Мкб о панкреатит: Ошибка 404. Файл не найден

Содержание

МКБ-10 код K85 | Острый панкреатит

ICD-10

ICD-10 is the 10th revision of the International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems (ICD), a medical classification list by the World Health Organization (WHO).

It contains codes for diseases, signs and symptoms, abnormal findings, complaints, social circumstances, and external causes of injury or diseases.

ATC

The Anatomical Therapeutic Chemical (ATC) Classification System is used for the classification of active ingredients of drugs according to the organ or system on which they act and their therapeutic, pharmacological and chemical properties.

It is controlled by the World Health Organization Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology (WHOCC).

DDD

The defined daily dose (DDD) is a statistical measure of drug consumption, defined by the World Health Organization (WHO).

It is used to standardize the comparison of drug usage between different drugs or between different health care environments.

Обновления мкб-10 и перспективы перехода на мкб-11


ОБНОВЛЕНИЯ МКБ-10 И ПЕРСПЕКТИВЫ ПЕРЕХОДА НА МКБ-11

К85 Острый панкреатит Абсцесс поджелудочной железы Некроз поджелудочной железы: острый инфекционный Панкреатит: БДУ острый (рецидивирующий) геморрагический подострый гнойный К85.0 Острый идиопaтический панкреатит К85.1 Острый билиарный панкреатит Желчнокаменный панкреатит К85.2 Острый панкреатит алкогольной этиологии К85.3 Острый панкреатит лекарственной этиологии При необходимости идентифицировать лекарственное средство используют дополнительный код внешних причин (класс XX) К85.8 Другой острый панкреатит К85.9 Острый панкреатит неуточненный

  • АДАПТАЦИЯ ОСТРОГО ПАНКРЕАТИТА


АДАПТАЦИЯ МКБ-10 (ОТДЕЛЬНЫЕ ИЗВЛЕЧЕНИЯ)
  • O88.1 Анафилактоидный синдром беременных (с 2010 г)

  • O94 Последствия осложнений беременности, родов и послеродового периода (с 2006 г.)

  • O90.8 Послеродовой нефрит (с 2007 г.)

  • O98.7 Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ], осложняющая беременность, роды и послеродовой период (с 2010 г.) Состояния в рубриках B20-B24



КЛАССИФИКАЦИЯ АППЕНДИЦИТА (МКБ-10, 4-Е ИЗДАНИЕ ВОЗ, 2010 )
  • СТАРАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ
  • K35 Острый аппендицит
  • K35.0 Острый аппендицит с генерaлизовaнным перитонитом
  • Аппендицит (острый) с:

  • . прободением

  • . перитонитом (разлитым)

  • K35.1 Острый аппендицит с перитонеaльным абсцессом
  • Абсцесс червеобразного отростка

  • K35.9 Острый аппендицит неуточненный
  • Острый аппендицит без:

  • . перитонеaльного aбсцессa

  • . перитонита

  • . рaзрывa



Утратившие силу рубрики и подрубрики МКБ-10 (обновления ВОЗ в 1996-2012 г.г.)

ICD Revisions

Международная классификация болезней (МКБ) является мировой стандартной методикой для сбора данных о смертности и заболеваемости. Она позволяет организовать и кодировать медико-санитарную информацию, используемую для статистики и эпидемиологии, управления здравоохранением, ассигнования ресурсов, мониторинга и оценки, научных исследований, первичной медико-санитарной помощи, профилактики и лечения. Она помогает получить представление об общей ситуации в области здоровья в странах и группах населения

В настоящее время в рамках инновационного совместного процесса разрабатывается 11-я версия МКБ. Впервые ВОЗ призывает экспертов и пользователей принять участие в процессе пересмотра на Интернет-платформе. Это позволит разработать классификацию на основе вкладов пользователей и с учетом их потребностей

Все государства-члены используют МКБ, которая переведена на 43 языка Большинство стран (117) используют эту систему для представления данных о смертности, являющихся основным показателем состояния здоровья

Ожидается, что все государства-члены будут использовать последнюю версию МКБ для представления статистических данных о смертности и заболеваемости (в соответствии с Номенклатурными правилами ВОЗ, принятыми Всемирной ассамблеей здравоохранения в 1967 г.)

ОСОБЕННОСТИ ПРОЦЕССА ПЕРЕСМОТРА МКБ
  • Процесс пересмотра МКБ-11 позволяет проводить совместное редактирование на базе Интернета с участием всех заинтересованных сторон. Для обеспечения качества поступающая информация будет рецензироваться с точки зрения ее точности и актуальности.

  • Пересмотр можно будет бесплатно загружать в онлайновом режиме для личного пользования (и получать за плату в печатном виде).

  • Информация о процессе пересмотра будет доступна на многих языках.

  • Определения, признаки и симптомы, а также другое содержание, имеющее отношение к болезням, будут определяться структурированным способом с целью их более точной регистрации.

  • Пересмотр совместим с устройствами и информационными системами электронного здравоохранения.



Планируется подготовка 3-х вариантов МКБ-11 для внедрения
  • для статистики первичной медицинской помощи (α-версия)
  • для статистики специализированных служб (ß-версия)
  • для статистики научных исследований


БЛАГОДАРЮ ЗА ВНИМАНИЕ



Достарыңызбен бөлісу:

панкреатит хронический рецидивирующий – это… Что такое панкреатит хронический рецидивирующий?

панкреатит хронический рецидивирующий
(р. chronica recidiva) хронический П., протекающий с периодическими обострениями.

Большой медицинский словарь. 2000.

  • панкреатит хронический
  • панкреатическая вырезка

Смотреть что такое “панкреатит хронический рецидивирующий” в других словарях:

  • Панкреатит — МКБ 10 K85.85., K86.86. МКБ 9 577.0 …   Википедия

  • Панкреатит — I Панкреатит (pancreatitis, греч. pankreas, pancreatos поджелудочная железа + itis) воспаление поджелудочной железы. Выделяют острый и хронический панкреатит. Острый панкреатит Острый панкреатит среди острых хирургических заболеваний органов… …   Медицинская энциклопедия

  • Хронический панкреатит — МКБ 10 K86.086.0 K86.186.1 МКБ 9 577.1 …   Википедия

  • Поджелу́дочная железа́ — (pancreas) железа пищеварительной системы, обладающая экзокринной и эндокринной функциями. Анатомия и гистология Поджелудочная железа расположена забрюшинно на уровне I II поясничных позвонков, имеет вид уплощенного постепенно суживающегося тяжа …   Медицинская энциклопедия

  • Санато́рно-куро́ртный отбо́р — совокупность медицинских мероприятий, проводимых в целях определения показаний или противопоказаний к курортному лечению, а также места, медицинского профиля санатория, длительности и сезона санаторно курортного лечения. Цель С. к. о. улучшение… …   Медицинская энциклопедия

  • Остеопороз — Пожилая женщина с остеопорозом в Японии МКБ 10 …   Википедия

  • Сфинктерит — I Сфинктерит печеночно поджелудочной ампулы (sphincteritis; греч. sphinkter смыкающая мышца + itis; синонимы оддит, стенозирующий папиллит, папиллостеноз) воспаление сфинктера печеночной поджелудочной ампулы (сфинктера Одди). Чаще возникает… …   Медицинская энциклопедия

  • МКБ-10: Класс XI —   Международная классификация болезней 10 го пересмотра (МКБ 10) Класс I Некоторые инфекционные и паразитарные болезни Класс II Новообразования Класс III Болезни крови, кроветворных органов и отдельные нарушен …   Википедия

  • МКБ-10: Класс K

    — Международная классификация болезней 10 го пересмотра (МКБ 10) Класс I Некоторые инфекционные и паразитарные болезни Класс II Новообразования Класс III Болезни крови, кроветворных органов и отдельные нарушения, вовлекающие иммунный механизм Класс …   Википедия

  • МКБ-10: Код K — Международная классификация болезней 10 го пересмотра (МКБ 10) Класс I Некоторые инфекционные и паразитарные болезни Класс II Новообразования Класс III Болезни крови, кроветворных органов и отдельные нарушения, вовлекающие иммунный механизм Класс …   Википедия

Каков код МКБ 10 для желчнокаменного панкреатита?

K85.10

Просто так, каков код МКБ 10 для рецидива панкреатита?

К86. 1 оплачивается Код МКБ используется для уточнения диагноза другого хронический панкреатит. Оплачиваемый код‘достаточно подробен, чтобы его можно было использовать для постановки медицинского диагноза.

Каков код МКБ 10 для гипокалиемии?

Гипокалиемия. E87. 6 – оплачиваемый / конкретный МКБ10-СМ код которые можно использовать для указания диагноза в целях возмещения расходов. Издание 2020 г. МКБ10-СМ Е87.


25 Связанные вопросы, ответы найдены

 

Можно ли исправить поджелудочную железу Divisum?

Поджелудочная железа без симптомов не требует лечения. Лечение пациентов с болями в животе и рецидивирующими панкреатит относится к отдел поджелудочной железы не было хорошо установлено. Некоторые врачи будем попытка сфинктеротомии (рассечение малого сосочка во время ЭРХПГ для увеличения его открытия).

Какое аутоиммунное заболевание вызывает панкреатит?

Аутоиммунный панкреатит, также называемый AIP, представляет собой хроническое воспаление, которое считается вызванный иммунной системой организма, атакующей поджелудочную железу и отвечающей на стероидную терапию. Теперь распознаются два подтипа AIP: тип 1 и тип 2.

Что вызывает Divisum поджелудочной железы?

Поджелудочная железа может привести к рецидиву или острому

панкреатит, что болезненно и может привести к недоеданию. Возникает при узком панкреатический проток блокируется, так как пищеварительным сокам трудно стекать в тонкий кишечник. Этот Причины отек и повреждение тканей.

Опасна ли поджелудочная железа Divisum?

Поджелудочная железа может привести к рецидиву или острому панкреатит, что болезненно и может привести к недоеданию. Возникает при узком панкреатический проток блокируется, так как пищеварительным сокам трудно стекать в тонкий кишечник. Это вызывает отек и повреждение тканей.

Как вы кодируете острое на хроническое?

Согласно Руководству по острый и хронический условия, если у условия есть отдельные подстатьи с одинаковым уровнем отступа для острый и хронический в Индексе I-10, код как острый и хронический состояние, с острый перечислен первым, за которым следует хронический состояние.

Как лечится панкреатический дивизум?

Решение. Поджелудочная железа

у лиц без Симптомы не требует лечение. Решение из тех, у кого Симптомы варьируется и пока не установлено. Хирург может попытаться выполнить процедуру Puestow или сфинктеротомию, разрезав малый сосочек, чтобы увеличить отверстие и позволить панкреатический ферменты нормально течь

Код для пациента, поступившего с болью в эпигастрии из-за острого панкреатита?

Z12. 11 19. Пациент is поступил с болями в эпигастрии из-за острого панкреатита, без некроза или инфекции.

Каков код МКБ 10 при трансамините?

Может ли Divisum поджелудочной железы вызвать рак?

Некоторые исследования обнаружили более высокую частоту панкреатический аденокарцинома в сочетании с отдел поджелудочной железы. Такума и др.16 фактически продемонстрировали, что 9% пациентов с отдел поджелудочной железы иметь панкреатический рак, намного выше, чем у обычного населения. Все рака в этом исследовании задействован спинной проток.

Как панкреатический Divisum вызывает панкреатит?

In отдел поджелудочной железы, панкреатит is вызванный стенозом добавочного сосочка Санторини. Может быть прогрессирование рецидивирующего острого

панкреатит в некоторых случаях до необратимого фиброза.

Что такое стеаторея поджелудочной железы?

Основные симптомы экзокринной панкреатический недостаточность (EPI) включают стеаторея и похудание. Стеаторея является результатом мальабсорбции жира и характеризуется бледным, объемным и зловонным стулом. Эти табуреты часто плавают над туалетной водой с масляными каплями, и их трудно смыть.

В чем разница между IBS и EPI?

IBS: IBS характеризуется болью в животе, вздутием живота, приступами диареи или запора и метеоризмом. Однако люди с IBS не испытывают потери веса, как у людей с РПИ делать. Как и у РПИ, IBS симптомы обычно возникают после еды, но IBS также может быть вызвано стрессом, инфекциями и другими факторами.

Каков код МКБ 10 для алкогольного панкреатита?

K85.20

Какие продукты лечат поджелудочную железу?

Лучшее питание выбор для тех, кто страдает хроническими панкреатит Он фрукты, овощи, цельнозерновые, бобовые, обезжиренные / обезжиренные молочные продукты и нежирные куски мяса. Полезные жиры, такие как авокадо, оливковое масло, жирная рыба, орехи и семена, можно употреблять при тщательном контроле порций.

Сможете ли вы жить нормальной жизнью с хроническим панкреатитом?

Внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы (EPI) вызывает проблемы в том, как вы дайджест еда. Ваша поджелудочная железа не производит достаточного количества ферментов, которые тело нужно сломать и поглощать питательные вещества. Когда у вас EPI, вы не получаете необходимого питания, потому что тело не может усваивать жиры и некоторые витамины и минералы из пищевых продуктов.

Сможете ли вы жить нормальной жизнью с хроническим панкреатитом?

Некоторые из симптомов, связанных с недостаточностью ферментов поджелудочной железы, включают:

  • чувство несварения желудка.
  • спазмы после еды.
  • большое количество газа.
  • дурно пахнущий газ или стул.
  • плавающий или жирный / жирный стул.
  • светлый, желтый или оранжевый стул.
  • частый стул.
  • жидкий стул.

Какой код по МКБ 10 для псевдокисты поджелудочной железы?

МКБ10-СМ Код: K86. 3 – Псевдокиста of поджелудочная железа.

Является ли панкреатический Divisum наследственным?

Поджелудочная железа в семье с наследственный панкреатит. Наследственный панкреатит характеризуется аутосомно-доминантным типом наследования с неполной пенетрантностью, появлением симптомов в детстве или раннем подростковом возрасте (средний возраст начала примерно 13 лет) и примерно равной частотой встречаемости по полу.

Как я могу естественным образом повысить уровень ферментов поджелудочной железы?

Продукты, содержащие natural пищеварительный ферменты включают ананасы, папайю, манго, мед, бананы, авокадо, кефир, квашеную капусту, кимчи, мисо, киви и имбирь. Добавление любого из этих продуктов в свой рацион может улучшить пищеварение и улучшить здоровье кишечника.

Что такое острый панкреатит?

Острый панкреатит внезапное воспаление поджелудочной железы, которое может быть мягкий или опасно для жизни, но обычно проходит. Желчные камни и злоупотребление алкоголем являются основными причинами острый панкреатит, Будь то мягкий, умеренный или тяжелый, острый панкреатит обычно требует госпитализации.

Каков нормальный диапазон липазы?

«Обычно наши средние пребывание в больнице составляет от 3 до 5 дней ». Однако, если приступ умеренный или тяжелый, могут присутствовать более обширные осложнения, требующие более интенсивного лечения и более длительного оставаться, в том числе преходящая органная недостаточность.

Каков код МКБ 10 для определения боли в животе?

R10. 9 – Не указано боль в животе это тема, освещенная в МКБ10-СМ.

Что такое внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы?

Экзокринная недостаточность поджелудочной железы (EPI) – это состояние, характеризующееся дефицитом внешнесекреторная панкреатическая ферменты, что приводит к неспособности правильно переваривать пищу или нарушению пищеварения.

Что такое внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы?

Хронический панкреатит Не life угрожающе, но многие пациенты do не жить до тех пор, пока их сверстники того же возраста в общей популяции. Здоровая поджелудочная железа выводит пищеварительные секреты в кишечник после каждого приема пищи.

Можно ли полностью вылечить хронический панкреатит?

Так как хронический панкреатит не может быть вылечить, лечение направлено на облегчение боли, улучшение усвоения пищи и лечение диабета.

Как лечить хронический панкреатит?

Лечение панкреатита может включать прием лекарств, эндоскопическую терапию или хирургическое вмешательство.

  • Лекарства. Возможные лекарства, которые ваш врач может назначить при хроническом панкреатите, включают:
  • Эндоскопия. В некоторых процедурах используется эндоскоп, чтобы уменьшить боль и избавиться от закупорки.
  • Операция. Большинству людей операция не требуется.

Каких продуктов следует избегать при приеме EPI?

Избегайте продуктов с высокой степенью обработки и продуктов с высоким содержанием транс- жир, гидрогенизированные масла и насыщенные жир. Вместо этого ищите продукты, содержащие мононенасыщенные жир, полиненасыщенные жири омега-3 жирные кислоты. Оливковое масло, арахисовое масло, орехи, семена и рыба, такая как лосось и тунец, содержат полезные вещества. Жиры.

Вы можете жить без поджелудочной железы?

Теперь люди могут жить без поджелудочной железы. Операция по удалению поджелудочная железа называется панкреатэктомия. Удаление поджелудочная железа может также снижают способность организма усваивать питательные вещества из пищи. Без инъекции искусственного инсулина и пищеварительных ферментов, человек без поджелудочной железы не могу выживать.

Как долго находится в больнице при хроническом панкреатите?

Лечение панкреатита может включать прием лекарств, эндоскопическую терапию или хирургическое вмешательство.

  • Лекарства. Возможные лекарства, которые ваш врач может назначить при хроническом панкреатите, включают:
  • Эндоскопия. В некоторых процедурах используется эндоскоп, чтобы уменьшить боль и избавиться от закупорки.
  • Операция. Большинству людей операция не требуется.

Каковы симптомы того, что ваша поджелудочная железа не работает должным образом?

Признаки и симптомы острого панкреатита включают:

  • Боль в верхней части живота.
  • Боль в животе, отдающая в спину.
  • Боль в животе, усиливающаяся после еды.
  • Лихорадка.
  • Учащенный пульс.
  • Тошнота.
  • Рвота.
  • Болезненность при прикосновении к животу.

Каковы симптомы дефицита ферментов?

«Обычно наши средние пребывание в больнице составляет от 3 до 5 дней ». Однако, если приступ умеренный или тяжелый, могут присутствовать более обширные осложнения, требующие более интенсивного лечения и более длительного оставаться, в том числе преходящая органная недостаточность.

Острый панкреатит – Wikiwand

Острый панкреатит (лат. pancreatitis, от др.-греч. πάγκρεας — поджелудочная железа + -itis — воспаление) — остро протекающее асептическое воспаление поджелудочной железы демаркационного типа, в основе которого лежат некробиоз панкреатоцитов и ферментная аутоагрессия с последующим некрозом и дистрофией железы и присоединением вторичной гнойной инфекции. При панкреатите у пациента наблюдаются острые боли в области живота.

Летальность, несмотря на применение современных методик консервативного и оперативного лечения, высокая: общая 7—15 %, при деструктивных формах — 40—70 %.

Классификация

Основу клинико-морфологической классификации острого панкреатита составляют формы заболевания, внутрибрюшные и системные осложнения с учётом распространенности некротического поражения поджелудочной железы и различных отделов забрюшинной клетчатки, фазового развития воспалительно-некротического процесса от абактериального к инфицированному.

ФОРМЫ ЗАБОЛЕВАНИЯ

I. Отечный (интерстициальный) панкреатит.

II. Стерильный панкреонекроз.

— по распространенности поражения: ограниченный и распространенный.

— по характеру поражения: жировой, геморрагический, смешанный.

III. Инфицированный панкреонекроз.

МЕСТНЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ

В доинфекционную фазу:

1. Парапанкреатический инфильтрат (оментобурсит, объемные жидкостные образования забрюшинной локализации).

2. Некротическая (асептическая) флегмона забрюшинной клетчатки (парапанкреальной, паракольной, паранефральной, тазовой и т. д.)

3. Перитонит: ферментативный (абактериальный).

4. Псевдокиста (стерильная).

5. Аррозивные кровотечения (внутрибрюшные и в желудочно-кишечный тракт)

В фазу инфицирования:

1. Септическая флегмона забрюшинной клетчатки: парапанкреальной, паракольной, паранефральной, тазовой.

2. Панкреатогенный абсцесс (забрюшинных клетчаточных пространств или брюшной полости)

3. Перитонит фибринозно-гнойный (местный, распространенный).

4. Псевдокиста инфицированная.

5. Внутренние и наружные панкреатические, желудочные и кишечные свищи.

6. Аррозивные кровотечения (внутрибрюшные и в желудочно-кишечный тракт)

СИСТЕМНЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ

1. Панкреатогенный шок при стерильном панкреонекрозе и его внутрибрюшных осложнениях.

2. Септический (инфекционно-токсический) шок при инфицированном панкреонекрозе и его внутрибрюшных осложнениях.

3. Полиорганная недостаточность как при стерильном, так и инфицированном панкреонекрозе и их осложнениях.

Эпидемиология и этиология

25—30 % случаев — у людей с заболеваниями желчевыводящих путей, в том числе жёлчнокаменная болезнь.

70 % случаев обусловлено употреблением алкоголя.

4—9 % случаев — среди больных с острыми хирургическими заболеваниями органов брюшной полости.

Также причинами панкреатита могут быть отравления, травмы, вирусные заболевания, операции и эндоскопические манипуляции. Чаще в возрасте 30—60 лет, причем у женщин в 2 раза чаще, чем у мужчин.

Патогенез

Острый панкреатит представляет собой токсическую энзимопатию. Пусковым механизмом развития является высвобождение из ацинарных клеток поджелудочной железы активированных панкреатических ферментов, обычно присутствующих в виде неактивных проферментов. Это происходит вследствие гиперстимуляции экзокринной функции железы, частичной обтурации ампулы большого дуоденального сосочка, повышения давления в вирсунговом протоке, рефлюксе желчи в вирсунгов проток. Внутрипротоковая гипертензия вызывает повышение проницаемости стенок терминальных протоков, создаются условия для активизации энзимов.

Развитие панкреатита ведёт к самоперевариванию железы. Его осуществляют липолитические ферменты — фосфолипаза А и липаза, которые выделяются железой в активном состоянии.

Липаза поджелудочной железы не повреждает только здоровые клетки железы. Фосфолипаза А разрушает клеточные мембраны и способствует проникновению в клетку липазы. Освобождение тканевой липазы, которая усиливает расщепление липидов (в том числе липидов клеточной мембраны), ускоряет деструктивные процессы. Из накапливающихся в очаге воспаления ферментов в особенности выраженным деструктивным действием обладает эластаза гранулоцитов.

В результате возникают очаги жирового панкреонекробиоза. Вокруг них в результате воспалительного процесса формируется демаркационный вал, отграничивающий их от неповреждённой ткани. Если патобиохимический процесс ограничивается этим, то формируется жировой панкреонекроз. Если в результате накопления в повреждённых липазой панкреатоцитах свободных жирных кислот рН сдвигается до 3,5—4,5, то внутриклеточный трипсиноген трансформируется в трипсин.

Трипсин активирует лизосомные ферменты и протеиназы, что ведёт к протеолитическому некробиозу панкреатоцитов. Эластаза лизирует стенки сосудов, междольковые соединительно-тканные перемычки. Это способствует быстрому распространению ферментного аутолиза (самопереваривания) в поджелудочной железе и за её пределами.

В конечном счёте главным механизмом развития острого панкреатита служит преждевременная активация панкреатических ферментов. Под действием трипсина активизируются все зимогены ферментов поджелудочной железы (эластазы, карбоксипептидазы, химотрипсина, фосфолипазы, колипазы), калликреин-кининовая система, изменяется фибринолиз и свёртываемость крови, что приводит к местным и общим патобиохимическим расстройствам. Кроме местных нарушений, связанных с патологическим процессом в самой железе, наблюдается общий интоксикационный процесс, приводящий к поражению почек, лёгких, печени, сердца.

Прием алкоголя усиливает тонус сфинктера Одди, что может послужить причиной затруднения оттока экзокринного секрета поджелудочной железы и повышения давления в мелких протоках; алкоголь усиливает секрецию желудочного сока и продукцию соляной кислоты, которая стимулирует продукцию секретина, вызывающего экзокринную гиперсекрецию поджелудочной железы; энзимы проникают в паренхиму, происходит активация протеолитических ферментов и аутолиза клеток поджелудочной железы.

Фазы клинического течения

1 фаза – Токсемии

При этом выделяют:

  • период острых гемодинамических нарушений (1-3  сутки)
  • период «ранней» полиорганной недостаточности/дисфункции ( 3-10 сутки)

Максимальный срок формирования панкреонекроза трое суток, при крайне тяжелой форме- от 24 до 36 часов.

2 фаза – Деструктивных изменений

При этом выделяют:

  • период асептических деструктивных осложнений (с 7-10 суток до выздоровления или появления деструктивных осложнений)
  • период гнойных деструктивных  осложнений (на 2-3 неделе от начала заболевания).[2]

Симптомы, течение и осложнения

Чёткой клинической картины нет. В связи с этим для точной диагностики острого панкреатита необходим целый ряд дополнительных исследований.

Жалобы на острую боль в животе, тошноту, рвоту дуоденальным содержимым, не приносящую облегчения, вздутие живота, напряжение мышц живота (триада Мандора). Как правило, из-за интоксикации и рвоты наступает нарушение водно-электролитного баланса, обезвоживание, которое играет важную роль в патогенезе заболевания. Могут появляться геморрагические синюшные пятна на левой боковой стенке живота, иногда с желтоватым оттенком (симптом Грея Тернера). Возможно возникновение пятен у пупка (симптом Куллена).

Возникновение острого панкреатита возможно на фоне хронического панкреатита. Острый панкреатит отличается от понятия «обострение хронического панкреатита».

Часто после перенесённого острого панкреатита образуются псевдокисты поджелудочной железы. Увеличиваясь в размерах и накапливая патологическую жидкость, псевдокиста за счёт сдавления окружающих органов может вызывать боли, нарушение движения пищи в желудке и двенадцатиперстной кишке. Возможно нагноение псевдокисты.

Иногда отёк или склероз в области головки поджелудочной железы приводят к клинической картине, напоминающей сдавление протоков жёлчных путей и протока поджелудочной железы (Вирсунгова протока). Подобная картина наблюдается при опухолях головки поджелудочной железы, поэтому такую форму панкреатита называют псевдотуморозной. Нарушение оттока жёлчи в таких случаях может вызывать механическую желтуху.

Наиболее частой причиной гибели больных острым панкреатитом в первые дни заболевания является эндогенная интоксикация, сопровождающаяся развитием циркуляторного гиповолемического шока, отёка головного мозга, острой почечной недостаточностью.

Диагностика

Помимо стандартных методов физикального обследования, безусловно необходимых для постановки предварительного диагноза, для диагностики используются лабораторные и инструментальные методики.

Лабораторная и инструментальная диагностика

Биохимические тесты

Для диагностики производятся индикаторные (амилаза, трансаминазы) и патогенетические (липаза, трипсин) биохимические тесты.

Активность амилазы в моче и крови при остром панкреатите резко повышается.

На основании активности фосфолипазы А2 в сыворотке крови оценивают степень заболевания, в частности, нарушения в лёгких. По уровню сывороточной рибонуклеазы (РНАзы) оценивают фазу острого деструктивного панкреатита. Повышение алкалинфосфата, трансаминазы и билирубина являются диагностическими критериями непроходимости билиарного дерева.

УЗИ

При ультразвуковом исследовании обнаруживают снижение эхогенности[en] паренхимы железы и появление отсутствующего в норме просвета сальниковой сумки за счёт скопления в ней выпота в виде эхопрозрачной полосы между задней стенкой желудка и передней поверхностью железы.

Рентгенография

Рентгеновское исследование брюшной полости обычно малоинформативно, однако иногда позволяет выявить как косвенные признаки воспалительного процесса в поджелудочной железе (симптом «сторожевой петли»), так и возможную сочетанную патологию (тени конкрементов в желчном пузыре и т. д.).

Компьютерная томография (КТ)

КТ имеет преимущество перед ультразвуковым исследованием, так как обеспечивает лучшую специфическую визуализацию ткани поджелудочной железы и ретроперитонеальных образований.

Магнитно-резонансная томография (МРТ, MRI)

МРТ позволяет оценить уровень тканевого метаболизма, наличие ишемии, некроз панкреатоцитов. Это важно при оценке течения заболевания до развития тяжёлых состояний и осложнений.

Лапароскопия

Лапароскопия позволяет уточнить форму и вид заболевания, диагностировать панкреатогенный перитонит, парапанкреатический инфильтрат, деструктивный холецистит (как сопутствующее заболевание) и найти показания к лапаротомии. При лапароскопии могут быть выявлены достоверные и косвенные признаки острого панкреатита.

К косвенным признакам отёчного панкреатита относятся: отёк малого сальника и печёночно-двенадцатиперстной связки, выбухание желудка кпереди, умеренная гиперемия висцеральной брюшины верхних отделов брюшной полости, небольшой серозный выпот в правом подпечёночном пространстве. Достоверным признаком жирового панкреонекроза являются очаги жирового некроза на париетальной и висцеральной брюшине, малом и большом сальнике.

Основным эндоскопическим симптомом геморрагического панкреонекроза является геморрагическая имбибиция большого сальника и брыжейки поперечной ободочной кишки, и наличие в брюшной полости выпота с геморрагическим оттенком.

Ангиография

Ангиография позволяет определить наш пустьнарушения кровообращения в поджелудочной железе и окружающих тканях и органах. Эти данные позволяют определиться с прогнозом и тактикой хирургического вмешательства.

Однако в настоящее время в связи с появлением и усовершенствованием таких неинвазивных методик, как УЗИ, КТ и ЯМР, значимость ангиографии для диагностики острого панкреатита и других поражений поджелудочной железы в значительной мере утрачивается.

Эндоскопия верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЭГДС)

ЭГДС относится к дополнительным методам инструментального исследования острого панкреатита.

Оценка тяжести состояния больных с острым панкреатитом

Для объективной оценки тяжести состояния больных с острым панкреатитом наиболее распространенной является шкала Ranson, предложенная в 1974 г.[3] Она включает 11 критериев, которые оценивают при поступлении и в течение первых 48 ч от начала заболевания. Каждый имеющийся признак оценивается в 1 балл.

Оценка тяжести состояния при остром панкреатите по шкале Ranson

При поступлении

Через 48 ч госпитализации

Возраст >55 лет

Глюкоза крови > 11,1 ммоль/л (>200 мг%)

Лейкоцитоз > 16000/мм3

ЛДГ > 350 МЕ/л

AсАТ > 250 МЕ/л

Снижение гематокрита более чем на 10 % после поступления

Кальций плазмы < 2 ммоль/л (<8 мг%)

Метаболический ацидоз с дефицитом оснований >4 мэкв/л

Увеличение азота мочевины более чем на 1,8 ммоль/л (5 мг%) после поступления

РаО2 < рт. ст.

Задержка жидкости > 6 л

Пациентов с острым панкреатитом и его осложнениями, у которых сумма баллов по шкале Ranson менее 3, относят к группе с легким течением заболевания и низкой вероятностью развития летального исхода, обычно не превышающего 1 %.

К группе с тяжелым течением панкреатита относят пациентов, имеющих как минимум один из следующих признаков[4]:

1) оценка по шкале Ranson ≥ 3 баллов при поступлении или в течение первых 48 ч;

2) оценка по шкале APACHE II[5] ≥ 8 баллов в любое время в течение заболевания;

3) недостаточность одного или более органа:

4) присутствие одного или более местных осложнений (панкреатического некроза, панкреатического абсцесса, панкреатической псевдокисты).

Увеличение показателя шкалы Ranson приводит к повышению летальности[6]. При значениях шкалы от 3 до 5 летальность больных с некротическим панкреатитом достигает 10—20 %, при увеличении показателя шкалы до 6 и более летальность этой категории больных возрастает до 60 % и выше. Недостатком данной прогностической системы является невозможность оценки состояния пациентов в течение первых 2 суток от начала заболевания, а также влияние на оценку этиологии панкреатита и проводимого лечения.

Лечение

Консервативное лечение

Показано голодание.

Терапия должна подбираться строго индивидуально, в зависимости от патогенетических факторов, той или иной стадии и формы деструктивного панкреатита.

На первоначальном этапе лечение заключается в дезинтоксикации (в том числе гемо-, лимфо- или плазмосорбция).

Необходимо устранить спазм гладкой мускулатуры.

Проводится декомпрессия желудка путём установки назогастрального зонда.

Антиферментная терапия, ранее считавшаяся основным методом лечения острого панкреатита, сейчас не применяется в связи с неподтверждённой эффективностью. Таким образом, ингибиторы протеиназ (контрикал, гордокс и др.) на сегодняшний день исключены из списка препаратов, рекомендованных к применению при указанной патологии.

Цитостатические препараты, угнетающие синтез белка и, в частности, внутриклеточное образование ферментов (5-фторурацил). Сходным механизмом действия обладает панкреатическая рибонуклеаза, которая, разрушая м-РНК, вызывает обратимое нарушение биосинтеза белка в поджелудочной железе.

Применение соматостатина и его аналогов оказывают хороший эффект как на процесс самого заболевания[7], так и на его исход[7]. Эти препараты снижают панкреатическую секрецию, устраняют необходимость аналгезирующей терапии, снижают частоту осложнений и летальность[7].

Инфузия соматостатина улучшает индекс клубочковой фильтрации и повышает почечный кровоток, что важно для профилактики осложнений со стороны почек при деструктивных формах острого панкреатита.

Антибактериальная терапия острого панкреатита

Одной из существенных проблем в терапии острого панкреатита является предупреждение развития гнойных осложнений и их лечение. С этой целью применяют антибактериальную терапию. Абсолютным показанием для назначения антибиотикотерапии являются инфицированные формы панкреонекроза, но в связи с тем, что своевременная и ранняя диагностика инфицированного панкреонекроза и его дифференциация от стерильных форм затруднительна, рекомендуется профилактическое назначение антибиотиков даже в фазу «абактериального» процесса[8].

Спектр назначаемых антибактериальных препаратов должен охватывать грамположительные и грамотрицательные аэробные и анаэробные микроорганизмы и обладать способностью хорошо проникать в ткани поджелудочной железы.

Проникновение антибиотиков в ткани поджелудочной железы после внутривенного введения

ГруппаКонцентрацияПрепараты
AНе достигает МПК для большинства возбудителейАминогликозиды, аминопенициллины, цефалоспорины I поколения
BДостигает МПК для некоторых возбудителейМезлоциллин, пиперациллин, цефалоспорины III поколения (цефтизоксим, цефотаксим, цефтазидим)
CДостигает МПК для большинства возбудителейФторхинолоны, карбапенемы, метронидазол

В зависимости от способности проникать в ткани поджелудочной железы выделяют три группы антибиотиков:

Группа A. Концентрация аминогликозидов, аминопенициллинов и цефалоспоринов I поколения после внутривенного введения не достигает в тканях поджелудочной железы минимальной подавляющей концентрации (МПК) для большинства бактерий.

Группа B включает препараты, концентрация которых после внутривенного введения превышает МПК для некоторых, но не всех встречающихся при панкреатической инфекции микроорганизмов. Это пенициллины широкого спектра: пиперациллин и мезлоциллин; цефалоспорины III поколения: цефтизоксим, цефотаксим и цефтазидим.

В группу C включены фторхинолоны (офлоксацин и пефлоксацин), имипенем и метронидазол, которые создают максимальные концентрации в панкреатических тканях, превышающие МПК для большинства возбудителей инфекции при панкреонекрозе.

Тактика применения антибиотиков при остром панкреатите

1. При отечной форме острого панкреатита антибактериальная профилактика не показана.

2. Дифференцировать цель назначения антибиотиков при панкреонекрозе — профилактическую или лечебную — во многих случаях не представляется возможным, принимая во внимание высокий риск инфицирования поджелудочной железы и трудности выявления инфицирования доступными клинико-лабораторными методами.

3. При развитии фатального сепсиса требуется немедленное назначение антибиотиков, обладающих максимальным эффектом и минимальными побочными действиями.

4. Фактор эффективности антибиотика должен доминировать над фактором стоимости.

Хирургическое лечение

Тактика хирургического вмешательства определяется в первую очередь глубиной анатомических изменений в самой поджелудочной железе.

Лапароскопию следует рассматривать как основной метод хирургического лечения. Применение лапароскопии позволяет избежать необоснованных лапаротомий, обеспечить адекватное дренирование и эффективное лечение и обосновать показания к лапаротомии.

Основные виды хирургического вмешательства

  • Установка дренажей и проведение перитонеального лаважа-диализа. Это позволяет удалять токсичные и вазоактивные вещества. После операции наступает улучшение состояния пациента в течение первых 10 дней, но появление осложнений в дальнейшем не исключается. К тому же диализ возможно проводить только в первые 48 часов после установки дренажей, так как затем они перестают функционировать.
  • Резекция (обычно дистальных отделов) поджелудочной железы. Это устраняет возможность аррозии сосудов и кровотечения, а также предупреждает образование абсцессов. Недостатком этого метода является то, что у значительного числа больных в послеоперационном периоде развивается экзо- и эндокринная недостаточность. Это связано либо со значительным объёмом вмешательства при обширном поражении железы, либо с невозможностью найти объём поражения перед операцией или по ходу операции (даже при использовании интраоперационного УЗИ поджелудочной железы), в результате чего удаляется и неизменённая ткань железы.
  • Операция Лоусона (операция «множественной стомы»). Она заключается в наложении гастростомы и холецистостомы, дренировании сальникового отверстия и области поджелудочной железы. При этом нужно контролировать отток ферментонасыщенного отделяемого, выполнять декомпрессию внепечёночных жёлчных протоков. Больной переводится на энтеральное питание. Операция не должна проводиться в условиях панкреатогенного перитонита.

Оперативное вмешательство не всегда устраняет возможность развития гнойных осложнений. В связи с этим порой возникает необходимость в повторных операциях, что увеличивает послеоперационную летальность. Смерть, как правило, наступает в результате тяжёлых септических осложнений и дыхательной недостаточности.

Наиболее частой проблемой при всех типах операций является необходимость релапаротомий продолжающегося панкреонекроза или в связи с развитием вторичных осложнений (абсцессов, кровотечений и др.).

Для выполнения неоднократных плановых релапаротомий и временного закрытия лапаротомной раны используются застёжки-«молнии». Однако они имеют недостатки, так как могут вызвать некроз тканей стенки живота, кроме того, они не позволяют в достаточной мере регулировать изменение внутрибрюшного давления.

См. также

Примечания

  1. ↑ база данных Disease ontology (англ.) — 2016.
  2. ↑ Учебное пособие по хирургии. ИвГМА 2015г.” Панкреатит ( клиника, диагностика, хирургическая тактика и лечение)” Авторы: Ю.И. Верушкин, А.К.Гагуа, А.А.Шевырин, А.Л.Кузьмин
  3. Ranson J.H., Rifkind K.M., Roses D.F. et al. Prognostic signs and the role of operative management in acute pancreatitis // Surg. Gynecol. Obstet.. — 1974. — № 139(1). — С. 69-81.
  4. Bradley E.L. 3rd. A clinically based classification system for acute pancreatitis. Summary of the International Symposium on Acute Pancreatitis, Atlanta, Ga, September 11 through 13, 1992 // Arch. Surg.. — 1993. — № 128(5). — С. 586-590.
  5. ↑ Knaus W., Drapper E., Wagner D. et al. APACHE II: A severity of disease classification system // Crit. Care Med. — 1985. — Vol. 13. — P. 818—829.
  6. Banks P.A. Practice guidelines in acute pancreatitis // Postgrad. Med. J.. — 1997. — № 71. — С. 472-475.
  7. 1 2 3 Ушкалова Е. А. Применение Октреотида в гастроэнтерологии – Фарматека, № 1, 2005
  8. 1 2 Гельфанд Б. Р., Бурневич С. З., Цыденжапов Е. Ц., Брюхов А. Н. Антибиотикопрофилактика и терапия при панкреонекрозе // Consilium-medicum. — 1999. — Т.1, № 2.
  9. ↑ Савельев В. С., Филимонов М. И., Гельфанд Б. Р.. Бурневич С. З. Деструктивный панкреатит: алгоритм диагностики и лечения (проект) // Новый Хирургический Архив. — 2002. — Т.1, № 5.

Литература

  • Владимиров В. Г., Сергиенко В. И. Острый панкреатит: экспериментально-клинические исследования. — М.: Медицина, 1986. — 238 с.
  • Кадощук Т. А. Профилактика и лечение гнойно-некротических осложнений острого панкреатита. — Винница: ВМИ, 1993. — 116 с.
  • Ермолов А. С., Иванов П. А., Благовестнов Д. А., Пришвин А. В., Андреев В. Г. Диагностика и лечение острого панкреатита. — М.: Видар, 2014. — 382 с.

Ссылки

Идентификация ключевых регуляторов прогрессирования рака поджелудочной железы с помощью многомерного системного анализа

Мета-анализ эпигенома, транскриптома и регуляторных миРНК при аденокарциноме протоков поджелудочной железы

Данные о раке поджелудочной железы из нескольких биологических доменов ( омики типов данных) были интегрированы для создания многомерной сигнатуры PDAC, связанной с прогрессированием заболевания. Исследование включало 177 профилей экспрессии генов, 224 профиля экспрессии микроРНК и 210 профилей метилирования ДНК из различных исследований рака поджелудочной железы.Подробности о наборах данных, из которых были получены эти профили, можно найти в таблице . После нормализации и предварительной обработки отдельные наборы данных были проанализированы с использованием методов анализа без учителя и с учителем.

Мета-сигнатура экспрессии генов, связанная с аденокарциномой протоков поджелудочной железы

Неконтролируемый анализ данных транскриптома с использованием PCA показал хорошее разделение между нормальными и раковыми образцами (рис. ). Во всех наборах данных нормальные образцы и образцы PDAC были разделены с наибольшей вариацией (32–61 %) по первому основному компоненту (PC1).Для каждого набора данных был проведен контролируемый анализ для выявления дифференциально экспрессируемых генов между нормальными образцами и образцами PDAC с использованием limma. Анализ идентифицировал дифференциально экспрессируемые гены в отдельных наборах данных об экспрессии генов, которые достигли FDR   ≤   0,05 и абсолютное кратное изменение между нормальным и PDAC   ≥   2. Этот анализ дифференциальной экспрессии на основе отдельных наборов данных дал списки генов с незначительным / небольшим перекрытием (106). гены из 5421 общего гена) среди наборов данных (дополнительный файл 2: рисунок S2A), что указывает на неоднородность среди наборов данных.

Мета-анализ данных транскриптома аденокарциномы протоков поджелудочной железы ( PDAC ). a Неконтролируемый анализ основных компонентов отображает первые три основных компонента ( PC ) в отдельных наборах данных, включенных в метаанализ. Дисперсия, захваченная каждым ПК, показана вдоль соответствующей оси. Образцы PDAC представлены в красных и нормальные образцы в черных . Во всех наборах данных PDAC и нормальные образцы образовывали отдельные кластеры, отмеченные эллипсами. b Тепловая карта изменения кратности ( Fc ) 100 лучших значительно дифференциально экспрессируемых генов, выявленных в результате метаанализа (abs(Fc) ≥ 2 по крайней мере в одном из наборов данных; частота ложных открытий ≤ 0,05). Наборы данных показаны как столбцов , а гены показаны как строк . Относительная кратность изменений показана с помощью псевдоцветовой шкалы (от –1 до 1), где красный обозначает повышенную регуляцию, а зеленый обозначает отрицательную регуляцию

Для решения этой присущей неоднородность наборов данных.RP выполняет ранговое сравнение генов из разных экспериментов, чтобы идентифицировать гены, которые последовательно оцениваются как высокие (активированные) и низкие (пониженные), четко отображая преимущества по сравнению с методами, основанными на линейном моделировании, в метаанализе за счет лучшей обработки шума из разнородных наборов данных. Метод на основе RP показывает несколько лучшее перекрытие между дифференциально экспрессируемыми генами, выявленными в метаанализе (дополнительный файл 2: рисунок S2A). Из-за этого лучшего перекрытия и неотъемлемого преимущества RP в обработке шума мы выбрали RP, а не limma для метаанализа.Мы получили специфичную для транскриптома сигнатуру 5391 гена, которые последовательно значительно отличались дифференциальной экспрессией (FDR ≤ 0,05) при PDAC по сравнению с нормой среди всех наборов данных. Подмножество наиболее дифференциально экспрессируемых генов, полученных в результате метаанализа, показано на рис. Из тепловой карты видно, что дифференциально экспрессируемые гены, идентифицированные в результате метаанализа, постоянно избыточно экспрессируются или недостаточно экспрессируются во всех наборах данных. Многие из этих дифференциально экспрессируемых генов изначально не были идентифицированы из-за критериев фильтрации, но отбор с использованием рангового мета-анализа сохранил их должным образом.Среди выявленных наиболее подавляемых генов были гены, участвующие в основном метаболизме и функционировании клеток поджелудочной железы, например, SYCN , участвующие в экзоцитозе в ацинарных клетках поджелудочной железы, FAM3B , участвующие в контроле базальной секреции инсулина в бета-клетках поджелудочной железы, и многие ферменты, участвующие в процессинг белков и метаболизм аминокислот. Гены с постоянной активацией включают гены, связанные с прогрессированием клеточного цикла (например, S100A11 ), реорганизацией цитоскелета (например,g., FNBP1 и CAPZB ), образование кинетохор и контрольная точка веретена (например, ZWINT ), иммунный и воспалительный ответ (например, IL2RG , IL8 и CXCL5 0), 5 ангиогенез PLXDC2 ) и металлопротеиназы (например, ADAM8 ). Ранее в мета-анализе данных экспрессии PDAC было показано, что многие из этих генов действительно по-разному экспрессируются в PDAC [40]. Из 51 гена, показанного в этом исследовании в качестве потенциальных биомаркеров PDAC, 38 также были обогащены результатами нашего метаанализа, включая S100A11 , ADAM8 и IL8 .

Мета-сигнатура миРНК, связанная с аденокарциномой протоков поджелудочной железы

Контролируемый и неконтролируемый анализы были выполнены на нормализованных наборах данных миРНК. Результаты PCA показали хорошее разделение PDAC и нормальных образцов вдоль первых трех ПК во всех наборах данных (рис. ). На PC1 приходилось 10,8–34,7 % дисперсии, и он отображал значительное разделение PDAC и нормальных образцов. Как и в случае с данными об экспрессии генов, анализ дифференциальной экспрессии на основе отдельных наборов данных дал очень мало микроРНК, которые были распространены среди наборов данных (дополнительный файл 2: рисунок S2B), что требует метаанализа на основе рангов.

Мета-анализ аденокарциномы протоков поджелудочной железы ( PDAC ) данные регуляторной микроРНК. a Неконтролируемый анализ основных компонентов отображает первые три основных компонента ( PC ) в отдельных наборах данных микроРНК, включенных в метаанализ. Дисперсия, захваченная каждым ПК, показана вдоль соответствующей оси. Образцы PDAC представлены в красных и нормальные образцы в черных . Во всех наборах данных PDAC и нормальные образцы образовывали отдельные кластеры, отмеченные эллипсами. b Изменение кратности тепловой карты ( Fc ) 50 наиболее значительно дифференциально экспрессируемых микроРНК, выявленных в результате метаанализа (abs(Fc) ≥ 2 по крайней мере в одном из наборов данных; частота ложных открытий  ≤ 0,05). Наборы данных показаны как столбцов и miRNAs как строк . Относительная кратность изменений показана с помощью псевдоцветовой шкалы (от –1 до 1), где красный обозначает повышенную регуляцию при PDAC, а зеленый обозначает отрицательную регуляцию

. с FDR ≤ 0.05 (мета-сигнатура микроРНК PDAC). Тепловая карта лучших дифференциально экспрессируемых миРНК, полученных в результате метаанализа, показана на рис. Тепловая карта четко отображает однородную активацию или подавление различных микроРНК в 3 из 4 наборов данных. MIRNAS MIR-148A и MIR-148A и MIR-375 были значительно сокращены, тогда как MIR-93 , MIR-21 , MIR-10A , MIR-107 и MIR-23A были значительно урегулированы в КПД. Сан и др.обнаружили аналогичную дисрегуляцию miR-148a, miR-375, miR-21 и miR-10a при PDAC [41]. Было показано, что miR-10a могут участвовать в инвазивности опухоли посредством супрессии HOXA1 при PDAC [42]. Наши результаты согласуются с предыдущими выводами, основанными на данных GEO и TCGA, о том, что miR-21 является потенциальным биомаркером рака поджелудочной железы [43]. miR-107, miR-222 и miR-148a по-разному экспрессируются при раке поджелудочной железы, и также известно, что miR-222 связаны с плохой вероятностью выживания [43].

Эпигенетическая метасигнатура, связанная с аденокарциномой протоков поджелудочной железы

Неконтролируемый анализ нормализованных данных о метилировании ДНК показал значительное разделение между PDAC и нормальными образцами вдоль трех верхних РПЖ при РПЖ (рис. ). Из трех компонентов только на PC1 приходилось 18,7 % и 46,8 % дисперсии между PDAC и нормальными образцами в двух наборах данных по метилированию. Сигнатура метилирования в PDAC составила 2081 ген, которые были значительно гиперметилированы или гипометилированы в PDAC по сравнению с нормой (FDR < 0.05). Тепловые карты значений экспрессии генов для значительно дифференциально метилированных генов со средним значением метилирования  ≥ 0,5 и стандартным отклонением  ≥ 0,2 среди 100 лучших генов, идентифицированных с помощью анализа RP, показаны на рис. В число основных гипометилированных генов входят CUX1 , член семейства гомеодоменовых ДНК-связывающих белков, с вероятной ролью в клеточной пролиферации и развитии клеточного цикла; CABLES1 , участвующие в регуляции клеточного цикла посредством взаимодействия с циклинзависимыми киназами [44]; RASA3 , активатор Ras GTPase, участвующий в контроле клеточной пролиферации; WIPF1 , участвует в организации цитоскелета; STK17B , серин/треонинкиназа, действующая как позитивный регулятор апоптоза; и TGFBR2 , участвующие во множественных процессах, связанных с клеточной пролиферацией, дифференцировкой, иммунитетом и канцерогенезом в клетке.Было обнаружено, что многие гены, участвующие в специализированных клеточных функциях, гиперметилированы, например, PRKCB (протеинкиназа С), играющая важную роль в активации В-клеток; HOXD6 , относящийся к гомеобоксному семейству генов; NTM , молекула адгезии нервных клеток; и IGF2BP1 (инсулиноподобный фактор роста 2), связывающий мРНК белок, участвующий в регуляции трансляции.

Метаанализ эпигеномных данных аденокарциномы протоков поджелудочной железы ( PDAC ). a Неконтролируемый анализ основных компонентов отображает первые три основных компонента ( PC ) в отдельных наборах данных метилирования ДНК, включенных в метаанализ. Дисперсия, захваченная каждым ПК, показана вдоль соответствующей оси. Образцы PDAC представлены в красных и нормальные образцы в черных . Во всех наборах данных PDAC и нормальные образцы образовывали отдельные кластеры, отмеченные эллипсами. b Тепловые карты метилирования ДНК показывают матрицу экспрессии генов со средним значением метилирования ≥ 0.5 и стандартное отклонение ≥ 0,2 среди первых 100 дифференциально метилированных генов, идентифицированных ранговым анализом продуктов (частота ложных открытий ≤ 0,05) из каждого набора данных, использованного в мета-анализе. Образцы показаны как столбцов и гены как строк . Относительное метилирование показано с помощью псевдоцветовой шкалы (от –1 до 1), где красный обозначает относительно высокую экспрессию в PDAC, а зеленый относительно низкую экспрессию в масштабированных данных

Многомерная сигнатура PDAC состоит из всех значительно дифференциально экспрессируемых генов , микроРНК и сайты метилирования в PDAC, идентифицированные в результате метаанализа (FDR ≤ 0.05), как описано выше.

Понимание бимодальных взаимодействий ген-миРНК и ген-эпигенетических взаимодействий, связанных с аденокарциномой протоков поджелудочной железы

Мета-анализ экспрессии транскриптома, эпигенома и регуляторной микроРНК выявил большой список дифференциально экспрессируемых молекул, связанных с PDAC. Несмотря на то, что результаты обеспечивают важную отправную точку для понимания патофизиологии заболеваний, трудно определить молекулы, вызывающие заболевание, из длинного списка генов без учета взаимодействия между молекулами.Чтобы получить эту интегральную перекрестную связь между дифференциально экспрессируемыми молекулами, сначала интерпретировали бимодальные взаимодействия генов с miRNAs и генов с метилированием. Перекрёстные помехи между дифференциально экспрессируемыми генами и микроРНК были выведены на основе предсказания целевого гена микроРНК на основе гомологии последовательностей. Основываясь на предсказанных мишенях ген-микроРНК, было идентифицировано 1150 генов, взаимодействующих с 49 микроРНК из сигнатур метагена PDAC, и, следовательно, экспрессия этих генов потенциально регулируется микроРНК (т.е., это гены, регулируемые микроРНК) (рис. ).

Идентификация генов, находящихся под микроРНК и эпигенетическим контролем. – Диаграмма Венна , показывающая перекрытие между дифференциально экспрессируемыми генами, регулируемыми дифференциальным метилированием и микроРНК. Анализ выявил 189 генов, которые находятся под множественным регуляторным контролем (GMC), что означает, что эти гены изменены на уровнях экспрессии генов, регуляторных микроРНК и метилирования. b Иерархическое взаимодействие GMC, отображающее экспрессию генов, микроРНК и изменения молекул на эпигенетическом уровне.Узлы представляют GMC ( кружков, ) и регуляторные молекулы микроРНК (, V-образная форма, ), а края изображают регуляторные взаимодействия. Каждый ген имеет двойную окраску на основе изменения экспрессии (log 2 FC, слева ) и дифференциального метилирования ( справа ). Красный обозначает активацию, а зеленый обозначает пониженную регуляцию PDAC по сравнению с нормой. На рисунке также представлены результаты анализа обогащения путей ( c ) генов, регулируемых метилированием, и ( d ) генов, регулируемых микроРНК.По оси ординат представлены значительно измененные канонические пути, а по оси абсцисс — логарифмическое преобразование точного критерия Фишера P —значение. Общие пути отмечены красными звездочками

Взаимодействие между экспрессией генов, ассоциированных с PDAC, и изменениями метилирования было расшифровано путем сравнения дифференциально экспрессируемых и дифференциально метилированных генов на основе символов генов HUGO. Среди метасигнатур гена PDAC 715 генов показали перекрытие с метасигнатурой метилирования и считались генами, регулируемыми метилированием (рис.).

Постулат обратной пропорциональности между механизмами контроля и экспрессией генов был протестирован путем создания двойных графиков изменений экспрессии генов либо с изменениями метилирования, либо с изменениями экспрессии микроРНК (дополнительный файл 3: рисунок S3). Предсказанные взаимодействия микроРНК и генов не показали прямой или обратной корреляции между экспрессией генов и микроРНК. Биграфы метилирования показали, что гиперметилирование было связано как с повышением, так и с подавлением экспрессии генов. С другой стороны, гипометилированные гены (70 из 715 генов, регулируемых метилированием) в основном активировались на уровне экспрессии генов (рис.). Эти результаты подтверждают, что механизмы контроля над экспрессией генов представляют собой сложные многоуровневые взаимодействия, и, следовательно, невозможно найти простые отношения один к одному на молекулярном уровне.

Насчитывалось 189 генов, которые были общими между генами, регулируемыми микроРНК, и генами, регулируемыми метилированием (рис. .), и поэтому классифицируются как гены, находящиеся под множественным регуляторным контролем (GMC). Как и ожидалось, среди GMC сигнатура экспрессии гена примерно на 70 % обратно коррелировала с сигнатурой метилирования, но взаимодействия микроРНК не показали какой-либо значимой закономерности.Вероятно, это связано с тем, что взаимодействия miRNA-ген были предсказаны на основе сходства последовательностей, но не были подтверждены экспериментально при раке поджелудочной железы. Кроме того, было высказано предположение, что взаимодействия ген-миРНК не обязательно должны быть механизмами регуляции генов, но вместо этого могут действовать как механизмы модуляции уровней клеточных микроРНК (взаимодействия губки) [45]. Чтобы понять эту сложность и идентифицировать функциональные взаимодействия генов и микроРНК при PDAC, мы проанализировали набор данных PDAC, содержащий профили экспрессии генов и микроРНК, соответствующие образцам [28, 46].Мы идентифицировали функциональные взаимодействия генов и микроРНК на основе корреляционного анализа 49 микроРНК с 1150 предсказанными генами-мишенями, ранее идентифицированными из предсказания, основанного на сходстве последовательностей. Анализ идентифицировал 36 функционально значимых микроРНК, которые взаимодействуют по крайней мере с одним из 189 GMC. Иерархическая сеть GMC и их функционально релевантных регуляторов микроРНК показана на рис. Узлы GMC имеют двойную окраску для экспрессии генов и метилирования, демонстрируя в значительной степени обратную корреляцию, а miRNAs окрашены на основе значений их дифференциальной экспрессии.

Результаты анализа взаимодействия функциональных генов и микроРНК показывают, что miR-210 и miR-222 активируются в PDAC и коррелируют со многими GMC (рис. ). Роль miR-210 широко изучается в связи с гипоксией в опухолевом микроокружении при многих солидных опухолях, включая рак поджелудочной железы, и изучается ее онкогенная роль в прогрессировании рака [47]. Точно так же было показано, что miR-222 участвует в эпителиально-мезенхимальном переходе (EMT) при раке молочной железы, что приводит к агрессивному фенотипу рака молочной железы [48].МикроРНК miR-194 и miR-195 , которые, как известно, участвуют в противоопухолевых механизмах в клетке, подавляются в нашей сигнатуре PDAC и коррелируют со многими из идентифицированных GMC в нашем исследовании. Например, миР-194 является эпителиальным маркером и, как известно, нацеливается на многие гены, участвующие в эпителиально-мезенхимальном переходе, тем самым обращая этот переход [49], тогда как миР-195 , как было показано, индуцирует апоптоз в эмбриональные стволовые клетки человека нейрального происхождения [50].

Сравнение генов, регулируемых метилированием, и генов, регулируемых микроРНК, на основе существенно затронутых (-log( P -значение) ≥ 10) функциональных категорий выявило значительное совпадение между двумя наборами. Обычно затронутые функциональные категории включают клеточный рост и пролиферацию, клеточное развитие, клеточное движение, гибель и выживание клеток, выживание организма, развитие организма, эмбриональное развитие, рак, желудочно-кишечные заболевания и развитие сердечно-сосудистой системы (дополнительный файл 4: рисунок S4).Гены, регулируемые метилированием, уникальным образом связаны с путями, связанными с провоспалительным и иммунным ответом, такими как сигнальные пути IL-1 , IL-8 и NFκB . Они также были обогащены путями, участвующими в инвазивности рака и клеточной подвижности, такими как экстравазация лейкоцитов, инвазивность глиомы и сигнальные пути паксилина (рис. ). Пути, специфичные для генов, регулируемых микроРНК, включали нормальные пути развития, которые регулируют выживание клеток, пролиферацию клеток и ангиогенез, такие как сигнальные пути TGFβ , HGF , Wnt и STAT3 (рис.). Подобно функциональным категориям, мы также наблюдали значительное перекрытие в обогащенных канонических путях между генами, регулируемыми метилированием, и генами, регулируемыми микроРНК, включая PTEN , интегрин и пути передачи сигналов наведения аксонов (отмечены звездочкой на рис. ).

Интересно, что сигнальный путь PTEN , мощный путь, связанный с прогрессированием и агрессивностью множественных видов рака, продемонстрировал значительное нарушение регуляции на уровнях экспрессии генов, миРНК и метилирования (рис.). PTEN представляет собой ген-супрессор опухоли, который функционирует как фосфатаза и регулирует сигнальные пути, участвующие в росте, миграции и апоптозе клеток. PTEN -инактивирующие мутации связаны со многими видами рака, включая рак предстательной железы, молочной железы, головного мозга и почек. Несмотря на то, что PTEN сам по себе не имеет значительного нарушения регуляции в наших мета-сигнатурах PDAC, многие гены ниже по течению от PTEN значительно нарушены, и пути, которые были бы ингибированы PTEN в нормальных условиях, значительно активируются.Например, сигнальные каскады FAK-CAS и Ras-Raf-MAPK, участвующие в миграции клеток, активируются, как и сигнальный путь AKT , связанный с выживанием клеток (рис. ). Тепловая карта дифференциально экспрессируемых молекул (экспрессия генов и метилирование), участвующих в пути PTEN , показана на рис. , на котором отмечены гены, регулируемые miR. Учитывая, что известно, что несколько микроРНК взаимодействуют и регулируют эти гены, отдельные микроРНК не указаны на тепловой карте.Регуляции, основанные на метилировании и микроРНК, происходят в разных подмножествах генов путей PTEN , при этом только ITGA3 и TGFBR3 находятся под многомерным контролем (рис. ). Гиперметилированные гены, а именно PI3K, GFR, SHIP и MAGI-2 , как и следовало ожидать, подавляются, в то время как PDK1 и MAST2 гиперметилируются и активируются. Несмотря на то, что PI3K подавляется, функции, опосредованные AKT и другими нижестоящими эффекторами, предполагают про-выживание.Опосредованная микроРНК регуляция проявляется в сигнальном каскаде Ras-Raf-MAPK, связанном с миграцией клеток и в про-выживании посредством AKT и BCL2 [51].

Гены, находящиеся под множественным регуляторным контролем в пути PTEN . и Сигнальный путь PTEN , демонстрирующий дифференциально экспрессированные гены ( красный  = активация, зеленый  = понижение регуляции). b Тепловая карта, показывающая дифференциальную экспрессию (log 2 Fc) и дифференциальное метилирование нерегулируемых генов, участвующих в пути PTEN .Гены пути, взаимодействующие с множественными микроРНК, отмечены (миР-контролируемые гены; оранжевых звездочек ). Нарушенные регуляции гены в пути PTEN показаны как строк и столбцов , демонстрирующих дифференциальную экспрессию генов, дифференциальное метилирование и взаимодействие микроРНК соответственно. Относительная кратность изменений показана с помощью псевдоцветовой шкалы (от –1 до 1), где красный обозначает активацию или гиперметилирование генов, а зеленый обозначает подавление или гипометилирование генов

Системно-биологический анализ сети генов при множественных регуляторный контроль и идентификация ключевых регуляторных центров

Одним из основных недостатков традиционного подхода является предположение о том, что гены с высокой степенью дифференциальной экспрессии играют причинную роль в процессах заболевания без дифференциации изменений экспрессии генов-драйверов и генов-пассажиров.Исследования мультисистемной биологии показали, что ключевые гены-драйверы, играющие причинную роль в инициировании сигнальных каскадов, которые приводят к множеству генов с высокой степенью дифференциальной экспрессии, лишь умеренно изменяются при раке и не идентифицируются традиционными подходами, основанными на степени дифференциальной экспрессии. выражение [52]. Существует также задача сузить до нескольких критических генов из длинного списка дифференциально экспрессируемых генов, идентифицированных с помощью этих подходов. Бимодальная фильтрация дифференциально экспрессируемых генов, основанная на изменении вышестоящих регуляторных элементов управления, разработанная в этом исследовании, помогает идентифицировать набор генов-кандидатов с наименьшим количеством ложноположительных результатов и высоким потенциалом связи с патофизиологией заболевания.Предполагается, что эти возмущения, которые проходят через несколько геномных пространств, являются теми, которые выполняют роль регуляторных узких мест в управлении прогрессированием заболевания и могут обеспечить лучшие диагностические/прогностические или терапевтические биомаркеры [53]. Мы использовали подход на системном уровне, чтобы рассмотреть безмасштабную природу биологических систем, в которых несколько ключевых узлов регулируют большинство других генов в сети [54]. Направленность потока возмущений также может быть определена с помощью этого сетевого подхода, и это важно для выделения причинных изменений от всех других изменений, связанных с раком.

Многомерные мета-сигнатуры PDAC были использованы для создания глобальной сети из 3386 узлов на основе доступной информации об интерактоме (рис. ). Чтобы сосредоточиться на GMC и взаимодействующих с ними объектах, из этой сети была извлечена комплексная подсеть из 711 узлов, состоящая из GMC и их первых соседей (рис. ). Чтобы понять молекулярные процессы, на которые влияет эта сеть CGMC, мы выполнили анализ чрезмерной репрезентативности на основе точного теста Фишера с использованием программного обеспечения IPA (Qiagen). Анализ показал, что гены сети CGMC участвуют во многих критических клеточных функциях, связанных с клеточным циклом, передачей сигналов факторов роста, апоптозом, раком, ростом и пролиферацией организма и иммунным ответом (дополнительный файл 5: рисунок S5).Среди путей, связанных с клеточным циклом, передача сигналов интегрина ( P -значение = 6,3E - 19) была наиболее обогащенным путем с положительным z-показателем, указывающим на активацию пути. Сигнальный путь TGFβ ( P -значение = 1E - 14) был наиболее активированным, а сигнальный путь HGF ( P -значение = 8E - 13) наиболее ингибировался среди сигнальных путей фактора роста. Анализ данных TCGA RNA-seq показал, что передача сигналов TGF-β активна в сигнатуре транскриптома PDAC [55].Передача сигналов PTEN ( P -значение = 1,9E - 14) подавлялась и была самым обогащенным путем среди путей, связанных с апоптозом. Среди путей, связанных с раком, передача сигналов колоректального метастазирования ( P -значение = 1,9E - 16) и передача сигналов PDAC ( P -значение = 1E - 13) были одними из наиболее обогащенных. Передача сигналов наведения аксонов и регуляция эпителиально-мезенхимального перехода были наиболее обогащенными путями, связанными с ростом и пролиферацией организма. Множественные пути, связанные с иммунным ответом, были обогащены генами сети CGMC: IL-8 и сигнальные пути экстравазации лейкоцитов были активированы, тогда как сигнальный путь CXCR4 был подавлен ( P – диапазон значений  = 3.от 9E - 15 до 3,16E - 10).

Функциональные генные сети генов, находящихся под множественным регуляторным контролем (GMC). a Глобальная сеть взаимодействующих молекул, полученных из метасигнатур многомерной протоковой аденокарциномы поджелудочной железы (PDAC). b Комплексная сеть GMC (CGMC), содержащая GMC и их первых соседей, извлеченных из глобальной многомерной сети PDAC. Ключевые регулирующие центры в сети CGMC выделены желтым цветом . Подсети (I, II, III, IV и V) пяти основных ключевых регуляторов ( E2F3 , NUAK1 , ACTN1 , RASA1 и SKI ) были идентифицированы из топологического анализа сети CGMC.Сетевые гены представлены в виде кружков и микроРНК в виде шестиугольников . Молекулы с усиленной регуляцией показаны оттенками красного , а молекулы с пониженной регуляцией показаны оттенками зеленого . Концентраторы

KR были идентифицированы из сети CGMC посредством топологического анализа на основе взаимодействий узлов. Узлы были ранжированы на основе связности соседей и нагрузки на узлы. Из этого анализа были выявлены восемь концентраторов КР (AR BACT ≤ 10), а именно E2F3 , HMGA2 , RASA1 , IRS1 , NUAK1 , ACTN1 , SKI и DLL1 .Пять лучших хабов по показателю AR показаны на рис. (I–V). Чтобы понять биологическую роль этих узлов KR, мы создали подсети KR, составляющие эти узлы KR вместе с их первыми соседями, и провели анализ функционального обогащения этих подсетей. E2F3 представляет собой концентратор KR высшего ранга с 24 взаимодействующими соседями, которые были в значительной степени связаны с переходом G1/S митотического клеточного цикла (FDR = 0,0021). Подсеть NUAK1 состояла из 17 соседей, связанных с сигнальным путем TLR (FDR = 0.00041). Предыдущие исследования показали, что опухолевые клетки экспрессируют функциональные TLR s, и их активация приводит к пролиферации опухолевых клеток и устойчивости к апоптозу [56]. Подсеть ACTN1 имела 22 взаимодействующих соседа, в значительной степени связанных с клеточной адгезией и организацией клеточных соединений (FDR = 8,57E - 05). Концентратор RASA1 имел 34 взаимодействующих соседа, участвующих во многих сигнальных путях реакции роста, таких как передача сигналов ERBB (FDR = 4,71E - 11). SKI взаимодействовал с 13 соседними узлами в сети CGMC и участвовал в развитии эндокринной системы, развитии поджелудочной железы и негативной регуляции передачи сигналов рецептора TGFβ (FDR = 5,07E - 05).

Анализ выживаемости идентифицированных ключевых регуляторов при раке поджелудочной железы

Значимость KR была дополнительно протестирована с использованием анализа выживаемости восьми идентифицированных KR в двух наборах данных экспрессии PDAC. Образцы были разделены на две группы по наиболее контрастным характеристикам экспрессии для восьми KR с использованием подхода кластеризации SOM, и для двух кластеров был проведен анализ выживаемости (дополнительный файл 6: рисунок S6; Ai.и Би). Результаты показали, что KR были в состоянии четко различать выживших лучше и хуже ( P – значения 0,0368–0,0464), что указывает на их прогностическую роль в PDAC.

Чтобы дополнительно установить относительную важность этих восьми идентифицированных KR в выживании, мы провели анализ выживаемости отдельных генов KR. В индивидуальном анализе выживаемости на основе генов HMGA2 , IRS1 , ACTN1 , SKI и DLL1 показали значительные различия в вероятностях выживания (логарифмический ранговый критерий P -значение ≤ 0006)075), когда образцы были разделены на основе низкой или высокой экспрессии отдельных KR (рис. ). Анализ показал, что более высокие уровни экспрессии IRS1 и DLL1 и более низкие уровни экспрессии HMGA2 , ACTN1 и SKI были связаны со значительно более высокими вероятностями выживания. Интересно, что эти пять генов KR, которые показывают более высокую прогностическую ценность в PDAC среди KR, также включают наиболее обогащенные подсети в анализе GSEA (пять из шести обогащенных подсетей KR). E2F3 , который был другим KR, который был значимым в анализе обогащения подсети на основе GSEA, не достиг статистической значимости в анализе индивидуальной выживаемости, но смог в некоторой степени отличить плохих выживших от лучших выживших. Таким образом, было обнаружено, что 83% KR, отфильтрованных с помощью анализа обогащения подсети, имеют значительную прогностическую ценность в анализе выживаемости, что указывает на то, что наш подход к систематической фильтрации предоставил ценный набор генов, которые являются потенциальными биомаркерами с прогностической ценностью при PDAC.

Анализ ассоциации выживаемости отдельных ключевых регуляторов ( KRs ) на графиках выживаемости аденокарциномы протоков поджелудочной железы KR, демонстрирующий значительную корреляцию (логарифмический ранговый критерий P -значение ≤ 0,075) между экспрессией KR и временем выживания пациента. Более низкие уровни экспрессии HMGA2 , ACTN1 и SKI и более высокие уровни экспрессии IRS1 и DLL1 были связаны с большей вероятностью выживания. Внизу каждого графика показан логарифмический ранг P между двумя группами, созданными на основе среднего или медианного разделения значений экспрессии KR.

Frontiers | Неоадъювантное лечение на основе гемцитабина при пограничной резектабельной протоковой аденокарциноме поджелудочной железы: метаанализ данных отдельных пациентов

Введение

Аденокарцинома протоков поджелудочной железы (PDAC) является нередкой летальной злокачественной опухолью с 5-летней выживаемостью 8% для всех стадий.Пациенты, перенесшие резекцию, имеют 20% выживаемость в течение 5 лет, которая может достигать 32% в случае полной резекции и 40% в подгруппе с поражением лимфоузлов. Однако только небольшая часть пациентов имеет право на хирургическое вмешательство на момент постановки диагноза из-за метастатического или местно-распространенного заболевания (1, 2).

Погранично операбельный (BR)-PDAC представляет собой опухоль с различной степенью контакта или вовлечения сосудов, которая может не позволить провести полную резекцию без резекции и/или реконструкции сосудов, что делает резекцию сложной, хотя технически возможной.Были предложены различные определения BR-PDAC, но литература подтверждает, что эта группа пациентов действительно получает пользу от хирургической резекции, если может быть достигнута полная резекция (R0) (3, 4). Кроме того, недавние исследования показали, что использование мультимодального неоадъювантного подхода к лечению может лучше выбрать пациента, у которого будет польза от операции, за счет увеличения частоты резекций R0 и улучшения общей выживаемости (5–7). Предыдущие исследования были сосредоточены на пользе неоадъювантного лечения по сравнению с операцией при PDAC, но доказательств в отношении долгосрочных результатов при BR-PDAC недостаточно (7).

На сегодняшний день стандартные неоадъювантные протоколы не согласованы в BR-PDAC (8–10). Паллиативный гемцитабин в течение многих лет является стандартом лечения местно-распространенного или метастатического PDAC и используется отдельно или в комбинации с несколькими агентами, а также в сочетании с лучевой терапией (6). Выбор типа лечения зависит от индивидуальных особенностей и статуса пациента и основан на данных, доступных в метастатическом PDAC.

Настоящий метаанализ данных отдельных участников (IPD) был направлен на оценку влияния использования неоадъювантной терапии с протоколами на основе гемцитабина у пациентов с погранично операбельным PDAC.Первичным результатом метаанализа была общая выживаемость (ОВ) у пациентов, получивших GEM-NAT с последующей резекцией.

Методы

Стратегия поиска

Систематический обзор и метаанализ были проведены в соответствии с рекомендациями по предпочтительным элементам отчетности для систематических обзоров и метаанализов (PRISMA).

Был проведен компьютеризированный поиск в PubMed, Embase, Ovid Medline и Cochrane Library. Были включены статьи, опубликованные с момента создания до февраля 2020 года.Был выполнен расширенный поиск со следующими терминами сетки поиска: «неоплазмы поджелудочной железы и неоадъювантная терапия». Списки литературы всех полученных и соответствующих статей были просмотрены вручную и снабжены перекрестными ссылками для выявления любых дополнительных исследований. Сайт Clinictrials.gov был опрошен на предмет любых текущих или завершенных испытаний по этой теме с доступными результатами.

Интересующие результаты

Первичным результатом была средняя общая выживаемость (ОВ) у пациентов с BR-PDAC, получавших неоадъювантное лечение на основе гемцитабина (GEM-NAT) с хирургической резекцией или без нее.Вторичными результатами были: полная резекция (R0) и частота резекции. В анализе IPD все стадии были повторно оценены и подтверждены как BR-PDAC в соответствии с рекомендациями NCCN на основе предоставленных радиологических данных.

Критерии включения

Исследования, в которых сообщалось о результатах лечения пациентов с диагнозом BR-PDAC с интересующим исходом, были включены в обзор. Исследования, включающие пациентов как с BR-PDAC, так и с местно-распространенным PDAC, были включены только тогда, когда первичный исход был доступен для отдельной когорты BR-PDAC.В метаанализ IPD были включены только данные из центров, предоставивших анонимные данные отдельных пациентов с результатами GEM-NAT. Статьи, посвященные нейроэндокринной неоплазии поджелудочной железы или другой гистологии, были исключены. Когда сообщалось о двух или более статьях от одного и того же учреждения и/или автора, в анализ включалась статья более высокого качества или самая последняя публикация.

Из метаанализа были исключены тезисы, письма, комментарии, редакционные и экспертные мнения, неопубликованные статьи и рефераты, обзоры без исходных данных, отчеты о клинических случаях.

Два рецензента (FS и HA) независимо проверили заголовки и аннотации всех найденных статей. Полные тексты статей, которые потенциально могут соответствовать критериям включения, были получены и проверены на приемлемость. Из каждой статьи была извлечена следующая информация: первый автор, год публикации, дизайн исследования, характеристики исследуемой популяции, количество субъектов, получавших лечение, тип неоадъювантного лечения, показатель отсева, связанная с процедурой смертность и заболеваемость, медиана и отсутствие признаков заболевания. выживаемость после полной онкологической резекции (R0) и частота резекций.

После выбора статей, подходящих для метаанализа, контактные данные авторов были собраны из последних статей или из Интернета, и авторов попросили сотрудничать с нами. Второй запрос был отправлен не ответившим через 4 недели. Авторам, которые согласились сотрудничать, было предложено предоставить анонимные ИПД для клинико-патологических и радиологических характеристик, лечения, послеоперационных и отдаленных результатов.

Анализ данных

Метаанализ был выполнен с использованием программного пакета R (v3.4.0, https://www.R-project.org), а кривые Каплана Мейера были рассчитаны с помощью SPSS (v24, Чикаго, Иллинойс, США). Объединенный эффект рассчитывался с использованием либо модели фиксированных эффектов, либо модели случайных эффектов. Методы времени до события использовались для медианы выживаемости. Отношение рисков (HR) было получено из ln(HR) и стандартной ошибки (SE). Исследования, в которых не сообщалось значение p для анализа выживаемости, были исключены (11). Статистическую неоднородность между испытаниями оценивали с помощью χ 2 и I 2 , при этом значимость была установлена ​​на уровне p ≤ 0.10 (12). При отсутствии статистически значимой неоднородности для объединения результатов использовали метод фиксированных эффектов. При подтверждении неоднородности ( p ≤ 0,10) использовали метод случайных эффектов. Потенциальная систематическая ошибка публикации была исследована с помощью воронкообразной диаграммы, тест Эггера использовался для оценки асимметрии воронкообразной диаграммы (13), а тест Макаскилла использовался для количественной оценки систематической ошибки (14). P < 0,050 (двусторонний) считался показателем статистической значимости. Методологическое качество отдельных исследований оценивали с помощью инструмента «Программа навыков критической оценки» (CASP) (15).

Результаты

Поиск литературы

Количество исследований, прошедших скрининг, оценку и исключенных, указано на блок-схеме PRISMA (рис. 1). Восемнадцать полнотекстовых статей были оценены на предмет приемлемости, а шесть исследований предоставили данные в IPD (таблица 1) (7, 16–20).

Рисунок 1 . Блок-схема ПРИЗМА 2009.

Таблица 1 . Исследования, включенные в метаанализ индивидуальных данных пациентов (IPD).

Метаанализ данных отдельных пациентов

Метаанализ IPD был проведен на основе данных, предоставленных 271 пациенту, получившему GEM-NAT.Включенные исследования показали доказательства асимметричного распределения общей выживаемости (тест на асимметрию воронкообразного графика: t = 1,4439, df = 4, p = 0,2223) (рис. 2А), частоту резекций (тест на асимметрию воронкообразного графика: t = 3,2400, df = 4, p = 0,0317) (рис. 2B) и показатель R0 (тест на асимметрию графика воронки: t = 4,3507, df = 4, p = 0,0122) (рис. 2C). Не было различий в гетерогенности в отношении частоты резекций, которая колебалась от 47 до 76% (модель случайного эффекта 0.60 (95% ДИ 0,50–0,69) I 2 = 54%, p = 0,06) (рис. 3А), показатель R0, который колебался от 81 до 95% (модель случайного эффекта 0,86, 95% ДИ 0,79). –0,91, I 2 = 0%, p = 0,64) (рис. 3Б).

Рис. 2. (A) . График воронки для результатов выживания. Тест на асимметрию графика воронки: t = 1,4439, df = 4, p = 0,2223. (Б) . График воронки для результатов резекции. Тест на асимметрию графика воронки: t = 3.2400, df = 4, р = 0,0317. (С) . График воронки для результатов RO. Тест на асимметрию графика воронки: t = 4,3507, df = 4, p = 0,0122.

Рисунок 3 . Лесные участки, показывающие HR выживаемости (A) , частоту резекции (B) и RO (C) .

В зависимости от протоколов различных центров гемцитабин применяли в качестве монотерапии у 110 (40,6%) пациентов или в комбинации с доцетакселом (67 пациентов, 24.7%) оксалиплатин (53 пациента, 19,5%), S-I (25 пациентов, 9,2%) или другие препараты, такие как цисплатин, капецитабин и 5ФУ. Медиана ОВ составила 27,8 мес (95% ДИ 23,9–31,6) у пациентов, получивших NAT-GEM с последующей резекцией, по сравнению с 15,4 мес (95% ДИ 12,3–18,4) для NAT-GEM без резекции и 13,0 мес (95% ДИ 7,4). –18,5) в группе пациентов, перенесших операцию заранее, согласно исследованию, опубликованному Jang et al. (Рисунок 4А) (7). Пациенты, получавшие мультимодальное лечение с помощью NAT-GEM с последующей операцией, имели значительно лучшую ОВ по сравнению как с пациентами, которые не завершили лечение хирургическим путем, так и с пациентами, перенесшими хирургическое вмешательство ( p = 0.000)?. Медиана ОВ для резекции NAT-GEM +/– в отдельных исследованиях, включенных в анализ IPD, была сходной ( p = 0,813): 26,9 месяца (95% ДИ 21,1–32,6) для Nagakawa et al. (16), 25,3 месяца (95% ДИ 18,3–32,2) для Rose et al. (18), 21,2 месяца (95% ДИ 8,6–33,7) для Kim et al. (19), 22,2 (95% ДИ 16,5–27,8) для Lee et al. (20), 17,5 месяцев (95% ДИ 10,9–24,0) для Versteijne et al. (17) и 22,9 месяца (18,8–26,7) для Jang et al. (7) (рис. 4В).

Рисунок 4 . Кривые Каплана-Мейера для объединенной общей выживаемости у пациентов, получавших NAT-GEM после резекции, и у пациентов, получавших GEM-NAT, но не подвергшихся резекции или перенесших предварительную операцию (A) и среди протоколов лечения (B) .

Данные о радиологическом ответе после NAT-GEM были доступны для 200 пациентов, из которых 76 (38%) достигли снижения стадии. Медиана ОВ была значительно улучшена у пациентов, достигших понижения стадии (28,7 месяца, 95% ДИ 22,0–35,3 по сравнению с 22,0 месяца; 95% ДИ 18,6–25,3; p = 0,026) (дополнительный рисунок 1).

Медиана безрецидивной выживаемости (DFS) во всей когорте составила 11,8 (95% ДИ 9,3–14,3). Данные о токсичности были доступны для 244 пациентов: 27 (11,2% не испытывали токсичности от GEM-NAT, 139 пациентов (56.9 %) имели I-II степень токсичности, тогда как токсичность III и IV наблюдалась у 92 (37,7 %) и 20 (8,2 %) больных.

Информация о полной онкологической резекции была доступна для 158 пациентов, перенесших резекцию после GEM-NAT. Резекция R0 была достигнута у 130 пациентов (82,3%) со медианой ОВ 29,3 мес (95% ДИ 24,3–34,2) против 16,2 мес (95% ДИ 7,9–24,5) в группе R1 ( p = 0,001).

Обсуждение

Различные стратегии, сочетающие хирургию и химиолучевую терапию, изучаются для BR-PDAC (21).Хотя неоадъювантная терапия продемонстрировала положительные эффекты при BR-PDAC за счет улучшения общей выживаемости и частоты резекций R0, последовательность лечения и конкретные элементы неоадъювантного лечения все еще находятся в стадии изучения (17, 22–24). Польза комбинированной терапии на основе гемцитабина горячо обсуждается, и опубликованные результаты показали противоречивые выводы (25–27). Предыдущий метаанализ 20 РКИ III фазы ( n = 6296) не показал различий в общей выживаемости между монотерапией гемцитабином и комбинированной терапией гемцитабином при неоперабельном раке поджелудочной железы (ОР 0.93, 95% ДИ 0,84–1,03, p = 0,17) (25). Таким образом, данные для рекомендации конкретного неоадъювантного режима ограничены, а практика применения комбинированной химиотерапии и/или лучевой терапии различается (8–10). Этот метаанализ различных протоколов на основе гемцитабина показал результаты, аналогичные другим описанным неоадъювантным схемам (5), с объединенной медианой ОВ на уровне пациента 27,2 (95% ДИ 23,0–31,3) месяцев у резецированных пациентов.

Передняя хирургия BR-PDAC все еще рассматривается как вариант в некоторых центрах (28, 29).Количество РКИ, сравнивающих неоадъювантную терапию при BR-PDAC и перед операцией, очень ограничено, а результаты различных режимов до сих пор неизвестны (9, 30). Недавно в РКИ общая выживаемость была значительно лучше при неоадъювантной химиолучевой терапии на основе гемцитабина, чем в группе предварительной хирургии (21 против 12 месяцев 90 503 p 90 504 = 0,028), и результаты были подтверждены данным метаанализом (7). . Голландская группа по раку поджелудочной железы сообщила в рандомизированном многоцентровом исследовании фазы III о лучшей ОВ в предоперационной группе гемцитабина, чем в группе немедленной хирургии (медиана 13.5 против 17,1 месяцев; ЧСС 0,71; р = 0,074) (17). В настоящем метаанализе группа пациентов, которым не была назначена операция, имела такую ​​же медиану общей выживаемости [20,4 (95% ДИ 12,7–28,0)], что и группа пациентов, перенесших операцию, в этих двух РКИ. Таким образом, мы предполагаем, что этот результат подтверждает выводы и поддерживает использование неоадъювантной терапии для выбора пациентов с благоприятным биологическим заболеванием и предоставления паллиативного варианта в группах, не ответивших на лечение или не подвергшихся резекции.

Исследования показали, что неоадъювантное лечение не снижает частоту хирургических резекций при BR-PDAC и может снизить частоту хирургических осложнений (31–35).Вероятно, это связано с предвзятостью выбора более здоровых пациентов, способных завершить неоадъювантное лечение. Комбинации химиотерапии, вероятно, более эффективны в условиях неоадъювантной терапии, но связаны с повышенной токсичностью. При прогрессирующем заболевании гемцитабин имеет меньшую токсичность 3-4 степени по сравнению с FOLFIRINOX. Что касается NAT, в одном исследовании II фазы значительное число пациентов (23%) не подвергались хирургическому вмешательству из-за токсичности или плохого общего состояния после неоадъювантной терапии гемцитабином и оксалиплатином (34).Настоящие результаты, по-видимому, подтверждают, что химиотерапия на основе Gem лучше переносится, чем схемы с несколькими препаратами, с минимальной частотой отсева, не связанной с прогрессированием заболевания.

Неоадъювантная терапия позволила снизить стадию опухоли и резекцию с аналогичными показателями выживаемости после операции и снижением частоты резекций с положительным краем (36–38). Частота резекций у пациентов с BR-PDAC, которые в конечном итоге перенесли панкреатэктомию после неоадъювантной терапии, колеблется от 47 до 76% с связанными резекциями R0 от 81 до 95% (7, 16-20, 39).В этом мета-анализе, несмотря на вариабельность протоколов, в когорте ИПЗ не наблюдалось различий в показателях R0 между схемами лечения, при этом у большинства резецированных пациентов были отрицательные границы.

Сила настоящего исследования заключается в том, что все данные были переоценены и реклассифицированы как BR-PDAC на уровне IPD в соответствии с рентгенологическими критериями. Однако основным ограничением настоящего исследования является неоднородность включенных исследований, хотя только одно исследование является ретроспективным.В частности, в некоторых исследованиях не сообщалось о критериях приемлемости неоадъювантного лечения, за исключением стадии BR-PDAC (18, 20). Второе ограничение связано с оценкой безопасности и переносимости неоадъювантной терапии. Характерно, что ретроспективные исследования не включали информацию о снижении дозы или прекращении приема исследуемых препаратов из-за нежелательных явлений. Наконец, было мало данных об адъювантной химиотерапии или химиотерапии второй линии. Поэтому мы не смогли оценить их влияние на исходы выживания.

В заключение, насколько нам известно, настоящий метаанализ представляет собой первую совокупность данных, основанных на фактических данных, о неоадъювантном лечении на основе гемцитабина при BR-PDAC. Результаты подтверждают использование GEM-NAT для BR-PDAC в рутинной практике для выбора пациентов, у которых операция может принести наибольшую пользу. Кроме того, общая переносимость GEM-NAT может повысить процент пациентов, перенесших операцию после NAT и получающих адъювантное лечение, что связано с меньшим числом послеоперационных осложнений и/или снижением функционального статуса (40, 41).

Заявление о доступности данных

Наборы данных, представленные в этой статье, недоступны из-за сохранения конфиденциальности пациентов. Запросы на доступ к наборам данных следует направлять по адресу [email protected]

Вклад авторов

FG и FS участвовали в разработке дизайна исследования, сборе данных, анализе данных, интерпретации данных, написании и обзоре. HA и FS провели поиск литературы и рисунков. J-YJ, EV, GT, CE, YH, SC, CK, MZ, SY, SH, JR, CT, YN и MA внесли свой вклад в сбор данных и рассмотрение отчета.Все авторы внесли свой вклад в статью и одобрили представленную версию.

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Дополнительный материал

Дополнительный материал к этой статье можно найти в Интернете по адресу: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fonc.2020.01112/full#supplementary-material

.

Ссылки

1.Yeo CJ, Abrams RA, Grochow LB, Sohn TA, Ord SE, Hruban RH, et al. Панкреатодуоденальная резекция аденокарциномы поджелудочной железы: послеоперационная адъювантная химиолучевая терапия улучшает выживаемость. Энн Сург. (1997) 225:621–36. дои: 10.1097/00000658-199705000-00018

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

3. Gilbert JW, Wolpin B, Clancy T, Wang J, Mamon H, Shinagare AB, et al. Пограничный операбельный рак поджелудочной железы: концептуальная эволюция и современный подход к классификации на основе изображений. Энн Онкол. (2017) 28:2067–76. doi: 10.1093/annonc/mdx180

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

4. Исаджи С., Мидзуно С., Виндзор Дж. А., Басси С., Кастильо С. Ф., Хакерт Т. и соавт. Международный консенсус по определению и критериям пограничной резектабельной аденокарциномы протоков поджелудочной железы 2017. Панкреатология. (2018) 18:2–11. doi: 10.1016/j.pan.2017.11.011

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

5.Suker M, Beumer BR, Sadot E, Marthey L, Faris JE, Mellon EA, et al. FOLFIRINOX для местнораспространенного рака поджелудочной железы: систематический обзор и метаанализ на уровне пациентов. Ланцет Онкол . (2016) 17:801–10. doi: 10.1016/S1470-2045(16)00172-8

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

7. Jang J-YY, Han Y, Lee H, Kim SHS-WW, Kwon W, Lee K-HH и др. Онкологические преимущества неоадъювантной химиолучевой терапии гемцитабином по сравнению с операцией у пациентов с пограничным операбельным раком поджелудочной железы. Энн Сург. (2018) 268:215–22. doi: 10.1097/SLA.0000000000002705

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

8. Ducreux M, Cuhna AS, Caramella C, Hollebecque A, Burtin P, Goéré D, et al. Рак поджелудочной железы: клинические рекомендации ESMO по диагностике, лечению и последующему наблюдению. Энн Онкол. (2015) 26:v56–68. doi: 10.1093/annonc/mdv295

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

9. Tempero MA, Malafa MP, Al-Hawary M, Asbun H, Bain A, Behrman SW, et al.Аденокарцинома поджелудочной железы, версия 2.2017, клинические рекомендации NCCN по онкологии. J Natl Compr Cancer Netw. (2017) 15:1028–61. doi: 10.6004/jnccn.2017.0131

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

10. Вера Р., Дотор Э., Фелиу Дж., Гонсалес Э., Лакенте Б., Макарулла Т. и др. Клиническое руководство SEOM по лечению рака поджелудочной железы 2016. Clin Transl Oncol . (2016). 18:1172–8. doi: 10.1007/s12094-016-1586-x

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

11.Parmar MKB, Torri V, Stewart L. Извлечение сводной статистики для проведения метаанализа опубликованной литературы по конечным точкам выживания. Стат. мед. (1998) 17:2815–34. doi: 10.1002/(SICI)1097-0258(19981230)17:24<2815::AID-SIM110>3.0.CO;2-8

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

16. Нагакава Ю., Хосокава Ю., Накаяма Х., Сахара Ю., Такисита С., Накадзима Т. и др. Испытание фазы II неоадъювантной химиолучевой терапии с модулированной лучевой терапией в сочетании с гемцитабином и S-1 для погранично-резектабельного рака поджелудочной железы с поражением артерий. Рак Chemother Pharmacol. (2017) 79:951–7. doi: 10.1007/s00280-017-3288-7

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

17. Versteijne E, Suker M, Groothuis K, Akkermans-Vogelaar JM, Besselink MG, Bonsing BA, et al. Предоперационная химиолучевая терапия по сравнению с немедленной операцией при операбельном и погранично операбельном раке поджелудочной железы: результаты голландского рандомизированного исследования III фазы PREOPANC. J Клин Онкол. (2020) 38:1763–73. дои: 10.1200/JCO.19.02274

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

18. Роуз Дж. Б., Роча Ф. Г., Алсейди А., Бил Т., Мунка Р., Райан Дж. А. и соавт. Расширенная неоадъювантная химиотерапия при пограничном операбельном раке поджелудочной железы демонстрирует многообещающие послеоперационные результаты и выживаемость. Энн Сург Онкол. (2014) 21:1530–7. doi: 10.1245/s10434-014-3486-z

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

19. Kim EJ, Ben-Josef E, Herman JM, Bekaii-T, Dawson LA, Griffith KA, et al.Многоучрежденческое исследование II фазы неоадъювантной терапии гемцитабином и оксалиплатином с лучевой терапией у пациентов с раком поджелудочной железы. Рак. (2014) 119:2692–700. doi: 10.1002/cncr.28117

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

20. Lee JH, Kang CM, Bang SM, Choi JY, Seong JS, Hwang HK, et al. Роль неоадъювантной химиолучевой терапии у больных пограничным операбельным раком поджелудочной железы с изолированным поражением венозных сосудов. Медицина. (2015) 94:e1233. doi: 10.1097/MD.0000000000001233

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

21. Вольф Р.А. Адъювантная или неоадъювантная терапия при лечении злокачественных новообразований поджелудочной железы. Surg Clin North Am. (2018) 98:95–111. doi: 10.1016/j.suc.2017.09.009

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

22. Louvet C, Labianca R, Hammel P, Lledo G, Zampino MG, André T, et al. Гемцитабин в комбинации с оксалиплатином по сравнению с монотерапией гемцитабином при местно-распространенном или метастатическом раке поджелудочной железы: результаты исследования III фазы GERCOR и GISCAD. J Клин Онкол. (2005) 23:3509–16. doi: 10.1200/JCO.2005.06.023

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

23. Lima CMR, Green MR, Rotche R, Miller WH, Jeffrey GM, Cisar LA, et al. Применение иринотекана в сочетании с гемцитабином не приводит к улучшению выживаемости по сравнению с монотерапией гемцитабином у пациентов с местнораспространенным или метастатическим раком поджелудочной железы, несмотря на увеличение частоты ответа опухоли. J Клин Онкол. (2004) 22:3776–83. doi: 10.1200/JCO.2004.12.082

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

24. Janssen QP, Buettner S, Suker M, Beumer BR, Addeo P, Bachellier P, et al. Неоадъювантный фолфиринокс у пациентов с пограничным операбельным раком поджелудочной железы: систематический обзор и метаанализ на уровне пациентов. JNCI J Natl Cancer Inst. (2019) 111:782–94. дои: 10.1093/jnci/djz073

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

25. Bria E, Milella M, Gelibter A, Cuppone F, Pino MS, Ruggeri EM, et al.Комбинации на основе гемцитабина при неоперабельном раке поджелудочной железы: добились ли мы реального прогресса? Рак. (2007) 110:525–33. doi: 10.1002/cncr.22809

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

26. Hu J, Zhao G, Wang H-X, Tang L, Xu Y-C, Ma Y, et al. Метаанализ химиотерапии, содержащей гемцитабин, для местнораспространенной и метастатической аденокарциномы поджелудочной железы. J Гематол Онкол. (2011) 4:11. дои: 10.1186/1756-8722-4-11

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

28.Джовинаццо Ф., Турри Г., Кац М.Х., Хитон Н., Ахмед И. Мета-анализ преимуществ резекции портальной верхней брыжеечной вены при резекции поджелудочной железы при протоковой аденокарциноме. Бр.Дж. Хирург. (2015) 103:179–91. дои: 10.1002/bjs.9969

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

29. Баррето С.Г., Виндзор Дж.А. Обоснование резекции вены с панкреатодуоденальной резекцией. Ланцет Онкол. (2016) 17:e118–24. doi: 10.1016/S1470-2045(15)00463-5

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

30.Conroy T, Gavoille C, Samalin E, Ychou M, Ducreux M. Роль схемы FOLFIRINOX при распространенном раке поджелудочной железы. Curr Oncol Rep. (2013) 15:182–9. doi: 10.1007/s11912-012-0290-4

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

32. Laurence JM, Tran PD, Morarji K, Eslick GD, Lam VWT, Sandroussi C. Систематический обзор и метаанализ выживаемости и хирургических результатов после неоадъювантной химиолучевой терапии рака поджелудочной железы. J Gastrointest Surg. (2011) 15:2059–69. doi: 10.1007/s11605-011-1659-7

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

33. Andriulli A, Festa V, Botteri E, Valvano MR, Koch M, Bassi C, et al. Неоадъювантная/предоперационная терапия гемцитабином у пациентов с локализованным раком поджелудочной железы: метаанализ проспективных исследований. Энн Сург Онкол. (2011) 19:1644–62. doi: 10.1245/s10434-011-2110-8

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

34.O’Reilly EM, Perelshteyn A, Jarnagin WR, Schattner M, Gerdes H, Capanu M, et al. Одногрупповое нерандомизированное исследование фазы II неоадъювантной терапии гемцитабином и оксалиплатином у пациентов с резектабельной аденокарциномой поджелудочной железы. Энн Сург. (2014) 260:142–8. doi: 10.1097/SLA.0000000000000251

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

35. Heinrich S, Pestalozzi BC, Schäfer M, Weber A, Bauerfeind P, Knuth A, et al. Проспективное исследование II фазы неоадъювантной химиотерапии гемцитабином и цисплатином при операбельной аденокарциноме головки поджелудочной железы. J Клин Онкол. (2008) 26:2526–31. doi: 10.1200/JCO.2007.15.5556

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

37. Gillen S, Schuster T, zum Büschenfelde CM, Friess H, Kleeff J. Предоперационная/неоадъювантная терапия при раке поджелудочной железы: систематический обзор и метаанализ процента ответа и резекции. Зайлер С, редактор. PLoS Мед. (2010) 7:e1000267. doi: 10.1371/journal.pmed.1000267

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

38.Геменецис Г., Гроот В.П., Блэр А.Б., Лахеру Д.А., Чжэн Л., Наранг А.К. и др. Выживаемость при местнораспространенном раке поджелудочной железы после неоадъювантной терапии и хирургической резекции. Энн Сург. (2019) 270:340–7. doi: 10.1097/SLA.0000000000002753

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

39. Katz MHG, Pisters PWT, Evans DB, Sun CC, Lee JE, Fleming JB, et al. Пограничный операбельный рак поджелудочной железы: важность этой новой стадии заболевания. J Am Coll Surg. (2008) 206:833–46. doi: 10.1016/j.jamcollsurg.2007.12.020

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

40. Herman JM, Swartz MJ, Hsu CC, Winter J, Pawlik TM, Sugar E, et al. Анализ адъювантной химиотерапии и лучевой терапии на основе фторурацила после панкреатодуоденэктомии по поводу протоковой аденокарциномы поджелудочной железы: результаты большой проспективно собранной базы данных в больнице Джона Хопкинса. J Клин Онкол. (2008) 26:3503–10. дои: 10.1200/JCO.2007.15.8469

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

41. Corsini MM, Miller RC, Haddock MG, Donohue JH, Farnell MB, Nagorney DM, et al. Адъювантная лучевая терапия и химиотерапия рака поджелудочной железы: опыт клиники Майо (1975-2005 гг.). J Клин Онкол. (2008) 26:3511–6. doi: 10.1200/JCO.2007.15.8782

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Обзор последних парадигм и достижений в эпидемиологии, клинической диагностике и лечении

Авторские права © Автор(ы), 2021. Опубликовано Baishideng Publishing Group Inc. Все права защищены.

Аденокарцинома поджелудочной железы: обзор последних парадигм и достижений в эпидемиологии, клинической диагностике и лечении

Нихил Гупта, Рагхав Еламанчи

Нихил Гупта, Рагхав Еламанчи, Отделение хирургии, Институт медицинских наук им. Атал Бихари Ваджпаи и больница доктора Рама Манохара Лохия, Дели 110001, Индия

Вклад авторов : Гупта Н. выполнила обзор литературы и критически рассмотрела рукопись; Еламанчи Р. провел обзор литературы и подготовил рукопись; все авторы прочитали и одобрили окончательный вариант рукописи.

Заявление о конфликте интересов : Ни у одного из авторов нет конфликта интересов или финансовых связей, которые следует раскрыть.

Открытый доступ : Эта статья находится в открытом доступе, она была выбрана штатным редактором и полностью проверена внешними рецензентами. Он распространяется в соответствии с лицензией Creative Commons Attribution NonCommercial (CC BY-NC 4.0), которая позволяет другим распространять, микшировать, адаптировать, использовать эту работу в некоммерческих целях и лицензировать свои производные работы на других условиях при условии, что оригинал работа правильно цитируется и используется в некоммерческих целях.См.: http://creativecommons.org/Licenses/by-nc/4.0/

Автор, ответственный за переписку : Нихил Гупта, FACS, FRCS (Gen Surg), профессор, хирург, отделение хирургии, Институт медицинских наук им. Атал Бихари Ваджпаи и Больница доктора Рама Манохара Лохиа, БКС Марг, Дели 110001, Индия. [email protected]

Поступило: 22 января, 2021
92 января, 2021
Reer-Review началось : 22 января, 2021
Первое решение : 28 февраля, 2021
Пересмотрено: Март 3, 2021
Принято:

Статья в прессе : 21 мая 2021 г.
Опубликовано онлайн: 21 июня 2021 г.


ВВЕДЕНИЕ

Рак поджелудочной железы является одним из самых страшных злокачественных новообразований как для пациентов, так и для врачей.Для пациентов это связано с плохой выживаемостью и снижением качества жизни из-за локальной инвазии и осложнений, а для клинициста — трудностью диагностики на ранней стадии и лечения.

Рак поджелудочной железы является третьей ведущей причиной смерти от рака в Соединенных Штатах Америки и седьмой ведущей причиной в мире, как на данные GLOBACON за 2018 год[1,2]. Он может возникать как из экзокринной, так и из эндокринной поджелудочной железы, причем первая встречается гораздо чаще, чем вторая.Аденокарцинома поджелудочной железы (АПП) и ее подтипы составляют более 90% опухолей поджелудочной железы [3]. Большинство пациентов с ОАП находятся на поздних стадиях, что делает радикальное лечение практически невозможным [4]. Пятилетняя выживаемость при ОАП составляет всего 2%, несмотря на комплексное лечение даже в самых лучших руках [5]. Высокая смертность и заболеваемость, связанные с ОАП, побудили исследователей во всем мире активизировать поиск лучших протоколов диагностики и лечения.

Клинически пациенты с ОАП обращаются в лечебное учреждение с симптомами только на поздней стадии [6].Ранние поражения имеют хороший прогноз, но клинически бессимптомны. Диагноз ОАП на ранней стадии встречается редко, поскольку в настоящее время нет эффективных и надежных инструментов или исследований для скрининга [7]. Хирургия является основой лечения, если терапия планируется с лечебной целью у пациентов с ОАП [8]. Пациенты с ОАП с хирургической точки зрения классифицируются на операбельные, погранично-операбельные, нерезектабельные и метастатические заболевания при постановке диагноза. Химиотерапия и лучевая терапия остаются основой лечения ОАП, при этом почти всем пациентам требуется какая-либо форма химиолучевой терапии в лечебных или паллиативных целях [9-11].

Принимая во внимание вышеизложенные факты, в настоящем описательном обзоре авторы рассмотрели последние тенденции в эпидемиологии, диагностике и лечении ОАП на основе опубликованной на данный момент литературы на английском языке. Мы провели поиск литературы по ключевому слову «КПК». Эта обзорная статья предназначена для улучшения понимания читателями последних обновлений КПК, что может помочь в поиске новых исследовательских идей и способствовать принятию более эффективных управленческих решений.

ПАРАДИГМЫ В ЭПИДЕМИОЛОГИИ

В последнее десятилетие во всем мире наблюдается устойчивый рост заболеваемости и смертности от ОАП как у мужчин, так и у женщин (рис. 1) [12,13].Его заболеваемость была выше среди мужчин по сравнению с женщинами и продолжает оставаться таковой [1,12-14]. ОАП составляет около 2,5% от общего числа случаев рака, диагностируемых во всем мире. Расчетный общий уровень заболеваемости и стандартизированный по возрасту показатель (ASR) рака поджелудочной железы на 2020 г. составляют 6,4% и 4,9% соответственно [1]. ASR рака поджелудочной железы является самым высоким в Северной Америке (8%) и Европе (7,8%) и самым низким в Африке (2,3%) [1]. Уровень заболеваемости также очень высок в странах с высоким индексом человеческого развития (ИРЧП) по сравнению со странами с низким ИЧР (рис. 2)[1].Эта разница может быть связана с различиями в курении табака, потреблении алкоголя и ожирении в разных странах [15-18].

Рис. 1
Используется с разрешения Национального института рака. Рисунок 2  Расчетные общие показатели заболеваемости в 2020 г., поджелудочная железа, оба пола, все возрасты, как на индекс человеческого развития [1] . Используется с разрешения Международного агентства по изучению рака. ИЧР: индекс человеческого развития.

Программа надзора, эпидемиологии и конечных результатов Национального института рака выявила возрастную тенденцию роста заболеваемости раком поджелудочной железы в возрастных группах 20-29 лет и старше 80 лет в США [19]. ]. Увеличение также варьировалось в зависимости от стадии заболевания на момент постановки диагноза. Последнее десятилетие показало более высокий рост заболеваемости ранним и локализованным раком поджелудочной железы с поправкой на возраст по сравнению с распространенным заболеванием.Скорректированный по возрасту уровень заболеваемости метастатическим заболеванием снизился [12] (рис. 3). Когда Американский объединенный комитет по стадированию опухоли, узлов и метастазов рака сравнил уровень заболеваемости с поправкой на возраст, было выявлено увеличение числа пациентов со стадиями I и II и одновременное снижение числа пациентов со стадиями III и IV при постановке диагноза, что указывает на то, что развивающиеся методы скрининга и диагностики рака поджелудочной железы показывают некоторые результаты [14].

Рисунок 3  Рак поджелудочной железы — последние тенденции в эпиднадзоре, эпидемиологии и конечных результатах. Уровень заболеваемости с поправкой на возраст: 90 503 на 90 504 стадии на момент постановки диагноза, 2000–2017 гг. 90 849 [12] . Используется с разрешения Национального института рака.

По данным per Глобальной онкологической обсерватории Международного агентства по изучению рака, к 2040 году ожидается увеличение общего числа случаев рака поджелудочной железы на 61,7% во всем мире. Наиболее заметной ожидаемой тенденцией является быстрый рост числа случаев в Африке (увеличение на 100,1%), за которой следует Азия (81,5%). Ожидаемый рост из Европы и Северной Америки меньше (таблица 1)[1].Показатели смертности также соответствуют показателям заболеваемости, при этом ожидаемое увеличение смертности от рака поджелудочной железы является самым высоким в Африке (рис. 4). Ожидается региональная вариация заболеваемости среди мужчин и женщин на разных континентах[1,13]. Временные тенденции заболеваемости и смертности от рака поджелудочной железы на разных континентах можно объяснить временными тенденциями курения табака [15,20,21]. Антитабачные меры, которые активно пропагандируются в развитых странах, могут быть одной из основных причин снижения заболеваемости[22].С другой стороны, рост заболеваемости и смертности в развивающихся и слаборазвитых странах вызывает озабоченность и может быть связан с принятыми изменениями образа жизни, а также с влиянием социально-экономических условий.

Рисунок 4  Прогнозируемые изменения смертности от рака поджелудочной железы с 2020 по 2040 год, оба пола, возраст (0-85+) [1] . Используется с разрешения Международного агентства по изучению рака.Таблица 1 Ожидаемый рост числа новых случаев среди различных континентов к 2040 году[1].

Количество новых случаев
Изменение в количестве случаев
Изменение в количестве случаев из-за населения
2020 2040
Африка 17070 34165 + 100.1% + 100,1%
Asia 233701 424138 + 81,5% + 81,5%
Европа 140116 178438 + 27,4% + 27,4%
Латинская Америка и Карибский бассейн 37352 67836 + 81,6% + 81,6%
62643 89124 + 42,3% + 42.3%
Океания 4891 7933 + 62,2% + 62,2%
Итого 495773 +801634 + 61,7% + 61,7%

Основываясь на существующих и ожидаемых тенденциях развития рака поджелудочной железы, необходимо повсеместное одобрение практики здорового образа жизни и строгих антитабачных законов. Если нет, то развивающимся странам в ближайшем будущем придется нести основную тяжесть болезни, поскольку в этих странах службы диагностики и лечения все еще недостаточно развиты.

НОВЫЕ ПОНЯТИЯ В ЭТИОПАТОГЕНЕЗЕ

ОАП в последнее время называют генетическим заболеванием. С широкой доступностью секвенирования следующего поколения регулярно секвенируется весь геном опухолей, что позволяет понять их патогенез. PDA имеет около 60 генетических изменений на опухоли. Наиболее важным открытием, отличающим ОАП от других видов рака, является гетерогенность генома каждого пациента, что означает, что у каждого пациента есть опухоль с определенной геномной сигнатурой [23,24].Четыре преобладающих гена были идентифицированы в PDA. Это K-ras, CDKN2A, TP53 и SMAD4 . Идентифицировано много других генов, но они мутируют с меньшей частотой (менее 10%) [23].

Онкоген K-ras является наиболее распространенной генной мутацией при ОАП с частотой более 90% [25]. Из-за высокой частоты мутаций считается, что патогенез опухоли вращается преимущественно вокруг молекулярных путей, регулируемых этим геном, и составляет основу для исследований ингибиторов K-ras .Однако ингибитора K-ras были связаны с высокой токсичностью in vivo [26]. Ген CDKN2A участвует в регуляции RB1 и играет важную роль в ингибировании контрольной точки G1/S клеточного цикла [27]. TP53 является преобладающим геном пути репарации ДНК и вызывает остановку клеточного цикла в контрольной точке G1 или G2 [28]. Ген SMAD4 является частью пути трансформирующего фактора роста β и регулирует контрольную точку G1/S клеточного цикла [28].Группа генов, участвующих в пути репарации ДНК для поддержания генома ( BRCA2, PALB2, FANCC, FANCG ), составляет менее 10% мутировавших генов в PDA, но важна, поскольку опухоли с дефицитом этих генов могут быть нацелены на ДНК-повреждающие агенты. и терапия ингибиторами полиАДФ-рибозного пути [23,24,29]. Мутации других генов участвуют в регуляции таких путей, как Ras , регуляторов клеточного цикла, пути WNT и пути NOTCH [23,24].

Инвазивный ОАП возникает в результате панкреатической интраэпителиальной неоплазии (ПанИН).Поражения PanIN прогрессируют от PanIN1 до PanIN3 путем приобретения прогрессивных мутаций, как показано в таблице 2 [30]. PanIN также связаны с лобулоцентрической ацинарной атрофией и локальным воспалением поджелудочной железы, вторичным по отношению к обструкции секрета мелких протоков [31]. Время, необходимое от начала PanIN до прогрессирования в инвазивную карциному, составляет около 10 лет, что предполагает значительное время упреждения, если PanIN подвергается скринингу и обнаружению на ранней стадии. Белки, экспрессируемые PanIN и инвазивной карциномой, сходны, что может быть использовано для скрининга этих поражений [32-35].Высококачественные PanIN экспрессируют муцины, такие как MUC1, MUC4, MUC5AC и MUC6 [36-38]. Их можно использовать для скрининга и лечения панИН [39,40].

Таблица 2 Гистологические особенности и генетические изменения при интраэпителиальной неоплазии поджелудочной железы. TP53 потеря

Панин-1
Панин-2
Панин-3
гистологии Столбчатые эпителиальные клетки с базально ориентированной равномерной и круглых ядер Больше ядерных изменений, таких как потеря ядерной полярности, плеоморфизма, гиперхромазия и ядерное псевдостратификация Chribibreficiformiformiformiformate, подающие клетки в просвет и ядерные изменения
Мутации CDKN2A Мутации
укорочение теломер SMAD4 потеря
BRCA2 9069 5 10504 потеря

На основании анализа транскриптома ОАП подразделяют на молекулярные подтипы[41].Первоначально названные три подтипа были классическими, квазимезенхимальными и экзокриноподобными, которые были модифицированы как прогениторные, плоскоклеточные и аберрантно дифференцированные эндокринные экзокринные типы, соответственно, в исследовании Международного консорциума генома рака [41]. Также был идентифицирован иммуногенный подтип. Плоскоклеточный подтип был связан с плохим прогнозом, сходным с базальным подтипом карциномы других органов, и имеет плохой ответ на химиолучевую терапию, а также чаще проявляет мутации TP53 [41].Недавно секвенирование ОАП на основе РНК выявило гетерогенность опухоли на молекулярном уровне [42]. Подгруппирование на основе РНК может дать дополнительную информацию о патогенезе и прогрессировании опухоли. Десмопластическая строма является преобладающим компонентом ОАП. Недавний анализ транскриптома стромальных клеток выявил два подтипа, сходных с клетками PDA — нормальный подтип и активированный подтип [43]. Нормальный подтип напоминает звездчатые клетки поджелудочной железы, а воспалительный подтип имеет иммуногенные признаки.Экспрессия генов также различается для двух подтипов, что позволяет сделать вывод о роли взаимодействия стромальных и неопластических клеток в определении гетерогенности опухоли [44].

Неопластические клетки ОАП акклиматизируются, чтобы выжить в микросреде с недостатком кислорода и питательных веществ из-за плохой васкуляризации и интенсивной десмопластической стромы опухоли. Мутация K-ras активирует несколько метаболических путей, таких как поглощение глюкозы и гликолиз [23]. Помимо метаболических адаптаций, клетки выживают за счет аутофагии, митофагии и макропиноцитоза, стимулируемых геном K-ras [24].Генетическое или фармакологическое ингибирование аутофагии приводит к уменьшению роста опухоли, как это видно на моделях мышей. Совместное нацеливание с митоген-активируемой протеинкиназной киназой/ингибиторами киназы, регулируемой внеклеточным сигналом, является областью интенсивных исследований в области лечения рака поджелудочной железы [45,46]. Кроме того, нарушение регуляции этих метаболических путей является одной из причин резистентности к химиотерапии при ОАП [47-49].

ФАКТОРЫ РИСКА

Факторы риска ОАП можно разделить на модифицируемые и немодифицируемые.Было доказано, что курение является основным модифицируемым фактором риска. Риск примерно вдвое выше у курильщиков, и они подвержены риску даже после прекращения курения в течение примерно 20 лет [50,51]. Алкоголь является дополнительным фактором риска у курильщиков, но не у некурящих[52]. Ожирение явно связано с повышенным риском ОАП, а также со смертностью [53]. Диетические факторы, такие как потребление красного мяса и обработанных пищевых продуктов, связаны с повышенным риском ОАП, в то время как потребление свежих фруктов и фолиевой кислоты защищает [54,55].Профессиональное воздействие никеля, кадмия и хлорированных бифенилов связано с повышенным риском[56].

Среди немодифицируемых факторов риска повышенный риск связан с мужским полом, возрастом и афроамериканской этнической принадлежностью[13]. Генетические факторы играют важную роль, так как 10% ОАП имеют семейный анамнез [57,58]. Мутации в таких генах, как BRCA2, PALB2, STK11, CDKN2A, APC , генах синдрома Линча, ATM, FANCC и FANCG , ответственны за семейные причины ОАП [59].Хронический панкреатит является фактором риска развития ОАП, особенно хронического панкреатита, обусловленного наследственным панкреатитом (мутация гена PRSS1/SPINK1 ) [60]. Диабет 1 и 2 типа, особенно недавно возникший диабет, связан с повышенным риском ОАП. Однако причинно-следственная связь не была доказана и является предметом дискуссий, поскольку диабет может быть проявлением ОАП [61]. Риск ОАП снижается с увеличением продолжительности диабета [62]. Ассоциация инфекции Helicobacter pylori и ОАП была доказана в метаанализе [63].Также появляется все больше доказательств связи ОАП с хроническими заболеваниями, такими как гепатит В и С [64]. Недавние исследования также доказали связь между группой крови, отличной от O, и ОАП [64,65].

ПОСЛЕДНИЕ ДОСТИЖЕНИЯ В СКРИНИНГЕ И ДИАГНОСТИКЕ

Поскольку инвазивный ОАП возникает из-за PanIN, муцинозного новообразования и внутрипротокового папиллярного новообразования (IPMN), скрининг этих поражений может быть полезным, поскольку заболевание можно вылечить с помощью резекции на ранней стадии. Однако до сих пор не существует утвержденного и надежного скринингового теста на ОАП [66,67].ОАП является раком сравнительно низкой распространенности, но с высокой смертностью. Из-за отсутствия какого-либо стандартного, экономичного и надежного скринингового теста скрининг всей общей популяции на ОАП невозможен. Однако пациенты с семейным анамнезом рака поджелудочной железы имеют повышенный риск ОАП и получают пользу от скрининга [66]. Скрининг особенно рекомендуется тем, у кого есть как минимум два родственника первой степени родства с ОАП, или пациентам с известными семейными синдромами. Несмотря на то, что ВПЯН видны при обычной визуализации, ПанИН представляет собой очень маленькое поражение размером менее 5 мм и не выявляется при рутинных визуализирующих исследованиях [66].Следовательно, нам нужно полагаться только на биомаркеры или в сочетании с исследованиями изображений для скрининга.

Наиболее часто используемым биомаркером является углеводный антиген (CA) 19-9, который представляет собой сиалированный антиген группы крови Льюиса на MUC1, экспрессируемый опухолевыми клетками ОАП, а также нормальными клетками панкреатобилиарной системы, желудка, толстой кишки, эндометрия и слюнных желез железы[68]. Он повышен только в 65% случаев операбельного рака поджелудочной железы и, следовательно, имеет низкую чувствительность [69]. Он также повышен при доброкачественных заболеваниях желчевыводящих путей, обструкции желчевыводящих путей, а также при злокачественных опухолях, происходящих из других органов, и, следовательно, также менее специфичен [69,70].CA19-9 нельзя использовать в качестве онкомаркера в популяциях, которые не экспрессируют антиген Льюиса (4%-15%) [66,69,70]. Поэтому он в основном используется для оценки ответа на лечение и последующего наблюдения за пациентами с диагнозом ОАП [69,70]. Карциноэмбриональный антиген (СЕА) в соке поджелудочной железы также можно использовать для скрининга рака поджелудочной железы с достаточной точностью [71,72]. Однако основным ограничивающим фактором КЭА является низкая чувствительность при высокой специфичности [71,72].

PAM4 представляет собой антитело против MUC1, которое направлено специфически против эпитопа MUC1, секретируемого раковыми клетками поджелудочной железы, отсутствующего в нормальной поджелудочной железе и других тканях, и поэтому оказалось более специфичным и чувствительным, чем CA19-9, при дифференциации панкреатита и рака поджелудочной железы. [73].Пациенты с запущенным заболеванием имели более высокие значения PAM4 по сравнению с ранними стадиями [74]. PAM4 также можно использовать для скрининга ранних поражений PDA, таких как PanIN и IPMN, поскольку экспрессия начинается на ранней стадии заболевания и продолжается на протяжении всего [75]. Роль нескольких новых биомаркеров, таких как СА494, СА50, СА242, СЕА-связанная молекула клеточной адгезии 1, САМ 17.1-Ab, онкопротеин, связанный с паратиреоидным гормоном, и сывороточный бета-хорионический гонадотропин человека, в диагностике ранних поражений поджелудочной железы становится все более очевидной [70, 76-80].В метаанализе семи исследований, оценивающих роль опухолевой М2-пируваткиназы в скрининге рака поджелудочной железы, был сделан вывод, что эффективность опухолевой М2-пируваткиназы аналогична эффективности СА19-9 [81]. SPan-1 также является одним из маркеров, изученных для диагностики экзокринного рака поджелудочной железы, но он не улучшал показатели при сочетании с CA19-9 [82].

Различные генетические и эпигенетические мутации могут быть обнаружены в соке поджелудочной железы, полученном с помощью эндоскопического ультразвукового исследования (ЭУЗИ) и эндоскопической ретроградной холангиопанкретографии [83].Мутации K-ras и мутации TP53 , выявленные в соке поджелудочной железы, связаны с низкой специфичностью и чувствительностью, даже несмотря на то, что они мутированы в большинстве КПК [84,85]. Аномалии метилирования ДНК панели генов были связаны с чувствительностью 82% и специфичностью 100% при выявлении рака поджелудочной железы в исследовании [86]. Идентификация митохондриальных мутаций в панкреатическом соке также изучается при диагностике рака поджелудочной железы [87]. Основным недостатком вышеупомянутых тестов является необходимость инвазивного вмешательства для получения образца.Микро-РНК интенсивно исследуются в диагностике различных видов рака человека, включая рак поджелудочной железы [88]. Циркулирующие опухолевые клетки также присутствуют у 47% пациентов с ОАП и также связаны с ранними поражениями.

Мультидетекторная компьютерная томография (МДКТ) в настоящее время является золотым стандартом диагностики поражений поджелудочной железы [89,90]. Это виртуальный глаз хирурга, который оценивает операбельность опухоли, а также точно определяет стадию заболевания [91,92]. Основным недостатком является низкая чувствительность МСКТ при выявлении поражений размером менее 2 см и незначительная чувствительность при выявлении прединвазивных поражений.Кроме того, рутинное использование МСКТ для целей скрининга у пациентов с высоким риском может увеличить риск радиационно-индуцированных вторичных опухолей. Следовательно, МСКТ предпочтительно не используется для скрининга лиц с высоким риском и сравнительно уступает ЭУЗИ в этом отношении [93]. Магнитно-резонансная томография (МРТ) — это неионизирующее исследование, которое может отображать всю брюшную полость, в отличие от ЭУЗИ. MRCP может предоставить очень точную информацию о желчевыводящих путях и протоках поджелудочной железы и может идентифицировать небольшие кистозные поражения, такие как IPMN.На самом деле доказано, что MRCP превосходит MDCT в обнаружении этих поражений [93,94]. В проспективном исследовании, оценивающем роль МРТ в скрининге пациентов с мутациями P16 , МРТ смогла выявить ранние поражения [95].

ЭУЗИ играет важную роль в скрининге и диагностике ОАП. Было показано, что ЭУЗИ превосходит МСКТ, МРТ и позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ) в выявлении небольших поражений и вовлечении лимфатических узлов [96]. При использовании для скрининга он смог обнаружить в два раза больше поражений по сравнению с МСКТ и МРТ [94].Его также можно использовать для биопсии подозреваемого поражения. Основным недостатком является инвазивность процедуры и зависимость от оператора. Это также может быть связано с редкими, но тяжелыми осложнениями, такими как ятрогенная перфорация желудочно-кишечного тракта. ЭУЗИ обычно выполняется последовательно с биомаркерными тестами (у пациентов с повышенным уровнем СА19-9) или после базового визуализирующего теста, а не в качестве первого варианта [66,97].

ПЭТ-сканирование является одним из ценных исследований при ОАП с хорошей чувствительностью, но средней специфичностью.В двух мета-анализах, проведенных Tang et al. [98] и Wu et al. [99], совокупная чувствительность составила 90,1% и 87% соответственно, а совокупная специфичность — 80,1% и 83% соответственно [98, 99]. Низкая специфичность обусловлена ​​​​неспособностью ПЭТ-сканирования дифференцировать воспалительные поражения и опухолевые поражения [100]. Роль ПЭТ в определении Т-стадии ограничена и превосходит МСКТ [101]. Несмотря на то, что ПЭТ-сканирование смогло выявить положительные лимфатические узлы при других злокачественных новообразованиях, чувствительность ПЭТ для точного определения стадии N ОАП ограничена [100, 102].Тем не менее, ПЭТ-сканирование имеет неоценимое значение для диагностики метастатического ОАП, что может изменить тактику ведения пациента [103].

ДОСТИЖЕНИЯ В ХИРУРГИЧЕСКОМ ЛЕЧЕНИИ ОАП

Предоперационная подготовка

Хирургическая резекция ОАП либо панкреатодуоденэктомия (ПД), либо дистальная панкреатэктомия (ДП) со спленэктомией связана с высокой заболеваемостью и смертностью. Поэтому необходима тщательная предоперационная подготовка во избежание осложнений. Предоперационная подготовка аналогична любой другой серьезной операции, за исключением двух уникальных осложнений, возникающих при ОАП: механической желтухи и дефицита питательных веществ.Механическая желтуха часто встречается у пациентов с раком, поражающим головку поджелудочной железы.

Было проведено множество исследований, оценивающих роль предоперационного билиарного дренирования (PBD) по сравнению с только хирургическим вмешательством. Предоперационное дренирование связано с улучшением общего состояния больного и функции печени. Однако это связано со значительными побочными эффектами, такими как занесение инфекции в билиарное дерево [104]. Кроме того, предоперационное дренирование усложнит операцию из-за воспаления и фиброза, вызванных стентами общего желчного протока (ОЖП), и уменьшением диаметра ОЖП, что затрудняет анастомоз.В мета-анализе, проведенном Sewnath et al. [105], было доказано отсутствие преимуществ PBD по сравнению с прямым хирургическим вмешательством у пациентов с периампулярным раком с обструктивной желтухой [105] , дополнительно подтверждено Кокрейновским обзором и в метаанализе [105]. -анализ Wang et al [106] и Fang et al [107]. В различных исследованиях было доказано, что PBD и отсроченная операция для улучшения общего состояния не были связаны с каким-либо улучшением выживаемости [108]. Единственные показания, принятые для ПБД до операции в настоящее время, включают пациентов с холангитом, плохим общим состоянием и плохим функциональным статусом, препятствующим хирургическому вмешательству, и у которых планируется неоадъювантное лечение.PBD может быть выполнено с помощью стентов CBD или чрескожного чреспеченочного желчного дренажа. Среди стентов CBD можно выбрать металлические или пластиковые. В метаанализе пяти исследований Crippa et al. [109] было показано, что частота повторных вмешательств и послеоперационных желчных свищей ниже в случае металлических стентов по сравнению с пластиковыми стентами [109]. Следовательно, в настоящее время имеющиеся данные поддерживают использование металлических стентов вместо пластиковых стентов как при нерезектабельном ОАП, так и при ПБД.

Хирургия

Поскольку показатели смертности и заболеваемости при операциях на поджелудочной железе улучшаются в течение нескольких десятилетий, основное внимание уделяется проведению операций с использованием минимально инвазивных методов. В метаанализе Venkat et al. [110], оценивающем лапароскопическую ДП открытой техникой, они пришли к выводу, что лапароскопическая техника была связана с меньшей кровопотерей, более коротким пребыванием в стационаре и меньшими общими послеоперационными осложнениями по сравнению с открытой техникой без каких-либо различий. в маржинальном статусе и времени работы[110].Аналогичные результаты были получены в метаанализе Jin и соавт. [111].

Результаты исследований, сравнивающих лапароскопическую ПД (LPD) и открытую PD (OPD), также обнадеживают. Резюме результатов нескольких недавних исследований в этом отношении представлено в таблице 3. LPD был связан с меньшей интраоперационной кровопотерей, более быстрым выздоровлением и более коротким пребыванием в больнице с аналогичным уровнем послеоперационных осложнений и онкологических исходов [112-118]. ]. Однако в большинстве исследований LPD ассоциировалось с более длительным временем работы по сравнению с OPD[112-118].Роботизированная хирургия имеет дополнительное преимущество в виде увеличенных степеней свободы и более качественных изображений без артефактов движения по сравнению с традиционной лапароскопической хирургией. В ретроспективном исследовании, проведенном Nassour et al. [119], было проанализировано 428 минимально инвазивных операций на ПД, и было обнаружено, что частота осложнений через 30 дней была одинаковой между роботизированной и лапароскопической группами [119]. В метаанализе 44 исследований, проведенном Kamarajah et al [120], сравнивающих роботизированную и обычную лапароскопическую ФД, был сделан вывод о том, что роботизированная группа была связана с более низкими показателями конверсии по сравнению с лапароскопической группой [120].Не было отмечено существенной разницы во времени операции и кровопотере между двумя группами. В группе роботизированной хирургии пребывание в стационаре было короче, чем в группе лапароскопии.

Таблица 3 Результаты различных последних исследований, сравнивающих лапароскопическую панкреатодуоденальную резекцию с открытой процедурой.
0 50 905al 905al 905 [113], 2020 90 показатели были одинаковыми
Арт.

Сравнение
Nickel et al [112], 2020 Метаанализ 3 РКИ LPD OPD 90-дневная смертность, послеоперационные осложнения и онкологические исходы были одинаковыми в обеих группах
Кровопотеря была меньше при LPD
Продолжительность операции была больше при LPD
Ретроспективное когортное исследование 359 пациентов LPD и OPD Послеоперационные осложнения и пребывание в больнице были короче для LPD
Время операции было больше для LPD
Chen et al [114], 2020 Метаанализ 6 когортных исследований LPD и OPD для PDA Количество собранных лимфатических узлов, количество положительных лимфатических узлов, частота адъювантной терапии, время до адъювантной терапии, 1-летняя выживаемость и 2-летняя выживаемость одинаковы для обеих групп. Группы
Zhou et al et al [115], 2019 Ретроспективное чтение когорт LPD и OPD Общие осложнения и выживание были похожи между двумя группами
CHEN et al [116], 2018 Ретроспективное когортное исследование 102 пациентов LPD и OPD Интраоперационная кровопотеря, послеоперационное восстановление и пребывание в больнице были короче при LPD
Время операции было больше при LPD9 Послеоперационные осложнения были одинаковыми в обеих группах
Данг и др. [117], 2020 Ретроспектива Когортное исследование LPD и OPD Интраоперационная кровопотеря, время операции и пребывание в стационаре короче для LPD
Смертность через 30 и 90 дней была лучше для LPD
Долгосрочная выживаемость была одинаковой
Palanivelu et al [118], 2017 RCT из 68 пациентов с PeriamPullary Carcinoma LPD и OPD LPD и OPD INTRO-оперативная крови и пребывание в больнице для более коротких для LPD
была дольше для LPD
Послеоперационные осложнения были одинаковыми в обеих группах

Благодаря опыту реконструкции сосудов поражение вен больше не является абсолютным противопоказанием для резекции ОАП, при этом критерии резектабельности регулярно обновляются [121].Венозные реконструкции широко практикуются, и нынешним ограничивающим фактором, по-видимому, является поражение артерий. Таким образом, подход был смещен к подходу «сначала артерия» для определения резектабельности опухоли на начальном этапе самой операции. К ним относятся задний доступ, медиальный крючковидный доступ, нижний надободочный доступ, левый задний доступ, нижний надободочный доступ и верхний доступ, которые стали популярными [122]. В метаанализе 22 исследований Yu и соавт. [123] было установлено, что ПД в сочетании с синхронной резекцией воротно-верхней брыжеечной вены (ПСМВР) ассоциирована с аналогичной послеоперационной заболеваемостью и смертностью по сравнению с группой без резекции. [123].Однако только в группе с резекцией R0 наблюдалось значительное улучшение выживаемости [123]. В аналогичном мета-анализе, проведенном Bell и соавт. [124], был сделан вывод, что PSMVR был связан с более высокой частотой R1, плохой 5-летней выживаемостью и не был экономически эффективным [124]. В метаанализе 26 исследований Mollberg et al. [125], сравнивающих панкреатэктомию с резекцией артерий (АР) и без АР, панкреатэктомия с АР ассоциировалась с повышенной периоперационной смертностью и плохими результатами в течение 1 и 2 лет. выживания[125].

Послеоперационный панкреатический свищ (ПОПП) — одно из самых грозных осложнений БП [126]. Многие методы были рекомендованы для снижения его частоты, начиная с типа панкреатоэнтерального анастомоза. Несколько рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) и метаанализ показали, что панкреатогастростомия была связана с меньшей частотой ПОНФ [127-129]. Тем не менее, панкреатоеюноанастомоз (ПД) является наиболее широко применяемым методом, поскольку он более физиологичен и связан с меньшим количеством долгосрочных осложнений, чем панкреатогастростомия [130].Несколько методов ПД сравнивались в исследованиях частоты ПОНФ. Среди анастомозов протока и слизистой оболочки техника Блюмгарта оказалась лучше по сравнению с техникой Кеттелла-Уоррена [131]. Методы Блумгарта и Какита давали сходные результаты во многих исследованиях [132, 133].

Техника непрерывного шва была связана с более низкой частотой ПОНФ по сравнению с техникой прерывистого шва в нескольких исследованиях [134, 135]. Предполагается, что непрерывные швы приводят к более равномерному распределению натяжения по линии шва по сравнению с прерывистыми швами.Кратковременный интерес к методам инвагинации возник после введения Peng et al [136] техники выворота тощей кишки с связыванием PJ и техники инвагинации конец в бок Berger et al [137], которая показала лучшие результаты в отношении POPF по сравнению с методом протока к слизистой оболочке [136,137]. Однако результаты не были воспроизведены в других испытаниях [138]. В исследовании Kojima et al. [139] был сделан вывод, что техника Блюмгарта при ПД в сочетании с тугими повязками на рану и места дренирования (метод полной тампонации) была связана с меньшей частотой ПОПН [139].

Стремясь снизить заболеваемость ПОНФ, стентирование ПД оценивалось в различных исследованиях. Предполагается, что стентирование предотвращает контакт ферментов поджелудочной железы с анастомозом, тем самым способствуя заживлению анастомоза. Исследования, сравнивающие внутренние стенты и отсутствие стентов, не выявили существенной разницы в частоте ПОПН [140-142]. В исследованиях, в которых сравнивали наружное стентирование и отсутствие стентирования, лишь немногие испытания продемонстрировали преимущества наружного стентирования [142–145]. Тем не менее, эти стенты связаны с такими осложнениями, как осложнения, связанные с трубкой, потеря пищеварительных ферментов и возможный перитонит во время удаления трубки [141].Кроме того, не наблюдалось различий между внутренними и внешними стентами в предотвращении ПОПП [146]. Большинство крупных центров в настоящее время не стентируют ПС.

В случае ДП ушивание культи с помощью ручного сшивания или сшивания оценивали по отношению к ПОПП. Не было существенной разницы в частоте POPF между этими двумя методами, и техника степлера обычно используется большинством хирургов [147, 148]. В мета-анализе, оценивающем степлеры из чистого металла и усиленные сшиватели с использованием биорассасывающихся материалов, превосходство усиленных степлеров не было доказано, даже несмотря на то, что частота POPF была меньше у усиленных степлеров [149].Показано, что панкреатикоэнтеральный анастомоз дистальной культи снижает частоту POPF, но увеличивает частоту послеоперационных кровотечений [150, 151].

Местное применение фибриновых герметиков поверх анастомоза поджелудочной железы не влияет на частоту ПОПП в различных исследованиях [152, 153]. Точно так же сальниковое обертывание анастомоза поджелудочной железы не влияет на POPF или послеоперационное кровотечение [154]. Покрытие дистальной культи поджелудочной железы заплатой из круглой связки снижает частоту повторных операций и повторных госпитализаций по сравнению с простым закрытием, даже несмотря на то, что частота ПОПП существенно не отличалась между двумя группами в рандомизированном контрольном исследовании [155].

Роль профилактического внутрибрюшинного дренирования после панкреатэктомии противоречива. В случае ДП профилактическое внутрибрюшинное дренирование не играет роли, как было установлено в различных исследованиях [156,157]. Кроме того, профилактическая установка дренажа увеличивает время пребывания в стационаре. В исследовании PANDRA было рандомизировано 395 пациентов с БП с дренажами или без них, и был сделан вывод об отсутствии необходимости в рутинном профилактическом внутрибрюшинном дренировании [158]. Однако в других исследованиях сообщалось о повышенной смертности у пациентов, перенесших ПД без дренажей [159, 160].Однако у пациентов с низким риском дренирования можно безопасно избежать [160]. Если установлены дренажи, их необходимо удалить как можно раньше, как только их цель будет достигнута, поскольку их длительное размещение может привести к интраабдоминальным инфекциям и увеличить риск ПОПН [161].

Роль аналогов соматостатина в профилактике ПОПН неясна. Более ранние РКИ показали эффективность октреотида в профилактике ПОПН. Однако более новые РКИ доказали отсутствие роли октреотида в предотвращении ПОПН [162-164].Было обнаружено, что пасиреотид снижает частоту ПОПН в одном РКИ Allen et al [165], но не в других РКИ [165-167]. В настоящее время использование аналогов соматостатина не может быть рекомендовано из-за противоречивых результатов клинических испытаний.

ДОСТИЖЕНИЯ В СИСТЕМНОЙ ТЕРАПИИ

Неоадъювантная терапия

Пограничные и местнораспространенные поражения начинают с химиотерапии ± химиолучевой терапии, как на настоящих рекомендаций [168,169]. В настоящее время предпочтительным режимом является 5-фторурацил, иринотекан и оксалиплатин (FOLFIRINOX) плюс химиолучевая терапия, если у пациента хорошее общее состояние [169–172].В качестве альтернативы также можно использовать гемцитабин и наб-паклитаксел плюс химиолучевую терапию [170–172]. У пациентов с известными мутациями в гене BRCA замена паклитаксела на цисплатин может дать дополнительные преимущества [170]. Пациентам с плохим функциональным статусом можно начать монохимиотерапию или оказать паллиативную помощь. Вероятность резекции зависит от ответа на неоадъювантную терапию. Как в последних исследованиях, ответ следует измерять по снижению уровней CA19-9 и отсутствию прогрессирования заболевания во время неоадъювантной терапии, а не по оценке радиологической регрессии [173-176].

У большинства больных ОАП в отдаленные сроки, даже после полной резекции, развиваются отдаленные метастазы. Это указывает на наличие микрометастаз даже при операбельном локализованном раке на момент постановки диагноза. Кроме того, из-за заболеваемости, связанной с операцией, значительная часть пациентов не может получить адъювантную терапию или имеет отсрочку. Обнадеживающие результаты неоадъювантной и периоперационной химиолучевой терапии при раке пищевода, желудка и прямой кишки стимулировали исследования роли неоадъювантной терапии при резектабельных поражениях ОАП.Это также увеличивает частоту резекций R0. Было проведено множество испытаний для оценки роли неоадъювантной химиотерапии и химиолучевой терапии при резектабельном ОАП (табл. 4). Результаты многих последних исследований поддерживают неоадъювантную химиотерапию при операбельном ОАП [177, 178]. С нетерпением ожидаются результаты продолжающихся исследований, таких как NEPAFOX, NorPACT-1, NEOPAC и NCT02562716[179–183]. Роль неоадъювантной химиолучевой терапии при операбельном ОАП доказана в нескольких исследованиях [184–186].

Таблица 4 Исследования, показывающие роль неоадъювантной химиотерапии и химиолучевой терапии при резектабельной аденокарциноме поджелудочной железы.
Арт.
Тип исследования
Тип неоадъювантной терапии
Препараты
Результаты
Tajima и др [177], 2012 Ретроспективное пилотное исследование Химиотерапия Гемцитабин и S1 3-летняя выживаемость в группе NACT (55.6%) был выше, чем группа управления (29,6%)
[178], 2014 фазы II Судебный процесс без рандомизации Химиотерапия Гемцитабин и оксалипальтин %
Общая выживание было 21.7 MO
Motoi et al [179], 2013 RCT- NACT VS Прямая хирургия Химиотерапия Gemcitabine и S1 Результаты ждали
Scott et al 03 et al et al [180], 2017 RCT- NCT- NACT VS Прямая хирургия Химиотерапия Chemotherapy FolfiRINOX Результаты ждали
MALDI et al [181], 2017 РКИ-NACT vs Прямая хирургия Химиотерапия FOLFIRINOX Ожидаемые результаты
HEINRICH et al et al et al [182], 2011 RCT- NACT VS Прямая хирургия Химиотерапия Гемцитабин и оксалипальтин Результаты ждали
Sohal et al [183], 2017 RCT-FolfiRINOX VS GNP HENP HEMOTHERAPY GEMCITABINE GEMCITABINOX VS GEMCITABINE и NAB PACLITAXEL Результаты ждали
TURRINI [184], 2009 Проспективное исследование Chemoradiotherape 5-фторурацил и цисплатин с радиотерапией Показатель респектабельности 82.6%
Среднее общее выживание для резецированных пациентов составляет 23 МО
Golcher et al et al et al [185], 2015 RCT- NACRT VS Прямая хирургия Хеморадиотерапия Gemcitabine и Cisplatin RadiTerpay R0 R0 R0 Коэффициент резекции (52%) и средняя общая выживаемость после резекции опухоли (27 мес) была большая рычага NACRT
Okano et al [186], 2017 Проспективное исследование Хеморадиотерапия S-1 с лучевой терапией Однолетняя и двухлетняя выживаемость составляет 91% и 83% в операбельной группе

Адъювантная терапия

Исследования GITSG и EORTC 40891 ясно доказали роль адъювантной химиолучевой терапии при ОАП [187,188].Исследование ESPAC-1 продемонстрировало положительный эффект химиотерапии по сравнению с химиолучевой терапией [189]. Несмотря на то, что мнения о роли адъювантной химиолучевой терапии среди практикующих врачей в Европе и Соединенных Штатах Америки различаются, у большинства из них есть общее мнение о роли адъювантной химиотерапии. В исследовании CONKO-1 после демонстрации эффективности гемцитабина в адъювантной химиотерапии схемы адъювантной химиотерапии были заменены с 5-фторурацила (5-ФУ) на схемы на основе гемцитабина [190].Исследование ESPAC-3 не показало существенной разницы между схемами лечения 5-ФУ и гемцитабином [191]. В исследовании ESPAC-4 была доказана повышенная эффективность комбинации гемцитабина и капецитабина по сравнению с монотерапией гемцитабином, и в настоящее время этот режим рекомендуется для адъювантной терапии [192]. Успех режима FOLFIRINOX при метастатическом лечении привел к оценке его роли в адъювантном лечении. Исследование PRODIGE 24 доказало эффективность FOLFIRINOX по сравнению с гемцитабином, но его применение ограничено пациентами с хорошим общим состоянием [193].В японском исследовании JASPAC-01 было доказано, что S1 превосходит гемцитабин, но до сих пор не получил широкого применения за пределами Японии [194]. В исследованиях CONKO-05 и CONKO-06 не была доказана эффективность комбинации гемцитабин + эрлотиниб и гемцитабин + сорафениб, соответственно, по сравнению с монотерапией гемцитабином [195, 196].

Системная терапия метастатического заболевания

В настоящее время для пациентов с метастатическим заболеванием с хорошим общим состоянием рекомендуются комбинированные режимы химиотерапии вместо монотерапии гемцитабином.Исследование ACCORD заложило основу для схемы FOLFIRINOX как предпочтительной схемы по сравнению с гемцитабином [197]. Несколько новых схем второго ряда были добавлены в арсенал после успешных испытаний MPACT и NAPOLI-1[198,199]. Исследование, в котором сравнивали пегворгиалуронидазу альфа (PEGPh30), разлагающую внеклеточный матрикс, было остановлено, так как его основная конечная точка не была достигнута [200]. Ожидаются результаты клинических испытаний AVENGER 50, сравнивающих модифицированный FOLFIRINOX с CPI-613 или без него[201].

Исследования роли иммунотерапии при раке обнадеживают, но это не относится к КПК[202].Высокодесмопластическая строма и отсутствие каких-либо эффекторных клеток в микроокружении опухоли, по-видимому, являются основной причиной неэффективности иммунотерапии [203]. Несмотря на то, что пембролизумаб одобрен для лечения пациентов с микросателлитной нестабильностью, последние результаты исследования KEYNOTE-158 неутешительны [204]. Были одобрены два новых препарата для таргетной терапии. Ларотректиниб был одобрен для лечения пациентов с опухолями, положительными по тропомиозиновому рецептору киназы (TRK) [205]. Энтректиниб, множественный ингибитор тирозинкиназы, также был одобрен для пациентов со слияниями генов NTRK1/2/3, ROS1 или ALK [206].Схемы на основе цисплатина рекомендуются пациентам с мутациями зародышевой линии в BRAC2 [207]. Основываясь на результатах исследования POLO, олапариб одобрен для поддерживающей терапии у пациентов с метастатическим ОАП и мутацией BRCA2 и с хорошим общим состоянием [208].

Генная терапия рака поджелудочной железы широко изучается. В связи с этим был проведен ряд клинических испытаний и продолжающихся исследований[209]. Несмотря на то, что результаты генной терапии в испытаниях фазы 1 обнадеживают, они не воспроизводятся в исследованиях фазы 2 по сравнению со стандартизированным лечением.Роль микроРНК, таких как miR-4516 , изучается, что может стать будущей мишенью для терапии [210]. Роль интраоперационной химиотерапии при ОАП изучается в исследовании combiCaRe [211].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В этом описательном обзоре освещаются новейшие тенденции и достижения в области эпидемиологии, этиопатогенеза, скрининга, диагностики и лечения ОАП. Новые тенденции в эпидемиологии помогут нам прогнозировать численность населения и страны, подверженные риску в ближайшем будущем.Новые концепции в области этиопатогенеза помогут нам лучше понять это трудноизлечимое заболевание. Новые методы скрининга и диагностики помогут диагностировать пациентов на ранней стадии и лучше прогнозировать. Новейшие открытия в области лекарств и протоколов лечения помогут врачам и хирургам повысить выживаемость и качество жизни пациентов.

Источник рукописи: Приглашенная рукопись

Тип специальности: Гастроэнтерология и гепатология

Страна/территория происхождения: Индия

Классификация научного качества рецензируемого отчета

Оценка A (отлично): 0

Оценка B (очень хорошо): B

Оценка C (хорошо): C, C

Оценка D (удовлетворительно): 0

Оценка E (плохо): 0

P-Рецензент: Lin Q, Petrusel L, Qin R S-редактор: Fan JR L-редактор: A P-редактор: Wang LL

Pengaruh Transplantasi Allograf Стволовые клетки поджелудочной железы terhadap Kadar Инсулин и C-пептид Tikus Putih Penderita Сахарный диабет Тип I | Setiawan

Pengaruh Transplantasi Allograf Pancreaf Stem Cell terhadap Kadar Insulin dan C-Peptide Tikus Putih Penderita Diabetes Melitus Type I

Аннотация

Penyakit melitus merupakan salah satu penyakit degeneratif yang hingga kini masih belum tuntas terapinya dan masih menjadi ancaman serius bagi dunia kesehatan di Indonesia dan dunia.Tujuan penelitian ini adalah mengetahui kadar инсулин dan C-пептид tikus putih penderita melitus typee I ян diberikan трансплантат стволовых клеток поджелудочной железы dengan laparotomi intrapancreatik. Penelitian ini dilakukan selama 6 bulan (июль – декабрь 2014 г.) di lab. Стволовые клетки, Институт тропических болезней, Университет Эйрланга, Сурабая. Dua belas tikus putih jantan Rattus novergicus galur Wistar dibagi secara acak menjadi dua kelompok. Келомпок пертама (P0) дисунтик алоксан 150 мг/кг бобот бадан танпа терапи стволовые клетки.Келомпок кедуа дисунтик алоксан денган доза 150 мг/кг бобот бадан дан дитерапия деньган 1×106/кг бобот бадан стволовые клетки поджелудочной железы секара лапаротоми интрапанкреатик (P1). Akhir penelitian adalah pada hari ke-31 percobaan. Hasil penelitian menunjukkan bahwa kadar glukosa darah pada akhir penelitian berbeda sangat nyata (p <0,01) antara kelompok perlakuan yang menerima terapi стволовые клетки (P1) dengan P0 kontrol positif, meskipun nilai kadar glukosa darah rata-rata tidak senormal seperti pada -1.Тингкат С-пептид да инсулин P0 и P1 бербеда сангат ньята (p<0,01). Дапат disimpulkan bahwa terapi стволовые клетки секара лапаротоми интрапанкреатик dapat menurunkan kadar глюкоза darah, serta meningkatkan kadar C-пептид и инсулин. [ МКБ . 2016;48(3):135–39]

Kata kunci: Сахарный диабет, инсулин, стволовые клетки Трансплантация аллотрансплантата

Сахарный диабет является одним из дегенеративных заболеваний, терапия которого до сих пор остается нерешенной, и представляет серьезную угрозу для глобального здравоохранения, в том числе для здоровья населения Индонезии.Целью этого исследования было описание уровня инсулина и С-пептида у белых крыс с сахарным диабетом I типа, получавших аллотрансплантат стволовых клеток поджелудочной железы посредством интрапанкреатической лапаротомии. Это исследование проводилось в Институте тропических болезней Университета Эйрланга, Сурабая, в течение 6 месяцев (июль – декабрь 2014 г.). Двенадцать самцов белых крыс линии Rattus novergicus Wistar были случайным образом разделены на две группы. Первой группе (Р0) вводили аллоксан в дозе 150 мг/кг массы тела без терапии стволовыми клетками.Другой группе вводили аллоксан в дозе 150 мг/кг массы тела и лечили 1×10 6 /кг массы тела стволовыми клетками поджелудочной железы через внутрипанкреатическую лапаротомию (P1). Эксперимент был завершен на 31 -й день эксперимента. Результаты показали, что уровни глюкозы в крови в конце эксперимента сильно различались p<0,01 между группой лечения, получавшей терапию стволовыми клетками (P1), и группой положительного контроля P0, хотя среднее значение уровня глюкозы в крови не было таким нормальным, как в первый день.Уровни С-пептида и инсулина в группах П0 и П1 достоверно различались (р<0,01). Можно сделать вывод, что терапия стволовыми клетками посредством интрапанкреатической лапаротомии может снизить уровень глюкозы в крови и повысить уровень С-пептида и инсулина. [ МКБ. 2016;48(3):135–39]

Ключевые слова: Сахарный диабет, инсулин, стволовые клетки


Ключевые слова

Сахарный диабет, инсулин, стволовые клетки


Таблицы по сайтам (трехзначные рубрики)

Все участки (C00-96)
Все участки, кроме кожи без меланомы (C00-96/C44)
Полость рта и глотка
Губа (C00)
Язык (C01-02)
Рот (C03-06)
Слюнные железы (C07-08)
Миндалины (C09)
Другая ротоглотка (C10)
Носоглотка (С11)
Гипофаринкс (C12-13)
Глотка неуточненная (C14)
Органы пищеварения
Пищевод (С15)
Желудок (C16)
Тонкая кишка (C17)
Толстая кишка (C18-21)
  • Ободочная и прямая кишка (C18-20)
  • Двоеточие (C18)
  • Прямая кишка (C19-20)
  • Анус (C21)
  • Печень (С22)
    Желчный пузырь и др.(C23-24)
    Поджелудочная железа (С25)
    Дыхательные и другие внутригрудные органы
    Нос, пазухи и т. д. (C30-31)
    Гортань (C32)
    Трахея, бронхи и легкие (C33-34)
    Другие органы грудной клетки (С37-38)
    Голова и шея (C00-14,C30-32)
    Кости, кожа, мезотелий и мягкие ткани
    Кость (C40-41)
    Меланома кожи (C43)
    Другая кожа (C44)
    Мезотелиома (C45)
    Саркома Капоши (C46) 90 875 Соединительная и мягкая ткани (C47+C49)
    Молочная железа (C50)
    Женские половые органы
    Вульва (C51)
    Вагина (C52)
    Шейка матки (C53)
    Тело матки (C54)
    Матка неуточненная (C55)
    Яичник (С56)
    Другие женские половые органы (C57)
    Плацента (C58)
    Мужские половые органы
    Пенис (C60)
    Простата (C61)
    Семенник (C62)
    Другие мужские половые органы (C63)
    Мочевая система органы
    Почка (C64)
    Почечная лоханка (C65)
    Мочеточник (C66)
    Мочевой пузырь (C67)
    Другие мочевыводящие органы (C68)
    Глаза, головной мозг, центральная нервная система, щитовидная и другие железы внутренней секреции
    Глаз (C69)
    Головной мозг, центральная нервная система (C70-72)
    Щитовидная железа (C73)
    Надпочечник (C74)
    Другая эндокринная (C75)
    Лимфоидная, кроветворная и родственная ткань
    лимфома Ходжкина (C81)
    Неходжкинская лимфома (C82-86,96)
    Иммунопролиферативные заболевания (С88)
    Множественная миелома (С90)
    Лейкоз (С91-95)
  • Лимфоидный лейкоз (С91)
  • Миелоидный лейкоз (С92-94)
  • Лейкоз неуточненный (С95)
  • Миелопролиферативные расстройства (MPD)
    Миелодиспластические синдромы (MDS)
    Другие и неуточненные локализации (ОиУ)
    Условные обозначения и символы, используемые в таблицах:
    • – (тире) = нет случаев зарегистрированы, или кумулятивная ставка не может быть рассчитана.
    • 0,0 = стандартизованный по возрасту показатель больше 0, но меньше 0,05.
    • 0,00 = совокупная ставка или стандартная ошибка больше 0, но меньше 0,005.
    • * относится к примечанию относительно качество данных, которые доступны на странице заполнения сводных таблиц реестра.
    Стандартизованный по возрасту показатель заболеваемости выделен жирным шрифтом, а стандартные ошибки курсивом.

    Многие шокированы тем, что Арета Франклин умерла без завещания. Я нет.

    Трасты + поместья

    Многие потрясены тем, что Арета Франклин умерла без завещания. Я нет.

    • Трасты + поместья
    • 30 августа 2018 г.

    Спросите любого адвоката по трастам и недвижимости, и они скажут вам, что это трагически распространено.Арета Франклин вела долгую борьбу с раком поджелудочной железы. У нее было еще больше причин и хоть какое-то время, чтобы столкнуться с неизбежностью своей смерти. Я уверен, что ее ближайшие советники и друзья не раз советовали ей получить завещание. К сожалению, слишком мало людей прислушиваются к этому совету.

    У смерти без завещания могут быть налоговые последствия, особенно если речь идет о многомиллионном состоянии, подобном Арете Франклин, но настоящая трагедия смерти без завещания связана не столько с деньгами, сколько с непредвиденными последствиями и эмоциональными потерями. .Вместо того, чтобы скорбеть наедине, семья Франклинов теперь сталкивается с администрацией государственного имущества. Когда вы умираете без завещания, ваши дела берут на себя государственные суды, что делает административный процесс более дорогим и обременительным для наследников. Отсутствие плана, особенно отсутствие планирования опекунов или доверительных фондов для несовершеннолетних детей, может увеличить вероятность судебных баталий и разногласий между оставшимися в живых членами семьи. Ребенок с особыми потребностями, такой как сын Ареты Франклин, Кларенс, скорее всего, будет находиться под пожизненным надзором суда.

    Без завещания или траста имущество Франклин будет разделено в соответствии с законодательством штата, в котором она проживала, посредством процесса, известного как правопреемство без завещания, в результате чего все ее финансы станут достоянием общественности. Это верно для всех людей, которые умирают без завещания или доверия, и законы могут противоречить вашим желаниям. Согласно Закону штата о завещании, родственники, которых вы едва знаете или с которыми у вас нет отношений, могут унаследовать все или значительную часть вашего имущества. Члены семьи или другие лица, которым вы хотите помочь, могут ничего не получить.

    Будем надеяться, что семья Франклин преодолеет эти трудности, но могут потребоваться годы, чтобы свести счеты с поместьем. Принц умер без завещания много лет назад, а его наследники до сих пор не получили никаких денег. Есть что закрыть. Семьи заслуживают уединения и спокойствия. Я уверен, что Арета Франклин хотела, чтобы ее дела решались определенным образом, но теперь ее близким остается только догадываться о ее желаниях и они вынуждены принять установленный законом исход.

    Не позволяйте государству вмешиваться в ваши самые сокровенные, личные дела больше, чем это абсолютно необходимо.Подумайте о своей семье и близких, особенно о самых уязвимых. Пусть Арета Франклин послужит нам всем напоминанием о важности планирования наперед. Вы должны быть готовы к завтрашнему дню, потому что, в конце концов, оно наступит. Мы говорим нашим детям делать домашнее задание. Теперь займемся своим.

    Мы советуем всем найти время, чтобы привести в порядок свои документы и планы на конец жизни, независимо от стадии вашей жизни. Завещания могут постоянно обновляться и могут быть изменены по мере необходимости. Наша команда Trusts + Estates готова ответить на любые ваши вопросы, касающиеся вашего планирования.Хотите узнать больше о том, что представляет собой эффективный план недвижимости? Посетите наш блог здесь.

    ОТКАЗ ОТ ОТВЕТСТВЕННОСТИ: Несмотря на то, что компания McCausland Keen + Buckman всегда стремится предоставлять точную и актуальную информацию, вышеизложенное предназначено только для общих информационных целей, не должно толковаться как юридическая консультация и не создает и не устанавливает отношений между адвокатом и клиентом.

    Развитие эндодермы и поджелудочной железы – Копенгагенский университет

    Наша цель — понять, как клетки-предшественники поджелудочной железы читают архитектурные сигналы, чтобы выбирать между расширением и дифференцировкой.Мы используем эти принципы, чтобы воспроизвести процесс in vitro из стволовых клеток.

    В частности, профессор Грейпин-Боттон и ее группа исследуют влияние клеточной и органной архитектуры на выбор судьбы клеток и то, как отдельные клетки действуют в сообществе для создания органа. Для этого они используют генетику мышей, трехмерную визуализацию в реальном времени и разработали трехмерное моделирование развития систем культур «органоидов» in vitro. Совсем недавно они использовали человеческие модели стволовых клеток in vitro для исследования человеческого развития.Эти исследования предназначены для того, чтобы получить представление о синдромах человека, нарушающих развитие поджелудочной железы, и они определяют создание замещающих бета-клеток для терапии диабета.


    Текущие проекты:

    3D культуральные модели развития поджелудочной железы:  мы разработали системы для выращивания клеток-предшественников поджелудочной железы из нескольких клеток или отдельных клеток в 3D in vitro (протокол). Это приводит к образованию органоидов, подобных поджелудочной железе in vitro.Мы используем эти модели in vitro вместе с моделированием in silico, чтобы понять, как разные типы клеток с определенным пространственным расположением создаются из одной клетки или изначально однородной группы клеток. Мы адаптируем эти системы для контроля дифференцировки бета-клеток из стволовых клеток, чтобы построить модель развития и заболевания поджелудочной железы человека. Используя генетические модификации стволовых клеток человека, мы можем проверить, как нарушения в генах, связанные с риском развития диабета, вызывают заболевание.

    Вклад отдельных клеток в сообщество органов:  Во время развития поджелудочной железы клетки-предшественники пролиферируют, увеличивая размер органа, в то время как часть их дифференцируется, образуя эндокринные клетки, которые регулируют уровень глюкозы, и ацинарные клетки, способствующие перевариванию пищи.Используя клональный анализ, живую визуализацию, ПЦР и секвенирование отдельных клеток, мы изучаем, как каждая клетка принимает такие решения, роль случайных процессов и логических правил. Поняв этот процесс, мы надеемся контролировать его и генерировать многочисленные бета-клетки для лечения диабета.

    Архитектурные сигналы, контролирующие дифференцировку и пролиферацию клеток:  Дифференцировка клеток поджелудочной железы происходит в основном из поляризованных предшественников, расположенных в протоках. Используя исследования in vivo на мышах, мы выясняем, контролирует ли эта архитектурная среда и, в частности, плоская клеточная полярность дифференцировку типов клеток поджелудочной железы.Для этого мы исследуем, в каких типах клеток этот путь активен, как он организован в пространстве и роль генов, контролирующих архитектуру в синдромах, связанных с кистами почек и диабетом. Недавно мы обнаружили, что клетки поджелудочной железы секретируют панкреатический сок с самого раннего периода развития, что может создавать поток, контролирующий организацию дерева протоков и, возможно, дифференцировку.


    Избранные публикации:

    Даль-Йенсен, С.Б., Йеннек С., Флассе Л., Ларсен Х.Л., Север Г.К., Новак И., Снеппен К. и Грапин-Боттон, А. (2018). Деконструкция принципов формирования протоковой сети в поджелудочной железе. PLoS Biology, 16, e2002842, doi:10.1371/journal.pbio.2002842.

    Рамонд, К., Бейдаг-Тасёз, Б.С., Азад, А., ван де Бунт, М., Петерсен, МКБ, Бир, Н.Л., Глейзер, Н., Берто, К., Глойн, А.Л., Ханссон, М. ., McCarthy, MI, Honoré, C., Grapin-Botton , A. и Scharfmann, R.(2018). Понимание развития поджелудочной железы плода человека с использованием сортировки субпопуляций, секвенирования РНК и профилирования отдельных клеток. Development 145, dev.165480, doi: 10.1242/dev.165480.

    Ларсен, Х.Л., Мартин-Колл, Л., Нильсен, А.В., Райт, К.В.Е., Трусина, А., Ким, Ю.Х. # и Грапин-Боттон, А. # (2017). Стохастический прайминг и пространственные сигналы организуют гетерогенный клональный вклад в органогенез поджелудочной железы мышей. Nature Communications 8, 605, doi:10.1038/s41467-017-00258-4.# Общее последнее авторство

    Petersen, M.B.K., Azad, A., Ingvorsen, C., Hess, K., Hansson, M., Grapin-Botton, A.# и Honoré, C.# (2017). Анализ экспрессии генов в одиночных клетках в модели развития эндокринной системы поджелудочной железы в ЭСК человека выявляет различные пути дифференцировки β-клеток. Отчеты о стволовых клетках 9 , 1246-1261. doi:10.1016/j.stemcr.2017.08.009. * Равный вклад. # Общее последнее авторство

    Ким, Ю. Х., Лист Ларсен, Х., Рюэ, П., Лемер, Л. А., Феррер, Дж. и Грапин-Боттон, А.(2015). Динамика дифференцировки, зависящая от клеточного цикла, уравновешивает рост и эндокринную дифференцировку в поджелудочной железе. PLOS Biology 13:e1002111 , doi:10.1371/journal.pbio.1002111.

    Греджио, К., Де Франчески, Ф., Фигейреду-Ларсен, М., Гобаа, С., Ранга, А., Семб, Х., Лутольф, М. и Грапин-Боттон, А. (2013). Искусственные трехмерные ниши деконструируют развитие поджелудочной железы in vitro. Разработка 140 , 4452-4462, doi: 10.

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован.