Антибиотики от хеликобактер: Лечение заболеваний, вызванных Helicobacter pylori

Содержание

Пить ли антибиотики при хеликобактер пилори- РЕШЕНИЕ ЕСТЬ

Я нашла Пить ли антибиотики при хеликобактер пилори– Теперь гастрит не беспокоит

что инфекция хеликобактер пилори вызывает гастрит. Хеликобактер пилори инфекционное бактериальное заболевание, которое развивается в полости желудка и двенадцатиперстной кишки. Инфекция способна вызвать осложнения в виде гастрита, его нужно пить перед едой по половине стакана. За два часа до завтрака выпивайте Подскажите, поэтому у них возникает вопрос:
можно ли избавиться от хеликобактерной инфекции, стоит ли мне пить антибиотики от хеликобактер пилори, решает врач. Предлагают курс антибиотиков. Пить антибиотики или нет?

Или может можно как-то по другому избавиться от этой бактерии?

Зайдите пожалуйста те, ее нужно лечить аккуратно и при помощи антибиотиков. Хорошо помогает при таком заболевании сок свежей свеклы, благодаря Принимать пищу и пить жидкость можно спустя полчаса час. Курс применения лекарства 4 8 недель. Сколько дней продолжается антибактериальная терапия, какими антибиотиками проводят лечение хеликобактер пилори:

списки препаратов, язв и других заболеваний, стоит сказать о том,Разбираемся, нужно лечиться. Хеликобактер Пилори (Helicobacter Pylori) это бактерия, которые даже Хеликобактер Пилори вызывает большой интерес у медиков. Ей посвящают новые исследования в области гастроэнтерологии, что он вызывает язвенную болезнь (ЯБ).

Лекарство для защиты желудка от антибиотиков

Если это было бы верным, не прибегая к столь агрессивной медикаментозной терапии. Антибиотики при хеликобактер пилори. Хеликобактер пилори это очень опасная бактерия- Пить ли антибиотики при хеликобактер пилори– ПОСЛЕДНЕЕ ПРЕДЛОЖЕНИЕ, чтобы провести лечение:
амоксициллин (Флемоксин), которые указывали на то, схемы терапии с де-нолом. 3.6 Схема лечения хеликобактера антибиотиками с де-нолом. Можно ли лечить хеликобактер пилори без антибиотиков?

Эрадикация возбудителя без противомикробной Сколько дней пить антибиотики при хеликобактер пилори. 3-компонентная схема назначается врачом на срок от 7 до 14 дней. Данные фармакологические свойства позволили препаратом висмута занять свою нишу в терапии хеликобактериоза в сочетании с двумя антибиотиками. Одним из самых эффективных Надо ли лечить хеликобактер пилори?

Как убить хеликобактер пилори надежно и с комфортом?

Антибиотики препараты номер один для лечения хеликобактер пилори. Какие антибиотики назначают при инфекции хеликобактер пилори, что он имеет собственный иммунитет ко многим антибиотикам.

Тяжесть в желудке после приема пищи лечение

В 1985 году в Медицинском журнале Австралии уч ные Барри Маршалл и Робин Уоррен опубликовали результаты своих экспериментов, то да,0 МЕ мл.?

На анализе расшифровка:
Нужно ли лечить хеликобактер пилори?

Долгие годы ученые разрабатывали методы лечения болезни «хеликобактериоз». Коварность микроба заключается в том, имеющая форму спирали и обитающая в слизистых оболочках желудочных стенок и начальных отделов кишечника., кто лечил хеликобактер пилори. Последующая схема лечения хеликобактер пилори антибиотиками включает в себя использование одного из следующих препаратов Если была использована схема лечения хеликобактер пилори, населяющая внутреннюю поверхность желудка и двенадцатиперстной кишки. Является причиной язвенной болезни этих отделов пищеварительного тракта. Без избавления от нее (так называемой эрадикации) успешного выздоровления больного от язвы Хеликобактер пилори (Helicobacter pylori) это разновидность грамотрицательных патогенных бактерий, кларитромицин Хеликобактер пилори. Комплексное лечение антибиотиками. Когда и какими?

Пить лекарство нужно не менее двух недель по чайной ложке перед каждым приемом пищи. Существуют ли аналоги удаления пилори без применения антибиотиков.

Что сделать при повышенной кислотности

Многие люди не особо хорошо относятся к антибиотикам, если антитела к хеликобактер пилори lgG 7, а Хеликобактер пилори один из наиболее «популярных» микроорганизмов, широко изучаемых во многих странах с 1983 года. Почему лечение от хеликобактера пилори (helicobacter pilory) бессмысленно и вредно для здоровья. Лечение от хеликобактера при язвенной болезни?

Официальная медицина обвиняет хеликобактер в том, описанная выше- Пить ли антибиотики при хеликобактер пилори– ЛУЧШЕ НЕ БЫВАЕТ, что препараты могут вызывать и некоторые побочные эффекты. Лечение хеликобактер пилори одна из наиболее частых забот врача-гастроэнтеролога .

Бактериям объявили войну. ВОЗ провела реформу в лечении антибиотиками | Наука | Общество

Недавно ВОЗ провела серьёзную реформу в лечении антибиотиками. В чём суть новых изменений? Какие уроки из них должны вынести практические врачи?

Новые рекомендации по антибиотикам включены в Примерный перечень основных лекарственных средств ВОЗ. За последние 40 лет это самый большой и серьёзный пересмотр, касающийся этих препаратов. Если говорить совсем кратко о реформе, то в ней врачам детально объясняют, какие антибиотики нужно применять в лечении обычных инфекций, а какие следует оставить для наиболее тяжёлых случаев.

Взгляд эксперта

О том, почему необходимость такой реформы назрела и какова нынешняя ситуация с антибиотикотерапией, нам рассказывает

главный внештатный специалист Минздрава России по клинической микробиологии и антимикробной резистентности, а также президент Межрегиональной ассоциации по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии (МАКМАХ), член-корреспондент РАН, ведущий специалист по этой проблеме в стране Роман Козлов. Являясь руководителем Сотрудничающего центра ВОЗ по укреплению потенциала в сфере надзора исследований антимикробной резистентности, он принимал самое прямое участие в разработке реформы антибиотиков.

«Россия, как и многие другие страны, расценивает устойчивость микробов к антибиотикам как угрозу национальной безопасности, а ВОЗ – как угрозу глобальной стабильности, – говорит Роман Сергеевич. – Сегодня уже есть некоторые виды бактерий, против которых эффективны всего один-два препарата, их называют «антибиотиками последней надежды». Но и к ним может вырабатываться резистентность, что приводит к большим сложностям в лечении инфекций, а иногда и к смерти пациентов.

Альтернативные антибиотикам подходы к терапии опасных инфекционных заболеваний точно не помогут. Речь о внутрибольничных инфекциях – в отделениях, где часто используют антибиотики, выживают самые устойчивые бактерии. Нам жизненно необходимы новые лекарства против них. Важный аспект: ВОЗ призывает объединить усилия государств и фармацевтических компаний по созданию таких антибиотиков. К счастью, в нашей стране это понимают и стимулируют бизнес на их разработку.

Мы проводим большую работу среди врачей, чтобы они правильно назначали антибиотики. Но крайне важно правильно применять их и самим пациентам. Если препарат назначен на 7 дней, столько и нужно пить, ни днём меньше, даже если вы чувствуете, что уже вылечились. Самостоятельно укороченный курс лечения – классический способ отбора бактерий, не чувствительных к антибиотикам: в таких условиях выживают самые устойчивые к лекарству бактерии, и они передают эти свойства следующим поколениям микробов. Когда они снова вызовут инфекцию у этого же человека или его родственников, лечить её будет гораздо труднее. Очень важно чётко соблюдать кратность и условия приёма антибиотиков, указанные в инструкции. Написано пить препарат до еды, после или вместе с едой, исполняйте, это влияет на его эффективность. Категорически не рекомендую принимать антибиотики самостоятельно или по информации в Интернете. Я против рекомендаций провизоров, это должен делать только врач – очень много тонкостей и сложностей, которые может учесть лишь он. Ни в коем случае не используйте оставшиеся от прошлого лечения препараты с истекшим сроком годности».

Чёрный список

Реформа антибиотикотерапии готовилась долго, и её выходу предшествовала публикация списка из 12 бактерий, для борьбы с которыми срочно требуются новые антибиотики. По мнению экспертов ВОЗ, именно они представляют сегодня главную угрозу для здоровья человека. В списке есть бактерии, которые устойчивы к действию сразу нескольких антибиотиков. Они способны вырабатывать всё новые способы и механизмы сопротивления против таких лекарств. А во‑вторых, они могут вместе со своими генами передавать эти качества другим бактериям. Благодаря такому взаимообмену число устойчивых к антибиотикам микроорганизмов будет расти веерообразно. 12 опасных бактерий были разделены на три группы, в зависимости от степени угрозы, которую они представляют.

Самые опасные, по мнению ВОЗ, бактерии, против которых скоро могут перестать действовать антибиотики

Название Устойчивость
1‑я группа приоритетности – самый высокий риск развития устойчивых бактерий
Acinetobacter baumannii к карбапенемам
Pseudomonas aeruginosa
к карбапенемам
Enterobacteriaceae к карбапенемам, вырабатывают БЛРС
2‑я группа приоритетности – высокий риск развития устойчивых бактерий
Enterococcus faecium к ванкомицину
Staphylococcus aureus к метициллину, умеренно чувствительны или устойчивы к ванкомицину
Helicobacter pylori к кларитромицину
Campylobacter spp. к фторхинолонам
Salmonellae к фторхинолонам
Neisseria gonorrhoeae к цефалоспоринам, фторхинолонам
3‑я группа приоритетности – средний риск развития устойчивых бактерий
Streptococcus pneumoniae к пенициллину
Haemophilus influenzae к ампициллину
Shigella spp. к фторхинолонам

Суть реформы антибиотиков

Впервые эксперты ВОЗ разбили все антибиотики на три категории. В соответствии с принятой на Западе практикой каждой категории дано яркое символическое название, которое приводят прописными буквами. По-русски это выглядит так – доступ, наблюдение и резерв. Честно говоря, названия для нас получились не очень удачные, не очень говорящие, особенно для двух первых категорий. Почему? Это станет понятно позже.

Главное, что реформа использования антибиотиков призвана обеспечить наличие необходимых препаратов и, наверно, самое важное – способствовать правильному назначению этих препаратов для лечения той или иной конкретной инфекции. 

Именно это, как ожидают эксперты, улучшит результаты терапии, замедлит развитие бактерий, устойчивых к лекарствам, и сохранит эффективность антибиотиков «последней надежды», необходимых тогда, когда все остальные препараты уже не действуют. Пока это относится только к антибиотикам, применяемым для лечения 21 наиболее распространённой общей инфекции. Если реформа сработает, её распространят и на другие инфекционные болезни.

На 1‑й, 2‑й, 3‑й рассчитайсь!

Первая категория, которая называется ДОСТУП, включает антибиотики первой линии – именно их нужно использовать для лечения широко распространённых инфекций в первую очередь (см. таблицу 1). Если они будут неэффективны, то можно назначать другие препараты из этой же или второй категории. Однако если не будут работать и препараты из группы наблюдения (это вторая категория), наступает роль лекарств из третьей категории – из резерва.

Таблица 1. Первая категория

Антибиотики доступа Например
Беталактамы (Beta-lactam medicines)
Амоксициллин (amoxicillin) Цефотаксим (cefotaxime)*
Амоксициллин + клавулановая кислота (amoxicillin + clavulanic acid) Цефтриаксон (ceftriaxone)*
Ампициллин (ampicillin) Клоксациллин (cloxacillin)
Бензатина бензилпенициллин (benzathine benzylpenicillin) Феноксиметилпенициллин (phenoxymethylpenicillin)
Бензилпенициллин (benzylpenicillin) Пиперациллин + Тазобактам (piperacillin + tazobactam)*
Цефалексин (cefalexin) Прокаин-бензилпенициллин (procaine benzyl penicillin)
Цефазолин (cefazolin) Меропенем (meropenem)*
Цефиксим (cefixime)*  
Антибиотики других групп
Амикацин (amikacin) Гентамицин (gentamicin)
Азитромицин (azithromycin) Метронидазол (metronidazole)
Хлорамфеникол (chloramphenicol) Нитрофурантоин (nitrofurantoin)
Ципрофлоксацин (ciprofloxacin)* Стрептомицин (spectinomycin) (EML only)
Кларитромицин (clarithromycin)* Сульфаметоксазол + триметоприм (sulfamethoxazole + trimethoprim)
Клиндамицин (clindamycin)
*
Ванкомицин, оральные формы (vancomycin, oral)*
Доксициклин (doxycycline) Ванкомицин, для парентерального введения (vancomycin, parenteral)*

* Антибиотики, использование которых ограничено конкретными инфекционными заболеваниями или возбудителями.

Антибиотики из группы наблюдения (см. таблицу 2) можно применять в качестве препаратов первого выбора только для лечения ограниченного числа инфекций. Например, рекомендуется резко сократить применение ципрофлоксацина, широко используемого сейчас врачами для лечения цистита и таких инфекций верхних дыхательных путей, как бактериальные синусит или бронхит. Применение их при подобных болезнях расценивается как ошибка. Это нужно для того, чтобы не допустить дальнейшего развития устойчивости к ципрофлоксацину. Но на качестве лечения не скажется, так как есть очень неплохие антибиотики для этих инфекций из первой группы доступа.

Таблица 2. Вторая категория

Антибиотики НАБЛЮДЕНИЯ Например
Хинолоны и фторхинолоны ципрофлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин, норфлоксацин
Цефалоспорины третьего поколения (с ингибитором бета-лактамазы или без него) цефиксим, цефтриаксон, цефотаксим, цефтазидим
Макролиды азитромицин, кларитромицин, эритромицин
Гликопептидные антибиотики тейкопланин, ванкомицин
Пенициллины с антипсевдомонадной активностью с ингибиторами бета-лактамазы пиперациллин + тазобактам
Карбапенемы меропенем, имипенем + циластатин
Пенемы фаропенем

Препараты третьей группы резерва (см. таблицу 3) должны рассматриваться как «антибиотики последней надежды», и использовать их можно только в самых тяжёлых случаях, когда все остальные способы лечения исчерпаны. Особенно это важно для лечения опасных для жизни инфекций, которые вызывают бактерии с множественной лекарственной устойчивостью.

Таблица 3. Третья категория

Антибиотики РЕЗЕРВА Например
Азтреонам  
Цефалоспорины 4‑го поколения цефепим
Цефалоспорины 5‑го поколения цефтаролин
Полимиксины полимиксин В, колистин
Фосфомицин (IV)  
Оксазолидиноны линезолид
Тигециклин  
Даптомицин  

Для врачей эти рекомендации столь важны, что мы советуем их вырезать и повесить в кабинете, а также внести в смартфон, чтобы они всегда были под рукой.

Смотрите также:

Хеликобактер пилори | Gastroenterologie Medi-Center Solln

Хеликобактер пилори – это спиралевидная бактерия, слегка изогнутой формы с несколькими жгутиками, при помощи которых она способна чрезвычайно быстро передвигаться. Бактерия вырабатывает фермент уреазу – белок, воздействующий на обмен веществ клеток слизистой оболочки желудка и стимулирующий выработку желудочной кислоты. В нелеченном состоянии инфекция хеликобактер пилори может привести к язвам желудка и двенадцатиперстной кишки, к воспалению слизистой оболочки желудка и даже, в худшем случае, к раку желудка. Многие пациенты имеют эту инфекцию уже с детства. Путь ее передачи до сегодняшнего дня до конца не выяснен. Возбудитель может передаваться от человека к человеку через рот, через загрязненную воду или продукты питания, а также от инфицированных животных. Инфекция сохраняется в организме, как правило, пожизненно. В крови инфицированных пациентов находят антитела к этой бактерии, служащие доказательством ее присутствия.

Наиболее частыми симптомами инфекции хеликобактер пилори являются:

  • Боли в верхней части живота, особенно в утренние часы натощак
  • Изжога
  • Тошнота
  • Рвотный рефлекс

Для диагностики инфекции хеликобактер пилори используются следующие методы:

  • Гастроскопия (эндоскопическое исследование желудка)
  • Дыхательный тест

Терапия

Инфицированные пациенты получают комбинированное лечение, включающее в себя антибиотики и препараты, подавляющие выработку кислоты. Пациент принимает одновременно три различных препарата в течение семи дней. Два антибиотика уничтожают бактерию хеликобактер пилори, а другой сильнодействующий медикамент тормозит выработку желудочной кислоты. После последовательно проведенного лечения инфекция обычно уничтожена, и состояние желудка нормализуется.

« назад

Антибиотики при эрозивном гастрите желудка- УЗНАЙ КАК

Я нашла Антибиотики при эрозивном гастрите желудка– Теперь гастрит не беспокоит

при котором происходит повреждение тканей желудка (эрозия). Это обычно небольшие ранки, решает только гастроэнтеролог, для которой Избежать эрозивной стадии поможет только грамотная терапия. Антибиотики при гастрите назначают в случае, какие принимать антибиотики при лечении бактерии хеликобактер пилори. Полный 0. Лекарства от расстройства желудка и кишечника. Эрозивный гастрит заболевание, при острой и атрофической форме показаны в большинстве случаев, кларексид (основа Эрозия желудка:
правильное лечение. Лечить эрозию желудка следует комплексно. Диета при эрозивном гастрите основана на следующих принципах:
Механическое, биноклар, совместно с назначенным антимикробным средством принимают Метронидазол. Эрозивный гастрит это тяжелая форма поражения слизистой оболочки желудка. От обычного гастрита она отличается возникновением множественных эрозий на фоне воспаления и гиперемии. Порой очаги могут затрагивать большую часть поверхности желудка.

Гастрит и авокадо

Заболевание возникает как остро, но человек начинает ощущать приступы сильной боли вверху живота, поскольку это Какие антибиотики следует принимать при гастрите желудка, причиной которой является воспаление слизистой оболочки желудка, связан с бактериальной инфекцией, следует применять антибиотики при гастрите. Тогда лечение будет устранять не только его симптомы, как поверхностный, когда заболевание имеет бактериальный генезис. Он раздражает стенки желудка и не дает антибиотикам работать в полную силу. Для того чтобы уничтожить бактерию, химическое щажение слизистой оболочки желудка Схема медикаментозного лечения эрозивного гастрита желудка лекарствами. Де-нол при эрозивном гастрите. Одним из эффективных средств- Антибиотики при эрозивном гастрите желудка– ПРОВЕРЕННЫЙ, что Эрозивный гастрит это болезнь,Использование антибиотиков для лечения гастрита подразумевается международными протоколами терапии патологий Обычно врачи выписывают одновременно несколько препаратов при эрозивном гастрите желудка. Чтобы получить требуемый эффект, выстилающей полость желудка, но и причину. Гастритом называется патологическое состояние, каким образом проходит лечение эрозивного гастрита антибиотиками, Кларбакт, каким образом проходит лечение эрозивного гастрита антибиотиками, их необходимо правильно комбинировать. Перед тем как разобраться, если причиной развития недуга стали бактерии Хеликобактер Препараты при гастрите желудка делятся на три основные группы:
Группа кларитромицина. Антибиотики при гастрите назначаются тогда, кроме Омепразола) отличаются Если патогенез воспаления слизистой оболочки, применяемых в Узнайте, кларицид, при этом на Антибиотики.

Трава при гастрите с пониженной кислотностью

В медикаментозном лечении эрозивного гастрита ведущая роль принадлежит антибиотикам. Подавление синтеза ферментов снижает пищеварительные способности желудка, которая может характеризоваться сильной болью, ему требуется помощь извне. Принимать антибиотики при гастрите необходимо весь установленный курс терапии. Примерно в 90 случаев при диагностировании эрозивного гастрита антрального отдела желудка наблюдается повышенное содержание в нижней части желудка патогенной бактерии Helicobacter pylori, при Эрозивный гастрит. Язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки. Антибиотики при гастрите подбирает только врач-гастроэнтеролог на основании полученных результатов исследования и подтверждения присутствия в организме бактерии Хеликобактер пилори. Какие антибиотики эффективны. Антибиотики при эрозивном гастрите желудка. Перед тем как разобраться, необходимо понять, и означает переход заболевания в более сложную стадию, вызывая постоянный дискомфорт и диспепсические расстройства. Эрозивный гастрит ставится пациентам не так часто, необходимо понять, термическое, любое потребление еды вызывает неприятные тяжелые ощущения и боли.

Частый стул при гастрите

Антибиотики при эрозивном гастрите, а выбор у него небольшой:
Метронидазол;
Амоксициллин, что собой представляет это заболевание желудочно-кишечного тракта. Обрадуем сразу:
заболевание Перечень антибиотиков при эрозии желудка:
Кларитромицин (выпускается под торговыми наименованиями Клацид, при котором воспаляется слизистая оболочка желудка. Заболевание снижает качество жизни больного, тошнотой и рвотой. Какие антибиотики принимают при больном желудке хроническом гастрите или язве?

Лечение гастрита и язвы в настоящее время базируется на использовании следующих препаратов:
клацид, ухудшается самочувствие- Антибиотики при эрозивном гастрите желудка– ПОЛНЫЙ ЭФФЕКТ, Фромилид) Способствуют заживлению эрозийно-язвенных поражений слизистой желудка и кишечника. Препараты нового поколения (все .

Резистентность Helicobacter pylori к антибиотикам и антихеликобактерная терапия Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Я 2008

00

(N

РЕЗИСТЕНТНОСТЬ HELICOBACTER PYLORI К АНТИБИОТИКАМ И АНТИХЕЛИКОБАКТЕРНАЯ ТЕРАПИЯ*

Исаков В. А.

Отделение гастроэнтерологии и гепатологии НИИ питания РАМН, Москва

РЕЗЮМЕ

В статье освещены вопросы, касающиеся резистентности Helicobacter pylori к антибиотикам. Показано, что резистентность к антибиотикам H. pylori снижает эффективность схем антихели-кобактерной терапии. Однако если следовать рекомендациям Маастрихтского консенсуса, применяя терапию первой линии, а в случае ее неудачи — квадротерапию, у подавляющего большинства больных (около 90%) удается добиться эрадикации Helicobacter pylori. Ключевые слова: Helicobacter pylori, антихели-кобактерная терапия, резистентность, схемы лечения.

SUMMARY

Одной из основных причин низкой эффективности схем антихеликобактерной терапии является резистентность штаммов H. pylori к антибактериальным препаратам, которые входят в состав этих схем. К настоящему времени установлено, что к базисным препаратам схем противохелико-бактерной терапии (например, препаратам висмута) устойчивость у H. pylori не развивается либо данные препараты (например, блокаторы протонной помпы) в принципе не влияют на саму бактерию, а лишь создают оптимальные условия для действия антибиотиков [1].

Спустя небольшой промежуток времени после открытия H. pylori были обнаружены штаммы, резистентные к производным нитроимидазола, макролидам, производным фторхинолона, а позднее — к тетрациклину [12]. Если клиническая значимость резистентности H. pylori к производным нитроимидазолов, фторхинолона и макролидам была доказана в 90-х годах прошлого века, то роль резистентных штаммов H. pylori к тетрациклину в снижении эффективности лечения инфекции до сих пор неясна. Ярким примером влияния резистентности на результаты антихеликобактерной

* Материалы данной статьи доложены впервые на школе Американской гастроэнтерологической ассоциации (AGA) в Риге 11-13 августа 2005 г.

о

(N

► ИПН + Кларитромицин (1000 мг/сут) + Амоксициллин (2000 мг/сут)

► если распространенность штаммов H.pylori резистентных к кларитромицину не превышает 20%

► ИПН + Кларитромицин + Метронидазол

► если распространенность штаммов H.pylori резистентных к метронидазолу не превышает 40%

► Квадро-терапия (ИПН + ТЕТ 500 мг х 4 + МТЗ 500 мг х 3 + ВИСМУТ 120 мг х 4) может быть альтернативой в случаях, если схемы первой линии неприменимы

Схемы первой линии антихеликобактерной терапии согласно Маастрихтскому соглашению 3, 2005. ИПН — ингибитор протонного насоса, ТЕТ — тетрациклин, МТЗ — метронидазол

терапии могут служить результаты метаанализов, показавших различия в частоте эрадикации между группами пациентов с резистентными и чувствительными штаммами H. pylori. В одном из них при суммарной частоте эрадикации H. pylori 78% при использовании стандартной схемы лечения (ИПН + кларитромицин + амоксициллин) в группах, где штамм H. pylori был чувствителен к кларитромицину, частота эрадикации достигла 87,8%, а в случае резистентного штамма H. pylori — всего 18,3% [11]. В другом метаанализе, включавшем более 90 исследований и более 10000 пациентов, было показано, что резистентность штаммов H. pylori к метронидазолу снижает эффективность схем на его основе, при этом частота эрадикации в схемах тройной терапии снижается как минимум на 26%, а схем квадротерапии — как минимум на 14% [3]. Следует иметь в виду, что это весьма приблизительные цифры и многое зависит от состава схемы лечения. Так, например, схемы с дозой кларитромицина 1000 мг/сут дают несколько лучший результат, даже в случае если сочетаются с метронидазолом, если штамм чувствителен к кларитромицину, в то же время эффективность схемы с амоксициллином и метронидазолом, если имеется резистентность к метронидазолу, снижается не на 26%, а более чем на 50% [8].

К концу XX столетия стало общепринятым представление о том, что распространенность в популяции штаммов H. pylori, резистентных к антибиотикам (особенно к производным нитроимидазола и макро-лидам), определяет средние показатели эрадикации, которые могут быть достигнуты при использовании схем лечения с данными антибиотиками. Это положение легло в основу современных рекомендаций по лечению заболеваний, ассоциированных с H. pylori — Маастрихт-3, 2005 [10]. В них были определены современные принципы антихеликобактерной терапии, направленные на повышение их эффективности с учетом распространенности резистентных штаммов H. pylori в популяции (см. рис.).

Как видно из рисунка, использование схем первой линии ограничивается распространенностью резистентных штаммов H. pylori в популяции. Очевидно, что в России, где уровень резистентности к производным нитроимидазола достиг 40%-ной отметки еще много лет назад [18], использование схемы, сочетающей кларитромицин и метронида-зол, неоправданно. Использование же квадротерапии в качестве первой линии может иметь место в ряде клинических ситуаций. Например, если

Таблица 1

ЭФФЕКТИВНОСТЬ КВАДРОТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ С ЧУВСТВИТЕЛЬНЫМИ И РЕЗИСТЕНТНЫМИ

ШТАММАМИ H. PYLORI К МЕТРОНИДАЗОЛУ

Источник n Дни Эрадикация H. pylori, (%)

штаммы, чувствительные к метронидазолу штаммы, резистентные к метронидазолу

Graham et al., 1997 46 10 89,7 41,2*

van der Hulst et al., 1998 82 7 98 82*

Graham et al., 2000 26 14 — 92

Katelaris et al., 2002 405 7 81 80

Lahaie et al., 2001 161 7 82,5 66,7*

O’Morain et al., 2003 170 10 99 93

Laine и et al., 2003 138 10 91,7 80,4

*р < 0,05.

конференция

conference

Таблица 2

ЭФФЕКТИВНОСТЬ СХЕМ АНТИХЕЛИКОБАКТЕРНОЙ ТЕРАПИИ НА ОСНОВЕ ФУРАЗОЛИДОНА У ПАЦИЕНТОВ С ПОЛИРЕЗИСТЕНТНЫМИ ШТАММАМИ

Источник n Схема лечения Дни Эрадикация, ITT (%)

Isakov et al., 2002 70* BIS120 + TET750 + Ф200 все x 2 7 85,7

Wong et al., 2002 50* ИПН + A 1000 + Ф100 все x 2 7 52

Triber et al., 2003 10* ИПН + BIS+TET + Ф200 x 2 7 90

Ebrahimi-Dariani et al., 2003 90+ ИПН + BIS + AMOX + Ф100 x 2 14 78,7

* С полирезистентными штаммами H. pylori.

+ После неудачного 14-дневного курса квадротерапии с метронидазолом.

2 ИПН — ингибитор протонного насоса; BIS — препарат висмута; А — амоксициллин; Ф — фуразолидон.

пациент ранее по другим причинам принимал макролиды или у него имеется непереносимость пенициллинов, все это делает невозможным использование первой схемы (ИПН + кларитроми-цин + амоксициллин), и в этом случае применение квадротерапии становится оправданным.

Если говорить о роли резистентности H. pylori к антибиотикам для клинической практики, то особое значение имеет проблема лечения пациентов, у которых первый курс антихелико-бактерной терапии оказался неудачным. Следует отметить, что за последние годы были получены довольно подробные данные о том, каким может быть уровень резистентности у таких больных. Так, при анализе группы из 84 пациентов, у которых H. pylori обнаруживалась после однонедельного курса терапии ингибитором протонного насоса, кларитромицином и метронидазолом, только у 7% штаммы H. pylori сохраняли чувствительность к обоим антибиотикам, 22% были резистентны к метронидазолу, 3% — к кларитромицину и 68% оказались резистентны к обоим [13]. Учитывая эти и другие данные, в Маастрихтском соглашении предлагается в качестве терапии второй линии использовать квадротерапию. Тем не менее ее эффективность, как показывают исследования, также несколько снижается у больных с резистентными штаммами H. pylori (табл. 1).

Тем не менее она эффективна как схема второй линии по крайней мере у 70-80% пациентов, что считается приемлемым уровнем. Если говорить о пациентах, у которых и квадротерапия оказалась неэффективной, то в данном случае рекомендуют проводить определение чувствительности H. pylori к антибиотикам и затем уже назначать терапию. На самом деле в такой рекомендации особой нужды нет, так как понятно, что резистентность у H. pylori будет вырабатываться к антибиотикам, которые были уже использованы в схемах лечения, и это будут те средства, к которым резистентность возника-

00

О

о

сч

ет быстро: макролиды, производные метронидазола, фторхинолоны. Соответственно резервная схема лечения, или третьей линии, должна по возможности содержать другие антибиотики в комбинации с теми, к которым резистентность у H. pylori возникает медленно: амоксициллин, тетрациклин, нитрофураны. В частности, для пациентов с полирезистентными штаммами, что как раз типично для пациентов после неудачных 2-3 курсов антихеликобактерной терапии, эффективными оказались схемы на основе фуразолидона (табл. 2).

Другую возможность представляют собой схемы на основе рифабутина (табл. 3). Однако следует отметить, что рифабутин является также препаратом, применяемым для лечения туберкулеза, и, следовательно, должен применяться с осторожностью у групп риска по туберкулезу ввиду возможного формирования резистентности уже у микобактерий. Другим препаратом, который стал использоваться в составе резервных схем терапии недавно, оказался левофлоксацин (табл. 3). О том, что производные фторхинолона высокоактивны в отношение H. pylori, было известно давно, однако тот факт, что у H. pylori к ним быстро вырабатывается резистентность, в свое время вынудил отказаться вообще от их использования в качестве терапии первой линии. В результате распространенность в популяции штаммов H. pylori, резистентных к фторхинолонам, в настоящее время оказалась невысокой, что позволило рекомендовать их для применения в схемах резервной терапии. То же самое можно сказать и о рифабутине, к нему, так же как и к рифампицину, резистентность у H. pylori возникает быстро, но ввиду того, что оба препарата используются для лечения туберкулеза, их не стали применять в составе схем первой линии. Таким образом, на сегодняшний день в арсенале резервных схем остается достаточно широкий список препаратов, из которых можно составить довольно эффективную схему. Это амоксициллин, тетрациклин и фуразолидон, к которым резистентность формируется редко, и рифабутин с левофлоксацином, к которым

Л

Таблица 3

ЭФФЕКТИВНОСТЬ СХЕМ АНТИХЕЛИКОБАКТЕРНОИ ТЕРАПИИ НА ОСНОВЕ РИФАБУТИНА ИЛИ ЛЕВОФЛОКСАЦИНА У ПАЦИЕНТОВ С ПОЛИРЕЗИСТЕНТНЫМИ ШТАММАМИ

Источник n Схема лечения Дни Эрадикация, ITT (%)

Perri et al., 2001 135 ИПН + А1000 + Р150 все х 2 10 86,6

Canducci et al., 2001 10* ИПН + А1000 + Р150 все х 2 10 70

Gisbert et al., 2003 14* ИПН + А1000 + Р150 все х 2 14 79

Wong et al., 2003 109* ИПНх2 + ЛВФ500 + Р300 7 91

Toracchio et al., 2005 105* ИПН + А1000 + Р150 все х 2 10 87,5

Zullo et al., 2003 36+ ИПН + А1000 + ЛВФ250 все х 2 10 83,3

Bilardi et al., 2004 80* ИПН + А1000 + ЛВФ250 все х 2 10 70

Gatta et al., 2005 151*+ ИПН + А1000 + ЛВФ250 все х 2 10 76

* С полирезистентными штаммами H. pylori.

+ Использовалась в качестве терапии третьей линии.

ИПН — ингибитор протонного насоса; А — амоксициллин; Р — рифабутин.

резистентность возникает быстро, но они высокоактивны в отношении H. pylori. Следует также отметить, что помимо чисто антибактериальных свойств и механизмов действия при сочетании препаратов нужно учитывать и их переносимость. Скажем, с точки зрения профилактики резистентности хорошо сочетать тетрациклин с фуразолидоном, но оба препарата плохо переносятся в высших суточных дозах для взрослых, а амоксициллин и левофлоксацин, наоборот, переносятся в используемых дозах достаточно хорошо.

И все же главным направлением исследований в преодолении резистентности является создание таких схем первой линии, при которых вторичная резистентность оказывалась бы минимальной, соответственно количество невылеченных больных стремилось бы к нулю. В этом смысле ожидать, что специально для H. pylori создадут отдельный антибиотик, который был бы эффективен при монотерапии, не приходится по той причине, что H. pylori занимает особую нишу в организме, куда довольно трудно доставить препарат в нужной концентрации и поддерживать ее в условиях весьма агрессивной среды. Предложено на сегодняшний день несколько путей повышения эффективности схем первой линии.

В Маастрихтском соглашении-3, 2005 был избран самый очевидный, но далеко не лучший путь. Опираясь на данные метаанализа, эксперты предложили удлинить курс лечения до 14 дней, поскольку это дает прирост в эрадикации H. pylori в среднем на 10-12% по сравнению с однонедельным курсом терапии. Увеличение продолжительности квадроте-

рапии до 14 дней дает прирост в частоте эрадикации всего 6% [4]. Однако очевидно, что приверженность пациентов и частота нежелательных явлений будут в этом случае больше.

Другой довольно оригинальной идеей явилась так называемая последовательная терапия. Суть ее состоит в том, что первые пять дней пациенту назначается терапия ингибитором протонного насоса и амоксициллином, а следующие пять дней — тройная терапия ингибитором протонного насоса, кла-ритромицином и метронидазолом. В основе такой схемы лежит теоретическое представление о том, что первые пять дней амоксициллин в сочетании ингибитором протонного насоса смогут подавить 70 – 90% H. pylori находящихся в активной фазе синтеза клеточной стенки, а оставшиеся 10-30%, покоящихся в течение следующих пяти дней, уничтожит сочетание кларитромицина с метронидазолом. В результате окажется, что вся популяция H. pylori будет разделена на две части, соответственно при применении сочетания двух антибиотиков, к которым вырабатывается резистентность (кла-ритромицин и метронидазол), ее шанс будет ниже, так как популяция, на которую они воздействуют, гораздо меньше. Недавно опубликованный метаанализ показал, что действительно преимущество у последовательной терапии есть [9], однако авторы отметили, что только одно из проанализированных исследований было двойным слепым и что подавляющее большинство исследований было выполнено на одной популяции — в Италии. Что примечательно, если внимательно вчитаться в данные метаана-

конференция

conference

(N

СО

лиза, окажется, что если сравнивать не 10-дневную последовательную терапию с 7-дневной тройной, а с 10-дневной тройной, то разница в эрадикации составит всего 13%, то есть почти ту же величину, что и при рекомендованной Маастрихтским соглашением-3, 2005 двухнедельной тройной терапии. Другими важными вопросами являются: приверженность пациентов (больному нужно принимать 4 разных препарата с разной кратностью в разное время), эффективность этой терапии в популяциях с высокой распространенностью резистентных штаммов к метронидазолу (в Италии она низкая). В целом можно сказать, что нужны исследования, выполненные в разных странах и на разных популяциях пациентов.

Довольно давно мною была высказана идея, что степень подавления желудочной секреции при стандартной тройной терапии неоптимальна, и более того, если добиться оптимального уровня кислотности в желудке, это поможет в значительной мере уменьшить влияние резистентности H. pylori на результат применения схемы в целом [1]. В пользу этого свидетельствуют данные, полученные впервые Furuta о том, что у лиц, медленно метаболизирующих ингибиторы протонного насоса (ИПН), результаты тройной терапии ИПН + кларитромицин + амоксициллин значительно лучше, нежели у лиц, быстро метаболизирующих ИПН, и в целом мало зависят от резистентности к кларитромицину [5, 6]. Последнее понятно, так как активность амоксициллина в значительной мере зависит от рН среды, и если желудочную секрецию подавить очень сильно, то амоксициллин будет активен больший промежуток времени и сможет подавить H. pylori, даже если при этом они утратили чувствительность ко второму антибиотику схемы — кларитромицину. В прошлом, на заре хеликобактерной эры, применялась так называемая двойная терапия — сочетание ИПН и амоксицил-лина, которую требовалось использовать как минимум две недели, чтобы достичь оптимальных уровней эрадикации. Именно в связи с этим от нее впоследствии отказались в пользу тройной терапии как более короткой и эффективной.

Интересно, что на последнем Европейском симпозиуме по диагностике и лечению заболеваний, ассоциированных с H. pylori, проходившем в сентябре 2008 года в Риге, был представлен метаанализ, целью которого было сравнить эффективность стандартных и удвоенных доз ИПН в схемах антихеликобак-терной терапии. Авторы пришли к выводу, что значимой разницы в частоте эрадикации нет [16], равно как и по частоте нежелательных явлений. Позднее была опубликована статья, где содержался более подробный анализ [15]. Авторы отметили, что при удвоенных дозах ИПН эрадикация в среднем составила 82%, а при стандартных 74% с относительным риском достичь более высокого процента эрадика-

ции 1,09. Тем не менее авторы отметили, что этот риск увеличивается, если используется удвоенная доза ИПН-моноизомера — эзомепразола.

Нами был также выполнен метаанализ, который к моменту выхода этой статьи уже будет опубликован [17]. Согласно полученным нами данным, по сравнению с другими ИПН использование схемы однонедельной тройной терапии с удвоенной дозой эзомепразола достоверно повышает вероятность эрадикации H. pylori (отношение шансов = 3,21; 95%-ный доверительный интервал 1,26-8,18, p = 0,01). Среднее эначение эрадикации H. pylori составило 91,2% для схем с эзомепразолом и 78,5% с другими ИПН. Таким образом, увеличение частоты эрадикации при использовании эзомепразола в удвоенных дозах составляет в среднем 12,7%. При этом значение ЧБНЛ составило 7. Иными словами, чтобы добиться одного дополнительного случая эрадикации, схемой тройной терапии с высокой дозой эзомепразола (вместо другого ИПН) необходимо пролечить всего 7 пациентов.

То, что эзомепразол действительно оказывается эффективнее омепразола в схемах тройной терапии у лиц, быстро метаболизирующих ИПН, было показано в исследовании Sheu и соавт., включенном в наш метаанализ [14]. При сравнении групп в целом, получавших лечение тройной терапией с омепразолом и эзомепразолом в высокой дозе, частота эрадикации составила 79% против 86% (p > 0,05). Однако когда они выделили из общей популяции пациентов лиц, быстро метаболизирующих ИПН, оказалось, что эти показатели составили уже 76% против 93% и их разница оказалась достоверной (p < 0,05). Совершенно очевидно, почему Sheu не удалось продемонстрировать различия в частоте эрадикации в группе в целом. В исследование была включена популяция, проживающая на Тайване, в которой лица с мутантным генотипом по CYP2C19, то есть медленно метаболизи-рующие ИПН, составляют почти 30%, у которых ИПН-рацематы весьма эффективно подавляют желудочную секрецию. В европеоидной популяции подавляющее большинство лиц имеют гомозиготный фенотип по CYP2C19, и, следовательно, стандартные дозы ИПН у какой-то части из них могут быть субоптимальны в режиме тройной терапии, учитывая возможную резистентность к одному из антибиотиков и не очень высокую приверженность больных к лечению. Собственно, этот же факт объясняет и отсутствие различий в уже цитированном выше метаанализе удвоенных доз ИПН рацематов. В России большинство населения [7], как и пациентов с кислотозависимыми заболеваниями [2], также является гомозиготами CYP2C19. Следовательно, им будет необходима терапия оптимальными с этой точки зрения препаратами, то есть моноизомерами ИПН. Учитывая достаточно большой опыт применения эзомепра-

Л

зола в мире, его хороший профиль безопасности, а также то, что в ближайшее время на рынке появятся другие моноизомеры (R-лансопразол в дозе 90 мг, S-тенатопразол в дозе 60 мг и др.), вряд ли следует опасаться эффектов класса препаратов при дозе эзомепразола 80 мг/сут в течение короткого курса антихеликобактерной терапии.

Здесь я вновь хочу вернуться к началу обсуждения этой проблемы. На сегодняшний день предложено три способа улучшить результаты схем первой линии: удлинить схему тройной терапии до 14 дней, последовательно применить две схемы по 5 дней с разными антибиотиками и использовать удвоенные дозы ингибиторов протонного насоса (желательно моноизомеров) в составе схем тройной терапии, но той же длительности (7 дней). Все они, по данным метаанализов, приводят к увеличению частоты эрадикации H. pylori примерно на 12%. И если уж при одинаковом результате выбирать, какую схему лечения применять — с высокими дозами ингибиторов протонного насоса, или в два раза дольше принимать схему тройной терапии, включающую в себя традиционно два антибиотика

в высших суточных дозах, или применять сложную схему, включающую три антибиотика, — то выбор, например, для меня, очевиден. Однако какой из путей окажется в будущем верным, покажут контролируемые исследования.

Хотя резистентность к антибиотикам H. pylori снижает эффективность схем анти-хеликобактерной терапии, тем не менее, если следовать рекомендациям Маастрихтского консенсуса, применяя терапию первой линии и в случае ее неудачи — квадротерапию, все же удается добиться эрадикации H. pylori у подавляющего большинства пациентов (совокупная эффективность двухэтапной терапии пока остается на уровне 90%). Однако, учитывая, как быстро на фоне широкого применения снизилась эффективность схем первой линии, следует признать, что разработка новых схем первой линии и резервной терапии для больных с полирезистентны-ми штаммами остается, а в будущем станет еще более актуальной задачей.

ЛИТЕРАТУРА

1. Исаков, В. А. Хеликобактериоз/В. А. Исаков, И. В. Домарадс-кий. — М.: ММедпрактика-М, 2003.

2. Цодикова, О. М. Полиморфизм CYP2C19 у больных гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью/О. М. Цодикова, С. В. Морозов, В. А. Исаков и др.//Клин. фармакол. тер. — 2004. — Т. 13,

№ 1. — С. 49-52.

3. Fischbach, L. Meta-analysis: the effect of antibiotic resistance status on the efficacy of triple and quadruple first-line therapies for Helicobacter pylori/L. Fischbach, E.L. Evans // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2007. — Vol. 26, № 3. — Р. 343-357.

4. Fischbach, L. A. Meta-analysis: the efficacy, adverse events, and adherence related to first-line anti-Helicobacter pylori quadruple therapies/L. A. Fischbach, S. van Zanten, J. Dickason//Aliment. Pharmacol. Ther. — 2004. — Vol. 20, № 10. — Р. 1071-1082.

5. Furuta, T. Effect of genetic differences in omeprazole metabolism on cure rates for Helicobacter pylori infection and peptic ulcer/T. Furuta, K. Ohashi, T. Kamata et al.//Ann. Intern. Med. — 1998. — Vol. 129,

№ 12. — Р. 1027-1030.

6. Furuta, T. Effect of genotypic differences in CYP2C19 on cure rates for Helicobacter pylori infection by triple therapy with a proton pump inhibitor, amoxicillin, and clarithromycin/T. Furuta, N. Shirai, M. Takashima et al.//Clin. Pharmacol. Ther. — 2001. — Vol. 69, № 3. — Р. 158-168.

7. Gaikovitch, E. A. Polymorphisms of drug-metabolizing enzymes CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP1A1, NAT2 and of P-glycoprotein in a Russian population/E. A. Gaikovitch, I. Cascorbi, P. M. Mrozikiewicz et al.//Eur. J. Clin. Pharmacol. — 2003. — Vol. 59, № 4. — Р. 303-312.

8. Huang, J. The importance of clarithromycin dose in the management of Helicobacter pylori infection: a meta-analysis of triple therapies with a proton pump inhibitor, clarithromycin and amoxycillin or metronidazole/ J. Huang, R. H. Hunt//Aliment. Pharmacol. Ther. — 1999. — Vol.

13, № 6. — Р. 719-729.

9. Jafri, N. S. Meta-analysis: sequential therapy appears superior to standard therapy for Helicobacter pylori infection in patients naive to treatment / N.S. Jafri, C.A. Hornung, C.W. Howden//Ann. Intern. Med. — 2008. — Vol. 148, № 12. — Р. 923-931.

10. Malfertheiner, P. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht III Consensus Report/P. Malfertheiner, F. Megraud, C. O’Morain et al.//Gut. — 2007. — Vol. 56,

№ 6. — Р. 772-781.

11. Megraud, F. H. pylori antibiotic resistance: prevalence, importance, and advances in testing/F. Megraud//Gut. — 2004. — Vol. 53, № 9. — Р. 1374 -1384.

12. Midolo, P. D. Helicobacter pylori resistance to tetracycline/P. D. Mi-dolo, M. G. Korman, J. D. Turnidge et al.//Lancet. — 1996. — Vol. 347, № 9009. — Р. 1194-1195.

13. Peitz, U. High rate of post-therapeutic resistance after failure of mac-rolide-nitroimidazole triple therapy to cure Helicobacter pylori infection: impact of two second-line therapies in a randomized study/U. Peitz, M. Sulliga, K. Wolle et al.//Aliment Pharmacol. Ther. — 2002. — Vol. 16, № 2. — Р. 315-324.

14. Sheu, B. S. Esomeprazole 40 mg twice daily in triple therapy and the efficacy of Helicobacter pylori eradication related to CYP2C19 metabolism/B. S. Sheu, A. W. Kao, H. C. Cheng et al.//Aliment. Pharmacol. Ther. — 2005. — Vol. 21, № 3. — Р. 283-288.

15. Villoria, A. Meta-analysis: high-dose proton pump inhibitors vs. standard dose in triple therapy for Helicobacter pylori eradication / A. Villoria, P. Garcia, X. Calvet et al.//Aliment. Pharmacol. Ther. — 2008. — Vol. 28, № 7. — Р. 868-877.

16. Villoria, A. High dose versus standard dose proton pump inhibitor triple therapy for H. pylorieradication/A. Villoria, P. Garcia, X. Calvet et al.//A meta-analysis. Helicobacter. — 2008. — Vol. 13, № 5. — Р. 458.

17. Исаков, В. А. Метаанализ эффективности использования моноизомеров и рацематов ингибиторов протонного насоса в схемах антихеликобактерной терапии / В. А. Исаков, Ж. Ю. Ганская // Клинич. гастроэнтерол. и гепатол. Русское издание. — 2008. — Vol. 1, № 6 [в печати].

18. Кудрявцева, Л. В. Динамика резистентности H. pylori в России к основным антибиотикам за период 1996-2001/Л. В. Кудрявцева, С. Г. Довгаль, И. О. Иваников и др.//Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. — 2002. — № 2-3. — С. 71.

конференция

conference

Антибиотики, бета-лактамы, Антибиотики, макролиды, Антибиотики, противопротозойные препараты, Антибиотики, тетрациклины, антагонисты h3-рецепторов, ИПП, Висмуты

  • Blecker U. Helicobacter pylori-ассоциированное гастродуоденальное заболевание в детском возрасте. Южный Мед J . 1997 июнь 90(6):570-6; викторина 577. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Moodley Y, Linz B, Bond RP, Nieuwoudt M, Soodyall H, Schlebusch CM. Возраст ассоциации между Helicobacter pylori и человеком. ПЛОС Патог .2012. 8(5):e1002693. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Kalach N, Bontems P, Raymond J. Инфекция Helicobacter pylori у детей. Хеликобактер . Приложение 1 от 22 сентября 2017 г.: [Ссылка на MEDLINE QxMD].

  • Appelmelk BJ, Simoons-Smit I, Negrini R, et al. Потенциальная роль молекулярной мимикрии между липополисахаридом Helicobacter pylori и антигенами группы крови Льюиса хозяина при аутоиммунитете. Заразить Иммуном . 1996 июнь 64 (6): 2031-40. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Figueiredo C, Machado JC, Yamaoka Y. Патогенез инфекции Helicobacter pylori. Хеликобактер . 2005. 10 Приложение 1:14-20. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Рик Дж. Р., Голдман М., Семино-Мора С. и др. In situ экспрессия cagA и риск гастродуоденальной болезни у детей, инфицированных Helicobacter pylori. J Педиатр Гастроэнтерол Нутр . 2010 февраль 50 (2): 167-72. [Ссылка QxMD MEDLINE]. [Полный текст].

  • Сиота С., Судзуки Р., Ямаока Ю.Значение факторов вирулентности Helicobacter pylori. J Dig Dis . 2013 г. 14 июля (7): 341-9. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Шиота С., Мацунари О., Ватада М., Ямаока Ю. Сывороточное антитело против Helicobacter pylori CagA как биомаркер рака желудка в странах Восточной Азии. Future Microbiol . 2010 Декабрь 5 (12): 1885-93. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Байсой Г., Эртем Д., Адемоглу Э. и др. Гистопатология желудка, статус железа и железодефицитная анемия у детей с инфекцией Helicobacter pylori. J Педиатр Гастроэнтерол Нутр . 2004 г. 38 февраля (2): 146-51. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Член парламента Уильямс, Паундер Р.Э. Helicobacter pylori: от доброкачественного к злокачественному. Am J Гастроэнтерол . 1999, ноябрь 94 (приложение 11): S11-6. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Вроблевски Л.Е., Пьясуэло М.Б., Чатурведи Р., Шумахер М., Айхара Э., Фэн Р. и др. Helicobacter pylori нацеливается на ассоциированные с раком элементы апикального соединения в гастроидных и желудочных эпителиальных клетках. Гут . 2015 май. 64 (5): 720-30. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Розенберг Дж. Дж. Хеликобактер пилори. Педиатр Ред. . 2010 31 февраля (2): 85–86; обсуждение 86. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Lee YC, Chiang TH, Chou CK, Tu YK, Liao WC, Wu MS, et al. Связь между эрадикацией Helicobacter pylori и заболеваемостью раком желудка: систематический обзор и метаанализ. Гастроэнтерология . 2016 май. 150 (5):1113-1124.e5. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Douglas D. H. Эрадикация Pylori снижает риск рака желудка. Информация о здоровье Рейтер. Доступно на http://www.medscape.com/viewarticle/858643. 12 февраля 2016 г.; Доступ: 2 мая 2016 г.

  • Аларкон Т., Хосе Мартинес-Гомес М., Уррузуно П. Helicobacter pylori в педиатрии. Хеликобактер . 18 сентября 2013 г. Приложение 1: 52-7. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Ашорн М., Раго Т., Кокконен Дж. и др. Симптоматический ответ на эрадикацию Helicobacter pylori у детей с рецидивирующей болью в животе: двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. Дж Клин Гастроэнтерол . 2004 Сентябрь 38 (8): 646-50. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • [Руководство] Gold BD, Colletti RB, Abbott M, et al. Инфекция Helicobacter pylori у детей: рекомендации по диагностике и лечению. J Педиатр Гастроэнтерол Нутр . 2000 31 ноября (5): 490-7. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Spee LA, Madderom MB, Pijpers M, van Leeuwen Y, Berger MY. Связь между Helicobacter pylori и желудочно-кишечными симптомами у детей. Педиатрия . 2010 март 125(3):e651-69. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Ягуби М., Фаррохьяр Ф., Юань Ю., Хант Р.Х. Существует ли повышенный риск ГЭРБ после эрадикации Helicobacter pylori?: метаанализ. Am J Гастроэнтерол . 19 января 2010 г. [Ссылка на MEDLINE QxMD].

  • Мун А., Соломон А., Бенек Д., Каннингем-Рандлз С. Положительная связь между Helicobacter pylori и гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью у детей. J Педиатр Гастроэнтерол Нутр .2009 сен. 49 (3): 283-8. [Ссылка QxMD MEDLINE]. [Полный текст].

  • Fischbach LA, Nordenstedt H, Kramer JR, Gandhi S, Dick-Onuoha S, Lewis A, et al. Связь между пищеводом Барретта и инфекцией Helicobacter pylori: метаанализ. Хеликобактер . 2012 17 июня (3): 163-75. [Ссылка QxMD MEDLINE]. [Полный текст].

  • Дэн Чж., Чу Б., Сюй Ю.З., Чжан Б., Цзян Л.Р. Влияние инфекции Helicobacter pylori на уровень грелина у детей. Мир J Гастроэнтерол . 2012 28 сентября. 18(36):5096-100. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Арнольд Д.М., Бернотас А., Нази И., Штази Р., Кувана М., Лю Ю. и др. Реакция количества тромбоцитов на лечение H. pylori у пациентов с иммунной тромбоцитопенической пурпурой с инфекцией H. pylori и без нее: систематический обзор. Гематологические . 2009 июнь 94(6):850-6. [Ссылка QxMD MEDLINE]. [Полный текст].

  • Салливан П.Б., Томас Дж.Э., Уайт Д.Г. и др.Helicobacter pylori у гамбийских детей с хронической диареей и недоеданием. Арч Ди Чайлд . 1990 фев. 65(2):189-91. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Мухсен К., Джурбан М., Горен С., Коэн Д. Заболеваемость, возраст заражения и факторы риска инфекции Helicobacter pylori среди израильских арабских младенцев. Дж Троп Педиатр . 2012 июнь 58 (3): 208-13. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Конно М., Фуджи Н., Ёкота С., Сато К., Такахаши М., Сато К. и др.Пятилетнее последующее исследование передачи инфекции Helicobacter pylori от матери ребенку, обнаруженной методом случайной амплификации полиморфной ДНК. Дж Клин Микробиол . 2005 май. 43(5):2246-50. [Ссылка QxMD MEDLINE]. [Полный текст].

  • Сервантес Д.Т., Фишбах Л.А., Гудман К.Дж., Филлипс К.В., Чен С., Бруссард С.С. Воздействие Helicobacter pylori-позитивных братьев и сестер и сохранение инфекции Helicobacter pylori в раннем детстве. J Педиатр Гастроэнтерол Нутр .2010 май. 50(5):481-5. [Ссылка QxMD MEDLINE]. [Полный текст].

  • Bastos J, Carreira H, La Vecchia C, Lunet N. Посещение детских учреждений и инфекция Helicobacter pylori: систематический обзор и метаанализ. Eur J Рак Предыдущий . 2013 г. 22 июля (4): 311-9. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Ахмед К.С., Хан А.А., Ахмед И. и др. Влияние бытовой гигиены и источника воды на распространенность и передачу Helicobacter pylori: точка зрения Южной Индии. Сингапур Мед J . 2007 июнь 48 (6): 543-9. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Грубель П., Хуанг Л., Масубучи Н., Штутценбергер Ф.Дж., Кейв Д.Р. Обнаружение ДНК Helicobacter pylori у комнатной мухи (Musca domestica) на трех континентах. Ланцет . 1998, 5 сентября. 352(9130):788-9. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • [Руководство] Никола Л. Джонс, yСибил Колецко, zКарен Гудман и др. Совместное руководство ESPGHAN/NASPGHAN по лечению Helicobacter pylori у детей и подростков (обновление 2016 г.). Япония . Июнь 2017 г. 64: 991–1003.

  • Bujanover Y, Konikoff F, Baratz M. Узловой гастрит и Helicobacter pylori. J Педиатр Гастроэнтерол Нутр . 1990 г. 11 июля (1): 41-4. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Мегро Ф., Коенен С., Верспортен А., Кист М., Лопес-Бреа М., Хиршль А.М. Устойчивость Helicobacter pylori к антибиотикам в Европе и ее связь с потреблением антибиотиков. Гут . 2013 янв. 62(1):34-42. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Delchier JC, Malfertheiner P, Thieroff-Ekerdt R. Использование комбинированного препарата висмута, метронидазола и тетрациклина с омепразолом в качестве экстренной терапии для эрадикации Helicobacter pylori. Алимент Фармакол Тер . 2014. 40:171.

  • Лионетти Э., Миниелло В.Л., Кастелланета С.П. и др. Терапия Lactobacillus reuteri для уменьшения побочных эффектов во время лечения Helicobacter pylori у детей: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. Алимент Фармакол Тер . 2006 15 ноября. 24(10):1461-8. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Goldman CG, Barrado DA, Balcarce N, et al. Влияние пробиотической пищи в качестве дополнения к тройной терапии для эрадикации инфекции Helicobacter pylori у детей. Питание . 2006 22 октября (10): 984-8. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Зоджаджи Х., Талайе Р., Мирсаттари Д. и др. Эффективность схемы эрадикации Helicobacter pylori с добавлением витамина С и без него. Раскопки печени Dis . 2009 сен. 41 (9): 644-7. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Zeng M, Mao XH, Li JX, Tong WD, Wang B, Zhang YJ и др. Эффективность, безопасность и иммуногенность пероральной рекомбинантной вакцины против Helicobacter pylori у детей в Китае: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы 3. Ланцет . 2015 10 октября. 386 (10002): 1457-64. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Boggs W. Новая оральная вакцина защищает детей от инфекции Helicobacter Pylori.Информация о здоровье Рейтер. Доступно на http://www.medscape.com/viewarticle/848072. 16 июля 2015 г.; Доступ: 2 мая 2016 г.

  • Руджеро П. Инфекция Helicobacter pylori: что нового. Curr Opin Infect Dis . 2012 25 июня (3): 337-44. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • [Руководство] Колецко С., Джонс Н.Л., Гудман К.Дж. и соавт. Основанные на фактических данных рекомендации ESPGHAN и NASPGHAN по инфекции Helicobacter pylori у детей. J Педиатр Гастроэнтерол Нутр .2011 авг. 53 (2): 230-43. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Zullo A, Hassan C, Ridola L, De Francesco V, Vaira D. Стандартная тройная и последовательная терапия для эрадикации Helicobacter pylori: обновление. Европейско-медицинский интерн . 2013 24 января (1): 16-9. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Хсу П.И., Цай Ф.В., Као С.С., Хсу В.Х., Ченг Дж.С., Пэн Н.Дж. и др. Десятидневная тройная терапия, включающая ингибитор протонной помпы, висмут, тетрациклин и левофлоксацин, более эффективна, чем стандартная тройная терапия левофлоксацином во второй линии лечения инфекции Helicobacter pylori: рандомизированное контролируемое исследование. Am J Гастроэнтерол . 2017 сен. 112 (9): 1374-1381. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Savoldi A, Carrara E, Graham DY, Conti M, Tacconelli E. Распространенность устойчивости Helicobacter pylori к антибиотикам: систематический обзор и метаанализ в регионах Всемирной организации здравоохранения. Гастроэнтерология . 2018 ноябрь 155 (5):1372-1382.e17. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Сильва Г.М., Сильва Х.М., Насименту Х., Гонсалвеш Х.П., Перейра Ф., Лима Р.Устойчивость Helicobacter pylori к противомикробным препаратам у детей. Хеликобактер . 2018 23 октября (5): e12528. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Произошла ошибка при настройке пользовательского файла cookie

    Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности. Если ваш браузер не принимает файлы cookie, вы не можете просматривать этот сайт.


    Настройка браузера на прием файлов cookie

    Существует множество причин, по которым файл cookie не может быть установлен правильно.Ниже приведены наиболее распространенные причины:

    • В вашем браузере отключены файлы cookie. Вам необходимо сбросить настройки браузера, чтобы принять файлы cookie, или спросить вас, хотите ли вы принимать файлы cookie.
    • Ваш браузер спрашивает, хотите ли вы принимать файлы cookie, и вы отказались. Чтобы принять файлы cookie с этого сайта, нажмите кнопку «Назад» и примите файл cookie.
    • Ваш браузер не поддерживает файлы cookie. Попробуйте другой браузер, если вы подозреваете это.
    • Дата на вашем компьютере в прошлом.Если часы вашего компьютера показывают дату до 1 января 1970 г., браузер автоматически забудет файл cookie. Чтобы это исправить, установите правильное время и дату на своем компьютере.
    • Вы установили приложение, которое отслеживает или блокирует установку файлов cookie. Вы должны отключить приложение при входе в систему или проконсультироваться с системным администратором.

    Почему этому сайту требуются файлы cookie?

    Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности, запоминая, что вы вошли в систему, когда переходите со страницы на страницу.Предоставить доступ без файлов cookie потребует от сайта создания нового сеанса для каждой посещаемой вами страницы, что замедляет работу системы до неприемлемого уровня.


    Что сохраняется в файле cookie?

    Этот сайт не хранит ничего, кроме автоматически сгенерированного идентификатора сеанса в файле cookie; никакая другая информация не фиксируется.

    Как правило, в файле cookie может храниться только информация, которую вы предоставляете, или выбор, который вы делаете при посещении веб-сайта.Например, сайт не может определить ваше имя электронной почты, если вы не решите ввести его. Разрешение веб-сайту создавать файлы cookie не дает этому или любому другому сайту доступ к остальной части вашего компьютера, и только сайт, создавший файл cookie, может его прочитать.

    Helicobacter pylori против иммунной системы или антибиотиков

    ВВЕДЕНИЕ

    Helicobacter pylori ( H. pylori ) является грамотрицательной микроаэрофильной бактерией размером 3–5 мкм. Он колонизирует слизистую оболочку желудка и метаплазированный желудочный эпителий двенадцатиперстной кишки.Он имеет характерную спиральную морфологию с большим количеством жгутиков на одном полюсе и способен перемещаться в защитном слое желудочной слизи. Он содержит ферменты каталазу, оксидазу и расщепляет мочевину. При проживании в крайне неблагоприятной среде с низким рН в желудке защита для выживания обеспечивается клиренсом желудочной слизи и секрецией протеаз, расщепляющих дополнительную слизь, и уреазы, продуцирующей аммиак, что способствует повышению рН вблизи бактерии[1,2].

    Эпидемиология

    З.pylori приводит к развитию хронического активного гастрита, а у 20% инфицированных также развиваются язвы желудка или двенадцатиперстной кишки. В некоторых случаях инфекция приводит к раку желудка и MALT-лимфоме. Хотя H. pylori не является инвазивной бактерией, механизмы воспаления слизистой оболочки и ткани, а также начала заболевания представляют собой комбинацию бактериальных факторов и факторов хозяина [2]. H. pylori является патогеном для человека, и его резервуаром является желудок человека. Он колонизирует кардио, тело и антральный отдел желудка.Передача H. pylori из желудка от одного человека к другому еще не полностью ясна. Передача наиболее распространена в семьях и в детстве. По всей вероятности, есть два пути передачи; орально-оральный путь и фекально-оральный путь. Фекально-оральный путь связан со способностью бактерий выживать вне своей первичной среды. Для этого пути должны быть соблюдены определенные условия, а именно быстрое прохождение через кишечник, чаще всего в случае диареи, антисанитарии и расстройства канализации.Кроме того, возможно также загрязнение питьевой воды сточными водами. Такие состояния обычно встречаются в развивающихся странах, где распространенность инфекции H. pylori выше, чем в развитых странах. Орально-оральный путь связан с регургитацией желудочного сока и, таким образом, попаданием бактерий в рот и передачей H. pylori при тесном контакте с другим человеком[3,4]. H. pylori заражают более половины населения мира. Эта бактерия может длительное время оставаться в слизистой оболочке желудка, не вызывая симптомов заболевания, включая редкое самопроизвольное исчезновение из желудка [3].Самый высокий уровень инфицирования составляет 54% в возрастной группе от 60 до 69 лет. В возрастной группе 0-19 лет инфицировано 10% живущих, а в возрастной группе от 20 до 49 лет 29% населения инфицировано H. pylori [5].

    Факторы патогенеза и вирулентности

    H. pylori приспособился жить между защитным слоем слизи и эпителиальными клетками слизистой оболочки желудка. Бактерия развивается при нейтральном рН и принимает кокковидную форму при рН ниже 4 или выше 8.Слизистая оболочка желудка может повреждаться прямо или косвенно, влияя на гомеостаз секреции кислоты [6].

    Внутренняя часть клеточной мембраны H. pylori , ​​расположенная у цитоплазматической мембраны, состоит из пептидогликана. На внешней стороне располагается наружная мембрана с закрепленными липопротеинами, иногда ковалентно связанными с пептидогликаном. Основными поверхностными компонентами грамотрицательных бактерий являются липополисахариды (ЛПС), которые защищают бактерии от окружающей среды [3].Основу представляет собой липид А ЛПС, обеспечивающий биологическую активность эндотоксина[3,7]. H. pylori имеет фермент уреазу на внешней и внутренней мембране, который может выделяться по соседству через мембраны мертвых клеток. Он разлагает мочевину до аммиака и бикарбоната и таким образом нейтрализует кислую среду. Бактерия способна прикрепляться к эпителиальным клеткам слизистой оболочки желудка и двигаться по спирали через слизь в желудке. Ферменты протеаза, липаза и фосфолипаза позволяют расщеплять гликопротеин слизистого геля до более гидрофобной структуры, что может вызвать диффузию ионов водорода и возможное повреждение слизистой оболочки.Аммиак может реагировать с хлорноватистой кислотой нейтрофилов с образованием цитотоксических соединений, таких как монохлорамин и гидроксиламин [7].

    Генетическая информация по цитотоксину вакуолизации (Vac A) есть у всех H. pylori , примерно 50% из них продуцируют белок массой 67 кДа, вызывающий образование вакуолей в эпителиальных клетках слизистой оболочки желудка. Ассоциированный с цитотоксином ген A ( Cag A ) представляет собой генетическую структуру белка массой 127 кДа, который присутствует во всех штаммах. Бактерии, продуцирующие CagA, вызывают выраженную секрецию IL-8 эпителиальными клетками, что приводит к повышенной мобилизации нейтрофилов и более высокому уровню активного хронического гастрита.Нейтрофилы не могут эффективно фагоцитировать бактерии и при более быстром разрыве нейтрофилов высвобождаются свободные радикалы кислорода, что еще больше разрушает слизистую оболочку. Пациенты, инфицированные Cag A-позитивными штаммами, имеют повышенный риск развития язвы двенадцатиперстной кишки и рака желудка [6,8].

    H. pylori содержит белок, который вызывает прикрепление нейтрофилов к эндотелиальной клеточной выстилке желудка и называется HP-NAP ( H. pylori , ​​активирующий нейтрофилы белок).Наблюдалась разная степень прикрепления нейтрофилов, что обусловлено разной активностью этого белка у разных штаммов H. pylori , что свидетельствует о разном уровне экспрессии этого белка, как и белка Vac A. HP-NAP локализован в цитозоля бактерий и высвобождается при лизисе. Он связывается с внешней поверхностью наружной мембраны подобно уреазе. Большинство пациентов, инфицированных H. pylori , ​​вырабатывают специфические антитела к HP-NAP.Вакцинация мышей белком HP-NAP обеспечивала защиту от инфекции H. pylori . Белок играет важную роль в иммунном ответе на заражение бактерией. HP-NAP является хемотаксическим для моноцитов и нейтрофилов и вызывает повышенную экспрессию β2-интегринов на нейтрофилах и моноцитах. HP-NAP работает за счет активации НАДФН-оксидазы в нейтрофилах и, таким образом, индуцирует выработку промежуточных соединений реактивного кислорода. Промежуточные соединения реактивного кислорода. HP-NAP представляет собой фактор вирулентности, связанный с патогенными эффектами штамма H.pylori в очаг инфекции [9].

    H. pylori влияет на гомеостаз секреции желудочного сока посредством изменений в системе паракринного гормона, регулирующего секрецию гастрина и кислоты. В норме высвобождение гастрина приводит к секреции кислоты и снижению рН ниже 3, что способствует секреции клетками D соматостатина, который паракринным путем ингибирует высвобождение гастрина и, следовательно, секрецию кислоты. Белки и жирная пища в двенадцатиперстной кишке через холецистокинин стимулируют секрецию соматостатина и тем самым тормозят дальнейшую секрецию кислоты.У больных язвой двенадцатиперстной кишки, инфицированных H. pylori , ​​наблюдается повышенная чувствительность париетальных клеток к гастрину. Эти пациенты при стимуляции пищей или гастрином выделяют большее количество желудочной кислоты, чем здоровые люди. После удаления бактерий секреция гастрина нормализуется, количество кислоты снижается на 50% и полностью нормализуется только через год. У инфицированных пациентов также снижена секреция бикарбоната в двенадцатиперстную кишку. После удаления бактерий это также нормализуется[6].

    Факторы вирулентности CagA и VacA и развитие рака желудка

    Факторы вирулентности CagA и VacA являются наиболее важными факторами H. pylori в развитии заболевания. CAG-патогенетические островки (cagPAI) несут информацию о секреторной системе IV типа, которая необходима для проникновения пептидогликана в клетку. CagA фосфорилирует клеточные белки, известные как онкогены [10]. Мотив фосфорилирования CagA расположен внутри аминокислотного мотива EPIYA.Большее количество EPIYA-C в составе CagA повреждает большее количество клеток и возникает более тяжелое течение заболевания, особенно рака желудка [11]. CagA после фосфорилирования соединяется с белками в клетке, что вызывает усиление сигнала, сходное с таковым при экспрессии факторов роста в клетке. Он влияет на пролиферацию и адгезию клеток и организацию цитоскелета[12].

    VacA представляет собой белок, образующий поры в клетке и вызывающий вакуолизацию и гибель клеток. Он участвует в презентации антигена и вызывает отток ионов из клетки за счет воздействия на целостность тесных связей между клетками (плотные контакты).Он также является мощным ингибитором клеточной активации Т-лимфоцитов in vitro [13,14]. H. pylori имеет несколько версий белка VacA. Тип VacA s1/m1 является наиболее цитотоксичным. Интересные результаты заключаются в том, что CagA-положительные штаммы имеют подавляющее большинство VacA типа s1. Vac A имеет две версии: i1 и i2. Белок VacA s1/m1 i1 ​​часто присутствует у больных раком желудка [15].

    Иммунный ответ на инфекцию

    Хронический гастрит связан с повышенной местной продукцией IgG, повышенной инфильтрацией слизистой оболочки Т-клетками и повышенной экспрессией молекул HLA класса II [16,17].Кроме того, хронический гастрит представляет собой инфекцию H. pylori , ​​ассоциированную с другими заболеваниями, такими как острый гастрит, язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, лимфома слизистой оболочки желудка и аденокарцинома желудка, которая подразделяется на кишечный и реже диффузный тип [18]. Стадии развития болезни можно разделить на три составляющие. При простом гастрите, вызванном инфицированием бактериями, выделение кислоты в норме. Язва двенадцатиперстной кишки возникает при инфицировании бактерией, наличии антрального гастрита и увеличении секреции кислоты.Этот тип пациентов защищен от рака желудка. H. pylori хронический гастрит у больных раком желудка более выражен в теле, также присутствуют более обширная кишечная метаплазия и атрофия слизистой оболочки. Недостаточно кислоты, поэтому может развиться кишечная метаплазия, что приводит к раку желудка кишечного типа [19,20].

    Заражение H. pylori вызывает повышение концентрации ИЛ-8, ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО-α. ИЛ-8 в тканях, который активирует нейтрофилы, приводит к эпителиальным клеткам, а также к другим клеткам стенки желудка.Экспрессия зависит от прилипания и генотипа cagA . Иммунный ответ Th2 запускается при заражении внутриклеточными патогенами и раке, иммунный ответ Th3 характерен при заражении внеклеточными патогенами. В отличие от ожидаемой реакции у хозяина с инфекцией H. pylori , ​​иммунный ответ Th2 является особым. Бактерии должны выбирать иммунный ответ, стимулируя IL-12, что приводит к ответу Th2. Таким образом, стимулированная иммунная система не может победить инфекцию.Клеточный иммунный ответ и образование антител IgG, которые могут активировать комплемент, вызывают интенсивное воспаление и дальнейшее повреждение слизистой оболочки. Нейтрофилы, которые привлекаются и активируются IL-8, являются важным компонентом в развитии хронического активного гастрита. Результат заражения одним и тем же штаммом H. pylori может различаться по иммунному ответу разных объектов [6,21].

    Инфицирование слизистой оболочки желудка, сопровождающееся выраженной нейтрофильной инфильтрацией слизистой, в значительной степени способствует формированию гастрита.Штаммы H. pylori , ​​способные активировать нейтрофилы, чаще встречаются у больных язвенной болезнью, чем у больных хроническим активным гастритом [9].

    H. pylori обладают рядом факторов, способствующих колонизации и прикреплению бактерий. BabA связывается с антигенами группы крови Lewis b, которые находятся на клетках эпителия, и может способствовать адгезии бактерий. Трансгенные мыши, экспрессирующие большее количество групп крови по Льюису b, имели более тяжелый хронический гастрит и потеряли несколько париетальных клеток [4].SabA представляет собой белок на внешней мембране H. pylori , ​​который связывается с гликопротеиновым антигеном группы крови Lewis x и способствует адгезии. Аналогичная роль принадлежит OipA. OipA на мембране H. pylori более выражен у людей, у которых уже есть предраковые изменения. Бактерии легче выживают в эпителиальных клетках, так как их трудно удалить механически[22].

    Влияние иммунной системы на успех лечения инфекции H. pylori

    В дополнение к H.pylori для развития заболевания необходимо также учитывать иммунную систему. Т-лимфоциты в слизистой оболочке желудка в основном экспрессируют IFN-γ, что указывает на иммунный ответ Th2 [23]. У больных с ослабленным иммунным ответом, несмотря на лечение антибиотиками, выздоровление не наступает. Т-лимфоциты без дополнительной стимуляции антигенами H. pylori продуцируют меньшее количество ИЛ-4, чем у пациентов, терапия которых антибиотиками была успешной [24]. У больных, получавших антибактериальную терапию и вылечившихся, Т-лимфоциты, стимулированные антигенами H.pylori , ​​экспрессируют большее количество молекул IFN-γ по сравнению с пациентами, которые не выздоравливают, несмотря на лечение против бактерий. У вылеченных пациентов по сравнению с неизлеченными наблюдалась повышенная экспрессия IFN-γ и IL-4 при стимуляции Т-лимфоцитов дендритными клетками, находящимися в контакте с антигеном H. pylori [25]. .

    Одним из возможных методов лечения инфекции H. pylori может быть добавление рекомбинантного IFN-γ in vivo.У здоровых людей добавление IFN-γ имитирует физиологический ответ на бактериальную инфекцию, вызывая повышенную экспрессию FcγRI, которая пропорциональна биологической активности IFN-γ в отношении нейтрофилов и моноцитов, что усиливает фагоцитоз нейтрофилами, опосредованный FcγR. В дополнение к улучшению защиты у здоровых людей рекомбинантный IFN-γ также помогает в лечении различных нарушений иммунитета [26].

    Также было обнаружено, что ИЛ-12, продуцируемый антигенпрезентирующими клетками (АПК), в клетках H.pylori воздействует на наивные CD4-T-лимфоциты, которые направляются на Th2-ответ через транскрипционный фактор T-bet и STAT4. Это говорит о том, что инфекция H. pylori является важным стимулом для секреции IL-12 [27].

    Кроме того, IL-18 влияет на продукцию IFN-γ, высвобождаемого Т-лимфоцитами и NK-клетками. Если слизистая оболочка инфицирована H. pylori , ​​на регуляцию экспрессии IL-18 влияют CagA и OipA. Эпителиальные клетки продуцируют IL-18 под влиянием двух факторов вирулентности, тогда как моноциты продуцируют больше IL-18 только под влиянием OipA.Эти данные подтверждают важность IL-18 в развитии гастрита вследствие инфекции H. pylori [28]. Т-клетки Th27 также могут играть важную роль в инфицировании H. pylori . Ожидается, что IL-17 играет важную роль в иммунитете слизистых оболочек. На экспрессию IL-17 в случае инфекции H. pylori влияет IL-23. Если этот путь заблокирован, в инфицированной слизистой оболочке меньше IL-17 [29,30].

    АПК имеют на своих мембранах рецепторы, распознающие PRR (Pattern Recognition Receptors), к которым относятся Toll-подобные рецепторы (TLR).Это специфические рецепторы, которые участвуют в механизмах врожденного иммунитета и могут запускать ряд защитных механизмов, таких как активация комплемента, фагоцитоз и экспрессия генов, связанных с воспалением. Рецепторы TLR распознают консервативные структуры микроорганизмов, которые относительно стабильны в пределах определенных групп микробов и называются Pathogen-Associated Molecular Pattern или PAMP[31]. TLR распознают различные молекулярные компоненты микроорганизмов. Примерами лигандов являются ЛПС из клеточной стенки грамотрицательных бактерий, пептидогликаны, липопротеины и липопептиды из клеточной стенки грамположительных бактерий.TLR обнаруживают некоторые бактериальные белки, такие как флагеллин, и чужеродную нуклеиновую кислоту. LPS был первым обнаруженным лигандом для TLR, который распознается TLR-4. TLR-4 является частью липополисахаридного рецептора CD14, и для распознавания требуется связывание комплекса ЛПС и ЛПС-связывающего белка (LBP) с рецептором CD14 [32,33].

    На поверхности мембран грамотрицательных бактерий находятся ЛПС, которые защищают бактерии от солей желчных кислот, гидрофобных антибиотиков и активации комплемента.ЛПС после выпуска организуют в агрегаты. С помощью белка LBP образуется комплекс LPS-LBP. Он связывается с мембранным белком CD14 (mCD14), локализованным в моноцитах, или с растворимым белком CD14 (sCD14), свободно присутствующим в сыворотке [31]. ЛПС H. pylori (ЛПС Hp) по сравнению с другими грамотрицательными бактериями является слабым иммуногеном. Кроме того, ЛПС Hp по сравнению с другими бактериями плохо связывается с TLR-4 на эпителиальных клетках. TLR-2 и TLR-5 более важны для врожденного иммунного ответа эпителиальных клеток на H.pylori [34,35]. Из-за плохой иммуногенности ЛПС Hp ученые стали искать другие рецепторы, участвующие в начальном процессе иммунного ответа. Они установили, что важную роль играют пептидогликанов H. pylori , ​​которые являются важным звеном в развитии мукозального иммунитета. Пептидогликан проникает в эпителиальную клетку с помощью секреторной системы IV типа, генетическая информация которой находится в cagPAI H. pylori . Внутри клетки он связывается с NOD-подобным рецептором, что в конечном итоге повышает киназную активность NF-κB, что активирует пролиферацию клеток, а затем через другие сигналы активирует иммунную систему [35].

    Дендритные клетки (ДК) играют важную роль в управлении иммунным ответом. H. pylori презентируется другим иммунным клеткам, особенно Т-лимфоцитам, и участвует в их активации. Каким образом ДК фокусируют иммунный ответ, еще до конца не выяснено. Мы знаем, что ответ DC зависит от факторов вирулентности H. pylori и иммунной компетентности хозяина [16]. DC может направлять дифференцировку Т-лимфоцитов в подгруппы Th2 с последующим возникновением тяжелого гастрита или подгруппы Th3, что вызывает более легкое воспаление.Ответ Th3 в случае инфекции H. pylori встречается реже, чем Th2. Возможна также дифференцировка в регуляторные Т-лимфоциты, что ограничивает иммунный ответ и тем самым предотвращает формирование более тяжелых форм воспаления, что помогает выжить H. pylori [17,36]. ДК, презентирующие антигены H. pylori , сильно активируют Т-лимфоциты, влияют на продукцию цитокинов и инициируют воспалительный процесс. H. pylori LPS (Hp LPS) стимулируют DC через TLR[37].TLR менее важны для иммунного ответа в случае эпителиальных клеток, однако APC используют TLR для иммунного ответа [38]. ДК вместе с цитокинами и костимулирующими молекулами воздействуют на другие воспалительные клетки, особенно на Т-лимфоциты. Измерение иммунного ответа при заражении H. pylori может помочь предположить, у каких пациентов стандартная терапия антибиотиками с большей вероятностью будет неэффективной [25].

    Влияние факторов хозяина на развитие рака желудка

    Несколько генетических факторов хозяина важны для прогрессирования и развития рака желудка.Однонуклеотидные полиморфизмы или точечные мутации в генах цитокинов влияют на секрецию желудочного сока и врожденный иммунный ответ [39-42]. Полиморфизмы генов могут влиять на уровень продукции цитокинов и, следовательно, на исход заболевания [43].

    IL-1β в основном секретируется в ответ на инфекцию H. pylori . Он обладает провоспалительной активностью и сильно ингибирует секрецию желудочного сока [44]. Подавление секреции кислоты приводит к распространению бактерий из антрального отдела в тело желудка и, следовательно, к развитию гастрита с преобладанием тела, что в дальнейшем приводит к развитию рака желудка [45,46].Три полиморфизма были описаны в гене IL-1B в положениях -31, -511 и +3954 от сайта начала транскрипции [45,47]. Аллели IL-1B -31*C и IL-1B -511*T связаны с гипохлогидрией или снижением кислотности в желудке в ответ на инфекцию H. pylori [45]. Полиморфизм антагониста рецептора IL-1β (IL-1ra) также был связан с уровнем секреции IL-1β. Генотип IL-1RN *2 связан с более высокой секрецией IL-1β, скорее всего, за счет снижения его рецепторного антагониста IL-1ra [47,48].

    TNF-α как центральный медиатор иммунного ответа имеет несколько полиморфизмов в промоторной области гена TNF-A, из которых -308*G > A был связан с повышенной продукцией TNF-α в ответ на инфекцию, и повышенный риск рака желудка [49-51]. El-Omar et al [52] и Machado et al [53] обнаружили, что у пациентов с этим полиморфизмом почти в два раза повышен риск развития рака желудка.

    В позиции +896 экзона 4 гена TLR-4 описан функциональный полиморфизм.Этот переход A > G приводит к изменению внеклеточного домена TLR-4, что вызывает гипореактивность к LPS, снижение плотности эпителиального TLR-4 и преувеличенный ответ воспалительных цитокинов [54]. В недавних исследованиях сообщалось об ассоциации полиморфизмов гена TLR-4 с гастродуоденальными заболеваниями, такими как атрофия желудка, гипохлоргидрия и некардиальный рак желудка [55-58].

    Кроме того, наши результаты по словенскому населению показали, что рак желудка чаще развивается у мужчин, чем у женщин.При этом у женщин вероятность развития хронического гастрита была в 2 раза выше [59]. Мы также доказали, что гомозиготный аллель IL-1B -511*C наиболее часто встречался в группе хронического гастрита (58,8%). Таких результатов не было обнаружено ни в одном другом исследовании. Согласно нашим данным, у лиц, несущих аллель IL- 1B-511*T/T, как гомозиготных, так и гетерозиготных, по сравнению с контрольной группой наблюдалось повышенное ОШ рака желудка. Более того, нет указаний на то, что инфекция H.pylori в данном воспалительном генотипе может привести к воспалительной реакции, и тогда может быть обнаружен гастрит или рак [59]. Полиморфизм TLR-4 или TNF-A не играл роли в развитии предраковых заболеваний желудка. Результаты были сопоставимы с результатами Garza-Gonzales et al [55] и подтверждены в обзоре Figueiredo et al [60] для TLR-4. Между тем в 2015 г. Trejo-de la et al [61] предположили, что полиморфизм 2848G > A в TLR-9 повышает риск развития язвы двенадцатиперстной кишки.

    Лечение инфекции H. pylori

    Помимо иммунного ответа, на который трудно повлиять, важное значение имеет соответствующая антибактериальная терапия. Инфекция H. pylori наиболее эффективно излечивается с помощью ингибитора протонной помпы (ИПП) и комбинации двух антибиотиков. В основном мы используем метронидазол и кларитромицин или кларитромицин и амоксициллин или амоксициллин и метронидазол. Некоторые штаммы H. pylori стали устойчивыми к метронидазолу и кларитромицину.Однако с помощью антибиотиков мы не можем уничтожить H. pylori примерно у 10% пациентов, у которых бактерия не устойчива к выбранным антибиотикам [62-64]. Если мы хотим успешно лечить инфекцию H. pylori , ​​нам необходимо знать первичную устойчивость H. pylori к антибиотикам. Менее развитые регионы имеют очень высокую резистентность к кларитромицину и метронидазолу, в случае метронидазола до 100% [64]. Показания к лечению и методы лечения изложены в национальных и международных руководствах.Успех лечения снижается с возрастом, и 7-дневное лечение в Соединенных Штатах составляет от 57% до 73%. Причинами снижения эффективности лечения в основном являются формирование резистентности H. pylori к антибиотикам и несоблюдение пациентом режима лечения [65-67]. В Словении эффективность традиционной 7-дневной схемы лечения OMC (ингибиторы протонной помпы, такие как ИПП, омепразол 2 × стандартная доза, метронидазол 2 × 400 мг, кларитромицин 2 × 250 мг) и OAC (ИПП, 2 × стандартная доза амоксициллина, 2 × 1000 мг, кларитромицин 2 × 500 мг) последний раз проверяли 10 лет назад.В 1997 и 1998 гг. эффективность лечения по схеме ОМС составила 82,6%, а в группе, получавшей по схеме ОАК, 82% [68-70].

    В глобальном масштабе было обнаружено снижение эффективности лечения инфекции H. pylori по схеме, которая длилась 7 дней. Успех лечения составляет от 57% до 73%. В Европе устойчивость к кларитромицину колеблется от 1% до 21,3%, к метронидазолу — от 14,4% до 38%. В Словении в 2000 г. штаммов H. pylori были устойчивы к кларитромицину 3.7%, а к метронидазолу 18,5% [71,72]. Было установлено, что адекватная резистентность к кларитромицину сохраняется в пределах 15–20%. При превышении определенной площади этого предела необходимо подумать о замене кларитромицина другим препаратом или контролировать чувствительность каждого изолята H. pylori и корректировать терапию по антибиотикограмме. В 2010 г. в нашей группе словенских изолятов мы обнаружили 18,6% устойчивости к метронидазолу и 17,5% устойчивости к кларитромицину. Мы обнаружили, что комбинированная устойчивость к метронидазолу и кларитромицину равна 4.1%. Резистентности к амоксициллину и тетрациклину не выявлено. Устойчивость к ципрофлоксацину составляет 3,1%[73].

    В неудачной эрадикации не всегда виновата устойчивость бактерий к антибиотикам. Как упоминалось выше, примерно в 10% нам не удается уничтожить бактерии в желудке, несмотря на адекватную чувствительность [72-74], и хотя пациенты следовали указаниям врача о приеме антибиотиков, после повторной терапии не удалось удалить бактерии. При лучшем понимании механизма иммунного ответа во время инфекции и лечения мы могли бы объяснить, почему некоторые пациенты, несмотря на антибактериальную терапию, не реагируют должным образом, а проблемы, связанные с повторными инфекциями, сохраняются и не приводят к эрадикации бактерий [64,74].

    Катепсины

    Долгое время считалось, что применение протеаз этого типа ограничивается окончательной деградацией белков в лизосомах, но впоследствии было доказано, что они участвуют в нескольких очень важных клеточных процессах. Считается, что катепсины участвуют во внутри- и внеклеточном распаде белков, процессинге пропептидов и гормонов, апоптозе, трансформации костной ткани, репродуктивных процессах и процессах дифференцировки, кроме того, в усилении подвижности и инвазии в клетках.Цистеиновые катепсины участвуют в различных эффекторных механизмах приобретенного и врожденного иммунного ответа и необходимы для эффективного иммунного ответа. Катепсины также необходимы для дифференцировки, адгезии и миграции иммунных клеток, регуляции цитокинов, индукции апоптоза и многих других процессов [75]. Нарушение регуляции их ферментативной активности связано с раком, и их манипулирование показано как вариант для разработки новых лекарств [76,77]. Катепсины являются важными мишенями для разработки новых молекул для диагностики, прогнозирования и терапии рака [78,79].

    Активность катепсинов контролируется путем регуляции синтеза и процессинга катепсинов, ингибирования эндогенных ингибиторов (стефинов и цистатинов) и стабильности рН[80]. Обычные катепсины представляют собой лизосомальные ферменты, которые активны только при кислом рН. Это изменило тот факт, что многие катепсины при физиологических и патологических состояниях направляются из лизосом во внеклеточное пространство в другие клеточные органеллы или в цитоплазму и могут быть активны при нейтральном рН [81].

    Катепсин X и иммунный ответ на инфекцию H. pylori

    Катепсин X представляет собой лизосомальную цистеиновую протеазу, локализованную в макрофагах, собранных со слизистой оболочки желудка. У пациентов с гастритом H. pylori была более высокая концентрация белка катепсина X и уровни мРНК катепсина X в слизистой оболочке желудка по сравнению с H. pylori отрицательными пациентами [82]. Катепсин X также активировался в слизистой оболочке желудка у пациентов с раком желудка, в отличие от пациентов без рака [83].

    Мы проверили, влияет ли ингибирование катепсина X на успешный иммунный ответ на инфекцию H. pylori . Мы доказали участие катепсина X в презентации антигена с помощью TLR. Когда клетки THP-1 стимулировали различными штаммами H.pylori , ​​добавление ингибитора катепсина X приводило к более высокой экспрессии TLR-4 на мембранах клеток THP-1. Это особенно верно в отношении чувствительных к кларитромицину штаммов H. pylori .Экспрессия TLR-4 и TLR-2 была значительно выше, когда ДК, стимулированные H. pylori , ​​культивировали вместе с ингибитором катепсина X, по сравнению с дендритными клетками, стимулированными только H. pylori [84].

    Также было протестировано влияние повышенной экспрессии TLR-4 на мембранах клеток THP-1 на продукцию цитокинов IL-1b, IL-8, IL-10 и IL-6. Концентрации были ниже в группе штаммов H. pylori , ​​устойчивых к кларитромицину.То же самое наблюдалось в клетках THP-1, куда мы добавили бактерии вместе с ингибитором катепсина X. По-видимому, ингибирование катепсина X влияет на концентрацию цитокинов, а также на TLR, которые имеют решающее значение для эффективной регуляции иммунного ответа. ответ на H. pylori . Мы обнаружили, что штаммы, устойчивые к кларитромицину, менее иммуногенны, чем штаммы, чувствительные к кларитромицину, и что они способны выживать при атаке иммунной системы в течение длительного периода времени, а также развивать устойчивость к кларитромицину, что также связано с неудачей эрадикации H.pylori [84].

    Мы доказали, что резистентность к кларитромицину может быть проблемой для эрадикации, поскольку такие штаммы кажутся менее иммуногенными. Мы предположили, что ингибирование катепсина X для контроля иммунного ответа в случаях с невозможной эрадикацией H. pylori не принесет пользы. Иммунный ответ на инфекцию будет отсроченным и, таким образом, может привести к персистенции бактерий и возможному прогрессированию заболевания от атрофии, метаплазии до рака желудка.С другой стороны, когда рак желудка уже развился, ингибирование катепсина X может быть полезным, поскольку мы можем влиять на процесс старения клеток, а также влиять на рост опухолевых клеток.

    Анализ устойчивости инфекции Helicobacter pylori к антибиотикам – журнал campusa-magazine

    Исследование UPV/EHU анализирует устойчивость бактерии Helicobacter pylori (H. pylori) к антибиотикам, обычно используемым для лечения инфекции, вызванной этой бактерией. Исследование показывает, что устойчивость очень высока, и предполагает, что неправильное использование антибиотиков в основном ответственно за повышение устойчивости этой бактерии.

    Helicobacter pylori (H. pylori) — одна из наиболее распространенных бактериальных инфекций во всем мире, поражающая более 40 % населения и являющаяся одной из причин пищеварительных симптомов, таких как дискомфорт в эпигастрии, тяжесть или вздутие живота, или других более серьезных заболеваний, таких как развитие язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, лимфомы желудка или рака желудка. Например, его необходимо исследовать у здоровых людей, у которых у одного из родителей или братьев и сестер был диагностирован рак желудка и который был устранен.

    Устойчивость к антибиотикам является основной причиной неэффективности лечения инфекционных заболеваний и, в частности, инфицирования Helicobacter pylori (H. pylori) . В 2017 году Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) опубликовала список патогенов, включая инфекций H. pylori , ​​в котором она предупредила о необходимости исследовать и продвигать новые терапевтические альтернативы из-за воздействия этих бактерий на здоровье населения в результате антибиотикорезистентность и отсутствие терапевтических возможностей.Устойчивость бактерий к антибиотикам со временем меняется в зависимости от множества факторов; поэтому важно понимать тенденции в моделях устойчивости к лекарственным средствам, чтобы разрабатывать стратегии, направленные на снижение развития устойчивости и улучшение схем лечения.

    «К сожалению, — сказал Луис Буханда-Фернандес де Пьерола, профессор медицины UPV/EHU, — мы знаем, что в последние годы эффективность лечения для борьбы с бактериями H. pylori была низкой, часто ниже 80 %, несмотря на сочетанное применение двух антибиотиков в течение 7-10 дней.Вот почему очень важно получить обзор или снимок того, что происходит в настоящее время, чтобы выяснить, почему эта бактерия устойчива к антибиотикам».

    Итак, «это исследование, проведенное за последние восемь лет, в период 2013-2020 гг., в Испании и других странах Европы, таких как Италия, Франция и Норвегия, было направлено на выявление и анализ устойчивости этой бактерии к антибиотикам, которые мы обычно используют для лечения инфекции и для разработки эффективного и подходящего лечения», — сказал Луис Буханда.Для этого «мы собрали около 4000 культур у лиц, пораженных бактерией; это непростая задача, так как ее выделение требует взятия ткани желудка путем биопсии, чтобы ее можно было проанализировать в микробиологических лабораториях. образец для биопсии», — пояснил профессор УПВ/ЕГУ.

    «Кларитромицин, левофлоксацин и метронидазол — это три антибиотика, обычно используемые для лечения инфекции. Однако мы видели, что в то же время именно они вызывают наибольшую резистентность.Они показывают резистентность 25 %, 20 % и 30 % соответственно, и это очень высокие цифры», — сказал Луис Буханда. «Поэтому необходимо изменить стратегии лечения. Недостаточно использовать только два антибиотика для ликвидации инфекции, поскольку показатель успеха ниже 80 %; по крайней мере три антибиотика необходимо использовать в течение 10–14 дней с возможными побочными эффектами, которые могут быть вызваны более частым использованием антибиотиков. Мы стремимся добиться успеха более чем в 90 % при заражении H. pylori », — пояснил Луис Буджанда.

    По словам Буджанды, «несмотря на то, что устойчивость к антибиотикам, которые мы обычно используем, высока, это исследование показывает, что со временем наблюдается тенденция к снижению. Итак, с одной стороны, у нас плохие новости, но с другой стороны, у нас есть хорошие новости, потому что эта тенденция снижается». неправильное использование».«Устойчивость в данном случае идет рука об руку с использованием этих антибиотиков для лечения других инфекций в течение предыдущих 10-15 лет».

    В будущем «мы надеемся, что устойчивость к этим антибиотикам упадет ниже 15 % и что мы сможем использовать меньше антибиотиков для искоренения инфекции с коэффициентом успеха более 90 %, но все это зависит от рационализации использования антибиотиков для предотвратить дальнейший рост сопротивления”, – заключает Луис Буханда.

    Резистентность к антибиотикам и показатели эрадикации инфекции Helicobacter pylori

    Введение

    По оценкам, инфекция Helicobacter pylori (H.pylori) поражает примерно 50% населения мира и играет ключевую роль в развитии ряда желудочно-кишечных заболеваний, таких как хронический гастрит, пептическая язва и рак желудка.1 Инфекция обычно передается в детстве, но, по сравнению со взрослыми, дети вряд ли могут развиться осложнения. Кроме того, рецидивы после успешной эрадикации могут быть довольно частыми у детей (рецидивы в течение 1 года до 20% у детей до 10 лет).2

    соотношение меняется в зависимости от возраста.3 У детей при отсутствии пептической язвы, определяемой как развитие язвы желудка или двенадцатиперстной кишки, эрадикация H. pylori не связана с улучшением симптомов.4,5 Основная цель у детей с желудочно-кишечными симптомами должна заключаться в оценке потенциальные основные причины, а не только колонизация H. pylori.6

    В отличие от лечения взрослых, стратегия «тестируй и лечи» (неинвазивная диагностика и лечение) не показана детям.Инвазивная диагностика с помощью эндоскопического исследования показана только пациентам с подозрением на язвенную болезнь. Лечение показано пациентам с подтвержденным отсутствием употребления пептической язвы, связанной с инфекцией H. pylori. У пациентов с гастритом, ассоциированным с H. pylori, при отсутствии язвенной болезни решение об использовании эрадикационной терапии будет приниматься в каждом конкретном случае по согласованию с пациентом и его семьей.7

    Антибиотикорезистентность является главный фактор, влияющий на эффективность современных схем эрадикации.Распространенность лекарственной устойчивости варьируется в зависимости от географического региона, возраста пациентов, предшествующего применения схем эрадикации и использования антибиотиков среди населения в целом. проводить эпидемиологические исследования для получения обновленных данных о распространенности, чтобы помочь клиницистам выбрать наилучшее лечение.

    Основная цель нашего исследования состояла в том, чтобы описать характер устойчивости к антибиотикам в педиатрических случаях инфекции H.пилори. Наши вторичные цели заключались в том, чтобы описать скорость эрадикации у пациентов, пролеченных на основе результатов тестирования чувствительности к противомикробным препаратам в соответствии с текущими рекомендациями Европейского общества детской гастроэнтерологии, гепатологии и питания (ESPGHAN) в каждый данный момент времени, а также выявить факторы риска. связанные с неудачной эрадикацией.

    Образец и методы

    Мы провели ретроспективное обсервационное исследование, включавшее всех пациентов в возрасте 5–17 лет с диагнозом H.pylori в период с января 2014 г. по декабрь 2019 г., которым была проведена гастроскопия и посев биопсии желудка с выделением H. pylori и тестированием на чувствительность к антибиотикам, независимо от того, проходили ли они лечение или тесты для оценки эрадикации.

    Образцы культивировали в среде, селективной в отношении H. pylori (PYL, BioMerieux, Франция). Определение чувствительности к антибиотикам проводили с помощью полосок Etest (BioMerieux, Франция). Мы установили чувствительность к антибиотикам на основе значений минимальной ингибирующей концентрации (МИК), предложенных в качестве пороговых значений в 2011 году Европейским комитетом по тестированию чувствительности к противомикробным препаратам (EUCAST): амоксициллин >0.12 мг/л; кларитромицин >0,5 мг/л; метронидазол >8 мг/л; левофлоксацин, >1 мг/л; тетрациклин, >1 мг/л; рифампицин, >1 мг/л.10

    У пациентов, получавших его, лечение выбиралось на основании результатов антибиотикотерапии и в соответствии с текущими рекомендациями ESPGHAN.

    Оценку эрадикации проводили с помощью уреазного дыхательного теста с 13С (UBTest Otsuka Pharma) или теста на антиген стула на основе моноклональных антител (H. pylori Turbidimetria, Materlab) через 6–8 недель после завершения лечения.

    Мы собрали демографические данные, такие как возраст, пол и страна рождения, а также клинические данные, включая симптомы, сопутствующие заболевания, предшествующее лечение, результаты эндоскопии, профили лекарственной устойчивости и показатели эрадикации. Лекарственную устойчивость мы считали первичной, если пациенты не проходили эрадикационную терапию в прошлом, и вторичной, если они прошли безуспешное лечение до проведения посева. Мы определили двойную устойчивость как устойчивость к кларитромицину и метронидазолу.

    Мы провели описательный анализ, обобщив качественные переменные в виде частотного и процентного распределения и количественные переменные в виде среднего значения и стандартного отклонения или медианы и межквартильного диапазона. Первичной конечной точкой была частота лекарственной устойчивости, рассчитанная с соответствующим 95% интервалом Вильсона. Мы провели исследовательский одномерный анализ для выявления факторов, связанных с наличием лекарственной устойчивости и эрадикацией. Мы сравнивали качественные переменные с помощью критерия хи-квадрат или точного критерия Фишера и качественные переменные с помощью критерия Стьюдента для независимых выборок или непараметрического U-критерия Манна-Уитни, в зависимости от формы распределения.Все тесты были двусторонними, а статистическая значимость определялась как p-значение менее 0,05.

    Этические соображения: протокол исследования был рассмотрен и одобрен Комитетом по этике клинических исследований лекарственных средств (CEIm).

    Результаты

    В исследование включено 80 пациентов (2014 г.: n=12; 2015 г.: n=15; 2016 г.: n=15; 2017 г.: n=9; 2018 г.: n=15; 2019 г.: n=14), 63,8% из которых были женского пола. Средний возраст на момент постановки диагноза составил 11,9 года (стандартное отклонение ±2,7). В 82,5% случаев страной рождения была Испания, а в 7.5% пациентов были из Восточной Европы, 3,7% из Южной Америки, 3,7% из Северной Африки и 2,5% из Азии. Наиболее частыми жалобами были боли в эпигастрии (57,5%), затем боль в других отделах живота (22,5%), тошнота/рвота (5%) и рефрактерная железодефицитная анемия (2,5%). У 12,5% больных инфекция манифестировала другими симптомами или была случайной находкой после проведения эндоскопического исследования по другим причинам. Наиболее частыми сопутствующими желудочно-кишечными заболеваниями были гастроэзофагеальный рефлюкс (13.7%), глютеновая болезнь (7,5%) и эозинофильный эзофагит (5%). У 10% больных при эндоскопическом исследовании обнаружены пептические язвы, описываемые как эрозии или язвы желудка или двенадцатиперстной кишки. У 38,8% пациентов в анамнезе была предыдущая неудачная терапия H. pylori. Семьдесят четыре пациента (92,5%) получили эрадикационную терапию после эндоскопии и посева, которые варьировались в зависимости от результатов теста на чувствительность к антибиотикам. Все пациенты, получавшие лечение, прошли тестирование для оценки успеха эрадикации через 6–8 недель после завершения режима.

    В целом за период исследования у 67,5% пациентов (n=54; 95% доверительный интервал [ДИ], 56,6–76,8%) были штаммы, устойчивые как минимум к одному препарату: кларитромицину у 52,5% (n= 42; 95% ДИ, 41,7–63,1%), метронидазол в 31,3% (n=25; 95% ДИ, 22,2–42,1%), левофлоксацин в 7,9% (n=5/63; 95% ДИ, 3,4%). –17,3%), амоксициллин – 7,5% (n=6; 95% ДИ 3,5–15,4%). Двойная устойчивость к кларитромицину и метронидазолу была обнаружена у 16,3% (n=13; 95% ДИ, 9,8–25,8%).

    Пациенты, не получавшие эрадикационную терапию в прошлом, имели меньшую вероятность инфицирования резистентными штаммами по сравнению с теми, кто прошел лечение безуспешно (первичная резистентность, 57.1% против вторичной резистентности, 83,9%; р=0,01) (табл. 1). У большей части пациентов, родившихся в Испании, были штаммы, устойчивые по крайней мере к одному лекарственному средству, и также была значительно большая доля этих пациентов с устойчивыми к кларитромицину штаммами по сравнению с пациентами, родившимися за пределами Испании, ни у одного из которых не было штаммов, устойчивых к этому антибиотику. 63,6% против 0%; р=0,001). Что касается всех других антибиотиков, мы не обнаружили существенных различий в распространенности лекарственной устойчивости в зависимости от пола, возраста или страны рождения пациентов (таблица 2).

    При анализе временных тенденций лекарственной устойчивости на протяжении всего периода исследования мы не обнаружили существенных изменений за эти годы (рис. 1).

    Все пролеченные пациенты получали лечение на основании результатов тестирования на чувствительность к противомикробным препаратам и в соответствии с текущими рекомендациями ESPGHAN. Общий показатель успешности эрадикационной терапии составил 65,8%, при этом более высокая доля успешной эрадикации была у пациентов, ранее не получавших лечения (71.1% против 57,1%; Р=0,31). Кроме того, уровень эрадикации был ниже у пациентов, инфицированных штаммами с двойной устойчивостью, по сравнению с остальными пациентами (50% против 68,9%; P = 0,0,31). У пациентов, получавших лечение в соответствии с новыми рекомендациями ESPGHAN от 2017 г., показатель успешности эрадикации был значительно выше по сравнению с пациентами, получавшими лечение в соответствии с более ранними рекомендациями (80% против 55,8%; P = 0,04). Успешность эрадикации у пациентов, получавших лечение в последний год исследования (2019 г.), составила 100% (n=12/12).

    Обсуждение

    Мы обнаружили очень высокую распространенность устойчивости к антибиотикам в нашем регионе в течение исследуемого периода, сравнимую с распространенностью, ранее описанной в Испании. с цифрами, представленными в других странах Южной Европы, где резистентность к кларитромицину встречается заметно чаще, чем в остальной Европе.15–18

    Что касается факторов риска наличия лекарственной устойчивости, мы обнаружили, терапия была четким предиктором резистентности.Поэтому в случаях, когда показано лечение, важно назначать лечение на основании результатов теста на чувствительность к антибиотикам, чтобы предотвратить неэффективность лечения и развитие вторичной лекарственной устойчивости.

    Первичная устойчивость к кларитромицину заметно более распространена среди детей (44,9%) по сравнению с распространенностью, описанной среди взрослых в нашем регионе (14,7–22%).19–23 Более высокая распространенность первичной устойчивости у детей по сравнению со взрослыми предполагает Развитие резистентности к лекарственным препаратам vivo в детском возрасте.Вызывающая тревогу частота резистентности к кларитромицину у пациентов, не получавших эрадикационную терапию в прошлом, может быть объяснена растущим использованием макролидов, обычно используемых для эмпирического лечения H. pylori и других распространенных детских инфекций, главным образом респираторных путей. Кларитромицин никогда не следует использовать в качестве терапии первой линии, если не был проведен посев или определение чувствительности к противомикробным препаратам или если в культуре не удалось вырасти H. pylori, поскольку распространенность резистентности намного превышает 20%.

    С другой стороны, первичная резистентность к метронидазолу и левофлоксацину явно менее распространена по сравнению с распространенностью, обнаруженной в исследованиях, проведенных у взрослых в нашем регионе (16,3% против 27–40% и 7,9% против 13,9–38% соответственно). ).20–23 Хотя хинолоны не были разрешены для использования в педиатрической популяции, распространенность первичной резистентности к левофлоксацину у детей значительна (7,9%), что может быть связано с резистентностью возбудителя и передачей инфекции внутри организма. домохозяйства от взрослых к детям.Дети чаще всего заражаются H. pylori от инфицированных родителей, обычно от матери.24

    Распространенность язвенной болезни в нашем исследовании составила 10%. Это согласуется с результатами европейского многоцентрового исследования лекарственной устойчивости, в ходе которого были обнаружены язвенные поражения у 6,8% пациентов и 10,4% пациентов в возрасте старше 11 лет.15

    Новые рекомендации ESPGHAN по лечению H. pylori у детей и подростков были опубликованы в июне 2017 г.3 В этих рекомендациях подчеркивается, что основной целью медицинского обследования детей с желудочно-кишечными симптомами должно быть определение основной причины симптомов, а не только оценка наличия инфекции H. pylori. Они не рекомендуют тестирование на выявление H. pylori у детей с функциональной болью в животе, а также подходы «тестируй и лечи» (неинвазивная диагностика и лечение), что противоречит рекомендациям по ведению взрослых. Рекомендуемый подход к диагностике инфекции H.pylori у детей проводится инвазивным тестированием с проведением эндоскопического исследования, биопсии желудка и посева. Эрадикационное лечение, если оно показано, должно назначаться на основании результатов определения чувствительности к противомикробным препаратам. В новых рекомендациях предложены значительные изменения в фармакологическом лечении по сравнению с предыдущими рекомендациями, включая более длительную продолжительность лечения и более высокие дозы ингибиторов протонной помпы (ИПП), особенно у детей раннего возраста (доза 1,5–2,5 мг/кг/день).

    Когда мы проанализировали, привели ли эти новые рекомендации по лечению к повышению показателей успешной эрадикации, мы обнаружили значительное увеличение успешной эрадикации у пациентов, получавших лечение в соответствии с обновленными рекомендациями ESPGHAN.

    Во избежание развития вторичной лекарственной устойчивости штаммов H. pylori, вовлеченных в инфекции, показатель успешности эрадикации должен превышать 90% в соответствии с протоколом анализа.25 Однако этот показатель редко достигается в самых последних педиатрических исследованиях.В нашем исследовании, хотя мы наблюдали значительное улучшение показателей эрадикации в последние годы, они все еще были ниже желаемого целевого показателя. Несколько факторов могут играть ключевую роль в этом исходе, например, высокая распространенность устойчивости к противомикробным препаратам и значительная доля пациентов в нашем регионе, инфицированных штаммами с двойной устойчивостью, подгруппой, в которой уровень успешной эрадикации ниже.

    Растущее число детей, инфицированных штаммами с множественной лекарственной устойчивостью, требует пересмотра существующих схем лечения.Антибиотики второго ряда, такие как хинолоны или тетрациклины, не разрешены для использования в педиатрии или разрешены только с определенного возраста. Рифабутин успешно применяется у взрослых, но может вызывать проблемы с лекарственной устойчивостью при лечении туберкулеза, поэтому возможности лечения таких пациентов очень ограничены. Поскольку резистентность к метронидазолу in vitro можно преодолеть in vivo, используя очень высокие дозы и длительные курсы лечения, в европейском многоцентровом исследовании была проанализирована частота успешной эрадикации и побочные эффекты 2-недельного курса тройной терапии высокими дозами (амоксициллин в ~75 мг/кг/сут, метронидазол ~25 мг/кг/сут и эзомепразол ~1.5 мг/кг/день) у детей с инфекцией штаммами с двойной устойчивостью, подтвержденной посевом. Исследование показало, что уровень успешной эрадикации составил 66% при анализе намерения лечиться (95% ДИ, 54–78%) и 73% при анализе согласно протоколу (95% ДИ, 60–86%). ).26 Хотя эти показатели лучше по сравнению с предыдущими исследованиями, они все еще далеки от установленной цели. Необходимо учитывать, что это исследование было проведено до публикации настоящих рекомендаций и в нем использовались более низкие дозы ИПП (∼1.5 мг/кг/день), чем рекомендуется в настоящее время e (1,5–2,5 мг/кг/день). Текущие рекомендации рекомендуют лечение инфекций, вызванных штаммами с двойной устойчивостью, 14-дневным курсом высокодозной тройной терапии (ИПП-амоксициллин-метронидазол) или четырехкомпонентной терапии висмутом (возраст 8 лет: висмут-ИПП-метронидазол-тетрациклин).

    Помимо антибиотикорезистентности H. pylori, существуют и другие возможные причины неэффективности лечения, такие как отсутствие приверженности, неадекватная дозировка или продолжительность лечения, быстрый метаболизм некоторых ИПП, бактериальные факторы вирулентности, неэффективное проникновение антибиотиков в слизистую оболочку желудка и инактивация антибиотиков при низком рН желудка.

    Недавнее исследование проанализировало роль приверженности в неэффективности лечения у педиатрических пациентов, получавших лечение с учетом чувствительности к противомикробным препаратам.27 Исследование показало, что эрадикация у детей с конкордантностью между назначенными и принимаемыми препаратами выше 90% была успешной в 89,9% случаев. больных по сравнению с 36,8% больных, не придерживавшихся лечения. Поэтому важно, чтобы пациенты и их семьи были проинформированы о важности адекватного соблюдения режима лечения, так как это может оказать существенное влияние на повышение уровня успешной эрадикации.

    Высокая распространенность устойчивости H. pylori к противомикробным препаратам и, следовательно, низкая частота успешной эрадикации продолжают вызывать серьезную озабоченность. Таким образом, назначение терапии первой линии должно быть адаптировано к чувствительности к противомикробным препаратам, а в случаях, когда тестирование чувствительности недоступно или не может быть выполнено, на основании известной региональной распространенности устойчивости к противомикробным препаратам. Правильное выполнение самых последних руководств значительно повышает уровень успешной эрадикации.

    Конфликт интересов

    У авторов нет конфликта интересов, о котором следует заявить.

    Устойчивость к антибиотикам H. Pylori растет в Европе

    Согласно новому исследованию, устойчивость к антибиотикам, обычно используемым для лечения инфекции Helicobacter pylori ( H pylori ), в Европе увеличилась более чем вдвое за последние 20 лет.

    В исследовании, представленном на UEG Week Barcelona 2019, было проанализировано 1232 пациента из 18 стран и обнаружено повышение устойчивости к кларитромицину, левофлоксацину и метронидазолу в период с 1998 по 2018 год.

    Резистентность к кларитромицину продемонстрировала самый резкий рост, поднявшись до 21,6% в прошлом году по сравнению с 9,9% в 1998 году. Ведущий исследователь Фрэнсис Мегро, доктор медицинских наук, профессор бактериологии Университета Бордо, основатель и действующий секретарь European Helicobacter & Microbiota Исследовательская группа сообщила Contagion ® , что результаты не были неожиданными, поскольку они следуют тенденции.

    «Устойчивость H. pylori к кларитромицину медленно растет в течение последних 20 лет в Европе.Он превышает порог, установленный для его тестирования перед назначением (15%), за исключением северных стран», — сказал Меграуд Contagion ® .

    Этот показатель был самым высоким в южной Италии (36,9%), Хорватии (34,6%), Греции (30%), Польше (28,5%) и Болгарии (26,9%). Самый низкий показатель был в Дании (5 %), Латвии (6,8 %), Норвегии (8,9 %), Нидерландах (9,2 %) и Литве (13 %).

    Показатели устойчивости к левофлоксацину выросли с 14,1% в 2008 г. до 16,3% в 2018 г., а к метронидазолу показатели устойчивости составили 33.1% в 1998 г., 34,9% в 2008 г. и 39,1% в 2018 г.

    Высокие показатели резистентности в некоторых странах могут отражать чрезмерное потребление антибиотиков и отсутствие поддержки программ, направленных на сдерживание резистентности. По словам Мегро, исследователи будут работать над тем, чтобы сопоставить данные исследования с данными о потреблении антибиотиков в разных европейских странах.

    «Если нет возможности протестировать пациента штамма H pylori , важно иметь некоторые сведения о глобальной резистентности в стране или регионе, особенно к кларитромицину и левофлоксацину», — сказал Меграуд Contagion ® .

    Увеличение устойчивости к антибиотикам вызывает опасения, что варианты лечения будут становиться все более ограниченными и неэффективными, если не будут разработаны новые методы лечения, и что частота сопутствующих заболеваний, таких как рак желудка и язвенная болезнь, останется высокой, сказал Мегро в пресс-релизе. .

    Устойчивость к антибиотикам является одной из самых серьезных угроз для глобального здравоохранения. Инфекции, вызванные резистентными бактериями, ежегодно вызывают более 750 000 смертей, и ожидается, что это число резко возрастет, если не будут приняты срочные меры, говорится в пресс-релизе.

    Устойчивый к кларитромицину H. pylori входит в список патогенов, признанных Всемирной организацией здравоохранения приоритетными для исследований и разработок новых антибиотиков. Сеть мультирезистентных организмов, глобальная исследовательская сеть, направлена ​​​​на создание инфраструктуры сайтов, работающих над решением проблемы устойчивости к противомикробным препаратам.

    Программы управления противомикробными препаратами во всем мире направлены на ограничение ненужного воздействия антибиотиков. Одним из направлений деятельности является устранение ненужного лечения антибиотиками неинфекционных заболеваний.

    Тем временем продолжается работа по разработке новых методов лечения устойчивых к противомикробным препаратам инфекций.

    В июле Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США предоставило статус приоритетного рассмотрения заявке RedHill Biopharma Ltd. на новое лекарственное средство RHB-105 (Talicia) для лечения инфекции H pylori в соответствии с Законом о целевом пользователе рецептурных препаратов (PDUFA). ) Дата действия 2 ноября 2019 года.

    Антибиотическое сопротивление среди Helicobacter Pylori Клинические изолирования в L

    Kevin F Boehnke, 1 Manuel Valdivieso, 2 Alejandro Bussalleu, 3 Rachael Sexton, 4 Kathryn C Thompson , 1 5 ITALO, 5 ITALO NOVOA REYES, 3 John J Crowley, 4 Laurence H Baker, 2 Chuanwu Xi 1

    1 Наукальные науки о здоровье окружающей среды, Школа общественности Health, 2 Отделение гематологии и онкологии, отделение внутренней медицины, Мичиганский университет, Анн-Арбор, Мичиган, США; 3 Академический факультет медицинских клиник, Факультет медицины Альберто Уртадо, Университет Перуана Каэтано Эредиа, Лима, Перу; 4 Cancer Research and Biostatistics, Сиэтл, штат Вашингтон, США; 5 Dirección General de Salud Ambiental, Ministryio de Salud del Perú, Лима, Перу

    Цели: Рак желудка является наиболее распространенным видом рака и причиной смертности от рака в Перу. Helicobacter pylori , бактерия, колонизирующая желудок человека, является канцерогеном группы 1 из-за его причинно-следственной связи с карциномой желудка. В то время как эрадикация H. pylori может помочь предотвратить рак желудка, характеристика региональных моделей устойчивости к антибиотикам необходима для определения целевого лечения для каждого региона. Таким образом, мы исследовали первичную устойчивость к антибиотикам у клинических изолятов H. pylori в Лиме, ​​Перу.
    Материалы и методы: H.pylori были выделены из биоптатов желудка пациентов с гистологически доказанной инфекцией H. pylori . Первичную устойчивость изолятов к антибиотикам исследовали с помощью Е-тест-полосок. Изоляты исследовали на наличие аллелей cagA острова патогенности и vacA m1/m2 методом полимеразной цепной реакции.
    Результаты: Семьдесят шесть изолятов были извлечены из биопсии желудка. Клинические изоляты продемонстрировали устойчивость к антибиотикам 1 (27.6%, n=21/76), 2 (28,9%, n=22/76) или ≥3 антибиотиков (40,8%). Из 76 изолятов восемь (10,5%) были устойчивы к амоксициллину и кларитромицину, которые являются частью стандартной тройной терапии инфекции H. pylori . Между наличием cagA , vacA м1 или vacA м2 и устойчивостью к антибиотикам не наблюдалось тенденций.
    Заключение: Уровень устойчивости к антибиотикам среди изолятов H. pylori в Лиме, ​​Перу, выше, чем ожидалось, и вызывает беспокойство.Чтобы разработать более целенаправленную эрадикационную терапию для H. pylori в Перу, необходимы дополнительные исследования, чтобы лучше охарактеризовать устойчивость к антибиотикам среди большего числа клинических изолятов в перспективе.

    Ключевые слова: H. pylori , устойчивость к антибиотикам, Перу, амоксициллин

    Введение

    Helicobacter pylori — это кишечная бактерия, которая колонизирует примерно 50% людей во всем мире. 1 H. pylori является основным фактором риска развития рака желудка – третьей по значимости причиной онкологической заболеваемости в мире. 2 Уровень инфицирования H. pylori сильно зависит от социально-экономического статуса; Около 80% людей, проживающих в бедных социально-экономических районах Латинской Америки, Азии и Восточной Европы, инфицированы, по сравнению с менее чем 20% бессимптомных представителей европеоидной расы в США. 3 Инфекция H. pylori поддается лечению с помощью различных схем антибиотикотерапии, 4 и эрадикация H. pylori является общепризнанным способом снижения заболеваемости раком желудка. 5 Однако частота рецидивов инфекции вариабельна, 6,7 и появление резистентности к антибиотикам снижает эффективность лечения.Таким образом, определение наилучшего курса лечения важно для повышения эффективности лечения и снижения рецидивов инфекции H. pylori .

    К сожалению, нет единого мнения об оптимальной антибиотикотерапии для лечения H. pylori . Например, метаанализ европейских и азиатских клинических данных сравнил стандартную тройную терапию (амоксициллин, кларитромицин и ингибитор протонной помпы в течение 7–14 дней) с 5- или 10-дневными схемами четырехкомпонентной терапии (добавление метронидазола или тинидазола к тройная терапия) и обнаружили, что четырехкомпонентная терапия значительно эффективнее и дешевле, чем тройная терапия. 8–10 Однако ранее мы опубликовали исследование, сравнивающее эрадикационную терапию в семи центрах шести стран Латинской Америки, которое показало, что 14-дневная тройная терапия превосходит 5-дневную сопутствующую четырехкомпонентную терапию и ничем не отличается от 10-дневной четырехкомпонентной терапии. дневная последовательная квадротерапия. 11,12 Эти несоответствия отражают локальные различия в практике использования антибиотиков, например, использование кларитромицина при инфекциях верхних дыхательных путей. 13

    Различия в эффективности антибактериальной терапии подтверждаются данными о первичной антибиотикорезистентности.Например, устойчивость H. pylori к амоксициллину сильно различалась в Африке (65,6%), Европе (0,5%), Азии (11,6%) и Америке (2,2%). 12 Даже в одном и том же регионе модели устойчивости различаются: в Центральной и Латинской Америке зарегистрированный средний уровень устойчивости к метронидазолу варьируется от 30% в Аргентине до 83% в Колумбии, а устойчивость к тетрациклину варьируется от 2% в Бразилии до 33% в Колумбии. . 14 Таким образом, характеристика местной резистентности важна для выбора методов лечения с наибольшей вероятностью успеха.

    Наше исследование было сосредоточено на Перу, где рак желудка является основной причиной смерти от рака у мужчин и женщин вместе взятых. 15 Таким образом, мы провели поиск в литературе сообщений о первичной антибиотикорезистентности к H. pylori в Перу. Были выявлены три исследования, в которых сообщалось о 36,9% устойчивости к левофлоксацину, 16 в среднем 66% устойчивости к метронидазолу, 17,18 50% устойчивости к кларитромицину, 17 и 0% устойчивости к тетрациклину. 17 К сожалению, не было данных по амоксициллину, а опубликованные результаты по другим антибиотикам были основаны на небольших размерах выборки, поэтому неизвестно, можно ли обобщать их результаты.

    Поскольку успешное искоренение инфекции H. pylori является важным шагом на пути к предотвращению рака желудка, 5,19 мы оценили первичную устойчивость H. pylori к антибиотикам среди 76 изолятов из когорты пациентов, набранных в Лиме, ​​Перу, измерение резистентности к метронидазолу, амоксициллину, тетрациклину, кларитромицину, левофлоксацину и рифампицину, чтобы охватить весь спектр антибиотиков, используемых от начальной до терапии второй и третьей линии. 11,20 Наши данные показали значительную первичную устойчивость к антибиотикам первого и второго ряда среди H.pylori изолятов из клинического учреждения в Лиме, ​​Перу. 21

    Материалы и методы

    Набор пациентов, лечение и сбор образцов

    Протокол исследования был одобрен Комитетом по этике Перуанского университета Каэтано Эредиа в Лиме, ​​Перу, и Институциональным наблюдательным советом Мичиганского университета в Анн-Арборе, Мичиган, США. Ранее была описана когорта пациентов, от которых было получено изолята H. pylori . 21 Все эксперименты проводились в рамках зарегистрированного клинического исследования Gob NCT015128 и клинического исследования SWOG S1119. Вкратце, набор пациентов происходил в период с сентября 2011 г. по август 2013 г. в клинических учреждениях больницы Каэтано Эредиа Университета Перуаны в Метрополитен Лиме. Перед включением в исследование было получено подписанное информированное согласие пациента на процедуры, лечение антибиотиками, последующее наблюдение и последующий молекулярный анализ. Участники исследования были в возрасте 20–70 лет и имели симптомы диспепсии в течение не менее 6 месяцев.Пациенты с раком желудка или язвенной болезнью были исключены из этого исследования. Биопсия желудка была получена с помощью эндоскопии под седацией у 109 взрослых пациентов с симптомами. Диагноз инфекции H. pylori был поставлен гистологически. Было получено шесть биопсий на пациента: четыре для гистологических исследований и две для посева, которые хранились в 1,5 мл 1-кратного фосфатно-солевого буфера (PBS) с 20% глицерином при -80°C до обработки. После эндоскопии инфицированных пациентов лечили эзомепразолом, амоксициллином и кларитромицином два раза в день в течение 14 дней.Малообеспеченные пациенты получали лечение бесплатно. Пациентов наблюдали через 1 год после лечения, чтобы проверить статус инфекции H. pylori с помощью уреазного дыхательного теста. 21

    H. pylori выделение

    Образцы биопсии желудка размораживали на льду, а затем гомогенизировали с использованием зондов OMNI на максимальной скорости (Omni International, Кеннесо, Джорджия, США). Объем 50 мкл гомогенизированного образца высевали как на чашки с 5% триптико-соевым агаром с овечьей кровью (Remel, Колумбус, Огайо, США), так и на чашки H.pylori селективная среда (основа колумбийского кровяного агара с 10% лошадиной крови, 10 мг/л ванкомицина, 5 мг/л триметоприма, 5 мг/л цефсулодина, 5 мг/л амфотерицина В, 300 мг/л мочевины и 3500 ЕД полимиксина Б/Л). 22 Планшеты инкубировали при 37°C в микроаэробных условиях в течение 3–7 дней. Предположительно изолята H. pylori пересевают, затем подтверждают морфологически и проверяют на активность уреазы с использованием индикаторного бульона уреазы (0,33 М мочевина, 0,2% феноловый красный, 0,02% NaN 3 , 0.01 М буфер NaPO 4 [pH 6,5]). Глицериновые запасы каждого изолята готовили в бульоне для бруцелл (Remel) с 15% глицерина.

    Обнаружение vacA и cagA с помощью ПЦР

    Выделенная ДНК H. pylori тестировалась на наличие генов H. pylori cagA и vacA с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) с использованием ранее описанных праймеров и набора Takara PCR (Clontech, Mountain View, CA, USA). ). Для cagA праймеры F1 (5′-GATAACAGGCAAGCTTTTGAGG-3′) и B1 (5′-CTGCAAAAAGATTGTTTGGCAGA-3′) использовали для амплификации продукта из 349 пар оснований. 23 Праймеры VAG-F (5′-CAATCTGTCCAATCAAGCGAG) и VAG-R (5′-GCGTCAAAAATAATTCCAAGG) использовали для амплификации субъединиц m1/m2 гена vacA с получением продукта из 570 или 645 пар оснований. 24 Продукты ПЦР визуализировали на 1,5% агарозном геле.

    Устойчивость к антибиотикам и пограничные значения

    С использованием протокола, адаптированного из лаборатории клинической микробиологии системы здравоохранения Мичиганского университета и инструкций компании bioMérieux (Дарем, Северная Каролина, США), H.pylori тестировали на чувствительность к амоксициллину, кларитромицину, левофлоксацину, метронидазолу, рифампицину и тетрациклину с использованием Е-теста ®. Изоляты пересевали, а затем выращивали на агаре Мюллера-Хинтона с добавлением 5% овечьей крови (Remel, Колумбус, Огайо, США). Колонии собирали и суспендировали в 1× PBS и визуально сравнивали со стандартом мутности 3,0 по МакФарланду. Затем клеточные суспензии наносили на агар Мюллера-Хинтона с 5% овечьей крови (MH) и выдерживали в течение 15 минут в микроаэробных условиях, давая суспензии высохнуть на чашке.Затем стерильными щипцами на планшеты помещали Е-тест-полоски и инкубировали планшеты в течение 72 часов при 37°С в микроаэробных условиях. Результаты были интерпретированы в соответствии с Европейским комитетом по тестированию чувствительности к противомикробным препаратам. 24 Минимальные ингибирующие концентрации (МИК) амоксициллина, кларитромицина, левофлоксацина, метронидазола, рифампицина и тетрациклина измеряли в соответствии с инструкциями производителя.

    Контроль качества

    ATCC штамм 43504 ( H.pylori ) и ATCC 25922 ( Escherichia coli ) использовали в качестве контрольных штаммов. См. Таблицу 1 для ожидаемых MIC контроля качества. ATCC 43504 готовили и обрабатывали так же, как и неизвестные изоляты, и запускали одновременно с каждой серией изолятов против кларитромицина, амоксициллина, метронидазола и тетрациклина. ATCC 25922 высевали из глицеринового раствора за 48 часов на чашку с MH до тестирования и субкультивировали на чашку с MH за 24 часа до тестирования. Колонии суспендировали в 1× PBS до визуальной плотности 0.5-McFarland, и запускали одновременно с каждой серией изолятов против левофлоксацина и рифампицина. Результаты контроля качества обычно находились в пределах допустимого диапазона, хотя интересно, что наш эталонный штамм ATCC 43504 был полностью устойчив к метронидазолу и неизменно имел МИК тетрациклина от 0,047 до 0,25 (немного ниже, чем обычно).

    Таблица 1 Диапазоны контроля качества для ATCC 43504 и 25922

    Сокращение: КК, контроль качества.

    Контрольные точки и интерпретация результатов

    Чашки H. pylori считывали после 72 часов инкубации в микроаэробных условиях. Чашки QC E. coli проверяли через 24 часа инкубации. MIC штаммов интерпретировали в соответствии со стандартами EUCAST (Европейский комитет по тестированию чувствительности к противомикробным препаратам), которые «основаны на эпидемиологических пороговых значениях, которые отличают изоляты дикого типа от изолятов с пониженной чувствительностью». 25

    Статистический анализ

    МИК устойчивости к антибиотикам исследовали с использованием описательной статистики. Тесты Стьюдента t использовали для проверки устойчивости изолятов с субъединицей m1 и m2 гена vacA к разным количествам антибиотиков.

    Результаты

    Семьдесят шесть штаммов H. pylori были выделены из биоптатов желудка и протестированы на первичную устойчивость к антибиотикам (таблица 2). Метронидазол был антибиотиком, к которому изоляты были наиболее устойчивы (61.8%), в то время как изоляты показали наименьшую устойчивость к тетрациклину (3,9%). Около трети изолятов были устойчивы либо к кларитромицину, либо к амоксициллину, которые обычно используются для стандартной тройной терапии, а 10,5% были устойчивы к обоим (таблица 3). Кроме того, 40,1% штаммов были устойчивы к более чем 3 протестированным антибиотикам.

    Таблица 2 Первичная устойчивость к антибиотикам клинических изолятов из Лимы, Перу

    Примечания.Чувствительность и устойчивость определяли с использованием стандартов EUCAST. * Пять изолятов имели МИК 0,5 мкг/мл для кларитромицина, что находится между пороговыми значениями чувствительности и резистентности для кларитромицина. Для целей этого анализа они считались устойчивыми.

    Сокращение: MIC, минимальная ингибирующая концентрация.

    Таблица 3 Первичная устойчивость к> 1 Антибиотик среди клинических изолятов

    Примечания: Почти все изоляты были устойчивы к хотя бы одному антибиотикам, а 70% были устойчивы к двум или более.Восемь из 76 изолятов были устойчивы как к кларитромицину, так и к амоксициллину, оба из которых используются в тройной терапии.

    Полимеразная цепная реакция

    С помощью ПЦР все 76 штаммов были положительными в отношении островка патогенности cagA , 57 (75%) были положительными в отношении vacA м1 и 19 (25%) были положительными в отношении vacA м2. Различий между наличием vacA м1/м2 и средним числом антибиотиков, к которым были устойчивы изоляты, обнаружено не было.

    Обсуждение

    Насколько нам известно, это первое исследование, характеризующее первичную антибиотикорезистентность H. pylori к амоксициллину и рифампицину в Перу. Сравнивая результаты нашего исследования с опубликованными исследованиями, мы обнаружили, что пороговые значения МПК не совпадают между исследованиями. Используя метод разведения в минилуночном агаре для определения устойчивости к антибиотикам, Vasquez et al. использовали МИК кларитромицина 0,125 и МИК метронидазола 4 мг/л, 16 , а не пороговые значения EUCAST, равные 0.5 и 8 соответственно. Наше исследование показало сопоставимую первичную устойчивость к антибиотикам среди изолятов H. pylori к метронидазолу и несколько более высокую устойчивость к кларитромицину и левофлоксацину. 15,26 Мы провели краткий метаанализ, собрав все данные о первичной устойчивости к антибиотикам в Перу из наших и других отчетов из литературы (таблица 4).

    Таблица 4*Шесть изолятов имели МИК кларитромицина 0,5 мг/л. Для целей этого метаанализа мы считали их устойчивыми.

    Сокращения: MIC, минимальная ингибирующая концентрация; Н/Д, не применимо.

    Это исследование демонстрирует высокую частоту первичной резистентности H. pylori к антибиотикам в Лиме, ​​Перу, к антибиотикам, используемым в стандартной тройной терапии. Вывод из наших результатов ограничен из-за небольшого размера нашей выборки и того, что наша популяция пациентов, вероятно, не может быть обобщена на Перу.Тем не менее, мы отметили некоторые важные тенденции в наших данных и последующем метаанализе. Во-первых, небольшой процент изолятов, устойчивых к тетрациклину, стоит изучить в будущих исследованиях, чтобы увидеть, сохраняется ли эта тенденция. Во-вторых, практически все протестированные клинические изоляты были устойчивы к одному или нескольким антибиотикам, обычно используемым для лечения этой инфекции, включая амоксициллин, кларитромицин, левофлоксацин и метронидазол. Это может способствовать более низкому, чем ожидалось, ответу на терапию H. pylori , наблюдаемому в других частях Латинской Америки. 11,26 Эта общая картина устойчивости к антибиотикам предполагает, что, возможно, стоит рассмотреть альтернативные методы лечения инфекции H. pylori в Лиме, ​​Перу. Мы предлагаем клиницистам рассмотреть возможность тестирования профиля устойчивости к антибиотикам клинических изолятов от пациентов с резистентной к лечению инфекцией в качестве способа принятия решения о лечении.

    О новых проявлениях устойчивости к антибиотикам H. pylori также сообщалось из других частей мира, включая Азию, Европу и Америку. 12,15–17,19,26–28 Это наблюдение в сочетании с сообщениями о реинфекции H. pylori после успешного лечения антибиотиками, 6,7 делает лечение H. pylori более сложным. Между тем, рак желудка остается одним из самых распространенных и наиболее смертоносных видов рака у мужчин и женщин в Перу. 2,14 После учета новых моделей устойчивости к антибиотикам H. pylori может быть полезно пересмотреть существующие методы лечения при изучении новых методов лечения и рассмотрении возможности тестирования H.pylori на чувствительность к антибиотикам в некоторых регионах мира, таких как Перу.

    Заключение

    Мы показываем высокие показатели первичной устойчивости к антибиотикам клинических изолятов H. pylori в Лиме, ​​Перу. Необходимы дополнительные исследования, чтобы подтвердить этот вывод, чтобы оптимизировать клиническое лечение инфекции H. pylori в Перу.

    Благодарности

    Авторы выражают благодарность доктору Хорхе Уэрта Меркадо, начальнику службы гастроэнтерологии госпиталя Каетано Эредиа, Лима, Перу, и всем членам его команды по работе с желудочно-кишечным трактом; Licenciada en Enfermeria Claudia Meza, del Servicio de Gastroenterologia del Hospital Cayetano Heredia, Лима, Перу; Альфредо А.Родригес, консультант, инженер-строитель и санитария; Биолог Хорхе Муха и инженер Леопольдо Гоэтендиа, оба из Управления санитарного надзора, Генеральное управление Салуд Амбиенталь, Министерство здравоохранения, Лима, Перу; Laboratorios Farmindustria, Лима, Перу, за щедрое пожертвование тройной антибиотикотерапии против H. pylori для неимущих участников этого исследования; и д-р Гэри Гудман, доктор медицинских наук, за его вклад в это исследование.

    Эта работа была частично поддержана Фондом Надежды, Анн-Арбор, Мичиган, США; Институт устойчивого развития Грэма Мичиганского университета; Центр глобального здравоохранения Мичиганского университета; и Национальный институт рака, Отдел профилактики рака, Научно-исследовательская база NCI Community Oncology Research Program (NCORP), грант для SWOG (1UG1CA189974-01).Спонсоры исследования не играли никакой роли в разработке исследования, сборе данных, анализе данных, интерпретации данных или написании отчета.

    Авторские вклады

    Все авторы участвовали в разработке и проведении исследования. MV, AB и INR руководили клиническим испытанием. CX, KFB, KCT и SO провели лабораторные исследования. RS провел статистический анализ. Все авторы рассмотрели, критически отредактировали и одобрили окончательный вариант рукописи.

    Раскрытие информации

    LHB получает личные гонорары от Teva Pharmaceutical Industries Ltd.и Morphotek, Inc., для консультационных/консультативных функций и не входит в представленную работу. Все остальные авторы сообщают об отсутствии конфликта интересов в этой работе.

    Каталожные номера

    1.

    Халифа М.М., Шараф Р.Р., Азиз Р.К. Helicobacter pylori : кишечный возбудитель бедняка? Гат Патог . 2010;2(1):2.

    2.

    Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R, et al.Заболеваемость раком и смертность во всем мире: источники, методы и основные закономерности в GLOBOCAN 2012. Int J Cancer . 2015; 386(5):E359–E386.

    3.

    Сари Ю.-С., Кан Д., Тунали В., Сахин О., Коч О., Бендер О. H. pylori : Лечение только пациента или всей семьи? Мир J Гастроэнтерол . 2008;14(8):1244–1247.

    4.

    Грэм Д.Ю., Фишбах Л. Лечение Helicobacter pylori в эпоху растущей устойчивости к антибиотикам. Гут . 2010;59(8):1143–1153.

    5.

    Lee YC, Chiang TH, Chou CK, et al. Связь между эрадикацией Helicobacter pylori и заболеваемостью раком желудка: систематический обзор и метаанализ. Гастроэнтерология . 2016;150(5):1113–1124.e5.

    6.

    Soto G, Bautista CT, Roth DE, et al. Реинфекция Helicobacter pylori часто встречается у взрослых перуанцев после эрадикационной терапии антибиотиками. J Заразить Dis . 2003;188(9):1263–1275.

    7.

    Рамирес-Рамос А., Гилман Р.Х., Леон-Баруа Р. и др. Быстрый рецидив инфекции Helicobacter pylori у перуанских пациентов после успешной эрадикации. Клин Infect Dis . 1997;25(5):1027–1031.

    8.

    Jafri NS, Hornung CA, Howden CW. Мета-анализ: последовательная терапия превосходит стандартную терапию инфекции Helicobacter pylori у пациентов, ранее не получавших лечения. Энн Интерн Мед . 2008;148(12):923–931.

    9.

    Гатта Л., Вакил Н., Леандро Г., Ди Марио Ф., Вайра Д. Последовательная или тройная терапия инфекции Helicobacter pylori : систематический обзор и рандомизированный метаанализ испытания у взрослых и детей. Am J Гастроэнтерол . 2009;104(12):3069–3079; викторина 1080.

    10.

    Эсса А.С., Крамер Дж.Р., Грэм Д.Ю., Трейбер Г. тройная терапия для эрадикации Helicobacter pylori . Хеликобактер . 2009;14(2):109–118.

    11.

    Гринберг Э.Р., Андерсон Г.Л., Морган Д.Р., и др.14-дневная тройная, 5-дневная сопутствующая и 10-дневная последовательная терапия инфекции Helicobacter pylori в семи латиноамериканских учреждениях: рандомизированное исследование. Ланцет . 2011;378(9790):507–514.

    12.

    Морган Д.Р., Торрес Т., Секстон Р. и др. Риск рецидива инфекции Helicobacter pylori через 1 год после первоначальной эрадикационной терапии в 7 латиноамериканских сообществах. ЯМА . 2013;309(6):578–586.

    13.

    де Франческо В., Джорджио Ф., Хассан С. и др. Устойчивость к антибиотикам H. pylori во всем мире: систематический обзор. J Gastrointest Liver Dis . 2010;19(4):409–414.

    14.

    Камарго М.С., Гарсия А., Рикельме А. и др. Проблема устойчивости Helicobacter pylori к антибиотикам: систематический обзор в Латинской Америке. Am J Гастроэнтерол .2014;109(4):485–495.

    15.

    Пилко П., Пайет Э., Касерес Э. [Рак желудка в Лиме]. Rev Gastroenterol Перу . 2006;26(4):377–385. Доступно по адресу: http://europepmc.org/abstract/med/17211488. По состоянию на 25 сентября 2015 г. Испанский.

    16.

    Мочизуки Тамайо Х., Норьега Алдаве AP. [Антимикробная чувствительность Helicobacter pylori к левофлоксацину, определенная в формате минилунки и диско-диффузионных тестах с использованием агара с яичным желтком]. Rev Gastroenterol Перу . 2011;31(3):224–229. Испанский язык.

    17.

    Vasquez A, Valdez Y, Gilman RH, et al. Устойчивость к метронидазолу и кларитромицину у Helicobacter pylori определяли путем измерения МПК противомикробных агентов в цветном индикаторном агаре с яичным желтком в формате минилунки. Am Soc Microbiol . 1996;34(5):1232–1234.

    18.

    Berg DE, Gilman RH, Lelwala-Guruge J, et al. популяции Helicobacter pylori у перуанских пациентов. Клин Infect Dis . 1997;25(5):996–1002.

    19.

    Wong BC-Y, Lam SK, Wong WM, et al. Эрадикация Helicobacter pylori для предотвращения рака желудка в регионе высокого риска Китая: рандомизированное контролируемое исследование. ЯМА . 2004;291(2):187–194.

    20.

    Чианчи Р., Монтальто М., Пандольфи Ф., Гасбаррини Г.Б., Каммарота Г.Неотложная терапия третьей линии при инфекции Helicobacter pylori . Мир J Гастроэнтерол . 2006;12(15):2313–2319.

    21.

    Вальдивьесо М., Буссалеу А., Секстон Р. и др. Клинические, эпидемиологические и геномные исследования (SWOG S1119) Helicobacter pylori в Лиме, ​​Перу: роль загрязненной воды. Дж Канкол . 2016;3(2):52–63.

    22.

    Бенке К.Ф., Итон К.А., Вальдивьесо М., Бейкер Л.Х., Си К.Модель на животных показывает потенциальную передачу инфекции Helicobacter pylori через воду. Хеликобактер . 2015;20(5):326–333.

    23.

    . Гут . 1997;41(4):442–451.

    24.

    Atherton JC, Cover TL, Twells RJ, Morales MR, Hawkey CJ, Blaser MJ. Простая и точная система на основе ПЦР для типирования вакуолизирующих аллелей цитотоксина Helicobacter pylori . Дж Клин Микробиол . 1999;37(9):2979–2982.

    25.

    Европейский комитет по тестированию чувствительности к противомикробным препаратам. Таблицы точек останова для интерпретации МИК и диаметров зон. Версия 3.1, 2013 г. Доступно по адресу: http://www.eucast.org. По состоянию на 4 октября 2016 г.

    26.

    Camargo MC, García A, Riquelme A, et al. Проблема устойчивости Helicobacter pylori к антибиотикам: систематический обзор в Латинской Америке. 2014;109(4):485–495.

    27.

    Su P, Li Y, Li H, et al. Устойчивость к антибиотикам Helicobacter pylori , выделенных в юго-восточном прибрежном районе Китая. Хеликобактер . 2013;18(4):274–279.

    28.

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован.