Хронический панкреатит мкб 10: описание болезни в справочнике МКБ-10 РЛС.

Содержание

описание болезни в справочнике МКБ-10 РЛС.

Хронический панкреатит — длительный воспалительный процесс в поджелудочной железе, ведущий к постепенному снижению ее функциональности. Чаще всего возникает в возрасте между 35 и 45 годами. К факторам риска относится злоупотребление алкоголем; пол, генетика значения не имеют.

Одна из функций поджелудочной железы — выработка секрета, содержащего пищеварительные ферменты, который смешивается с содержимым кишечника. Кроме того, поджелудочная железа производит гормоны инсулин и глюкагон,. которые поступают в кровь, где регулируют уровень сахара. При хроническом панкреатите поражаются здоровые ткани поджелудочной железы, происходит их замена на фиброзную ткань, что постепенно приводит к угасанию функций поджелудочной железы. Заболевание обычно протекает безболезненно, но может привести к развитию осложнений; поражения поджелудочной железы, как правило, оказываются необратимыми.

Чаще всего хронический панкреатит вызывается длительным злоупотреблением алкоголя. Реже заболевание может быть связано с очень высоким уровнем жиров в крови или с очень высоким содержанием железа в тканях.

 

Симптомы

 

Обычно симптоматика развивается на протяжении нескольких лет. Тяжесть симптомов варьируется в зависимости от степени поражения поджелудочной железы. Большинство пациентов на ранней стадии заболевания не ощущают его проявления, но с развитием хронического панкреатита могут проявиться следующие симптомы:

  • постоянная боль в области живота, часто отдающаяся в спину;
  • тошнота и рвота;
  • потеря аппетита.

Главным образом, осложнения развиваются вследствие понижения секреции ферментов и гормонов. Пониженное содержание ферментов вызывает синдром мальабсорбции, который может выражаться жирным зловонным стулом большого объема, витаминной недостаточностью и потерей веса. Результатом снижения выработки инсулина может быть развитие сахарного диабета.

 

Диагностика

 

При развитии этих симптомов следует обратиться к врачу. Врач может направить пациента на рентгеновское обследование, ультразвуковое сканирование или магнитно-резонансную томографию, чтобы определить наличие отложений кальция в поджелудочной железе, что свидетельствует об идущем в органе воспалительном процессе. В число других методов входит эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография. Кроме того, возможно проведение ультразвукового сканирования, осуществляемого с помощью эндоскопа, для определения наличия камней в желчном пузыре. Дополнительно необходимо сдать анализ крови на уровень содержащегося в ней сахара.

 

Лечение

 

При подтверждении диагноза пациенту необходимы будут препараты, возмещающие недостаток ферментов и гормонов, которые в норме вырабатываются поджелудочной железой. Чтобы поддержать пищеварительный процесс, перед каждой едой следует принимать ферменты в форме таблеток или порошка. Кроме того, возможно, окажутся необходимыми инъекции инсулина для регуляции уровня сахара в крови. В случае сильных болей могут быть выписаны мощные анальгетики-опиаты.

 

Со временем проявления хронического панкреатита могут ослабнуть, но в некоторых случаях течение заболевания ухудшается и симптоматика становится тяжелее. Пациенты, страдающие хроническим панкреатитом, более склонны к образованию рака поджелудочной железы.

код по МКБ-10 хронического, острого и алкогольного заболевания

Воспалительные процессы, возникающие в поджелудочной железе, называемые панкреатитом, провоцируются группой заболеваний и синдромов. Существует множество классификаций проявлений болезни. Чтобы упорядочить сведения о патологиях поджелудочной железы и прочих заболеваниях, для возможности обмениваться опытом специалистам разных стран, медицинским сообществом создан международный классификатор болезней (МКБ).

Первые попытки систематизировать болезни предприняты в VII веке. Они оказались направлены больше на сбор статистических данных о разных причинах смертности. На втором международном конгрессе в 1855 году утвержден классификатор болезней, который с тех пор периодически обновляется и уточняется. Последний, 10-й пересмотр, состоялся в 1989 году, используется государствами-членами ВОЗ с 1994 года.

Панкреатит код по МКБ-10 бывает:

К85 – Панкреатит острый:

  • Некроз инфекционный, острый.
  • С абсцессом.
  • Острый (с возникающими рецидивами), подострый, геморрагический, гнойный и без дополнительного уточнения (БДУ).

K86.0 – Хронический панкреатит алкогольного происхождения.

K86.1 – Прочие виды хронического панкреатита: инфекционного поражения, рецидивирующий, повторяющийся, БДУ (без дополнительного уточнения).

Читайте также дополнительные материалы, это важно знать.

Причины возникновения заболевания

Поджелудочная железа продуцирует ферменты, участвующие в пищеварении. Воспалительный процесс провоцируется тем, что ферменты не доходят до двенадцатиперстной кишки, активизируются в железе и начинают разрушать орган, переваривая клетки и ткани. Развивается острый панкреатит. Активизирующиеся ферменты содержат вещество трипсин, схожий по действию со змеиным ядом. Болезнь осложняется, когда энзимы и токсины попадают в кровь, повреждают другие органы, развивается тяжелая интоксикация.

Известно много причин возникновения панкреатита. Чаще болезнь встречается у злоупотребляющих алкоголем (65% больных). Существует высокий риск появления патологии у людей с желчнокаменной болезнью, травмами поджелудочной железы, инфекционными и вирусными заболеваниями, отравлением препаратами, врожденной склонностью к панкреатиту.

Острая форма заболевания

Острый панкреатит – серьезное заболевание, показывающее высокий процент летальных исходов. Воспаление возникает в результате физического или химического поражения в определенных участках поджелудочной железы. Вследствие чего из клеток выходит большое количество панкреатических проферментов, обычно находящихся в неактивном состоянии. Повышение давления внутри протоков преждевременно активирует энзимы, начинается процесс самопереваривания железы. Образуются очаги воспаления, частично здоровые клетки не повреждаются. Происходят необратимые изменения, сопровождающиеся жировыми и иными перерождениями клеток, дистрофией органа.

Осложнением при острой форме панкреатита становится присоединение инфекции и нагноения, чреватого абсцессом (инфицированием тканей железы).

Хронический панкреатит

Часто результатом перенесения острого воспаления поджелудочной железы становится хронический панкреатит. Длительное протекание заболевания приводит к появлению уплотнений и рубцов на ткани поджелудочной и протоков, снижению функций выработки ферментов и гормонов. Со временем хронические воспалительные процессы становятся причиной опухли либо развития сахарного диабета.

Панкреатит хронический

В международной классификации к причинам, способствующим возникновению хронического панкреатита, относят вирусно-бактериальные заболевания. Это вирусный грипп и гепатит, туберкулез, ветряная оспа, корь. Также бактерии, которыми можно заразиться от животных, к примеру: лептоспиры, сальмонеллы, бруцеллы. Инфекционный панкреатит возникае на фоне хронической патологии поджелудочной железы. При подобной форме болезни ферменты не задействованы, гибель клеток спровоцирована агрессией вирусов и бактерий при общей слабости железы.

Алкогольный панкреатит

Международная классификация отдельно выделяет указанный тип панкреатита, как повсеместно распространенный. Прием алкоголя повышает продукцию желудочного сока и соляной кислоты, стимулирующей выработку гормона, вызывающего усиленную секрецию поджелудочных ферментов. Энзимы проникают в клетки железы, растворяя их. Под действием алкоголя усиливается тонус сфинктера Одди, клапана, регулирующего поступление желчи и панкреатических ферментов в двенадцатиперстную кишку. Это затрудняет выход секрета поджелудочной железы, вызывает повышение давления в мелких протоках, стимулируя преждевременную активизацию ферментов.

В результате алкогольный хронический панкреатит приводит к необратимым сужениям панкреатических протоков, застою и сгущению поджелудочного сока, образованию пробок из белка и кальция.

Алкогольный панкреатит

Симптомы

Признаки и проявления различны у разных форм воспаления. При острой форме пациенты жалуются на сильную боль в животе слева, вздутие, тошноту и рвоту с примесью желчи, обезвоживание. Могут появляться синюшно-желтоватые пятна на левом боку или у пупка от лопнувших мелких сосудов и капилляров. Наиболее опасное осложнение острого панкреатита – интоксикация организма, способная вызвать отек мозга, почечную недостаточность и смерть пациента.

При хроническом заболевании снижается способность поджелудочной железы вырабатывать ферменты и гормоны. В результате нарушается процесс переваривания пищи. Иногда в поджелудочной железе, после острого воспаления, образуются псевдокисты, в которых накапливается жидкость или гной. Со временем развиваются хронические воспалительные процессы и эти образования разрастаются, сдавливаются другими органами, в результате чего возникает боль, тяжесть после еды, тошнота и горький привкус во рту. Еще один симптом – механическая желтуха, спровоцированная сужением и плохой проходимостью желчевыводящих путей.

Такие симптомы патология имеет не только при алкогольной этиологии, но и при других видах хронического заболевания, которые предусматривает десятый классификатор болезней. К ним также добавляются расстройства пищеварения, диареи, непереносимость некоторых продуктов.

Диагностика

Диагностирование острого и хронического процессов несколько отличаются. Для второго случая важно определить экзогенную (ферментную) функцию поджелудочной железы. Поэтому к стандартным методам диагностики добавляют копрограмму – обследование непереваренных остатков пищи в кале.

При постановке диагноза используется код по МКБ-10. Доктор опрашивает больного, осматривает и проводит пальпацию. Затем лабораторно исследуется кровь, ферменты и толерантности к глюкозе. Также применяются инструментальные методы для визуализации состояния поджелудочной железы, такие как: УЗИ, рентген, томография, эндоскопическая ретроградная панкреатохолангиография, ангиография и другие методы.

Лечение

Терапия патологии зависит от тяжести и формы заболевания. При остром течении воспаления проводится госпитализация, а лечение направлено на предотвращение осложнений, поддержание организма и его функций путем внутривенного питания и введения препаратов.

Диета

При лечении панкреатита и его видов (код по МКБ-10) ведущую роль играет диетическое питание. Главные правила – голод, холод и покой.

При остром воспалении поджелудочной железы больному несколько дней нельзя принимать пищу. Затем назначается диетическое питание по Певзнеру (диета №5) и ограничивается в питании жирная пища и углеводы.

Медикаментозная терапия

Основными задачами при лечении панкреатита является устранение боли и компенсация ферментной и гормональной недостаточности поджелудочной функции.

Применяются консервативные методы, которые предусматривают:

  • заместительную терапию энзимами и гормонами;
  • приём антибиотиков против вирусно-бактериальных инфекций;
  • меры, направленные на устранение последствий интоксикации организма после осложнений заболевания.

Также применяется и хирургическое вмешательство или малоинвазивная чрескожная пункция. Такие операции показаны при закупорке желчных протоков, при осложнениях, вызванных псевдокистами, и подозрениях на опухоль железы.

Профилактика

При грамотном лечении и соблюдении необходимых мер, направленных на изменение образа жизни, рецидивов становится ощутимо меньше. Во время лечения и после него необходимо исключить употребление алкоголя, придерживаться диеты и принимать препараты. Также предписывается санаторное лечение в периоды ремиссии.

МКБ-10 код K86.0 | Хронический панкреатит алкогольной этиологии

ICD-10

ICD-10 is the 10th revision of the International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems (ICD), a medical classification list by the World Health Organization (WHO).

It contains codes for diseases, signs and symptoms, abnormal findings, complaints, social circumstances, and external causes of injury or diseases.

ATC

The Anatomical Therapeutic Chemical (ATC) Classification System is used for the classification of active ingredients of drugs according to the organ or system on which they act and their therapeutic, pharmacological and chemical properties.

It is controlled by the World Health Organization Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (WHOCC).

DDD

The defined daily dose (DDD) is a statistical measure of drug consumption, defined by the World Health Organization (WHO).

It is used to standardize the comparison of drug usage between different drugs or between different health care environments.

Печень, желчный пузырь – Северо-Кавказский специализированный санаторно-реабилитационный центр МЧС в Кисловодск

Программа медицинской реабилитации пациентов с болезнями печени, желчного пузыря, желчевыводящих путей и поджелудочной железы – внебюджетная путёвка

Показания для выбора данной программы:

— хронический гепатит (неактивный) различной этиологии, остаточные явления после токсико-химических поражений печени в неактивной фазе; холецистит, холангит различной этиологии без склонности к частым обострениям, без явлений желтухи и при нормальной СОЭ; дискинезия жёлчных путей и жёлчного пузыря; желчнокаменная болезнь без приступов печёночной колики; состояние после оперативного вмешательства на жёлчных путях при удовлетворительном состоянии и окрепшем послеоперационном рубце; хронический панкреатит

код по МКБ-10:

К73.0, К73.1, К73.8, К80.1, К80.2, К80.3, К80.5, К81.1, К83.0, К86.1, К91.1, К91.5.

Категория: взрослые.

Фаза заболевания: хроническая.

Стадия: ремиссии.

Осложнения: без осложнений

Условия оказания: санаторно-курортные и амбулаторно-курортные.

Наименование

10-11 дней

12-13 дней

14-15 дней

16-17 дней

18-19 дней

20-21 день

I.

Обследование

1.

Приём врача-терапевта (сбор анамнеза и жалоб общетерапевтический, визуальный осмотр общетерапевтический, пальпация общетерапевтическая, аускультация общетерапевтическая, перкуссия общетерапевтическая, измерение частоты дыхания, сердцебиения, измерение АД)

3

3

4

4

5

5

2.

ЭКГ

1

1

1

1

1

1

3.

Клинический анализ крови

1

1

1

1

1

1

4.

Исследование уровня глюкозы крови

1

1

1

1

1

1

5.

Печёночные пробы (исследование уровня общего, свободного и связанного билирубина, АЛТ, АСТ, холестерина)

1

1

1

1

1

1

6.

Забор крови

1

1

1

1

1

1

7.

Клинический анализ мочи

1

1

1

1

1

1

8.

УЗИ ОБП

1

1

1

1

1

1

9.

Консультация гастроэнтеролога

1

1

1

1

1

1

10.

Консультация физиотерапевта

1

1

1

1

1

1

II.

Лечение

1.

Приём минеральной воды внутрь 3 раза в день: Ессентуки № 4, Славяновская, общий Нарзан

10

12

14

16

18

20

2.

Диетическое питание

весь срок пребывания

3.

Ванны — один из видов:

— минеральные (нарзанные) или

— лекарственные (искусственные)

4

6

6

7

8

9

4.

Души — один из видов:

— циркулярный

— веерный (Шарко)

— подводный душ-массаж

4

6

6

7

7

9

5.

Аппликации иловой грязи или

парафин-озокерит на правое подреберье (при отсутствии желчнокаменной болезни)

6.

Массаж грудного или поясничного отделов позвоночника

5

7

7

8

8

10

7.

Аппаратная физиотерапия на правое подреберье или область проекции поджелудочной железы — один из видов:

— интерференционные токи

— синусоидальные модулированные токи

— диадинамические токи

— электрофорез лекарственных средств

— воздействие низкоинтенсивным лазерным излучением

— воздействие высокоинтенсивным лазерным излучением

— магнитотерапия

— КВЧ-терапия

— гальванизация

6

8

8

10

10

12

8.

Ингаляции

6

7

8

9

10

12

9.

ЛФК при заболеваниях печени, желчевыводящих путей или занятия в тренажёрном зале

6

7

8

9

10

10

10.

Климатотерапия

весь срок пребывания

11.

Терренкур

весь срок пребывания

Программа составлена на основании стандарта санаторно-курортной помощи больным с болезнями печени, жёлчного пузыря, желчевыводящих путей и поджелудочной железы (Приказ Минздравсоцразвития № 277 от 23 ноября 2004 г.)

симптомы и лечение – Medaboutme.ru

Хронический панкреатит (код по МКБ 10 – К86.0, К86.1) – это одно из самых распространенных гастроэнтерологических заболеваний, чаще всего выявляющееся у людей старше 45 лет. При данной патологии в области поджелудочной железы развивается длительно протекающее, постепенно прогрессирующее воспаление, приводящее к нарушению внутри- и внешнесекреторной функции органа. В этой статье мы рассмотрим основные клинические признаки и принципы лечения хронического панкреатита.

Как проявляется хронический панкреатит?


В подавляющем большинстве случаев хронический панкреатит на начальных стадиях не сопровождается выраженной симптоматикой. Как правило, к моменту первого обострения в тканях поджелудочной железы обнаруживаются уже значительные изменения.

Первоочередным клиническим признаком данного заболевания является боль. Болевой синдром интенсивен, может быть постоянным или приступообразным. Пациент указывает на болезненность, локализующуюся в верхних отделах живота, в левом подреберье, иногда – на опоясывающую боль.

В 2017 году ученые из Волгоградского государственного медицинского университета опубликовали работу, в которой было установлено, что при алкогольном хроническом панкреатите боль не имеет четкой локализации, чаще беспокоят боли в эпигастрии и правом подреберье из-за сопутствующего гастродуоденита, холецистита, гепатита и цирроза печени.

Помимо болевого синдрома отмечаются диспепсические расстройства. Пациент предъявляет жалобы на тошноту и рвоту, изжогу, вздутие живота, проблемы со стулом. Приступы рвоты при этой болезни могут быть частыми, не облегчающими состояние больного человека. Характерна неустойчивость стула (запоры чередуются с диареей).

Также клиническая картина может дополняться значительным ухудшением аппетита со снижением массы тела, желтушностью кожных покровов и видимых слизистых оболочек.

По мере прогрессирования заболевания обострения, как правило, становятся все более частыми.

Основные принципы лечения хронического панкреатита

Один из наиболее важных моментов в лечении хронического панкреатита – это диета. Во время обострения больному человеку рекомендуется полностью исключить энтеральное питание с дальнейшим переходом на лечебный стол №5. При данном заболевании категорически запрещено употреблять алкоголь, жирные, жареные блюда.

Из лекарственных препаратов назначаются спазмолитики и другие обезболивающие средства, проводятся новокаиновые блокады в тяжелых случаях. Параллельно осуществляются дезинтоксикационные мероприятия, применяются антациды, ингибиторы протонной помпы.

Кроме этого, план лечения дополняется дезактиваторами панкреотических ферментов, антибактериальными средствами при необходимости, например, для профилактики инфекционных осложнений.

Заметим, что перед применением любого лекарственного препарата необходимо проконсультироваться со специалистом.

При развитии гнойных осложнений, тяжелых деструктивных изменениях в тканях поджелудочной железы может решаться вопрос о проведении хирургического вмешательства.

Использованы фотоматериалы Shutterstock


Хронический панкреатит код по МКБ 10

Воспалительные процессы в поджелудочной железе называются панкреатитом. Нередко они имеют хроническое течение. Хронический панкреатит код по МКБ-10 представляет собой серьезное патологическое состояние органа. В частых случаях он не имеет явной симптоматики, может развиваться на фоне других недугов в эпигастральной области. Постановка этого диагноза – задача не из легких. Не всегда получается сделать это правильно и своевременно. Болезнь представляет собой серьезную проблему, поэтому малейшее подозрение на панкреатит должно послужить поводом обращения к врачу.

Международная классификация заболеваний

В современной медицине существует около 40 классификаций панкреатита, это нередко приводит к затруднению в процессе диагностики, а соответственно и лечения на международном уровне. Специалистам в этой сфере, живущим в разных странах, стало легче обмениваться своими знаниями и опытом после введения общепринятой международной классификации болезней.

МКБ постоянно находится под контролем Всемирной организации здравоохранения, которая периодически все пересматривает, вносит некоторые необходимые коррективы.

В настоящее время действенной считается МКБ-10.

Панкреатит по МКБ-10 бывает:

  • Острый – его код К85.
  • Хронический – К86.

Особенности панкреатита

В МКБ-10 не зря панкреатит подразделяется на острый и хронический. У этих двух видов заболевания отличительные патологические процессы. Они по-разному протекают, оставляют последствия. Методы лечения для этих двух форм панкреатита также отличаются.

Острая форма панкреатита характеризуется тем, что переваривание пищеварительных ферментов происходит в самой железе. Все происходит быстро и стремительно. В лечении основное внимание акцентируется на то, чтобы все органы пищеварительной системы привести в норму.

Хронический панкреатит по МКБ 10 сигнализирует о том, что изменения происходят в самом органе. Из-за утраты тканей железы своей целостности происходит их замена другими. Из-за подобных повреждений органа существенно ухудшаются его функциональные способности, что негативно сказывается на работе всех остальных органов пищеварительного тракта. Последствия могут оказаться необратимыми. Недостаточное количество выработанных ферментов приводит к тому, что поджелудочная железа атрофируется, вследствие чего развивается сахарный диабет.

Хронический панкреатит возникает в случае:

  • запущенного острого панкреатита;
  • недоедания;
  • употребления слишком жирной еды;
  • злоупотребления алкоголем;
  • хронических недугов других органов ЖКТ;
  • вредных воздействий медикаментов.

В лечении хронического панкреатита важно придерживаться нормального образа жизни, свести к минимуму влияние вредных воздействий, чтобы предотвратить приступы недуга.

Полное излечение хронической формы невозможно. Облегчить жизнь больного человека можно только благодаря снижению приступов обострения панкреатита.

Симптомы заболевания

Для каждой стадии заболевания характерна своя, отличительная симптоматика. Основным симптомом является сильная и опоясывающая боль. Ее начало в частых случаях локализуется в боку слева. Боль усиливается в положении лежа на спине. Эти боли нередко принимаются за сердечные или почечные.

Нарушение в работе пищеварительной системы – один из самых часто сопровождаемых симптомов заболевания. Больного беспокоят такие недомогания:

  • рвота с примесями желчи;
  • диарея с частицами непереваренной еды;
  • икота;
  • вздутие живота;
  • повышение температуры;
  • скачки артериального давления;
  • резкое ухудшение состояния;
  • одышка;
  • потливость.

Явно выраженная вышеперечисленная симптоматика свидетельствует об остром панкреатите. Подобное может наблюдаться и при обострении хронического течения недуга.

Как проявляет себя панкреатит?

В течение нескольких лет человек жалуется на неприятные ощущения в верхней части живота, в большей степени после приема пищи. Ухудшает самочувствие жирная, жаренная и острая еда. Боли появляются из-за сложности в работе поврежденной железы.

У людей, придерживающихся правильного и раздельного питания хронический панкреатит может проявить себя не сразу, а спустя длительное время. Сигнализировать о серьезной проблеме может плохое пищеварение. Человек, не замечающий этих скрытых симптомов может упустить начало серьезного заболевания. Поэтому очень важно прислушиваться к своему организму и замечать малейшие изменения в его работе. Это поможет вовремя выявить и диагностировать заболевание.

Хроническое течение недуга

Хронический панкреатит нередко может сопровождаться приступами острой стадии, но больной и не знающий об этом человек чаще всего подобные недомогания связывает с чрезмерным перееданием или алкоголем.

Хроническое течение панкреатита опасно тем, что в поджелудочной железе происходят серьезные разрушительные процессы, а человек об этом даже не догадывается. Соответственно меры не принимаются, что приводит порой к самым необратимым последствиям.

Этого не случится, если при подозрении на панкреатит обратиться за помощью к специалистам.

В мкб –10 выделяются:

1.Хп алкогольной этиологии. Шифр к86.0

2. Другие хп. Шифр. К86.1

Последняя классификация является статистической и не подменяет клинико-морфологическую.

Клиническая картина хронического панкреатита

  1. Болевой синдром – ведущий признак ХП. При локализации воспалительного процесса в области головки поджелудочной железы боли ощущаются в эпигастрии преимущественно справа, в правом подреберье, иррадиируют в область VI-XI грудных позвонков. При вовлечении в воспалительный процесс тела поджелудочной железы боли локализуются в эпигастрии, при поражении хвоста – в левом подреберье, при этом боль иррадиирует влево и вверх от VI грудного до I поясничного позвонка.

При тотальном поражении поджелудочной железы боль локализуется во всей верхней половине живота и носит опоясывающий характер.

Чаще всего боли появляются после обильной еды, особенно после жирной, жареной пищи, приема алкоголя, шоколада. Достаточно часто боли появляются натощак или через 3-4 ч после еды. При голодании боли успокаиваются, поэтому многие больные мало едят и потому худеют.

Существует определенный суточный ритм болей: до обеда боли беспокоят мало, после обеда усиливаются (или появляются, если их не было до этого времени) и достигают наибольшей интенсивности к вечеру.

Боли могут быть давящими, жгучими, сверлящими, значительно более выражены в положении лежа и уменьшаются в положении сидя с наклоном туловища вперед. При выраженном обострении хронического панкреатита и резком болевом синдроме больной принимает вынужденное положение – сидит с согнутыми в коленях ногами, приведенными к животу.

При пальпации живота определяются следующие болезненные зоны и точки:

  • зона Шоффара – между вертикальной линией, проходящей через пупок и биссектрисой угла, образованного вертикальной и горизонтальной линиями, проходящими через пупок. Болезненность в этой зоне наиболее характерна для локализации воспаления в области головки поджелудочной железы;

  • зона Губергрица-Скульского – аналогична зоне Шоффара, но расположена слева. Болезненность в этой зоне характерна для локализации воспаления в области тела поджелудочной железы;

  • точка Дежардена – расположена на 6 см выше пупка по линии, соединяющей пупок с правой подмышечной впадиной. Болезненность в этой точке характерна для локализации воспаления в области головки поджелудочной железы;

  • точка Губергрица – аналогична точке Дежардена, но расположена слева. Болезненность в этой точке наблюдается при воспалении хвоста поджелудочной железы;

  • точка Мейо-Робсона – расположена на границе наружной и средней трети линии, соединяющей пупок и середину левой реберной дуги. Болезненность в этой точке характерна для воспаления хвоста поджелудочной железы;

  • область реберно-позвоночного угла слева – при воспалении тела и хвоста поджелудочной железы.

У многих больных определяется положительный признак Грота – атрофия поджелудочной жировой клетчатки в области проекции поджелудочной железы на переднюю брюшную стенку. Может отмечаться симптом «красных капелек» – наличие красных пятнышек на коже живота, груди, спины, а также коричневатая окраска кожи над областью поджелудочной железы.

  1. Диспептический синдром – (панкреатическая диспепсия) – проявляется повышенным слюноотделением, отрыжкой воздухом или съеденной пищей, тошнотой, рвотой, потерей аппетита, отвращением к жирной пище, вздутием живота.

  2. Похудение – развивается вследствие ограничений в еде (при голодании боли уменьшаются), а также в связи с нарушением внешнесекреторной функции поджелудочной железы и всасывания в кишечнике.

  3. Панкреатогенные поносы и синдромы недостаточного пищеварения и всасывания – характерны для тяжелых и длительно существующих форм ХП с выраженным нарушением внешнесекреторной функции поджелудочной железы. Поносы обусловлены нарушениями выделения ферментов поджелудочной железы и кишечного пищеварения. Ненормальный состав химуса раздражает кишечник и вызывает появление поноса (А.Я. Губергриц, 1984). Имеет значение и нарушение секреции гастроинтестинальных гормонов. При этом характерно выделение больших количеств зловонного кашицеобразного кала с жирным блеском (стеаторея) и кусочками непереваренной пищи.

При тяжелых формах ХП развиваются синдромы мальдигестии и мальабсорбции, что приводит к снижению массы тела, сухости и нарушению кожи, гиповитаминозам (в частности, недостатку витаминов А, D, Е, К и других), обезвоживанию, электролитным нарушениям (снижению содержания в крови натрия, калия, хлоридов, кальция), анемии; в кале обнаруживаются жир, крахмал, непереваренные мышечные волокна.

  1. Инкреторная недостаточность – проявляется сахарным диабетом или нарушенной толерантностью к глюкозе.

МКБ-10 | МКБ-10 | DSM IV: K80-K87 Заболевания желчного пузыря, желчевыводящих путей и поджелудочной железы


Глава XI Заболевания пищеварительной системы (К00-К93) Заболевания желчного пузыря, желчевыводящих путей и поджелудочной железы (К80-К87)66 K801 K80.5
K80
Желчнокаменная Latin: Желчнокаменная
K80.0 Исчисление желчного пузыря с острым холециститом
Латинский: Желчнокаменная болезнь и острый холецистит
Любое состояние, указанное в K80.2 с острым холециститом
Reckulus желчного пузыря с другим холециститом
латынь: Cholelithiatiasis et Cholecystitisitisitis
Любое состояние, указанное в K80.2 с холециститом ( хронический)
холецистит с желчнокаменной болезнью NOS
K80.2 исчисление желчного пузыря без холецистита
Latin: исчисление vesicae feleae

Cholecystolithiasis желчекаменной болезни
колики (рецидивирующий) из Gookbladder
Gallstone (воздействует) из:
· Цистовый воздуховод
· желчный пузырь
}
}
}
}
}
}

}
}
не указан или без холецистита
K80.3 исчисление желчного протока с холангитом
латынь: CALLUSUS DUCTUS Billiaris Sum Cholangitide
Любое состояние, указанное в K80.5 с Cholangitis
K80.4 Камни желчных протоков при холецистите
Латинский: Calculus ductus biliaris cum cholecystitide
Любое состояние, указанное в K80.5 с холециститом (с холангит)
Исчисление желчного протока без холангита или холецистита
латыни: Исчисление проток billiaris синусоидальной cholangitide SIVE cholecystitide

холедохолитиаза Желкоуэлстон (пострадавший) из:
· Желтистый воздуховод №
· Обычный канал
· Печеночный канал
· Печеночный канал
Печеночная:
· Холелитас
· Колические (рецидивирующие)
}
}
}
}
}
}
}
}
неуточненный или без холангита или холецистита
K80.8 Другое холелитиаз
латыни: Cholelithlasis прочего
3 К.0
K81.8 прочего K81.9
K81 холецистит
латыни: холецистит
Исключено: с желчнокаменной болезнью (К80.-)
Острый холецистит
латыни: холецистит ACUTA
абсцесс желчного пузыря
Angiocholecystitis
холецистита:
· эмфизематозный (острый)
· гангрена
· гнойный
эмпиема желчного пузыря
гангрена желчного пузыря
}
}
}
}
}
}
}
}
без исчисления
8.00131 Хронический холецистит
лат холецистит хронический
Другое холецистит
латыни: холецистит
Холецистит неуточненный
Latin: холецистит, не specificata
9002 9002 K82.1 K82.2 свищей K82.4
68
K82 Другие заболевания желчного пузыря
Латинскую: Morbi vesicae falleae alii
Исключено: отсутствие визуализации желчного пузыря (R93.2)
Постчеолецистэктомия синдром (K91.5)
K82.0 9002 ОБРАТНЫЕ: Обструктура Vesicae Fleaeae
Occlusion
Стеноз

}
}
}
пузырного протока или желчного пузыря без камней
-)
водянка желчного пузыря
Latin: водянка vesicae felleae
слизистая киста желчного пузыря
Перфорация желчного пузыря
Латинское: Perforatio vesicae fedeae
Разрыв пузырного протока или желчного пузыря3 фистулы желчного пузыря
латыни: свищей vesicae felleae

Cholecystocolic Cholecystoduodenal

}}

Холестеролоз желчного пузыря
Латинский: Cholesterolosis vesicae femleae
Клубничный желчный пузырь
Другие указанные заболевания желчного пузыря
Латынь: Morbi Vesicae Flealeae Alii, Specialati
Атрофии
ATROFHY
CYST
Dyskinesia
ICER

нефункциональные
}
}
}
}
}
}
}
}
}
}
кистового воздуховода или желчного пузыря
K82.9 9003 Болезнь желчного пузыря, не указано
Латынь: MORBUS VESICAE FELAEAE, NOUMEDATUS
Cholangitis
Cholangitis
Cholangitis

Латынь: Occlusio Ductus Biliaris

}
5 8.4
K83 Другие заболевания желчных путей
Latin: MORBI ductuum biliarium Alii
Исключено: перечисленные условия я с участием:
· пузырного протока (K81-K82)
· желчного пузыря (K81-K82)
постхолецистэктомического синдрома (K91.5)
K83.0
Cholangitis:
· NOS
· Ascending
· Первичный
· Рецидивирующий
· Скриста
· Средний
· стенозирующий
· гнойный
Исключено: 3-K80.4)
хронический неразрушающий деструктивный холангит (K74.3)
K83.1 9003 Обструкция желчного протока
окклюзия
Стеноз
Стритуре
}
}
}
из желчного протока без исчисления
2 19932 Исключив: 5 с холелитиазом (K80.-)
K83.2 Перфорация желчного протока
Latian: Perforatio Ductus Biliaris
Разрыв желчного протока
K83.3 Свищ желчного протока
Латинский: Fistula ductus biliaris
Холедоходуоденальный свищ
Спазм сфинктера Oddi
Latin: Спазс сфинктеррис ODI
K83.59 Biliary Cyst
Latin: Cystis Biliaris
K83. 8 Другие указанные заболевания желчного тракта
Latin: Morbi Dockuum Biliarium Alii, Specialati
Стеклоадгения


Гипертрофия
ICER
}
}
}
}
желчных протоков
К83.9 Болезнь желчевыводящих путей неуточненная
Латинский: .
+ K85 Острый панкреатит
латыни: панкреатита ACUTA
абсцесс поджелудочной железы
некроз поджелудочная железа:
· острый
· инфекционный
Панкреатит:
· БДУ
· острый (рецидивирующий)
· геморрагический
· подострый
· гнойный
K85.0 Идиопатический острый панкреатит
Латинский: .
K85.1 Билиарный острый панкреатит
Латинский: .
Goonstone Pancreatitisitisitis
K85.2 K85.2 Острый спиртный панкреатит
латынь: .
K85.3 Лекарственный острый панкреатит
Латинский: .
Используйте дополнительный внешний код причина (глава XX), при желании, для выявления препарата
K85.8 K85.8 Другое острый панкреатит
латыни: .
K85.9 Острый панкреатит неуточненный
Латинский: .
псевдоцист поджелудочной железы
латынь: псевдоцистит Pancreatis.
K86 Другие болезни поджелудочной железы
латыни: Morbi панкреатит Alii
Исключает : фиброзно-кистозная болезнь поджелудочной железы (Е84.-)
Islet клетка опухоль (поджелудочной железы) (D13.7)
поджелудочной железой стеаторий (K90.3)
K86.0 Алкогольный хронический панкреатит
Латынь: Pancreatitis Chripica Chronica
K86.1 Другое хроническое панкреатит
Latin: Pancreatitis Chronica ALIA
Хронический панкреатит:
· NOS
· Инфекционные
· Рецидивирующие
· Рецидив
К86.2 Киста поджелудочной железы
Латынь: Cystis Pancreatis
K86.3 9003
K86.8 Другие указанные заболевания поджелудочной железы
Латынь: Morbi Pancreatis Alii, Specialati
Atrophy
CALLUS
CIRRHOSE
фиброз
}
}
}
}

}
7 из поджелудочной железы
Pancreatic:
· Инфантилизм
· Некроз:
· NOS
· Aseptic
· FAT
K86.9 Болезнь поджелудочной железы, не указано
латынь:
K87 * Поражения желчного пузыря, желчевыводящих путей и поджелудочной железы при болезнях, классифицированных в других рубриках
Латинский: Morbi vesicae Felleae, ductuum biliarium et pancreatis in morbis aliis
K87.0 * 9002 расстройства желчного пузыря и желчных путей в болезнях, классифицированных в другом месте
Латынь: Morbi Vesicae Flealeae et Tucuum Biliarium в Morbia Aliis
K87.1 * расстройства поджелудочной железы болезни, классифицированные в других рубриках
Латинский: Morbi pancreatis in morbia aliis
Цитомегаловирусный панкреатит (B25.2+)
Паротитный панкреатит (B26.3+)

IJMS | Бесплатный полнотекстовый | DUSP9, фосфатаза двойной специфичности, играющая ключевую роль в клеточной биологии и заболеваниях человека

1. Общее введение

Сигнальные пути митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK) имеют решающее значение для функционирования клеток и гомеостаза. МАРК регулируют патофизиологические процессы, контролируя трансляцию сигнала и клеточный ответ, такой как выживание, пролиферация, дифференцировка и миграция [1,2,3]. Они активируются процессом двойного фосфорилирования остатков тирозина и треонина в консервативном мотиве Thr-X-Tyr (где X означает любую аминокислоту) [4,5].Активация путей MAPK запускает множественные внутриклеточные сигнальные каскады. Каждый каскад инициируется определенным сигналом и приводит к активации определенной МАРК [6]. После активации МАРК может фосфорилировать различные цитоплазматические и/или ядерные субстраты и вызывать изменения в функции белков-мишеней и экспрессии генов [6]. Пространственная локализация МАРК также определяет субстраты-мишени и последующие клеточные эффекты [7]. У человека МАРК делятся на три основных семейства: ERK (киназы, регулируемые внеклеточным сигналом), p38 (протеинкиназы, активируемые стрессом) и JNK (аминопротеинкиназы). -терминальные киназы Jun) [2,3,6].Каждый из модулей MAPK включает три последовательно активируемые киназы: MAPKKK, MAPKK и MAPK [4,5,8]. ERK является наиболее изученным членом МАПК. Он активируется многочисленными внеклеточными сигналами, такими как факторы роста, митогены, цитокины, вирусы, лиганды рецепторов, связанные с G-белками, и онкогены. Таким образом, он регулирует передачу сигналов клетками в нормальных и патологических условиях. Когда путь MAPK неактивен, ERK локализуется в цитоплазме. После активации фосфорилированная ERK димеризуется и перемещается в ядро ​​[4,8].В ядре фосфорилированная ERK связывается с факторами транскрипции, такими как протоонкогены c-Fos и c-Jun, и индуцирует экспрессию многих генов, большинство из которых связаны с клеточной пролиферацией, подвижностью, стволовостью и выживаемостью [8]. Как следствие, передача сигналов MAPK и киназы ERK играют ключевую роль в развитии рака, регулируя пролиферацию, миграцию, ангиогенез и метастазирование [8]. Передача сигналов ERK нарушена примерно в трети случаев рака человека, и о конститутивной активации ERK сообщалось во многих типах опухолей [9].Каскад ERK включает несколько восходящих киназ, включая RAS, RAF и MEK1/2, образуя путь RAS/RAF/MEK/ERK и несколько нижестоящих MAPK [8,10]. Дисфункция передачи сигналов RAS/RAF/MEK/ERK является основным триггером развития нескольких видов рака, а мутации RAS (в основном K-RAS) составляют 30% всех проанализированных опухолей [8,11]. Что касается p38 и JNK, то они в основном связаны со стрессом и клеточным апоптозом [8]. У млекопитающих существует четыре киназы p38 MAP: α, β, γ и δ. Из всех изоформ p38 MAPK лучше всего охарактеризована p38a, которая экспрессируется в большинстве типов клеток [4].Согласно базе данных PhosphoSite, примерно 17 000 белков имеют по крайней мере один фосфорилированный остаток в своей пептидной последовательности [12]. Следовательно, для правильного функционирования клеток необходима очень точная регуляция фосфорилирования белков. Нарушение регуляции МАРК было описано при различных патологиях, таких как метаболические заболевания и злокачественные новообразования, в связи с лекарственной устойчивостью [2,3,7,12,13,14]. В нормальных условиях МАРК жестко регулируются протеинфосфатазами. Фосфатазы обращают фосфорилирование и возвращают МАРК в неактивное состояние.Семейство фосфатаз двойной специфичности (DUSP) принадлежит к 199 фосфатазам, закодированным в геноме человека. Это семейство состоит из 61 фосфатазы, способной подавлять МАРК путем дефосфорилирования остатков тирозина и серина/треонина в одном субстрате [12,15]. Фосфорилирование белков является обратимым процессом. Это предотвращает аномальную активацию сигнала и точно настраивает его активность и последующие эффекты [3,12]. Баланс между фосфорилированием и дефосфорилированием контролирует экспрессию, функцию, активность и локализацию многих белков [12,16].Дефосфорилирование с помощью DUSPs регулирует продолжительность, интенсивность и пространственно-временной профиль сигнального каскада MAPK [17]. Это дефосфорилирование происходит благодаря высококонсервативному сайту фосфатазы, который содержит аргинин, цистеин и аспарагиновую кислоту [3,12,18]. В дополнение к активному сайту, общему для всех DUSP, некоторые DUSP содержат MAP-киназо-связывающий мотив (MKB), также называемый мотивом, взаимодействующим с киназой (KIM), который взаимодействует с общим стыковочным доменом MAPK, чтобы обеспечить взаимодействие между фермент и субстрат [3,12,18,19].Десять DUSP, содержащих домен KIM, классифицируются как типичные DUSP или MAP-киназные фосфатазы (MKP) (табл. 1), а те, которые не имеют этого домена (всего 16 фосфатаз), называются атипичными DUSP [3, 5, 20]. Однако есть несколько исключений. DUSP2, DUSP5 и DUSP8 являются типичными DUSP и содержат домен KIM, но они не называются MKP. С другой стороны, DUSP14 и DUSP26, которые являются атипичными DUSP и не содержат домена KIM, называются MKP6 и MKP8 соответственно (таблица 1) [3,20].Типичные DUSP лучше всего охарактеризованы в семействе DUSP [20], которое включает типичную DUSP, названную DUSP9 или MKP4, которая была впервые описана в 1997 году Муда и его сотрудниками [18]. Этот белок массой 42 кДа дефосфорилирует несколько субстратов, включая JNK, p38, киназу 1, регулирующую сигнал апоптоза MAPKKK (ASK1) и ERK1/2, с высокой специфичностью в отношении киназ ERK [3,18]. В этом обзоре мы обсуждаем недавние данные о DUSP9, цитоплазматической фосфатазе, кодируемой четырехэкзонным геном, расположенным на Х-хромосоме [18,21].

2. Общая характеристика DUSP9 и механизмы регуляции

DUSP9 является типичным DUSP, характеризующимся наличием мотива MKB/KIM и фосфатазного домена, имеющего структурную гомологию с другими DUSP [12]. Анализ гомологии последовательностей DUSP9 показал 61% идентичность с DUSP22/MKP-X, 57% с DUSP6/MKP-3 и 35% с DUSP8 [18]. DUSP9 содержит С-концевой каталитический домен, общий для всех DUSP. Ядро этого домена, состоящее из остатков аргинина, цистеина и аспарагиновой кислоты (рис. 1), высококонсервативно и несет фосфатазную активность [11,18,19,43].Аргинин в положении 296 образует водородные связи с фосфатной группой на субстрате и стабилизирует переходное состояние. Цистеин в положении 290 функционирует как активный нуклеофильный центр, образуя ковалентный промежуточный тиол-фосфат, тогда как аспарагиновая кислота в положении 259 действует как каталитическая кислота, отдавая протон уходящей группе (рис. 1) [18,43,44]. Мотив MKB/KIM состоит из двух гомологичных доменов CDC25 и промежуточной группы основных аминокислот, опосредующих взаимодействие с общим доменом МАРК [16,18,19,44].DUSP9 способен подвергаться конформационной перестройке, позволяющей ему чередовать частично активную структуру и полностью активную структуру [43]. Кристаллографическое представление каталитического центра DUSP9 показало уникальную структуру со значительными отличиями между каталитическим ядром и несколькими окружающими петлями по сравнению с другими MKP. Каталитический сайт DUSP9 значительно отличается от канонической конформации DUSP, что может объяснить низкую каталитическую активность этого белка в отсутствие специфических субстратов [19,43].Сам по себе белок DUSP9 обладает очень низкой каталитической активностью, но связывание с MAPK через домен MKB/KIM значительно увеличивает его фосфатазную активность [18,19]. Связывание субстрата, вероятно, вызывает конформационные изменения и, таким образом, увеличивает его каталитическую эффективность [19,43]. DUSP9 способен связываться и активироваться различными МАРК. Измерения в присутствии пара-нитрофенилфосфата (pNPP) показали предпочтение связывания DUSP9 и его активацию с помощью ERK2, JNK и p38 MAPK [19,34,44].На функциональном уровне фосфатаза DUSP9 уникальна. Он играет важную роль в дефосфорилировании и инактивации специфических киназ, таких как ASK1, ERK1/2, p38 и JNK (рис. 2). Это приводит к отрицательному контролю передачи сигналов МАРК и точной настройке их продолжительности и интенсивности [15,17,32]. Эндогенная каталитическая активность DUSP9 была впервые изучена Muda и сотрудниками путем измерения гидролиза pNPP в присутствии возрастающих доз очищенного рекомбинантного белка человека.DUSP9 проявлял дозозависимую каталитическую активность, прямо пропорциональную количеству добавленного белка [18]. Белок DUSP9 обладает широкой специфичностью к субстратам MAPK. Он может дефосфорилировать MAPK семейства ERK, активируемые стрессом JNK и p38 MAPK (рис. 2), но его эффект значительно выше и более специфичен для киназ ERK [18,43]. В опухолевых клетках печени DUSP9 негативно регулирует сигнал RAS/RAF/MEK/ERK путем дефосфорилирования ERK1/ERK2, а низкий уровень DUSP9 коррелирует с повышенным уровнем фосфо-ERK1/2 в образцах гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) [15]. .Совместная инкубация ERK2 с увеличивающимися концентрациями DUSP9 приводит к дозозависимой блокаде целевого фосфорилирования ERK2, такого как статмин [18]. Эта каталитическая активность эффективно ингибируется ванадатом натрия, который является ингибитором протеинтирозинфосфатазы [18]. В нормальных зрелых тканях DUSP9 в основном экспрессируется в почках, жировой ткани и плаценте, в то время как он минимально присутствует в головном мозге, яичниках, семенники и мочевой пузырь (Национальный центр биотехнологической информации: доступно в Интернете: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/1852, по состоянию на 15 июля 2021 г.) [32,46,47]. Для поддержания клеточного гомеостаза уровень и активность DUSP9 должны жестко регулироваться на транскрипционном, посттранскрипционном и посттрансляционном уровнях (рис. 2) [3]. На уровне транскрипции экспрессия DUSP9 может регулироваться различными факторами транскрипции, такими как члены семейства EFS и индуцируемый гипоксией фактор 1 альфа (HIF1α). Например, генетическое истощение путем нокдауна гена или индуцированного дигоксином фармакологического ингибирования HIF1 блокирует экспрессию DUSP9 и вызывает потерю его ингибирующего действия на сигнальный путь ERK в клетках рака молочной железы MDA-MB-231 [17].Таким образом, HIF1 позитивно регулирует экспрессию DUSP9. DUSP9 также регулируется транскрипционно с помощью передачи сигналов BMP в эмбриональных стволовых клетках мыши (mESCs). Костный морфогенетический белок 4 (Bmp4) индуцирует рекрутирование Smad1/5 и Smad4 в промоторную область DUSP9 и индуцирует экспрессию DUSP9 на уровне мРНК и, следовательно, на уровне белка. Положительная регуляция DUSP9 с помощью Bmp4 сопровождается ингибированием активности пути ERK и подавлением его мишеней Egr1 и Fos (рис. 2). Это DUSP9-опосредованное дефосфорилирование не наблюдалось для p38 и JNK, демонстрируя его специфичность в отношении передачи сигналов ERK1/2, что имеет решающее значение для обновления и дифференцировки мЭСК [31].В тех же клетках DUSP9 также может подвергаться посттрансляционной регуляции длинной некодирующей РНК (lncRNA), называемой LincU [48]. После индуцированной экспрессии LincU фактором транскрипции Nanog эта днРНК напрямую связывается с DUSP9 и поддерживает фосфатазу в активной и стабильной конформации. В результате DUSP9, связанный с LincU, постоянно дефосфорилирует ERK1/2 и, таким образом, полностью блокирует передачу сигналов RAS/RAF/MEK/ERK. Интересно, что уровень фосфорилирования ERK1/2 обратно коррелировал с экспрессией LincU и количеством белка DUSP9, в то время как уровень мРНК DUSP9 оставался неизменным [48].Таким образом, LincU взаимодействует с белком DUSP9 и стабилизирует его в активном состоянии, тем самым запуская состояние конститутивного дефосфорилирования субстратов киназы DUSP9 (рис. 2) [48]. Транскрипция DUSP9 также может регулироваться рецептором ретиноевой кислоты (RAR). Микрочиповый анализ дифференциальной экспрессии генов в клетках Caco-2, обработанных агонистами RAR, Ch55 и Am580, продемонстрировал дозозависимую индукцию экспрессии DUSP9 посредством передачи сигналов RAR. DUSP9 был одним из наиболее индуцируемых генов после активации RAR.Индукция мРНК и белка DUSP9 с помощью передачи сигналов RAR была подтверждена RT-qPCR и иммуномечением [49]. Аналогичные результаты были получены с клетками HT29 и HeLa. С другой стороны, индукция DUSP9 ингибировалась в клетках Caco-2, экспрессирующих доминантно-негативную форму RARα или обработанных специфическим антагонистом RAR LE540. Анализ иммунопреципитации хроматина показал, что RAR индуцирует экспрессию DUSP9 путем непосредственного связывания с промотором DUSP9 через инвертированный прямой повтор, разделенный 1 (элемент DR1).Индуцируя DUSP9, передача сигналов RAR инактивирует ERK во время дифференцировки клеток колоректального рака (CRC) [49]. В более поздней статье сообщалось об активации DUSP9 в яичниках крыс после индукции передачи сигналов рецептора эстрогена-бета, что подтверждает гипотезу о том, что DUSP9 является одним из ключевых генов, участвующих в опосредованном гонадотропинами развитии фолликулов яичников [50]. В цитоплазме , DUSP9 может расщепляться протеасомой после ее убиквитинирования [3,48]. Предварительная обработка мощным ингибитором протеасом MG132 стабилизирует белок DUSP9 и увеличивает его уровень в mESCs с дефицитом LincU [48].Эти данные указывают на то, что убиквитинирование-протеасомный путь участвует в деградации DUSP9, вызванной дефицитом LincU. Иммунопреципитация, проведенная после предварительной обработки MG132 и иммуномечения антителом против убиквитина, показала полиубиквитинированные полосы DUSP9, что свидетельствует о том, что нокдаун LincU вызывает убиквитинирование DUSP9 [48]. Это указывает на то, что LincU связывается с DUSP9, повышает его стабильность и защищает его от убиквитин-опосредованной деградации [3,48]. Сходные результаты были получены в эмбриональных стволовых клетках человека (чЭСК).Сверхэкспрессия LincU в hESCs также защищала DUSP9 от деградации и ингибировала фосфорилирование ERK1/2, указывая на консервативную роль LincU в стабилизации DUSP9 [48]. Наконец, DUSP9 может регулироваться микроРНК (миРНК), которые представляют собой небольшие некодирующие РНК, которые действуют как посттранскрипционные регуляторы и часто дерегулируются при патологических состояниях и раке [10, 51, 52, 53, 54]. МиР-1246 и миР-212 могут нацеливаться на 3′-нетранслируемую область (UTR) транскрипта DUSP9 и снижать его экспрессию в клетках CRC и клетках HepG2, полученных из гепатобластомы, соответственно [55,56].Более того, Chang и соавторы ранее сообщали о связи между экспрессией DUSP9 и miR-133b и miR-4458 при CRC [57]. В наших данных мы заметили снижение уровня белка DUSP9 после эктопической экспрессии miR-4510 в клетках гепатомы Huh7 [10].

3. DUSP9 в плюрипотентности эмбриональных стволовых клеток и половых различиях

Бесфидерная культура недифференцированных мЭСК зависит от кумулятивного эффекта факторов плюрипотентности (например, LIF, BMP4) и низкой активности путей, связанных с коммитацией, включая путь MAPK.В 2012 г. Ли и его сотрудники исследовали роль DUSP9 в клеточной стволовости и плюрипотентности [31]. Они обнаружили, что, связанный с Lif, Bmp4 поддерживает состояние плюрипотентности mESCs, поддерживая активность пути ERK на низком уровне, независимо от вышестоящей киназы MAPKK MEK. Поскольку Bmp4 тесно связан с передачей сигналов Smad, они показали, что Bmp4 опосредует свое ингибирующее действие на ERK, индуцируя связывание транскрипционного комплекса Smad1/5+Smad4 с промотором Dusp9, тем самым способствуя его транскрипции и экспрессии.Увеличение DUSP9 приводило к дефосфорилированию ERK1/2 и подавлению генов-мишеней пути ERK Egr1 и Fos. Для сравнения, ось Bmp4/Smad/DUSP9 была неактивна в соматических клетках мышей [31]. В целом, эти данные показали, что DUSP9 является важным нижестоящим регулятором передачи сигналов BMP/Smad и ключевым фактором в поддержании стволовости mESC. Плюрипотентность линий эмбриональных стволовых клеток также тесно связана со статусом метилирования ДНК клеток. Пытаясь пролить свет на эту связь, Choi и соавторы создали изогенные модели мужских и женских mESCs и мышиных эмбриональных зародышевых клеток (mEGC) и обнаружили, что пол, а не тип эмбриональных клеток определяет статус метилирования ДНК [58].Характер метилирования в этих недифференцированных клетках контролировался соотношением Х-хромосом и аутосом. Сравнительный транскриптомный анализ мужских и женских изогенных эмбриональных стволовых клеток идентифицировал DUSP9 как ген, сцепленный с Х-хромосомой, более обильно экспрессируемый в женских, чем в мужских мЭСК. В связи с более низкой активностью МАРК-пути в мЭСК самок по сравнению с мужскими и наличием генов ERK1/2, p38 и Jnk1/2/3 в аутосомах уровень метилирования ДНК был снижен в клетках, эктопически экспрессирующих DUSP9 [58]. .Принудительная экспрессия DUSP9 снижала уровни глобального метилирования в мужских мЭСК, тогда как его делеция в женских приводила после нескольких пассажей к повышению уровня метилирования. В мужских клетках со сверхэкспрессией DUSP9 путь MAPK был ингибирован, а его нижележащие мишени были менее экспрессированы, в то время как наивные маркеры плюрипотентности Ror2 и Prdm14 были повышены, а примированный маркер плюрипотентности Dmnt3B был снижен [58]. Эти данные показали, что DUSP9 играет важную роль в половых различиях эмбриональных стволовых клеток и статусе метилирования.В женских клетках экспрессия DUSP9, связанная с Х-хромосомой, поддерживает активность пути MAPK и экспрессию DNMT3A/3B на низком уровне, что приводит к глобальному гипометилированию по сравнению с мужскими клетками [58]. Эти результаты были подтверждены более поздним исследованием, в котором авторы показали, что влияние DUSP9 на глобальное гипометилирование и половые различия не связано с открытием хроматина, ростом клеток и задержкой выхода из плюрипотентности [59]. В исследовании с использованием сложного многоэтапного подхода к скринингу и mESCs авторы обнаружили, что DUSP9 является геном X-хромосомы и участвует в половых различиях во время раннего развития [60].In vivo его экспрессия была выше у самок, чем у самцов. Принудительная экспрессия DUSP9 усиливала плюрипотентность мЭСК за счет дефосфорилирования Mek и ERK1/2, тем самым уменьшая экспрессию плюрипотентных факторов NANOG и PRDM14. Исследование также подтвердило роль DUSP9 в регуляции глобального метилирования ДНК, опосредованного путями MAPK [60].

4. DUSP9 и метаболические заболевания

Резистентность к инсулину определяется как неспособность многих клеток реагировать на гормон инсулин, опосредовать передачу сигналов инсулина и поглощать глюкозу, что приводит к аномально высокому уровню сахара в крови, известному как гипергликемия.Этот метаболический синдром часто связан с хроническим воспалением, реакцией клеток на стресс и патологическими состояниями, такими как ожирение, неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) и сахарный диабет 2 типа [34,47,61]. На молекулярном уровне нормальный ответ клеток на инсулиновый стимул зависит от экспрессии тирозинкиназного инсулинового рецептора на мембране и нижестоящих каскадов и эффекторов фосфорилирования, которые включают промитотический ERK1/2-зависимый путь MAPK, JNK- и p38 MAPK-зависимый путь SAP. ответ, прометаболический путь PI3K/PDK1/AKT, а также чувствительный к топливу фермент AMP-активируемая протеинкиназа (AMPK) [61,62,63,64].Таким образом, инсулинорезистентность представляет собой патологическое состояние, связанное со сверхактивированными каскадами фосфорилирования с участием киназ MAPK, PI3K, AMPK и SAP. Первое сообщение о связи между DUSP9 и инсулинорезистентностью было опубликовано в 2003 г. [47]. Используя функциональный скрининг на основе щелочной фосфатазы, воспроизводящий управляемое инсулином выключение транскрипции гена PEPCK в клетках-мишенях, Xu и соавторы идентифицировали DUSP9 из 10 000 клонов кДНК как мощный ингибитор передачи инсулинового сигнала [47].В физиологических условиях DUSP9 экспрессируется в зрелом мозге, почках, семенниках, белой жировой ткани, эмбриональной печени и гигантских клетках плацентарного трофобласта [18,46,47,65]. Сравнивая экспрессию DUSP9 на разных мышиных моделях, Сюй и его сотрудники обнаружили, что он обнаруживается в бурой жировой ткани, печени и мышцах мышей с ожирением, но не обнаруживается в этих тканях у мышей, получавших обычную диету [47]. Экспрессия DUSP9 оставалась неизменной в почках и семенниках в различных протестированных мышиных моделях.Затем они показали, что экспрессия DUSP9 увеличивается во время индуцированного инсулином адипогенеза и достигает кульминации в зрелых адипоцитах. Интересно, что принудительная экспрессия DUSP9 препятствует опосредованной инсулином дифференцировке адипоцитов и ограничивает поглощение глюкозы зрелыми адипоцитами [47]. В целом, эти данные идентифицировали DUSP9 как ключевой регулятор передачи сигналов инсулина и подчеркнули его потенциальную роль в резистентности к инсулину и метаболических заболеваниях за счет дефосфорилирования киназ, участвующих в метаболических процессах, поглощении и хранении глюкозы.В 2004 г. Bazuine и соавторы продемонстрировали негативную роль DUSP9 в индуцированной резистентности к инсулину через альтернативный каскад фосфорилирования, регулируемый p38 MAPK [66]. Они также показали, что дексаметазон, который ингибирует передачу сигналов инсулина и снижает поглощение глюкозы, индуцирует экспрессию DUSP9 и DUSP1/MKP-1 в адипоцитах посредством прямого или косвенного механизма, включающего глюкокортикоидный рецептор. Здесь снова экспрессия DUSP9 снижала поглощение глюкозы и приводила к дефосфорилированию ERK, имитируя действие дексаметазона.Однако, в отличие от Xu и сотрудников [47], Bazuine и сотрудники показали, что DUSP9 ослабляет арсенит-опосредованное, но не инсулин-опосредованное дефосфорилирование p38 MAPK [66]. Эти расхождения можно объяснить плейотропным действием DUSP9 на множественные сигнальные пути, поскольку он может дефосфорилировать и инактивировать киназы ERK1/2, JNK, p38 и/или ASK1 в зависимости от ткани и биологических условий [34,66,67]. Тем не менее субстрат инсулинового рецептора-1 (IRS1), который является мишенью многих из этих киназ [61], фосфорилирован по Ser-307.Это фосфорилирование блокирует последующее фосфорилирование тирозина IRS1 киназным доменом рецептора инсулина после связывания инсулина. После фосфорилирования по ser-307 IRS-1 диссоциирует от p85 PI3K и нарушает передачу сигналов PDK1/AKT ниже по течению [67]. Дефосфорилируя и инактивируя киназы ERK1/2, JNK, p38 MAPK и/или ASK1, DUSP9 восстанавливает уровень фосфорилирования тирозина IRS-1 и его способность взаимодействовать с p85-PI3K и опосредовать передачу сигнала инсулина. Более того, DUSP9 также может нарушать действие внеклеточных медиаторов и индукторов стресса (т.э., провоспалительные цитокины, окислительные соединения, эффекторы стресса эндоплазматического ретикулума), которые могут вызывать резистентность к инсулину путем аномальной активации путей MAPK или SAP [34,67]. Важно отметить, что DUSP9 может препятствовать резистентности к инсулину in vivo в мышиной модели ob/ob путем снижения уровня глюкозы в крови и восстановления нормального уровня ферментов, участвующих в глюконеогенезе и липогенезе, таких как фруктозо-1,6-бифосфатаза, SREBP1C, SCD1 и ACC. 34,67]. В результате гипергликемия, синтез липидов и накопление триглицеридов в печени снижаются, тем самым ослабляется влияние общего стеатоза печени.С другой стороны, экспрессия DUSP9 может модулироваться в чувствительных к инсулину тканях, таких как белые адипоциты, печень и мышцы в нормальных или патологических условиях, в зависимости как от типа питания, так и от ткани [67]. В соответствии с двумя предыдущими исследованиями Ye и соавторы сообщили о защитном эффекте эктопической экспрессии DUSP9 против неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), наиболее частой и патофизиологической формы НАЖБП [34]. НАСГ обычно связан с диабетом 2 типа и ожирением и характеризуется хроническим воспалением, резистентностью к инсулину и накоплением липидов.Используя мышиные модели, специфичные для печени, различные условия кормления и генетические подходы к увеличению и потере функции, они показали, что уровень белка DUSP9 медленно и неуклонно снижается в печени мышей, получавших диету с высоким содержанием жиров или страдающих ожирением. Интересно, что это индуцированное инсулинорезистентностью подавление DUSP9 происходило на уровне белка, но не на уровне транскрипта, что указывает на трансляционную регуляцию и/или потенциальное участие miRNAs [34]. Интересно, что мы обнаружили значительное подавление DUSP9 в клетках Huh7, происходящих из HCC, трансфицированных miR-4510, специфичной для приматов miRNA, которая инактивирует сигналы Wnt/β-catenin и RAS/RAF/MEK/ERK путем нацеливания на протоонкоген RAF. серин/треонин-протеинкиназа RAF1 и глипикан-3 [10,52].У мышей дефицит DUSP9 усугублял увеличение массы тела, массы печени, накопление и синтез липидов, опосредованное диетой с высоким содержанием жиров/холестерина [34]. Однако при тех же диетических условиях гепатоцит-специфичные трансгенные мыши DUSP9 были менее склонны к накоплению липидов и триглицеридов и развитию повреждения печени, фиброза, воспаления, НАЖБП и НАСГ [34]. Важно отметить, что сверхэкспрессия DUSP9 в печени напрямую влияла на уровни глюкозы и инсулина в крови, толерантность к глюкозе и чувствительность клеток к инсулину [34].На молекулярном уровне дефицит DUSP9 повышал фосфорилирование ERK1/2, JNK и p38, снижал фосфорилирование белков IRS-1, AKT и GSK3-β и увеличивал экспрессию провоспалительных цитокинов и хемокинов в ингибиторе ядерного фактора. бета-субъединица киназы каппа-В (IKK-β)/ядерный фактор каппа-В (NF-κB) зависимым образом. Напротив, сверхэкспрессия DUSP9 снижала фосфорилирование JNK и p38 MAPK в гепатоцитах. Интересно, что эти авторы обнаружили новую мишень DUSP9, названную ASK1 (также известную как MAP3K5 или MAPKKK5), и продемонстрировали способность DUSP9 контролировать ответ SAP ниже p38 MAPK путем дефосфорилирования ASK1 и снижения экспрессии киназы 4/7 MAPK.Более того, они продемонстрировали необходимость активации ASK1 для передачи сигналов SAP, накопления липидов и индуцированной резистентности к инсулину в гепатоцитах [34]. Наконец, недавнее исследование показало, что более высокая экспрессия DUSP9 в плацентарных цитотрофобластах связана с гипергликемией у беременных женщин, страдающих сахарным диабетом 2 типа, по сравнению с беременными женщинами, у которых он отсутствует. Это ставит вопрос о роли DUSP9 как эффектора гестационной резистентности к инсулину [32].

7. DUSP9 является мишенью для терапии

Учитывая центральную роль DUSP9 в развитии рака и метаболических заболеваний, некоторые группы исследователей попытались идентифицировать сильнодействующие молекулы, специально нацеленные на него.К сожалению, многие протеинтирозинфосфатазы человека имеют сходство в их активном центре [43, 85, 86], что препятствует разработке специфических селективных препаратов, нацеленных на каталитическую сердцевину DUSP9. вокруг активного сайта фосфатазы и его пространственной конформации для повышения его эффективности (рис. 1С). С этой целью из библиотеки InterBioScreen было отобрано 85 000 соединений с физико-химическими характеристиками кандидатов в лекарства, которые были протестированы с помощью виртуального скрининга с использованием трехмерной структуры активного центра DUSP9, определенной с помощью кристаллографических исследований и моделирования взаимодействия in silico [43].Были отобраны 100 молекул с лучшим результатом виртуального скрининга. Изучение ингибирующей активности этих молекул в отношении DUSP9, проведенное in vitro с использованием рекомбинантного белка человека, позволило выбрать пять очень мощных молекул. Анализ молекулярного механизма показал, что четыре из пяти соединений связываются с белком DUSP9 между каталитическим ядром и окружающими петлями с более высокой аффинностью вблизи петель. Это взаимодействие увеличивало сродство к субстрату и специфичность DUSP9 [43].Петли, окружающие каталитический центр и участвующие во взаимодействии, представляют собой хорошую терапевтическую мишень (рис. 1). Структура этих петель отличается от одной фосфатазы к другой, и они менее гидрофильны, чем активный центр. Таким образом, воздействие на эти петли может привести к разработке специфических препаратов, способных блокировать движение петель в активной конформации DUSP9 [43]. В недавнем исследовании сообщалось о способности днРНК LincU поддерживать DUSP9 в активном состоянии и блокировать MAPK. путь [15,48].Этот замечательный результат предполагает, что терапевтический подход, направленный на поддержание DUSP9 в активном состоянии, может быть полезен для лечения пациентов с метаболическим синдромом или опухолью. Это может быть особенно полезно для разработки специфических методов лечения диабета 2 типа и опухолей с недостаточной экспрессией DUSP9 [43, 67, 71]. активность DUSP9 [87]. Он был выбран после скрининга 658 природных соединений с помощью ферментативного теста на основе рекомбинантного очищенного белка DUSP9 человека.In vitro гинкголовая кислота снижала активность фосфатазы DUSP9 на 70% [87]. Интересно, что гинкголовая кислота оказалась мощным противоопухолевым средством при некоторых солидных опухолях, что свидетельствует о ее терапевтическом потенциале для лечения рака [84,88,89]. Однако его использование в клинических условиях будет зависеть как от разработки синтетических производных природного соединения, так и от демонстрации их безвредности на доклинических моделях опухолей.

Копин 3 «CPNE3» является новым регулятором секреции инсулина и поглощения глюкозы β-клетками поджелудочной железы

Микрочип и секвенирование РНК из островков поджелудочной железы человека

взяты из общедоступной базы данных. Для нормализации необработанных данных использовались методы надежного многомассивного анализа, как описано ранее 37 . данные секвенирования РНК с инвентарным номером; GSE50398 были получены из базы данных GEO.Нормализация данных была обработана, как описано ранее 38 .

Культивирование клеточной линии INS-1 и трансфекция миРНК

Клетки INS-1 (832/13), подарок доктора К. Ньюгарда из Университета Дьюка, содержали в полной среде RPMI 1640, как описано ранее 39 . Клетки высевали в 24-луночный планшет (200000 клеток/лунку) в среду, не содержащую антибиотиков, в течение ночи. При слиянии  ~ 60% клетки трансфицировали 40 нМ двух последовательностей миРНК против CPNE3 (идентификаторы: S162185 и S162183) (Thermo Fisher Scientific, США) с использованием 1.0 мкл реагента для трансфекции липофектамина 3000 в среде Opti-MEM (Thermo Fisher), как описано ранее 39 . Ранее определенную последовательность отрицательного контроля использовали в конечной концентрации 40 нМ 40 . Через 24 часа после трансфекции среду заменяли полной средой RPMI 1640 с антибиотиками и проводили количественную ПЦР для оценки эффективности сайленсинга.

Анализы секреции инсулина

Анализ стимулированной глюкозой секреции инсулина (GSIS) проводили через 48 часов после трансфекции.Вкратце, клетки дважды промывали буфером для анализа секреции (SAB), затем нормализовали в течение 2 часов.

Стимуляцию уровня глюкозы проводили путем инкубации их в 1 мл SAB (pH 7,2, 114 мМ NaCl, 4,7 мМ KCl, 1,2 мМ KH 2 PO 4 , 1,16 мМ MgSO 4 , 1,16 мМ MgSO 48 MgSO 48 , HES 48 MgSO 4 , HES 4 , HES 4 2 , 25,5 мМ NaHCO 3 и 0,2 % бычьего сывороточного альбумина), содержащие либо 2,8 мМ глюкозы плюс стимулятор секреции, либо 16,7 мМ глюкозы, 35 мМ KCL, либо 10 мМ α-кетоизокапроновой кислоты (α-KIC) в течение 1 ч, как и ранее. описан 41 .Секретируемый инсулин определяли с помощью набора ИФА для крысиного инсулина (Mercodia, Швеция).

Для измерения содержания инсулина общий белок экстрагировали из трансфицированных клеток с использованием реагента M-PER (Thermo Fisher Scientific) и количественно определяли с помощью набора для анализа белка Pierce BCA (Thermo Fisher Scientific). Затем разбавленный белок (1:250) использовали для оценки содержания инсулина с использованием набора ELISA для крысиного инсулина (Mercodia, Швеция). Наконец, содержание инсулина нормализовали к общему количеству белка.

Количественная ПЦР

РНК, выделенную из трансфицированных клеток INS-1, подвергали синтезу кДНК с использованием набора для обратной транскрипции кДНК высокой емкости (Thermo Fisher). Эффективность сайленсинга и экспрессию генов-мишеней оценивали с помощью количественной ПЦР с использованием анализов экспрессии генов TaqMan; GLUT2 (Rn00563565_m1), INS1 (Rn02121433_g1), INS2 (Rn01774648_g1), Pdx1 (Rn00755591_m1), Insr (Rn006_m1), GCK (Rn00561265_m1) и крысы Hprt1 (Rn01527840_m1), как эндогенный контроль или анализ экспрессии гена SYBR Green с соответствующими праймерами (табл. 1).Реакции количественной ПЦР проводили в трех экземплярах в 96-луночных планшетах с использованием системы количественной ПЦР QuantStudio 3 (Applied Biosystems, США). Относительную экспрессию генов определяли методом 2 -ΔΔCt .

Таблица 1 Последовательности праймеров для ПЦР SYBR-Green.

Вестерн-блот-анализ

Реагент для экстракции белков млекопитающих M-PER (Thermo Fisher), содержащий смесь ингибиторов протеаз, использовали для экстракции белкового лизата из трансфицированных клеток (Thermo Fisher). SDS-PAGE использовали для разделения 40 мкг белкового лизата с последующим блоттингом на нитроцеллюлозную мембрану (Bio-Rad, США).Мембрану блокировали с помощью 5% обезжиренного молока в трис-буферном солевом растворе, содержащем 0,1% Tween 20 (TBST), в течение 1 часа. Затем блот инкубировали в течение ночи при 4°C с первичными антителами против GLUT2 (антикроличьи; 1:1000, #ab54460, Abcam, Великобритания), INSRβ (антимышиные; 1:1000; #ab69508, Abcam, Великобритания), INSRα ( Anti-Rabbit; 1:1000; #ab5500, Abcam, Великобритания), инсулин (Anti-mouse; 1:1000; #8138s, Cell signaling Technology, США), GCK (Anti-rabbit; 1:500; #ab37796, Abcam , Великобритания) PDX1 (анти-кролик; 1:3000, #ab47267, Abcam, Великобритания) или β-актин (1:5000; #A5441, Sigma-Aldrich, Германия).Мембрану инкубировали со вторичными антителами (антимышиные #7076S и антикроличьи #7074S, Cell signaling Technology, США) в разведении 1:1000 при комнатной температуре в течение 1 ч. Для регистрации хемилюминесценции использовали набор субстратов ECL (Bio-Rad, США). Для обнаружения белковых полос использовали программное обеспечение Bio-Rad Image Lab (Bio-Rad, США). Количественную оценку полос проводили с помощью программного обеспечения Image J. Во всех экспериментах в качестве эндогенного контроля использовали β-актин (см. Дополнительную информацию).

Анализ апоптоза

Через 24 часа после трансфекции полную среду RPMI использовали для культивирования клеток в присутствии и в отсутствие смеси проапоптотических цитокинов (100 нг/мл IL-1β, 125 нг/мл). мл TNFα и 125 нг/мл IFNγ) в течение 24 ч, как описано ранее 42 .Вкратце, для промывания клеток использовали солевой буфер с последующим ресуспендированием в 500 мкл буфера для связывания аннексина-V (BD Biosciences, США). По пять мкл каждого аннексина V-FITC и йодида пропидия использовали для окрашивания клеток в течение 10 минут в темноте с последующим анализом с использованием проточного цитометра BD FACS Aria III (Becton Dickinson, США).

Анализ жизнеспособности клеток

20 × 10 4 трансфицированных клеток высевали в 96-луночный планшет через 48 ч после трансфекции. Клетки инкубировали с 10 мкл раствора МТТ (5 мг/мл) (Sigma-Aldrich) и устанавливали на 2 часа при 37 °C.Затем кристаллы формазана растворяли в ДМСО и определяли оптическую плотность при 570 нм с помощью устройства для считывания микропланшетов. Средние значения поглощения при 570 нм использовали для расчета процента жизнеспособности клеток по следующей формуле: % жизнеспособности клеток = (ОП 570 нм образца/ОП 570 нм контроля) × 100.

Анализ поглощения глюкозы

использовали аналог глюкозы, 2-[ N -(7-нитробенз-2-окса-1,3-диазол-4-ил)амино]-2-дезоксиглюкозу (2-NBDG) (Invitrogen #N13195). для измерения поглощения глюкозы клетками INS-1 в соответствии с инструкциями производителя.Вкратце, 100 мкМ 2-NBDG (растворенного в этаноле) добавляли к трансфицированным клеткам (как описано выше) (100 мкМ/1 мл среды/лунку) и инкубировали в течение одного часа при 37°C. Затем клетки, собранные трипсином, дважды промывали холодным PBS, затем центрифугировали в течение 5 минут при 1500 об/мин при 4 °C. Супернатант отсасывали, а клетки суспендировали в 200 мкл холодного PBS в каждой пробирке. Клетки немедленно анализировали и количественно определяли с помощью проточной цитометрии (BD FACS Aria™ III) при возбуждении 465 нм и испускании при 540 нм.

Анализ клеточной пролиферации (маркировка Edu)

Набор для определения пролиферации EdU (ab219801, abcam) использовался для измерения клеточной пролиферации и проводился в соответствии с инструкциями производителя.Вкратце, трансфицированные клетки или контрольные клетки (2 × 10 5 клеток) инкубировали с Edu в течение 4 часов, а затем собирали. Затем следовала фиксация с использованием 4% формальдегида. После промывки клетки, инкубированные с EdU, метили и анализировали с помощью проточной цитометрии (BD FACS Aria™ III) (дополнительная информация).

Статистический анализ

Дифференциальный анализ экспрессии между диабетическими и недиабетическими донорами был проанализирован с помощью t-критерия Стьюдента или непараметрических тестов Манна-Уитни. Для корреляционного анализа использовали непараметрический критерий Спирмена.Все статистические анализы проводились с использованием GraphPad Prism (версия 8.0.0 для Windows, GraphPad Software, Сан-Диего, Калифорния, США, www.graphpad.com). Различия считались достоверными при p < 0,05.

Сравнение отношения нейтрофилов к лимфоцитам и тромбоцитов к лимфоцитам

Предпосылки/цели . Этот метаанализ направлен на изучение прогностической роли маркеров воспаления отношения нейтрофилов к лимфоцитам (NLR) и отношения тромбоцитов к лимфоцитам (PLR) у пациентов с раком поджелудочной железы. Методы . Были исследованы корреляции между высокими уровнями экспрессии воспалительных маркеров и прогнозом у 7105 пациентов с раком поджелудочной железы из 34 подходящих исследований. Кроме того, был проведен анализ подгрупп на основе места исследования, стадии опухоли, лечения и пороговых значений. Результаты . Высокими значениями NLR и PLR считались 2,0–5,0 и 150–200 соответственно. Используя модель случайных эффектов, оценочные показатели высоких NLR и PLR составили 0,379 (95% доверительный интервал [ДИ] 0,379).310–0,454) и 0,490 (95% ДИ 0,438–0,543) соответственно. Высокие значения NLR часто обнаруживались у пациентов с более низкими стадиями опухоли и у тех, кто перенес операцию. Существовали значительные корреляции между высокими NLR и PLR и плохой выживаемостью (отношение рисков [HR] 1,737, 95% ДИ 1,502–2,009 и HR 1,143, 95% ДИ 1,037–1,259, соответственно). Интересно, что NLR и PLR не имели прогностического значения у пациентов, перенесших химиолучевую терапию. Заключение . В совокупности наши результаты показали, что маркеры воспаления полезны для прогнозирования прогноза у пациентов с раком поджелудочной железы.NLR является более подходящим параметром для прогнозирования прогноза независимо от состояния пациента.

1. Введение

Рак поджелудочной железы (РПЖ) — одно из самых летальных злокачественных новообразований в мире [1]. Долгосрочный прогноз у пациентов с РПЖ плохой: медиана выживаемости составляет 8,5–11 месяцев для пациентов с метастазами даже при агрессивном лечении [2, 3]. На сегодняшний день хирургическое иссечение является единственным методом лечения РПЖ; однако только 10–15% пациентов подходят для этой процедуры [4].Химио/лучевая терапия используется для облегчения симптомов и улучшения выживаемости у пациентов с прогрессирующим заболеванием. Таким образом, точная клиническая стадия и идентификация прогностических факторов имеют решающее значение для оценки прогноза и выбора соответствующих методов лечения.

Хотя патологическая стадия РПЖ считается наиболее значимым прогностическим фактором, у значительного числа пациентов трудно получить опухолевые ткани для анализа. В последнее время в нескольких исследованиях показано, что соотношение нейтрофилов к лимфоцитам (NLR) и тромбоцитов к лимфоцитам (PLR) может служить простым индексом иммунной функции и может иметь прогностическое значение у пациентов с различными солидными опухолями [5, 6].Однако взаимосвязь между NLR/PLR и клиническими исходами у пациентов с РПЖ остается спорной. Поскольку они получены из рутинных лабораторных тестов, NLR и PLR легко получить, и они могут выполнять важную функцию в мониторинге прогрессирования РПЖ, а также в прогнозировании выживаемости пациентов. Поэтому мы провели это исследование для оценки прогностических значений NLR и PLR у пациентов с РПЖ.

2. Методы
2.1. Критерии поиска и отбора опубликованных исследований

Мы следовали методам Jeong et al.[7]. Соответствующие статьи были получены путем поиска в базах данных PubMed и MEDLINE до 31 декабря 2017 г. Поиск в этих базах данных проводился с использованием следующих ключевых слов: «рак поджелудочной железы», «выживаемость» и «отношение нейтрофилов к лимфоцитам или тромбоцитов к лимфоцитам». соотношение.” Были просмотрены заголовки и аннотации всех искомых статей. Обзорные статьи также были проверены для выявления дополнительных подходящих исследований. Были включены статьи, относящиеся к исследованиям РПЖ у человека (кроме нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы), а также статьи, содержащие данные, касающиеся корреляции между воспалительными маркерами и выживаемостью.Статьи были исключены, если они представляли собой отчеты о клинических случаях или неоригинальные статьи, или если они были написаны не на английском языке. Этот протокол был рассмотрен и одобрен Институциональным наблюдательным советом больницы Ыльджи (номер утверждения NON2017-002).

2.2. Извлечение данных

Данные из всех подходящих исследований были извлечены двумя независимыми авторами. Следующие данные были извлечены из каждого подходящего исследования [8–41]: имя первого автора, год публикации, место исследования, количество проанализированных пациентов, стадия опухоли, метод лечения, критерии для каждого воспалительного маркера, частота пациентов с высокие значения воспалительных маркеров и информация о корреляции между воспалительными маркерами и выживаемостью.Для количественного агрегирования результатов выживаемости корреляции между воспалительными маркерами и показателями общей выживаемости (ОВ) были проанализированы в соответствии с зарегистрированным отношением рисков (HR) с использованием одного из трех методов. В исследованиях, не указывающих ЧСС или ее доверительный интервал (ДИ), эти переменные рассчитывались на основе представленных данных с использованием точечной оценки ЧСС, логарифмической ранговой статистики или ее значения и -статистики (т. е. разницы между числом наблюдаемых и ожидаемые события) или его дисперсия.Если эти данные были недоступны, HR оценивали, используя общее количество событий, количество пациентов с риском в каждой группе и логарифмическую ранговую статистику или ее значение. Наконец, если единственными полезными данными были графические представления распределений выживаемости, показатели выживаемости извлекались в определенные моменты времени для восстановления оценки ЧСС и ее дисперсии в предположении, что пациенты подвергались цензуре с постоянной скоростью в течение временных интервалов [42]. ]. Опубликованные кривые выживания были прочитаны независимо двумя авторами, чтобы уменьшить изменчивость.Затем ЧСС были объединены в общее значение с использованием метода Пето [43].

2.3. Статистический анализ

Для проведения метаанализа все данные были проанализированы с использованием программного пакета Comprehensive Meta-Analysis (Biostat, Englewood, NJ, USA). Мы исследовали высокие значения воспалительных маркеров (NLR и PLR) и их корреляцию с показателями ОВ у пациентов с РПЖ. Неоднородность между исследованиями проверяли с помощью статистики и выражали в виде значений. Кроме того, был проведен анализ чувствительности для оценки неоднородности подходящих исследований и влияния каждого исследования на комбинированный эффект.Поскольку подходящие исследования оценивались в различных популяциях с различными стадиями опухоли и методами лечения, была применена модель случайных эффектов, поскольку она была более подходящей, чем модель фиксированных эффектов, для интерпретации влияния воспалительных маркеров. График воронки Бегга и критерий Эггера использовались для оценки предвзятости публикации; если обнаруживалась значительная предвзятость публикации, проводились тесты на отказоустойчивость и обрезку заполнения, чтобы определить степень такой предвзятости. Результаты считали статистически значимыми при .

3. Результаты
3.1. Выбор и характеристики исследований

Из базы данных извлечено сто сорок семь отчетов; 37 статей были исключены из-за дублирования, а еще 36 были исключены из-за недостаточности или отсутствия информации. Кроме того, 40 отчетов были исключены, потому что они описывали другие заболевания (), были опубликованы на языке, отличном от английского (), или были неоригинальными исследовательскими статьями (). Наконец, в этот метаанализ были включены 34 исследования, в которых приняли участие 7105 пациентов с РПЖ (рис. 1 и табл. 1).


705 9.этал., 2016 [18]

Автор, год Расположение Тип опухоли Опухолевые этап Tx Опция Параметр Критерии Критерий подгруппы Количество больных
Итого Высокие Низкие

Alagappan и др., 2016 [24] USA ККПРА ND Смешанных NLR 5 высокого 208 ND ND ND
PLR 200 Высокий 208 ND ND
At et al., 2010 [36] China PC III-IV CTX NLR NLR 5 Высокий 95 ND ND
Asaoka et et al., 2016 [21] Япония PC I-III Смешанный NLR 2,7 Низкая 46 20 26
Асари и др., 2016 [22] Япония Pdac i-IV Mixe NLR 3 Низкий 184 184 62 122 122
Ben et alt al., 2015 [28] PDAC PDAC I-III Surgery NLR 2 Low 381 267 267 114
Chava et et al., 2017 [37] USA ККПР I-IV Mixed NLR 3,3 Low 217 107 110
PLR 175 Высокая 217 107 110
Chen et al., 2017 [10] PDAC PDAC III-IV CTX NLR 2,78 Low 132 78 54
Cheng et het al., 2016 [25] Китай PC I-II Mixed NLR 2 Low 195 128 67
Inoue и др., 2015 [30] Япония ККПР I-IV Смешанный NLR 2 Низкая 440 300 140
ГНР 150 Низкая 440 201 239
Kishi et al., 2015 [27] Япония PC III / IV СТх / RTx NLR 5 Высокий 65 7 58
ГНР 150 Низкая 65 30 35
Коу и др., 2016 [23] Япония PC III-IV СТх NLR 5 высокий 306 49 257
ГНР 150 Низкая 306 180 126
Ли и др., 2016 [19] Корея ККПР III-IV СТх NLR 5 Высокий 82 20 62
ГНР 150 Low 82 82 36 36 46 46
liu et al., 2017 [14] China PDAC IV Смешанные NLR 4.5 Высокого 386 63 323
Ли и др., 2015 [29] Китая ККПРА III-IV СТх NLR 3,1 Низких 403 194 209
Martin и др., 2014 [31] Австралия PC III-IV СТх / RTx NLR 5 высокий 124 60 64 64
PLR 200 Low 124 75 49
Mitsunaga et al., 2016 [41] PC PC III-IV CTX NLR 5 высокий 195 ND ND
MONTES et al., 2017 [11] Испания PC III-IV CTx NLR 2,455 Low 39 ND ND
Piciucchi и др., 2017 [12] Италия PDAC ND Mixe NLR NLR 5 высокий 206 60 60 144
Shirai et alt al., 2015 [15] Япония ККПР ND ND NLR 5 Высокий 131 15 116
ГНР в 150 Низкая 131 73 58
Sierzega и др., 2017 [13] Польша ККПР I-III Смешанный NLR 5 Высокая 442 119 323
Sugiura et al., 2013 [34] PDAC PDAC III-IV NLR NLR 4 Low 83 36 47
Sugiura et et al., 2017 [9] Япония ККПР III-IV СТх NLR 4 Низкая 129 62 67
Szkandera и др., 2014 [33] Австрия PDAC I-IV Смешанный NLR 3.25 Низкая 474 247 227
Тао и др., 2016 [16] Китай ККПР I-IV Смешанный NLR 2,5 Низкая 154 84
ГНР 150 Низких 154 81 73
Такакур и др., 2016 [26] PC PC I-III NLR NLR 4.3 Высокий 28 ND ND
Teo et al., 2013 [40] Ирландия ККПР III-IV СТх NLR 3 Низкая 85 58 27
Tsujita и др., 2017 [8] Япония PC II-IV Смешанный NLR 3 Низкий 86 ND ND PC PC III-IV CTX NLR 4 Low 119 21 98
Wang et al., 2012 [35] Китай ККПР I-IV Смешанный NLR 5 высокий 177 32 145
Ву и др., 2016 [17] Китай PDAC III-IV Mixe NLR 5 высокий 233 233 57 176 176
Xu et al., 2017 [38] Китай ККПР I-IV Смешанный NLR 3,8 Низкая 265 71 194
ГНР 182,1 высокий 265 87 178
Сих и др., 2014 [32] Япония ККПРА III-IV СТе NLR 5 высокий 252 40 212
ГНР 150 Низкая 252 148 104
Ямада и др., 2016 [20] Японию PC I-IV Смешанный NLR 3 Low 379 130 249
ГНР в 150 Низкая 379 192 187
Ю. и др., 2017 [39] Китай
Тренировочный набор ПК III-IV CTx NLR 3.42 Низкая 139 93 46
проверки установлено PC III-IV СТх NLR 3,42 Низкая 225 131 94

Tx: лечение; PDAC: аденокарцинома протоков поджелудочной железы; ПК: рак поджелудочной железы; CTx: химиотерапия; RTx: лучевая терапия; NLR: отношение нейтрофилов к лимфоцитам; PLR: отношение тромбоцитов к лимфоцитам; НД: без описания.«Смешанное» лечение предполагает хирургическое вмешательство в сочетании с химиотерапией/лучевой терапией.

3.2. Мета-анализ

Во-первых, была исследована взаимосвязь между высокими значениями NLR и PLR и PC. В целом частота высоких NLR и PLR, определенная с использованием модели случайных эффектов, составила 0,379 (95% ДИ 0,310–0,454) и 0,490 (95% ДИ 0,438–0,543) соответственно. Дополнительные данные, а также результаты анализа неоднородности и систематической ошибки публикаций показаны в таблице 2. Пациенты с более низкими стадиями опухоли (I и II) показали более высокие значения NLR, чем пациенты с более высокими стадиями опухоли (III и IV).Кроме того, частота высокого NLR была выше у пациентов, перенесших операцию, чем у тех, кто получал другие виды лечения. Не было различий в частоте высоких NLR и PLR между местами исследования. При сравнении подгрупп с более высокими и более низкими критериями более высокие критерии NLR показали значительно более высокую частоту высоких NLR, чем более низкие критерии NLR. Однако в PLR не было существенной разницы между более высокими и более низкими критериями PLR.

0,209 0,096


Количество подмножества Испытание по течению (95% CI) Тест в гетерогенные (Значение) Случайный эффект (95% CI) EGGER-тест (значение)

NLR
Общий 29 0.422 (0,409, 0,436) <0,001 0,379 (0,310, 0,454) 0,086
Расположение
Азии 22 0,426 (0,411, 0.442) <0.001 0.370 (0,285, 0,464) 0,067 0,067
Non-Asia 7 0.413 (0,388, 0,438) <0,001 0,406 (0,295, 0.528) 0,855
Опухоль стадии
I И II 1 0,656 (0,587, 0,720) 1,000 0,656 (0,587, 0,720)
III и IV 14 0,406 (0,384, 0,428) <0,001 0,373 (0,273, 0,484) 0,375
Лечение
 Хирургия 1 0.701 (0,653, 0,745) 1,000 0,701 (0,653, 0,745)
Химиотерапия 10 0,426 (0,401, 0,451) <0,001 0,403 (0,276, 0,544) 0,571
химио- и радиотерапии 2 0,399 (0,325, 0,478) <0,001 0,258 (0,045, 0,721)
Смешанный 15 0,401 (0,385, 0 .418) <0,001 0.380 (0,294, 0,474) 0,359
Критерии NLR
Высокие (> 4) 14 0,246 (0.230 , 0.263) <0.001 0.237 (0.184, 0.299) 0.650
Низкая (≤4) 15 0.530 (0.514, 0.547) <0.001 0.533 (0,459, 0.606) 0,932
ГНР
Общий 13 0,482 (0,464, 0,500) <0,001 0,490 (0,438, 0,543) 0,523
Расположение
Азии 11 0,476 (0,457, 0,495) <0,001 0,480 (0,422, 0,539) 0,751
Номера Азии 2 0.533 (0,480, 0,586) 0,047 0,545 (0,435, 0,651)
Опухоль стадии
III и IV 6 0,552 ( 0,522, 0,582) 0,028 0,542 (0,492, 0,592)
Лечение
Химиотерапия 3 0.569 (0,530, 0,607) 0,042 0,552 (0,478, 0,624)
химио- и радиотерапии 2 0,555 (0,483, 0,625) 0,061 0,540 (0,400, 0,674)
Смешанные 7 0,444 (0,422, 0,466) <0,001 0,448 (0,387, 0,510) 0,739
критерии ГНР
 Высокий (>150) 4 0.404 (0.373, 0,435) <0.001 0,435 (0,321, 0,556) 0,148
9 0.518 (0,497, 0,540) 0.006 0.519 (0,482, 0,557) 0,976

NLR: отношение нейтрофилов к лимфоцитам; PLR: отношение тромбоцитов к лимфоцитам; ДИ: доверительный интервал. «Смешанное» лечение предполагает хирургическое вмешательство в сочетании с химиотерапией/лучевой терапией.

Затем была исследована корреляция между высокими значениями этих воспалительных маркеров и частотой выживаемости. Высокие значения NLR и PLR значительно коррелировали с более низкой ОС (ОР 1,737, 95% ДИ 1,502–2,009 и ОР 1,143, 95% ДИ 1,037–1,259, соответственно; таблица 3). Был проведен анализ подгрупп на основе места исследования, стадии опухоли, лечения и пороговых значений. Что касается NLR, все подгруппы, за исключением пациентов, прошедших химиотерапию и/или лучевую терапию, показали значительную корреляцию между высоким NLR и более низкой ОВ; высокий NLR не имел прогностической роли у пациентов, перенесших химио- или лучевую терапию (ОР 0.922, 95% ДИ 0,269–3,162). Пациенты с высокими значениями PLR показали более низкую общую выживаемость только в том случае, если они были азиатами или подвергались смешанному лечению (т.е. хирургическое вмешательство плюс химио/лучевая терапия).

00000 н 00004
00000 н 0000493881 00000 н 0000494213 00000 н 0000494282 00000 н 0000494405 00000 н 0000494796 00000 н 0000495127 00000 н 0000495708 00000 н 0000495785 00000 н 0000496099 00000 н 0000496164 00000 н 0000496200 00000 н 0000496277 00000 н 0000497412 00000 н 0000497745 00000 н 0000497814 00000 н 0000497935 00000 н 0000497971 00000 н 0000498048 00000 н 0000499279 00000 н 0000499612 00000 н 0000499681 00000 н 0000499804 00000 н 0000500158 00000 н 0000500467 00000 н 0000500975 00000 н 0000501052 00000 н 0000501359 00000 н 0000501436 00000 н 0000501745 00000 н 0000501810 00000 н 0000501846 00000 н 0000501923 00000 н 0000502668 00000 н 0000503001 00000 н 0000503070 00000 н 0000503191 00000 н 0000503227 00000 н 0000503304 00000 н 0000504098 00000 н 0000504431 00000 н 0000504500 00000 н 0000504623 00000 н 0000505031 00000 н 0000505443 00000 н 0000506004 00000 н 0000510572 00000 н 0000515689 00000 н 0000520503 00000 н 0000525512 00000 н 0000529540 00000 н 0000003936 00000 н трейлер ]/предыдущая 6397485>> startxref 0 %%EOF 4105 0 объект >поток hвязьXiXSg> % *AE,”#AAŰUXM+Ѐ cRHQi1″XkSk;hGw п}сс~﹗

.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.

+ + + + + + + + + + + + + 0,828 0,203


Количество подмножества Испытание по течению (95% CI) Тест в гетерогенные (Значение) Случайный эффект (95% CI) EGGER-тест (значение)

NLR
Комбинезон 35 1.147 (0,116, 1,180) <0,001 1,737 (1,502, 2,009) <0,001
Расположение
Asia 26 1,129 (1,097 , 1.162) <0.001 1.763 (1.470, 2.114) <0,001 <0,001 <0.001
9 9 1.544 (1.365, 1.747) 0,054 1.626 (1.360, 1.946) 0,010
Опухоль стадии
I И II 1 1,859 (1,272, 2,717) 1,000 1,859 (1,272, 2,717)
III и IV 17 +1,733 (1,563, 1,921) <0,001 1,929 (1,509, 2,467) 0,144
Лечение
 Хирургия 1 1.510 (1,148, 1,986) 1,000 1,510 (1,148, 1,986)
Химиотерапия 13 1,797 (1,603, 2,015) <0,001 2,043 (1,584, 2636) 0,061
химио- и радиотерапии 2 1,333 (0,917, 1,937) 0,020 0,922 (0,269, 3,162)
Смешанный 18 1,110 (1,078, 1.143) <0,001 1.670 (1.385, 2.013) <0,001
Критерии NLR
Высокие (> 4) 18 1.954 ( 1.749, 2.183) <0.001 2.001 (1.602, 2.499) 0.671
Low (≤4) 17 1.107 (1.075, 1.139) <0,001 1.508 (1.285, 1 .770) <0,001
ГНР
Общий 14 1,009 (1,007, 1,011) 0,009 1,143 (1,037, 1,259) 0,008
Расположение
Азии 11 +1,009 (1,007, 1,011) 0,026 1,121 (1,010, 1,243) 0,038
Номера Азии 3 1.217 (1,013, 1,462) 0,171 1,239 (0,968, 1,587) 0,232
Опухоль стадии
III и IV 6 1.155 ( 1,002, 1,332) 0,281 1,158 (0,983, 1,364)
Лечение
Химиотерапия 3 1.053 (0,861, 1,287) 0,488 1,053 (0,861, 1,287)
химио- и радиотерапии 2 1,282 (0,937, 1,753) 0,075 1,206 (0,674, 2,158)
Смешанные 8 1,009 (1,007, 1,011) 0,021 1,125 (1,009, 1,254) 0,043
критерии ГНР
 Высокий (>150) 5 1.009 (1.007, 1.011) 0,001 1.219 (0,992, 1.499) 0.080
низко (≤150) 9 1.105 (1.000, 1.222) 0.561 1.105 (1.000, 1.222 ) 0,471

NLR: отношение нейтрофилов к лимфоцитам; PLR: отношение тромбоцитов к лимфоцитам; ДИ: доверительный интервал. «Смешанное» лечение предполагает хирургическое вмешательство в сочетании с химиотерапией/лучевой терапией.

4. Обсуждение

В этом метаанализе 34 исследований, включающих 7105 пациентов с РПЖ, мы показали, что NLR и PLR представляют собой новые прогностические маркеры для предсказания прогноза пациентов с РПЖ. Насколько нам известно, наш метаанализ является первым, кто исследует эту взаимосвязь. Результаты нашего метаанализа показали, что высокие значения NLR и PLR коррелируют с плохой ОВ у пациентов с РПЖ.

Хотя не было существенной разницы в PLR среди пациентов в настоящей серии, высокий NLR часто обнаруживался у пациентов с более низкими стадиями опухоли (I и II) и у тех, кто перенес операцию.Ввиду относительно высокой вероятности неблагоприятных исходов у пациентов с РПЖ независимо от стадии, пациентам с опухолями более низких стадий, которые обычно ограничены поджелудочной железой, наиболее вероятно проведение хирургической резекции [44]. Прогноз лучше у пациентов с более низкой стадией опухоли, чем у пациентов с более высокой стадией [45]. При других типах рака более низкая стадия опухоли была связана с более низким уровнем NLR [46, 47]. В нашем исследовании подгруппа с низкими стадиями опухоли (I-II) показала более высокую частоту высокого NLR, чем подгруппа с высокими стадиями опухоли (III-IV) (0.656 против 0,373). Однако, поскольку подгруппа с низкой стадией опухоли включала только одно подходящее исследование, потребуются дальнейшие исследования для получения подробной информации о РПЖ с низкой стадией. Правдоподобным объяснением наших явно противоречащих интуиции результатов является то, что подгруппа пациентов, включенных в анализ, подверглась паллиативной хирургии [9, 35–37]. Кроме того, время получения образцов крови для измерения нейтрофилов, лимфоцитов и тромбоцитов до лечения может быть важным ограничивающим фактором.Другим возможным отклонением наших данных является наличие билиарного сепсиса; примерно 56% пациентов с РПЖ имеют механическую желтуху и более восприимчивы к бактериальной инфекции из-за обструкции желчных протоков [48, 49]. Несколько исследований, включенных в наш метаанализ, контролировали билиарную инфекцию, исключая пациентов с этим септическим состоянием; следовательно, такие сопутствующие заболевания могли повлиять на наши результаты [13, 26, 28].

Точные механизмы между высокими значениями NLR/PLR и плохими результатами у пациентов с РПЖ неясны.Системное воспаление играет решающую роль на разных стадиях развития опухоли, включая инициацию, промоцию, злокачественную конверсию, инвазию и метастазирование. Воспаление может усилить инициацию опухоли за счет генетических мутаций, геномной нестабильности и эпигенетических модификаций и может активировать реакции восстановления тканей, которые вызывают пролиферацию предраковых клеток и продлевают их выживание. Воспаление также стимулирует ангиогенез, вызывает иммуносупрессию и способствует формированию микроокружения, поддерживающего опухоль, что в конечном итоге способствует метастазированию [50].Тесная связь между усиленными системными воспалительными реакциями (по оценке NLR и PLR) и неблагоприятным прогнозом также может быть связана с активацией воспалительных процессов раковыми клетками. Связанное с раком воспаление подавляет противоопухолевый иммунитет за счет рекрутирования регуляторных Т-клеток и активации хемокинов, что приводит к прогрессированию опухоли. Опухоли также секретируют сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF), фактор сосудистой проницаемости, который вызывает персистентную экстравазацию фибрина и фибронектина и непрерывную генерацию внеклеточного матрикса [51].Тромбоциты являются важным источником цитокинов, особенно трансформирующего фактора роста бета, а также VEGF, которые могут способствовать прогрессированию рака за счет усиления ангиогенеза [50–52]. Провоспалительные цитокины, такие как интерлейкины 1 и 6, могут способствовать пролиферации мегакариоцитов; это приводит к тромбоцитозу, который является отрицательным прогностическим маркером при некоторых видах рака [53–55]. Таким образом, маркеры воспаления могут быть индикатором прогноза. Недавно NLR и PLR были исследованы как прогностические факторы.Измерение NLR и PLR является простым и удобным и потенциально полезным в повседневной онкологической практике.

Наше исследование показало, что пациенты с РПЖ, которые имеют высокие значения NLR, имеют плохую ОВ, что согласуется с результатами для других типов злокачественных новообразований [46, 47, 56]. Подгрупповой анализ NLR, стратифицированный по месту исследования, стадии опухоли, лечению и пороговым критериям, также показал, что высокий NLR оказывает негативное влияние на ОВ, за исключением пациентов, прошедших химиотерапию и/или лучевую терапию.NLR после химио- и лучевой терапии не коррелировал с OS. NLR представляет собой относительное значение, которое колеблется в зависимости от изменений нейтрофилов или лимфоцитов и поэтому может зависеть от химиотерапии, лучевой терапии или введения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора [29]. Эти факторы могут вызывать изменения количества нейтрофилов или лимфоцитов; клиницисты должны учитывать эти состояния в клинической практике. Несколько исследований показали, что изменение NLR после химиотерапии является независимым прогностическим маркером [8, 29, 32].Учитывая потенциальную токсичность, связанную с химиотерапией или лучевой терапией, повышенные значения NLR после лечения могут помочь врачам принять решение о переводе пораженных пациентов на раннюю паллиативную помощь, тогда как снижение NLR после химио- или лучевой терапии можно считать ранним предиктором ответа на лечение.

Высокий PLR также может предсказывать ОВ пациентов с РПЖ в соответствии с другими злокачественными новообразованиями [46, 47, 56]. Однако при анализе подгрупп высокий PLR был связан с худшей ОВ только у азиатских пациентов и у тех, кто подвергался смешанному лечению (операция плюс химио/лучевая терапия).Наш метаанализ показал, что NLR является лучшим предиктором прогноза пациентов с РПЖ, чем PLR, что также согласуется с результатами предыдущих исследований [35, 57]. Наш анализ может предоставить важную информацию для поддержки принятия решений о лечении, включая проведение более агрессивных методов лечения.

В этом метаанализе было несколько ограничений. Во-первых, все включенные исследования были ретроспективными и поэтому были более склонны к некоторым систематическим ошибкам. Во-вторых, информацию о PLR у пациентов, перенесших хирургическое лечение, нельзя было получить из подходящих исследований.В-третьих, сравнение значений маркеров воспаления до и после лечения не могло быть выполнено из-за недостаточности информации.

В заключение, высокие значения NLR и PLR являются полезными предикторами худшей выживаемости у пациентов с РПЖ. Таким образом, эти параметры могут быть полезны для выявления пациентов с РПЖ из группы высокого риска и для определения индивидуальных планов лечения.

Доступность данных

Данные, подтверждающие этот мета-анализ, получены из ранее опубликованных исследований и наборов данных, которые были процитированы.Обработанные данные доступны у соответствующего автора по запросу.

Конфликт интересов

Авторы не раскрыли никаких финансовых отношений, имеющих отношение к этой публикации.

Вклад авторов

Донгвук О и Чон Су Пё внесли одинаковый вклад в эту работу.

Вольтерс Клювер Хелс

Сайт закрыт для текущего обслуживания

В настоящее время наш сайт закрыт на плановое техническое обслуживание.Приносим свои извинения за доставленные неудобства. Если вам нужна немедленная помощь:

Подписчики журнала Lippincott
Если вы подписываетесь непосредственно на этот журнал, обращайтесь:

[email protected]

800-638-3030 (в США)
301-223-2300 (международный)

Подписчики учреждений Ovid
Если вы получаете доступ к подписке своего учреждения через Ovid, обращайтесь:

[email protected]*

*Укажите ваше имя и организацию

Вы можете найти региональный офис ниже:

Северная и Южная Америка

США и Канада
(877) 247-OVID

Латинская Америка
(781) 501-1002

Европа, Ближний Восток и Африка

Европа, Ближний Восток и Африка (Лондон)
+44 (0) 207 981 0660

Франция (Париж)
+33 (1) 47 14 61 26

Германия (Берлин)
+49 30 85 77 99 66

Италия (Болонья)
+39 051 588 0717

Испания (Мадрид)
+34 91 418 62 91

Нидерланды (Alphen aan den Rijn)
+31 (0) 172 469 812

Великобритания (Лондон)
+44 (0) 207 981 0660

Азиатско-Тихоокеанский регион

Китай, Малайзия, Новая Зеландия, Филиппины,
и Макао

00 800 2476 8438

Гонконг, Южная Корея, Сингапур,
и Таиланд

001 800 2476 8438

Тайвань
002 800 2476 8438

Япония
001 800 2476 8438 (KDD)
010 800 2476 8438 (MyLine / MyLine Plus)
0061 800 2476 8438 (кабель и беспроводной IDC)
0041 800 2476 8438 (Япония Telecom)

Сингапур
001 800 2476 8438 Singtel IDD
002 800 2476 8438 MobileOne IDD
008 800 2476 8438 Starhub IDD
013 800 2476 8438 Singtel BudgetCall
018 800 2476 8438 Starhub I-Call (VoIP)
019 800 2476 8438 Singtel V019 (VoIP)

Австралия
+61 (0) 2 9276 6600
Бесплатный номер: 1 800 226 474 (только за пределами Нового Южного Уэльса)

ПАНКРЕАТИТ СТОП 6 СМЕСЬ Композитная формула для быстрого заживления и других болей гущерака MKB-10 K85, K86

Акутно запаленье гуще и оставшиеся болешти гуштераче

K85  Аккуратно запаленная поджелудочная железа; Острый панкреатит
K85.0 Острая идиопатическая болезненность поджелудочной железы; Острый идиопатический панкреатит
K85.1 Острое желчнокаменное заболевание поджелудочной железы; Острый билиарный панкреатит
K85.2 Острое воспаление поджелудочной железы, вызванное алкоголем; Острый алкогольный панкреатит
K85.3 Острое воспаление поджелудочной железы, вызванное лекарством; Медикаментозный острый панкреатит
K85.8 Другая острая болезнь поджелудочной железы; Общий острый панкреатит
K85.9 Острое воспаление поджелудочной железы, неизвестное; Острый панкреатит неспецифический

K86 Другие боли поджелудочной железы; Болезнь поджелудочной железы alii
K86.0Хроническое поражение панкреаса алкоголем; Хронический алкогольный панкреатит
K86.1 Другое хроническое заболевание поджелудочной железы; Хронический панкреатит, общий
K86.2 Cista pankreasa; Cystis Pancratis
K86.3 Lažna Cista Pankreasa
псевдоцистис Pancreatis
K86.8
Druge Označene Boleesti Pankreasa
Morbi Pancreatis ALII, спецификация
K86.9
Belest Pankreasa, Neoznačena
Morbus Pancreatis, не указатель
K87

Корень горечавки (Genetiana lutea) FRESH
Gentiana lutea (Gentianaceae), radixcentis 
Корень горечавки, настойки-жидкий травяной экстракт

Корень горечавки, Gentiana lutea (Gentianaceae) уже 3000 лет используется для лечения расстройств пищеварения и отсутствия аппетита.Это рекомендовано Всемирной организацией здравоохранения для лечения язв во рту. Горькие качества растения стимулируют выработку желудочного сока и желчи, помогая облегчить диспепсию, утреннюю тошноту, метеоризм, расстройство желудка и проблемы с печенью. Считается, что это одна из лучших трав при состояниях истощения от хронических заболеваний. Экстракты корня горечавки, Gentiana lutea (Gentianaceae) демонстрируют антипротозойные, антибактериальные и противогрибковые свойства в исследованиях в пробирке. Иногда его рекомендуют в альтернативной медицине при диабете, кишечных паразитах, воспалении при ревматизме и заболеваниях поджелудочной железы.Хотя горечавка может повышать уровень сахара в крови, она также улучшает кровоснабжение, помогая людям чувствовать себя более энергичными. Современные травники также использовали Gentian , Gentiana lutea (Gentianaceae) , чтобы помочь успокоить истерию, облегчить судороги, спазмы, покраснение глаз, головные боли и снизить лихорадку.
Корень горечавки, Gentiana lutea (Gentianaceae) , как было показано, является настоящим желчегонным средством и одним из лучших укрепляющих средств для желчного пузыря, печени и пищеварительной системы. Одна из самых богатых трав натуральным сахаром полезна для поджелудочной железы, селезенки и почек. Gentian, Gentiana lutea (Gentianaceae) также помогает при воспалении желудочно-кишечного тракта и для контроля лихорадки. Он использовался для уменьшения атонических запоров, изжоги и диспепсии. По данным Медицинского центра Университета Мэриленда, европейские травники часто использовали этот корень для лечения анемии, потому что стимуляция пищеварительной системы облегчает усвоение железа организмом.
Gentian, Gentiana lutea (Gentianaceae) проявляет умеренную способность очищать кишечник и эффективно, медленно выводить затвердевшие болезнетворные вещества из толстой кишки.Считается высокоэффективным бактериостатическим, желчегонным, желчегонным и антигельминтным средством, которое помогает предотвратить кишечную инфекцию и восстановить баланс кишечной флоры. Это наиболее полезно для предотвращения серьезного колоректального заболевания за счет стимуляции железистых клеток органов пищеварения. Корень горечавки, Gentiana lutea (Gentianaceae) при смешивании с другими очищающими травяными настойками способствует детоксикации организма. Его питательные вещества могут помочь контролировать розацеа, потому что это очень мощное растительное средство, помогающее пищеварению.Известно, что горечавка изгоняет глистов и убивает плазмодии (организмы, вызывающие малярию), и считается, что она более эффективна, чем хинин.

Некоторые люди использовали корень для повышения физической силы и выносливости. Горечавка очищает и укрепляет всю человеческую систему. Он помогает стимулировать рост здоровых эритроцитов и лейкоцитов в организме, что помогает укрепить нашу иммунную систему. Горечавку обычно используют с другими очищающими травяными настойками для усиления кровообращения и стимуляции активности желез и органов, обеспечивая здоровое кровоснабжение и вымывая вредные токсины.Его часто считают строителем крови и традиционно используют во время выздоровления. Он показал способность лечить истощение и улучшать память у пожилых людей. Экстракт также эффективно используется для стимуляции аппетита, что может быть полезно при таких проблемах, как анорексия.
Горечавка Gentiana lutea (Gentianaceae) – это натуральное средство, которое считается одним из лучших при стоматите. Было показано, что трава убивает бактерии и грибки.Экстракт корня горечавки используется местно в традиционной китайской медицине (ТКМ) для лечения раковых опухолей и ран.
Питательные вещества: кальций, железо, магний, марганец, фосфор, калий, селен, цинк, витамины B1, B2, B3 и C.

Состав: Корень горечавки, структурированная вода, 96% спирт.

Безалкогольное: Корень горечавки, структурированная вода и растительный глицерин.

Инструкции: Используйте 10-20 капель в соке, воде, под язык или по желанию.Можно принимать 2-4 раза в день. Встряхнуть хорошо. Хранить в темном прохладном месте. Храните в недоступном для детей месте.

Все наши ингредиенты являются сертифицированными органическими, кошерными или экологически безопасными. Генетически модифицированные организмы (ГМО) не используются. Вся остальная продукция, которую мы распространяем, соответствует нашим высоким стандартам качества.

Противопоказания: Беременным женщинам или женщинам с высоким кровяным давлением или хроническими желудочно-кишечными проблемами следует использовать Gentian, Gentiana lutea (Gentianaceae) только под наблюдением врача.Избегайте горечавки, если у вас диарея, вызванная плохим пищеварением, или если у вас избыток желудочной кислоты, изжога, пептическая язва или гастрит. Дети старшего возраста и взрослые старше шестидесяти пяти лет должны принимать горечавку только по указанию врача. Большие дозы могут вызвать рвоту.

Отказ от ответственности: Информация, представленная здесь компанией Herbal Alchemy , предназначена только для образовательных целей. Эти заявления не были оценены FDA и не предназначены для диагностики, лечения, лечения или предотвращения заболеваний.Индивидуальные результаты могут различаться, и перед использованием любых добавок всегда рекомендуется проконсультироваться со своим лечащим врачом.

Экстракт Centaurium erythraea снижает окислительно-восстановительный дисбаланс и улучшает экспрессию и секрецию инсулина в β-клетках поджелудочной железы, подверженных окислительному и нитрозативному стрессу

Экстракт Centaurium erythraea улучшает выживаемость и функциональность бета-клеток поджелудочной железы при диабете благодаря множеству путей действия.

Молекулярные механизмы антиоксидантного действия экстракта кислоты (Centaurium erythraea RAFN) в экспериментальной модели дижабета пакова

%PDF-1.5 % 3924 0 объект > эндообъект внешняя ссылка 3924 182 0000000016 00000 н 0000007138 00000 н 0000007243 00000 н 0000008163 00000 н 0000008239 00000 н 0000008278 00000 н 0000008317 00000 н 0000008395 00000 н 0000008434 00000 н 0000008504 00000 н 0000008619 00000 н 0000008776 00000 н 0000008900 00000 н 0000009557 00000 н 0000010045 00000 н 0000010809 00000 н 0000011400 00000 н 0000012102 00000 н 0000012642 00000 н 0000013318 00000 н 0000013902 00000 н 0000013959 00000 н 0000014041 00000 н 0000014286 00000 н 0000014642 00000 н 0000014756 00000 н 0000014872 00000 н 0000014911 00000 н 0000015027 00000 н 0000015139 00000 н 0000015544 00000 н 0000020964 00000 н 0000020994 00000 н 0000021051 00000 н 0000021133 00000 н 0000021390 00000 н 0000415638 00000 н 0000423751 00000 н 0000424006 00000 н 0000424088 00000 н 0000424145 00000 н 0000424181 00000 н 0000424258 00000 н 0000426407 00000 н 0000426743 00000 н 0000426812 00000 н 0000426931 00000 н 0000426967 00000 н 0000427044 00000 н 0000430792 00000 н 0000431127 00000 н 0000431196 00000 н 0000431315 00000 н 0000431351 00000 н 0000431428 00000 н 0000435174 00000 н 0000435507 00000 н 0000435576 00000 н 0000435695 00000 н 0000435719 00000 н 0000435796 00000 н 0000436187 00000 н 0000436518 00000 н 0000436987 00000 н 0000437056 00000 н 0000437174 00000 н 0000437210 00000 н 0000437287 00000 н 0000438670 00000 н 0000439005 00000 н 0000439074 00000 н 0000439193 00000 н 0000439217 00000 н 0000439294 00000 н 0000439648 00000 н 0000439957 00000 н 0000440333 00000 н 0000440402 00000 н 0000440520 00000 н 0000440556 00000 н 0000440633 00000 н 0000442120 00000 н 0000442453 00000 н 0000442522 00000 н 0000442641 00000 н 0000442677 00000 н 0000442754 00000 н 0000443579 00000 н 0000443912 00000 н 0000443981 00000 н 0000444100 00000 н 0000444124 00000 н 0000444201 00000 н 0000444609 00000 н 0000445021 00000 н 0000445468 00000 н 0000445537 00000 н 0000445655 00000 н 0000483897 00000 н 0000483989 00000 н 0000484091 00000 н 0000484202 00000 н 0000484309 00000 н 0000484420 00000 н 0000484623 00000 н 0000484772 00000 н 0000484902 00000 н 0000485036 00000 н 0000485160 00000 н 0000485310 00000 н 0000485459 00000 н 0000485554 00000 н 0000485653 00000 н 0000485845 00000 н 0000485922 00000 н 0000486038 00000 н 0000486344 00000 н 0000486421 00000 н 0000486537 00000 н 0000486849 00000 н 0000486926 00000 н 0000487240 00000 н 0000487305 00000 н 0000487341 00000 н 0000487418 00000 н 00004 00000 н 00004 00000 н 00004 00000 н 00004
00000 н 00004