Гиперплазия слизистой желудка это рак или нет: Please Wait… | Cloudflare

Содержание

Иммуногистохимическая детекция биомолекулярных маркеров метапластической атрофии слизистой оболочки в гастробиоптатах

Хронический гастрит – заболевание, не имеющее выраженных клинических проявлений, существующее десятилетиями, завершается атрофией слизистой оболочки. Независимо от этиологии хронический атрофический гастрит является стартовой площадкой рака желудка кишечного типа, риск развития которого нарастает по мере прогрессирования атрофических изменений. При атрофическом пангастрите риск рака желудка в 5-6 раз превышает аналогичный показатель в популяции [1]. Именно поэтому детекции атрофии слизистой оболочки в современных классификациях придают решающее значение, обозначая ее как стадию заболевания [2]. Проблема однозначной интерпретации гистологической картины гастробиоптатов была во многом решена введением понятия «метапластическая атрофия» – изменение фенотипа желудочного эпителия на кишечный, при котором железы, целиком или частично построенные из эпителия кишечного типа, утрачивают (снижают) свою функцию и, следовательно, подвергаются атрофии [3].

Понятие «метапластическая атрофия» не заменяет, а дополняет понятие абсолютной атрофии, обусловленной уменьшением объема и числа желез. Классификация хронического атрофического гастрита, основанная на идентификации только метапластической атрофии, получила согласие экспертов при ее использовании по критерию близкому к 1,0 [4].

Однако проблемы детекции атрофии в гастробиоптатах и предикации рака желудка по-прежнему сохраняются. Дело в том, что современные классификации хронического гастрита: модифицированная Сиднейская система, OLGA-system (и ее Российский пересмотр), OLGIM требуют для оценки атрофии на уровне органа выполнения четкого алгоритма взятия биоптатов из 5 точек [2, 3, 5], что нарушается при выполнении подавляющего числа фиброгастроскопий. Исследования, проведенные в России и США, показали, что требованиям современных классификаций в отношении соблюдения алгоритма забора материала, ориентировки фрагментов слизистой оболочки желудка при гистологической обработке отвечают не более 4% биопсийных исследований [6, 7]. Решение проблемы представляется возможным при помощи иммуногистохимической идентификации хорошо изученных ключевых молекул, отражающих изменения биологии эпителия слизистой оболочки желудка, при кишечной метаплазии [3, 8].

Экспрессия гена CDX-2, определяющего кишечную дифференцировку эпителия, возникает в ответ на повышение pH желудочного содержимого, вторым мощным индуцирующим фактором являются цитокины, вырабатываемые клетками воспалительного инфильтрата [9, 10]. Продукция белка CDX-2 определяется даже в мукоцитах с неизмененным фенотипом [11], т.е. это достаточно диффузный процесс в противовес очагам фенотипически определяемой кишечной метаплазии. Наконец, идентификация маркера всегда предпочтительна именно в связи с простой альтернативой – есть/нет.

Цель исследования – оценить параметры валидности признаков метапластической атрофии слизистой оболочки желудка для разработки маркерного принципа детекции атрофического гастрита.

Материал и методы

В рамках пилотного исследования отобрано 200 диагностических случаев с морфологическим заключением «хронический гастрит». Из исследования исключены случаи неопределенной атрофии, очаговой фовеолярной гиперплазии, полипов, интраэпителиальной дисплазии/неоплазии, аденомы, инвазивной карциномы, эрозивно-язвенных дефектов. Единственным условием для возможности проведения оценки уровня атрофии слизистой оболочки желудка являлось наличие достаточного количества исследуемого материала при эндоскопическом заборе (не менее 4-5 фрагментов). Оценка атрофии слизистой оболочки желудка проведена тремя экспертами по достаточно искусственно заданному условию отбора: выбраковывали любой гистологический препарат, по поводу которого хотя бы у одного эксперта было сомнение о наличии атрофии. Из оставшихся образцов (гистологический препарат – парафиновый блок) методом рандомизации были выбраны 50 блоков. Из этих блоков приготовили серийные срезы, в которых и была проведена детекция маркерных признаков.

Аналогичным методом были отобраны 50 образцов слизистой оболочки желудка, в которых отсутствовала атрофия слизистой оболочки.

В качестве маркеров метапластической атрофии были выбраны гистологические и иммуногистохимические признаки/маркеры, отражающие дефицит желез (гиперплазия гладкомышечных клеток, аргирофильных и эластических волокон), а также изменение клеточного фенотипа (метаплазия кишечная и пилорическая): CDX-2 – белок мукоцита, вставшего на путь кишечной дифференцировки, белок Shh – условный признак желудочной дифференцировки эпителия, белки (виллин, мембраноассоциированная пептидаза – CD10), ассоциированные со щеточной каемкой, а также кислый муцин кишечного типа MUC2 и нейтральный муцин поверхностных отделов желудка MUC5AC, выполняющий протективную функцию.

Для определения профиля муцинов и типирования очагов кишечной метаплазии в клетках слизистой оболочки желудка использовали реакции с 1% алциановым синим при pH 2,5 (кислые сиаломуцины), ШИК-реакцию на основе стандартной методики с основным фуксином, а также комбинацию методов: алциановый синий (pH 2,5) + ШИК. Детекцию сульфомуцинов с помощью диамина железа дополняли окраской алциановым синим при pH 2,5 [12].

Иммуногистохимическое исследование выполняли на парафиновых срезах. Демаскировку антигена проводили в цитратном буфере (pH 6,0) при кипячении на водяной бане.

В качестве первичных антител использовали мышиные моноклональные антитела к перечисленным белкам производства «Novocastra», Великобритания; «Cell Mark», США; «Spring», США; «DAKO», Дания. Биотинилированные антитела второго слоя и стрептавидин, меченный пероксидазой, входили в систему визуализации KP-500 («Diagnostic Biosystems», США). В качестве хромогена использовали 3,3-диаминобензидина тетрахлорид. Ядра клеток докрашивали гематоксилином Майера.

Оценку иммуногистохимически определяемого биомолекулярного маркера проводили по принципу его отсутствия или наличия в исследуемом материале. Для белка желудочной дифференцировки Shh (sonic hedgehog) рассчитывали показатель интенсивности окрашивания цитоплазмы: 1 – слабая, 2 – умеренная, 3 – выраженная, а также вычисляли процент позитивно окрашенных клеток от общего числа эпителиоцитов (≥1000 клеток) с подразделением на 5 градаций (0 – до 5%, 1 – 26-50%, 3 – 51-75%, 4 – 75% и более) позитивно меченых клеток. Оценку индекса экспрессии Shh вычисляли путем умножения показателя интенсивности окрашивания (1-3) на полуколичественно оцененную градацию (0-4) [13].

Просмотр и фотографирование микропрепаратов осуществляли на микроскопе Axioskop 40 с использованием камеры AxioVision Rel. 4.7.2 («Carl Zeiss», Германия).

Определение валидности признаков метапластической атрофии слизистой оболочки желудка проводили в соответствии с рекомендациями A.M. Marchevsky, M.R. Wick [14] путем расчета чувствительности и специфичности иммуногистохимических маркеров метапластической атрофии, а также связанных с ними показателей: прогностическая ценность положительного и отрицательного результатов, отношение правдоподобия для положительного и отрицательного результатов.

Чувствительность – доля (%) гистологических препаратов, в которых иммуногистохимически обнаружен искомый маркер среди всех гистологических препаратов выборки с атрофией. Специфичность – доля (%) гистологических препаратов, в которых не обнаружен иммуногистохимически маркер метапластической атрофии среди всех гистологических препаратов выборки без атрофии слизистой оболочки желудка. Прогностическая ценность положительного результата – доля гистологических препаратов с наличием атрофии слизистой оболочки желудка среди всех гистологических препаратов с положительным результатом определения маркера метапластической атрофии. Прогностическая ценность отрицательного результата

– доля гистологических препаратов с отсутствием атрофии слизистой оболочки желудка среди всех гистологических препаратов с отрицательным результатом определения маркера метапластической атрофии. Отношение правдоподобия для положительного результата указывает на значимость маркера метапластической атрофии слизистой оболочки желудка для повышения уверенности относительно выявления атрофии: чувствительность/(1 – специфичность). Отношение правдоподобия для отрицательного результата указывает на значимость маркера метапластической атрофии для повышения уверенности относительно отсутствия атрофии: (1 – чувствительность)/специфичность. Для каждой характеристики признака (чувствительность, специфичность, прогностическая ценность положительного и отрицательного результатов) рассчитывали доверительный интервал. Расчет параметров валидности методов детекции метапластической атрофии выполнен с использованием программы MedCalc 10.4.0.0.

Результаты и обсуждение

Абсолютные атрофические изменения в биоптатах слизистой оболочки желудка характеризовались наличием зон ее истончения с уменьшением объемной плотности желез в сочетании с разрастанием соединительнотканных волокон в собственной пластинке слизистой оболочки, в частности, аргирофильных ретикулярных волокон (рис. 1, а).

Продукция муцинов MUC5AC и MUC2 в участках кишечной метаплазии имела следующие характеристики: в очагах полной кишечной метаплазии MUC2 обнаружен во всех бокаловидных клетках (рис. 1, б и лишь в единичных регистрировалась экспрессия MUC5AC, зато этот желудочный муцин достаточно регулярно (в 100% случаев) встречался в цилиндрических муцинпродуцирующих клетках, расположенных между бокаловидными. Продукция муцина MUC5AC в желудочном эпителии слизистой оболочки желудка вне зон метаплазии обнаружена преимущественно в клетках покровно-ямочного эпителия (рис. 1, в)Рисунок 1. Гистологические и иммуногистохимические маркеры атрофии слизистой оболочки желудка при хроническом гастрите. а – атрофический антрум-гастрит. Биоптат слизистой оболочки антрального отдела желудка. Гиперплазия ретикулярных волокон в собственной пластинке слизистой оболочки. Серебрение по Футу. ×200; б – мультифокальный атрофический гастрит. Биоптат слизистой оболочки антрального отдела желудка. Метапластическая атрофия – полная кишечная метаплазия (тип I). Продукция кишечного муцина MUC2 бокаловидными клетками. Окраска алциановым синим (рН 2,5) после проведения иммуногистохимической реакции. ×200; в – мультифокальный атрофический гастрит. Биоптат слизистой оболочки антрального отдела желудка. Продукция желудочного муцина MUC5AC желудочными мукоцитами покровно-ямочного эпителия и эпителия желез. В участках метапластической атрофии (докраска бокаловидных клеток алциановым синим при рН 2,5) – полной кишечной метаплазии продукция данного муцина отмечается лишь в отдельных бокаловидных клетках. ×200; г – атрофический антрум-гастрит. Биоптат слизистой оболочки антрального отдела желудка. Ядерная метка CDX-2 определяется как в участках с кишечным фенотипом, так и в рядом расположенных мукоцитах желудочных желез (центр препарата). Окраска алциановым синим (рН 2,5) бокаловидных клеток после проведения иммуногистохимической реакции. ×200; д – атрофический антрум-гастрит. Биоптат слизистой оболочки антрального отдела желудка. Равномерная продукция Shh мукоцитами желудочных желез. Индекс экспрессии 2. ×200; е – атрофический антрум-гастрит. Биоптат слизистой оболочки антрального отдела желудка. Продукция CD10 каемчатыми клетками в очагах полной кишечной метаплазии. Окраска алциановым синим (рН 2,5) после проведения иммуногистохимической реакции. ×200..

Продукция CDX-2 при всех типах кишечной метаплазии была выявлена во всех цилиндрических и бокаловидных клетках. Ядерная метка CDX-2 встречалась и вне связи с очагами кишечной метаплазии в эпителии, имеющем желудочный фенотип, располагающемся, как правило, на уровне ямочно-шеечного отдела желез (рис. 1, г), а также в препаратах, где не было очагов кишечной метаплазии. Интересно, что при изготовлении дополнительных срезов с таких блоков почти всегда удавалось обнаружить сформировавшийся кишечный фенотип, что вполне понятно: продукция кишечного фактора транскрипции CDX-2 предшествует реализации фенотипических изменений. Более того, существуют представления о том, что устранение локальной продукции цитокинов (например, проведение эрадикации H. pylori) приводит к репрессии гена CDX-2, исчезновению продукции CDX-2, но не очагов кишечной метаплазии [11].

Shh выявлялся в виде цитоплазматической метки различной интенсивности (в широком диапазоне градации от 3 до 8) в покровно-ямочном эпителии слизистой оболочки антрального отдела и тела желудка (рис. 1, д). При неполной кишечной метаплазии выявляли повышенную экспрессию Shh бокаловидными и муцинпродуцирующими клетками по сравнению с желудочным эпителием.

Цилиндрические клетки со щеточной каемкой, хорошо выявляемой также при проведении иммуногистохимических реакций с использованием моноклональных антител к виллину и CD10, встречались исключительно при полной кишечной метаплазии (рис. 1, е).

При расчете параметров валидности перечисленных биомаркеров метапластической атрофии в слизистой оболочке желудка получены результаты, нуждающиеся в некоторых комментариях (таблица).

В выборе высоковалидных маркеров метапластической атрофии предпочтение было отдано параметру чувствительности, как более важному с точки зрения организации скрининговых исследований для формирования контингента пациентов с хроническим атрофическим гастритом, у которых существует риск развития рака желудка кишечного типа.

Высокие показатели чувствительности и специфичности белка CDX-2 являются ожидаемыми. Действительно, не было выявлено ни одного наблюдения метапластической атрофии слизистой оболочки желудка, где бы этот маркер отсутствовал, что подтверждено и данными литературы [9]. Вместе с тем феномен выработки CDX-2-клетками, имеющими желудочный фенотип, неоднократно описан в литературе [10, 11], а также отмечен и в нашем исследовании. Интересно, что после выполнения серийных срезов с блоков, в которых была представлена продукция CDX-2 желудочным эпителием, в 2 случаях гистологически и гистохимически было выявлено наличие участков кишечной метаплазии. Вполне понятно, что экспрессия CDX-2 предшествует формированию кишечного фенотипа. Детекция данного белка в гастробиоптатах может являться методом прогноза появления кишечной метаплазии, то есть метапластической атрофии. Это следует, вероятно, использовать при нарушенной ориентировке кусочка для детекции метапластической атрофии, что позволит оценить стадию хронического гастрита в препаратах, которые по требованиям современных классификаций атрофического гастрита OLGA-system и OLGIM считаются неинформативными.

Существуют и другие механизмы инициации экспрессии гена CDX-2. Так, длительное действие соляной кислоты на кератиноциты слизистой оболочки пищевода вызывает появление экспрессии CDX-2, и это оценивают как один из механизмов морфогенеза пищевода Барретта [9]. Есть убедительные данные о том, что в двенадцатиперстной кишке снижение pH вызывает потерю экспрессии CDX-2 энтероцитами и появление желудочной метаплазии [10]. CDX-2 так же как и его аналог CDX-1 регулируется in vitro фактором некроза опухоли-α (TNF-α) через фактор транскрипции NF-kB [10]. Отсюда понятно, что гены CDX-1 и CDX-2 регулируют экспрессию друг друга. Работа этих генов приводит к появлению собственных промоторов, поддерживающих длительную экспрессию и фактически «закрепляющих» кишечный клеточный фенотип. Остается неясным, насколько устойчив этот новый клеточный фенотип (кишечная метаплазия), насколько он независим от природы первоначального триггера. Понимание этого механизма могло бы способствовать ответу на вопрос об обратимости кишечной метаплазии и, следовательно, метапластической атрофии слизистой оболочки желудка.

Оценка валидности белка Shh не соответствует категории диагностического маркера ни по одному из заранее заданных уровней (см. таблицу), поскольку Shh не является однозначно трактуемым маркером только желудочной дифференцировки. Интенсивная и распространенная экспрессия Shh (специфичность 86% для полуколичественной градации 8 и более) в нашем исследовании была, в основном, ассоциирована с выраженной атрофией желез: абсолютной и метапластической (неполная метаплазия – типы II и III) атрофией.

Такой уровень экспрессии, вероятно, отражает появление клеточной линии интенсивно регенерирующего эпителия с высоким индексом пролиферации [3]. Отмечено, что определение гена SHH и белка Shh в качестве факторов, обеспечивающих именно желудочную дифференцировку, является понятием, справедливым лишь для эмбриогенеза. Повышенная экспрессия SHH может быть ассоциирована с развитием предраковых изменений в виде эпителиальной дисплазии/неоплазии слизистой оболочки желудка, так как она значительно увеличена в опухолевых клетках при раке желудка кишечного типа [13], т.е. является отражением нового продукта транскрипции и не более.

Виллин и молекула CD10 обладают высокими показателями чувствительности и специфичности (см. таблицу), однако как маркеры они пригодны только лишь для определения полной кишечной метаплазии. Если же оценивать чувствительность признака изолированно для детекции кишечной метаплазии только типа I, то она составляет 100%. При таком типе метаплазии изменение желудочного дифферона включает все типы кишечных клеток, в том числе каемчатые, а виллин и CD10 – маркеры именно микроворсинок. Совпадение параметров валидности виллина и CD10 позволило нам для дальнейших рассуждений использовать один маркер – CD10. С позиций практического использования трактовка признака может быть расширена – в участках распространенной неполной кишечной метаплазии часто обнаруживаются отдельные железы и группы желез, сохраняющие фенотип полной тонкокишечной метаплазии, т.е. каемчатые клетки. Таким образом, маркер даже одного типа кишечной метаплазии может быть универсальным маркером метапластической атрофии.

MUC2 представляет собой экскрет бокаловидных клеток, характерный для любого типа кишечной метаплазии, что позволяет отнести его к маркерам метапластической атрофии с высоким уровнем текущей критериальной валидности (см. таблицу).

Крайне низкая специфичность маркера MUC5AC не позволяет считать его валидным маркером атрофии. Хотя, возможно, столь низкие показатели (см. таблицу) обусловлены принятой нами бинарной схемой оценки признака (есть/нет). В нескольких работах удалось показать ассоциацию изменения уровня экспрессии этого муцина, оцененного полуколичественно, с разными факторами [3, 4, 7].

Хотя в авторитетных руководствах по биопсийной диагностике в гастроэнтерологии замещение желез гладкомышечными клетками и/или волокнистыми структурами соединительной ткани, особенно аргирофильными ретикулярными волокнами, принято считать надежным признаком атрофии слизистой оболочки, при оценке валидности обнаружены сравнительно низкие значения этого критерия (см. таблицу). Это можно объяснить прежде всего сложностью разработки и практической оценки собственно самих критериев гиперплазии тех или иных волокон, невозможностью качественного диагностического процесса, основанного на бинарном разделении признака (есть гиперплазия волокон = есть атрофия/нет гиперплазии волокон = нет атрофии). В данной ситуации полезным может оказаться внедрение специально разработанных морфометрических методов оценки гиперплазии гладкомышечных клеток и/или соединительнотканных волокон после адекватно и всегда стандартно проведенного элективного окрашивания гистологического среза. И такие подходы применительно к оценке объемной плотности волокон в совершенно различном тканевом материале существуют. Однако подобная постановка задачи противоречит позициям выбранного нами маркерного принципа диагностики, предусматривающего прежде всего практическое использование однозначно интерпретируемых результатов при низком уровне зависимости от особенностей забора биопсийного материала и пробоподготовки.

Таким образом, маркеры, отражающие иммуногистохимически определяемую муцинпродуцирующую способность клеток, показали свою валидность в отношении метапластической атрофии.

Вариантом технического решения проблемы является применение маркерного принципа детекции метапластической атрофии слизистой оболочки желудка. Иммуногистохимическая детекция трех выделенных высоковалидных биомолекул, отражающих наличие метапластической атрофии, может позволить использовать для диагностики атрофического гастрита материал, полученный не из точек, определенных международными протоколами эндоскопического исследования желудка, при малых объемах ткани, при неправильно залитом фрагменте – на тангенциальных срезах.

Последовательность действий при интерпретации результата иммуногистохимического исследования гастробиоптата можно свести к следующему алгоритму (рис. 2)Рисунок 2. Алгоритм использования валидных маркеров кишечной метаплазии (метапластической атрофии) при оценке формы хронического гастрита по биопсийному материалу.. Первый шаг – детекция белка CDX-2. При отрицательном результате другие маркеры можно не оценивать: в данном образце нет нового продукта транскрипции, реализующего кишечный фенотип, следовательно, нет и кишечной метаплазии, нет метапластической атрофии – вероятнее всего, это поверхностный гастрит.

При положительном результате (неважно, продукция CDX-2 в зоне кишечной метаплазии или в эпителии желудочного фенотипа) целесообразно определение CD10 и MUC2. Сочетание экспрессии CDX-2 и CD10 характерно для метапластической атрофии типа I, что может отражать атрофический антрум-гастрит или мультифокальный гастрит. Обнаружение в сочетании с продукцией CDX-2 MUC2, вероятнее всего, означает наличие неполной кишечной метаплазии/метапластической атрофии, характерной для атрофического мультифокального гастрита или атрофического пангастрита.

При наличии только белка CDX-2 целесообразно делать дополнительные срезы, в которых с большой вероятностью можно обнаружить кишечный фенотип, следовательно, кишечную метаплазию.

Наиболее валидными биомолекулярными маркерами (высокая чувствительность и специфичность) метапластической атрофии слизистой оболочки желудка при хроническом гастрите являются кишечный фактор транскрипции – белок CDX-2, мембраносвязанный муцин щеточной каемки CD10 и муцин кишечного типа MUC2. Алгоритм последовательной иммуногистохимической идентификации перечисленных маркеров позволяет вероятностно оценить атрофию слизистой оболочки желудка (форму хронического гастрита) даже в гистологических препаратах, приготовленных из биоптатов малоинформативных для стандартной детекции атрофического гастрита, основанной на интерпретации гистоархитектоники слизистой оболочки. Предлагаемое техническое решение верификации атрофического гастрита с помощью метода биомаркеров не является альтернативным, но дополняющим гистологическое исследование, выполненное по репрезентативному объему и числу гастробиоптатов и остающееся золотым стандартом диагностики хронического атрофического гастрита.

Конфликт интересов отсутствует.

Участие авторов:

Концепция и дизайн исследования: А.В.К.

Сбор и обработка материала: А.Г.Ш., А.Н.Н.

Статистическая обработка данных: А.Г.Ш., С.И.М.

Написание текста: Р.К.Г., А.Н.Н.

Редактирование: А.В.К., С.И.М.

Гиперплазия эндометрия – симптомы и лечение, причины, диагностика, профилактика

Внутренняя оболочка матки у женщины репродуктивного возраста подвержена изменениям под действием половых гормонов – эстрогенов. При их чрезмерной стимуляции возникает гиперплазия эндометрия – его избыточное разрастание, увеличение толщины и изменение клеток. Это состояние является доброкачественным, но в некоторых случаях может привести к раку матки. Заболевание чаще встречается у женщин с нарушениями менструального цикла, а также в постменопаузальном периоде.

Гиперплазия эндометрия: причины и классификация

Основной причиной заболевания является нарушение баланса между двумя половыми гормонами – эстрогеном и прогестероном. Активная эстрогенная стимуляция при недостатке гестагенов приводит к разрастанию клеток эндометрия, как это происходит в первую фазу менструального цикла, но к более выраженному.

Факторы, способные вызвать гормональный дисбаланс:

  • синдром поликистозных яичников;
  • состояние постменопаузы;
  • избыточный вес.

Другие причины гиперплазии эндометрия:

  • эндокринные заболевания – диабет, ожирение;
  • заболевания яичников;
  • прием тамоксифена по поводу рака молочной железы.

В России часто используется такая классификация заболевания:

  • эндометриальные полипы;
  • простая железистая гиперплазия эндометрия;
  • железистокистозная очаговая гиперплазия эндометрия;
  • диффузная железистокистозная гиперплазия эндометрия;
  • атипическая гиперплазия эндометрия (аденоматоз), очаговая или диффузная, в том числе аденоматозные полипы.

Согласно ВОЗ, различают 2 основных вида этой патологии – без атипии и атипическую. Каждый из них может быть простым и сложным. Клетки, образующие железы эндометрия, претерпевают изменения разной степени выраженности – от незначительных до предраковых. Эта классификация полезна тем, что показывает связь заболевания с развитием злокачественных новообразований.

Эндометрий при железистой гиперплазии разрастается, но его клетки не подвергаются изменениям. Кистозная перестройка – формирование из некоторых желез округлых образований (кист). Это наименее опасная из всех форм заболевания, она хорошо поддается гормональной терапии.

Простая атипичная гиперплазия эндометрия сопровождается изменением свойств клеток на отдельном участке. Она поддается гормональной терапии и имеет низкий риск озлокачествления. Сложная форма этой разновидности патологии – наиболее опасная и часто трансформируется в рак эндометрия. Лечение нередко состоит в удалении матки.

Гиперплазия эндометрия – симптомы

Наиболее частые признаки гиперплазии эндометрия связаны с изменениями менструального цикла. Они могут наблюдаться ежедневно или в определенные фазы цикла, их выраженность тоже может быть разной.

Основные симптомы гиперплазии эндометрия:

  • нерегулярные менструации;
  • угревая сыпь на коже;
  • сухость во влагалище;
  • кровянистые выделения между менструациями;
  • боль во время полового акта;
  • приливы жара;
  • отсутствие менструации;
  • учащенное сердцебиение, утомляемость;
  • нестабильность настроения;
  • усиление роста волос на теле;
  • слишком обильные или длительные менструации;
  • боль в нижней части живота.

При появлении таких симптомов необходимо обратиться к гинекологу. Специалисты клиники на Барклая, расположенной в Москве, окажут таким пациенткам квалифицированную помощь в диагностике и лечении этого серьезного заболевания.

Диагностика и лечение гиперплазии эндометрия

Главная задача диагностики заболевания – подтвердить утолщение эндометрия и наличие в нем измененных клеток. Это может быть сделано на УЗИ и путем взятия биопсии.

Материал для микроскопического исследования может быть получен в ходе диагностического выскабливания полости матки. Также выполняется аспирационная биопсия – забор материала с помощью зонда, введенного в матку, из которого удаляется воздух и таким образом создается вакуум. Многим пациенткам с этим заболеванием требуется гистероскопия – осмотр внутренней поверхности матки с помощью оптического инструмента; во время процедуры можно взять биопсию или удалить полип.

Для выяснения толщины эндометрия применяется УЗИ. Большей информативностью обладает трансвагинальный метод, когда датчик вводится во влагалище. Врач оценивает эхопризнаки заболевания, в том числе и с точки зрения возможного развития рака.

Лечение железистой гиперплазии эндометрия и простой формы атипической гиперплазии проводится с помощью гормональных препаратов. Обычно это средства на основе гестагенов, которые принимают внутрь, или регулярно в форме инъекций, либо путем введения внутриматочной гормональной спирали. Во время такого курса беременность невозможна.

Применяются и другие группы лекарств – антигонадотропные препараты и агонисты гонадотропин-рилизинг гормона.

Также врачи используют кюретаж стенок матки для удаления разросшихся тканей. Лечение гиперплазии эндометрия без выскабливания возможно при легких формах заболевания и включает абляцию (удаление) эндометрия путем диатермокоагуляции или лазерного воздействия.

В тяжелых случаях, не поддающихся медикаментозному лечению, при постоянных кровотечениях, рецидивирующей гиперплазии или при комплексной атипичной форме патологии может быть рекомендовано хирургическое лечение гиперплазии эндометрия – удаление матки.

Удаление полиповидных образований производится с помощью гистероскопии.

Профилактика гиперплазии эндометрия

Для снижения риска этой патологии необходимо:

  • в перименопаузальном периоде назначать женщинам эстрогены только в комбинации с гестагенными препаратами;
  • при нерегулярных менструациях по назначению врача использовать оральные контрацептивы, нормализующие цикл;
  • поддерживать нормальный вес.

Лечение в клинике на Барклая

Терапия гиперплазии эндометрия довольно сложна и зависит от возраста пациентки, тяжести заболевания, выраженности его признаков, возможности принимать препараты, их переносимости и многих других факторов. Такая женщина нуждается в регулярном наблюдении и лечении у гинеколога.

Клиника на Барклая предлагает:

  • консультации и лечение у квалифицированных врачей;
  • тщательное диагностическое обследование;
  • динамическое наблюдение и оценку эффективности лечения;
  • подбор наиболее современного и эффективного гормонального препарата;
  • психологический комфорт для пациенток, внимательное отношение всего персонала;
  • доступные цены на услуги.

Запишитесь на прием к гинекологу по телефону клиники. Помните, что при правильном лечении все пациентки с гиперплазией эндометрия избегают злокачественной трансформации этого заболевания.

Цитологический метод в диагностике опухолей и опухолеподобных процессов

Цитопатология, клиническая или диагностическая цитология, изучает клеточный состав патологических процессов. В качестве отдельной медицинской специальности официально признана в 1941 г. после работ Папаниколау Г. и Траута Н. К чести нашей страны разработка цитологического метода диагностики начата в 1938 г. в клинико-диагностической лаборатории Московского научно-исследовательского онкологического института им. П.А. Герцена. В 1941 г. профессор Н.Н. Шиллер-Волкова на сессии института доложила о первых результатах по исследованию выделений из влагалища, мокроты и пунктатов. В развитии цитологии можно выделить три основных этапа: эксфолиативная, в основном гинекологическая цитопатология; аспирационная цитология, бурный расцвет которой начинается с 80-х годов и связан с внедрением ультразвуковой диагностики, и современный этап развития определяется применением иммуноцитохимических и молекулярных методов исследования, а также автоматизированного скрининга в гинекологической цитологии.

Цитологический метод технически прост, быстр, сравнительно дешев, малотравматичен. Однако «легкость» цитологического метода обманчива, так как цитологическое исследование должно заканчиваться формулировкой заключения, основываясь на котором разрабатывается тактика лечения.

По способу получения материала цитологию можно подразделить на дооперационную (эксфолиативную, абразивную, аспирационную) и интраоперационную. Эксфолиативная цитология включает в себя исследование вагинальных мазков, мокроты, мочи, плевральной, перитонеальной, перикардиальной, цереброспинальной, синовиальной жидкости и т.д. Этот раздел цитологии отличается простотой техники получения большого количества различного типа клеток, в том числе воспалительного ряда. Клеточный материал может быть не очень хорошо сохранен. Для получения информативного материала с поверхности патологического очага удаляют гноевидные массы, корочки, некротический налет. Если полученный материал представляет жидкость, то в нее добавляется цитрат натрия, чтобы жидкость не свернулась.

Абразивная цитология получает материал из определенного участка внутренних органов, в том числе исследуются субэпителиальные поражения с помощью фиброоптических инструментов. При таком взятии материала клетки хорошо сохраняются, и препараты легко интерпретировать. Материал получают из шейки матки, вагины, эндометрия, респираторного, желудочно-кишечного, мочеполового тракта.

Тонкоигольная биопсия в настоящее время позволяет получить материал практически из любого органа. Метод постоянно совершенствуется и дает оптимальные результаты, что делает его в плане диагностики высокоэффективным и экономичным.

Взятый для цитологического исследования материал помещают на край предметного стекла и другим предметным или покровным стеклом равномерно, сильно не надавливая, тонким слоем распределяют по всей поверхности препарата.

В последние годы помимо рутинных цитологических мазков для получения качественных монослойных цитологических препаратов используется жидкостная система: пунктаты вносятся в специальную среду накопления, после чего центрифугируются в режиме 1000 оборотов в течение 5 минут при среднем ускорении на центрифуге (Суtospin-3, Суtospin-4). Применение методики жидкостной цитологии имеет ряд преимуществ: обеспечивает сохранность клеточных структур, уменьшает фон, клетки сосредотачиваются в одном месте – «окошке», что сокращает время просмотра препарата и значительно экономит дорогие сыворотки при проведении иммуноцитохимического исследова-
ния. Для создания архива и возможности последующего исследования материала используется методика Cell-block, при которой получаются препараты, занимающие промежуточное положение между цитологическими и гистологическими.

Влажная фиксация препарата в спирте сразу после взятия мазков применяется при окраске по Папаниколау. В остальных случаях мазки высушивают на воздухе, а затем фиксируют уже в лаборатории. Наиболее распространенный способ фиксации – в равных объемах спирта и эфира (смесь Никифорова). Для иммуноцитохимического исследования применяют фиксацию ацетоном. При окраске мазков используют панхромную окраску азур-эозином по методу Романовского – Гимза в различных модификациях (Лейшмана, Паппенгейма), а также окраска гематоксилином и эозином, особенно при исследовании гинекологического материала используется окраска по Папаниколау. Возможно при рутинном исследовании или специальной окраске выявление бактериальной флоры, в том числе бацилл Коха, лепры, хеликобактера, трихомонад и т.д.

Цитологическая диагностика основана на следующих принципах:

  • Разница клеточного состава в норме и патологии.
  • Оценка не одной отдельно взятой клетки, а совокупности клеток, большое значение придается фону препарата.
  • Цитолог должен иметь патологоанатомический базис.
  • Каждое исследование завершается формулировкой заключения.

Критерии цитологической диагностики злокачественных новообразований составляются из оценки клетки, ядра и ядрышка.

Клетка:

– увеличена в размере, иногда гигантская, редко размер близок к норме, что затрудняет цитологическую диагностику, например, при коллоидном, тубулярном раке, маститоподобном варианте долькового рака молочной железы, фолликулярном раке щитовидной железы, карциноиде, почечноклеточном светлоклеточном раке, высокодифференцированных веретеноклеточных саркомах;

– изменение формы и полиморфизм клеточных элементов;

– нарушение соотношения ядра и цитоплазмы в сторону увеличения доли ядра;

– диссоциация степени зрелости ядра и цитоплазмы, например, молодое ядро в ороговевшей цитоплазме при высокодифференцированном плоскоклеточном раке.

Ядро:

– увеличение размера, полиморфизм, бугристость, неравномерный рисунок хроматина, наиболее постоянный признак – неровность контуров, гиперхромия, фигуры клеточного деления в цитологических препаратах сравнительно редки.

Ядрышко:

– число ядрышек больше, чем в нормальной клетке, ядрышки увеличены в размере, неправильной формы.

Несмотря на присутствие критериев злокачественности у подавляющего большинства клеток, в некоторых клетках рака эти критерии могут отсутствовать или быть выражены в неполном объеме. Необходимо обращать внимание на особенности взаимного расположения клеток, характер межклеточных связей. Заключение формулируют по совокупности признаков при достаточном количестве клеточного материала. Попытка оценить мазок по неадекватно взятому материалу – наиболее частая причина ошибочных заключений.

Основные задачи цитологической диагностики состоят в следующем:

  1. Формулировка заключения до лечения.
  2. Интраоперационная срочная диагностика.
  3. Контроль эффективности лечения.
  4. Оценка важнейших факторов прогноза течения заболевания.

Цитологическое заключение до лечения включает:

  • определение гистогенеза новообразований;
  • установление степени дифференцировки опухолевого процесса;
  • уточнение степени распространенности опухоли;
  • изучение фоновых изменений;
  • определение некоторых факторов прогноза;
  • возможность исследования бактериальной флоры.

Современное цитологическое заключение не только констатирует наличие рака, но и указывает гистологический тип опухоли и степень дифференцировки согласно общепринятым международным классификациям (МКБ-О и ВОЗ).

Критериями достоверности цитологического метода являются результаты сопоставления с плановым гистологическим исследованием. Наибольший процент совпадений цитологического заключения с окончательным гистологическим заключением наблюдается при исследовании образований кожи, молочной, щитовидной железы, при метастатическом поражении лимфатических узлов. Результаты исследования гиперпластических процессов в эндометрии неудовлетворительны (достоверность 30–50%) и заставляют искать пути совершенствования диагностики. Достоверность цитологической диагностики патологии шейки матки составляет 75–90%. 3–24% исследований, в зависимости от локализации и способа получения материала, оказываются неудачными из-за неадекватно полученного, неинформативного материала.

Таблица 1. Достоверность цитологических исследований
опухолей различных локализаций.

Локализация % совпадения цитологического и гистологического диагноза % совпадения по данным литературы % неудавшихся пункций
Легкое 95,5-97 79-98 2,9-3,0
Молочная железа 95,8-97,4 90-96 2,6-8,3
Лимфатические узлы 98,4-98,7 90 1,6-10,7
Кожа 91,2-92,7 90-98 2,4-12,5
Мягкие ткани
(без указания
гистологического
типа опухоли)
90,2-93,8 65-93,4 5-12,3
Желудочно-кишечный тракт 92,3-97,5 73-93,6 2,5-4,4
Щитовидная железа 85,5-93,2 57-94 1,6-4,2
Шейка матки 89,5-93,2 65-90 3,5-4,5
Эндометрий 78,9-84,8 30-90 3,8-15,4
Почка 86,2-89,3 76,4-91,3 7,1-11,5
Экссудаты 95,7-100 1,2-2,7

Уверенное цитологическое заключение о наличии злокачественного новообразования, совпадающее с клиническими симптомами и данными других диагностических исследований, расценивается как морфологическое подтверждение диагноза злокачественной опухоли. Это предъявляет к цитологическому методу высокие требования и заставляет искать пути предупреждения возможных ошибок. По характеру ошибки цитологов можно разделить на две большие группы: ложноотрицательные и ложноположительные. Ложноотрицательные заключения преобладают и приводят к гиподиагностике опухолевого процесса, чаще всего из-за небольшого количества информативного материала в пунктате. Имеются и объективные трудности в оценке изменений, связанные чаще с высокой дифференцировкой опухоли, например, практически невозможно диагностировать фолликулярный рак щитовидной железы с минимальной инвазией, трудно диагностируется тубулярный, маститоподобная форма долькового рака молочной железы.

Гипердиагностика опухолей на нашем материале многие годы не превышает 1%, однако может служить причиной ненужного, а иногда и калечащего лечения. Истинная гипердиагностика, то есть ложное цитологическое заключение о наличии опухоли, объясняется несколькими наиболее типичными причинами.

Выраженная пролиферация клеточных элементов является наиболее частой причиной гипердиагностики рака. Например, пролиферация эпителия протоков и долек молочной железы при фиброаденоме и пролиферирующем аденозе, особенно при укрупнении ядер, наиболее часто приводит к гипердиагностике рака молочной железы. Правильной диагностике помогает анализ ядерных характеристик клеток опухоли: наличие ровных контуров ядра и равномерное распределение хроматина.

Реактивные изменения эпителия служат также нередкой причиной неадекватной цитологической диагностики. Наиболее тяжелые ошибки встречаются при ангиомиолипоме почки, при которой реактивные изменения почечного эпителия с укрупнением и полиморфизмом ядер приводят к ошибочному диагнозу высокодифференцированного почечноклеточного светлоклеточного рака. Диагностике ангиомиолипомы помогает обнаружение сосудистых структур и веретенообразных клеток, экспрессирующих виментин, десмин, НМВ-45.

Хронический аутоиммунный тиреоидит типа Хашимото сопровождается образованием сосочковоподобных структур, к оценке которых необходимо подходить осторожно и помнить, что при этом процессе реактивные изменения эпителия можно ошибочно принять за папиллярный рак щитовидной железы. Для хронических дерматитов, язв характерны атипические реактивные разрастания многослойного плоского эпителия, нередко представляющие непреодолимые трудности в дифференциальной диагностике с высокодифференцированным плоскоклеточным раком. Выраженные дистрофические изменения клеток являются также одной из причин ошибочной цитологической диагностики. Например, выраженная жировая дистрофия гепатоцитов может привести к гипердиагностике метастаза почечноклеточного светлоклеточного рака, особенно при уже состоявшемся диагнозе рака почки.

Большую проблему цитологии представляет дифференциальная диагностика различных степеней диспластических изменений эпителия и внутриэпителиального рака. Присутствие при тяжелой дисплазии полиморфных крупных клеток с большими неправильно округлыми ядрами, иногда с увеличенными ядрышками, двуядерных клеток с тяжистым рисунком хроматина может быть неверно расценено как рак. При диспластических изменениях плоского эпителия необходимо учесть, что большинство клеток сходны с клетками глубоких слоев, крупные атипические клетки находятся в тесной связи с клетками без признаков атипии, имеются клетки стромы. Для объективизации дифференциальной диагностики различных степеней дисплазии и внутриэпителиального рака желательно проведение морфометрии клеток и ядер, что позволяет значительно снизить процент ошибочных заключений.

Нередко причиной гипердиагностики метастатического поражения в лимфатических узлах являются комплексы клеток укрупненного эндотелия и гистиоцитов, образующих эпителиоподобные структуры, а также наличие макрофагов с содержанием бурого пигмента. При затруднениях диагностики помогает иммуноцитохимическое исследование с небольшим набором антител (VIII фактор, цитокератины, ЭМА, НМВ-45), позволяющее подтвердить или отвергнуть наличие метастазов рака или меланомы.

Во избежание ошибок морфологической диагностики большое значение имеет четкое указание на характер проведенного лечения. Например, прием довольно распространенного антибиотика тетрациклина приводит к накоплению в клетках щитовидной железы бурого пигмента и ошибочному диагнозу метастаза меланомы. Прием мерказолила при зобе сопровождается резким полиморфизмом фолликулярного эпителия, что служит причиной цитологической и даже гистологической гипердиагностики фолликулярного рака. Проведение лучевой терапии вызывает выраженные изменения не только опухолевых клеток, но и нормального эпителия: укрупнение, полиморфизм клеток, патологическое ороговение, что является причиной гипердиагностики рака.

Имеются и объективные диагностические проблемы, например, в дифференциальной диагностике между эндометриоидной высокодифференцированной аденокарциномой и атипической гиперплазией эндометрия, себоррейной (базальноклеточной) кератомой и базально-клеточным раком, инфекционным мононуклеозом и болезнью Ходжкина, где достаточно высокий процент ошибочных заключений и требуется дальнейшая разработка цитологических критериев диагностики.

Знание клинической картины, характера проведенного лечения, применение современных методик морфологической диагностики с использованием иммуноцитохимии и морфометрии способствует сведению случаев гипердиагностики к нулю.

Вместе с истинной цитологической гипердиагностикой существует ложная гипердиагностика, когда цитолог дает уверенное заключение о злокачественном процессе, а при гистологическом исследовании опухоли не обнаруживается, то есть фактически имеет место гистологическая гиподиагностика. Пересмотр цитологических препаратов несколькими высококвалифицированными специалистами, повторное взятие биопсии, клиническое течение заболевания в дальнейшем подтверждают результаты цитологического исследования. Больше всего ложной цитологической гипердиагностики относится к исследованию биопсийного материала из бронхов и гортани, а также при исследовании лимфатическиих узлов, когда при цитологическом исследовании выявлялись единичные комплексы анаплазированных клеток, несомненно принадлежащих раку. При приготовлении гистологических препаратов эти комплексы теряются в готовых гистологических препаратах. Реальная потеря немногочисленных опухолевых клеток при приготовлении гистологических препаратов не допускает игнорирования клиницистом данных цитологического исследования и приводит к «золотому» стандарту – совместному цитологическому и гистологическому исследованию биоптата.

Интраоперационная цитологическая диагностика – одно из основных направлений цитологического метода исследования. Во время операции, используя цитологический метод, уточняется характер патологического процесса, степень распространенности с выявлением метастазов в лимфатические узлы, печень и другие органы, производится контроль радикальности выполненной операции с исследованием краев резекции. Роль цитологии возрастает при разработке показаний к расширенным лимфоаденэктомиям и при определении так называемых «сторожевых», или «сигнальных», лимфатических узлов, которых может быть шесть, и применение гистологического метода невозможно из-за длительности исследования. По данным ведущих клиник, ошибка срочного гистологического исследования «сторожевых» лимфатических узлов составляет 25%, поэтому они рекомендуют использовать интраоперационное цитологическое исследование отпечатков с поверхности разрезанного лимфатического узла. По нашим данным, достоверность срочного цитологического исследования по выявлению метастатического поражения лимфатических узлов составляет 97-99%.

Надо отметить, что к срочному морфологическому исследованию могут быть противопоказания. Срочное интраоперационное морфологическое исследование не рекомендуется выполнять при подозрении на внутриэпителиальный рак с ограниченным очагом поражения из-за того, что не останется материала для планового гистологического исследования. Цитологические критерии внутриэпителиального рака только разрабатываются, и цитолог может дать заключение о раке, не указывая, что это Carcinoma in situ. При внутрипротоковых папилломах небольшого размера срочное гистологическое исследование лучше не выполнять, а цитологическое исследование достоверно поможет установить характер процесса.

При срочной морфологической диагностике существенно помогает макроскопическое исследование операционного материала. Опытный морфолог при визуальном исследовании уже может поставить диагноз, но для подтверждения диагноза необходимо микроскопическое исследование. Например, опухолевый узел классической звездчатой формы может быть при трех совершенно разных процессах: при раке, склерозирующем аденозе с центром Семба и липогранулеме. И только микроскопическое исследование позволяет правильно поставить диагноз.

Цитологический метод позволяет в динамике, не травмируя пациента, изучать лечебный патоморфоз при химиолучевой и фотодинамической терапии.

XX столетие названо в медицинских кругах веком цитопатологии. Оценивая возможности цитологического метода, можно сказать, что есть еще возможности его развития в комбинации с другими дисциплинами и методами.

Иммуноцитохимическое исследование нередко является решающим в дифференциальной диагностике новообразований, когда при рутинном исследовании возникают непреодолимые трудности для установления гистогенеза отдельных опухолей, определения источника метастазирования, трактовки первично-множественных поражений.

За последние годы достигнут огромный прогресс в клиническом использовании различных биологических маркеров. В отличие от сывороточных маркеров, клеточные маркеры определяются непосредственно в опухолевых клетках ИЦХ исследованием, в основе которого лежит реакция антиген-антитело. В их числе онкогены, рецепторы эстрогенов и прогестерона, молекулы, опосредующие апоптоз, рецепторы факторов роста и т. д. Все эти показатели позволяют более детально изучить молекулярно-биологические особенности опухолевых клеток, ассоциированные со степенью дифференцировки, способностью к инвазии и метастазированию, чувствительностью к химиотерапии, и, следовательно, с особенностями течения и прогнозом заболевания в каждом конкретном случае.

Специфических маркеров дифференциальной диагностики злокачественных и доброкачественных опухолевых процессов не существует, но на сегодняшний день активно ведутся научные изыскания в решении этой проблемы. Так, равномерное окрашивание герминативных центров лимфоидных фолликулов с использованием антител bcl-2 указывает на фолликулярную лимфосаркому, в то время как негативная реакция свидетельствует о доброкачественном гиперпластическом процессе; реакция с антителами HBME-1 при ИЦХ исследовании опухолей щитовидной железы часто положительная в злокачественных новообразованиях и практически отсутствует при доброкачественных, в дифференциальной диагностике широко применяют галектин-3, экспрессирующийся карциномами щитовидной железы из А-клеток (папиллярный, фолликулярный) с отсутствием экспрессии в фолликулярных аденомах, зобах и нормальной ткани щитовидной железы.

Для установления гистогенеза и дифференциальной диагностики опухолей разработаны и постоянно совершенствуются, схемы C.R.Taylor и R.J. Cote (1994 г.). Разнообразие моноклональных антител, используемых в иммуноцитохимических исследованиях тонкоигольных пунктатов, в каждом конкретном случае позволяет ответить на вопрос, имеет ли данная опухоль эпителиальное происхождение или является саркомой, меланомой, лимфомой. Иммуноцитохимия широко применяется для иммунофенотипирования злокачественных лимфом, без чего, по современным канонам, невозможно начать лечение.

Иммуноцитохимическое исследование помогает в определении источника метастазирования при невыявленном первичном очаге. К сожалению, органоспецифических маркеров не так уж и много. К их числу могут быть отнесены специфический антиген предстательной железы (ПСA), позволяющий идентифицировать метастазы рака простаты более чем в 95% случаев; тиреоглобулин, экспрессирующийся в 92–98% фолликулярного и папиллярного рака щитовидной железы, и кальцитонин, экпрессирующийся в 80% медуллярных раков щитовидной железы В некоторых случаях рак щитовидной железы может экспрессировать и кальцитонин, и тиреоглобулин, что только с помощью иммуноферментной диагностики позволяет диагностировать диморфные А-С-клеточные раки.

Одним из первых показателей, вошедших в практику лечения больных раком молочной железы (РМЖ), и относящихся к категории клеточных маркеров, были рецепторы стероидных гормонов. Рецепторы стероидных гормонов – это белки, специфически и избирательно связывающие соответствующие стероиды после их проникновения в клетку.

По данным ВОЗ (2003 г.), экспрессия рецепторов эстрогенов (РЭ+) и прогестерона (РП+) в инвазивных протоковых раках составляет 70-80%; инвазивный дольковый рак в 70-95% экспрессирует РЭ, в 60-70% -РП, 100% экспрессия РЭ отмечена в инвазивном криброзном, муцинозных опухолях молочной железы. Эдокринная терапия наиболее эффективна у больных с первичными опухолями с высоким уровнем рецепторов стероидов. При метастатических поражениях степень реакции на эндокринную терапию также зависит от наличия РЭ и РП в опухоли: её эффективность составляет около 10–15% при гормонотрицательных опухолях, 27% при опухоли с РЭ+ и РП-, 46% при статусе РЭ- и РП+ и 75% при опухолях, содержащих РЭ+ и РП+. Рецепторположительные опухоли молочной железы имеют более высокую дифференцировку и более благоприятный прогноз.

Необходимо отметить, что рецепторы гормонов в доброкачественных образованиях молочной железы еще мало изучены. Отмечено повышение числа РЭ+ клеток в нормальной ткани молочной железы с увеличением возраста, а также при склерозирующем аденозе, папилломах, фиброаденомах и листовидных опухолях. Коэкспрессия РЭ+/Ki-67+ с разной степенью выраженности и соотношения большей частью выявлялась в патологии, связанной с риском развития РМЖ.

Рецепторы эстрогенов экспрессируются в клетках рака эндометрия, яичников, шейки матки, щитовидной железы, кишечника, нейроэндокринных опухолей, в том числе карциноидов.

Иммуноцитохимическое исследование позволяет на дооперационном этапе установить важнейшие факторы прогноза опухолевого процесса и скоррегировать схемы лечения. Пролиферативная активность многих новообразований оценивается с помощью антител Ki-67 в злокачественных лимфомах, опухолях молочной, предстательной, поджелудочной железы, легких, гипофиза, толстой кишки. Обнаружена связь между значениями индекса пролиферации и степенью гистологической дифференцировки опухоли и клиническим прогнозом при раке эндометрия, яичников, легкого, молочной железы, мочевого пузыря, лимфомах, опухолях нервной системы.

Гиперэкспрессия онкопротеина C-erbB-2(HER2/neu), являющегося рецептором эпидермального фактора роста 2-го типа, придающего клеткам свойство неограниченного деления, служит фактором риска рецидива заболевания для ряда опухолей: рака молочной железы, толстой кишки, лёгкого и др. Экспрессия онкобелка C-erbB-2 при ИГХ исследовании обнаруживается в 15–40% РМЖ. Выявление онкопротеина C-erbB-2, по мнению некоторых авторов, ассоциируется с высокой степенью злокачественности опухоли, отсутствием РЭ и РП, высокой митотической активностью, устойчивостью к химиотерапии и требует назначение герцептина.

Наличие метастазов в лимфатических узлах при опухолевом поражении является главным дискриминирующим прогностическим признаком. С помощью иммуноцитохимического исследования можно выявить единичные циркулирующие кератин-положительные клетки РМЖ в костном мозге и периферической крови. Применение ИЦХ исследования повышает выявляемость микрометастазов в лимфатических узлах на 3,2–24%.

Иммуноцитохимические реакции оцениваются как качественно при уточнении гистогенеза опухоли, наличии метастаза в лимфатическом узле или другом органе, иммунофенотипировании лимфом, так и количественно – при оценке пролиферативной активности, экспрессии рецепторов гормонов в опухоли, онкопротеина С-erbB-2 и т.д. Иммуноцитохимическая реакция может быть ядерной, цитоплазменной и мембранной. Ядерная реакция проявляется интенсивным окрашиванием ядра и бывает при определении РЭ и РП, Ki–67, PCNA, p53 и т.д. Цитоплазменная реакция характеризуется диффузным окрашиванием цитоплазмы или отложением гранул в виде грубых пятен и зерен. Цитоплазменное окрашивание дают хромогранин, синаптофизин, белок S-100, виментин, десмин, тиреоглобулин, кальцитонин, цитокератины, bcl-2 и т.д. Оценка этой реакции требует большой осторожности и контроля, так как фоновое окрашивание цитоплазмы клеток может быть принято за истинную реакцию. Мембранное окрашивание наблюдается при проведении реакции с онкопротеином C-erbB-2 и ЭМА (эпителиальным мембранным антигеном). Окрашивание в таких случаях только цитоплазмы не должно учитываться как экспрессия антигена. Маркер крупноклеточной анаплазированной лимфомы CD-30 может экспрессироваться как в цитоплазме, так и на мембране клетки.

Для количественной оценки экспрессии маркера Мс. Carthy и соавторы разработали систему подсчета Histo score (H.S.). Система подсчета включает интенсивность иммуноцитохимической окраски, оцениваемую по 4-балльной шкале, и долю окрашенных клеток и представляет собой сумму произведений процентов, отражающих долю клеток с различной интенсивностью окраски на балл, соответствующий интенсивности реакции. Интенсивность окраски в баллах: 0 – нет окрашивания, 1 – слабое окрашивание, 2 – умеренное окрашивание, 3 – сильное, 4 – очень сильное окрашивание. Формула подсчета:

Histochemical score = ∑ P(i)×i (гистосчет),

где i – интенсивность окрашивания, выраженная в баллах от 0 – 4,
Р(i) – процент клеток, окрашенных с разной интенсивностью.

Максимальное количество Histo score соответственно должно быть 400. Подсчет проводится в трех когортах по 100 опухолевых клеток в различных полях зрения (объектив х 40).

В практической работе допустимо использование полуколичественной оценки. Реакция считается отрицательной при полном отсутствии или экспрессии антигена менее 5%–10% опухолевых клеток, слабоположительной – от 5%–10% до 24% клеток, умеренно положительной – в 25%–75%, выраженной – более чем в 75% клеток. При оценке иммуноферментной реакции принимают во внимание интенсивность и полноту окрашивания цитолеммы клеток в центре опухолевого очага. Так, яркая, мембранная, беспрерывная по контуру клетки реакция обозначает выраженную экспрессию белка С-erbB-2 (+++), что в 95% случаев подтверждается амплификацией гена С-erbB-2, выявляемой с помощью FISH (флуоресцентной гибридизацией in situ).

Сопоставляя данные иммуноцитохимических исследований различных опухолей с целью уточнения гистогенетической принадлежности и результатов послеоперационных морфологических заключений, получены следующие результаты: 89% совпадений при анализе опухолей щитовидной железы, 83% при уточнении гистогенеза первичной опухоли и метастазах в лимфатических узлах, 89% – при опухолях мягких тканей и кожи и 100% – при исследовании биологических жидкостей. При определении гормонального статуса РМЖ процент совпадения ИЦХ и ИГХ исследований составляет 88,3%, при исследовании пролиферативной активности – 83%, при определении онкопротеина C-erbB-2 – 93,2%.

При сравнении возможностей ИЦХ исследования при выполнении пункционной биопсии и ИГХ исследования при трепанобиопсии преимущества ИЦХ, на наш взгляд, несомненны. Пункционная биопсия – более простая процедура, не сопровождается такими осложнениями, как воспаление, кровотечение, и позволяет получить полноценный клеточный материал. При неудачной пункции и попадании в некроз, строму опухоли, окружающие ткани можно практически безболезненно повторить процедуру. Кроме того, отсутствует потеря и маскировка антигенов при проводке и депарафинизации материала с использованием агрессивных химических реагентов.

Использование иммуноцитохимического исследования позволяет расширить возможности морфологических методов и на дооперационном этапе уточнить гистогенез, диагностировать первично-множественные поражения, степень распространения и оценить некоторые показатели прогноза и чувствительность опухоли к химиогормонотерапии.

На современном этапе развития в цитологии используются методы молекулярной и генной диагностики: гибридизация in situ, Southern Blotting, Nothern Blooting, Western Blotting, DNK Microarray и т.д) В научной и практической работе цитологи применяют проточную цитофотометрию.

Одним из путей совершенствования цитологического метода исследования является применение морфометрии, что позволяет получать объективные количественные параметры. Например, при обработке на компьютере выделены наиболее информативные морфометрические признаки, относящиеся к параметрам ядра с использованием основных диагностических морфометрических признаков: площадь, периметр, оптической плотности, коэффициент поляризации ядер, числа ядрышек, их площади и периметра. Разработаны объективные морфометрические признаки различных степеней дисплазии при дисгормонально-гиперпластических процессах молочной железы, шейки матки, что уменьшило долю субъективизма в определении различных степеней дисплазии.

Развиваются новые методы микроскопии: фазово-контрастная, флюоресцентная, конфокальная и т.д. Создание компьютерных систем обучения, развитие метода телеконсультации также предъявляют новые требования и, несомненно, будут способствовать развитию и совершенствованию цитологического метода диагностики.

Волченко Надежда Николаевна
д.м.н., профессор, руководитель отделения
онкоцитологии МНИОИ им.П.А.Герцена

Хронический ларингит – как распознать и успешно вылечить заболевание?

Цветной бульвар

Москва, Самотечная, 5

круглосуточно

Преображенская площадь

Москва, Б. Черкизовская, 5

Ежедневно

c 09:00 до 21:00

Бульвар Дмитрия Донского

Москва, Грина, 28 корпус 1

Ежедневно

c 09:00 до 21:00

Мичуринский проспект

Москва, Большая Очаковская, 3

Ежедневно

c 09:00 до 21:00

Патологии эндометрии: описание болезни, причины, симптомы, стоимость лечения в Москве

Эндометрий — внутренний слой матки, толщина которого периодически меняется. Его показатели зависят непосредственно от дня менструального цикла женщины. В некоторых случаях этот слой начинает разрастаться не по установленному графику, что четко прослеживается на УЗИ.

Функции эндометрия включают в себя определенные аспекты:

1. Детородность. Чтобы женщина смогла забеременеть, прикрепление эмбриона в полость матки должно быть при отсутствии патологий мочеполовой системы.

2. Вынашивание ребенка. Для развития плода важно, чтобы слизистая матки не имела деструктивных изменений. В ином случае питательные вещества он будет получать не в полной мере.

3. Профилактика спаечных процессов. При здоровом состоянии внутреннего слоя матки слипание ее стенок сводится к максимуму.

Причины такой патологии могут быть различными:

1. Венерические заболевания. У мужчин гонорея ярко проявляется, чего не скажешь о женщинах. Хламидии иногда могут быть диагностированы благодаря дополнительным анализам. По причине несвоевременного лечения венерических заболеваний развивается эндометрит.

2. Сбой функционирования эндокринной системы. Проблемы с щитовидной железой в виде диабета приводят к нарушению гормонального баланса и гиперплазии эндометрия.

3. Разрастание полипов. Эта проблема обычно имеет доброкачественный характер формирования новообразований. Однако в некоторых случаях у женщины диагностируют предраковое состояние.

4. Аборт. При медикаментозном выскабливании внутренний слой матки травмируется. Риск истончения эндометрия возрастает с каждым последующим прерыванием беременности.

5. Роды. При появлении на свет ребенка эндометрий не повреждается. Это проверено на практике только в том случае, если роды прошли без осложнений.

6. Наследственность. Если по женской линии у пациентки наблюдаются случаи гиперплазии, то риск возникновения у нее той же патологии увеличивается.

7. Начало климакса. Для менопаузы подобное явление не является отклонением от нормы. Во многих случаях через определенный промежуток времени толщина эндометрия приходит в норму.

8. Внутриматочная спираль. Неправильное ее установление или отторжение организмом инородного тела может привести к возникновению спаек.

9. Недостаточное кровоснабжение матки. Эндометрий нуждается в регулярной подпитке нужными ему веществами. При тромбофилии (повышенной свертываемости крови) проблем с состоянием эндометрия не избежать.

10. Пониженная сопротивляемость организма. При недостаточном иммунитете забеременеть реально, но выносить ребенка будет сложно.

Беспокоиться нужно, если толщина эндометрия превышает следующие параметры:

  • семь дней от начала менструации — 5мм;

  • следующие десять дней после начала кровотечения — 8 мм;

  • последующие две недели — 11 мм.

Некоторые колебания от озвученных цифр допустимы, но выводы должен сделать специалист после детального обследования пациентки.

Патология эндометрия опасна своими последствиями для женского организма. Неважно, рожала пациентка или нет, для выявления у нее в дальнейшем серьезных осложнений.

Разновидности патологий эндометрия:

1. Гиперплазия. При ее выявлении пациентке доставляет существенный дискомфорт обильное кровотечение. Из-за утолщения стенок матки происходить оно может как в дни менструаций, так и в спонтанном порядке.

2. Гипоплазия. Обратной стороной медали при гиперплазии является это заболевание. Слой эндометрия истончается, что приводит к бесплодию и болезненным месячным.

3. Эндометрит. Главные факторы-провокаторы этой патологии — вирусы и грибки. Без лечения антибиотиками в подобном случае не обойтись. При эндометрите часто наблюдается существенное повышение температуры тела.

4. Эндометриоз. Мышечный слой при этом заболевании воспаляется из-за проникновения в него инфекции в виде гонококков, хламидий и прочих нежелательных гостей в микрофлору женщины.

5. Внутриматочные синехии. Речь идет о серьезной деформации эндометрия, когда возникает спаечный процесс. При его наличии женщина забеременеть не может.

6. Рак эндометрия. Озвученный вариант подразумевает удаление матки и дальнейшее прохождение химиотерапии. Если у пациентки не зафиксированы метастазы в другие жизненно важные органы, то подобная процедура имеет обнадеживающий прогноз.

Существует еще одна классификация проблем с эндометрием:

1. Железистая форма. Разрастание внутреннего слоя эндометрия в этом случае не связана с образованием полипов.

2. Железисто-кистозная разновидность. Патология такого типа подразумевает наличие в полости матки большого количества узелков.

3. Очаговая гиперплазия. Образование при ней полипов — однозначное проявление патологии.

4. Аденоматозное образование. Эта патология подразумевает наличие в полости матки раковых (атипичных) клеток.

Диагностика заболевания проводится следующим образом:

1. УЗИ. Без обследования полости матки при помощи специального датчика не обойтись при желании исследовать толщину эндометрия и новообразования.

2. Сдача крови. При гиперплазии показатели РОЭ и лейкоцитов значительно возрастают. Особенно они превысят норму, если патология эндометрия связана с инфекционными заболеваниями.

3. Гистология. Результаты этого метода исследования придется подождать. Необходима процедура для выявления атипичной гиперплазии, что означает развитие онкологического заболевания.

4. Гистероскопия. В отличие от гистологии при этом способе диагностики исследуют непосредственно саму полость матки, а не взятый из нее соскоб.

Патологии эндометрия в менопаузе имеют несколько иной характер протекания заболевания. Оно не имеет четкой клинической картины, но способно вызвать у женщины обильные кровяные выделения. Изменения в толщине слоя эндометрия женщина может почувствовать в виде продолжительных мигреней и неприятных ощущений внизу живота.

Вероятность забеременеть при проблемах с эндометрием можно сравнить с русской рулеткой. Благоприятными факторами будут являться такие аспекты:

1. Положительный ответ организма на гормонотерапию. 7-9 мм толщины эндометрия после проведенной терапии — обнадеживающий фактор при желании забеременеть.

2. Отличные показатели спермограммы у партнера. Активность сперматозоидов у мужчин могут существенно отличаться. Если у партнера с этим проблем не обнаружено, то у женщины увеличивается шанс стать матерью.

3. Здоровый образ жизни. При разрастании внутренней части слизистой матки сложно давать прогнозы курящим женщинам и особам, злоупотребляющим спиртными напитками.

Выбор правильного питания

При диагностировании заболеваний, связанных с эндометрием, рацион женщины должен выглядеть следующим образом:

1. Овощи. Предпочтение стоит отдать кабачкам, свекле и моркови. При гиперплазии полезно включать в свой рацион брокколи и помидоры.

2. Фрукты. В приоритете должны быть не заморские плоды, а зеленые яблоки. Полезно включить в меню также клубнику, сливы и абрикосы. В высушенном виде лучше использовать курагу и чернослив. Озвученные сухофрукты позволяют держать под контролем уровень эстрогенов в организме.

3. Ягоды. Самым полезным продуктом в этом случает будет являться облепиха и ежевика. Не помешает включить в свой рацион черную или красную смородину.

4. Семена. Для женского организма полезен кунжут и лен, потому что в них содержится большое количество клетчатки.

5. Рыба и мясо. Свой выбор следует остановить на сардине, макрели и лососе. Красное мясо также полезно для женщины, которая планирует стать матерью. Большое содержание цинка в мясе курицы и кролика поможет отрегулировать работу половой системы женщины.

6. Грибы. Лучше всего в овощное рагу добавить шампиньоны, потому что в них содержится большое количество Рибофлавина (витамина В2).

Под запретом должны быть такие продукты:

1. Заправки с высокой калорийностью. Овощной салат при проблемах с эндометрием лучше употреблять не с майонезом и сметаной, а с растительным маслом.

2. Сладости. При заболеваниях такого рода женщины часто набирают лишние килограммы. В итоге разрастание эндометрия происходит в более активном режиме.

3. Специи. Их употребление раздражают не только слизистую желудка, но и самой матки.

4. Определенные напитки. Газированная вода пользы для воспаленного и разрастающегося эндометрия не принесет. Необходимо также свести до минимума употребление сладкого чая и кофеина.

Витаминная профилактика

Любому организму нужны эти полезные вещества, а при патологии эндометрия рекомендуется употреблять следующие средства:

1. Ретинол. Слизистая матки нуждается в витамине А, потому что он помогает устранить воспалительный процесс и повышает иммунитет женщины.

2. Витамины группы В. Тиамин необходим для поддержки гормонального баланса, а Рибофлавин насыщает клетки внутренней части слизистой матки кислородом.

3. Аскорбиновая кислота. Самопроизвольное прерывание беременности часто связывают со значительной нехваткой витамина С. Его дефицит также приводит при генетической предрасположенности к перерождению доброкачественных клеток в злокачественные.

4. Витамин Е. Используют его при вероятности выкидыша у женщины. Полноценная работа эндокринной системы также зависит от этого витамина.

Гастрошколы. Хронический гастрит: от поверхностных изменений до рака желудка

Главная » Хронический гастрит: от поверхностных изменений до рака желудка

Заболеваемость раком желудка в Азии значительно выше, чем впромышленно развитых западных стран. В соответствии с различными программами скрининга в Японии и Корее, у 50% пациентов опухоль выявляют на ранних этапах. Напротив, у европейских и американских пациентов рак выявляют на более поздних стадия. В России заболеваемость раком желудка среди мужчин составляет 32,8, среди женщин — 14,3 на 100 000 населения, количество пациентов с выявленным ранним раком желудка не превышает из них 20%.

У всех 104 больных ранний рак желудка был выявлен эндоскопически, при использовании «традиционных» средств осмотра на фоне хронического гастрита различной распространенности и выраженности. Подозрение на наличие рака желудка было высказано эндоскопистом в 36% случаев, у остальных больных изменения расценивались визуально, как доброкачественные. Исходя из этого, мы в представленной формализованной характеристике эндоскопической картины раннего рака опирались на конкретные д анные, имеющиеся в эндоскопических протоколах и содержащие, как правило, описание внешне доброкачественных изменений.

  1. Инфильтрация и воспаление (25%) -наличие локальных участков воспаления в виде инфильтрированной и отечной слизистой, иногда с поверхностными эрозиями и геморрагиями.
  2. Изъязвление (18%) — язвенный дефект, как правило, небольших размеров, с признаками периульцерозного воспаления и инфильтрации, а также неглубоким дном. У части больных (10%) с язвенной болезнью в анамнезе, ранний рак выявлен в крае язвы, возникшей при очередном обострении. В этих случаях язва по визуальной характеристике ничем не отличалась от доброкачественной.
  3. Гиперплазия слизистой (16%) — участок утолщенной слизистой размером 0,3−1,0 см, иногда с измененной поверхностью, внешне имеющий доброкачественный характер.
  4. Полип (11%) — образование на широком основании или на ножке, часто с измененной поверхностью размером 0,5−3,0 см в диаметре. При гистологическом исследовании в ткани, наряду с опухолью, определяются ткани доброкачественного полипа.
  5. Деформация (10%) — локальная деформация стенки желудка, иногда с видимым рубцом и наличием воспалительных изменений в этой зоне.
  6. Экзофитная опухоль (10%) — типичное образование грибовидной формы и небольшого размера, расцененное врачом, как злокачественное.

Важным этапом решения проблемы своевременной диагностики злокачественных опухолей желудка является диагностика патологических изменений, предшествующих или способствующих их развитию. В желудке среди преканцерозов различают предраковые состояния и предраковые изменения. Предраковые состояния — это различные заболевания, при которых велик риск развития РЖ. К ним относятся атрофический гастрит (АГ), полипы желудка, резецированный желудок, болезнь Менетрие и др.

Атрофический гастрит занимает центральное место в проблеме предраковых состояний желудка. Именно этим определяется его основная клиническая значимость. Атрофия СО желудка выявляется в 61% случаев при РЖ. Риск появления рака желудка повышается в соответствии с выраженностью и распространенностью АГ. Еще до открытия H.pylori P. Correa предположил наличие последовательного ряда событий в желудочном канцерогенезе: хронический гастрит — хронический атрофический гастрит — кишечная метаплазия (КМ) — дисплазия — рак in situ. В оценке значимости АГ как предракового заболевания важную роль играет определение выраженности и распространенности атрофии СО желудка, что предложено в новой классификации хронического гастрита — системе OLGA. По мнению специалистов, наибольшему риску развития РЖ подвержены пациенты, заболевшие АГ в молодом возрасте. Особое внимание при эндоскопическом обследовании требуется при выявлении атрофически­гиперпластического гастрита, когда на фоне атрофии СО желудка наблюдаются мелкие очаги фовеолярной гиперплазии, поскольку такие признаки зачастую сочетаются с кишечной метаплазией. Стандартная диагностика хронического АГ основана на эндоскопии и морфологическом исследовании биопсийного материала.

Поделитесь страницей

Долгосрочные результаты эндоскопического наблюдения за предраковыми поражениями желудка

Рак желудка остается второй в мире и пятой по значимости причиной смертности от рака в Великобритании. 1, 2 Рак желудка традиционно имеет неблагоприятный прогноз: 79% опухолей диагностируются на стадии IV, а пятилетняя выживаемость составляет менее 5%. 3 Стратегии борьбы с раком желудка, включающие как раннюю диагностику, так и улучшение хирургического лечения, привели к значительному улучшению прогноза, и рак желудка, если он диагностируется на ранней стадии, в настоящее время является излечимым заболеванием.

В Японии, где заболеваемость раком желудка составляет 93 на 100 000 населения, что в пять раз выше, чем в Великобритании, 2 была реализована программа массового скрининга населения с использованием радиологии в качестве начального метода скрининга, а отклонения от нормы исследовались дополнительно эндоскопия. В обследованной популяции доля диагностированных ранних форм рака желудка увеличилась на 50% 4, 5 , и эти ранние формы рака желудка связаны с пяти- и 10-летней выживаемостью, превышающей 90%. 6, 7

Несмотря на то, что в Великобритании показатели выживаемости при ранних стадиях рака приближаются к показателям, достигнутым в Японии, 8 заболеваемость раком желудка слишком низка, чтобы гарантировать скрининг бессимптомной популяции, и требуются более целенаправленные процедуры для обнаружить опухоли желудка на ранней и излечимой стадии. Самыми ранними симптомами рака желудка могут быть легкая диспепсия, клинически неотличимая от доброкачественных причин, и, хотя доля взрослых, страдающих диспепсией, высока, быстрая оценка и обследование пациентов с симптомами может увеличить долю ранних опухолей до 26%. 9 Для дальнейшего улучшения этого значения необходимо определить подгруппы пациентов с повышенным риском злокачественных новообразований.

Считается, что карциномы желудка возникают в результате ряда изменений слизистой оболочки желудка, прогрессирующих от атрофического гастрита, кишечной метаплазии и дисплазии до злокачественного новообразования. 10 У многих пациентов, посещающих эндоскопию, обнаруживаются язвы желудка, полипы или гистологические изменения атрофического гастрита, кишечная метаплазия или дисплазия — все эти патологии потенциально предраковые.Наблюдательная эндоскопия у этой группы пациентов потенциально способна обнаруживать поражения, развивающиеся на ранней стадии, и улучшать выживаемость. Хотя оптимальное ведение всех этих пациентов неясно, сообщения о прогрессировании дисплазии в злокачественное новообразование хорошо описаны, и нет никаких сомнений в том, что эти поражения следует тщательно изучить и наблюдать. 11, 12 Прогрессирование атрофического гастрита в кишечную метаплазию в течение многих лет эндоскопического наблюдения было продемонстрировано 13 , а кишечная метаплазия часто связана со злокачественными новообразованиями желудка. 14, 15 Хотя сообщалось, что эпиднадзор за метаплазией III типа увеличил долю выявляемых опухолей на ранней стадии, 16 эффективность эпиднадзора за другими типами кишечной метаплазии и другими формами изменений слизистой оболочки, язв и полипы ранее не были продемонстрированы клиническими испытаниями.

В этом документе сообщается о 10-летнем наблюдении за такими предраковыми поражениями.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

В 1984 г. клиники диспепсии были созданы в кабинетах 10 врачей общей практики в зоне обслуживания Королевы Елизаветы и районной больницы общего профиля Sandwell.Пациент с любой степенью диспепсии в возрасте старше 40 лет был направлен в специальную клинику диспепсии и осмотрен в течение двух недель после направления. Основные данные были зарегистрированы, и в течение следующих двух недель были приняты меры для проведения эндоскопии. При эндоскопии оценивали макроскопический вид желудка, а любые аномалии подвергали биопсии и о них сообщали обычные патологоанатомические службы. Пациентов с язвенной болезнью желудка повторно осматривали с интервалом в два месяца после лечения до выздоровления.Пациентам с язвой желудка, полипами желудка или гистологическими изменениями дисплазии, кишечной метаплазией, атрофическим гастритом, фовеолярной гиперплазией или регенеративными изменениями было предложено ежегодное контрольное эндоскопическое исследование. Рак, обнаруженный первоначально и при последующих эндоскопиях, лечили гастрэктомией с диссекцией лимфатических узлов 1 или 2 уровня. Постановка была по Бирмингемской системе. 17

Имеются данные о пациентах, осмотренных и наблюдаемых в госпитале королевы Елизаветы. Из первых 1753 пациентов, которым была проведена эндоскопия в больнице королевы Елизаветы в период с 1984 по 1988 год, у 22 был рак желудка (1.3%) и 368 (21%) пациентов имели поражения, требующие наблюдения. Эти 368 пациентов были первоначальной группой, представляющей интерес для этого исследования, и всем им была предложена эндоскопия в соответствии с первоначальным протоколом: 202 пациента отказались и 166 согласились. В этом исследовании сообщается о последующем наблюдении последней группы из 166 человек. В таблице 1⇓ показано распределение пациентов во всей группе и в подгруппе, принявших участие в последующем наблюдении. Для анализа пациенты с более чем одним гистологическим изменением высокого риска были включены в группу, содержащую более тяжелое изменение.Группа, отказавшаяся от повторной эндоскопии, была выписана в соответствии с обычной практикой того времени, и данные о последующем наблюдении в этой группе отсутствуют.

Таблица 1

Поражения высокого риска, обнаруженные при начальной эндоскопии в открытом доступе и в группе, принявшей участие в наблюдении

Данные были проанализированы с использованием статистического пакета SPSS 9.0 для Windows (Чикаго, Иллинойс, США).

РЕЗУЛЬТАТЫ

За 10 лет в группе наблюдения было диагностировано 14 новых случаев рака, что составляет 8.4% пациентов принимают последующее наблюдение. Стадии рака, диагностированные в этой группе, были значительно ниже, чем диагностированные при открытом доступе (p=0,041) (таблица 2⇓), и в группе только одна опухоль не поддавалась хирургическому лечению с лечебной целью. Этот диагноз на ранней стадии заболевания привел к значительному улучшению выживаемости: 50% пациентов выживают в течение пяти лет по сравнению с 10% пациентов с опухолями, диагностированными при открытом доступе. Кривые выживаемости Каплана-Мейера показаны на рис. 1⇓, и разница в выживаемости очень значительна (логарифмический ранг 7.45, df=1, р=0,0063).

Таблица 2

Распределение рака по стадиям в группах открытого доступа и наблюдения

Рисунок 1

Кривые выживаемости для групп наблюдения и открытого доступа (p=0,0063, логарифмический ранг).

В группе наблюдения у четырех пациентов с язвой желудка рак желудка был диагностирован при эндоскопии, повторявшейся каждые два месяца до заживления язвы. Это, без сомнения, злокачественные новообразования, пропущенные при первоначальной эндоскопии.Можно подумать, что если бы эти случаи были исключены из анализа, результаты для 10 истинно обнаруженных раковых заболеваний были бы хуже. На самом деле это не так, и пятилетняя выживаемость в подгруппе, исключающей эти четыре пропущенных рака, составляет 60% (6/10).

Соблюдение первоначального протокола, по-видимому, повлияло как на стадию заболевания, так и на выживаемость в группе, принимающей участие в наблюдении. Неудивительно, что длительный интервал между самой последней доброкачественной эндоскопией и эндоскопической диагностикой злокачественного новообразования был самым важным фактором в диагностике более поздних стадий заболевания и низкой выживаемости (рис. 2⇓).У четырех пациентов интервалы превышали два года. Из них у одного больного было неоперабельное заболевание, у двух — III стадия и только у одного — II стадия заболевания. Из трех пациентов со стадиями III и IVb двое умерли от рецидива или неоперабельного исходного заболевания, а у другого впоследствии развились метастатические рецидивы заболевания. Из 10 пациентов, у которых соблюдался протокол, у одного пациента с язвой, которая не зажила, была III стадия заболевания. Остальные пациенты имели либо стадию I, II, либо раннюю стадию рака желудка III стадии.Хотя пять из этих 10 пациентов впоследствии умерли, один после операции, ни в одном случае смерть не была связана с раком желудка.

Рисунок 2

Время от начальной эндоскопии до развития рака желудка и стадии опухоли на момент постановки диагноза. Цифры внутри столбцов — это время от предпоследней эндоскопии до постановки диагноза. EGC, ранний рак желудка; Язва, язвы, которые не заживают.

При изучении патологических находок, которые предрасполагают к злокачественным новообразованиям желудка, шесть видов рака развились у пациентов, изначально имевших язву желудка.Четверо из них проходили повторную эндоскопию для оценки заживления язвы, и они, как обсуждалось ранее, представляют собой пропущенный начальный рак. В двух случаях рак был обнаружен после подтверждения заживления язвы при эндоскопии, в одном случае через 12 месяцев и в одном через 38 месяцев. Это истинные наблюдения, обнаруженные злокачественные новообразования, и в обоих случаях также присутствовала кишечная метаплазия. Только у одного из 16 пациентов с полипом развился рак. Этот пациент был одним из двух пациентов с начальной язвой и кишечной метаплазией.

В таблице 3⇓ показаны раковые заболевания, развившиеся в гистологических очагах высокого риска. За исключением язв, которые не зажили, кишечная метаплазия и атрофический гастрит оказались гистологически подверженными повышенному риску развития злокачественных новообразований, при этом 11% и 18%, соответственно, прогрессировали в рак.

Таблица 3

Рак, развивающийся в группе наблюдения по исходной гистологии

ОБСУЖДЕНИЕ

Это исследование продемонстрировало целесообразность наблюдения за хроническим атрофическим гастритом и кишечной метаплазией.Хотя было высказано предположение, что это в основном неполная кишечная метаплазия III типа, которая прогрессирует до злокачественного новообразования, 14, 15 рак, обнаруженный в группе наблюдения, не ограничивался пациентами с метаплазией III типа. На основании этого исследования мало что можно получить от наблюдения за фовеолярной гиперплазией или регенеративными изменениями. При отсутствии атрофического гастрита или кишечной метаплазии зажившие язвы желудка, по-видимому, не представляют повышенного риска развития рака.Хотя в полипах без кишечной метаплазии не развился рак, их число невелико, и выводы сделать нельзя.

Ни у одного из семи пациентов с дисплазией не развился рак. Хотя прогрессирование тяжелой дисплазии и, в меньшей степени, умеренной дисплазии в карциному хорошо описано, дисплазии низкой степени, по-видимому, не обладают таким же злокачественным потенциалом. 12, 18 Существует широкое совпадение между дисплазией низкой степени и регенеративными изменениями, и в последние годы более строгие критерии диагностики дисплазии низкой степени привели к тому, что таких случаев стало меньше.Шесть из семи дисплазий в группе наблюдения были низкой степени.

Рак, пропущенный при первичной эндоскопии, является универсальной проблемой. Хорошо известно, что неадекватные биопсии могут ошибочно диагностировать злокачественную язву желудка как доброкачественную, и по этой причине старое изречение о том, что язву желудка следует эндоскопировать до заживления, остается в силе. Ранний рак желудка представляет большую проблему. Они могут не казаться явно злокачественными, их легко пропустить, и их труднее биопсировать. Последствия пропуска этих ранних излечимых опухолей также более серьезны, поскольку они могут проявляться только тогда, когда симптомы прогрессируют, несмотря на мощное кислотоподавляющее лечение.По всей вероятности, они тогда будут на поздней неизлечимой стадии. Ранний рак желудка может прогрессировать в течение многих лет, и многие из них будут существовать на фоне атрофического гастрита, кишечной метаплазии или дисплазии. В этом исследовании у двух пациентов рак был диагностирован при первой ежегодной контрольной эндоскопии, а еще у одного пациента диагноз был поставлен через 12 месяцев после того, как эндоскопия подтвердила заживление язвы. Невозможно определить, были ли они изначально пропущенными ранним раком желудка или ранней злокачественной язвой, «залеченной» подавлением кислотности.Тот факт, что семь из 10 обнаруженных в ходе эпиднадзора случаев рака были обнаружены в течение пяти лет, добавляет веса этой идее, но даже если это так, это не имеет клинического значения. В соответствии с текущими протоколами эти пациенты были бы выписаны, но наблюдение оказалось успешным в выявлении рака до того, как он перешел на позднюю стадию.

Это исследование подтвердило цели ранней диагностики и повышения выживаемости. В группе наблюдения доля операбельных опухолей увеличилась до 93% (13/14).Из 10 случаев строгого соблюдения протокола наблюдения все случаи были операбельными. В этой подгруппе, кроме единственной послеоперационной смерти (III стадия, наблюдение по поводу язвенной болезни желудка), у всех пациентов была I, II стадия или ранний рак желудка III стадии, и ни у кого не было рецидива заболевания.

Принятие ежегодной эндоскопии было серьезной проблемой в этом исследовании. Общее признание составляет только порядка 50%, но теперь, когда важность этих поражений может быть полностью оценена, возможно, что пациенты будут более восприимчивы к наблюдению и согласуются с ним.

Чтобы программа скрининга была эффективной, она должна быть приемлемой, чувствительной и специфичной, а также выявлять опухоли на ранней стадии, когда можно улучшить исход. Надзор за определенной группой высокого риска, по-видимому, соответствует этим критериям. Стоимость программы скрининга значительна. Из года в год примерно 21% новых пациентов, обращающихся за эндоскопией, будут иметь поражения, которые, согласно протоколам этого исследования, требуют ежегодной эндоскопии наблюдения. Последующее наблюдение за этими пациентами будет серьезной задачей.Ограничение эпиднадзора группой с атрофическим гастритом и кишечной метаплазией уменьшит количество пациентов, нуждающихся в скрининге, примерно на треть. В этой группе риск развития рака желудка составляет порядка 10% в течение 10 лет. Предполагая ежегодное проведение эндоскопии, частота обнаружения рака желудка в группе будет составлять примерно 1 случай на 100 эндоскопий или, если наблюдение проводилось каждые 18 месяцев, 1 случай на 66 эндоскопий. Это выгодно отличается от открытого доступа (1 на 77), особенно если принять во внимание раннюю стадию заболевания при постановке диагноза и лучшую выживаемость.Если предположить, что доля заболеваний I и II стадий остается такой же, как и в этом исследовании (0,64), количество эндоскопий, необходимых для выявления одного рака I или II стадии, составит 103 по сравнению с 257 при открытом доступе.

Это исследование само по себе не предлагает достаточных доказательств, чтобы призвать к общенациональной программе эпиднадзора. Это небольшие и важные вопросы, касающиеся оптимального временного интервала между скрининговыми эндоскопиями, результатов лечения пациентов, не прошедших наблюдение, потенциала снижения общей смертности от рака желудка среди населения или влияния повышения осведомленности пациентов на изменение желудочно-кишечных симптомов. в диагностике рака на ранней стадии не рассматривались.Однако исследование показывает, что потенциальные преимущества такой программы скрининга велики и требуют дальнейшего изучения в крупномасштабном многоцентровом рандомизированном контролируемом исследовании по наблюдению за кишечной метаплазией и атрофическим гастритом.

ССЫЛКИ

  1. Кампания исследования рака . Информационный бюллетень 1. Заболеваемость — Великобритания. Кампания по исследованию рака, 1998 г.

  2. Кампания по исследованию рака . Информационный бюллетень 24.Рак желудка. Cancer Research Campaign, 1995.

  3. Allum WH , Powell DJ, McConkey CC, et al . Рак желудка: 25-летний обзор. Бр Дж. Surg1989;76:535–40.

  4. Kampschoer GH , Fujii A, Masuda Y. Рак желудка обнаружен при массовом обследовании. Сравнение массового обследования и амбулаторного выявления. Scand J Gastroenterol1989;24:813–17.

  5. Хисамити С .Скрининг рака желудка. Мир J Surg1989;13:31–7.

  6. Hundahl SA , Stemmermann GN, Oishi A. Расовые факторы не могут объяснить лучшие результаты лечения рака желудка у японцев. Arch Surg1996;131:170–5.

  7. Баба Х , Маэхара Ю, Такеучи Х, и др. . Влияние диссекции лимфатических узлов на прогноз у пациентов с ранним раком желудка без поражения лимфатических узлов. Хирургия1995;177:165–9.

  8. Сью-Линг Х.М. , Мартин И., Гриффит Дж., и др. .Ранний рак желудка: в одном хирургическом отделении пролечено 46 случаев. Gut992;33:1318–22.

  9. Hallissey MT , Allum WH, Jewkes AJ, и др. . Раннее выявление рака желудка. BMJ1990;301:513–15.

  10. Корреа П . Канцерогенез желудка человека: многоэтапный и многофакторный процесс – Первая лекция по эпидемиологии и профилактике рака, присуждаемая Американским онкологическим обществом. Рак Res1992; 52: 6735–40.

  11. Лэнсдаун М. , Квирк П., Диксон М.Ф., и др. .Дисплазия слизистой оболочки желудка высокой степени: маркер карциномы желудка. Gut1990;31:977–83.

  12. Коккола А. , Хаапиайнен Р., Лаксен Ф., и др. . Риск рака желудка у пациентов с дисплазией слизистой оболочки, связанной с атрофическим гастритом: последующее исследование. Дж. Клин Патол, 1996; 49:979–84.

  13. Виллако К. , Кекки М., Маарус Х.И., и др. . Хронический гастрит: прогрессирование воспаления и атрофии в шестилетнем эндоскопическом наблюдении случайной выборки из 142 городских жителей Эстонии.Scand J Gastroenterol Suppl1991;186:135–41.

  14. Wu MS , Shun CT, Lee WC, и др. . Риск рака желудка в связи с инфекцией Helicobacter pylori и подтипами кишечной метаплазии. Бр Дж Рак1998;78:125–8.

  15. Филипе М.И. , Муньос Н., Матко И., и др. . Типы кишечной метаплазии и риск рака желудка: когортное исследование в Словении. Int J Cancer1994;57:324–9.

  16. Роккас Т. , Филипе М.И., Сладен Г.Э.Выявление повышенной заболеваемости ранним раком желудка у пациентов с кишечной метаплазией III типа, находящихся под тщательным наблюдением. Gut1991;32:1110–13.

  17. Филдинг Дж.В. , Рогински С., Эллис Д.Дж., и др. . Клинико-патологическая стадия рака желудка. Бр Дж. Surg1984;71:677–80.

  18. Ругге М. , Фаринати Ф., Баффа Р., и др. . Эпителиальная дисплазия желудка в естественном течении рака желудка: многоцентровое проспективное последующее исследование.Междисциплинарная группа по эпителиальной дисплазии желудка. Гастроэнтерология, 1994; 107:1288–96.

Характеристики неопухолевого эпителия, появляющегося при раке желудка с эрадикацией Helicobacter pylori и без нее: ретроспективное исследование

Abstract

При раке желудка (РЖ) часто появляется неопухолевой эпителий (НЭ). Мы исследовали гистологические особенности НЭ в сравнении между НР-эрадикированными и НР-инфицированными РЖ. Мы зарегистрировали 40 HP-эрадикированных и 40 HP-инфицированных GC, соответствующих по размеру, макроскопическому и гистологическому типу.НЭ классифицировали на полножелезистый и поверхностный; первая была неопухолевой железой, изолированной внутри рака, а вторая была НЭ на поверхности рака. Тип поверхности был дополнительно разделен на НЭ у края рака (тип маргинальной поверхности) и НЭ внутри рака (тип внутренней поверхности). Первичными конечными точками были частота и отношение длины (отношение к длине рака) НЭ. Вторичными конечными точками были отношения между НЭ и клинико-патологическими факторами, включая эндоскопические признаки гастритоподобного вида (ГЛА), красноватого вдавленного поражения (РДЛ) и белой узловатой слизистой оболочки (WNM).Соотношение частоты и длины типа внутренней поверхности в HP-эрадикированных GCs было значительно выше (82,5% против 50%, P = 0,005) и больше (11,6 ± 10,6 против 4,2 ± 9,9, P <0,001), чем у HP. -инфицированных ГК, причем увеличение было более значительным по прошествии времени после эрадикации НР. Соотношение частоты и длины типа маргинальной поверхности и типа полной железы существенно не различалось между двумя группами, но сосуществование типов внутренней поверхности и полной железы было статистически значимым (p < 0.001). Частота GLA, RDL и WNM в HP-эрадикированных GC была значительно выше, чем в HP-инфицированных GC. ГЛК-положительные РЖ более широко охватывались типом внутренней поверхности, чем ГЛК-отрицательные РЖ (13,3% против 6,6%, P = 0,003). Различные типы НЭ были отмечены при раке желудка, и было показано, что тип НЭ внутренней поверхности в значительной степени связан с раком, эрадикированным HP, и ГЛК.

Образец цитирования: Noda H, Kaise M, Wada R, Koizumi E, Kirita K, Higuchi K, et al.(2021) Характеристики неопухолевого эпителия, который появляется при раке желудка с эрадикацией Helicobacter pylori и без нее: ретроспективное исследование. ПЛОС ОДИН 16(3): е0248333. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0248333

Редактор: Санджив Махадева, Медицинский факультет Малайского университета, МАЛАЙЗИЯ

Получено: 14 октября 2020 г .; Принято: 25 февраля 2021 г .; Опубликовано: 10 марта 2021 г.

Copyright: © 2021 Noda et al.Это статья с открытым доступом, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника.

Доступность данных: Все файлы данных доступны в базе данных DRYAD (DOI https://doi.org/10.5061/dryad.x69p8czgp).

Финансирование: Авторы не получали специального финансирования для этой работы.

Конкурирующие интересы: Авторы заявили об отсутствии конкурирующих интересов.

Введение

В предыдущих отчетах указывалось, что эрадикация Helicobacter pylori (HP) снижает заболеваемость раком желудка (РЖ), но РЖ все еще обнаруживаются после эрадикации HP [1–3]. Клинико-патологические характеристики РЖ, эрадикированных НР, отличаются от таковых НР-инфицированных РЖ. Большинство РЖ, эрадикированных HP, небольшие, депрессивные и в основном состоят из аденокарцином дифференцированного типа [4,5], что соответствует тубулярным аденокарциномам в классификации Японской ассоциации рака желудка (JGCA) [6].

РЖ с эрадикацией НР часто бывает трудно диагностировать, поскольку их микроповерхностные и микрососудистые паттерны аналогичны таковым в окружающей воспалительной слизистой оболочке при эндоскопии с увеличением в сочетании с узкоспектральной визуализацией (ME-NBI). Kobayashi [7] назвал сложную эндоскопическую находку гастритоподобной картиной (GLA) и предположил, что эта находка связана с поверхностной дифференцировкой аденокарциномы. Kitamura [8] сообщил, что эпителий с атипией низкой степени (ELA) часто присутствовал на поверхности GCs, эрадикированных HP.Saka показал, что GCs, эрадикированные HP, часто сопровождают неопухолевой эпителий (NE), который не проявляет цитологической атипии и, таким образом, образует четкую границу между раковыми тканями [9]. НЭ, ЭЛА и поверхностная дифференцировка являются ключевыми патологическими явлениями, которые возникают при РЖ после эрадикации НР и могут вызвать трудности в постановке эндоскопического диагноза РЖ. Еще одной причиной затруднения могут быть различные изменения слизистой оболочки на фоне H . pylori – эрадикированная слизистая оболочка желудка, которая включает красноватые вдавленные поражения (RDL), имитирующие небольшие вдавленные раковые образования [10], множественные белые приподнятые поражения (MWEL) [11,12] и белые узловатые слизистые оболочки (WNM), которые распространяются на соседние атрофические области в теле желудка.

В настоящем исследовании мы подробно изучили характеристики НЭ и выяснили взаимосвязь между НЭ и клинико-патологическими факторами в НР-эрадикированных и НР-инфицированных РЖ.

Материалы и методы

Объекты исследования

В общей сложности 432 ранних РЖ, удаленных с помощью эндоскопической подслизистой резекции (ESD) в больнице Медицинской школы Ниппон (Токио, Япония) с апреля 2013 г. по октябрь 2018 г., были признаны подходящими для участия в настоящем исследовании. На основании статуса HP GC были классифицированы на 122 GC с эрадикацией HP, 121 GC с HP-инфекцией и 189 GC с неопределенным статусом HP.Затем мы извлекли 80 ранних GC (40 HP-эрадикированных GC и 40 HP-инфицированных GC), которые были сопоставлены по макроскопическому типу, размеру опухоли и гистологическому типу аденокарциномы. Используя эти 80 соответствующих ГК, мы оценили НЭ и клинические характеристики.

Инфекционный статус НР оценивали следующим образом: НР-инфицированные ГК определяли как полученные от пациентов, инфицированных НР на момент ЭСД. Инфекция HP считалась присутствующей, если хотя бы один из следующих тестов был положительным: 13 Дыхательный тест с мочевиной C (UBT, Otsuka, Tokushima, Japan), тест на антиген HP в кале (Premier Platinum HpSA; Meridian Bioscience, Cincinnati, OH, США) и антитела HP IgG в сыворотке (E-plate, Eiken, Tokyo, Japan) с пороговым уровнем, установленным на уровне 10.НР-эрадикированные ГК были определены как полученные от пациентов, которые имели определенный анамнез эрадикационной терапии и были НР-негативными при тесте на UBT или антиген в кале. Время, прошедшее с момента эрадикации HP у подходящих пациентов, было собрано из медицинских карт и проанализировано в соответствии с количеством месяцев.

Исследование проводилось в соответствии с Хельсинкской декларацией. Протокол исследования с отказом от участия был одобрен комитетом по медицинской этике больницы Nippon Medical School (регистрационный номер: 30-02-1077).Мы собрали все данные из анонимных клинических данных в период с октября 2018 г. по апрель 2019 г. Все данные были полностью анонимизированы перед анализом для защиты конфиденциальности пациентов.

Эндоскопические оценки

Пациенты, соответствующие критериям, прошли эндоскопическое обследование с помощью увеличительного эндоскопа (GIF-h360Z, GIF-h390Z; Olympus Medical System, Токио, Япония) перед ESD. Эндоскопическая диагностика рака с визуализацией в белом свете и ME-NBI основывалась на классификации JGCA [6] и MESDA-G [13].По локализации опухоли делили на верхнюю, среднюю и нижнюю треть желудка в зависимости от продольного положения центра опухоли. Макроскопический тип был классифицирован в соответствии с классификацией JGCA, и в это исследование были включены поверхностные поражения 0-IIa, 0-IIb и 0-IIc. Наличие или отсутствие GLA, RDL, MWEL и WNM ретроспективно оценивалось экспертом-эндоскопистом, который не знал информации о статусе инфекции HP в GCs.

GLA характеризовался с помощью NBI-ME однородными сосочками и/или тубулярными ямками с беловатой каймой, правильными или слабыми микрососудами и нечеткой демаркацией, напоминающими прилежащую нераковую слизистую оболочку [7].RDL были определены как множественные хорошо локализованные неглубокие углубления диаметром ≤20 мм, демонстрирующие явное покраснение по сравнению с окружающей слизистой оболочкой [10]. MWEL были идентифицированы как множественные белые и слегка приподнятые поражения с гладкой поверхностью, которая была четко очерчена [11,12]. Мы определили WNM как поражения с белой выступающей слизистой оболочкой с появлением мелких множественных узелков, прилегающих к атрофической слизистой оболочке тела желудка (рис. 1).

Рис. 1. Репрезентативные эндоскопические изображения.

(a) Эндоскопическая картина в белом свете выявляет признаки гастрита (GLA). (b) Узкополосное изображение с GLA. (c) Узкоспектральная визуализация с увеличительным эндоскопическим изображением с GLA. (d) Эндоскопическая проекция в белом свете выявляет множественные белые приподнятые образования (MWEL). (e) Эндоскопическая картина в белом свете показывает красноватое вдавленное поражение (RDL). (f) Эндоскопическая картина в белом свете показывает белую узловатую слизистую оболочку (WNM).

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0248333.g001

Гистологические анализы

Все образцы ЭСД фиксировали в формалине, разрезали на полоски шириной 2 мм, заливали парафином и окрашивали гематоксилин-эозином (ГЭ).Гистологический тип и глубину опухоли определяли на основе классификации JGCA. Цитологическая степень атипии GC была классифицирована как атипия высокой степени или атипия низкой степени на основании особенностей ядра (размера и формы). Атипия высокой степени определялась как наличие набухших ядер неправильной формы. Атипия низкой степени определялась удлиненными ядрами. Что касается гистологической оценки фоновой слизистой оболочки, мы ретроспективно оценили степень воспалительной клеточной инфильтрации и кишечной метаплазии на предметных стеклах HE образцов ESD.Согласно обновленной Сиднейской системе [14], степени нейтрофильной и мононуклеарной инфильтрации были разделены на две категории следующим образом: от нормальной до легкой и от умеренной до тяжелой. В зависимости от степени кишечной метаплазии в окружающей слизистой оболочке рак желудка был разделен на рак, происходящий из кишечной метаплазии (ГК-ИМ), и рак слизистой оболочки желудка (ГК-ГМ). GC-IM определяли по наличию кишечной метаплазии с обеих сторон образца ESD, окружающего очаг рака желудка.GC-GM определяли по отсутствию кишечной метаплазии с обеих сторон или с одной стороны образца ESD, окружающего очаг рака желудка.

NE был оценен одним исследователем без какой-либо клинической информации, включая статус инфекции НР. После оценки два рецензента вместе оценивали результат. НЭ определяли в случаях, отвечающих следующим критериям: 1) цилиндрический эпителий без клеточной атипии по ядерной полярности и форме; 2) цилиндрический эпителий с четким фронтом между окружающими раковыми клетками; и 3) цилиндрический эпителий внутри или на раковой слизистой оболочке.Это определение было совместимо с определением Сака [9], но отличалось от того, что использовалось для поверхностной дифференциации [7] и ELA [8]. НЭ был определен как столбчатый эпителий без клеточной атипии, имеющий четкий фронт с окружающими его раковыми клетками (рис. 2). Мы классифицировали НЭ на поверхностный тип и тип полной железы. Полный тип железы относится к неопухолевым полным железам, изолированным в раковой ткани со структурой, которая распространяется от дна к поверхности слизистой оболочки (рис. 3b). Поверхностный тип относится к НЭ, расположенным только на поверхности раковой ткани.Тип поверхности был далее разделен на тип внутренней поверхности и тип маргинальной поверхности; первый был NE внутри раковой слизистой оболочки (рис. 3c), а второй был NE на краю раковой слизистой оболочки (рис. 3d). Частоту и протяженность НЭ оценивали с использованием репрезентативного гистологического среза с наибольшим диаметром опухоли в каждом случае. Длину NE рассчитывали как отношение длины NE (%), которое представляет собой длину каждого NE, деленную на длину рака (рис. 3e), измеренную с использованием репрезентативного гистологического среза с наибольшим диаметром рака.

Рис. 2. Определение неопухолевого эпителия (НЭ).

(а) Столбчатый эпителий в пределах GC не имеет атипии (синяя пунктирная линия). Эти клетки не определяются как НЭ, потому что они не имеют четкого фронта с окружающими раковыми клетками. Считается, что это эпителий с атипией низкой степени или поверхностной дифференцировкой. (b) Столбчатый эпителий в пределах GC не имеет атипии (зеленая пунктирная линия). Эти клетки определяются как НЭ, потому что они имеют четкую переднюю часть с окружающими раковыми клетками (зеленая стрелка).(а, б, гематоксилин-эозин, исходное увеличение × 200, масштабная линейка = 50 мкм).

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0248333.g002

Рис. 3. Схематические иллюстрации и репрезентативные микрофотографии для каждого типа неопухолевого эпителия (NE).

(a-1) Схематическое изображение рака желудка (РЖ) без НЭ. (a-2) Репрезентативная микрофотография GC без НЭ. (b-1) Схематическое изображение НЭ с полным сальником. НЭ появляется снизу на поверхность слизистого слоя в пределах ГК.(b-2) Репрезентативная микрофотография полного типа железы. На микрофотографии видно, что между тубулярными раковыми железами появляется новообразование. (б-3) Микрофотография с большим увеличением полножелезного типа. (c-1) Схематическое изображение типа внутренней поверхности. НЭ появляется поверхностно во внутренней области ГК. (c-2) Репрезентативная микрофотография типа внутренней поверхности NE. На микрофотографии видно, что НЭ лежит поверх тубулярных раковых желез. Поверхностная часть желтого пунктира представляет собой поле типа внутренней поверхности NE.(c-3) Микрофотография с большим увеличением типа внутренней поверхности. (d-1) Схематическое изображение типа маргинальной поверхности. НЭ постоянно появляется на фоне слизистой оболочки. (d-2) Репрезентативная микрофотография типа маргинальной поверхности. На микрофотографии видно, что НЭ, продолжающееся от фона слизистой оболочки, покрывает тубулярные раковые железы. Левая сторона желтой пунктирной линии представляет собой область нераковой слизистой оболочки, а правая сторона представляет собой область раковой слизистой оболочки. (г-3) Микрофотография с большим увеличением по типу маргинальной поверхности.(e) Метод измерения отношения длины NE. Отношение длины NE представляет собой общую длину NE, деленную на длину рака, измеренную с использованием репрезентативного гистологического среза с максимальным диаметром рака, умноженную на 100. (a-2, малое увеличение, масштабная линейка = 200 мкм; b -2, в-2, г-2, среднее увеличение, масштабная линейка = 100 мкм; б-3, в-3, г-3, большое увеличение, масштабная линейка = 50 мкм).

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0248333.g003

Статистический анализ

Все статистические анализы проводились с использованием программного обеспечения EZR (Медицинский центр Сайтама, Медицинский университет Дзичи) [15].Мы проанализировали исходные характеристики и результаты этого исследования, используя U-критерий Манна-Уитни для непрерывных переменных, критерий хи-квадрат или точный критерий Фишера для категориальных переменных, а апостериорный критерий Тьюки использовался для множественных сравнений. Считалось, что значение P <0,05 указывает на статистически значимое различие.

Результаты

Сравнение клинико-патологических особенностей между HP-эрадикированным GC и HP-инфицированным GC

Не было никаких существенных различий в размере опухоли, макроскопическом типе, гистологическом типе или цитологической атипии между HP-инфицированными и эрадикированными HP GC (таблица 1).Воспалительная клеточная инфильтрация как нейтрофилами, так и мононуклеарными клетками была значительно выражена в HP-инфицированных GC по сравнению с HP-эрадикированными GC. При оценке наличия НЭ было обнаружено, что тип внутренней поверхности значительно чаще встречается у НР-эрадикированных РЖ, чем у НР-инфицированных РЖ (82,5% против 50,0%, P = 0,005), тогда как частота другого типа два типа (тип маргинальной поверхности и тип полной железы) не различались заметно между двумя группами GC. Что касается эндоскопических данных, частота GLA, RDL и WNM в HP-эрадикированных GC была значительно выше, чем в HP-инфицированных GC.Не было никаких существенных различий в MWEL между двумя группами ГК.

Как показано на диаграмме Венна на рис. 4 и в табл. 1, частота сосуществования 2 или 3 типов НЭ в НР-эрадикированных ГК (28 из 40, 70%) была значительно ( P = 0,002) выше, чем у частота в НР-инфицированных РЖ (14 из 40, 35%). Результаты соотношения длин НЭ были аналогичны результатам частоты НЭ. Соотношение длины внутренней поверхности в GC с эрадикацией HP было значительно больше, чем в HP-инфицированных GC, но соотношение длины типа полной железы и маргинальной поверхности заметно не различалось между двумя группами GC (таблица 1).

Факторы, относящиеся к типу внутренней поверхности NE

Из трех типов НЭ только тип внутренней поверхности был в значительной степени связан с GC, ликвидированными HP. Затем мы оценили факторы, связанные с наличием типа внутренней поверхности NE (таблица 2). Наличие и длина НЭ с полной железой были значимо ( P <0,001) связаны с наличием типа внутренней поверхности. Глубина опухоли, гистологический тип, цитологическая атипия, тип маргинальной поверхности и эндоскопические данные (данные не показаны) не были связаны с типом внутренней поверхности.

Связь между NE и GLA

Сравнение НЭ между группами, положительными по ГЛК (16 случаев) и отрицательными (64 случая), показало, что наличие ГЛК было связано с частотой типа внутренней поверхности (14 из 16, 87,5%; против 39 из 64, 60,9%). ; P = 0,07), а GLA-положительные GC были более широко покрыты НЭ внутренней поверхности, чем GLA-отрицательные GC (13,3% против 6,6%, P = 0,003). Однако частота и соотношение длины маргинальной поверхности и полного типа железы не различались между GLA-положительными и GLA-отрицательными GC.

Взаимосвязь между НЭ и степенью кишечной метаплазии в слизистой оболочке, окружающей ГК

Затем мы исследовали взаимосвязь между НЭ и слизистой оболочкой, окружающей РЖ. По гистологическим особенностям слизистой вокруг очага поражения РЖ классифицировали на РЖ-ИМ, происходящие из кишечной метаплазии, и РЖ-ГМ, происходящие из слизистой оболочки желудка. Затем мы сравнили клинико-патологические особенности между GC-IM и GC-GM (таблица 3). Инфекционный статус HP (текущая инфекция/после эрадикации) не отличался между GC-IM и GC-GM.Глубина опухоли GC-GM была значительно больше по сравнению с GC-IM. Частота НЭ полной железы при ГК-ИМ (51,5%) была достоверно (p = 0,037) выше по сравнению с ГК-ГМ (27,7%), тогда как частота типа внутренней поверхности и типа маргинальной поверхности не различалась между ГК. -ИМ и ГК-ГМ.

Для того, чтобы выяснить, почему НЭ с полной железой встречается часто при GC-IM, была дополнительно подробно изучена взаимосвязь между двумя типами GCs и НЭ с полной железой. Мы подразделили тип НЭ с полной железой на кишечный тип (состоящий из кишечной метаплазии) и желудочный тип (состоящий из желудочной железы без кишечной метаплазии).Как показано в таблице 4, кишечный тип полной железы NE часто наблюдался при GC-IM, происходящем из кишечной метаплазии, тогда как желудочный тип полной железы NE часто наблюдался при GC-GM, происходящем из слизистой оболочки желудка без слизистой оболочки кишечника. Этот результат указывал на то, что гистологическая природа новообразования полных желез при РЖ соответствовала природе слизистой оболочки, окружающей РЖ. В этой когорте исследования GC-GM (47/80 = 59%) доминировало по сравнению с GC-IM (33/80 = 41%), и, таким образом, была выдвинута гипотеза, что желудочный тип НЭ полной железы будет доминировать в сравнению с кишечным типом.Однако кишечный тип (19/80, 23,8%) преобладал по сравнению с желудочным типом (11/80, 13,8%), что позволяет предположить, что столбчатая железа, состоящая из кишечной метаплазии, может легче оставаться в ткани рака желудка, поскольку полная железы типа НЭ.

Связь между НЭ и временем, прошедшим после искоренения HP

Время, прошедшее после эрадикационной терапии, было подробно известно у 30 из 40 пациентов с эрадикацией HP; среднее время составило 26 месяцев (от 6 до 180 месяцев).Мы разделили 30 пациентов на две категории: группу с ранним началом (время после эрадикации < 60 месяцев [5 лет]) и группу с поздним началом (время > 60 месяцев). Сравнение клинико-патологических особенностей между группами с ранним и поздним началом показано в таблице 5. Частота НЭ типа внутренней поверхности в группе с поздним началом, как правило, выше, чем в группе с ранним началом (100% против 68,4%, P = 0,061). Группа с поздним началом была значительно связана с более высоким уровнем типа внутренней поверхности (14.8% против 7,9%, P = 0,042), но не с типом маргинальной поверхности или типом полной железы. Не было никаких существенных различий между двумя группами в отношении локализации опухоли, размера опухоли, макроскопического типа и глубины опухоли.

Обсуждение

НЭ наблюдался в тканях GC в различных формах. Таким образом, мы классифицировали НЭ на три типа: тип полной железы, тип внутренней поверхности и тип маргинальной поверхности, в зависимости от расположения и структуры. Используя эту классификацию, мы показали, что тип внутренней поверхности чаще и шире наблюдается в НР-эрадикированных РЖ, чем на НР-инфицированных РЖ.Увеличение типа внутренней поверхности становилось более значительным по прошествии времени после эрадикации НР. Хотя тип маргинальной поверхности и тип полных желез не показали статистически значимой связи с эрадикированным HP GC, комбинированное присутствие двух или трех типов NE было более частым в HP-эрадикированных GC, чем в HP-инфицированных GC.

Происхождение НЭ внутреннего поверхностного типа и механизм, лежащий в основе его частого и длительного присутствия в НГ-эрадикированных GC, неизвестны.Одним из возможных источников НЭ внутренней поверхности являются сами раковые клетки. Однако, в то время как происхождение ELA может быть связано с поверхностной дифференцировкой самих раковых клеток, НЭ имеет четкую границу с раковой тканью и, таким образом, не может быть получен из раковых клеток путем поверхностной дифференцировки. Другое возможное происхождение – неопухолевые железы, которые существуют рядом с внутренней поверхностью типа NE. Действительно, настоящее исследование показало очень сильную связь между наличием НЭ полной железы и НЭ внутренней поверхности (p < 0.001), что свидетельствует о заметном сосуществовании двух типов НЭ. Во время прогрессирования рака некоторые неопухолевые железы могут оставаться в раковой ткани желудка, независимо от статуса HP, как показано в этом исследовании. Таким образом, эрадикация НР может каким-то образом стимулировать фовеолярную пролиферацию изолированных неопухолевых желез, которые затем распространяются на раковую ткань и становятся НЭ внутреннего поверхностного типа. Предыдущие исследования показали, что MUC5AC, который специфичен для фовеолярного эпителия, снижается при инфицировании HP и увеличивается при эрадикации HP [16–18].Гиперпластические изменения фовеолярного эпителия в виде множественных беловатых плоских приподнятых очагов (БВВЛ) [19] часто наблюдаются после эрадикации НР [11]. В настоящем исследовании частота WNM, связанная с фовеолярной гиперплазией, была значительно выше в HP-эрадикированных GC, чем в HP-инфицированных GC. Взятые вместе, эти данные свидетельствуют о том, что эрадикация HP вызывает пролиферацию фовеолярного эпителия неопухолевых желудочных желез при РЖ, что может привести к частому появлению НЭ внутреннего поверхностного типа у эрадикированных HP с течением времени.

Некоторые раковые опухоли, удаленные с помощью НР, имеют микроповерхностные и микроваскулярные паттерны, сходные с окружающей воспалительной слизистой оболочкой, что затрудняет эндоскопическую диагностику рака. Кобаяши и др. [7] первоначально сообщили об этом сложном эндоскопическом находке как о GLA и обнаружили, что GLA чаще встречалась в HP-эрадикированных GC, чем в HP-инфицированных GC, и значительно коррелировала с гистологической поверхностной дифференцировкой. Сака сообщил о значительной взаимосвязи между GLA и NE. НЭ, покрывающий более 10% площади рака, наблюдался более чем в 90% случаев РЖ с наличием ГЛК, но только в 12 случаях.5% ГК без ГЛК. Результаты настоящего исследования были сравнимы с результатами этих предыдущих исследований, и мы показали, что НЭ внутренней поверхности был в значительной степени связан с ГЛК, в то время как два других типа НЭ не были связаны. Общая длина НЭ была значительно больше у ГЛК-положительных РЖ, чем у ГЛК-отрицательных РЖ, но соотношение длины НЭ у ГЛК-положительных РЖ в нашем исследовании составило 24,3%. Следовательно, НЭ может быть частичной причиной ГЛК, а сочетание НЭ и поверхностной дифференцировки или ЭЛА может быть связано с ГЛК.

В этом исследовании мы дополнительно изучили тип НЭ полной железы, используя классификацию кишечного типа и желудочного типа. В результате кишечный тип полной железы НЭ часто наблюдался при GC-IM, происходящем из кишечной метаплазии, тогда как желудочный тип полной железы NE часто наблюдался при GC-GM, происходящем из слизистой оболочки желудка без кишечной метаплазии. Этот результат свидетельствует о том, что NE полного типа железы может быть неопухолевой железой, которая остается в раковой ткани желудка во время прогрессирования рака.Интересно, что тип кишечной метаплазии полной железы NE был доминирующим по сравнению с желудочным типом, тогда как GC-IM не был доминирующим по сравнению с GC-GM в этой когорте исследования, что указывает на то, что кишечная метаплазия могла легче оставаться в ткани рака желудка, поскольку полная железа типа NE.

Некоторые ограничения, связанные с настоящим исследованием, заслуживают упоминания. Во-первых, это исследование было одноцентровым ретроспективным исследованием с использованием 40 HP-инфицированных и 40 HP-эрадикированных GC, извлеченных из 243 GC, резецированных с помощью ESD.Мы предположили, что макроскопический тип, размер рака и гистологический тип рака могут влиять на особенности НЭ, поэтому мы извлекли эти 80 GC путем сопоставления этих факторов 1: 1. В результате у большинства испытуемых были обнаружены небольшие РЖ, в основном состоящие из высокодифференцированной аденокарциномы (tub1). Таким образом, неясно, проявляет ли низкодифференцированная аденокарцинома или аденокарцинома смешанного типа сходное поведение в отношении НЭ. В будущем потребуются дальнейшие крупномасштабные исследования, поскольку число пациентов, включенных в настоящее исследование, было относительно небольшим.Во-вторых, мы оценивали NE, но не поверхностную дифференцировку или ELA, которые, как сообщается, участвуют в GLA. Наиболее очевидное различие между NE и поверхностной дифференцировкой или ELA заключается в наличии или отсутствии фронта, вызванного разницей в клеточной атипии между раковыми клетками и неопухолевыми клетками. Этот фронт относительно легко идентифицировать, и распознаваемость НЭ на основе этого фронта может существенно не различаться среди исследователей. И наоборот, в некоторых GC может быть трудно идентифицировать поверхностную дифференциацию или ELA.В GCs с атипией высокой степени поверхностная дифференцировка или ELA могут быть распознаны по постепенному изменению от части с высокой степенью атипии до поверхностной части с атипией низкой степени. Однако при РЖ с атипией низкой степени идентифицировать поверхностную дифференцировку или ELA может быть трудно, так как почти все раковые ткани демонстрируют атипию низкой степени, и скорость ее распознавания у разных исследователей может различаться. GC с атипией низкой степени составляли около половины GC, включенных в это исследование, по этим причинам мы оценивали только NE, а не поверхностную дифференцировку или ELA.В заключение, в GC были обнаружены различные типы NE, и было обнаружено, что NE типа внутренней поверхности, который может быть получен из NE типа полной железы, является существенным гистологическим изменением GCs, устраненных HP. Наличие внутриповерхностного НЭ частично может быть причиной трудностей эндоскопической диагностики рака.

Благодарности

Мы благодарим г-жу Монику Окада и г-жу Йошико Осуги за их отличную поддержку в сборе данных.

Каталожные номера

  1. 1.Фукасе К., Като М., Кикучи С., Иноуэ К., Уэмура Н., Окамото С. и др. Влияние эрадикации Helicobacter pylori на заболеваемость метахронной карциномой желудка после эндоскопической резекции раннего рака желудка: открытое рандомизированное контролируемое исследование. Ланцет. 2008; 372: 392–7. пмид:18675689
  2. 2. Lee YC, Chiang TH, Chou CK, Tu YK, Liao WC, Wu MS, et al. Связь между эрадикацией Helicobacter pylori и заболеваемостью раком желудка: систематический обзор и метаанализ.Гастроэнтерология. 2016; 150:1113–1124. пмид:26836587
  3. 3. Косунен Т.Ю., Пуккала Э., Сарна С., Сеппяля К., Аромаа А., Кнект П. и др. Рак желудка у финских пациентов после лечения инфекции Helicobacter pylori : когортное исследование. Инт Джей Рак. 2011; 128:433–439. пмид:20309944
  4. 4. Ямамото К., Като М., Такахаши М., Ханеда М., Шинада К., Нисида У. и др. Клинико-патологический анализ рака желудка на ранней стадии, обнаруженного после успешной эрадикации Helicobacter pylori .Хеликобактер. 2011;16:210–216. пмид:21585606
  5. 5. Мацуо Т., Ито М., Тацугами М., Бода Т., Таката С., Танака С. и др. Развитие рака желудка после эрадикационной терапии Helicobacter pylori : новая форма неоплазии желудка. пищеварение. 2012;85:61–7. пмид:22223100
  6. 6. Японская ассоциация рака желудка. Японская классификация рака желудка: 3-е английское издание. Рак желудка. 2011;14:101–12. пмид:21573743
  7. 7. Кобаяси М., Хашимото С., Нишикура К., Мидзуно К., Такеучи М., Сато Ю. и др.Увеличение узкоспектральной визуализации поверхностной дифференцировки при раннем дифференцированном раке желудка после эрадикации Helicobacter pylori . Дж. Гастроэнтерол. 2013;48:1332–42. пмид:23420575
  8. 8. Китамура Ю., Ито М., Матусо Т., Бода Т., Ока С., Йошихара М. и др. Характерный эпителий с атипией низкой степени появляется на поверхности рака желудка после успешной эрадикационной терапии. Хеликобактер. 2014;19:289–95. пмид:24766284
  9. 9.Сака А., Яги К., Нимура С. Эндоскопические и гистологические особенности рака желудка после успешной эрадикационной терапии Helicobacter pylori . Рак желудка. 2016;19:524–530. пмид:25752268
  10. 10. Котачи Т., Ито М., Бода Т., Кисо М., Масуда К., Хата К. и др. Клиническое значение красноватых вдавленных поражений, наблюдаемых на слизистой оболочке желудка после эрадикации Helicobacter pylori . пищеварение. 2018;98:48–55. пмид:29672300
  11. 11. Хатано Ю., Харума К., Камада Т., Шиотани А., Такахари К., Мацумото М. и др.Факторы, связанные с черным пятном желудка, белой плоской приподнятой слизистой оболочкой и слизистой оболочкой, похожей на булыжник: поперечное исследование. пищеварение. 2018;98:185–193. пмид:29870991
  12. 12. Адачи К., Миширо Т., Окада М., Киношита Ю. Распространенность множественных белых и плоских приподнятых поражений у лиц, проходящих медицинский осмотр. Интерн Мед. 2018;57:1213–1218. пмид:29279510
  13. 13. Муто М., Яо К., Кайсе М., Като М., Уэдо Н., Яги К. и др. Простой диагностический алгоритм эндоскопии с увеличением при раннем раке желудка (MESDA-G).Копать эндоск. 2016;28:379–93. пмид:26896760
  14. 14. Диксон М.Ф., Гента Р.М., Ярдли Дж.Х., Корреа П. Классификация и градация гастрита. Обновленная Сиднейская система. Международный семинар по гистопатологии гастрита, Хьюстон, 1994. Am J Surg Pathol. 1996; 20:1161–1181. пмид:8827022
  15. 15. Канда Ю. Исследование бесплатного простого в использовании программного обеспечения «EZR» (Easy R) для медицинской статистики. Пересадка костного мозга. 2013;48:452–8. пмид:23208313
  16. 16.Ван RQ, Фанг DC. Влияние инфекции Helicobacter pylori на экспрессию муцина в карциноме желудка и околораковых тканях. J Гастроэнтерол Гепатол. 2006; 21: 425–31. пмид:16509869
  17. 17. Niv Y. Helicobacter pylori и экспрессия желудочного муцина: систематический обзор и метаанализ. Мир J Гастроэнтерол. 2015;21:9430–9436. пмид:26309370
  18. 18. Берд Дж. К., Ян П., Штернберг Л., Юнкер К. К., Шейман Дж. М., Бресалье Р. С.Аберрантная экспрессия муцина желудка железистого типа в поверхностном эпителии пациентов, инфицированных Helicobacter pylori . Гастроэнтерология. 1997; 113: 455–464. пмид:9247464
  19. 19. Хасегава Р., Яо К., Ихара С., Мияока М., Канемицу Т., Чуман К. и др. Увеличенные эндоскопические данные множественных белых плоских поражений: новый подтип желудочных гиперпластических полипов в желудке. Клин Эндоск. 2018; 51: 558–562. пмид:30458604

Гистология эпителия желудка и предраковые состояния

ВВЕДЕНИЕ

Рак желудка (РЖ) является крупной глобальной проблемой, занимая пятое место по заболеваемости и третье место по смертности от рака во всем мире. В 2018 г. он стал причиной более 1000000 новых случаев заболевания и, по оценкам, 783000 смертей[1].Заболеваемость РЖ зависит от пола и региона. Заболеваемость в два раза выше у мужчин, чем у женщин. Показатели заболеваемости заметно повышены в Восточной Азии, тогда как показатели в Северной Америке и Северной Европе, как правило, низкие и эквивалентны показателям, наблюдаемым в африканских регионах[1]. Факторы риска включают инфекцию Helicobacter pylori ( H. pylori ), семейный анамнез (наследственный диффузный РЖ из-за зародышевых мутаций в CDh2), употребление в пищу продуктов, консервированных путем засолки, и низкое потребление фруктов, инфекцию, вызванную вирусом Эпштейна-Барр, употребление алкоголя. , активное курение табака, употребление продуктов, загрязненных афлатоксином, нитратами и грибами, пернициозная анемия [2].Заболеваемость РЖ снижается во все большем числе стран отчасти из-за уменьшения факторов риска, повышения уровня жизни и более широкого использования программ скрининга среди групп высокого риска [3,4]. Скрининг на ГК рекомендуется в регионах с высокой распространенностью и у пациентов из группы риска. В Японии и Южной Корее национальные программы популяционного скрининга раннего РЖ чаще всего проводятся с использованием рентгенографии с барием или эндоскопического скрининга, предназначенного для пациентов старше 40 или 50 лет. Эти стратегии позволили достичь 5-летней выживаемости более 50% в Японии (60.3%) и Южной Корее (55,7%), что выше, чем в Китае (35,9%) с 2010 по 2014 год[5], а эндоскопия превосходит другие методы скрининга, такие как рентгенография с барием, и является более рентабельной[ 6-8]. В азиатских рекомендациях следует рассматривать лиц с высоким риском, включая пациентов мужского пола, пациентов из Китая, пациентов с родственниками первой степени родства, у которых есть РЖ, пациентов с персистирующей инфекцией H. pylori и пациентов в возрасте 40–45 лет и старше. целенаправленный инвазивный скрининг в регионах с умеренной или низкой заболеваемостью РЖ [9].В отличие от азиатских рекомендаций, европейские рекомендации рекомендуют пациентам с поздними стадиями атрофического гастрита (включая тяжелые атрофические изменения или кишечную метаплазию (КМ) как в антральном отделе, так и в теле тела, OLGA/OLGIM III/IV) проводить высококачественное эндоскопия каждые 3 года. Пациенты с поздними стадиями атрофического гастрита и с семейным анамнезом РЖ могут получить пользу от более интенсивного наблюдения (каждые 1–2 года после постановки диагноза; каждые 3–5 лет при аутоиммунном гастрите) [10].Пациенты с ИМ, особенно с повышенным риском развития РЖ (лица с неполным ИМ или обширным ИМ и семейным анамнезом) и/или с общим повышенным риском развития РЖ (расовые/этнические меньшинства, иммигранты из регионов с высокой заболеваемостью РЖ или лица с родственник первой степени родства с РЖ) может обоснованно выбрать повторную эндоскопию в течение 1 года для стратификации риска [11]. На гастрит H. pylori приходится более 80% гастритов, и персистирующая инфекция может в конечном итоге вызвать хронический атрофический гастрит (ХАГ) посредством канонического процесса, происходящего из острого хронического воспаления.Эрадикация H. pylori устраняет воспалительную реакцию [12]. Неинвазивная стратегия «тестируй и лечи» подходит для неисследованной диспепсии [13]. Стратегия, основанная на эндоскопии, в сочетании с биопсией по Сиднейской системе должна рассматриваться у пациентов с диспептическими симптомами и/или симптомами тревоги или у пожилых пациентов, особенно в популяциях с низкой распространенностью H. pylori (< 10%) [14]. Стратегия скрининга и лечения рекомендуется в сообществах с высоким риском GC [15].GC по-прежнему имеет плохой прогноз, отчасти из-за поздней стадии диагностики. Распознавание предраковых состояний необходимо для лечения раннего РЖ. В этом обзоре мы сосредоточились на предраковых состояниях желудка, включая CAG, метаплазию, фовеолярную гиперплазию и гиперпластические полипы желудка, происходящие из желудочного эпителия, и представляем обзор организации и обновления желудочного эпителия.

ГИСТОЛОГИЧЕСКАЯ КОНСТРУКЦИЯ ЖЕЛУДОЧНОГО ЭПИТЕЛИЯ И ПРОЦЕСС РЕГЕНЕРАЦИИ

Общая гистологическая структура желудочного эпителия

Гистологически самообновляющийся желудочный эпителий покрыт поверхностными слизистыми клетками (ГМК), которые также выстилают примерно 3 миллиона воронкообразных желудочных ямок.В дно этих ямок открываются желудочные железы в области перешейка, шейки и основания. Сочетание ямки и железы называется желудочным узлом[16]. Корпус и тело желудка характеризуются окислительными железами с париетальными клетками (ПК) и главными клетками/зимогенными клетками (ЗК). Желудочные единицы антрального отдела состоят преимущественно из слизистых клеток и в значительной степени лишены PC и ZCs [17]. Эпителий фундальных единиц содержит мезенхимальные стволовые клетки (МСК), ПК, клетки слизистой шейки (МНК), ЗК и несколько типов энтероэндокринных клеток [16].Антральная единица содержит ГМК, клетки антральной железы (АГК) и эндокринные клетки (гастрин-продуцирующие G-клетки, D- и EC-клетки). Гены, используемые для идентификации клеточных кластеров, включают ATP4a (PCs) [18], семейство факторов трилистника 2 (TFF2) и MUC6 (MNCs) [19], MUC5AC и TFF1 (SMCs) [20] и внутренний фактор желудка (GIF) ( ЗК)[21]. Основываясь на своих паттернах экспрессии, муцинозные AGC напоминают MNC. Известно, что слизистая оболочка антрального отдела человека (особенно ГМК в ней) имеет гораздо более высокую скорость обновления, чем слизистая оболочка дна [22].Различные белки, экспрессируемые ГМК фундальной и антральной единиц, такие как желудочная липаза, TFF3, FCGBP и лизоцим, могут быть основой различных скоростей самообновления и могут дополнительно влиять на пространственную организацию бактериальной микробиоты [23]. Эти клетки происходят путем поэтапного созревания из мультипотентных стволовых клеток желудка (GSC) и клеток-предшественников, полученных из GSC, таких как pre-SMC, pre-MNCs, pre-PCs и pre-AGCs, находящихся в перешейке желудочной железы [16,24]. . ZC образуются путем трансдифференцировки MNC во время их нисходящей миграции к основанию желез [25].

ЭПИТЕЛИАЛЬНОЕ ОБНОВЛЕНИЕ ЖЕЛУДКА И ГСК

Подвергаясь бесчисленным ежедневным травмам, желудок по-прежнему функционирует как чрезвычайно эффективный пищеварительный орган и микробный фильтр, главным образом благодаря его регенерации и восстановлению. Быстрое заживление поверхностных поражений происходит посредством процесса миграции клеток, называемого реституцией, который начинается в течение нескольких минут. Непрерывная регенерация посредством дифференцировки и пролиферации стволовых клеток и клеток-предшественников приводит к самообновлению в течение нескольких дней или месяцев [22].Пит-клетки быстро переворачиваются после гибели клетки, фагоцитируются соседней клеткой или экструдируются на поверхность, а их период полураспада, который регулируется индийским ежом и эпидермальным фактором роста (EGF), составляет примерно 3 дня [26,27]. . Период полувыведения ПК и ЗК составляет несколько месяцев. ПК генерируются из пре-ПК, происходящих из GSC, процесс, регулируемый звуковым ежиком (SHH), гастрином и костным морфогенетическим белком (BMP) [27]. За последние несколько лет были получены убедительные доказательства того, что ZC дифференцируются от MNC (процесс, который занимает 14 дней), и этот процесс регулируется Mist1 и ретиноевой кислотой [16,28,29].Степень созревания коррелирует с расстоянием, мигрировавшим от ГСК. МНК расположены в области шейки, ЗК — в основании, а промежуточные пре-ЗК с характеристиками как МНК, так и ЗК — между шейкой и областью основания [25,30]. Переходные клетки с коэкспрессией MUC6 и GIF обнаружены в нормальной слизистой оболочке желудка мышей [31]. Надлежащее созревание MNC-зимогенной линии строго зависит от ПК, возможно, через их функциональную секрецию SHH, BMP и амфирегулина [27].Генетическая абляция PCs блокировала паттерн всего зимогенного клона: предшественники обнаруживали преждевременную экспрессию дифференцированных клеточных маркеров, и полностью дифференцированные ZCs не развивались, и эти аберрации могут также коррелировать с заметными изменениями в архитектуре желудочных единиц [32]. GSCs характеризуются как недифференцированные безгранулярные и митотические клетки, а клетки-предшественники имеют несколько гранул или несколько микроворсинок [33]. Мезенхимальный отдел, окружающий железы, менее изучен и плохо изучен.Он может быть значительно поражен инфекцией H. pylori и инфильтрирован иммунными клетками, включая макрофаги, нейтрофилы, регуляторные Т-клетки, естественные клетки-киллеры и медиаторы воспаления, такие как цитокины, хемокины и металлопротеиназы, которые могут дополнительно способствовать эпителиально-мезенхимальному переходу и канцерогенез[34,35]. МСК обладают мультипотентным потенциалом дифференцировки в различные типы клеток и способностью к заживлению ран, а также способностью стимулировать развитие опухоли [36]. МСК оказывают иммунорегуляторное действие на макрофаги и поляризуют их в сторону М2-подобных опухолеассоциированных макрофагов (ТАМ).В свою очередь, М2-ТАМ модулируют переход «наивных» МСК в МСК опухолевого происхождения, способствуя канцерогенезу за счет индукции процесса ЭМП, метастазирования, иммунной инвазии и резистентности опухолевых клеток к иммунотерапии [37,38].

ГСК могут двунаправленно мигрировать и дифференцироваться в различные типы клеток после апоптоза зрелых клеток[16]. Латеральной экспансии клонов GSC препятствует физический барьер долгоживущих ПК. Только когда PC потеряны, клоны GSC могут распространяться латерально по окружности железы, что может указывать на обратимость атрофии в соответствующих условиях [39,40].GSCs или клетки-предшественники находятся в области перешейка в «нише», области, обеспечивающей оптимальное микроокружение для регуляции физиологического обновления тканей и восстановления после повреждений. Способность клеток стромальной ниши контролировать и модифицировать динамику GSC представляет собой сложный механизм, который управляет регенерацией эпителия и поддержанием целостности ткани [41]. Эти клеточные популяции включают стволовые клетки villin+, Lgr5+, Axin2+ и CCKR2+ в антральном отделе, мРНК TFF2+, клетки Mist1+ и зрелые ZC Troy+ или Lgr5+ в теле, а также клетки Sox2+, eR1+, Lrig1+, Bmi1+ как в антральном отделе, так и в теле.Эти клетки являются основными поставщиками регенерируемых желез в ответ на повреждение и воспаление, регулируемые Wnt5a [42]. Промоторные стволовые клетки виллина обычно находятся в состоянии покоя, но размножаются в ответ на IFN-γ, располагаются в перешейке и могут дифференцироваться во все типы клеток антральных желез. Разрушение Klf4 в виллин+ клетках-предшественниках желудка способствует образованию и прогрессированию GC [43]. Эпителий железы тела желудка мыши поддерживается двумя популяциями стволовых клеток: быстро меняющейся популяцией в области перешейка с широкой сигнатурой экспрессии и покоящейся резервной популяцией в основании, отмеченной экспрессией Troy или Lgr5 [39].Отдельные взрослые стволовые клетки Lgr5+, преимущественно ограниченные основанием зрелых пилорических желез, образуют желудочные органоиды, очень напоминающие пилоро-желудочные единицы in vitro. Lgr5+ стволовые клетки новорожденных, расположенные в основании предполагаемого тела и пилорических желез, способствуют развитию зрелого желудочного эпителия как в области привратника, так и в области тела [44]. Активация передачи сигналов Wnt в этих клетках Lgr5+ может индуцировать GC[44]. Lgr5 или Troy также экспрессируется в основании железы зрелыми ZC, и эти ZC можно культивировать для получения долгоживущих желудочных органоидов, демонстрирующих пластичность и способность пополнять целые желудочные единицы, по существу, выступая в качестве покоящихся «резервных» стволовых клеток для желез. регенерация после травмы [45,46].В этой же зоне стволовые клетки Axin2+/Lgr5-, соседствующие со стволовыми клетками Axin2+/Lgr5+, обладают высокой пролиферативностью и способны заселять целые железы, включая железы основания, при истощении популяции Lgr5+, что может регулироваться стромальными клетками. R-спондин 3, продуцируемый миофибробластами желудка после инфекции H. pylori [41]. CCK2R+/Lgr5- стволовые клетки в антральном отделе и стимулируются гастрином через CCK2R для усиления деления антральных желез и канцерогенеза [47]. Экспрессирующие мРНК TFF2 клетки над областью шейки являются предшественниками слизистой оболочки оксинтов, но не клонов ямок или энтерохромаффин-подобных (ECL) клеток в теле тела.SOX2-положительные клетки обнаруживаются в привратнике и теле желудка мышей и участвуют в нормальной регенерации [48]. Экспрессия энхансерного элемента Runx1 (eR1) присутствует в теле желудка и пилорической железе, а стволовые клетки eR1+ могут генерировать органоиды посредством WENR, зависящего от сигнального пути Wnt. Активация eR1 индуцирует фовеолярную гиперплазию и антрализацию. Клетки Lrig1+ дают начало эпителиальным клеткам желудочного клона как в теле желудка, так и в антральном отделе. Замена поврежденных желудочно-кишечных желез происходит посредством дифференцировки клеток Lrig1+ в нормальные клетки желудочного клона после острой атрофии желудочных желез в теле желудка, а не посредством трансдифференцировки основных клеточных клонов [49].

ПРЕДРАКОВЫЕ СОСТОЯНИЯ ЖЕЛУДКА

Различные поражения желудка, такие как хронический поверхностный/атрофический гастрит и гиперпластические полипы желудка, могут быть получены из соответствующих клеток после повреждения, вызванного инфекцией H. pylori , аутоиммунного гастрита, реактивной или химической стимуляции, печени цирроз печени и портальная гипертензия [50,51]. Патофизиологически желудок следует двум схемам адаптации после травмы. Поверхностная реакция представляет собой модель, при которой ГМК мигрируют и быстро пролиферируют для восстановления эрозий, вызванных кислотой или другими раздражителями.Ямочные клетки происходят из преямочных клеток, возникающих в области перешейка из недифференцированных клеток без гранул, через стадию предшественников преямочных клеток и впоследствии дифференцируются во время их восходящей миграции к поверхности просвета, что занимает примерно 3 дня [52]. Метапластический ответ [спазмолитическая метаплазия, экспрессирующая полипептиды (SPEM) и IM] может следовать за атрофией желудка, которая гистологически характеризуется потерей (атрофией) кислотопродуцирующих (оксинтических) PC, сопровождающейся неизменной потерей зрелых ZC, когда часть желудочной железы от перешейка вниз к основанию повреждается[53].

Хронический гастрит: CAG

Хронический гастрит (ХГ) представляет собой воспалительное заболевание слизистой оболочки желудка. Инфекция H. pylori является наиболее частой причиной, особенно CAG [54], по сравнению с другими относительно распространенными причинами, включая желчный рефлюкс, аутоиммунное заболевание, длительное использование нестероидных противовоспалительных препаратов и других лекарств и потребление этанола. Во всем мире в среднем более половины людей могут иметь ХГ, при этом примерно 70–90% имеют инфекцию 90 511 H. pylori 90 512 [55, 56].Согласно обновленной классификации ХГ по Сиднейской системе, ХГ можно разделить на атрофический и неатрофический гастрит (хронический поверхностный гастрит) [57]. H. pylori -индуцированный хронический неатрофический гастрит может прогрессировать в атрофический гастрит [58,59]. Атрофия слизистой оболочки желудка определяется как уменьшение или исчезновение исходных желудочных желез, которые могут быть заменены СПЭМ/псевдопилорической метаплазией (ППМ), пилорической метаплазией, ИМ или фиброзом [60]. Атрофия желез тела характеризуется потерей ПК, что приводит к нарушению секреции желудочного сока и внутреннего фактора (нарушение всасывания железа и витамина В 12 , приводящее к анемии) [61,62].Диагноз атрофии железы тела в основном основывается на результатах эндоскопии, таких как гастрит H. pylori и гастрит открытого и закрытого типа, результатах оценки патологии с помощью гистологических систем стадирования (OLGA и OLGIM) и результатах неинвазивной методы, такие как сочетание пепсиногенов, гастрина-17 и анти- H. pylori , анализы сыворотки, анализы грелина в сыворотке, анализы летучих органических соединений и анализы рН желудочного сока на основе гипохлоргидральных условий) [63-65].При эндоскопии ИМ является наиболее надежным маркером атрофии. Пациентов с поздними стадиями гастрита, то есть с атрофией и/или ИМ, поражающими как антральный отдел, так и слизистую тела тела, следует рассматривать как группу высокого риска развития РЖ [10]. Эндоскопия высокого разрешения с хромоэндоскопией (CE) и эндоскопия с усилением изображения (IEE) с ME, такая как NBI с ME, лучше, чем высокая четкость и обычная эндоскопия в белом свете [10,66,67]. Искусственный интеллект (ИИ) также применялся для диагностики CAG на основе различных изображений.Например, модели сверточной нейронной сети (CNN), основанные на обычных изображениях в белом свете, для диагностики CAG достигли более чем на 90% (93%-94,2%) более высокой точности, чем эксперты, а также смогли отличить H. pylori гастрита от аутоиммунный гастрит [68,69]. При дифференциации CAG от GC точность, чувствительность и специфичность модели CNN на основе изображений ME-NBI составляли 85,3%, 95,4% и 71,0% соответственно (0,02 с/изображение) [70]. ХГ можно обнаружить в антральном отделе желудка, преимущественно в теле желудка, а при эндоскопии видно поражение всего желудка.Легкую, среднюю или тяжелую ХАГ можно диагностировать по результатам гистопатологического исследования. Система OLGA стадирует гастрит, комбинируя степень атрофии, оцененную гистологически, с топографией атрофии, определенной с помощью картирования биопсии. Пациентам с поздними стадиями ХАГ (включая выраженные атрофические изменения, ИМ как в антральном отделе, так и в теле тела или заболеванием OLGA/OLGIM III/IV) рекомендуется проводить высококачественную эндоскопию каждые 3 года, а пациентам с аутоиммунными КАГ следует контролировать каждые три-пять лет [10, 64, 71].Для пациентов с легкой или умеренной атрофией, ограниченной антральным отделом, нет оснований рекомендовать наблюдение.

У пациентов с ХАГ ежегодная заболеваемость РЖ составляет 0,1%. В течение 1, 5 и 10 лет наблюдения после постановки первичного диагноза РЖ диагностируется у 0,3%, 0,6% и 0,8% больных соответственно. Средний интервал между первоначальным диагнозом и РЖ составляет 1,6 года [72]. Что касается обратимости, эрадикация H. pylori может способствовать регрессии ХАГ, хотя это спорно [73].В клинических исследованиях существенные различия в CAG между H. pylori – эрадикированными и H. pylori -негативными группами исчезли через 1 год наблюдения [74]. У пациентов старше 59 лет атрофия уменьшалась как через 5 , так и через 10 лет, а у пациентов ≤ 59 лет наблюдалось уменьшение атрофии через 10 лет [75]. Более того, сообщалось, что CAG можно улучшить после некоторых медикаментозных методов лечения [76-78]. Эти результаты указывают на обратимость CAG.Другое клиническое исследование показало, что тяжелая атрофия желудка сохранялась в слизистой оболочке, прилегающей к GC, в течение длительного времени после эрадикации H. pylori , что указывает на необратимость H. pylori -индуцированной атрофии желудка [79]. ХАГ может продолжаться в течение длительного времени и даже стать тяжелой, даже после эрадикации [80]. Кроме того, чем дольше длилось наблюдение, тем выше риск развития РЖ диффузного типа у пациентов с легкой и умеренной атрофией желудка [80]. Вполне вероятно, что легкая атрофия обратима после устранения раздражителя, тогда как тяжелая атрофия, вызванная длительной инфекцией, не может быть легко обращена вспять.Молекулярные изменения, связанные с CAG, не являются обычным явлением, особенно мутации, и это еще одно свидетельство обратимости. Например, были изучены однонуклеотидные полиморфизмы (SNP), такие как аллель C TLR1 rs4833095 T/C и полиморфизм промотора гена IL10 -819C/T (rs1800871), связанный с иммунным ответом, который может увеличить риск CAG и GC [81-83]. Гомозиготность минорного аллеля rs7521584 и мутация гена p53 могут быть связаны со степенью атрофии слизистой оболочки желудка, индуцированной H.pylori [84,85]. Изменение микробиоты желудка также является потенциальным фактором. Значительный микробный дисбактериоз слизистой оболочки желудка наблюдался в образцах слизистой оболочки желудка у пациентов с ХАГ, ИМ и дисплазией, включая изменения Fusobacterium, Neisseria, Prevotella, Veillonella и Rothia по сравнению с микробной средой при поверхностном гастрите, что указывает на возможную корреляцию этих изменения с прогрессированием заболевания [86].

SPEM

За потерей или выпадением клеток железы следует замена метапластическими клетками, коэкспрессирующими белки, включая TFF2 и MUC6 , экспрессируемые MNC, и пепсиноген, экспрессируемый зрелыми ZC, и не подвержен влиянию GSC [87].Эта метаплазия возникает из-за нерегулируемой трансдифференцировки шейки слизистой линии ZC и называется SPEM; он присущ телу желудка и имеет неясный механизм инициации (трансдифференцировка — это процесс, при котором один дифференцированный тип клеток превращается в совершенно другой тип клеток, присутствующий в ткани) [88]. SPEM часто считается синонимом PPM. PPM — это гистологическое название, а SPEM — молекулярное название [89]. Однако пилорический и PPM не всегда совпадают с SPEM в H.pylori и аутоиммунный гастрит, что может быть связано с тем, что SPEM напоминает гиперплазию MNC при гистохимическом окрашивании и может возникать при гиперплазии MNC [90,91]. SPEM может быть идентифицирован у мышей с хронической инфекцией H. pylori или аутоиммунным гастритом, а также развивается у мышей сразу после острого повреждения эпителия, например, в ответ на лекарства, включая DMP777, L-635 и высокие дозы тамоксифена. SPEM характеризуется обильными муцинами в клетках, которые находятся ниже области перешейка, который часто распространяется до основания железы [92].Тамоксифен/DMP777 может вызвать потерю > 90% PC, повышенную пролиферацию стволовых клеток/клеток-предшественников и снижение мутаций и морфологических изменений ZC, что характерно для SPEM, без неопластической трансформации в течение 3-6 месяцев, а гистология желудка возвращается почти к норме. состояние в течение 3 мес после отмены препарата [53,93]. Кроме того, у мышей, получавших только ПК, реагирующих на индуцирующий апоптоз дифтерийный токсин (ДТ) [94], > 90% ПК были уничтожены, и повышенная пролиферация происходила в перешейке и шее, но не в основании, в то время как ЗК оставались в основном нормальными. морфология с апикальными гранулами GIF [95].В отличие от тамоксифена и DMP777, DT, нацеленный на PC, никогда не вызывал значительного SPEM. SPEM развивается в ответ как на острую травму, так и на хроническое воспаление. Возникновение SPEM также может быть изменено эндокринной или паракринной регуляцией. Например, у мышей с дефицитом гастрина или гистидина наблюдалось ускоренное развитие SPEM после введения DMP777 по сравнению с мышами дикого типа, а также ослабленная передача сигналов рецептора EGF [96]. Таким образом, появление SPEM регулируется сложным скоординированным механизмом, включающим потерю PC из-за воспаления (не апоптоза), которая может сопровождаться потерей ZC, повреждением других клеточных линий слизистой оболочки и их цитокинов и иммунными реакциями.Не было обнаружено ни одного фактора, который был бы единственно ответственным за появление SPEM.

SPEM представляет собой регенеративное поражение слизистой оболочки желудка, и клетки SPEM могут повторно дифференцироваться в ZC после восстановления после травмы. Являясь слизисто-секретирующей репаративной линией, SPEM-клетки возникают в условиях острого повреждения или изъязвления. SPEM вокруг язв способствует заживлению этих поражений [89]. Во время хронического воспаления, например, вызванного инфекцией H. pylori , железы SPEM могут соединяться, обеспечивая более глубокое проникновение H.pylori и расширение его внутрижелудочной ниши [97]. Была идентифицирована гетерогенность клеточных линий SPEM мышей, и хроническое воспаление может привести к дальнейшей эволюции IM бокаловидных клеток, которая показывает различные уровни транскриптов, связанных с интестинацией, включая TFF3, MAL2, CFTR и MUC4 [98]. Кроме того, воспаление необходимо для того, чтобы СПЭМ прогрессировала непосредственно до дисплазии, вызванной инфекцией H. pylori , без развития фенотипической ИМ [99, 100]. Воспаление также считается потенциальным предшественником ИМ и РЖ при хроническом воспалительном процессе [99].И SPEM, и IM связаны с GC.

IM ЖЕЛУДКА

IM, адаптивный ответ на хроническое повреждение, генерирует эпителий в желудке, который напоминает эпителий тонкой кишки с щеточной каймой или без нее, характеризующийся наличием бокаловидных клеток кишечника, меченных MUC2 и TFF3. Было обнаружено, что экспрессия MUC2 при ИМ выше при РЖ более ранних стадий и коррелирует с меньшей глубиной инвазии опухоли и меньшей скоростью метастазирования в лимфатические узлы, и эти признаки считаются надежными маркерами ИМ [101-103].Фовеолярная гиперплазия, SPEM и IM представляют собой гистологические изменения, наблюдаемые при атрофическом гастрите, и поражения экспрессируют TFF1, TFF2 и TFF3 соответственно. TFF3 может легко образовывать дисульфидно-связанный гетеродимер с FCGBP (TFF3-FCGBP), поскольку и TFF3, и FCGBP секретируются бокаловидными клетками кишечника. Экспрессия TFF3, по-видимому, зависит от передачи сигналов STAT1/3, индуцированной IL-6 во время воспаления. Взаимодействие TFF3-FCGBP, вероятно, является частью врожденной иммунной защиты слизистой желудка, защищая микроорганизмы и способствуя заживлению ран слизистой оболочки у мышей и людей [104-106].Было обнаружено, что сывороточный уровень TFF3 является потенциальным неинвазивным маркером РЖ, а использование сывороточных уровней TFF3 в сочетании с пепсиногеном может улучшить скрининг РЖ [107, 108]. Кроме того, только уровень TFF3 в сыворотке был стабильным и не подвергался существенному влиянию эрадикации H. pylori [109]. Пациенты с GC с отрицательной экспрессией TFF3 демонстрировали более длительную выживаемость, чем группа с положительной экспрессией TFF3. Также было показано, что TFF3 является независимым прогностическим показателем рецидива и общей выживаемости при РЖ [110].Связанные с каудальным отделом гомеобокс 1 (CDX1) и CDX2 представляют собой специфичные для кишечника факторы транскрипции, строго ограниченные кишечником, экспрессируемые от двенадцатиперстной кишки до прямой кишки. Экспрессия ядерных CDX1 и CDX2 была отмечена при ИМ человека и участвует в развитии дисплазии и РЖ [111]. CDX1 преимущественно экспрессируется в недифференцированных клетках кишечных крипт, тогда как CDX2 в основном присутствует в ворсинках или компартменте дифференцированных клеток тонкой кишки [112]. Также были обнаружены различия в дифференцировке, структуре и пролиферации между ИМ, индуцированными CDX1 , и CDX2.CDX1 может играть роль в трансдифференцировке слизистой оболочки в кишечный тип. Поддержание кишечной дифференцировки может зависеть от CDX2 [113]. Экспрессия CDX1 может быть транскрипционно активирована передачей сигналов ядерного фактора каппаВ (NF-κB) после прямого связывания с неметилированным промотором. В нормальной слизистой оболочке желудка CDX1 не экспрессируется из-за высокого уровня метилирования промотора CDX1 и отсутствия воспаления. Уровень метилирования промотора CDX1 снижается в течение 90–511 ч.pylori и ИМ и достигает самого низкого уровня при низкодифференцированной интраэпителиальной неоплазии [114]. При инфекции H. pylori вклад CDX2 в ИМ регулируется NOD1-опосредованным врожденным иммунным ответом на бактериальную инфекцию. In vivo длительное инфицирование NOD1-дефицитных мышей H. pylori приводило к увеличению экспрессии CDX2 и ИМ с повышенной ядерной экспрессией субъединицы р65 NF-kB и снижением экспрессии TRAF3 [115]. Эрадикация H. pylori не оказала благотворного влияния на аберрантную экспрессию CDX1/CDX2.Реверсия ИМ может быть связана со снижением экспрессии мРНК CDX2 [116]. Активация CDX2 при ИМ может быть вызвана рефлюксом желчных кислот через сигнальный путь FXR/NF-κB и может усиливаться микроРНК (микроРНК-92a-1–5p), нацеленной на FOXD1 [117]. SOX2 является членом группы доменных белков с высокой подвижностью и был идентифицирован как маркер взрослых стволовых клеток. SOX2 может негативно регулировать промотор CDX2. Он был связан с дифференцировкой желудка при неполной ИМ и утрачивался при прогрессировании дисплазии, тогда как CDX2 приобретался de novo при ИМ и сохранялся при дисплазии [118].

Факторы, влияющие на экспрессию генов, включая мутации, метилирование ДНК и SNP, а также эпигенетические факторы, включая микроРНК, длинные некодирующие РНК и мРНК, связаны с ИМ и могут играть потенциальную роль в скрининге, лечении и в прогностических целях[119] . У пациентов с ИМ с укороченными теломерами и хромосомными изменениями, скорее всего, в последующем разовьется дисплазия или РЖ, тогда как у пациентов с нормальными эпигенетическими паттернами, вероятно, будет наблюдаться регрессия. ИМ у пациентов с промежуточными уровнями изменений метилирования ДНК имела тенденцию к регрессу, в то время как ИМ у пациентов с высокими уровнями изменений метилирования ДНК имела тенденцию к сохранению/прогрессированию, что указывает на то, что уровни аберрантного метилирования ДНК могут влиять на «точку невозврата» [120]. .Дальнейшие гетерогенные уровни метилирования ДНК были обнаружены в образцах изолированных метапластических желез и изолированных образцах неметапластических желез из одной и той же слизистой оболочки IM. Было обнаружено, что метилирование ДНК mir34-b/c характерно для изолированного рака и IM желез. Статус метилирования гена mir34-b/c среди изолированных образцов ИМ и изолированных не-ИМ желез оказывает влияние на развитие ИМ [121]. Анализ SNP показал отрицательную связь между минорным аллелем C TLR4 rs11536889 и прогрессированием ИМ [122].

ИМ может возникать в результате SPEM, упомянутого выше, или, возможно, непосредственно из ZCs [123] или GSC перешейка желудка [124]. Выяснение происхождения желудочной ИМ затруднено, потому что инфекция H. pylori у мышей не приводит к ИМ. Было продемонстрировано, что IM может быть в основном окружен фокусами SPEM и развиваться впоследствии в SPEM с SPEM- и MUC2-положительными бокаловидными клетками в ходе инфекции H. pylori у монгольских песчанок [125]. Двойная положительная реакция на TFF2 и TFF3 наблюдалась примерно в 50% очагов ИМ и примерно в 33% образцов СФЭМ, примыкающих к РЖ.Паттерны экспрессии TFF и MUC могут указывать на то, что IM развивается из SPEM [126]. Было обнаружено, что SPEM происходит из ZC у мышей, и клетки редифференцировались в ZC после разрешения травмы; в этом процессе активация Ras может способствовать метаплазии, а ингибирование передачи сигналов Ras может обратить метаплазию вспять. Приобретение генетических/эпигенетических мутаций в долгоживущих стволовых клетках может привести к РЖ и предраковым поражениям, таким как метаплазия и дисплазия [42]. Например, было продемонстрировано, что краткосрочная SPEM может возникать из предшественников шейки, а не из трансдифференцированных зрелых ZCs, а долговременная SPEM может происходить из предшественников перешейка [127].Нисходящая миграция зоны стволовых клеток к основанию с образованием SPEM была показана в одном исследовании, а истощение Lgr5+ ZC не нарушало развитие метаплазии, указывая на то, что Mist1+ клетки перешейка, а не Mist1+ ZC, были источником [124,127]. Таким образом, происхождение ИМ желудка в настоящее время обсуждается.

ИМ желудка можно разделить на полные и неполные типы на срезах, окрашенных гематоксилином и эозином. Типы I, II и III классифицируются на основе типа секреторных муцинов, определяемых специальными красителями Alcian blue pH 2.5 (AB)/периодная кислота-Шиффа (PAS) и диамин с высоким содержанием железа/AB. Тип I соответствует полной ИМ, а типы II и III являются подклассами неполной ИМ [128,129]. Общая распространенность ИМ, предракового состояния, составила 4,8%; суммарная частота прогрессирования ИМ в РЖ при отсутствии дисплазии составила 12,4 на 10000 человеко-лет; медиана времени до перехода от ИМ к РЖ оценивалась в 6,1 года [130]; а суммарная глобальная скорость регрессии ИМ к нормальной слизистой оболочке или неатрофическому гастриту через 1 год, 3 года, 5 лет и 10 лет составила 29.7%, 19,4%, 25,9% и 19,4% соответственно[129]. Однако вопрос об обратимости ИМ все еще остается спорным. ИМ в корпусе, скорее всего, распространится более чем на одно место[131]. Было показано, что неполный тип, обширный ИМ и родственник первой степени родства с РЖ являются более высокими факторами риска (несущие более чем 2-кратное увеличение риска РЖ), чем полный тип, ограниченный ИМ и отсутствие семейного анамнеза. Таким образом, AGA рекомендует пациентов с ИМ с повышенным риском развития РЖ (лица с неполным ИМ, обширным ИМ или семейным анамнезом) и/или с общим повышенным риском развития РЖ (расовые/этнические меньшинства, иммигранты из регионов с высоким уровнем ИМ). заболеваемости или лица, имеющие родственников первой степени родства с РЖ) могут разумно выбрать повторную эндоскопию в течение 1 года для стратификации риска [11].Европейские руководства рекомендуют эндоскопическое наблюдение с КЭ и биопсией под контролем в течение 3 лет у пациентов с ИМ в одном месте с семейным анамнезом РЖ, неполным ИМ или персистирующим гастритом H. pylori [10]. Британские руководства рекомендуют пациентам с ИМ проходить эндоскопию в течение не менее 7 минут с фотографическим документированием желудочных отделов, включая локализацию, протяженность и патологию, а также рекомендовать эндоскопическое наблюдение каждые 3 года для пациентов с обширным ИМ, тяжелым семейным анамнезом или персистирующим ЧАС.pylori инфекции. IEE рекомендуется для точного обнаружения и стратификации риска IM. Эндоскопическая классификация документируется как дистальная часть желудка (антральный отдел или вырезка — низкий риск) или проксимальная часть желудка (корпус — высокий риск). Биопсию проводят на слизистой оболочке в зонах Сиднейского протокола, где расширенная визуализация выявляет ИМ [132]. Кроме того, искусственный интеллект, особенно глубокая система CNN, был введен в исследования для помощи в диагностике ИМ в режиме реального времени на основе изображений IEE и достиг приемлемых результатов [133,134]. Например, точность модели ИИ для диагностики ИМ находилась в пределах 0.86 и 0,91, что сходно с точностью экспертов для выявления ИМ (0,89 против 0,82) и выше, чем у неспециалистов при обнаружении ИМ (0,74 против 0,82) [133]. Хотя ИМ считается точкой невозврата, эрадикация H. pylori может принести наибольшую пользу до развития предраковых поражений, включая ИМ и ХАГ. Есть также некоторые исследования, показывающие, что ИМ может быть обратимым, и наиболее распространенным лечением является эрадикация H. pylori для обратного ИМ.Например, в одном исследовании ИМ в антральном отделе и теле желудка значительно улучшилась в группе эрадикации H. pylori . Значительная разница в ИМ между H. pylori – эрадикированными и H. pylori -негативными группами исчезла через ≥ 5 лет наблюдения в антральном отделе и через 3 года наблюдения в теле желудка [74]. Постоянные пользователи целекоксиба имели более высокую скорость регресса ИМ ​​после эрадикации H. pylori [135]. Ресвератрол может снижать индуцированную желчными кислотами ИМ через сигнальный путь PI3K/AKT/p-FoxO4 и оказывает потенциальное реверсивное действие на ИМ, особенно вызванное рефлюксом желчных кислот [136].

ФОВЕОЛЯРНАЯ ГИПЕРПЛАЗИЯ И ГИПЕРПЛАСТИЧЕСКИЕ ПОЛИПЫ ЖЕЛУДКА

Как фовеолярная гиперплазия, так и гиперпластические полипы желудка представляют собой разрастание нормальных фовеолярных/ямочных клеток. Гиперпролиферативная реакция на повреждение тканей, такое как эрозии и язвы, сопровождающееся усиленным клеточным отслоением, приводит к гистопатологическому проявлению фовеолярной гиперплазии. Они обычно возникают на фоне слизистой оболочки, содержащей хроническое активное или реактивное воспаление, вызванное инфекцией H. pylori , циррозом печени и портальной гипертензией, аутоиммунным гастритом и реактивной или химической стимуляцией ( e.грамм. , желчный рефлюкс или НПВП и культя желудка), и др. [137]. Гиперплазия возникла из пре-ямок/клеток-предшественников в перешейке [138]. Гиперпластические полипы состоят из удлиненных, сильно деформированных, ветвящихся и расширенных гиперплазированных ямок, лежащих в отечной строме, богатой сосудистой сетью. Гладкомышечные волокна также могут быть видны в собственной пластинке [139]. Хотя железы обычно не участвуют в формировании полипов, они могут содержать пилорические железы, ZC и PC [140]. Как эпителиальные, так и мезенхимальные стромальные клетки могут демонстрировать выраженные регенеративные изменения и содержать различные степени хронического и активного воспаления [139].Гиперпластические полипы составляют 30-93% всех эпителиальных полипов желудка и редко подвергаются неопластической прогрессии, но связаны с повышенным риском синхронного рака, возникающего в других участках слизистой оболочки желудка [141]. Частота дисплазии, возникающей при гиперпластических полипах, составляла от 1,9 до 19%, а частота РЖ составляла от 0,6 до 2,1% [142]. Также были изучены молекулярные изменения, включая экспрессию p53, K-ras, микросателлитную нестабильность, уровни p21WAF1/CIP1 и циклина D1, вовлеченные в процесс неопластической трансформации, которые до сих пор остаются спорными [143].

Эндоскопически они чаще всего обнаруживаются в антральном отделе и часто бывают множественными от 0,5 до 1,5 см в диаметре. Размер более 1 см рассматривался как фактор риска злокачественного перерождения. Чем больше GHP, тем больше вероятность того, что он станет раковым, поскольку его постоянно увеличивающийся объем указывает на персистенцию гиперплазии и факторов, стимулирующих воспаление. Одним из процессов канцерогенеза является кишечный тип: стойкое воспаление может увеличить повреждение собственных желудочных желез с последующей атрофией, ИМ, дисплазией и аденокарциномой.Другой – желудочный тип: происходит метаплазия фовеального эпителия, который сопротивляется повторной воспалительной стимуляции. Это высокие столбчатые клетки, напоминающие фовеолярные клетки, в дальнейшем развивающиеся в дисплазию и аденокарциному желудочного типа [143]. При лечении гиперпластических полипов следует проводить биопсию и обследование всего желудка на предмет аномалий слизистой оболочки и биопсийных аномалий [144]. Проведите тест на H. pylori и искорените его, если он присутствует, так как это наиболее частая причина.Один метаанализ показал, что после эрадикации H. pylori большинство GHP были элиминированы, а скорость элиминации GHP увеличилась более чем в 20 раз по сравнению с контрольной группой [145]. Ввиду потенциального риска неопластической трансформации гиперпластические полипы размером более 10 мм следует полностью удалять [144]. Однако остается спорным вопрос о рецидивах и опухолевой трансформации после эндоскопической резекции, даже резекции R0 [137]. Когда он не содержит очагов дисплазии и/или карциномы, резекция R0 мало влияет на рецидив, поскольку фовеолярные клетки воспалительной гиперплазии не способны делиться и пролиферировать сами по себе [137].Точно так же резекция GHP либо ESD, либо EMR может мало повлиять на рецидив. Как насчет остаточной воспалительной гиперплазии фовеолярных клеток? Поскольку резекция глубокая, по крайней мере, слизистая оболочка, это означает, что соответствующие желудочные железы в собственной пластинке будут удалены вместе, что приведет к дальнейшей потере регенерации эпителия ямки и железы и последующему образованию рубца/фиброзу. Остаточные клетки могут первоначально происходить из удаленных желез или соседних желез. Если они из удаленных желез, шансов на рецидив нет.Однако, если они происходят из соседних желез, эндоскопическая резекция увеличит частоту рецидивов, когда фоновая слизистая оболочка содержит хроническое активное или реактивное воспаление. При отсутствии хронического активного/реактивного воспаления остаточные клетки из соседних желез погибают от некроза/апоптоза или продолжают воспалительную гиперплазию и восстанавливаются после рецессии острого воспаления, вызванного резекцией. Это можно объяснить тем, что ЭСД удаляет ранние GC после эрадикации H.pylori , у которых во время наблюдения может быть обнаружен редкий GHP, поскольку фон слизистой оболочки обычно представляет собой хроническую атрофию вместо активного воспаления и IM вместо фовеолярных клеток [146,147]. Однако, если фоновая слизистая оболочка содержит атрофию и ИМ с хроническим активным/реактивным воспалением, то возрастет возможность неопластической трансформации полученных из резидуальных клеток. Когда GHP содержит очаги дисплазии и / или карциномы, резекция R0 будет иметь решающее значение для предотвращения рецидива, поскольку эти клетки уже сами содержат потенциал для злокачественной пролиферации, независимо от того, есть ли новое происхождение новообразований.Мы можем видеть, что «рецидив» на самом деле происходит из соседних желез на фоне слизистой оболочки с хроническим активным / реактивным воспалением. Фоновая слизистая оболочка, из которой образуются GHP, является одним из определяющих факторов. Устранение общих причин должно применяться одновременно с резекцией при GHP более 10 мм, что снизит частоту рецидивов и принесет пользу пациентам в большей степени, чем дилемма (будь то резекция или нет) [148, 149]. ] (Фигура 1).

Рисунок 1  Иллюстрация желудочной единицы и предраковых состояний показывает гистологическую структуру эпителия желудка, возможные типы стволовых клеток желудка и потенциальное происхождение различных предраковых состояний желудка. CAG: Хронический атрофический гастрит; КСГ: хронический поверхностный гастрит; ГК: рак желудка; ГСК: стволовые клетки желудка; HPs: Гиперпластические полипы; IM: кишечная метаплазия; МНК: клетки слизистой шеи; ПК: париетальные клетки; ГМК: поверхностные слизистые клетки; SPEM: метаплазия, экспрессирующая спазмолитические полипептиды; ZCs: главные клетки/зимогенные клетки; H. pylori : Helicobacter pylori .

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Снижение заболеваемости РЖ и усиление эндоскопической эрадикационной терапии всегда были основными целями лечения РЖ.Своевременное и эффективное выявление и наблюдение за предраковыми состояниями может способствовать раннему выявлению и лечению РЖ на ранней стадии и даже предотвратить возникновение РЖ. Мы предоставили подробный обзор организации желудочного эпителия и его обновления, а также рассмотрели предраковые состояния, включая CAG, SPEM, IM, фовеолярную гиперплазию и GHP, полученные из желудочного эпителия, на основе гистологической точки зрения, включая их эпидемиологию, клиническое ведение и достижения, гистологические структуры. , причины, потенциальное происхождение и обратимость.Что касается происхождения, процесса и обратимости, они являются в основном спорными частями, например, обратимы ли CAG и IM и какова точка невозврата, происходит ли IM от SPEM или какие клетки являются источником IM и какова связь. между резекцией R0 и рецидивом и неопластической трансформацией гиперпластических полипов желудка. Мы подробно обсудили эти вопросы на основе обзора почти всех статей по теме. Дополнительные клинические и фундаментальные исследования молекулярных изменений этих желудочных поражений могут пролить свет на противоречия в будущем.

Происхождение и рецензирование: незапрашиваемая статья; Внешняя экспертная оценка.

Модель рецензирования: одиночный слепой

Тип специальности: онкология

Страна/территория происхождения: Китай

Научная классификация качества рецензируемого отчета

Оценка A (отлично): 0

Оценка B (очень хорошо) : B

Оценка C (хорошо): C

Оценка D (удовлетворительно): 0

Оценка E (плохо): 0

P-Рецензент: Батырбеков К., Мохамед С.Ю. S-редактор: Fan JR L-редактор: P-редактор: Fan JR

KoreaMed Synapse

Эта статья была процитирована другими статьями в ScienceCentral.

См. «Эндоскопические характеристики гиперплазии морщины складок и связанной с ней кислотности в инфицированном желудке Helicobacter pylori », Byung Chul Kim, Mi Ae Song, Sung Ho Kwon, на странице [Статья по теме:] 73-84.

Гигантские морщины желудка часто обнаруживаются при эндоскопическом исследовании верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Большинство этих гиперпластических складок вызваны инфекцией Helicobacter pylori в Восточной Азии, что увеличивает риск рака желудка [1]. Тем не менее, данные о результатах анализа сывороточного пепсиногена (PG) при роговом гиперпластическом гастрите (RHG) недостаточны.Чтобы решить эту проблему, Kim et al. сравнили данные между 90 511 инфицированными H. pylori и 90 512 пациентами с RHG и без него [2]. Они обнаружили, что соотношение PG I/II в сыворотке было ниже у пациентов с RHG, чем у пациентов, инфицированных H. pylori без RHG. Такие различия были достоверны только у больных с хроническим атрофическим гастритом (ХАГ) закрытого типа, но не у больных с ХАГ открытого типа. Заметными результатами этого исследования были использование анализа сывороточного PG и строгие диагностические критерии для эндоскопической диагностики.Как видно из их рисунков, Kim et al. следовали подробным эндоскопическим критериям для уменьшения межличностной изменчивости [2]. Измеряя ширину складок желудка с помощью биопсийных щипцов после накачивания воздухом, они обнаружили связь между низким соотношением PG I/II и гипертрофией складок желудка шириной ≥5 мм у пациентов с КАГ закрытого типа. Отсутствие статистической значимости среди пациентов с КАГ открытого типа может быть связано с редкостью этого заболевания и постоянно высокими уровнями PG II, обнаруженными в H.pylori -индуцированный гастрит тела желудка [3]. Независимо от наличия складок желудка сывороточные уровни PG I и PG II увеличиваются при активной инфекции H. pylori и снижаются при прогрессировании атрофии тела желудка [4]. Кроме того, при наличии активной инфекции H. pylori уровни PG II больше коррелируют с секреторной способностью желудка, чем с уровнями PG I и соотношением PG I/II [5]. Высокий уровень PG II является фактором риска развития рака желудка диффузного типа [6], тогда как низкие соотношения PG I/II и уровни PG I являются факторами риска развития рака желудка кишечного типа [7].Гигантские морщины могут прогрессировать в IV тип Бормана, рак желудка диффузного типа [8]; следовательно, высокие уровни PG II более надежны, чем низкие соотношения PG I/II и уровни PG I у пациентов с RHG. Ким и др. проанализировали инфицированных H. pylori пациентов с положительным быстрым уреазным тестом в своем исследовании [2]. Секреторная способность желудка значительно увеличилась у инфицированных H. pylori пациентов с RHG, о чем свидетельствуют их высокие уровни PG I, PG II и гастрина в сыворотке. Тем не менее, они пришли к выводу, что у большинства пациентов с РХГ гипоацидность была обусловлена ​​тем, что гипоацидность желудка была диагностирована, когда соотношение PG I/II составляло ≤2.7 [9]. Важно проявлять осторожность при интерпретации этих результатов. Кислотность желудочного сока нельзя оценить исключительно по соотношению PG I/II в желудке, инфицированном H. pylori , поскольку уровни PG увеличиваются во время активной инфекции H. pylori . Как показано на рис. 3 Кимом и соавт., высокие уровни PG II постоянно обнаруживались при гигантских морщинах независимо от степени ХАГ [2]. Более того, у большинства пациентов с РХГ с низким соотношением PG I/II (≤2,7) были обнаружены высокие уровни PG II. Эти пациенты отличались от пациентов с действительно гипоацидным желудком, у которых было низкое соотношение PG I/II из-за низкого уровня PG I.Другими словами, у большинства пациентов с RHG, включенных в их исследование, не было гипоацидного желудка, но у них было низкое соотношение PG I/II из-за высокого уровня PG II. Гигантские морщины, которые предполагают наличие раковых поражений, включают плохое вздутие живота при накачивании воздухом и постоянно высокие уровни PG II в сыворотке; они могут указывать на скирроз или рак желудка IV типа по Борману (рис. 1) [10]. Другие этиологии гигантских складок включают В-крупноклеточную лимфому желудка, болезнь Менетрие, вторичные воспалительные изменения вследствие тяжелого экстрагастрального воспаления, гиперплазию париетальных клеток и синдром полипоза (т.д., синдром Кронкайта-Канады, синдром ювенильного полипоза, гиперпластический полипоз желудка и семейный аденоматозный полипоз с полипами фундальной железы). Независимо от этиологических различий (таблица 1), злокачественные новообразования желудка часто упускают из виду при гигантских морщинах из-за ложноотрицательных результатов биопсии. Следовательно, это должно сопровождаться гастроскопией и анализами сыворотки PG, особенно у пациентов, инфицированных H. pylori , после эрадикации инфекции. Если гигантские морщины с плохим вздутием и высокими уровнями PG II сохраняются даже после эрадикации H.pylori , следует выполнить компьютерную томографию брюшной полости и/или эндоскопическое ультразвуковое исследование, чтобы исключить рак желудка, лежащий под складками.

Таким образом, гигантские морщины демонстрируют повышенную секреторную способность желудка в присутствии инфекции H. pylori . Тем не менее, соотношение PG I/II низкое, поскольку уровни PG II выше, чем уровни PG I. Следовательно, в желудке, инфицированном H. pylori , с высоким уровнем PG II низкое соотношение PG I/II может не указывать на гипохлоргидрию.Для выявления рака желудка у этих пациентов после эрадикации H. pylori необходимо проверить наличие гигантских складок с плохим вздутием живота и высокими уровнями PG II в сыворотке.

Желудочные метастазы, происходящие от рака молочной железы: отчет о 8 случаях и обзор литературы

Резюме

История вопроса: метастазы рака молочной железы в желудок встречаются редко. Очень важно отличить метастазы рака молочной железы в желудок от первичного рака желудка на основании клинических, эндоскопических, радиологических и гистопатологических признаков, чтобы назначить соответствующее лечение.Пациенты и методы: восемь пациентов с метастазами рака молочной железы в желудок были идентифицированы в нашей базе данных в период с 1995 по 2008 год. Затем были проанализированы клинико-патологические данные и исходы из медицинских карт этих пациентов. Результаты. Медиана возраста при первоначальном диагнозе рака молочной железы составила 59,5 года (диапазон 44–75 лет), тогда как средний интервал между первичным раком молочной железы и поражением желудка составил 41 месяц (диапазон 2–82 месяца). Первичный гистологический подтип рака молочной железы был в основном лобулярной карциномой.Все образцы биопсии были положительными по рецептору эстрогена (ER), цитокератину (CK) 7 и белку жидкости кистозной болезни-15 (GCDFP-15) и отрицательными по CK-20, в то время как два из них (25%) были HER-2-neu. положительный. Все пациенты получали химиотерапию, а двое из них также получали гормональную терапию. Двум пациентам было проведено хирургическое вмешательство, а одному пациенту с поражением желудка как единственного метастатического очага будет проведена хирургическая резекция желудка. Все эти три пациента были живы через 9, 39 и 44 месяца наблюдения соответственно.Частота ответа на химиотерапию составила 50% (1 полный ответ [ПО], 3 частичных ответа [ЧО]), а медиана выживаемости составила 11 месяцев (диапазон от 1 до 44+ месяцев). Вывод: метастазы рака молочной железы в желудок можно отличить от первичного рака желудка путем сравнения биоптатов метастазов желудка с оригинальными гистологическими предметными стеклами первичной опухоли молочной железы. Соответствующее системное лечение метастатической карциномы молочной железы является предпочтительным лечением, тогда как хирургическое вмешательство должно быть зарезервировано для паллиативной помощи или может быть показано в случаях одиночных резектабельных метастазов желудочно-кишечного тракта.

Метастатическое поражение желудочно-кишечного тракта встречается редко. Рак молочной железы является одной из наиболее частых опухолей, однако метастазы в желудке, тем не менее, являются нечастым явлением в естественном течении рака молочной железы. Частота метастазирования в желудочно-кишечный тракт оценивается примерно в 4-35% на основании результатов серии вскрытий (1-5). Желудочные метастазы были обнаружены у 0,3-18% пациентов с генерализованным раком молочной железы, а в некоторых случаях они могут быть начальной локализацией проявления (6-10).Метастатическое распространение в желудок может произойти через много лет после первоначального лечения рака молочной железы. Сообщалось, что метастатические картины лобулярной и протоковой карциномы значительно различаются. В большинстве исследований сообщается о большей склонности лобулярной карциномы к метастазированию в желудочно-кишечный тракт, гинекологические органы и брюшину (11, 12), в то время как протоковая карцинома чаще всего рецидивирует в печени, легких и головном мозге (13, 14). Клиническая картина желудочных метастазов рака молочной железы имитирует первичную опухоль желудка, поскольку симптомы могут быть неспецифическими и включать дисфагию, диспепсию, анорексию, боль в животе, раннее чувство насыщения, тошноту и рвоту, кровотечение.Рентгенологические и эндоскопические данные также могут быть сходными с таковыми при первичной опухоли желудочно-кишечного тракта. Обнаружение опухоли желудка у пациентки с раком молочной железы в анамнезе с большей вероятностью будет первичным поражением желудка, но метастазы рака молочной железы возможны и должны быть исключены. Дифференциальный диагноз между двумя опухоли очень важно для того, чтобы лечить пациентов должным образом и избежать ненужного хирургического вмешательства. Поэтому, столкнувшись с пациентом, у которого в анамнезе был рак молочной железы, врачи в сотрудничестве с патологоанатомами должны учитывать возможность метастазирования в желудок.В этом исследовании мы представляем восемь случаев метастазирования рака молочной железы в желудок.

Таблица I.

Характеристики пациента.

Пациенты и методы

С 1995 по 2008 год в нашем отделении лечились восемь пациентов с диагнозом метастазы рака молочной железы в желудок. Были проанализированы статус HER-2- neu , экспрессия Ki-67 по данным иммуногистохимии, предыдущая терапия, симптомы, наличие других метастатических очагов и эндоскопические данные), лечение и исход.Гистология эндоскопических биопсий и первичной опухоли были рассмотрены экспертом-патологом. Образцы считались HER-2-neu положительными, когда они набирали +3 по иммуногистохимии или положительными по флуоресцентной (FISH) или колориметрической (CISH) гибридизации in situ . Пациенты оценивались после диагностики метастазов в желудке с помощью эндоскопии и компьютерной томографии (КТ) каждые 3 цикла лечения и сканирования костей каждые 6 месяцев. Ответы оценивались с использованием критериев Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ).Общая выживаемость (ОВ) определялась как время от даты диагностики метастазов в желудке до даты смерти от любой причины. Выжившие пациенты подвергались цензуре на дату последнего наблюдения. Кривые Каплана-Мейера использовались для расчета медианы ОС. От всех пациентов было получено информированное согласие.

Результаты

Характеристики пациентов представлены в Таблице I. У одного пациента во время начальной оценки стадии (через два месяца после постановки диагноза рака молочной железы) было выявлено поражение желудка, тогда как у 7 пациентов метастазы в желудке развились в течение их заболевания.Средний возраст составил 59,5 лет (от 44 до 75 лет), а среднее время между диагнозом первичного рака молочной железы и метастазированием в желудок составило 41 месяц (от 2 до 82 месяцев). Пять пациентов лечили первичный рак молочной железы с помощью модифицированной радикальной мастэктомии и три пациента с частичной мастэктомией и диссекцией лимфатических узлов. Семь пациентов получали адъювантную химиотерапию с адъювантной гормональной терапией или без нее. Два пациента с положительным результатом на HER-2- neu получали трастузумаб в течение одного года.

Все пациенты с поражением желудка имели неспецифические желудочно-кишечные симптомы, такие как боль в животе, вздутие живота, диспепсия, дисфагия, раннее насыщение, рвота, потеря массы тела и анемия. У подавляющего большинства пациентов была лобулярная карцинома молочной железы (6/8), в то время как у трех пациентов вовлечение желудка было единственным метастатическим участком. Эндоскопические биопсии первоначально подтвердили эндоскопический диагноз у семи пациентов, в то время как у одного пациента потребовались повторные эндоскопии с биопсией. У этого пациента диагноз был заподозрен после компьютерной томографии и двойного контрастирования бариевой мукой.Все образцы биопсии были положительными по рецептору эстрогена (ER), цитокератину (CK) 7 и макроскопическому белку жидкости кистозной болезни-15 (GCDFP-15) и отрицательным по CK 20, в то время как два пациента были положительными по HER-2-neu. У одного пациента, получавшего химиотерапию, достигнут полный ответ, который был подтвержден гистологически (после хирургической резекции желудка опухоль не обнаружена). У трех пациентов был достигнут частичный ответ (гистологически подтвержденный после хирургической резекции желудка у одного пациента, рис. 1, 2), что дало общий уровень ответа 50%.Медиана выживаемости после выявления поражения желудка составила 11 месяцев (диапазон от 1 до 44+ месяцев). Кривая выживаемости Каплана-Мейера показана на рисунке 3.

Обсуждение

В текущей серии 5/8 пациентов имели сопутствующие метастазы в другие локализации, кроме желудка. Аналогичная картина метастазов была описана Taal et al. (10). В трех случаях только при поражении желудка диагноз подтверждался сравнением биоптатов желудка с первичной карциномой молочной железы.

Рис. 1.

Хирургический препарат с «клубничным» инфильтратом слизистой оболочки желудка от пациента с метастазами лобулярной карциномы в желудок как единственное место метастазирования. Обратите внимание, что рак не затрагивает желудочно-пищеводный переход и привратник.

Следует поддерживать высокий индекс подозрения на метастатический рак молочной железы, если у пациентки в анамнезе есть рак молочной железы и развиваются желудочные симптомы. Эндоскопическая, рентгенологическая и гистологическая оценка необходимы для того, чтобы отличить первичный рак желудка от метастазов рака молочной железы в желудок.Рентгенологические и эндоскопические данные неспецифичны, и их может быть трудно отличить от первичного рака желудка и неходжкинской лимфомы. Наиболее распространенным типом метастазов рака молочной железы в желудок является пластический линит с диффузной инфильтрацией подслизистой оболочки и собственной мускулатуры, в то время как картина дискретных узелков или внешнего сдавления встречается реже (5, 10, 15). Сообщалось, что рентгенологические признаки пластического линита согласуются с метастатическим поражением желудка лобулярным раком молочной железы.Таал и др. (10) сообщили, что 83% пациентов с поражением желудка имели лобулярный рак молочной железы как первичный гистологический подтип. В текущей серии 5/8 пациентов имели лобулярный тип рака молочной железы. Поскольку поражение часто ограничивается подслизистым и серозно-мышечным слоями желудка, эндоскопическая оценка может быть нормальной в 50% случаев или может показать только дискретные аномалии слизистой оболочки, неотличимые от других опухолей или доброкачественных заболеваний (16). Рентгенологические данные при компьютерной томографии или бариевой муке включают инкапсуляцию всего желудка, как при пластическом лините, множественные поражения желудка или внешние поражения стенки желудка.Для получения репрезентативного материала необходимы глубокие биопсии, а гистологические особенности следует сравнить с таковыми первичной опухоли молочной железы, чтобы для подтверждения диагноза. Иногда лобулярная карцинома молочной железы может иметь морфологию перстня с печаткой, которую можно спутать с первичной аденокарциномой желудка (10). Большое количество перстневидных клеток в сочетании с характером распространения по слизистой оболочке желудка может означать, что метастатическое заболевание в желудок почти неотличимо от первичного пластического линита желудка (9).Тем не менее, перстневидно-клеточная карцинома молочной железы может иметь некоторые морфологические отличия от перстневидно-клеточной карциномы желудка и толстой кишки, такие как одиночный, четко очерченный невакуолизированный внутрицитоплазматический просвет с центральным эозинофильным включением, тогда как другие перстневидно-клеточные карциномы имеют расширенный, глобоидный и оптически прозрачный муцин цитоплазматической кислоты, который прижимает ядра к клеточной мембране (17).

Рис. 2.

Окрашивание гематоксилином и эозином лобулярной карциномы молочной железы с метастазами в желудок, увеличение ×200.

Рисунок 3.

Выживаемость после диагностики метастазов в желудке.

Подробный иммуногистохимический анализ может быть единственным надежным методом дифференциации метастатической и первичной карциномы желудка. Метастатическая карцинома молочной железы обычно положительна по CK7, GCDFP-15, карциноэмбриональному антигену (CEA), ER и рецептору прогестерона (PgR) и отрицательна по CK20. CK20 оказывается особенно положительным при карциномах желудка, толстой кишки, поджелудочной железы и переходно-клеточных карциномах, в то время как он не наблюдается ни в одной карциноме молочной железы (18).CK7, напротив, экстенсивно экспрессируется в 90% карцином молочной железы, и его экспрессия также наблюдалась в 50-64% первичной аденокарциномы желудка (19). Хотя ER и PgR-положительные результаты в биопсии желудка свидетельствуют о метастазах рака молочной железы в желудок, стоит отметить, что ER и PgR-положительные результаты со слабой или умеренной интенсивностью окрашивания были зарегистрированы у 32% и 12%, соответственно, пациентов с раком желудка (5). ). ERα можно использовать для диагностики метастазов в желудке рака молочной железы, как van Velthuysen et al. (20) сообщили, что первичная опухоль желудка не экспрессирует ERα. Они также заметили, что отсутствие окрашивания E-кадгерина было в значительной степени связано с метастатической карциномой молочной железы (20). Кроме того, цитоплазматическая позитивность по GCDFP-15 также может служить подтверждением молочного происхождения. Было обнаружено, что положительное окрашивание GCDFP-15 является чувствительным (55-76%) и специфичным (95-100%) маркером для правильной идентификации злокачественного поражения как метастатической карциномы молочной железы (21). Была продемонстрирована отличная корреляция между положительным результатом GCDFP-15 и происхождением метастатической аденокарциномы молочной железы (5).Положительный результат для CK7 и GCDFP-15, включая экспрессию гормонального рецептора, и, напротив, отрицательный результат для CK20 и CA19-9 имели большое значение для дифференциации непредполагаемой лобулярной карциномы молочной железы от карциномы желудка в настоящих случаях.

Данных о лечении недостаточно. Метастазы рака молочной железы в желудок свидетельствуют о системном заболевании, поэтому показана системная терапия, такая как химиотерапия и/или гормональная терапия, а не хирургическая резекция (5, 10, 22, 23).Только после постановки правильного диагноза можно начинать лечение генерализованного рака молочной железы. Хирургическое лечение следует назначать только пациентам, у которых развиваются такие осложнения, как непроходимость или кровотечение (7, 8, 10, 15, 22, 23). В большинстве случаев хирургическая резекция невозможна из-за местной инвазии (10). Маклемор и др. . (22) сообщили, что хирургическое вмешательство не оказало существенного влияния на выживаемость (28 против 26 месяцев). Однако пациенты с метастазами только в желудочно-кишечный тракт, перенесшие паллиативную хирургическую резекцию, имели тенденцию к более длительной медиане выживаемости (44 vs. 9 месяцев). Это различие не было статистически значимым. Процесс принятия решения о хирургическом вмешательстве должен основываться на клинической картине и симптомах, доступности вариантов химиотерапии и обсуждении качества жизни (22). В текущем исследовании хирургическое вмешательство было эффективным у двух пациентов, у которых вовлечение желудка было единственным местом метастазирования. Оба этих пациента были ER и/или PgR положительными и получали гормональную терапию после операции. Другому пациенту будет назначено хирургическое вмешательство, так как желудок является единственным местом метастазирования.Интересно, что эти три пациента были живы после 9-44 месяцев наблюдения, тогда как все остальные умерли в среднем через 9 месяцев. Это различие было статистически значимым ( p= 0,024), что обосновывало применение хирургического вмешательства при операбельном солитарном метастазе рака молочной железы в желудочно-кишечный тракт.

Выбор системного лечения зависит от возраста, наличия симптомов, функционального состояния, статуса ER и предшествующего лечения. Все представленные пациенты ранее получали химиотерапию, а двое из них получали гормональную терапию (тамоксифен, летрозол).Частота ответов в этой небольшой серии составила 50%, как и в случае Taal et al . (10) (46%), но выше, чем у Schwarz et al . (7) (30%). Медиана выживаемости пациентов с момента постановки диагноза метастазов в желудке составила 11 месяцев, что аналогично данным Taal et al . (10) (10 месяцев), но короче, чем у McLemore et al . (22) (28 месяцев) и Аянтунде и др. . (13) (20 месяцев).У трех пациентов выживаемость превысила 2 года, в то время как в серии Taal и соавт. . (10), 22% пациентов прожили более 2 лет.

Таким образом, первичный рак желудка можно отличить от метастазов рака молочной железы с помощью иммуногистохимического анализа. Полный гистопатологический и иммуногистохимический анализ биоптатов желудка по сравнению с исходной гистологией рака молочной железы необходим для подтверждения диагноза метастатического рака молочной железы.Хирургическое вмешательство должно быть зарезервировано для паллиативной помощи или может быть разумным выбором в случаях одиночных резектабельных метастазов в желудочно-кишечный тракт. Соответствующее системное лечение метастатической карциномы молочной железы является предпочтительным лечением.

  • Получено 30 июня 2009 г.
  • Пересмотр получено 8 октября 2009 г.
  • Принято 15 октября 2009 г.

Патофизиология рака желудка — wikidoc


Главный редактор: C.Майкл Гибсон, MS, MD [1]; Заместитель главного редактора: Омер Камаль, доктор медицины[2], Парминдер Дхингра, доктор медицины [3], Мохаммед Абдельвахед, доктор медицины[4]

Обзор

Рак желудка может возникать вторично по разным причинам, включая H. pylori, и рак желудка имеет сильную корреляцию. Это связано с накоплением оксида азота, продуцируемого воспалительными клетками, реагирующими на инфекцию H. pylori. Патофизиология рака желудка зависит от гистологического подтипа.Мутации K-ras обнаружены при инвазивных раковых заболеваниях и кишечной метаплазии. Инактивация р53 в эпителиальных клетках желудка снижает их способность подвергаться апоптозу. Метилирование ДНК промоторов генов может подавлять экспрессию CDh2. Мутация бета-катенина является частой причиной активации пути Wnt при раке желудка. Диффузные карциномы желудка не имеют предракового состояния. Они сильно метастазируют с более плохим прогнозом, чем рак кишечника. Когда вся стенка желудка инфильтрирована, это приводит к жесткой утолщенной стенке желудка, называемой пластическим линитом.Существует множество заболеваний, связанных с раком желудка, таких как наследственный диффузный рак желудка, аденокарцинома желудка, проксимальный полипоз желудка, синдром Линча, семейный аденоматозный полипоз, синдром Ли-Фраумени, синдром Пейтца-Егерса, ювенильный полипоз, наследственный синдром рака молочной железы и яичников. и синдром Каудена. Существует пять грубых патологических типов рака желудка; поверхностный, язвенный, инфильтративно-язвенный, диффузный инфильтративный и неклассифицированный. Существуют две основные гистологические классификации рака желудка, включая японскую классификацию и классификацию ВОЗ.Основными двумя типами являются аденокарцинома кишечного типа и аденокарцинома диффузного типа.

Физиология секреции желудочного сока

Патофизиология рака желудка

Патофизиология рака желудка основана на различных факторах, ведущих к снижению апоптоза, усилению пролиферации и аномальной дифференцировке эпителиальных клеток желудка. Развитию рака желудка способствуют следующие этиологические факторы: [5]

Патогенез рака желудка кишечного типа

Молекулярный эффект H.пилори:

Бета-катенин/сигнализация Wnt

Патогенез рака желудка диффузного типа

Путь апоптоза

Активация нейтрофилов  
Пути апоптоза

+

9099

8

8

9099

9099

0

9099

Helicobacter инфекции пилори

90 009

909 09

воспалительная реакция
секретирует IL-8, IL-1b

Производство
щелочной аммиака

Производство уреазы
бактериального фосфолипазы А

Infux из neutophils и макрофагов
Выпуск лизосомальных ферментов
Leukotrienes (LT) и
реактивный кислород

Ингибирование D-клеток
приводит к неподходящему выпуску соматостатина
и гипергастроинемию

Производство Уреазы
, Фосфолипаза
A и C
Выпуск токсичных метаболютов

Травма слизистой оболочки

Genetics

Мутации следующих генов могут привести к развитию рака желудка:

Онкогены
Гены-супрессоры опухолей
Регуляторные молекулы клеточного цикла
Эпигенетические события

Связанные расстройства

Семейная предрасположенность
Наследственный диффузный рак желудка [33]
Аденокарцинома желудка и проксимальный полипоз желудка (
GAPPS)
Семейный рак кишечника и желудка (FIGC)
Другие синдромы наследственного рака : [37]

Макроскопическая патология

Макроскопические патологические изменения при раке желудка можно разделить на следующие типы в зависимости от внешнего вида опухоли:

Тип Описание
Тип 0  (поверхностный) типичен для опухолей Т1
Тип 1 (масса) полиповидные опухоли, резко отграниченные от

окружающая слизистая оболочка

Тип 2 (Язвенные) изъязвленные опухоли с приподнятыми краями

окружен утолщенной стенкой желудка с

чистые поля

Тип 3 (Инфильтративно-язвенные) изъязвленные опухоли с приподнятыми краями,

окружен утолщенной стенкой желудка

без четких полей

Тип 4 (Диффузный инфильтративный)

Опухоли без выраженных изъязвлений или приподнятые

края, стенка желудка утолщена и

затвердевший и нечеткий край

Тип 5 (не поддается классификации)

Опухоли, которые нельзя отнести ни к одной из

вышеуказанные типы

Видео, показывающее патологию роста рака желудка

На изображении показан пластический линит аденокарциномы желудка, источник: случай предоставлен доктором Эндрю Райаном, Radiopaedia.орг, идентификационный номер: 16159

Гистопатология

Гистологическая классификация опухолей желудка Всемирной организации здравоохранения:

Японская гистологическая классификация опухолей желудка:


Видео демонстрирует микроскопическую патологию рака желудка

Ссылки

  1. Yao X, Forte JG (2003). «Клеточная биология секреции кислоты париетальной клеткой». Annu Rev Physiol . 65 : 103–31.doi:10.1146/annurev.physiol.65.072302.114200. PMID 12500969.
  2. Geibel JP (2005). «Роль калия в секреции кислоты». Мир J Гастроэнтерол . 11 (34): 5259–65. PMC 4622792. PMID 16149129.
  3. Кидд М., Модлин И.М., Тан Л.Х. (1998). «Гастрин и энтерохромаффиноподобная клетка: кислотное обновление». Копать Surg . 15 (3): 209–17. PMID 9845587.
  4. Шулкес А., Рид М. (1991). «Регулирование секреции соматостатина гастрин- и кислотозависимыми механизмами». Эндокринология . 129 (5): 2329–34. дои: 10.1210/эндо-129-5-2329. PMID 1682134.
  5. Оой Ч., Иванова Т., Ву Дж., Ли М., Тан И.Б., Тао Дж., Уорд Л., Ку Дж.Х., Гопалакришнан В., Чжу И., Ченг Л.Л., Ли Дж., Рха С.И., Чунг Х.К., Ганесан К., Со Дж. , Soo KC, Lim D, Chan WH, Wong WK, Bowtell D, Yeoh KG, Grabsch H, Boussioutas A, Tan P (2009). «Комбинации онкогенных путей предсказывают клинический прогноз рака желудка». PLoS Genet . 5 (10): e1000676.doi:10.1371/journal.pgen.1000676. PMC 2748685. PMID 19798449.
  6. Оой Ч., Иванова Т., Ву Дж., Ли М., Тан И.Б., Тао Дж., Уорд Л., Ку Дж.Х., Гопалакришнан В., Чжу И., Ченг Л.Л., Ли Дж., Рха С.И., Чунг Х.К., Ганесан К., Со Дж. , Soo KC, Lim D, Chan WH, Wong WK, Bowtell D, Yeoh KG, Grabsch H, Boussioutas A, Tan P (2009). «Комбинации онкогенных путей предсказывают клинический прогноз рака желудка». PLoS Genet . 5 (10): e1000676. doi:10.1371/journal.pgen.1000676. ЧВК 2748685.PMID 19798449.
  7. Лихтенштейн П., Холм Н.В., Веркасало П.К., Илиаду А., Каприо Дж., Коскенвуо М., Пуккала Э., Скитте А., Хемминки К. (2000). «Окружающие и наследственные факторы в возникновении рака – анализ когорт близнецов из Швеции, Дании и Финляндии». Н. англ. Дж. Мед . 343 (2): 78–85. дои: 10.1056/NEJM200007133430201. PMID 108.
  8. Эслик Г.Д., Лим Л.Л., Байлз Дж.Е., Ся Х.Х., Талли, Н.Дж. (1999). «Ассоциация инфекции Helicobacter pylori с карциномой желудка: метаанализ». Am J Гастроэнтерол . 94 (9): 2373–9. doi:10.1111/j.1572-0241.1999.01360.x. PMID 10483994.
  9. Манник Э.Э., Браво Л.Е., Зарама Г., Реалпе Д.Л., Чжан XJ, Руис Б.; и другие. (1996). «Индуцируемая синтаза оксида азота, нитротирозин и апоптоз при гастрите Helicobacter pylori: действие антибиотиков и антиоксидантов». Рак Res . 56 (14): 3238–43. PMID 8764115.
  10. Mera R, Fontham ET, Bravo LE, Bravo JC, Piazuelo MB, Camargo MC; и другие.(2005). «Долгосрочное наблюдение за пациентами, пролеченными от инфекции Helicobacter pylori». Кишка . 54 (11): 1536–40. doi: 10.1136/gut.2005.072009. PMC 1462952. PMID 15985559.
  11. Корреа П. (1988). «Человеческая модель канцерогенеза желудка». Рак Res . 48 (13): 3554–60. PMID 3288329.
  12. Хатакеяма М. (2004). «Онкогенные механизмы белка CagA Helicobacter pylori». Нац. Преподобный Рак . 4 (9): 688–94. дои: 10.1038/nrc1433. PMID 15343275.
  13. Судзуки Х., Нисидзава Т., Цугава Х., Могами С., Хиби Т. (2012). «Роль окислительного стресса в расстройствах желудка». J Clin Biochem Nutr . 50 (1): 35–9. doi:10.3164/jcbn.11-115SR. PMC 3246180. PMID 22247598.
  14. Клементс В.М., Ван Дж., Сарнаик А., Ким О.Дж., Макдональд Дж., Фенолио-Прейзер К.; и другие. (2002). «Мутация бета-катенина является частой причиной активации пути Wnt при раке желудка». Рак Res . 62 (12): 3503–6. PMID 12067995.
  15. Лоуи А.М., Клементс В.М., Бишоп Дж., Конг Л., Бонни Т., Сиско К.; и другие. (2006). «Передача сигналов бета-катенина / Wnt регулирует экспрессию матриксной металлопротеиназы мембранного типа 3 при раке желудка». Рак Res . 66 (9): 4734–41. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-05-4268. PMID 16651426.
  16. Грациано Ф., Хумар Б., Гилфорд П. (2003). «Роль гена E-кадгерина (CDh2) в предрасположенности к диффузному раку желудка: от лаборатории к клинической практике». Энн Онкол . 14 (12): 1705–13. PMID 14630673.
  17. Рамос-де ла Медина А., Море Х., Медина-Франко Х., Хумар Б., Гамбоа А., Ортис Л.Дж.; и другие. (2006). «Однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) в промоторной области CDh2 при семейном раке желудка». Rev Esp Enferm Dig . 98 (1): 36–41. PMID 16555931.
  18. Исследовательская группа Проекта генома тысячелетия для рака. Сакамото Х., Йошимура К., Саэки Н., Катаи Х., Симода Т.; и другие.(2008). «Генетическая изменчивость PSCA связана с предрасположенностью к раку желудка диффузного типа». Нат Жене . 40 (6): 730–40. дои: 10.1038 / ng.152. PMID 18488030.
  19. Уэмура Н., Окамото С., Ямамото С., Мацумура Н., Ямагути С., Ямакидо М.; и другие. (2001). «Инфекция Helicobacter pylori и развитие рака желудка». N Английский J Med . 345 (11): 784–9. дои: 10.1056/NEJMoa001999. PMID 11556297.
  20. Ся Х. Х., Тэлли, штат Нью-Джерси (2001).«Апоптоз желудочного эпителия, вызванный инфекцией Helicobacter pylori: значение в канцерогенезе желудка». Am J Гастроэнтерол . 96 (1): 16–26. doi:10.1111/j.1572-0241.2001.03447.x. PMID 11197247.
  21. Хоутон Дж., Стойков С., Номура С., Роджерс А.Б., Карлсон Дж., Ли Х.; и другие. (2004). «Рак желудка, возникающий из клеток костного мозга». Наука . 306 (5701): 1568–71. дои: 10.1126/наука.1099513. PMID 15567866.
  22. Ясуи В., Оуэ Н., Куниясу Х., Ито Р., Тахара Э., Йокодзаки Х. (2001). «Молекулярная диагностика рака желудка: настоящее и будущее». Рак желудка . 4 (3): 113–21. дои: 10.1007/s101200100001. PMID 11760076.
  23. Смит М.Г., Холд Г.Л., Тахара Э., Эль-Омар Э.М. (2006). «Клеточные и молекулярные аспекты рака желудка». Мир J Гастроэнтерол . 12 (19): 2979–90. PMC 4124370. PMID 16718776.
  24. Иноуэ Т., Катаока Х., Гото К., Нагаике К., Игами К., Нака Д., Китамура Н., Миядзава К. (2004).«Активация c-Met (рецептор фактора роста гепатоцитов) в ткани рака желудка человека». Наука о раке . 95 (10): 803–8. PMID 15504247.
  25. Ушику Т., Чонг Дж.М., Уодзаки Х., Хино Р., Чанг М.С., Судо М.; и другие. (2007). «Метилирование промотора гена p73 при раке желудка, ассоциированном с вирусом Эпштейна-Барр». Int J Рак . 120 (1): 60–6. doi:10.1002/ijc.22275. PMID 17058198.
  26. Ашктораб Х., Ахмед А., Литтлтон Г., Ван XW, Аллен К.Р., Тэки Р.; и другие.(2003). «p53 и p14 повышают чувствительность клеток желудка к апоптозу, индуцированному H. pylori». Научные раскопки . 48 (7): 1284–91. PMID 12870784.
  27. Кодама М., Мураками К., Окимото Т., Сато Р., Ватанабэ К., Фудзиока Т. (2007). «Экспрессия продуктов мутантного типа p53 при хроническом гастрите, ассоциированном с H. pylori». Мир J Гастроэнтерол . 13 (10): 1541–6. PMC 4146896. PMID 17461446.
  28. Накацуру С., Янагисава А., Фурукава Ю., Ичии С., Като Ю., Накамура Ю.; и другие.(1993). «Соматические мутации гена APC при предраковом поражении желудка». Хум Мол Жене . 2 (9): 1463–5. PMID 8242071.
  29. Люн В.К., Ю Дж., Чан Ф.К., То К.Ф., Чан М.В., Эберт М.П.; и другие. (2002). «Экспрессия пептидов трилистника (TFF1, TFF2 и TFF3) в карциномах желудка, кишечной метаплазии и неопухолевых тканях желудка». Дж Патол . 197 (5): 582–8. дои: 10.1002/путь.1147. PMID 12210076.
  30. Бани-Хани К.Э., Алмасри Н.М., Хадер Ю.С., Шейаб Ф.М., Карам Х.Н. (2005).«Комбинированная оценка экспрессии белков циклина Е и р53 как прогностических факторов для пациентов с раком желудка». Clin Cancer Res . 11 (4): 1447–53. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-04-1730. PMID 15746045.
  31. Такано Ю., Като Ю., ван Дист П.Дж., Масуда М., Митоми Х., Окаясу И. (2000). «Сверхэкспрессия циклина D2 и отсутствие p27 положительно коррелируют, а циклин E — обратно пропорционально плохому прогнозу в случаях рака желудка». Ам Дж. Патол . 156 (2): 585–94.doi: 10.1016/S0002-9440(10)64763-3. PMC 1850035. PMID 10666388.
  32. Ясуи В., Сентани К., Мотошита Дж., Накаяма Х. (2006). «Молекулярная патобиология рака желудка». Scand J Surg . 95 (4): 225–31. дои: 10.1177/1457496500403. PMID 17249269.
  33. Хансфорд С., Каура П., Ли-Чанг Х., Ву М., Сенз Дж., Пинейро Х.; и другие. (2015). «Наследственный синдром диффузного рака желудка: мутации CDh2 и не только». JAMA Oncol . 1 (1): 23–32. doi:10.1001/jamaoncol.2014.168. PMID 26182300.
  34. ван дер Пост Р.С., Фогелаар И.П., Карнейро Ф., Гилфорд П., Хантсман Д., Хугербрюгге Н.; и другие. (2015). «Наследственный диффузный рак желудка: обновленные клинические рекомендации с акцентом на носителей зародышевой мутации CDh2». Дж Мед Жене . 52 (6): 361–74. doi: 10.1136/jmedgenet-2015-103094. PMC 4453626. PMID 25979631.
  35. ван дер Пост Р.С., Фогелаар И.П., Мандерс П., ван дер Колк Л.Е., Кошки А., ван Хест Л.П.; и другие.(2015). «Точность критериев тестирования наследственного диффузного рака желудка и результаты у пациентов с мутацией зародышевой линии в CDh2». Гастроэнтерология . 149 (4): 897–906.e19. doi:10.1053/j.gastro.2015.06.003. PMID 26072394.
  36. Brosens LA, Giardiello FM, Offerhaus GJ, Montgomery EA (2016). «Синдромные полипы желудка: на перекрестке генетической и экологической предрасположенности к раку». Adv Exp Med Biol . 908 : 347–69. дои: 10.1007/978-3-319-41388-4_17. PMID 27573780.
  37. 37,0 37,1 Чой Ю.Дж., Ким Н. (2016). «Рак желудка и семейная история». Корейский J Intern Med . 31 (6): 1042–1053. doi:10.3904/kjim.2016.147. PMC 5094936. PMID 27809451.

Шаблон:WH Шаблон:WS

Что означает плоскоклеточная слизистая оболочка?

Вопрос задан: Франсиска Саттерфилд
Оценка: 4.4/5 (47 голосов)

Что означает плоскоклеточная слизистая оболочка? Внутренняя оболочка пищевода известна как слизистая оболочка. Это называется плоскоклеточной слизистой оболочкой, когда верхний слой состоит из плоскоклеточных клеток. Плоскоклеточные клетки представляют собой плоские клетки, похожие на рыбью чешую под микроскопом. Большая часть пищевода выстлана плоскоклеточной слизистой оболочкой.

Чешуйчатая слизистая оболочка — это нормально?

Слизистая оболочка нормального пищевода состоит из плоскоклеточных клеток, подобных клеткам кожи или рта.Нормальная плоскоклеточная поверхность слизистой оболочки имеет беловато-розовый цвет , резко контрастирующий со слизистой оболочкой желудка от розового до красного цвета, состоящей из столбчатых клеток.

Что такое плоскоклеточная и столбчатая слизистая оболочка?

Выстилка пищевода и желудка известна как «слизистая оболочка». Большая часть пищевода выстлана плоскоклеточными клетками, подобными клеткам, видимым на поверхности кожи. Желудок выстлан столбчатыми клетками .Столбчатые клетки высокие и тонкие, как колонны, поддерживающие крыльцо дома.

Что такое плоскоклеточная гиперплазия пищевода?

Гиперпластические полипы пищевода и области пищеводно-желудочного перехода (EGJ) представляют собой редкие поражения, характеризующиеся гиперпластическим эпителием (фовеолярного типа, плоскоклеточного или обоих) с различным количеством воспаленной стромы.

Сколько времени требуется, чтобы пищевод Барретта превратился в рак?

Их средний возраст на момент смерти составлял 81 год (диапазон от 70 до 96 лет).Это когортное исследование показало, что инкубационный период от пищевода Барретта до инвазивного рака составляет , вероятно, более 30 лет .

28 связанных вопросов найдено

Что я могу выпить, чтобы успокоить пищевод?

Ромашка, солодка, скользкий вяз и алтей могут быть лучшими растительными лекарственными средствами для смягчения симптомов ГЭРБ. Солодка помогает увеличить слизистое покрытие слизистой оболочки пищевода, что помогает успокоить воздействие желудочной кислоты.

Сколько времени требуется, чтобы кислотный рефлюкс превратился в рак?

Сколько времени требуется, чтобы пищевод Барретта переродился в рак? Пищевод Барретта увеличивает риск развития аденокарциномы, наиболее распространенного типа рака пищевода. Но если пищевод Барретта и превращается в рак, то это медленный процесс, который занимает несколько лет .

Является ли плоскоклеточная гиперплазия злокачественной?

Диагностика плоскоклеточной гиперплазии

Заболевание почти всегда доброкачественное, и риск развития инвазивного рака из-за плоскоклеточной гиперплазии редок .Поскольку плоскоклеточная гиперплазия похожа на другие незлокачественные заболевания вульвы, акушер-гинеколог может предложить биопсию для подтверждения диагноза.

Что находится рядом с пищеводом?

Пищевод проходит позади трахеи (трахеи) и сердца и впереди позвоночника. Непосредственно перед входом в желудок пищевод проходит через диафрагму.

Что вызывает эритему пищевода?

Обратите внимание на красноватую столбчатую слизистую оболочку дистального отдела пищевода.В прилежащем плоском эпителии можно увидеть эритему и эрозии, вызванные гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ) (рефлюкс-эзофагит).

Что означает патологическая слизистая оболочка?

Дисплазия эпителия желудка . Эпителиальная дисплазия желудка возникает, когда клетки слизистой оболочки желудка (называемой слизистой оболочкой) изменяются и становятся ненормальными. Эти аномальные клетки могут в конечном итоге стать аденокарциномой, наиболее распространенным типом рака желудка.

Что такое плоскоклеточные клетки?

Плоскоклеточные клетки представляют собой тонкие, плоские клетки, имеющие вид рыбьей чешуи , и находятся в ткани, образующей поверхность кожи, выстилку полых органов тела, выстилку дыхательных и пищеварительных путей.

Что такое дисплазия пищевода?

Дисплазия — это предраковая стадия пищевода Барретта , при которой клетка приобретает аномальные черты.Однако эти аномальные клетки не имеют возможности распространяться на другие части тела. В зависимости от степени дисплазии доступны варианты лечения.

Что означает плоскоклеточный в медицинских терминах?

1a : покрытые чешуей или состоящие из чешуи : чешуйчатые . b : относящийся к многослойному эпителию, который состоит, по крайней мере, во внешних слоях из мелких чешуйчатых клеток или представляет собой многослойный эпителий.

Что означает инвазивная плоскоклеточная карцинома?

Плоскоклеточный рак кожи — это распространенный рак кожи , который обычно развивается на участках тела, постоянно подвергающихся воздействию солнца. Этот тип рака кожи обычно не так агрессивен, как меланома, и представляет собой неконтролируемый рост клеток в эпидермисе вашей кожи.

Что означает плоскоклеточный рак?

Плоскоклеточный рак (SCC), также известный как плоскоклеточный рак, представляет собой тип рака кожи, который обычно начинается в плоскоклеточных клетках .Плоскоклеточные клетки представляют собой тонкие плоские клетки, составляющие эпидермис или самый внешний слой кожи.

Пищевод справа или слева?

Пищевод расположен слева от средней линии на уровне 1-го спинного позвонка, справа от средней линии на уровне 6-го спинного позвонка и снова слева от средней линии на уровне 10-го спинного позвонка. Таким образом, пищевод образует перевернутую букву «S» на всем протяжении перед позвоночником.

Может ли ваш желудок попасть в пищевод?

Обычно ваш пищевод (пищевод) проходит через пищевод и прикрепляется к вашему желудку . При скользящей грыже пищеводного отверстия желудок и нижняя часть пищевода скользят вверх в грудную клетку через диафрагму. Большинство людей с грыжей пищеводного отверстия диафрагмы имеют этот тип.

Как узнать, есть ли у вас проблемы с пищеводом?

Каковы симптомы заболеваний пищевода?

  • Боль в животе, боль в груди или боль в спине.
  • Хронический кашель или боль в горле.
  • Затрудненное глотание или ощущение, будто пища застряла в горле.
  • Изжога (чувство жжения в груди).
  • Охриплость или свистящее дыхание.
  • Расстройство желудка (ощущение жжения в желудке).

Что такое плоскоклеточная дисплазия?

Плоскоклеточная дисплазия определяется ВОЗ как «измененный эпителий с повышенной вероятностью прогрессирования в плоскоклеточную карциному (SCC).Он может показать различные как архитектурные, так и цитологические аномалии (таблица 1), которые рассматриваются в комбинации для определения степени поражения слизистой оболочки.

Почему возникает гиперплазия?

Причины. Гиперплазия может быть вызвана любым количеством причин, включая пролиферацию базального слоя эпидермиса для компенсации потери кожи , хроническую воспалительную реакцию, гормональную дисфункцию или компенсацию повреждения или заболевания в другом месте.Гиперплазия может быть безвредной и возникать на определенной ткани.

Что означает доброкачественный плоский эпителий?

Плоскоклеточная метаплазия представляет собой доброкачественное нераковое изменение (метаплазия) поверхностных выстилающих клеток (эпителия) на плоскоклеточную морфологию.

Каковы шансы заболеть раком из-за кислотного рефлюкса?

Пищевод Барретта: От 5% до 10% из людей с ГЭРБ развивается это состояние, при котором желудочная кислота вызывает предраковые изменения в клетках.Хорошая новость заключается в том, что только 1% людей с пищеводом Барретта заболевают раком пищевода.

Кто-нибудь когда-нибудь умирал от кислотного рефлюкса?

Утверждается, что ГЭРБ протекает очень доброкачественно, летальных исходов почти нет , а осложнения, такие как пищевод Барретта, стриктуры, язва пищевода и кровотечения, встречаются редко.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.