Гиперплазия лимфоидных фолликулов: Что делать если: Расшифруйте результат патологогистологического исследования

Содержание

Постинфекционный синдром раздраженного кишечника | #07/10

В анамнезе многих больных синдромом раздраженного кишечника (СРК) можно проследить упоминания о перенесенных острых кишечных инфекциях (ОКИ) и их влиянии на течение СРК [1–3]. На основании многолетних исследований мы установили у 69,9% больных СРК этиотропную и патогенетическую связь с кишечной инфекцией и назвали этот вариант заболевания постинфекционным синдромом раздраженного кишечника (ПСРК) [4].

Этиология и патогенез. В Римских критериях III (2006 г.) впервые указано, что у 1/3 больных развитие СРК связано с перенесенной кишечной инфекцией [5]. У этих больных обнаружена воспалительная инфильтрация слизистой оболочки толстой кишки, повышенный уровень провоспалительных цитокинов, а в просвете тонкой кишки — избыточный бактериальный рост. Предложено новое объяснение висцеральной гиперчувствительности, свойственной больным СРК, согласно которому болевые ощущения могут быть следствием повреждения энтеральной нервной системы в условиях изменения состава бактериальной микрофлоры кишечника или в результате перенесенной кишечной инфекции [5]. Признано, что приблизительно у 50% пациентов с СРК увеличена воспалительная инфильтрация слизистой оболочки кишечника [6], а у больных с ПСРК повышена экспрессия провоспалительных цитокинов [7,8].

Стресс и ПСРК. S. P. Dunlop и соавт. (2005) развитие ПСРК и воспалительную реакцию слизистой оболочки кишечника связали с более высоким, чем в группе сравнения, уровнем психосоциальных проблем, наблюдавшихся у больных в период переносимых ими ОКИ [9]. Существенных различий в висцеральной пороговой чувствительности и моторики у больных с ПСРК не было обнаружено. Развитию ПСРК, возможно, способствует и ЦНС, которая вносит вклад в увеличение экспрессии провоспалительных цитокинов через гипоталамо-гипофизарно-адреналовую ось [5].

Иммунная система и ПСРК. В современных условиях многие ОКИ приобрели ряд клинических особенностей. Н. Д. Ющук объясняет это преобладанием микст-инфекций, снижением иммунных механизмов защиты и затяжным течением инфекционного процесса. Ухудшение экологических условий приводит у большинства населения к снижению напряженности иммунитета, незавершенному фагоцитозу патогенной и условно-патогенной микрофлоры. Это способствует длительному внутриклеточному паразитированию возбудителей кишечных инфекций. При взаимодействии патогенной микрофлоры с иммунными механизмами защиты организма снижаются их вирулентные свойства, и возбудитель приобретает способность к длительной персистенции в организме больных. Выделение маркеров кишечных инфекций происходит по мере обновления кишечного эпителия, когда антигены выделяются в просвет кишки в виде остатков микробной клетки — липополисахаридов в свободном виде либо в соединении с секреторным IgA.

Благодаря современным иммунологическим методам и полимеразной цепной реакции (ПЦР) обнаружена новая форма взаимодействия организма с патогенной микрофлорой — длительная циркуляция ее маркеров. Длительная персистенция маркеров кишечных инфекций — малоизученное явление с неясными отдаленными последствиями для больного. Можно с уверенностью утверждать, что маркеры кишечных инфекций являются свидетелями длительно существующего дисбактериоза кишечника, плохо поддающегося медикаментозной коррекции. При этом нарушается микробное пищеварение, повышается проницаемость кишечной стенки под влиянием продуктов метаболизма условно-патогенной микрофлоры. Следовательно, возрастает атака антигенами на организм больного, которые, в свою очередь, приводят к еще более выраженному нарушению иммунного ответа и тем самым создают условия роста условно-патогенной микрофлоры.

По нашим данным, в патогенезе ПСРК большое значение имеют изменения иммунного статуса организма: снижение фагоцитарной активности, ослабление клеточного и гуморального иммунитета, дефицит Т-хелперов, рост NK-клеток, снижение цитолитической активности комплемента, относительно низкий уровень IgG, лимфо- и лейкопения. Это создает условия для роста условно-патогенной микрофлоры [4].

Морфологические изменения слизистой оболочки кишечника у больных ПСРК. При морфологическом исследовании слизистая оболочка тонкой кишки у больных ПСРК не изменена, а в толстой кишке у 8,1% наблюдается умеренная инфильтрация собственной пластинки лимфоцитами и плазматическими клетками на фоне ее отека, свидетельствующая о возможности воспалительного процесса [4].

Особенности профиля личности больных ПСРК. У больных ПСРК частота измененного профиля личности значительно ниже, чем при СРК, и патологические изменения психоэмоциональной сферы встречаются не чаще, чем в общей популяции [4].

Клиника. Больные ПСРК, у которых определялись антигены шигелл, жаловались на боль в животе, преимущественно в левой подвздошной области, т. е. в проекции сигмовидной кишки, которая усиливалась перед дефекацией. Беспокоили также запор и ложные позывы к дефекации (тенезмы). При осмотре у них пальпировалась спастически сокращенная сигмовидная кишка.

Больные, у которых были выявлены антигены иерсиний, чаще жаловались на жидкий стул, боль преимущественно локализовалась в правом нижнем квадранте живота, т. е. в илеоцекальной области, уменьшалась после стула. Некоторых беспокоила субфебрильная лихорадка и боль в суставах. При колоноскопии у них можно было видеть гиперплазию лимфоидных фолликулов в терминальном отделе подвздошной кишки.

Больные, у которых были определены антигены сальмонелл, отмечали разлитую боль в животе, уменьшавшуюся после стула, понос с примесью слизи.

У больных с признаками перенесенной микст-инфекции клиническая картина отличалась значительным разнообразием. Их беспокоили понос, боль вокруг пупка или в проекции ободочной кишки ноющего характера, уменьшавшаяся после дефекации, и снижение массы тела. Большинство жаловались на боль в суставах, субфебрильную температуру тела, а у 45,6% наблюдались высыпания на коже по типу угревой сыпи, крапивницы или дерматита.

Если ПСРК предшествовала энтеровирусная инфекция, выявленная с помощью ПЦР, то клиническая картина болезни характеризовалась частым жидким необильным стулом с примесью слизи, разлитой болью в животе схваткообразного характера, преимущественно перед стулом, и некоторым снижением массы тела.

У 1/3 больных ПСРК выявлялся избыточный бактериальный рост в тонкой кишке, а клиническая картина отличалась рецидивирующей диареей. Нарушения состава фекальной микрофлоры имелись у большинства больных. Обычно в кале снижалась численность бифидумбактерий и лактобацилл, а также кишечной палочки с нормальной ферментативной активностью. Одновременно отмечался рост условно-патогенной микрофлоры с различными сочетаниями групп микроорганизмов. Чаще всего нарастало количество дрожжеподобных грибов, кокковой микрофлоры, клостридий, протея, клебсиелл. Но клиническая картина ПСРК не зависела от особенностей состава фекальной микрофлоры.

У больных ПСРК не было выраженных отклонений в психоэмоциональной сфере.

Таким образом, ПСРК характеризуется более или менее выраженной диареей и болью в проекции ободочной кишки. Психоэмоциональные нарушения и внекишечная симптоматика у большинства больных отсутствуют.

Диагноз. В результате проведенной работы нами разработаны следующие диагностические критерии ПСРК.

  1. Упоминание в анамнезе о перенесенной ОКИ.

  2. Обнаружение маркеров ОКИ в биологических средах больного.

  3. Наличие в крови антител к ОКИ в низких титрах.

  4. Изменения фекальной микрофлоры в бактериологических посевах кала.

  5. Высокий бактериальный рост в тонкой кишке.

  6. Снижение напряженности иммунитета.

Лечение. Исходя из особенностей патогенеза ПСРК, в лечении больных следует предусматривать антибактериальные препараты и пробиотики для устранения дисбиоза, а также иммуномодуляторы.

Коррекция нарушенной микрофлоры кишечника. Показаны кишечные антисептики и пробиотики. Из антибактериальных препаратов предпочтительнее производные 8-оксихинолина (5-НОК, нитроксолин), хинолоны (Невиграмон) и Интетрикс, производные нитрофурана (Фуразолидон, Фурадонин), Эрсефурил. Из биологических препаратов хороший эффект дают пребиотики (Хилак форте, Лактулоза) и пробиотики (Бифиформ, Пробифор и др.).

Иммуномодуляторы. В результате исследований иммунного статуса больных ПСРК установлено, что рост условно-патогенной микрофлоры или длительная персистенция маркеров кишечных инфекций развиваются на фоне снижения иммунного ответа. Поэтому для успешного лечения дисбактериоза кишечника необходимо в комплексную терапию включать иммуномодуляторы, например, Гепон. Он обладает противовоспалительными свойствами, противовирусной активностью, способностью к активации местного иммунитета, повышению устойчивости слизистой оболочки к инфекциям.

Этиотропное и патогенетическое лечение ПСРК позволяет по нашим данным добиться стойкой ремиссии на протяжении не менее года у 76,3% больных.

Таким образом, для ПСРК характерен еще один критерий — хороший терапевтический эффект антибактериальных, биологически активных препаратов (пре- и пробиотиков) и иммуномодуляторов.

Для закрепления результатов лечения и профилактики рецидивов больным показаны продукты функционального питания, содержащие пробиотики. Этими свойствами, как показали наши исследования, обладает Активиа [10].

Активиа содержит бифидобактерии ActiRegularis (штамм DN-173 010) (рис.).

Эффективность пищевого продукта оценивали по: а) динамике клинической картины СРК, б) составу фекальной микрофлоры кишечника, в) изменениям показателей иммунного статуса больных. Результаты сравнивали с данными группы сравнения, больные которой получали только стандартную терапию, не содержащую антибактериальных препаратов и пробиотиков.

Активиа способствует уменьшению запора и улучшению состава кишечной микрофлоры у больных СРК. Механизм его действия связан с улучшением моторики кишечника, сокращением времени транзита каловых масс, ростом облигатной микрофлоры толстого кишечника и подавлением условно-патогенной микрофлоры. Он способствует повышению метаболической активности микрофлоры толстой кишки и приводит к повышению абсолютного суммарного содержания короткоцепочечных жирных кислот, в частности абсолютной концентрации пропионовой кислоты, участвующей в нормализации моторной функции толстой кишки.

Активиа рекомендуется для длительного приема с целью профилактики и лечения запора.

Заключение

В настоящее время из нозологической формы «синдром раздраженного кишечника» выделен ПСРК. Клинико-лабораторными критериями ПСРК являются: 1) упоминание в анамнезе ОКИ, предшествовавшей заболеванию; 2) обнаружение маркеров ОКИ в биологических средах больного; 3) признаки дисбиоза в бактериологических посевах кала; 4) избыточный бактериальный рост в тонкой кишке; 5) cнижение напряженности иммунитета; 6) положительный эффект терапии кишечными антисептиками, энтеросорбентами, пробиотиками и иммуномодуляторами.

В патогенезе ПСРК большое значение имеют изменения иммунного статуса организма: снижение фагоцитарной активности, ослабление клеточного и гуморального иммунитета, дефицит Т-хелперов, рост натуральных киллеров, снижение цитолитической активности комплемента, относительно низкий уровень IgG, лимфо- и лейкопения, что создает условия для роста условно-патогенной микрофлоры в кишечнике.

Этиотропное и патогенетическое лечение, направленное на восстановление нормальной кишечной микрофлоры и иммунного статуса, позволяет добиться стойкой ремиссии на протяжении года у подавляющего большинства больных ПСРК.

Литература

  1. Парфенов А. И., Ручкина И. Н., Крумс Л. М. Клиническое значение выявления антигенов возбудителей острых кишечных инфекций в биологических субстратах больных хроническими заболеваниями кишечника // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1993; 2 (3): 39–42.

  2. Парфенов А. И., Екисенина Н. И., Ручкина И. Н. Антибактериальная терапия при синдроме раздраженного кишечника // Клин. мед. 1996; 5: 41–43.

  3. Парфенов А. И., Ручкина И. Н. Синдром раздраженного кишечника // В сб.: Акт. вопросы совершенствования лечебно-диагностического процесса на поликлиническом этапе. М.: 1996. С. 64–66.

  4. Парфенов А. И., Ручкина И. Н., Атауллаханов Р. И. и др. Постинфекционный синдром раздраженного кишечника // Тер. арх. 2009; 81 (2): 39–45.

  5. Drossman D. A. The Functional Gastrointestinal Disorders and the Rome III Process // Gastroenterology. 2006; 130 (5): 1377–1390.

  6. Chadwick V. S., Chen W., Shu D., Paulus B., Bethwaite P. et al. Activation of the mucosal immune system in irritable bowel syndrome // Gastroenterology. 2002; 122: 1778–83.

  7. Dunlop S. P., Jenkins D., Neal K. R., Spiller R. C. Relative importance of enterochromaffin cell hyperplasia, anxiety, and depression in postinfections IBS // Gastroenterology. 2003; 125: 1651–1659.

  8. Gwee K. A., Collins S. M., Read N. W., Rajnakova A., Deng Y. et al. Increased rectal mucosal expression of interleukin 1 beta in recently acquired post-infectious irritable bowel syndrome // Gut. 2003; 52: 523–526.

  9. Dunlop S. P., Coleman N. S., Blackshaw E., Perkins A. C., Singh G., Marsden C. A. et al. Abnormalities of 5-hydroxytryptamine metabolism in irritable bowel syndrome // Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2005; 3: 349–357.

  10. Лазебник Л. Б., Парфенов А. И., Ручкина И. Н. Результаты клинических исследований по теме «Оценка эффективности кисломолочного продукта питания «Актимель» в терапии СРК с преобладанием поносов». М., 2005. 20 с.

А. И. Парфенов, доктор медицинских наук, профессор
И. Н. Ручкина, доктор медицинских наук

Центральный НИИ гастроэнтерологии, Москва

Контактная информация об авторах для переписки: [email protected]

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний) / КонсультантПлюс

1.2 Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Возбудители сальмонеллеза относятся к семейству Enterobacteriaceae роду Salmonella, который включает только 2 вида (на основании строения ДНК): Salmonella enterica с пятью подвидами (в каждом из которых множество серотипов в зависимости от наличия O- и H-антигенов) и Salmonella bongori (включает менее 10-ти очень редких сероваров), причем последний для человека не патогенен. Например, S. typhimurium следует систематизировать как S. enterica подвид enterica серовар typhimurium. В настоящее время насчитывается более 2500 серотипов сальмонелл, однако практическое значение имеют 10 – 15 серотипов, которые обусловливают до 90% заболеваемости в мире, к ним относятся: S. enteritidis (S. enterica), S. typhimurium, S. derby, S. newport, S. heidelberg, S. panama, S. london, S. infantis, S. anatum.

Сальмонеллы – грамотрицательные палочки 0,7 – 1,5 x 2 – 5 мкм, имеют от 8 до 20 жгутиков, подвижны, спор не образуют, факультативные анаэробы, хорошо растут на питательных средах. Оптимум pH составляет 7,2 – 7,4, оптимальная температура культивирования 37 °C. Антигенная структура сальмонелл достаточно сложна, в настоящее время выделяют O-, H-, Vi-, M-, K-антигены.

Сальмонеллы длительно сохраняются в окружающей среде, низкую температуру переносят в течение нескольких месяцев. При 600 °C сальмонеллы погибают через 20 – 30 минут, при 1000 °C – мгновенно. На белье бактерии могут сохраняться 14 – 80 дней, в испражнениях до 30 дней, в высушенных фекалиях – до 4-х лет. В проточной воде выживают до 10 дней, водопроводной – до 4 – 5 месяцев, в пыли – до 6 месяцев. В пищевых продуктах сальмонеллы не только хорошо сохраняются: в замороженном мясе – до 3 – 6 месяцев, в замороженных тушках птиц – до 1 года, в колбасах, сосисках – до 2 – 3 месяцев, в сливочном масле, сыре, яичном порошке – 9 – 12 месяцев, но и размножаются. Сальмонеллы отличает способность быстро вырабатывать резистентность ко многим антимикробным препаратам.

Место первичной колонизации сальмонелл в организме – тонкая кишка, возможно поражение и толстой кишки.

Патогенность сальмонелл кодируют хромосомные гены, которые образуют пять “островков патогенности” (Salmonella Pathogenicity Islands, SPI: SPI-1, SPI-2, SPI-3, SPI-4, SPI-5). Продукты секреции плазмидных генов способствуют внекишечному диссеминированию сальмонелл.

При гастроинтестинальной форме сальмонеллеза основные изменения отмечаются в ЖКТ, при септикопиемических и септицемических формах обнаруживаются изменениях в различных органах и тканях (преимущественно печень, селезенка, легкие, лимфатические узлы, кости). При хронических формах сальмонеллеза на фоне первичного иммунодефицита при гистологическом исследовании паренхиматозных органов выявляют гиперплазию лимфоидной ткани, очаговый склероз и признаки хронического воспаления без черт специфичности, возможны изменения, сходные с проявлениями системного васкулита. В слизистой желудочно-кишечного тракта (как в тонкой, так и в толстой кишке) выявляются изменения от катаральных, эрозивных, до язвенных и язвенно-некротических, характерна гиперплазия лимфоидных фолликулов тонкой кишки. В собственной пластинке отмечается гиперемия, отек, макрофагальная инфильтрация. При генерализованных формах развиваются дистрофические изменения в почках, надпочечниках, в миокарде (табл. 1)

Таблица 1. Факторы патогенности и способы их реализации

Факторы патогенности

Способ реализации

Адгезия

За счет имеющихся жгутиков сальмонеллы преодолевают слой слизи и быстро прикрепляются к энтероцитам за счет наличия мощного фимбриального аппарата. Они обеспечивают быстрое преодоление слизистого барьера, устойчивость к бактерицидному действию катионных белков и колонизации слизистой.

Инвазия

В патогенезе сальмонеллеза большое значение имеет инвазивная активность возбудителей. Факторы инвазии (SPI-1, SPI-2, SPI-4) определяют способность возбудителя к инвазии. Сальмонеллы проникают в слизистую оболочку кишечника через M-клетки слизистой, в результате инвазии M-клетки погибают, а бактерии инвазируются в собственную пластинку и лимфоидные образования кишечника, далее сальмонеллы проникают в брыжеечные лимфоузлы, грудной лимфатический проток и попадают кровоток.

Факторы персистенции в цитоплазме клеток (SPI-1, SPI-2, SPI-4)

Вещества, продуцирующиеся под влиянием SPI-1, обуславливают инвазию сальмонелл в нефагоцитирующие клетки, SPI-2 и SPI-4 – проникновение, выживание в цитоплазме фагоцитов и способность инициировать их апоптоз. В результате фагоцитоз приобретает незавершенный характер, что может явиться фактором генерализации инфекции.

Бактериемия

В большинстве случаев проникновение сальмонелл в кровоток не вызывает клинических проявлений бактериемии, так как они быстро погибают под воздействием бактерицидных факторов сыворотки. Часть сальмонелл, избежавших гибели, фиксируется в макрофагально-гистиоцитарной системе, где при наличии иммунодефицитного состояния могут формироваться очаги пролиферативного или гнойного воспаления.

Выработка токсинов

При гибели сальмонелл высвобождается значительное количество эндотоксина, что обусловливает неспецифические реакции макроорганизма: лихорадку, рвоту, боли в животе, неспецифическую активацию клеток иммунной системы в виде синтеза ими широкого спектра цитокинов и внутрисосудистое свертывание крови и т.д.

В развитии диарейного синдрома важную роль играют продукты генов пятого “острова патогенности” – SPI-5. Под их действием секретируются цитотоксины, ингибирующие секрецию ионов хлора, что приводит к избыточному выходу жидкости из клеток и развитию диареи. В развитии воспалительной реакции существенно значение имеет липополисахарид (ЛПС), высвобождающийся после гибели бактерий, меньшее значение в развитии диарейного синдрома играет способность к образованию термостабильного энтеротоксина, поражающая способность которого реализуется через повышение уровня цАМФ с нарушением секреции ионов натрия и хлора.

Иммунитет после перенесенной инфекции нестойкий (3 – 6 месяцев), сероспецифический.

Открыть полный текст документа

(PDF) A Cause of Diarrhea in a Patient with Selective Immunoglobulin A Deficiency

82

Клинические наблюдения / Clinical cases www.gastro-j.ru

Рос журн гастроэнтерол гепатол колопроктол 2019; 29(4) / Rus J Gastroenterol Hepatol Coloproctol 2019; 29(4)

Литература / References

1. Schiller L.R., Pardi D.S., Sellin J.H. Chronic Diarrhea:

Diagnosis and Management. Clin Gastroenterol Hepatol.

2017;15(2):182–93.e3. DOI: 10.1016/j.cgh.2016.07.028

2. Ивашкин В.Т., Шептулин А.А., Склянская О.А.

Синдром диареи. М.: «ГЭОТАР-Медиа»; 2002;168. [Ivash-

kin V.T., Sheptulin A.A., Sklyanskaya O.A. Diarrhea syn-

drome. Moscow: GEOTAR-Media, 2002; 168 (In Rus.)].

3. Agarwal S., Mayer L. Diagnosis and Treatment of Gastro-

intestinal Disorders in Patients With Primary Immunode-

ficiency. Clin Gastroenterol Hepatol. 2013;11(9):1050–63.

DOI: 10.1016/j.cgh.2013.02.024

4. Agarwal S., Cunningham-Rundles S. Gastrointestinal

Manifestations and Complications of Primary Immuno-

deficiency Disorders. Immunol Allergy Clin North Am.

2019;39(1):81–94. DOI: 10.1016/j.iac.2018.08.006

5. Yel L. Selective IgA deficiency. J. Сlin. Immunol.

2010;30(1):10–6. DOI: 10.1007/s10875-009-9357-x

6. Yazdani R., Azizi G., Abolhassani H., et al. Selective

IgA deficiency: epidemiology, pathogenesis, clinical phe-

notype, diagnosis, prognosis and management. Scand J Im-

munol. 2017;85(1):3–12.

7. Kumar V., Jarzabek-Chorzelska M., Sulej J., Karnews-

ka K., Farrell T., Jablonska S. Celiac disease and im-

munoglobulin А deficiency: how effective are the sero-

logical methods of diagnosis? Clin Diagn Lab Immunol.

2002;9:1295–300.

8. Wang N., Shen N., Vyse T.J., Anand V., Gunnarson I.,

Sturfelt G., Rantapää-Dahlqvist S., Elvin K., Trueds-

son L., Andersson B.A., Dahle C., Ortqvist E., Gregers-

en P.K., Behrens T.W., Hammarström L. Selective IgA

deficiency in autoimmune diseases. Mol Med. 2011;17(11–

12):1383–96. DOI: 10.2119/molmed.2011.00195

9. Shkalim V., Monselize Y., Segal N., Zan-Bar I., Hof-

fer V., Garty B.Z. Selective IgA deficiency in children in

Israel. J Clin Immunol. 2010;30:761–5.

10. Москалец О.В., Яздовский В.В., Никитина Н.В. Слу-

чай селективного дефицита иммуноглобулина А, ассоци-

ированного с аутоиммунным гастритом. Альманах клини-

ческой медицины. 2016;44(6):790–5. [Moskalets O.V.,

Yazdovskiy V.V., Nikitina N.V. A case of selective im-

munoglobulin A deficiency associated with autoimmune

gastritis. Almanac of Clinical Medicine. 2016;44(6):790–

795 (In Rus.)]. DOI: 10.18786/2072-0505-2016-44-6-790-

795

11. Holmes M.P., Tan D. Non-type A autoimmune gastri-

tis in a patient with IgA deficiency. Am J Digest Dis.

2016;3(1):6–10.

12. Iizuka M., Itou H., Sato M., Yukawa M., Shirasaka T.,

Chiba M., Watanabe S. Crohn’s disease associated with

selective immunoglobulin A deficiency. J Gastroenterol

Hepatol. 2001;16(8):951–2.

13. Manfredi R., Coronado O.V., Marinacci G., Righi M.,

Calza L. Chron’s disease, rare association with selec-

tive IgA immunodeficiency, and development of life-threat-

ening bacterial infections. Scand J Infect Dis. 2004;36(6–

7):523–4.

14. Мисник Л.И., Ивашкин В. Т. Общий вариабельный им-

мунодефицит, ассоциированный с узелковой лимфоид-

ной гиперплазией тонкой кишки. Рос журн гастроэнте-

рол гепатол колопроктол. 1997;7(2):29–36. [Misnik L.I.,

Ivashkin V.T. Total variable immunodeficiency associated

with nodular lymphoid hyperplasia of small intestine. Rus

J Gastroenterol Hepatol Coloproctol. 1997;7(2):29–36 (In

Rus.)].

15. Мисник Л.И., Ивашкин В.Т. Фазы развития узелко вой

лимфоидной гиперплазии тонкой кишки у больных об-

щим вариабельным иммунодефицитом. Рос журн гастро-

энтерол гепатол колопрок тол. 1997;7(3):97–106. [Mis-

nik L.I., Ivashkin V.T. Phases of development of small

intestine nodular lymphoid hyperplasia in patients with

common variable immunodeficiency. Rus J Gastroenterol

Hepatol Coloproctol. 1997;7(3):97–106 (In Rus.)].

16. Albuquerque A. Nodular lymphoid hyperplasia in the gas-

trointestinal tract in adult patients: A review. World J

Gastrointest Endosc. 2014;6(11):534–40.

17. Elkholy S., Mogawer S., Farag A. Nodular Lymphoid

Hyperplasia of the Gastrointestinal Tract: a Comprehen-

sive Review. Acta Gastroenterol Belg. 2017;80(3):405–10.

18. Choi J.H., Han D.S., Kim J., Yi K., Oh Y.H., Kim Y.

Diffuse Nodular Lymphoid Hyperplasia of the Intestine

Caused by Common Variable Immunodeficiency and Re-

fractory Giardiasis. Intern Med. 2017;56(3):283–7. DOI:

10.2169/internalmedicine.56.7305

19. Colarian J., Calzada R., Jaszewski R. Nodular lymphoid

hyperplasia of the colon in adults: is it common? Gastroin-

test Endosc. 1990;36:421–2.

20. Piscaglia A.C., Laterza L., Cesario V., Gerardi V.,

Landi R., Lopetuso L.R., Calò G., Fabbretti G.,

Brisigotti M., Stefanelli M.L., Gasbarrini A. Nodular

lymphoid hyperplasia: A marker of low-grade inflam-

mation in irritable bowel syndrome? World J Gastroen-

terol. 2016;22(46):10198–209. DOI: 10.3748/wjg.v22.

i46.10198

21. Sharma V., Ahuja A. Images in clinical medicine. Nodu-

lar Lymphoid Hyperplasia. N Engl J Med. 2016;375(3):e3.

DOI: 10.1056/NEJMicm1514403

22. Nasa M., Mishra S.R., Lipi L., Sud R. Common variable

immunodeficiency syndrome with chronic diarrhoea. BMJ

Case Rep. 2019;12(3). PII: e228240. DOI: 10.1136/bcr-

2018-228240

23. Hanich T., Majnarić L., Janković D., Šabanović Š.,

Včev A. Nodular lymphoid hyperplasia complicated with

ileal Burkitt’s lymphoma in an adult patient with selec-

tive IgA deficiency. Int J Surg Case Rep. 2017;30:69–72.

DOI: 10.1016/j.ijscr.2016.11.033

24. Elkholy S., Albitar A., Elfadel S.A., Farag A., Roshdy A.

Diffuse Nodular Lymphoid hyperplasia with Selective IgA

Deficiency Syndrome Presenting with Intestinal Lym-

phoma. MOJ Clin Med Case Rep. 2016;4(5):00105. DOI:

10.15406/mojcr.2016.04.00105

25. Rubio-Tapia A., Hernández-Calleros J., Trinidad-

Hernández S., Uscanga L. Clinical characteristics of

a group of adults with nodular lymphoid hyperpla-

sia: a single center experience. World J Gastroenterol.

2006;12(12):1945–8.

26. Лосик Е.А., Ивашкин В.Т. Патогенез аутоиммунного

гастрита и факторы риска злокачественной неоплазии

желудка Рос журн гастроэнт гепатол колопроктол.

2015;25(5):81–5. [Losik Ye.A., Ivashkin V.T. Autoim-

mune gastritis: pathogenesis and risk factors for malig-

nant transformation. Ross z gastroent gepatol koloproktol.

2015;25(5):81–5 (In Rus.)].

27. Ивашкин В.Т., Шелыгин Ю.А., Абдулганиева Д.И.,

Абдулхаков Р.А., Алексеева О.П., Ачкасов С.И., Ба-

рановский А.Ю., Белоусова Е.А., Головенко О.В.,

Григорьев Е.Г., Костенко Н.В., Низов А.А., Нико-

лаева Н.Н., Осипенко М.Ф., Павленко В.В., Парфе-

нов А.И., Полуэктова Е.А., Румянцев В.Г., Тимербу-

латов В.М., Ткачев А.В., Халиф И.Л., Хубезов Д.А.,

Чашкова Е.Ю., Шифрин О.С., Щукина О.Б. Реко-

мендации Российской гастроэнтерологической ассоциа-

ции и Ассоциации колопроктологов России по диагно-

стике и лечению взрослых пациентов с болезнью Крона.

http://www.gastro.ru/ [Ivashkin V.T., Shelygin Yu.A.,

Abdulganiyeva S.I., Baranovsky A.Yu., Belouso-

va Ye.A., Golovenko O.V., Grigoryev E.G., Kostenko

N.V., Nizov A.A., Nikolayeva N.N., Osipenko M.F.,

Pavlenko V.V., Parfenov A.I., Poluektova Ye.A., Ru-

myantsev V.G., Timerbulatov V.M., Tkachev A.V.,

Khalif I.L., Khubezov D.A., Chashkova Ye.Yu., Shi-

frin O.S., Shchukina O.B. Diagnosis and treatment of

Crohn’s disease in adults: Guidelines of the Russian gas-

troenterological association and Russian Association of co-

loproctology. (In Rus.). http://www.gastro.ru/].

Диагностика патологии лимфатических узлов, страница 3

   Увеличение объема лимфатических узлов является очевидным макроскопическим признаком его гиперплазии и основным показанием к удалению лимфатического узла для морфологического исследования.

   Учитывая, что чаще всего на гистологическое исследование поступают длительно существующие увеличенные лимфоузлы – наиболее часто в практике патологоанатома встречаются персистирующие доброкачественнные реактивные гиперплазии лимфатических узлов (ПДРГ). Необходимость выделения группы ПДРГ продиктованы и тем обстоятельством, что при их обнаружении возникают немалые трудности в проведении индивидуальной диагностики с лимфомами. По морфологическим проявлениям выделяют несколько форм ПДРГ лимфоузлов.

   Рабочая морфологическая классификация ПДРГ:

·  Персистирующая фолликулярная гиперплазия (ПФГ).

·  Персистирующая паракортикальная гиперплазия.

·  Персистирующая диффузная лимфоидная гиперплазия.

·  Персистирующая  гиперплазия гистиоцитов синуса.

ПФГ – наиболее частая форма доброкачественной реактивной гиперплазии. Она характеризуется появлением большого количества фолликулов. Фолликулы, возникающие в лимфатических узлах, могут иметь различные варианты строения.

   Варианты ПФГ:

1.  С преобладанием фолликулов со светлыми центрами – гистологически обнаруживается большое количество фолликулов со светлыми центрами, которые, располагаясь в несколько рядов, находятся преимущественно в корковом веществе, но нередко встречаются в паракортикальной зоне. Паракортикальная зона различима, но не отчетливо вследствие увеличения мозговых тяжей, тянущихся непосредственно от фолликулов, являясь как бы их продолжением. Фолликулы крупные, центры большие (больше площади поля зрения 40х7). Очертания светлых центров округлые, но при слиянии могут иметь гантелевидную форму. Клеточный состав центров непостоянен. Могут встречаться развивающиеся центры, достигшие расцвета и угасающие светлые центры.  В развивающихся светлых центрах преобладают большие лимфоидные клетки (центробласты), иммунобласты, много митозов, встречаются макрофаги. В стадии расцвета в светлом центре большое количество центроцитов, центробластов, иммунобластов, много макрофагов, малые лимфоциты, ретикулярные клетки, единичные плазмоциты. В угасающих светлых центрах преобладают малые клетки с расщепленными ядрами, единичные макрофаги, мало митозов. Обилие макрофагов в фолликулах и в окружающей их лимфоидной ткани создает так называемую картину «звездного неба». Вокруг светлых центров определяется широкий и четко отграниченный от фолликула мантийный слой, состоящий из малых лимфоцитов.

Доброкачественная реактивная форлликулярная гиперплазия со светлыми центрами может возникать при многих патологических состояниях организма (ВИЧ-инфенкция, сифилис, ревматоидный артрит). Или она развивается  вместе со злокачественными лимфомами на ранних стадиях их развития, что определяет постоянное наблюдение за такими больными.

2.  С появлением Т-клеточных фолликулов – такие фолликулы, как правило, располагаются в паракортикальной зоне вокруг или рядом с венулами. Появление Т-клеточных фолликулов отражает высокое напряжение клеточного иммунитета.

3.  С появлением фолликулов с макрофагальным преобладанием – при этом варианте наряду с фолликулами с центрами размножения выявляются нелимфоидноклеточные фолликулы, представленные макрофагами. Появление таких фолликулов связано с обработкой трудно утилизируемого материала.

4.  С интрафолликулярной эпителиоидноклеточной трансформацией.  Образуются фолликулы с эпителиоидноклеточными центрами небольших размеров. Появляются такие фолликулы при хронических инфекциях, в том числе и вирусных, при длительном воздействии антигена, который трудно обрабатывается клетками системы мононуклеарных фагоцитов  в  центрах фолликулов.

5.  С интрафолликулярными депозитами. Иногда в некоторых фолликулах при ПФГ обнаруживаются полоски и глыбки гиалиновоподобной массы. Эти массы могут откладываться по ходу ретикулиновых волокон, и даже появиться в мякотных тяжах. Часто такие массы откладываются при хроническом раздражении лимфоузлов антигенами, поступающими из очагов хронического воспаления, при злокачественных опухолях, а иногда без ясных причин. От интрафолликулярных отложений гомогенных масс следует отличать некрозы центров фолликулов, которые возникают при тяжелых интоксикациях организма (кокковые инфекции, дифтерия).

6.  С появлением прогрессивно трансформирующегося фолликула. Этот вариант проявляется развитием очень крупных фолликулов. Их нужно отличать от нодулярной формы ЛГМ с лимфоцитарным преобладанием по отсутствию диагностических клеток Березовского – Штернберга, а также по наличию светлых центров в ткани лимфатического узла.

7.  С формированием фолликулов   аттенуированного  типа (ослабленного). При этом варианте формируются крупные темные фолликулы без светлых центров, превышающие площадь поля зрения (40х7) в полтора раза. Состоят эти фолликулы из пролимфоцитов и малых лимфоцитов, митозы встречаются редко, мантийный слой вокруг фолликулов не определяется. Образование фолликулов аттенуированного  типа связано с ослабленной реактивностью организма, когда на антигенное воздействие фолликулы гипертрофируются, а формирование центров размножения задерживается (вирусные инфекции у детей).

8.  Иногда фолликулы при ПФГ обнаруживаются также в мякотных тяжах в мозговом веществе. Мякотные тяжи при этом утолщены, в них находятся крупные и мелкие фолликулы, в том числе, со светлыми центрами и мантийным слоем.

   Персистирующие реактивные гиперплазии часто проявляются диффузной лимфоидной гиперплазией и гиперплазией гистиоцитов синусов.

   Персистирующая диффузная лимфоидная гиперплазия может проявляться следующими вариантами:

1.  Преимущественно пролиферацией клеток лимфоидного ряда. Ткань лимфатического узла представлялась в таких случаях как бы однородной и очень походила на опухолевую. В отличие от опухоли,  на серийных срезах можно обнаружить темные фолликулы. Отсутствие диффузной инфильтрации лимфоидными клетками капсулы, а также окружающей жировой клетчатки, подтверждает доброкачественность гиперплазии.

2.  Преимущественной пролиферацией клеток лимфоидного ряда с увеличением  среди них клеток типа гистиоцитов-макрофагов. Такой процесс называют лимфогистиоцитарной гиперплазией, которую нужно отличать от лимфогранулематоза, ориентируясь, в основном, на наличие диагностических клеток.

3.  Плазмоцитарная гиперплазия выражается в появлении большого количества зрелых и незрелых плазматических клеток и называется плзматизацицией лимфатического узла. Плазмоциты чаще всего располагаются в мякотных тяжах, среди которых образуются русселевские тельца. Плазматизация лимфатических узлов может наблюдаться при системной красной волчанке, при ВИЧ-инфекции, сифилисе, при сепсисе, при ревматоидном артрите, при циррозах печени, хроническом полиартрите, сывороточной болезни и других заболеваниях.

Узелковая лимфоидная гиперплазия кишечника: симптомы, лечение

Доброкачественная узелковая лимфоидная гиперплазия тонкой кишки при общем вариабельном иммунодефиците

В проблеме патологии тонкой кишки особый интерес вызывают иммунодефицитные состояния, сопровождающиеся развитием одной из разновидностей лимфопролиферативных процессов – доброкачественной узелковой лимфоидной гиперплазии.

Тонкая кишка, имея обширную пограничную поверхность, находится в постоянном контакте с многочисленными антигенами: алиментарными, вирусными, лекарственными, патогенной и оппортунистической (условно-патогенной) флорой кишечника.

В связи с тесным контактом с антигенами в слизистой оболочке тонкой кишки развивается мощная лимфоидная ткань, образующая иммунокомпетентную систему, в которой происходят реакции клеточного типа, а также сенсибилизация лимфоцитов с последующей дифференцировкой в плазматические клетки, синтезирующие иммуноглобулины.

Лимфоидные структуры тонкой кишки входят в состав единой MALT-системы (англ. MALT – mucosal associated lymphoid tissue) – лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистыми оболочками, образующей особую секреторную систему, в которой циркулируют клетки, синтезирующие иммуноглобулины.

Лимфоидная ткань стенки тонкой кишки представлена следующими структурами, расположенными на различных анатомических уровнях: интраэпителиальными лимфоцитами, локализованными между энтероцитами эпителия ворсинок и крипт слизистой оболочки; лимфоцитами, входящими в состав ее собственной пластинки; групповыми лимфоидными фолликулами подслизистой основы и солитарными фолликулами.

Причины развития и патогенез узелковой лимфоидной гиперплазии кишечника

Источником интраэпителиальных лимфоцитов являются лимфоциты собственной пластинки слизистой оболочки, которые могут мигрировать через базальную мембрану покровного эпителия в обоих направлениях и иногда выходить в просвет кишки. Интраэпителиальные лимфоциты в норме составляют около 20% от всех клеток покровного эпителия слизистой оболочки тонкой кишки. В среднем на 100 энтероцитов в тощей кишке приходится 20 интраэпителиальных лимфоцитов, в подвздошной – 13 лимфоцитов. P. van den Brande и соавт. (1988) при изучении материала, взятого из подвздошной кишки, в контрольных препаратах обнаружили, что в основном интраэпителиальные лимфоциты – это Т-лимфоциты (Т-супрессоры), редко – В-формы. Согласно данным, приводимым Л. Йегером (1990), интраэпителиальные лимфоциты представлены Т-клетками, из них 80-90% клеток Т-супрессоры, единичные клетки имели маркер NK-клеток, В-лимфоциты отсутствовали. Однако существует и другая точка зрения: интраэпителиальные лимфоциты принадлежат к особому подтипу лимфоцитов.

Интраэпителиальные лимфоциты обладают иммунорегуляторной активностью, оказывая влияние на процесс синтеза иммуноглобулинов В-клетками стромы собственной пластинки слизистой оболочки. Их цитотоксический потенциал относительно низок.

Количество лимфоцитов, диффузно расположенных в строме собственной пластинки слизистой оболочки тонкой кишки у здорового человека, составляет 500-1100 клеток на 1 мм2 площади. В их состав входят В- и Т-лимфоциты, обнаружены также и «нулевые» клетки. Среди В-лимфоцитов преобладают клетки, синтезирующие IgA В нормальной слизистой оболочке кишки около 80% плазматических клеток синтезируют IgA, 16% – IgM, около 5% – IgG. Т-лимфоциты представлены в основном Т-хелперами и Т-супрессорами с преобладанием Т-хелперов в неизмененной слизистой оболочке.

Особой структурой обладают групповые лимфоидные фолликулы (пейеровы бляшки), расположенные в подслизистой основе на всем протяжении слизистой оболочки тонкой кишки, но особенно хорошо развитые в подвздошной кишке.

Над групповыми лимфоидными фолликулами находится «свод» – участок слизистой оболочки полушаровидной формы, в области которого отсутствуют ворсинки и количество бокаловидных клеток резко уменьшено. Структурной особенностью эпителия, покрывающего «свод», является наличие специализированных М-клеток, на апикальной поверхности которых отсутствуют микроворсинки, гликокаликс, а в цитоплазме – терминальная сеть и лизосомы. Характерно развитие вместо микроворсинок микроскладок, в основе которых лежат своеобразные выросты и извилины. М-клетки находятся в тесной пространственной связи с интраэпителиальными лимфоцитами, которые содержатся в крупных складках цитолеммы или ее карманах, идущих от базальной поверхности М-клеток. Существует тесный контакт между М-клетками и рядом расположенными каемчатыми энтероцитами, а также с макрофагами и лимфоцитами собственной пластинки слизистой оболочки. М-клетки способны к выраженному пиноцитозу и участвуют в транспорте макромолекул из полости кишки в пейеровы бляшки. Основная функция М-клеток – прием и транспорт антигена, т. е. они играют роль специализированных клеток, обеспечивающих всасывание антигенов.

Герминативный центр фолликулов пейеровых бляшек, по данным P. van den Brande и соавт. (1988), в норме содержит большие и малые В-лимфоциты и небольшое количество Т-хелперов и Т-супрессоров. В состав мантийной зоны входят IgM-продуцирующие В-лимфоциты и кольцо, образованное Т-лимфоцитами, в котором Т-хелперов значительно больше, чем Т-супрессоров. Лимфоциты пейеровых бляшек не обладают свойствами киллеров. Также имеются данные, что В-клетки пейеровых бляшек не способны образовывать антитела. Эта особенность может быть обусловлена низким содержанием макрофагов в их герминативных центрах. Однако лимфоциты пейеровых бляшек – важные предшественники для Ig-npoдуцирующих клеток собственной пластинки слизистой оболочки тонкой кишки.

Через специализированные эпителиальные М-клетки антигены проникают в пейеровы бляшки и стимулируют антигенреактивные лимфоциты. После активации лимфоциты с лимфой проходят через мезентериальные лимфатические узлы, попадают в кровь и собственную пластинку слизистой оболочки тонкой кишки, где превращаются в клетки-эффекторы, продуцирующие иммуноглобулины, в основном IgA и защищающие обширные участки кишки, синтезируя антитела. Подобные клетки мигрируют и в другие органы. В пейеровых бляшках из числа всех клеточных элементов, входящих в их структуру, 55% составляют В-лимфоциты, в периферической крови их 30%, в селезенке – 40%, в красном костном мозге – 40%, в лимфатических узлах – 25%, в вилочковой железе – всего 0,2%. Столь высокое содержание В-лимфоцитов в групповых лимфоидных фолликулах свидетельствует о главенствующей роли пейеровых бляшек в продукции В-лимфоцитов.

Солитарные лимфоидные фолликулы слизистой оболочки тонкой кишки не имеют тесной связи с эпителием. В их состав входят В-лимфоциты, Т-лимфоциты и макрофаги. До настоящего времени особенности функции изучены недостаточно.

Большое значение в системе иммунных механизмов имеет также состояние местного иммунитета в слизистых оболочках организма, в частности тонкой кишки.

Инфицирование слизистых оболочек вирусами и бактериями начинается с их адгезии на эпителиальных клетках покровного эпителия. Функцию защиты во внешних секретах выполняет в основном секреторный IgA (SIgA). Будучи связанным с бактериями и вирусами, SIgA предотвращает их адгезию к поверхности эпителия и обеспечивает «первую линию обороны» слизистых оболочек от влияния антигенов.

SIgA содержится в секретах всех экзокринных желез: молоке, слюне, желудочно-кишечных секретах, секретах слизистых оболочек дыхательных путей (носового, фарингеального, трахеобронхиального), в слезной жидкости, поте, секретах мочеполовой системы.

Секреторный IgA – сложный комплекс, состоящий из димера, молекулы секреторного компонента, защищающего SIgA от протеолиза, и молекулы J-цепи. J-цепь (joing – соединяющий) – обогащенный цистеином полипептид с молекулярной массой 15 000. J-цепь синтезируется, как и IgA, преимущественно плазматическими клетками lamina propria слизистой оболочки тонкой кишки. Секреторный компонент (secretory piece) является гликопротеином и состоит из одной полипептидной цепи с молекулярной массой 60 000 и синтезируется локально клетками эпителия.

Таким образом, лимфоидная ткань тонкой кишки играет роль активного барьера при внедрении чужеродных антигенов. У здорового человека ее работа гармонична и полностью обеспечивает защиту организма от действия патогенных факторов. Однако в патологии, в частности при развитии общего вариабельного иммунодефицита с преобладанием недостатка продукции антител, в ответ на интенсивную антигенную стимуляцию в слизистой оболочке тонкой кишки и в отдельных случаях в антральном отделе желудка и толстой кишки развивается дополнительная структура – доброкачественная узелковая лимфоидная гиперплазия, вносящая определенную корреляцию в синтез иммуноглобулинов благодаря выбросу большого количества лимфоцитов в строму собственной пластинки слизистой оболочки.

Согласно гистологической классификации опухолей кишечника ВОЗ, принятой в Женеве в 1981 г., узелковая лимфоидная гиперплазия отнесена к доброкачественным опухолеподобным поражениям, имеющим вид множественных полиповидных образований в слизистой оболочке тонкой кишки, в основе которых лежит реактивно гиперплазированная лимфоидная ткань (Женева, 1981).

Впервые в 1958 г. В. G. Fircin и С. R. Blackborn обнаружили на вскрытии в слизистой оболочке тонкой кишки многочисленные узелки, основу которых составляла лимфоидная ткань.

Для доброкачественной узелковой лимфоидной гиперплазии характерны яркая эндоскопическая картина, четкие рентгенологические признаки, определенные морфологические критерии и особенности клиники заболевания.

Сравнительно недавно исследователи обратили внимание на связь развития доброкачественной узелковой лимфоидной гиперплазии с общим вариабельным иммунодефицитом.

По данным P. Hermans и др., частота развития доброкачественной узелковой лимфоидной гиперплазии у больных общим вариабельным иммунодефицитом составляет 17-70%.

Макроскопически доброкачественная узелковая лимфоидная гиперплазия имеет вид множественных полиповидных структур, не имеющих ножки, размером от 0,2 до 0,5 см в диаметре, выступающих над поверхностью слизистой оболочки тонкой кишки.

Доброкачественная узелковая лимфоидная гиперплазия, как правило, – эндоскопическая находка, выявляемая в виде узелков на фоне гиперемированной слизистой оболочки тонкой кишки.

Для определения степени развития и распространенности данного процесса в тонкой кишке в диагностике доброкачественной узелковой лимфоидной гиперплазии успешно применяют зондовую энтерографию – одну из разновидностей рентгенологического исследования.

В последние годы в нашей стране и за рубежом уделяется большое внимание изучению иммунодефицитных состояний, при которых наблюдаются как изолированные дефекты клеточного и гуморального звеньев иммунитета, так и их сочетание.

В патологии органов пищеварения, в частности тонкой кишки, большое значение имеет вариабельный иммунодефицит с нарушением гуморального и клеточного иммунитета. Термин «вариабельный иммунодефицит с преобладанием недостаточности иммуноглобулинов» был предложен ВОЗ в 1978 г.

В настоящее время ряд авторов используют также термины «общая вариабельная приобретенная гипогаммаглобулинемия с поздним началом».

В августе 1985 г. на специальном заседании ВОЗ, посвященном первичным иммунодефицитам, была предложена классификация, согласно которой выделяют следующие 5 основных форм первичных иммунодефицитных состояний (WHO classification, 1985):

  • иммунодефицита с преобладанием дефекта антител;
  • комбинированный иммунодефицит;
  • иммунодефицит, обусловленный другими крупными дефектами;
  • дефицит комплемента;
  • дефекты функции фагоцитов.

Общий вариабельный иммунодефицит (common variabeliti immunodeficiency) относят к комбинированным иммунодефицитам и подразделяют на общий вариабельный иммунодефицит с преобладанием недостаточности клеточного иммунитета и с преобладанием дефицита антител.

Общий вариабельный иммунодефицит с преобладанием дефицита антител, сопровождающийся развитием доброкачественной узелковой лимфоидной гиперплазии тонкой кишки, – большая клиническая проблема, так как, с одной стороны, узелковая лимфоидная гиперплазия, являясь реактивным образованием, в какой-то степени способствует компенсации недостатка синтеза антител в условиях развившегося иммунодефицита, особенно на его ранних стадиях, а с другой – она сама может стать источником развития злокачественных новообразований – лимфом желудочно-кишечного тракта.

Клиника доброкачественной узелковой лимфоидной гиперплазии тонкой кишки у больных общим вариабельным иммунодефицитом с преобладанием дефицита антител включает все симптомы синдрома данной иммунологической недостаточности и признаки, присущие узелковой лимфоидной гиперплазии.

Больные отмечают болевые ощущения в области живота, преимущественно вокруг пупка. При значительном увеличении количества лимфоидных узелков боль становится приступообразной, а из-за периодической инвагинации может возникать кишечная непроходимость. Кроме того, характерны пищевые интолерантности, вздутие живота, диарея, потеря массы тела.

Средний возраст больных составляет 39,36+15,28 года, средняя продолжительность заболевания – 7,43±6,97 года, потеря массы тела – 7,33±3,8 кг. Установлена связь между развитием узелковой лимфоидной гиперплазии и лямблиозом. У данного контингента больных отмечен повышенный риск развития злокачественных опухолей.

В период обострения заболевания больные отмечают повышенную утомляемость, общую слабость, снижение или полную утрату трудоспособности.

Одним из постоянных признаков иммунной недостаточности при данной патологии является снижение резистентности организма к инфекциям. «Входными воротами» инфекции служат так называемые контактные поверхности: слизистая оболочка кишечника, дыхательные пути, кожа. При синдроме недостаточности антителообразования преобладают бактериальные инфекции, вызванные стафилококками, пневмококками, стрептококками, а также Haemophilus influenzae.

Характерны рецидивирующие хронические заболевания органов дыхания: повторные пневмонии, повторные трахеобронхиты, а также синуситы, отиты, циститы, хронический пиелонефрит, фурункулез. При длительном течении заболевания может развиться эмфизема легких, пневмосклероз. Одним из основных симптомов является возникновение спленомегалии.

Результаты исследований последних лет позволяют утверждать, что иммунодефицитам сопутствуют такие заболевания аутоиммунного характера, как гемолитическая и пернициозная анемии, аутоиммунная нейтропения, тромбоцитопеническая пурпура. Поражается также соединительная ткань: может развиться дерматомиозит, склеродермия, ревматоидный артрит. При синдроме недостаточности антителообразования чувствительность к вирусам энцефалита, менингита высока.

Наиболее часто общему вариабельному иммунодефициту сопутствует синдром нарушенного всасывания различной степени тяжести (в 35-95% случаев), часто – II и III степени тяжести. Развитие синдрома нарушенного всасывания III степени тяжести сопровождается большой потерей массы тела, гипопротеинемическими отеками, анемией, гипокальциемической тетанией, остеомаляцией, гиперкатаболической экссудативной энтеропатией, снижением всасывания витамина B12 и электролитов.

Диагностика узелковой лимфоидной гиперплазии кишечника

Одним из главных признаков заболевания является снижение содержания в сыворотке крови всех трех классов иммуноглобулинов (А М, G), особенно значимое по классу А, который выполняет основную барьерную функцию в защите слизистой оболочки от проникновения чужеродных антигенов во внутреннюю среду организма. При данной форме иммунодефицита с узелковой лимфоидной гиперплазией у ряда больных наблюдалось значительное колебание содержания различных иммуноглобулинов, выявленных методом радиальной иммунодиффузии по Манчини. Однако применение в математической обработке непараметрических критериев, в частности Крускалла-Уоллеса, позволило выявить общую закономерность в изменении данных показателей: снижение уровня IgA до 36,16% от контрольного, принятого за 100% (р = 0,001), снижение содержания IgM до 90,54% (р = 0,002) и IgG до 87,59% (р = 0,001) от контрольных величин, принятых за 100%.

При математической обработке лабораторных данных 44 больных узелковой лимфоидной гиперплазией и общим вариабельным иммунодефицитом было установлено увеличение содержания лимфоцитов в периферической крови до 110,11 % (р = 0,002) по сравнению с контролем, принятым за 100%.

Однако результаты исследования P. van den Brande и соавт. (1988) показали, что при узелковой лимфоидной гиперплазии тонкой кишки и общем вариабельном иммунодефиците В-клетки периферической крови не могут продуцировать IgG in vitro в ответ на стимуляцию митогенами. У 2 из 5 обследованных пациентов с данной патологией продукция IgM была индуцирована in vitro, что свидетельствует о неполном блоке в дифференцировке В-клеток.

При иммунологическом обследовании больных доброкачественной узелковой лимфоидной гиперплазией было снижено общее количество Т-лимфоцитов в периферической крови за счет уменьшения содержания Т-хелперов. Наблюдали увеличение количества Т-супрессоров, что может привести к дисбалансу пропорции CD4/CD8.

Исследование белкового спектра крови показало, что для узелковой лимфоидной гиперплазии и общего вариабельного иммунодефицита характерно статистически достоверное повышение содержания а-глобулинов до 141,57% (р = 0,001), бета-глобулинов – до 125,99% (р = 0,001) по сравнению с контрольными величинами, принятыми за 100%. Математическая обработка позволила выявить статистически достоверное снижение содержания в крови а-глобулинов, у-глобулинов, билирубина и холестерина. Сахарная кривая отличалась более сниженным приростом сахара в крови после нагрузки, свойственным синдрому нарушенного всасывания, по сравнению с нормой.

Структурно-фукциональной единицей доброкачественной узелковой лимфоидной гиперплазии является лимфоидный фолликул, в котором сбалансированы продукция, иммиграция, эмиграция клеток и их смерть

При общем вариабельном иммунодефиците лимфоидные узелки могут локализоваться в слизистой оболочке одного, двух или всех трех отделов тонкой кишки. Иногда в процесс вовлекаются антральный отдел желудка и толстая кишка.

Лимфоидные фолликулы располагаются непосредственно под покровным эпителием, вблизи базальной мембраны, или в поверхностных слоях собственной пластинки слизистой оболочки тонкой кишки. От мантийной зоны фолликулов по направлению к покровному эпителию отмечается миграция лимфоцитов в виде лимфоидных дорожек. В зоне lamina propria, расположенной между эпителием и фолликулами, сосредоточены В-лимфоциты, а также Т-лимфоциты двух подтипов: Т-хелперы и Т-супрессоры, из которых при общем вариабельном иммунодефиците преобладают Т-супрессоры.

В области расположения лимфоидных фолликулов ворсинки тонкой кишки нередко отсутствуют, поверхность слизистой оболочки сглажена.

В этих участках отмечается значительное увеличение высоты каемчатых энтероцитов, достигавших 52,5±5,0 мкт. Бокаловидные клетки единичные. Однако специализации энтероцитов в местах расположения лимфоидных фолликулов не наблюдалось. Отмечалось значительное увеличение количества интраэпителиальных лимфоцитов, представленных Т-супрессорами.

Результаты изучения светооптических препаратов, полученных из биоптата, взятого из различных отделов тонкой кишки, показали, что при узелковой лимфоидной гиперплазии и общем вариабельном иммунодефиците наблюдались истончение щеточной каемки энтероцитов, уменьшение содержания в ней нейтральных гликозаминогликанов, а также дистрофические изменения в цитоплазме. В строме собственной пластинки слизистой оболочки на фоне увеличенного содержания малых лимфоцитов и эозинофилов наблюдается уменьшение количества плазматических и лимфоплазмацитоидных клеток, особенно выраженное при тяжелом течении общего вариабельного иммунодефицита.

При одновременном электронно-микроскопическом исследовании биоптатов слизистой оболочки двенадцатиперстной, тощей и подвздошной кишки наблюдались однотипные изменения каемчатых энтероцитов ворсин. На апикальной поверхности ряда энтероцитов отмечали укорочение и разрежение микроворсинок, их нерегулярное расположение, а при развитии синдрома нарушенного всасывания III степени – локальное исчезновение. Гликокаликс на поверхности микроворсинок обнаружен в незначительном количестве, а местами он совсем отсутствовал. В цитоплазме многих энтероцитов выявлены различной степени выраженности признаки дезорганизации: расширение канальцев гранулярной и агранулярнои цитоплазматической сети, набухание митохондрий с уменьшением количества крист в их матриксе и образованием миелиноподобных структур, гипертрофия пластинчатого комплекса.

Лимфоидные фолликулы образованы герминативными центрами (фолликулярными, светлыми центрами) и мантийными зонами. Герминативные центры были нередко расширены. В их состав, согласно классификации К. Lennert (1978), входят следующие клеточные элементы: иммунобласты, центробласты, центроциты, малые лимфоциты, макрофаги, стромальные клетки. Мантийная зона образована центробластами, малыми лимфоцитами, плазматическими клетками и стромальными клеточными элементами. При изучении клеточного состава лимфоидных фолликулов с помощью моноклональных антител при доброкачественной узелковой лимфоидной гиперплазии и общем вариабельном иммунодефиците было обнаружено, что в их состав входят преимущественно В-лимфоциты, не дифференцирующиеся в Ig-продуцирующие клетки, и небольшое количество Т-клеток, среди которых было больше всего Т-супрессоров. Вокруг фолликулов также преобладали Т-супрессоры.

Однако A. D. В. Webster (1987) обнаружил IgM в еюнальном соке, а в собственной пластинке слизистой оболочки тонкой кишки – IgM-содержащие клетки, отмечалось также снижение интенсивности свечения плазматических клеток, содержащих IgA, IgM и IgG у больных общим вариабельным иммунодефицитом с узелковой лимфоидной гиперплазией, что свидетельствует о неполном блоке в дифференцировке В-лимфоцитов. Обоснованно предположение о том, что в области, расположенной вокруг фолликулов, созревание В-лимфоцитов до плазматических клеток, способных продуцировать иммуноглобулины, подавляется Т-супрессорами.

Результаты морфометрии клеточных элементов фолликулов доброкачественной узелковой лимфоидной гиперплазии с применением метода калиброванных квадратиков с последующей математической обработкой позволили выявить цикличность изменения герминативных центров и мантийных зон, включающих 6 основных фаз развития. В герминативных зонах выделены следующие фазы:

  • I фаза – преобладание центробластов. В I фазе центробласты составляют 80% от всех клеточных элементов центра, центроциты -3,03%, макрофаги – 5,00%.
  • II фаза – уменьшение содержания центробластов и возрастаниеколичества центроцитов. Во II фазе количество центробластов уменьшается до 59,96%, центроцитов повышается до 22,00%, малых лимфоцитов – до 7,09%.
  • III фаза – одинаковое содержание центроцитов и центробластов. В III фазе количество центробластов составляет 39,99%, центроцитов – 40,0%, малых лимфоцитов – 9,93%, макрофагов – 3,53%.
  • IV фаза – уменьшение содержания центробластов и центроцитов и повышение количества малых лимфоцитов. В IV фазе содержание центробластов понижается до 25,15%, центроцитов составляет 30,04%, малых лимфоцитов увеличивается до 33,76%, макрофагов составляет 2,98%.
  • V фаза – прогрессивная трансформация герминативного центра. В V фазе развития герминативного центра центробласты содержатся в небольшом количестве, составляя 3,03%; количество центроцитов уменьшается до 10,08%, преобладают малые лимфоциты, уровень которых возрастает до 75,56%. В массе малых лимфоцитов теряются другие клеточные элементы.
  • VI фаза – регрессивная трансформация герминативного центра. В VI фазе герминативный центр выражен незначительно. Преобладают стромальные клетки, составляющие 93,01% от всех клеточных элементов герминативного центра. Малые лимфоциты немногочисленны.

Содержание иммунобластов во всех фазах варьирует от 1,0% до 0. Хорошо развитая модель «звездного неба» наблюдалась в I, II, III, IV и V фазах.

В мантийной зоне соотношение клеточных элементов стабильнее: преобладают малые лимфоциты. Однако и в данной зоне наблюдаются циклические изменения: постепенное уменьшение содержания центробластов и малых лимфоцитов, наиболее выраженное в VI фазе, увеличение содержания стромальных клеток.

При доброкачетвенной гиперплазии лимфоидных фолликулов при общем вариабельном иммунодефиците в отличие от цикла герминативных центров в норме отсутствует зональное распределение центробластов и центроцитов в герминативном центре, «звездное небо» не является самостоятельной фазой, характерна фаза прогрессивной и регрессивной трансформации герминативного центра, что наблюдается при неспецифическом лимфадените у человека.

VI фаза доброкачественной узелковой лимфоидной гиперплазии чаще развивается у больных с тяжелыми формами общего вариабельного иммунодефицита, являясь прогностически неблагоприятным признаком.

При общем вариабельном иммунодефиците с доброкачественной узелковой лимфоидной гиперплазией страдает секреторная иммунная система.

Прослеживается определенная связь между количеством, распространенностью, фазами развития лимфоидных фолликулов доброкачественной узелковой лимфоидной гиперплазии и выраженностью клинической картины заболевания.

При общем вариабельном иммунодефиците, сопровождающемся развитием доброкачественной узелковой лимфоидной гиперплазии или без нее, больные должны в течение всей жизни получать заместительное лечение у-глобулином, при синдроме нарушенного всасывания без атрофии слизистой оболочки – диету № 4-4в. Лечение хронической диареи проводят коррекцией метаболических нарушений. Назначают повторные курсы антибактериальной терапии, при показаниях – курсы лечения лямблиоза.

Цикличность в развитии доброкачественной узелковой лимфоидной гиперплазии диктует необходимость ранней диагностики общего вариабельного иммунодефицита с обязательным эндоскопическим исследованием тонкой кишки и последующим морфофункциональным анализом.

Доброкачественная узелковая лимфоидная гиперплазия, являясь частым спутником общего вариабельного иммунодефицита, может также развиться при патологии тонкой кишки с повышенным содержанием иммуноглобулинов в сыворотке крови, однако она имеет ряд клинико-морфологических особенностей.

Больные с абдоминальным дискомфортом, диареей, дисбалансом в иммунной системе, сопровождающихся развитием доброкачественной узелковой лимфоидной гиперплазии тонкой кишки, должны обследоваться более тщательно и всесторонне.

Морфофункциональная характеристика небных миндалин у детей по результатам тонзиллотомии | Шевлюк

1. Быкова В. П. Состояние лимфоэпителиальных органов глотки у детей после местной иммуномодулирующей терапии. Архив патологии. 2011; 73(3): 43-50.

2. Быкова В. П., Бруцевич О. А., Паюшина О. В. Аденоиды и аденоидиты в физиологии и патологии детского возраста. Архив патологии. 2007; 69(4): 50-56.

3. Быкова В. П., Калинин Д. В. Иммунный барьер слизистых оболочек в современном прочтении. Российская ринология. 2009; 1: 40-43.

4. Быкова В. П., Хафизова Ф. А. Морфологическое состояние небных миндалин при различных формах воспаления по данным биопсийного исследования. Российская ринология. 2004; 1: 61-62.

5. Гаращенко Т. И., Богомильский М. Р. Шишмарева Е.В. Новые подходы к лечению обострений хронического тонзиллита у детей. Детские инфекции. 2004; 1: 24-27.

6. Иудина Т. А., Насыров Р. А. Морфологическое и иммуногистохимическое иследование гипертрофии небных миндалин у детей. Архив патологии. 2010; 72(6): 21-25.

7. Калинин Д. В., Быкова В. П. Гистоархитектоника глоточной миндалины в возрастном аспекте. Морфометрическое и иммуногистохимическое исследование. Архив патологии. 2011; 73(1): 14-18.

8. Насыров Р. А., Иудина Т. А. Иммуноморфологическое исследование небных миндалин при их гипертрофии у детей. Архив патологии. 2011; 73 (5): 32-36.

9. Тихомирова Н. А., Цветков Э. А., Науменко Н. Н. Стандарты аденотомии у детей в 21 веке. Российская оториноларингология. 2007; 5: 162-164.

10. Цветков Э. А., Чурилов Л. П., Зайчик А. Ш. Аденотонзиллиты и их осложнения у детей. Лимфоэпителиальное глоточное кольцо в норме и патологии. Санкт-Петербург: «Медкнига ЭЛБИ»; 2003. 124.

11. Allen C. D., Okada T., Cyster J. G. Germinal-center organization and cellular dynamics. Jmmunity. 2007; 27 (2): 190-202.

12. Kemal M. Antigen-presenting cells in the hypertrophic pharyngeal tonsils: a histochemical, immunohistochemical and ultrastructural study. Invest. Allergol. Clin. Immunol. 2004; 4: 320-328.

13. Woolford C. J., Hanif J., Washband S., Hari C. K., Ganguli L. A. The effect of previous antibiotic therapy on the bacteriology of the tonsils in children. Int. J. Clin. Pract. 1999; 52(3): 96-98.

Морфологическая диагностика заболеваний щитовидной железы (лекция) | Бронштейн

Морфологические методы исследования щитовидной железы (ЩЖ) позволяют уточнить ее структуру и характер патологических изменений, развившихся в ней, и тем самым верифицировать диагноз. Существует 2 основных метода морфологической диагностики: микроскопическое исследование пунктатов, получаемых с помощью тонкоигольной пункционной биопсии (аспирационной и неаспирационной), и макрои микроскопическое исследование удаленной тиреоидной ткани.

Метод тонкоигольной пункционной биопсии относится к малоинвазивным и весьма информативным морфологическим диагностическим средствам. Однако следует заметить, что эпителиальные клетки ЩЖ интимно спаяны между собой, клеточные связи рвутся с трудом, поэтому получение информативного материала при проведении тонкоигольной аспирационной пункционной биопсии представляет непростую задачу. Интерпретация получаемого скудного пунктата затруднена, между тем информативность микроскопического исследования пунктатов может достигать 90—95%. Для облегчения процесса получения материала из ЩЖ метод пункционной биопсии был модифицирован: аспирация заменена забором материала по принципу гарпуна, для чего на иглу на расстоянии 5—7 мм от острого конца надфилем наносится насечка. Место пунктирования, кроме того, ишемизируется хирургом.

Зоб (эндемический, спорадический), возникающий чаще всего в результате дефицита йода, характеризуется прежде всего гипертрофией ЩЖ за счет как ее диффузного увеличения, так и формирова

ние. 1. Узловой коллоидный зоб. Большинство фолликулярных клеток уплощено; в полости фолликулов—коллоид. Хорошо выражена капсула узла.

Здесь и на рис. 2—5 окраска гематоксилином и эозином. Ув. 100. ния в ней узлов. Известно 2 основных механизма гипертрофии ЩЖ при дефиците йода: накопление коллоида в фолликулах и пролиферация фолликулярных клеток. Накопление коллоида приводит к растяжению фолликулов и уплощению фолликулярных клеток (рис. 1). При преобладании такого процесса развивается коллоидный зоб. При гиперстимуляции фолликулярных клеток ТТГ усиливается их пролиферативная активность; дифференцировки фолликулов при этом не происходит или формируются мелкие фолликулы без коллоида, в результате развивается паренхиматозный зоб. Чаще всего мы встречаемся со смешанными по структуре вариантами зобов — коллоидными в разной степени пролиферирующими. Морфологическими признаками пролиферации тироцитов являются равномерное или фокальное утолщение стенки фолликула (формирование подушечек Сандерсона), образование сосочковых выростов, истинных или ложных, появление двуядерных фолликулярных клеток, образование фолликулов и др. В коллоидных зобах преобладающим компонентом железы или узла является густой мало резорбирующийся коллоид, который приводит к превращеню их в кистозно-расширенные макрофолликулы, легко различимые невооруженным глазом. В более мелких фолликулах эпителий кубический, редко — цилиндрический. Последний чаще встречается в участках усиленной резорбции коллоида, которая свидетельствует об усилении функциональной активности тироцитов. Преобладание клеток цилиндрического эпителия в узле и(или) доле наряду с разжижением коллоида и усилением его резорбции вплоть до полного исчезновения свидетельствует о высокой функциональной активности, т. е. о наличии токсического зоба.

Отличительной особенностью узловых зобов (УЗ) является наличие собственной соединительнотканной капсулы (см. рис. 1), отсутствующей в случае фокальных зобных изменений. Последние нередко сопровождают УЗ и являются источником их рецидивов. Для УЗ характерны выраженные в разной степени регрессивные изменения: кровоизлияния, макрофагальная реакция, разрушение структуры узла с формированием кистозной полости, образование холестериновых гранулем, отложение солей извести в стромы и(или) капсулу узла и др. Кистозные полости заполнены геморрагическим содержимым и(или) коллоидом. В ряде случае регрессивные изменения приводят к гибели практически всей паренхимы узла. Сохраняется она только под капсулой и продолжает секретировать коллоид, в результате чего образуется коллоидная киста. Образовние истинных кист для ЩЖ не характерно.

При пунктировании ЩЖ с описанными вариантами зобов получают коллоид разной плотности и тироциты. Соотношение этих компонентов отражает морфологический тип зоба: при преобладании коллоида говорят о коллоидном зобе, а при наличии значительного количества тироцитов (особенно с признаками пролиферации) — о пролиферирующем коллоидном зобе. При этом степень выраженности пролиферации весьма разнообразна — от частичной до резко выраженной. Подобное строение имеют как диффузные, так и УЗ. Цитологическая характеристика УЗ базируется прежде всего на наличии признаков регрессивных изменений, описанных выше.

При различных вариантах эндемического зоба нередко наблюдаются морфологические признаки аутоиммунного процесса. Они сводятся к очаговой лимфоидной инфильтрации стромы железы и реже — к УЗ без признаков повреждения их паренхимы. Инфильтраты, как правило, немногочисленные, небольшие, представлены в основном зрелыми лимфоцитами. В этих случаях следует отмечать лишь факт лимфоидной инфильтрации стромы узла и(или) доли. Лимфоидной инфильтрации только УЗ не бывает, первоначально она возникает в доле.

Такого же рода лимфоидная инфильтрация стромы ЩЖ имеет место и при типичном аутоиммунном заболевании ЩЖ — диффузном токсическом зобе (ДТЗ). Аутоиммунное поражение железы при этой патологии имеет свои специфические морфологические проявления (рис. 2): усиленную пролиферацию тироцитов, которая приводит к диффузной гиперплазии и гипертрофии железы с одновременным повышением функциональной активности тироцитов. Микроскопически для ДТЗ характерны также новообразование фолликулов, усиленная пролиферация фолликулярных клеток с образованием многочисленных сосочковых выростов, придающих фолликулам нередко звездчатый вид. В просвете фолликулов обнаруживается жидкий интенсивно резорбирующийся коллоид или он отсутствует. Лимфоидная инфильтрация стромы носит очаговый характер, выражена в разной степени, нередко сопровождается трансформацией фолликулярного эпителия в клетки Ашкенази (клетки Гюртле, онкоциты, оксифильные клетки, В-клетки). Существует прямая зависимость между степенью выраженности лимфоидной инфильтрации, онкоцитарноклеточной реакцией, выраженностью фиброза стромы и развитием послеоперационного гипотиреоза. Пунктаты ЩЖ при этой патологии обильные, клеточные со значительной примесью периферической крови из-за богатой васкуляризации железы. Представлены они большим количеством скоплений тироцитов с признаками пролиферации и повышения функциональной активности. Коллоид в пунктате, как правило, отсутствует, но если обнаруживается, то большей частью жидкий. Примесь лимфоидных элементов в пунктате крайне невелика. Описанная цитологическая картина характерна для классического варианта ДТЗ. Наличие же в пунктате значительного количества лимфоидных элементов, в том числе лимфобластов, иммунобластов, пролимфоцитов, отражает выраженную лимфоидную инфильтрацию стромы железы с формированием лимфоидных фолликулов, что свидетельствует о присоединении к имеющемуся аутоиммунному процессу хронического лимфоматозного струмита — процесса противоположной направленности. Име-

Рис. 2. ДТЗ; выраженная диффузная гиперплазия железы с новообразованием мелких фолликулов, гипертрофией клеток и отдельных ядер, формированием сосочковых выростов преимущественно из цилиндрических клеток; большинство фолликулов лишено коллоида; часть их содержит немного жидкого, интенсивно резорбирующегося коллоида. Ув. 200.

ет место и выраженная в разной степени трансформация фолликулярных клеток в клетки Ашкенази, но в отличие от аутоиммунного тиреоидита (АИТ) эпителиальный компонент в пунктате преобладает над лимфоидным либо они находятся в количественном равновесии.

При классическом варианте АИТ строма железы обильно инфильтрирована лимфоидными элементами, в том числе плазматическими клетками. Наблюдается формирование типичных лимфоидных фолликулов со светлыми центрами и мантийной зоной. В редких случаях инфильтрация носит диффузный характер и обусловлена либо зрелыми лимфоцитами, либо плазматическими клетками. Инфильтраты вызывают разобщение тиреоидных фолликулов, иногда сохраняюстя дольки (рис. 3), в которых имеются фолликулы с признаками повышения функциональной активности (явления хаситоксикоза). В других участках фолликулы мелкие, выстланы либо уплощенными тироцитами, либо гипертрофиро-

Рис. 3. АИТ; выраженная лимфоидная инфильтрация, фиброз стромы, сохранившаяся долька тиреоидной ткани в центре с дистрофически измененными мелкими фолликулами и трансформацией значительной части тиреоцитов в клетки Ашкенази. Ув. 200.

ванными клетками Ашкенази с гигантскими уродливыми ядрами; коллоид густой или отсутствует. Лимфоциты могут инфильтрировать и стенку фолликула, располагаясь между фолликулярными клетками. Строма железы нередко фиброзируется, особенно в междольковых септах (см. рис. 3), что придает ей крупнодольчатое строение. При пальпации эти дольки принимают за узлы. Этот вариант АИТ характеризуется обильным клеточным пунктатом практически без примеси коллоида, представленным лимфоидными элементами различной степени зрелости с примесью лимфобластов, иммунобластов, плазматических клеток, фагоцитирующими гистиоцитами (макрофагами), единичными многоядерными гигантскими клетками типа инородных тел, стромальными клетками (фибробластами и фиброцитами) или их ядрами, немногочисленными гистиоцитами и разнообразным, чаще небольшим количеством тироцитов, основную массу которых могут составлять клетки Ашкенази, но в отличие от ДТЗ и лимфоматозного струмита всегда имеет место преобладание лимфоидного компонента над эпителиальным.

Хронический лимфоматозный тиреоидит (другой морфологический вариант АИТ) характеризуется менее выраженной, чем при классическом варианте, лимфоидной инфильтрацией, равномерным склерозом трабекул, что придает железе более выраженный мелкодольчатый тип строения; основу долек составляют мелкие моноформные фолликулы с густым, плохо окрашивающимся коллоидом и уплощенными или трансформированными в клетки Ашкенази тироцитами. Пунктат более скудный, чем при классическом варианте АИТ, представлен в основном зрелыми лимфоцитами с небольшой примесью клеток светлых центров лимфоидных фолликулов, большим количеством стромальных клеток и примерно одинаковым числом лимфоидных элементов и тироцитов, основная масса которых уплощена, с дистрофическими изменениями или трансформирована в клетки Ашкенази; в пунктате встречаются глыбки плохо окрашивающегося коллоида.

Для фиброзного варианта АИТ характерно прежде всего массивное развитие фиброзной стромы, приводящей к выраженной гибели паренхимы ЩЖ; вместе с тем лимфоидная инфильтрация выражена в меньшей степени, чем при классическом варианте АИТ. Пунктат, как правило, скудный, представлен небольшим количеством зрелых лимфоцитов, плазматических клеток, таким же числом стромальных клеток или их ядер и еще меньшим числом тироцитов разнообразного типа; клетки Ашкенази, как и коллоид, встречаются редко.

Хронический лимфоматозный струмит — вариант АИТ, возникший на фоне предсуществующей струмы (зоба) — диффузного или смешанного. Лимфоидная инфильтрация выражена в меньшей степени, чем при классическом варианте АИТ, но представлена теми же лимфоидными структурами и теми же клетками, а сохранившаяся тиреоидная ткань — с выраженными зобными изменениями. Цитограмма пунктата характеризуется преобладанием паренхиматозного компонента над лимфоидным и стромальным, он представлен разнообразными тироцитами, в том числе пролиферирующими, и разнообразным количеством коллоида разной плотности, отражающими наличие зобных изменений в железе; лимфоидный компонент представлен теми же клетками, что и при других вариантах АИТ. Хронический лимфоматозный струмит может развиться и в УЗ, но только в случае сочетания с аутоиммунным процессом в самой железе.

Цитологическая диагностика новообразований ЩЖ (доброкачественных и злокачественных) сложна и ставит перед собой по крайней мере 2 задачи: 1) дифференциальный диагноз с УЗ, поскольку опухоль в отличие от УЗ подлежит обязательному хирургическому удалению; 2) дифференциальный диагноз между доброкачественной и злокачественной опухолью, поскольку объем оперативного вмешательства на ЩЖ зависит от характера роста опухоли.

Источником аденом являются Аи В-клетки, но не С-клетки. Доброкачественные опухоли (аденомы) из А-клеток (фолликулярных) имеют разнообразное строение, отражающее степень их дифференцировки. Наименее дифференцированными являются аденомы эмбрионального строения (солидного, трабекулярного и тубулярного), а наиболее дифференцированными — аденомы фетального и папиллярного строения (рис. 4). Промежуточное положение занимают аденомы микрофолликулярного строения. Основная масса аденом ЩЖ имеет смешанное строение с преобладанием какой-либо из описанных структур. Пунктаты аденом вне зависимости от типа строения обильные клеточные. Клетки, как и их ядра, крупнее, чем клетки и ядра в УЗ. Привлекают внимание мономорфность клеточной популяции, усиление базофилии цитоплазмы опухолевых клеток по сравнению с фолликулярными клетками нормальной ЩЖ и УЗ, увеличение ядерно-плазменного отношения; клеточные границы более четкие, чем у неопухолевых клеток, а ядра молодые. Часть клеток в пунктате изолированные, основная же их масса выявляется в виде комплексов — солидных скоплений, трабекул, тубулярных или микрофолликулярных структур, обрывков стенок фолликулов (в аденомах фетального строения) и папиллярных структур (в аденомах папиллярнго строения). Коллоид встречается только в пунктатах аденом фетального строения, поскольку они содержат некоторое количество нормальных по размеру фолликулов с коллоидом. Выраженность описанных особенностей клеток аденом зависит от степени их дифференцировки: чем аденома менее зрелая, тем

Рис. 4. Папиллярная цистаденома; в просвете кистомы множество крупных, перерезанных в разных направлениях сосочков с обильной рыхлой отечной стромой и единичными мелкими фолликулами, выстланными уплощенным эпителием. Поверхность сосочков покрыта мономорфным кубическим эпителием с базофильной цитоплазмой, местами пролиферирующей. Ув. 200.

выраженнее особенности, свойственные опухолевым клеткам. В наименее дифференцированных аденомах нередки двуядерные клетки, возможны фигуры митоза, что отражает потенциальную возможность малигнизации опухоли. В аденомах любого типа строения возможны кровоизлияния, их организация с последующим отложением солей извести.

Аденомы из В-клеток возникают как в нормальной ЩЖ, так и на фоне разнообразной тиреоидной патологии или в сочетании с нею, особенно на фоне аутоиммунных заболеваний ЩЖ, при которых трансформация фолликулярных клеток в клетки Ашкенази — обычное явление, патогномоничное для этих заболеваний. Они, как и аденомы из А-клеток, могут быть солитарными и первичномножественными, иметь сходное с ними строение, хотя наиболее частыми вариантами аденом из Вклеток являются аденомы микрофолликулярно-солидного или фолликулярного строения. В последнем случае отмечается формирование достаточно крупных фолликулов, содержащих густой коллоид. Поэтому в пунктатах таких аденом имеется коллоид наряду с клеточным материалом, представленным скоплениями или изолированными крупными клетками Ашкенази. Ядра их, как правило, мономорфные в отличие от ядер клеток Ашкенази, встречающихся при аутоиммунных заболеваниях ЩЖ, где они нередко гигантские уродливые.

Злокачественные новообразования ЩЖ представлены в основном раками разной степени дифференцировки из всех типов тиреоидных клеток — А, В и С. Наиболее часто встречаемыми являются раки из А-клеток папиллярного, фолликулярного и смешанного строения, а также фолликулярно-солидные раки. Все они, за исключением части папиллярных раков, растущих в кисте (рис. 5), представляют собой фокусы опухолевого роста, лишенные собственной капсулы. Многие из них — с массивно развитой фиброзной стромой, из-за которой их относят к так называемым склерозирующим аденокарциномам. Однако, несмотря на эти особенности, при пунктировании всех этих новообразований получают обильный клеточный материал, цитограмма которого характеризуется боль-

Рис. 5. Папиллярная цистаденокарцинома. Опухолевый сосочек, покрытый крупными полиморфными опухолевыми клетками; отмечается выраженная дискомплсксация опухолевых клеток; в строме сосочка — опухолевые фолликулы (ср. с рис. 4). Ув. 400.

шим количеством изолированных или комплексов опухолевых клеток — гипертрофированных атипичных тироцитов с четко выраженными клеточными границами, резко базофильной цитоплазмой, гипертрофированными ядрами, содержащими ядрышки. Ядра молодые, пузыревидные; в части ядер имеются цитоплазматические включения и структуры, напоминающие спил ствола дерева, а также вакуоли. В ядрах опухолевых клеток папиллярных раков нередки бороздки или складки вдоль их длинной оси. Отмечаются выраженная дискомплексация клеток, их десквамация, в результате чего в пунктате имеется множество изолированных клеток. Дискомплексация клеток и наличие в ядрах цитоплазматических включений — цитологические признаки, патогномоничные для А-клеточных раков ЩЖ. Для цитограмм пунктатов папиллярных раков характерно также присутствие папиллярных структур, для склерозирующих аденокарцином — стромальных клеток, а для кистом (опухолей, растущих в кисте, — основная масса папиллярных раков) — кистозной жидкости с примесью плохо окрашивающегося коллоида. В случае папиллярной цистаденокарциномы — редкого варианта папиллярного рака — диагноз ставят на основании присутствия в пунктате обрывков опухолевых сосочков с массивной рыхлой стромой, покрытых большей частью одним слоем относительно мелких округло-полигональных опухолевых клеток, нередко баллонизированных, и подобных изолированных клеток, а также кистозной жидкости с макрофагами, детритом и т. д. По прогнозу этот вариант рака ЩЖ хуже, чем обычные папиллярные раки.

Раки из В-клеток по структуре мало отличаются от раков из А-клеток, вместе с тем цитологически они труднее диагностируются из-за отсутствия выраженных цитологических признаков, отличающих их от аденом из В-клеток. Окончательный диагноз ставят лишь при гистологическом исследовании удаленной опухоли. Цитологически же по описанным ранее признакам можно лишь верифицировать опухоль из В-клеток без уточнения характера ее роста.

Наиболее сложно дифференцировать (как цитологически, так и гистологически) опухоли из С-клеток из-за полиморфности опухолевых клеток как в пределах одной опухоли, так и в разных опухолях, и из-за разнообразия структур, формируемых этими клетками (железистые, папиллярные, тубулярные, перицитарные и др.). Эти опухоли возникают как спорадические варианты и как часть синдромов множественных эндокринных опухолей. Как и большинство раков из Аи В-клеток, раки из С-клеток не имеют собственной капсулы. Пунктаты из С-клеточных опухолей обильные клеточные; большинство опухолевых клеток изолированные, морфология их варьирует от опухоли к опухоли: от веретеновидных до округло-полигональных, иногда они напоминают плазматические клетки; с четкими клеточными границами или без таковых, с центрально или эксцентрично расположенными вытянутыми или округлыми ядрами, с обильной или скудной, гомогенной или мелковакуолизированной, светлой или темной цитоплазмой, богатой мелкими метахроматически окрашивающимися гранулами (так называемые зернистые клетки), но всех их вне зависимости от формы и размеров объединяют нерезко выраженная базофилия цитоплазмы, наличие в ядрах 1—2 мелких ядрышек. Встречаются варианты с многоядерными опухолевыми клетками. В умеренно дифференцированных С-клеточных раках, наиболее типичным представителем которых является медуллярный рак с амилоидозом стромы, опухолевые клетки четких структур не формируют, они ’’собираются” в пласты, гроздья, тяжи, войлокоподобные структуры. Цитологически патогномоничным для них следует считать наличие амилоида в виде гранул или глыбок различного размера, располагающихся внутриили внеклеточно и окрашивающихся метахроматически в ярко-малиновый цвет (при окраске основными красителями типа азур II). В более высокодифференцированных раках из С-клеток опухолевые клетки могут формировать и описанные выше структуры, что позволяет относить их к аденокарциномам. И в таких опухолях может иметь место отложение амилоида в строму, но в значительно меньшем количестве, чем в медуллярных раках.

Острый тиреоидит гистологически и цитологически диагностируется по тем же признакам, что и острое воспаление любой другой локализации.

Гранулематозные процессы в ЩЖ могут быть первичными (подострый тиреоидит де Кервена вирусной этиологии) и вторичными при генерализации специфического процесса с вовлечением ЩЖ в патологический процесс (туберкулезный, сифилитический и др.). Цитологическая диагностика подострого тиреоидита базируется на наличии в пунктате клеточного детрита, излившегося коллоида, немногочисленных дистрофически измененных тироцитов и(или) тироцитов с признаками пролиферации в сочетании с многоядерными гигантскими клетками инородных тел, многочисленными гистиоцитами, клетками типа эпителиоидных и немногочисленных фагоцитирующих макрофагов, а также лимфоидных элементов.

Специфические тиреоидиты характеризуются теми же цитологическими особенностями, что и соответствующие процессы в других органах и тканях. Так, для туберкулезного тиреоидита характерно наличие в пунктате творожистых масс, гигантских многоядерных клеток Пирогова—Лангханса, эпителиоидных клеток и др.

Тиреоидит Риделя — редкая патология ЩЖ. Железа при этой патологии деревянистой плотности, интимно спаяна с окружающими органами и тканями. В ней происходит почти тотальное замещение паренхимы гиализированной фиброзной соединительной тканью с небольшой инфильтрацией лимфоцитами и плазматическими клетками, реже — нейтрофилами и эозинофилами. Дифференцировать его приходится прежде всего с фиброзным вариантом АИТ и реже — с диффузным вариантом склерозирующей аденокарциномы ЩЖ. В отличие от фиброзного варианта АИТ при тиреоидите Риделя в пунктате редко встречаются тироциты, отсутствуют клетки Ашкенази и клетки центров размножения лимфоидных фолликулов. Основу пунктата, как правило, скудного, составляют детрит, обрывки стромы и многочисленные стромальные клетки, фибробласты, фиброциты и их голые ядра.

Амилоидоз ЩЖ — тоже редкая патология, возникает при генерализации системного амилоидоза. Массы амилоида откладываются в строму ЩЖ, паренхима ее при этом повреждается и гибнет. Пунктаты, как правило, скудные, представлены в основном небольшим количеством глыбок и гранул амилоида, окрашивающегося метахроматически в различные оттенки малинового цвета.

Гетеротопия или эктопия ткани ЩЖ — наличие нормальной по структуре тиреоидной ткани в необычном для нее месте (синоним — аберрантная тиреоидная ткань) — от корня языка до супрастернальной выемки. Возникает в результате либо дефекта опущения тиреоидной ткани в процессе эмбриогенеза, либо дифференцировки тиреоидной ткани в необычном месте. Аберрантная тиреоидная ткань является местом возникновения всех известных вариантов тиреоидной патологии, например зоба корня языка, медиастинальных зобов, опухолей и др. Островки добавочной тиреоидной ткани могут встречаться в брюшной полости, в области малого таза, особенно в яичниках, хотя в них чаще всего формируются так называемые овариальные струмы как вариант тератомы яичника. Островки нормальной тиреоидной ткани описаны в лимфатических узлах, главным образом шеи.

Типичным примером порочно развитой ЩЖ является врожденный зоб, при котором она имеет чаще всего паренхиматозное строение. Такая железа, как правило, очень больших размеров, образована многочисленными чрезвычайно мелкими дольками из тубулярных или микрофолликулярных структур, формируемых гипертрофированными тироцитами с крупными уродливыми ядрами. На этом фоне формируются нередко многочисленные аденомы, преимущественно низкой степени дифференцировки (эмбрионального типа строения). При удалении, особенно неполном, такие зобы рецидивируют, но никогда не метастазируют.

Доброкачественные лимфаденопатии | Современная патология

Большинство начальных инфекций, вызванных вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ), протекает бессимптомно у детей в возрасте до 5 лет, даже в западных странах. Симптоматический острый инфекционный мононуклеоз встречается во всех возрастных группах, кроме детского. Приблизительно одна треть EBV-инфекций, возникающих у подростков, протекает с симптомами, с континуумом увеличения процента и тяжести симптомов по мере того, как первоначальная инфекция возникает в более старшем возрасте. Наиболее распространенные симптомы включают боль в горле, лихорадку и лимфаденопатию, особенно переднюю или заднюю шейную лимфаденопатию.Однако могут быть затронуты многие другие группы лимфатических узлов. Почти всегда присутствуют заметно увеличенные миндалины, спленомегалия обнаруживается в 50% случаев, а гепатомегалия встречается примерно в 10%. Гематологическое исследование обычно выявляет лимфоцитоз с не менее чем 10% атипичных лимфоцитов (95% Т-клеток). Если диагноз подозревается клинически, то его можно подтвердить серологически, либо с помощью моноспот-теста IgM, либо с помощью более специфических серологических исследований на антитела к ВЭБ. Однако в случаях, дошедших до биопсии, диагноз почти всегда не рассматривается клинически.Другие заболевания, которые могут иметь аналогичный клинический и лабораторный профиль, включают цитомегаловирусную инфекцию или инфекцию HHV-6.

Самым ранним проявлением острого инфекционного мононуклеоза может быть выраженная пролиферация моноцитоидных В-клеток наряду с реактивной фолликулярной гиперплазией. Однако вскоре после этого происходит иммунобластная пролиферация, которая может быть весьма поразительной. 18, 19, 20 Эти клетки обычно имеют заметные ядрышки и обильную цитоплазму. Они имеют высокую скорость митоза и могут образовывать пласты, могут быть обнаружены в пазухах и могут быть многоядерными, имитируя либо неходжкинскую лимфому, либо ходжкинскую лимфому (рис. 6).Обычно имеются обильные плазматические клетки, могут быть эозинофилы или эпителиоидные гистиоциты. Некроз может отсутствовать, быть очаговым или обширным. Фолликулы обычно демонстрируют поразительную реактивную фолликулярную гиперплазию, но эта особенность может быть затемнена паракортикальной гиперплазией.

Рисунок 6

ВЭБ-ассоциированный острый инфекционный мононуклеоз. Существует смесь типов клеток, включая плазмацитоидные клетки и отдельные клетки с выраженными ядрышками.

Иммуногистохимические исследования неспецифичны.Моноцитоидные клетки в пазухах маркируются как В-клетки, реактивные зародышевые центры являются bcl-2-отрицательными, а иммунобласты представляют собой смесь Т- и В-клеток. Можно увидеть коэкспрессию CD43 и CD20 на иммунобластах, что не приравнивается к диагнозу лимфомы в этой ситуации. Многие из иммунобластов могут быть CD30+, включая пласты клеток, что не приравнивается к диагнозу анапластической крупноклеточной лимфомы в этой ситуации; Окрашивание ALK отрицательное. Наиболее полезными исследованиями являются исследования по выявлению ВЭБ.Практически во всех случаях имеется различное количество ВЭБ-латентных мембранных белков (LMP)-позитивных клеток, обычно иммунобластов. РНК, кодирующая EBV (EBER) , гибридизация in situ метит гораздо больше EBV-позитивных клеток, включая многочисленные крупные и мелкие клетки в паракортикальных областях, а также рассеянные клетки в центрах зародыша и моноцитоидных В-клеточных областях, и является методом выбора. для идентификации ВЭБ в этой обстановке (рис. 7). 21

Рисунок 7

Острый инфекционный моноклеоз, связанный с ВЭБ, окраска EBER.Видна характерная смесь мелких и крупных EBER-положительных клеток.

Дифференциальный диагноз включает как неходжкинскую лимфому, так и лимфому Ходжкина. Ошибочный диагноз острого инфекционного мононуклеоза как лимфомы Ходжкина или неходжкинской лимфомы является распространенной ошибкой при патологии лимфатических узлов. Проще говоря, не следует диагностировать диффузную крупноклеточную лимфому миндалин или шейных лимфатических узлов у ребенка или подростка без предварительного рассмотрения и исключения возможного диагноза острого инфекционного мононуклеоза! Гибридизация in situ с использованием зондов EBER является наиболее полезным вспомогательным исследованием для тканевой диагностики острого инфекционного мононуклеоза.При EBV-положительных диффузных крупноклеточных B-клеточных лимфомах EBV равномерно присутствует в крупных опухолевых клетках и отсутствует или практически отсутствует в малых лимфоцитах, в то время как при инфекционном мононуклеозе положительные клетки представляют собой подмножество как больших, так и малых лимфоцитов. Исследования реаранжировки генов также могут быть полезны, однако исследования как иммуноглобулинов, так и Т-клеточных рецепторов могут показать олигоклональные или иногда моноклональные модели реаранжировки генов. Диагноз лимфомы Ходжкина можно заподозрить, если слишком внимательно сфокусироваться на внешнем виде иммунобластов при большом увеличении, но общий контекст не таков, как у лимфомы Ходжкина, с высокой скоростью митоза и обычно сопутствующей витиеватой реактивной фолликулярной гиперплазией. Гибридизация in situ может показать положительную реакцию на ВЭБ при классической лимфоме Ходжкина (особенно в случаях, возникающих у пациентов в возрасте до 21 года), но почти все положительные клетки являются крупными клетками, и положительных клеток намного меньше, чем при остром инфекционном мононуклеозе. , который имеет как большие, так и маленькие положительные клетки. В отличие от классической лимфомы Ходжкина иммуногистохимические исследования не показывают реактивности CD15 в крупных клетках при остром инфекционном мононуклеозе, хотя многие крупные клетки могут экспрессировать CD30 и не иметь экспрессии CD45, как и при классической лимфоме Ходжкина.

Реактивная лимфоидная гиперплазия щитовидной железы с развитием системных аутоиммунных заболеваний: клинический случай | Journal of Medical Case Reports

Зальцштейн определил RLH как распространение лимфатических фолликулов, построенных из лимфоидных клеток без цитологической атипии, сопровождающееся заметным реактивным зародышевым центром [6]. Катаянаги также предложил RLH как локализованное поражение, хорошо отграниченное от окружающих тканей и характеризующееся наличием гиперпластических лимфоидных фолликулов с полиморфными и поликлональными клеточными популяциями, состоящими из малых зрелых лимфоцитов, зрелых плазматических клеток, макрофагов и фиброза устьица [7].Наш случай соответствовал этим описаниям. Как описано ранее, сообщения о случаях РЛГ щитовидной железы крайне редки [2, 3]. Клинические и патологоанатомические проявления заболеваний щитовидной железы с лимфоидными инфильтратами, такие как злокачественная лимфома, болезнь Грейвса, тиреоидит Хашимото или подострый тиреоидит де Кервена, хорошо известны. Тем не менее типичные клинические особенности РЛГ щитовидной железы до сих пор не описаны. Таким образом, обязательна дифференциальная диагностика клинически с опухолью щитовидной железы или зобом и патологоанатомически со злокачественной лимфомой.

Franssila[1] ясно продемонстрировал несколько важных моментов для точной дифференциальной диагностики. В нашем случае не было клинических признаков гипертиреоза, предполагающих болезнь Грейвса, или воспалительной реакции, предполагающей острый или подострый тиреоидит. На момент операции симптомов гипотиреоза не было. Узел щитовидной железы обнаружен только в правой доле, диффузное изменение щитовидной железы не распознано. Эти результаты свидетельствовали об отсутствии типичного аутоиммунного заболевания щитовидной железы.

Первичные лимфомы составляют от 1 до 5 процентов опухолей щитовидной железы. Большинство случаев возникает у пациентов с хроническим тиреоидитом, при этом преобладают женщины [8]. Патологически большинство лимфом щитовидной железы имеют неходжкинское В-клеточное происхождение [9]. В данном случае дифференциальная диагностика со злокачественной лимфомой имела решающее значение. Однако следует исключить фолликулярную злокачественную лимфому из-за морфологии клеток, наличия митоза или макрофагов с осязаемым телом. Более того, иммуногистохимические признаки, такие как нормально расположенные bcl-2-положительные клетки только в маргинальной зоне или сохраненная плотная дендритная клеточная сеть, четко свидетельствовали о неопухолевом характере лимфоидной инфильтрации и были достаточными для исключения злокачественной лимфомы.

Лимфома лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистой оболочкой (MALT), составляет от 28 до 69 процентов случаев первичной лимфомы щитовидной железы [9, 10]. Типичные патологические признаки MALT-лимфомы, такие как диффузная моноклональная клеточная инфильтрация центроцитоподобными клетками или моноцитоидными В-клетками вокруг центра зародыша, и лимфоэпителиальные поражения отсутствовали в данном случае. Кроме того, были обнаружены иммуноглобулины легкой цепи как κ, так и λ, и не было продемонстрировано никакой перестройки IgH, что указывает на поликлональную пролиферацию лимфоидных клеток в этом случае.Следовательно, в этом случае не было продемонстрировано патологических признаков, совместимых с MALT-лимфомой.

Очаговый лимфоцитарный тиреоидит является распространенным заболеванием [11, 12]. Очаговые узлы тиреоидита имеют разнообразный внешний вид. Чаще всего они выглядят как солидные гиперэхогенные узелки с плохо очерченными краями. Однако нет сонографических признаков, которые могли бы надежно диагностировать эти поражения как тиреоидит и дифференцировать их от других поражений [13]. В нашем случае были обнаружены очаговые гипоэхогенные узелки с четкими границами, поэтому во время операции их расценивали как опухоль, а не очаговую лимфатическую инфильтрацию.С другой стороны, мы могли обнаружить лимфатическую инфильтрацию вне основного очага не только патологически в операционных препаратах, но и клинически после операции. Эти находки свидетельствовали о очаговом или диффузном лимфоцитарном тиреоидите в щитовидной железе и не свидетельствовали о лимфоме. Термин «фокальный тиреоидит» обычно предполагает небольшое обратимое поражение, сопровождающееся другими основными патологическими изменениями. Таким образом, мы пришли к выводу, что поражение в данном случае было RLH щитовидной железы.

В большинстве случаев RLH оперируют из-за подозрения на злокачественное заболевание, и прогноз, как сообщается, хороший [4]. Наш случай также показал хороший прогноз без рецидива заболевания щитовидной железы. Однако вскоре после операции у него развился системный ревматоидный артрит и клинически явный прогрессирующий аутоиммунный тиреоидит. Сообщалось о вовлечении системного аутоиммунного заболевания в RLH [4, 5], а также об аутоиммунном заболевании щитовидной железы [14]. В нашем случае не было выявлено никаких симптомов, указывающих на системное иммунное расстройство, до первоначального обращения, несмотря на то, что он в течение восьми лет находился под пристальным наблюдением местного врача после перенесенного инфаркта головного мозга.Таким образом, мы могли заподозрить, что РЛГ щитовидной железы в данном случае была инициирована как аномальная местная иммунная реакция, вызванная недавно возникшим первичным системным аутоиммунным заболеванием.

Мы должны были рассмотреть возможность фокальной лимфоидной реакции аутоиммунного заболевания щитовидной железы в момент первоначального проявления. Однако отсутствие типичных симптомов и данных, указывающих на хронический тиреоидит, относительно острое начало заболевания и цитологическое подозрение на злокачественное заболевание, приводят нас к хирургическому доступу в данном случае.Хотя оставалось прояснить много моментов, наш случай продемонстрировал важную клиническую информацию о RLH щитовидной железы и предположил возможную корреляцию между системным аутоиммунным заболеванием и заболеванием.

Контуры патологии — фолликулярная гиперплазия

Лимфатические узлы-неспецифические выводы

фолликулярные гиперплазия



Последний автор обновления: 1 июня 2006 г.

Последнее обновление персонала: 11 апреля 2022


Copyright : 2003-2022 гг., Патологии.com, Inc.

PubMed Search : Фолликулярная гиперплазия [TI] лимфатических узлов

Просмотров страниц в 2021 году: 14 171

Просмотров страниц в 2022 году на сегодняшний день: 4 479

Процитируйте эту страницу: DePond W. Фолликулярная гиперплазия. Сайт PathologyOutlines.com. https://www.pathologyoutlines.com/topic/lymphnodesfollicularhyperplasia.html. По состоянию на 16 апреля 2022 г.

Диаграммы/таблицы


Изображения, размещенные на других серверах:

Различные узоры

Описание брутто

  • Обычно менее 1 см
  • Розовая однородная поверхность разреза
  • Может напоминать жир

Микроскопическое (гистологическое) описание

  • Узловая архитектура сохранена
  • Обычно нет или незначительная инфильтрация капсулы и перинодальной жировой ткани
  • Фолликулы значительно различаются по размеру и форме
  • Края четко очерчены и окружены мантийным слоем IgD+ малых лимфоцитов, часто с рисунком луковичной кожицы, а иногда преимущественно на одном полюсе фолликула
  • Фолликулы состоят из центроцитов (маленьких) и центробластов (крупных)
  • Интерфолликулярные лимфоциты отличаются от фолликулярных лимфоцитов
  • Осязаемые макрофаги тельца (с ядерными остатками) и митотические фигуры являются обычными
  • Большое количество дендритных клеток с неповрежденной дендритной сетью при окрашивании на CD21/CD35

Микроскопические (гистологические) изображения


Предоставлено Dr.Марк Р. Уик

Кортикальная и паракортикальная гиперплазия

Изображения AFIP

Реактивная фолликулярная гиперплазия

Гиперпластический
лимфоидный фолликул
по сравнению с
неопластические фолликулы

Клеточный состав гиперпластического фолликула

Гиперпластический фолликул
по сравнению с
неопластический фолликул

Иммуноокрашивание белка BCL2


Реактивная фолликулярная гиперплазия по сравнению с фолликулярной лимфомой

Реактивный фолликулярный
гиперплазия с
моноцитоидные В-клетки
реакция

Разноцветная реактивная фолликулярная гиперплазия с дефицитом мантии

связанные со СПИДом
лимфаденопатия
с ярко выраженным фолликулярным
гиперплазия


Неспецифическая паракортикальная гиперплазия

Плазмацитоидные моноциты в реактивном лимфатическом узле

Фолликулярная гиперплазия с лизисом фолликулов при ВИЧ-инфекции

Изображения, размещенные на других серверах:

Макрофаги с осязаемыми тельцами

Описание цитологии

  • Макрофаги с осязаемыми тельцами, без лимфоидных агрегатов, без двух ядерно-подобных расщепленных клеток, без / редко заметных ядрышек (Diagn Cytopathol 2006; 34:11)

Молекулярное/цитогенетическое описание

  • Обычно нет клональности, но редко клонируется по данным проточной цитометрии и молекулярных методов без клинических признаков лимфомы – эти случаи наблюдались у нормальных молодых мужчин и ВИЧ-позитивных молодых женщин (Am J Clin Pathol 2004;121 :464)
Back to top

Доброкачественная лимфоидная гиперплазия основания языка, вызывающая обструкцию верхних дыхательных путей клинические и патологоанатомические.В то время как этиология плохо изучена, существует ряд предыдущих теорий, которые включены здесь в контексте обзора литературы. В этой статье мы представляем случай тяжелой лимфоидной гиперплазии глотки, вызывающей обструкцию дыхательных путей и требующей трахеотомии и последующего хирургического уменьшения объема.

1. История болезни

64-летняя канадка африканского происхождения с недержанием мочи в анамнезе была госпитализирована гинекологической службой нашего учреждения для плановой процедуры подвешивания мочевого пузыря.Во время индукции наша служба была вызвана в экстренном порядке из-за неудачной интубации, связанной с «образованием глотки».

При осмотре с помощью прямой ларингоскопии была идентифицирована крупная многокамерная экзофитная масса, исходящая из ротоглотки и распространяющаяся дистально до уровня надгортанника, занимающая >90% верхних отделов пищеварительного тракта. Обструктивное поражение было подвергнуто биопсии, и свежие образцы были отправлены для протокола гистопатологии лимфомы. Впоследствии дыхательные пути были обеспечены, и процедура была предпринята.Обзор записей предоперационной анестезии не выявил ни признаков обструкции дыхательных путей, ни симптомов В в анамнезе.

В послеоперационном периоде экстубация пациента была сочтена небезопасной, и он был переведен в отделение интенсивной терапии с внутривенным введением высоких доз дексаметазона.

Компьютерная томография выявила эпицентр у основания языка и внешний вид, подозрительный на злокачественность (рис. 1). Шейной лимфаденопатии не было, КТ грудной клетки и брюшной полости была отрицательной.Серология ВИЧ была отрицательной. Окончательная патология была определена на 2-й послеоперационный день (ПОД) как доброкачественная фолликулярная/интрафолликулярная лимфоидная гиперплазия, характеризующаяся поликлональной лимфоидной пролиферацией на воспалительном фоне. Иммуногистохимия на лимфому была отрицательной.


Открытая трахеотомия была выполнена на POD 3 из-за отсутствия утечки, и снова была выполнена биопсия, которая в конечном итоге выявила эквивалентные доброкачественные патологические изменения.

Пациент проходил трехнедельный курс постепенного снижения дозы преднизолона и ингибиторов протонной помпы.Несмотря на некоторую степень разрешения, через 7 дней после трахеотомии была выполнена язычная и небная тонзиллэктомия с использованием электрокоагуляции. Эта процедура проводилась под общей анестезией в виде модифицированной аденотонзиллэктомии с использованием кляпа Бойля-Дэвиса для обнажения и комбинации монополярного прижигания небных миндалин и вакуумного прижигания для субтотальной абляции язычных миндалин. Пациент деканюлирован и выписан домой через 14 дней после трахеотомии. К этому времени и через неделю после выписки состояние зева было в пределах нормы.

2. Обсуждение

Фолликулярная лимфоидная гиперплазия (ФЛГ) — редкое доброкачественное образование, связанное с быстрым увеличением количества лимфоцитов, содержащихся внутри или вне лимфатических узлов. Исторически ее называли реактивной лимфоидной гиперплазией или псевдолимфомой [1]. Эта сущность была впервые описана в 1973 году Адкинсом. и с тех пор в основном сообщалось о поражении кожи, молочных желез, желудочно-кишечного тракта, легких и носоглотки [2]. Большинство существующих сообщений о головном и шее относятся к гиперплазии в полости рта, а именно, слизистой оболочки, покрывающей твердое небо, и ограничены литературой по стоматологии и патологии [3].Насколько нам известно, ни один из них не выявил наличия обструкции дыхательных путей, связанной с лимфоидной гиперплазией глотки.

Диагноз FLH имеет клиническое значение, поскольку его можно спутать со злокачественной лимфомой как при клиническом обследовании, так и при гистологическом исследовании. Этиология плохо изучена, хотя некоторые авторы постулируют связь хронического раздражения (например, рефлюкса, плохо подогнанных зубных протезов и т. д.) или реактивной лимфоидной пролиферации с неизвестной антигенной стимуляцией [2].В то время как связь с бактериальной инфекцией четко не идентифицирована, один агрессивный случай FLH был связан с присутствием вируса Эпштейна-Барр, вызывающего клональную компоновку (экспансию) в локальной тканевой ДНК [4].

ЛГ чаще всего поражает пожилых пациентов со средним возрастом 61 год и соотношением женщин и мужчин почти 3 : 1. Он имеет тенденцию проявляться в виде одностороннего, безболезненного, медленно растущего, без изъязвления образования. Средний размер в литературе составляет 2,5 см (диапазон 1–5 см). Сообщалось о мультицентричности с ассоциированной лимфаденопатией или без нее.Клинические и лабораторные исследования обычно отрицательны [2].

Дифференциальный диагноз включает лимфому, мезенхимальные опухоли, новообразования слюнных желез и аденоматоидную гиперплазию [5]. Морфологически ЛГ определяется плотной лимфоидной гиперплазией в пределах собственной пластинки и подслизистой оболочки, замещающей слизистые железы. Поликлональная лимфоидная пролиферация с иммуногистохимическим окрашиванием легких цепей каппа или лямбда является диагностическим признаком. Патология также может показать нечеткие зародышевые центры, что приводит к ошибочному диагнозу фолликулярной лимфомы [3].

Хирургическое уменьшение объема/иссечение является методом выбора. Облучение внешним пучком было успешным в единственном случае [6]. У меньшинства пациентов развиваются местные рецидивы. Также сообщалось о спонтанной регрессии. Упоминается только один широко распространенный случай, в который были вовлечены шейные лимфоузлы, большие слюнные железы, орбиты и средостение [4]. О прогрессировании злокачественного новообразования не сообщалось, хотя было обнаружено, что один многоочаговый случай в полости рта представляет собой лимфому MALT-типа [1].

Тяжелая доброкачественная ЛГ нехарактерна для области головы и шеи, но при подозрении на лимфому, особенно в ротовой полости, клиницист должен поставить диагноз как клинически, так и гистологически.

Copyright

Copyright © 2011 Noah B. Sands and Marc Tewfik. Это статья с открытым доступом, распространяемая в соответствии с лицензией Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии надлежащего цитирования оригинальной работы.

История болезни и обзор литературы

Введение . Реактивная лимфоидная гиперплазия (РЛГ) — редкое и доброкачественное поражение органов желудочно-кишечного тракта, кожи, легких, орбиты и реже печени. Из-за похожего внешнего вида при визуализации его трудно отличить от первичных злокачественных новообразований печени. Ниже представлен клинический случай пациента с подозрением на поражение печени, которое было признано RLH, связанным с первичным билиарным циррозом (PBC), после хирургической резекции. Представление дела . 54-летняя женщина поступила с неспецифической болью в животе, и ее обследование включало аксиальную визуализацию живота, которая показала подозрительное поражение печени. После обширного обследования, включавшего чрескожную биопсию, не удалось подтвердить диагноз, была рекомендована лапароскопическая хирургическая резекция. Обсуждение . RLH — редкое заболевание печени, проявляющееся подозрительно и вызывающее подозрения в отношении первичного злокачественного новообразования печени. RLH следует учитывать при дифференциальной диагностике небольших поражений печени у женщин среднего возраста при отсутствии каких-либо значимых факторов риска гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК).RLH, как правило, связан с ПБХ печени. Заключение . РЛГ печени — редкое, трудно диагностируемое, доброкачественное образование. При внутрипеченочном поражении ее трудно отличить от первичных опухолей печени, и часто требуется хирургическая резекция для патологического диагностического подтверждения.

1. Введение

Реактивная лимфоидная гиперплазия, пролиферация доброкачественных поликлональных лимфоцитов, формирующих локальные массоподобные поражения, может проявляться во многих органах тела и имитировать первичные или вторичные злокачественные новообразования [1].RLH, первоначально названный псевдолимфомой или узловым лимфоидным поражением, может присутствовать в коже, глазнице, легких, селезенке, поджелудочной железе, желудке, молочной железе, кишечнике и очень редко в печени [2]. При визуализации RLH может напоминать гепатоцеллюлярную карциному или злокачественные новообразования с метастазами в печень, что делает хирургическую резекцию наиболее точным диагностическим методом [2, 3]. Насколько нам известно, в литературе было описано около пятидесяти пяти внутрипеченочных РЛГ с тенденцией к обнаружению у женщин среднего возраста с аутоиммунными заболеваниями, где ГЦК был, безусловно, наиболее частым дооперационным диагнозом [2, 4]. , 5].

Мы представляем здесь случай RLH в левом боковом отделе печени у 54-летней женщины, требующей лапароскопической левой боковой секционэктомии для окончательного диагноза.

2. Описание случая

54-летняя американка азиатского происхождения обратилась к семейному врачу с жалобами на боль в правом боку. У нее не было никаких других симптомов, и ее физикальное обследование было нормальным. Лабораторные исследования показали повышенные показатели функциональных проб печени, включая щелочную фосфатазу и аспартатаминотрансферазу.УЗИ органов брюшной полости показало гиподенсивное образование диаметром 1,5 см в левой доле печени с ассоциированной лимфаденопатией ворот печени. Компьютерная томография (КТ) выявила гиподенсивное образование размером 1,8×1,4 см, расположенное в левом латеральном отделе печени с минимальным периферическим усилением (рис. 1). Магнитно-резонансная томография (МРТ) печени показала гипоинтенсивное Т1 и умеренно гиперинтенсивное Т2 с неопределенным усилением (рис. 2). Других аномалий при аксиальной визуализации обнаружено не было. Биопсия под контролем КТ показала узелковые скопления поликлональных Т- и В-лимфоцитов и плазматических клеток.Онкомаркеры, включая АФП, СЕА и СА 19-9, были в пределах нормы, а ее панель гепатита была отрицательной. Уровень сывороточных антимитохондриальных антител (АМА) был нормальным. У нее были нормальные верхние и нижние эндоскопии.

На основании ее клинической картины, визуализации и неопределенного отчета о патологии она была осмотрена в гепатобилиарной клинике высокого риска, и была рекомендована лапароскопическая левосторонняя секционэктомия печени. В послеоперационном периоде пациентка находилась в стационаре без осложнений и была выписана домой на 3-й послеоперационный день.

Ее окончательная патология выявила узловую реактивную лимфоидную фолликулярную гиперплазию (RLH) и признаки первичного билиарного холангита (ПБХ), который не был диагностирован до получения окончательной патологии.

3. Обсуждение

Впервые сообщалось Snover et al. о реактивной лимфоидной гиперплазии во многих органах тела и редко в печени [6, 7]. С тех пор в англоязычной литературе описано более 50 случаев с преобладанием у женщин среднего возраста (женщины : мужчины 8 : 1), с некоторыми типами аутоиммунного заболевания примерно в 40% случаев [8].Большинство пациентов находились на 6-м десятилетии жизни, средний возраст на момент постановки диагноза составлял 55 лет. Большинство поражений были одиночными, и очень немногие были многоочаговыми (13%). Как правило, они были небольшого размера со средним размером 2  см, но могут достигать больших размеров, причем самый большой размер составлял около 10  см [1, 8].

Патофизиология RLH печени изучена недостаточно. Считалось, что речь идет о реактивных иммунных явлениях на различные иммуностимуляторы [8, 9]. По мере того, как было описано больше случаев, стала очевидной корреляция с различными аутоиммунными заболеваниями, вирусным гепатитом и другими сопутствующими видами рака [8].Помимо первичных злокачественных новообразований желудка, толстой кишки, почек и яичников, у больных РЛГ обнаруживали аутоиммунный тиреоидит, первичный билиарный цирроз, синдром Шегрена и другие иммунодефициты [8, 10–12].

RLH — это гистопатологический диагноз после хирургической резекции. Неточность в дооперационной диагностике РЛГ связана с тем, что эти образования обнаруживаются случайно при визуализирующих исследованиях, выполненных по другим причинам, отсутствуют специфические онкомаркеры и, наконец, чрескожная биопсия воспалительного компонента будет неспецифической, а характер поражения лучше всего определяется путем обзора общей морфологии в контексте образца резекции.Поражения небольшие и часто ошибочно диагностируются как злокачественные, поскольку они имеют общие черты с гепатоцеллюлярной карциномой, в частности, гипоэхогенны на УЗИ, гиподенсивны на КТ с переменными характеристиками усиления, гипоинтенсивны на Т1-взвешенных и гиперинтенсивны на Т2-взвешенных МРТ [1, 13].

Эти сходства изображений с ГЦР вызвали интерес к дальнейшим исследованиям, направленным на обнаружение каких-либо отличительных признаков, которые помогут отличить их друг от друга. Было несколько сообщений об использовании «перинодулярного усиления», наблюдаемого на RLH, в качестве уникальной характеристики на КТ, но это требует дальнейшего изучения.В общей клинической практике обследование поражений печени проводится по-разному в разных клинических условиях. Таким образом, у пациентов без фоновой дисфункции печени, цирроза или хронического вирусного гепатита при дифференциальной диагностике необходимо указывать РЛГ печени, особенно при нормальных опухолевых маркерах, таких как АФП [1, 9].

Эти поражения также могут быть поражениями, активными при ПЭТ, что вызывает подозрение на метастатическое заболевание в печень; таким образом, для опухолей, которые чаще всего распространяются на печень, необходимо провести соответствующее метастатическое исследование [14].

При патологоанатомическом исследовании Faris и Saltztein определили RLH как размножающиеся фолликулы лимфоидных клеток без атипии, имеющие реактивные зародышевые центры [15]. Также было высказано предположение, что RLH представляет собой локализованное, четко отграниченное поражение среди других тканей с наличием гиперпластических лимфоидных фолликулов с поликлональными и полиморфными малыми зрелыми лимфоцитами, макрофагами и плазматическими клетками в дополнение к окружающему стромальному фиброзу [16]. Гистологически RLH печени необходимо дифференцировать от воспалительных псевдоопухолей печени, лимфом низкой степени злокачественности с узловым характером роста, таких как фолликулярная лимфома и лимфома маргинальной зоны [1].В нашем случае срезы объемного поражения (рис. 3) выявили большой узел гиперпластической доброкачественной лимфоидной ткани, состоящий из фолликулов реактивных В-клеток с нормальными мантийными зонами и интерфолликулярными Т-клетками. Ткань печени, окружающая поражение, имела выраженное хроническое лимфоплазмоцитарное портальное воспаление. Многие желчные протоки в воспаленных портальных трактах демонстрировали признаки повреждения эпителия с инфильтрацией воспалительными клетками и окружающим гранулематозным воспалением (рис. 4), что типично для деструктивных поражений протоков при аутоиммунном заболевании, известном как первичный билиарный холангит (ранее называвшийся первичным билиарным циррозом). .Было решено, что это первая стадия Шойера, которая является известной классификацией ПБЦ. Насколько мы можем судить, в англоязычной литературе сообщалось только о 30 случаях РЛГ печени, связанных с ПБЦ. Кроме того, некоторые из этих случаев могут представлять собой MALT-лимфому низкой степени злокачественности в печени и могут рецидивировать в других местах спустя годы после появления; диагноз MALT-лимфомы должен быть исключен путем исключения клональности в В-клетках, для которых недостаточно иммуногистохимического анализа или анализа проточной цитометрии, и оправдан ПЦР-анализ блока ткани, залитого парафином.


Наконец, из литературы известно, что при контрольной визуализации не было обнаружено ни одного случая рецидива после резекции, и ни в одном случае не проводилось лечение чем-либо дополнительным к хирургической резекции; таким образом, его естественная история еще не определена [1, 17]. Однако есть один случай, когда RLH печени переродился в лимфому низкой степени злокачественности; до сих пор не выяснено, была ли это лимфома при первоначальном диагнозе [18]. Сообщается, что РЛГ других органов перерождаются в лимфомы [9, 19].

4. Заключение

Реактивная лимфоидная гиперплазия печени — очень редкое заболевание печени, часто обнаруживаемое случайно и часто ошибочно диагностируемое как гепатоцеллюлярная карцинома при предоперационном обследовании. Он предрасположен к женщинам среднего возраста, часто связан с аутоиммунными заболеваниями, особенно с первичным билиарным холангитом или другими злокачественными новообразованиями. Окончательный диагноз, несмотря на значительные успехи в чрескожной биопсии и методах аксиальной визуализации, остается диагнозом хирургической резекции для соответствующих морфологических, иммуногистохимических и молекулярных исследований.Пациенты с RLH печени должны находиться под тщательным наблюдением после резекции в связи с редкой частотой злокачественной трансформации.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

КореяМед Синапс

Эта статья была процитирована другими статьями в ScienceCentral.

Аннотация

Узловая лимфоидная гиперплазия желудка — редкое лимфопролиферативное заболевание. Здесь мы сообщаем о 38-летнем мужчине с множественными подслизистыми опухолями желудка.Гистологически поражения характеризовались множественными дискретными подслизистыми узелками лимфоидных клеток. Инфильтраты между лимфоидными фолликулами состояли преимущественно из некрупных лимфоидных клеток с обильной светлой цитоплазмой, а также немногочисленных крупных клеток с везикулярными ядрами. В слизистой оболочке желудка обнаруживались многоочаговые лимфоидные агрегаты, а некоторые эпителиальные клетки были инфильтрированы малыми лимфоцитами, имитирующими лимфоэпителиальные поражения. Гистопатология соответствовала лимфоме лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистой оболочкой.Однако инфильтрирующие лимфоидные клетки были положительными по CD2, CD3, CD5 и CD7. Кроме того, анализ полимеразной цепной реакции перестроек гена тяжелой цепи иммуноглобулина и Т-клеточного рецептора продемонстрировал поликлональность. В данном случае диагностирована реактивная лимфоидная гиперплазия желудка.

Ключевые слова: Лимфоидная гиперплазия, Желудок, MALToma

ВВЕДЕНИЕ

Большинство предыдущих случаев псевдолимфом желудка были злокачественными лимфомами, в частности, экстранодальными В-клеточными лимфомами маргинальной зоны [1].В остальных случаях была диагностирована реактивная лимфоидная гиперплазия. Лимфоидную гиперплазию желудочно-кишечного тракта клинически подразделяют на очаговую (локализованную) и диффузную гиперплазию или очаговую и узловую лимфоидную гиперплазию [2, 3]. При локализованной лимфоидной гиперплазии толстой кишки эндоскопические поражения представляют собой либо подслизистые опухоли, либо полипы [4]. Распространена доброкачественная диффузная лимфоидная гиперплазия; считается, что это общий ответ лимфоидных скоплений слизистой оболочки тонкой и толстой кишки на неизвестный раздражитель [2].Узловая лимфоидная гиперплазия характеризуется множественными дискретными узелками слизистой оболочки; однако поражение желудка встречается редко [3]. Более того, в англоязычной литературе не было сообщений о случаях узловой лимфоидной гиперплазии желудка, проявляющейся множественными подслизистыми опухолями или лимфоматозным полипозом. Здесь мы представляем результаты гистопатологии, иммунофенотипа и генотипа диффузной и узловой (полипоидной) лимфоидной гиперплазии желудка, имитирующей полипоидный тип лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистой оболочкой (MALT).

ОТЧЕТ О ДЕЛЕ

38-летний мужчина был направлен в нашу больницу по поводу множественных поражений подслизистой оболочки желудка после ежегодного медицинского осмотра. У пациента не было в анамнезе врожденного или приобретенного иммунодефицита или симптомов болей в животе, потери веса или лихорадки. Он был иммунокомпетентным, о чем свидетельствовал общий анализ крови с дифференциальным диагнозом и отсутствием сывороточных вирусных маркеров, таких как антитела против вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). При эзофагогастродуоденоскопии на теле и антральном отделе желудка обнаружены множественные выступающие образования, покрытые нормальной слизистой оболочкой (рис.1А). Поражения представляли собой четко очерченные овальные массы размером от нескольких миллиметров до 1 см. Кроме того, они были гипоэхогенными и возникали в подслизистом слое без инвазии в более глубокие слои, как показало эндоскопическое УЗИ (рис. 1Б). Тест на Campylobacter -подобный организм (CLO) был отрицательным. При колоноскопии патологических изменений не обнаружено. Компьютерная томография также не выявила аномального утолщения стенки желудка или регионарной лимфаденопатии.Три объемных образования были удалены путем эндоскопической подслизистой диссекции и эндоскопической резекции слизистой оболочки. Резецированные полипы выявили несколько четко очерченных подслизистых узелков плотных лимфоидных инфильтратов, имитирующих эктопические лимфатические узлы (рис. 2А). Эти инфильтраты имели диффузную и узловатую архитектуру с первичными и вторичными лимфоидными фолликулами (рис. 2Б). Несколько лимфоидных фолликулов также имели выраженную мантийную зону и небольшой зародышевый центр (рис. 2С). Лимфоидные клетки в диффузных областях и первичных фолликулах состояли преимущественно из мелких клеток, хотя было несколько многоядерных гигантских клеток, которые считались клетками типа Уортина-Финкельдея (рис.2Д). Инфильтрат между фолликулами состоял преимущественно из некрупных лимфоидных клеток с обильной светлой цитоплазмой и изрезанными или округлыми ядрами с мелкими ядрышками, с примесью небольшого количества плазматических клеток. Кроме того, было идентифицировано несколько крупных клеток с везикулярными ядрами и одним или двумя выраженными ядрышками (рис. 2Е). В слизистой оболочке желудка обнаруживаются многоочаговые лимфоидные агрегаты, а часть эпителиальных клеток инфильтрирована малыми лимфоцитами, имитирующими лимфоэпителиальные поражения (рис.2Ф). Иммуногистохимические тесты показали, что лимфоидные инфильтраты, включая клетки среднего размера, в межфолликулярных областях экспрессировали CD2, CD3, CD4, CD5, CD8 и CD43, но мелкие клетки в лимфоидных фолликулах и крупные клетки в межфолликулярных областях экспрессировали CD2, CD3, CD4, CD5, CD8 и CD43. не экспрессируют эти маркеры (фиг. 3А, 3Б). Однако последние типы клеток экспрессировали антиген CD20 (рис. 3C, 3D). CD10 и bcl-6-положительные В-лимфоидные клетки были ограничены небольшими зародышевыми центрами (рис. 3Е), но были отрицательными по bcl-2.Кроме того, окрашивание CD21 и CD23 показало нормальную реактивную картину в лимфоидных фолликулах (рис. 3F) и расширенные сети фолликулярных дендритных клеток. CD30-положительные крупные клетки встречались редко. Плазматические клетки были поликлональными, как показал иммуногистохимический анализ легких цепей каппа и лямбда.

Результаты гибридизации in situ для РНК, кодируемой вирусом Эпштейна-Барр, были отрицательными. Кроме того, не было обнаружено признаков хромосомной транслокации при использовании межфазного флуоресцентного анализа in situ гибридизационного анализа парафиновых срезов с использованием двухцветного зонда для транслокации двойного слияния API2/MALT1, который выявил два оранжевых и два зеленых сигнала.Однако анализ полимеразной цепной реакции перестроек генов тяжелой цепи иммуноглобулина и Т-клеточного рецептора с использованием стандартного протокола ПЦР Biomed-2 продемонстрировал поликлональный паттерн при сканировании генов. Пациент наблюдался в течение 1 года, полиповидные образования оставались без изменений без какого-либо дополнительного лечения.

ОБСУЖДЕНИЕ

Этот случай является примером узловой лимфоидной гиперплазии с множеством подслизистых узелков и полипов по всему желудку. Дифференциальный диагноз лимфоидных поражений желудка включает реактивные процессы и злокачественную лимфому.В таких случаях важно исключить экстранодальную лимфому маргинальной зоны. Здесь инфильтрирующие лимфоидные клетки в интерфолликулярной области были похожи на моноцитоидные В-клетки, поскольку имели обильную прозрачную цитоплазму. Кроме того, лимфоидные клетки инфильтрировали эпителиальные клетки слизистой оболочки желудка, таким образом имитируя лимфоэпителиальные поражения. На основании результатов эндоскопии и гистологии первоначальным диагнозом в данном случае была полиповидная лимфома MALT-типа. Однако моноцитоидные клетки были реактивными по CD3, но не по CD20, а большие трансформированные В-клетки были отрицательными по CD43 и bcl-2.Кроме того, обнаружение диффузного лимфоидного инфильтрата в слизистой оболочке и подслизистом слое без клеточной атипии и с иммунореактивностью в отношении В- и Т-клеточных маркеров подтверждает диагноз реактивного процесса, а не злокачественного новообразования.

Для подтверждения этого диагноза были проведены молекулярно-генетические исследования. t(11;18)(q21;q21) является наиболее распространенной хромосомной транслокацией, связанной с MALT-лимфомой желудка, и встречается в 15-31% всех случаев [5-8]. О реаранжировке гена моноклонального иммуноглобулина Н (IgH) также сообщалось в 69-92% всех случаев [6, 8, 9].Хотя нет единого мнения о важности молекулярно-генетических исследований, результаты этих тестов у этого пациента подтвердили диагноз реактивной узловой лимфоидной гиперплазии. Этот случай узловой лимфоидной гиперплазии отличается от ранее описанных случаев по нескольким параметрам. Например, часто существует сильная корреляция между гиперплазией лимфоидной ткани и инфекцией Helicobacter pylori [10, 11]. Желудок является необычным местом для узловой лимфоидной гиперплазии, особенно когда лимфоидные инфильтраты концентрируются в слизистой оболочке.Однако в этом случае лимфоидные инфильтраты присутствовали в виде четко очерченных подслизистых узелков, а бактерии H. pylori не были идентифицированы ни при окрашивании гематоксилином и эозином, ни при окрашивании по Вартину-Старри. При фокальной лимфоидной гиперплазии поражения могут представлять собой хроническую пептическую язву или сегмент стенки желудка с утолщением и камневидной структурой слизистой оболочки [3]. Кроме того, диффузная узловая лимфоидная гиперплазия тонкой или толстой кишки обычно связана с иммунодефицитом или злокачественной лимфомой [12].Кроме того, фолликулярная инволюция и гигантские клетки типа Warthin-Finkeldey обычно наблюдаются при доброкачественной лимфаденопатии, связанной с ВИЧ. Однако у этого пациента не было в анамнезе иммунодефицита или признаков злокачественной лимфомы. Гистологически локализованная лимфоидная гиперплазия толстой кишки обычно характеризуется крупными лимфоидными фолликулами с активными герминативными центрами, а также узкими окружающими мантийными и маргинальными зонами [4]. Напротив, в этом случае лимфоидные фолликулы имели небольшие зародышевые центры и выраженную мантийную зону.Кроме того, большинство гиперпластических моноцитоидных клеток экспрессировали антигены CD3 и CD5. Большая часть фолликулярной сети дендритных клеток показала нормальный реактивный паттерн. Эта находка характерна для узловой лимфоидной гиперплазии толстой кишки. Однако значение расширенной сети фолликулярных дендритных клеток неизвестно. MALT-лимфомы развиваются во время длительной реактивной лимфоидной пролиферации, например, в ответ на хронический гастрит H. pylori . Узловая лимфоидная гиперплазия может быть связана с иммунной стимуляцией лимфоидной ткани кишечника при бактериальной инфекции [13].Примечательно, что лимфоидная гиперплазия в гастродуоденуме тесно связана с инфекцией H. pylori , но регрессирует после эрадикации H. pylori [12, 14]. У пациентов с рефрактерной инфекцией H. pylori узелковые поражения сохраняются или заболевание прогрессирует [14]. Узловая лимфоидная гиперплазия тонкой кишки связана с повышенным риском малигнизации [15]. Прогноз узловой лимфоидной гиперплазии желудка без инфекции H. pylori неизвестен.Необходимо будет выявить больше случаев и наблюдать в течение длительного периода времени, чтобы определить, остается ли гиперплазия доброкачественной или становится злокачественной. За этим случаем следили относительно недолго; однако планируется долгосрочное наблюдение.

Таким образом, мы представляем случай узловой (полипоидной) лимфоидной гиперплазии желудка, которая имитировала полипоидную MALT-лимфому при эндоскопическом и патологическом исследовании. Этот случай подчеркивает необходимость осторожности при чрезмерной диагностике или чрезмерном лечении этого типа поражения.

границ | Отчет о клиническом случае: узловая лимфоидная гиперплазия кишечника как первое проявление активированного синдрома PI3Kδ из-за нового варианта PIK3CD

Введение

Лимфоидные фолликулы являются частью лимфоидной ткани, ассоциированной с кишечником (GALT), и в норме могут быть обнаружены в слизистом и подслизистом слоях желудочно-кишечного тракта, где они в основном участвуют в иммунном надзоре и восстановлении слизистой оболочки (1). Физиологически они располагаются преимущественно в терминальном отделе подвздошной кишки и в аноректальной области, тогда как в желудке и двенадцатиперстной кишке они представлены незначительно (1).

Кишечная узловая лимфоидная гиперплазия (НЛГ) представляет собой доброкачественное лимфопролиферативное заболевание, характеризующееся диффузной или очаговой гиперплазией лимфоидных фолликулов вдоль кишечника из-за скопления незлокачественных лимфоидных клеток в слизистой оболочке кишечника (2). При эндоскопии НЛГ определяется как скопление ≥10 выдавливающихся лимфоидных узелков, каждый диаметром не менее 2 мм (3). В основном наблюдается в тонком кишечнике, реже в толстом кишечнике и реже в желудке или двенадцатиперстной кишке.Гистологически НЛГ характеризуется наличием полиморфных гиперпластических лимфоидных фолликулов с высокоактивными центрами зародыша и четко выраженными лимфоцитарными мантиями и ограничивается собственной пластинкой и/или поверхностной подслизистой оболочкой (2, 4). Точная эпидемиология НЛГ неизвестна, так как опубликованная литература в основном включает описания случаев и небольшие серии пациентов. НЛГ наблюдается в любом возрасте, но чаще всего о нем сообщают в детстве (4). Клинические проявления включают диарею, нарушение всасывания, желудочно-кишечное кровотечение и боль в животе, но у многих больных заболевание может протекать бессимптомно, а НЛГ может быть случайной находкой (5, 6).Несмотря на то, что НЛГ является неклональным доброкачественным поражением, его наличие было сообщено как фактор риска кишечной лимфомы (4). Патогенез НЛГ в значительной степени неизвестен, но с его развитием связаны несколько состояний. К ним относятся вирусные (ЦМВ, ВЭБ и ВИЧ), бактериальные ( Helicobacter pylori, Yersinia enterocolitica ) или паразитарные ( Giardia lamblia ) инфекции, аллергия к белкам коровьего молока, семейная средиземноморская лихорадка (ССЛ) и другие врожденные пороки развития. иммунитет (ИЭИ) (3, 7).У пациентов с ИЭИ НЛГ ассоциируется с общим вариабельным иммунодефицитом и селективным дефицитом IgA (2). На сегодняшний день ни одно генетически обусловленное заболевание, кроме ССЛ, не вызывает изолированную НХЛ. Мы сообщаем здесь о случае пациента с синдромом активированной PI3 киназы δ (APDS) из-за нового варианта в PIK3CD с изолированной тяжелой НХЛ.

Материалы и методы

Генетический анализ

Для изучения генетических причин нарушения регуляции иммунного ответа слизистой оболочки кишечника было проведено полноэкзомное секвенирование с помощью набора для клинических исследований экзома Agilent® и технологии секвенирования Illumina®, как описано ранее (8).

Культура клеток

Мононуклеарные клетки периферической крови человека (РВМС) выделяли центрифугированием в градиенте плотности фиколла, дважды промывали в стерильном растворе Hank’s BSS (BioConcept, Allschwil, CH) и ресуспендировали в концентрации 1 × 10 6 клеток/мл в полной среде RPMI-1640. (Biochrom AG, Berlin, DE), содержащий 10% фетальной телячьей сыворотки (FBS), 2 мМ L -глютамина (Life Technologies, Карлсбад, США) и пенициллин/стрептомициновые антибиотики (100 ЕД/мл, Life Technologies, Карлсбад, США). США).Клетки стимулировали 1 мкг/мл анти-CD3-антитела (BD Biosciences, США) и 100 МЕ/мл человеческого IL-2 (Cell Guidance Systems, Великобритания). Контрольные клетки культивировали без IL-2 и анти-CD3-антитела. Через 3 дня стимулированные Т-клетки и контрольные клетки промывали и собирали для лизиса.

Вестерн-блот

Белки экстрагировали из активированных Т-клеток с помощью T-PER и 5 М буфера для лизиса NaCl вместе со смесью ингибиторов протеазы и фосфатазы (Sigma-Aldrich, Darmstadt, DE). Белок количественно определяли с помощью набора для анализа белка Pierce BSA (Thermo Fisher Scientific, Великобритания).Равные количества белков (20 мкг) разделяли с использованием гелей SDS-PAGE и переносили на поливинилидендифторидные (PVDF) мембраны Immobilon-p (Merck-Millipore, Darmstadt, DE). Мембраны блокировали с помощью I-block™ (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA) в течение не менее 1 ч при комнатной температуре, а затем инкубировали в течение ночи при 4°C при постоянном встряхивании с первичным антителом против p-Akt Ser 473 (Cell Signaling). Technology, IT) или Akt (Cell Signaling Technology, IT). β-Актин (Sigma-Aldrich, Сент-Луис, Миссури) использовали в качестве контроля нагрузки.Затем мембраны инкубировали с конъюгированными с пероксидазой хрена (HRP) антимышиными и антикроличьими антителами (GE Healthcare, IT). Все полосы были визуализированы с помощью ECL Select (GE Healthcare, IT), получены с помощью системы GelDoc 2000 (Bio-Rad, IT) и количественно оценены с помощью измерений денситометрии с использованием программного обеспечения ImageJ.

Кратность изменения (FC) pAkt/Akt рассчитывали в каждом образце как отношение между pAkt и общим Akt в стимулированных и нестимулированных клетках. Были получены средние значения и стандартная ошибка среднего по трем независимым экспериментам.Множественный тест t использовали для расчета статистической разницы между pAkt/Akt в стимулированных (+) и контрольных (–) клетках в каждом образце.

Описание корпуса

Пациентка является единственной дочерью некровных родителей итальянского происхождения. В возрасте 5 лет у нее были повторные эпизоды гематохезии, которые постепенно переросли в хроническую кровянистую слизистую диарею, продолжавшуюся более 4 недель (9). Когда девочку впервые осмотрели в возрасте 5,5 лет, физикальное обследование было нормальным, рост был равномерным.Ее семейная и личная история были ничем не примечательны, без какой-либо оппортунистической или тяжелой инфекции. Посев кала на бактерии и анализы кала на вирусы и паразиты были отрицательными. Фекальный кальпротектин показал многократно повышенные результаты (>2100 мкг/г, нормальное значение <50 мкг/г), в то время как С-реактивный белок и скорость оседания эритроцитов были нормальными. Антинейтрофильные цитоплазматические антитела (ANCA) и анти- Saccharomyces cerevisiae антитела (ASCA) были отрицательными. Проницаемость кишечника для сахара была заметно изменена (соотношение лактулоза/маннит 0.09, нормальное значение <0,03). Эндоскопия верхних и нижних отделов желудочно-кишечного тракта показала многочисленные мелкие узелки по всему желудочно-кишечному тракту от желудка до прямой кишки (рис. 1A-F), гистопатологические признаки которых соответствовали диагнозу НЛГ (рис. 1G-I). При множественных биопсиях, взятых при эндоскопии, признаков хронического воспаления кишечника или аутоиммунной энтеропатии, таких как апоптоз энтероцитов, не наблюдалось. Были исключены известные инфекционные причины НЛГ, а именно ЦМВ, ВЭБ, ВИЧ, Yersinia enterocolitica, Helicobacter pylori и Giardia lamblia (3).Семейная средиземноморская лихорадка была исключена путем прямого секвенирования гена MEFV (7). Была проведена полная иммунологическая оценка, показывающая значительное повышение общего IgG с нормальным анализом субпопуляции лимфоцитов первой линии и достоверным серологическим ответом на столбнячный и дифтерийный анатоксины (таблица 1). Чтобы исключить аллергию на коровье молоко (10), была предпринята попытка диеты, исключающей белок коровьего молока, без улучшения. В последующем пациент получил короткий курс стероидов (пероральный преднизолон в начальной дозе 1.5 мг/кг/день) с полным исчезновением симптомов и нормализацией кальпротектина во время лечения, но быстрым клиническим и биохимическим (например, повышение уровня кальпротектина) рецидивом после прекращения лечения.

Рисунок 1 . Эндоскопическая и гистологическая картина НЛГ у пациента. (A–F) Эндоскопия верхних и нижних отделов желудочно-кишечного тракта, демонстрирующая наличие множественных узлов (диаметром от 0,2 до 1 см) по всему желудочно-кишечному тракту (белые стрелки): желудок (A) , двенадцатиперстная кишка (B) , терминальный отдел подвздошной кишки (C) , восходящая, поперечная и нисходящая ободочная кишка (репрезентативное изображение), (D) сигмовидная кишка (E) и прямая кишка (F) .Узелки были особенно заметны в ректо-сигмовидном тракте, где они имели полиповидный вид, имели тенденцию облитерировать просвет и представляли собой «симптом красного кольца» вокруг основания (белая стрелка) и изъязвления слизистой оболочки сверху (черные стрелки) (Э, Ф). (G–I) Гистологическое исследование образцов слизистой оболочки, собранных вдоль желудочно-кишечного тракта, показало диффузную гиперплазию лимфоидных фолликулов (белые стрелки), что согласуется с диагнозом НЛГ (окрашивание H&E, ×10). Гистологическое исследование (H&E, ×10) образцов слизистой оболочки, собранных вдоль желудочно-кишечного тракта, показало диффузную гиперплазию лимфоидных фолликулов (белые стрелки) без воспаления, гранулем или других гистологических поражений.

Таблица 1 . Эволюция клинических симптомов, фекального кальпротектина и иммунологических параметров с течением времени.

Наблюдение тяжелой панэнтеральной НЛГ у ребенка раннего возраста в сочетании с исключением кишечных инфекций и наличием хронических рецидивирующих симптомов вызвало диагностическое подозрение на наследственный иммунологический дефект, несмотря на нормальные тесты первой линии. Учитывая отсутствие направляющего диагностического элемента, был проведен высокопроизводительный генетический тест для изучения генетических причин иммунной дисрегуляции и иммунодефицита.Было проведено полноэкзомное секвенирование с анализом на основе фенотипа с упором на гены, в первую очередь участвующие в иммунологических заболеваниях (11, 12), и выявлено присутствие гетерозиготного варианта p.Glu525Gly (c.1574A>G) в гене PIK3CD . Секвенирование по Сэнгеру подтвердило наличие этого варианта, а анализ сегрегации продемонстрировал его возникновение de novo (рис. 2А, В). Эта вариация влияет на один и тот же кодон двух ранее зарегистрированных вариантов PIK3CD , вызывающих APDS, а именно c.1573G>A, р.(Glu525Lys) и с.1573A>C, р.(Glu525Ala) (рис. 2С) (13, 14). Ранее он не был идентифицирован и отсутствует в крупнейших базах данных частот аллелей (gnomAD, EVS и 1000 Genomes Project). Алгоритмы прогнозирования PolyPhen-2, SIFT, CADD-Phred и MutationTaster с высокой достоверностью указывают на вредное воздействие на полученный белок. Инструменты сохранения, такие как phyloP, GERP и PhastCons, указывают на то, что область ДНК, содержащая вариант, в высокой степени эволюционно консервативна.

Рисунок 2 . Генетическая и функциональная характеристика. (A) Родословная семейства, указывающая на появление варианта de novo . (B) Электрофореграммы Сенгера. (C) График домена белка PIK3CD , показывающий известные активирующие варианты (вверху) (15) и описанный здесь вариант (внизу). (D) Иммуноблот стимулированных (+) и нестимулированных (–) Т-клеток, полученных из РВМС, собранных у пациентки, ее матери и отца, и нормального контроля (CTRL).Показана экспрессия Akt и p-Akt (S473). β-актин использовали в качестве контроля загрузки. (E) Кратность изменения фосфорилирования p-Akt (S473)/Akt в активированных Т-клетках (+) и неактивированных клетках (–) у пациента, родителей и здорового контроля. Столбцы представлены как среднее ± SEM. * р < 0,05; нс: не имеет значения.

Для подтверждения патогенной роли варианта p.Glu525Gly было проведено расширенное иммунологическое фенотипирование вместе с функциональными тестами in vitro .Детальный анализ иммунного подмножества продемонстрировал снижение количества CD4+CD45RA+ и CD8+CD45RA+CD27+ наивных Т-хелперов и повышение уровня CD19+IgM+CD38+ переходных В-клеток (таблица 1). Пролиферация Т-клеток нарушалась при стимуляции митогенами (ФГА и анти-CD3), столбнячным анатоксином, Candida и антигенами вируса ветряной оспы. Учитывая, что PI3Kδ-активирующие мутации, ответственные за APDS, индуцируют чрезмерную активацию пути Akt/mTOR (13, 16), количество и активация AKT (pAkt-Ser473) были протестированы у пациентки и ее родителей (ни один из них несущий р.Glu525Gly) и в здоровом контроле. После стимуляции РВМС анти-CD3-антителом и ИЛ-2 у пациентки наблюдалось значительное гиперфосфорилирование в остатке S473 AKT по сравнению с ее родителями и здоровым контролем (рис. 2D, E), что доказывает, что вариант p.Glu525Gly ведет себя как с усилением функции и вызывает гиперактивацию PI3Kδ (13). Таким образом, девушке поставили диагноз APDS.

В связи с этим, несмотря на отсутствие респираторных симптомов, была проведена КТ органов грудной клетки, которая выявила множественные мелкие узелки в паренхиме легких и лимфаденопатии средостения.Затем было начато лечение сиролимусом (начальная доза 2 мг/м 2 с целью достижения уровней 4–12 нг/мл, с оптимальной целью 9 нг/мл), что привело к постепенному разрешению желудочно-кишечных симптомов и нормализации фекального кальпротектина в течение одного года (таблица 1). В связи с возникновением нескольких эпизодов респираторной инфекции, в том числе одного эпизода пневмонии, и представления о нарушении эффективности иммуноглобулинов, несмотря на нормальные уровни у пациентов с APDS (17), заместительная иммуноглобулиновая терапия и профилактика азитромицином (10 мг/кг/сут, 3 дня/сутки). неделя) были начаты с быстрой остановкой рецидивирующих инфекций.При последней оценке пациенту было 7,5 лет, и он был бессимптомным. В течение 18 месяцев лечения у нее не было никаких клинически значимых инфекций или аутоиммунных нарушений. Более того, количество наивных Т-клеток и переходных В-клеток вернулось к нормальным значениям (таблица 1). В возрасте 7,5 лет у пациента была диагностирована детская абсансная эпилепсия, которая была сочтена не связанной с APDS на основании отсутствия связи двух расстройств в литературе. Магнитно-резонансная томография головного мозга в начале эпилепсии ничем не примечательна.

Обсуждение

APDS (OMIM № 615513) — врожденная ошибка иммунитета, вызванная аутосомно-доминантными вариантами с усилением функции в генах PIK3CD или PIK3R1 , которые кодируют каталитическую и регуляторную субъединицы фосфоинозитид-3-киназы. δ-комплекс (13, 16, 18). Варианты, лежащие в основе APDS, вызывают гиперактивацию сигнального каскада киназы PI3K/AKT/mTOR/S6, который контролирует рост, пролиферацию и метаболизм клеток (19, 20). Поскольку PIK3CD и PIK3R1 в основном экспрессируются в лимфоцитах, наиболее заметные физиологические изменения этого состояния обнаруживаются в иммунной системе.APDS вызывает усиленное старение Т-клеток с уменьшением числа наивных Т-клеток и нарушением В-клеточного ответа (21). Фолликулярные хелперные Т-клетки (Tfh) увеличиваются, что приводит к расширению зародышевых центров в периферических лимфоидных органах (22). Эти иммунологические механизмы лежат в основе клинического фенотипа пациентов с APDS, характеризующихся рецидивирующими бактериальными и вирусными инфекциями, аутоиммунными нарушениями, тяжелой лимфаденопатией и повышенным риском лимфомы, подобно другим ИЭИ, связанным с иммунной дисрегуляцией (23, 24).Желудочно-кишечные проявления отмечаются у 50% пациентов и включают широкий спектр нарушений (колит, аутоиммунная энтеропатия и НЛГ) (17, 25). Однако поражение желудочно-кишечного тракта, как правило, не является изолированным и обычно возникает на более поздних стадиях заболевания (15).

APDS обычно подозревают, когда у пациентов развиваются рецидивирующие легочные инфекции, лимфаденопатия или гепатоспленомегалия в течение первого десятилетия жизни, а не у пациентов с изолированным НЛГ. Диагноз APDS может быть сложным, поскольку иммунологические тесты первого уровня (количество лимфоцитов, уровни иммуноглобулинов и основные субпопуляции лимфоцитов) могут быть нормальными, а гастроэнтерологи могут иметь ограниченные знания о недавно выявленных ИЭИ.Диагноз APDS также затруднен из-за необходимости функционально доказать эффект увеличения функции новых вариантов в PIK3CD , поскольку его нельзя предсказать только с помощью вычислительных методов. Действительно, каждый новый вариант PIK3CD требует специальной функциональной проверки для подтверждения его патогенности (26). Наш отчет еще больше расширяет список вариантов, связанных с этим расстройством, и может быть полезен для центров, не имеющих доступа к функциональному тестированию с быстрым временем выполнения.

Признание APDS причиной НЛГ имело важные последствия для ведения нашего пациента. Во-первых, это позволило установить таргетную терапию APDS (т. е. сиролимус), которая, даже если обычно не применялась для лечения НЛГ, приводила к полному исчезновению желудочно-кишечных симптомов (25). Во-вторых, это побудило нас исследовать и выявить внекишечные осложнения заболевания (т. е. субклиническое поражение легких). В-третьих, это позволило начать замену иммуноглобулина и введение азитромицина для предотвращения респираторных инфекций и бронхоэктазов, которые являются частым осложнением APDS (17).Диагноз APDS также принесет пользу пациенту в будущем, поскольку он расширит терапевтические возможности, когда станут доступны новые специфические методы лечения APDS (например, специфические ингибиторы PI3K, такие как лениолисиб или селеталисиб) (27, 28).

В заключение, наличие изолированного НЛГ, особенно тяжелого, распространенного в желудочно-кишечном тракте или панкишечном, должно вызвать подозрение на врожденную ошибку иммунитета, такую ​​как APDS, даже при отсутствии других клинических признаков иммунодефицита и с нормальным иммунологическим тестом первой линии.В таких обстоятельствах должны быть проведены широкие иммунологические исследования, в том числе мультигенный панельный анализ, чтобы гарантировать быстрое назначение целевого потенциально спасающего жизнь лечения.

Заявление о доступности данных

Данные, представленные в исследовании, депонированы в репозитории ClinVar, инвентарный номер SCV001810147.1

Заявление об этике

Этическая экспертиза и одобрение исследования с участием людей не требовались в соответствии с местным законодательством и институциональными требованиями.Письменное информированное согласие на участие в этом исследовании было предоставлено участниками или их законными опекунами/ближайшими родственниками. От участников или их законных опекунов/ближайших родственников было получено письменное информированное согласие на публикацию любых потенциально идентифицируемых изображений или данных, включенных в эту статью.

Вклад авторов

AM, PG, LB, LR, FB, AB, GP и MC оказывали непосредственную клиническую помощь пациенту. SB и AC провели функциональное тестирование варианта PIK3CD .DC и AL выполнили секвенирование всего экзома и интерпретацию вариантов. КМ провел гистопатологическое исследование. AM, SB и MC написали рукопись. Все авторы рассмотрели и одобрили рукопись.

Финансирование

Работа финансировалась за счет гранта Fondazione Città della Speranza ONLUS (http://cittadellasperanza.org/), Associazione di Promozione Sociale Genitori in fuga (https://www.genitoriinfuga.org/) и Associazione sportiva dilettantistica NCO. Экипаж на AM и SB.

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Примечание издателя

Все претензии, изложенные в этой статье, принадлежат исключительно авторам и не обязательно представляют претензии их дочерних организаций или издателя, редакторов и рецензентов. Любой продукт, который может быть оценен в этой статье, или претензии, которые могут быть сделаны его производителем, не гарантируются и не поддерживаются издателем.

Благодарности

Авторы выражают благодарность Марии Елене Маккари (Фрайбург, Германия) и Свену Кракеру (Париж, Франция) за их помощь в тестировании pAkt.Мы благодарим Istituto di Ricerca Pediatrica за поддержку нашей научной работы.

Ссылки

1. Sipos F, Muzes G. Изолированные лимфоидные фолликулы в толстой кишке: точки переключения между воспалением и колоректальным раком? Мир J Гастроэнтерол. (2011) 17:1666–73. дои: 10.3748/wjg.v17.i13.1666

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

2. Альбукерке А. Узловая лимфоидная гиперплазия желудочно-кишечного тракта у взрослых пациентов: обзор. World J Gastrointest Endosc. (2014) 6: 534–40. дои: 10.4253/wjge.v6.i11.534

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

3. Mansueto P, Iacono G, Seidita A, D’Alcamo A, Sprini D, Carroccio A. Обзорная статья: кишечная лимфоидная узловая гиперплазия у детей – связь с пищевой гиперчувствительностью. Aliment Pharmacol Ther. (2012) 35:1000–9. doi: 10.1111/j.1365-2036.2012.05062.x

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

4.Элхоли С., Могавер С., Фараг А. Узловая лимфоидная гиперплазия желудочно-кишечного тракта: всесторонний обзор. Acta Gastroenterol Белг. (2017) 80:405–410.

Реферат PubMed | Академия Google

5. Колон А.Р., ДиПальма Дж.С., Левтридж, Калифорния. Кишечная лимфонодулярная гиперплазия детского возраста: особенности проявления. J Clin Гастроэнтерол. (1991) 13:163–6. дои: 10.1097/00004836-199104000-00009

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

6.Piscaglia AC, Laterza L, Cesario V, Gerardi V, Landi R, Lopetuso LR, et al. Узловая лимфоидная гиперплазия: маркер слабовыраженного воспаления при синдроме раздраженного кишечника? Мир J Гастроэнтерол. (2016) 22:10198–209. дои: 10.3748/wjg.v22.i46.10198

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

7. Гуркан О.Е., Йылмаз Г., Аксу А.Ю., Демирташ З., Акьол Г., Далгич Б. Лимфоидная узловая гиперплазия толстой кишки в детстве: причины семейной средиземноморской лихорадки требуют особого внимания. J Pediatr Gastroenterol Nutr. (2013) 57:817–21. DOI: 10.1097/MPG.0b013e3182a9083b

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

8. Марзолло А., Колавито Д., Сартори С., Фанелли Г.Н., Путти М.С. Церебральная лимфопролиферация у пациента с синдромом Кабуки. Дж Клин Иммунол. (2018) 38:475–7. doi: 10.1007/s10875-018-0516-9

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

10. Iacono G, Ravelli A, Di Prima L, Scalici C, Bolognini S, Chiappa S, et al.Лимфоидная узловая гиперплазия толстой кишки у детей: связь с пищевой гиперчувствительностью. Клин Гастроэнтерол Гепатол. (2007) 5:361–6. doi: 10.1016/j.cgh.2006.12.010

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

12. Tangye SG, Al-Herz W, Bousfiha A, Chatila T, Cunningham-Rundles C, Etzioni A, et al. Врожденные ошибки иммунитета у человека: обновление классификации от экспертного комитета международного союза иммунологических обществ за 2019 г. Дж Клин Иммунол. (2020) 18:20. doi: 10.1007/s10875-019-00737-x

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

13. Лукас С.Л., Куэн Х.С., Чжао Ф., Ниемела Дж.Е., Дееник Э.К., Палендира У. и соавт. Доминантно-активирующие мутации зародышевой линии в гене, кодирующем каталитическую субъединицу PI(3)K p110δ, приводят к старению Т-клеток и иммунодефициту человека. Нат Иммунол. (2014) 15:88–97. doi: 10.1038/ni.2771

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

14.Цуджита Ю., Мицуи-Секинака К., Имаи К., Йе Т.В., Мицуики Н., Асано Т., Ониши Х., Като З., Секинака Ю., Заха К. и др. Мутация гомолога фосфатазы и тензина (PTEN) может вызывать иммунодефицит, подобный синдрому активированной фосфатидилинозитол-3-киназы δ. J Allergy Clin Immunol. (2016) 138:1672–80.e10. doi: 10.1016/j.jaci.2016.03.055

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

15. Джейми М., Монири С., Заки-Дизаджи М., Ольбрих П., Яздани Р., Джадиди-Ниараг Ф. и соавт.Клинические, иммунологические и генетические особенности у пациентов с активированным синдромом PI3Kδ (APDS): систематический обзор. Clin Rev Allergy Immunol. (2020) 59: 323–33. doi: 10.1007/s12016-019-08738-9

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

16. Angulo I, Vadas O, Garcon F, Banham-Hall E, Plagnol V, Leahy TR, et al. Мутация гена фосфоинозитид-3-киназы предрасполагает к респираторным инфекциям и повреждению дыхательных путей. Наука (80-). (2013) 342:866–71.doi: 10.1126/science.1243292

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

17. Coulter TI, Chandra A, Bacon CM, Babar J, Curtis J, Screaton N, Goodlad JR, Farmer G, Steele CL, Leahy TR, et al. Клинический спектр и особенности синдрома активированной фосфоинозитид-3-киназы δ: исследование большой когорты пациентов. J Allergy Clin Immunol. (2017) 139: 597–606.e4. doi: 10.1016/j.jaci.2016.06.021

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

18.Лукас С.Л., Чжан И., Венида А., Ван Ю., Хьюз Дж., МакЭлви Дж. и др. Гетерозиготная сплайс-мутация в PIK3R1 вызывает иммунодефицит человека с лимфопролиферацией из-за доминантной активации PI3K. J Exp Med. (2014) 211:2537–47. doi: 10.1084/jem.20141759

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

19. Марзолло А., Маэстрини Г., Ла Старца Р., Элия Л., Мальфона Ф., Пьерини Т., Третти С., Коппе А., Бортолуцци С., Биффи А. и др. Новый вариант зародышевой линии в PIK3R1 приводит к синдрому SHORT, связанному с острым лимфобластным лейкозом Т-клеток TAL/LMO. Am J Гематол. (2020) 95:E335–8. doi: 10.1002/ajh.25998

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

20. Эдвардс Э.С.Дж., Бир Дж., Коул Т.С., Вонг М., Хсу П., Берглунд Л.Дж., Бозтуг К., Лау А., Гостик Э., Прайс Д.А. и др. Активирующие мутации PIK3CD нарушают дифференцировку и функцию цитотоксических лимфоцитов человека и иммунитет к EBV. J Allergy Clin Immunol. (2019) 143: 276–291.e6. doi: 10.1016/j.jaci.2018.04.030

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

21.Асано Т., Окада С., Цумура М., Йе Т.В., Мицуи-Секинака К., Цуджита Ю. и др. Повышенное фосфорилирование AKT циркулирующих В-клеток у пациентов с активированным синдромом PI3Kδ. Фронт Иммунол. (2018) 9:568. doi: 10.3389/fimmu.2018.00568

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

22. Тауланд Т.Дж., Пеллерин Л., Огами Р.С., Баккетта Р., Бьют М.Дж. Тематическое исследование: механизм повышенного развития фолликулярных хелперных Т-клеток при активированном дельта-синдроме PI3K. Фронт Иммунол. (2019) 10:753. doi: 10.3389/fimmu.2019.00753

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

23. Теш В.К., Абольхассани Х., Шадур Б., Зобель Дж., Марейка Ю., Шарапова С. и соавт. Отдаленные результаты дефицита LRBA у 76 пациентов после различных методов лечения, оцениваемые по шкале активности иммунодефицита и дисрегуляции (IDDA). J Allergy Clin Immunol. (2020) 145:1452–63. doi: 10.1016/j.jaci.2019.12.896

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

24.Боза Л., Батура В., Колавито Д., Фидлер К., Гайо П., Го С. и др. Новые варианты CARMIL2 с потерей функции связаны с воспалительным заболеванием кишечника у детей. Научный представитель (2021) 11:1–13. doi: 10.1038/s41598-021-85399-9

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

25. Maccari ME, Abolhassani H, Agamohammadi A, Aiuti A, Aleinikova O, Bangs C, et al. Эволюция заболевания и реакция на рапамицин при синдроме активированной фосфоинозитид-3-киназы δ: регистр Европейского общества иммунодефицитов-активированной фосфоинозитид-3-киназы δ. Фронт Иммунол. (2018) 9:543. doi: 10.3389/fimmu.2018.00543

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

26. Boisson B, Quartier P, Casanova J-L. Иммунологическая потеря функции из-за генетического приобретения функции у людей: аутосомное доминирование третьего рода. Курр Опин Иммунол. (2015) 32:90–105. doi: 10.1016/j.coi.2015.01.005

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

27. Rao VK, Webster S, Dalm VASH, Šedivá A, Van Hagen PM, Holland S, et al.Эффективный «синдром активированного PI3Kδ» – таргетная терапия ингибитором PI3Kδ лениолисибом. Кровь. (2017) 130:2307–16. дои: 10.1182/кровь-2017-08-801191

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

28.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.