Колит таблетки: Колит: лекарства, используемые при лечении

Содержание

Клинические исследование Язвенный колит: IMU-838, Плацебо – Реестр клинических исследований

Расположение
Объект:
Del Sol Research Management, LLC | Tucson, Arizona, 85710, United States
Axis Clinical Trials | Los Angeles, California, 90036, United States
Ventura Clinical Trials | Ventura, California, 93003, United States
Alliance Medical Research, LLC | Lighthouse Point, Florida, 33071, United States
Medley Research Associates | Medley, Florida, 33166, United States
Global Life Research LLC | Miami, Florida, 33155-4630, United States
Family Clinical Trials | Pembroke Pines, Florida, 33026-3240, United States
Clinical Research Trials of Florida, Inc. | Tampa, Florida, 33607, United States
Atlanta Gastroenterology Associates, LLC | Atlanta, Georgia, 30308, United States
McFarland Clinic, P.C. | Ames, Iowa, 50010, United States
Commonwealth Clinical Studies | Brockton, Massachusetts, 02302, United States
PMG Research of Salisbury, LLC | Salisbury, North Carolina, 28144, United States
Clinical Trials of South Carolina | Charleston, South Carolina, 29406-7132, United States
First Street Surgical Hospital | Bellaire, Texas, 77401, United States
Digestive Health Specialists | Tacoma, Washington, 98405, United States
Durres Regional Hospital | Durres, 2001, Albania
Regional Hospital of Shkoder | Shkoder, 4001, Albania
University Hospital Center Mother Teresa | Tirana, 1000, Albania
Gomel Regional Clinical Hospital | Gomel, 246029, Belarus
Republican Scientific and Practical Center for Radiation Medicine and Human Ecology | Gomel, 246040, Belarus
Vitiebsk State Order of Peoples’ Friendship Medical University | Vitebsk, 210009, Belarus
University Clinical Centre of the Republic of Srpska, Internal Medicine Clinic, Department of Gastroenterology and Hepatology | Banja Luka, 78000, Bosnia and Herzegovina
University Clinical Hospital Mostar, Internal Medicine Clinic, Department of Gastroenterology | Mostar, 88000, Bosnia and Herzegovina
Multiprofile Hospital for Active Treatment Blagoevgrad AD | Blagoevgrad, 2700, Bulgaria
Mhat Byala | Byala, 187100, Bulgaria
Multiprofile Hospital for Active Treatment “Dr. Hristo Stambolski” EOOD | Kazanlak, 6100, Bulgaria
Medical Center “Medconsult Pleven” OOD | Pleven, 5800, Bulgaria
Medical Center Exacta Medica | Pleven, 5800, Bulgaria
University Multiprofile Hospital for Active Treatment “Sveti Georgi” EAD, Plovdiv, Gastroenterology clinic | Plovdiv, 4002, Bulgaria
Medical Center “Hera” EOOD | Sofia, 1510, Bulgaria
Diagnostic-Consulting Center “Convex” EOOD | Sofia, 1680, Bulgaria
General Hospital Bjelovar | Bjelovar, 43000, Croatia
Clinical Hospital Center Osijek | Osijek, 31000, Croatia
Clinical Hospital Center Rijeka | Rijeka, 51000, Croatia
Clinical Hospital Center Split | Split, 21000, Croatia
General Hospital Vukovar | Vukovar, 32000, Croatia
Clinical Hospital Center Zagreb | Zagreb, 10000, Croatia
Clinical Hospital Dubrava | Zagreb, 10000, Croatia
Polyclinic Solmed Zagreb | Zagreb, 10000, Croatia
Clinical Hospital Center Split | Zagreb, 21000, Croatia
Asclepiades – Interna a gastroenterologie s.r.o. – Havířov | Havířov, 73601, Czechia
Hepato-Gastroenterologie HK, s.r.o. Poliklinika III | Hradec Králové, 50012, Czechia
Artroscan s.r.o. | Ostrava – Třebovice, 72200, Czechia
FaraCol s.r.o. – Prague | Praha, 10100, Czechia
MEDICON a.s. – Poliklinika Budějovická Gastroenterologie | Praha, 14000, Czechia
Klinika ResTrial | Praha, 14300, Czechia
Všeobecná fakultní nemocnice v Praze IV. interní klinika VFN a 1. LF UK | Praha, 17004, Czechia
Academician Z.Tskhakaia West Georgia National Center of Interventional Medicine | Kutaisi, 4600, Georgia
LTD Unimedi Kakheti – Caraps Medline | Tbilisi, 0159, Georgia
Amsterdam UMC, locatie AMC | Amsterdam, 1105 AZ, Netherlands
Albert Schweitzer Hospital | Dordrecht, 3318 AT, Netherlands
Elisabeth-TweeSteden Hospital | Tilburg, 5022 GC, Netherlands
City General Hospita 8th September | Skopje, 1000, North Macedonia
University Clinic for Hematology – Skopje – Macedonian Hematology Association | Skopje, 1131, North Macedonia
Centrum Usług Medycznych MaxMed | Bochnia, 32700, Poland
Centrum Medyczne Pratia Gdynia | Gdynia, 81338, Poland
Centrum Medyczne Endo-med Sp. z o.o. | Karczew, 05480, Poland
Vita Longa Sp. z o.o. | Katowice, 40748, Poland
GLOBE Badania Kliniczne Sp. z o.o. | Kłodzko, 57300, Poland
Samodzielny Publiczny Szpital Kliniczny Nr 4 w Lublinie Oddział Gastroenterologii | Lublin, 20954, Poland
Zakład leczniczy ALLMEDICA BADANIA KLINICZNE Sp. z o.o. Sp. K. | Nowy Targ, 34400, Poland
Etyka Ośrodek Badań Klinicznych | Olsztyn, 10117, Poland
Ars Medical – Szpital, Ars Medical – Ambulatorium | Piła, 64920, Poland
SOLUMED Centrum Medyczne | Poznań, 60529, Poland
Niepubliczny Zakład Opieki Zdrowotnej Centrum Medyczne HCP – Lecznictwo Stacjonarne | Poznań, 61485, Poland
Endoskopia Sp. z o.o. | Sopot, 81756, Poland
Klinika Medifem | Warszawa, 02-884, Poland
Centrum Badawcze Współczesnej Terapii, Prywatny Gabinet Lekarski dr Anna Bochenek-Mularczyk | Warszawa, 02679, Poland
Przychodnia Vistamed | Wroclaw, 53149, Poland
Centrum Medyczne OMNI Clinic Sp. z o.o. Spółka Komandytowa | Wrocław, 54204, Poland
Centrum Medyczne Med-Gastr Sp. z o.o. Spółka Komandytowa | Łódz, 91034, Poland
Salve Medica Sp. z o.o. Spółka Komandytowa | Łódź, 91211, Poland
Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra, EPE – Hospitais da Universidade de Coimbra | Coimbra, 3000-075, Portugal
Hospital da Senhora da Oliveira – Guimarães, EPE | Guimarães, 4835-044, Portugal
Centro Hospitalar de Entre o Douro e Vouga, EPE – Hospital São Sebastião | Santa Maria da Feira, 4520-211, Portugal
S.C. MEDLIFE S.A., Sectia Gastroenterologie | Bucharest, 10719, Romania
Spitalul Clinic Colentina, Sectia Gastroenterologie | Bucharest, 20125, Romania
Institutul Clinic Fundeni, Sectia Clinica Gastroenterologie III | Bucharest, 22328, Romania
S.C. Cabinet Particular Policlinic Algomed SRL, Specialitatea Gastroenterologie | Timisoara, 300002, Romania
Kazan State Medical University | Kazan, 420012, Russian Federation
SEI HPE “Kuban State Medical University” of MoH and SD, CBHS Regional Clinical Hospital No.2 | Krasnodar, 350072, Russian Federation
Central Clinical Hospital of the Russian Academy of Sciences | Moscow, 117593, Russian Federation
Federal Medical Biophysical Center n.a. Burnazyan | Moscow, 123098, Russian Federation
Clinical Research Institution of Moscow Region named after M. F. Vladimirsky | Moscow, 129110, Russian Federation
Novosibirskiy Gastrocenter, LLC | Novosibirsk, 630007, Russian Federation
FSBEI HE “Military Medical Academy n.a. S.M. Kirov” under the Ministry of Defence of Russian Federation | Saint Petersburg, 191015, Russian Federation
Hospital of Saint Martyr Elizaveta | Saint Petersburg, 195257, Russian Federation
Research Center Eco-Safety, LLC | Saint Petersburg, 196143, Russian Federation
Gastroenterological Center “Expert” LLC | Saint Petersburg, 196620, Russian Federation
Saint Petersburg State Medical University named after I.P. Pavlov | Saint Petersburg, 197101, Russian Federation
City Hospital No. 5 – Sochi | Sochi, 354207, Russian Federation
Siberian State Medical University | Tomsk, 634050, Russian Federation
Regional State Autonomous Healthcare Institution “Tomsk Regional Clinical Hospital” | Tomsk, 634063, Russian Federation
Clinic for gastroenterohepatology | Belgrade, 11000, Serbia
Clinical Hospital Center Zemun | Belgrade, 11070, Serbia
University Hospital Center Bezaniska Kosa | Belgrade, 11080, Serbia
Clinical Center Kragujevac | Kragujevac, 34000, Serbia
General Hospital Leskovac | Leskovac, 16000, Serbia
Clinical Center Nis | Nis, 18000, Serbia
General Hospital Djordje Joanovic, Internal Deases Department, Gastroenterology | Zrenjanin, 34000, Serbia
Hospital Juan Ramón Jimenez | Huelva, Spain
Bezmiâlem Vakıf Üniversitesi | Fatih, 34093, Turkey
Istanbul Universitesi Istanbul Tip Fakultesi Gastroenteroloji Bilim Dali | Fatih, 34093, Turkey
Karadeniz Teknik Üniversitesi Tip Fakultesi | Trabzon, 61080, Turkey
Public Enterprise “Dnipropetrovsk regional clinical hospital named after I.I. Mechnikova”, Department of Gastroenterology (Hepatology) | Dnipro, 49005, Ukraine
MNPE “Regional Clinical Hospital of Ivano-Frankivsk Regional Council”, Gastroenterology Department, SHEI “Ivano-Frankivsk National Medical University”, Chair of Internal Medicine #1 | Ivano-Frankivs’k, 76008, Ukraine
Ivano-Frankivsk City Clinical Hospital No. 1 | Ivano-Frankivs’k, 76018, Ukraine
Municipal Non-profit Enterprise “City Clinical Hospital #2 named after prof. O.O. Shalimova”, of Kharkiv City Council, Proctology Department | Kharkiv, 61037, Ukraine
Municipal Non-profit Enterprise of Kharkiv Regional Council “Regional Clinical Hospital”, Gastroenterology Department | Kharkiv, 61201, Ukraine
Private Enterprise Private Manufacturing Firm “Acinus”, Treatment and diagnostic Centre | Kropyvnytskyi, 25006, Ukraine
Medical Center Medical Clinic Blagomed LLC | Kyiv, 01001, Ukraine
Kyiv City Clinical Hospital #18, Proctology Department, National Medical University named after O.O.Bogomolets, Chair of Surgery #1 | Kyiv, 01030, Ukraine
Kyiv City Clinical Hospital #1, Therapeutics Department #2 | Kyiv, 02091, Ukraine
Medical Centre of Limited Liability Company “Medical Centre “Dopomoga plus”” | Kyiv, 02132, Ukraine
Shalimov’s National Institute of surgery and transplantation | Kyiv, 03680, Ukraine
Medical Centre of Limited Liability Company “Medical Centre “Consilium Medical”, clinico-consultation department | Kyiv, 04050, Ukraine
Kyiv Regional Clinical Hospital No 2 | Kyiv, 04073, Ukraine
Volyn Regional Clinical Hospital | Lutsk, 43000, Ukraine
Municipal Non-profit Enterprise of Lviv Regional Council “Lviv Regional Clinical Hospital”, proctology department, Danylo Galytsky Lviv National Medical University, Chair of Surgery #1 | Lviv, 79010, Ukraine
KARDIOKOM Ltd. | Mykolaiv, 08711, Ukraine
Transcarpathian Regional Clinical Hospital named after Andriy Novaka, gastroenterology department | Uzhhorod, 88018, Ukraine
Municipal Non-profit Enterprise “Vinnytsia Regional Clinical Hospital named after M.I. Pyrogova of Vinnytsia Regional Council, Regional Specialized Clinical Gastroenterological Center, | Vinnytsia, 20128, Ukraine
Municipal Non-profit Enterprise “Vinnytsia City Clinical Hospital #1, Gastroenterology Department, Vinnytsia National Medical University named after M.I.Pyrogova, Chair of Propaedeutics of Internal Medicine | Vinnytsia, 21029, Ukraine
Municipal Institution “Zaporizhzhska Regional Clinical Hospital” of Zaporizhzha Regional Council, gastroenterology department | Zaporizhzhya, 69600, Ukraine
London North West University Healthcare NHS Trust (LNWH), St Mark’s Hospital, R&D Department, Northwick Park Hospital | Harrow, HA1 3UJ, United Kingdom
Barts Health NHS Trust, of Royal London Hospital | London, E1 1BB, United Kingdom
University College London Hospitals NHS Foundation Trust | London, NW1 2PG, United Kingdom
St Helens & Knowsley Teaching Hospitals NHS Trust, Whiston Hospital | Prescot, L35 5DR, United Kingdom
University Hospitals Coventry and Warwickshire NHS Trust, University Hospital | Shrewsbury, CV2 2DX, United Kingdom
Shrewsbury and Telford Hospitals NHS Trust, Royal Shrewsbury Hospital | Shrewsbury, SY3 8XQ, United Kingdom
The Royal Wolverhampton NHS Trust, New Cross Hospital | Wolverhampton, WV10 0QP, United Kingdom

3.1.4 Левосторонний и тотальный язвенный колит. Легкая атака / КонсультантПлюс

3.1.4 Левосторонний и тотальный язвенный колит. Легкая атака

– Рекомендуется пациентам при первой атаке или рецидиве назначение месалазина** внутрь в максимальных терапевтических дозах в соответствии с инструкциями по применению в комбинации с месалазином** суспензия ректальная 4 г/сут для достижения ремиссии [20, 64, 67 – 68].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: терапевтический ответ оценивается через 2 недели. При положительном ответе терапия продолжается до 6 – 8 недель.

– Рекомендуется пациентам при отсутствии эффекта от комбинированной терапии препаратами #аминосалициловой кислоты** (5-АСК) (аминосалициловая кислота и аналогичные препараты) назначение ректальных форм ГКС [68, 69].

Уровень убедительности рекомендации A (уровень достоверности доказательств – 2)

Комментарий: целесообразно назначение ректальной пены будесонида 2 мг в сутки или суспензии #гидрокортизон 125 – 250 мг 1 раз в сутки в виде клизм или ректального капельного введения для достижения ремиссии [213 – 214].

– Рекомендуется пациентам при достижении ремиссии проводить поддерживающую терапию пероральным месалазином** 2 – 2,4 г/сут. для поддержания ремиссии [70].

Уровень убедительности рекомендации A (уровень достоверности доказательств – 1)

Комментарий: дополнительное введение #месалазина** ректально по 2 г x 2 раза в неделю (“терапия выходного дня”) увеличивает вероятность долгосрочной ремиссии [215].

– Рекомендуется пациентам при отсутствии ответа на терапию пероральными препаратами #АСК** (аминосалициловая кислота и аналогичные препараты) в сочетании с любым местным вариантом лечения назначение топических ГКС (будесонид**, таблетки кишечнорастворимые с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой) или системных ГКС (см. раздел 3.1.4) для достижения терапевтического эффекта [71].

Уровень убедительности рекомендации B (уровень достоверности доказательств – 3)

– Рекомендуется пациентам, у которых обнаружено ДНК цитомегаловируса при молекулярно-биологическом исследовании биоптатов из толстой кишки терапия ганцикловиром** в дозе 5 мг/кг 2 раза в сутки в течение 14 – 21 дня для элиминации возбудителя [20, 62].

Уровень убедительности рекомендации C (уровень достоверности доказательств – 4)

Открыть полный текст документа

Ангиорус – Инструкция

Регистрационный номер: ЛП-006381

Торговое наименование: АНГИОРУС

Международное непатентованное или группировочное наименование:
Гесперидин + Диосмин

Лекарственная форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав на 1 таблетку:

Действующие вещества: гесперидин – 100 мг, диосмин – 900 мг.

Вспомогательные вещества:

Состав ядра: гипромеллоза (оксипропилметилцеллюлоза), лактозы моногидрат (сахар молочный), тальк, кремния диоксид коллоидный (аэросил), магния стеарат, карбоксиметилкрахмал натрия (натрия крахмал гликолят), целлюлоза микрокристаллическая М 102.

Состав оболочки: опадрай II желтый.

Состав опадрая II желтого: макрогол-4000 (полиэтиленгликоль-4000), титана диоксид, тальк, поливиниловый спирт, краситель железа оксид желтый.

Описание. Двояковыпуклые таблетки овальной формы, покрытые пленочной оболочкой желто-коричневого цвета. Вид таблетки на изломе – от светло-желтого до серовато-желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа: венотонизирующее и венопротекторное средство.

Код АТХ: С05СА53

Фармакологические свойства

Фармакодинамика: Препарат представляет собой комбинацию микронизированных субстанций диосмина и гесперидина. Данная комбинация обладает венотонизирующим и ангиопротекторным действием. Уменьшает растяжимость вен и венозный застой, снижает проницаемость капилляров и повышает их резистентность, улучшает микроциркуляцию и лимфоотток. При систематическом применении уменьшает выраженность клинических проявлений хронической венозной недостаточности нижних конечностей органической и функциональной природы.

Фармакокинетика: Основное выведение препарата происходит через кишечник. Почками в среднем выводится около 14 % принятого количества препарата. Период полувыведения составляет 11 часов. Препарат подвергается активному метаболизму, что подтверждается присутствием феноловых кислот в моче.

Показания к применению
Терапия симптомов хронических заболеваний вен (устранение и облегчение симптомов).
Терапия симптомов венозно-лимфатической недостаточности:
– боль;
– судороги нижних конечностей;
– ощущение тяжести и распирания в ногах;
– «усталость» ног.
Терапия проявлений венозно-лимфатической недостаточности:
– отеки нижних конечностей;
– трофические изменения кожи и подкожной клетчатки;
– венозные трофические язвы.
Симптоматическая терапия острого и хронического геморроя.

Противопоказания
Повышенная чувствительность к действующим или вспомогательным веществам, входящим в состав препарата. Не рекомендуется прием препарата женщинам в период грудного вскармливания. Редкие наследственные заболевания, такие как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Беременность

Эксперименты на животных не выявили тератогенных эффектов. До настоящего времени не было сообщений о каких-либо побочных эффектах при применении препарата беременными женщинами.

Период грудного вскармливания

Из-за отсутствия данных относительно выведения препарата с грудным молоком, не рекомендуется прием препарата женщинам в период грудного вскармливания.

Влияние на репродуктивную функцию

Исследования репродуктивной токсичности не показали влияния на репродуктивную функцию у крыс обоего пола.

Способ применения и дозы

Внутрь, во время приема пищи.

Рекомендуемая доза при венозно-лимфатической недостаточности – 1 таблетка в сутки, предпочтительно утром, во время приема пищи.

Продолжительность курса лечения может составлять несколько месяцев (вплоть до 12 месяцев). В случае повторного возникновения симптомов, по рекомендации врача, курс лечения может быть повторен.

Рекомендуемая доза при остром геморрое – 3 таблетки в сутки (по 1 таблетке утром, днем и вечером) в течение 4 дней, затем по 2 таблетки в сутки (по 1 таблетке утром и вечером) в течение последующих 3 дней.

Рекомендуемая доза при хроническом геморрое – 1 таблетка в сутки с приемом пищи.

Побочное действие

Частота развития нежелательных реакций представлена в соответствии с классификацией ВОЗ: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100,

Со стороны центральной нервной системы:

Редко: головокружение, головная боль, общее недомогание.

Со стороны пищеварительной системы:

Часто: диарея, диспепсия, тошнота, рвота.

Нечасто: колит.

Частота неизвестна: боль в животе.

Аллергические реакции:

Редко: кожная сыпь, кожный зуд, крапивница.

Частота неизвестна: изолированный отек лица, губ, век. В исключительных случаях ангионевротический отек.

В случае возникновения вышеперечисленных побочных реакций или побочных реакций, не указанных в данной инструкции по медицинскому применению лекарственного средства, необходимо обратиться к врачу.

Передозировка

Данные о передозировке отсутствуют.
При передозировке препарата немедленно обратитесь за медицинской помощью.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Данные о взаимодействии с другими лекарственными средствами отсутствуют.
Следует информировать лечащего врача обо всех принимаемых лекарственных препаратах.

Особые указания

Перед тем как начинать принимать препарат АНГИОРУС рекомендуется проконсультироваться с врачом.

При обострении геморроя назначение препарата не заменяет специфического лечения других анальных нарушений. Продолжительность лечения не должна превышать сроки, указанные в разделе «Способ применения и дозы». В том случае, если симптомы не исчезают после рекомендуемого курса терапии, следует провести проктологическое обследование и пересмотреть применяемую терапию.

При наличии нарушений венозного кровообращения максимальный эффект лечения обеспечивается сочетанием терапии со здоровым (сбалансированным) образом жизни: желательно избегать долгого пребывания на солнце, длительного пребывания на ногах, а также рекомендуется снижение избыточной массы тела. Пешие прогулки и, в некоторых случаях, ношение специальных чулок, способствуют улучшению циркуляции крови.

Если в процессе лечения ваше состояние ухудшилось или улучшения не наступило, незамедлительно обратитесь к врачу.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат не влияет на способность управлять транспортом или заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 100 мг + 900 мг.

По 5, 10, 15 таблеток в контурные ячейковые упаковки из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 20, 30, 60 таблеток в банки полимерные из полипропилена, полиэтилена низкого давления.

Каждую банку, 4, 6 контурных ячейковых упаковок по 5 таблеток, 2, 3, 6 контурных ячейковых упаковок по 10 таблеток или 2, 4 контурные ячейковые упаковки по 15 таблеток с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Условия хранения

При температуре не выше 30 °С.
Хранить в местах, недоступных для детей.

Срок годности

2 года.
Не применять по истечении срока годности.

Условия отпуска
Отпускают без рецепта.

Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение/Производитель/Организация, принимающая претензии:

Открытое акционерное общество «Акционерное Курганское общество медицинских препаратов и изделий «Синтез» (ОАО «Синтез»), Россия,
640008, Курганская обл., г. Курган, проспект Конституции, д. 7
Тел. 8-800-600-00-80.
e-mail: [email protected]
www.ksintez.ru

Какие лекарства, отпускаемые без рецепта, следует избегать при язвенном колите?

Могут ли безрецептурные препараты усугубить язвенный колит?

Язвенный колит (ЯК) является одним из многих воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК). ЯК может вызывать как воспаление, так и язвы по всему пищеварительному тракту. Обычно это состояние в первую очередь поражает толстый кишечник и прямую кишку, при этом симптомы развиваются со временем, а не появляются быстро. ЯК может быть изнурительным заболеванием, особенно если у многих людей это состояние плохо контролируется.Но при лечении боль и связанные с ней симптомы могут быть значительно уменьшены, что приведет к ремиссии диагноза. Но многие пациенты с ЯК ищут облегчения симптомов и дискомфорта, которые может вызвать заболевание. Однако не все лекарства, отпускаемые без рецепта (OTC), безопасны для этих людей.

Что можно принимать больным ЯК?

Если пациент с язвенным колитом испытывает легкую боль из-за симптомов, эксперты сходятся во мнении, что тайленол или общий ацетаминофен, как правило, безопасны для использования. Точно так же безрецептурные препараты, используемые для лечения временной диареи, также считаются безопасными для употребления.Тем не менее, всегда консультируйтесь с врачом, прежде чем принимать какие-либо новые безрецептурные препараты, чтобы убедиться в отсутствии противопоказаний к рецептурным препаратам, которые могут вызвать нежелательные побочные эффекты.

Чего следует избегать

Большинство других безрецептурных обезболивающих обычно не рекомендуются людям с ЯК. В некоторых случаях эти лекарства могут ухудшить самочувствие людей. Наиболее вероятными виновниками являются ибупрофен, аспирин и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Часто эти безрецептурные препараты могут вызывать болезненные обострения симптомов язвенного колита, таких как боль в животе, спазмы, кровотечение со стулом и даже боль в прямой кишке.

Остерегайтесь добавок

Добавки

могут помочь улучшить общее состояние здоровья многих людей, обеспокоенных дефицитом питательных веществ, вызванным несбалансированным питанием. Те же опасения существуют для пациентов с ЯК, которые изо всех сил пытаются получить достаточное количество необходимых витаминов и минералов из пищи из-за постоянных проблем с пищеварением. При язвенном колите добавки могут быть обоюдоострым мечом, который ухудшает симптомы. Многие добавки содержат добавки, которые могут усилить желудочно-кишечные симптомы, такие как тошнота или диарея.Точно так же прием добавки натощак может значительно ухудшить симптомы. Вместо пищевых добавок люди с язвенным колитом употребляют богатые питательными веществами продукты, богатые жизненно важными соединениями, такими как кальций, фолиевая кислота, железо, витамины B12, D, A, E, K и цинк. Все вышеперечисленное может исправить недостатки, повысить иммунитет и помочь контролировать симптомы. В большинстве случаев пациенты с ЯК должны принимать добавки только под присмотром врача.

Работа с поставщиком медицинских услуг

ЯК не должен быть битвой между пациентом и тяжелым расстройством пищеварения.У многих людей возможна ремиссия. Но эта цель может быть достигнута только тогда, когда пациент работает с врачом над созданием стратегии лечения, а затем придерживается этого плана. В то время как многим пациентам с ЯК требуются лекарства, отпускаемые по рецепту, для лечения и контроля симптомов, некоторые безрецептурные препараты могут помочь, когда возникают легкие обострения. Люди, у которых диагностирован язвенный колит, всегда должны проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать новые лекарства, чтобы понять возможные побочные эффекты.

границ | Таблетки Sishen для лечения колита, вызванного DSS, путем регулирования взаимодействия с воспалительными дендритными клетками и кишечной микробиотой

Введение

Воспалительное заболевание кишечника (ВЗК), включающее болезнь Крона (БК) или язвенный колит (ЯК), представляет собой хроническое и неспецифическое воспалительное заболевание с длительной продолжительностью заболевания (Ng et al., 2018). К сожалению, ожидается рост заболеваемости, особенно в западных странах. ВЗК характеризуется разнообразным набором клинических проявлений, включая рецидивирующую диарею, гематохезию и целиалгию (Rubin et al., 2019). Кроме того, ВОЗ считает его рефрактерным заболеванием, и в настоящее время у него мало шансов на полное излечение. Считается, что ВЗК вызывается дисбалансом обширной кишечной микробиоты и иммунных реакций, что тесно связано с комплексом факторов окружающей среды, пищевых привычек и генетической наследственности (Nanjundappa et al., 2017). Имеются данные о том, что дисбактериоз иммунной системы и кишечной микробиоты может быть основной причиной ВЗК, хотя патогенез остается неясным (Ferguson et al., 2016). Состав фекальной микробиоты у больных ВЗК отличается от такового у здоровых людей (Macfarlane et al., 2009). Предполагается, что взаимосвязь между кишечным иммунным гомеостазом и микрофлорой важна для нарушения эпителиального барьера в патогенезе ВЗК (De Souza, Fiocchi, 2016). Эти сложные и сложные взаимодействия могут способствовать возникновению и поддержанию воспаления кишечника.Следовательно, потенциальная терапия ВЗК может регулировать иммунный статус и микробиоту кишечника.

Дендритные клетки (ДК) являются одними из наиболее важных участников всех иммунных реакций. Ключевая роль ДК заключается в представлении антигенов Т-хелперным (CD4 + ) лимфоцитам в инициации и формировании иммунных ответов. Контроллеры домена могут быть разделены на различные подмножества для удовлетворения различных требований. Было высказано предположение, что ДК могут способствовать толерогенным реакциям, тогда как воспалительные ДК могут стимулировать защитный иммунитет (Rutella and Locatelli, 2011).У мышей с колитом ДК активируют регуляторные Т-клетки, чтобы индуцировать интерлейкин (ИЛ)-10 для улучшения ЯК (Flück et al., 2016). В терапии рака легкого очевидна эффективность иммунотерапии, основанной на ДК и индуцированных цитокинами клетках-киллерах (Mohsenzadegan et al., 2020). Интерферон-γ через ДК способствует иммунитету Т-клеток к вирусу гриппа А (Hemann et al., 2019). Напротив, субпопуляция CD103 + E-кадгерина + DC способствует хроническим патологическим воспалительным реакциям (Siddiqui et al., 2010). CD103 + Е-кадгерин + ДК продуцируют провоспалительные цитокины, обостряющие Т-клеточно-опосредованный колит.

Микробиота кишечника играет важную роль в иммуноопосредованном воспалении кишечника, а взаимосвязь микробных факторов и ДК также имеет решающее значение для созревания и функционирования иммунной системы хозяина. Кишечные ДК ограничивают провоспалительный эффект кишечных бактерий эффекторными Т-клетками. Точно так же кишечная микробиота, в свою очередь, влияет на ДК. Предыдущее исследование показало, что бактериально-индуцированный колит может быть ограничен низкими уровнями Toll-подобных рецепторов (TLR)-2 и TLR-4 в ДК собственной пластинки (Hart et al., 2005). Сложная резидентная кишечная микробиота ослабляет иммунные реакции, активируя выработку IL-10 (Mishima et al., 2019). У экспериментальных мышей кишечные ДК мигрируют в печень, чтобы активировать Т-клетки естественных киллеров, чтобы вызвать гепатит посредством инвазии кишечных патогенных бактериальных антигенов (Chen et al., 2014). Некоторые бактерии, вероятно, модулируют кишечные DC через , усиливая дифференцировку клеток Th27 (Ivanov et al., 2008). На основании этих данных мы делаем вывод, что кишечная микробиота и ДК влияют друг на друга.

Sishen Pill (SSP) — это классический типичный рецепт традиционной китайской медицины (ТКМ), который состоит из Semen psoraleae, Fructus evodiae, Semen myristicae и лимонника китайского и использовался для лечения колита на протяжении тысячелетий. Девять основных биологически активных компонентов SSP, дезоксисхизандрин, γ-схизандрин, схизандрин, схизандрол B, схизантерин A, псорален, изопсорален, эводиамин и рутакарпин, были проанализированы с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) в сочетании с тандемной масс-спектрометрией с электрораспылением (ESI). -МС/МС, Zhang et al., 2018). Наши предыдущие исследования показали, что SSP ослабляет симптомы колита, индуцированного тринитробензолсульфоновой кислотой, путем сдерживания активации ядерного фактора-κB посредством , ингибирующего сигнальный путь NEMO/NLK (Wang et al., 2019), что указывает на то, что SSP оказывает определенное влияние на колит, но влияет ли он на развитие язвенного колита другим путем, неизвестно. Однако неизвестно, активен ли SSP против экспериментального колита, регулируя баланс между воспалительными ДК и кишечной микробиотой.Поэтому в этом исследовании мы изучили механизм ВЗК, обработанного SSP, наблюдая за изменениями взаимодействия между воспалительными ДК и кишечной микробиотой.

Материалы и методы

Лекарства и реактивы

SSP (номер партии: 16080053) был получен от Tongrentang Natural Medicine Co. Ltd. (Пекин, Китай). Девять основных биологически активных компонентов SSP, в том числе дезоксисхизандрин (72,6 мкг/г), γ-схизандрин (131,5 мкг/г), схизандрин (258,0 мкг/г), схизандрол В (71.2 мкг/г), схизантерин А (25,1 мкг/г), псорален (131,08 мкг/г), изопсорален (1293,7 мкг/г), эводиамин (22,2 мкг/г) и рутакарпин (24,0 мкг/г). с помощью ВЭЖХ в сочетании с ESI-MS/MS (Zhang et al., 2018). Декстрансульфат натрия (ДСН; молекулярная масса: 36 000–50 000 кДа) был получен от Sigma (Сент-Луис, Миссури, США), а месалазин (5-ASA; номер партии: 170318) был получен от Sunflower Pharma (Цзямусы, Китай). Набор для выделения общей ДНК, набор для выделения общей РНК, набор для обратной транскрипции кДНК First-Stand, набор для полимеразной цепной реакции и праймеры были получены от Shanghai Majorbio Bio-Pharm Technology Co.Ltd. (Шанхай, Китай). Наборы для ELISA мышиных IL-4, IL-9, IL-17A и IL-1β были получены от Thermo Scientific Co. Ltd. (Thermo Fisher, Массачусетс, США). PE анти-CD11c, AF647 анти-CD103, APC анти-TNF-α и FITC анти-E-кадгерин для проточной цитометрии были приобретены у BD Biosciences (Франклин Лейкс, Нью-Джерси, США).

Животные и лечение

Всего 32 самца мышей BALB/c (18–20 г, возраст 4 недели) с регистрационным номером SCXK (Xiang) 2016-0002 были приобретены у компании Hunan SJA Laboratory Animal Co.Ltd. (провинция Хунань, Китай). На протяжении всей акклиматизации и исследования экспериментальные протоколы соответствовали руководящим принципам центра животных и были одобрены (одобрение № JZ 2018-109) Институциональным комитетом по уходу и использованию животных (IACUC) Университета традиционной китайской медицины Цзянси, Наньчан. , Китай. Всех мышей разводили и содержали в особых условиях, свободных от патогенов, при температуре 19–23°C и влажности 35–55%. В помещении для животных искусственно чередовали 12-часовой свет и 12-часовую темноту.Мыши содержались в клетках и имели свободный доступ к дистиллированной воде и пище, за исключением исключительных обстоятельств. Подопытных животных кормили в течение 3 дней для адаптации к окружающей среде и диете до начала исследования.

Через три дня всех мышей случайным образом разделили на четыре группы (по восемь в группе): (1) нормальные, которых кормили водой как обычно и не лечили DSS; (2) модельная (DSS) группа, получавшая DSS для индуцирования экспериментального колита без медикаментозного лечения; (3) группа DSS+SSP, колит DSS, леченный SSP; и (4) группа DSS + 5-ASA, колит DSS лечили 5-ASA.Все последние три группы свободно пили 3% раствор DSS (масса/объем) в течение 7 дней. При этом раствор заменяли свежим через день. На 11-й день (рис. 1А) группы DSS+SSP и DSS+5-ASA получали SSP (2,5 г/кг/день) или 5-ASA (0,3 г/кг/день), которые разводили в физиологическом растворе. раствор на 1 неделю. Двум другим группам вводили эквивалентный объем физиологического раствора в течение 7 дней.

Рисунок 1 . Влияние приема таблеток Sishen (SSP) на колит, вызванный декстрансульфатом натрия (DSS), у мышей. (А) Экспериментальный проект. Относительные изменения (B) массы тела, (C) индекса массы толстой кишки, (D) макроскопический вид вскрытой толстой кишки, (E) длина толстой кишки, (F) гистологический анализ (столбец = 100 и 10 мкм) обработанных мышей и (G) гистологическая оценка толстой кишки. Данные представлены как среднее значение ± стандартная ошибка среднего ( n = 8). ** p < 0,01 по сравнению с нормальной группой; # р < 0.05 и ## p <0,01 по сравнению с группой DSS.

Макроскопическая оценка

Мышей взвешивали перед анестезией и быстро удаляли толстую кишку. Измеряли длину и массу толстой кишки и рассчитывали индекс массы толстой кишки (CWI), CWI = масса толстой кишки/масса тела × 100%.

Патологический гистологический анализ

На 18-й день (рис. 1А) ткани терминального отдела толстой кишки вырезали у мышей после смерти. Ткани промывали фосфатно-солевым буфером (PBS, pH 7.2), замораживали при -80°С и фиксировали в течение ночи с помощью 4% параформальдегида. Ткани обезвоживали в градуированной серии этанола, увлажняли в течение 5 мин, заливали в парафин и нарезали на срезы толщиной 4 мкм. Срезы окрашивали гематоксилином и эозином и исследовали под световым микроскопом для гистопатологической оценки. CWI рассчитывали путем деления веса на длину. Оценки гистопатологического повреждения рассчитывали в соответствии с воспалительной клеточной инфильтрацией и повреждением тканей. Инфильтрацию воспалительных клеток оценивали от 0 (редкие воспалительные клетки в собственной пластинке) до 3 (трансмуральное распространение инфильтрации воспалительных клеток), а повреждение тканей оценивали в диапазоне от 0 (отсутствие повреждения слизистой оболочки) до 3 (обширное поражение слизистой оболочки). повреждение и распространение через более глубокие структуры стенки кишечника) (Schmidt et al., 2010).

Элиза

Ткань толстой кишки (0,1 г) собирали, взвешивали и погружали в 900 мл физиологического раствора с последующим ультразвуковым растиранием и центрифугированием при 3000 об/мин в течение 15 минут для получения гомогената ткани толстой кишки. ELISA проводили для определения уровней IL-1β, IL-4, IL-9 и IL-17A. После прекращения реакции стоп-раствором определяли оптическую плотность с помощью спектрофотометра при длине волны 450 нм.

Проточная цитометрия

Цельную периферическую кровь собирали в пробирки с антикоагулянтом.Клетки выделяли из мононуклеаров периферической крови для дальнейшего анализа. Образцы клеток ресуспендировали в RPMI-1640 и инкубировали при 37°C в 5% CO 2 в течение 3 часов. Клетки фиксировали и пермеабилизировали с помощью набора Cytofix/Cytoperm (BD Biosciences) перед стандартными процедурами поверхностного и внутриклеточного окрашивания. Затем клетки инкубировали с антителами в течение 40 мин при 4°С, экранировали от света для окрашивания поверхностных маркеров, а затем промывали PBS. Наконец, клетки подвергали проточной цитометрии (проточный цитометр Fortessa; Becton Dickinson, Сан-Хосе, Калифорния, США) для анализа окончательных образцов и исключения нежизнеспособных клеток.Все данные были проанализированы с использованием программного обеспечения FlowJo 7.6.1.

Экстракция ДНК и биоинформатический анализ с помощью секвенирования генов 16S рРНК

Образцы стула были собраны на 18-й день и немедленно сохранены при температуре -80°C для выделения бактериальной ДНК. Геномную ДНК экстрагировали из гидролизата с использованием набора QIAamp DNA Stool Mini Kit (Qiagen, Валенсия, Калифорния, США). Концентрацию и очистку бактериальной ДНК определяли спектрофотометрически. Отдельную область V3–V4 бактериального гена 16S рибосомной РНК (рРНК) амплифицировали для оценки бактериального разнообразия с помощью ПЦР с двумя специфическими праймерами 515F (5′-GTGCCAGCMGCCGCGGTAA-3′) и 806R (5′-GGACTACHGGGTWTCTAAT-3′).Продукты ПЦР окончательно детектировали с использованием 2% денатурирующих агарозных гелей. Полученные продукты очищали с помощью набора для экстракции ДНК из геля AxyPrep (Axygen Biosciences, Юнион-Сити, Калифорния, США) для удаления неподходящих продуктов и количественно оценивали с помощью Quanti Fluor™-ST (Promega, Мэдисон, Висконсин, США). Высокопроизводительное секвенирование было объединено и подвергнуто секвенированию на платформе Illumina MiSeq (Illumina, Сан-Диего, Калифорния, США) для чтения парных концов. Кроме того, кластеризованные последовательности были объединены в операционные таксономические единицы (OTU) с порогом сходства 97% с использованием UPARSE версии 7.1. Для оценки видового разнообразия использовались индексы Шеннона и Симпсона.

Статистический анализ

Данные представлены как среднее арифметическое ± SEM для каждой группы лечения. Эффект лечения определяли с помощью однофакторного дисперсионного анализа, а различия между видами лечения анализировали 90 031 апостериорно 90 032 с помощью честного критерия значимых различий Тьюки. p < 0,05 считали статистически значимым. Все статистические тесты проводились с использованием SPSS версии 17.0 (SPSS, Inc., Чикаго, Иллинойс, США).

Результаты

SSP облегчил патологические повреждения у мышей с индуцированным DSS колитом

Экспериментальный колит был установлен у мышей и лечился, как показано на рисунке 1А. Типичными симптомами экспериментального колита были потеря веса, диарея и укорочение толстой кишки. У мышей, подвергшихся воздействию DSS, развился колит и клинические симптомы, которые сохранялись в течение примерно 10 дней. По сравнению с нормальной группой масса тела (рис. 1B) и длина толстой кишки (рис. 1D, E) в группе DSS были уменьшены.Между тем, индекс веса толстой кишки (рис. 1C) в группе DSS был увеличен по сравнению с таковым в нормальной группе. Потеря веса, укорочение толстой кишки и повышенный индекс массы толстой кишки подавлялись после лечения ССП или 5-АСК, особенно в группе ССП (рис. 1B-E, G соответственно). Гистопатологический анализ (рис. 1F) дистального отдела толстой кишки мышей, получавших DSS, показал серьезное воспалительное повреждение слизистой оболочки с типичными изменениями, такими как деформированные крипты, отек в эпителиальном слое кишечника, потеря бокаловидных клеток, инфильтрация воспалительными клетками и изъязвление. серьезный.Гистопатологические оценки (рис. 1G) в группах DSS+SSP и DSS+5-ASA были снижены по сравнению с таковыми в группе DSS. Как показано на рисунке 1F, было показано, что добавка SSP поддерживает ed. интактность слизи толстой кишки по сравнению с другими тремя группами. Кроме того, смешанный некротический материал в кишечной полости и легкая муцинозная дегенерация, но не язва, были заметны в ткани толстой кишки, собранной в группе, получавшей SSP. Было показано, что 5-АСК поддерживает интактность эпителиальных клеток кишечника (рис. 1F).Однако в группе, получавшей 5-АСК, была отмечена умеренная инфильтрация воспалительных клеток. Соответственно, нет существенной разницы в гистологических показателях между группами, получавшими SSP и 5-ASA. Приведенные выше результаты показали, что SSP эффективен для лечения экспериментального колита.

SSP Ингибированная экспрессия провоспалительных цитокинов

Высокая экспрессия воспалительных цитокинов является важной характеристикой ВЗК. IL-4 и IL-1β способствуют секреции IL-9, который вызывает воспалительное поражение толстой кишки при ВЗК.IL-17A, сигнатурный цитокин клеток Th27, является основным провоспалительным цитокином при патологическом процессе ВЗК (Figueredo et al., 2017). По сравнению с группой DSS экспрессия провоспалительных цитокинов (IL-1β, IL-4, IL-9 и IL-17A) в трех других группах была снижена (рис. 2A-D соответственно).

Рисунок 2 . Экспрессия воспалительных факторов в слизистой оболочке толстой кишки у мышей с колитом. (A) интерлейкин (IL)-4, (B) IL-9, (C) IL-17A и (D) IL-1β.Данные представлены как среднее значение ± стандартная ошибка среднего ( n = 8). * p < 0,05 и ** p < 0,01 по сравнению с нормальной группой; # p < 0,05 и ## p < 0,01 по сравнению с группой DSS.

SSP сдерживал уровень воспалительных ДК

Воспалительные ДК увеличиваются при колите и вызывают воспаление кишечника, снабжая Т-клетки антигенами (Chen et al., 2019). ВЗК можно облегчить путем ингибирования клеток CD11c + CD103 + E-кадгерина + (Niess, 2009).Поскольку два классических воспалительных ДК способствуют развитию колита (Eberhardson et al., 2019), мы выявили, что экспрессия CD11c + CD103 + клеток было увеличено у мышей с DSS-индуцированным колитом. Количество этих клеток было заметно снижено у мышей с колитом, получавших SSP и 5-ASA (рис. 3A-F соответственно). Эти результаты свидетельствуют о том, что SSP может эффективно лечить колит, вызванный DSS, путем ингибирования воспалительных DC.

Рисунок 3 . Проточный цитометрический анализ воспалительных дендритных клеток (ДК). (A) Общее количество лимфоцитов в репрезентативной пробе. (Б) CD4 + CD103 + клеток в репрезентативной пробе. (B1) CD11C + CD103 + CD103 + E-CD103 + клетки E-CD103 + в нормальной группе, (B2) CD11C + CD103 + E-CD103 + клетки E-Caderin + в группе DSS (B3) CD11C + CD103 + CD103 + клетки E-CD103 + E-Caderin + в группе DSS + SSP и (B4) CD11C + CD103 + E-CD103 + клетки в Группа DSS+5-ASA. (C) Количество CD11c + CD103 + Е-кадгерин + клеток в четырех группах. (D) Общее количество лимфоцитов в другом репрезентативном образце. (E) CD4 + CD103 + клеток в другом репрезентативном образце. (E1) CD11c + CD103 + TNF-α + клеток в нормальной группе, (E2) CD11c + CD103 + TNF-α группе + TNF-α (E3) CD11c + CD103 + TNF-α + клеток в группе DSS+SSP и (E4) CD11c + CD103

9 + 9003 90 клеток TNF Группа DSS+5-ASA.

(F) Количество CD11c + CD103 + TNF-α + клеток в четырех группах. Данные представлены как среднее значение ± стандартная ошибка среднего ( n = 8). ** p < 0,01 по сравнению с нормальной группой; ## p < 0,01 по сравнению с группой DSS.

SSP Улучшенный состав микробиоты кишечника при индуцированном DSS колите

Секвенирование гена

16S использовали для сравнения фекальных микробных популяций мышей в нормальных группах, группах DSS, DSS+SSP и DSS+5-ASA.Индекс Шеннона показал, что микробное разнообразие значительно уменьшилось при лечении DSS и значительно увеличилось в группе DSS + SSP ( p <0,05, рис. 4A). Индекс Симпсона в группе DSS был значительно выше, чем в группах нормального лечения и DSS+SSP ( p <0,01, рис. 4B). Степень охвата секвенирования четырех групп была высокой, поэтому результаты секвенирования показали, что большая часть разнообразия была зафиксирована во всех образцах (рис. 4C). Было высказано предположение, что видовое богатство в группе DSS было ниже.Согласно этим анализам, биоразнообразие группы DSS было снижено после индукции колита, но восстановлено SSP.

Рисунок 4 . Структурное сравнение фекальной микробиоты. Коробчатые диаграммы показывают различия в разнообразии микробиомов (A), разнообразия Шеннона и (B) разнообразия Симпсона среди четырех групп. (C) Кривая охвата показывает, что коэффициент охвата секвенированием четырех групп был высоким. (D) Диаграмма Венна изображает операционные таксономические единицы (OTU), которые отличались в каждой группе. (E) Показатель частичного дискриминантного анализа методом наименьших квадратов (PLS-DA) был разным в каждой группе. (F) Обработка SSP изменила микробное сообщество на уровне рода (гистограмма). (G) Тепловая карта, сравнивающая экспрессию различных таксонов фекальной микробиоты. (H) Анализ Circos показал соответствующую взаимосвязь численности между образцами и бактериальными сообществами. Данные представлены как среднее значение ± стандартная ошибка среднего ( n = 8). ** р < 0.01 по сравнению с нормальной группой; # p < 0,05 и ## p < 0,01 по сравнению с группой DSS.

Триста семнадцать OTU перекрывались между группами: 364 OTU присутствовали как в нормальной группе, так и в группе DSS; 359 в группах DSS и DSS+5-ASA; и 346 в группах DSS и DSS+SSP (рис. 4D). Несмотря на значительные межиндивидуальные различия, частичный дискриминантный анализ методом наименьших квадратов (PLS-DA) показал, что микробиота кишечника в группах DSS и DSS+SSP была отделена от таковой в нормальной группе, тогда как расстояние между DSS+SSP и нормальными группами был меньше, чем между DSS и нормальными группами (рис. 4E).Многие предыдущие исследования обнаружили структурный дисбактериоз при ВЗК. В нашем исследовании с использованием гистограмм, отражающих структуру сообщества кишечной микробиоты, мы исследовали микробные виды и их относительную численность. Мы провели гистограмму, тепловую карту и анализ Circos, чтобы проиллюстрировать различия в составе микробиоты среди четырех групп мышей. Гистограмма примерно указывала на то, что относительное обилие разных родов различалось среди образцов на уровне рода. Как показано на рисунке 4F, все образцы содержали Akkermansia , Lachnospiraceae_NK4A136_group и Corynebacterium на уровне рода.Наблюдалось заметное снижение Akkermansia и Corynebacterium у мышей, получавших DSS без лечения, по сравнению с нормальными группами, DSS+SSP и DSS+5-ASA, в то время как Lachnospiraceae_NK4A136_group в группе DSS было более многочисленным, чем в группе DSS. остальные три группы (рис. 4F). Мы создали тепловую карту, показывающую 20 родов с высокой частотой встречаемости и их относительную численность. Аккермансия spp. и Corynebacterium spp. были увеличены после колита DSS, а колит мышей лечили SSP (рис. 4G).Это сопровождалось снижением относительной численности Lachnospiraceae_NK4A136_group (рис. 4G). Анализ Circos подтвердил результаты анализа гистограммы и тепловой карты (рис. 4H). Akkermansia было увеличено с 18 до 24% и Corynebacterium с 18 до 29% при обработке SSP. Тем не менее, Lachnospiraceae_NK4A136_group уменьшилось с численностью 71% в группе DSS и 1,8% в группе DSS+SSP (рис. 4H). Приведенные выше результаты показали, что SSP регулирует структуру микробиоты кишечника при колите мышей, вызванном DSS.

RDA/CCA Анализ и ключевые филотипы кишечной микробиоты, измененные SSP у мышей с колитом

Чтобы определить, как воздействовать на бактерии, связанные с облегчением колита, путем лечения SSP, мы проанализировали различия между видами, чтобы сравнить микробиоту кишечника. Лечение DSS уменьшило несколько OTU, таких как OTU 23, OTU 159 и OTU 289, и увеличило OTU 446, OTU 71, OTU 157, OTU 171 и OTU 433 (рис. 5A). Мы сравнили микробиоту в группах DSS+SSP и DSS на уровне видов. В экскрементах нелеченых мышей с DSS-колитом процентное содержание Bacteroidales и Brachybacterium было выше ( p < 0.05) и Lachnospiraceae_NK4A136_group было ниже, чем у мышей с колитом, получавших SSP ( p <0,01, фигура 5B). На рис. 3 показано, что количество воспалительных ДК в целом увеличивалось при экспериментальном колите. Для исследования регуляции воспалительных ДК и улучшения состава кишечной микробиоты при экспериментальном колите, леченном ССП, мы взяли клетки CD11c + CD103 + Е-кадгерин + в качестве точки отсчета и проанализировали воспалительные ДК по отношению к фекальные бактерии.Воспалительные ДК положительно коррелировали с группой DSS, но отрицательно коррелировали с нормальными группами, DSS + SSP и DSS + 5-ASA с помощью регрессионного анализа (рис. 5C). Количество воспалительных ДК в группе DSS значительно отличалось от такового в трех других группах. Таким образом, клетки достоверно коррелировали с составом микробного сообщества, что позволяет предположить, что определенные бактерии могут влиять на функцию ДК. Чтобы найти потенциальные корреляции между распределением бактерий и факторами окружающей среды, был проведен анализ избыточности (RDA) / анализ канонического соответствия (CCA) на основе последовательностей бактериального гена 16S рРНК.Было обнаружено, что воспалительные дендритные клетки (как клетки CD11c + CD103 + Е-кадгерина + ) оказались наиболее значимыми из исследованных факторов в отношении бактериальных структур в исследованных образцах (рис. 5D). . На видовом уровне воспалительные DCs были подавлены и показали отрицательную корреляцию с лечением SSP, когда их сравнивали с модельной группой. Анализ microPITA показал, что 24 образца из четырех групп были проанализированы и отобраны тремя методами скрининга (рис. 5E).Большинством представителей были отобраны десять образцов ДСС-6, ДСС-2, ССП-5, Нор-1, ССП-3, АСК-3, Нор-2, ССП-6, Нор-4 и ДСС-3, которые были наиболее репрезентативными образцами керна (рис. 5E). Еще 10 образцов, АСК-1, АСК-4, АСК-5, ДСС-1, ДСС-2, ДСС-4, ДСС-6, Нор-1, ССП-1 и ССП-5 оказались наиболее непохожими (рис. 5Е). Образцы с самым высоким альфа-разнообразием были получены из ASA-2, ASA-3, DSS-5, DSS-6, Nor-2, Nor-3, Nor-4, Nor-5, Nor-6 и SSP-4 по максимуму. разнообразие (рис. 5Е). Нормальная группа составляла основную часть в максимальном разнообразии.Кишечная флора нормальной группы была более разнообразной на уровне OTU до установления колита, но разнообразие кишечной флоры было нарушено после установления. Образцы DSS показали, что кишечная флора значительно отличалась от таковой в нормальной группе на уровне OTU в самых несходных. Чтобы понять важную роль кишечной микробиоты у мышей с колитом, мы использовали picrust 10 (филогенетические исследования сообщества путем реконструкции ненаблюдаемых состояний) для прогнозирования данных высокопроизводительного секвенирования на основе 16S РНК.Мы получили атлас кластеров ортологичных групп (COG) микроорганизмов, и результаты показали, что это микробное сообщество в основном участвует в транспорте и метаболизме углеводов, общем функциональном прогнозировании, механизме передачи сигнала и биогенезе мембран клеточной стенки и в основном связано с клеточный метаболизм и активность переноса клеток (рис. 5F). Результаты показали, что SSP эффективно контролировал взаимосвязь между воспалительными ДК и микробиотой кишечника при колите, вызванном DSS.

Рисунок 5 . Анализ RDA/CCA и видовые различия микробиоты кишечника. (A) Статистическое сравнение относительной численности микробиоты кишечника среди четырех групп на уровне OTU. (B) Филотипы значительно различаются между группами SSP и DSS на видовом уровне. (C) Линейный регрессионный анализ взаимосвязи между клетками CD11c + CD103 + E-кадгерин + и микробиотой кишечника. (D) Графики ординации RDA/CCA, чтобы показать корреляции между структурами бактериального сообщества и воспалительными дендритными клетками. (E) Репрезентативное микробное сообщество, состоящее из 24 образцов; выборки указывают на правильные примеры идентификации образцов, обогащенных для: максимального разнообразия, непохожести и репрезентативности. (F) Микробные функциональные особенности в четырех группах.

Обсуждение

Терапевтический эффект SSP на ВЗК был подтвержден клиническими исследованиями; однако его механизм действия все еще неоднозначен. В настоящем исследовании мы продемонстрировали, что SSP оказывает значительное влияние на экспериментальный колит, проявляясь снижением потери массы тела, укорочением длины толстой кишки, снижением индекса массы толстой кишки и оценки гистологического повреждения, а также восстановлением патологического повреждения толстой кишки.

ВЗК — хроническое воспалительное заболевание толстой кишки с высокой частотой, которое возникает в результате действия многих патогенных факторов. Хотя в настоящее время нет лекарства от ВЗК, данные указывают на то, что дисбиоз кишечной микробиоты, вызванный воспалением и повреждением, является ключевым фактором в патогенезе (Chu et al., 2016). Состав и обилие кишечной микробиоты у больных ВЗК заметно отличаются от таковых у здоровых людей (Ding et al., 2018). Кроме того, важными характеристиками ВЗК являются увеличение количества патогенных бактерий и снижение количества пробиотиков (Anantakrishnan et al., 2018). В этом исследовании мы использовали DSS для индукции колита, и иммунопатологические и воспалительные процессы у мышей аналогичны таковым при ВЗК человека (Malik et al., 2018). Микробиота кишечника мышей с индуцированным DSS колитом несбалансирована (Nanjundappa et al., 2017), что означает, что эта модель подходит для настоящего исследования. Кривые охвата показали, что большая часть разнообразия была захвачена во всех образцах, а микробное разнообразие в группах DSS и DSS+SSP было ниже, чем в нормальной группе.PLS-DA выявил значительные расстояния между четырьмя группами, а расстояние между SSP и нормальными группами было наименьшим. Наши результаты также показали, что группа DSS по сравнению с нормальной группой имела повышенную численность Lachnospiraceae_NK4A136_group , которые принадлежат к Firmicutes (Vila et al., 2018), и уменьшенную численность Akkermansia и Corynebacterium , а также снижение бактериального альфа-разнообразия, как и в предыдущих исследованиях (Zhou, 2017).После введения SSP мышам с DSS-индуцированным колитом численность этих бактерий, как правило, возвращалась к норме. Это свидетельствует о том, что ССП регулирует гомеостаз кишечной микробиоты. Многие исследования показали, что модуляция микробиоты кишечника является многообещающим терапевтическим подходом к ВЗК (Ridaura et al., 2018). Lachnospiraceae и Akkermansia подавляли развитие колита, влияя на уровень цитокинов или кишечную иммунную сигнализацию (Li M. et al., 2019; Li P.и др., 2019). Эти результаты подразумевают, что SSP модулирует состав микробиоты кишечника и избирательно продвигает защитные штаммы для облегчения повреждения слизистой оболочки толстой кишки, вызванного DSS.

ДК представляют собой критическое подмножество иммунных клеток, связывающих врожденный и адаптивный иммунные ответы, которые противостоят и захватывают антигены, а затем мигрируют в лимфоидный орган, чтобы стимулировать Т-клеточный иммунный ответ. Это приводит к активации антиген-специфических Т-клеток, что в конечном итоге приводит к воспалению. У пациентов с обострением ВЗК частота и количество ДК в периферической крови и воспаленной слизистой оболочке кишечника были увеличены по сравнению со здоровым контролем.Эти ДК обычно проявляют активированный фенотип, определяемый повышенной экспрессией костимулирующих молекул, и продуцируют воспалительные цитокины (TNF-α, IL-6 и т. д.; Baumgart et al., 2011). В качестве хорошо зарекомендовавшей себя модели для изучения колита у человека на ранних стадиях колита, вызванного DSS, активация DC теперь считается прямым триггером после повреждения эпителия, достаточным для запуска продукции хемокинов и провоспалительных цитокинов. Некоторые исследования показали, что адоптивный перенос ДК, происходящих из костного мозга, усугублял колит, вызванный DSS, у мышей, в то время как селективное генетическое удаление ДК ослабляло тяжесть колита.Это указывает на то, что ДК играют решающую роль в патогенезе колита, вызванного DSS, а анти-DC терапия может эффективно блокировать инфильтрацию воспалительных клеток в воспаленную толстую кишку и ингибировать воспаление для защиты от DSS-колита (Berndt et al., 2007; Massafra et al. , 2015; Джо и др., 2018).

Было показано, что воспалительные ДК могут индуцировать ответ клеток Th2 и Th27, ингибировать функцию регуляторных Т-клеток и приводить к дисбалансу между провоспалительными и противовоспалительными факторами, а также вызывать повреждение эпителиальных клеток и колит (Wang et al. ., 2018). ДК также могут принимать участие в межклеточном балансе клеток Th2/Th3, чтобы регулировать иммунный статус слизистой оболочки путем воздействия на цитокины или их секреции (Qingzhen et al., 2012). Мы обнаружили, что концентрации IL-1β, IL-4, IL-9 и IL-17A в группе DSS были значительно выше, чем в нормальной группе. Экспрессия клеток CD11c + CD103 + E-кадгерина + и CD11c + CD103 + TNF-α + увеличивалась с помощью DSS. SSP и 5-ASA значительно снижали концентрации IL-1β, IL-4, IL-9 и IL-17A у мышей с колитом с последующим снижением экспрессии CD11c + CD103 + E-кадгерина + и CD11c + CD103 + TNF-α + клеток.Сообщается, что ИЛ-4 может индуцировать дифференцировку наивных CD4 + Т-клеток в клетки Th3, а клетки Th3 секретируют ИЛ-9, который действует как провоспалительный фактор, влияющий на целостность слизистой оболочки кишечника путем нарушения барьерной функции кишечника (Bieber et al. др., 2017). Кроме того, IL-9 может индуцировать дифференцировку клеток в клетки Th9 в присутствии IL-4, а IL-17 также является характерным цитокином клеток Th27 (Cho et al., 2018). TNF-α играет важную роль в активации воспалительных клеток и проницаемости эпителиальных клеток.Е-кадгерин играет важную роль в поддержании барьерной функции кишечного эпителия (Goswami and Kaplan, 2011). Таким образом, мы пришли к выводу, что SSP ингибирует воспалительные ДК, чтобы ограничить экспрессию провоспалительных факторов и уменьшить повреждение слизистой оболочки толстой кишки, вызванное DSS. Мы также обнаружили, что SSP улучшает состав и обилие кишечной микробиоты у мышей с колитом. Однако не было подтверждено, регулирует ли SSP микробиоту кишечника при ВЗК. Известно, что микробиота кишечника играет важную роль в патологическом процессе ВЗК и тесно связана с ДК, которые активируются бактериальными антигенами.Однако неясно, регулирует ли SSP взаимодействие между кишечной микробиотой и воспалительными ДК. Поэтому наше исследование было разработано для изучения того, может ли SSP улучшить ВЗК, регулируя взаимодействие воспалительных ДК и кишечной микробиоты. Что касается классических воспалительных ДК, на рисунке 5C мы обнаружили, что уровни CD11c + CD103 + E-кадгерина + клеток были сходными при уровне разных видов в нормальных группах и группах DSS+SSP, и которые были явно ниже, чем в группе DSS.Результаты показали, что очевидная видовая дифференциация нормальных групп и групп DSS+SSP не стимулировала пролиферацию клеток CD11c + CD103 + E-кадгерина + , или введение SSP приводило к развитию некоторых пробиотиков, ингибирующих CD11c + CD103 + Е-кадгерин + клетки гиперплазии и защищены мокусы толстой кишки от колита мышей.

Что касается кишечной микробиоты в нашем исследовании, Akkermansia и Corynebacterium были значительно снижены в группе DSS, что позволяет предположить, что дисбаланс кишечной микробиоты является важной патологической характеристикой при индуцированном DSS колите.После лечения колита ССП в течение 7 дней количество Akkermansia и Corynebacterium увеличилось, а Lachnospiraceae_NK4A136_group уменьшилось. Это показало, что SSP регулирует баланс кишечной микробиоты при экспериментальном колите. Умеренное обогащение Akkermansia было выявлено в группе, получавшей SSP, по сравнению с обработкой только DSS, что указывает на защитный эффект SSP на Akkermansia . Возможный механизм, лежащий в основе терапевтического эффекта, заключается в том, что противовоспалительная активность SSP помогает сохранить неповрежденный физиологический контур просвета толстой кишки и слизистой оболочки хозяина, предотвращая деградацию муцина, что наблюдалось в настоящем исследовании.Поскольку деградация муцина была вовлечена в бактериальный патогенез экосистемы толстой кишки, сохранение слоя слизи было бы полезным для гомеостаза микробиоты в нижних отделах кишечника (Miller and Hoskins, 1981). Что еще более важно, обогащение Akkermansia тесно связано со слизистым слоем, который продемонстрировал многообещающий терапевтический эффект SSP в модели колита у мышей, индуцированного DSS. Кроме того, сообщается, что микробиота кишечника может стимулировать экспрессию Т-клеток и ингибировать воспалительные цитокины, которые играют ключевую роль в поддержании гомеостаза кишечника, вызывая пролиферацию, активацию или созревание ДК.Эти ДК в конечном итоге образуют воспалительные ДК, которые демонстрируют высокую экспрессию E-кадгерина и TNF-α и секрецию провоспалительных факторов. Обогащение Lachnospiraceae _NK4A136 (примерно в 3,5 раза) было выявлено в группе DSS по сравнению с нормальной группой (примерно в 3,0 раза). Результаты текущих исследований численности Lachnospiraceae _NK4A136 в модели ВЗК до сих пор вызывают споры (Xiao et al., 2016; Liu et al., 2018; Li M. et al., 2019; Li P. et al., 2019). .Некоторые из них показали, что повышенное количество Lachnospiraceae _NK4A136 способствует облегчению воспаления в модели ВЗК; однако это не подтверждается нашими наблюдениями в настоящем исследовании (Liu et al., 2018; Li M. et al., 2019; Li P. et al., 2019). Это может потребовать дальнейшего изучения. Возможная основная причина заключается в том, что биоактивные составляющие, полученные из SSP, обладают многообещающими регулирующими эффектами на распределение микробиоты толстой кишки, но не обладают пребиотической активностью. Пребиотические свойства в основном зависят от высокого содержания неперевариваемых полисахаридов, таких как клетчатка и резистентный крахмал.Из-за ограниченного содержания неперевариваемых полисахаридов добавки SSP не способствуют росту Lachnospiraceae _NK4A136, которые обычно ферментируют полисахариды растений с образованием короткоцепочечных жирных кислот, улучшающих здоровье кишечника.

Сообщается, что усиленная микробиота кишечника и деградация муцина могут влиять на активацию воспалительных реакций путем связывания с TLR (Mehta et al., 2015). TLR являются важными рецепторами распознавания образов на мембране DC и распознают бактериальный антиген.Зрелые ДК представляют эти бактериальные антигены Т-клеткам, активируют Т-клетки и индуцируют клеточно-опосредованный иммунный ответ, а аномальная активация Т-клеток продуцирует множество провоспалительных факторов, которые повреждают слизистую оболочку толстой кишки. Наше предыдущее исследование показало, что SSP ингибирует экспрессию костимулирующих молекул CD40/CD40L на ДК, что ограничивает функцию ДК при колите (Smolinska et al., 2016). Кроме того, эффективный состав SSP сдержанных патогенных бактерий ( Enterococcus , EnteroCocium , Escherichia COLI , Eschococcus Faecalis и Enterococcus Faecalis и производится полезная бактерия ( Bifidobacterium и Lactobacillus ) in vitro (Tao и другие., 2016). Уменьшение популяции патогенных бактерий, таких как E. coli , приводит к тому, что ЛПС не запускает провоспалительные сигнальные события в ДК. Это подтверждается наблюдением нашего настоящего исследования, что терапевтический эффект SSP положительно коррелирует со снижением уровня клеток CD11c + CD103 + E-кадгерина + (воспалительные ДК), снижением численности патогенных бактерий, и повышенное обилие полезных бактерий. Таким образом, мы пришли к выводу, что весь SSP или его эффективный компонент должен регулировать структуру и количество кишечной микробиоты, чтобы контролировать воспалительные ДК и улучшать воспалительное повреждение толстой кишки.

В заключение, настоящее исследование продемонстрировало, что SSP эффективно лечил колит, вызванный DSS, который мог быть опосредован регулированием взаимодействия между воспалительными DCs и кишечной микробиотой. Результаты показывают, что SSP обладает терапевтическим потенциалом при ВЗК, воздействуя на микробиом кишечника и воспалительные ДК. Однако неясно, регулирует ли SSP воспалительные ДК для облегчения ВЗК путем взаимодействия с кишечной микробиотой и/или ее метаболитами или некоторыми сигнальными путями. Это будет исследовано в нашем будущем исследовании.

Заявление о доступности данных

Наборы данных, созданные для этого исследования, можно найти в NCBI (регистрационный номер: PRJNA637805).

Заявление об этике

Исследование на животных было рассмотрено и одобрено Институциональным комитетом по уходу и использованию животных (IACUC) Университета традиционной китайской медицины Цзянси. От владельцев получено письменное информированное согласие на участие их животных в данном исследовании.

Вклад авторов

FC и Y-TY внесли равный вклад в эту работу как соавторы.Задумал и спроектировал эксперименты D-YL и H-MZ. Проведены эксперименты FC, Y-TY, H-MZ, H-YW, Y-BZ и JL. Предоставлены реагенты, материалы, аналитические инструменты от D-YL и H-MZ. Проанализированы данные D-YL и FC. Написал статью FC, H-MZ и D-YL. Все авторы внесли свой вклад в статью и одобрили представленную версию.

Финансирование

Это исследование было частично поддержано Национальным фондом естественных наук Китая (№ 81803988, 81760838, 81760808 и 81460679), Фондом естественных наук провинции Цзянси (№20192ACB20015, 20181BAB205015, 20171BAB205082, 20171BAB215082, 20171BAB215082, 20171BAB205057 и 20171BAB205088), Департамент образования провинции Цзянси (№ GJJ171542) и Комиссия по планированию здравоохранения и семейства провинции Цзянси (2018511, 2018510, 2017A248 и 2017A279) и 1050 молодых талантов (№ 1141

3 ) и первоклассные стартовые средства для субъектов (№ JXSYLXK-ZHYAO125, JXSYLXK-ZHYI022, JXSYLXK-ZHYAO132 и JXSYLXK-ZHYAO108) Университета традиционной китайской медицины Цзянси.

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Ссылки

Анантакришнан, А. Н., Бернштейн, С. Н., Илиопулос, Д., Макферсон, А., Нейрат, М. Ф., Али, Р. А. Р., и соавт. (2018). Триггеры окружающей среды при ВЗК: обзор прогресса и доказательств. Нац. Преподобный Гастроэнтерол. Гепатол. 15, 39–49. doi: 10.1038/nrgastro.2017.136

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Baumgart, D.C., Metzke, D., Guckelberger, O., Pascher, A., Grotzinger, C., Przesdzing, I., et al.(2011). Распределение и функция аберрантных плазмоцитоидных дендритных клеток у пациентов с болезнью Крона и язвенным колитом. клин. Эксп. Иммунол. 166, 46–54. doi: 10.1111/j.1365-2249.2011.04439.x

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Берндт, Б.Е., Чжан, М., Чен, Г.Х., Хаффнэгл, Г.Б., и Као, Дж.Ю. (2007). Роль дендритных клеток в развитии острого декстрансульфатно-натриевого колита. Дж. Иммунол. 179, 6255–6262.doi: 10.4049/jиммунол.179.9.6255

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Бибер К., Сун С., Витте М., Касприк А., Бельциу Ф., Бенен М. и др. (2017). Регуляторные Т-клетки подавляют воспаление и образование пузырей при пемфигоидных заболеваниях. Фронт. Иммунол. 8:1628. doi: 10.3389/fimmu.2017.01628

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Chen, J., Wei, Y., He, J., Cui, G., Zhu, Y., Lu, C., et al. (2014).Натуральные Т-клетки-киллеры играют важную роль в модулировании иммуноопосредованного повреждения печени кишечной микробиотой. Науч. Респ. 4:7259. дои: 10.1038/srep07259

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Chen, F., Yin, Y.T., Liu, Y., Liu, X.K., Liu, F.C., Zhang, X.Y., et al. (2019). Оксиматрин облегчает воспалительное повреждение и его механизм у крыс с колитом, вызванным TNBS. Подбородок. Дж. Селл. Мол. Иммунол. 35, 1–5. doi: 10.13423/j.cnki.cjcmi.008734

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Чо, Дж., Ким, С., Ян, Д.Х., Ли, Дж., Пак, К.В., и Го, Дж. (2018). Иммунитет слизистых оболочек, связанный с регуляторными Т-клетками FOXP3 + , клетками Th27 и цитокинами при воспалительном заболевании кишечника у детей. J. Korean Med. науч. 33:e336. doi: 10.3346/jkms.2018.33.e336

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Чу Х., Хосрави А., Кусумавардхани И.П., Квон А.Х., Васконселос А.С., Кунья Л.Д. и соавт. (2016). Взаимодействия генов и микробиоты способствуют патогенезу воспалительного заболевания кишечника. Наука 352, 1116–1120. doi: 10.1126/science.aad9948

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Дин, П. Х., Ли, Дж. С., Го, Ю., Мао, Т. Ю., и Чжао, X. Дж. (2018). Изучение разнообразия кишечной флоры больных язвенным колитом с синдромом сырости и жара на основе технологии высокопроизводительного секвенирования. Модерн. Трад. Подбородок. Мед. Матер. Мед. Мировая науч. Технол. 20, 967–973. doi: 10.11842/wst.2018.06.022

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Эберхардсон М., Хедин С. Р. Х., Карлсон М., Тарнавски Л., Левин Ю. А. и Олофссон П. С. (2019). На пути к улучшенному контролю воспалительного заболевания кишечника. Скан. Дж. Иммунол. 89:e12745. doi: 10.1111/sji.12745

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Фергюсон, Л.Р., Лэйнг Б., Марлоу Г. и Бишоп К. (2016). Роль витамина D в снижении риска желудочно-кишечных заболеваний и оценка индивидуальных потребностей в питании: акцент на генетических и геномных технологиях. Мол. Нутр. Еда Рез. 60, 119–133. doi: 10.1002/mnfr.201500243

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Figueredo, C.M., Martins, A.P., Lira-Junior, R., Menegat, J.B., Carvalho, A.T., Fischer, R.G., et al. (2017). Активность воспалительного заболевания кишечника влияет на экспрессию цитокинов в ткани десны. Цитокин 95, 1–6. doi: 10.1016/j.cyto.2017.01.016

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Флюк, К., Бревес, Г., Фандрей, Дж., и Виннинг, С. (2016). Индуцируемый гипоксией фактор 1 в дендритных клетках имеет решающее значение для активации защитных регуляторных Т-клеток при колите у мышей. Иммунол слизистых оболочек. 9, 379–390. doi: 10.1038/ми.2015.67

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Харт, А. Л., Аль-Хасси, Х.O., Rigby, R.J., Bell, S.J., Emmanuel, A.V., Knight, S.C., et al. (2005). Характеристики дендритных клеток кишечника при воспалительных заболеваниях кишечника. Гастроэнтерология 129, 50–65. doi: 10.1053/j.gastro.2005.05.013

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Хеманн, Э. А., Грин, Р., Тернбулл, Дж. Б., Ланглуа, Р. А., Саван, Р., и Гейл, М. мл. (2019). Интерферон-λ модулирует дендритные клетки для облегчения Т-клеточного иммунитета при заражении вирусом гриппа А. Нац. Иммунол. 20, 1035–1045. doi: 10.1038/s41590-019-0408-z

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Иванов И.И., Фрутос Рде Л., Манель Н., Йошинага К., Рифкин Д.Б., Сартор Р.Б. и соавт. (2008). Специфическая микробиота управляет дифференцировкой Т-хелперов, продуцирующих ИЛ-17, в слизистой оболочке тонкой кишки. Микроб-хозяин клетки 4, 337–349. doi: 10.1016/j.chom.2008.09.009

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Джо, Х., Eom, Y.W., Kim, H.-S., Park, H.J., Kim, H.M., and Cho, M.-Y. (2018). Регуляторные дендритные клетки, индуцированные мезенхимальными стволовыми клетками, облегчают вызванный декстрансульфатом натрия хронический колит у мышей. Кишечник Печень 6, 664–673. дои: 10.5009/gnl18072

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ли М., Бай Ю., Чжоу Дж., Хуанг В., Ян Дж., Тао Дж. и др. (2019). Фукозилирование ядра N-гликана материнского молока вызывает активацию В-клеток путем избирательного стимулирования метаболизма l-фукозы в кишечнике Bifidobacterium spp.и Lactobacillus spp. mBio 10, e00128–e00119. doi: 10.1128/mBio.00128-19

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ли, П., Лей, Дж., Ху, Г., Чен, X., Лю, З. и Ян, Дж. (2019). Матрин опосредует воспалительную реакцию через кишечную микробиоту при колите мышей, вызванном TNBS. Фронт. Физиол. 10:28. doi: 10.3389/fphys.2019.00028

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Лю В., Чжан Ю., Цю Б., Фань С., Дин Х. и Лю З. (2018). Цельнозерновая диета из киноа ставит под угрозу изменения микробиоты кишечника и колит толстой кишки, вызванные декстрансульфатом натрия у мышей C57BL/6. Науч. Респ. 8:14916. doi: 10.1038/s41598-018-33092-9

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Макфарлейн Г.Т., Блэкетт К.Л., Накаяма Т., Стид Х. и Макфарлейн С. (2009). Микробиота кишечника при воспалительных заболеваниях кишечника. Курс. фарм. Дес. 15, 1528–1536.дои: 10.2174/138161209788168146

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Малик, А., Шарма, Д., Малиредди, Р.К.С., Гай, К.С., и Чанг, Т.С. (2018). Сигнальная ось Olsen SR3, Neale G3, Vogel P4, kanneganti TDSYK-CARD9 способствует активации воспалительных заболеваний кишечника, опосредованной грибками, для ограничения колита и рака толстой кишки. Иммунитет 49, 515–530. doi: 10.1016/j.immuni.2018.08.024

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Массафра, В., Ijssennagge, N., Plantinga, M., Milon, A., Pittol, J.M.R., Boes, M., et al. (2015). Вовлечение дендритных клеток селезенки в опосредованное FXR улучшение колита DSS. Биохим. Биофиз. Acta 1862, 166–173. doi: 10.1016/j.bbadis.2015.11.001

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Мехта, С., Нейхуис, А., Кумагаи, Т., Линдси, Дж., и Сильвер, А. (2015). Дефекты комплекса слипчивых соединений (Е-кадгерин/β-катенин) при воспалительном заболевании кишечника. Рез. клеточной ткани. 360, 749–760. doi: 10.1007/s00441-014-1994-6

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Миллер Р.С. и Хоскин Л.С. (1981). Разложение муцина в экосистемах толстой кишки человека: плотность фекальной популяции бактерий, разлагающих муцин, оценивается методом «наиболее вероятного числа». Гастроэнтерология 81, 759–765. дои: 10.1016/0016-5085(81)-5

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Мисима Ю., Oka, A., Liu, B., Herzog, J.W., Eun, C.S., Fan, T.J., et al. (2019). Sartor RBMicrobiota поддерживает гомеостаз толстой кишки, активируя передачу сигналов TLR2/MyD88/PI3K в регуляторных В-клетках, продуцирующих IL-10. Дж. Клин. Инвестировать. 130, 3702–3716. дои: 10.1172/JCI93820

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Мохсензадеган, М., Пэн, Р. В., и Руди, Р. (2020). Иммунотерапия на основе дендритных клеток/цитокин-индуцированных клеток-киллеров при раке легкого: что мы знаем и будущее. Дж. Сотовый. Физиол. 235, 74–86. doi: 10.1002/jcp.28977

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Нанджундаппа, Р. Х., Рончи, Ф., Ван, Дж., Клементе-Касарес, X., Яманучи, Дж., Сокке Умешаппа, К., и соавт. (2017). Микробиологический имитатор кишечника, который подавляет диабетогенную аутореактивность для подавления колита. Сотовый 171, 655–667. doi: 10.1016/j.cell.2017.09.022

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Нг, С.C., Shi, H.Y., Hamidi, N., Underwood, F.E., Tang, W., Benchimol, E.I., et al. (2018). Заболеваемость и распространенность воспалительных заболеваний кишечника в мире в 21 веке: систематический обзор популяционных исследований. Ланцет 390, 2769–2778. дои: 10.1016/S0140-6736(17)32448-0

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Qingzhen, H., Jia, T., Shengjun, W., Yang, Z., Yanfang, L., Pei, S., et al. (2012). Corynebacterium pyruviciproducens способствует выработке специфических антител к овальбумину посредством стимуляции дифференцировки дендритных клеток и усиления иммунного ответа, обусловленного Th3. Вакцина 30, 1115–1123. doi: 10.1016/j.vaccine.2011.12.005

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ридаура, В.К., Буладу, Н., Класен, Дж., Чен, Ю.Е., Берд, А.Л., Константинидес, М.Г., и соавт. (2018). Контекстный контроль кожного иммунитета и воспаления с помощью Corynebacterium . Дж. Экспл. Мед. 215, 785–799. doi: 10.1084/jem.20171079

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Рубин, С.J.S., Bai, L., Haileselassie, Y., Garay, G., Yun, C., Becker, L., et al. (2019). Масс-цитометрия выявляет системные и местные иммунные сигнатуры, которые отличают воспалительные заболевания кишечника. Нац. коммун. 10:2686. doi: 10.1038/s41467-019-10387-7

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Рутелла, С., и Локателли, Ф. (2011). Кишечные дендритные клетки в патогенезе воспалительных заболеваний кишечника. Мир Дж. Гастроэнтерол. 17, 3761–3775.дои: 10.3748/wjg.v17.i33.3761

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Schmidt, N., Gonzalez, E., Visekruna, A., Kühl, A.A., Loddenkemper, C., Mollenkopf, H., et al. (2010). Ориентация на протеасому: частичное ингибирование протеасомы бортезомибом или делеция иммуносубъединицы LMP7 ослабляет экспериментальный колит. Гут 59, 896–906. doi: 10.1136/gut.2009.203554

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Сиддики, К.Р., Лаффон С. и Поури Ф. (2010). Е-кадгерин маркирует подмножество воспалительных дендритных клеток, которые способствуют Т-клеточно-опосредованному колиту. Иммунитет 32, 557–567. doi: 10.1016/j.immuni.2010.03.017

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Смолинска С., Гроегер Д., Перес Н. Р., Скьяви Э., Ферстл Р., Фрей Р. и соавт. (2016). Рецептор гистамина 2 необходим для подавления врожденного иммунного ответа на бактериальные лиганды у пациентов с воспалительным заболеванием кишечника. Воспаление. Кишечник Дис. 22, 1575–1586. doi: 10.1097/MIB.0000000000000825

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Тао, С. Ф., Су, С. Л., Цзин, С., Го, С., Хуа, Ю. К., Оуян, З., и др. (2016). Анализ компонентов лигнанов в экстрактах остатков плодов лимонника и их защитного действия на крыс с острой печеночной недостаточностью. Подбородок. традиц. Трава. Лекарство. 47, 3051–3057. doi: 10.7501/j.issn.0253-2670.2016.17.015

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Вила, В.А., Имханн Ф., Коллий В., Янкиперсадсинг С.А., Гарри Т., Муджагич З. и соавт. (2018). Состав кишечной микробиоты и функциональные изменения при воспалительных заболеваниях кишечника и синдроме раздраженного кишечника. Науч. Перевод Мед. 10:eaap8914. doi: 10.1126/scitranslmed.aap8914

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ван, К., Ян, К., Ма, К., Ван, Б., Ван, З., Чен, М., и др. (2018). Защитные эффекты сальвианоловой кислоты против острого колита, вызванного декстрансульфатом натрия, у крыс. Питательные вещества 10:791. дои: 10.3390/nu10060791

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Wang, H.Y., Zhao, H.M., Wang, Y., Liu, Y., Lu, X.Y., Liu, X.K., et al. (2019). Таблетки Sishen улучшили сигнальный путь NEMO/NLK, индуцированный тринитробензол-сульфокислотой, при хроническом колите. Фронт. Фармакол. 10:170. doi: 10.3389/fphar.2019.00170

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Сяо, Дж., Чен, Х., Kang, D., Shao, Y., Shen, B., Li, X., et al. (2016). Качественно и количественно исследуется регуляция микробиоты кишечника на метаболизм сапонинов нотоженьшеня. J. Этнофармакол. 194, 324–336. doi: 10.1016/j.jep.2016.09.027

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Чжан, X. X., Ли, X. Н., Ху, С., и Чанг, Р. М. (2018). Одновременное определение девяти биологически активных компонентов в таблетках Sishen методом ВЭЖХ-ESI-MS/MS. Подбородок. традиц. Трава. Лекарство. 49, 2070–2075. doi: 10.7501/j.issn.0253-2670.2018.09.014

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Чжоу, К. (2017). Стратегии по увеличению количества Akkermansia muciniphila , новых пробиотиков в кишечнике, данные исследований диетических вмешательств. J. Функц. Продукты питания 33, 194–201. doi: 10.1016/j.jff.2017.03.045

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Исследование

показало, что препараты, снижающие уровень холестерина, могут эффективно лечить язвенный колит

Ученые из Медицинской школы Стэнфордского университета обнаружили, что статины, обычно назначаемые лекарства для снижения уровня холестерина, могут также быть эффективным, хотя и неожиданным, средством лечения воспалительного заболевания кишечника, язвенного колита (ЯК).Используя общедоступные наборы данных анонимной информации о здоровье пациентов, включая транскриптомные данные из образцов язвенного колита, команда определила геномную сигнатуру, связанную с болезнью ЯК, а затем определила одобренный FDA статин, аторвастатин, в качестве потенциального кандидата для уменьшения симптомов язвенного колита. , на основе этой геномной подписи. Когда они проанализировали анонимные записи пациентов с ЯК, они обнаружили, что пациенты, принимавшие статины, значительно реже нуждались в хирургическом вмешательстве или были госпитализированы.

«На данный момент можно утверждать, что эти данные показывают достаточно сильную связь, чтобы начать назначать статины при язвенном колите», — сказал Пурвеш Хатри, доктор медицинских наук, доцент медицины и биомедицинских данных, который руководил исследованием. «Я думаю, что мы почти у цели. Нам нужно проверить эффекты немного более строго, прежде чем перенести его в клинику».

Хатри и его коллеги сообщили о своих выводах в журнале Американской ассоциации медицинской информатики в статье под названием «Вычислительное изменение положения аторвастатина при язвенном колите.«Они предполагают, что их исследовательский подход также может представлять собой систематическую основу для объединения молекулярных и клинических данных с целью перепрофилирования одобренных FDA лекарств для лечения широкого спектра заболеваний. Аспиранты Лоуренс Бай и Мадлен Скотт являются соавторами опубликованного отчета.

UC — это воспалительное заболевание кишечника, которое поражает около миллиона человек в Соединенных Штатах, и заболеваемость и распространенность этого расстройства растут во всем мире, отмечают авторы.Расстройство вызывает воспаление и язвы в кишечнике, оставляя пациентов уязвимыми для таких симптомов, как боль в животе, кровь в стуле, запор и усталость.

В настоящее время единственными линиями защиты от язвенного колита являются противовоспалительные препараты, которые не всегда работают, и колэктомия, то есть хирургическое удаление части или всей толстой кишки. «Нежелательность колэктомий подчеркивает необходимость дополнительных вариантов лечения для пациентов с ЯК, которые могут снизить частоту колэктомий», — написала команда.«Около 30% пациентов с язвенным колитом в конечном итоге должны пройти колэктомию в качестве крайней меры», — добавил Хатри. «Это крайняя мера; вы удаляете часть своего тела. Поэтому мы подумали: «Можем ли мы использовать имеющиеся данные, чтобы увидеть, можно ли перепрофилировать препараты, уже одобренные FDA, для лучшего лечения этих пациентов?»

Хатри и его команда начали свое исследование с анализа общедоступных геномных данных сотен пациентов с язвенным колитом, которым была сделана биопсия толстой кишки — относительно распространенная практика, которая помогает врачам диагностировать заболевание и его тяжесть.В частности, Хатри и его команда искали геномные сигнатуры или модели генной активности, которые, по-видимому, сохранялись у большинства пациентов с этим заболеванием. «Мы решили интегрировать несколько независимых наборов данных, которые в совокупности представляют биологическую, клиническую и техническую неоднородность, наблюдаемую в реальной популяции пациентов, чтобы определить надежную генную сигнатуру ЯК», — объяснили авторы. «Мы провели многогрупповой анализ 272 образцов транскриптома биопсии толстой кишки в 11 общедоступных наборах данных, чтобы идентифицировать надежную генную сигнатуру язвенного колита.Далее Хатри прокомментировал: «Мы рассмотрели национальные и международные данные и обнаружили сигнатуру заболевания, которая была надежной во всех наборах данных, независимо от того, испытывал ли пациент вспышку болезни».

После этого нужно было определить, как определенные лекарства влияют на активность генов, связанных с ЯК. Хатри обратился к данным ранее проведенных лабораторных исследований на клетках, которые показали, как определенные лекарства изменяют активность генов. Идея заключалась в том, чтобы найти лекарства, которые, казалось бы, обращали вспять генную сигнатуру, связанную с язвенным колитом.Например, если у пациентов с язвенным колитом наблюдалось снижение активности генов А и В, команда искала препараты, повышающие активность этих генов. Они смотрели только на одобренные FDA лекарства, чтобы, если они находили то, что работало, его можно было быстрее развернуть для пациентов. «Мы предположили, что одобренные FDA препараты с профилями транскриптома, обратно коррелирующими с нашей сигнатурой ЯК, могут уменьшить патологию заболевания», — отметила команда. «Чтобы проверить эту гипотезу, мы сопоставили сигнатуру UC с профилями транскриптома одной из 781 малых молекул, одобренных FDA… Мы использовали профили транскриптома из библиотеки интегрированных сетевых клеточных сигнатур (LINCS) L1000, чтобы сравнить сигнатуры лекарств с нашей сигнатурой UC. .

После перекрестного сопоставления геномных и экспериментальных наборов данных команда определила три препарата — противораковые препараты вемурафениб и гефитиниб, а также статин аторвастатин, — которые эффективно обращали генную сигнатуру язвенного колита. «Первые два были химиотерапевтическими препаратами, которые, конечно, вы никому не назначите из-за серьезных побочных эффектов, а третий — статин», — сказал Хатри. «Статины, как правило, настолько безопасны, что некоторые врачи шутят, что их следует класть в воду.

Следующим шагом обычно было проведение клинических испытаний, но Кхатри выбрала другой подход. Статины являются одними из наиболее часто назначаемых препаратов в Соединенных Штатах, поэтому казалось разумным предположить, что относительно большое количество пациентов с язвенным колитом могут также принимать статины для контроля уровня холестерина. Поэтому вместо того, чтобы обратиться к клиническим испытаниям, команда обратилась к данным из электронных медицинских карт. «Мы изучили результаты лечения пациентов с язвенным колитом из базы данных электронных медицинских карт STARR Стэнфордского университета и базы данных медицинских заявлений Optum Clinformatics DataMart», — пояснили исследователи.«Окончательные когорты исследования включали 827 субъектов в STARR (596 в группе сравнения, 231 в группе аторвастатина) и 7821 субъект в Optum (4940 в группе сравнения, 2881 в группе аторвастатина)». Хатри отметил: «Мы смогли увидеть, был ли у них язвенный колит, принимали ли они статины и нуждались ли они в колэктомии».

Данные показали, что у людей с язвенным колитом, которые принимали статины, независимо от их возраста, частота колэктомий снизилась примерно на 50%, и они реже были госпитализированы.Кроме того, больным язвенным колитом, принимавшим статины, в меньшей степени назначали другие противовоспалительные препараты.

Хотя до конца не известно, как статины могут уменьшить симптомы заболевания, Хатри указал, что они, как известно, обладают некоторой общей противовоспалительной способностью. «Мы предполагаем, что, хотя аторвастатин не может работать в качестве краткосрочной альтернативы стероидам для борьбы с острыми воспалительными вспышками, он может иметь потенциальные долгосрочные преимущества», — заявили ученые.«Действительно, мы показываем, что длительное применение аторвастатина обеспечивало повышенную защиту по сравнению с кратковременным применением аторвастатина… и этот эффект был отмечен при подавлении аторвастатином других аутовоспалительных заболеваний».

И хотя точный механизм действия противовоспалительных свойств аторвастатина точно не определен, команда продолжила: «…многие группы предоставили доказательства in vitro и in vivo, указывающие на различные пути, по которым аторвастатин может проявлять свое плейотропное действие. свойства, включая TNF, CXCL10 и MCP-1/CCL2.

Исследователи также отметили, что, поскольку аторвастатин уже признан безопасным и эффективным препаратом для лечения сердечно-сосудистых заболеваний у людей, а профиль побочных эффектов мягче по сравнению со многими другими современными препаратами от ЯК, их результаты поддерживают дальнейшие исследования использования препарата. для лечения больных ЯК. «Необходимы проспективные контролируемые клинические испытания, чтобы подтвердить, принесет ли лечение аторвастатином пользу пациентам с ЯК», — заявили они.

Другим преимуществом исследования, по словам Хатри, является то, что оно обеспечивает основу для определения уже одобренных лекарств, которые можно использовать для лечения других заболеваний.Система, по его словам, изобилует потенциалом, особенно в отношении аутоиммунных заболеваний. «… мы описываем основу для интеграции крупномасштабных разнородных молекулярных и клинических данных, которые можно использовать для других заболеваний, особенно тех, для лечения которых нет одобренных FDA лекарств», — заключили ученые.

IBD ja muut suolistosairaude ry

Лечение принимается в зависимости от тяжести или распространенности болезни. Национальное медицинское страхование (Kela) выплачивает меньшую специальную компенсацию (65 %) за большинство лекарств от ВЗК.Вам потребуется медицинская справка, чтобы получить отметку на карте Kela, которая дает вам право на возмещение.

При самостоятельном лечении дозу лекарства увеличивают при появлении симптомов в соответствии с инструкциями, которые были обсуждены с врачом. С клиникой связываются при необходимости.

5-АСК или месалазин (Пентаса®, Асакол®) — противовоспалительный препарат. Он используется для предотвращения воспалений. 5-АСК можно вводить в виде таблеток или местно в виде суппозиториев или клизм.

Активным ингредиентом в SASP или салазосульфапиридин  (Салазопирин ®) является месалазин, который транспортируется в толстую кишку сульфапиридином.Сульфа может вызывать аллергические реакции и оказывать вредное воздействие на мужскую фертильность.

При обострении болезни часто начинают лечение кортизоном (Преднисон®, Лодотра®, Преднизолон®, Энтокорт®, Буденофальк®, Колифоам®, Соломет®, Солу-Медрол®, Медрол®) либо в виде таблеток, пены ректальной или для стационарных больных в виде инъекций или инфузий. Кортизон снимает воспаление и обычно быстро облегчает симптомы, но он также оказывает иммунодепрессивное действие. Длительное применение не рекомендуется из-за побочных эффектов.

Иммунодепрессанты (Имурел®, Сандиммун®, Меркаптопурин Орион®) используются, если препараты 5-АСК или кортизона не действуют. Ответ на иммунодепрессанты развивается медленно в течение 3-6 мес, лечение продолжают не менее 3-5 лет.

Биологические препараты (Humira®, Simponi®, Remicade®, Entyvio®, Remsima®, Inflectra®) могут использоваться для лечения тяжелого язвенного колита. Они воздействуют на медиаторы воспаления или блокируют лейкоциты, поддерживающие воспаление.Некоторые биологические препараты вводятся в виде инфузий в больницах, другие вводятся в виде инъекций дома. Биоаналоги являются точными копиями биологических препаратов и имеют аналогичные профили безопасности и эффективности.

Было обнаружено, что пробиотики в сочетании с 5-АСК или САСП полезны при поддерживающем лечении язвенного колита.

НПВП (нестероидные противовоспалительные препараты), отпускаемые без рецепта, такие как ибупрофен или кетопрофен, могут усугубить течение язвенного колита и усилить кровотечение. Парацетамол является более безопасным вариантом для использования при лихорадке и в качестве болеутоляющего средства.

При язвенном колите у детей используются те же препараты, что и у взрослых. Однако при выборе лекарств необходимо учитывать такие вопросы, как влияние на рост.

Разработка новой системы доставки лекарств для доставки лекарств непосредственно к слизистой оболочке толстой кишки, что приводит к повышению эффективности и снижению системного воздействия при лечении язвенного колита | Болезнь Крона и колит 360

Аннотация

Несмотря на недавнее одобрение лекарств для лечения воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК), остается высокая неудовлетворенная потребность в новых технологиях, которые могут повысить эффективность лекарств за счет улучшения доставки лекарств в определенные места при одновременном снижении системного воздействия.Эти технологии должны решать проблемы с рецептурой; в частности, лекарственные препараты, которые являются жидкими, пептидами или белками, трудно приготовить с использованием существующих технологий отсроченного и пролонгированного перорального высвобождения. Они также могут повысить эффективность и снизить системное воздействие некоторых лекарств за счет доставки более высоких доз непосредственно к месту воспаления. Разрабатывается новая система доставки лекарств для доставки в заранее определенную часть желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Эта автономная механическая капсула использует алгоритм, основанный на отраженном свете, для доставки растворимых лекарственных форм в заданное место.Эта система имеет значительные преимущества по сравнению с другими традиционными пероральными составами с отсроченным высвобождением, поскольку она функционирует независимо от физиологических переменных человека, таких как pH и время прохождения, и может доставлять жидкие составы, пептиды и белки. Такая система может обеспечить предсказуемую высокую экспозицию лекарственного средства через просвет и ограниченную деградацию или системную абсорбцию в верхних отделах желудочно-кишечного тракта и поэтому идеально подходит для лечения таких заболеваний, как ВЗК и рак толстой кишки.

Краткий обзор лейбла

Необходимы новые более безопасные и эффективные препараты для лечения воспалительных заболеваний кишечника.Одним из решений является разработка таких технологий, как капсула системы доставки лекарств, которая может доставлять лекарства в очаг заболевания, что уменьшает количество лекарств, попадающих в кровоток.

Введение

Несмотря на недавнее одобрение лекарств для лечения воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК), остается высокая неудовлетворенная потребность в новых технологиях, которые могут повысить эффективность лекарств за счет улучшения доставки лекарств в определенные места при одновременном снижении системного воздействия. Это важно, так как многие препараты для лечения ВЗК оказывают токсическое действие в дозах, аналогичных тем, которые необходимы для достижения терапевтического эффекта при системном воздействии.Еще одной проблемой, стоящей перед разработкой лекарств, является рецептура. В частности, лекарственные средства, которые являются жидкими, пептидными или белковыми, трудно приготовить с использованием существующих технологий отсроченного и пролонгированного перорального высвобождения, и, таким образом, возможность доставки этих лекарственных средств локально в толстую кишку была бы весьма желательной. 1 В этом обзоре сравниваются существующие системы доставки лекарств через толстую кишку (CDDS) с новой системой доставки лекарств (DDS2) и описываются примеры потенциальных применений, предназначенных для повышения эффективности лекарств при ограничении их токсичности.

Современные технологии

Текущие CDDS уже были рассмотрены ранее и обобщены в таблице 1. 1,2 Почти все описанные CDDS основаны на различных аспектах физиологии пациента, таких как pH, микрофлора кишечника, перистальтика и время прохождения для обеспечения доставки лекарственного средства. Хотя эти целевые CDDS являются значительным улучшением неспецифической доставки лекарств, они полагаются на предсказуемую физиологию желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) для адекватной и последовательной доставки лекарств.Это ограничение, поскольку существуют значительные различия в физиологии желудочно-кишечного тракта в зависимости от таких аспектов, как возраст, диета, физические упражнения, стресс, потребление воды, лекарства / добавки, режим сна, время суток и, что важно, болезненное состояние, включая ВЗК. 2 Это изменение физиологии может привести к несоответствиям в месте доставки лекарств, что потенциально может повлиять на безопасность и эффективность лекарств.

Таблица 1.

Системы доставки лекарств в кишечник (CDDS) в разработке

CDDS . Описание . Преимущества . Ограничения .
CDDS с полимерным покрытием, чувствительные к pH 1,2   Растворимость увеличивается с увеличением pH; часто сочетается с другими DDS (DDS на основе липидов, таблетки/капсулы)  Предотвращает попадание лекарственного средства в желудок (pH 1–2) и проксимальные отделы тонкой кишки (pH ~6,5)  Плохая специфичность локализации от дистального отдела тонкого кишечника и далее; воздействие препаратов, блокирующих кислоту желудочного сока и отделы толстой кишки Подвержены изменению времени прохождения желудочно-кишечного тракта из-за перистальтики, резекции кишечника и/или ускоренного прохождения
Чувствительный к ферментам DDS Активация/высвобождение лекарственного средства требует активации ферментами, продуцируемыми микрофлорой слизистой оболочки толстой кишки Требуемые ферменты специфичны для толстой кишки; предотвращение ранней активации в желудке или тонкой кишке; можно использовать в сочетании с рН-зависимым DDS Подвержен раннему высвобождению в верхних отделах желудочно-кишечного тракта; КОДЫ зависят от адекватной микрофлоры и нормального щелочного рН тонкой кишки
DDS, опосредованные лигандами/рецепторами 2   показатели лечения ВЗК по сравнению с другими воспалительными состояниями
DDS с магнитным приводом 2   Доставка лекарств зависит от магнитной активации, улучшенная эффективность в присутствии внешнего магнитного поля (магнитный пояс) Повышенная эффективность, целевое время удержания в области представляет интерес Требует, чтобы пациент носил магнитный пояс адекватное давление для Доставка; высокая вязкость толстой кишки может препятствовать адекватному растворению лекарственного средства и создавать время задержки до 5 часов приток воды (вытягивание) через полупроницаемую мембрану → набухание «толкающего» отсека вызывает высвобождение лекарственного средства с регулируемой скоростью Может быть спроектирован с постгастральной временной задержкой для предотвращения доставки лекарственного средства в тонкую кишку; непрерывная скорость потока обеспечивает постоянное высвобождение лекарственного средства по толстой кишке Уязвим к физиологическим различиям между пациентами, например, к осмолярности; общее высвобождение лекарства ограничено временем, проведенным в толстой кишке
CDDS . Описание . Преимущества . Ограничения .
CDDS с полимерным покрытием, чувствительные к pH 1,2   Растворимость увеличивается с увеличением pH; часто сочетается с другими DDS (DDS на основе липидов, таблетки/капсулы)  Предотвращает попадание лекарственного средства в желудок (pH 1–2) и проксимальные отделы тонкой кишки (pH ~6,5)  Плохая специфичность локализации от дистального отдела тонкого кишечника и далее; воздействие препаратов, блокирующих кислоту желудочного сока и отделы толстой кишки Подвержены изменению времени прохождения желудочно-кишечного тракта из-за перистальтики, резекции кишечника и/или ускоренного прохождения
Чувствительный к ферментам DDS Активация/высвобождение лекарственного средства требует активации ферментами, продуцируемыми микрофлорой слизистой оболочки толстой кишки Требуемые ферменты специфичны для толстой кишки; предотвращение ранней активации в желудке или тонкой кишке; можно использовать в сочетании с рН-зависимым DDS Подвержен раннему высвобождению в верхних отделах желудочно-кишечного тракта; КОДЫ зависят от адекватной микрофлоры и нормального щелочного рН тонкой кишки
DDS, опосредованные лигандами/рецепторами 2   показатели лечения ВЗК по сравнению с другими воспалительными состояниями
DDS с магнитным приводом 2   Доставка лекарств зависит от магнитной активации, улучшенная эффективность в присутствии внешнего магнитного поля (магнитный пояс) Повышенная эффективность, целевое время удержания в области представляет интерес Требует, чтобы пациент носил магнитный пояс адекватное давление для Доставка; высокая вязкость толстой кишки может препятствовать адекватному растворению лекарственного средства и создавать время задержки до 5 часов приток воды (вытягивание) через полупроницаемую мембрану → набухание «толкающего» отсека вызывает высвобождение лекарственного средства с регулируемой скоростью Может быть спроектирован с постгастральной временной задержкой для предотвращения доставки лекарственного средства в тонкую кишку; непрерывная скорость потока обеспечивает постоянное высвобождение лекарственного средства по толстой кишке Уязвим к физиологическим различиям между пациентами, например, к осмолярности; общее высвобождение лекарств ограничено временем пребывания в толстой кишке
Таблица 1.

Системы доставки лекарств в кишечник (CDDS) в разработке

CDDS . Описание . Преимущества . Ограничения .
CDDS с полимерным покрытием, чувствительные к pH 1,2   Растворимость увеличивается с увеличением pH; часто сочетается с другими DDS (DDS на основе липидов, таблетки/капсулы) Предотвращает попадание лекарств в желудок (pH 1–2) и проксимальные отделы тонкой кишки (pH ~6.5) Плохая специфичность локализации от дистального отдела тонкой кишки и далее; воздействие препаратов, блокирующих кислоту желудочного сока и отделы толстой кишки Подвержены изменению времени прохождения желудочно-кишечного тракта из-за перистальтики, резекции кишечника и/или ускоренного прохождения
Чувствительный к ферментам DDS Активация/высвобождение лекарственного средства требует активации ферментами, продуцируемыми микрофлорой слизистой оболочки толстой кишки Требуемые ферменты специфичны для толстой кишки; предотвращение ранней активации в желудке или тонкой кишке; можно использовать в сочетании с рН-зависимым DDS Подвержен раннему высвобождению в верхних отделах желудочно-кишечного тракта; КОДЫ зависят от адекватной микрофлоры и нормального щелочного рН тонкой кишки
DDS, опосредованные лигандами/рецепторами 2   показатели лечения ВЗК по сравнению с другими воспалительными состояниями
DDS с магнитным приводом 2   Доставка лекарств зависит от магнитной активации, улучшенная эффективность в присутствии внешнего магнитного поля (магнитный пояс) Повышенная эффективность, целевое время удержания в области представляет интерес Требует, чтобы пациент носил магнитный пояс адекватное давление для Доставка; высокая вязкость толстой кишки может препятствовать адекватному растворению лекарственного средства и создавать время задержки до 5 часов приток воды (вытягивание) через полупроницаемую мембрану → набухание «толкающего» отсека вызывает высвобождение лекарственного средства с регулируемой скоростью Может быть спроектирован с постгастральной временной задержкой для предотвращения доставки лекарственного средства в тонкую кишку; непрерывная скорость потока обеспечивает постоянное высвобождение лекарственного средства по толстой кишке Уязвим к физиологическим различиям между пациентами, например, к осмолярности; общее высвобождение лекарства ограничено временем, проведенным в толстой кишке
CDDS . Описание . Преимущества . Ограничения .
CDDS с полимерным покрытием, чувствительные к pH 1,2   Растворимость увеличивается с увеличением pH; часто сочетается с другими DDS (DDS на основе липидов, таблетки/капсулы)  Предотвращает попадание лекарственного средства в желудок (pH 1–2) и проксимальные отделы тонкой кишки (pH ~6,5)  Плохая специфичность локализации от дистального отдела тонкого кишечника и далее; воздействие препаратов, блокирующих кислоту желудочного сока и отделы толстой кишки Подвержены изменению времени прохождения желудочно-кишечного тракта из-за перистальтики, резекции кишечника и/или ускоренного прохождения
Чувствительный к ферментам DDS Активация/высвобождение лекарственного средства требует активации ферментами, продуцируемыми микрофлорой слизистой оболочки толстой кишки Требуемые ферменты специфичны для толстой кишки; предотвращение ранней активации в желудке или тонкой кишке; можно использовать в сочетании с рН-зависимым DDS Подвержен раннему высвобождению в верхних отделах желудочно-кишечного тракта; КОДЫ зависят от адекватной микрофлоры и нормального щелочного рН тонкой кишки
DDS, опосредованные лигандами/рецепторами 2   показатели лечения ВЗК по сравнению с другими воспалительными состояниями
DDS с магнитным приводом 2   Доставка лекарств зависит от магнитной активации, улучшенная эффективность в присутствии внешнего магнитного поля (магнитный пояс) Повышенная эффективность, целевое время удержания в области представляет интерес Требует, чтобы пациент носил магнитный пояс адекватное давление для Доставка; высокая вязкость толстой кишки может препятствовать адекватному растворению лекарственного средства и создавать время задержки до 5 часов приток воды (вытягивание) через полупроницаемую мембрану → набухание «толкающего» отсека вызывает высвобождение лекарственного средства с регулируемой скоростью Может быть спроектирован с постгастральной временной задержкой для предотвращения доставки лекарственного средства в тонкую кишку; непрерывная скорость потока обеспечивает постоянное высвобождение лекарственного средства по толстой кишке Уязвим к физиологическим различиям между пациентами, например, к осмолярности; общее высвобождение лекарства ограничено временем, проведенным в толстой кишке

DDS2 в разработке

В последнее время в фармацевтической промышленности появился интерес к целому ряду «умных» устройств. 3,4 Эти устройства варьируются от датчиков, принимаемых внутрь, до капсул с электронными таблетками. Большинство интеллектуальных технологий ограничиваются обнаружением и мониторингом. DDS2 — это новая электронная таблетка, включающая элементы системы IntelliCap 5 и технологию локализации, основанную на анатомии желудочно-кишечного тракта, а не на физиологии для адресной доставки лекарств (рис. 1). Это неразлагаемая капсула, заключенная в оболочку, которая отделяет электронную систему и привод от внешней среды.Во время транспортировки направленные наружу светодиоды мигают и освещают окружающие ткани. Когда отраженный свет достигает фотодетекторов в капсуле, внутренний алгоритм определяет правильное анатомическое расположение, чтобы обеспечить локальную доставку инкапсулированного лекарства. DDS2 запрограммирован распознавать переход через илеоцекальный клапан в слепую кишку, чтобы вызвать высвобождение лекарства. Пример функциональности капсул ex vivo доступен в связанном видео. DDS2 имеет размер примерно 11 × 26 мм и аналогичен по материалам и параметрам безопасности ранее одобренным электронным устройствам желудочно-кишечного тракта, которые не представляют значительного риска, таким как SmartPill (12 × 26 мм), Endocapsule (11 × 26 мм) и PillCam Colon ( 11×26 мм), в настоящее время используется в клинике.

Рисунок 1.

Фотография системы доставки лекарств 2.

Рисунок 1.

Фотография системы доставки лекарств 2.

Технология локализации DDS2 уже была оптимизирована в 3 исследованиях на здоровых добровольцах и пациентах с подозрением на избыточного бактериального роста в тонкой кишке (см. Приложение). В таблице 2 обобщены результаты этих исследований. При доставке через толстую кишку точность определения прохождения капсулы через илеоцекальный клапан составила 85.1% (40/47). Чтобы подтвердить точность у пациентов, планируется исследование локализации у пациентов с язвенным колитом (ЯК) после дополнительных исследований по оптимизации и валидации. Поскольку DDS2 не зависит от физиологии, доставка лекарств на слизистую оболочку толстой кишки должна быть лучше, чем современная технология, поскольку на доставку лекарств не влияют изменения перистальтики, перистальтики кишечника, pH, микрофлоры или хирургические изменения кишечника, за исключением резекции. илеоцекального клапана. Другим преимуществом DDS2 является гибкость лекарственной формы, особенно для белков и пептидов, поскольку лекарственные средства могут быть доставлены в солюбилизированной форме, в отличие от плохо растворимых жидких суспензий, часто необходимых для перорального введения.

Таблица 2.

Расположение капсулы в момент перехода называет S3, вход в тощую кишку, и S4, вход в восходящую ободочную кишку, определяемый алгоритмом локализации

9/8 9/8
. ТЛК1 . ТЛК2 . ТЛК3 .
S3 на Jejunum 19/19 28/19 28/28 7/8
S3 Другое 0/19 0/28 1/8
S4 На терминале Ileum 1/19 1/19 1/20 1/8
S4 в возрастающей кишки 17/19 16/20 7/8
S4 на поперечном или поступлении COLON 1/19 1/20 0/8 0/8
S4 Другое 0/19 2/20 0/8
9/8 9/8
. ТЛК1 . ТЛК2 . ТЛК3 .
S3 на Jejunum 19/19 28/19 28/28 7/8
S3 Другое 0/19 0/28 1/8
S4 На терминале Ileum 1/19 1/19 1/20 1/8
S4 в возрастающей кишки 17/19 16/20 7/8
S4 на поперечном или поступлении COLON 1/19 1/20 0/20 0/8
S4 Другое 0/19 2/20 0/8
Таблица 2.

Расположение капсулы во время перехода называет S3 вход в тощую кишку и S4 вход в восходящую ободочную кишку, определяемый алгоритмом локализации

9/8 9/8
. ТЛК1 . ТЛК2 . ТЛК3 .
S3 на Jejunum 19/19 28/19 28/28 7/8
S3 Другое 0/19 0/28 1/8
S4 На терминале Ileum 1/19 1/19 1/20 1/8
S4 в возрастающей кишки 17/19 16/20 7/8
S4 на поперечном или поступлении COLON 1/19 1/20 0/8 0/8
S4 Другое 0/19 2/20 0/8
9/8 9/8
. ТЛК1 . ТЛК2 . ТЛК3 .
S3 на Jejunum 19/19 28/19 28/28 7/8
S3 Другое 0/19 0/28 1/8
S4 На терминале Ileum 1/19 1/19 1/20 1/8
S4 в возрастающей кишки 17/19 16/20 7/8
S4 на поперечном или поступлении COLON 1/19 1/20 1/20 0/8
S4 Другое 0/19 2/20 0/8

Текущее ограничение DDS2 , но это будет значительно уменьшено при масштабировании производства.Текущий алгоритм локализации требует наличия интактного илеоцекального клапана для высвобождения лекарственного средства в слепую кишку, поэтому он может быть неэффективен у пациентов, перенесших резекцию илеоцекального клапана. Кроме того, он не подходит для пациентов с ВЗК, у которых развилась значительная стриктура, которая может повлиять на прохождение такой капсулы.

Применение DDS2

Progenity, разработчик устройства DDS2, в настоящее время имеет 2 запланированные программы для ВЗК с использованием этой технологии.PGN-600 представляет собой комбинацию лекарственного препарата тофацитиниб/DDS2. Тофацитиниб обычно выпускается в виде жидкой суспензии для перорального применения или таблеток с плохой растворимостью и одобрен для лечения ЯК средней и тяжелой степени. Этот препарат был выбран из-за его доказанной эффективности у пациентов с ЯК. Однако его применение ограничено дозозависимой системной токсичностью. Доклинические исследования на животных in vivo, в которых изучались фармакокинетические и фармакодинамические профили интрацекального (IC) введения тофацитиниба, показали эквивалентное воздействие на ткани-мишени при дозе, в 10–15 раз меньшей, по сравнению с традиционным пероральным введением (рис. 2; методы в приложении).Кроме того, было показано, что запатентованная растворимая жидкая форма тофацитиниба, вводимая IC, увеличивает абсорбцию в слизистую оболочку и охват дистального отдела толстой кишки.

Рисунок 2.

Фармакокинетика тофацитиниба при пероральном (п/о) и интрацекальном (в/с) введении. A, Значительно более низкие системные и аналогичные уровни препарата в тканях наблюдались, когда тофацитиниб (тофа) вводили IC по сравнению с пероральным приемом у мышей C57BL/6 с DSS-колитом, и B, оценивали ингибирование JAK с использованием фармакокинетического моделирования с концентрацией тофацитиниба во времени и сообщали о IC50 JAK. 1 Фармакокинетическое моделирование позволяет предположить, что доза тофацитиниба для внутрикожного введения в 10–15 раз ниже, необходимая для достижения эквивалентной концентрации в тканях и снижения экспозиции в плазме.

Рисунок 2.

Фармакокинетика тофацитиниба при пероральном (п/о) и интрацекальном (в/к) введении. A, Значительно более низкие системные и аналогичные уровни препарата в тканях наблюдались, когда тофацитиниб (тофа) вводили IC по сравнению с пероральным приемом у мышей C57BL/6 с DSS-колитом, и B, оценивали ингибирование JAK с использованием фармакокинетического моделирования с концентрацией тофацитиниба во времени и сообщали о IC50 JAK. 1 Фармакокинетическое моделирование позволяет предположить, что доза тофацитиниба для внутрикожного введения в 10–15 раз ниже, необходимая для достижения эквивалентной концентрации в тканях и снижения экспозиции в плазме.

Белки и пептиды, вводимые перорально, десятилетиями считались неудовлетворенной медицинской потребностью для пациентов с ВЗК, но на сегодняшний день ни одно лекарство не было одобрено. Вторая программа, PGN-001, представляет собой комбинацию адалимумаб/DDS2. Адалимумаб представляет собой моноклональное антитело к фактору некроза опухоли-α (TNFα), одобренное для лечения болезни Крона и язвенного колита средней и тяжелой степени.Исследование на мышах, сравнивающее системную и внутрикостную доставку мышиного анти-ФНО в модели адаптивного переноса Т-клеток при колите, направленной внутрикожной доставки лекарственного средства с продемонстрировало превосходное ингибирование TNFα, продолжающееся более 48 часов после введения 3 доз. Кроме того, внутрикожное введение привело к значительно большей эффективности по сравнению с системным введением препарата (рис. 3; методы в приложении). Кроме того, лекарство, высвобождаемое в толстой кишке, распределялось по всей толстой кишке, включая прямую кишку (данные не показаны).

Рис. 3.

Заменитель мышиного адалимумаба, предназначенный для введения в слепую кишку (IC), в мышиной модели колита с адаптивным переносом Т-клеток. A, Сравнение общей гистопатологической оценки (среднее значение ± стандартная ошибка среднего) в тканях подвздошной, проксимальной и дистальной части толстой кишки. B, Сравнение воспалительных цитокинов (пг/мл) (среднее значение ± стандартная ошибка среднего) в группе, не получавшей ранее лечения, и в группах, получавших трансплантацию CD44-/CD62L+ Т-клеток и введение антител против мышиного TNFα [внутрибрюшинно (IP) и IC] или контроль носителя. C, репрезентативные изображения ИГХ-окрашивания маркера CD4+ для лимфоцитов проксимального отдела толстой кишки в группах, получавших либо анти-TNFα (IP), либо (IC).Попарные сравнения по двустороннему критерию Манна-Уитни U- для эффектов лечения; * P < 0,05. (A) Значительное улучшение гистологического показателя наблюдалось при сравнении адалимумаба с внутрикожным или внутрибрюшинным введением. (B) Аналогичное снижение воспалительных цитокинов TNFα и IL-4 наблюдалось, когда адалимумаб вводили интрацекально, но не внутрибрюшинно. (C) Иммуногистохимия, показывающая значительное снижение количества Т-клеток в ткани толстой кишки после лечения адалимумабом.

Рисунок 3.

Заменитель мышиного адалимумаба, предназначенный для введения в слепую кишку (IC), в мышиной модели колита с адаптивным переносом Т-клеток. A, Сравнение общей гистопатологической оценки (среднее значение ± стандартная ошибка среднего) в тканях подвздошной, проксимальной и дистальной части толстой кишки. B, Сравнение воспалительных цитокинов (пг/мл) (среднее значение ± стандартная ошибка среднего) в группе, не получавшей ранее лечения, и в группах, получавших трансплантацию CD44-/CD62L+ Т-клеток и введение антител против мышиного TNFα [внутрибрюшинно (IP) и IC] или контроль носителя. C, репрезентативные изображения ИГХ-окрашивания маркера CD4+ для лимфоцитов проксимального отдела толстой кишки в группах, получавших либо анти-TNFα (IP), либо (IC).Попарные сравнения по двустороннему критерию Манна-Уитни U- для эффектов лечения; * P < 0,05. (A) Значительное улучшение гистологического показателя наблюдалось при сравнении адалимумаба с внутрикожным или внутрибрюшинным введением. (B) Аналогичное снижение воспалительных цитокинов TNFα и IL-4 наблюдалось, когда адалимумаб вводили интрацекально, но не внутрибрюшинно. (C) Иммуногистохимия, показывающая значительное снижение количества Т-клеток в ткани толстой кишки после лечения адалимумабом.

Обсуждение/Заключение

DDS2 — это новая электронная CDDS, которая использует анатомию, а не физиологию для адресной доставки лекарств и, таким образом, может повысить точность доставки лекарств в пораженную область у пациентов с ВЗК за счет локальной доставки высоких доз при одновременном снижении системной токсичности.DDS2 также имеет потенциал для расширения фармацевтических исследований, включая разработку препаратов для лечения ВЗК, ранее ограниченных проблемами с рецептурами.

Будущие направления DDS2 включают разработку дополнительных комбинаций лекарств для более широкого целевого лечения ВЗК и рака толстой кишки. Существует потенциал для дальнейшей оптимизации алгоритма DDS2 для распознавания дополнительных анатомических локализаций и выявления поражений слизистой оболочки, что расширяет возможности его лечения.

Финансирование

Не объявлено.

Вклад авторов

Merodean Huntsman, Shaoying N. Lee, Cheryl Stork, Jeff Shimizu, Sharat Singh, Christopher Wahl и Emil Chuang: концептуализация, написание/содержание и обзор. Джек Стилли и Нельсон Кинтана: написание/содержание и рецензия.

Конфликт интересов

Шаоин Н. Ли, Шерил Сторк, Джефф Симидзу, Нельсон Кинтана, Шарат Сингх и Кристофер Валь — сотрудники Progenity. Эмиль Чуанг — консультант Progenity.Merodean Huntsman и Jack Stylli заявили об отсутствии конфликта интересов.

Видео Резюме

Результаты этой статьи также доступны в виде воспроизводимого видео в HTML-версии этой статьи.

Доступность данных

Новые данные не создавались и не анализировались.

Каталожные номера

1.

Филипп

АК

,

Филипп

Б

.

Системы адресной доставки лекарств в толстую кишку: обзор основных и новых подходов

.

Оман Мед J

.

2010

;

25

(

2

):

79

87

.2.

Lee

SH

,

SH

,

R

,

R

,

мин

JY

,

HAN

JW

,

Park

BJ

,

HAN

HK

.

Стратегические подходы к адресной доставке лекарств в толстую кишку: обзор последних достижений

.

Фармацевтика

.

2020

;

12

(

1

)

:68.

3.

Вальс

E

.

Наркотики по радио

.

Нат Биотехнолог

.

2016

;

34

(

1

):

15

18

.4.

Симидзу

Дж

.

Смарт-таблетки для перорального введения лекарств

.

Инт Фарм Инд

.

2014

;

6

(

3

):

3

.5.

van der Schaar

PJ

,

Dijksman

JF

,

Broekhuizen-de Gast

H

, et al.

Инновационное электронное устройство для доставки лекарств внутрь и контроля

.

Гастроинтест Эндоск

.

2013

;

78

(

3

):

520

528

.

© Авторы, 2021 г. Опубликовано Oxford University Press от имени Crohn’s & Colitis Foundation.

Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями некоммерческой лицензии Creative Commons Attribution (https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/), что разрешает некоммерческое повторное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии правильного цитирования оригинальной работы. Для коммерческого повторного использования, пожалуйста, свяжитесь с [email protected]

Купить лекарство от язвенного колита в Интернете: бесплатная доставка по рецепту Канада

Определенные диетические ограничения могут помочь контролировать обострения у людей с язвенным колитом, хотя лечение лекарствами также требуется. Например, некоторые люди обнаруживают, что молоко вызывает их симптомы, поэтому исключают его из своего рациона.Во время обострения избегание отрубей, фруктов и сырых овощей может помочь справиться с симптомами, потому что эти продукты могут усилить диарею.

Аминосалицилаты являются противовоспалительными препаратами. Примеры включают месаламин (5-АСК или 5-аминосалициловая кислота), олсалазин и сульфасалазин*. Аминосалицилаты часто полностью контролируют симптомы. Побочные эффекты включают тошноту, рвоту, изжогу, головные боли, мочу оранжевого цвета и желудочно-кишечные кровотечения (в редких случаях).

Кортикостероиды уменьшают воспаление, особенно при обострении язвенного колита.Их можно использовать в виде суппозиториев или клизм, но чаще всего их принимают в виде таблеток. Примеры кортикостероидов включают будесонид, гидрокортизон и преднизолон. Побочные эффекты стероидных препаратов включают увеличение веса, прыщи, высокое кровяное давление, повышенный риск инфекций, повышенный риск аномально высокого уровня сахара в крови (сахарный диабет). Остеопороз и другие осложнения со здоровьем могут возникнуть при длительном лечении стероидами.

Иммунодепрессанты, , такие как азатиоприн или метотрексат, помогают подавить иммунную систему, чтобы организм перестал атаковать собственные ткани.Их можно попробовать, если перечисленные выше лекарства не контролируют симптомы.

Блокаторы фактора некроза опухоли (TNF) (или биологические препараты ), такие как инфликсимаб, вводятся в виде инъекций людям с симптомами от умеренных до тяжелых, когда другие методы лечения неэффективны.

Около трети людей с язвенным колитом в конечном итоге нуждаются в хирургическом вмешательстве из-за кровотечения или для предотвращения колоректального рака. Хирургия — единственное постоянное лекарство от язвенного колита, и люди, которым удалили толстую кишку, могут вести нормальную жизнь при правильном питании и лечении.

В норме содержимое вытекает из желудка через тонкую кишку в толстую кишку ( толстая кишка ) и, наконец, в прямую кишку, где оно выходит из организма. До недавнего времени операция заключалась в удалении толстой и прямой кишки и создании небольшого отверстия в боковой части живота вокруг линии пояса. Хирург подсоединял свободный конец тонкой кишки (часть, называемая подвздошной кишкой ) к отверстию, и над отверстием надевали мешочек для сбора отходов и их опорожнения по мере необходимости (обычно 3 или 4 раза в день).

Более новая процедура, называемая илеоанальным анастомозом , позволяет людям иметь более нормальную дефекацию после операции. Хирург удаляет толстую кишку, но оставляет внешние мышцы прямой кишки нетронутыми, прикрепляя подвздошную кишку к внутренней части прямой кишки и анусу. Это создает внутренний мешок кишечной ткани. Иногда мешок может воспаляться (поухит), но это можно лечить антибиотиками.

 


*Все лекарства имеют как общие (непатентованные), так и фирменные названия.Торговая марка — это то, как конкретный производитель называет продукт (например, Tylenol®). Общее название — это медицинское название лекарства (например, ацетаминофен). Лекарство может иметь много торговых марок, но только одно общепринятое название. В этой статье перечислены лекарства по их общим названиям. Для получения дополнительной информации о торговых марках поговорите со своим врачом или фармацевтом.


Особые статьи — Лекарства от болезни Крона и колита стоят дорого: вот как снизить расходы

В Соединенных Штатах наблюдается рост воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК).Приблизительно 1,6 миллиона американцев страдают либо болезнью Крона, либо язвенным колитом, которые относятся к категории воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК). Как и многие хронические проблемы со здоровьем, американцы, живущие в бедности или сталкивающиеся с другими формами экономических трудностей, имеют более высокий риск развития ВЗК.

Что еще хуже, лекарства от болезни Крона и колита могут быть чрезмерно дорогими для американских потребителей. Дорогие лекарства являются проблемой для миллионов американцев, но отдельные лица и семьи, уже столкнувшиеся с экономическими трудностями, сталкиваются с еще более тяжелым бременем и последствиями, когда лекарства, необходимые им для лечения ВЗК и других хронических заболеваний, слишком дороги или совершенно недоступны.

Будучи хроническими заболеваниями, болезнь Крона и колит обычно требуют длительного лечения, что еще больше усугубляет финансовое бремя дорогих лекарств для американцев. Воспалительные заболевания кишечника также могут вызывать проблемы с качеством жизни и дополнительные проблемы со здоровьем, которые также могут потребовать лечения и лекарств, включая:

  • Хронический запор
  • Диарея
  • Депрессия
  • Беспокойство
  • Пищевая непереносимость
  • Недоедание
  • Геморрой
  • Осложнения при беременности

ВЗК — это сложное заболевание, которое может поражать не только пищеварительную систему, но и другие системы организма.Часто люди с ВЗК принимают несколько лекарств — и часто им приходится менять лекарства на протяжении всей жизни, чтобы найти то, которое эффективно для них.

Поскольку ВЗК является хроническим заболеванием, цель состоит не в том, чтобы «вылечить» человека, а в том, чтобы добиться ремиссии. Ремиссия — это состояние, при котором симптомы заболевания либо легкие, либо отсутствуют, хотя есть понимание, что оно может вернуться в любое время.

Вот пример некоторых из наиболее часто назначаемых препаратов против ВЗК и их обычной стоимости:

Pentasa (Mesalamine) — нестероидный противовоспалительный препарат, назначаемый людям, страдающим язвенным колитом и болезнью Крона (часто терминального отдела подвздошной кишки).(Другие торговые марки месаламина включают Delzicol, Apriso, Lialda, Asacol, Rowasa и Canasa).

Как и многие лекарства, отпускаемые по рецепту в Соединенных Штатах, стоимость рецепта Pentasa может сильно различаться в зависимости от ряда факторов, таких как наличие у вас страховки и покрытия отпускаемых по рецепту лекарств, купонов и скидок, доплаты и места, где вы получаете лекарства по рецепту. среди прочих факторов.

Однако даже по американским меркам стоимость Pentasa в США шокирующе высока.Ориентировочная розничная цена на Pentasa может достигать 1900 долларов в корпоративных сетевых аптеках, таких как Walgreens. Даже со скидкой рецепт на 240 капсул стоит более 1500 долларов.

Pentasa является наиболее часто назначаемой версией месаламина, а это означает, что другие торговые марки препарата стоят еще дороже. Вот разбивка средней розничной стоимости препаратов от ВЗК, наиболее часто назначаемых для облегчения симптомов болезни Крона и язвенного колита в США:

  • Delzicol – средняя цена наличными за 180 капсул по 400 мг колеблется от 600 до 738 долларов.53
  • Apriso – средняя цена наличными за 120 капсул/0,375 г составляет $542,26
  • Асакол – средняя цена наличными за 180 таблеток/800 мг составляет 1776,47 долларов США
  • Canasa – средняя цена наличными за 30 суппозиториев/1000 мг составляет $1222,40
  • Lialda – средняя цена наличными за 120 капсул/1,2 г составляет $1182,19

Даже при наличии страхового покрытия рецептурных препаратов средний человек, страдающий болезнью Крона или язвенным колитом, может рассчитывать ежемесячно тратить сотни долларов и более из собственного кармана на покрытие расходов на лекарства по рецепту.Согласно данным отрасли здравоохранения, средний американец тратит не менее 1200 долларов в год только на лекарства, отпускаемые по рецепту. Для людей с ВЗК эти затраты намного выше.

Лекарства, отпускаемые по рецепту, в Соединенных Штатах, как правило, астрономически дороги по ряду причин, от отсутствия государственного регулирования и контроля над ценами до спекуляции фармацевтической промышленностью. Помимо высокой стоимости лекарств от ВЗК, люди с болезнью Крона и колитом страдают от ряда проблем со здоровьем и качеством жизни, которые могут затруднить работу, что также влияет на их заработок.

В дополнение к стоимости лекарств, страдающие болезнью Крона и колитом регулярно обращаются в отделение неотложной помощи, неотложной помощи и в кабинет врача по поводу обострений, которые накладываются на расходы сверх счетов за лекарства, отпускаемые по рецепту. Несмотря на то, что это не редкое заболевание, ВЗК редко диагностируется быстро. Более чем половине пациентов с ВЗК потребовалось более двух лет, чтобы поставить диагноз, и посетить более 3 разных врачей.

Эти затраты быстро увеличиваются для американцев с ВЗК.

Точно так же, если лечение первой линии не работает, часто следующим шагом являются более сильные иммунодепрессанты и биологические препараты.Хотя биологические препараты буквально спасают жизнь многим больным ВЗК, они невероятно дороги. Инфликсимаб, также известный как Ремикейд, является биологическим препаратом, часто используемым при болезни Крона, и его стоимость может составлять 16 000 долларов в месяц.

Для миллионов американцев, страдающих от хронических проблем со здоровьем, таких как болезнь Крона и язвенный колит, пропустить или отложить лечение — не вариант. На самом деле, многие люди, страдающие ВЗК, впервые вспыхивают в подростковом или раннем взрослом возрасте, что требует длительного лечения на протяжении всей жизни.Если не лечить, вспышки ВЗК могут стать более серьезными и более частыми, с риском необратимого повреждения кишечника. Другие возможные побочные эффекты невылеченного ВЗК включают:

  • Воспаление вне кишечника, похожее на глаза
  • Непроходимость кишечника
  • Проблемы с кожей
  • Артрит
  • Проблемы с печенью и почками
  • Потеря костной массы
  • Кишечные свищи и абсцессы
  • Повышенный риск рака кишечника

Некоторые люди более восприимчивы к ВЗК, чем другие, из-за таких факторов, как генетика и семейный анамнез, аутоиммунные заболевания, вызывающие воспаление в пищеварительной системе, этническая принадлежность, пол и даже география.

Точно так же ВЗК означает разные вещи для разных людей. Для некоторых лечение первой линии, такое как месаламин, приведет к ремиссии. Для других достижение ремиссии означает прием очень дорогого коктейля биологических препаратов.

Хотя многие на основании анекдотического опыта утверждают, что диета, физические упражнения и внимательность могут помочь поддерживать ремиссию, научных доказательств в поддержку этого очень мало. В конечном счете, для получения информации о том, как управлять ВЗК, лучше всего поговорить со своим врачом.

Спросите своего врача о вариантах общего рецепта

К сожалению, менее дорогие непатентованные версии известных препаратов не всегда доступны или даже не являются лучшим вариантом для лечения определенного состояния. Тем не менее, существует множество непатентованных альтернатив некоторым лекарствам, которые могут быть значительно дешевле и столь же эффективны, как и их фирменные версии. Это особенно важно, когда речь идет о хронических заболеваниях, таких как ВЗК, которые требуют длительного ухода и лечения.

Даже разница в цене в 50 долларов может привести к значительной экономии в течение одного года, особенно для миллионов американцев, которые уже с трудом могут позволить себе самое необходимое, не говоря уже о неотложной медицинской помощи. Независимо от того, была ли у вас недавно диагностирована болезнь Крона или язвенный колит, или вы лечились в течение многих лет, спросите своего врача обо всех доступных вам вариантах и ​​о том, есть ли менее дорогая версия вашего лекарства, которая даст те же результаты.

Спросите о скидках, купонах и скидках

Многие фармацевтические компании и аптеки предлагают скидочные купоны и предложения о скидках на лекарства, отпускаемые по рецепту, которые могут еще больше снизить ваши расходы. Если вы испытываете финансовые трудности и испытываете трудности с оплатой лекарств, могут существовать специальные программы, предлагающие помощь. Свяжитесь со своей страховой компанией и аптекой, чтобы узнать о любых скидках или формах помощи, на которые вы можете претендовать.

Сравните аптеки, чтобы найти самую низкую цену

Многие потребители предполагают, что все лекарства стоят одинаково, независимо от того, покупаете ли вы рецепт в местной независимой аптеке или в крупной корпоративной сети, такой как Walgreens, CVS или Rite Aid.К сожалению, сумма, которую вы в конечном итоге платите за лекарства, зависит от выбранной вами аптеки. Что еще хуже, крупные корпоративные аптеки находятся под огромным давлением, чтобы достичь все более нереалистичных целей по доходам.

Как и любой другой коммерческий бизнес в американской экономике, такие аптеки, как CVS и Walgreens, могут отдавать предпочтение зарабатыванию денег и удовлетворению потребностей акционеров, а не индивидуальным потребностям своих клиентов. Хотя фармацевты могут изо всех сил стараться удовлетворить потребности клиентов и обеспечить безопасность и эффективность, многие американские аптеки работают больше как Starbucks, чем как аптеки, ориентированные на пациентов.В дополнение к поиску лучших цен всегда следите за тем, чтобы ваш рецепт был заполнен правильно и в соответствии с указаниями вашего врача.

Многие корпоративные аптеки также пытаются заставить клиентов покупать дополнительные добавки, которые им могут не понадобиться, что еще больше увеличивает расходы из кармана. Если вы не уверены в требованиях к пополнению рецепта или дозировке, всегда консультируйтесь со своим врачом перед оплатой рецепта, чтобы убедиться, что вы выходите из аптеки с нужным лекарством и не переплачиваете.

Попробуйте обратиться в канадскую аптеку

Все больше и больше американцев обращаются в канадские аптеки за более доступными отпускаемыми по рецепту лекарствами. От сердечных препаратов, таких как статины, до лекарств от ВЗК, канадские аптеки могут стать спасательным кругом для миллионов американцев, которым трудно платить за свои лекарства или которые сталкиваются с трудным выбором между оплатой счетов или оплатой рецептов.

Покупка лекарств в Интернете может быть рискованной, поскольку есть много нелицензированных и недобросовестных злоумышленников, продающих поддельные или низкокачественные лекарства, но законные канадские онлайн-аптеки безопасны и надежны для американских потребителей.

Что искать в онлайн-аптеке Канады

Есть несколько ключевых факторов, которые отличают заслуживающие доверия канадские аптеки от недобросовестных лиц, которые могут утверждать, что работают в Канаде, но на самом деле используют мошенническую маркетинговую тактику, чтобы обмануть потребителей. NorthWestPharmacy.com — это веб-сайт, сертифицированный Канадской международной фармацевтической ассоциацией (CIPA).

Мы также уделяем особое внимание обслуживанию клиентов и призываем каждого потенциального клиента связаться с нами для консультации и обсудить свой рецепт перед размещением заказа.Как правило, избегайте аптек, которые обещают доставку в течение ночи или быструю доставку без предварительной консультации с фармацевтом.

Еще один отличный способ проверить интернет-аптеку — внимательно прочитать отзывы. Внимательно просмотрите отзывы и комментарии, чтобы убедиться, что они написаны реальными людьми и довольными клиентами. Если отзывы кажутся ошибочными, а отдел обслуживания клиентов недоступен или вообще отсутствует, считайте это тревожным сигналом. Количество отзывов имеет решающее значение. Не соглашайтесь даже на несколько тысяч.NorthWestPharmacy.com является наиболее рецензируемой и независимой интернет-аптекой, получившей пять звезд.

Многие американцы потрясены, узнав, что одни и те же лекарства стоят на сотни или даже тысячи долларов в канадской или международной аптеке дешевле, чем в США — с медицинской страховкой и рецептурными лекарствами или без нее.

Насколько дешевле лекарства от ВЗК в Канаде или за рубежом от NorthWestPharmacy.com? Вот сравнение:

  • Пентаса — 177 долларов.49 за 200 таблеток против 1500–1900 долларов в США 91 880
  • Асакол — 176,79 долларов за 200 таблеток (плюс бесплатная доставка) против 1776,47 долларов в США (за 180 таблеток)
  • Canasa — 67,59 долларов за 30 суппозиториев против 1222,40 долларов в США
  • .
  • Lialda — 430,29 долларов за 120 таблеток на международном рынке против 1118,29 долларов в США

Даже при наличии страховки разницу в цене может быть трудно, если вообще возможно, оправдать, особенно для лекарств, назначаемых для лечения длительных хронических заболеваний.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.