Чем лечить гельминты у человека: Аптека Ригла – забронировать лекарства в аптеке и забрать самовывозом по низкой цене в Москва г.

Содержание

Гельминтозы. Профилактика. Диагностика. Лечение. – ГБУЗ “Кореновская ЦРБ” МЗ КК

Глисты или гельминты – это паразитические черви, которые вызывают заболевания у людей и различных животных. Около 200 видов гельминтов могут поражать человека, паразитируя в кишечнике, печени, коже, мышцах, головном мозге и других органах.
Гельминты оказывают неблагоприятное воздействие на здоровье человека. Они механически повреждают органы и ткани, приводят к развитию хронических заболеваний желудка, кишечника, желчного пузыря, печени, к анемии (малокровию). Крупные паразиты могут быть причиной кишечной непроходимости, разрыва кишечника, закупорки желчных протоков. Продукты жизнедеятельности гельминтов обуславливают длительную интоксикацию организма, поэтому у детей может нарушаться физическое и психическое развитие, а у взрослых снижается трудоспособность. Гельминты нарушают иммунитет человека и нередко вызывают появление аллергических реакций. Некоторые гельминтозы (эхинококкоз, трихинеллез, описторхоз) приводят к стойкой утрате трудоспособности, инвалидности и даже к смерти.

Заражение людей паразитическими червями может произойти различными путями. Например, при употреблении в пищу загрязненных землей ягод, овощей, фруктов. Поэтому пробовать на базаре или есть прямо с грядки клубнику, огурцы, зелень не рекомендуется, так как можно заразиться, например, аскаридозом. При несоблюдении правил личной гигиены, употреблении в пищу непрожаренного или непроваренного мяса, дегустации мясного фарша можно заразиться свиным и бычьим цепнем. Эти гельминты поражают кишечник, а иногда и внутренние органы.
Заражение глистами часто происходит и через речную рыбу. Например, так передается дифиллоботриоз. Возбудителем этой болезни является широкий лентец (рыбий солитер). Личинками рыбьего солитера нередко поражены щука, налим, окунь, ерш – у них личинки находятся в мышцах и органах. Употребление в пищу недостаточно термически обработанной рыбы, сырой или малосоленой щучьей икры приводит к заболеванию. У человека широкий лентец паразитирует в кишечнике, он плоский, шириной около 1 сантиметра и длиной до 25 метров. Заболевание длительно протекает без каких-либо симптомов и выявляться только при отхождении фрагментов гельминта. Иногда могут быть слабость, небольшие боли в животе, анемия. По берегам Оби, Иртыша, Камы, Днепра, реже – Волги встречается еще одно заболевание – описторхоз. Возбудителем является описторхис (сибирская или кошачья друустка). Это плоский гельминт длиной около 1 см. Паразитирует в печени, вызывает проявление болей в правом подреберье, увеличение печени, желтуху. При длительном течении болезни может развиться цирроз и рак печени. Человек заражается при употреблении речной рыбы семейства карповых — термически необработанной или плохо просоленной, замороженной рыбы (строганины), пораженной возбудителем.
От собак человек может заразиться эхинококком. У собак этот гельминт паразитирует в кишечнике. Яйца эхинококка выделяются из кишечника собаки, загрязняя ее шерсть и окружающую среду. Человек заражается при контакте с инвазированными собаками (при уходе, кормлении, играх), через грязные руки, при употреблении продуктов, загрязненных землей (в ней могут содержаться яйца эхинококка). У человека эхинококкоз является тяжелым, опасным для жизни заболеванием, поскольку в различных органах развиваются эхинококковые кисты, которые могут нагноиться или разорваться. Лечение хирургическое и консервативное. Но нередко бывают рецидивы болезни.
Профилактика гельминтозов.
Защититься от заболевания гельминтозом несложно. Необходимо соблюдать меры личной профилактики – мыть руки перед едой, после посещения туалета, возвращения с улицы домой, после контакта с животными. Ягоды, овощи, фрукты, зелень нужно тщательно промыть проточной водой и ополаскивать кипяченой водой. Нельзя пробовать сырой мясной или рыбный фарш. Рыбу, морепродукты, мясо следует хорошо прожаривать, тушить или варить. Необходимо помнить о своих домашних животных – не вскармливать им сырую рыбу, мясо, внутренние органы животных, проводить периодически их профилактические лечение (дегельминтизацию). От нападения комаров, которые переносят опасные болезни, можно защититься с помощью одежды и специальных отпугивающих средств.
Диагностика гельминтозов.
Чтобы диагностировать гельминтоз у человека, необходимо выполнить специальные исследования кала и крови, иногда мочи. Обследование рекомендуется делать при появлении аллергии, болей в животе, при нарушении функции кишечника, похудании, анемии. Сегодня существуют эффективные методы лечения паразитарных заболеваний. Для выявления и лечения гельминтозов необходимо обратиться на консультацию к врачу инфекционисту.
Лечение гельминтозов.
Основой лечения гельминтозов являются специфические противогельминтные средства. Линейка противогельминтных препаратов, не отличаясь разнообразием, тем не менее, включает в себя ряд высокоэффективных средств. Зачастую, для лечения гельминтоза, достаточно однократного приема препарата, но нередко лечение назначается в виде схемы, с повторным приемом лекарства через несколько дней. Эффективное специфическое лечение эхинококкоза и альвеококкоза пока не разработано, в этих случаях лечение подбирается индивидуально в соответствии с вызываемыми паразитом нарушениями.
При некоторых гельминтозах (например, энтеробиоз) рекомендуется лечение всех членов семьи. Строгое соблюдение личной гигиены в период лечения является непременным условием, исключающим возможность повторного заражения.
Как вспомогательные, применяются средства с противоаллергическим действием, средства, способствующие восстановлению кишечной микрофлоры. Лечение и последующее наблюдение после лечения необходимо проводить под наблюдением врача инфекциониста.

Районный инфекционист МБУЗ «Кореновская ЦРБ» Н.А. Архипова

глисты в легких у человека

глисты в легких у человека

глисты в легких у человека

>>>ПЕРЕЙТИ НА ОФИЦИАЛЬНЫЙ САЙТ >>>

Что такое глисты в легких у человека?

Для быстрого избавления от паразитов следует принимать Bactefort по инструкции, которая прилагается к каждой упаковке со средством. Принимать капли следует ежедневно, два раза в сутки, на протяжении разного количества дней для пациентов разного возраста. Так, для детей младше 6 лет курс составляет 10, от 6 до 12 лет — 20, и для взрослых людей — 30 календарных дней. При этом дозировка препарата остается одинаковой для всех пациентов — 20 капель на 100 мл воды. Капли следует тщательно размещать в воде приятной комнатной температуры и выпить за полчаса до приема пищи. Процедуру повторяют каждое утро и вечер.

Эффект от применения глисты в легких у человека

Бактефорт – хороший натуральный препарат. Еего стоит попить хотя бы ради профилактики. Явных признаков паразитов не было, но меня мучили постоянные головные боли и по утрам я уже просыпалась уставшей, к тому же иногда печень “передавала приветы”… решила почистить организм этими капельками, недели через две-три стало намного легче.

Мнение специалиста

Я как-то наткнулась на статью, в которой описывались различные симптомы, говорящие о наличии в организме различных паразитов. Удивило, что частые простуды тоже указывают на это. У меня в последнее время прям простуда на простуде, и еще и аллергия высыпает на все подряд. Вообщем я проверилась пошла именно на паразитов и да, подтвердилось наличие таких неприятностей, и я была в шоке. Я купила это средство Bactefort, подкупило его безвредность для организма, т. е. натуральный состав. Пришла по почте небольшая коробочка, внутри флакончик в виде капелек. Нужно пройти полный курс, чтобы получить эффект, это три недели. Я пью утром, как проснулась на стакан воды 20 капель, следую инструкции. Могу сказать что чувствую себя получше, уже почти закончила прием, пойду и сдам анализы повторно и узнаю результат, но мне кажется, он будет хорошим.

Как заказать

Для того чтобы оформить заказ глисты в легких у человека необходимо оставить свои контактные данные на сайте. В течение 15 минут оператор свяжется с вами. Уточнит у вас все детали и мы отправим ваш заказ. Через 3-10 дней вы получите посылку и оплатите её при получении.

Отзывы покупателей:

Алена

Бактефорт (Bactefort) – концентрированный раствор растительного происхождения, предназначенного для борьбы с кишечными паразитами, для внутреннего применения. Имеет множество полезных свойств, может применяться без контроля врача. Даже если вы придерживаетесь гигиены, у вас нет домашних животных, могут появиться паразиты в организме. Которые могут осесть и в печени, глазах, мозге, что принесет еще больший вред организму. И не каждый человек сразу же пойдет к врачу или расскажет кому-либо, ведь многие считают это чем-то постыдным. Существует сейчас очень много средств для борьбы с гельминтами, в их список попадают капли от паразитов bactefort.

Елена

Bactefort – уникальный современный препарат, созданный для устранения паразитарной инвазии различной природы. Он помогает даже тогда, когда самые мощные средства не дают должного результата. Но из-за возможности приобрести его только у официальных производителей, многие больные боятся и не всегда делают правильный выбор. Bactefort прошел все необходимые проверки и официально одобрен организациями здравоохранения, что делает его полностью безопасным для употребления и лечения.

Капли Бактефорт состоят из веществ, оказывающих выраженное антисептическое, антибактериальное и антипаразитарное действие. В состав «Бактефорта» входят такие активные вещества, как полынь (убивает микробы, грибок и токсины, при этом без вредоносного действия на микрофлору), экстракт грецкого ореха (слабительное действие), листья березы (натуральный антибиотик, оказывает антивоспалительное действие), а в качестве вспомогательных корень имбиря, таволга, гвоздика, пижма (регулирует выделение желчи) и перечная мята. Но далеко не все компоненты, находящиеся в состав Bactefort оказывают антипаразитарный эффект. Корень имбиря, например, способен снимать спазмы и устранять симптомы заражения гельминтами. Перечная мята не позволяет паразитам размножаться, но при этом не убивает их. А вот гвоздика как раз уничтожает саму первопричину заболевания, но в состав данного препарата включена за помощь в восстановлении кишечной микрофлоры Где купить глисты в легких у человека? Я как-то наткнулась на статью, в которой описывались различные симптомы, говорящие о наличии в организме различных паразитов. Удивило, что частые простуды тоже указывают на это. У меня в последнее время прям простуда на простуде, и еще и аллергия высыпает на все подряд. Вообщем я проверилась пошла именно на паразитов и да, подтвердилось наличие таких неприятностей, и я была в шоке. Я купила это средство Bactefort, подкупило его безвредность для организма, т. е. натуральный состав. Пришла по почте небольшая коробочка, внутри флакончик в виде капелек. Нужно пройти полный курс, чтобы получить эффект, это три недели. Я пью утром, как проснулась на стакан воды 20 капель, следую инструкции. Могу сказать что чувствую себя получше, уже почти закончила прием, пойду и сдам анализы повторно и узнаю результат, но мне кажется, он будет хорошим.

Могут ли глисты поселиться в легких человека? . Вопреки всеобщему мнению о том, что глисты обитают лишь в кишечнике и желудке, гельминты могут поселяться и в других органах человеческого организма, одним из которых являются легкие. При этом, первые признаки поражения легких гельминтами. Паразиты в организме человека поселяются не только в кишечнике, желчном пузыре. При запущенности заболевания у пациента обнаруживаются глисты в легких. Содержание. 1 Как происходит заражение паразитами и развитие легочных гельминтов. 2 Виды глистов в легких. 3 Симптомы легочных глистных инвазий. 4 Диагностика глистных инвазий. 5 Противопаразитарная терапия. Содержание страницы. Какие глисты могут быть в легких. Пути проникновения. Симптомы и признаки. Глисты в легких у взрослого человека. Глисты в легких у детей. Методы лечения. Глисты в легких встречаются очень редко, но такой факт существует. Он отмечается не только во взрослом возрасте, но и в детском. А при несвоевременном или неправильном лечении приводит к сложнейшим патологическим нарушениям, о которых важно знать. Ведь это чревато даже летальным исходом. Паразиты в легких — редкое, и одновременно с этим опасное состояние. Гельминты могут обнаружиться в легочной ткани у взрослых и у детей. Если не лечить заболевание. Глисты в легких у человека могут не проявляться годами, заражая внутренние органы, а недомогание будет списываться на обычную усталость. Выявить на ранних стадиях такой тип глистов очень сложно. Самым подходящим условием для развития гельминтов, которые уживаются легких, ослабленная. Гельминты способны поражать не только кишечник, но и другие внутренние органы. Глисты в легких появляются намного реже. Однако если подобное происходит, то вызывает серьезные опасения. Причины и лечение паразитов в легких человека. Глисты в легких человека чаще всего появляются уже после того, как был заражен пищеварительный тракт. Вне зависимости от того, к какому классу относятся паразиты. Глисты в легких – распространенное явление. Паразиты заселяют не только кишечник, но и другие органы. . Ряд болезней, которые провоцируют паразит, появившиеся в легких человека: воспалительные процессы бронхов, плевры, астма. Как определить заражение? Сейчас разработаны разнотипные.
http://www.valuationsolutions.co.nz/tabletki_ot_glistov_dlia_cheloveka_odnokratno1298.xml
http://medimax.co.kr/userfiles/tabletki_ot_glistov_dlia_cheloveka_odnokratno8578.xml

http://www.junqueiro.al.gov.br/userfiles/conteudos/tabletki_ot_glistov_dlia_cheloveka_nedorogie1250.xml
http://www.lahma.pl/_u/userfiles/travy_ot_glistov_i_parazitov_u_cheloveka8870.xml
Бактефорт – хороший натуральный препарат. Еего стоит попить хотя бы ради профилактики. Явных признаков паразитов не было, но меня мучили постоянные головные боли и по утрам я уже просыпалась уставшей, к тому же иногда печень “передавала приветы”… решила почистить организм этими капельками, недели через две-три стало намного легче.
глисты в легких у человека
Для быстрого избавления от паразитов следует принимать Bactefort по инструкции, которая прилагается к каждой упаковке со средством. Принимать капли следует ежедневно, два раза в сутки, на протяжении разного количества дней для пациентов разного возраста. Так, для детей младше 6 лет курс составляет 10, от 6 до 12 лет — 20, и для взрослых людей — 30 календарных дней. При этом дозировка препарата остается одинаковой для всех пациентов — 20 капель на 100 мл воды. Капли следует тщательно размещать в воде приятной комнатной температуры и выпить за полчаса до приема пищи. Процедуру повторяют каждое утро и вечер.
Виды глистов человека на фото. Гельминты (глисты) – огромный класс паразитических червей, которые живут в организме людей, животных и . Аскариды – круглые черви, вырастают до 40 сантиметров и диаметром около 6 сантиметров. Яйца аскарид при попадании в почву могут там храниться около года. Какие глисты бывают у человека? Гельминты заселяют кишечник либо . Например, такие глисты у человека как анкилостома и аскарида находятся в . Пути, по которым различные виды глистов попадают внутрь, разнообразны. Основной способ заражения паразитами – фекально-оральный. Глисты возникают у человека в результате проникновения в организм . В этой статье будут представлены наиболее часто встречаемые виды глистов у человека с фото и описанием. . Там в яйцах созревает личинка (корацидий) круглой формы. Виды гельминтов (фото). Виды глистов у детей, симптомы заражения – видео. Как происходит заражение глистами? . Маленькие белые круглые черви, размером до 1 см. Живут в кишечнике человека, яйца откладывают в области анального отверстия. Острицы относятся к контактным глистам, то есть передаются от. Какие глисты живут у человека: фото с названиями червей. От заражения гельминтозом не застрахован ни один . Аскариды – вид нематод, размер которых достигает 40 см. Гельминты выглядят как черви с круглым сечением, концы заострены. Аскариды преимущественно белые, случаются желтоватого. Глисты у человека: симптомы. Виды гельминтов, паразитирующих в организме . Возбудитель трихинеллеза – это мелкий круглый гельминт, достигающий 2-5 мм в . Глисты у человека: лечение. В острой фазе паразитарной инфекции пациенту назначается дезинтоксикационная и десенсибилизирующая. Глисты у человека — фото остриц . Власоглав – круглый гельминт, вызывающий трихоцефалез. Гельминт представляет собой тонкую коричневую нематоду с тонкой нитевидной передней частью и закругленным задним концом. Но наиболее опасными видами круглых червей для человека являются власоглав и трихина. . В медицинской практике они называются трематодами. Такая разновидность глистов у человека (фото – в статье) имеет сплющенное, плоское. Существует несколько видов гельминтов, которые можно рассмотреть на фото с . Различные глисты могут представлять не одинаковую степень опасности для . В организме человека паразитируют 2 типа червей: круглые (нематоды) и плоские.

лекарство подкожные паразиты лекарство

лекарство подкожные паразиты лекарство

лекарство подкожные паразиты лекарство

>>>ПЕРЕЙТИ НА ОФИЦИАЛЬНЫЙ САЙТ >>>

Что такое лекарство подкожные паразиты лекарство?

Я страдала от неприятного запаха изо рта, стала обследовать ЖКТ, оказалось, что у меня глисты. Когда паразитов прогнала, он исчез. Бактефорт выбрала исключительно из-за отсутствия вреда для организма. Сначала немного сомневалась, что он справиться с такой деликатной проблемой, но за курс полностью избавилась паразитов.

Эффект от применения лекарство подкожные паразиты лекарство

В сравнении с другими препаратами, которые имеют противопаразитарное действие, Bactefort от паразитов имеет несколько преимуществ: Устранение всех видов паразитов; Приятный вкус; Отсутствие противопоказаний, ограничений в возрасте, побочных действий; Натуральные составляющие; Нет потребности в консультации врача; Доступность препарата; Возможность лечения дома; Простая инструкция.

Мнение специалиста

Я кстати тоже пропила бактефорт. Но честно без назначения врача. Просто нашла у себя признаки заразы и решила что нужно действовать! Поэтому и выбрала безопасный препарат с максимально натуральным составом!

Как заказать

Для того чтобы оформить заказ лекарство подкожные паразиты лекарство необходимо оставить свои контактные данные на сайте. В течение 15 минут оператор свяжется с вами. Уточнит у вас все детали и мы отправим ваш заказ. Через 3-10 дней вы получите посылку и оплатите её при получении.

Отзывы покупателей:

Юля

Я как-то наткнулась на статью, в которой описывались различные симптомы, говорящие о наличии в организме различных паразитов. Удивило, что частые простуды тоже указывают на это. У меня в последнее время прям простуда на простуде, и еще и аллергия высыпает на все подряд. Вообщем я проверилась пошла именно на паразитов и да, подтвердилось наличие таких неприятностей, и я была в шоке. Я купила это средство Bactefort, подкупило его безвредность для организма, т. е. натуральный состав. Пришла по почте небольшая коробочка, внутри флакончик в виде капелек. Нужно пройти полный курс, чтобы получить эффект, это три недели. Я пью утром, как проснулась на стакан воды 20 капель, следую инструкции. Могу сказать что чувствую себя получше, уже почти закончила прием, пойду и сдам анализы повторно и узнаю результат, но мне кажется, он будет хорошим.

Ия

хочу поделиться с вами опытом использования средства от паразитов «Бактефорт». После того как старший сын выпросил у нас кошку, стал жаловаться на периодические боли внизу живота. Я стала замечать, что на эти боли он жалуется перед походом в туалет «по-большому». После того, как сходит в туалет – все проходит. Потом к этим проблемам прибавились жалобы, что у него чешется попа. Тут я стала бить тревогу, и мы отправились в больничку. Педиатр отправил нас на сдачу анализов на яйцеглист. Результат – чисто. Врач сказала мне – «не придумывай, все в норме». Я не знала радоваться мне таким результатам или плакать. Вопрос о состоянии ребенка для меня был открытым. Спустя некоторое время, я стала замечать, что ребенок ночью во сне скрепит зубами. Бабушки вокруг подсказывали, что это 100 % глисты. Приобрела в аптеке препарат по – совету продавца. Пропили, все симптомы прошли примерно на месяц, а затем все повторилось заново. Поделилась с подругой своей проблемой, и она подсказала мне про средство «Бактефорт». Она рассказала мне, что выписывала это средство через интернет, и оно помогло избавиться от паразитов у дочки. Я, конечно, сомневалась, ведь средство не из дешевых, но меня привлек безопасный состав этого чудо – средства. И я не прогадала. Пропоила ребенка курсом. И вот уже полгода никаких симптомов нахождения у ребенка паразитов к нашему счастью нет. Капельки нужно разбавлять с водой. К сожалению, нам не положили инструкцию к применению. На коробочке было указанно, что принимать нужно 20 капель. Я ребенку побоялась давать такую дозу, давала половину. Пьется легко, не противные, как, к примеру «Пирантел». Побочных эффектов у нас не было. Пузырек небольшой, предполагаю, что взрослому одного будет мало. Данное средство рекомендую, как безопасное и натуральное средство для избавления от ненужной живности в организме.

Действует медленно, зато наверняка. До бактефорта безуспешно лечилась декарисом, который не справился. Да и тошнило меня от каждой дозы. От бактефорта самочувствие было хорошее, для меня даже это огромный плюс. Где купить лекарство подкожные паразиты лекарство? Я кстати тоже пропила бактефорт. Но честно без назначения врача. Просто нашла у себя признаки заразы и решила что нужно действовать! Поэтому и выбрала безопасный препарат с максимально натуральным составом!
Против паразитов эффективны таблетки Пирантел, этим лекарством можно выводить не один их вид. . При обнаружении подкожных паразитов категорически запрещено проводить домашнее или самостоятельное лечение. Одни лекарства полностью убивают паразитов, другие – лишают их подвижности и препятствуют размножению. . Подкожные паразиты сейчас уже встречаются во всех странах, и эти паразиты поражают различные ткани и органы человека. Вывести паразитов нелегко, но возможно. Какой препарат будет наиболее эффективным? На этот вопрос сможет ответить только лечащий врач, который установит точный диагноз. Рассмотрим основные лекарства, назначаемые при. Место. Наименование. Характеристика в рейтинге. Лучшие средства от паразитов широкого спектра действия. 1. Вормин. Лучшее универсальное средство для борьбы с паразитами разных типов. 2. Вермокс. Средство широкого спектра действия. Малый риск возникно. Принимать лекарства от паразитов допустимо только после того, как была диагностирована болезнь и строго по . Точно сформулировать способы лечения подкожных паразитов невозможно, все зависит от их количества, уровня поражения эпидермиса и места локализации. Но есть общепринятые правила. Лучшие таблетки от паразитов для человека. Если возникает вопрос, как вывести паразитов из организма человека таблетками, следует учитывать важный нюанс. Речь идет о том, что каждый из препаратов направлен на выведение лишь определенных гельминтов. Если применять неподходящие средства. Эффективные методы лечения подкожных паразитов, профилактические меры. . Подкожные паразиты – достаточно серьезная проблема . Лекарство имеет множество побочных эффектов, потому его не стоит применять самостоятельно. Все назначения осуществляет врач. При демодекозе показано. 3 Лекарства от глистов и паразитов для человека: список лучших препаратов. . Разновидности подкожных паразитов у человека. Подкожные паразиты у человека – это опасные организмы, которые представляют собой различные формы гельминтозов, насекомых и другое. Они несут огромный вред.
http://www.igk-lilienthal.de/downloads/lekarstvo_ot_parazitov_toksimin3533.xml
http://dlt-nkp.com/fileupload/kupit_lekarstvo_ot_parazitov_v_organizme5444.xml

http://www.hurtglass.pl/upload/luchshee_narodnoe_sredstvo_ot_parazitov6328.xml
http://mitroc.com/userfiles/lekarstvo_dlia_ochistki_organizma_ot_parazitov7987.xml
В сравнении с другими препаратами, которые имеют противопаразитарное действие, Bactefort от паразитов имеет несколько преимуществ: Устранение всех видов паразитов; Приятный вкус; Отсутствие противопоказаний, ограничений в возрасте, побочных действий; Натуральные составляющие; Нет потребности в консультации врача; Доступность препарата; Возможность лечения дома; Простая инструкция.
лекарство подкожные паразиты лекарство
Я страдала от неприятного запаха изо рта, стала обследовать ЖКТ, оказалось, что у меня глисты. Когда паразитов прогнала, он исчез. Бактефорт выбрала исключительно из-за отсутствия вреда для организма. Сначала немного сомневалась, что он справиться с такой деликатной проблемой, но за курс полностью избавилась паразитов.
Виды глистов человека на фото. Гельминты (глисты) – огромный класс паразитических червей, которые живут в организме людей, животных и растений. Гельминты, паразитические черви. Содержание страницы. Какие виды глистов бывают у человека. Острицы. Власоглав. Широкий лентец. Аскариды. Трихинелла. Печеночная двуустка. Как определить вид глистов. Чем лечиться. Какие глисты бывают у человека? Гельминты заселяют кишечник либо паразитируют, обитая в любом другом органе. . В медицинских справочниках встречаются фото глистов, длина которых достигает нескольких метров. Симптомы и признаки глистной инвазии. Став хозяевами паразитов. Фото глистов, которые могут жить в человеке. . Обращать особое внимание нужно на первичные признаки глистов у человека, симптомы проявляются немного позже, бывают случаи длительного бессимптомного развития инвазий. Глисты у человека: симптомы. Виды гельминтов, паразитирующих в организме человека. . Частота заражения глистами человека зависит от климатических и социально-экономических условий конкретных территорий (в слаборазвитых странах, особенно в тех, что расположены в тропической и субтропической. Содержание. 1 Какие виды гельминтов встречаются у людей. 2 Круглые черви. 2.1 Острицы. 2.2 Аскариды. 2.3 Анкилостомы. 2.4 Власоглав. 2.5 Токсокара. 2.6 Трихинелла. 3 Ленточные черви. 3.1 Карликовый цепень. 3.2 Широкий лентец. 3.3 Свиной цепень. 3.4 Б. Глисты у человека — симптомы на фото (большинство гельминтов поражает ЖКТ, отсюда тошнота и рвота, диареи или запоры, непроходимость кишечника, беспричинное похудение, отсутствие аппетита либо чрезмерный голод) Виды гельминтов. Какие бывают глисты у человека, как они выглядят? Фото. Как уже было упомянуто, в мире насчитывают около трех сотен видов глистов. Но в нашей стране в основном распространено только 70 видов, из них можно выделить 10 наиболее часто встречаемых гельминтов. Виды, группы и классы. Такая разновидность глистов у человека (фото – в статье) имеет сплющенное, плоское тело в форме листа или языка. . Для того чтобы понять, откуда в организме появились паразиты, нужно знать, какие бывают глисты у человека.

Комитет ветеринарии напоминает о необходимости профилактики гельминтозов у животных

Гельминтозы – группа заболеваний животных и человека, которые вызваны присутствием в организме различных паразитических червей. Гельминтозами болеют все виды домашних и сельскохозяйственных животных. Некоторые виды гельминтов могут передаваться людям от домашних питомцев. Особую опасность для животных и человека представляют такие гельминтозы, как эхинококкоз, альвеококкоз, описторхоз, аскаридоз, токсокароз, анкилостомоз, дирофиляриоз и др. Попадая в организм человека, паразиты могут жить и развиваться в нем до нескольких лет, медленно нанося ущерб здоровью и не проявлять себя.

Домашние животные могут заразиться гельминтами при контакте с другими животными, через грязную воду, а также мясо и рыбу, не прошедшие термическую обработку. Щенки и котята могут заразиться от матери во время кормлении.

Симптомы глистного заражения у домашних питомцев очень разнообразны: изменение аппетита, общее истощение, аллергические реакции и высыпания на коже, выпадение шерсти, нарушения в работе желудочно-кишечного тракта и другие. Возможно бессимптомное течение болезни.

Чтобы определить наличие глистной инвазии в организме животного необходимо обратиться в ветеринарную клинику для сдачи анализов. Основные  материалы  для лабораторной диагностики гельминтозов – кал и кровь, но иногда могут потребоваться и дополнительные обследования

Лечение гельминтозов у животных проводится специальными антигельминтными препаратами под контролем ветеринарного врача. При сильной степени инвазии дегельминтизацию проводят два раза с интервалом 10-14 дней. Для контроля проведенного лечения требуется повторная сдача анализов.

С целью профилактики из рациона животных стоит исключить сырые продукты, не позволять им пить воду из луж и открытых водоемов. Животным, которых содержат в помещении без выгула на улице, рекомендуется давать антигельминтные препараты не реже двух раз в год, а животным, регулярно бывающим на улице, рекомендуется проводить профилактическую дегельминтизацию каждые четыре месяца.

Чтобы избежать заражения гельминтами от домашних животных владельцам животных нужно обязательно соблюдать правила личной гигиены и меры профилактики.

Для консультации по вопросам ухода за домашними животными и оказания ветеринарных услуг можно обратиться к ветеринарным специалистам, записавшись онлайн на mos.ru или вызвав врача по телефону: +7 (495) 612-04-25.

Антигельминтные средства в эндемичных по гельминтам районах: влияние на ВИЧ-инфекцию

Этот Кокрейновский обзор обобщил данные клинических испытаний, в которых оценивали пользу и потенциальные риски предоставления лекарств для дегельминтизации (антигельминтных или противоглистных средств) людям, инфицированным вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). После проведения поиска соответствующих клинических испытаний (по 29 сентября 2015 года) мы включили восемь клинических испытаний, включавших 1612 участников.

Что такое лекарства для дегельминтизации, и почему они могут задержать прогрессирование ВИЧ-инфекции

Лекарства для дегельминтизации используют для лечения различных глистных инвазий/инфекций у человека, например, гельминтов, передаваемых через почву, шистосомоза, онхоцеркоза и лимфатического филяриоза. В районах, где эти инфекции широко распространены, Всемирная организация здравоохранения рекомендует стандартное регулярное лечение целевых групп населения каждые 6-12 месяцев без предварительного индивидуального подтверждения инфекции. Эмпирическая терапия или лечение всех групп населения с предполагаемым риском инфекции является более предпочтительной стратегией, чем использование стратегии “тестируй и лечи”, т. к. лекарства для дегельминтизации недорогие и хорошо переносятся. Кроме того, стратегия тестирования до начала лечения считается менее затратно-эффективной, учитывая, что доступные диагностические тесты являются относительно дорогими и могут демонстрировать слабую чувствительность.

Известно, что гельминтозы влияют на иммунную систему человека. Некоторые исследования говорят о том, что у людей с ВИЧ-инфекцией гельминтозы могут уменьшить число клеток CD4+ (которые являются критической частью иммунного ответа при ВИЧ-инфекции) и поставить под угрозу способность человека контролировать вирусную репликацию ВИЧ. Таким образом, лечение гельминтозов у людей с ВИЧ-инфекцией может быть особенно полезным, помимо той пользы, которую наблюдают у населения, в целом, в результате проведения дегельминтизации.

Какие доказательства представлены в этом обзоре

Лечение антигельминтными средствами всех ВИЧ-позитивных взрослых без предварительного знания о наличии у них гельминтной инвазии/инфекции может иметь небольшой супрессивный [подавляющий] эффект на вирусную нагрузку через шесть недель после лечения ( низкое качество доказательств ), но применение повторных доз в течение двух лет, как оказалось, имеет очень малый эффект, либо не имеет эффекта в отношении вирусной нагрузки ( среднее качество доказательств ) или числа клеток CD4+ ( низкое качество доказательств ). Эти выводы основаны на двух включенных исследованиях.

Предоставление лекарств для дегельминтизации ВИЧ-позитивным взрослым с диагностированной гельминтной инвазией/инфекцией может привести к небольшому подавляющему эффекту в отношении средней вирусной нагрузки в период от 6 до 12 недель после лечения ( низкое качество доказательств ) и небольшому благоприятному эффекту в отношении среднего числа CD4+ клеток через 12 недель после лечения ( низкое качество доказательств ). Однако, эти выводы основаны на небольших по размеру исследованиях и в значительной степени зависят от одного исследования празиквантела при шистосомозе. Необходимы дальнейшие исследования, проведенные в различных условиях и у разных групп населения.

Неблагоприятные события не были хорошо представлены ( очень низкое качество доказательств), и клинические испытания были слишком малыми по размеру, чтобы оценить влияние на смертность ( низкое качество доказательств ). Однако нет предположений, что лекарства для дегельминтизации являются вредными для ВИЧ-позитивных людей .

ГБУЗ “Специализированная клиническая инфекционная больница” МЗ КК

Аскаридоз — это инфекционное заболевание, вызванное круглыми червями — аскаридами, которые являются наиболее распространенными гельминтами (червями-паразитами) человека.
Согласно оценкам врачей, более 1 миллиарда людей на Земле поражено аскаридами. Заболевание распространено повсеместно.


Заражение вызывается употреблением пищи или напитков, загрязненных яйцами аскарид. Попавшие в кишечник человека яйца высвобождают личинок, которые, в свою очередь, проникают в лимфатические и кровеносные сосуды, переносятся в печень, сердце и легкие. Это ранняя фаза или фаза миграции. Для неё характерно недомогание, слабость, повышение температуры до 37,5 С, аллергическая сыпь на коже. Если аскариды попадают в легкие — появляется кашель, признаки бронхита или пневмонии, но не редко эта стадия остается незамеченной.
Самка аскариды может производить яйца в течение года в количестве около 200 000 в день. Примечательно, что яйца аскарид могут сохраняться жизнеспособными в почве в течение 10 лет и более.
В случае, если «хозяин», в теле которого они паразитируют, серьезно болен или принимает определенные лекарства, взрослые аскариды могут спонтанно покидать его тело через анус, рот или нос. В результате такого исхода, паразиты могут быть обнаружены в ванне, унитазе, детских пеленках или подгузниках и даже на подушках. Для большинства людей подобное зрелище является чрезвычайно травмирующим опытом.
Как можно заразиться

  • Несоблюдение правил личной гигиены
  • Инфицирование может произойти в случае, если перед употреблением пища касалась загрязненных рук, одежды, волос или пищевого контейнера.
  • При недостаточной термической обработке продуктов.
  • Из почвы, удобренной человеческими фекалиями, не прошедшими специальную обработку, яйца аскарид могут попасть на овощи или зелень.
  • Мухи, тараканы, скунсы и грызуны способствуют распространению яиц аскарид, поэтому необходимо заботиться об очистке своего жилища от таких обитателей.

Как можно обнаружить аскаридоз?
Необходимо сдать анализ кала на яйца гельминтов. Вы можете это сделать в нашем учреждении. Правила сбора кала на яйца гельминтов вы можете посмотреть в разделе Как сдавать анализы .
Если у вас есть какие-либо подозрения на заболевание аскаридозом, обязательно примите профилактические меры и обратитесь к врачу.

Данная статья составлена с ознакомительной целью и не является руководством к самодиагностике и самолечению. Помните, самолечение может нанести вред вашему организму.
Если у Вас появились вопросы, Вы можете задать их в разделе Вопрос-ответ .
Если Вам необходима помощь специалиста в диагностике или лечении аскаридоза Вы можете обратиться в кабинет паразитарных и тропических болезней лечебно-диагностического ГБУЗ СКИБ (г. Краснодар, ул. Седина, 204, 2-й этаж) или записаться на прием по телефону: 255-11-12

Гельминтная терапия для лечения воспалительных заболеваний – где мы находимся?

Abstract

Паразитические гельминты эволюционировали вместе с иммунной системой млекопитающих на протяжении многих тысячелетий и, как таковые, стали чрезвычайно эффективными модуляторами, способствующими их собственному выживанию. Их способность изменять и / или подавлять иммунные ответы может быть полезной для хозяина, помогая контролировать чрезмерные воспалительные реакции, а модели на животных и доклинические испытания показали положительное влияние гельминтозов на воспалительные состояния кишечника, рассеянный склероз, астму и атопию.Таким образом, гельминтная терапия была предложена в качестве возможного метода лечения аутоиммунных и других воспалительных заболеваний у людей.

Ключевые слова: Гельминты, воспаление, регуляция, аутоиммунитет

Введение

Гипотеза гигиены

Один из первых отчетов, предполагающих связь между условиями жизни в окружающей среде и аллергическими заболеваниями, появился еще в 1970-х годах [1], когда члены Сообщалось, что преобладающая городская белая община имеет более высокий уровень аллергических заболеваний по сравнению с сельским коренным населением, где уровни вирусных, бактериальных и гельминтозных инфекций были намного выше.Аналогичное наблюдение было сделано Десятилетием спустя Страчан, сообщив, что у детей со старшими братьями и сестрами реже развивается сенная лихорадка, что привело к исходной гипотезе гигиены, предполагающей снижение подверженности инфекциям в раннем детстве благодаря сочетанию уменьшения размера семьи, повышение уровня жизни и более высокий уровень личной гигиены могут привести к повышенному риску развития аллергических заболеваний в более позднем возрасте [2]. С тех пор гипотеза была расширена, чтобы включить другие типы иммуноопосредованных и воспалительных заболеваний, таких как аутоиммунные заболевания (например,г. рассеянный склероз (РС) и воспалительное заболевание кишечника (ВЗК) [3,4], все состояния с резким увеличением распространенности в западных странах с высоким уровнем дохода за последние несколько десятилетий [5]. Этот рост иммуно-опосредованных расстройств коррелирует с урбанизацией и экономическим развитием, но какие конкретные аспекты вестернизированного образа жизни, которые ответственны за это, еще четко не определены. Были затронуты изменения в уровнях загрязнения воздуха, повышенное воздействие аллергенов в помещениях и общее улучшение уровня жизни.Кроме того, было высказано предположение, что влияние изменений кишечной микробиоты [6] и различных патогенных микробов, в том числе гельминтов, в детстве тоже играет определенную роль. Гельминтозные инфекции, в частности кишечные глисты, еще несколько десятилетий назад были обычным явлением во всех частях мира, но теперь они более или менее искоренены в странах с высоким уровнем доходов, несмотря на то, что по-прежнему являются серьезной проблемой общественного здравоохранения в остальном мире. . Способность червей модулировать реакцию хозяина на состояние, которое можно охарактеризовать как «противовоспалительную толерантность» вместе с резким увеличением воспалительных заболеваний, параллельно со снижением числа гельминтозных инфекций в странах с высоким уровнем дохода, вызвала большой интерес. в том, что черви или их продукты могут быть использованы в качестве новых противовоспалительных средств.

Гельминт-индуцированные иммунные ответы

Работа на мышиных моделях четко установила, что иммунитет к кишечным гельминтам зависит от цитокинового ответа типа 2, включающего секрецию ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-9 и ИЛ-13 и последующая активация тучных клеток кишечника, эозинофилов, бокаловидных клеток, пролиферации энтероцитов и сократимости кишечника (обзор в [7]). Кроме того, ответы Типа 2 способствуют «отгородке» яиц или личинок в тканях за счет образования гранулем, а также стимулируют механизмы восстановления тканей, важный компонент инфекций, вызванных крупными паразитами многоклеточных животных, о чем свидетельствует тот факт, что неспособность установить тип 2 ответ обычно связан с усилением патологии и деструкцией тканей [8].В дополнение к ответу 2-го типа индуцируются различные иммунорегуляторные механизмы, включая увеличение количества регуляторных Т-клеток (T reg) и уровней IL-10 и / или TGF-β, что приводит к созданию высокоэффективной противовоспалительной среды. Исследования подчеркнули важность ИЛ-10 в борьбе с патологией, связанной с гельминтозными инфекциями, поскольку мыши с дефицитом ИЛ-10 страдают более высокой смертностью и / или заболеваемостью [9,10], в то время как истощение Т-регуляторных клеток in vivo приводит к усилению иммунных ответов. и очистка от паразитов [11,12].В целом есть убедительные доказательства того, что повышенная регуляторная активность во время гельминтоза должна обеспечивать прекрасный баланс между защитой от патологии и избавлением от инфекции. Поскольку гельминты настолько хороши в создании иммунорегуляторных механизмов, естественно возникает вопрос, может ли заместительная гельминтная терапия играть терапевтическую роль в лечении аутоиммунных и аллергических расстройств.

Обзор

Гельминтотерапия у людей

На сегодняшний день для лечения гельминтов человека в качестве клинического лечения были протестированы два вида гельминтов: Trichuris suis , свиной власоглав и анкилостомоз человека Necator americanus .После приема внутрь T.suis ova (TSO) из яиц вылупляются черви, и черви колонизируют слепую и толстую кишку кишечника человека только на короткий период времени (недели), что означает, что лечение необходимо повторять через определенные промежутки времени: такая видовая специфика и отсутствие хронической инфекции полезны в том смысле, что они также устраняют любые более широкие проблемы общественного здравоохранения. Личинки анкилостомы Necator вводятся чрескожно и мигрируют через сосудистую сеть и легкие в тонкий кишечник, где они выживают, питаясь кровью слизистой оболочки, вызывая длительные инфекции (годы) и могут при более высоких дозах. вызывают клинические симптомы, такие как желудочно-кишечные симптомы и анемия.В естественном состоянии эта инфекция представляет собой серьезную проблему общественного здравоохранения во всем мире, и для борьбы с заболеваемостью, связанной с естественной инфекцией, существуют широкомасштабные программы дегельминтизации [13].

Гельминтная терапия, используемая для облегчения кишечного воспаления

Несколько исследований на животных моделях продемонстрировали, что кишечные гельминтозные инфекции способны подавлять развитие кишечного воспаления (обзор в [14,15]) и первые клинические исследования гельминтотерапии на людях началась около 10–15 лет назад с использованием свиного хлыста Trichuris suis .В первоначальных исследованиях безопасности пациентам с язвенным колитом (ЯК) или болезнью Крона давали жизнеспособные яйца T.suis с зародышем (TSO), и лечение не только хорошо переносилось, но и наблюдалась значительная ремиссия заболевания, хотя положительный эффект был временным. повторные дозы TSO поддерживали это клиническое улучшение, предлагая новую многообещающую терапию IBD [16,17]. Затем последовало плацебо-контролируемое двойное слепое рандомизированное исследование пациентов с язвенным колитом, показавшее значительно улучшенный индекс активности заболевания у пациентов, получавших TSO, по сравнению с плацебо, хотя частота ремиссии не различалась между двумя группами [18].Была проведена дальнейшая разработка и тестирование безопасности TSO в соответствии с GMP, и небольшое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование показало, что пациенты Крона, получившие однократную дозу до 7500 TSO, не показали никаких краткосрочных (2 недели) или долгосрочных (6 месяцев) побочные эффекты [19], открывающие поле для более крупных клинических испытаний. На сегодняшний день зарегистрировано как минимум шесть клинических испытаний с использованием TSO у пациентов с болезнью Крона или UC как набираемые, продолжающиеся или завершенные. Однако в октябре 2013 года компания Coronado biosciences объявила в пресс-релизе, что результаты первого более крупного исследования (TRUST-1, идентификатор исследования {“type”: “клиническое испытание”, “attrs”: {“text”: “NCT01576471” , “term_id”: “NCT01576471”}} NCT01576471), клиническое испытание фазы 2, оценивающее TSO у 250 пациентов в США с болезнью Крона от умеренной до тяжелой, не достигло своей основной конечной точки улучшения ответов, либо с точки зрения улучшения активности заболевания индекс или частоту ремиссии, хотя незначительное улучшение было отмечено у пациентов с более тяжелым заболеванием [20].Вскоре после этого во втором пресс-релизе Corona было объявлено о прекращении исследования фазы 2 с участием 240 европейских пациентов с болезнью Крона (FALK, идентификатор исследования {“type”: “клиническое испытание”, “attrs”: {“text”: “NCT01279577”, «term_id»: «NCT01279577»}} NCT01279577) после того, как независимый комитет по мониторингу рекомендовал его прекращение из-за «недостаточной эффективности» [21]. Никаких дополнительных данных ни по одному из исследований опубликовано не было. Хотя результаты клинических испытаний терапии TSO у пациентов с болезнью Крона неутешительны, результаты нескольких исследований язвенного колита все еще ждут с нетерпением.

Вторым подходом к терапии гельминтов было несколько более спорное использование анкилостомоза человека Necator , патогена, ответственного за большую часть заболеваемости, связанной с кишечными гельминтозными инфекциями во всем мире. В небольшом испытании, в котором 9 пациентов с болезнью Крона были инфицированы 25–50 личинками и наблюдались в течение 20 недель, у 7 пациентов наблюдалось улучшение показателей болезни, а у 2 – ухудшение [22]. Во втором исследовании изучали анкилостомоз по сравнению с терапией плацебо в когорте из 20 пациентов с глютеновой болезнью (аллергия на глютен) с последующей провокацией пшеницы через 20 недель.Доза в 5-10 личинок в целом хорошо переносилась, и иммунологический анализ показал снижение воспалительных цитокиновых (IFN-γ и IL-17) ответов в биопсиях двенадцатиперстной кишки от анкилостомы по сравнению с пациентами, получавшими плацебо [23], однако не было никакой разницы в симптоматическая реакция на заражение пшеницей, при которой все пациенты испытывают одинаковый уровень клинических симптомов независимо от лечения [24]. Дальнейшие клинические исследования использования анкилостомозов у ​​пациентов с глютеновой болезнью все еще ожидаются.

Гельминтная терапия и аллергия

Еще одна область, вызывающая большой интерес в последние годы, – может ли гельминтная терапия быть полезной для уменьшения аллергических симптомов.В нескольких исследованиях, проведенных в эндемичных по гельминтам районах, было высказано предположение, что определенные гельминтозные инфекции могут защищать от аллергии и астмы, но систематический обзор 33 опубликованных исследований пришел к выводу, что общего защитного эффекта гельминтных инфекций на астму в целом не наблюдается [25]. Однако сопутствующая инфекция анкилостомоза была связана с защитным эффектом, который зависел от интенсивности инфекции. Напротив, сопутствующая инфекция Ascaris lumbricoides , еще одна распространенная кишечная нематодная инфекция, была связана со значительно повышенным риском астмы.Это особенно интересно с учетом того факта, что анкилостомы и Ascaris проходят через легкие во время миграции в кишечник, но только Ascaris известны как вызывающие синдром тропической легочной эозинофилии из-за своей высокой аллергенности [25], что свидетельствует о его высокой аллергенности. что только определенные виды гельминтов могут быть полезными с точки зрения лечения гельминтов.

Исследования взаимосвязи между гельминтозной инфекцией и атопией также дали смешанные результаты как с положительными, так и с отрицательными ассоциациями в зависимости от вида участвующих червей [26], а исследования дегельминтизации в эндемичных сообществах гельминтов либо не показали доказательств увеличения количества кожных уколов ( SPT) реактивность [27] или повышенная реактивность SPT [28,29].Однако на реактивность SPT аллергена также могут влиять червячные инфекции из-за того, что многие антигены гельминтов перекрестно реагируют с обычными аллергенами, и возможно, что высвобождение антигенов гельминтов из умирающих червей после противоглистного лечения может временно повысить реактивность. В этом контексте важно понимать, что некоторые высокоиммуногенные белки гельминтов имеют структурные отношения с рядом общих аллергенов, например, между гельминтами (например, была продемонстрирована перекрестная реактивность IgE).г. filarial и Ascaris), тропомиозины и тропомиозины клещей домашней пыли (Der p 10) и тараканов (Bla g 7), что позволяет предположить, что гельминтозы могут усиливать аллергическую реактивность. Было высказано предположение, что количество потенциально перекрестно-реактивных белков, общих для гельминтов и аллергенов, очень велико: 40% из 499 молекулярно определенных семейств аллергенов имеют гомологи в геномах гельминтов-паразитов [30-32].

В свете большого количества литературы, предлагающей некоторые защитные преимущества гельминтных инфекций при аллергии и астме, было опубликовано несколько испытаний терапии гельминтами у людей при астме / аллергии.Первое, рандомизированное испытание с использованием 8 доз TSO или плацебо с интервалом в 21 день у 100 пациентов с аллергическим ринитом, вызванным пыльцой трав, не показало значительного влияния на симптомы ринита, уровни специфичных для травы IgE или реактивность SPT, несмотря на то, что индуцирование T.suis -специфических ответов антител и желудочно-кишечных симптомов [33]. Точно так же небольшое рандомизированное исследование безопасности у лиц с аллергическим риноконъюнктивитом, получавших личинки анкилостомы или плацебо и наблюдавшихся в течение 12 недель, не сообщило о значительном влиянии на функцию легких, SPT или симптомы ринконъюнктивита, несмотря на явные доказательства реакций, вызванных анкилостомами, таких как усиление эозинофилии. и желудочно-кишечные симптомы [34].Другое небольшое рандомизированное контрольное исследование с участием пациентов, страдающих астмой, снова не показало значительного влияния анкилостомической инфекции на клинические симптомы, реактивность бронхов или реактивность SPT [35]. Однако следует отметить, что оба исследования анкилостомы были небольшими исследованиями с 15 и 16 пациентами в каждой группе, соответственно, и с использованием низких доз личинок (10), в то время как время заражения в зависимости от сезона пыльцы также может потребовать уточнения. настраиваться для достижения оптимальных эффектов. Таким образом, необходимы дальнейшие исследования, чтобы сделать какие-либо твердые выводы о потенциальных преимуществах использования гельминтной терапии против аллергии и астмы.

Существует ряд потенциальных причин, по которым результаты испытаний на людях не дали более положительных данных. Большое количество исследований на животных продемонстрировало мощную способность различных гельминтозов снижать аллергическую реактивность у мышей и крыс (обзор см. В [14]), однако подавляющее большинство исследований показали, что это способность предотвращать развитие аллергическая реактивность после контакта с гельминтами, и лишь немногие сообщили о способности инфекций влиять на уже установленную аллергическую реактивность.Кроме того, несколько исследований на животных также сообщили о неспособности гельминтозов изменить такую ​​установленную аллергическую реакцию. Таким образом, большинство доступных экспериментальных данных предполагают, что после того, как аллергическая реакция установлена, гельминтные инфекции мало что могут сделать для ее изменения, что неизбежно поднимает вопрос о том, есть ли какая-либо реальная польза от гельминтной терапии у уже страдающих аллергией людей. Несмотря на это, с точки зрения разочаровывающих клинических испытаний на людях, все еще остается вопрос, могут ли оптимальные сроки лечения, доза и системные или несистемные инфекции играть важную роль.TSO полностью ограничивается кишечником и может не вызывать достаточной системной реакции для изменения окружающей среды в легких или других частях тела. Человеческий анкилостомы Necator действительно мигрирует через легкие на ранних стадиях заражения, но здесь остается вопрос, достаточна ли доза (10 личинок), чтобы вызвать достаточный ответ. Излишне говорить, что практически во всех исследованиях на животных использовались значительно более высокие дозы инфекции, чем можно рассматривать как безопасные для использования на людях.Наконец, время заражения по сравнению с началом сезонной аллергии может потребоваться изучить, поскольку иммуномодулирующий эффект гельминтоза может развиться дольше, чем это было измерено в испытаниях на сегодняшний день. Кроме того, использование малых доз инфекций может также улучшить иммуномодулирующую активность с течением времени и требует дальнейших исследований.

Другие применения для терапии гельминтов

Исследования на животных с использованием модели экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (EAE) на мышах с рассеянным склерозом показали защитный эффект гельминтозов на прогрессирование заболевания ЦНС [36,37], а проспективное исследование продемонстрировало, что 12 пациентов с рассеянным склерозом инфицированы с различными гельминтозными инфекциями было значительно меньше рецидивов и более низкая активность МРТ по сравнению с 12 пациентами, не инфицированными гельминтами, за период времени 4.5 лет [38]. В последующем исследовании было также показано, что когда эти пациенты получали противоглистное лечение, их клинические проявления ухудшались, и это было связано со снижением уровня IL-10 и TGF-β и увеличением секреции IFN-γ и IL-12. из PBMC, стимулированных пептидом MBP [39], таким образом подтверждая, что гельминтная терапия может иметь некоторую пользу у пациентов с рассеянным склерозом. Впоследствии в исследовании фазы 1 по лечению TSO у 5 пациентов с рассеянным склерозом сообщалось о меньшем количестве новых очагов во время и до двух месяцев после лечения TSO, а также о повышении сывороточных уровней IL-4 и IL-10 [40].Несколько клинических испытаний фазы 1/2 с использованием TSO или анкилостомы у пациентов с РС в настоящее время зарегистрированы как набираемые или продолжающиеся ({“type”: “клиническое испытание”, “attrs”: {“text”: “NCT00645749”, “term_id”: “NCT00645749”}} NCT00645749, {“тип”: “клиническое испытание”, “attrs”: {“текст”: “NCT01413243”, “term_id”: “NCT01413243”}} NCT01413243, {“тип”: “клинический- пробная “,” attrs “: {” текст “:” NCT01470521 “,” term_id “:” NCT01470521 “}} NCT01470521). Помимо рассеянного склероза в настоящее время зарегистрирован ряд клинических испытаний по применению TSO у пациентов с псориазом, аутизмом и ревматоидным артритом.

Потенциал продуктов от гельминтов в качестве новых лекарств

Гельминты выделяют в окружающую среду богатую смесь белков, углеводов и липидов, вместе называемых экскреторно-секреторными (ES) продуктами, и было обнаружено, что многие из этих ES-продуктов обладают разнообразием иммуномодулирующей активности. На сегодняшний день наилучшим образом охарактеризованным продуктом является молекула ES-62 из филяриальной нематоды Acanthocheilonema vitae (обзор приведена в [41]), гликопротеин с сильной способностью искажать дендритные клетки в сторону стимулирования Th3 и ингибирования поляризации Th2 и Th27.Кроме того, ES-62 способен ингибировать активацию тучных клеток и индуцировать секрецию ИЛ-10 В-клетками и макрофагами. Также было показано, что продукты ES от множества других гельминтов управляют дифференцировкой Th3 и индуцируют дифференцировку de novo Т-регуляторных клеток, что свидетельствует о терапевтическом потенциале воспалительных заболеваний. Действительно, исследования на животных продемонстрировали, что различные продукты ES могут защищать от аллерген-индуцированной гиперчувствительности дыхательных путей у мышей, ограничивая перибронхиальное воспаление, ингибируя инфильтрацию эозинофилов и нейтрофилов в легких, увеличивая при этом количество Т-регуляторных клеток и секрецию IL-10.Более того, исследования на животных показали мощную способность различных ES-продуктов подавлять воспаление кишечника на моделях колита, развитие Th2-зависимого аутоиммунного диабета 1 типа у мышей NOD, снижение развития EAE на мышиной модели MS и блокирование индукции. коллаген-индуцированного артрита (обзор [41-43]). Взятые вместе, все эти свидетельства предполагают захватывающий потенциал для открытия новых лекарств. Однако предстоит еще много работы, прежде чем такие продукты можно будет доставить в клинику, так как большинство продуктов ES еще предстоит детально охарактеризовать, и необходимо решить любые проблемы с потенциальной антигенностью и / или аллергенностью, такие как развитие неиммуногенных миметики [41].

Выводы

Без сомнения, исследования на животных свидетельствуют о том, что гельминтозы обладают сильной иммуномодулирующей активностью и способны подавлять, изменять и модифицировать другие текущие иммунные ответы. Кроме того, перекрестные исследования на людях установили, что многие хронические гельминтозные инфекции в эндемичных сообществах связаны с индукцией регуляторных и противовоспалительных сетей, которые могут подавлять воспалительные реакции, такие как аутоиммунные и аллергические реакции.Однако перевести это в клинические формы лечения гельминтов оказались менее успешными в нескольких опубликованных клинических испытаниях, проведенных к настоящему времени. Может случиться так, что для того, чтобы глисты успешно контролировали воспаление, нам необходимо подвергнуться их воздействию до начала воспалительного состояния, или даже нам необходимо подвергнуться воздействию их в молодом возрасте, чтобы наша иммунная система могла совместно развиваться. с ними. В последние годы в области воспаления и аутоиммунитета возник значительный интерес в отношении влияния состава кишечной микробиоты и ее роли в формировании наших иммунных ответов как в раннем, так и в более позднем возрасте [44], включая важность диеты для поддержания здоровья. здоровое кишечное сообщество [45], но еще предстоит установить, составляют ли черви жизненно важную часть этого «здорового кишечного сообщества».Несмотря на это, некоторые многообещающие данные были получены с использованием терапии гельминтов человека, но еще предстоит изучить многие вопросы, такие как уместность используемых видов гельминтов, должны ли инфекции быть системными или локализованными, должна ли доза быть легкой или тяжелой, или острой. или хронической продолжительности, и роль генетики хозяина. Кроме того, использование противовоспалительных молекул, полученных из гельминтов, еще предстоит испытать в клиническом масштабе, но может предложить менее спорное и, возможно, более приемлемое, многообещающее направление разработки противовоспалительных препаратов.

Терапия гельминтами для лечения воспалительных заболеваний – где мы находимся?

Abstract

Паразитические гельминты эволюционировали вместе с иммунной системой млекопитающих на протяжении многих тысячелетий и, как таковые, стали чрезвычайно эффективными модуляторами, способствующими их собственному выживанию. Их способность изменять и / или подавлять иммунные ответы может быть полезной для хозяина, помогая контролировать чрезмерные воспалительные реакции, а модели на животных и доклинические испытания показали положительное влияние гельминтозов на воспалительные состояния кишечника, рассеянный склероз, астму и атопию.Таким образом, гельминтная терапия была предложена в качестве возможного метода лечения аутоиммунных и других воспалительных заболеваний у людей.

Ключевые слова: Гельминты, воспаление, регуляция, аутоиммунитет

Введение

Гипотеза гигиены

Один из первых отчетов, предполагающих связь между условиями жизни в окружающей среде и аллергическими заболеваниями, появился еще в 1970-х годах [1], когда члены Сообщалось, что преобладающая городская белая община имеет более высокий уровень аллергических заболеваний по сравнению с сельским коренным населением, где уровни вирусных, бактериальных и гельминтозных инфекций были намного выше.Аналогичное наблюдение было сделано Десятилетием спустя Страчан, сообщив, что у детей со старшими братьями и сестрами реже развивается сенная лихорадка, что привело к исходной гипотезе гигиены, предполагающей снижение подверженности инфекциям в раннем детстве благодаря сочетанию уменьшения размера семьи, повышение уровня жизни и более высокий уровень личной гигиены могут привести к повышенному риску развития аллергических заболеваний в более позднем возрасте [2]. С тех пор гипотеза была расширена, чтобы включить другие типы иммуноопосредованных и воспалительных заболеваний, таких как аутоиммунные заболевания (например,г. рассеянный склероз (РС) и воспалительное заболевание кишечника (ВЗК) [3,4], все состояния с резким увеличением распространенности в западных странах с высоким уровнем дохода за последние несколько десятилетий [5]. Этот рост иммуно-опосредованных расстройств коррелирует с урбанизацией и экономическим развитием, но какие конкретные аспекты вестернизированного образа жизни, которые ответственны за это, еще четко не определены. Были затронуты изменения в уровнях загрязнения воздуха, повышенное воздействие аллергенов в помещениях и общее улучшение уровня жизни.Кроме того, было высказано предположение, что влияние изменений кишечной микробиоты [6] и различных патогенных микробов, в том числе гельминтов, в детстве тоже играет определенную роль. Гельминтозные инфекции, в частности кишечные глисты, еще несколько десятилетий назад были обычным явлением во всех частях мира, но теперь они более или менее искоренены в странах с высоким уровнем доходов, несмотря на то, что по-прежнему являются серьезной проблемой общественного здравоохранения в остальном мире. . Способность червей модулировать реакцию хозяина на состояние, которое можно охарактеризовать как «противовоспалительную толерантность» вместе с резким увеличением воспалительных заболеваний, параллельно со снижением числа гельминтозных инфекций в странах с высоким уровнем дохода, вызвала большой интерес. в том, что черви или их продукты могут быть использованы в качестве новых противовоспалительных средств.

Гельминт-индуцированные иммунные ответы

Работа на мышиных моделях четко установила, что иммунитет к кишечным гельминтам зависит от цитокинового ответа типа 2, включающего секрецию ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-9 и ИЛ-13 и последующая активация тучных клеток кишечника, эозинофилов, бокаловидных клеток, пролиферации энтероцитов и сократимости кишечника (обзор в [7]). Кроме того, ответы Типа 2 способствуют «отгородке» яиц или личинок в тканях за счет образования гранулем, а также стимулируют механизмы восстановления тканей, важный компонент инфекций, вызванных крупными паразитами многоклеточных животных, о чем свидетельствует тот факт, что неспособность установить тип 2 ответ обычно связан с усилением патологии и деструкцией тканей [8].В дополнение к ответу 2-го типа индуцируются различные иммунорегуляторные механизмы, включая увеличение количества регуляторных Т-клеток (T reg) и уровней IL-10 и / или TGF-β, что приводит к созданию высокоэффективной противовоспалительной среды. Исследования подчеркнули важность ИЛ-10 в борьбе с патологией, связанной с гельминтозными инфекциями, поскольку мыши с дефицитом ИЛ-10 страдают более высокой смертностью и / или заболеваемостью [9,10], в то время как истощение Т-регуляторных клеток in vivo приводит к усилению иммунных ответов. и очистка от паразитов [11,12].В целом есть убедительные доказательства того, что повышенная регуляторная активность во время гельминтоза должна обеспечивать прекрасный баланс между защитой от патологии и избавлением от инфекции. Поскольку гельминты настолько хороши в создании иммунорегуляторных механизмов, естественно возникает вопрос, может ли заместительная гельминтная терапия играть терапевтическую роль в лечении аутоиммунных и аллергических расстройств.

Обзор

Гельминтотерапия у людей

На сегодняшний день для лечения гельминтов человека в качестве клинического лечения были протестированы два вида гельминтов: Trichuris suis , свиной власоглав и анкилостомоз человека Necator americanus .После приема внутрь T.suis ova (TSO) из яиц вылупляются черви, и черви колонизируют слепую и толстую кишку кишечника человека только на короткий период времени (недели), что означает, что лечение необходимо повторять через определенные промежутки времени: такая видовая специфика и отсутствие хронической инфекции полезны в том смысле, что они также устраняют любые более широкие проблемы общественного здравоохранения. Личинки анкилостомы Necator вводятся чрескожно и мигрируют через сосудистую сеть и легкие в тонкий кишечник, где они выживают, питаясь кровью слизистой оболочки, вызывая длительные инфекции (годы) и могут при более высоких дозах. вызывают клинические симптомы, такие как желудочно-кишечные симптомы и анемия.В естественном состоянии эта инфекция представляет собой серьезную проблему общественного здравоохранения во всем мире, и для борьбы с заболеваемостью, связанной с естественной инфекцией, существуют широкомасштабные программы дегельминтизации [13].

Гельминтная терапия, используемая для облегчения кишечного воспаления

Несколько исследований на животных моделях продемонстрировали, что кишечные гельминтозные инфекции способны подавлять развитие кишечного воспаления (обзор в [14,15]) и первые клинические исследования гельминтотерапии на людях началась около 10–15 лет назад с использованием свиного хлыста Trichuris suis .В первоначальных исследованиях безопасности пациентам с язвенным колитом (ЯК) или болезнью Крона давали жизнеспособные яйца T.suis с зародышем (TSO), и лечение не только хорошо переносилось, но и наблюдалась значительная ремиссия заболевания, хотя положительный эффект был временным. повторные дозы TSO поддерживали это клиническое улучшение, предлагая новую многообещающую терапию IBD [16,17]. Затем последовало плацебо-контролируемое двойное слепое рандомизированное исследование пациентов с язвенным колитом, показавшее значительно улучшенный индекс активности заболевания у пациентов, получавших TSO, по сравнению с плацебо, хотя частота ремиссии не различалась между двумя группами [18].Была проведена дальнейшая разработка и тестирование безопасности TSO в соответствии с GMP, и небольшое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование показало, что пациенты Крона, получившие однократную дозу до 7500 TSO, не показали никаких краткосрочных (2 недели) или долгосрочных (6 месяцев) побочные эффекты [19], открывающие поле для более крупных клинических испытаний. На сегодняшний день зарегистрировано как минимум шесть клинических испытаний с использованием TSO у пациентов с болезнью Крона или UC как набираемые, продолжающиеся или завершенные. Однако в октябре 2013 года компания Coronado biosciences объявила в пресс-релизе, что результаты первого более крупного исследования (TRUST-1, идентификатор исследования {“type”: “клиническое испытание”, “attrs”: {“text”: “NCT01576471” , “term_id”: “NCT01576471”}} NCT01576471), клиническое испытание фазы 2, оценивающее TSO у 250 пациентов в США с болезнью Крона от умеренной до тяжелой, не достигло своей основной конечной точки улучшения ответов, либо с точки зрения улучшения активности заболевания индекс или частоту ремиссии, хотя незначительное улучшение было отмечено у пациентов с более тяжелым заболеванием [20].Вскоре после этого во втором пресс-релизе Corona было объявлено о прекращении исследования фазы 2 с участием 240 европейских пациентов с болезнью Крона (FALK, идентификатор исследования {“type”: “клиническое испытание”, “attrs”: {“text”: “NCT01279577”, «term_id»: «NCT01279577»}} NCT01279577) после того, как независимый комитет по мониторингу рекомендовал его прекращение из-за «недостаточной эффективности» [21]. Никаких дополнительных данных ни по одному из исследований опубликовано не было. Хотя результаты клинических испытаний терапии TSO у пациентов с болезнью Крона неутешительны, результаты нескольких исследований язвенного колита все еще ждут с нетерпением.

Вторым подходом к терапии гельминтов было несколько более спорное использование анкилостомоза человека Necator , патогена, ответственного за большую часть заболеваемости, связанной с кишечными гельминтозными инфекциями во всем мире. В небольшом испытании, в котором 9 пациентов с болезнью Крона были инфицированы 25–50 личинками и наблюдались в течение 20 недель, у 7 пациентов наблюдалось улучшение показателей болезни, а у 2 – ухудшение [22]. Во втором исследовании изучали анкилостомоз по сравнению с терапией плацебо в когорте из 20 пациентов с глютеновой болезнью (аллергия на глютен) с последующей провокацией пшеницы через 20 недель.Доза в 5-10 личинок в целом хорошо переносилась, и иммунологический анализ показал снижение воспалительных цитокиновых (IFN-γ и IL-17) ответов в биопсиях двенадцатиперстной кишки от анкилостомы по сравнению с пациентами, получавшими плацебо [23], однако не было никакой разницы в симптоматическая реакция на заражение пшеницей, при которой все пациенты испытывают одинаковый уровень клинических симптомов независимо от лечения [24]. Дальнейшие клинические исследования использования анкилостомозов у ​​пациентов с глютеновой болезнью все еще ожидаются.

Гельминтная терапия и аллергия

Еще одна область, вызывающая большой интерес в последние годы, – может ли гельминтная терапия быть полезной для уменьшения аллергических симптомов.В нескольких исследованиях, проведенных в эндемичных по гельминтам районах, было высказано предположение, что определенные гельминтозные инфекции могут защищать от аллергии и астмы, но систематический обзор 33 опубликованных исследований пришел к выводу, что общего защитного эффекта гельминтных инфекций на астму в целом не наблюдается [25]. Однако сопутствующая инфекция анкилостомоза была связана с защитным эффектом, который зависел от интенсивности инфекции. Напротив, сопутствующая инфекция Ascaris lumbricoides , еще одна распространенная кишечная нематодная инфекция, была связана со значительно повышенным риском астмы.Это особенно интересно с учетом того факта, что анкилостомы и Ascaris проходят через легкие во время миграции в кишечник, но только Ascaris известны как вызывающие синдром тропической легочной эозинофилии из-за своей высокой аллергенности [25], что свидетельствует о его высокой аллергенности. что только определенные виды гельминтов могут быть полезными с точки зрения лечения гельминтов.

Исследования взаимосвязи между гельминтозной инфекцией и атопией также дали смешанные результаты как с положительными, так и с отрицательными ассоциациями в зависимости от вида участвующих червей [26], а исследования дегельминтизации в эндемичных сообществах гельминтов либо не показали доказательств увеличения количества кожных уколов ( SPT) реактивность [27] или повышенная реактивность SPT [28,29].Однако на реактивность SPT аллергена также могут влиять червячные инфекции из-за того, что многие антигены гельминтов перекрестно реагируют с обычными аллергенами, и возможно, что высвобождение антигенов гельминтов из умирающих червей после противоглистного лечения может временно повысить реактивность. В этом контексте важно понимать, что некоторые высокоиммуногенные белки гельминтов имеют структурные отношения с рядом общих аллергенов, например, между гельминтами (например, была продемонстрирована перекрестная реактивность IgE).г. filarial и Ascaris), тропомиозины и тропомиозины клещей домашней пыли (Der p 10) и тараканов (Bla g 7), что позволяет предположить, что гельминтозы могут усиливать аллергическую реактивность. Было высказано предположение, что количество потенциально перекрестно-реактивных белков, общих для гельминтов и аллергенов, очень велико: 40% из 499 молекулярно определенных семейств аллергенов имеют гомологи в геномах гельминтов-паразитов [30-32].

В свете большого количества литературы, предлагающей некоторые защитные преимущества гельминтных инфекций при аллергии и астме, было опубликовано несколько испытаний терапии гельминтами у людей при астме / аллергии.Первое, рандомизированное испытание с использованием 8 доз TSO или плацебо с интервалом в 21 день у 100 пациентов с аллергическим ринитом, вызванным пыльцой трав, не показало значительного влияния на симптомы ринита, уровни специфичных для травы IgE или реактивность SPT, несмотря на то, что индуцирование T.suis -специфических ответов антител и желудочно-кишечных симптомов [33]. Точно так же небольшое рандомизированное исследование безопасности у лиц с аллергическим риноконъюнктивитом, получавших личинки анкилостомы или плацебо и наблюдавшихся в течение 12 недель, не сообщило о значительном влиянии на функцию легких, SPT или симптомы ринконъюнктивита, несмотря на явные доказательства реакций, вызванных анкилостомами, таких как усиление эозинофилии. и желудочно-кишечные симптомы [34].Другое небольшое рандомизированное контрольное исследование с участием пациентов, страдающих астмой, снова не показало значительного влияния анкилостомической инфекции на клинические симптомы, реактивность бронхов или реактивность SPT [35]. Однако следует отметить, что оба исследования анкилостомы были небольшими исследованиями с 15 и 16 пациентами в каждой группе, соответственно, и с использованием низких доз личинок (10), в то время как время заражения в зависимости от сезона пыльцы также может потребовать уточнения. настраиваться для достижения оптимальных эффектов. Таким образом, необходимы дальнейшие исследования, чтобы сделать какие-либо твердые выводы о потенциальных преимуществах использования гельминтной терапии против аллергии и астмы.

Существует ряд потенциальных причин, по которым результаты испытаний на людях не дали более положительных данных. Большое количество исследований на животных продемонстрировало мощную способность различных гельминтозов снижать аллергическую реактивность у мышей и крыс (обзор см. В [14]), однако подавляющее большинство исследований показали, что это способность предотвращать развитие аллергическая реактивность после контакта с гельминтами, и лишь немногие сообщили о способности инфекций влиять на уже установленную аллергическую реактивность.Кроме того, несколько исследований на животных также сообщили о неспособности гельминтозов изменить такую ​​установленную аллергическую реакцию. Таким образом, большинство доступных экспериментальных данных предполагают, что после того, как аллергическая реакция установлена, гельминтные инфекции мало что могут сделать для ее изменения, что неизбежно поднимает вопрос о том, есть ли какая-либо реальная польза от гельминтной терапии у уже страдающих аллергией людей. Несмотря на это, с точки зрения разочаровывающих клинических испытаний на людях, все еще остается вопрос, могут ли оптимальные сроки лечения, доза и системные или несистемные инфекции играть важную роль.TSO полностью ограничивается кишечником и может не вызывать достаточной системной реакции для изменения окружающей среды в легких или других частях тела. Человеческий анкилостомы Necator действительно мигрирует через легкие на ранних стадиях заражения, но здесь остается вопрос, достаточна ли доза (10 личинок), чтобы вызвать достаточный ответ. Излишне говорить, что практически во всех исследованиях на животных использовались значительно более высокие дозы инфекции, чем можно рассматривать как безопасные для использования на людях.Наконец, время заражения по сравнению с началом сезонной аллергии может потребоваться изучить, поскольку иммуномодулирующий эффект гельминтоза может развиться дольше, чем это было измерено в испытаниях на сегодняшний день. Кроме того, использование малых доз инфекций может также улучшить иммуномодулирующую активность с течением времени и требует дальнейших исследований.

Другие применения для терапии гельминтов

Исследования на животных с использованием модели экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (EAE) на мышах с рассеянным склерозом показали защитный эффект гельминтозов на прогрессирование заболевания ЦНС [36,37], а проспективное исследование продемонстрировало, что 12 пациентов с рассеянным склерозом инфицированы с различными гельминтозными инфекциями было значительно меньше рецидивов и более низкая активность МРТ по сравнению с 12 пациентами, не инфицированными гельминтами, за период времени 4.5 лет [38]. В последующем исследовании было также показано, что когда эти пациенты получали противоглистное лечение, их клинические проявления ухудшались, и это было связано со снижением уровня IL-10 и TGF-β и увеличением секреции IFN-γ и IL-12. из PBMC, стимулированных пептидом MBP [39], таким образом подтверждая, что гельминтная терапия может иметь некоторую пользу у пациентов с рассеянным склерозом. Впоследствии в исследовании фазы 1 по лечению TSO у 5 пациентов с рассеянным склерозом сообщалось о меньшем количестве новых очагов во время и до двух месяцев после лечения TSO, а также о повышении сывороточных уровней IL-4 и IL-10 [40].Несколько клинических испытаний фазы 1/2 с использованием TSO или анкилостомы у пациентов с РС в настоящее время зарегистрированы как набираемые или продолжающиеся ({“type”: “клиническое испытание”, “attrs”: {“text”: “NCT00645749”, “term_id”: “NCT00645749”}} NCT00645749, {“тип”: “клиническое испытание”, “attrs”: {“текст”: “NCT01413243”, “term_id”: “NCT01413243”}} NCT01413243, {“тип”: “клинический- пробная “,” attrs “: {” текст “:” NCT01470521 “,” term_id “:” NCT01470521 “}} NCT01470521). Помимо рассеянного склероза в настоящее время зарегистрирован ряд клинических испытаний по применению TSO у пациентов с псориазом, аутизмом и ревматоидным артритом.

Потенциал продуктов от гельминтов в качестве новых лекарств

Гельминты выделяют в окружающую среду богатую смесь белков, углеводов и липидов, вместе называемых экскреторно-секреторными (ES) продуктами, и было обнаружено, что многие из этих ES-продуктов обладают разнообразием иммуномодулирующей активности. На сегодняшний день наилучшим образом охарактеризованным продуктом является молекула ES-62 из филяриальной нематоды Acanthocheilonema vitae (обзор приведена в [41]), гликопротеин с сильной способностью искажать дендритные клетки в сторону стимулирования Th3 и ингибирования поляризации Th2 и Th27.Кроме того, ES-62 способен ингибировать активацию тучных клеток и индуцировать секрецию ИЛ-10 В-клетками и макрофагами. Также было показано, что продукты ES от множества других гельминтов управляют дифференцировкой Th3 и индуцируют дифференцировку de novo Т-регуляторных клеток, что свидетельствует о терапевтическом потенциале воспалительных заболеваний. Действительно, исследования на животных продемонстрировали, что различные продукты ES могут защищать от аллерген-индуцированной гиперчувствительности дыхательных путей у мышей, ограничивая перибронхиальное воспаление, ингибируя инфильтрацию эозинофилов и нейтрофилов в легких, увеличивая при этом количество Т-регуляторных клеток и секрецию IL-10.Более того, исследования на животных показали мощную способность различных ES-продуктов подавлять воспаление кишечника на моделях колита, развитие Th2-зависимого аутоиммунного диабета 1 типа у мышей NOD, снижение развития EAE на мышиной модели MS и блокирование индукции. коллаген-индуцированного артрита (обзор [41-43]). Взятые вместе, все эти свидетельства предполагают захватывающий потенциал для открытия новых лекарств. Однако предстоит еще много работы, прежде чем такие продукты можно будет доставить в клинику, так как большинство продуктов ES еще предстоит детально охарактеризовать, и необходимо решить любые проблемы с потенциальной антигенностью и / или аллергенностью, такие как развитие неиммуногенных миметики [41].

Выводы

Без сомнения, исследования на животных свидетельствуют о том, что гельминтозы обладают сильной иммуномодулирующей активностью и способны подавлять, изменять и модифицировать другие текущие иммунные ответы. Кроме того, перекрестные исследования на людях установили, что многие хронические гельминтозные инфекции в эндемичных сообществах связаны с индукцией регуляторных и противовоспалительных сетей, которые могут подавлять воспалительные реакции, такие как аутоиммунные и аллергические реакции.Однако перевести это в клинические формы лечения гельминтов оказались менее успешными в нескольких опубликованных клинических испытаниях, проведенных к настоящему времени. Может случиться так, что для того, чтобы глисты успешно контролировали воспаление, нам необходимо подвергнуться их воздействию до начала воспалительного состояния, или даже нам необходимо подвергнуться воздействию их в молодом возрасте, чтобы наша иммунная система могла совместно развиваться. с ними. В последние годы в области воспаления и аутоиммунитета возник значительный интерес в отношении влияния состава кишечной микробиоты и ее роли в формировании наших иммунных ответов как в раннем, так и в более позднем возрасте [44], включая важность диеты для поддержания здоровья. здоровое кишечное сообщество [45], но еще предстоит установить, составляют ли черви жизненно важную часть этого «здорового кишечного сообщества».Несмотря на это, некоторые многообещающие данные были получены с использованием терапии гельминтов человека, но еще предстоит изучить многие вопросы, такие как уместность используемых видов гельминтов, должны ли инфекции быть системными или локализованными, должна ли доза быть легкой или тяжелой, или острой. или хронической продолжительности, и роль генетики хозяина. Кроме того, использование противовоспалительных молекул, полученных из гельминтов, еще предстоит испытать в клиническом масштабе, но может предложить менее спорное и, возможно, более приемлемое, многообещающее направление разработки противовоспалительных препаратов.

Терапия гельминтами для лечения воспалительных заболеваний – где мы находимся?

Abstract

Паразитические гельминты эволюционировали вместе с иммунной системой млекопитающих на протяжении многих тысячелетий и, как таковые, стали чрезвычайно эффективными модуляторами, способствующими их собственному выживанию. Их способность изменять и / или подавлять иммунные ответы может быть полезной для хозяина, помогая контролировать чрезмерные воспалительные реакции, а модели на животных и доклинические испытания показали положительное влияние гельминтозов на воспалительные состояния кишечника, рассеянный склероз, астму и атопию.Таким образом, гельминтная терапия была предложена в качестве возможного метода лечения аутоиммунных и других воспалительных заболеваний у людей.

Ключевые слова: Гельминты, воспаление, регуляция, аутоиммунитет

Введение

Гипотеза гигиены

Один из первых отчетов, предполагающих связь между условиями жизни в окружающей среде и аллергическими заболеваниями, появился еще в 1970-х годах [1], когда члены Сообщалось, что преобладающая городская белая община имеет более высокий уровень аллергических заболеваний по сравнению с сельским коренным населением, где уровни вирусных, бактериальных и гельминтозных инфекций были намного выше.Аналогичное наблюдение было сделано Десятилетием спустя Страчан, сообщив, что у детей со старшими братьями и сестрами реже развивается сенная лихорадка, что привело к исходной гипотезе гигиены, предполагающей снижение подверженности инфекциям в раннем детстве благодаря сочетанию уменьшения размера семьи, повышение уровня жизни и более высокий уровень личной гигиены могут привести к повышенному риску развития аллергических заболеваний в более позднем возрасте [2]. С тех пор гипотеза была расширена, чтобы включить другие типы иммуноопосредованных и воспалительных заболеваний, таких как аутоиммунные заболевания (например,г. рассеянный склероз (РС) и воспалительное заболевание кишечника (ВЗК) [3,4], все состояния с резким увеличением распространенности в западных странах с высоким уровнем дохода за последние несколько десятилетий [5]. Этот рост иммуно-опосредованных расстройств коррелирует с урбанизацией и экономическим развитием, но какие конкретные аспекты вестернизированного образа жизни, которые ответственны за это, еще четко не определены. Были затронуты изменения в уровнях загрязнения воздуха, повышенное воздействие аллергенов в помещениях и общее улучшение уровня жизни.Кроме того, было высказано предположение, что влияние изменений кишечной микробиоты [6] и различных патогенных микробов, в том числе гельминтов, в детстве тоже играет определенную роль. Гельминтозные инфекции, в частности кишечные глисты, еще несколько десятилетий назад были обычным явлением во всех частях мира, но теперь они более или менее искоренены в странах с высоким уровнем доходов, несмотря на то, что по-прежнему являются серьезной проблемой общественного здравоохранения в остальном мире. . Способность червей модулировать реакцию хозяина на состояние, которое можно охарактеризовать как «противовоспалительную толерантность» вместе с резким увеличением воспалительных заболеваний, параллельно со снижением числа гельминтозных инфекций в странах с высоким уровнем дохода, вызвала большой интерес. в том, что черви или их продукты могут быть использованы в качестве новых противовоспалительных средств.

Гельминт-индуцированные иммунные ответы

Работа на мышиных моделях четко установила, что иммунитет к кишечным гельминтам зависит от цитокинового ответа типа 2, включающего секрецию ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-9 и ИЛ-13 и последующая активация тучных клеток кишечника, эозинофилов, бокаловидных клеток, пролиферации энтероцитов и сократимости кишечника (обзор в [7]). Кроме того, ответы Типа 2 способствуют «отгородке» яиц или личинок в тканях за счет образования гранулем, а также стимулируют механизмы восстановления тканей, важный компонент инфекций, вызванных крупными паразитами многоклеточных животных, о чем свидетельствует тот факт, что неспособность установить тип 2 ответ обычно связан с усилением патологии и деструкцией тканей [8].В дополнение к ответу 2-го типа индуцируются различные иммунорегуляторные механизмы, включая увеличение количества регуляторных Т-клеток (T reg) и уровней IL-10 и / или TGF-β, что приводит к созданию высокоэффективной противовоспалительной среды. Исследования подчеркнули важность ИЛ-10 в борьбе с патологией, связанной с гельминтозными инфекциями, поскольку мыши с дефицитом ИЛ-10 страдают более высокой смертностью и / или заболеваемостью [9,10], в то время как истощение Т-регуляторных клеток in vivo приводит к усилению иммунных ответов. и очистка от паразитов [11,12].В целом есть убедительные доказательства того, что повышенная регуляторная активность во время гельминтоза должна обеспечивать прекрасный баланс между защитой от патологии и избавлением от инфекции. Поскольку гельминты настолько хороши в создании иммунорегуляторных механизмов, естественно возникает вопрос, может ли заместительная гельминтная терапия играть терапевтическую роль в лечении аутоиммунных и аллергических расстройств.

Обзор

Гельминтотерапия у людей

На сегодняшний день для лечения гельминтов человека в качестве клинического лечения были протестированы два вида гельминтов: Trichuris suis , свиной власоглав и анкилостомоз человека Necator americanus .После приема внутрь T.suis ova (TSO) из яиц вылупляются черви, и черви колонизируют слепую и толстую кишку кишечника человека только на короткий период времени (недели), что означает, что лечение необходимо повторять через определенные промежутки времени: такая видовая специфика и отсутствие хронической инфекции полезны в том смысле, что они также устраняют любые более широкие проблемы общественного здравоохранения. Личинки анкилостомы Necator вводятся чрескожно и мигрируют через сосудистую сеть и легкие в тонкий кишечник, где они выживают, питаясь кровью слизистой оболочки, вызывая длительные инфекции (годы) и могут при более высоких дозах. вызывают клинические симптомы, такие как желудочно-кишечные симптомы и анемия.В естественном состоянии эта инфекция представляет собой серьезную проблему общественного здравоохранения во всем мире, и для борьбы с заболеваемостью, связанной с естественной инфекцией, существуют широкомасштабные программы дегельминтизации [13].

Гельминтная терапия, используемая для облегчения кишечного воспаления

Несколько исследований на животных моделях продемонстрировали, что кишечные гельминтозные инфекции способны подавлять развитие кишечного воспаления (обзор в [14,15]) и первые клинические исследования гельминтотерапии на людях началась около 10–15 лет назад с использованием свиного хлыста Trichuris suis .В первоначальных исследованиях безопасности пациентам с язвенным колитом (ЯК) или болезнью Крона давали жизнеспособные яйца T.suis с зародышем (TSO), и лечение не только хорошо переносилось, но и наблюдалась значительная ремиссия заболевания, хотя положительный эффект был временным. повторные дозы TSO поддерживали это клиническое улучшение, предлагая новую многообещающую терапию IBD [16,17]. Затем последовало плацебо-контролируемое двойное слепое рандомизированное исследование пациентов с язвенным колитом, показавшее значительно улучшенный индекс активности заболевания у пациентов, получавших TSO, по сравнению с плацебо, хотя частота ремиссии не различалась между двумя группами [18].Была проведена дальнейшая разработка и тестирование безопасности TSO в соответствии с GMP, и небольшое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование показало, что пациенты Крона, получившие однократную дозу до 7500 TSO, не показали никаких краткосрочных (2 недели) или долгосрочных (6 месяцев) побочные эффекты [19], открывающие поле для более крупных клинических испытаний. На сегодняшний день зарегистрировано как минимум шесть клинических испытаний с использованием TSO у пациентов с болезнью Крона или UC как набираемые, продолжающиеся или завершенные. Однако в октябре 2013 года компания Coronado biosciences объявила в пресс-релизе, что результаты первого более крупного исследования (TRUST-1, идентификатор исследования {“type”: “клиническое испытание”, “attrs”: {“text”: “NCT01576471” , “term_id”: “NCT01576471”}} NCT01576471), клиническое испытание фазы 2, оценивающее TSO у 250 пациентов в США с болезнью Крона от умеренной до тяжелой, не достигло своей основной конечной точки улучшения ответов, либо с точки зрения улучшения активности заболевания индекс или частоту ремиссии, хотя незначительное улучшение было отмечено у пациентов с более тяжелым заболеванием [20].Вскоре после этого во втором пресс-релизе Corona было объявлено о прекращении исследования фазы 2 с участием 240 европейских пациентов с болезнью Крона (FALK, идентификатор исследования {“type”: “клиническое испытание”, “attrs”: {“text”: “NCT01279577”, «term_id»: «NCT01279577»}} NCT01279577) после того, как независимый комитет по мониторингу рекомендовал его прекращение из-за «недостаточной эффективности» [21]. Никаких дополнительных данных ни по одному из исследований опубликовано не было. Хотя результаты клинических испытаний терапии TSO у пациентов с болезнью Крона неутешительны, результаты нескольких исследований язвенного колита все еще ждут с нетерпением.

Вторым подходом к терапии гельминтов было несколько более спорное использование анкилостомоза человека Necator , патогена, ответственного за большую часть заболеваемости, связанной с кишечными гельминтозными инфекциями во всем мире. В небольшом испытании, в котором 9 пациентов с болезнью Крона были инфицированы 25–50 личинками и наблюдались в течение 20 недель, у 7 пациентов наблюдалось улучшение показателей болезни, а у 2 – ухудшение [22]. Во втором исследовании изучали анкилостомоз по сравнению с терапией плацебо в когорте из 20 пациентов с глютеновой болезнью (аллергия на глютен) с последующей провокацией пшеницы через 20 недель.Доза в 5-10 личинок в целом хорошо переносилась, и иммунологический анализ показал снижение воспалительных цитокиновых (IFN-γ и IL-17) ответов в биопсиях двенадцатиперстной кишки от анкилостомы по сравнению с пациентами, получавшими плацебо [23], однако не было никакой разницы в симптоматическая реакция на заражение пшеницей, при которой все пациенты испытывают одинаковый уровень клинических симптомов независимо от лечения [24]. Дальнейшие клинические исследования использования анкилостомозов у ​​пациентов с глютеновой болезнью все еще ожидаются.

Гельминтная терапия и аллергия

Еще одна область, вызывающая большой интерес в последние годы, – может ли гельминтная терапия быть полезной для уменьшения аллергических симптомов.В нескольких исследованиях, проведенных в эндемичных по гельминтам районах, было высказано предположение, что определенные гельминтозные инфекции могут защищать от аллергии и астмы, но систематический обзор 33 опубликованных исследований пришел к выводу, что общего защитного эффекта гельминтных инфекций на астму в целом не наблюдается [25]. Однако сопутствующая инфекция анкилостомоза была связана с защитным эффектом, который зависел от интенсивности инфекции. Напротив, сопутствующая инфекция Ascaris lumbricoides , еще одна распространенная кишечная нематодная инфекция, была связана со значительно повышенным риском астмы.Это особенно интересно с учетом того факта, что анкилостомы и Ascaris проходят через легкие во время миграции в кишечник, но только Ascaris известны как вызывающие синдром тропической легочной эозинофилии из-за своей высокой аллергенности [25], что свидетельствует о его высокой аллергенности. что только определенные виды гельминтов могут быть полезными с точки зрения лечения гельминтов.

Исследования взаимосвязи между гельминтозной инфекцией и атопией также дали смешанные результаты как с положительными, так и с отрицательными ассоциациями в зависимости от вида участвующих червей [26], а исследования дегельминтизации в эндемичных сообществах гельминтов либо не показали доказательств увеличения количества кожных уколов ( SPT) реактивность [27] или повышенная реактивность SPT [28,29].Однако на реактивность SPT аллергена также могут влиять червячные инфекции из-за того, что многие антигены гельминтов перекрестно реагируют с обычными аллергенами, и возможно, что высвобождение антигенов гельминтов из умирающих червей после противоглистного лечения может временно повысить реактивность. В этом контексте важно понимать, что некоторые высокоиммуногенные белки гельминтов имеют структурные отношения с рядом общих аллергенов, например, между гельминтами (например, была продемонстрирована перекрестная реактивность IgE).г. filarial и Ascaris), тропомиозины и тропомиозины клещей домашней пыли (Der p 10) и тараканов (Bla g 7), что позволяет предположить, что гельминтозы могут усиливать аллергическую реактивность. Было высказано предположение, что количество потенциально перекрестно-реактивных белков, общих для гельминтов и аллергенов, очень велико: 40% из 499 молекулярно определенных семейств аллергенов имеют гомологи в геномах гельминтов-паразитов [30-32].

В свете большого количества литературы, предлагающей некоторые защитные преимущества гельминтных инфекций при аллергии и астме, было опубликовано несколько испытаний терапии гельминтами у людей при астме / аллергии.Первое, рандомизированное испытание с использованием 8 доз TSO или плацебо с интервалом в 21 день у 100 пациентов с аллергическим ринитом, вызванным пыльцой трав, не показало значительного влияния на симптомы ринита, уровни специфичных для травы IgE или реактивность SPT, несмотря на то, что индуцирование T.suis -специфических ответов антител и желудочно-кишечных симптомов [33]. Точно так же небольшое рандомизированное исследование безопасности у лиц с аллергическим риноконъюнктивитом, получавших личинки анкилостомы или плацебо и наблюдавшихся в течение 12 недель, не сообщило о значительном влиянии на функцию легких, SPT или симптомы ринконъюнктивита, несмотря на явные доказательства реакций, вызванных анкилостомами, таких как усиление эозинофилии. и желудочно-кишечные симптомы [34].Другое небольшое рандомизированное контрольное исследование с участием пациентов, страдающих астмой, снова не показало значительного влияния анкилостомической инфекции на клинические симптомы, реактивность бронхов или реактивность SPT [35]. Однако следует отметить, что оба исследования анкилостомы были небольшими исследованиями с 15 и 16 пациентами в каждой группе, соответственно, и с использованием низких доз личинок (10), в то время как время заражения в зависимости от сезона пыльцы также может потребовать уточнения. настраиваться для достижения оптимальных эффектов. Таким образом, необходимы дальнейшие исследования, чтобы сделать какие-либо твердые выводы о потенциальных преимуществах использования гельминтной терапии против аллергии и астмы.

Существует ряд потенциальных причин, по которым результаты испытаний на людях не дали более положительных данных. Большое количество исследований на животных продемонстрировало мощную способность различных гельминтозов снижать аллергическую реактивность у мышей и крыс (обзор см. В [14]), однако подавляющее большинство исследований показали, что это способность предотвращать развитие аллергическая реактивность после контакта с гельминтами, и лишь немногие сообщили о способности инфекций влиять на уже установленную аллергическую реактивность.Кроме того, несколько исследований на животных также сообщили о неспособности гельминтозов изменить такую ​​установленную аллергическую реакцию. Таким образом, большинство доступных экспериментальных данных предполагают, что после того, как аллергическая реакция установлена, гельминтные инфекции мало что могут сделать для ее изменения, что неизбежно поднимает вопрос о том, есть ли какая-либо реальная польза от гельминтной терапии у уже страдающих аллергией людей. Несмотря на это, с точки зрения разочаровывающих клинических испытаний на людях, все еще остается вопрос, могут ли оптимальные сроки лечения, доза и системные или несистемные инфекции играть важную роль.TSO полностью ограничивается кишечником и может не вызывать достаточной системной реакции для изменения окружающей среды в легких или других частях тела. Человеческий анкилостомы Necator действительно мигрирует через легкие на ранних стадиях заражения, но здесь остается вопрос, достаточна ли доза (10 личинок), чтобы вызвать достаточный ответ. Излишне говорить, что практически во всех исследованиях на животных использовались значительно более высокие дозы инфекции, чем можно рассматривать как безопасные для использования на людях.Наконец, время заражения по сравнению с началом сезонной аллергии может потребоваться изучить, поскольку иммуномодулирующий эффект гельминтоза может развиться дольше, чем это было измерено в испытаниях на сегодняшний день. Кроме того, использование малых доз инфекций может также улучшить иммуномодулирующую активность с течением времени и требует дальнейших исследований.

Другие применения для терапии гельминтов

Исследования на животных с использованием модели экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (EAE) на мышах с рассеянным склерозом показали защитный эффект гельминтозов на прогрессирование заболевания ЦНС [36,37], а проспективное исследование продемонстрировало, что 12 пациентов с рассеянным склерозом инфицированы с различными гельминтозными инфекциями было значительно меньше рецидивов и более низкая активность МРТ по сравнению с 12 пациентами, не инфицированными гельминтами, за период времени 4.5 лет [38]. В последующем исследовании было также показано, что когда эти пациенты получали противоглистное лечение, их клинические проявления ухудшались, и это было связано со снижением уровня IL-10 и TGF-β и увеличением секреции IFN-γ и IL-12. из PBMC, стимулированных пептидом MBP [39], таким образом подтверждая, что гельминтная терапия может иметь некоторую пользу у пациентов с рассеянным склерозом. Впоследствии в исследовании фазы 1 по лечению TSO у 5 пациентов с рассеянным склерозом сообщалось о меньшем количестве новых очагов во время и до двух месяцев после лечения TSO, а также о повышении сывороточных уровней IL-4 и IL-10 [40].Несколько клинических испытаний фазы 1/2 с использованием TSO или анкилостомы у пациентов с РС в настоящее время зарегистрированы как набираемые или продолжающиеся ({“type”: “клиническое испытание”, “attrs”: {“text”: “NCT00645749”, “term_id”: “NCT00645749”}} NCT00645749, {“тип”: “клиническое испытание”, “attrs”: {“текст”: “NCT01413243”, “term_id”: “NCT01413243”}} NCT01413243, {“тип”: “клинический- пробная “,” attrs “: {” текст “:” NCT01470521 “,” term_id “:” NCT01470521 “}} NCT01470521). Помимо рассеянного склероза в настоящее время зарегистрирован ряд клинических испытаний по применению TSO у пациентов с псориазом, аутизмом и ревматоидным артритом.

Потенциал продуктов от гельминтов в качестве новых лекарств

Гельминты выделяют в окружающую среду богатую смесь белков, углеводов и липидов, вместе называемых экскреторно-секреторными (ES) продуктами, и было обнаружено, что многие из этих ES-продуктов обладают разнообразием иммуномодулирующей активности. На сегодняшний день наилучшим образом охарактеризованным продуктом является молекула ES-62 из филяриальной нематоды Acanthocheilonema vitae (обзор приведена в [41]), гликопротеин с сильной способностью искажать дендритные клетки в сторону стимулирования Th3 и ингибирования поляризации Th2 и Th27.Кроме того, ES-62 способен ингибировать активацию тучных клеток и индуцировать секрецию ИЛ-10 В-клетками и макрофагами. Также было показано, что продукты ES от множества других гельминтов управляют дифференцировкой Th3 и индуцируют дифференцировку de novo Т-регуляторных клеток, что свидетельствует о терапевтическом потенциале воспалительных заболеваний. Действительно, исследования на животных продемонстрировали, что различные продукты ES могут защищать от аллерген-индуцированной гиперчувствительности дыхательных путей у мышей, ограничивая перибронхиальное воспаление, ингибируя инфильтрацию эозинофилов и нейтрофилов в легких, увеличивая при этом количество Т-регуляторных клеток и секрецию IL-10.Более того, исследования на животных показали мощную способность различных ES-продуктов подавлять воспаление кишечника на моделях колита, развитие Th2-зависимого аутоиммунного диабета 1 типа у мышей NOD, снижение развития EAE на мышиной модели MS и блокирование индукции. коллаген-индуцированного артрита (обзор [41-43]). Взятые вместе, все эти свидетельства предполагают захватывающий потенциал для открытия новых лекарств. Однако предстоит еще много работы, прежде чем такие продукты можно будет доставить в клинику, так как большинство продуктов ES еще предстоит детально охарактеризовать, и необходимо решить любые проблемы с потенциальной антигенностью и / или аллергенностью, такие как развитие неиммуногенных миметики [41].

Выводы

Без сомнения, исследования на животных свидетельствуют о том, что гельминтозы обладают сильной иммуномодулирующей активностью и способны подавлять, изменять и модифицировать другие текущие иммунные ответы. Кроме того, перекрестные исследования на людях установили, что многие хронические гельминтозные инфекции в эндемичных сообществах связаны с индукцией регуляторных и противовоспалительных сетей, которые могут подавлять воспалительные реакции, такие как аутоиммунные и аллергические реакции.Однако перевести это в клинические формы лечения гельминтов оказались менее успешными в нескольких опубликованных клинических испытаниях, проведенных к настоящему времени. Может случиться так, что для того, чтобы глисты успешно контролировали воспаление, нам необходимо подвергнуться их воздействию до начала воспалительного состояния, или даже нам необходимо подвергнуться воздействию их в молодом возрасте, чтобы наша иммунная система могла совместно развиваться. с ними. В последние годы в области воспаления и аутоиммунитета возник значительный интерес в отношении влияния состава кишечной микробиоты и ее роли в формировании наших иммунных ответов как в раннем, так и в более позднем возрасте [44], включая важность диеты для поддержания здоровья. здоровое кишечное сообщество [45], но еще предстоит установить, составляют ли черви жизненно важную часть этого «здорового кишечного сообщества».Несмотря на это, некоторые многообещающие данные были получены с использованием терапии гельминтов человека, но еще предстоит изучить многие вопросы, такие как уместность используемых видов гельминтов, должны ли инфекции быть системными или локализованными, должна ли доза быть легкой или тяжелой, или острой. или хронической продолжительности, и роль генетики хозяина. Кроме того, использование противовоспалительных молекул, полученных из гельминтов, еще предстоит испытать в клиническом масштабе, но может предложить менее спорное и, возможно, более приемлемое, многообещающее направление разработки противовоспалительных препаратов.

Терапия гельминтами для лечения воспалительных заболеваний – где мы находимся?

Abstract

Паразитические гельминты эволюционировали вместе с иммунной системой млекопитающих на протяжении многих тысячелетий и, как таковые, стали чрезвычайно эффективными модуляторами, способствующими их собственному выживанию. Их способность изменять и / или подавлять иммунные ответы может быть полезной для хозяина, помогая контролировать чрезмерные воспалительные реакции, а модели на животных и доклинические испытания показали положительное влияние гельминтозов на воспалительные состояния кишечника, рассеянный склероз, астму и атопию.Таким образом, гельминтная терапия была предложена в качестве возможного метода лечения аутоиммунных и других воспалительных заболеваний у людей.

Ключевые слова: Гельминты, воспаление, регуляция, аутоиммунитет

Введение

Гипотеза гигиены

Один из первых отчетов, предполагающих связь между условиями жизни в окружающей среде и аллергическими заболеваниями, появился еще в 1970-х годах [1], когда члены Сообщалось, что преобладающая городская белая община имеет более высокий уровень аллергических заболеваний по сравнению с сельским коренным населением, где уровни вирусных, бактериальных и гельминтозных инфекций были намного выше.Аналогичное наблюдение было сделано Десятилетием спустя Страчан, сообщив, что у детей со старшими братьями и сестрами реже развивается сенная лихорадка, что привело к исходной гипотезе гигиены, предполагающей снижение подверженности инфекциям в раннем детстве благодаря сочетанию уменьшения размера семьи, повышение уровня жизни и более высокий уровень личной гигиены могут привести к повышенному риску развития аллергических заболеваний в более позднем возрасте [2]. С тех пор гипотеза была расширена, чтобы включить другие типы иммуноопосредованных и воспалительных заболеваний, таких как аутоиммунные заболевания (например,г. рассеянный склероз (РС) и воспалительное заболевание кишечника (ВЗК) [3,4], все состояния с резким увеличением распространенности в западных странах с высоким уровнем дохода за последние несколько десятилетий [5]. Этот рост иммуно-опосредованных расстройств коррелирует с урбанизацией и экономическим развитием, но какие конкретные аспекты вестернизированного образа жизни, которые ответственны за это, еще четко не определены. Были затронуты изменения в уровнях загрязнения воздуха, повышенное воздействие аллергенов в помещениях и общее улучшение уровня жизни.Кроме того, было высказано предположение, что влияние изменений кишечной микробиоты [6] и различных патогенных микробов, в том числе гельминтов, в детстве тоже играет определенную роль. Гельминтозные инфекции, в частности кишечные глисты, еще несколько десятилетий назад были обычным явлением во всех частях мира, но теперь они более или менее искоренены в странах с высоким уровнем доходов, несмотря на то, что по-прежнему являются серьезной проблемой общественного здравоохранения в остальном мире. . Способность червей модулировать реакцию хозяина на состояние, которое можно охарактеризовать как «противовоспалительную толерантность» вместе с резким увеличением воспалительных заболеваний, параллельно со снижением числа гельминтозных инфекций в странах с высоким уровнем дохода, вызвала большой интерес. в том, что черви или их продукты могут быть использованы в качестве новых противовоспалительных средств.

Гельминт-индуцированные иммунные ответы

Работа на мышиных моделях четко установила, что иммунитет к кишечным гельминтам зависит от цитокинового ответа типа 2, включающего секрецию ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-9 и ИЛ-13 и последующая активация тучных клеток кишечника, эозинофилов, бокаловидных клеток, пролиферации энтероцитов и сократимости кишечника (обзор в [7]). Кроме того, ответы Типа 2 способствуют «отгородке» яиц или личинок в тканях за счет образования гранулем, а также стимулируют механизмы восстановления тканей, важный компонент инфекций, вызванных крупными паразитами многоклеточных животных, о чем свидетельствует тот факт, что неспособность установить тип 2 ответ обычно связан с усилением патологии и деструкцией тканей [8].В дополнение к ответу 2-го типа индуцируются различные иммунорегуляторные механизмы, включая увеличение количества регуляторных Т-клеток (T reg) и уровней IL-10 и / или TGF-β, что приводит к созданию высокоэффективной противовоспалительной среды. Исследования подчеркнули важность ИЛ-10 в борьбе с патологией, связанной с гельминтозными инфекциями, поскольку мыши с дефицитом ИЛ-10 страдают более высокой смертностью и / или заболеваемостью [9,10], в то время как истощение Т-регуляторных клеток in vivo приводит к усилению иммунных ответов. и очистка от паразитов [11,12].В целом есть убедительные доказательства того, что повышенная регуляторная активность во время гельминтоза должна обеспечивать прекрасный баланс между защитой от патологии и избавлением от инфекции. Поскольку гельминты настолько хороши в создании иммунорегуляторных механизмов, естественно возникает вопрос, может ли заместительная гельминтная терапия играть терапевтическую роль в лечении аутоиммунных и аллергических расстройств.

Обзор

Гельминтотерапия у людей

На сегодняшний день для лечения гельминтов человека в качестве клинического лечения были протестированы два вида гельминтов: Trichuris suis , свиной власоглав и анкилостомоз человека Necator americanus .После приема внутрь T.suis ova (TSO) из яиц вылупляются черви, и черви колонизируют слепую и толстую кишку кишечника человека только на короткий период времени (недели), что означает, что лечение необходимо повторять через определенные промежутки времени: такая видовая специфика и отсутствие хронической инфекции полезны в том смысле, что они также устраняют любые более широкие проблемы общественного здравоохранения. Личинки анкилостомы Necator вводятся чрескожно и мигрируют через сосудистую сеть и легкие в тонкий кишечник, где они выживают, питаясь кровью слизистой оболочки, вызывая длительные инфекции (годы) и могут при более высоких дозах. вызывают клинические симптомы, такие как желудочно-кишечные симптомы и анемия.В естественном состоянии эта инфекция представляет собой серьезную проблему общественного здравоохранения во всем мире, и для борьбы с заболеваемостью, связанной с естественной инфекцией, существуют широкомасштабные программы дегельминтизации [13].

Гельминтная терапия, используемая для облегчения кишечного воспаления

Несколько исследований на животных моделях продемонстрировали, что кишечные гельминтозные инфекции способны подавлять развитие кишечного воспаления (обзор в [14,15]) и первые клинические исследования гельминтотерапии на людях началась около 10–15 лет назад с использованием свиного хлыста Trichuris suis .В первоначальных исследованиях безопасности пациентам с язвенным колитом (ЯК) или болезнью Крона давали жизнеспособные яйца T.suis с зародышем (TSO), и лечение не только хорошо переносилось, но и наблюдалась значительная ремиссия заболевания, хотя положительный эффект был временным. повторные дозы TSO поддерживали это клиническое улучшение, предлагая новую многообещающую терапию IBD [16,17]. Затем последовало плацебо-контролируемое двойное слепое рандомизированное исследование пациентов с язвенным колитом, показавшее значительно улучшенный индекс активности заболевания у пациентов, получавших TSO, по сравнению с плацебо, хотя частота ремиссии не различалась между двумя группами [18].Была проведена дальнейшая разработка и тестирование безопасности TSO в соответствии с GMP, и небольшое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование показало, что пациенты Крона, получившие однократную дозу до 7500 TSO, не показали никаких краткосрочных (2 недели) или долгосрочных (6 месяцев) побочные эффекты [19], открывающие поле для более крупных клинических испытаний. На сегодняшний день зарегистрировано как минимум шесть клинических испытаний с использованием TSO у пациентов с болезнью Крона или UC как набираемые, продолжающиеся или завершенные. Однако в октябре 2013 года компания Coronado biosciences объявила в пресс-релизе, что результаты первого более крупного исследования (TRUST-1, идентификатор исследования {“type”: “клиническое испытание”, “attrs”: {“text”: “NCT01576471” , “term_id”: “NCT01576471”}} NCT01576471), клиническое испытание фазы 2, оценивающее TSO у 250 пациентов в США с болезнью Крона от умеренной до тяжелой, не достигло своей основной конечной точки улучшения ответов, либо с точки зрения улучшения активности заболевания индекс или частоту ремиссии, хотя незначительное улучшение было отмечено у пациентов с более тяжелым заболеванием [20].Вскоре после этого во втором пресс-релизе Corona было объявлено о прекращении исследования фазы 2 с участием 240 европейских пациентов с болезнью Крона (FALK, идентификатор исследования {“type”: “клиническое испытание”, “attrs”: {“text”: “NCT01279577”, «term_id»: «NCT01279577»}} NCT01279577) после того, как независимый комитет по мониторингу рекомендовал его прекращение из-за «недостаточной эффективности» [21]. Никаких дополнительных данных ни по одному из исследований опубликовано не было. Хотя результаты клинических испытаний терапии TSO у пациентов с болезнью Крона неутешительны, результаты нескольких исследований язвенного колита все еще ждут с нетерпением.

Вторым подходом к терапии гельминтов было несколько более спорное использование анкилостомоза человека Necator , патогена, ответственного за большую часть заболеваемости, связанной с кишечными гельминтозными инфекциями во всем мире. В небольшом испытании, в котором 9 пациентов с болезнью Крона были инфицированы 25–50 личинками и наблюдались в течение 20 недель, у 7 пациентов наблюдалось улучшение показателей болезни, а у 2 – ухудшение [22]. Во втором исследовании изучали анкилостомоз по сравнению с терапией плацебо в когорте из 20 пациентов с глютеновой болезнью (аллергия на глютен) с последующей провокацией пшеницы через 20 недель.Доза в 5-10 личинок в целом хорошо переносилась, и иммунологический анализ показал снижение воспалительных цитокиновых (IFN-γ и IL-17) ответов в биопсиях двенадцатиперстной кишки от анкилостомы по сравнению с пациентами, получавшими плацебо [23], однако не было никакой разницы в симптоматическая реакция на заражение пшеницей, при которой все пациенты испытывают одинаковый уровень клинических симптомов независимо от лечения [24]. Дальнейшие клинические исследования использования анкилостомозов у ​​пациентов с глютеновой болезнью все еще ожидаются.

Гельминтная терапия и аллергия

Еще одна область, вызывающая большой интерес в последние годы, – может ли гельминтная терапия быть полезной для уменьшения аллергических симптомов.В нескольких исследованиях, проведенных в эндемичных по гельминтам районах, было высказано предположение, что определенные гельминтозные инфекции могут защищать от аллергии и астмы, но систематический обзор 33 опубликованных исследований пришел к выводу, что общего защитного эффекта гельминтных инфекций на астму в целом не наблюдается [25]. Однако сопутствующая инфекция анкилостомоза была связана с защитным эффектом, который зависел от интенсивности инфекции. Напротив, сопутствующая инфекция Ascaris lumbricoides , еще одна распространенная кишечная нематодная инфекция, была связана со значительно повышенным риском астмы.Это особенно интересно с учетом того факта, что анкилостомы и Ascaris проходят через легкие во время миграции в кишечник, но только Ascaris известны как вызывающие синдром тропической легочной эозинофилии из-за своей высокой аллергенности [25], что свидетельствует о его высокой аллергенности. что только определенные виды гельминтов могут быть полезными с точки зрения лечения гельминтов.

Исследования взаимосвязи между гельминтозной инфекцией и атопией также дали смешанные результаты как с положительными, так и с отрицательными ассоциациями в зависимости от вида участвующих червей [26], а исследования дегельминтизации в эндемичных сообществах гельминтов либо не показали доказательств увеличения количества кожных уколов ( SPT) реактивность [27] или повышенная реактивность SPT [28,29].Однако на реактивность SPT аллергена также могут влиять червячные инфекции из-за того, что многие антигены гельминтов перекрестно реагируют с обычными аллергенами, и возможно, что высвобождение антигенов гельминтов из умирающих червей после противоглистного лечения может временно повысить реактивность. В этом контексте важно понимать, что некоторые высокоиммуногенные белки гельминтов имеют структурные отношения с рядом общих аллергенов, например, между гельминтами (например, была продемонстрирована перекрестная реактивность IgE).г. filarial и Ascaris), тропомиозины и тропомиозины клещей домашней пыли (Der p 10) и тараканов (Bla g 7), что позволяет предположить, что гельминтозы могут усиливать аллергическую реактивность. Было высказано предположение, что количество потенциально перекрестно-реактивных белков, общих для гельминтов и аллергенов, очень велико: 40% из 499 молекулярно определенных семейств аллергенов имеют гомологи в геномах гельминтов-паразитов [30-32].

В свете большого количества литературы, предлагающей некоторые защитные преимущества гельминтных инфекций при аллергии и астме, было опубликовано несколько испытаний терапии гельминтами у людей при астме / аллергии.Первое, рандомизированное испытание с использованием 8 доз TSO или плацебо с интервалом в 21 день у 100 пациентов с аллергическим ринитом, вызванным пыльцой трав, не показало значительного влияния на симптомы ринита, уровни специфичных для травы IgE или реактивность SPT, несмотря на то, что индуцирование T.suis -специфических ответов антител и желудочно-кишечных симптомов [33]. Точно так же небольшое рандомизированное исследование безопасности у лиц с аллергическим риноконъюнктивитом, получавших личинки анкилостомы или плацебо и наблюдавшихся в течение 12 недель, не сообщило о значительном влиянии на функцию легких, SPT или симптомы ринконъюнктивита, несмотря на явные доказательства реакций, вызванных анкилостомами, таких как усиление эозинофилии. и желудочно-кишечные симптомы [34].Другое небольшое рандомизированное контрольное исследование с участием пациентов, страдающих астмой, снова не показало значительного влияния анкилостомической инфекции на клинические симптомы, реактивность бронхов или реактивность SPT [35]. Однако следует отметить, что оба исследования анкилостомы были небольшими исследованиями с 15 и 16 пациентами в каждой группе, соответственно, и с использованием низких доз личинок (10), в то время как время заражения в зависимости от сезона пыльцы также может потребовать уточнения. настраиваться для достижения оптимальных эффектов. Таким образом, необходимы дальнейшие исследования, чтобы сделать какие-либо твердые выводы о потенциальных преимуществах использования гельминтной терапии против аллергии и астмы.

Существует ряд потенциальных причин, по которым результаты испытаний на людях не дали более положительных данных. Большое количество исследований на животных продемонстрировало мощную способность различных гельминтозов снижать аллергическую реактивность у мышей и крыс (обзор см. В [14]), однако подавляющее большинство исследований показали, что это способность предотвращать развитие аллергическая реактивность после контакта с гельминтами, и лишь немногие сообщили о способности инфекций влиять на уже установленную аллергическую реактивность.Кроме того, несколько исследований на животных также сообщили о неспособности гельминтозов изменить такую ​​установленную аллергическую реакцию. Таким образом, большинство доступных экспериментальных данных предполагают, что после того, как аллергическая реакция установлена, гельминтные инфекции мало что могут сделать для ее изменения, что неизбежно поднимает вопрос о том, есть ли какая-либо реальная польза от гельминтной терапии у уже страдающих аллергией людей. Несмотря на это, с точки зрения разочаровывающих клинических испытаний на людях, все еще остается вопрос, могут ли оптимальные сроки лечения, доза и системные или несистемные инфекции играть важную роль.TSO полностью ограничивается кишечником и может не вызывать достаточной системной реакции для изменения окружающей среды в легких или других частях тела. Человеческий анкилостомы Necator действительно мигрирует через легкие на ранних стадиях заражения, но здесь остается вопрос, достаточна ли доза (10 личинок), чтобы вызвать достаточный ответ. Излишне говорить, что практически во всех исследованиях на животных использовались значительно более высокие дозы инфекции, чем можно рассматривать как безопасные для использования на людях.Наконец, время заражения по сравнению с началом сезонной аллергии может потребоваться изучить, поскольку иммуномодулирующий эффект гельминтоза может развиться дольше, чем это было измерено в испытаниях на сегодняшний день. Кроме того, использование малых доз инфекций может также улучшить иммуномодулирующую активность с течением времени и требует дальнейших исследований.

Другие применения для терапии гельминтов

Исследования на животных с использованием модели экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (EAE) на мышах с рассеянным склерозом показали защитный эффект гельминтозов на прогрессирование заболевания ЦНС [36,37], а проспективное исследование продемонстрировало, что 12 пациентов с рассеянным склерозом инфицированы с различными гельминтозными инфекциями было значительно меньше рецидивов и более низкая активность МРТ по сравнению с 12 пациентами, не инфицированными гельминтами, за период времени 4.5 лет [38]. В последующем исследовании было также показано, что когда эти пациенты получали противоглистное лечение, их клинические проявления ухудшались, и это было связано со снижением уровня IL-10 и TGF-β и увеличением секреции IFN-γ и IL-12. из PBMC, стимулированных пептидом MBP [39], таким образом подтверждая, что гельминтная терапия может иметь некоторую пользу у пациентов с рассеянным склерозом. Впоследствии в исследовании фазы 1 по лечению TSO у 5 пациентов с рассеянным склерозом сообщалось о меньшем количестве новых очагов во время и до двух месяцев после лечения TSO, а также о повышении сывороточных уровней IL-4 и IL-10 [40].Несколько клинических испытаний фазы 1/2 с использованием TSO или анкилостомы у пациентов с РС в настоящее время зарегистрированы как набираемые или продолжающиеся ({“type”: “клиническое испытание”, “attrs”: {“text”: “NCT00645749”, “term_id”: “NCT00645749”}} NCT00645749, {“тип”: “клиническое испытание”, “attrs”: {“текст”: “NCT01413243”, “term_id”: “NCT01413243”}} NCT01413243, {“тип”: “клинический- пробная “,” attrs “: {” текст “:” NCT01470521 “,” term_id “:” NCT01470521 “}} NCT01470521). Помимо рассеянного склероза в настоящее время зарегистрирован ряд клинических испытаний по применению TSO у пациентов с псориазом, аутизмом и ревматоидным артритом.

Потенциал продуктов от гельминтов в качестве новых лекарств

Гельминты выделяют в окружающую среду богатую смесь белков, углеводов и липидов, вместе называемых экскреторно-секреторными (ES) продуктами, и было обнаружено, что многие из этих ES-продуктов обладают разнообразием иммуномодулирующей активности. На сегодняшний день наилучшим образом охарактеризованным продуктом является молекула ES-62 из филяриальной нематоды Acanthocheilonema vitae (обзор приведена в [41]), гликопротеин с сильной способностью искажать дендритные клетки в сторону стимулирования Th3 и ингибирования поляризации Th2 и Th27.Кроме того, ES-62 способен ингибировать активацию тучных клеток и индуцировать секрецию ИЛ-10 В-клетками и макрофагами. Также было показано, что продукты ES от множества других гельминтов управляют дифференцировкой Th3 и индуцируют дифференцировку de novo Т-регуляторных клеток, что свидетельствует о терапевтическом потенциале воспалительных заболеваний. Действительно, исследования на животных продемонстрировали, что различные продукты ES могут защищать от аллерген-индуцированной гиперчувствительности дыхательных путей у мышей, ограничивая перибронхиальное воспаление, ингибируя инфильтрацию эозинофилов и нейтрофилов в легких, увеличивая при этом количество Т-регуляторных клеток и секрецию IL-10.Более того, исследования на животных показали мощную способность различных ES-продуктов подавлять воспаление кишечника на моделях колита, развитие Th2-зависимого аутоиммунного диабета 1 типа у мышей NOD, снижение развития EAE на мышиной модели MS и блокирование индукции. коллаген-индуцированного артрита (обзор [41-43]). Взятые вместе, все эти свидетельства предполагают захватывающий потенциал для открытия новых лекарств. Однако предстоит еще много работы, прежде чем такие продукты можно будет доставить в клинику, так как большинство продуктов ES еще предстоит детально охарактеризовать, и необходимо решить любые проблемы с потенциальной антигенностью и / или аллергенностью, такие как развитие неиммуногенных миметики [41].

Выводы

Без сомнения, исследования на животных свидетельствуют о том, что гельминтозы обладают сильной иммуномодулирующей активностью и способны подавлять, изменять и модифицировать другие текущие иммунные ответы. Кроме того, перекрестные исследования на людях установили, что многие хронические гельминтозные инфекции в эндемичных сообществах связаны с индукцией регуляторных и противовоспалительных сетей, которые могут подавлять воспалительные реакции, такие как аутоиммунные и аллергические реакции.Однако перевести это в клинические формы лечения гельминтов оказались менее успешными в нескольких опубликованных клинических испытаниях, проведенных к настоящему времени. Может случиться так, что для того, чтобы глисты успешно контролировали воспаление, нам необходимо подвергнуться их воздействию до начала воспалительного состояния, или даже нам необходимо подвергнуться воздействию их в молодом возрасте, чтобы наша иммунная система могла совместно развиваться. с ними. В последние годы в области воспаления и аутоиммунитета возник значительный интерес в отношении влияния состава кишечной микробиоты и ее роли в формировании наших иммунных ответов как в раннем, так и в более позднем возрасте [44], включая важность диеты для поддержания здоровья. здоровое кишечное сообщество [45], но еще предстоит установить, составляют ли черви жизненно важную часть этого «здорового кишечного сообщества».Несмотря на это, некоторые многообещающие данные были получены с использованием терапии гельминтов человека, но еще предстоит изучить многие вопросы, такие как уместность используемых видов гельминтов, должны ли инфекции быть системными или локализованными, должна ли доза быть легкой или тяжелой, или острой. или хронической продолжительности, и роль генетики хозяина. Кроме того, использование противовоспалительных молекул, полученных из гельминтов, еще предстоит испытать в клиническом масштабе, но может предложить менее спорное и, возможно, более приемлемое, многообещающее направление разработки противовоспалительных препаратов.

% PDF-1.2 % 11 0 объект >>> / BBox [0 0 586 786] / Длина 130 >> поток x5ͱ0OqFѨs_h5-pSja3`Tu pAm١OOndNя | $$ 😯 ⾠, # m ݠ TȲ + uq & конечный поток эндобдж 10 0 объект >>> / BBox [0 0 586 786] / Длина 130 >> поток x5ͱ0OqFѨs_h5-pSja3`Tu pAm١OOndNя | $$ 😯 ⾠, # m ݠ TȲ + uq & конечный поток эндобдж 16 0 объект >>> / BBox [0 0 586 786] / Длина 130 >> поток x5ͱ0OqFѨs_h5-pSja3`Tu pAm١OOndNя | $$ 😯 ⾠, # m ݠ TȲ + uq & конечный поток эндобдж 7 0 объект >>> / BBox [0 0 586 786] / Длина 130 >> поток x5ͱ0OqFѨs_h5-pSja3`Tu pAm١OOndNя | $$ 😯 ⾠, # m ݠ TȲ + uq & конечный поток эндобдж 12 0 объект >>> / BBox [0 0 586 786] / Длина 130 >> поток x5ͱ0OqFѨs_h5-pSja3`Tu pAm١OOndNя | $$ 😯 ⾠, # m ݠ TȲ + uq & конечный поток эндобдж 17 0 объект >>> / BBox [0 0 586 786] / Длина 130 >> поток x5ͱ0OqFѨs_h5-pSja3`Tu pAm١OOndNя | $$ 😯 ⾠, # m ݠ TȲ + uq & конечный поток эндобдж 13 0 объект >>> / BBox [0 0 586 786] / Длина 130 >> поток x5ͱ0OqFѨs_h5-pSja3`Tu pAm١OOndNя | $$ 😯 ⾠, # m ݠ TȲ + uq & конечный поток эндобдж 8 0 объект >>> / BBox [0 0 586 786] / Длина 130 >> поток x5ͱ0OqFѨs_h5-pSja3`Tu pAm١OOndNя | $$ 😯 ⾠, # m ݠ TȲ + uq & конечный поток эндобдж 4 0 объект >>> / BBox [0 0 586 786] / Длина 130 >> поток x5ͱ0OqFѨs_h5-pSja3`Tu pAm١OOndNя | $$ 😯 ⾠, # m ݠ TȲ + uq & конечный поток эндобдж 14 0 объект >>> / BBox [0 0 586 786] / Длина 130 >> поток x5ͱ0OqFѨs_h5-pSja3`Tu pAm١OOndNя | $$ 😯 ⾠, # m ݠ TȲ + uq & конечный поток эндобдж 15 0 объект >>> / BBox [0 0 586 786] / Длина 130 >> поток x5ͱ0OqFѨs_h5-pSja3`Tu pAm١OOndNя | $$ 😯 ⾠, # m ݠ TȲ + uq & конечный поток эндобдж 9 0 объект >>> / BBox [0 0 586 786] / Длина 130 >> поток x5ͱ0OqFѨs_h5-pSja3`Tu pAm١OOndNя | $$ 😯 ⾠, # m ݠ TȲ + uq & конечный поток эндобдж 6 0 объект >>> / BBox [0 0 586 786] / Длина 130 >> поток x5ͱ0OqFѨs_h5-pSja3`Tu pAm١OOndNя | $$ 😯 ⾠, # m ݠ TȲ + uq & конечный поток эндобдж 5 0 объект >>> / BBox [0 0 586 786] / Длина 130 >> поток x5ͱ0OqFѨs_h5-pSja3`Tu pAm١OOndNя | $$ 😯 ⾠, # m ݠ TȲ + uq & конечный поток эндобдж 1 0 объект >>> / BBox [0 0 586 786] / Длина 130 >> поток x5ͱ0OqFѨs_h5-pSja3`Tu pAm١OOndNя | $$ 😯 ⾠, # m ݠ TȲ + uq & конечный поток эндобдж 3 0 obj >>> / BBox [0 0 586 786] / Длина 130 >> поток x5ͱ0OqFѨs_h5-pSja3`Tu pAm١OOndNя | $$ 😯 ⾠, # m ݠ TȲ + uq & конечный поток эндобдж 19 0 объект > поток x +

Какое значение имеют виды-комплексы гельминтов для профилактики, диагностики и лечения инфекций человека? | Труды Королевского общества тропической медицины и гигиены

С применением все более сложных молекулярных инструментов для изучения систематики (таксономии, филогении) было обнаружено множество новых, изначально генетически определенных видов, в то время как данные о молекулярных последовательностях, включая «штрих-кодирование» ITS-2 и cox- 1, позволяют идентифицировать виды и обнаруживать межвидовые взаимодействия.Скрытые виды обычно представляют собой генетически определяемые сущности, которые встречаются в таксоне, ранее признанном единой морфологически определенной сущностью. 1 Так обстоит дело со многими важными с медицинской точки зрения видами макропаразитов, которые, как мы теперь знаем, являются отдельными таксонами, но которые очень трудны или не могут быть определены морфологически. Исторически сложилось так, что раскрытие комплексов видов в пределах рода Anopheles комаров является хорошим примером важности распознавания различных криптических видов; морфологически почти идентичные виды обладают разными способностями к переносу малярии, что приводит к запутанной ситуации присутствия предполагаемых переносчиков Anopheles без малярии. 2 С осознанием того, что районы, не являющиеся переносчиками малярии, были заняты непереносчиками криптических видов, эта проблема была решена, и программы контроля и скрининга можно было сосредоточить в районах с известными переносчиками.

С гельминтами ситуация в большинстве случаев менее ясна, хотя известны многочисленные комплексы видов. К ним относятся такие трематоды, как Opisthorchis viverrini sensu lato (sl) 3 и Paragonimus westermani sl, 1,4 представители Echinostomatidae, 5 и, возможно, Schistosoma japonica, 6 9034 Echinoccocus granulosus s.l., 7 , а также нематод из родов Anisakis и Pseudoteranova. 8,9 После того, как были определены генетические различия между видами, исследования показали, что биологические различия, например, в использовании хозяев, параметрах жизненного цикла, таких как плодовитость и морфология, также возникают, подтверждая молекулярные данные. 4,7,10 Таким образом, мы имеем ситуацию, в которой варианты лечения, основанные на исходной парадигме одного вида 11 , фактически используются для нескольких, хотя и родственных, видов.Насколько это важно для определения вариантов профилактики, диагностики и лечения заболеваний человека, вызываемых этими паразитами?

В случае некоторых генетических групп в пределах комплекса P. westermani из Таиланда, Индии и Шри-Ланки ответ на этот вопрос прост; они не заражают людей, поэтому у людей невозможно поставить первоначальный диагноз. 4 Для других групп ответ более сложный.

Одним из наиболее изученных примеров является модель E.granulosus видов. То, что первоначально было определено как E. granulosus , теперь считается состоящим как минимум из пяти видов, содержащих 10 генотипов: E. granulosus sensu stricto (ss), E. canadensis , E. equinus , E. felidis и E. ortleppi. 6 Большинство случаев заболевания людей вызывается E. granulatus s.s. 11% случаев вызваны E. canadensis , в редких случаях – E.ortleppi , а не E. equinus или E. felidis . 12 Хотя большинство этих видов встречаются симпатрически на большей части своего ареала, они отличаются друг от друга стратегиями жизненного цикла, особенно для промежуточных хозяев, и поэтому динамика передачи значительно различается между видами. Это, вместе с различиями в антигенности, чувствительности к химиотерапевтическим агентам и патологии, 13 ясно указывает на то, что варианты профилактики, диагностики и лечения должны быть четко определены и дифференцированы для каждого вида.

Для O. viverrini s.l. наиболее тяжелой формой заболевания, ассоциированного с описторхозом, является холангиокарцинома (CCA), развитие которой может занять несколько десятилетий, поскольку средний возраст пациентов с CCA составляет около 50 лет. 14 Процесс инициации рака, то есть повреждение ДНК, может быть инициирован непосредственно после заражения, но процесс канцерогенеза может продолжаться в течение нескольких лет с постоянным присутствием паразитов или без него. 15 О. виверрини с.л. Распространенность и частота холангиокарциномы, а также симптоматика заболевания, как известно, географически различаются в северо-восточном Таиланде. 16 Члены комплекса O. viverrini также географически разделены на разные водоразделы. 3 Вероятность перекрестного заражения человека паразитами из разных водно-болотных угодий должна быть высокой, хотя очень мало известно о пути рыбы от места вылова в водоемах до места потребления.Реинфекция может происходить предположительно смесью паразитов разных генотипов из разных водно-болотных угодий, следовательно, текущий генотип, который является инфекционным, может не быть исходной причиной патогенеза. 16 Знание о том, что некоторые виды в составе комплекса O. viverrini более патогенны, чем другие, позволило бы сосредоточить скрининг в районах, где эти виды присутствуют. Однако здесь связь между патологией заболевания и инфекционным агентом остается неясной, хотя такие знания необходимы для текущих программ, направленных на раннее выявление холангиокарциномы, чтобы была возможна лечебная хирургическая резекция, например, Программа ухода и профилактики холангиокарциномы. базируется в университете Кхон Каен в Таиланде.

Правильная идентификация вида имеет решающее значение как для фундаментальных, так и для прикладных исследований. Признание загадочных видов имеет последствия далеко за пределами таксономического уровня. Любая биологическая работа, выполненная до определения этих видов, будет ненадежной, если все еще не будет доступен материал, позволяющий окончательно идентифицировать: это особенно важно для симпатрических или парапатрических членов комплекса видов, для которых одного географического положения недостаточно для определения вида. вид присутствует.С медицинской точки зрения существует множество потенциальных проблем. Есть ли различия в вирулентности внутри видового комплекса? Работает ли молекулярная диагностика для всех видов? Такая же восприимчивость к лекарствам? Развилась ли устойчивость к лекарствам у одних видов животных, а у других – нет? Какие хосты нужно учитывать в управляющих программах? Что нужно объяснять в образовательных программах? Какие уровни заболеваемости и смертности связаны с каждым загадочным видом?

Если два или более видов путаются под одним названием, то собранные данные могут относиться к смеси разных видов или к неправильным видам, что приводит к выбору неверных вариантов диагностики и лечения.Таким образом, выявление комплексов видов паразитов вне рамок специализированных групп, работающих с ними, должно быть общим медицинским приоритетом.

Вклад авторов: PS, TNP и RHA способствовали написанию этой статьи. Все авторы прочитали и одобрили окончательную рукопись. PS является гарантом бумаги.

Финансирование: Мы признательны за поддержку гранта на фундаментальные исследования, Таиландского исследовательского фонда и Управления Комиссии высшего образования через Центр передового опыта в области конкретных проблем здравоохранения в кластере субрегиона Большого Меконга (SHeP-GMS).

Конкурирующие интересы: Не заявлены.

Этическое разрешение: Не требуется.

Список литературы

1

et al.

Загадочные виды как окно в разнообразие и сохранение

.

Trends Ecol Evol

2007

;

22

:

148

55

,2

.

Молекулярная систематика Anopheles: от подродов к субпопуляциям

.

Annu Rev Entomol

2003

;

48

:

111

39

.3

et al.

Свидетельства видового комплекса трематод пищевого происхождения Opisthorchis viverrini и возможная коэволюция с их первыми промежуточными хозяевами

.

Int J Parasitol

2007

;

37

:

695

703

,4

.

Парагонимоз

.

Adv Exp Med Biol

2014

;

766

:

115

62

,5

et al.

Генетическая характеристика и филогенетический анализ иглостомов от свободно пасущихся уток в Таиланде с использованием последовательностей рибосомной ДНК

.

Юго-Восточная Азия J Trop Med Public Health

2014

;

45

:

1003

10

,6

.

Электрофоретическое сравнение Schistosoma japonicum (Trematoda) из разных провинций Китайской Народной Республики предполагает существование криптических видов

.

Паразитология

1999

;

119

:

375

83

,7

.

Филогенетическая систематика рода Echinococcus (Cestoda: Taeniidae)

.

Int J Parasitol

2013

;

43

:

1017

29

,8

et al.

Генетический и морфологический подходы различают три вида-близнеца комплекса видов Anisakis simplex с обозначением вида как Anisakis berlandi n. sp. для A. simplex sp. C (Нематоды: Anisakidae)

. J Parasitol

2014

;

100

:

199

214

,9

и др.

Идентификация на основе SSCP членов комплекса Pseudoterranova decipiens (Nematoda: Ascaridoidea: Anisakidae) с использованием генетических маркеров во внутренних транскрибированных спейсерах рибосомальной ДНК

.

Паразитология

2002

;

124

:

615

23

.10

и др.

Биологическая изменчивость в пределах Opisthorchis viverrini sensu lato в Таиланде и Лаосской НДР

.

J Parasitol

2009

;

95

:

1307

13

.11

et al.

Зоонозные, переносимые рыбами печеночные двуустки Clonorchis sinensis , Opisthorchis felineus и Opisthorchis viverrini

.

Int J Parasitol

2013

;

43

:

1031

46

.12

.

Генотипы Echinococcus granulosus sensu lato, инфицирующие людей – обзор современных знаний

.

Int J Parasitol

2014

;

44

:

9

18

,13

.

Текущее состояние генетики и молекулярной систематики видов Echinococcus

.

Паразитология

2013

;

140

:

1617

23

.14

.

Внутрипеченочная холангиокарцинома в Таиланде

.

J Hepatobilation Pancreat Surg

1999

;

6

:

128

35

.15

.

Окислительное и нитративное повреждение ДНК: ключевые события в канцерогенезе, вызванном описторхозом

.

Паразитол Инт

2012

;

61

:

130

5

,16

и др.

Систематика и популяционная генетика Opisthorchis viverrini sensu lato: значение для эпидемиологии паразитов и рака желчных протоков

.

Паразитол Инт

2012

;

61

:

32

7

.

© Автор, 2015. Опубликовано Oxford University Press от имени Королевского общества тропической медицины и гигиены. Все права защищены. Для получения разрешений обращайтесь по электронной почте: [email protected]

Эпидемиологические изменения в эволюции человека и разнообразие вирусов, гельминтов и простейших | Эволюция, медицина и общественное здравоохранение

Аннотация

Предпосылки и цели

В абсолютном выражении люди чрезвычайно паразитированы по сравнению с другими приматами.Это может отражать то, что люди являются исключениями по чертам, коррелирующим с численностью паразитов: плотности популяции, географическому ареалу и усилиям по изучению. Высокая степень паразитизма также может отражать повышенный риск заболеваний, связанных с сельским хозяйством и урбанизацией. С другой стороны, контроль над другими переменными, культурными и психологическими адаптациями мог снизить паразитизм у людей с течением времени эволюции.

Методология

Мы предсказали количество паразитов, которые заразят нечеловеческих приматов с человеческими фенотипическими характеристиками и филогенетическим положением, а затем сравнили наблюдаемый паразитизм людей в восьми геополитических странах с предсказанным распределением.Анализ включал в себя исследовательские усилия, филогению и факторы паразитизма у 33 видов приматов.

Результаты

Анализ отдельных стран не подтвердил ни одну из гипотез. Однако при коллективном анализе человеческие популяции показали более низкое, чем ожидалось, богатство простейшими и гельминтами, но большее количество вирусов. Таким образом, эволюционные инновации человека и новые воздействия паразитов могли влиять на группы паразитов по-разному, что подтверждается обеими гипотезами в общем анализе.

Выводы и последствия

Высокий уровень паразитизма, наблюдаемый у людей, применим только к вирусам и не был экстремальным ни в одном из наших тестов в отдельных странах. Напротив, мы находим последовательное сокращение простейших и гельминтов в разных странах, что свидетельствует о снижении паразитизма этих групп в ходе эволюции человека. Мы предполагаем, что гигиенический и технологический прогресс мог бы уничтожить фекально-орально-пероральных или косвенно передаваемых паразитов, таких как гельминты, в то время как более высокая плотность населения и способность вирусов менять хозяев способствовали увеличению вирусного разнообразия.

Сводка непрофессионалов

Человека заражает гораздо больше видов паразитов, чем других приматов-хозяев. Контролируя факторы, влияющие на численность паразитов, такие как интенсивность исследований и масса тела, мы обнаруживаем, что у людей может быть больше вирусов, но меньше гельминтов и простейших, чем ожидалось на основе эволюционного анализа паразитизма у других приматов.

ВВЕДЕНИЕ

Люди претерпели серию эпидемиологических переходов, которые изменили состав и численность их паразитов [1].Новые зоонозные инфекции возникли, когда люди перешли от охоты и собирательства к более оседлому образу жизни, основанному на сельском хозяйстве, который включал тесный контакт с домашними животными [2, 3]. Позже скопление людей в городских центрах привело к появлению «массовых» болезней, таких как корь и оспа, которые могли сохраняться только после того, как человеческое население достигло критического размера [3]. Постоянное поселение, сельское хозяйство, тесный контакт с домашними животными и скученность – это человеческие черты, обычно используемые для объяснения исключительно высокого разнообразия паразитов и патогенов человека, которое насчитывает 1415 видов по одним подсчетам [2] и 2107 по другим подсчетам [4].Для сравнения, у всех наших ближайших родственников больших приматов зарегистрировано менее 100 паразитов [5, 6], и у них меньше, чем ожидалось, паразитов с людьми [4, 7].

Таким образом, на первый взгляд кажется, что люди гиперпаразитированы, и есть соблазн указать на ключевые изменения в человеческой эволюции, включая сельское хозяйство и рост густонаселенных городских поселений в качестве причины. Однако несколько факторов ставят под сомнение этот взгляд на исключительность человека. Один из факторов связан с интенсивностью исследований паразитов приматов-хозяев: люди гораздо более интенсивно изучаются на предмет инфекционных организмов, чем другие приматы, что ведет к большему открытию паразитов и патогенов.Этот аспект систематической ошибки выборки влияет на многие исследования видового богатства, включая исследования как паразитов, так и свободноживущих организмов [8–11]. Кроме того, люди имеют относительно большую массу тела среди приматов. Более крупные тела могут предоставить паразитам больше ниш для колонизации, а масса тела зависит от увеличения воздействия за счет большего количества потребляемой пищи [8, 12]. Другой фактор – это размер географического ареала. Люди успешно колонизировали большинство наземных массивов на Земле, с размером географического ареала, который, по крайней мере, на порядок больше, чем ареал любых других приматов.Богатство паразитов зависит от размера географического ареала, потому что хозяин с большим географическим ареалом, вероятно, будет иметь более разнообразные среды обитания по всему ареалу, что приведет к контакту с большим количеством различных паразитов и патогенов [13]. Таким образом, может случиться так, что исключительный человеческий паразитизм просто отражает обширный географический диапазон человеческого вида, особенно в сочетании с большими исследовательскими усилиями, более высокой плотностью населения и относительно большим размером тела.

Другой фактор, вероятно, может иметь противоположный эффект – уменьшить численность паразитов человека, – но он редко принимается во внимание.Люди обладают множеством культурных привычек, позволяющих избегать паразитов [14]. Одним из примеров является приготовление пищи, уникальное человеческое поведение, которое увеличивает доступную энергию в пище [15], а также снижает риск контакта с паразитами в пище [16]. Точно так же использование специй в приготовленных пищевых продуктах может сыграть роль в предотвращении порчи [17]. В дополнение к примеру лечения, который может прийти в голову, люди практикуют множество разнообразных гигиенических форм поведения [18], таких как мытье рук перед едой или использование только одной руки для антисанитарных действий, а также избегание потенциально инфекционных материалов, мотивируемых эмоциями отвращение [19, 20].В то время как поведение избегания инфекций присутствует и у других животных [21–23], обширный, повсеместный и культурно закрепленный характер реакции отвращения в человеческих обществах может быть чертой, которая отличает людей от других животных [24]. Эти инновации и их социальная передача отличают людей от других видов животных и, таким образом, могут объяснить снижение воздействия паразитов на протяжении всей эволюционной истории человека.

Здесь мы исследуем гипотезу о гиперпаразитизме людей на основе наших эпидемиологических переходов (гипотеза гиперпаразитизма ) в сравнении с альтернативой, согласно которой культурные адаптации способствовали снижению паразитизма у людей, чем нечеловеческие приматы (уменьшение паразитов гипотеза ).Мы одновременно контролируем усилия по исследованию, географический диапазон, филогению и другие переменные, которые влияют на общее количество паразитов у вида-хозяина. Паразиты людей и нечеловеческих приматов разнообразны, охватывая множество таксономических групп, способов передачи, скорости мутаций и жизненных циклов [8, 25]. Учитывая это разнообразие, мы ожидаем, что разные группы паразитов могут следовать разным паттернам эволюции или исчезновения при различных эпидемиологических переходах их человеческого хозяина.Мы изучаем результаты на уровне отдельных человеческих популяций, чтобы оценить силу отклонений от ожиданий, и среди человеческих популяций, чтобы оценить общую согласованность эффектов.

МЕТОДОЛОГИЯ

Сбор данных

Данные о нечеловеческих приматах

Мы использовали опубликованные данные о паразитах нечеловеческих приматов для прогнозирования паразитизма человека. Данные о видовом богатстве паразитов для нечеловеческих приматов были получены из Глобальной базы данных по паразитам млекопитающих (доступ к базе данных 5 июня 2019 г.) [5, 6].Мы сосредоточились на паразитах, классифицируемых как гельминты, простейшие и вирусы, которые являются наиболее изученными группами паразитов, заражающих приматов. Мы включили нечеловеческие виды приматов, для которых по крайней мере два вида гельминтов (включая цестоды, нематоды и трематоды), простейшие и вирусы были описаны по крайней мере в двух статьях в литературе, что ограничило наше исследование 33 видами приматов-хозяев. Используя данные из базы данных, мы построили матрицу видов паразитов, о которых сообщалось в каждом исходном исследовании в базе данных, для каждого вида-хозяина, которая использовалась для контроля исследовательских усилий с использованием оценщика богатства по экологии (см. Ниже).

Данные по признакам нечеловеческих приматов были ранее опубликованы [8], с отсутствующими данными о плотности популяции Mandrillus sphinx , полученными из литературы [26]. Апостериорное распределение 100 филогенетических деревьев было загружено с веб-сайта 10KTrees [27] и использовано для учета филогенетической неопределенности при проведении сравнительного анализа на основе деревьев.

Человеческие данные

Основной проблемой при сравнении людей и нечеловеческих приматов является масштаб вариации: некоторые из соответствующих экологических и биогеографических характеристик, используемых в качестве предикторов в нашей модели (например, географический диапазон и широтный диапазон), различаются на порядки между человеческими и нечеловеческими приматами.Чтобы избежать экстраполяции прогнозов нашей модели для людей за пределы данных о нечеловеческих приматах, мы решили изучить восемь популяций людей на уровне страны на трех континентах, где также живут нечеловеческие приматы: Боливия, Колумбия, Кения, Индия, Индонезия, Мадагаскар, Нигерия. и Вьетнам. Как и в случае с нечеловеческими приматами, мы собрали множество данных по трем типам паразитов: гельминтам, простейшим и вирусам.

Данные о людях были взяты из Глобальной онлайн-сети по инфекционным заболеваниям и эпидемиологии (GIDEON; https: // www.gideononline.com/), ресурс для врачей, который систематизирует информацию об инфекционных заболеваниях по странам. Данные были извлечены из GIDEON для восьми стран и трех представляющих интерес типов паразитов (доступ к базе данных осуществлялся с 10 сентября 2015 г. по 30 июня 2016 г.).

Мы рассмотрели список ссылок в GIDEON для каждой болезни в каждой стране, вызванной паразитом из одной из трех групп, включенных в это исследование (гельминты, простейшие и вирусы). Мы удалили все повторяющиеся списки из списка литературы и прочитали заголовок и аннотацию каждой ссылки, чтобы определить характер исследования.Мы включили исследования, основанные на том, были ли методы отбора образцов сопоставимы с теми, которые обычно используются для отбора образцов нечеловеческих приматов. В частности, мы включили исследования, которые, исходя из их названия и аннотации, могут быть оценены как представляющие оригинальные данные, сообщающие о присутствии определенного паразита или паразита, личность которого может быть обоснованно выведена из контекста заголовка и аннотации, как определяется по образцам, собранным непосредственно у людей. Примеры ссылок, которые мы включили, следующие: опросы о распространенности среди населения, отчеты о конкретных случаях или тематических исследованиях или опросы пациентов в больнице с определенными симптомами (например,g., распространенность анкилостомоза у больных диареей). Мы исключили обзоры, мнения, рекомендации или анализ ранее опубликованных данных. Мы также исключили отчеты о пациентах с ослабленным иммунитетом, отчеты, которые включали только симптомы, а также электронные письма proMed и другие отчеты о вспышках, которые не были опубликованы в журналах. Мы не включали исследования или обзоры болезни у нечеловеческих видов-хозяев, а также исследования, посвященные паразитам в окружающей среде. Если в названии или аннотации не было названо ни одного вида паразита, мы относили документ к паразиту, связанному с заболеванием, по которому статья была отнесена к категории в базе данных.Мы сделали вывод о количестве видов на основе зарегистрированных болезней настолько консервативно, насколько это было возможно; например, если в нескольких статьях сообщалось об «аденовирусе», мы считали это одним видом в этой стране, если только исследования не выявили множественные клоны аденовируса на уровне вида. Из этого списка исследований и видов паразитов, представленных в исследованиях, мы создали матрицу исследований по видам паразитов, которую мы использовали для контроля при проведении исследований.

Размер географического ареала для восьми человеческих популяций представлял собой площадь каждой страны, как сообщается в CIA World Factbook, а плотности населения для восьми интересующих стран рассчитывались с использованием соответствующих значений для населения и географической области каждой страны [28] .Мы использовали оценки массы тела для континентальных регионов [29]. Широтные диапазоны стран были получены на основе максимальной оценки северной и южной протяженности с помощью Google Earth.

Данные, которые были проанализированы в этом исследовании, доступны в качестве дополнительных материалов.

Контроль учебной работы

Основная логистическая проблема при сравнении паразитарного богатства людей и нечеловеческих приматов заключается в том, что интенсивность отбора проб на паразитов варьируется в зависимости от вида-хозяина и внутри него, а взаимосвязь между усилиями исследования и видовым богатством паразитов часто бывает нелинейной, особенно в пределах хорошо отобранных видов. .Чтобы решить эту проблему, мы рассчитали оценки Chao2 [10] для численности паразитов каждого типа паразитов для каждого хозяина. Метод Chao2 оценивает видовое богатство на основе закономерностей заболеваемости в выборках [30]. На основе анализа искусственных наборов данных, смоделированных для имитации структуры Глобальной базы данных по паразитам млекопитающих, мы ранее обнаружили, что оценка богатства с помощью Chao2 является относительно более точной и беспристрастной, чем другие методы контроля неравномерности выборки между видами, и особенно полезна для проведения сравнений. между видами [11].Таким образом, в этом исследовании мы используем оценку видового богатства, основанную на закономерностях обнаружения видов паразитов в различных исследованиях, а не на наблюдаемом значении (хотя мы называем это значение «наблюдаемым», чтобы провести контраст с прогнозируемыми значениями, увидеть ниже). Для оценки Chao2 мы использовали пакет «fossil» для R версии 3.6.0 [31,32]. Все данные были преобразованы в журнал 10 перед анализом.

Филогенетическое предсказание: влияние на человеческие популяции (страны)

Для каждого типа паразита мы использовали BayesModelS, который использует метод байесовской цепи Маркова Монте-Карло (MCMC) для соответствия филогенетической регрессионной модели наименьших квадратов [33, 34].Модель также оценивает λ, которая масштабирует филогенез на основе степени филогенетического сигнала в остатках модели. Параметр λ изменяется от 0, когда филогенетический сигнал отсутствует, до 1, когда предоставленная филогенетика учитывает филогенетический сигнал в рамках модели эволюции броуновского движения [35].

Мы подгоняем модели для каждого типа паразитов к данным нечеловеческих приматов, используя основанную на Chao2 оценку богатства паразитов ( PSR , далее «наблюдаемое богатство») в качестве реакции и массу тела ( BodyMass ), географический диапазон ( GeoRange ), широта ( LatRange ) и плотность населения ( PopDens ) в качестве предикторов (дополнительная информация S1).Таким образом, модели приняли следующую форму:

PSRi ∼ BodyMass + GeoRange + LatRange + PopDens + ε

, где i представляет тип паразита (гельминты, простейшие или вирусы), а ε представляет структуру филогенетической ковариации данных. Используя апостериорное распределение коэффициентов из этой модели, включая λ и точку пересечения, мы затем использовали оценочные значения предикторов от людей для создания апостериорных прогнозов богатства человеческих паразитов для каждой из восьми человеческих популяций. Мы выполнили 210 000 итераций для каждой модели с выгоранием 10 000, и мы уменьшили результат на 100, чтобы уменьшить автокорреляцию между прогонами.Это привело к апостериорному распределению 2 000 прогнозируемых значений богатства для каждого типа паразита в каждой человеческой стране. Мы создали прогнозируемые распределения паразитарного богатства гельминтов, простейших и вирусов отдельно для каждой человеческой популяции (24 апостериорных распределения прогнозов). Когда мы сравнили наблюдаемое богатство с прогнозом, полученным с помощью модели нечеловеческих приматов, мы сочли исключительным любое наблюдаемое богатство паразитов человека, которое было более экстремальным (выше или ниже), чем 5% от апостериорного распределения: i.е., за пределами 90% вероятного интервала. Мы также сравнили, было ли среднее апостериорного распределения для предсказанного значения больше или меньше наблюдаемого значения. В качестве диагностики мы также использовали модели для прогнозирования паразитизма для каждого вида приматов, кроме человека, и сравнили наблюдаемые значения PSR на основе Chao2 с этими прогнозами (дополнительная информация S2). Модель хорошо себя показала по этому показателю, без каких-либо систематических ошибок в прогнозах паразитизма нечеловеческих приматов.

Согласованность: Предикторы отклонений от ожиданий в разных популяциях

Чтобы оценить, были ли отклонения наблюдаемого богатства от прогнозов последовательными в разных странах, мы смоделировали разницу в наблюдаемом богатстве из среднего значения апостериорного предсказанного распределения из анализа филогенетического прогнозирования.Среднее значение было подходящей мерой центральной тенденции, потому что апостериорные распределения обычно были симметричными относительно среднего. Затем мы использовали общую линейную модель для исследования этого отклонения с группой паразитов в качестве предиктора. Для трех групп паразитов (гельминты, простейшие и вирусы) в 8 странах этот анализ включал результаты 24 отдельных тестов. Как и в случае других анализов, мы использовали байесовский подход для соответствия этой модели с переосмыслением пакетов [36] и rstan [37] в R.значения, оцененные как 1 для всех коэффициентов. Мы также сравнили эту модель с моделью, которая включала страну в качестве предиктора, но теоретико-информационные меры поддержки этой более сложной модели были выше, чем для модели, которая включала только группу паразитов, и поэтому она не использовалась.

РЕЗУЛЬТАТЫ

При сравнении наблюдаемого видового богатства паразитов с распределением прогнозируемых значений для каждой страны, все наблюдаемые значения видового богатства паразитов попадали между 5-м и 95-м процентилями прогнозируемых значений, что указывает на то, что ни одно из отдельных наблюдений не было исключительно большим или малым. относительно прогнозов.Однако в пределах одного типа паразита результаты для разных стран, как правило, следовали согласованной схеме.

При анализе численности гельминтов наблюдаемое значение оказалось ниже среднего прогнозируемого распределения для всех восьми стран; средний процентиль прогнозируемых значений, при котором истинное значение приходилось на все восемь стран, составлял 32%. Кения и Мадагаскар имели наименьшее наблюдаемое богатство гельминтами по сравнению с прогнозами, полученными с помощью модели, только 9% и 11% прогнозов были ниже, чем наблюдаемое богатство, соответственно.Наблюдаемое богатство для Индии, Индонезии и Вьетнама было близко к среднему значению предсказанных распределений, но все же ниже его (48%, 48% и 46% соответственно). Таким образом, во всех странах было меньше гельминтов, чем предполагалось, хотя ни одна из них не сильно расходилась с прогнозами (рис. 1).

Рис. 1.

Апостериорные распределения для прогнозируемого разнообразия видов паразитов гельминтами, простейшими и вирусами для каждой человеческой популяции на основе моделей нечеловеческого паразитизма приматов.Цветные пунктирные линии представляют собой среднее значение апостериорного распределения, а черные сплошные линии представляют наблюдаемое разнообразие видов паразитов. Цифры, напечатанные под черными линиями, представляют собой долю предсказанных значений, которые оказываются ниже наблюдаемого значения для разнообразия видов паразитов.

Рисунок 1.

Апостериорные распределения для прогнозируемого разнообразия паразитов гельминтами, простейшими и вирусами для каждой человеческой популяции на основе моделей нечеловеческого паразитизма приматов.Цветные пунктирные линии представляют собой среднее значение апостериорного распределения, а черные сплошные линии представляют наблюдаемое разнообразие видов паразитов. Цифры, напечатанные под черными линиями, представляют собой долю предсказанных значений, которые оказываются ниже наблюдаемого значения для разнообразия видов паразитов.

Для простейших мы обнаружили аналогичную закономерность, при этом наблюдаемое богатство для шести стран оказалось ниже среднего прогноза, основанного на паттернах у нечеловеческих приматов. Для Боливии наблюдаемое богатство было таким же, как среднее значение прогноза, а для Колумбии наблюдаемое богатство было немного выше среднего (52% прогнозируемых значений ниже наблюдаемого значения).Согласно модели, Мадагаскар оказался страной с наиболее низким уровнем паразитирования, при этом 19% прогнозируемых значений в апостериорном распределении были ниже, чем наблюдаемое богатство видов простейших. В целом, во всех восьми странах при прогнозировании численности простейших средний процентиль апостериорного распределения, при котором упало истинное значение, составлял 38% (рис. 1).

Результаты для вирусов показали обратную картину (рис. 1). Ни одна из наблюдаемых оценок богатства вирусов в стране не была более экстремальной, чем 90% вероятный интервал апостериорного распределения.Однако наблюдаемые значения для всех восьми стран оказались выше среднего предсказанного распределения, а средний процентиль наблюдаемого значения составил 70%. Страной с наиболее экстремальным наблюдаемым значением по сравнению с прогнозом была Индия, где 84% прогнозируемых значений ниже истинного богатства видов вируса, за которой следует Нигерия с 83%.

Затем мы исследовали согласованность результатов по группам паразитов, используя отдельную подгонку байесовской модели (таблица 1). Этот анализ выявил устойчивые отрицательные отклонения от ожиданий как для гельминтов, так и для простейших; то есть наблюдаемое богатство этих групп паразитов постоянно было ниже среднего прогноза по восьми странам.Напротив, мы обнаружили стабильно положительные отклонения для вирусов. В целом, разные группы паразитов показали разные паттерны изменений в человеческой родословной, что подтверждается обеими гипотезами, которые мы исследовали, в зависимости от группы паразитов.

Таблица 1.

Результаты MCMC-анализа отклонения от филогенетических прогнозов (отклонение ∼ группа паразитов, N eff = эффективный размер выборки по четырем цепочкам; дисперсия = 0,17)

. Среднее . Стандартное отклонение . Нижняя 5% . Верхний 95% . N эфф .
Гельминты −0,23 0,06 −0,33 −0,13 10 050
Простейшие −0,16 −0,16 −0,16 806 10119
Вирусы 0,39 0,06 0,29 0,49 10 346
. Среднее . Стандартное отклонение . Нижняя 5% . Верхний 95% . N эфф .
Гельминты −0.23 0,06 -0,33 -0,13 10050
Простейшие -0,16 0,06 -0,26 -0,0688 0,06 0,29 0,49 10 346
Таблица 1.

Результаты MCMC-анализа отклонения от филогенетических прогнозов (отклонение ∼ группа паразитов, N eff = эффективный размер выборки по четырем цепочкам; дисперсия = 0.17)

. Среднее . Стандартное отклонение . Нижняя 5% . Верхний 95% . N эфф .
Гельминты −0,23 0,06 −0,33 −0,13 10050
Простейшие −0.16 0,06 -0,26 -0,06 10119
Вирусы 0,39 0,06 0,29 0,49 10 346 . Среднее . Стандартное отклонение . Нижняя 5% . Верхний 95% . N эфф .
Гельминты −0,23 0,06 −0,33 −0,13 10 050
Простейшие −0,16 −0835 −0,16 −0,16
Вирусы 0,39 0,06 0,29 0,49 10 346

ОБСУЖДЕНИЕ

Чтобы выяснить, являются ли люди исключительно паразитизированными, мы сравнили наблюдаемые значения видового разнообразия паразитов в восьми популяциях человека с распределениями прогнозируемых уровней паразитизма на основе нечеловеческой модели приматов.Ни одно значение наблюдаемого видового богатства паразитов для отдельной человеческой популяции не выходило за пределы 90% вероятного интервала прогноза. Наша способность делать выводы из этих индивидуальных тестов ограничена широким апостериорным распределением наших моделей, которое является результатом высокой степени неопределенности в базовой модели богатства паразитов для 33 видов приматов в нашей выборке.

Мы также проанализировали различия между прогнозируемой и наблюдаемой численностью паразитов по всем этим тестам, аналогично метаанализу.В этом более широком анализе согласованности между популяциями мы обнаружили доказательства того, что видовое богатство человеческих паразитов постоянно отличалось от прогнозов, основанных на паттернах у нечеловеческих приматов. Направление различия зависело от типа паразита. Что касается вирусов, наши результаты подтвердили распространенное мнение о том, что люди гиперпаразитизированы по сравнению с ожиданиями, что согласуется с текущими представлениями об основных эпидемиологических переходах по линии человеческого происхождения [1]. С другой стороны, для гельминтов и простейших мы обнаружили доказательства, согласующиеся с гипотезой уменьшения паразитов, а именно, что гигиеническая и психологическая адаптация человека могла снизить паразитизм для этих широких классов паразитов.

Отсутствие поддержки этих выводов в отдельных странах ограничивает наши выводы из этого более широкого анализа. Действительно, среди всех видов приматов, для которых мы предсказали богатство видов паразитов, наблюдаемые значения для человеческих популяций, как правило, не были одними из самых отклоняющихся от ожиданий (см. Дополнительную информацию S2). До тех пор, пока у нас не будет статистических моделей, которые объясняют большее разнообразие паразитов у нечеловеческих приматов и, таким образом, не дают более точных предиктивных распределений для отдельных стран, мы можем только осторожно сделать вывод о том, что люди «гипер» паразитированы вирусами, с величиной и значимостью этого эффекта. остается неясным для отдельных популяций.Те же предостережения применимы в противоположном направлении к простейшим и гельминтам.

Новым вкладом нашего подхода является сравнение паразитов человека с паразитами нечеловеческих приматов на равном игровом поле, в котором мы контролируем переменные, которые, как известно, влияют на паразитизм. Таким образом, мы включили отдельные человеческие популяции в географических точках и размерах ареалов, которые сопоставимы с географическими ареалами видов приматов, мы применили оценку видового богатства к данным о паразитах, чтобы учесть неравномерность исследовательских усилий, и мы включили соответствующие экологические характеристики в статистическое моделирование. и итоговые прогнозы.

Однако люди по-прежнему отличаются от других приматов во многих отношениях, которые могут влиять на само богатство паразитов или могут повлиять на открытие новых паразитов у людей. Например, популяции людей на уровне страны не изолированы от глобализированного населения; глобальные путешествия и торговля могут способствовать продолжающемуся и историческому внедрению новых паразитов в человеческие популяции [39] способом, не аналогичным видам приматов. Например, на количество местных паразитов у людей, вероятно, повлияет иммиграция паразитов из связанных мобильных популяций людей.Можно утверждать, что эта взаимосвязанность человеческих популяций приводит к более высокому видовому разнообразию паразитов, чем можно было бы ожидать для изолированной популяции. Однако большинство паразитов нечеловеческих приматов являются универсальными хозяевами [25], а это означает, что паразиты могут иммигрировать к хозяину из других видов хозяев с перекрывающимися ареалами, что, возможно, аналогично связям между человеческими популяциями. Таким образом, мы не можем однозначно отнести наши результаты к различиям в определениях в географическом ареале популяций человека и видов приматов.

Еще одним отличием людей от нечеловеческих приматов является то, что люди получают медицинскую помощь и имеют возможность сообщать о своих собственных симптомах. Эти факторы способствуют более высокой осведомленности о более широком разнообразии видов паразитов у людей, чем у других хозяев. Хотя мы применили экологические методы для контроля исследовательских усилий [11] и сосредоточились на данных на уровне страны, исследования человеческих паразитов – и, следовательно, открытие – могут иметь уникальные искажения, которые не решаются полностью с помощью этих методов.Например, учитывая интересы общественного здравоохранения, в исследованиях было уделено много усилий выявлению вирусных линий у людей, что может привести к завышению показателей вирусного богатства. Однако важно отметить, что мы ожидаем, что эти предубеждения и многие другие наиболее важные черты человека увеличат наблюдаемое разнообразие видов паразитов по сравнению с ожиданиями, однако мы находим доказательства обратного для двух широких групп паразитов. Таким образом, наши результаты подчеркивают важность тестирования заметных и даже очевидных закономерностей, таких как гиперпаразитизм человека, с помощью статистически строгих методов.

Различия в результатах по группам паразитов согласуются с предыдущими исследованиями по выявлению таксономических закономерностей в количестве видов хозяев, заражаемых паразитом [25], что может привести к разной вероятности исчезновения, появления или повторного появления с течением времени [40 ]. В сравнительном исследовании паразитов приматов Pedersen et al. [25] обнаружил, что большинство гельминтов были специфичными для хозяина, вирусы имели тенденцию быть универсальными для хозяина, а простейшие занимали промежуточное положение по своей специфичности.Специалисты могут быть более склонны к исчезновению, чем универсалы [41], которые потенциально могут использовать несколько хозяев как своего рода «безопасное убежище», когда другие хозяева склоняются к исчезновению [7]. Кроме того, несмотря на предыдущие данные о том, что филогенетически близкие виды должны демонстрировать самую высокую степень совместного использования хозяев [42, 43], люди имеют меньшее сходство паразитов-хозяев со своими близкими родственниками, другими человекообразными обезьянами, чем предполагалось [4, 7] . В свете этих предыдущих открытий, наши результаты о более низком, чем прогнозировалось, количестве паразитов гельминтами и простейшими могут быть результатом потери специалистов-хозяев в течение эволюционного периода.Вдобавок вирусы может быть уникально трудно уничтожить, независимо от специфичности хозяина, из-за их более высокой скорости эволюции и большей способности перемещаться между хозяевами [44, 45]. Эти факторы могут объяснить постоянно более высокое наблюдаемое, чем прогнозировалось, богатство вирусов у людей.

Другое объяснение наблюдаемых таксономических закономерностей относительно прогнозируемого богатства состоит в том, что они отражают отбор паразитов с различными способами передачи. Например, сложные и экологические жизненные циклы, которые более характерны для гельминтов и простейших, могут сделать их более уязвимыми, чем вирусы, к исчезновению в результате гигиенических вмешательств, таких как туалеты [46].Городская экосистема людей также может снизить их подверженность паразитам, ведущим сложный образ жизни, как было показано на примере нечеловеческих приматов, которые живут в городских средах обитания [47]. Напротив, через тесный контакт может передаваться больше вирусов [25]. Фактически, многие вирусные заболевания, передаваемые при тесном контакте, возникли, когда люди жили в достаточно высокой плотности, чтобы поддерживать их (например, «массовые эпидемические болезни»), и не могли сохраняться в небольших, рассредоточенных группах охотников-собирателей [3, 48] . В дополнение к почти глобальному распространению людей, люди расширяют свой ареал в более локальном масштабе в леса и дикие районы, предоставляя больше возможностей для передачи от других видов [49].Как отмечалось выше, наши результаты могут также отражать исследовательские предубеждения, которые наши методы не могли полностью учесть, например, большие усилия по устранению вирусного разнообразия у людей по сравнению с нечеловеческими приматами.

Таким образом, по ряду причин вирусные заболевания могут с большей вероятностью возникнуть и их будет труднее устранить с помощью многих механизмов, которые могли уничтожить гельминтов и простейших в ходе эволюции человека. С этой точки зрения неудивительно, что среди новых инфекционных заболеваний, появившихся за последние 40 лет, так много вирусов, включая коронавирусы, вирус Эбола, вирус Зика и вирус Западного Нила [50].

ВЫВОДЫ И ВЫВОДЫ

В целом, представленные здесь результаты подтверждают гипотезы о сокращении количества паразитов и гиперпаразитизме, причем первая подтверждается паттернами у гельминтов и простейших, а вторая – с вирусами. Хотя необходима осторожность, учитывая, что отличия от ожиданий были обнаружены только в тестах на согласованность во всех странах, эти результаты предполагают, что эпидемиологические изменения человека и культурная адаптация могли по-разному влиять на вымирание и появление паразитов на протяжении всей истории эволюции человека, в зависимости от биологии. этих паразитов.Эти результаты поднимают много вопросов для будущих исследований, включая то, как модели паразитизма различаются в разных популяциях людей с разным образом жизни и культурными обычаями в более мелких масштабах. Например, человеческое население в этом исследовании включает широкий спектр городских и сельских условий, доступ к водопроводу, холодильному оборудованию и средствам санитарии, а также культурные убеждения, все из которых могут влиять на численность паразитов. Понимание того, как эти факторы формируют изобилие паразитов в отдельных популяциях людей, даст более четкое объяснение широких закономерностей, которые мы раскрываем здесь.

Дополнительные данные

Дополнительные данные доступны на сайте EMPH онлайн.

Благодарности

Мы благодарим Джеймса Эррера, Александра Вининга и Яна Миллера за помощь в очистке и анализе данных. Мы также благодарим Роба Данна, Джули Хорват, Мелиссу Манус, Мередит Спенс Болье и Кайлу Кауфман за комментарии к рукописи.

ФИНАНСИРОВАНИЕ

Этот проект финансировался Национальным научным фондом (BCS-1355902) и исследовательским сообществом Центра эволюционной медицины «Треугольник», которое поддерживало CRA.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Не объявлено.

ССЫЛКИ

1

Barrett

R

,

Kuzawa

CW

,

McDade

T

et al.

Возникающие и повторно возникающие инфекционные болезни: третий эпидемиологический переход

.

Annu Rev Anthropol

1998

;

27

:

247

71

,2

Кливленд

S

,

Laurenson

MK

,

Taylor

LH.

Болезни человека и их домашних млекопитающих: характеристики возбудителя, круг хозяев и риск возникновения

.

Philos Trans R Soc B Biol Sci

2001

;

356

:

991

9

.3

Wolfe

ND

,

Dunavan

CP

,

Diamond

J.

Истоки основных инфекционных заболеваний человека

.

Nature

2007

;

447

:

279

83

.4

Dunn

RR

,

Nunn

CL

,

Horvath

JE.

Глобальный синантромный проект: призыв к исчерпывающему изучению человеческих партнеров

.

Trends Parasitol

2017

;

33

:

4

7

,5

Nunn

CL

,

Altizer

SM.

Глобальная база данных паразитов млекопитающих: онлайн-ресурс для регистрации инфекционных заболеваний у диких приматов

.

Evol Anthropol

2005

;

14

:

1

2

.6

Stephens

PR

,

Pappalardo

P

,

Huang

S

et al.

Глобальная база данных паразитов млекопитающих, версия 2.0

.

Экология

2017

;

98

:

1476

.7

Cooper

N

,

Griffin

R

,

Franz

M

et al.

Филогенетическая специфичность хозяина и понимание общих паразитов у приматов

.

Ecol Lett

2012

;

15

:

1370

7

.8

Nunn

CL

,

Altizer

S

,

Jones

KE

et al.

Сравнительный анализ видового разнообразия паразитов у приматов

.

Am Nat

2003

;

162

:

597

614

,9

Грегори

RD.

Паразиты и географический ареал хозяев на примере водоплавающих птиц

.

Funct Ecol

1990

;

4

:

645

54

.10

Poulin

R.

Сравнение трех оценок видового богатства в сообществах паразитарных компонентов

.

J Parasitol

1998

;

84

:

485

90

.11

Teitelbaum

CS

,

Amoroso

CR

,

Huang

S

et al.

Сравнение оценок разнообразия, примененных к базе данных ассоциаций паразит-хозяин

.

Экография (Мент)

2020

;

43

:

1316

1328

.12

Poulin

R.

Филогения, экология и богатство сообществ паразитов у позвоночных

.

Ecol Monogr

1995

;

65

:

283

302

.13

Kamiya

T

,

Dwyer

KO

,

Nakagawa

S

et al.

От чего зависит видовое богатство паразитических организмов? Мета-анализ животных, растений и грибов-хозяев

.

Биол Рев Камб Филос Соц

2014

;

89

:

123

34

.14

Curtis

VA.

Грязь, отвращение и болезни: естественная история гигиены

.

J Epidemiol Community Health

2007

;

61

:

660

4

.15

Wrangham

RW

,

Jones

JH

,

Laden

G

et al.

Сырое и украденное

.

Curr Anthropol

1999

;

40

:

567

77

.16

Macpherson

CNL.

Поведение человека и эпидемиология паразитарных зоонозов

.

Int J Parasitol

2005

;

35

:

1319

31

.17

Биллинг

J

,

Sherman

PW.

Антимикробные свойства специй: почему некоторым нравится острая

.

Q Rev Biol

1998

;

73

:

3

49

.18

Curtis

V

,

Biran

A.

Грязь, отвращение и болезни: гигиена в наших генах?

Perspect Biol Med

2001

;

44

:

17

31

,19

Розин

P

,

Fallon

AE.

Взгляд на отвращение

.

Psychol Rev

1987

;

94

:

23

41

.20

Curtis

VA

,

de Barra

M.

Структура и функция возбудителя отвращения

.

Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci

2018

;

373

: 20170208.21

Curtis

VA.

Поведение, направленное на избегание инфекций у людей и других животных

.

Trends Immunol

2014

;

35

:

457

64

.22

Kavaliers

M

,

Choleris

E

,

Agmo

A

et al.

Обонятельно-опосредованное распознавание и избегание паразитов: связь генов с поведением

.

Horm Behav

2004

;

46

:

272

83

.23

Townsend

AK

,

Hawley

DM

,

Stephenson

JF

et al.

Возникающие инфекционные заболевания и проблемы социального дистанцирования у людей и животных

.

Proc Biol Sci

2020

;

287

:

20201039

.24

Curtis

V

,

de Barra

M

,

Aunger

R.

Отвращение как адаптивная система для поведения избегания болезней

.

Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci

2011

;

366

:

389

401

.25

Pedersen

AB

,

Altizer

S

,

Poss

M

и др.

Паттерны специфичности хозяина и передачи среди паразитов диких приматов

.

Int J Parasitol

2005

;

35

:

647

57

.26

Белый

LJT.

Биомасса млекопитающих тропических лесов в заповеднике Лопе, Габон

.

J Anim Ecol

1994

;

63

:

499

512

.27

Арнольд

C

,

Мэтьюз

LJ

,

Nunn

CL.

Веб-сайт 10kTrees: новый онлайн-ресурс по филогении приматов

.

Evol Anthropol

2010

;

19

:

114

8

,28

The World Factbook

. 2013-2014 гг. . Вашингтон, округ Колумбия,

2013

,29

Walpole

SC

,

Prieto-Merino

D

,

Edwards

P

et al.

Вес наций: оценка биомассы взрослого человека

.

BMC Public Health

2012

;

12

:

439

.30

Чао

A.

Оценка размера популяции для данных отлова-повторного отлова с неравной уловистостью

.

Биометрия

1987

;

43

:

783

91

.31

Ваврек

МДж.

ископаемое: инструменты палеоэкологического и палеогеографического анализа

.

Palaeontol Electron

2011

;

14

:

1T

.32

Основная группа разработчиков R

.R: язык и среда для статистических вычислений.

2011

;

1

:

409

.33

Нунн

CL

,

Zhu

L.

2014

;

481

514

. Филогенетическое предсказание для выявления «эволюционных сингулярностей». В:

Garamszegi

LZ

(ред.).

Современные филогенетические сравнительные методы и их применение в эволюционной биологии

.

Берлин

:

Springer-Verlag

.34

Вининг

AQ

,

Нанн

CL.

Эволюционное изменение физиологических фенотипов по линии человеческого происхождения

.

Evol Med Public Heal

2016

;

2016

:

312

24

,35

Freckleton

RP

,

Harvey

PH

,

Pagel

M.

Филогенетический анализ и сравнительный анализ данных

. .

Am Nat

2002

;

160

:

712

26

.37

Стандартная группа разработчиков

. RStan: R-интерфейс для Stan,

2020

.Stan Development Team (2020). RStan: R-интерфейс для Стэна. Пакет R версии 2.21.2. http://mc-stan.org/.38

McElreath

R.

Статистическое переосмысление: байесовский курс с примерами на R и Stan

. 2-е изд.

CRC Press

,

2020

. Бока Ратон39

Татем

AJ

,

Rogers

DJ

,

Hay

SI.

Глобальные транспортные сети и распространение инфекционных заболеваний. В:

Hay

SI

,

Graham

A

,

Rogers

DJ

(ред.).

Глобальное картирование инфекционных заболеваний: методы, примеры и новые приложения

.

Academic Press

,

2006

,

293

343

. London40

Woolhouse

MEJ

,

Gowtage-Sequeria

S.

Диапазон хозяев, а также новые и вновь появляющиеся патогены

.

Emerg Infect Dis

2005

;

11

:

1842

7

.41

Dunn

RR

,

Harris

NC

,

Colwell

RK

и др.

Шестое массовое вымирание: являются ли наиболее исчезающие виды паразитами и мутуалистами?

Proc Biol Sci

2009

;

276

:

3037

45

.42

Дэвис

TJ

,

Pedersen

AB.

Филогения и география предсказывают сходство сообщества патогенов у диких приматов и человека

.

Proc Biol Sci

2008

;

275

:

1695

701

.43

Longdon

B

,

Hadfield

JD

,

Webster

CL

и др.

Филогения хозяина определяет персистентность и репликацию вируса в новых хозяевах

.

PLoS Pathog

2011

;

7

:

e1002260

.44

Woolhouse

MEJ

,

Haydon

DT

,

Antia

R.

Новые патогены: эпидемиология и эволюция видов

.

Trends Ecol Evol

2005

;

20

:

238

44

.45

Пэрриш

CR

,

Холмс

EC

,

Morens

DM

et al.

Межвидовая передача вируса и появление новых эпидемических заболеваний

.

Microbiol Mol Biol Rev

2008

;

72

:

457

70

.46

Bilbo

SD

,

Wray

GA

,

Perkins

SE

и др.

Восстановление человеческого биома как наиболее разумное решение в случае эпидемий аллергических и аутоиммунных заболеваний

.

Med Hypotheses

2011

;

77

:

494

504

.47

Вернер

CS

,

Нанн

кл.

Влияние использования городской среды обитания на паразитизм млекопитающих: метаанализ

.

Proc Soc Biol

2020

;

287

:

20200397

.48

МакМайкл

AJ.

Человеческая культура, экологические изменения и инфекционные болезни: переживаем ли мы четвертый великий переходный период в истории?

Ecosyst Heal

2001

;

7

:

107

15

.49

Wolfe

ND

,

Daszak

P

,

Kilpatrick

AM

et al.

Охота на диких животных, вырубка лесов и прогноз появления зоонозов

.

Emerg Infect Dis

2005

;

11

:

1822

7

.50

Woolhouse

M

,

Scott

F

,

Hudson

Z

et al.

Вирусы человека: открытие и появление

.

Philos Trans R Soc Lon B Biol Sci

2012

;

367

:

2864

71

.

© Автор (ы) 2021. Опубликовано Oxford University Press от имени Фонда эволюции, медицины и общественного здравоохранения.

Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/), которая разрешает неограниченное повторное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии, что оригинал работа правильно цитируется. .

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *