Лекарство для нормализации работы кишечника: Аптека Ригла – забронировать лекарства в аптеке и забрать самовывозом по низкой цене в Москва г.

Содержание

Регистр лекарственных средств России РЛС Пациент 2003.

К важным факторам, приводящим к нарушению процессов пищеварения, относят изменение состава естественной микробной флоры человека, то есть так называемый дисбактериоз.

Микробная флора человека – совокупность микроорганизмов, имеющихся у здоровых людей на коже, слизистых оболочках и в кишечнике. В этом разделе речь пойдет о тех микробах, которые обитают у нас в кишечнике.

Нормальная микрофлора кишечника изучена достаточно хорошо.

В среднем в 1 мл кишечного содержимого у нас находится от 100 тысяч до 1 миллиона микробов. Из них 90% составляют так называемые бифидобактерии, остальное – молочнокислые бактерии, кишечные палочки, стафилококки, дрожжеподобные грибы и другие.

Это наши “друзья”, они участвуют в переваривании пищи, вырабатывают витамины и другие полезные вещества, сдерживают размножение болезнетворных бактерий, попадающих в желудочно-кишечный тракт.

Вряд ли кто из нас задумывается об их существовании, пока все в порядке.

Теперь попробуем на минутку представить, что значительная часть этих микроорганизмов погибла, или исчезли одни представители этой нормальной микробной флоры, а других стало слишком много. Тогда и возникает дисбактериоз. Какие причины могут его вызвать? Их достаточно много. Это изменения и условий внешней среды, и характера питания, и ослабление организма в результате заболевания, и иммунодефицитные состояния и так далее. Частой причиной дисбактериоза является применение антибактериальных средств, подавляющих не только болезнетворные микробы, но и жизнедеятельность естественных обитателей кишечника.

Дисбактериоз нарушает процессы усвоения организмом питательных веществ, вызывает расстройство пищеварения (диспепсию

), снижает синтез витаминов, создает условия для размножения болезнетворных бактерий, рост которых в норме подавляют наши “маленькие помощники”. Развиваются местные воспалительные реакции, ослабляется иммунитет, и на этом фоне могут возникать различные инфекции.

Для лечения и профилактики дисбактериоза используют средства, нормализующие микробную флору человека, в первую очередь содержащие бифидобактерии. Дополнительно могут применяться лекарства, повышающие защитные силы организма – иммуностимуляторы (смотри главу 3.10).

Расстройство пищеварения, или диспепсия, о которой мы упоминали выше, характеризуется нарушением процессов переваривания пищи.

В переваривании пищи, которое представляет собой процесс расщепления белков, жиров и углеводов на составляющие, способные всасываться в кишечнике, участвуют около 20 ферментов. Они выделяются слюнными железами, поджелудочной железой, железами желудка и кишечника.

Причины диспепсии, помимо указанного выше дисбактериоза, могут быть самые разные – хронические воспалительные заболевания органов пищеварения, переедание, употребление недоброкачественной, непривычной или тяжелой, жирной пищи. Тогда пищеварительная система не справляется со своей функцией, и в результате – боль и тяжесть в желудке, отрыжка, вздутие и урчание в животе, жидкий стул (или, наоборот, запор), слабость, головокружение, легкая тошнота. В таких случаях, чтобы помочь пищеварению, назначают пищеварительные ферменты. Для компенсации недостатка пищеварительных ферментов используют ферментный препарат 

панкреатин, который получают из поджелудочной железы животных. Панкреатин содержит амилазу, липазу и протеазы (трипсин, химотрипсин, карбоксипептидазу), которые способствуют расщеплению белков, жиров, углеводов и нормализуют процессы пищеварения. Панкреатин частично инактивируется в желудке, поэтому создают устойчивые к действию желудочного сока препараты, высвобождающие лекарство в кишечнике. Как правило, они имеют форму драже, таблеток, покрытых оболочкой, или микросфер, помещенных в капсулу.

Препараты на основе панкреатина применяют и для лечения многих заболеваний: муковисцидозхронический панкреатитдиспепсиясиндром Ремхельдаметеоризм и других, связанных с нарушением функции поджелудочной железы. Они эффективны и при временных нарушениях пищеварения из-за погрешностей в диете или после хирургических операций (в том числе и для профилактики этих нарушений). Поскольку эти заболевания часто сопровождаются нарушением функции других органов, обеспечивающих нормальное переваривание пищи – печени, желудка, кишечника, желчевыводящих путей, то в состав панкреатинсодержащих препаратов вводят дополнительные компоненты, нормализующие микрофлору кишечника, всасывание, желчевыделение, и другие показатели.

Примерами препаратов, содержащих пищеварительные ферменты, являются Дигестал фирмы “ICN Pharmaceuticals”, Мезим

® форте фирмы “Berlin-Chemie”, Панзим® форте и Ферестал® фирмы “Брынцалов-А”.

Ниже приведены краткие сведения о препаратах, нормализующих микрофлору кишечника. Наиболее полная информация об этих лекарственных средствах размещена на сайте www.rlsnet.ru.

[Торговое название (состав или характеристика)    фармакологическое действие    лекарственные формы    фирма]

Бифидумбактерин (иммунобиологическое средство)    нормализующее микрофлору кишечника, иммуномодулирующее    пор. для приема внутрь    Партнер (Россия)

Бифидумбактерин форте (иммунобиологическое средство)    нормализующее микрофлору кишечника, иммуномодулирующее    пор. для приема внутрь    Партнер (Россия)

Бифиформ (иммунобиологическое средство)    нормализующее микрофлору кишечника    капс.раствор./кишечн.    Ferrosan (Дания)

Дюфалак (лактулоза)    слабительное, стимулирующее перистальтику кишечника

    сироп    Solvay Pharmaceuticals (Германия), произв.: Solvay Pharmaceuticals (Нидерланды)

Линекс (иммунобиологическое средство)    нормализующее микрофлору кишечника    пор.лиоф.    Lek (Словения)

Примадофилус (иммунобиологическое средство)    нормализующее микрофлору кишечника    капс.

Примадофилус Бифидус (иммунобиологическое средство)    нормализующее микрофлору кишечника    капс.

Примадофилус Детский (иммунобиологическое средство)    нормализующее микрофлору кишечника    пор.

Примадофилус Джуниор (иммунобиологическое средство)    нормализующее микрофлору кишечника    капс.

Пробифор (иммунобиологическое средство)    нормализующее микрофлору кишечника, иммуномодулирующее    пор. для приема внутрь    Партнер (Россия)

Хилак форте (иммунобиологическое средство)    нормализующее функции органов ЖКТ

    капли для приема внутрь    ratiopharm (Германия)

Энтегнин (лигнин гидролизный)    адсорбирующее    табл.    БиоТон НПФ (Россия)

Энтерол (иммунобиологическое средство)    нормализующее микрофлору кишечника, антидиарейное, противомикробное    капс.; пор.д/р-ра для приема внутрь    Prespharm (Франция), произв.: Laboratoires Biocodex (Франция)

ЗапорЭффективные методы помощи и лечения

Запоры можно назвать болезнью века. Ими страдают как люди с различными патологиями, так и те, кто считает себя здоровыми людьми. Это расплата за тот образ жизни, который мы ведем: малоподвижность, неправильное питание, стрессы, нарушения кишечной микрофлоры. Часто причиной запоров может быть прием лекарственных препаратов, например, спазмолитиков, антидепрессантов, обволакивающих средств.

Итак, что же можно считать запором? Запором называют хроническую задержку опорожнения кишечника более чем на 48 часов с затруднением дефекации и отхождение малого количества фекальных масс повышенной плотности. При хронических запорах происходит постоянная интоксикация организма, изменяется микрофлора, повышается риск появления геморроя, трещин прямой кишки, возрастает вероятность злокачественных новообразований кишечника.

Основу терапии запоров представляют слабительные препараты, которые разделяют на несколько групп:

  1. Препараты, раздражающие кишечник такие как [Дульколакс] (свечи, таблетки), [Гутталакс] (15 мл, 30 мл), Сенаде и т.д.

Но длительный прием этих препаратов может вызвать привыкание, а это требует повышения дозировок, так же существует опасность обезвоживания организма.

  1. Препараты, оказывающие смазывающее действие – Глицерин свечи, Вазелиновое масло.
  2. Слабительные, увеличивающие объем каловых масс – [Дюфалак] (200 мл, 500 мл, 1000 мл), Форлакс, Нормазе.

За счет увеличения содержимого кишечника бережно усиливается перистальтика и происходит эвакуация кала. Эти препараты необходимо принимать курсом, так как при длительном приеме нормализуется самостоятельная работа кишечника и восстанавливается полезная микрофлора.

В случае упорных запоров к слабительным средствам присоединяют назначение препаратов, усиливающие моторику ЖКТ – Ганатон, Мотилиум.

Полезно для улучшения работы кишечника прием пребиотиков (препараты с содержанием естественной микрофлоры из разных отделов кишечника) – Линекс, Аципол, Эубикор либо пробиотиков (препараты, способствующие росту собственной микрофлоры) – Хилак форте, Лактофильтрум.

Следует помнить, что лечение хронических запоров требует индивидуального подхода.

Если же нет возможности посетить в ближайшее время врача, специалисты аптечной сети «Живика» всегда готовы проконсультировать Вас по вопросам лечения запоров и подберут средства, которые помогут именно в Вашем случае.

Юдина С. А.

Материал носит информационный характер. Лекарственные средства, биологические активные добавки и другие товары указаны в качестве примера их возможного использования и/или применения, что ни в коем случае не является рекомендацией к их применению. Перед применением лекарств, биологически-активных добавок и медицинской техники и других товаров обязательно проконсультируйтесь со специалистом. 

 

Препараты для микрофлоры кишечника детям

Зачем нужны препараты для микрофлоры кишечника?

Такое лекарство может понадобиться как взрослому человеку, так и ребенку грудного или более старшего возраста. Полезные бактерии, живущие в кишечнике, позволяют не только лучше переваривать и усваивать еду и питательные вещества, они также участвуют в синтезе витаминов и микроэлементов, которые необходимы для полноценного развития организма.

Симптомами, свидетельствующими о том, что у вашего ребенка появились проблемы с микрофлорой, может стать нарушение стула, отрыжка, вздутие живота, тошнота, появление высыпаний или сухость кожи. Ребенок становится вялым и капризным, часто плачет и долго не может уснуть. Решением проблемы в таком случае станет детский препарат для восстановления микрофлоры.

Если вы хотите купить препарат для нормализации, улучшения и восстановления микрофлоры кишечника для ребенка, заказать нужное лекарство сможете в Аптека 3і; у нас представлен большой выбор средств, цена зависит от производителя.

Что мы предлагаем?

Основной задачей такого лекарства является нормализация и восстановление микрофлоры кишечника у детей до 12 лет, некоторые препараты подходят также для малышей до 3 лет. Эти средства содержат клетки и бактерии, которые, попав в кишечник ребенка, размножатся до необходимого количества, восстановив все функции организма, что обеспечивает нормальная микрофлора.

Такое средство как детям, так и взрослым может назначить только лечащий врач, указав дозировку и продолжительность курса. Показаний может быть несколько:

  • прием антибиотиков или других препаратов, которые оказывают пагубное влияние на полезные бактерии;
  • воспалительные процессы желудочно-кишечного тракта;
  • наличие паразитов в организме;
  • стрессовое состояние, которое может сопровождаться нарушением сна, подавленным состоянием;
  • прохождение терапии, направленной на борьбу с онкологическим заболеванием.

Важно понимать, что чем раньше вы начнете лечение, тем лучше и быстрее будет результат. При выборе препарата необходимо ориентироваться на дозировку основного действующего вещества, а также на форму выпуска.

В нашем каталоге вы сможете приобрести препарат для нормализации микрофлоры кишечника в нескольких форматах: порошок для орального применения, порошок для оральной суспензии, оральная суспензия.

У нас представлена продукция компаний, которые имеют лицензию и все необходимые разрешения на выпуск медицинских препаратов. Это фармацевтическая компания Лек, Санофи, Биокодекс и другие производители, которым доверяют не только в Украине, но и за ее пределами.

Где можно купить препараты для восстановления микрофлоры кишечника?

Если вам нужен качественный и безопасный препарат, который поможет восстановить микрофлору кишечника, а также улучшить состояние и самочувствие вашего ребенка, купить его вы сможете в Аптека 3і. Мы предлагаем своим клиентам только высококачественную лицензированную продукцию ведущих украинских и мировых производителей.

Благодаря прямому сотрудничеству с производителями мы можем предлагать лекарственные препараты и косметику по наиболее лояльной цене. Покупки в Аптека 3і — это не только выгодно, но и безопасно. Мы имеем собственную систему контроля качества, а также следим за соблюдением правил хранения и транспортировки всех препаратов. Для оформления заказа достаточно добавить все необходимые позиции в электронную корзину, а также заполнить краткую регистрационную форму.

Препараты улучшающие пищеварение | Интернет-Аптека

Как «работают» таблетки для улучшения пищеварения?

Лекарства, способствующие хорошему пищеварению, должны быть в каждой домашней аптечке. При банальном переедании ферментов для переваривания пищи, которые выделяет поджелудочная, оказывается недостаточно. Как следствие возникают проблемы с ЖКТ в виде чувства тяжести, вздутия, сонливости.

Основные причины несварения желудка

Плохое самочувствие может быть не только после плотного обеда. Если между приемами пищи был длительный перерыв, организм тоже может не справиться с пищеварением. Кроме того, желательно свести к минимуму употребление жирных, острых, маринованных, копченых и соленых блюд.

Пересмотрите свой рацион с учетом того, что:
• злоупотребление нездоровой пищей рано или поздно приведет к проблемам с желудком;
• переедание очень вредно для здоровья;
• недостаточное пережевывание пищи отражается на общем самочувствии и состоянии кожи;
• прием пищи после 8 вечера крайне нежелателен;
• употребление воды во время еды замедляет пищеварение.

Какими таблетками улучшают пищеварение?

В основе всех препаратов, которые оказывают положительное влияние на работу ЖКТ, лежит панкреатин. Это комплекс ферментов, которые участвуют в расщеплении жиров, белков и углеводов.
Все ферментные лекарства классифицирую по составу, устойчивости к соляной кислоте, диаметру частиц препарата. Скорость лечебного эффекта зависит от формы выпуска препарата. Предпочтительнее капсульные препараты, так как они оказывают воздействие не только на желудок, но и на кишечник. Таблетки «работают» только в желудке.
В любом случае перед приемом медикаментов желательно проконсультироваться со специалистом.

Что предлагает интернет-аптека?

В «Аптеке гормональных препаратов» можно подобрать медикаменты, которые помогут справиться с несварением желудка. Это качественные лекарства фармацевтических компаний из Украины, Словении, Германии, США.
Среди наиболее востребованных можно выделить: Панкреатин Форте, Креон, Солгар Бромелайн, Мезим Форте, Фестал Нео, Юниэнзим, Креазим.
В «Аптеке гормональных препаратов» представлены только зарегистрированные лекарства для улучшения пищеварения и работы кишечника. Покупки здесь можно совершать без опаски – на весь ассортимент есть соответствующие документы и сертификаты качества. При необходимости воспользуйтесь помощью менеджера.

Препараты при синдроме раздраженного кишечника

каковы основные «черты характера» этого самого синдрома раздраженного кишечника (сокращенно СРК), препараты и средства для лечения которого могут потребоваться.

СРК: С ЧЕМ ЕГО «ЕДЯТ»

И для начала, разумеется – каковы основные «черты характера» этого самого синдрома раздраженного кишечника (сокращенно СРК), препараты и средства для лечения которого могут потребоваться. А потребоваться они могут с достаточной высокой вероятностью: по статистике, диагноз «СРК» может «пополнить» медицинскую карту почти четверти взрослого населения планеты.

Симптомы заболевания нельзя назвать уникальными. Периодически возникающие боли и спазмы в животе, зачастую «чередующиеся» диарея и констипация (запоры), повышенное газообразование в кишечнике (метеоризм) могут оказаться «вестниками» и других, вполне «отдельных» заболеваний. Но довольно часто случается и так, что даже самые надежные средства «исследования организма» не выявляют каких-либо патологий. При этом названные симптомы «преспокойно» продолжают беспокоить, более того, подчас складываясь в самый неожиданный «букет».

Именно в этом случае диагноз «синдром раздраженного кишечника» будет весьма вероятен. Да, СРК не является заболеванием, опасным для жизни. Однако, как уже можно понять, «количество» и «качество» его симптомов все-таки оказывает на жизнь пациента влияние самое негативное.

ОТЧЕГО И ПОЧЕМУ

В чем «первоисточник» возникновения СРК? «Благодатной почвой» для «роста» его симптомов специалисты называют целый спектр возможных причин. Это и «сбои» в моторике «раздраженного» кишечника, и наследственные факторы, и индивидуальные особенности человека, и определенная «неустойчивость» его психоэмоционального фона в результате переутомлений либо «синдрома хронического стресса». В результате «сложения» симптомы СРК и в самом деле складываются в довольно пеструю синдрома. Так что разбираться в ней должен только врач-специалист. И естественно, при лечении синдрома раздраженного кишечника препараты подбирать должен тоже он, принимая во внимание состояние именно конкретного пациента.

Препараты и средства при СРК показаны для «ликвидации» неприятных симптомов заболевания. По этой причине медикаментозная терапия СРК носит симптоматический и функциональный характер. Это означает, что «правильный набор средств и препаратов» должен не только устранять «симптомы синдрома», но и нормализовать саму работу «раздраженного» органа.

Возможно, в качестве одного из средств при комплексной терапии СРК врач сочтет необходимым использование препарата Колофорт. Согласно инструкции по применению Колофорта, препарат может восстанавливать нервную регуляцию кишечника, нормализовать его моторику. Тем самым при курсовом применении препарат может способствовать снижению интенсивности симптомов заболевания, уменьшению болей в животе и частоте их появления. Актуальные цены на Колофорт можно узнать на Аптека.ру

ВИДОВОЕ МНОГООБРАЗИЕ       

Разумеется, при лечении синдрома раздраженного кишечника препараты будут подобраны врачом исходя из того, в какую сторону «дает крен» клиническая «картина внутреннего мира» пациента.

Антихолинергические препараты имеют ярко выраженный обезболивающий эффект, поэтому данные средства показаны для подавления спазмов гладкой мускулатуры кишечника. Действие этих препаратов призвано избавить пациента от болевого синдрома.

Одна из самых «ярких красок» синдрома – конечно, диарея. Противодиарейные препараты способствуют замедлению прохождения пищи через желудочно-кишечный тракт, уменьшению выработки пищеварительных соков и тем самым – «замедлению» этого «быстрого» симптома заболевания.

В случае преобладания запоров как симптома CРК, естественно, будут рекомендованы препараты «обратного действия».

Довольно частый наблюдаемый при СРК «симптом» – это состояние депрессии. Удивляться тут нечему, ведь прочие симптомы СРК хорошего настроения явно «не добавляют». Поэтому в ряде случаев может быть целесообразным использование препаратов из группы антидепрессантов.

  СРЕДСТВА «ЕСТЕСТВЕННОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ»

Как и при лечении любых заболеваний ЖКТ, важнейшую роль в качестве «средства от всех синдромов» должна сыграть «организация» правильного образа жизни пациента.

Конечно, это правильное питание. «Правильным» должен быть и сам список «годных к употреблению» продуктов. И «методика» их приготовления. И «частота употребления». В любой «версии» СРК процесс «поглощения калорий» должен проходить через равные промежутки времени, причем промежуток это не должен превышать трех часов. Точные указания по питанию при СРК обязательно даст лечащий врач.

И еще одно необходимое средство «природного свойства», которое обязательно стоит задействовать – это режим двигательной активности. Физкультурные упражнения на свежем воздухе, плавание, танцы, прогулки – самым естественным образом успокаивают «раздраженного человека» в целом. А значит, все неприятные симптомы СРК стремительно «теряют шансы».

Лекарства, отпускаемые по рецепту, и хирургические методы лечения

Реферат

Запор – очень распространенное заболевание, которое поражает людей независимо от возраста, расы, пола или социально-экономического статуса. Для многих пациентов запор является хроническим заболеванием, снижающим качество жизни. Хронический запор также ложится значительным экономическим бременем на систему здравоохранения. Лечение запора остается проблематичным как для пациентов, так и для медицинских работников по ряду причин, включая отсутствие специфичности симптомов, противоречивую взаимосвязь между лежащей в основе патофизиологии и возникновением симптомов, а также различные и непредсказуемые реакции пациентов на лекарства.Для лечения симптомов запора используется большое количество средств, отпускаемых без рецепта, хотя многие из этих средств неэффективны, а данные, подтверждающие их использование, ограничены и, как правило, низкого качества. Пациенты, направляемые на консультацию, обычно не прошли терапию безрецептурными препаратами и нуждаются в лекарствах, отпускаемых по рецепту, или, возможно, даже в хирургическом лечении. В этой статье обсуждаются методы лечения и хирургические варианты лечения хронического идиопатического запора.

Ключевые слова: Хронический запор, тегасерод, линаклотид, любипростон, агенты, модифицирующие желчные кислоты, хенодезоксихолевая кислота, стимуляция крестцового нерва

Хронический идиопатический запор – это широко распространенное заболевание, которым страдает примерно 14% взрослого населения США. 1 Хотя хронический идиопатический запор, как правило, считается доброкачественным процессом, он оказывает значительное влияние на систему здравоохранения в отношении как увеличения затрат, так и снижения качества жизни. 2 , 3 Симптомы запора варьируются от человека к человеку. В исследовании, в котором участвовали 557 пациентов с хроническим запором, большинство (79%) респондентов сообщили о напряжении, твердом стуле на 71%, дискомфорте в животе 62%, вздутии живота 57% и 54% чувстве неполного опорожнения кишечника после дефекации; о нечастых испражнениях сообщили 57%. 4 Эти многочисленные симптомы изменили определение запора, уменьшив частоту стула как единственного признака запора. Римские III критерии функционального запора, которые часто используются для выявления пациентов с хроническим идиопатическим запором, показаны в. 5 Американская гастроэнтерологическая ассоциация недавно опубликовала рекомендации по диагностике и лечению запоров; критерии для этих руководств перечислены в для сравнения. 6 В этих рекомендациях пациенты классифицируются в 1 из 3 групп (запор с нормальным транзитом, дисфункция тазового дна и запор с медленным транзитом) на основе результатов аноректального тестирования и оценки транзита по толстой кишке. К сожалению, тесты для оценки аноректальной функции и функции толстой кишки не везде широко доступны, что может затруднить точную диагностику подтипов хронического идиопатического запора в сельских и недостаточно обслуживаемых районах.

Таблица 1.

Римские критерии III для функционального запора

Два или более из следующих симптомов в течение 3 месяцев или дольше, с началом не менее чем за 6 месяцев до постановки диагноза, и симптомы присутствуют как минимум в 25% случаев. время:
  • Напряжения

  • Жесткий стул или сцибала

  • Ощущение неполного опорожнения

  • Ощущение аноректальной обструкции / блокады

  • 3 Ручные маневры (деформация пальца, чем пальцы)

  • 936 9000 испражнения в неделю

Кроме того, пациенты не могут соответствовать критериям воспалительного заболевания кишечника.

Таблица 2.

Критерии Американской гастроэнтерологической ассоциации для хронического запора

Пациенты должны быть классифицированы с помощью аноректального тестирования и оценки толстого кишечника в 1 из 3 групп:
  • Нормально-транзитный запор

  • Дисфункция тазового дна (расстройства дефекации)

  • Медленно протекающий запор

Эффективное лечение хронического идиопатического запора остается проблематичным по ряду причин.Во-первых, симптомы неточно отражают лежащую в основе патофизиологию. Во-вторых, симптомы – плохой предиктор реакции на лекарства. В-третьих, пациенты со схожими симптомами часто по-разному реагируют на одно и то же лекарство. В-четвертых, у пациентов могут быть перекрывающиеся процессы, вызывающие симптомы запора (например, хронический запор и перекрывающаяся дисфункция тазового дна), и поэтому может потребоваться 2 различных терапевтических вмешательства. Наконец, ни одно лекарство не является одинаково эффективным для всех пациентов с запорами.Учитывая сложность этого расстройства, цель этой статьи – рассмотреть доступные рецептурные лекарства () и варианты хирургического лечения хронического запора на основе научно-обоснованного подхода.

Таблица 3.

Фармакологические препараты для лечения запора по рецепту

  • Осмотические агенты

  • Агонисты серотонина (тегасерод, прукалоприд и велусетраг)

  • Секретагенты (любипростон, линаклотид и плеканатид)

  • 1 хелатоидеодифицирующие белки кислоты

Поиск литературы

Был проведен поиск опубликованной литературы, включенной в базы данных PubMed, Ovid MEDLINE и EMBASE.Для PubMed (1966 – июль 2014), Ovid MEDLINE (1966 – июль 2014) и EMBASE (1980 – июль 2014) поисковые запросы запор, хронический запор, и функциональный запор (английский язык) были объединены с другими поисковые запросы, среди которых были лекарства / лекарства (осмотические агенты, полиэтиленгликоль, желчная кислота, хенодезоксихолевая кислота, A3309, тегасерод, прукалоприд, велусетраг, любипростон, линаклотид, плеканатид, хирургия, стимуляция крестцового нерва, и 32 резекция толстой кишки ).Затем результаты были дополнительно уточнены, включив в них только испытания на людях, полностью опубликованные рукописи, рандомизированные клинические испытания и статьи на английском языке. Результаты, опубликованные только в абстрактной форме, обычно не включались, если только они не представляли значительный клинический интерес. Ссылки в исследованиях, которые соответствовали критериям отбора, были вручную проверены на предмет других потенциально релевантных исследований.

Лекарства

Полиэтиленгликоль

Осмотические слабительные содержат плохо абсорбируемые вещества, которые служат осмотическими агентами, втягивая воду в просвет кишечника и удерживая ее там.Хотя некоторые осмотические слабительные, такие как молоко магнезии и полиэтиленгликоль (ПЭГ), продаются без рецепта, многие пациенты по-прежнему получают ПЭГ по рецепту, поэтому его упоминание здесь оправдано. ПЭГ представляет собой неабсорбируемый и неметаболизированный полимер, который изготавливается с электролитами или без них. Систематический обзор обнаружил доказательства того, что ПЭГ эффективно улучшает частоту и консистенцию стула. 7 В многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании оценивали терапевтический эффект ежедневных доз ПЭГ при лечении хронических запоров (n = 48). 8 По сравнению с плацебо раствор ПЭГ вызывал статистически значимое увеличение еженедельной дефекации через 4 недели и в конце 8-недельного исследования (4,8 ± 2,3 для ПЭГ против 2,8 ± 1,6 для плацебо; P <. 002) и значительное уменьшение натуживания при дефекации ( P <0,01), твердости стула ( P <0,02) и использования слабительных ( P <0,03). В другом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании измерялась долгосрочная терапевтическая эффективность, безопасность и переносимость низких суточных доз изосмотического ПЭГ. 9 Успешное лечение запора, в соответствии с первичной переменной эффективности, определялось как облегчение симптомов запора, включенных в модифицированные Римские критерии. Об этой конечной точке сообщили значительно ( P <0,001) большее количество пациентов, получавших ПЭГ, чем пациентов, получавших плацебо, в течение 6-месячного периода лечения. Многие другие рандомизированные контролируемые испытания показали аналогичную эффективность. 10 , 11 ПЭГ хорошо переносился, и побочные эффекты в виде спазмов в животе, метеоризма и тошноты были редкими.Также были проведены испытания по сравнению ПЭГ с другими слабительными средствами. ПЭГ более эффективен, чем лактулоза 11 при учащении стула, и другое исследование показало, что ПЭГ более эффективен, чем тегасерод (Zelnorm, Novartis). 12 Хотя ПЭГ обычно используется при лечении хронического запора, он одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) только для лечения острого запора.

Агонисты рецепторов серотонина

Тегасерод Тегасерод заслуживает краткого упоминания, потому что это единственный агонист рецепторов серотонина (5-HT 4 ), одобренный FDA (в 2004 г.) для лечения хронических идиопатических запоров.Однако тегасерод был удален с североамериканского рынка в марте 2007 года из-за опасений по поводу потенциальных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, 13 , хотя последующее исследование, в котором использовалась база данных страховых возмещений, не показало никакой связи между использованием тегасерода и побочными эффектами сердечно-сосудистой системы. 14 Тегасерод мог облегчить симптомы запора, потому что он ускоряет как ороцекальное транзитное время, так и наполнение проксимального отдела толстой кишки через 6 часов. 15 Одобрение FDA было основано на результатах 2 крупных исследований, которые считались высококачественными, поскольку они были проспективными, плацебо-контролируемыми, рандомизированными, двойными слепыми, многоцентровыми исследованиями продолжительностью 12 недель и с четко определенными первичными исследованиями. и вторичные конечные точки. 16 , 17

Прукалоприд Прукалоприд (Резолор, Шир) является агонистом 5-HT 4 , который в настоящее время одобрен для лечения хронических запоров в Европе, но еще не одобрен FDA для использование в США. Прукалоприд, селективное производное дигидробензофуранкарбоксамида, с высоким сродством связывается с рецептором 5-HT 4 (). Препарат хорошо всасывается (биодоступность при приеме внутрь составляет 90%), большая часть выводится с мочой (60% -70%), фармакокинетический профиль не изменяется при приеме пищи, и он имеет незначительную активность в человеческом эфире. -го калиевый канал. 18 , 19

Структура прукалоприда.

Эффективность и безопасность прукалоприда для лечения хронического запора оценивалась в 3 крупных исследованиях, которые были по существу идентичны по дизайну – многоцентровые рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые исследования в параллельных группах, проведенные в течение 12 недель. 20 22 Пациенты были рандомизированы на прием прукалоприда (2 или 4 мг) или плацебо один раз в сутки после измерения симптомов в течение 2 недель.Первичной конечной точкой эффективности была доля пациентов, у которых было 3 или более полных спонтанных опорожнения кишечника (CSBM) в неделю, усредненная за 12-недельный период, в анализе намерения лечиться. В первом исследовании было рандомизировано 620 пациентов (88% женщин; средний возраст 48 лет). Первичная конечная точка (≥3 CSBM в неделю) была достигнута у 31% тех, кто принимал 2 мг прукалоприда, 28% тех, кто принимал 4 мг, и 12% тех, кто принимал плацебо ( P <0,001 для обеих групп исследования) . 20 Во второе исследование было включено 720 пациентов (средний возраст 48 лет.1 год) со средней продолжительностью запора около 18 лет. 21 Пациенты, получавшие прукалоприд (как в дозе 2, так и в 4 мг), с большей вероятностью соответствовали первичной конечной точке, чем пациенты, получавшие плацебо ( P <0,01 и P <0,001, соответственно), и эти пациенты также сообщили об улучшении нескольких вторичных конечных точек, включая процент дефекации с нормальной консистенцией ( P <0,05 для обеих групп) и процент испражнений, не связанных с натуживанием ( P <.01 для обеих групп). В третьем исследовании, в котором участвовал 651 пациент (средний возраст 47,9 года), 23,9% и 23,5% пациентов, получавших прукалоприд, достигли основной конечной точки по сравнению с пациентами, получавшими плацебо ( P <0,01 для обеих групп). 22 Что касается серьезных побочных эффектов, ни в одном из испытаний не сообщалось о летальных исходах.

Не было обнаружено клинически значимых различий в химическом составе сыворотки, электрокардиографических данных, результатах анализа мочи или гематологических данных.Ни один пациент в группе плацебо не прекратил прием лекарства из-за диареи, хотя от 1,5% до 4,4% пациентов, принимавших прукалоприд, прекратили прием лекарства из-за диареи (дозы 2 и 4 мг соответственно). Неблагоприятные события, приведшие к прекращению лечения, состояли в основном из головной боли, тошноты, диареи и боли в животе и обычно возникали в течение первых нескольких дней лечения. Стоит отметить, что на основе баланса между эффективностью и побочными эффектами на рынок была выведена доза 2 мг, а не 4 мг.

Велусетраг Велусетраг является еще одним высокоселективным агонистом 5-HT 4 , не оказывающим заметного воздействия на калиевые каналы человека, связанные с эфирным движением. 23 Эффекты велусетрага на желудочно-кишечный транзит были оценены в исследовании диапазона доз с участием 60 здоровых добровольцев. 24 Разовые дозы велусетрага (30 и 50 мг), но не плацебо, ускорение прохождения через толстую кишку, измеренное по наполнению толстой кишки через 6 часов ( P <0,038) и геометрическому центру через 24 часа ( P <.001). В фазе 2B исследования диапазона доз сравнивали эффекты велузетрага (15, 30 или 50 мг) с плацебо в течение 4 недель у 401 взрослого (средний возраст 45,1 года; 92% женщин), страдающих хроническим запором. 25 Авторы сообщили, что все дозы велусетрага улучшали частоту стула и его консистенцию, а также снижали напряжение по сравнению с плацебо ( P <0,01–0,0001). Диарея возникла у 11–15% пациентов, получавших велусетраг, по сравнению с 1% пациентов, рандомизированных в группу плацебо. Для подтверждения этих результатов и определения того, является ли велузетраг жизнеспособным вариантом лечения пациентов с хроническим запором, потребуются крупные рандомизированные плацебо-контролируемые исследования.

Секретагоги

Любипростон Любипростон (Амитиза, Сукампо / Такеда) классифицируется как простон, соединение бициклических жирных кислот, полученное из метаболита простагландина E 1 (). 26 Любипростон ускоряет транзит по кишечнику и толстой кишке, якобы за счет активации хлоридных каналов ClC-2 на апикальной мембране эпителиальных клеток. 27 29 Активация хлоридных каналов ClC-2 вызывает отток хлорида в просвет желудочно-кишечного тракта; за этим следует истечение натрия, а затем воды для поддержания как изоэлектрического, так и изотонического равновесия.В нескольких исследованиях было высказано предположение, что действие любипростона не может быть полностью связано с активацией хлоридного канала ClC-2. Бассил и его коллеги обнаружили, что любипростон вызывает сокращение продольных мышц желудка крысы и человека, 30 , тогда как другие исследователи продемонстрировали, что любипростон увеличивает сократимость круговых, но не продольных гладких мышц посредством пути рецептора 1 простагландина E. 31 Монослойные культуры клеток Т84 были использованы для демонстрации того, что любипростон стимулирует секрецию кишечной жидкости посредством передачи сигналов простаноидных рецепторов (EP 4 рецепторов), 32 , тогда как другие исследователи обнаружили, что любипростон может активировать трансмембранный регулятор муковисцидоза (CFTR). через рецептор EP 4 . 33

Механизм действия любипростона.

Любипростон был одобрен для лечения хронического запора в 2006 году, частично на основании результатов 2-х отдельных многоцентровых исследований фазы 3, проведенных после первоначального исследования диапазона доз. 34 36 Пациенты были классифицированы как имеющие симптомы хронического запора на основании модифицированных критериев Рима II. 34 В первом исследовании приняли участие 242 человека (средний возраст 48,6 года; 90% женщины;> 84% белые) из 20 центров по всей территории Соединенных Штатов. 35 Пациенты были рандомизированы для приема лубипростона (24 мкг) или плацебо два раза в день во время еды после 2-недельного исходного периода. Рецептурные и безрецептурные средства от запора были запрещены во время периодов вымывания и исследования, хотя бисакодиловые свечи или клизмы с фосфатом натрия были доступны в качестве «спасательной» терапии для тех субъектов, у которых не было опорожнения кишечника в течение 3 или более дней подряд. По сравнению с пациентами, получавшими плацебо, в группе лечения было больше спонтанных испражнений (SBM) в течение недели 1 (5.7 против 3,5; P = 0,0001), и эффект сохранялся в течение каждой из последующих недель исследования. У большего процента пациентов, получавших любипростон, SBM была в течение 24 часов (56,7% против 36,9%; P = 0,0024) и в течение 48 часов (80,0% против 60,7%; P = 0,0013). Процент пациентов, которым потребовались спасательные препараты, был одинаковым в 2 группах на исходном уровне, но процент снизился в группе любипростона к концу периода исследования (35,6% против 50,8%; P =.0357). Показатели симптомов у пациентов, получавших любипростон, были значительно улучшены по сравнению с пациентами, получавшими плацебо в течение недель с 1 по 4, в отношении консистенции стула ( P <0,0001), напряжения ( P ≤,0001) и степени тяжести. запора ( P ≤,0003). Вздутие живота уменьшилось с помощью любипростона по сравнению с плацебо в течение недель 1 и 2 ( P ≤ 031), а оценка дискомфорта в животе значительно улучшилась на 2-4 неделе ( P ≤.045). По крайней мере, об одном нежелательном явлении сообщили 70% субъектов, принимавших любипростон, по сравнению с 50,8% пациентов, получавших плацебо ( P = 0,0026). Наиболее частым нежелательным явлением, связанным с лечением, была тошнота, которая наблюдалась у 31,7% пациентов группы любипростона и 3,3% группы плацебо ( P <0,001). Из-за тошноты 5% пациентов выбыли из исследования.

В исследование второй фазы 3 было включено 237 субъектов (средний возраст 45,8 года; 88% женщин). 36 У пациентов, принимавших любипростон, наблюдалось значительное увеличение еженедельной частоты дефекации (5.9 против 4,00; P <0,0001). Как и в ранее описанных исследованиях, пациенты, принимавшие любипростон, сообщили об улучшении субъективных показателей запора, и больше пациентов в группе любипростона, чем в группе плацебо, имели SBM в течение первых 24 часов (61% против 31%; P < .0001). Наиболее частыми побочными эффектами снова были тошнота, головная боль и диарея. Тошнота от легкой до умеренной чаще возникала в группе, получавшей любипростон, чем в группе плацебо во втором исследовании (21% против 4.2%; P Значение не сообщается). О серьезных побочных эффектах не сообщалось; 15 пациентов, принимавших лубипростон, выбыли из второго испытания.

Долгосрочная безопасность и эффективность любипростона были оценены в проспективном открытом исследовании 248 пациентов, получавших 24 мкг любипростона два раза в день в течение 48 недель (модифицированные критерии Рима II; средний возраст 51 год; 84% женщин. ) 37 ; 127 пациентов (51%) завершили исследование. Тошнота (19,8% участников) и диарея (9,7%) были двумя наиболее частыми нежелательными явлениями, которые были разделены на легкие и умеренные.В общей сложности 33 пациента (13,3%) выбыли из исследования; тошнота была наиболее частой причиной (5,2%), за ней следовали вздутие живота (2%), головная боль и боль в животе (по 1,6%) и диарея (1,2%). Не было отмечено клинически значимых изменений массы тела, показателей жизнедеятельности, результатов физикального обследования, результатов анализа мочи, уровня электролитов, результатов тестов функции печени или общего количества клеток крови. Считалось, что одно серьезное нежелательное явление могло быть связано с приемом лекарств; в результате нормальной беременности родился ребенок с двумя косолапостями.Следует отметить, что любипростон недоступен в Европе.

Линаклотид Линаклотид (Linzess, Forest Laboratories и Ironwood Pharmaceuticals) представляет собой 14-аминокислотный пептид, который стимулирует кишечные рецепторы гуанилатциклазы типа C (GC-C) (). 38 Линаклотид устойчив к кислотам и протеазам. Он минимально всасывается и не обнаруживается в системном кровотоке в терапевтических дозах. Линаклотид имитирует действие эндогенного гуанилина (15 аминокислот) и урогуанилина (16 аминокислот), оба из которых активируют рецептор GC-C. 39 , 40 GC-C экспрессируется на высоких уровнях в тонком и толстом кишечнике, но на низких уровнях в желудке. Активация GC-C стимулирует выработку циклического гуанозинмонофосфата (cGMP) из гуанозинтрифосфата, что затем увеличивает поток электролитов (HCO 3 и Cl ) и воды в просвет желудочно-кишечного тракта. (). 41 В результате увеличивается желудочно-кишечный транзит. 42 Кроме того, стимуляция рецептора GC-C на эпителиальных клетках кишечника и высвобождение цГМФ в серозную оболочку снижают висцеральную гипералгезию. 43

Механизм действия линаклотида.

CFTR, трансмембранный рецептор муковисцидоза; цГМФ, циклический гуанозинмонофосфат; GC-C, гуанилатциклаза типа C; ГТФ, гуанозинтрифосфат; PKG, протеинкиназа G.

Безопасность и эффективность линаклотида при хроническом запоре оценивалась в течение 12 недель в 2 больших параллельных рандомизированных плацебо-контролируемых двойных слепых испытаниях с участием 1272 пациентов, принимавших 2 разные дозы (145 и 290 мкг). . 44 ​​ Испытание 01 включало 630 пациентов, а испытание 303 включало 642 пациента (средний возраст 48 лет; 89% женщины). Первичная конечная точка обоих испытаний была определена априори как комбинированная конечная точка 3 или более CSBM в неделю и увеличение по крайней мере на 1 CSBM в неделю по сравнению с исходным уровнем в течение как минимум 9 из 12 недель. Вторичные конечные точки включали измерения частоты стула, его консистенции, тяжести напряжения, дискомфорта в животе, вздутия живота и общей тяжести запора. Авторы сообщили, что прием линаклотида один раз в день вызывает раннее и стойкое уменьшение кишечных и абдоминальных симптомов и увеличение SBM и CSBM в течение первой недели лечения.В течение 12-недельного периода исследования основная конечная точка (12-недельный общий ответ CSBM в течение> 9 из 12 недель) была достигнута в обоих испытаниях 01 (16,0% и 21,3% по сравнению с 6,0% для плацебо; P = 0,0012 и P <0,0001) и испытании 303 (21,2% и 19,4% против 3,3% для плацебо; P <0,0001). Эти преимущества сохранились, когда данные были объединены и проанализированы в течение недель с 1 по 12. Вторичные конечные точки с линаклотидом, включая CSBM в неделю, SBM в неделю, консистенция стула, напряжение, тяжесть запора, дискомфорт в животе и вздутие живота, превосходили таковые с плацебо, и различия были статистически значимыми в обоих исследованиях для каждой дозы линаклотида.

Испытание 303 включало рандомизированное 4-недельное исследование отмены с участием 538 из 642 пациентов. Пациенты, первоначально получавшие линаклотид, либо продолжали принимать линаклотид, либо были переведены на плацебо, в то время как пациенты, получавшие плацебо, были переведены на 290 мкг линаклотида. Показатели CSBM для пациентов, первоначально получавших линаклотид и повторно рандомизированных в группу плацебо, снизились до показателей CSBM для плацебо во время исследования, в то время как показатели CSBM у пациентов, получавших линаклотид, были устойчивыми (полные данные не предоставлены).Показатели CSBM у пациентов, получавших плацебо, которым позже назначали линаклотид, увеличились до уровней, наблюдаемых в течение периода первичного лечения (полные данные отсутствуют). Эффект отскока, характеризующийся ухудшением симптомов запора, не наблюдался после прекращения приема линаклотида. Был обнаружен значительный лечебный эффект в отношении хронических запоров, кишечных и абдоминальных симптомов, а также общие оценки ( r значения 0,51–0,60, 0,46–0,59 и 0,44–0,59, соответственно). Авторы сообщили об 1 смерти в этом исследовании, которая была вызвана передозировкой фентанила и не считалась связанной с исследуемым препаратом.Побочные эффекты произошли у 2,1% пациентов, получавших плацебо, и у 1,4% и 2,6% пациентов, получавших линаклотид (дозы 145 и 290 мкг, соответственно). Частота прекращения приема из-за побочных эффектов составила 4,2% у пациентов, получавших плацебо, 7,9% у пациентов, получавших 145 мкг линаклотида, и 7,3% у пациентов, получавших 290 мкг линаклотида. Прекращение приема исследуемого препарата и нежелательные явления были связаны в первую очередь с проблемами желудочно-кишечного тракта, а наиболее частыми нежелательными явлениями со стороны желудочно-кишечного тракта были диарея, метеоризм и боль в животе.Не было обнаружено клинически значимых различий между 3 группами в отношении результатов электрокардиографии, основных показателей жизнедеятельности, химического состава крови, результатов анализа мочи или гематологических показателей.

Plecanatide Plecanatide (Synergy Pharmaceuticals) представляет собой агонист GC-C из 16 аминокислот, который структурно и функционально почти идентичен человеческому гормону урокуанилину. 45 Как и в случае с линаклотидом, связывание плеканатида с трансмембранными кишечными рецепторами стимулирует повышенную продукцию внутриклеточного цГМФ, который активирует CFTR и увеличивает секрецию жидкости и ионов в просвет желудочно-кишечного тракта.Большое многоцентровое исследование по оценке безопасности и эффективности плеканатида у 951 пациента с хроническим запором было завершено в 2012 году; полные данные ожидают публикации. 46 Участники исследования были рандомизированы в 4 группы исследования, в которых различные дозы плеканатида (0,3, 1,0 и 3,0 мг) сравнивались с плацебо в течение 12-недельного периода. Статистически значимое улучшение количества CSBM было отмечено для всех доз плеканатида по сравнению с плацебо; Наибольшее улучшение наблюдалось при дозе плеканатида 3 мг.Более чем у половины пациентов в группе, получавшей 3 мг плеканатида, наблюдалось увеличение по крайней мере на 1 CSBM в неделю по сравнению с исходным уровнем (52,3% против 36,8% для плацебо; P <0,001). Наиболее частым нежелательным явлением была диарея (9,7% для 3 мг плеканатида против 1,3% для плацебо).

Новые агенты: агенты, модифицирующие желчные кислоты

Желчные кислоты вызывают диарею, увеличивая секрецию жидкости и электролитов в толстой кишке, а также стимулируя продвижение в толстой кишке. 47 , 48 Элобиксибат (Ajinomoto Pharmaceuticals) – новый пероральный агент, который ингибирует переносчик желчных кислот в подвздошной кишке и, следовательно, увеличивает поток желчи в толстую кишку.В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с увеличением дозы (0,1, 0,3, 1, 3 и 10 мг в день) с участием 30 пациентов (средний возраст 61,5 года; 76% женщин) с хроническим запором были назначены 2 самые высокие дозы элобиксибата. ускоренный толстокишечный транзит. 49 В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 36 женщин с хроническим запором 14 дней лечения 20 мг элобиксибата улучшили транзит по толстой кишке через 24 часа и улучшили консистенцию стула. 50 Транзит по толстой кишке через 48 часов был ускорен как при дозе 15, так и при дозе 20 мг по сравнению с плацебо ( P =.002 и P <0,001 соответственно). Пациенты сообщили об улучшении консистенции стула и повышении напряжения. Опорожнение желудка у пациентов, получавших элобиксибат, оказалось немного задержанным по сравнению с опорожнением желудка у пациентов, получавших плацебо, хотя это различие не было статистически значимым.

Крупнейшее исследование элобиксибата, опубликованное на сегодняшний день, включило 190 пациентов (средний возраст 48 лет; 90% женщин) в рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое 8-недельное исследование в 45 центрах США. 51 Пациенты соответствовали модифицированным Римским III критериям хронического запора; первичной конечной точкой было изменение частоты SBM в течение недели 1 по сравнению с исходным уровнем. Пациенты были рандомизированы в 1 из 4 групп ежедневного перорального лечения (плацебо или доза элобиксибата в дозе 5, 10 или 15 мг). Авторы сообщили о значительном улучшении количества SBM (первичная конечная точка) в группах лечения 10 мг (4,0 SBM) и 15 мг (5,4 SBM) ( P <0,002 и P <0,001, соответственно) по сравнению с группой плацебо (1.7 SBM). Значительно больше пациентов, получавших элобиксибат (10 или 15 мг), чем пациенты, получавшие плацебо, сообщили о SBM в течение 24 часов после приема первой дозы лекарства ( P = 0,012). Вторичные конечные точки, включая снижение напряжения, улучшение консистенции стула и увеличение CSBM и частоты стула на 8 неделе, были лучше в группах 10 и 15 мг по сравнению с группой плацебо, и различия были статистически значимыми. О нежелательных явлениях сообщили 54% пациентов, а о тяжелых – 7%.Наиболее частыми были боли в животе и диарея, и они были дозозависимыми. Прием исследуемого препарата прекратили 15% пациентов (6 в группе плацебо и 23 в группах элобиксибата). В большинстве случаев прекращение приема было из-за боли в животе и диареи. Уровень общего холестерина снизился в группах лечения 10 и 15 мг. Необходимы дальнейшие испытания, чтобы определить, можно ли поддерживать заявленную эффективность в течение длительного периода времени, а также являются ли побочные эффекты краткосрочными и / или переносимыми.

Хирургические варианты

Стимуляция крестцового нерва

Первый отчет об электрической стимуляции для улучшения перистальтики толстой кишки был опубликован в 1995 году. частота как у пациентов с запором с медленным прохождением, так и у пациентов с запором с нормальным прохождением, резистентным к стандартной терапии (т. е. «тяжелые» пациенты с запором).SNS – это малоинвазивный хирургический вариант для пациентов с хроническим запором, вторичным по причине инерции толстой кишки, ректальной гипочувствительности или затрудненной дефекации, когда симптомы остаются невосприимчивыми к более 12 месяцам медикаментозного и поведенческого лечения. 53 Соответствующие критериям пациенты проходят 2-3-недельную оценку периферических нервов, во время которой временный электрод стимулирует афферентный отток из S3; значительный клинический ответ на электрическую стимуляцию является показанием для постоянной имплантации устройства SNS ().

Стимуляция крестцового нерва.

Перепечатано с разрешения Medtronic Images, Inc. © 2006. InterStim Therapy не одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов для лечения хронических запоров.

Механически SNS, по-видимому, снижает порог максимально переносимого объема в своде прямой кишки, 54 , и было показано, что он индуцирует панколонические антеградные последовательности на суперсенсорных порогах и увеличивает частоту стула как у пациентов с запорами с медленным транзитом, так и у пациентов. у пациентов с запорами с нормальным транзитом, резистентными к стандартной терапии. 55 Примечательно, что Камм и его коллеги продемонстрировали нормализацию времени прохождения через весь кишечник через 6 месяцев после имплантации постоянного устройства при субсенсорном пороге стимуляции. 56

В обзоре 13 исследований, описывающих результаты SNS при хроническом запоре, Томас и его коллеги сообщили об успешной тестовой стимуляции у 42–100% пациентов. 57 Из 13 рассмотренных исследований о наибольшей успешной реакции на постоянную имплантацию устройства SNS сообщили Камм и его коллеги.В этом многоцентровом проспективном исследовании 45 из 62 пациентов (89% женщин) отметили уменьшение симптомов на 50% в течение 3-недельной оценки периферических нервов, что позволило им перейти к хронической стимуляции. Из этих пациентов 39 (87%) сообщили о значительном увеличении частоты стула, уменьшении напряжения и улучшении легкости эвакуации, а также в половине из 8 разделов Краткого опроса о состоянии здоровья из 36 пунктов (SF-36) во время обследования. средний срок наблюдения 28 месяцев. 56

В 2012 году Говерт и его коллеги проанализировали данные, собранные в 2 проспективных исследованиях, проведенных в 2 центрах третичной медицинской помощи в Европе; эти исследования включали 117 пациентов со стойкими симптомами запора, которым не удалось изменить диету, лекарства и биологическую обратную связь (90% женщин; средний возраст 45 лет). 58 Авторы сообщили, что 68 пациентов (58%) прошли успешную оценку периферических нервов в течение 3-недельного испытательного периода и перешли ко второй части исследования, в которой был имплантирован модулятор крестцового нерва. Пациенты с нормальным транзитом через толстую кишку имели лучший ответ на чрескожную стимуляцию нервов, чем пациенты с медленным транзитом (76% против 52%; P = 0,048), и более молодые пациенты, казалось, реагировали лучше, чем пациенты старшего возраста. Через 1 год после установки модулятора крестцового нерва 61 пациент из первоначально обследованных (52%) продолжил использовать модулятор.Основываясь на их оценках запора по шкале Векснера (0-30), эти пациенты, по-видимому, испытали общее снижение общих симптомов запора (оценка Векснера приблизительно 9; n = 29) по сравнению с исходным уровнем (оценка Векснера приблизительно 18; n = 80. ). Однако, поскольку баллы Векснера не были получены у тех, у кого не удалось оценить периферические нервы, а также у тех, у кого был удален стимулятор (n = 6), трудно оценить эффективность.

Ортис и его коллеги проанализировали данные о предполагаемых исходах, собранные в 2 европейских центрах после имплантации устройства SNS для лечения хронического запора (n = 48; 39% женщин; средний возраст 39 лет). 53 Из 45 пациентов, прошедших оценку периферических нервов, 23 (47,9%; 5 с запором с медленным прохождением, 10 с обструкцией выходного отверстия и 8 с комбинированными причинами запора) перешли к постоянной имплантации устройства. Из пациентов, перенесших хроническую стимуляцию, 14 соответствовали критериям успешного исхода; оценка запора Векснера снизилась с 20,21 (стандартное отклонение [SD] 3,57) на исходном уровне до 5,79 (SD 4,14) при последнем контрольном осмотре ( P <.001), а частота стула увеличилась с 1,4 (стандартное отклонение 0,77) на исходном уровне до 6,07 (стандартное отклонение 2,22) эвакуации в неделю при последнем контрольном осмотре ( P <0,001). Авторы однозначно сообщили, что результаты не различались для разных подтипов запора.

Ноулз и соавторы провели проспективное рандомизированное двойное слепое и плацебо-контролируемое перекрестное исследование (n = 13; 100% женщины) для оценки эффективности терапии SNS для пациентов с хроническим запором, вторичным по отношению к эвакуаторной дисфункции и пониженной чувствительности прямой кишки. 54 После базовой оценки (PRE) и временного размещения устройства SNS пациенты были рандомизированы на 2-недельные интервалы включения / выключения, а затем переключены на противоположный режим работы в общей сложности на 4 недели. Авторы сообщили о значительном уменьшении объема дефекационных желаний (PRE, 277 мл [234-320]; ON, 163 мл [133-193]; OFF, 220 мл [183-237]; P = 0,006) и максимальный допустимый объем (PRE, 350 мл [323-377]; ON, 262 мл [219-305]; OFF, 298 мл [256-340]; P =.012). Они также сообщили о значительном увеличении доли успешных дефекаций (PRE, медиана 43% [0–100] по сравнению с ON, 89% [11–100] по сравнению с OFF, 83% [11–100]; P =. 007) и значительное снижение показателей запора Векснера (PRE, медиана 19 [9-26] против ON, 10 [6-27] против OFF, 13 [5-29]; P = 0,01).

В 2010 году Маеда и его коллеги выполнили ретроспективный обзор неблагоприятных исходов, связанных с SNS при запоре, в одном учреждении (n = 38; 84% женщин; средний возраст 45 лет.6 лет). 59 Авторы сообщили, что 22 пациента (58%) испытали в общей сложности 58 неблагоприятных исходов, связанных с терапией SNS, включая 26 (45%) событий, связанных с потерей эффективности, и 16 (28%) событий, связанных с длительной болью. Из 58 нежелательных явлений 28 (48%) были устранены с помощью перепрограммирования устройства, а 3 нежелательных явления (5,2%) привели к удалению устройства и прекращению терапии SNS.

Резекция толстой кишки

Сэр Арбетнот Лейн впервые задокументировал результаты оперативного лечения запора в 1908 году.В обзоре 48 серий случаев, включающих 11 различных вариантов хирургического лечения взрослых пациентов с хроническим запором (критерии Рима III), связанным с инерцией толстой кишки, Ареби и его коллеги сообщили, что средняя частота стула увеличилась с 1,1 до 19,7 эвакуации в неделю (n = 30 исследований ; 943 из 1443 пациентов [65%]), а послеоперационное использование слабительных снизилось до нуля у 67% пациентов (n = 34 исследования; 971 из 1443 пациентов). 60 Тотальная абдоминальная колэктомия с илеоректальным анастомозом была наиболее распространенной хирургической процедурой (n = 39 исследований; 1046/1443 пациентов [72%]).Независимо от хирургической процедуры, поздние осложнения включали общий риск смерти 2% (n = 45 исследований; 3/1324 пациента), риск послеоперационной непроходимости от 4,5% до 71% (степень тяжести не определена; n = 40 исследований), в целом 18% риск недержания кала (n = 23 исследования; 150/828 пациентов) и общий риск повторного запора 12,5% (n = 36 исследований; 122/973 пациента). Во всех исследованиях подчеркивалась важность надлежащего отбора пациентов при рассмотрении вариантов хирургического лечения, чаще всего в качестве критических предоперационных исследований были одобрены транзит толстой кишки (95%), аноректальная манометрия (88%) и дефекография (78%).

Ноулз и его коллеги предупредили, что, хотя колэктомия часто улучшает частоту стула, большая часть пациентов испытывает стойкие симптомы боли в животе и вздутие живота после операции. 61 Как и большинство других исследователей, Ноулз и его коллеги способствуют тщательному отбору пациентов для хирургического лечения инерции толстой кишки, описывая идеального пациента как пациента с признаками диффузного медленного толстокишечного транзита при нормальном желудочном и тонком кишечном транзите, нормального ректального транзита. ощущение и отсутствие нарушения эвакуации.Высокоселективные предоперационные квалификационные требования сводят к минимуму количество пациентов, которые испытывают стойкую послеоперационную боль в животе и вздутие живота, которые связаны с расстройствами пантерической моторики.

Совсем недавно Вергара-Фернандес и его коллеги при сравнении с опубликованными данными по открытым процедурам сообщили об аналогичных показателях разрешения симптомов и явно более низком уровне послеоперационных осложнений в проспективной серии случаев пациентов (n = 8; 100% женщин). ; средний возраст 38 лет) с изолированной инерцией толстой кишки (критерии Рима II), которым была выполнена лапароскопическая колэктомия с илеоректальным анастомозом. 62 При контрольном осмотре через 1 год частота стула увеличилась с 0,84 (стандартное отклонение 0,24) до 6,75 (стандартное отклонение 3,45) эвакуации в неделю ( P = 0,001). Предоперационное вздутие живота исчезло у 4 пациентов после хирургической процедуры (7/8 пациентов [87,6%] против 3/8 пациентов [37,5%]; P = 0,034). Показатели до- и послеоперационной боли, оцениваемые по 10-балльной визуальной аналоговой шкале, снизились с дооперационного среднего 6,6 (SD 0,3) до послеоперационного среднего 3,6 (SD 2,3). Ни один из пациентов не сообщил о недержании жидкого или твердого материала ни в предоперационном, ни в послеоперационном периоде.Наконец, авторы сообщили о значительном увеличении всех 8 доменов SF-36.

Несколько авторов рекомендуют испытание минимально инвазивного SNS для лечения пациентов с изолированной инерцией толстой кишки, резистентной к медикаментозному и поведенческому лечению перед колэктомией, 61 , хотя на сегодняшний день нет исследований, напрямую сравнивающих эффективность SNS и окончательные хирургические варианты для лечение изолированного медленного запора. Наконец, рекомендуется предоперационное психологическое тестирование и соответствующее лечение перед всеми операциями по поводу хронического запора, поскольку симптомы хронического запора со значительной психологической этиологией демонстрируют лишь умеренный ответ на хирургическое лечение. 57 , 60 , 61

Лекарства, отпускаемые по рецепту и хирургические методы лечения

Резюме

Запор – это очень распространенное заболевание, которое поражает людей независимо от возраста, расы, пола или социально-экономического статуса. Для многих пациентов запор является хроническим заболеванием, снижающим качество жизни. Хронический запор также ложится значительным экономическим бременем на систему здравоохранения. Лечение запора остается проблематичным как для пациентов, так и для медицинских работников по ряду причин, включая отсутствие специфичности симптомов, противоречивую взаимосвязь между лежащей в основе патофизиологии и возникновением симптомов, а также различные и непредсказуемые реакции пациентов на лекарства.Для лечения симптомов запора используется большое количество средств, отпускаемых без рецепта, хотя многие из этих средств неэффективны, а данные, подтверждающие их использование, ограничены и, как правило, низкого качества. Пациенты, направляемые на консультацию, обычно не прошли терапию безрецептурными препаратами и нуждаются в лекарствах, отпускаемых по рецепту, или, возможно, даже в хирургическом лечении. В этой статье обсуждаются методы лечения и хирургические варианты лечения хронического идиопатического запора.

Ключевые слова: Хронический запор, тегасерод, линаклотид, любипростон, агенты, модифицирующие желчные кислоты, хенодезоксихолевая кислота, стимуляция крестцового нерва

Хронический идиопатический запор – это широко распространенное заболевание, которым страдает примерно 14% взрослого населения США. 1 Хотя хронический идиопатический запор, как правило, считается доброкачественным процессом, он оказывает значительное влияние на систему здравоохранения в отношении как увеличения затрат, так и снижения качества жизни. 2 , 3 Симптомы запора варьируются от человека к человеку. В исследовании, в котором участвовали 557 пациентов с хроническим запором, большинство (79%) респондентов сообщили о напряжении, твердом стуле на 71%, дискомфорте в животе 62%, вздутии живота 57% и 54% чувстве неполного опорожнения кишечника после дефекации; о нечастых испражнениях сообщили 57%. 4 Эти многочисленные симптомы изменили определение запора, уменьшив частоту стула как единственного признака запора. Римские III критерии функционального запора, которые часто используются для выявления пациентов с хроническим идиопатическим запором, показаны в. 5 Американская гастроэнтерологическая ассоциация недавно опубликовала рекомендации по диагностике и лечению запоров; критерии для этих руководств перечислены в для сравнения. 6 В этих рекомендациях пациенты классифицируются в 1 из 3 групп (запор с нормальным транзитом, дисфункция тазового дна и запор с медленным транзитом) на основе результатов аноректального тестирования и оценки транзита по толстой кишке. К сожалению, тесты для оценки аноректальной функции и функции толстой кишки не везде широко доступны, что может затруднить точную диагностику подтипов хронического идиопатического запора в сельских и недостаточно обслуживаемых районах.

Таблица 1.

Римские критерии III для функционального запора

Два или более из следующих симптомов в течение 3 месяцев или дольше, с началом не менее чем за 6 месяцев до постановки диагноза, и симптомы присутствуют как минимум в 25% случаев. время:
  • Напряжения

  • Жесткий стул или сцибала

  • Ощущение неполного опорожнения

  • Ощущение аноректальной обструкции / блокады

  • 3 Ручные маневры (деформация пальца, чем пальцы)

  • 936 9000 испражнения в неделю

Кроме того, пациенты не могут соответствовать критериям воспалительного заболевания кишечника.

Таблица 2.

Критерии Американской гастроэнтерологической ассоциации для хронического запора

Пациенты должны быть классифицированы с помощью аноректального тестирования и оценки толстого кишечника в 1 из 3 групп:
  • Нормально-транзитный запор

  • Дисфункция тазового дна (расстройства дефекации)

  • Медленно протекающий запор

Эффективное лечение хронического идиопатического запора остается проблематичным по ряду причин.Во-первых, симптомы неточно отражают лежащую в основе патофизиологию. Во-вторых, симптомы – плохой предиктор реакции на лекарства. В-третьих, пациенты со схожими симптомами часто по-разному реагируют на одно и то же лекарство. В-четвертых, у пациентов могут быть перекрывающиеся процессы, вызывающие симптомы запора (например, хронический запор и перекрывающаяся дисфункция тазового дна), и поэтому может потребоваться 2 различных терапевтических вмешательства. Наконец, ни одно лекарство не является одинаково эффективным для всех пациентов с запорами.Учитывая сложность этого расстройства, цель этой статьи – рассмотреть доступные рецептурные лекарства () и варианты хирургического лечения хронического запора на основе научно-обоснованного подхода.

Таблица 3.

Фармакологические препараты для лечения запора по рецепту

  • Осмотические агенты

  • Агонисты серотонина (тегасерод, прукалоприд и велусетраг)

  • Секретагенты (любипростон, линаклотид и плеканатид)

  • 1 хелатоидеодифицирующие белки кислоты

Поиск литературы

Был проведен поиск опубликованной литературы, включенной в базы данных PubMed, Ovid MEDLINE и EMBASE.Для PubMed (1966 – июль 2014), Ovid MEDLINE (1966 – июль 2014) и EMBASE (1980 – июль 2014) поисковые запросы запор, хронический запор, и функциональный запор (английский язык) были объединены с другими поисковые запросы, среди которых были лекарства / лекарства (осмотические агенты, полиэтиленгликоль, желчная кислота, хенодезоксихолевая кислота, A3309, тегасерод, прукалоприд, велусетраг, любипростон, линаклотид, плеканатид, хирургия, стимуляция крестцового нерва, и 32 резекция толстой кишки ).Затем результаты были дополнительно уточнены, включив в них только испытания на людях, полностью опубликованные рукописи, рандомизированные клинические испытания и статьи на английском языке. Результаты, опубликованные только в абстрактной форме, обычно не включались, если только они не представляли значительный клинический интерес. Ссылки в исследованиях, которые соответствовали критериям отбора, были вручную проверены на предмет других потенциально релевантных исследований.

Лекарства

Полиэтиленгликоль

Осмотические слабительные содержат плохо абсорбируемые вещества, которые служат осмотическими агентами, втягивая воду в просвет кишечника и удерживая ее там.Хотя некоторые осмотические слабительные, такие как молоко магнезии и полиэтиленгликоль (ПЭГ), продаются без рецепта, многие пациенты по-прежнему получают ПЭГ по рецепту, поэтому его упоминание здесь оправдано. ПЭГ представляет собой неабсорбируемый и неметаболизированный полимер, который изготавливается с электролитами или без них. Систематический обзор обнаружил доказательства того, что ПЭГ эффективно улучшает частоту и консистенцию стула. 7 В многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании оценивали терапевтический эффект ежедневных доз ПЭГ при лечении хронических запоров (n = 48). 8 По сравнению с плацебо раствор ПЭГ вызывал статистически значимое увеличение еженедельной дефекации через 4 недели и в конце 8-недельного исследования (4,8 ± 2,3 для ПЭГ против 2,8 ± 1,6 для плацебо; P <. 002) и значительное уменьшение натуживания при дефекации ( P <0,01), твердости стула ( P <0,02) и использования слабительных ( P <0,03). В другом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании измерялась долгосрочная терапевтическая эффективность, безопасность и переносимость низких суточных доз изосмотического ПЭГ. 9 Успешное лечение запора, в соответствии с первичной переменной эффективности, определялось как облегчение симптомов запора, включенных в модифицированные Римские критерии. Об этой конечной точке сообщили значительно ( P <0,001) большее количество пациентов, получавших ПЭГ, чем пациентов, получавших плацебо, в течение 6-месячного периода лечения. Многие другие рандомизированные контролируемые испытания показали аналогичную эффективность. 10 , 11 ПЭГ хорошо переносился, и побочные эффекты в виде спазмов в животе, метеоризма и тошноты были редкими.Также были проведены испытания по сравнению ПЭГ с другими слабительными средствами. ПЭГ более эффективен, чем лактулоза 11 при учащении стула, и другое исследование показало, что ПЭГ более эффективен, чем тегасерод (Zelnorm, Novartis). 12 Хотя ПЭГ обычно используется при лечении хронического запора, он одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) только для лечения острого запора.

Агонисты рецепторов серотонина

Тегасерод Тегасерод заслуживает краткого упоминания, потому что это единственный агонист рецепторов серотонина (5-HT 4 ), одобренный FDA (в 2004 г.) для лечения хронических идиопатических запоров.Однако тегасерод был удален с североамериканского рынка в марте 2007 года из-за опасений по поводу потенциальных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, 13 , хотя последующее исследование, в котором использовалась база данных страховых возмещений, не показало никакой связи между использованием тегасерода и побочными эффектами сердечно-сосудистой системы. 14 Тегасерод мог облегчить симптомы запора, потому что он ускоряет как ороцекальное транзитное время, так и наполнение проксимального отдела толстой кишки через 6 часов. 15 Одобрение FDA было основано на результатах 2 крупных исследований, которые считались высококачественными, поскольку они были проспективными, плацебо-контролируемыми, рандомизированными, двойными слепыми, многоцентровыми исследованиями продолжительностью 12 недель и с четко определенными первичными исследованиями. и вторичные конечные точки. 16 , 17

Прукалоприд Прукалоприд (Резолор, Шир) является агонистом 5-HT 4 , который в настоящее время одобрен для лечения хронических запоров в Европе, но еще не одобрен FDA для использование в США. Прукалоприд, селективное производное дигидробензофуранкарбоксамида, с высоким сродством связывается с рецептором 5-HT 4 (). Препарат хорошо всасывается (биодоступность при приеме внутрь составляет 90%), большая часть выводится с мочой (60% -70%), фармакокинетический профиль не изменяется при приеме пищи, и он имеет незначительную активность в человеческом эфире. -го калиевый канал. 18 , 19

Структура прукалоприда.

Эффективность и безопасность прукалоприда для лечения хронического запора оценивалась в 3 крупных исследованиях, которые были по существу идентичны по дизайну – многоцентровые рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые исследования в параллельных группах, проведенные в течение 12 недель. 20 22 Пациенты были рандомизированы на прием прукалоприда (2 или 4 мг) или плацебо один раз в сутки после измерения симптомов в течение 2 недель.Первичной конечной точкой эффективности была доля пациентов, у которых было 3 или более полных спонтанных опорожнения кишечника (CSBM) в неделю, усредненная за 12-недельный период, в анализе намерения лечиться. В первом исследовании было рандомизировано 620 пациентов (88% женщин; средний возраст 48 лет). Первичная конечная точка (≥3 CSBM в неделю) была достигнута у 31% тех, кто принимал 2 мг прукалоприда, 28% тех, кто принимал 4 мг, и 12% тех, кто принимал плацебо ( P <0,001 для обеих групп исследования) . 20 Во второе исследование было включено 720 пациентов (средний возраст 48 лет.1 год) со средней продолжительностью запора около 18 лет. 21 Пациенты, получавшие прукалоприд (как в дозе 2, так и в 4 мг), с большей вероятностью соответствовали первичной конечной точке, чем пациенты, получавшие плацебо ( P <0,01 и P <0,001, соответственно), и эти пациенты также сообщили об улучшении нескольких вторичных конечных точек, включая процент дефекации с нормальной консистенцией ( P <0,05 для обеих групп) и процент испражнений, не связанных с натуживанием ( P <.01 для обеих групп). В третьем исследовании, в котором участвовал 651 пациент (средний возраст 47,9 года), 23,9% и 23,5% пациентов, получавших прукалоприд, достигли основной конечной точки по сравнению с пациентами, получавшими плацебо ( P <0,01 для обеих групп). 22 Что касается серьезных побочных эффектов, ни в одном из испытаний не сообщалось о летальных исходах.

Не было обнаружено клинически значимых различий в химическом составе сыворотки, электрокардиографических данных, результатах анализа мочи или гематологических данных.Ни один пациент в группе плацебо не прекратил прием лекарства из-за диареи, хотя от 1,5% до 4,4% пациентов, принимавших прукалоприд, прекратили прием лекарства из-за диареи (дозы 2 и 4 мг соответственно). Неблагоприятные события, приведшие к прекращению лечения, состояли в основном из головной боли, тошноты, диареи и боли в животе и обычно возникали в течение первых нескольких дней лечения. Стоит отметить, что на основе баланса между эффективностью и побочными эффектами на рынок была выведена доза 2 мг, а не 4 мг.

Велусетраг Велусетраг является еще одним высокоселективным агонистом 5-HT 4 , не оказывающим заметного воздействия на калиевые каналы человека, связанные с эфирным движением. 23 Эффекты велусетрага на желудочно-кишечный транзит были оценены в исследовании диапазона доз с участием 60 здоровых добровольцев. 24 Разовые дозы велусетрага (30 и 50 мг), но не плацебо, ускорение прохождения через толстую кишку, измеренное по наполнению толстой кишки через 6 часов ( P <0,038) и геометрическому центру через 24 часа ( P <.001). В фазе 2B исследования диапазона доз сравнивали эффекты велузетрага (15, 30 или 50 мг) с плацебо в течение 4 недель у 401 взрослого (средний возраст 45,1 года; 92% женщин), страдающих хроническим запором. 25 Авторы сообщили, что все дозы велусетрага улучшали частоту стула и его консистенцию, а также снижали напряжение по сравнению с плацебо ( P <0,01–0,0001). Диарея возникла у 11–15% пациентов, получавших велусетраг, по сравнению с 1% пациентов, рандомизированных в группу плацебо. Для подтверждения этих результатов и определения того, является ли велузетраг жизнеспособным вариантом лечения пациентов с хроническим запором, потребуются крупные рандомизированные плацебо-контролируемые исследования.

Секретагоги

Любипростон Любипростон (Амитиза, Сукампо / Такеда) классифицируется как простон, соединение бициклических жирных кислот, полученное из метаболита простагландина E 1 (). 26 Любипростон ускоряет транзит по кишечнику и толстой кишке, якобы за счет активации хлоридных каналов ClC-2 на апикальной мембране эпителиальных клеток. 27 29 Активация хлоридных каналов ClC-2 вызывает отток хлорида в просвет желудочно-кишечного тракта; за этим следует истечение натрия, а затем воды для поддержания как изоэлектрического, так и изотонического равновесия.В нескольких исследованиях было высказано предположение, что действие любипростона не может быть полностью связано с активацией хлоридного канала ClC-2. Бассил и его коллеги обнаружили, что любипростон вызывает сокращение продольных мышц желудка крысы и человека, 30 , тогда как другие исследователи продемонстрировали, что любипростон увеличивает сократимость круговых, но не продольных гладких мышц посредством пути рецептора 1 простагландина E. 31 Монослойные культуры клеток Т84 были использованы для демонстрации того, что любипростон стимулирует секрецию кишечной жидкости посредством передачи сигналов простаноидных рецепторов (EP 4 рецепторов), 32 , тогда как другие исследователи обнаружили, что любипростон может активировать трансмембранный регулятор муковисцидоза (CFTR). через рецептор EP 4 . 33

Механизм действия любипростона.

Любипростон был одобрен для лечения хронического запора в 2006 году, частично на основании результатов 2-х отдельных многоцентровых исследований фазы 3, проведенных после первоначального исследования диапазона доз. 34 36 Пациенты были классифицированы как имеющие симптомы хронического запора на основании модифицированных критериев Рима II. 34 В первом исследовании приняли участие 242 человека (средний возраст 48,6 года; 90% женщины;> 84% белые) из 20 центров по всей территории Соединенных Штатов. 35 Пациенты были рандомизированы для приема лубипростона (24 мкг) или плацебо два раза в день во время еды после 2-недельного исходного периода. Рецептурные и безрецептурные средства от запора были запрещены во время периодов вымывания и исследования, хотя бисакодиловые свечи или клизмы с фосфатом натрия были доступны в качестве «спасательной» терапии для тех субъектов, у которых не было опорожнения кишечника в течение 3 или более дней подряд. По сравнению с пациентами, получавшими плацебо, в группе лечения было больше спонтанных испражнений (SBM) в течение недели 1 (5.7 против 3,5; P = 0,0001), и эффект сохранялся в течение каждой из последующих недель исследования. У большего процента пациентов, получавших любипростон, SBM была в течение 24 часов (56,7% против 36,9%; P = 0,0024) и в течение 48 часов (80,0% против 60,7%; P = 0,0013). Процент пациентов, которым потребовались спасательные препараты, был одинаковым в 2 группах на исходном уровне, но процент снизился в группе любипростона к концу периода исследования (35,6% против 50,8%; P =.0357). Показатели симптомов у пациентов, получавших любипростон, были значительно улучшены по сравнению с пациентами, получавшими плацебо в течение недель с 1 по 4, в отношении консистенции стула ( P <0,0001), напряжения ( P ≤,0001) и степени тяжести. запора ( P ≤,0003). Вздутие живота уменьшилось с помощью любипростона по сравнению с плацебо в течение недель 1 и 2 ( P ≤ 031), а оценка дискомфорта в животе значительно улучшилась на 2-4 неделе ( P ≤.045). По крайней мере, об одном нежелательном явлении сообщили 70% субъектов, принимавших любипростон, по сравнению с 50,8% пациентов, получавших плацебо ( P = 0,0026). Наиболее частым нежелательным явлением, связанным с лечением, была тошнота, которая наблюдалась у 31,7% пациентов группы любипростона и 3,3% группы плацебо ( P <0,001). Из-за тошноты 5% пациентов выбыли из исследования.

В исследование второй фазы 3 было включено 237 субъектов (средний возраст 45,8 года; 88% женщин). 36 У пациентов, принимавших любипростон, наблюдалось значительное увеличение еженедельной частоты дефекации (5.9 против 4,00; P <0,0001). Как и в ранее описанных исследованиях, пациенты, принимавшие любипростон, сообщили об улучшении субъективных показателей запора, и больше пациентов в группе любипростона, чем в группе плацебо, имели SBM в течение первых 24 часов (61% против 31%; P < .0001). Наиболее частыми побочными эффектами снова были тошнота, головная боль и диарея. Тошнота от легкой до умеренной чаще возникала в группе, получавшей любипростон, чем в группе плацебо во втором исследовании (21% против 4.2%; P Значение не сообщается). О серьезных побочных эффектах не сообщалось; 15 пациентов, принимавших лубипростон, выбыли из второго испытания.

Долгосрочная безопасность и эффективность любипростона были оценены в проспективном открытом исследовании 248 пациентов, получавших 24 мкг любипростона два раза в день в течение 48 недель (модифицированные критерии Рима II; средний возраст 51 год; 84% женщин. ) 37 ; 127 пациентов (51%) завершили исследование. Тошнота (19,8% участников) и диарея (9,7%) были двумя наиболее частыми нежелательными явлениями, которые были разделены на легкие и умеренные.В общей сложности 33 пациента (13,3%) выбыли из исследования; тошнота была наиболее частой причиной (5,2%), за ней следовали вздутие живота (2%), головная боль и боль в животе (по 1,6%) и диарея (1,2%). Не было отмечено клинически значимых изменений массы тела, показателей жизнедеятельности, результатов физикального обследования, результатов анализа мочи, уровня электролитов, результатов тестов функции печени или общего количества клеток крови. Считалось, что одно серьезное нежелательное явление могло быть связано с приемом лекарств; в результате нормальной беременности родился ребенок с двумя косолапостями.Следует отметить, что любипростон недоступен в Европе.

Линаклотид Линаклотид (Linzess, Forest Laboratories и Ironwood Pharmaceuticals) представляет собой 14-аминокислотный пептид, который стимулирует кишечные рецепторы гуанилатциклазы типа C (GC-C) (). 38 Линаклотид устойчив к кислотам и протеазам. Он минимально всасывается и не обнаруживается в системном кровотоке в терапевтических дозах. Линаклотид имитирует действие эндогенного гуанилина (15 аминокислот) и урогуанилина (16 аминокислот), оба из которых активируют рецептор GC-C. 39 , 40 GC-C экспрессируется на высоких уровнях в тонком и толстом кишечнике, но на низких уровнях в желудке. Активация GC-C стимулирует выработку циклического гуанозинмонофосфата (cGMP) из гуанозинтрифосфата, что затем увеличивает поток электролитов (HCO 3 и Cl ) и воды в просвет желудочно-кишечного тракта. (). 41 В результате увеличивается желудочно-кишечный транзит. 42 Кроме того, стимуляция рецептора GC-C на эпителиальных клетках кишечника и высвобождение цГМФ в серозную оболочку снижают висцеральную гипералгезию. 43

Механизм действия линаклотида.

CFTR, трансмембранный рецептор муковисцидоза; цГМФ, циклический гуанозинмонофосфат; GC-C, гуанилатциклаза типа C; ГТФ, гуанозинтрифосфат; PKG, протеинкиназа G.

Безопасность и эффективность линаклотида при хроническом запоре оценивалась в течение 12 недель в 2 больших параллельных рандомизированных плацебо-контролируемых двойных слепых испытаниях с участием 1272 пациентов, принимавших 2 разные дозы (145 и 290 мкг). . 44 ​​ Испытание 01 включало 630 пациентов, а испытание 303 включало 642 пациента (средний возраст 48 лет; 89% женщины). Первичная конечная точка обоих испытаний была определена априори как комбинированная конечная точка 3 или более CSBM в неделю и увеличение по крайней мере на 1 CSBM в неделю по сравнению с исходным уровнем в течение как минимум 9 из 12 недель. Вторичные конечные точки включали измерения частоты стула, его консистенции, тяжести напряжения, дискомфорта в животе, вздутия живота и общей тяжести запора. Авторы сообщили, что прием линаклотида один раз в день вызывает раннее и стойкое уменьшение кишечных и абдоминальных симптомов и увеличение SBM и CSBM в течение первой недели лечения.В течение 12-недельного периода исследования основная конечная точка (12-недельный общий ответ CSBM в течение> 9 из 12 недель) была достигнута в обоих испытаниях 01 (16,0% и 21,3% по сравнению с 6,0% для плацебо; P = 0,0012 и P <0,0001) и испытании 303 (21,2% и 19,4% против 3,3% для плацебо; P <0,0001). Эти преимущества сохранились, когда данные были объединены и проанализированы в течение недель с 1 по 12. Вторичные конечные точки с линаклотидом, включая CSBM в неделю, SBM в неделю, консистенция стула, напряжение, тяжесть запора, дискомфорт в животе и вздутие живота, превосходили таковые с плацебо, и различия были статистически значимыми в обоих исследованиях для каждой дозы линаклотида.

Испытание 303 включало рандомизированное 4-недельное исследование отмены с участием 538 из 642 пациентов. Пациенты, первоначально получавшие линаклотид, либо продолжали принимать линаклотид, либо были переведены на плацебо, в то время как пациенты, получавшие плацебо, были переведены на 290 мкг линаклотида. Показатели CSBM для пациентов, первоначально получавших линаклотид и повторно рандомизированных в группу плацебо, снизились до показателей CSBM для плацебо во время исследования, в то время как показатели CSBM у пациентов, получавших линаклотид, были устойчивыми (полные данные не предоставлены).Показатели CSBM у пациентов, получавших плацебо, которым позже назначали линаклотид, увеличились до уровней, наблюдаемых в течение периода первичного лечения (полные данные отсутствуют). Эффект отскока, характеризующийся ухудшением симптомов запора, не наблюдался после прекращения приема линаклотида. Был обнаружен значительный лечебный эффект в отношении хронических запоров, кишечных и абдоминальных симптомов, а также общие оценки ( r значения 0,51–0,60, 0,46–0,59 и 0,44–0,59, соответственно). Авторы сообщили об 1 смерти в этом исследовании, которая была вызвана передозировкой фентанила и не считалась связанной с исследуемым препаратом.Побочные эффекты произошли у 2,1% пациентов, получавших плацебо, и у 1,4% и 2,6% пациентов, получавших линаклотид (дозы 145 и 290 мкг, соответственно). Частота прекращения приема из-за побочных эффектов составила 4,2% у пациентов, получавших плацебо, 7,9% у пациентов, получавших 145 мкг линаклотида, и 7,3% у пациентов, получавших 290 мкг линаклотида. Прекращение приема исследуемого препарата и нежелательные явления были связаны в первую очередь с проблемами желудочно-кишечного тракта, а наиболее частыми нежелательными явлениями со стороны желудочно-кишечного тракта были диарея, метеоризм и боль в животе.Не было обнаружено клинически значимых различий между 3 группами в отношении результатов электрокардиографии, основных показателей жизнедеятельности, химического состава крови, результатов анализа мочи или гематологических показателей.

Plecanatide Plecanatide (Synergy Pharmaceuticals) представляет собой агонист GC-C из 16 аминокислот, который структурно и функционально почти идентичен человеческому гормону урокуанилину. 45 Как и в случае с линаклотидом, связывание плеканатида с трансмембранными кишечными рецепторами стимулирует повышенную продукцию внутриклеточного цГМФ, который активирует CFTR и увеличивает секрецию жидкости и ионов в просвет желудочно-кишечного тракта.Большое многоцентровое исследование по оценке безопасности и эффективности плеканатида у 951 пациента с хроническим запором было завершено в 2012 году; полные данные ожидают публикации. 46 Участники исследования были рандомизированы в 4 группы исследования, в которых различные дозы плеканатида (0,3, 1,0 и 3,0 мг) сравнивались с плацебо в течение 12-недельного периода. Статистически значимое улучшение количества CSBM было отмечено для всех доз плеканатида по сравнению с плацебо; Наибольшее улучшение наблюдалось при дозе плеканатида 3 мг.Более чем у половины пациентов в группе, получавшей 3 мг плеканатида, наблюдалось увеличение по крайней мере на 1 CSBM в неделю по сравнению с исходным уровнем (52,3% против 36,8% для плацебо; P <0,001). Наиболее частым нежелательным явлением была диарея (9,7% для 3 мг плеканатида против 1,3% для плацебо).

Новые агенты: агенты, модифицирующие желчные кислоты

Желчные кислоты вызывают диарею, увеличивая секрецию жидкости и электролитов в толстой кишке, а также стимулируя продвижение в толстой кишке. 47 , 48 Элобиксибат (Ajinomoto Pharmaceuticals) – новый пероральный агент, который ингибирует переносчик желчных кислот в подвздошной кишке и, следовательно, увеличивает поток желчи в толстую кишку.В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с увеличением дозы (0,1, 0,3, 1, 3 и 10 мг в день) с участием 30 пациентов (средний возраст 61,5 года; 76% женщин) с хроническим запором были назначены 2 самые высокие дозы элобиксибата. ускоренный толстокишечный транзит. 49 В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 36 женщин с хроническим запором 14 дней лечения 20 мг элобиксибата улучшили транзит по толстой кишке через 24 часа и улучшили консистенцию стула. 50 Транзит по толстой кишке через 48 часов был ускорен как при дозе 15, так и при дозе 20 мг по сравнению с плацебо ( P =.002 и P <0,001 соответственно). Пациенты сообщили об улучшении консистенции стула и повышении напряжения. Опорожнение желудка у пациентов, получавших элобиксибат, оказалось немного задержанным по сравнению с опорожнением желудка у пациентов, получавших плацебо, хотя это различие не было статистически значимым.

Крупнейшее исследование элобиксибата, опубликованное на сегодняшний день, включило 190 пациентов (средний возраст 48 лет; 90% женщин) в рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое 8-недельное исследование в 45 центрах США. 51 Пациенты соответствовали модифицированным Римским III критериям хронического запора; первичной конечной точкой было изменение частоты SBM в течение недели 1 по сравнению с исходным уровнем. Пациенты были рандомизированы в 1 из 4 групп ежедневного перорального лечения (плацебо или доза элобиксибата в дозе 5, 10 или 15 мг). Авторы сообщили о значительном улучшении количества SBM (первичная конечная точка) в группах лечения 10 мг (4,0 SBM) и 15 мг (5,4 SBM) ( P <0,002 и P <0,001, соответственно) по сравнению с группой плацебо (1.7 SBM). Значительно больше пациентов, получавших элобиксибат (10 или 15 мг), чем пациенты, получавшие плацебо, сообщили о SBM в течение 24 часов после приема первой дозы лекарства ( P = 0,012). Вторичные конечные точки, включая снижение напряжения, улучшение консистенции стула и увеличение CSBM и частоты стула на 8 неделе, были лучше в группах 10 и 15 мг по сравнению с группой плацебо, и различия были статистически значимыми. О нежелательных явлениях сообщили 54% пациентов, а о тяжелых – 7%.Наиболее частыми были боли в животе и диарея, и они были дозозависимыми. Прием исследуемого препарата прекратили 15% пациентов (6 в группе плацебо и 23 в группах элобиксибата). В большинстве случаев прекращение приема было из-за боли в животе и диареи. Уровень общего холестерина снизился в группах лечения 10 и 15 мг. Необходимы дальнейшие испытания, чтобы определить, можно ли поддерживать заявленную эффективность в течение длительного периода времени, а также являются ли побочные эффекты краткосрочными и / или переносимыми.

Хирургические варианты

Стимуляция крестцового нерва

Первый отчет об электрической стимуляции для улучшения перистальтики толстой кишки был опубликован в 1995 году. частота как у пациентов с запором с медленным прохождением, так и у пациентов с запором с нормальным прохождением, резистентным к стандартной терапии (т. е. «тяжелые» пациенты с запором).SNS – это малоинвазивный хирургический вариант для пациентов с хроническим запором, вторичным по причине инерции толстой кишки, ректальной гипочувствительности или затрудненной дефекации, когда симптомы остаются невосприимчивыми к более 12 месяцам медикаментозного и поведенческого лечения. 53 Соответствующие критериям пациенты проходят 2-3-недельную оценку периферических нервов, во время которой временный электрод стимулирует афферентный отток из S3; значительный клинический ответ на электрическую стимуляцию является показанием для постоянной имплантации устройства SNS ().

Стимуляция крестцового нерва.

Перепечатано с разрешения Medtronic Images, Inc. © 2006. InterStim Therapy не одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов для лечения хронических запоров.

Механически SNS, по-видимому, снижает порог максимально переносимого объема в своде прямой кишки, 54 , и было показано, что он индуцирует панколонические антеградные последовательности на суперсенсорных порогах и увеличивает частоту стула как у пациентов с запорами с медленным транзитом, так и у пациентов. у пациентов с запорами с нормальным транзитом, резистентными к стандартной терапии. 55 Примечательно, что Камм и его коллеги продемонстрировали нормализацию времени прохождения через весь кишечник через 6 месяцев после имплантации постоянного устройства при субсенсорном пороге стимуляции. 56

В обзоре 13 исследований, описывающих результаты SNS при хроническом запоре, Томас и его коллеги сообщили об успешной тестовой стимуляции у 42–100% пациентов. 57 Из 13 рассмотренных исследований о наибольшей успешной реакции на постоянную имплантацию устройства SNS сообщили Камм и его коллеги.В этом многоцентровом проспективном исследовании 45 из 62 пациентов (89% женщин) отметили уменьшение симптомов на 50% в течение 3-недельной оценки периферических нервов, что позволило им перейти к хронической стимуляции. Из этих пациентов 39 (87%) сообщили о значительном увеличении частоты стула, уменьшении напряжения и улучшении легкости эвакуации, а также в половине из 8 разделов Краткого опроса о состоянии здоровья из 36 пунктов (SF-36) во время обследования. средний срок наблюдения 28 месяцев. 56

В 2012 году Говерт и его коллеги проанализировали данные, собранные в 2 проспективных исследованиях, проведенных в 2 центрах третичной медицинской помощи в Европе; эти исследования включали 117 пациентов со стойкими симптомами запора, которым не удалось изменить диету, лекарства и биологическую обратную связь (90% женщин; средний возраст 45 лет). 58 Авторы сообщили, что 68 пациентов (58%) прошли успешную оценку периферических нервов в течение 3-недельного испытательного периода и перешли ко второй части исследования, в которой был имплантирован модулятор крестцового нерва. Пациенты с нормальным транзитом через толстую кишку имели лучший ответ на чрескожную стимуляцию нервов, чем пациенты с медленным транзитом (76% против 52%; P = 0,048), и более молодые пациенты, казалось, реагировали лучше, чем пациенты старшего возраста. Через 1 год после установки модулятора крестцового нерва 61 пациент из первоначально обследованных (52%) продолжил использовать модулятор.Основываясь на их оценках запора по шкале Векснера (0-30), эти пациенты, по-видимому, испытали общее снижение общих симптомов запора (оценка Векснера приблизительно 9; n = 29) по сравнению с исходным уровнем (оценка Векснера приблизительно 18; n = 80. ). Однако, поскольку баллы Векснера не были получены у тех, у кого не удалось оценить периферические нервы, а также у тех, у кого был удален стимулятор (n = 6), трудно оценить эффективность.

Ортис и его коллеги проанализировали данные о предполагаемых исходах, собранные в 2 европейских центрах после имплантации устройства SNS для лечения хронического запора (n = 48; 39% женщин; средний возраст 39 лет). 53 Из 45 пациентов, прошедших оценку периферических нервов, 23 (47,9%; 5 с запором с медленным прохождением, 10 с обструкцией выходного отверстия и 8 с комбинированными причинами запора) перешли к постоянной имплантации устройства. Из пациентов, перенесших хроническую стимуляцию, 14 соответствовали критериям успешного исхода; оценка запора Векснера снизилась с 20,21 (стандартное отклонение [SD] 3,57) на исходном уровне до 5,79 (SD 4,14) при последнем контрольном осмотре ( P <.001), а частота стула увеличилась с 1,4 (стандартное отклонение 0,77) на исходном уровне до 6,07 (стандартное отклонение 2,22) эвакуации в неделю при последнем контрольном осмотре ( P <0,001). Авторы однозначно сообщили, что результаты не различались для разных подтипов запора.

Ноулз и соавторы провели проспективное рандомизированное двойное слепое и плацебо-контролируемое перекрестное исследование (n = 13; 100% женщины) для оценки эффективности терапии SNS для пациентов с хроническим запором, вторичным по отношению к эвакуаторной дисфункции и пониженной чувствительности прямой кишки. 54 После базовой оценки (PRE) и временного размещения устройства SNS пациенты были рандомизированы на 2-недельные интервалы включения / выключения, а затем переключены на противоположный режим работы в общей сложности на 4 недели. Авторы сообщили о значительном уменьшении объема дефекационных желаний (PRE, 277 мл [234-320]; ON, 163 мл [133-193]; OFF, 220 мл [183-237]; P = 0,006) и максимальный допустимый объем (PRE, 350 мл [323-377]; ON, 262 мл [219-305]; OFF, 298 мл [256-340]; P =.012). Они также сообщили о значительном увеличении доли успешных дефекаций (PRE, медиана 43% [0–100] по сравнению с ON, 89% [11–100] по сравнению с OFF, 83% [11–100]; P =. 007) и значительное снижение показателей запора Векснера (PRE, медиана 19 [9-26] против ON, 10 [6-27] против OFF, 13 [5-29]; P = 0,01).

В 2010 году Маеда и его коллеги выполнили ретроспективный обзор неблагоприятных исходов, связанных с SNS при запоре, в одном учреждении (n = 38; 84% женщин; средний возраст 45 лет.6 лет). 59 Авторы сообщили, что 22 пациента (58%) испытали в общей сложности 58 неблагоприятных исходов, связанных с терапией SNS, включая 26 (45%) событий, связанных с потерей эффективности, и 16 (28%) событий, связанных с длительной болью. Из 58 нежелательных явлений 28 (48%) были устранены с помощью перепрограммирования устройства, а 3 нежелательных явления (5,2%) привели к удалению устройства и прекращению терапии SNS.

Резекция толстой кишки

Сэр Арбетнот Лейн впервые задокументировал результаты оперативного лечения запора в 1908 году.В обзоре 48 серий случаев, включающих 11 различных вариантов хирургического лечения взрослых пациентов с хроническим запором (критерии Рима III), связанным с инерцией толстой кишки, Ареби и его коллеги сообщили, что средняя частота стула увеличилась с 1,1 до 19,7 эвакуации в неделю (n = 30 исследований ; 943 из 1443 пациентов [65%]), а послеоперационное использование слабительных снизилось до нуля у 67% пациентов (n = 34 исследования; 971 из 1443 пациентов). 60 Тотальная абдоминальная колэктомия с илеоректальным анастомозом была наиболее распространенной хирургической процедурой (n = 39 исследований; 1046/1443 пациентов [72%]).Независимо от хирургической процедуры, поздние осложнения включали общий риск смерти 2% (n = 45 исследований; 3/1324 пациента), риск послеоперационной непроходимости от 4,5% до 71% (степень тяжести не определена; n = 40 исследований), в целом 18% риск недержания кала (n = 23 исследования; 150/828 пациентов) и общий риск повторного запора 12,5% (n = 36 исследований; 122/973 пациента). Во всех исследованиях подчеркивалась важность надлежащего отбора пациентов при рассмотрении вариантов хирургического лечения, чаще всего в качестве критических предоперационных исследований были одобрены транзит толстой кишки (95%), аноректальная манометрия (88%) и дефекография (78%).

Ноулз и его коллеги предупредили, что, хотя колэктомия часто улучшает частоту стула, большая часть пациентов испытывает стойкие симптомы боли в животе и вздутие живота после операции. 61 Как и большинство других исследователей, Ноулз и его коллеги способствуют тщательному отбору пациентов для хирургического лечения инерции толстой кишки, описывая идеального пациента как пациента с признаками диффузного медленного толстокишечного транзита при нормальном желудочном и тонком кишечном транзите, нормального ректального транзита. ощущение и отсутствие нарушения эвакуации.Высокоселективные предоперационные квалификационные требования сводят к минимуму количество пациентов, которые испытывают стойкую послеоперационную боль в животе и вздутие живота, которые связаны с расстройствами пантерической моторики.

Совсем недавно Вергара-Фернандес и его коллеги при сравнении с опубликованными данными по открытым процедурам сообщили об аналогичных показателях разрешения симптомов и явно более низком уровне послеоперационных осложнений в проспективной серии случаев пациентов (n = 8; 100% женщин). ; средний возраст 38 лет) с изолированной инерцией толстой кишки (критерии Рима II), которым была выполнена лапароскопическая колэктомия с илеоректальным анастомозом. 62 При контрольном осмотре через 1 год частота стула увеличилась с 0,84 (стандартное отклонение 0,24) до 6,75 (стандартное отклонение 3,45) эвакуации в неделю ( P = 0,001). Предоперационное вздутие живота исчезло у 4 пациентов после хирургической процедуры (7/8 пациентов [87,6%] против 3/8 пациентов [37,5%]; P = 0,034). Показатели до- и послеоперационной боли, оцениваемые по 10-балльной визуальной аналоговой шкале, снизились с дооперационного среднего 6,6 (SD 0,3) до послеоперационного среднего 3,6 (SD 2,3). Ни один из пациентов не сообщил о недержании жидкого или твердого материала ни в предоперационном, ни в послеоперационном периоде.Наконец, авторы сообщили о значительном увеличении всех 8 доменов SF-36.

Несколько авторов рекомендуют испытание минимально инвазивного SNS для лечения пациентов с изолированной инерцией толстой кишки, резистентной к медикаментозному и поведенческому лечению перед колэктомией, 61 , хотя на сегодняшний день нет исследований, напрямую сравнивающих эффективность SNS и окончательные хирургические варианты для лечение изолированного медленного запора. Наконец, рекомендуется предоперационное психологическое тестирование и соответствующее лечение перед всеми операциями по поводу хронического запора, поскольку симптомы хронического запора со значительной психологической этиологией демонстрируют лишь умеренный ответ на хирургическое лечение. 57 , 60 , 61

Лекарства, отпускаемые по рецепту и хирургические методы лечения

Резюме

Запор – это очень распространенное заболевание, которое поражает людей независимо от возраста, расы, пола или социально-экономического статуса. Для многих пациентов запор является хроническим заболеванием, снижающим качество жизни. Хронический запор также ложится значительным экономическим бременем на систему здравоохранения. Лечение запора остается проблематичным как для пациентов, так и для медицинских работников по ряду причин, включая отсутствие специфичности симптомов, противоречивую взаимосвязь между лежащей в основе патофизиологии и возникновением симптомов, а также различные и непредсказуемые реакции пациентов на лекарства.Для лечения симптомов запора используется большое количество средств, отпускаемых без рецепта, хотя многие из этих средств неэффективны, а данные, подтверждающие их использование, ограничены и, как правило, низкого качества. Пациенты, направляемые на консультацию, обычно не прошли терапию безрецептурными препаратами и нуждаются в лекарствах, отпускаемых по рецепту, или, возможно, даже в хирургическом лечении. В этой статье обсуждаются методы лечения и хирургические варианты лечения хронического идиопатического запора.

Ключевые слова: Хронический запор, тегасерод, линаклотид, любипростон, агенты, модифицирующие желчные кислоты, хенодезоксихолевая кислота, стимуляция крестцового нерва

Хронический идиопатический запор – это широко распространенное заболевание, которым страдает примерно 14% взрослого населения США. 1 Хотя хронический идиопатический запор, как правило, считается доброкачественным процессом, он оказывает значительное влияние на систему здравоохранения в отношении как увеличения затрат, так и снижения качества жизни. 2 , 3 Симптомы запора варьируются от человека к человеку. В исследовании, в котором участвовали 557 пациентов с хроническим запором, большинство (79%) респондентов сообщили о напряжении, твердом стуле на 71%, дискомфорте в животе 62%, вздутии живота 57% и 54% чувстве неполного опорожнения кишечника после дефекации; о нечастых испражнениях сообщили 57%. 4 Эти многочисленные симптомы изменили определение запора, уменьшив частоту стула как единственного признака запора. Римские III критерии функционального запора, которые часто используются для выявления пациентов с хроническим идиопатическим запором, показаны в. 5 Американская гастроэнтерологическая ассоциация недавно опубликовала рекомендации по диагностике и лечению запоров; критерии для этих руководств перечислены в для сравнения. 6 В этих рекомендациях пациенты классифицируются в 1 из 3 групп (запор с нормальным транзитом, дисфункция тазового дна и запор с медленным транзитом) на основе результатов аноректального тестирования и оценки транзита по толстой кишке. К сожалению, тесты для оценки аноректальной функции и функции толстой кишки не везде широко доступны, что может затруднить точную диагностику подтипов хронического идиопатического запора в сельских и недостаточно обслуживаемых районах.

Таблица 1.

Римские критерии III для функционального запора

Два или более из следующих симптомов в течение 3 месяцев или дольше, с началом не менее чем за 6 месяцев до постановки диагноза, и симптомы присутствуют как минимум в 25% случаев. время:
  • Напряжения

  • Жесткий стул или сцибала

  • Ощущение неполного опорожнения

  • Ощущение аноректальной обструкции / блокады

  • 3 Ручные маневры (деформация пальца, чем пальцы)

  • 936 9000 испражнения в неделю

Кроме того, пациенты не могут соответствовать критериям воспалительного заболевания кишечника.

Таблица 2.

Критерии Американской гастроэнтерологической ассоциации для хронического запора

Пациенты должны быть классифицированы с помощью аноректального тестирования и оценки толстого кишечника в 1 из 3 групп:
  • Нормально-транзитный запор

  • Дисфункция тазового дна (расстройства дефекации)

  • Медленно протекающий запор

Эффективное лечение хронического идиопатического запора остается проблематичным по ряду причин.Во-первых, симптомы неточно отражают лежащую в основе патофизиологию. Во-вторых, симптомы – плохой предиктор реакции на лекарства. В-третьих, пациенты со схожими симптомами часто по-разному реагируют на одно и то же лекарство. В-четвертых, у пациентов могут быть перекрывающиеся процессы, вызывающие симптомы запора (например, хронический запор и перекрывающаяся дисфункция тазового дна), и поэтому может потребоваться 2 различных терапевтических вмешательства. Наконец, ни одно лекарство не является одинаково эффективным для всех пациентов с запорами.Учитывая сложность этого расстройства, цель этой статьи – рассмотреть доступные рецептурные лекарства () и варианты хирургического лечения хронического запора на основе научно-обоснованного подхода.

Таблица 3.

Фармакологические препараты для лечения запора по рецепту

  • Осмотические агенты

  • Агонисты серотонина (тегасерод, прукалоприд и велусетраг)

  • Секретагенты (любипростон, линаклотид и плеканатид)

  • 1 хелатоидеодифицирующие белки кислоты

Поиск литературы

Был проведен поиск опубликованной литературы, включенной в базы данных PubMed, Ovid MEDLINE и EMBASE.Для PubMed (1966 – июль 2014), Ovid MEDLINE (1966 – июль 2014) и EMBASE (1980 – июль 2014) поисковые запросы запор, хронический запор, и функциональный запор (английский язык) были объединены с другими поисковые запросы, среди которых были лекарства / лекарства (осмотические агенты, полиэтиленгликоль, желчная кислота, хенодезоксихолевая кислота, A3309, тегасерод, прукалоприд, велусетраг, любипростон, линаклотид, плеканатид, хирургия, стимуляция крестцового нерва, и 32 резекция толстой кишки ).Затем результаты были дополнительно уточнены, включив в них только испытания на людях, полностью опубликованные рукописи, рандомизированные клинические испытания и статьи на английском языке. Результаты, опубликованные только в абстрактной форме, обычно не включались, если только они не представляли значительный клинический интерес. Ссылки в исследованиях, которые соответствовали критериям отбора, были вручную проверены на предмет других потенциально релевантных исследований.

Лекарства

Полиэтиленгликоль

Осмотические слабительные содержат плохо абсорбируемые вещества, которые служат осмотическими агентами, втягивая воду в просвет кишечника и удерживая ее там.Хотя некоторые осмотические слабительные, такие как молоко магнезии и полиэтиленгликоль (ПЭГ), продаются без рецепта, многие пациенты по-прежнему получают ПЭГ по рецепту, поэтому его упоминание здесь оправдано. ПЭГ представляет собой неабсорбируемый и неметаболизированный полимер, который изготавливается с электролитами или без них. Систематический обзор обнаружил доказательства того, что ПЭГ эффективно улучшает частоту и консистенцию стула. 7 В многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании оценивали терапевтический эффект ежедневных доз ПЭГ при лечении хронических запоров (n = 48). 8 По сравнению с плацебо раствор ПЭГ вызывал статистически значимое увеличение еженедельной дефекации через 4 недели и в конце 8-недельного исследования (4,8 ± 2,3 для ПЭГ против 2,8 ± 1,6 для плацебо; P <. 002) и значительное уменьшение натуживания при дефекации ( P <0,01), твердости стула ( P <0,02) и использования слабительных ( P <0,03). В другом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании измерялась долгосрочная терапевтическая эффективность, безопасность и переносимость низких суточных доз изосмотического ПЭГ. 9 Успешное лечение запора, в соответствии с первичной переменной эффективности, определялось как облегчение симптомов запора, включенных в модифицированные Римские критерии. Об этой конечной точке сообщили значительно ( P <0,001) большее количество пациентов, получавших ПЭГ, чем пациентов, получавших плацебо, в течение 6-месячного периода лечения. Многие другие рандомизированные контролируемые испытания показали аналогичную эффективность. 10 , 11 ПЭГ хорошо переносился, и побочные эффекты в виде спазмов в животе, метеоризма и тошноты были редкими.Также были проведены испытания по сравнению ПЭГ с другими слабительными средствами. ПЭГ более эффективен, чем лактулоза 11 при учащении стула, и другое исследование показало, что ПЭГ более эффективен, чем тегасерод (Zelnorm, Novartis). 12 Хотя ПЭГ обычно используется при лечении хронического запора, он одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) только для лечения острого запора.

Агонисты рецепторов серотонина

Тегасерод Тегасерод заслуживает краткого упоминания, потому что это единственный агонист рецепторов серотонина (5-HT 4 ), одобренный FDA (в 2004 г.) для лечения хронических идиопатических запоров.Однако тегасерод был удален с североамериканского рынка в марте 2007 года из-за опасений по поводу потенциальных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, 13 , хотя последующее исследование, в котором использовалась база данных страховых возмещений, не показало никакой связи между использованием тегасерода и побочными эффектами сердечно-сосудистой системы. 14 Тегасерод мог облегчить симптомы запора, потому что он ускоряет как ороцекальное транзитное время, так и наполнение проксимального отдела толстой кишки через 6 часов. 15 Одобрение FDA было основано на результатах 2 крупных исследований, которые считались высококачественными, поскольку они были проспективными, плацебо-контролируемыми, рандомизированными, двойными слепыми, многоцентровыми исследованиями продолжительностью 12 недель и с четко определенными первичными исследованиями. и вторичные конечные точки. 16 , 17

Прукалоприд Прукалоприд (Резолор, Шир) является агонистом 5-HT 4 , который в настоящее время одобрен для лечения хронических запоров в Европе, но еще не одобрен FDA для использование в США. Прукалоприд, селективное производное дигидробензофуранкарбоксамида, с высоким сродством связывается с рецептором 5-HT 4 (). Препарат хорошо всасывается (биодоступность при приеме внутрь составляет 90%), большая часть выводится с мочой (60% -70%), фармакокинетический профиль не изменяется при приеме пищи, и он имеет незначительную активность в человеческом эфире. -го калиевый канал. 18 , 19

Структура прукалоприда.

Эффективность и безопасность прукалоприда для лечения хронического запора оценивалась в 3 крупных исследованиях, которые были по существу идентичны по дизайну – многоцентровые рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые исследования в параллельных группах, проведенные в течение 12 недель. 20 22 Пациенты были рандомизированы на прием прукалоприда (2 или 4 мг) или плацебо один раз в сутки после измерения симптомов в течение 2 недель.Первичной конечной точкой эффективности была доля пациентов, у которых было 3 или более полных спонтанных опорожнения кишечника (CSBM) в неделю, усредненная за 12-недельный период, в анализе намерения лечиться. В первом исследовании было рандомизировано 620 пациентов (88% женщин; средний возраст 48 лет). Первичная конечная точка (≥3 CSBM в неделю) была достигнута у 31% тех, кто принимал 2 мг прукалоприда, 28% тех, кто принимал 4 мг, и 12% тех, кто принимал плацебо ( P <0,001 для обеих групп исследования) . 20 Во второе исследование было включено 720 пациентов (средний возраст 48 лет.1 год) со средней продолжительностью запора около 18 лет. 21 Пациенты, получавшие прукалоприд (как в дозе 2, так и в 4 мг), с большей вероятностью соответствовали первичной конечной точке, чем пациенты, получавшие плацебо ( P <0,01 и P <0,001, соответственно), и эти пациенты также сообщили об улучшении нескольких вторичных конечных точек, включая процент дефекации с нормальной консистенцией ( P <0,05 для обеих групп) и процент испражнений, не связанных с натуживанием ( P <.01 для обеих групп). В третьем исследовании, в котором участвовал 651 пациент (средний возраст 47,9 года), 23,9% и 23,5% пациентов, получавших прукалоприд, достигли основной конечной точки по сравнению с пациентами, получавшими плацебо ( P <0,01 для обеих групп). 22 Что касается серьезных побочных эффектов, ни в одном из испытаний не сообщалось о летальных исходах.

Не было обнаружено клинически значимых различий в химическом составе сыворотки, электрокардиографических данных, результатах анализа мочи или гематологических данных.Ни один пациент в группе плацебо не прекратил прием лекарства из-за диареи, хотя от 1,5% до 4,4% пациентов, принимавших прукалоприд, прекратили прием лекарства из-за диареи (дозы 2 и 4 мг соответственно). Неблагоприятные события, приведшие к прекращению лечения, состояли в основном из головной боли, тошноты, диареи и боли в животе и обычно возникали в течение первых нескольких дней лечения. Стоит отметить, что на основе баланса между эффективностью и побочными эффектами на рынок была выведена доза 2 мг, а не 4 мг.

Велусетраг Велусетраг является еще одним высокоселективным агонистом 5-HT 4 , не оказывающим заметного воздействия на калиевые каналы человека, связанные с эфирным движением. 23 Эффекты велусетрага на желудочно-кишечный транзит были оценены в исследовании диапазона доз с участием 60 здоровых добровольцев. 24 Разовые дозы велусетрага (30 и 50 мг), но не плацебо, ускорение прохождения через толстую кишку, измеренное по наполнению толстой кишки через 6 часов ( P <0,038) и геометрическому центру через 24 часа ( P <.001). В фазе 2B исследования диапазона доз сравнивали эффекты велузетрага (15, 30 или 50 мг) с плацебо в течение 4 недель у 401 взрослого (средний возраст 45,1 года; 92% женщин), страдающих хроническим запором. 25 Авторы сообщили, что все дозы велусетрага улучшали частоту стула и его консистенцию, а также снижали напряжение по сравнению с плацебо ( P <0,01–0,0001). Диарея возникла у 11–15% пациентов, получавших велусетраг, по сравнению с 1% пациентов, рандомизированных в группу плацебо. Для подтверждения этих результатов и определения того, является ли велузетраг жизнеспособным вариантом лечения пациентов с хроническим запором, потребуются крупные рандомизированные плацебо-контролируемые исследования.

Секретагоги

Любипростон Любипростон (Амитиза, Сукампо / Такеда) классифицируется как простон, соединение бициклических жирных кислот, полученное из метаболита простагландина E 1 (). 26 Любипростон ускоряет транзит по кишечнику и толстой кишке, якобы за счет активации хлоридных каналов ClC-2 на апикальной мембране эпителиальных клеток. 27 29 Активация хлоридных каналов ClC-2 вызывает отток хлорида в просвет желудочно-кишечного тракта; за этим следует истечение натрия, а затем воды для поддержания как изоэлектрического, так и изотонического равновесия.В нескольких исследованиях было высказано предположение, что действие любипростона не может быть полностью связано с активацией хлоридного канала ClC-2. Бассил и его коллеги обнаружили, что любипростон вызывает сокращение продольных мышц желудка крысы и человека, 30 , тогда как другие исследователи продемонстрировали, что любипростон увеличивает сократимость круговых, но не продольных гладких мышц посредством пути рецептора 1 простагландина E. 31 Монослойные культуры клеток Т84 были использованы для демонстрации того, что любипростон стимулирует секрецию кишечной жидкости посредством передачи сигналов простаноидных рецепторов (EP 4 рецепторов), 32 , тогда как другие исследователи обнаружили, что любипростон может активировать трансмембранный регулятор муковисцидоза (CFTR). через рецептор EP 4 . 33

Механизм действия любипростона.

Любипростон был одобрен для лечения хронического запора в 2006 году, частично на основании результатов 2-х отдельных многоцентровых исследований фазы 3, проведенных после первоначального исследования диапазона доз. 34 36 Пациенты были классифицированы как имеющие симптомы хронического запора на основании модифицированных критериев Рима II. 34 В первом исследовании приняли участие 242 человека (средний возраст 48,6 года; 90% женщины;> 84% белые) из 20 центров по всей территории Соединенных Штатов. 35 Пациенты были рандомизированы для приема лубипростона (24 мкг) или плацебо два раза в день во время еды после 2-недельного исходного периода. Рецептурные и безрецептурные средства от запора были запрещены во время периодов вымывания и исследования, хотя бисакодиловые свечи или клизмы с фосфатом натрия были доступны в качестве «спасательной» терапии для тех субъектов, у которых не было опорожнения кишечника в течение 3 или более дней подряд. По сравнению с пациентами, получавшими плацебо, в группе лечения было больше спонтанных испражнений (SBM) в течение недели 1 (5.7 против 3,5; P = 0,0001), и эффект сохранялся в течение каждой из последующих недель исследования. У большего процента пациентов, получавших любипростон, SBM была в течение 24 часов (56,7% против 36,9%; P = 0,0024) и в течение 48 часов (80,0% против 60,7%; P = 0,0013). Процент пациентов, которым потребовались спасательные препараты, был одинаковым в 2 группах на исходном уровне, но процент снизился в группе любипростона к концу периода исследования (35,6% против 50,8%; P =.0357). Показатели симптомов у пациентов, получавших любипростон, были значительно улучшены по сравнению с пациентами, получавшими плацебо в течение недель с 1 по 4, в отношении консистенции стула ( P <0,0001), напряжения ( P ≤,0001) и степени тяжести. запора ( P ≤,0003). Вздутие живота уменьшилось с помощью любипростона по сравнению с плацебо в течение недель 1 и 2 ( P ≤ 031), а оценка дискомфорта в животе значительно улучшилась на 2-4 неделе ( P ≤.045). По крайней мере, об одном нежелательном явлении сообщили 70% субъектов, принимавших любипростон, по сравнению с 50,8% пациентов, получавших плацебо ( P = 0,0026). Наиболее частым нежелательным явлением, связанным с лечением, была тошнота, которая наблюдалась у 31,7% пациентов группы любипростона и 3,3% группы плацебо ( P <0,001). Из-за тошноты 5% пациентов выбыли из исследования.

В исследование второй фазы 3 было включено 237 субъектов (средний возраст 45,8 года; 88% женщин). 36 У пациентов, принимавших любипростон, наблюдалось значительное увеличение еженедельной частоты дефекации (5.9 против 4,00; P <0,0001). Как и в ранее описанных исследованиях, пациенты, принимавшие любипростон, сообщили об улучшении субъективных показателей запора, и больше пациентов в группе любипростона, чем в группе плацебо, имели SBM в течение первых 24 часов (61% против 31%; P < .0001). Наиболее частыми побочными эффектами снова были тошнота, головная боль и диарея. Тошнота от легкой до умеренной чаще возникала в группе, получавшей любипростон, чем в группе плацебо во втором исследовании (21% против 4.2%; P Значение не сообщается). О серьезных побочных эффектах не сообщалось; 15 пациентов, принимавших лубипростон, выбыли из второго испытания.

Долгосрочная безопасность и эффективность любипростона были оценены в проспективном открытом исследовании 248 пациентов, получавших 24 мкг любипростона два раза в день в течение 48 недель (модифицированные критерии Рима II; средний возраст 51 год; 84% женщин. ) 37 ; 127 пациентов (51%) завершили исследование. Тошнота (19,8% участников) и диарея (9,7%) были двумя наиболее частыми нежелательными явлениями, которые были разделены на легкие и умеренные.В общей сложности 33 пациента (13,3%) выбыли из исследования; тошнота была наиболее частой причиной (5,2%), за ней следовали вздутие живота (2%), головная боль и боль в животе (по 1,6%) и диарея (1,2%). Не было отмечено клинически значимых изменений массы тела, показателей жизнедеятельности, результатов физикального обследования, результатов анализа мочи, уровня электролитов, результатов тестов функции печени или общего количества клеток крови. Считалось, что одно серьезное нежелательное явление могло быть связано с приемом лекарств; в результате нормальной беременности родился ребенок с двумя косолапостями.Следует отметить, что любипростон недоступен в Европе.

Линаклотид Линаклотид (Linzess, Forest Laboratories и Ironwood Pharmaceuticals) представляет собой 14-аминокислотный пептид, который стимулирует кишечные рецепторы гуанилатциклазы типа C (GC-C) (). 38 Линаклотид устойчив к кислотам и протеазам. Он минимально всасывается и не обнаруживается в системном кровотоке в терапевтических дозах. Линаклотид имитирует действие эндогенного гуанилина (15 аминокислот) и урогуанилина (16 аминокислот), оба из которых активируют рецептор GC-C. 39 , 40 GC-C экспрессируется на высоких уровнях в тонком и толстом кишечнике, но на низких уровнях в желудке. Активация GC-C стимулирует выработку циклического гуанозинмонофосфата (cGMP) из гуанозинтрифосфата, что затем увеличивает поток электролитов (HCO 3 и Cl ) и воды в просвет желудочно-кишечного тракта. (). 41 В результате увеличивается желудочно-кишечный транзит. 42 Кроме того, стимуляция рецептора GC-C на эпителиальных клетках кишечника и высвобождение цГМФ в серозную оболочку снижают висцеральную гипералгезию. 43

Механизм действия линаклотида.

CFTR, трансмембранный рецептор муковисцидоза; цГМФ, циклический гуанозинмонофосфат; GC-C, гуанилатциклаза типа C; ГТФ, гуанозинтрифосфат; PKG, протеинкиназа G.

Безопасность и эффективность линаклотида при хроническом запоре оценивалась в течение 12 недель в 2 больших параллельных рандомизированных плацебо-контролируемых двойных слепых испытаниях с участием 1272 пациентов, принимавших 2 разные дозы (145 и 290 мкг). . 44 ​​ Испытание 01 включало 630 пациентов, а испытание 303 включало 642 пациента (средний возраст 48 лет; 89% женщины). Первичная конечная точка обоих испытаний была определена априори как комбинированная конечная точка 3 или более CSBM в неделю и увеличение по крайней мере на 1 CSBM в неделю по сравнению с исходным уровнем в течение как минимум 9 из 12 недель. Вторичные конечные точки включали измерения частоты стула, его консистенции, тяжести напряжения, дискомфорта в животе, вздутия живота и общей тяжести запора. Авторы сообщили, что прием линаклотида один раз в день вызывает раннее и стойкое уменьшение кишечных и абдоминальных симптомов и увеличение SBM и CSBM в течение первой недели лечения.В течение 12-недельного периода исследования основная конечная точка (12-недельный общий ответ CSBM в течение> 9 из 12 недель) была достигнута в обоих испытаниях 01 (16,0% и 21,3% по сравнению с 6,0% для плацебо; P = 0,0012 и P <0,0001) и испытании 303 (21,2% и 19,4% против 3,3% для плацебо; P <0,0001). Эти преимущества сохранились, когда данные были объединены и проанализированы в течение недель с 1 по 12. Вторичные конечные точки с линаклотидом, включая CSBM в неделю, SBM в неделю, консистенция стула, напряжение, тяжесть запора, дискомфорт в животе и вздутие живота, превосходили таковые с плацебо, и различия были статистически значимыми в обоих исследованиях для каждой дозы линаклотида.

Испытание 303 включало рандомизированное 4-недельное исследование отмены с участием 538 из 642 пациентов. Пациенты, первоначально получавшие линаклотид, либо продолжали принимать линаклотид, либо были переведены на плацебо, в то время как пациенты, получавшие плацебо, были переведены на 290 мкг линаклотида. Показатели CSBM для пациентов, первоначально получавших линаклотид и повторно рандомизированных в группу плацебо, снизились до показателей CSBM для плацебо во время исследования, в то время как показатели CSBM у пациентов, получавших линаклотид, были устойчивыми (полные данные не предоставлены).Показатели CSBM у пациентов, получавших плацебо, которым позже назначали линаклотид, увеличились до уровней, наблюдаемых в течение периода первичного лечения (полные данные отсутствуют). Эффект отскока, характеризующийся ухудшением симптомов запора, не наблюдался после прекращения приема линаклотида. Был обнаружен значительный лечебный эффект в отношении хронических запоров, кишечных и абдоминальных симптомов, а также общие оценки ( r значения 0,51–0,60, 0,46–0,59 и 0,44–0,59, соответственно). Авторы сообщили об 1 смерти в этом исследовании, которая была вызвана передозировкой фентанила и не считалась связанной с исследуемым препаратом.Побочные эффекты произошли у 2,1% пациентов, получавших плацебо, и у 1,4% и 2,6% пациентов, получавших линаклотид (дозы 145 и 290 мкг, соответственно). Частота прекращения приема из-за побочных эффектов составила 4,2% у пациентов, получавших плацебо, 7,9% у пациентов, получавших 145 мкг линаклотида, и 7,3% у пациентов, получавших 290 мкг линаклотида. Прекращение приема исследуемого препарата и нежелательные явления были связаны в первую очередь с проблемами желудочно-кишечного тракта, а наиболее частыми нежелательными явлениями со стороны желудочно-кишечного тракта были диарея, метеоризм и боль в животе.Не было обнаружено клинически значимых различий между 3 группами в отношении результатов электрокардиографии, основных показателей жизнедеятельности, химического состава крови, результатов анализа мочи или гематологических показателей.

Plecanatide Plecanatide (Synergy Pharmaceuticals) представляет собой агонист GC-C из 16 аминокислот, который структурно и функционально почти идентичен человеческому гормону урокуанилину. 45 Как и в случае с линаклотидом, связывание плеканатида с трансмембранными кишечными рецепторами стимулирует повышенную продукцию внутриклеточного цГМФ, который активирует CFTR и увеличивает секрецию жидкости и ионов в просвет желудочно-кишечного тракта.Большое многоцентровое исследование по оценке безопасности и эффективности плеканатида у 951 пациента с хроническим запором было завершено в 2012 году; полные данные ожидают публикации. 46 Участники исследования были рандомизированы в 4 группы исследования, в которых различные дозы плеканатида (0,3, 1,0 и 3,0 мг) сравнивались с плацебо в течение 12-недельного периода. Статистически значимое улучшение количества CSBM было отмечено для всех доз плеканатида по сравнению с плацебо; Наибольшее улучшение наблюдалось при дозе плеканатида 3 мг.Более чем у половины пациентов в группе, получавшей 3 мг плеканатида, наблюдалось увеличение по крайней мере на 1 CSBM в неделю по сравнению с исходным уровнем (52,3% против 36,8% для плацебо; P <0,001). Наиболее частым нежелательным явлением была диарея (9,7% для 3 мг плеканатида против 1,3% для плацебо).

Новые агенты: агенты, модифицирующие желчные кислоты

Желчные кислоты вызывают диарею, увеличивая секрецию жидкости и электролитов в толстой кишке, а также стимулируя продвижение в толстой кишке. 47 , 48 Элобиксибат (Ajinomoto Pharmaceuticals) – новый пероральный агент, который ингибирует переносчик желчных кислот в подвздошной кишке и, следовательно, увеличивает поток желчи в толстую кишку.В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с увеличением дозы (0,1, 0,3, 1, 3 и 10 мг в день) с участием 30 пациентов (средний возраст 61,5 года; 76% женщин) с хроническим запором были назначены 2 самые высокие дозы элобиксибата. ускоренный толстокишечный транзит. 49 В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 36 женщин с хроническим запором 14 дней лечения 20 мг элобиксибата улучшили транзит по толстой кишке через 24 часа и улучшили консистенцию стула. 50 Транзит по толстой кишке через 48 часов был ускорен как при дозе 15, так и при дозе 20 мг по сравнению с плацебо ( P =.002 и P <0,001 соответственно). Пациенты сообщили об улучшении консистенции стула и повышении напряжения. Опорожнение желудка у пациентов, получавших элобиксибат, оказалось немного задержанным по сравнению с опорожнением желудка у пациентов, получавших плацебо, хотя это различие не было статистически значимым.

Крупнейшее исследование элобиксибата, опубликованное на сегодняшний день, включило 190 пациентов (средний возраст 48 лет; 90% женщин) в рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое 8-недельное исследование в 45 центрах США. 51 Пациенты соответствовали модифицированным Римским III критериям хронического запора; первичной конечной точкой было изменение частоты SBM в течение недели 1 по сравнению с исходным уровнем. Пациенты были рандомизированы в 1 из 4 групп ежедневного перорального лечения (плацебо или доза элобиксибата в дозе 5, 10 или 15 мг). Авторы сообщили о значительном улучшении количества SBM (первичная конечная точка) в группах лечения 10 мг (4,0 SBM) и 15 мг (5,4 SBM) ( P <0,002 и P <0,001, соответственно) по сравнению с группой плацебо (1.7 SBM). Значительно больше пациентов, получавших элобиксибат (10 или 15 мг), чем пациенты, получавшие плацебо, сообщили о SBM в течение 24 часов после приема первой дозы лекарства ( P = 0,012). Вторичные конечные точки, включая снижение напряжения, улучшение консистенции стула и увеличение CSBM и частоты стула на 8 неделе, были лучше в группах 10 и 15 мг по сравнению с группой плацебо, и различия были статистически значимыми. О нежелательных явлениях сообщили 54% пациентов, а о тяжелых – 7%.Наиболее частыми были боли в животе и диарея, и они были дозозависимыми. Прием исследуемого препарата прекратили 15% пациентов (6 в группе плацебо и 23 в группах элобиксибата). В большинстве случаев прекращение приема было из-за боли в животе и диареи. Уровень общего холестерина снизился в группах лечения 10 и 15 мг. Необходимы дальнейшие испытания, чтобы определить, можно ли поддерживать заявленную эффективность в течение длительного периода времени, а также являются ли побочные эффекты краткосрочными и / или переносимыми.

Хирургические варианты

Стимуляция крестцового нерва

Первый отчет об электрической стимуляции для улучшения перистальтики толстой кишки был опубликован в 1995 году. частота как у пациентов с запором с медленным прохождением, так и у пациентов с запором с нормальным прохождением, резистентным к стандартной терапии (т. е. «тяжелые» пациенты с запором).SNS – это малоинвазивный хирургический вариант для пациентов с хроническим запором, вторичным по причине инерции толстой кишки, ректальной гипочувствительности или затрудненной дефекации, когда симптомы остаются невосприимчивыми к более 12 месяцам медикаментозного и поведенческого лечения. 53 Соответствующие критериям пациенты проходят 2-3-недельную оценку периферических нервов, во время которой временный электрод стимулирует афферентный отток из S3; значительный клинический ответ на электрическую стимуляцию является показанием для постоянной имплантации устройства SNS ().

Стимуляция крестцового нерва.

Перепечатано с разрешения Medtronic Images, Inc. © 2006. InterStim Therapy не одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов для лечения хронических запоров.

Механически SNS, по-видимому, снижает порог максимально переносимого объема в своде прямой кишки, 54 , и было показано, что он индуцирует панколонические антеградные последовательности на суперсенсорных порогах и увеличивает частоту стула как у пациентов с запорами с медленным транзитом, так и у пациентов. у пациентов с запорами с нормальным транзитом, резистентными к стандартной терапии. 55 Примечательно, что Камм и его коллеги продемонстрировали нормализацию времени прохождения через весь кишечник через 6 месяцев после имплантации постоянного устройства при субсенсорном пороге стимуляции. 56

В обзоре 13 исследований, описывающих результаты SNS при хроническом запоре, Томас и его коллеги сообщили об успешной тестовой стимуляции у 42–100% пациентов. 57 Из 13 рассмотренных исследований о наибольшей успешной реакции на постоянную имплантацию устройства SNS сообщили Камм и его коллеги.В этом многоцентровом проспективном исследовании 45 из 62 пациентов (89% женщин) отметили уменьшение симптомов на 50% в течение 3-недельной оценки периферических нервов, что позволило им перейти к хронической стимуляции. Из этих пациентов 39 (87%) сообщили о значительном увеличении частоты стула, уменьшении напряжения и улучшении легкости эвакуации, а также в половине из 8 разделов Краткого опроса о состоянии здоровья из 36 пунктов (SF-36) во время обследования. средний срок наблюдения 28 месяцев. 56

В 2012 году Говерт и его коллеги проанализировали данные, собранные в 2 проспективных исследованиях, проведенных в 2 центрах третичной медицинской помощи в Европе; эти исследования включали 117 пациентов со стойкими симптомами запора, которым не удалось изменить диету, лекарства и биологическую обратную связь (90% женщин; средний возраст 45 лет). 58 Авторы сообщили, что 68 пациентов (58%) прошли успешную оценку периферических нервов в течение 3-недельного испытательного периода и перешли ко второй части исследования, в которой был имплантирован модулятор крестцового нерва. Пациенты с нормальным транзитом через толстую кишку имели лучший ответ на чрескожную стимуляцию нервов, чем пациенты с медленным транзитом (76% против 52%; P = 0,048), и более молодые пациенты, казалось, реагировали лучше, чем пациенты старшего возраста. Через 1 год после установки модулятора крестцового нерва 61 пациент из первоначально обследованных (52%) продолжил использовать модулятор.Основываясь на их оценках запора по шкале Векснера (0-30), эти пациенты, по-видимому, испытали общее снижение общих симптомов запора (оценка Векснера приблизительно 9; n = 29) по сравнению с исходным уровнем (оценка Векснера приблизительно 18; n = 80. ). Однако, поскольку баллы Векснера не были получены у тех, у кого не удалось оценить периферические нервы, а также у тех, у кого был удален стимулятор (n = 6), трудно оценить эффективность.

Ортис и его коллеги проанализировали данные о предполагаемых исходах, собранные в 2 европейских центрах после имплантации устройства SNS для лечения хронического запора (n = 48; 39% женщин; средний возраст 39 лет). 53 Из 45 пациентов, прошедших оценку периферических нервов, 23 (47,9%; 5 с запором с медленным прохождением, 10 с обструкцией выходного отверстия и 8 с комбинированными причинами запора) перешли к постоянной имплантации устройства. Из пациентов, перенесших хроническую стимуляцию, 14 соответствовали критериям успешного исхода; оценка запора Векснера снизилась с 20,21 (стандартное отклонение [SD] 3,57) на исходном уровне до 5,79 (SD 4,14) при последнем контрольном осмотре ( P <.001), а частота стула увеличилась с 1,4 (стандартное отклонение 0,77) на исходном уровне до 6,07 (стандартное отклонение 2,22) эвакуации в неделю при последнем контрольном осмотре ( P <0,001). Авторы однозначно сообщили, что результаты не различались для разных подтипов запора.

Ноулз и соавторы провели проспективное рандомизированное двойное слепое и плацебо-контролируемое перекрестное исследование (n = 13; 100% женщины) для оценки эффективности терапии SNS для пациентов с хроническим запором, вторичным по отношению к эвакуаторной дисфункции и пониженной чувствительности прямой кишки. 54 После базовой оценки (PRE) и временного размещения устройства SNS пациенты были рандомизированы на 2-недельные интервалы включения / выключения, а затем переключены на противоположный режим работы в общей сложности на 4 недели. Авторы сообщили о значительном уменьшении объема дефекационных желаний (PRE, 277 мл [234-320]; ON, 163 мл [133-193]; OFF, 220 мл [183-237]; P = 0,006) и максимальный допустимый объем (PRE, 350 мл [323-377]; ON, 262 мл [219-305]; OFF, 298 мл [256-340]; P =.012). Они также сообщили о значительном увеличении доли успешных дефекаций (PRE, медиана 43% [0–100] по сравнению с ON, 89% [11–100] по сравнению с OFF, 83% [11–100]; P =. 007) и значительное снижение показателей запора Векснера (PRE, медиана 19 [9-26] против ON, 10 [6-27] против OFF, 13 [5-29]; P = 0,01).

В 2010 году Маеда и его коллеги выполнили ретроспективный обзор неблагоприятных исходов, связанных с SNS при запоре, в одном учреждении (n = 38; 84% женщин; средний возраст 45 лет.6 лет). 59 Авторы сообщили, что 22 пациента (58%) испытали в общей сложности 58 неблагоприятных исходов, связанных с терапией SNS, включая 26 (45%) событий, связанных с потерей эффективности, и 16 (28%) событий, связанных с длительной болью. Из 58 нежелательных явлений 28 (48%) были устранены с помощью перепрограммирования устройства, а 3 нежелательных явления (5,2%) привели к удалению устройства и прекращению терапии SNS.

Резекция толстой кишки

Сэр Арбетнот Лейн впервые задокументировал результаты оперативного лечения запора в 1908 году.В обзоре 48 серий случаев, включающих 11 различных вариантов хирургического лечения взрослых пациентов с хроническим запором (критерии Рима III), связанным с инерцией толстой кишки, Ареби и его коллеги сообщили, что средняя частота стула увеличилась с 1,1 до 19,7 эвакуации в неделю (n = 30 исследований ; 943 из 1443 пациентов [65%]), а послеоперационное использование слабительных снизилось до нуля у 67% пациентов (n = 34 исследования; 971 из 1443 пациентов). 60 Тотальная абдоминальная колэктомия с илеоректальным анастомозом была наиболее распространенной хирургической процедурой (n = 39 исследований; 1046/1443 пациентов [72%]).Независимо от хирургической процедуры, поздние осложнения включали общий риск смерти 2% (n = 45 исследований; 3/1324 пациента), риск послеоперационной непроходимости от 4,5% до 71% (степень тяжести не определена; n = 40 исследований), в целом 18% риск недержания кала (n = 23 исследования; 150/828 пациентов) и общий риск повторного запора 12,5% (n = 36 исследований; 122/973 пациента). Во всех исследованиях подчеркивалась важность надлежащего отбора пациентов при рассмотрении вариантов хирургического лечения, чаще всего в качестве критических предоперационных исследований были одобрены транзит толстой кишки (95%), аноректальная манометрия (88%) и дефекография (78%).

Ноулз и его коллеги предупредили, что, хотя колэктомия часто улучшает частоту стула, большая часть пациентов испытывает стойкие симптомы боли в животе и вздутие живота после операции. 61 Как и большинство других исследователей, Ноулз и его коллеги способствуют тщательному отбору пациентов для хирургического лечения инерции толстой кишки, описывая идеального пациента как пациента с признаками диффузного медленного толстокишечного транзита при нормальном желудочном и тонком кишечном транзите, нормального ректального транзита. ощущение и отсутствие нарушения эвакуации.Высокоселективные предоперационные квалификационные требования сводят к минимуму количество пациентов, которые испытывают стойкую послеоперационную боль в животе и вздутие живота, которые связаны с расстройствами пантерической моторики.

Совсем недавно Вергара-Фернандес и его коллеги при сравнении с опубликованными данными по открытым процедурам сообщили об аналогичных показателях разрешения симптомов и явно более низком уровне послеоперационных осложнений в проспективной серии случаев пациентов (n = 8; 100% женщин). ; средний возраст 38 лет) с изолированной инерцией толстой кишки (критерии Рима II), которым была выполнена лапароскопическая колэктомия с илеоректальным анастомозом. 62 При контрольном осмотре через 1 год частота стула увеличилась с 0,84 (стандартное отклонение 0,24) до 6,75 (стандартное отклонение 3,45) эвакуации в неделю ( P = 0,001). Предоперационное вздутие живота исчезло у 4 пациентов после хирургической процедуры (7/8 пациентов [87,6%] против 3/8 пациентов [37,5%]; P = 0,034). Показатели до- и послеоперационной боли, оцениваемые по 10-балльной визуальной аналоговой шкале, снизились с дооперационного среднего 6,6 (SD 0,3) до послеоперационного среднего 3,6 (SD 2,3). Ни один из пациентов не сообщил о недержании жидкого или твердого материала ни в предоперационном, ни в послеоперационном периоде.Наконец, авторы сообщили о значительном увеличении всех 8 доменов SF-36.

Несколько авторов рекомендуют испытание минимально инвазивного SNS для лечения пациентов с изолированной инерцией толстой кишки, резистентной к медикаментозному и поведенческому лечению перед колэктомией, 61 , хотя на сегодняшний день нет исследований, напрямую сравнивающих эффективность SNS и окончательные хирургические варианты для лечение изолированного медленного запора. Наконец, рекомендуется предоперационное психологическое тестирование и соответствующее лечение перед всеми операциями по поводу хронического запора, поскольку симптомы хронического запора со значительной психологической этиологией демонстрируют лишь умеренный ответ на хирургическое лечение. 57 , 60 , 61

Лекарства, отпускаемые по рецепту и хирургические методы лечения

Резюме

Запор – это очень распространенное заболевание, которое поражает людей независимо от возраста, расы, пола или социально-экономического статуса. Для многих пациентов запор является хроническим заболеванием, снижающим качество жизни. Хронический запор также ложится значительным экономическим бременем на систему здравоохранения. Лечение запора остается проблематичным как для пациентов, так и для медицинских работников по ряду причин, включая отсутствие специфичности симптомов, противоречивую взаимосвязь между лежащей в основе патофизиологии и возникновением симптомов, а также различные и непредсказуемые реакции пациентов на лекарства.Для лечения симптомов запора используется большое количество средств, отпускаемых без рецепта, хотя многие из этих средств неэффективны, а данные, подтверждающие их использование, ограничены и, как правило, низкого качества. Пациенты, направляемые на консультацию, обычно не прошли терапию безрецептурными препаратами и нуждаются в лекарствах, отпускаемых по рецепту, или, возможно, даже в хирургическом лечении. В этой статье обсуждаются методы лечения и хирургические варианты лечения хронического идиопатического запора.

Ключевые слова: Хронический запор, тегасерод, линаклотид, любипростон, агенты, модифицирующие желчные кислоты, хенодезоксихолевая кислота, стимуляция крестцового нерва

Хронический идиопатический запор – это широко распространенное заболевание, которым страдает примерно 14% взрослого населения США. 1 Хотя хронический идиопатический запор, как правило, считается доброкачественным процессом, он оказывает значительное влияние на систему здравоохранения в отношении как увеличения затрат, так и снижения качества жизни. 2 , 3 Симптомы запора варьируются от человека к человеку. В исследовании, в котором участвовали 557 пациентов с хроническим запором, большинство (79%) респондентов сообщили о напряжении, твердом стуле на 71%, дискомфорте в животе 62%, вздутии живота 57% и 54% чувстве неполного опорожнения кишечника после дефекации; о нечастых испражнениях сообщили 57%. 4 Эти многочисленные симптомы изменили определение запора, уменьшив частоту стула как единственного признака запора. Римские III критерии функционального запора, которые часто используются для выявления пациентов с хроническим идиопатическим запором, показаны в. 5 Американская гастроэнтерологическая ассоциация недавно опубликовала рекомендации по диагностике и лечению запоров; критерии для этих руководств перечислены в для сравнения. 6 В этих рекомендациях пациенты классифицируются в 1 из 3 групп (запор с нормальным транзитом, дисфункция тазового дна и запор с медленным транзитом) на основе результатов аноректального тестирования и оценки транзита по толстой кишке. К сожалению, тесты для оценки аноректальной функции и функции толстой кишки не везде широко доступны, что может затруднить точную диагностику подтипов хронического идиопатического запора в сельских и недостаточно обслуживаемых районах.

Таблица 1.

Римские критерии III для функционального запора

Два или более из следующих симптомов в течение 3 месяцев или дольше, с началом не менее чем за 6 месяцев до постановки диагноза, и симптомы присутствуют как минимум в 25% случаев. время:
  • Напряжения

  • Жесткий стул или сцибала

  • Ощущение неполного опорожнения

  • Ощущение аноректальной обструкции / блокады

  • 3 Ручные маневры (деформация пальца, чем пальцы)

  • 936 9000 испражнения в неделю

Кроме того, пациенты не могут соответствовать критериям воспалительного заболевания кишечника.

Таблица 2.

Критерии Американской гастроэнтерологической ассоциации для хронического запора

Пациенты должны быть классифицированы с помощью аноректального тестирования и оценки толстого кишечника в 1 из 3 групп:
  • Нормально-транзитный запор

  • Дисфункция тазового дна (расстройства дефекации)

  • Медленно протекающий запор

Эффективное лечение хронического идиопатического запора остается проблематичным по ряду причин.Во-первых, симптомы неточно отражают лежащую в основе патофизиологию. Во-вторых, симптомы – плохой предиктор реакции на лекарства. В-третьих, пациенты со схожими симптомами часто по-разному реагируют на одно и то же лекарство. В-четвертых, у пациентов могут быть перекрывающиеся процессы, вызывающие симптомы запора (например, хронический запор и перекрывающаяся дисфункция тазового дна), и поэтому может потребоваться 2 различных терапевтических вмешательства. Наконец, ни одно лекарство не является одинаково эффективным для всех пациентов с запорами.Учитывая сложность этого расстройства, цель этой статьи – рассмотреть доступные рецептурные лекарства () и варианты хирургического лечения хронического запора на основе научно-обоснованного подхода.

Таблица 3.

Фармакологические препараты для лечения запора по рецепту

  • Осмотические агенты

  • Агонисты серотонина (тегасерод, прукалоприд и велусетраг)

  • Секретагенты (любипростон, линаклотид и плеканатид)

  • 1 хелатоидеодифицирующие белки кислоты

Поиск литературы

Был проведен поиск опубликованной литературы, включенной в базы данных PubMed, Ovid MEDLINE и EMBASE.Для PubMed (1966 – июль 2014), Ovid MEDLINE (1966 – июль 2014) и EMBASE (1980 – июль 2014) поисковые запросы запор, хронический запор, и функциональный запор (английский язык) были объединены с другими поисковые запросы, среди которых были лекарства / лекарства (осмотические агенты, полиэтиленгликоль, желчная кислота, хенодезоксихолевая кислота, A3309, тегасерод, прукалоприд, велусетраг, любипростон, линаклотид, плеканатид, хирургия, стимуляция крестцового нерва, и 32 резекция толстой кишки ).Затем результаты были дополнительно уточнены, включив в них только испытания на людях, полностью опубликованные рукописи, рандомизированные клинические испытания и статьи на английском языке. Результаты, опубликованные только в абстрактной форме, обычно не включались, если только они не представляли значительный клинический интерес. Ссылки в исследованиях, которые соответствовали критериям отбора, были вручную проверены на предмет других потенциально релевантных исследований.

Лекарства

Полиэтиленгликоль

Осмотические слабительные содержат плохо абсорбируемые вещества, которые служат осмотическими агентами, втягивая воду в просвет кишечника и удерживая ее там.Хотя некоторые осмотические слабительные, такие как молоко магнезии и полиэтиленгликоль (ПЭГ), продаются без рецепта, многие пациенты по-прежнему получают ПЭГ по рецепту, поэтому его упоминание здесь оправдано. ПЭГ представляет собой неабсорбируемый и неметаболизированный полимер, который изготавливается с электролитами или без них. Систематический обзор обнаружил доказательства того, что ПЭГ эффективно улучшает частоту и консистенцию стула. 7 В многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании оценивали терапевтический эффект ежедневных доз ПЭГ при лечении хронических запоров (n = 48). 8 По сравнению с плацебо раствор ПЭГ вызывал статистически значимое увеличение еженедельной дефекации через 4 недели и в конце 8-недельного исследования (4,8 ± 2,3 для ПЭГ против 2,8 ± 1,6 для плацебо; P <. 002) и значительное уменьшение натуживания при дефекации ( P <0,01), твердости стула ( P <0,02) и использования слабительных ( P <0,03). В другом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании измерялась долгосрочная терапевтическая эффективность, безопасность и переносимость низких суточных доз изосмотического ПЭГ. 9 Успешное лечение запора, в соответствии с первичной переменной эффективности, определялось как облегчение симптомов запора, включенных в модифицированные Римские критерии. Об этой конечной точке сообщили значительно ( P <0,001) большее количество пациентов, получавших ПЭГ, чем пациентов, получавших плацебо, в течение 6-месячного периода лечения. Многие другие рандомизированные контролируемые испытания показали аналогичную эффективность. 10 , 11 ПЭГ хорошо переносился, и побочные эффекты в виде спазмов в животе, метеоризма и тошноты были редкими.Также были проведены испытания по сравнению ПЭГ с другими слабительными средствами. ПЭГ более эффективен, чем лактулоза 11 при учащении стула, и другое исследование показало, что ПЭГ более эффективен, чем тегасерод (Zelnorm, Novartis). 12 Хотя ПЭГ обычно используется при лечении хронического запора, он одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) только для лечения острого запора.

Агонисты рецепторов серотонина

Тегасерод Тегасерод заслуживает краткого упоминания, потому что это единственный агонист рецепторов серотонина (5-HT 4 ), одобренный FDA (в 2004 г.) для лечения хронических идиопатических запоров.Однако тегасерод был удален с североамериканского рынка в марте 2007 года из-за опасений по поводу потенциальных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, 13 , хотя последующее исследование, в котором использовалась база данных страховых возмещений, не показало никакой связи между использованием тегасерода и побочными эффектами сердечно-сосудистой системы. 14 Тегасерод мог облегчить симптомы запора, потому что он ускоряет как ороцекальное транзитное время, так и наполнение проксимального отдела толстой кишки через 6 часов. 15 Одобрение FDA было основано на результатах 2 крупных исследований, которые считались высококачественными, поскольку они были проспективными, плацебо-контролируемыми, рандомизированными, двойными слепыми, многоцентровыми исследованиями продолжительностью 12 недель и с четко определенными первичными исследованиями. и вторичные конечные точки. 16 , 17

Прукалоприд Прукалоприд (Резолор, Шир) является агонистом 5-HT 4 , который в настоящее время одобрен для лечения хронических запоров в Европе, но еще не одобрен FDA для использование в США. Прукалоприд, селективное производное дигидробензофуранкарбоксамида, с высоким сродством связывается с рецептором 5-HT 4 (). Препарат хорошо всасывается (биодоступность при приеме внутрь составляет 90%), большая часть выводится с мочой (60% -70%), фармакокинетический профиль не изменяется при приеме пищи, и он имеет незначительную активность в человеческом эфире. -го калиевый канал. 18 , 19

Структура прукалоприда.

Эффективность и безопасность прукалоприда для лечения хронического запора оценивалась в 3 крупных исследованиях, которые были по существу идентичны по дизайну – многоцентровые рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые исследования в параллельных группах, проведенные в течение 12 недель. 20 22 Пациенты были рандомизированы на прием прукалоприда (2 или 4 мг) или плацебо один раз в сутки после измерения симптомов в течение 2 недель.Первичной конечной точкой эффективности была доля пациентов, у которых было 3 или более полных спонтанных опорожнения кишечника (CSBM) в неделю, усредненная за 12-недельный период, в анализе намерения лечиться. В первом исследовании было рандомизировано 620 пациентов (88% женщин; средний возраст 48 лет). Первичная конечная точка (≥3 CSBM в неделю) была достигнута у 31% тех, кто принимал 2 мг прукалоприда, 28% тех, кто принимал 4 мг, и 12% тех, кто принимал плацебо ( P <0,001 для обеих групп исследования) . 20 Во второе исследование было включено 720 пациентов (средний возраст 48 лет.1 год) со средней продолжительностью запора около 18 лет. 21 Пациенты, получавшие прукалоприд (как в дозе 2, так и в 4 мг), с большей вероятностью соответствовали первичной конечной точке, чем пациенты, получавшие плацебо ( P <0,01 и P <0,001, соответственно), и эти пациенты также сообщили об улучшении нескольких вторичных конечных точек, включая процент дефекации с нормальной консистенцией ( P <0,05 для обеих групп) и процент испражнений, не связанных с натуживанием ( P <.01 для обеих групп). В третьем исследовании, в котором участвовал 651 пациент (средний возраст 47,9 года), 23,9% и 23,5% пациентов, получавших прукалоприд, достигли основной конечной точки по сравнению с пациентами, получавшими плацебо ( P <0,01 для обеих групп). 22 Что касается серьезных побочных эффектов, ни в одном из испытаний не сообщалось о летальных исходах.

Не было обнаружено клинически значимых различий в химическом составе сыворотки, электрокардиографических данных, результатах анализа мочи или гематологических данных.Ни один пациент в группе плацебо не прекратил прием лекарства из-за диареи, хотя от 1,5% до 4,4% пациентов, принимавших прукалоприд, прекратили прием лекарства из-за диареи (дозы 2 и 4 мг соответственно). Неблагоприятные события, приведшие к прекращению лечения, состояли в основном из головной боли, тошноты, диареи и боли в животе и обычно возникали в течение первых нескольких дней лечения. Стоит отметить, что на основе баланса между эффективностью и побочными эффектами на рынок была выведена доза 2 мг, а не 4 мг.

Велусетраг Велусетраг является еще одним высокоселективным агонистом 5-HT 4 , не оказывающим заметного воздействия на калиевые каналы человека, связанные с эфирным движением. 23 Эффекты велусетрага на желудочно-кишечный транзит были оценены в исследовании диапазона доз с участием 60 здоровых добровольцев. 24 Разовые дозы велусетрага (30 и 50 мг), но не плацебо, ускорение прохождения через толстую кишку, измеренное по наполнению толстой кишки через 6 часов ( P <0,038) и геометрическому центру через 24 часа ( P <.001). В фазе 2B исследования диапазона доз сравнивали эффекты велузетрага (15, 30 или 50 мг) с плацебо в течение 4 недель у 401 взрослого (средний возраст 45,1 года; 92% женщин), страдающих хроническим запором. 25 Авторы сообщили, что все дозы велусетрага улучшали частоту стула и его консистенцию, а также снижали напряжение по сравнению с плацебо ( P <0,01–0,0001). Диарея возникла у 11–15% пациентов, получавших велусетраг, по сравнению с 1% пациентов, рандомизированных в группу плацебо. Для подтверждения этих результатов и определения того, является ли велузетраг жизнеспособным вариантом лечения пациентов с хроническим запором, потребуются крупные рандомизированные плацебо-контролируемые исследования.

Секретагоги

Любипростон Любипростон (Амитиза, Сукампо / Такеда) классифицируется как простон, соединение бициклических жирных кислот, полученное из метаболита простагландина E 1 (). 26 Любипростон ускоряет транзит по кишечнику и толстой кишке, якобы за счет активации хлоридных каналов ClC-2 на апикальной мембране эпителиальных клеток. 27 29 Активация хлоридных каналов ClC-2 вызывает отток хлорида в просвет желудочно-кишечного тракта; за этим следует истечение натрия, а затем воды для поддержания как изоэлектрического, так и изотонического равновесия.В нескольких исследованиях было высказано предположение, что действие любипростона не может быть полностью связано с активацией хлоридного канала ClC-2. Бассил и его коллеги обнаружили, что любипростон вызывает сокращение продольных мышц желудка крысы и человека, 30 , тогда как другие исследователи продемонстрировали, что любипростон увеличивает сократимость круговых, но не продольных гладких мышц посредством пути рецептора 1 простагландина E. 31 Монослойные культуры клеток Т84 были использованы для демонстрации того, что любипростон стимулирует секрецию кишечной жидкости посредством передачи сигналов простаноидных рецепторов (EP 4 рецепторов), 32 , тогда как другие исследователи обнаружили, что любипростон может активировать трансмембранный регулятор муковисцидоза (CFTR). через рецептор EP 4 . 33

Механизм действия любипростона.

Любипростон был одобрен для лечения хронического запора в 2006 году, частично на основании результатов 2-х отдельных многоцентровых исследований фазы 3, проведенных после первоначального исследования диапазона доз. 34 36 Пациенты были классифицированы как имеющие симптомы хронического запора на основании модифицированных критериев Рима II. 34 В первом исследовании приняли участие 242 человека (средний возраст 48,6 года; 90% женщины;> 84% белые) из 20 центров по всей территории Соединенных Штатов. 35 Пациенты были рандомизированы для приема лубипростона (24 мкг) или плацебо два раза в день во время еды после 2-недельного исходного периода. Рецептурные и безрецептурные средства от запора были запрещены во время периодов вымывания и исследования, хотя бисакодиловые свечи или клизмы с фосфатом натрия были доступны в качестве «спасательной» терапии для тех субъектов, у которых не было опорожнения кишечника в течение 3 или более дней подряд. По сравнению с пациентами, получавшими плацебо, в группе лечения было больше спонтанных испражнений (SBM) в течение недели 1 (5.7 против 3,5; P = 0,0001), и эффект сохранялся в течение каждой из последующих недель исследования. У большего процента пациентов, получавших любипростон, SBM была в течение 24 часов (56,7% против 36,9%; P = 0,0024) и в течение 48 часов (80,0% против 60,7%; P = 0,0013). Процент пациентов, которым потребовались спасательные препараты, был одинаковым в 2 группах на исходном уровне, но процент снизился в группе любипростона к концу периода исследования (35,6% против 50,8%; P =.0357). Показатели симптомов у пациентов, получавших любипростон, были значительно улучшены по сравнению с пациентами, получавшими плацебо в течение недель с 1 по 4, в отношении консистенции стула ( P <0,0001), напряжения ( P ≤,0001) и степени тяжести. запора ( P ≤,0003). Вздутие живота уменьшилось с помощью любипростона по сравнению с плацебо в течение недель 1 и 2 ( P ≤ 031), а оценка дискомфорта в животе значительно улучшилась на 2-4 неделе ( P ≤.045). По крайней мере, об одном нежелательном явлении сообщили 70% субъектов, принимавших любипростон, по сравнению с 50,8% пациентов, получавших плацебо ( P = 0,0026). Наиболее частым нежелательным явлением, связанным с лечением, была тошнота, которая наблюдалась у 31,7% пациентов группы любипростона и 3,3% группы плацебо ( P <0,001). Из-за тошноты 5% пациентов выбыли из исследования.

В исследование второй фазы 3 было включено 237 субъектов (средний возраст 45,8 года; 88% женщин). 36 У пациентов, принимавших любипростон, наблюдалось значительное увеличение еженедельной частоты дефекации (5.9 против 4,00; P <0,0001). Как и в ранее описанных исследованиях, пациенты, принимавшие любипростон, сообщили об улучшении субъективных показателей запора, и больше пациентов в группе любипростона, чем в группе плацебо, имели SBM в течение первых 24 часов (61% против 31%; P < .0001). Наиболее частыми побочными эффектами снова были тошнота, головная боль и диарея. Тошнота от легкой до умеренной чаще возникала в группе, получавшей любипростон, чем в группе плацебо во втором исследовании (21% против 4.2%; P Значение не сообщается). О серьезных побочных эффектах не сообщалось; 15 пациентов, принимавших лубипростон, выбыли из второго испытания.

Долгосрочная безопасность и эффективность любипростона были оценены в проспективном открытом исследовании 248 пациентов, получавших 24 мкг любипростона два раза в день в течение 48 недель (модифицированные критерии Рима II; средний возраст 51 год; 84% женщин. ) 37 ; 127 пациентов (51%) завершили исследование. Тошнота (19,8% участников) и диарея (9,7%) были двумя наиболее частыми нежелательными явлениями, которые были разделены на легкие и умеренные.В общей сложности 33 пациента (13,3%) выбыли из исследования; тошнота была наиболее частой причиной (5,2%), за ней следовали вздутие живота (2%), головная боль и боль в животе (по 1,6%) и диарея (1,2%). Не было отмечено клинически значимых изменений массы тела, показателей жизнедеятельности, результатов физикального обследования, результатов анализа мочи, уровня электролитов, результатов тестов функции печени или общего количества клеток крови. Считалось, что одно серьезное нежелательное явление могло быть связано с приемом лекарств; в результате нормальной беременности родился ребенок с двумя косолапостями.Следует отметить, что любипростон недоступен в Европе.

Линаклотид Линаклотид (Linzess, Forest Laboratories и Ironwood Pharmaceuticals) представляет собой 14-аминокислотный пептид, который стимулирует кишечные рецепторы гуанилатциклазы типа C (GC-C) (). 38 Линаклотид устойчив к кислотам и протеазам. Он минимально всасывается и не обнаруживается в системном кровотоке в терапевтических дозах. Линаклотид имитирует действие эндогенного гуанилина (15 аминокислот) и урогуанилина (16 аминокислот), оба из которых активируют рецептор GC-C. 39 , 40 GC-C экспрессируется на высоких уровнях в тонком и толстом кишечнике, но на низких уровнях в желудке. Активация GC-C стимулирует выработку циклического гуанозинмонофосфата (cGMP) из гуанозинтрифосфата, что затем увеличивает поток электролитов (HCO 3 и Cl ) и воды в просвет желудочно-кишечного тракта. (). 41 В результате увеличивается желудочно-кишечный транзит. 42 Кроме того, стимуляция рецептора GC-C на эпителиальных клетках кишечника и высвобождение цГМФ в серозную оболочку снижают висцеральную гипералгезию. 43

Механизм действия линаклотида.

CFTR, трансмембранный рецептор муковисцидоза; цГМФ, циклический гуанозинмонофосфат; GC-C, гуанилатциклаза типа C; ГТФ, гуанозинтрифосфат; PKG, протеинкиназа G.

Безопасность и эффективность линаклотида при хроническом запоре оценивалась в течение 12 недель в 2 больших параллельных рандомизированных плацебо-контролируемых двойных слепых испытаниях с участием 1272 пациентов, принимавших 2 разные дозы (145 и 290 мкг). . 44 ​​ Испытание 01 включало 630 пациентов, а испытание 303 включало 642 пациента (средний возраст 48 лет; 89% женщины). Первичная конечная точка обоих испытаний была определена априори как комбинированная конечная точка 3 или более CSBM в неделю и увеличение по крайней мере на 1 CSBM в неделю по сравнению с исходным уровнем в течение как минимум 9 из 12 недель. Вторичные конечные точки включали измерения частоты стула, его консистенции, тяжести напряжения, дискомфорта в животе, вздутия живота и общей тяжести запора. Авторы сообщили, что прием линаклотида один раз в день вызывает раннее и стойкое уменьшение кишечных и абдоминальных симптомов и увеличение SBM и CSBM в течение первой недели лечения.В течение 12-недельного периода исследования основная конечная точка (12-недельный общий ответ CSBM в течение> 9 из 12 недель) была достигнута в обоих испытаниях 01 (16,0% и 21,3% по сравнению с 6,0% для плацебо; P = 0,0012 и P <0,0001) и испытании 303 (21,2% и 19,4% против 3,3% для плацебо; P <0,0001). Эти преимущества сохранились, когда данные были объединены и проанализированы в течение недель с 1 по 12. Вторичные конечные точки с линаклотидом, включая CSBM в неделю, SBM в неделю, консистенция стула, напряжение, тяжесть запора, дискомфорт в животе и вздутие живота, превосходили таковые с плацебо, и различия были статистически значимыми в обоих исследованиях для каждой дозы линаклотида.

Испытание 303 включало рандомизированное 4-недельное исследование отмены с участием 538 из 642 пациентов. Пациенты, первоначально получавшие линаклотид, либо продолжали принимать линаклотид, либо были переведены на плацебо, в то время как пациенты, получавшие плацебо, были переведены на 290 мкг линаклотида. Показатели CSBM для пациентов, первоначально получавших линаклотид и повторно рандомизированных в группу плацебо, снизились до показателей CSBM для плацебо во время исследования, в то время как показатели CSBM у пациентов, получавших линаклотид, были устойчивыми (полные данные не предоставлены).Показатели CSBM у пациентов, получавших плацебо, которым позже назначали линаклотид, увеличились до уровней, наблюдаемых в течение периода первичного лечения (полные данные отсутствуют). Эффект отскока, характеризующийся ухудшением симптомов запора, не наблюдался после прекращения приема линаклотида. Был обнаружен значительный лечебный эффект в отношении хронических запоров, кишечных и абдоминальных симптомов, а также общие оценки ( r значения 0,51–0,60, 0,46–0,59 и 0,44–0,59, соответственно). Авторы сообщили об 1 смерти в этом исследовании, которая была вызвана передозировкой фентанила и не считалась связанной с исследуемым препаратом.Побочные эффекты произошли у 2,1% пациентов, получавших плацебо, и у 1,4% и 2,6% пациентов, получавших линаклотид (дозы 145 и 290 мкг, соответственно). Частота прекращения приема из-за побочных эффектов составила 4,2% у пациентов, получавших плацебо, 7,9% у пациентов, получавших 145 мкг линаклотида, и 7,3% у пациентов, получавших 290 мкг линаклотида. Прекращение приема исследуемого препарата и нежелательные явления были связаны в первую очередь с проблемами желудочно-кишечного тракта, а наиболее частыми нежелательными явлениями со стороны желудочно-кишечного тракта были диарея, метеоризм и боль в животе.Не было обнаружено клинически значимых различий между 3 группами в отношении результатов электрокардиографии, основных показателей жизнедеятельности, химического состава крови, результатов анализа мочи или гематологических показателей.

Plecanatide Plecanatide (Synergy Pharmaceuticals) представляет собой агонист GC-C из 16 аминокислот, который структурно и функционально почти идентичен человеческому гормону урокуанилину. 45 Как и в случае с линаклотидом, связывание плеканатида с трансмембранными кишечными рецепторами стимулирует повышенную продукцию внутриклеточного цГМФ, который активирует CFTR и увеличивает секрецию жидкости и ионов в просвет желудочно-кишечного тракта.Большое многоцентровое исследование по оценке безопасности и эффективности плеканатида у 951 пациента с хроническим запором было завершено в 2012 году; полные данные ожидают публикации. 46 Участники исследования были рандомизированы в 4 группы исследования, в которых различные дозы плеканатида (0,3, 1,0 и 3,0 мг) сравнивались с плацебо в течение 12-недельного периода. Статистически значимое улучшение количества CSBM было отмечено для всех доз плеканатида по сравнению с плацебо; Наибольшее улучшение наблюдалось при дозе плеканатида 3 мг.Более чем у половины пациентов в группе, получавшей 3 мг плеканатида, наблюдалось увеличение по крайней мере на 1 CSBM в неделю по сравнению с исходным уровнем (52,3% против 36,8% для плацебо; P <0,001). Наиболее частым нежелательным явлением была диарея (9,7% для 3 мг плеканатида против 1,3% для плацебо).

Новые агенты: агенты, модифицирующие желчные кислоты

Желчные кислоты вызывают диарею, увеличивая секрецию жидкости и электролитов в толстой кишке, а также стимулируя продвижение в толстой кишке. 47 , 48 Элобиксибат (Ajinomoto Pharmaceuticals) – новый пероральный агент, который ингибирует переносчик желчных кислот в подвздошной кишке и, следовательно, увеличивает поток желчи в толстую кишку.В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с увеличением дозы (0,1, 0,3, 1, 3 и 10 мг в день) с участием 30 пациентов (средний возраст 61,5 года; 76% женщин) с хроническим запором были назначены 2 самые высокие дозы элобиксибата. ускоренный толстокишечный транзит. 49 В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 36 женщин с хроническим запором 14 дней лечения 20 мг элобиксибата улучшили транзит по толстой кишке через 24 часа и улучшили консистенцию стула. 50 Транзит по толстой кишке через 48 часов был ускорен как при дозе 15, так и при дозе 20 мг по сравнению с плацебо ( P =.002 и P <0,001 соответственно). Пациенты сообщили об улучшении консистенции стула и повышении напряжения. Опорожнение желудка у пациентов, получавших элобиксибат, оказалось немного задержанным по сравнению с опорожнением желудка у пациентов, получавших плацебо, хотя это различие не было статистически значимым.

Крупнейшее исследование элобиксибата, опубликованное на сегодняшний день, включило 190 пациентов (средний возраст 48 лет; 90% женщин) в рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое 8-недельное исследование в 45 центрах США. 51 Пациенты соответствовали модифицированным Римским III критериям хронического запора; первичной конечной точкой было изменение частоты SBM в течение недели 1 по сравнению с исходным уровнем. Пациенты были рандомизированы в 1 из 4 групп ежедневного перорального лечения (плацебо или доза элобиксибата в дозе 5, 10 или 15 мг). Авторы сообщили о значительном улучшении количества SBM (первичная конечная точка) в группах лечения 10 мг (4,0 SBM) и 15 мг (5,4 SBM) ( P <0,002 и P <0,001, соответственно) по сравнению с группой плацебо (1.7 SBM). Значительно больше пациентов, получавших элобиксибат (10 или 15 мг), чем пациенты, получавшие плацебо, сообщили о SBM в течение 24 часов после приема первой дозы лекарства ( P = 0,012). Вторичные конечные точки, включая снижение напряжения, улучшение консистенции стула и увеличение CSBM и частоты стула на 8 неделе, были лучше в группах 10 и 15 мг по сравнению с группой плацебо, и различия были статистически значимыми. О нежелательных явлениях сообщили 54% пациентов, а о тяжелых – 7%.Наиболее частыми были боли в животе и диарея, и они были дозозависимыми. Прием исследуемого препарата прекратили 15% пациентов (6 в группе плацебо и 23 в группах элобиксибата). В большинстве случаев прекращение приема было из-за боли в животе и диареи. Уровень общего холестерина снизился в группах лечения 10 и 15 мг. Необходимы дальнейшие испытания, чтобы определить, можно ли поддерживать заявленную эффективность в течение длительного периода времени, а также являются ли побочные эффекты краткосрочными и / или переносимыми.

Хирургические варианты

Стимуляция крестцового нерва

Первый отчет об электрической стимуляции для улучшения перистальтики толстой кишки был опубликован в 1995 году. частота как у пациентов с запором с медленным прохождением, так и у пациентов с запором с нормальным прохождением, резистентным к стандартной терапии (т. е. «тяжелые» пациенты с запором).SNS – это малоинвазивный хирургический вариант для пациентов с хроническим запором, вторичным по причине инерции толстой кишки, ректальной гипочувствительности или затрудненной дефекации, когда симптомы остаются невосприимчивыми к более 12 месяцам медикаментозного и поведенческого лечения. 53 Соответствующие критериям пациенты проходят 2-3-недельную оценку периферических нервов, во время которой временный электрод стимулирует афферентный отток из S3; значительный клинический ответ на электрическую стимуляцию является показанием для постоянной имплантации устройства SNS ().

Стимуляция крестцового нерва.

Перепечатано с разрешения Medtronic Images, Inc. © 2006. InterStim Therapy не одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов для лечения хронических запоров.

Механически SNS, по-видимому, снижает порог максимально переносимого объема в своде прямой кишки, 54 , и было показано, что он индуцирует панколонические антеградные последовательности на суперсенсорных порогах и увеличивает частоту стула как у пациентов с запорами с медленным транзитом, так и у пациентов. у пациентов с запорами с нормальным транзитом, резистентными к стандартной терапии. 55 Примечательно, что Камм и его коллеги продемонстрировали нормализацию времени прохождения через весь кишечник через 6 месяцев после имплантации постоянного устройства при субсенсорном пороге стимуляции. 56

В обзоре 13 исследований, описывающих результаты SNS при хроническом запоре, Томас и его коллеги сообщили об успешной тестовой стимуляции у 42–100% пациентов. 57 Из 13 рассмотренных исследований о наибольшей успешной реакции на постоянную имплантацию устройства SNS сообщили Камм и его коллеги.В этом многоцентровом проспективном исследовании 45 из 62 пациентов (89% женщин) отметили уменьшение симптомов на 50% в течение 3-недельной оценки периферических нервов, что позволило им перейти к хронической стимуляции. Из этих пациентов 39 (87%) сообщили о значительном увеличении частоты стула, уменьшении напряжения и улучшении легкости эвакуации, а также в половине из 8 разделов Краткого опроса о состоянии здоровья из 36 пунктов (SF-36) во время обследования. средний срок наблюдения 28 месяцев. 56

В 2012 году Говерт и его коллеги проанализировали данные, собранные в 2 проспективных исследованиях, проведенных в 2 центрах третичной медицинской помощи в Европе; эти исследования включали 117 пациентов со стойкими симптомами запора, которым не удалось изменить диету, лекарства и биологическую обратную связь (90% женщин; средний возраст 45 лет). 58 Авторы сообщили, что 68 пациентов (58%) прошли успешную оценку периферических нервов в течение 3-недельного испытательного периода и перешли ко второй части исследования, в которой был имплантирован модулятор крестцового нерва. Пациенты с нормальным транзитом через толстую кишку имели лучший ответ на чрескожную стимуляцию нервов, чем пациенты с медленным транзитом (76% против 52%; P = 0,048), и более молодые пациенты, казалось, реагировали лучше, чем пациенты старшего возраста. Через 1 год после установки модулятора крестцового нерва 61 пациент из первоначально обследованных (52%) продолжил использовать модулятор.Основываясь на их оценках запора по шкале Векснера (0-30), эти пациенты, по-видимому, испытали общее снижение общих симптомов запора (оценка Векснера приблизительно 9; n = 29) по сравнению с исходным уровнем (оценка Векснера приблизительно 18; n = 80. ). Однако, поскольку баллы Векснера не были получены у тех, у кого не удалось оценить периферические нервы, а также у тех, у кого был удален стимулятор (n = 6), трудно оценить эффективность.

Ортис и его коллеги проанализировали данные о предполагаемых исходах, собранные в 2 европейских центрах после имплантации устройства SNS для лечения хронического запора (n = 48; 39% женщин; средний возраст 39 лет). 53 Из 45 пациентов, прошедших оценку периферических нервов, 23 (47,9%; 5 с запором с медленным прохождением, 10 с обструкцией выходного отверстия и 8 с комбинированными причинами запора) перешли к постоянной имплантации устройства. Из пациентов, перенесших хроническую стимуляцию, 14 соответствовали критериям успешного исхода; оценка запора Векснера снизилась с 20,21 (стандартное отклонение [SD] 3,57) на исходном уровне до 5,79 (SD 4,14) при последнем контрольном осмотре ( P <.001), а частота стула увеличилась с 1,4 (стандартное отклонение 0,77) на исходном уровне до 6,07 (стандартное отклонение 2,22) эвакуации в неделю при последнем контрольном осмотре ( P <0,001). Авторы однозначно сообщили, что результаты не различались для разных подтипов запора.

Ноулз и соавторы провели проспективное рандомизированное двойное слепое и плацебо-контролируемое перекрестное исследование (n = 13; 100% женщины) для оценки эффективности терапии SNS для пациентов с хроническим запором, вторичным по отношению к эвакуаторной дисфункции и пониженной чувствительности прямой кишки. 54 После базовой оценки (PRE) и временного размещения устройства SNS пациенты были рандомизированы на 2-недельные интервалы включения / выключения, а затем переключены на противоположный режим работы в общей сложности на 4 недели. Авторы сообщили о значительном уменьшении объема дефекационных желаний (PRE, 277 мл [234-320]; ON, 163 мл [133-193]; OFF, 220 мл [183-237]; P = 0,006) и максимальный допустимый объем (PRE, 350 мл [323-377]; ON, 262 мл [219-305]; OFF, 298 мл [256-340]; P =.012). Они также сообщили о значительном увеличении доли успешных дефекаций (PRE, медиана 43% [0–100] по сравнению с ON, 89% [11–100] по сравнению с OFF, 83% [11–100]; P =. 007) и значительное снижение показателей запора Векснера (PRE, медиана 19 [9-26] против ON, 10 [6-27] против OFF, 13 [5-29]; P = 0,01).

В 2010 году Маеда и его коллеги выполнили ретроспективный обзор неблагоприятных исходов, связанных с SNS при запоре, в одном учреждении (n = 38; 84% женщин; средний возраст 45 лет.6 лет). 59 Авторы сообщили, что 22 пациента (58%) испытали в общей сложности 58 неблагоприятных исходов, связанных с терапией SNS, включая 26 (45%) событий, связанных с потерей эффективности, и 16 (28%) событий, связанных с длительной болью. Из 58 нежелательных явлений 28 (48%) были устранены с помощью перепрограммирования устройства, а 3 нежелательных явления (5,2%) привели к удалению устройства и прекращению терапии SNS.

Резекция толстой кишки

Сэр Арбетнот Лейн впервые задокументировал результаты оперативного лечения запора в 1908 году.В обзоре 48 серий случаев, включающих 11 различных вариантов хирургического лечения взрослых пациентов с хроническим запором (критерии Рима III), связанным с инерцией толстой кишки, Ареби и его коллеги сообщили, что средняя частота стула увеличилась с 1,1 до 19,7 эвакуации в неделю (n = 30 исследований ; 943 из 1443 пациентов [65%]), а послеоперационное использование слабительных снизилось до нуля у 67% пациентов (n = 34 исследования; 971 из 1443 пациентов). 60 Тотальная абдоминальная колэктомия с илеоректальным анастомозом была наиболее распространенной хирургической процедурой (n = 39 исследований; 1046/1443 пациентов [72%]).Независимо от хирургической процедуры, поздние осложнения включали общий риск смерти 2% (n = 45 исследований; 3/1324 пациента), риск послеоперационной непроходимости от 4,5% до 71% (степень тяжести не определена; n = 40 исследований), в целом 18% риск недержания кала (n = 23 исследования; 150/828 пациентов) и общий риск повторного запора 12,5% (n = 36 исследований; 122/973 пациента). Во всех исследованиях подчеркивалась важность надлежащего отбора пациентов при рассмотрении вариантов хирургического лечения, чаще всего в качестве критических предоперационных исследований были одобрены транзит толстой кишки (95%), аноректальная манометрия (88%) и дефекография (78%).

Ноулз и его коллеги предупредили, что, хотя колэктомия часто улучшает частоту стула, большая часть пациентов испытывает стойкие симптомы боли в животе и вздутие живота после операции. 61 Как и большинство других исследователей, Ноулз и его коллеги способствуют тщательному отбору пациентов для хирургического лечения инерции толстой кишки, описывая идеального пациента как пациента с признаками диффузного медленного толстокишечного транзита при нормальном желудочном и тонком кишечном транзите, нормального ректального транзита. ощущение и отсутствие нарушения эвакуации.Высокоселективные предоперационные квалификационные требования сводят к минимуму количество пациентов, которые испытывают стойкую послеоперационную боль в животе и вздутие живота, которые связаны с расстройствами пантерической моторики.

Совсем недавно Вергара-Фернандес и его коллеги при сравнении с опубликованными данными по открытым процедурам сообщили об аналогичных показателях разрешения симптомов и явно более низком уровне послеоперационных осложнений в проспективной серии случаев пациентов (n = 8; 100% женщин). ; средний возраст 38 лет) с изолированной инерцией толстой кишки (критерии Рима II), которым была выполнена лапароскопическая колэктомия с илеоректальным анастомозом. 62 При контрольном осмотре через 1 год частота стула увеличилась с 0,84 (стандартное отклонение 0,24) до 6,75 (стандартное отклонение 3,45) эвакуации в неделю ( P = 0,001). Предоперационное вздутие живота исчезло у 4 пациентов после хирургической процедуры (7/8 пациентов [87,6%] против 3/8 пациентов [37,5%]; P = 0,034). Показатели до- и послеоперационной боли, оцениваемые по 10-балльной визуальной аналоговой шкале, снизились с дооперационного среднего 6,6 (SD 0,3) до послеоперационного среднего 3,6 (SD 2,3). Ни один из пациентов не сообщил о недержании жидкого или твердого материала ни в предоперационном, ни в послеоперационном периоде.Наконец, авторы сообщили о значительном увеличении всех 8 доменов SF-36.

Несколько авторов рекомендуют испытание минимально инвазивного SNS для лечения пациентов с изолированной инерцией толстой кишки, резистентной к медикаментозному и поведенческому лечению перед колэктомией, 61 , хотя на сегодняшний день нет исследований, напрямую сравнивающих эффективность SNS и окончательные хирургические варианты для лечение изолированного медленного запора. Наконец, рекомендуется предоперационное психологическое тестирование и соответствующее лечение перед всеми операциями по поводу хронического запора, поскольку симптомы хронического запора со значительной психологической этиологией демонстрируют лишь умеренный ответ на хирургическое лечение. 57 , 60 , 61

Медицинская терапия запора: современные стандарты и не только – FullText – Visceral Medicine 2018, Vol. 34, № 2

Сводка

Хронический запор – очень распространенная медицинская проблема, которая оказывает существенное влияние на качество жизни пациентов. Современные определения признают запор как полисимптоматическое расстройство, включая различные аспекты нарушения дефекации.Текущие рекомендации рекомендуют поэтапный подход к лечению хронического запора. Следует выявить изолированные или сопутствующие нарушения эвакуации, которые могут потребовать дифференцированного / дополнительного лечения. Базовые меры включают компоненты образа жизни и наполнители. На следующем этапе рекомендуется лечение обычными слабительными. У рефрактерных пациентов могут быть эффективно использованы современные методы лечения, такие как прокинетический прукалоприд или линалотид или любипростон, усиливающие секрецию. Для пациентов с запором, вызванным опиоидами, современная концепция µ-опиоидных антагонистов периферического действия успешно решает эту возрастающую медицинскую проблему и даже потенциально увеличивает время выживания неизлечимо больных пациентов, получающих опиоидную терапию.Пероральный налоксон пролонгированного действия (в фиксированной комбинации с оксикодоном), пероральный налоксегол или налдемедин и подкожный метилналтрексон продемонстрировали хорошую эффективность и переносимость при лечении запоров, вызванных опиоидами. Чтобы адекватно применять пошаговые алгоритмы лечения, простой инструмент для выявления неудач лечения может улучшить уход за пациентом.

© 2018 S. Karger GmbH, Фрайбург


Введение

Хронический запор – очень распространенная медицинская проблема.В зависимости от определения до 15% населения Германии в целом сообщают о симптомах запора, что соответствует совокупным показателям распространенности в 14% в 18 других странах [1]. Показатели распространенности, как правило, выше у женщин по сравнению с мужчинами (2: 1) и увеличиваются с возрастом. В прошлом запор часто определялся исключительно снижением частоты стула (например, <3 дефекаций в неделю). Современные определения, такие как новое определение Рима IV [2] (таблица 1), признают запор как полисимптоматическое расстройство, включающее различные аспекты нарушения дефекации.Различные первичные и вторичные нарушения функций кишечника (перистальтика, секреция, чувствительность) или дефекации могут привести к запорам. У пораженных пациентов качество жизни может значительно снизиться. С другой стороны, пациенты могут столкнуться с предубеждениями о том, что их запор - это просто проблема образа жизни, вызванная «неправильным поведением», таким как неадекватное питание, недостаточное потребление жидкости и недостаток физической активности. Установление медицинских рекомендаций и разработка новых методов лечения могут улучшить не только стратегии лечения, но и признание запоров как актуальной медицинской проблемы для многих пациентов.В следующей статье будут рассмотрены текущие стандарты лечения и возможные варианты лечения в будущем.

Таблица 1

Диагностические критерии функционального запора [2]

Медикаментозная терапия запора

Базовые меры, включая клетчатку

Для лечения запора в рекомендациях консенсуса German S2k рекомендуется поэтапный подход (рис. 1) [3 ]. Базовое лечение включает оценку и возможное изменение факторов образа жизни, таких как пищевые волокна, пищевые добавки с клетчаткой, наполнители, достаточное потребление жидкости и регулярная умеренная физическая активность.Однако уровни доказательств для этих мер невысоки, и хотя пациенты с легкими или привычными запорами могут испытывать некоторое улучшение симптомов, пациенты с более тяжелыми и хроническими запорами редко имеют заметные положительные эффекты.

Рис. 1

Пошаговый подход в лечении хронических запоров (изменено из [3]).

Чтобы принять решение о дальнейших мерах, важно определить возможное основное нарушение эвакуации путем тщательного сбора анамнеза, функционального пальцевого ректального исследования и, если показано, дальнейших исследований, таких как аноректальная манометрия, дефекография или тест изгнания баллона.У пациентов с нарушениями эвакуации следует рассмотреть терапевтические меры для улучшения дефекации, такие как суппозитории или клизмы, тренировка с биологической обратной связью при диссинергии тазового дна [4] или даже хирургические меры при структурных обструкциях, таких как ректоцеле (рис. 1).

Слабительные

У пациентов с нарушенной моторикой (и / или секрецией) следующий терапевтический шаг включает обычные слабительные, эффективность которых была продемонстрирована в нескольких исследованиях и метаанализах [5].Что касается осмотических слабительных, то лучшее доказательство эффективности и безопасности – в том числе для длительного лечения – доступно для макрогола, в то время как лактулоза менее эффективна с большим количеством побочных эффектов, в основном вздутия живота. Стимулирующие слабительные, такие как натриумпикосульфат или бисакодил, также доказали свою эффективность и безопасность в рандомизированных клинических испытаниях, в то время как антрахиноны будут только вторым выбором из-за более низкого качества доказательств. Недавние исследования подчеркивают общую безопасность слабительного лечения даже у пожилых пациентов [6,7], в то время как потенциальный риск серьезных побочных эффектов, таких как обезвоживание и нарушение электролитного баланса, по-видимому, переоценивается при правильном и целенаправленном применении слабительных. для нормализации работы кишечника без диареи.

В свете различных механизмов действия, у рефрактерных пациентов может рассматриваться комбинация осмотических и стимулирующих слабительных или комбинация слабительных с наполнителями.

Прокинетики и секретагоги

Пациентам с неадекватным ответом или плохой переносимостью обычного слабительного лечения показаны современные медицинские методы лечения.

Прокинетический агент прукалоприд действует как селективный агонист 5-HT4-рецептора и тем самым стимулирует перистальтику желудочно-кишечного тракта.Несколько крупных исследований фазы III и метаанализов продемонстрировали хорошую эффективность прукалоприда у пациентов с тяжелыми, не поддающимися лечению слабительными запорами [8,9,10,11,12]. Значимые конечные точки включали нормализацию частоты стула, а также улучшение различных симптомов запора и качества жизни [13]. Возможные побочные эффекты, особенно в начале терапии, включают головную боль, тошноту и диарею. В отличие от предыдущих 5-HT4-агонистов, таких как цизаприд или тегасерод, высокоселективный прукалоприд не был связан с какими-либо побочными эффектами со стороны сердца [14].Первоначальное одобрение Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) охватывало только пациентов женского пола, поскольку основные испытания включали только несколько мужчин. Таким образом, было добавлено дополнительное исследование фазы III, в котором участвовали 370 мужчин с тяжелым запором. Первичная конечная точка, определяемая как ≥3 полных спонтанных испражнений в неделю в течение 12-недельного периода, была достигнута у 38% пациентов, принимавших прукалоприд, по сравнению с 18% в группе плацебо (p <0,0001) (рис. 2) [15 ].

Рис. 2

Значительное влияние прукалоприда на нормализацию частоты стула у пациентов с тяжелыми запорами (изменено из [15]).

Положительные результаты этого исследования привели к расширенному одобрению EMA как для женщин, так и для мужчин с запором, не прошедших предшествующее лечение слабительным.

Доказательства испытаний также подтверждают эффективное и безопасное долгосрочное лечение хронического запора с помощью прукалоприда [16].

Другие 5-HT4-агонистические соединения, такие как велузетраг или наронаприд, также были разработаны для лечения нарушений моторики желудочно-кишечного тракта и доказали свою эффективность при хронических запорах [17].

Секретагоны

Линаклотид – это первый в своем классе селективный агонист гуанилатциклазы C (GC-C), обладающий секреторными и висцеральными антиноцицептивными свойствами. Он локально связывается с рецепторами GC-C на поверхности эпителиальных клеток кишечника и тем самым индуцирует внутриклеточный циклический GMP (cGMP). С одной стороны, это приводит к активации регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR) со стимуляцией секреции воды, бикарбоната и электролитов в просвет кишечника, что приводит к консистенции мягкого стула и увеличению частоты стула [18].С другой стороны, линаклотид снижает висцеральную боль, возможно, опосредованную цГМФ [19].

Линаклотид был оценен в рамках большой программы клинических испытаний как при хроническом запоре (в дозе 145 мкг), так и при синдроме раздраженного кишечника с преобладанием запора (СРК-З) (в дозе 290 мкг), что продемонстрировало значимость и клинически соответствующая эффективность в улучшении как широкого спектра симптомов запора, так и боли в животе и вздутия живота [20,21,22,23,24] (рис.3). Было обнаружено, что диарея является единственным значимым побочным эффектом, приводящим к прекращению лечения у некоторых пациентов. Поскольку частота диареи зависит от дозы, более низкая доза линаклотида (72 мкг) была разработана и продается в США. Однако в Европе линаклотид лицензирован только для лечения СРК-З и доступен только в дозе 290 мкг.

Рис. 3

Влияние линаклотида на частоту стула у пациентов с синдромом раздраженного кишечника с преобладанием запоров (исследование фазы III, 12 + 4 недели, n = 800 пациентов, CSBM = полное спонтанное опорожнение кишечника) (изменено из [38] ).

В Германии маркетинг линаклотида был приостановлен на некоторое время из-за проблем с возмещением расходов, но недавно он был повторно представлен в упаковке большого размера (112 капсул в упаковке). Упаковки меньшего размера для новых препаратов могут быть импортированы из других европейских стран через международную аптеку.

Другой агонист GC-C, плеканатид, продемонстрировал такую ​​же эффективность и безопасность, как и линаклотид [25,26], и недавно был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) для лечения хронических запоров и IBS-C в США.

Lubiprostone – активатор хлоридных каналов, одобренный в США, Великобритании и Швейцарии для лечения хронических запоров и СРК-З (только в США). Его механизм действия включает индукцию секреции воды и хлоридов в просвет кишечника, что, в свою очередь, приводит к снижению консистенции стула, а также к увеличению объема стула и скорости его прохождения. В нескольких исследованиях и метаанализах [27] было показано, что любипростон явно более эффективен, чем плацебо, и был связан с сообщениями о возможных побочных эффектах, включая диарею, тошноту и спазмы в животе.

Периферически действующие µ-опиоидные антагонисты (PAMORA) при запоре, вызванном опиоидами

Опиоиды играют важную роль в лечении хронической боли. Их механизм действия основан на активации µ-опиоидных рецепторов центральной нервной системы, но также включает активацию µ-опиоидных рецепторов в периферических структурах. Эти последние эффекты, в свою очередь, являются причиной большинства классических побочных эффектов, связанных с опиоидами, наиболее важным из которых является запор, вызванный опиоидами (OIC). Это клинически весьма актуальная проблема, мешающая опиоидной терапии, и объясняется решающей ролью опиоидных рецепторов в кишечной нервной регуляции перистальтики кишечника и секреции.

В результате пациенты могут испытывать большее ухудшение качества жизни из-за тяжелой ОИК, чем из-за основной боли. Эта трудная клиническая проблема усугубляется наблюдением, что эффективность обычных слабительных часто ограничена при терапии ОИК.

Таким образом, современные концепции лечения направлены на устранение основного патомеханизма ОИК путем избирательного блокирования опиоидных эффектов на кишечные µ-опиоидные рецепторы и, таким образом, уменьшения / предотвращения побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта, не нарушая центральных (анальгетических) эффектов опиоидов [28].

Один из вариантов – пероральная форма налоксона с пролонгированным высвобождением (PR). Налоксон является системным антагонистом опиоидов; однако при пероральном применении его основное действие ограничено кишечными µ-рецепторами из-за высокого эффекта первого прохождения в печени. PR-налоксон в настоящее время доступен в виде таблеток с фиксированной комбинацией с оксикодоном опиоидного болеутоляющего агента. Эта фиксированная комбинация доказала свою эффективность в лечении боли с одновременным уменьшением / профилактикой ОИК [29]. Недостатки этого подхода включают присущую ему жесткость в отношении применения веществ, способов введения и дозировок, а также необходимость адекватной функции печени для предотвращения системного воздействия налоксона.

Введение истинных µ-опиоидных антагонистов периферического действия (PAMORA), которые не проникают через гематоэнцефалический барьер, значительно расширило возможности лечения ОИК, так как их можно комбинировать со всеми типами и путями введения опиоидной боли. медикамент.

В Европе в настоящее время доступны ПАМОРА в виде налоксегола в таблетках для приема внутрь и метилналтрексона для подкожного введения (в США также разрешены препараты для приема внутрь). В исследованиях фазы III оба вещества показали высокую эффективность и переносимость [30,31,32]; оба препарата можно комбинировать со всеми доступными режимами приема опиоидов независимо от выбора вещества, путей приема лекарств или дозировки.

Новый пероральный ПАМОРА, налдемедин, который также продемонстрировал хорошую эффективность и переносимость в большой программе клинических испытаний [33,34,35], недавно был одобрен FDA и в настоящее время находится на стадии лицензирования в EMA.

Введение PAMORA в арсенал средств лечения хронических болевых синдромов оказалось большим достижением, поскольку они устраняют или существенно смягчают ОИК как наиболее частый и наиболее значимый побочный эффект хронической опиоидной терапии.Более того, было показано, что эффективное лечение ОИК может продлить выживаемость онкологических больных, леченных опиоидами [36].

Оценка неудач лечения

Хронический запор во многих случаях лечится самими пациентами или в учреждениях первичной медико-санитарной помощи; однако показатели объективного успеха лечения и субъективной удовлетворенности пациентов результатами лечения низкие, и пациентов с неотзывчивыми симптомами следует направлять во вторичную помощь. Для поддержки и обеспечения этого процесса направления к специалистам и для начала более интенсивной медикаментозной терапии в соответствии с рекомендациями лечебных алгоритмов [3] необходимо определить критерии неадекватного купирования запора.Такие критерии были предложены недавним международным экспертным консенсусом [37], посвященным этому важному вопросу (таблица 2).

Таблица 2

Критерии неэффективности лечения запора [37]

Поскольку для эффективного лечения хронического запора крайне важно распознать и отреагировать на доказательства неадекватного терапевтического облегчения, этот сборник может дать работоспособное определение неэффективности лечения , и должны быть полезны в клинической практике для оценки (степени) терапевтического успеха.Более того, его можно использовать в качестве инструмента стандартизации калибровки в контексте клинических испытаний [37].

Заявление о раскрытии информации

Гонорары докладчиков и / или консультантов: VA: Allergan, Boehringer Ingelheim, Ferring, KyowaKirin, Nordmark, Shionogi; PL: Allergan, Abbott, Abbvie, Falk, Ardeypharm, Nordmark, Norgine.

Список литературы

  1. Enck P, Leinert J, Smid M, Kohler T, Schwille-Kiuntke J: Распространенность запоров среди населения Германии – репрезентативный опрос (GECCO).United European Gastroenterol J 2016; 4: 429-437.
  2. Mearin F, Lacy BE, Chang L и др.: Расстройства кишечника. Гастроэнтерология 2016; DOI: 10.1053 / j.gastro.2016.02.031.
  3. Андресен В., Энк П., Фрилинг Т. и др.Руководство S2k по хроническому запору: определение, патофизиология, диагностика и терапия (статья на немецком языке). З Гастроэнтерол 2013; 51: 651-672.
  4. Скардун Г.Р., Кера А.Дж., Эммануэль А.В., Бургелл RE: Обзорная статья: диссинергическая дефекация и биологическая обратная связь в патофизиологии и лечении функциональных запоров.Алимент Фармакол Тер 2017; 46: 410-423.
  5. Ford AC, Suares NC: Эффект слабительных и фармакологической терапии при хроническом идиопатическом запоре: систематический обзор и метаанализ. Кишечник 2011; 60: 209-218.
  6. Chassagne P, Ducrotte P, Garnier P, Mathiex-Fortunet H: переносимость и долгосрочная эффективность полиэтиленгликоля 4000 (Forlax®) по сравнению с лактулозой у пожилых пациентов с хроническим запором.J Nutr Health Aging 2017; 21: 429-439.
  7. Иззи М., Маликал А., Литтл Э, Ананд С. Обзор эффективности и безопасности использования слабительных средств в гериатрии. Всемирный журнал J Gastrointest Pharmacol Ther 2016; 7: 334-342.
  8. Camilleri M, Kerstens R, Rykx A, Vandeplassche L: плацебо-контролируемое испытание прукалоприда при тяжелом хроническом запоре.N Engl J Med 2008; 358: 2344-2354.
  9. Quigley EM, Vandeplassche L, Kerstens R, Ausma J: Клиническое испытание: эффективность, влияние на качество жизни, безопасность и переносимость прукалоприда при тяжелых хронических запорах – 12-недельное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование .Алимент Фармакол Тер 2009; 29: 315-328.
  10. Tack J, van Outryve M, Beyens G, Kerstens R, Vandeplassche L: Prucalopride (Resolor) в лечении тяжелых хронических запоров у пациентов, недовольных слабительными средствами. Кишечник 2009; 58: 357-365.
  11. Camilleri M, Piessevaux H, Yiannakou Y, et al: Эффективность и безопасность прукалоприда при хроническом запоре: интегрированный анализ шести рандомизированных контролируемых клинических испытаний.Dig Dis Sci 2016; 61: 2357-2372.
  12. Sajid MS, Hebbar M, Baig MK, Li A, Philipose Z: Использование прукалоприда при хроническом запоре: систематический обзор и метаанализ опубликованных рандомизированных контролируемых исследований. Журнал Neurogastroenterol Motil 2016; 22: 412-422.
  13. Tack J, Camilleri M, Dubois D, Vandeplassche L, Joseph A, Kerstens R: Связь между качеством жизни, связанным со здоровьем, и симптомами у пациентов с хроническим запором: интегрированный анализ трех фаз 3 испытаний прукалоприда.Нейрогастроэнтерол Мотил 2015; 27: 397-405.
  14. Мендзелевский Б., Аусма Дж., Чантер Д.О. и др.: Оценка сердечной безопасности прукалоприда у здоровых добровольцев: рандомизированное двойное слепое тщательное исследование QT с плацебо и положительным контролем. Br J Clin Pharmacol 2012; 73: 203-209.
  15. Yiannakou Y, Piessevaux H, Bouchoucha M и др.: Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы 3 для оценки эффективности, безопасности и переносимости прукалоприда у мужчин с хроническим запором. Ам Дж. Гастроэнтерол 2015; 110: 741-748.
  16. Дхрува Рао П.К., Льюис М., Пейрис С.П., Шах П.Р., Харай П.Н.: Долгосрочные результаты применения прукалоприда при хроническом запоре: одноцентровое исследование.Колоректальный диск 2015; 17: 1079-1084.
  17. Shin A, Camilleri M, Kolar G, Erwin P, West CP, Murad MH: Систематический обзор с метаанализом: высокоселективные агонисты 5-HT4 (прукалоприд, велусетраг или наронаприд) при хронических запорах. Алимент Фармакол Тер 2014; 39: 239-253.
  18. Андресен В., Камиллери М., Бускильо И.А. и др.: Влияние 5-дневного линаклотида на транзит и функцию кишечника у женщин с синдромом раздраженного кишечника с преобладающим запором.Гастроэнтерология 2007; 133: 761-768.
  19. Кастро Дж., Харрингтон А.М., Хьюз П.А. и др.: Линаклотид подавляет ноцицепторы толстой кишки и снимает боль в животе с помощью гуанилатциклазы-C и внеклеточного циклического гуанозин-3 ‘, 5’-монофосфата. Гастроэнтерология 2013; 145: 1334-1346.e1-11.
  20. Lembo AJ, Kurtz CB, Macdougall JE и др.: Эффективность линаклотида для пациентов с хроническим запором. Гастроэнтерология 2010; 138: 886-895.e1.
  21. Куигли Е.М., Тэк Дж., Чей В.Д. и др.: Рандомизированные клинические испытания: исследования фазы 3 линаклотида при СРК-З – предварительно определенный дальнейший анализ, основанный на конечных точках, определенных Европейским агентством по лекарственным средствам.Алимент Фармакол Тер 2013; 37: 49-61.
  22. Atluri DK, Chandar AK, Bharucha AE, Falck-Ytter Y: Эффект линаклотида при синдроме раздраженного кишечника с запором (IBS-C): систематический обзор и метаанализ. Нейрогастроэнтерол Мотил 2014; 26: 499-509.
  23. Videlock EJ, Cheng V, Cremonini F: Эффекты линаклотида у пациентов с синдромом раздраженного кишечника с запором или хроническим запором: метаанализ.Clin Gastroenterol Hepatol 2013; 11: 1084-1092.e3; викторина e68.
  24. Рао С., Лембо А.Дж., Шифф С.Дж. и др.: 12-недельное рандомизированное контролируемое исследование с 4-недельным рандомизированным периодом отмены для оценки эффективности и безопасности линаклотида при синдроме раздраженного кишечника с запором.Am J Gastroenterol 2012; 107: 1714-1724; викторина стр.25.
  25. Бреннер Д.М., Фогель Р., Дорн С.Д. и др.: Эффективность, безопасность и переносимость плеканатида у пациентов с синдромом раздраженного кишечника с запором: результаты двух рандомизированных клинических испытаний фазы 3. Am J Gastroenterol 2018; DOI: 10.1038 / s41395-018-0026-7.
  26. Shah ED, Kim HM, Schoenfeld P: Эффективность и переносимость агонистов гуанилатциклазы-C при синдроме раздраженного кишечника с запором и хроническим идиопатическим запором: систематический обзор и метаанализ. Ам Дж. Гастроэнтерол 2018; 113: 329-338.
  27. Ли Ф, Фу Т., Тонг В. Д. и др.: Любипростон эффективен при лечении хронического идиопатического запора и синдрома раздраженного кишечника: систематический обзор и метаанализ рандомизированных контролируемых исследований. Mayo Clin Proc, 2016; 91: 456-468.
  28. Ford AC, Brenner DM, Schoenfeld PS: Эффективность фармакологической терапии для лечения запора, вызванного опиоидами: систематический обзор и метаанализ.Am J Gastroenterol 2013; 108: 1566-1574; викторина 75.
  29. Blagden M, Hafer J, Duerr H, Hopp M, Bosse B: Долгосрочная оценка комбинированного оксикодона с пролонгированным высвобождением и налоксона у пациентов с умеренной и тяжелой хронической болью: объединенный анализ расширенных фаз двух исследований фазы III.Нейрогастроэнтерол Мотил 2014; 26: 1792-1801.
  30. Сименс В., Беккер Г.: Метилналтрексон при запоре, вызванном опиоидами: обзор и метаанализ объективных и субъективных результатов эффективности и безопасности. Ther Clin Risk Manag 2016; 12: 401-412.
  31. Tack J, Lappalainen J, Diva U, Tummala R, Sostek M: Эффективность и безопасность налоксегола у пациентов с запорами, вызванными опиоидами, и неадекватным ответом на слабительное.United European Gastroenterol J 2015; 3: 471-480.
  32. Chey WD, Webster L, Sostek M, Lappalainen J, Barker PN, Tack J: Naloxegol для вызванного опиоидами запора у пациентов с нераковой болью. N Engl J Med 2014; 370: 2387-2396.
  33. Hale M, Wild J, Reddy J, Yamada T., Arjona Ferreira JC: Нальдемедин против плацебо при запоре, вызванном опиоидами (COMPOSE-1 и COMPOSE-2): два многоцентровых, фаза 3, двойных слепых, рандомизированных, параллельных групповых исследования .Ланцет Гастроэнтерол Гепатол 2017; 2: 555-564.
  34. Катаками Н., Харада Т., Мурата Т. и др.: Рандомизированные исследования фазы III и расширенные исследования налдемедина у пациентов с запорами и раком, вызванными опиоидами. Дж. Клин Онкол 2017; 35: 3859-3866.
  35. Webster LR, Nalamachu S, Morlion B и др.: Долгосрочное использование налдемедина для лечения запора, вызванного опиоидами, у пациентов с хронической нераковой болью: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы 3.Боль 2018; DOI: 10.1097 / j.pain.0000000000001174.
  36. Янку Ф., Джонсон Л.К., Карп Д.Д., Аткинс Дж. Т., Синглтон П.А., Мосс Дж.: Лечение метилналтрексоном связано с увеличением выживаемости у пациентов с запущенным раком. Энн Онкол 2017; DOI: 10.1093 / annonc / mdx776.
  37. Тэк Дж., Бордман Х., Лайер П. и др.: Экспертное согласованное определение неспособности лечения обеспечить адекватное облегчение (F-PAR) при хроническом запоре – международное исследование Delphi.Алимент Фармакол Тер 2017; 45: 434-442.
  38. Chey WD, Lembo AJ, Lavins BJ и др.: Линаклотид при синдроме раздраженного кишечника с запором: 26-недельное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование для оценки эффективности и безопасности. Am J Gastroenterol 2012; 107: 1702-1712.

Автор Контакты

PD Д-р Виола Андресен, MSc

Israelitisches Krankenhaus

Orchideenstieg 14, 22297 Hamburg, Germany

[email protected]


Подробности статьи / публикации

Предварительный просмотр первой страницы

Опубликовано онлайн: 12 апреля 2018 г.
Дата выпуска: апрель 2018 г.

Количество страниц для печати: 5
Количество рисунков: 3
Количество столов: 2

ISSN: 2297-4725 (печатный)
eISSN: 2297-475X (онлайн)

Для дополнительной информации: https: // www.karger.com/VIS


Авторские права / Дозировка препарата / Заявление об ограничении ответственности

Авторские права: Все права защищены. Никакая часть данной публикации не может быть переведена на другие языки, воспроизведена или использована в любой форме или любыми средствами, электронными или механическими, включая фотокопирование, запись, микрокопирование, или с помощью какой-либо системы хранения и поиска информации, без письменного разрешения издателя. .
Дозировка лекарства: авторы и издатель приложили все усилия, чтобы гарантировать, что выбор и дозировка лекарства, указанные в этом тексте, соответствуют текущим рекомендациям и практике на момент публикации.Тем не менее, ввиду продолжающихся исследований, изменений в правительственных постановлениях и постоянного потока информации, касающейся лекарственной терапии и реакций на них, читателю настоятельно рекомендуется проверять листок-вкладыш для каждого препарата на предмет любых изменений показаний и дозировки, а также дополнительных предупреждений. и меры предосторожности. Это особенно важно, когда рекомендованным средством является новое и / или редко применяемое лекарство.
Отказ от ответственности: утверждения, мнения и данные, содержащиеся в этой публикации, принадлежат исключительно отдельным авторам и соавторам, а не издателям и редакторам.Появление в публикации рекламы и / или ссылок на продукты не является гарантией, одобрением или одобрением рекламируемых продуктов или услуг или их эффективности, качества или безопасности. Издатель и редактор (-ы) не несут ответственности за любой ущерб, нанесенный людям или имуществу в результате любых идей, методов, инструкций или продуктов, упомянутых в контенте или рекламе.

Запор, диарея и клетчатка – Oncology Nutrition DPG


Вопрос:

Во время лечения я постоянно езжу между запором и диареей, но ничего нормального между ними.Есть ли какая-нибудь еда, которая может решить обе эти проблемы?

Ответ:

Запор может быть вызван проблемами, которые нельзя решить с помощью одной еды. Сильный запор, который возникает в результате приема лекарств от боли или тошноты, или из-за проблем с пищеварением, таких как непроходимость тонкого кишечника, требует медицинского вмешательства. Если у вас есть боль, жар или вздутие живота (вздутие живота), немедленно обратитесь к врачу. Не пытайтесь заниматься самолечением с помощью еды.

Если у вас менее серьезный запор, первое, что вам следует сделать, это поговорить об этой проблеме со своей медсестрой или врачом.Они могут скорректировать некоторые из ваших лекарств, чтобы уменьшить эти эпизоды диареи и запора. Кроме того, клетчатка отлично подходит для нормализации работы кишечника. Вам просто нужно убедиться, что вы получили правильный тип волокна .

Растворимое и нерастворимое волокна

Есть два типа клетчатки: растворимая и нерастворимая. Растворимая клетчатка становится «липкой» при намокании. Овес, который богат растворимой клетчаткой, является прекрасным примером этого. Нерастворимая клетчатка не впитывает много воды, поэтому она не меняется при добавлении жидкости.

Подумайте, как бы выглядел сельдерей, если бы вы уронили его в стакан с водой. Он не впитывает жидкость и не становится липким. Это нерастворимая клетчатка.

И при диарее, и при запоре вы хотите получать больше растворимой клетчатки, например овса, отрубей и ячменя . Только при запоре вы можете добавить немного нерастворимой клетчатки – фрукты и овощи являются хорошими источниками. Многие люди считают, что простой ежедневный прием пищевых добавок, состоящих в основном из растворимой клетчатки, уменьшит как диарею, так и запор.

Перед тем, как попробовать добавку, спросите своего врача или медсестру, можно ли добавлять больше клетчатки. Эти продукты считаются безопасными для большинства людей; однако некоторые проблемы с пищеварением могут усугубиться при добавлении клетчатки.

Получение большего количества клетчатки

Как только вы получите одобрение от своей медицинской бригады, вы можете купить добавку клетчатки в любой аптеке или супермаркете. Продукты, изготовленные из волокна, называемого инулин, или продукты из пшеничного декстрина или псиллиума, часто работают хорошо.Начните с половины порции и большого количества воды, чтобы увидеть, как ваше тело переносит продукт. Убедитесь, что вы употребляете не менее восьми унций жидкости каждый раз, когда принимаете пищевые добавки с клетчаткой, и пейте больше воды в течение дня, чтобы оставаться хорошо гидратированным. Добавление клетчатки без достаточного количества воды может усугубить запор.

В течение нескольких дней постепенно добавляйте больше клетчатки по мере переносимости, чтобы нормализовать работу кишечника. Кроме того, вы можете поэкспериментировать с приемом добавки утром, вечером или и тем, и другим, чтобы определить, что лучше всего подходит для вас.

Если вы хотите сосредоточиться на еде, чтобы получить больше растворимой клетчатки, попробуйте овес и овсянку, натуральное яблочное пюре (без добавления сахара), чечевицу, груши, мелко измельченные семена льна (не целые), ячмень и белый рис. Что касается нерастворимой клетчатки, попробуйте цельнозерновые и пшеничные отруби, орехи, семена и сырые овощи. Фасоль и горох содержат значительное количество как растворимой, так и нерастворимой клетчатки.

Итог: растворимая клетчатка хороша как при диарее, так и при запоре . Продукты с высоким содержанием нерастворимой клетчатки лучше всего подходят только при запорах.

Первоначальный вопрос и ответ были щедро пожертвованы Дианой Дайер, доктором медицины, врачом-терапевтом, выжившей после рака, зарегистрированным диетологом, фермером, выращивающим органический чеснок, и автором книги «История рака диетолога: информация и вдохновение для восстановления и исцеления после трехразового использования». Выживший после рака “.

Вопросы и ответы обновлены Сюзанной Диксон, MPH, MS, RD, от имени ON DPG

Обновление страницы: апрель 2013 г.

Понимание физики функциональных волокон в желудочно-кишечном тракте: доказательный подход к устранению стойких заблуждений о нерастворимой и растворимой клетчатке

Устойчивые заблуждения о физических эффектах клетчатки в кишечнике привели к недопониманию о пользе для здоровья нерастворимой и растворимой клетчатки.Этот обзор будет сосредоточен на изолированных функциональных волокнах (например, пищевых добавках), влияние которых на клинические исходы было легко оценено в хорошо контролируемых клинических исследованиях. В этом обзоре также будут рассмотрены три преимущества для здоровья (снижение холестерина, улучшение гликемического контроля и нормализация формы стула [запор и диарея]), для которых были опубликованы воспроизводимые доказательства клинической эффективности. В тонком кишечнике клинически значимые преимущества для здоровья (например, снижение уровня холестерина и улучшение гликемического контроля) сильно коррелируют с вязкостью растворимых волокон: волокон с высокой вязкостью (например, гелеобразующих волокон, таких как b-глюкан, псиллиум и сырой гуар). камедь) проявляют значительный эффект на снижение холестерина и улучшение гликемического контроля, тогда как невязкие растворимые волокна (например, инулин, фруктоолигосахариды и декстрин пшеницы) и нерастворимые волокна (например, пшеничные отруби) не обеспечивают этих зависимых от вязкости преимуществ для здоровья.В толстом кишечнике есть только два механизма, вызывающих слабительный эффект: крупные / грубые частицы нерастворимых волокон (например, пшеничные отруби) механически раздражают слизистую оболочку кишечника, стимулируя воду и слизистую секрецию, и высокая водоудерживающая способность гелеобразователя. растворимая клетчатка (например, псиллиум) сопротивляется обезвоживанию. Оба механизма требуют, чтобы клетчатка сопротивлялась ферментации и оставалась относительно неповрежденной на протяжении всего толстого кишечника (т. Е. Клетчатка должна присутствовать в стуле), и оба механизма приводят к повышенному содержанию воды в стуле, что приводит к объемному / мягкому / легкому прохождению стула.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *