Муцинозная аденокарцинома толстой кишки: Please Wait… | Cloudflare

Содержание

Морфологические особенности муцинозной аденокарциномы толстой кишки и их эмбриогенетические предпосылки | Корнева

1. Melis M., Hernandez J., Siegel E.M. et al. Gene expression profiling of colorectal mucinous adenocarcinomas. Dis Colon Rectum. 2010;53(6):936—43. DOI: 10.1007/DCR.0b013e3181d320c4.

2. Park J.S., Huh J.W., Park Y.A. et al. Prognostic comparison between mucinous and nonmucinous adenocarcinoma in colorectal cancer. Medicine (Baltimore) 2015;94(15):e658. DOI: 10.1097/MD.0000000000000658

3. Pai R.K., Jayachandran P., Koong A.C. et al. BRAF-mutated, microsatellite-stable adenocarcinoma of the proximal colon: an aggressive adenocarcinoma with poor survival, mucinous differentiation, and adverse morphologic features. Am J Surg Pathol 2012;36(5):744—52. DOI: 10.1097/PAS.0b013e31824430d.

4. Yoon Y.S., Kim J., Hong S.M. et al. Clinical implications of mucinous components correlated with microsatellite instability in patients with colorectal cancer. Colorectal Dis 2015;17(8):O161—7. DOI: 10.1111/codi.13027.

5. Wang M.J., Ping J., Li Y. et al. Prognostic significance and molecular features of colorectal mucinous adenocarcinomas: a strobe-compliant study. Medicine (Baltimore) 2015;94(51):e2350. DOI: 10.1097/MD.0000000000002350.

6. Maeda Y., Sadahiro S., Suzuki T. et al. Significance of the mucinous component in the histopathological classification of colon cancer. Surg Today 2016;46(3):303—8. DOI: 10.1007/s00595-015-1150-2.

7. Verhulst J., Ferdinande L., Demetter P., Ceelen W. Mucinous subtype as prognostic factor in colorectal cancer: a systematic review and meta-analysis. J Clin Pathol 2012;65(5):381 —8. DOI: 10.1136/jclin-path-2011-200340.

8. Leopoldo S., Lorena B., Cinzia A. et al. Two subtypes of mucinous adenocarcinoma of the colorectum: clinicopathological and genetic features. Ann Surg Oncol 2008;15(5):1429—39. DOI: 10.1245/s10434-007-9757-1.

9. Papadopoulos V.N., Michalopoulos A., Netta S. et al. Prognostic significance of mucinous component in colorectal carcinoma. Tech Coloproctol 2004;8(suppl 1): s123—5.

10. Adell R., Marcote E., Segarra M.A. et al. Is mucinous colorectal adenocarcinoma a distinct entity? Gastroenterol Hepatol 2002;25(9):534—40.

11. Lin J.K., Shen M.Y., Lin T.C. et al. Distribution of a single nucleotide polymorphism of insulin-like growth factor-1 in colorectal cancer patients and its association with mucinous adenocarcinoma. Int J Biol Markers 2010;25(4):195—9.

12. Arfaoui Toumi A., Kriaa Ben Mahmoud L., Khiari M. et al. Epidemiological study, pathologic evaluation and prognostic factors of colorectal mucinous vs non-mucinous adenocarcinoma (a series of 196 patients). Tunis Med 2010;88(1):12—7.

13. Byrd J.C., Bresalier R.S. Mucins and mucin binding proteins in colorectal cancer. Cancer Metastasis Rev 2004;23(1—2): 77-99.

14. Ionila M., Margaritescu C., Pirici D., Mogoanta S.S. Mucinous adenocarcinoma of the colon — a histochemical study. Rom J Morphol Embryol 2011;52(3): 783—90.

15. Park E.T., Oh H.K., Gum J.R.Jr. et al. HATh2 expression in mucinous cancers of the colorectum and related lesions. Clin Cancer Res 2006;12(18):5403—10.

16. Du W., Mah J.T., Lee J. et al. Incidence and survival of mucinous adenocarcinoma of the colorectum: a population-based study from an Asian country. Dis Colon Rectum 2004;47(1):78—85.

17. Buisine M.P., Devisme L., Savidge T.C. et al. Mucin gene expression in human embryonic and fetal intestine. Gut 1998;43(4):519—24.

18. Reid C.J., Harris A. Developmental expression of mucin genes in the human gastrointestinal system. Gut 1998;42(2):220 —6.

19. Kazama Y., Watanabe T., Kanazawa T. et al. Mucinous carcinomas of the colon and rectum show higher rates of microsatellite instability and lower rates of chromosomal instability: a study matched for T classification and tumor location. Cancer 2005;103(10):2023—9.

20. Kakar S., Aksoy S., Burgart L.J., Smyrk T.C. Mucinous carcinoma of the colon: correlation of loss of mismatch repair enzymes with clinicopathologic features and survival. Mod Pathol 2004;17(6):696—700.

21. Barresi V., Reggiani Bonetti L., Ieni A. et al. Prognostic significance of grading based on the counting of poorly differentiated clusters in colorectal mucinous adenocarcinoma. Hum Pathol 2015;46(11):1722—9. DOI: 10.1016/j.humpath.2015.07.013.

22. Lee M.S., Menter D.G., Kopetz S. Right versus left colon cancer biology: integrating the consensus molecular subtypes. J Natl Compr Canc Netw 2017;15(3):411—9.

23. Perez-Villamil B., Romera-Lopez A., Hernandez-Prieto S. et al. Colon cancer molecular subtypes identified by expression profiling and associated to stroma, mucinous type and different clinical behavior. BMC Cancer 2012;12:260. DOI: 10.1186/1471-2407-12-260.

24. Eyking A., Reis H., Frank M. et al. MiR-205 and MiR-373 Are Associated with Aggressive Human Mucinous Colorectal Cancer. PLoS One 2016;11(6):e0156871. DOI: 10.1371/jour-nal.pone.0156871.

25. Kazama Y., Watanabe T., Kanazawa T. et al. Mucinous carcinomas of the colon and rectum show higher rates of microsatellite instability and lower rates of chromosomal instability: a study matched for T classification and tumor location. Cancer 2005;103(10):2023—9.

26. Kim K., Castro E.J.T., Shim H. et al. Differences Regarding the Molecular Features and Gut Microbiota Between Right and Left Colon Cancer. Ann Coloproctol 2018;34(6):280—5. DOI: 10.3393/ac.2018.12.17.

27. Волкова О.В., Пекарский М.И. Эмбриогенез и возрастная гистология внутренних органов человека. М.: Медицина, 1976. 414 с.

28. Морозова Е.Н., Морозов В.Н., Кузьмачук Д.О., Моргун Ю.А. Взгляд на морфогенез пейеровых бляшек тонкой кишки крыс. Вестник проблем биологии и медицины 2013;2(2):101.

29. Карпочева И.Г., Галеева Э.Н. Анатомофункциональная характеристика лимфоидной системы и ее становление в пренатальном онтогенезе. Современные проблемы науки и образования 2017;2:86.

30. Peaudecerf L., Rocha B. Role of the gut as a primary lymphoid organ. Immunol Lett 2011;140(1-2):1—6. DOI: 10.1016/j.im-let.2011.05.009.

31. Gordon J.I., Hooper L.V., McNevin M.S. et al. Epithelial cell growth and differentiation. III. Promoting diversity in the intestine: conversations between the microflora, epithelium, and diffuse GALT. Am J Physiol 1997;273(3 Pt 1):G565—70.

32. Neumann P.A., Koch S., Hilgarth R.S. et al. Gut commensal bacteria and regional Wnt gene expression in the proximal versus distal colon. Am J Pathol 2014;184(3):592—9. DOI: 10.1016/j.ajpath.2013.11.029.

33. Гусейнов Т.С., Гусейнова С.Т. Дискуссионные вопросы анатомии пейеровых бляшек тонкой кишки. Саратовский научно-медицинский журнал 2012;8(3):687—91.

34. Merlano M.C., Granetto C., Fea E. et al. Heterogeneity of colon cancer: from bench to bedside. ESMO Open 2017;2(3):e000218. DOI: 10.1136/esmoo-pen-2017-000218.

35. Kashtanova D.A., Popenko A.S., Tkacheva O.N. et al. Association between the gut microbiota and diet: Fetal life, early childhood, and further life. Nutrition 2016;32(6): 620-7. DOI: 10.1016/j.nut.2015.12.037.

36. Kosumi K., Hamada T., Koh H. et al. The Amount of Bifidobacterium Genus in Colorectal Carcinoma Tissue in Relation to Tumor Characteristics and Clinical Outcome. Am J Pathol 2018;188(12): 2839-52. DOI: 10.1016/j.aj-path.2018.08.015.

37. Wu M., Wu Y., Li J. et al. The dynamic changes of gut microbiota in Muc2 deficient mice. Int J Mol Sci 2018;19(9). PII: E2809. DOI: 10.3390/ijms19092809.

38. Kamphuis J.B.J., Mercier-Bonin M., Eutamene H., Theodorou V. Mucus organisation is shaped by colonic content; a new view. Sci Rep 2017;7(1):8527. DOI: 10.1038/s41598-017-08938-3.

39. Koliarakis I., Psaroulaki A., Nikolouzakis T.K. et al. Intestinal microbiota and colorectal cancer: a new aspect of research. CJ BUON 2018;23(5):1216—34.

40. Hattori N., Niwa T., Ishida T. et al. Antibiotics suppress colon tumorigenesis through inhibition of aberrant DNA methylation in an azoxymethane and dextran sulfate sodium colitis model. Cancer Sci 2019;110(1): 147—56. DOI: 10.1111/cas.13880.

41. Mima K., Nishihara R., Qian Z.R. et al. Fusobacterium nucleatum in colorectal carcinoma tissue and patient prognosis. Gut 2016;65(12):1973—80. DOI: 10.1136/gutjnl-2015-310101.

42. Mima K., Sukawa Y., Nishihara R. et al. Fusobacterium nucleatum and T Cells in Colorectal Carcinoma. JAMA Oncol 2015;1(5):653—61. DOI: 10.1001/jamaon-col.2015.1377.

43. Gao Z., Guo B., Gao R. et al. Microbiota disbiosis is associated with colorectal cancer. Front Microbiol 2015;6:20. DOI: 10.3389/fmicb.2015.00020.

44. Flemer B., Lynch D.B., Brown J.M. et al. Tumour-associated and non-tumour-associated microbiota in colorectal cancer. Gut 2017;66(4):633—43. DOI: 10.1136/gutjnl-2015-309595.

Хирургическое лечение злокачественной опухоли толстой кишки с поздним рецидивом

Наиболее распространенной формой рака ободочной кишки является аденокарцинома (75-80% наблюдений) [2, 4]. Значительно реже (10-12%) встречается муцинозная аденокарцинома, характеризующаяся гиперпродукцией слизи опухолевыми клетками [5]. Муцинозная аденокарцинома является одним из гистологических вариантов аденокарциномы желудочно-кишечного тракта. Прогноз при муцинозных аденокарциномах менее благоприятен, чем при обычных аденокарциномах, секретирующих небольшое количество слизи. Такие опухоли диагностируют в основном после возникновения осложнений: кишечных кровотечений, частичной или полной кишечной непроходимости. Установить диагноз обычно удается лишь при экстренной операции. Часто опухоли выявляют пальпаторно лишь тогда, когда они достигают большого размера и становятся неоперабельными.

В прогностическом отношении слизистый рак тонкой кишки намного хуже злокачественных опухолей толстой кишки. Причиной этого отчасти является позднее обращение больных за помощью, в результате чего операции производят на грани операбельности. Обширная резекция пораженного отдела толстой кишки является частью условно-радикального метода лечения этих пациентов. Редкий характер слизистой аденокарциномы толстой кишки служит причиной недостаточного исследования преимуществ адъювантной химиотерапии [1,6]. Нейроэндокринные раки толстой кишки чаще диагностируют в слепой и восходящей ободочной кишке, крупноклеточную морфологию новообразований – в толстой и прямой кишке, мелкоклеточные раки – в анальном канале [8].

Приводим клиническое наблюдение больной, дважды оперированной на протяжении 9 лет по поводу обширного (T4M0Nx) поражения злокачественной комбинированной опухолью – муцинозной аденокарциномой и нейроэндокринным раком толстой кишки.

Больная Л., 53 лет, в течение 3 лет лечилась по поводу железодефицитной анемии и поступила в ГНЦ в 2001 г. с жалобами на периодическую гипертермию, снижение массы тела, опухолевидное образование в левой подреберной области.

Считает себя больной с лета 1998 г., когда появились одышка, потливость, по ночам чувство удушья. Впервые глубокая железодефицитная анемия выявлена в 1998 г., ускорение РОЭ до 60 мм/ч. При проведенном тогда обследовании толстой кишки, желудка патологических изменений не обнаружено. Уровень гемоглобина вырос с 56 до 98 г/л. В сентябре 1999 г. при колоноскопии в городской клинической больнице выявлено и удалено три полипа. Терапия препаратами железа дала положительный эффект.

С апреля 2000 г. вновь появились признаки анемии и обнаружено опухолевидное образование в левом подреберье. Однако в отделение хирургической гематологии ГНЦ больная поступила лишь 28.05.01 с направительным диагнозом: хроническая постгеморрагическая железодефицитная анемия, недифференцированная опухоль брюшной полости. Предъявляет жалобы на тошноту, боли в животе, чувство дискомфорта. Состояние относительно удовлетворительное. Семейный анамнез отягощен: мать умерла от рака кишечника, отец – от рака легкого. После длительной подготовки 21.06 выполнена операция: при лапаротомии и ревизии выявлена плотная бугристая опухоль, представлявшая конгломерат с вовлечением петель тощей кишки, поперечной ободочной кишки, корня брыжейки тонкой кишки, мезоколон

(рис. 1, а). Рисунок 1. Схема операции. а – штриховкой обозначены границы резекции органов.

Опухоль удалена единым блоком вместе с петлями тонкой и тощей кишки, большим сальником, частью поперечной ободочной и селезеночным углом толстой кишки, селезенкой. Кроме того, в связи с наличием конкрементов в желчном пузыре выполнена холецистэктомия. Наложены анастомозы: тонко-тонкокишечный конец в бок на уровне связки Трейтца и асцендо-десцендо конец в конец (см. рис. 1, б).Рисунок 1. Схема операции. б – реконструкция кишечника.

При срочном гистологическом исследовании биоптата характер опухоли был неясен.

Макроскопически: опухоль располагалась в центре резецированного участка толстой кишки, граница между стенкой кишки и опухолью четкая как с проксимального, так и с дистального конца (рис. 2).Рисунок 2. Препарат: удаленная опухоль с резецированными петлями тощей кишки (ТщК), толстой кишки (ТлсК) и большим сальником (Сал). На участке около 12 см стенка кишки резко утолщена (до 2 см), хрящевой плотности, на разрезе белого цвета, полупрозрачная. Дно опухоли неровное, выстлано свертками крови. Со стенкой кишки в области опухолевого перерождения были спаяны большой сальник и петля подвздошной кишки, на ограниченном участке – селезенка.

Микроскопически: опухоль имела комбинированное строение, низкодифференцированный нейроэндокринный рак G3 с инфильтрацией подслизистого слоя (рис. 3, а),Рисунок 3. Микрофотографии опухоли. а – нейроэндокринный рак. Окраска гематоксилином и эозином. Ув. 100. опухолевыми эмболами в лимфатических сосудах подслизистого слоя, частично – муцинозной аденокарциномой с инфильтрацией мышечной оболочки (см. рис. 3, б).Рисунок 3. Микрофотографии опухоли. б – муцинозная аденокарцинома. Окраска гематоксилином и эозином. Ув. 200. Нейроэндокринный рак представлен крупными клетками с частыми митозами (2-3 в одном поле зрения, ув. 400), участками трабекулярного, органоидного строения, наличием псевдорозеток.

В удовлетворительном состоянии больная была выписана под амбулаторное наблюдение онколога. По месту жительства проведено три курса полихимиотерапии: лейковорин + 5-фторурацил, 6 пятидневных курсов с перерывом на 20 дней.

Спустя 2,5 года состояние удовлетворительное. Рецидива опухоли нет. Восстановлена нормальная масса тела (60 кг). 26.01.04 больная перенесла пластическую операцию по поводу послеоперационной грыжи.

В марте 2010 г. у больной появились жалобы на боли в эпигастральной области, признаки частичной кишечной непроходимости. Вновь госпитализирована в ГНЦ 01.04.10. При КТ в области ранее наложенного асцендо-десцендоанастомоза визуализируется опухоль размером 79×55×65 мм, суживающая просвет кишки, не дифференцирующаяся от левой поясничной мышцы и нижнего полюса левой почки (рис. 4).Рисунок 4. Компьютерные томограммы. а – фронтальный срез.Рисунок 4. Компьютерные томограммы. б – аксиальный срез.

13.03 произведена лапаротомия. В левой половине брюшной полости выявлен опухолевый конгломерат с вовлечением левой почки и селезеночного угла толстой кишки. При дальнейшей ревизии и в процессе выделения из сращений толстой кишки пальпаторно в ней обнаружено два опухолевых узла: в 5 см от баугиниевой заслонки в слепой кишке и в 3 см правее от ранее наложенного толсто-толстокишечного анастомоза. Произведено выделение опухолевого конгломерата единым блоком. Отсечена нисходящая толстая кишка в месте ее перехода в сигмовидную, на 12 см ниже опухоли. Пересечена подвздошная кишка в 15 см от илеоцекального угла. Опухоль вместе с левой почкой удалена единым блоком.

Прорастания опухоли в подвздошно-поясничную мышцу нет. Наложен анастомоз бок в бок между подвздошной и сигмовидной кишкой.

Макроскопически: в слепой кишке в 5 см от баугиниевой заслонки блюдцеобразная опухоль диаметром 3 см с язвой, в 6 см проксимальнее анастомоза опухоль диаметром 4 см, в 9 см от края резекции опухоль размером 8×7,5×7 см, прорастающая все слои стенки кишки, околопочечную клетчатку, капсулу почки. На разрезе большая часть опухоли представлена сообщающимися между собой полостями, максимально до 5 см в диаметре (рис. 5).Рисунок 5. Препарат удаленной ободочной кишки (вскрыта продольно) единым блоком с левой почкой. Х – места рецидива опухоли, СА – старый анастомоз. Внутренняя поверхность полостей выстлана мягкими розоватыми слизистоподобными структурами. Микроскопически: во всех очагах опухоли картина слизистого рака с поражением всех слоев стенки кишки.

Течение послеоперационного периода осложнилось послеоперационным панкреатитом, перфорацией тонкой кишки с ограниченным перитонитом. 18.04 произведена релапаротомия, резекция петли тонкой кишки с формированием тонко-тонкокишечного анастомоза, санация брюшной полости. На фоне проводимой терапии перитонит регрессировал, уровень амилазы нормализовался. Однако в результате отека поджелудочной железы и спаечного процесса в брюшной полости длительно отмечался парез верхних отделов пищеварительного тракта (гастростаз). Ежедневно из желудка эвакуировали до 1500 мл застойного отделяемого. 31.05 наложена эндоскопическая гастростома, проведен энтеральный зонд. На фоне антибактериальной терапии и энтерального зондового питания состояние больной улучшилось. Частично восстановлен пассаж пищи естественным путем. 21.06 больная выписана под амбулаторное наблюдение. На фоне зондового питания состояние больной улучшилось, через 3 мес при контрольном обследовании отмечено восстановление пассажа пищи. Гастростомическая трубка удалена. Через 24 мес после операции состояние больной удовлетворительное, жалоб не предъявляет, питание не нарушено.

В данном наблюдении имело место сочетание двух форм злокачественных опухолей, имеющих эпителиальный и нейроэндокринный генез и получивших в новой классификации ВОЗ (2010) название комбинированного аденонейроэндокринного рака (MANEC) [9]. Он характеризуется сочетанием аденогенного и нейроэндокринного компонентов при условии выраженности каждого компонента не менее 30%. MANEC толстой кишки, в частности комбинированная муцинозная аденокарцинома и нейроэндокринный рак, – крайне редкая злокачественная опухоль, в связи с чем течение заболевания и прогноз мало изучены.

Вопреки распространенному мнению о том, что муцинозная аденокарцинома толстой кишки имеет склонность к более быстрому росту и более раннему метастазированию, в нашем наблюдении заболевание протекало относительно доброкачественно. Это, с одной стороны, препятствовало ранней диагностике, с другой – не помешало полному удалению опухоли. Своевременное радикальное хирургическое лечение и химиотерапия, проведенная впоследствии, позволяли надеяться на благоприятный прогноз [3].

По данным литературы, прогноз заболевания тесно связан с распространенностью процесса. При наличии только первичной опухоли (нейроэндокринная опухоль – NET) 5-летняя выживаемость составляет в среднем 94% (от 75% при нейроэндокринных опухолях тонкой кишки до 99% при поражении аппендикса). При вовлечении в процесс регионарных лимфоузлов 5-летняя выживаемость равна 64%, при нейроэндокринной опухоли желудка этот показатель значительно хуже – 23%. При наличии отдаленных метастазов выживаемость в среднем не превышает 18% [7]. При слизистом раке 5-летняя выживаемость после радикального хирургического лечения составляет 61,4%, при комбинированном лечении этот показатель достигает 78,4%. Основные причины неудач как хирургического, так и комбинированного методов лечения – локорегиональные рецидивы и метастазы в отдаленные органы, наиболее часто наблюдающиеся в первые 2 года после радикальной операции. После расширенных хирургических вмешательств 3- и 5-летняя выживаемость достигает 72,4±6,4 и 65,6±8,2% соответственно [4], что является несомненным доказательством целесообразности выполнения данных вмешательств.

Муцинозная аденокарцинома толстой кишки у подростка | Надеев

1. Российский статистический ежегодник. 2020: Стат. сб. / Росстат. – М., 2020. – 700 с.

2. Аксель Е. М. Злокачественные новообразования у детей. Статистика. Онкопедиатрия. 2015. № 2.

3. Da Costa Vieira R. A., Tramonte M. S., Lopes L. F. Colorectal carcinoma in the first decade of life: a systematic review. Int J Colorectal Dis. 2015;30(8):1001–1006. doi: 10.1007/s00384–015–2202–1

4. Дурнов Л.А, Голдобенко Г. В. Детская онкология. – М.: Медицина, 2003. – С. 445–447.

5. Bleyer A., O’Leary M., Barr R. et al., eds.: Cancer Epidemiology in Older Adolescents and Young Adults 15 to 29 Years of Age, Including SEER Incidence and Survival: 1975–2000. Bethesda, Md: National Cancer Institute, 2006. NIH Pub. No. 06–5767.

6. Ferrari A., Casanova M., Massimino M. et al.: Peculiar features and tailored management of adult cancers occurring in pediatric age. Expert Rev Anticancer Ther. 2010. Vol. 10 (11). Р. 1837–1851.

7. Durno C., Aronson M., Bapat B. et al. Family history and molecular features of children, adolescents and young adults with colorectal carcinoma. Gut. 2005. Vol. 54 (8). Р. 1146–1150.

8. Cohen A.M., Minsky B. D., Schilsky R. L. Colorectal cancer. In: DeVita VT Hellman S, Rosenberg SA. (ed) s. – Cancer: Principles and practice of oncology. 4th ed. – Philadelphia: JB Lippincott, 1993. 929 P.

9. Bleyer A., Barr R., Hayes-Lattin B. et al. The distinctive biology of cancer in adolescents and young adults. Nat Rev Cancer. 2008. Vol. 8 (4). Р. 288–298.

10. Toki A., Todani T., Watanabe Y. et al. Carcinoma of the colon in childhood; report of 2 cases expressing p53 without K-ras mutation. Eur J Pediatr Surg. 1997. Vol. 7(5). Р. 315–317. doi: 10.1055/s-2008–1071183. PMID: 9402497.

11. Cortez- Pinto J., Claro I., Francisco I. et al. Pediatric Colorectal Cancer: A Heterogenous Entity. J Pediatr Hematol Oncol. 2020. Vol. 42(2). Р131–135. doi: 10.1097/MPH.0000000000001526

12. Saab R., Furman W. L. Epidemiology and management options for colorectal cancer in children. Paediatr Drugs. 2008. Vol. 10(3). Р. 177–192. doi: 10.2165/00148581–200810030–00006

13. Zhou C., Xiao W., Wang X. et al. Colorectal cancer under 20 years old: a retrospective analysis from three tertiary hospitals. J Cancer Res Clin Oncol. 2020. doi: 10.1007/s00432–020–03397–2

14. Lamego C.M., Torloni H. Colorectal adenocarcinoma in childhood and adolescent. Report of 11 cases and review of the literature. Pediatr Radiol. 1989. Vol. 19(8). Р. 504–508. doi: 10.1007/BF02389557

15. Karnak I., Ciftci A. O., Senocak M. E., Büyükpamukçu N. Colorectal carcinoma in children. J Pediatr Surg. 1999. Vol. 34(10). Р. 1499–1504. doi: 10.1016/s0022–3468(99)90112–4

16. Sultan I., Rodriguez- Galindo C., El-Taani H. et al. Distinct features of colorectal cancer in children and adolescents: a population-based study of 159 cases. Cancer. 2010. Vol. 116(3). Р. 758–765. doi: 10.1002/cncr.24777. PMID: 19957323.

17. Hill D.A., Furman W. L., Billups C. A. et al. Colorectal carcinoma in childhood and adolescence: a clinicopathologic review. J Clin Oncol. 2007. Vol. 25(36). Р.5808–5814. doi: 10.1200/JCO.2007.12.6102

18. Poles G.C., Clark D. E., Mayo S. W. et al. Colorectal carcinoma in pediatric patients: A comparison with adult tumors, treatment and outcomes from the National Cancer Database. J Pediatr Surg. 2016. Vol. 51(7). Р. 1061–1066. doi: 10.1016/j.jpedsurg.2015.11.005

19. Hamilton S.R., Bosman F. T., Boff etta P. et al. Carcinoma of the colon and rectum / S.R. // WHO Classifi cation of Tumours of the Digestive System / F. T. Bosman, F. Carneiro, R. H. Hruban, N. D. Theise (eds.). – Lyon: IARC Press, 2010. – P. 134–146.

Рак толстой кишки (кишечника) | Клиническая больница №122 имени Л.Г.Соколова Федерального Медико-Биологического Агентства

Рак толстой кишки — заболевания при котором происходит бесконтрольное деление клеток ткани толстой кишки.

Существуют несколько вариантов опухолей толстой кишки:

  • Аденокарцинома (95% всех опухолей)
    • Муцинозная (коллоидная)
    • Перстневидноклеточная
  • Скиррозные опухоли
  • Нейроэндокринные опухоли
Диагностика
В обязательный диагностический набор входят:
  • Компьютерная томография органов брюшной полости и малого таза
  • Фиброколоноскопия с гистологическим подтверждением диагноза
  • Определение онкомаркера РЭА
  • Клинический и биохимический анализ крови
Кроме того, часто требуются дополнительные исследования:
  • Компьютерная томография грудной клетки
  • Диагностическая лапароскопия
  • Определение онкомаркеров
  • Сцинтиграфия костей
  • Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ)
Для постановки окончательного диагноза обязательно требуется гистологическое подтверждение.

Стадирование
Важным звеном при выборе тактики лечения является определение стадии процесса. Стадию устанавливают в соответствии с критериями международной классификации TNM, Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ). “Т” — обозначает размер опухоли, “N” — наличие пораженных лимфатических узлов, “М” — наличие метастазов.

Кроме того, предложено несколько других вариантов классификации, группирующие имеющиеся TNM стадии.

Tх — опухоль не выявлена
Tis — опухоль не распространяющаяся в соседние ткани
T1 — опухоль проникает в подслизистый слой
T2 — опухоль проникает в мышечный слой
T3 — опухоль проникает в околокишечную жировую клетчатку
T4a — опухоль прорастает висцеральную брюшину
T4b — опухоль проникает в соседние органы и ткани

Лечение
Выбор тактики лечения зависит от стадии заболевания, состояния пациента, сопутствующей патологии. Часто используются комбинации нескольких методов лечения (хирургический, лекарственный, лучевой).

При ограниченных стадиях опухолевого процесса используют комбинацию хирургического лечения с последующим химиотерапевтическим (адъювантным) лечением.

В случае если опухоль слишком большая и выполнение оперативного лечения опасно или невозможно — проводят неоадъюватную терапию для уменьшения размеров опухоли с последующим хирургическим лечением.

При распространенном опухолевом процессе проводят лекарственную терапию (химиотерапия, биотерапия).

Среди наиболее часто используемых химиопрепаратов — оксалиплатин, 5-фторурацил, лейковорин, иринотекан, капецетабин (кселода).

Наиболее распространенными биопрепаратами (таргетными препаратами) — цетуксимаб (эрбитукс), бевацезумаб (авастин), панитумумаб (вектибикс).

Наиболее распространенные схеме полихимиотерапии — FOLFOX4, mFOLFOX6, FOLFIRI, DeGramont (ДеГрамон), XELOX, XELIRI, схема «Мейо».

Перед принятием решения о дальнейшем лечении, важным моментом является обсуждение выбранной тактики с пациентом и, по его желанию, с родственниками пациента.

Вы можете записаться к нам на прием, позвонив нам по телефонам:
Телефон\факс: (812) 559-94-41
Телефон: 8-911-117-82-28


Отделение онкологии

Клинические исследование Муцинозная аденокарцинома толстой кишки: панитумумаб, иринотекана гидрохлорид, фторурацил, лейковорин кальция – Реестр клинических исследований

Вмешательство

Тип вмешательства: Биологические

Название вмешательства: панитумумаб

Описание: Учитывая IV

Этикетка Arm Group: Лечение (панитумумаб, комбинированная химиотерапия)

Тип вмешательства: Препарат, средство, медикамент

Название вмешательства: иринотекана гидрохлорид

Описание: Учитывая IV

Этикетка Arm Group: Лечение (панитумумаб, комбинированная химиотерапия)

Тип вмешательства: Препарат, средство, медикамент

Название вмешательства: фторурацил

Описание: Учитывая IV

Этикетка Arm Group: Лечение (панитумумаб, комбинированная химиотерапия)

Тип вмешательства: Препарат, средство, медикамент

Название вмешательства: лейковорин кальция

Описание: Учитывая IV

Этикетка Arm Group: Лечение (панитумумаб, комбинированная химиотерапия)

Приемлемость

Критерии:

Критерии включения: – Пациенты с запущенной аденокарциномой толстой или прямой кишки, не поддающейся хирургическому лечению или лучевой терапии и ранее лечились от болезни с помощью FOLFIRI plus бевацизумаб при метастазах первой линии; пациенты будут иметь право только в том случае, если их последней линией терапии перед включением в исследование были FOLFIRI и бевацизумаб получали не более чем за 6 месяцев до включения в это исследование; Oни должны были лечиться FOLFIRI плюс бевацизумаб до тех пор, пока заболевание не будет прогрессировать. рентгенологически задокументированный – Опухоли пациентов должны быть проверены на статус мутаций K-RAS и N-RAS; только пациенты с онкогеном K-RAS и N-RAS дикого типа или без мутации имеют право на участвовать в этом исследовании – Предоставить письменное информированное согласие перед процедурами скрининга, связанными с конкретным исследованием, с понимание того, что пациент имеет право отказаться от исследования в любой время, без ущерба – Предварительный прием цетуксимаба разрешен в адъюванте, но не при метастазировании, но необходимо были завершены как минимум за 6 месяцев до начала этого испытания – Статус работы Восточной совместной онкологической группы (ECOG) = <1 – Ожидаемая продолжительность жизни более 12 недель – Нет активных метастазов в мозг; ранее хирургически леченные или облученные поражения: разрешено, если не является клинически активным – Имеет отрицательный сывороточный тест на беременность за 7 дней до регистрации (женщины пациенты детородного возраста) – Способность понимать и готовность подписать письменное информированное согласие – В анамнезе нет серьезных реакций на фторурацил (5-ФУ), иринотекан (иринотекан). гидрохлорид) или моноклональное антитело – Лейкоциты> = 3000 / мкл – Абсолютное количество нейтрофилов> = 1500 / мкл – Тромбоциты> = 100000 / мкл – Гемоглобин> = 9 мг / дл – Общий билирубин = <1,5 X верхнего предела нормы (ULN) – Аспартатаминотрансфераза (AST) / аланинаминотрансфераза (ALT) = <3 X ULN (или <5 x ВГН при метастазах в печень) – Клиренс креатинина (CrCl)> = 30 мл / мин (уравнение Кокрофта-Голта) – Магний> = нижний предел нормы – Требуется измеримое заболевание в соответствии с критериями оценки ответа в Solid Опухоли (RECIST) 1.1 критерии – Воздействие Панитумумаба на развивающийся плод человека неизвестно; Именно по этой причине и потому что моноклональные антитела, а также другие терапевтические агенты, используемые в этом Известно, что испытание тератогенное, женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля рождаемости; воздержание) до поступления в исследование и на время участия в исследовании и до Через 6 месяцев после завершения терапии; должна ли женщина забеременеть или подозревать, что она беременная во время участия в этом исследовании, она должна сообщить своему лечащему врачу немедленно Критерий исключения: – беременным или кормящим женщинам; женщины детородного возраста с положительным или нет теста на беременность на исходном уровне; женщина или мужчина детородного возраста, не использующие надежный и подходящий метод контрацепции; (женщина в постменопаузе должна была аменорея в течение как минимум 12 месяцев считается не способной к деторождению) – Сексуально активные мужчины, не желающие применять контрацептивы во время исследования и 6 месяцев после – Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, клинически значимое сердечное заболевание, которое плохо контролируется лекарствами (например, хроническая сердечная недостаточность, симптоматическая ишемическая болезнь сердца и сердечная аритмия) или инфаркт миокарда в течение последних 12 месяцев и серьезные сопутствующие инфекции – Интерстициальное заболевание легких в анамнезе (например, пневмонит или фиброз легких) или свидетельство интерстициального заболевания легких на исходной компьютерной томографии (КТ) грудной клетки – опухоли с мутантами KRAS или NRAS – Активное воспалительное заболевание кишечника или другое заболевание кишечника, вызывающее хроническую диарею (определяется как> = Common Toxicity Criteria [CTC], степень 2 [Common Terminology Criteria для Нежелательные явления (CTCAE) версии 4.0]) – Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание (включая инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, симптоматическая застойная сердечная недостаточность, серьезная неконтролируемая сердечная недостаточность аритмия) = <1 год – Бевацизумаб в течение последних 4 недель перед началом пробного лечения – Пациенту больше 6 месяцев с момента последней дозы FOLFIRI – Пациенты, которым потребовалось снижение дозы, связанное с токсичностью, не менее чем на 50% от исходная доза инфузионного 5-ФУ и / или иринотекана во время введения FOLFIRI + бевацизумаб – Предыдущее воздействие панитумумаба в любых условиях – Предыдущее воздействие цетуксимаба при метастазах (стадия IV) – Лучевая терапия = <14 дней до зачисления; пациенты должны были выздороветь от всех токсичность, связанная с лучевой терапией – Предшествующая непредвиденная тяжелая реакция на терапию фторпиримидином или известная чувствительность на 5-фторурацил, лейковорин (лейковорин кальция), иринотекан или панитумумаб – Лечение других карцином в течение последних трех лет, кроме вылеченной немеланомы кожа и лечение рака шейки матки in situ – Участие в любом исследовании исследуемого препарата в течение 4 недель до начала исследование лечения – Другие серьезные неконтролируемые заболевания, которые, по мнению исследователя, могут компромиссное участие в исследовании – Крупное хирургическое вмешательство в течение 4 недель от начала исследуемого лечения без полного восстановление – Нежелание дать письменное информированное согласие – Нежелание участвовать или неспособность соблюдать протокол в течение всего срока исследования – Пациенты с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) / синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД) и лица с тяжелым иммунодефицитом будут исключены; однако ни одного пациента будут проверены на ВИЧ .

Пол:

Все

Минимальный возраст:

18 лет

Максимальный возраст:

Нет данных

Здоровые волонтеры:

Нет

Аденокарцинома толстой кишки: умеренно дифференцированная и низкодифференцированная аденокарцинома кишечника

Аденокарцинома толстой кишки — это злокачественная опухоль, развивающаяся из железистого эпителия. В структуре всех онкологических новообразований толстого кишечника она занимает первое место, на ее долю приходится до 95% раков данной локализации.

Причины развития аденокарциномы толстой кишки

Причины развития аденокарциномы до конца не ясны, но есть некоторые данные, позволяющие определить факторы риска, увеличивающие вероятность развития данной патологии:

  1. Характер питания — избыточное потребление животных жиров, высокобелковых продуктов и недостаток в рационе клетчатки, а также переедание, злоупотребление алкоголем.
  2. Наличие полипов толстого кишечника. В большинстве случаев аденокарциномы развиваются из уже имеющихся полипов, причем чем дольше он существует и больше его размер, тем выше риски малигнизации. Во многих странах людям старше определённого возраста (50 лет) рекомендуют проходить периодическую колоноскопию с одновременным удалением полипов. На сегодняшний день это наиболее эффективное средство профилактики.
  3. Генетическая предрасположенность. В большинстве случаев аденокарцинома толстой кишки является спорадическим заболеванием, т. е. не связана с наследственными факторами, но есть два случая, где генетика имеет ключевую роль. Это семейный аденоматозный полипоз и наследственный неполипозный рак толстого кишечника (он же синдром Линча).
  4. Наличие неспецифического язвенного колита и болезни Крона.
  5. Наличие в анамнезе рака женских половых органов.
  6. Иммунодефицитные состояния.

Классификация аденокарциномы толстой кишки

В зависимости от гистологического типа, выделяют следующие виды аденокарцином:

  • Тубулярная. Состоит из специфических трубчатых структур. Опухоль, как правило, имеет малые размеры и нечеткие границы.
  • Муцинозная. Характеризуется секрецией большого количества слизи. Во время гистологического исследования видно, что слизь занимает до половины объема злокачественных клеток. Опухоль относится к низкодифференцированным формам аденокарциномы, характеризуется быстрым ростом и ранним метастазированием.
  • Перстневидноклеточная. Также относится к высокой степени злокачественности, на момент постановки диагноза, как правило, обнаруживаются отдаленные метастазы. Чаще диагностируется у молодых людей.

В зависимости от степени зрелости опухолевых клеток, аденокарциномы делят на следующие типы:

  • Высокодифференцированная аденокарцинома. Характеризуется относительно «нормальным» строением клеток, в которых отмечается увеличение размеров ядер. Клеточные функции сохранены. Опухоль характеризуется относительно благоприятным прогнозом, поскольку растет медленно. Но в то же время ее тяжело диагностировать на ранних стадиях, поскольку внешне клетки сходны с нормальной тканью.
  • Умереннодифференцированная аденокарцинома характеризуется более неблагоприятным прогнозом. Клетки полиморфны, склонны к быстрому делению и, как следствие, быстрому росту опухоли.
  • Низкодифференцированная и недифференцированная аденокарцинома наиболее неблагоприятны. Клетки отличаются высоким полиморфизмом, опухоль не имеет четких границ, инфильтрирует (прорастает) кишечную стенку и характеризуется быстрым агрессивным ростом и ранним метастазированием.

В зависимости от распространенности опухолевого процесса выделяют следующие стадии аденокарциномы:

  • 1 стадия — раковые клетки обнаруживаются только в слизистой оболочке кишечной стенки.
  • 2 стадия — опухоль прорастает все слои стенки кишки.
  • 3 стадия — рак дает метастазы в регионарные лимфатические узлы.
  • 4 стадия — обнаруживаются отдаленные метастазы, которые поражают внутренние органы.

Симптомы аденокарицномы толстой кишки

Аденокарцинома толстой кишки долгое время никак себя не проявляет. Первые симптомы могут появиться, когда опухоль достигает больших размеров и затрагивает другие органы. В ряде случаев имеются косвенные признаки наличия злокачественных новообразований:

  • Необъяснимое снижение веса.
  • Потеря аппетита.
  • Упадок сил.
  • Анемия, которая развивается на фоне скрытого кровотечения из опухоли.

Симптоматику определяет и место локализации аденокарциномы. Если опухоль расположена в правом отделе ободочной кишки, то, как правило, из первых симптомов наблюдаются явления диспепсии, связанные с нарушением работы соседних органов (желудок, поджелудочная железа, печень и желчный пузырь). Возможны скрытые кровотечения, на фоне которых развивается анемия и слабость. Поскольку в этом месте кишка имеет широкий просвет и жидкое содержимое, обтурация (закупорка просвета) развивается только на последних стадиях и то, не во всех случаях. Если опухоль имеет большие размеры, ее можно прощупать через стенку живота.

Левый отдел ободочной кишки имеет меньший диаметр, а кишечное содержимое более плотную консистенцию, поэтому опухоли данной локализации чаще проявляются явлениями кишечной непроходимости. Застой кишечного содержимого приводит к усилению процессов гниения и брожения, что вызывается вздутие живота и коликообразные боли. На смену запору приходит диарея со зловонным стулом. В ряде случаев кале могут обнаруживаться примеси крови.

Обследование при аденокарциномах толстого кишечника

Золотым стандартом обнаружения аденокарциномы толстой кишки на ранней стадии является тотальная колоноскопия. Специалисты «Евроонко» рекомендуют ее делать всем людям старше 50 лет раз в десятилетие. Это позволит предотвратить озлокачествление существующих доброкачественных полипов. Данный метод доставляет пациентам определенный дискомфорт, поэтому зачастую выполняется под внутривенным наркозом. Стоимость такого обследования довольно высока, к тому же оно требует специальной подготовки.

Далеко не всегда пациенты готовы к данной процедуре, поэтому есть более простой и доступный вариант, хотя и менее точный — исследование кала на скрытую кровь. Если результат анализа оказывается положительным, пациента направляют на тотальную колоноскопию.

Диагностика аденокарцином толстой кишки

Диагноз аденокарцинома толстой кишки выставляется только на основании гистологического заключения — исследования кусочка опухолевой ткани под микроскопом. Процесс изъятия фрагмента ткани называется биопсия, ее проводят с помощью эндоскопической техники во время проведения колоноскопии. Если диагноз подтверждается, назначается дальнейшее обследование, которое направлено на определение гистологического типа опухоли, ее молекулярно-генетических особенностей. Также проводится комплексное обследование, направленное на установление степени распространенности злокачественного новообразования. С этой целью проводится КТ, МРТ, УЗИ. Все вместе это позволит выбрать оптимальную тактику лечения. Также назначаются анализы на онкомаркеры: РЭА, СА19-9, СА-72-4. Они хоть и не помогают в обнаружении опухоли как таковой, но отслеживание динамики их концентрации позволяет оценить эффективность дальнейшего лечения и вовремя определить рецидив заболевания.

Лечение аденокарциномы толстой кишки

Для лечения аденокарциномы применяют хирургические операции и химиотерапию. При расположении опухоли в прямой кишке возможна лучевая терапия.

Хирургическое лечение

Хирургическое лечение предполагает удаление аденокарциномы в пределах здоровых тканей кишки. В зависимости от объема удаляемого кишечника выделяют следующие виды операции:

  • Резекция толстой кишки. Иссекается опухоль в пределах здоровых тканей. Концы сшиваются, образуя анастомоз.
  • Гемиколэктомия. Удаляется половина толстого кишечника. Соответственно, выделяют правостороннюю и левостороннюю гемиколэктомию.
  • Колэктомия — удаляется вся толстая кишка.

Если опухоль проросла на соседние органы, выполняется комбинированная операция с удалением всех пораженных тканей единым блоком с соблюдением правил абластики. Как правило, это обширные травматичные вмешательства.

Отдаленные одиночные метастазы (в печени, легких, яичниках) также удаляются оперативным путем, единовременно с основной опухолью или отдельной операцией, которая проводится через несколько недель. Этот вопрос решается консилиумом.

В ряде случаев после удаления аденокарциномы не удается наложить анастомоз, тогда вышележащий отдел кишки выводят на брюшную стенку, это называется колостомой. Она может быть временной или постоянной. В первом случае через некоторое время после удаления опухоли проводят реконструктивные вмешательства, восстанавливающие целостность кишечника.

Альтернативой колостоме может стать эндоскопическое стентирование — установка специальной конструкции, поддерживающей просвет кишки в месте поражения опухолью в расправленном состоянии. Его могут выполнять в двух вариантах:

  • Предоперационная декомпрессия. Она позволяет подготовить пациента к одномоментной операции без наложения колостомы. Расправление кишки устраняет явления кишечной непроходимости, нормализует водно-электролитный баланс и подготавливает кишечную стенку к наложению анастомоза. Кроме того, стентирование дает время для проведения адъювантной химиотерапии, что позволит уменьшить размер опухоли и провести операцию, не удаляя большой объем кишки.
  • Паллиативное лечение — эндоскопическое стентирование может стать альтернативой постоянной колостоме или наложению обходного анастомоза для пациентов, которым по каким-либо причинам невозможно провести хирургическое вмешательство.

Химиотерапия

Химиотерапия при аденокарциномах толстой кишки проводится в двух режимах:

  1. Неоадъювантный, который назначается на дооперационном этапе. Его целью является уменьшение размеров опухоли, что позволяет легче удалить ее во время хирургического вмешательства. Неоадъювантная терапия в некоторых случаях позволяет перевести опухоль из нерезектабельного состояния в резектабельное и провести операцию, которая изначально была невозможна.
  2. Адъювантный режим предполагает применение химиопрепаратов в послеоперационном периоде. Его целью является уничтожение оставшихся раковых клеток и предотвращение развития рецидивов заболевания.

Для химиотерапевтического лечения аденокарциномы имеется несколько протоколов, все они включают цитостатики на основе фторпиримидинов.

Также может использоваться и таргетная терапия, которая действует на молекулярные механизмы, обеспечивающие опухолевый рост. Используются препараты, подавляющие действие фактора роста эндотелия сосудов (бевацизумаб, рамуцирумаб) или блокаторы рецептора эпидермального фактора роста (цетуксимаб). Их назначение происходит в соответствии с молекулярно-генетическим тестированием.

Лучевая терапия

Лучевая терапия используется только при лечении аденокарцином прямой кишки, поскольку остальные отделы толстого кишечника обладают высокой подвижностью, что не позволяет произвести разметку поля облучения. Лучевая терапия может использоваться на дооперационном и послеоперационном этапе. В первом случае преследуется цель уменьшения опухолевой массы, а во втором — уничтожение раковых клеток в окружающих тканях.

Иммунотерапия аденокарциномы при наличии микросателлитной нестабильности

Около 15% случаев аденом толстой кишки развивается в результате поломки системы восстановления ошибочно спаренных нуклеотидов — особой системы, которая призвана своевременно распознавать и устранять мутации ДНК. Если она не работает, генетический код не защищен и клетки активно накапливают мутации, которые выявляются в повторяющихся нуклеотидных последовательностях — микросателлитах. Такое состояние называется микросателлитной нестабильностью. Опухоли, имеющие данную особенность, хорошо отвечают на иммунотерапию.

В норме иммунная система должна уничтожать чужеродные клетки и агенты, но раковой опухоли удается избежать этого процесса с помощью особых процессов взаимодействия с иммунитетом. Иммунотерапия блокирует эти процессы и делает опухоль заметной мишенью, что позволяет уничтожить ее. За разработку данного метода лечения в 2018 году была вручена Нобелевская премия.

Одним из иммунологических препаратов является пембролизумаб. Его назначение позволяет значительно улучшить результаты лечения пациентов с метастатической формой аденокарциномы толстой кишки, характеризующейся микросателлитной нестабильностью.

Метастазирование аденокарциномы

Метастазирование аденокарциномы осуществляется несколькими способами:

  1. Лимфогенный — с током лимфы опухолевые клетки сначала попадают в регионарные лимфатические узлы, а оттуда в более отдаленные группы, например, в надключичные.
  2. Гематогенный способ метастазирования предполагает рассеивание раковых клеток с током крови. Чаще всего образуются метастазы в печени (по воротной вене) и легких. При низкодифференцированных и недифференцированных аденокарциномах возможно поражение костного мозга.
  3. Если аденокарцинома толстой кишки проросла окружающие органы, возможно имплантационное метастазирование в результате контакта опухоли с воспринимающей поверхностью. В этом случае возможны множественные метастазы по брюшине (канцероматоз).

Осложнения аденокарциномы толстой кишки

Осложнения аденокарциномы обычно развиваются на распространенных стадиях онкологического процесса, однако бывают случаи, что именно они и являются первыми признаками заболевания:

  1. Кишечная непроходимость. Она может быть компенсированная, субкомпенсированная и декомпенсированная. Декомпенсированная кишечная непроходимость (полная обтурация) наблюдается в конечных отделах толстой кишки, чаще всего на уровне сигмовидной или прямой кишки, поскольку в этих местах кишечный просвет уже, чем в выше расположенных отделах, а кишечное содержимое имеет плотную структуру. В любом случае кишечная непроходимость требует оперативного лечения. Раньше с этой целью накладывалась колостома — вышележащий отдел кишки выводится на живот. Сейчас же предпочтение отдается резекции участка кишечника вместе с опухолью, с наложением анастомоза. Если это невозможно, тогда уже прибегают к стомированию.
  2. Перфорация стенки кишки. Очень грозное осложнение, поскольку способствует выходу кишечного содержимого в брюшную полость или забрюшинное пространство с развитием тяжелейших перитонитов.
  3. Воспалительные процессы в опухоли. Чаще встречается перифокальное воспаление, реже внутриопухолевое. Воспаление связано с наличием в просвете кишки патогенной микрофлоры, которая инфицирует опухоль. Опасность таких процессов заключается в образовании инфильтратов, флегмон, абсцессов, а также перфорации кишечной стенки и развитием перитонита.
  4. Кровотечение. Хроническая кровопотеря приводит к развитию железодефицитной анемии и, как следствие, к снижению гемоглобина, общей слабости, головокружению. Клиническая картина будет определяться местом локализации опухоли. При выраженных кровотечениях опухоли вышележащих отделов наблюдается черный стул. Если кровоточит опухоль терминальных отделов толстого кишечника, в кале обнаруживаются алая кровь или ее сгустки. Многие пациенты принимают их за проявления геморроя.
  5. Прорастание опухоли в соседние органы, сопровождающееся нарушением их работы. Например, при прорастании опухоли в печень могут развиваться симптомы холецистита. Если аденокарцинома толстой кишки прорастает в полые органы, возникают свищи.

Прогноз

Главным образом, прогноз аденокарциномы зависит от гистологического типа опухоли и стадии заболевания на момент начала лечения. Наиболее благоприятная ситуация при начальных стадиях, когда еще нет регионарных и отдаленных метастазов. Пятилетняя выживаемость таких пациентов составляет 95% при первой стадии и 75% при второй стадии (учитываются все типы опухоли, даже самые злокачественные). Пятилетний рубеж при третьей стадии переживает только половина пациентов, при четвертой — около 5%.

Таким образом, чем скорее начато лечение, тем более благоприятный будет прогноз. «Евроонко» проводит лечение аденокарциномы толстой кишки на всех стадиях заболевания, в том числе и в терминальных. Если излечение невозможно, мы направляем свои усилия на улучшение качества жизни пациентов.

Возможности лечения канцероматоза

Канцероматоз представляет собой один из наиболее неблагоприятных вариантов метастазирования некоторых злокачественных опухолей, при котором на брюшине (то есть внутренней оболочке, покрывающей брюшную полость и внутренние органы) образуются многочисленные опухолевые узлы или диссеминаты. Наиболее часто он наблюдается при раке желудка, злокачественных опухолях червеобразного отростка, раке толстой кишки, раке яичников и т.д.

Наличие канцероматоза свидетельствует о далеко зашедшем опухолевом процессе, то есть о IV стадии заболевания. Кроме того, выделяют первичные злокачественные поражения брюшины, к которым относится мезотелиома брюшины. Редким вариантом метастатического поражения брюшины является псевдомиксома брюшины, при которой в полости брюшины накапливаются слизеподобные массы различной плотности. При данном заболевании первичная злокачественная опухоль локализуется в червеобразном отростке (муцинозная аденокарцинома) или в яичниках (пограничная муцинозная опухоль). Довольно часто, особенно при раке желудка, канцероматоз развивается в отдаленные сроки после радикальной операции, негативно влияя на прогноз заболевания.

Симптомы

Поскольку канцероматоз не является самостоятельным заболеванием, то его клиническая картина определяется как клиническими проявлениями первичной опухоли, так и собственно признаками злокачественного поражения брюшины. Наиболее типичным симптомом является появление в брюшной полости свободной жидкости, так называемого асцита. Зачастую асцит является единственным симптомом у данных пациентов. Кроме этого, могут иметь место ряд неспецифических признаков, таких как значительная потеря веса, тошнота, рвота, выраженная утомляемость, слабость.

Лечение

Наиболее распространенным вариантом лечения большинства злокачественных опухолей, осложненных формированием канцероматоза, является проведение системной химиотерапии, эффективность которой в данной ситуации крайне сомнительна. Дело в том, что благодаря наличию так называемого гематоперитонеального барьера противоопухолевые препараты практически не достигают опухолевых узелков (диссеминатов) на брюшине.

Новые перспективы открывает применение проведение внутрибрюшной перфузионной термохимиотерапии, при которой во время хирургической операции наряду с удалением первичного очага (рак желудка, рак толстой кишки и т.д.) и пораженной брюшины (перитонэктомия) в брюшную полость вводят подогретый до 420С раствор, содержащий противоопухолевые препараты. Процедуру выполняют с применением современного оборудования (рисунок).

На фоне высокой температуры, создаваемой вводимым в брюшную полость раствором, создаются условия не только для уничтожения опухолевых клеток, но и для проникновения противоопухолевых препаратов в диссеминаты, находящиеся на поверхности брюшины. Эффективность подобного комплексного воздействия повышается в случае возможности выполнения так называемой циторедуктивной операции, которая заключается в удалении первичной опухоли с регионарными метастазами и отсевами по брюшине. После операции таким пациентам назначается системная химиотерапия, направленная на предупреждение возврата болезни.

Проведение внутрибрюшной термохимиотерапии абсолютно показано пациентам, у которых диагностирован рак желудка, особенно при массивном поражении желудочной стенки. В данной ситуации даже удаление желудка с опухолью не гарантирует выздоровление, поскольку в различные сроки после проведения лечения возможно развитие канцероматоза.  Внутрибрюшная термохимиотерапия в данной ситуации как раз дает надежду на предупреждение прогрессирования опухолевого процесса в последующем.

Консультация специалиста строго по целевому направлению с предварительно записью по телефонам +375 (17) 389-99-00 и +375 (17) 389-99-10 с 8.00 до 20.00 понедельник – пятница.

клиническая патология и варианты лечения

Abstract

Муцинозная колоректальная аденокарцинома представляет собой отдельный подтип колоректального рака (CRC), характеризующийся наличием большого количества внеклеточного муцина, который составляет не менее 50% объема опухоли. Муцинозная колоректальная аденокарцинома обнаруживается у 10-20% пациентов с КРР и чаще встречается у женщин и молодых пациентов. Кроме того, муцинозная колоректальная аденокарцинома чаще локализуется в проксимальном отделе толстой кишки и диагностируется на поздних стадиях.Основываясь на своем молекулярном контексте, муцинозная колоректальная аденокарцинома связана со сверхэкспрессией белков муцина 2 (MUC2) и муцина 5AC (MUC5AC). В то же время он показывает более высокую частоту мутаций в фундаментальных генах путей RAS/MAPK и PI3K/Akt/mTOR. Муцинозная колоректальная аденокарцинома также демонстрирует более высокие показатели микросателлитной нестабильности (MSI), чем немуцинозная колоректальная аденокарцинома, что может коррелировать с синдромом Линча и фенотипом метилатора CpG-островков. Прогноз муцинозной колоректальной аденокарциномы как немуцинозной колоректальной аденокарциномы является дискуссионным.Кроме того, нарушение ответа муцинозной колоректальной аденокарциномы на паллиативную или адъювантную химиотерапию требует проведения дополнительных исследований для специализированного лечения этих пациентов. В этом обзоре мы обсуждаем молекулярный фон и гистопатологию муцинозной колоректальной аденокарциномы, а также предоставляем обновленную информацию о ее прогнозе и терапии из последних литературных источников.

Ключевые слова: Аденокарцинома, Муцинозный рак, Колоректальный рак, MUC2, MUC5AC, Микросателлитная нестабильность, Синдром Линча, Таргетная молекулярная терапия, Гипертермическая внутрибрюшинная химиотерапия, Иммунотерапия

Введение

Колоректальный рак (КРР) является одной из ведущих причин смертность от рака во всем мире [ 1 ].Улучшение индивидуального лечения требует уточнения классификации подтипов рака на основе их гистологических характеристик и генетических особенностей. Наиболее распространенным гистологическим подтипом CRC является аденокарцинома, из которой муцинозная аденокарцинома является отдельным подтипом и характеризуется обильными муцинозными компонентами, которые составляют не менее 50% объема опухоли [ 2 ]. Статистические данные свидетельствуют о том, что 10-20% пациентов с КРР имеют муцинозный подтип [ 3 , 4 ], но этот показатель ниже в азиатских странах и выше в западных странах [ 5 8 ].Что касается клинической патологии, муцинозная колоректальная аденокарцинома чаще обнаруживается в проксимальном отделе толстой кишки, чем в прямой или дистальной [ 4 , 9 , 10 ]. Соотношение женщин и молодых пациентов с муцинозной колоректальной аденокарциномой выше по сравнению с немуцинозной колоректальной аденокарциномой [ 11 13 ]. Кроме того, муцинозные колоректальные аденокарциномы чаще диагностируются, когда они уже находятся на поздних стадиях, и они обычно хуже реагируют на химиотерапию по сравнению с немуцинозными аналогами.

Молекулярные исследования выявили значительные различия между муцинозной и немуцинозной колоректальной аденокарциномой, что свидетельствует о другом механизме онкогенеза. Сверхэкспрессия белка MUC2 является одной из наиболее очевидных молекулярных аберраций, которая отличает муцинозную колоректальную аденокарциному от его немуцинозного аналога [ 16 19 ]. Муцинозная колоректальная аденокарцинома также связана с высокой частотой микросателлитной нестабильности (MSI-H), которая коррелирует с синдромом Линча [ 5 ] и мутациями, которые проходят через путь Ras-Raf-MEK-ERK (путь RAS/MAPK) [ 18 ].Однако факторы, участвующие в развитии муцинозной колоректальной аденокарциномы, и их прогностическое значение еще недостаточно изучены.

В литературе имеются противоречивые результаты относительно прогноза и общей выживаемости (ОВ) пациентов с муцинозной колоректальной аденокарциномой. Пациенты с муцинозной колоректальной аденокарциномой в настоящее время получают лечение, основанное на тех же стандартных рекомендациях, что и при КРР. Однако, учитывая их ослабленный ответ на современные химиотерапевтические препараты, срочно необходимы методы лечения, специализированные для пациентов с гистологическим строением муцинозной колоректальной аденокарциномы.В этом обзоре мы стремились обсудить молекулярный фон и гистопатологию муцинозной колоректальной аденокарциномы, а также оценить эффекты различных видов лечения, предоставляемых этим пациентам на разных стадиях.

Молекулярный фон муцинозной колоректальной аденокарциномы

По сравнению с немуцинозным подтипом, муцинозная колоректальная аденокарцинома характеризуется более высоким соотношением инфильтрации лимфатических узлов и перитонеального имплантата, часто встречающегося в проксимальном отделе толстой кишки, и имеет значительно больший максимальный размер [ 20 , 21 ].

Кроме того, продолжаются споры относительно прогноза муцинозной колоректальной аденокарциномы по сравнению с нейцинозным аналогом. Некоторые исследования показали, что пациенты с муцинозной колоректальной аденокарциномой имеют более низкую выживаемость без прогрессирования (ВБП) (3-летняя ВБП, 79,2% против 56,9% соответственно) и более короткую медиану ОВ (60,2 месяца против 48,4 месяца, соответственно) [ 22 , 23 ]. Однако другие показали, что гистология муцинозной колоректальной аденокарциномы сама по себе не коррелирует с прогнозом.Например, популяционный анализ, включающий более 120 000 пациентов с раком толстой кишки в Европе, показал, что гистология муцинозной колоректальной аденокарциномы не оказывает отрицательного влияния на выживаемость [ 24 ]. Напротив, японские исследователи обнаружили, что муцинозная колоректальная аденокарцинома была связана с более низкой выживаемостью по сравнению с немуцинозной у пациентов с заболеваниями III и IV стадий [, 25, ]. Хьюген и др. [ 9 ] предположили, что неблагоприятный прогноз для муцинозной карциномы существует только при раке прямой кишки, но не при раке толстой кишки.Кроме того, метаанализ, состоящий из 44 исследований, включающих более 220 000 пациентов, показал худший прогноз для пациентов с гистологически муцинозной колоректальной аденокарциномой, когда была скорректирована стадия при представлении [ 7 ]. До настоящего времени прогностическое значение муцинозной колоректальной аденокарциномы остается неопределенным, если принять во внимание расположение опухоли, молекулярные изменения, характеристики популяции или различные планы лечения. Однако стоит отметить, что перстневидно-клеточная карцинома, другой подтип аденокарциномы, характеризующийся обильным внутриклеточным муцином, так что их ядро ​​​​смещено в сторону, имеет общие молекулярные особенности со муцинозной колоректальной аденокарциномой, включая наличие MSI-H, метилатора CpG-островков. высокий фенотип (CIMP-H) и частые мутации BRAF [ 26 ].Сообщалось, что по сравнению с колоректальной аденокарциномой и муцинозной колоректальной аденокарциномой у пациентов с перстневидно-клеточной карциномой чаще ассоциировались метастазы, метастазы в нескольких местах, и у них была более низкая выживаемость, чем у пациентов с муцинозной колоректальной аденокарциномой [ 27 29 ]. Исследование Inamura et al. [ 26 ] показали, что даже когда в опухоли присутствовало менее 50% перстневидных клеток, они все же могли служить плохим прогностическим показателем при КРР, независимо от других клинико-патологических признаков.Некоторые молекулярные изменения, описанные ниже, связаны с возникновением и прогнозом муцинозных колоректальных опухолей.

Экспрессия MUC2 и MUC5AC в муцинозной колоректальной аденокарциноме

Семейство муцинов человека состоит из секретируемых муцинов (таких как муцин2 [MUC2], MUC5AC, MUC5B и MUC6) и трансмембранных муцинов (таких как MUC1, MUC4, MUC13 и MUC16) . Муцины образуют слизистый барьер для защиты эпителия в нормальных условиях. Эпителиальные клетки желудочно-кишечного тракта обычно синтезируют более одного типа муцина, но экспрессия одного конкретного типа муцина может преобладать в одном конкретном органе.Например, MUC2 чаще наблюдается в бокаловидных клетках слизистой оболочки тонкой и толстой кишки, в то время как MUC6 преимущественно обнаруживается в эпителии желудка по сравнению с нормальной толстой кишкой [-30]. Во время онкогенеза экспрессия специфических муцинов может снижаться или даже приводить к потере органной специфичности, в то время как новые муцины экспрессируются аберрантно. Аберрантная экспрессия муцинов парадоксальным образом связана с воспалением и раком эпителия. Например, активация MUC1 была обнаружена в ответ на хроническое воспаление, в то время как гиперэкспрессия других трансмембранных муцинов способствует онкогенезу за счет усиления передачи сигналов рецепторной тирозинкиназы, потери полярности эпителиальных клеток, конститутивной активации путей роста и выживания и подавления пути смерти, вызванные стрессом [ 31 ].Мутационный анализ генов муцина, проведенный при пяти основных видах рака, выявил неодинаковую частоту мутаций во всех связанных с раком муцинах [ 32 ].

Было обнаружено, что MUC2 и MUC5AC , два секретируемых муцин-кодируемых гена в кластере на хромосоме 11p15.3, коррелируют с возникновением муцинозной колоректальной карциномы [ 33 ]. Муцинозная колоректальная аденокарцинома связана с более высоким уровнем положительных результатов MUC2 , который продуцирует муцин-2 (MUC2), секретируемый белок, который функционирует в физиологических процессах желудочно-кишечного тракта в качестве физического защитного барьера [ 16 , 18 , 31 , 34 ].MUC2 преимущественно обнаружен в колоректальных бокаловидных клетках и проксимальном отделе толстой кишки [ 17 , 34 ]. Наблюдения за степенью заболевания у пациентов показали, что экспрессия MUC2 связана со степенью язвенного колита и увеличивает риск рака толстой кишки [ 31 ]. В то время как муцин недавно использовался в качестве мишени для молекулярной терапии, сверхэкспрессия MUC2 может образовывать слизистый слой, который защищает себя от противоопухолевых иммунных факторов и, таким образом, способствует развитию опухолей [, 35, , , , , 36, ].Однако исследования в литературе также показали, что MUC2 может подавлять воспаление и ингибировать развитие опухолей кишечника, и что потеря экспрессии MUC2 была предиктором неблагоприятных исходов [, 30, , , , , 31, ]. Противоречивая роль MUC2 как супрессора воспаления и промотора инициации опухоли при раке желудочно-кишечного тракта может свидетельствовать о том, что рак желудочно-кишечного тракта возникает из клеток, которые экспрессируют MUC2, а не сам MUC2, играя роль в злокачественном процессе [-31-].

Другой секретируемый муцин, MUC5AC, кодируемый геном MUC5AC , в основном экспрессируется в слизистой оболочке желудка и трахеи и бронхов, но проявляет сверхэкспрессию более чем в половине случаев CRC [ 16 ]. Клинические исследования показали, что отсутствие экспрессии MUC5AC может служить индикатором более агрессивной колоректальной опухоли и что пациенты с MUC5AC-негативной экспрессией имеют более низкие показатели выживаемости [-37-]. Исследование, проведенное в 2008 году, пришло к выводу, что SRY (область Y, определяющая пол)-box 2 (SOX2) играет важную роль в активации MUC5AC при муцинозной колоректальной аденокарциноме [ 38 ], в то время как Raghoebir et al.[ 39 ] показали, что аберрантная экспрессия SOX2 не коррелировала с гистологией муцинозной колоректальной аденокарциномы или экспрессией MUC5AC. На сегодняшний день онкогенные механизмы, лежащие в основе MUC2 и MUC5AC, еще не определены. Однако, что касается различий между уровнями экспрессии генов в муцинозных и немуцинозных колоректальных аденокарциномах, в недавней литературе предполагается, что MUC2 и MUC5AC могут служить потенциальными мишенями для будущих методов лечения муцинозной колоректальной аденокарциномы.

Микросателлитная нестабильность (MSI)

MSI также является критическим фактором, влияющим на патологию и прогноз муцинозной колоректальной аденокарциномы. По сравнению с немуцинозной колоректальной аденокарциномой, муцинозная колоректальная аденокарцинома связана с MSI-H [ 4 , 18 ]. Развитие около 70% случаев КРР связано с хромосомной нестабильностью, а в остальных 15% случаев КРР выявляется МСН. Среди 15% случаев CRC 12% являются спорадическими видами рака, а 3% вызваны синдромом Линча, наследственным колоректальным заболеванием, которое увеличивает риск развития многих видов рака [ 40 ].Хьюген и др. [ 5 ] пришли к выводу, что 22–40% случаев КРР, связанного с синдромом Линча, были муцинозной колоректальной аденокарциномой, что указывает на тесную связь между синдромом Линча и муцинозным возникновением КРР. Сообщалось, что пациенты с муцинозной колоректальной аденокарциномой с MSI имеют лучшие показатели выживаемости, чем пациенты с микросателлитной стабильностью (MSS), поскольку MSI-H связан со сниженным риском метастазирования либо в регионарные лимфатические узлы, либо в отдаленные органы при CRC по сравнению с низким -частотная микросателлитная нестабильность (MSI-L), и аналогичные результаты были получены с точки зрения частоты рецидивов [ 41 ].Долгосрочное исследование Andrici et al. [ 42 ] предположили, что 5-летняя выживаемость муцинозного КРР с дефицитом MSI/mismatch repair (MMR) была аналогична немуцинозной низкодифференцированной колоректальной аденокарциноме. Они также обнаружили, что у пациентов с муцинозной колоректальной аденокарциномой с дефицитом MSI/MMR показатели выживаемости были значительно выше, чем у пациентов с немуцинозной высокодифференцированной колоректальной аденокарциномой (5-летняя ОВ, 73% против 53%, соответственно, P  < 0,001). или у пациентов с колоректальной аденокарциномой с наличием муцинозного MSS/MMR (5-летняя ОВ, 73% vs.57%, соответственно, P  = 0,023) [ 42 ].

Есть три возможных молекулярных изменения, которые могут привести к MSI. Во-первых, дефектная система репарации несоответствия (MMR), возникающая в результате мутаций в генах MMR (гомолог MutL 1 [ MLh2 ]), гомолог белка MutS 2 [ MSh3 ], гомолог белка MutS 6 [ MSH6 ], PMS2. ) может привести к MSI. Нарушение MMR ДНК приводит к генетической сверхмутабельности и наличию MSI, что приводит к опухолям, которые растут через MMR/MSI, таким как CRC, коррелирующий с синдромом Линча [ 43 , 44 ].

Во-вторых, MSI может возникать при спорадическом CRC с CIMP, который является молекулярной подгруппой CRC, а островки CpG часто расположены в промоторных областях многих опухолевых супрессоров, включая MLh2 [ 45 ]. Гиперметилирование промоторных CpG-островков, которое приводит к молчанию нескольких генов-супрессоров опухолей, может препятствовать подавлению потенциального онкогенеза [-46-]. Гиперметилирование промотора MLh2 обычно происходит при CRC с CIMP, поскольку группа CIMP охватывает почти все случаи спорадического рака MSI [ 40 , 45 ].

Третье молекулярное изменение, которое приводит к MSI, включает мутации в основных генах пути RAS/MAPK, таких как мутации протоонкогена B-Raf ( BRAF ) и v-Ki-ras2 ( KRAS ). BRAF и KRAS являются компонентами пути RAS/MAPK, и активация этого пути способствует клеточному делению и снижает клеточный апоптоз [ 45 ]. По сравнению с карциномами дикого типа KRAS , KRAS -мутированные опухоли чаще локализовались в проксимальном отделе толстой кишки и демонстрировали повышенную частоту муцинозной дифференцировки [ 47 49 ].Опухоли с высокой продукцией муцина имеют большую частоту (65%) мутации KRAS , чем опухоли без продукции муцина [ 48 ]. Кроме того, примерно 75% опухолей с мутацией BRAF содержат гистологическую картину муцинозной аденокарциномы, которая встречается чаще, чем опухоли BRAF дикого типа и KRAS/BRAF дикого типа. Также сообщалось, что пациентов с мутацией BRAF были связаны с неблагоприятными гистологическими особенностями и имели значительно более короткую медиану ОВ, равную 11.0 месяцев по сравнению с 40,6 месяцами для пациентов с BRAF дикого типа [ 49 51 ]. Недавние исследования были сосредоточены на BRAF V600E из-за его роли в статусе MSI и его прогностического значения. Мутация BRAF V600E является наиболее распространенной мутацией BRAF , на которую приходится примерно 90% случаев, и, как сообщается, она связана с такими особенностями, как проксимальное расположение, MSI и слизистые компоненты аденокарциномы [ 52 ].Более того, мутация BRAF V600E тесно связана со спорадическим происхождением в случаях MSI-H и плохим прогнозом при распространенном CRC [ 52 , 53 ]. Таким образом, изменения в основных генах пути RAS/MAPK могут приводить к MSI и с большей вероятностью связаны с продукцией муцина, проксимальной локализацией и гистологией муцинозной аденокарциномы, чем у пациентов с диким типом.

Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF)

В начале 1995 г. Takahashi et al.[ 54 ] определили, что VEGF является критическим ангиогенетическим фактором при первичном и метастатическом CRC и может использоваться в качестве прогностического фактора для прогнозирования риска метастазирования при раке толстой кишки. VEGF часто экспрессируется при низкодифференцированной или муцинозной аденокарциноме CRC. Однако вопрос об экспрессии VEGF как прогностического фактора остается спорным. Окс и др. [ 55 ] предположили, что сверхэкспрессия VEGF была связана с более низкой выживаемостью, в то время как Berk et al. [ 56 ] наблюдали улучшение ВБП и ОВ у пациентов с высокой экспрессией VEGF.В связи с этим антиангиогенные методы лечения заслуживают дальнейших исследований.

Терапия, направленная на VEGF, более широко используется у пациентов с муцинозной колоректальной аденокарциномой. Бевацизумаб в сочетании с химиотерапией обычно используется в качестве терапии первой или второй линии, а монотерапия регорафенибом или фруктинибом используется в качестве терапии третьей линии.

Визуализация муцинозной колоректальной аденокарциномы

Из-за большого количества внеклеточного муцина муцинозную колоректальную аденокарциному можно отличить от немуцинозной колоректальной аденокарциномы при световой микроскопии (рис.). Кроме того, магнитно-резонансная томография (МРТ) и компьютерная томография (КТ) являются двумя другими распространенными методами, которые часто используются для диагностики различных подтипов карциномы. МРТ полезна для обнаружения муцинозных компонентов аденокарциномы и обычно используется для дифференциальной диагностики. Муцинозная колоректальная аденокарцинома характеризуется низкой интенсивностью сигнала на Т1-взвешенных изображениях и значительным гиперинтенсивным сигналом на Т2-взвешенных изображениях (рис. ), в то время как немуцинозная колоректальная аденокарцинома демонстрирует промежуточную интенсивность сигнала на Т2-взвешенных изображениях [ 57 , 58 ].КТ также используется для диагностики. Муцинозная колоректальная аденокарцинома отличается утолщением стенки кишечника, утолщением слизистой оболочки кишечника и кистозными поражениями низкой плотности (рис. ), а незначительное усиление в артериальную фазу по сравнению с нормальными мышцами является одной из характеристик муцинозной колоректальной аденокарциномы. на КТ [ 59 ].

Гистопатология муцинозной колоректальной аденокарциномы. Окрашенный H&E срез ткани 53-летней пациентки, у которой изначально была диагностирована муцинозная колоректальная аденокарцинома, показывает обильный внеклеточный муцин (красные стрелки) в опухолевом комплексе.Исходное увеличение, ×20

Магнитно-резонансные изображения показали язвенно-муцинозную колоректальную аденокарциному (5,5 × 3,0 × 2,5 см), расположенную в поперечной ободочной кишке в 55 см от ануса у пациентки 53 лет. У больного диагностирована муцинозная колоректальная аденокарцинома стадии T4N2M1 с метастазами в печень и брюшную полость. Она получила 3 ​​цикла химиотерапии XELOX (капецитабин плюс оксалиплатин), паллиативную операцию, 5 циклов химиотерапии XELOX и поддерживающую терапию капецитабином в течение 5 месяцев до настоящего времени. a Аксиальная Т2-взвешенная визуализация показала значительно более интенсивный сигнал от пулов муцина (красная стрелка), чем от нормальных мышц. b На аксиальном Т1-взвешенном изображении муцинозный компонент (красная стрелка) показал такую ​​же интенсивность сигнала, как и нормальная мышца

Компьютерная томография, полученная у 53-летней пациентки с муцинозной колоректальной аденокарциномой (5,5 × 3,0 × 2,5 см), расположенный в поперечной ободочной кишке в 55 см от ануса. Значимого усиления по сравнению с нормальной мышцей в артериальную фазу не наблюдалось.У больного диагностирована муцинозная колоректальная аденокарцинома стадии T4N2M1 с метастазами в печень и брюшную полость. Она получила 3 ​​цикла химиотерапии XELOX (капецитабин плюс оксалиплатин), паллиативную операцию, 5 циклов химиотерапии XELOX и поддерживающую терапию капецитабином в течение 5 месяцев до настоящего времени

Сравнение текущих методов лечения и прогноза для муцинозной и немуцинозной колоректальной аденокарциномы

Было проведено несколько клинических испытаний для оценки прогностической ценности гистологического исследования муцинозной колоректальной аденокарциномы.Хотя муцинозная колоректальная аденокарцинома отличается от немуцинозной колоректальной аденокарциномы с точки зрения экспрессии генов и гистологии, стандартные методы лечения колоректальной аденокарциномы рекомендуются для пациентов с муцинозной колоректальной аденокарциномой, поскольку для этой группы пациентов не разработано никаких клинических руководств. Сообщалось, что пациенты с муцинозной колоректальной аденокарциномой менее чувствительны к неоадъювантной и адъювантной химиотерапии по сравнению с пациентами с немуцинозной колоректальной аденокарциномой из-за гистологии муцинозной колоректальной аденокарциномы [ 60 62 ].Как уточняется, у пациентов с муцинозной колоректальной аденокарциномой показатели общей выживаемости были ниже, когда они получали те же методы лечения, что и у пациентов с немуцинозной колоректальной аденокарциномой. Следовательно, необходимы специализированные планы лечения пациентов с муцинозной колоректальной аденокарциномой.

Поскольку муцинозная колоректальная аденокарцинома чаще диагностируется на более поздних стадиях, клинические исследования по лечению муцинозной колоректальной аденокарциномы в основном были сосредоточены на стадиях II, III и IV.В таблице обобщены данные 14 клинических исследований, в которых сравнивались медиана общей выживаемости и показатели выживаемости пациентов с муцинозной и немуцинозной колоректальной аденокарциномой в зависимости от локализации опухоли, с подробными сведениями о типах лечения, режиме химиотерапии, стадиях опухоли и количестве зарегистрированных пациентов.

Таблица 1

Таблица 1

Различия и сравнение между слизжными и несызовыми пациентами с колоректальным раком в 14 клинических испытаниях

Клиническое исследование Тип полутерапии Этап Химиотерапевтический режим пациентов ( N , MC / NMC) Median OS (месяцы) ОС ОС (%) HR MC NMC MC NMC Расположение опухоли: колоректальный Negri 2005 [ 63 ] Паллиативная В/в Химиотерапия первой линии на основе 5-ФУ 137 135 (45/90) 903,908 17.9 – – – – 1.50 Catalano 2009 [ 8 ] Palliative IV 5-FU с Oxa и / или CPT-11 На основании комбинации первой линии, химиотерапия 255 (49/206) 14.0 14.0 23,4 53,4% (1 год) 53,1% (1 год) 77,4% (1 год) 77,4% (1 год) 974% (1 год) 974% (1 год) 974% (1 год) 974477199 Mekenkamp Custom 1 2012 [ 64 ] Паллиатива IV Последовательное или комбинированное лечение первой линии с CAP, CPT-11 и OXA. 485 (50/435)) 13.2 19.2 – – – – 1.80 Mekenkamp Share 2 2012 [ 64 ] Паллиатива IV Cap, Oxa и Bev Или без CET 525 (49/476) 13.1 13.1 – – – 1,76 1,76 Park 2015 [ 65 ] Adsuvant I-III 5-FU на основе химиотерапии 6475 (274/6201) – – 81.4% (5 лет) 87,4% (5 лет) 1,58 Местоположение опухоли: толстая кишка Maisano 2012 [ 60 ] IV IV IV Folfox-4 Regimen [Oxa, LV, 5-FU] 63 (21/42) 8,0 – – – – – 1.99 Catalano 2012 [ 23 ] Адъювант II-III II-III Fluoropyrimidine или Oxa на основе химиотерапии 1025 – – 78.6% (5 лет) 72,3% (5 лет) 0.89 0.89 KIM 2013 [ 14 ] Адревантная химиотерапия III Folfox Химиотерапия [LV, 5-FU, OXA] 394 – – 56,9% (3 года без вычетов) 79,2% (3 года без денег) 1,82 8 Расположение опухоли: ректальное Sengul 2006 [ 66 ] PCRT III-IV 45-60 ГИ и вливание 5-фу 46 (11/35) – – – – – Grillo-Ruggieri 2007 [ 98 ] PCRT II–IV 50.4 ГИ и 5-фу, основанная на химиотерапии 136 (25/111) – – – 89,0% (5 лет) 99,0% (5 лет) 83,9% (5 лет) 0.35 Shin 2011 [ 99 ] PCRT PCRT III-IV 45-50,4 GY и 5-FU- или CAP Chemotherapy 368 (23/345) – – 64,8% (5- Год) 79,8% (5 лет) 2.364 Simha 2014 [7 PCRT 2014 [ 67 ] PCRT I-IV 45 GY и 5-FU и LV 162 (34,128) – – – – – – – – – Hungen 2015 [ 69 ] PCRT II-III 45-50.4 Гр и CAP с OXA/BEV или 5-FU или без них 540 (58/482) – – 53,1% (5 лет) 54,1% (5 лет) – Hungen 2013 [ 9 ] Адревант I-IV 5-FU или CAP с Oxa Oxa 9045 (744/8301) – – 41,0% (5-40377 41,0% год) 51,2% (5 лет) 1,22

В пяти исследованиях изучалось влияние химиотерапии на пациентов с КРР, и каждое из них пришло к выводу, что у пациентов с муцинозной колоректальной аденокарциномой медиана ОВ была короче, чем у пациентов с немуцинозной колоректальной аденокарциномой. пациентов с аденокарциномой, несмотря на то, что в этих исследованиях использовались разные схемы химиотерапии.Негри и др. [ 63 ] назначали химиотерапию первой линии на основе 5-фторурацила (5-ФУ) пациентам с муцинозной и немуцинозной колоректальной аденокарциномой IV стадии в качестве паллиативной помощи и обнаружили медиану общей выживаемости 11,8 и 17,9 месяцев соответственно [отношение рисков ( ЧСС), 1,50; 95% доверительный интервал (ДИ), 1,02–2,19; P  = 0,037]. Каталано и др. [ 8 ] назначили 5-ФУ с оксалиплатином (OXA) и/или иринотеканом (CPT-11) в качестве комбинированной химиотерапии первой линии для пациентов с муцинозной и немуцинозной колоректальной аденокарциномой IV стадии и обнаружили медиану общей выживаемости 14.0 и 23,4 месяца соответственно (ОР 1,59; 95% ДИ 1,05–2,40; P  = 0,027). Мекенкамп и др. [ 64 ] впервые применили последовательное или комбинированное лечение первой линии капецитабином (CAP), CPT-11 и OXA у 485 пациентов и обнаружили, что медиана общей выживаемости составила 13,2 и 19,2 месяцев для пациентов с гистологическим исследованием слизистой колоректальной аденокарциномы и без нее соответственно. (HR, 1,80; 95% ДИ 1,24–2,62; P  = 0,003). У пациентов, получавших CAP, OXA и бевацизумаб (BEV) с цетуксимабом (CET) или без него, медиана ОВ составила 13.1 и 21,5 месяца соответственно (ОР 1,76; 95% ДИ 1,16–2,67; P  = 0,008) [ 64 ]. Кроме того, Парк и соавт. [ 65 ] показали, что 5-летняя ОВ была значительно ниже (81,4%) у пациентов с муцинозной колоректальной аденокарциномой I, II и III стадий по сравнению с пациентами с немуцинозной колоректальной аденокарциномой (87,4%, P  = 0,005). когда обе группы получали адъювантную химиотерапию на основе 5-ФУ.

Лечение муцинозного рака толстой кишки также изучалось в одном паллиативном и двух адъювантных исследованиях.Майзано и др. [ 60 ] лечили пациентов с раком толстой кишки IV стадии по схеме FOLFOX-4 (фолиевая кислота, 5-ФУ и оксалиплатин) и наблюдали медиану общей выживаемости 8,0 и 18,0 месяцев у пациентов с гистологическим исследованием слизистой колоректальной аденокарциномы и без нее соответственно (HR , 1,99; 95% ДИ 1,26–1,70; P  = 0,03). В исследовании, проведенном Catalano et al. [ 22 ], химиотерапия на основе фторпиримидина или OXA использовалась в качестве адъювантной химиотерапии у пациентов с аденокарциномой толстой кишки II/III стадии.Пятилетняя ОВ составила 78,6% и 72,3% для муцинозной и немуцинозной колоректальной карциномы соответственно (ОР 0,89; 95% ДИ 0,59–1,69; P  = 0,532). Ким и др. [ 14 ] вводили схему FOLFOX-4 пациентам со стадией III в качестве адъювантной химиотерапии, и наблюдалась 3-летняя безрецидивная выживаемость (DFS) 56,9% и 79,2% у пациентов с муцинозной и немуцинозной аденокарциномой толстой кишки, соответственно. (HR, 1,82; 95% ДИ 1,03–3,23; P  = 0,040). Эти данные показывают, что прогноз для пациентов с муцинозной аденокарциномой толстой кишки, как правило, хуже, чем у пациентов с немуцинозной аденокарциномой толстой кишки.

Исследования, посвященные муцинозному раку прямой кишки, в основном изучали влияние предоперационной химиолучевой терапии (ПКЛТ). Четыре из пяти исследований показали, что при ректальной муцинозной аденокарциноме гистология муцинозной ректальной аденокарциномы служила биомаркером плохого прогноза после ПКРТ. Пациенты с ректальной муцинозной аденокарциномой были более склонны к более низкой выживаемости и худшему снижению стадии. Сенгул и др. [ 66 ] продемонстрировали, что после предоперационного облучения и инфузии 5-ФУ у пациентов с муцинозной ректальной аденокарциномой на стадии III и IV была более высокая степень регрессии опухоли и меньший показатель трансректального ультразвукового исследования, чем у пациентов с немуцинозным раком.Аналогичные результаты были получены Simha et al. [ 67 ] в исследованиях, в которых пациентов с муцинозной и немуцинозной аденокарциномой прямой кишки лечили предоперационным облучением и химиотерапией 5-ФУ плюс лейковорин. Кроме того, было показано, что адъювантная химиотерапия после операции тотального мезоректального иссечения (ТМЭ) служит независимым фактором улучшения прогноза у пациентов с муцинозной аденокарциномой прямой кишки. Таким образом, рекомендуется, чтобы адъювантная химиотерапия была предложена пациентам с ректальной муцинозной аденокарциномой гистологии, которые перенесли операцию TME [ 68 ].Кроме того, исследование Hugen et al. [ 69 ], в которых лечение PCRT или адъювантная химиотерапия назначались пациентам с аденокарциномой прямой кишки, обнаружили, что разрыв в показателях выживаемости между муцинозной и немуцинозной аденокарциномой прямой кишки может быть сокращен при использовании современных предоперационных методов лечения, таких как предоперационная краткосрочная лучевая терапия. , предоперационная химиолучевая терапия и хирургия TME.

Химиотерапия, включающая схемы FOLFOX-4, XELOX (капецитабин и оксалиплатин) и FOLFIRI (фолиевая кислота, фторурацил и иринотекан), считается регулярным вариантом лечения пациентов с муцинозной колоректальной аденокарциномой.Монотерапия 5-ФУ также рекомендуется для относительно ослабленных пациентов (оценка 2-3 баллов по Восточной кооперативной онкологической группе (ECOG PS)), которые не могут продолжать комбинированную терапию. Лю и др. [ 70 ] обнаружили, что режим FOLFIRI может продлить ВБП на 5 месяцев по сравнению со режимом FOLFOX-4 для пациентов с муцинозной колоректальной аденокарциномой ( P  = 0,038), предполагая, что режим FOLFIRI можно было бы сначала рассмотреть для этой группы пациентов. .

Таргетная молекулярная терапия

Бевацизумаб и цетуксимаб — два препарата, которые обычно используются в таргетной молекулярной терапии пациентов с распространенным КРР.Цетуксимаб представляет собой антитело к рецептору эпидермального фактора роста (анти-EGFR) и часто используется в сочетании с химиотерапией. В настоящее время в небольшом количестве исследований изучали прогноз лечения цетуксимабом у пациентов с муцинозной и немуцинозной колоректальной карциномой с диким типом KRAS . Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что у пациентов с КРР с левосторонними опухолями химиотерапия в сочетании с терапией антителами к EGFR продемонстрировала улучшенный результат (ОР 0,75; 95% ДИ 0,67–0,84; P  < 0.001), в то время как тот же режим не показал существенной пользы для пациентов с КРР с правосторонними опухолями (ОР 1,12; 95% ДИ 0,87–1,45; P  = 0,381) [ 71 ]. Венук и др. [ 72 ] показали, что, когда целевая опухоль была расположена в правой толстой кишке, что обычно встречается при муцинозной колоректальной аденокарциноме, у пациентов в группе химиотерапии бевацизумабом медиана общей выживаемости составляла 24,5 месяца, в то время как у пациентов, получавших химиотерапию цетуксимабом, медиана ОС 16,4 месяцев. Кроме того, общенациональное популяционное исследование показало, что добавление бевацизумаба к химиотерапии было связано с более длительной общей выживаемостью, чем только паллиативная химиотерапия (HR, 0.7; 95% ДИ 0,64–0,83) у пациентов с КРР с перитонеальными метастазами [ 73 ]. Однако у пациентов с распространенным или метастатическим КРР дикого типа KRAS между добавлением цетуксимаба по сравнению с бевацизумабом к химиотерапии в качестве терапии первой линии не было обнаружено существенной разницы в ОВ (HR, 0,88; 95% ДИ 0,77–1,01; P).  = 0,08) [ 74 ]. Исследование муцинозной аденокарциномы яичников показало, что цетуксимаб ингибирует рост опухолевых клеточных линий, лишенных мутации KRAS , но не может ингибировать рост муцинозных опухолевых клеток, несущих мутацию гена KRAS [ 75 ].Несколько всеобъемлющих клинических исследований изучали эффекты таргетной молекулярной терапии у пациентов с гистологически муцинозной аденокарциномой, но были и такие, о которых сообщалось при муцинозной карциноме яичников [ 75 79 ]. Было показано, что женщина с местно-распространенной муцинозной колоректальной аденокарциномой в поперечной ободочной кишке, которая в течение 4 месяцев лечилась паллиативным метрономным капецитабином с бевацизумабом, впоследствии подверглась радикальной операции, и цель лечения была изменена с паллиативной на лечебную.Эти данные свидетельствуют о потенциальном использовании таргетной молекулярной терапии у пациентов с муцинозной колоректальной аденокарциномой [ 80 ]. В связи с этим таргетная молекулярная терапия рекомендуется только для пациентов с метастатическим КРР IV стадии, но не послеоперационных пациентов стадии I/II/III, из-за недостаточного количества доказательств в литературе. Бевацизумаб рекомендуется пациентам с правосторонними опухолями или мутациями RAS . У пациентов с муцинозной колоректальной аденокарциномой с левосторонними опухолями бевацизумаб можно использовать в качестве терапии первой линии, а цетуксимаб — в качестве терапии второй линии, но если лечение неэффективно, то регорафениб можно использовать в качестве терапии третьей линии. .Бевацизумаб также можно рассматривать в качестве терапии первой линии у пациентов с КРР с перитонеальными метастазами. Поскольку опухоли со муцинозной колоректальной аденокарциномой чаще локализуются в правой части толстой кишки у пациентов с мутациями KRAS , мы предлагаем использовать бевацизумаб в качестве первого выбора для муцинозной колоректальной аденокарциномы.

Гипертермическая внутрибрюшинная химиотерапия (HIPEC)

HIPEC часто используется для ликвидации микроскопических остаточных заболеваний, особенно перитонеальной диссеминации рака.Как упоминалось ранее, поскольку более высокий процент пациентов с муцинозной колоректальной аденокарциномой имеет метастазы в брюшину по сравнению с пациентами с немуцинозной колоректальной аденокарциномой, HIPEC может стать важным вариантом лечения для таких пациентов. В 2014 году была предложена рекомендация по стандартизированному проведению HIPEC у пациентов с КРР [ 81 ], целью которой было максимизировать эффективность семи ключевых параметров HIPEC, включая метод, температуру притока, объем перфузата, препарат, дозировку, время доставки, и общее время перфузии.Хотя подробный план лечения муцинозной колоректальной аденокарциномы еще недостаточно изучен, стандартная терапия, которая проводилась интраоперационно во время циторедукции с использованием закрытой техники для перитонеальной диссеминации из CRC, также использовалась при первичных опухолях аппендикса и может быть потенциальное терапевтическое средство может быть дополнительно изучено для муцинозной колоректальной аденокарциномы [ 82 ]. Кроме того, также рекомендуется ранняя послеоперационная внутрибрюшинная химиотерапия (EPIC) с использованием флоксуридина, митомицина C (MMC) или 5-FU [ 82 ].Таким образом, HIPEC может быть рекомендован для пациентов с муцинозной колоректальной аденокарциномой с перитонеальными метастазами в качестве терапии первой линии, хотя в дальнейшем необходима более полная оценка общей частоты ответа и ОВ.

Препараты в виде наночастиц

Новые таргетные препараты для лечения муцинозной аденокарциномы находятся в стадии изучения [ 83 , 84 ]. Слизь представляет собой сложный гидрогель, покрывающий эпителиальные поверхности и образующий барьер для защиты подлежащих тканей от внеклеточной среды, тем самым отрицательно влияя на проникновение и действие некоторых лекарств [ 85 ].Размер пор слизистого слоя составляет приблизительно от 100 нм до 200 нм. Таким образом, только наночастицы могли проникнуть в эти слои и достичь тканей-мишеней [ 86 ]. Растворимость и липофильность имеют решающее значение для всасывания лекарств, поскольку высокая растворимость обеспечивает растворение лекарств в жидкостях организма, а высокая липофильность обеспечивает проникновение лекарств через биологическую мембрану, таким образом, плохо растворимые в воде липофильные лекарства в сочетании с циклодекстринами являются лучшим вариантом для образования воды. -растворимые комплексы, обладающие высокой проницаемостью через липофильные мембраны [ 87 ].Кроме того, осуществимые стратегии улучшения биодоступности лекарств при пероральном приеме включают добавление покрытия из полимерных молекул, помогающего наночастицам проникать через сеть, и носителя наночастиц для использования муколитических агентов, которые способны расщеплять гликопротеиновые субструктуры слизи [ 83 , 88 ]. Связанный с альбумином паклитаксел обычно используется в качестве схемы лечения нанопрепаратами при раке молочной железы, поджелудочной железы и легких. Несмотря на многообещающий эффект нанопрепаратов при муцинозной аденокарциноме [ 35 ], клинических испытаний для оценки их безопасности, общей частоты ответа и ОВ не проводилось.Таким образом, такие испытания срочно необходимы, прежде чем нанопрепараты можно будет использовать для лечения пациентов с муцинозной аденокарциномой.

Иммунотерапия

Белок запрограммированной гибели клеток 1 (PD-1) запускается своим лигандом, лигандом запрограммированной гибели клеток 1 (PD-L1), для ингибирования активации Т-клеток и, следовательно, подавления иммунного ответа хозяина против раковых клеток. Блокирование этого пути ингибиторами PD-1 или PD-L1 привело к значительному улучшению клинических исходов при многих типах рака, включая меланому, немелкоклеточный рак легкого и почечно-клеточный рак [, 89, ].Опухоли с дефицитом репарации несоответствия (dMMR) отличаются от опухолей, способных к репарации несоответствия, высокой экспрессией молекул контрольных точек, включая PD-1, PD-L1, цитотоксический Т-лимфоцит-ассоциированный белок 4 (CTLA-4), ген активации лимфоцитов. 3 (LAG-3) и индоламин 2,3-диоксигеназа (IDO), иммунное микроокружение которых нацелено и уравновешено ингибиторами, препятствующими элиминации опухоли [ 90 ].

Муцинозная колоректальная аденокарцинома связана с более высоким уровнем MSI-H.Было доказано, что больные раком с опухолями MMR/MSI-H с большей вероятностью получат пользу от анти-PD-1-терапии, и аналогичные результаты наблюдались у пациентов с MSI CRC: 31,3% пациентов достигли объективного ответа по оценке исследователя и 69% пациенты с контролем заболевания в течение 12 недель или дольше [ 90 92 ]. MSI CRC составляет только около 15,0% случаев всех CRC, однако тот факт, что муцинозная колоректальная аденокарцинома связана с более высокой частотой MSI-H, предполагает, что муцинозная колоректальная аденокарцинома является хорошим кандидатом для лечения ингибитором PD-1.Однако Ким и соавт. [ 93 ] предположили, что при MSI-H CRC наличие муцинозной колоректальной аденокарциномы было связано с более слабым ответом на PD-L1 по сравнению с пациентами, у которых отсутствует муцинозный компонент.

Тем не менее, было доказано, что множественная комбинированная терапия улучшает клинические исходы у пациентов с КРР, хотя конкретных данных по подгруппе пациентов с муцинозной колоректальной карциномой не было. Среди пациентов с dMMR/MSI-H CRC у 77% уменьшилась опухолевая масса по сравнению с исходным уровнем; У 76% и 87% пациентов наблюдалась 9-месячная ВБП при монотерапии ниволумабом (NIVO) и NIVO в сочетании с терапией ипилимумабом (IPI) соответственно, что свидетельствует о большей клинической пользе и управляемой безопасности для NIVO и IPI [ 94 ] .Совсем недавно NIVO и низкие дозы IPI были назначены пациентам с CRC с MMR / MSI-H в качестве терапии первой линии, которая продемонстрировала надежную и длительную клиническую пользу с частотой объективного ответа (ЧОО) 60% и контролем заболевания. скорость 84%; предлагая этот режим иммунотерапии в качестве варианта лечения первой линии для пациентов с колоректальным раком [ 95 ]. Кроме того, у пациентов с почечно-клеточным раком наблюдалась медиана ВБП, составляющая 11,7 месяцев при применении атезолизумаба в комбинации с бевацизумабом по сравнению с 8,4 месяца при применении сунитиниба [ 96 ].В первом исследовании ингибитора PD-1 и блокады VEGF при MSI-H CRC также сообщалось о 90% контроле заболевания и 30% ЧОО с дальнейшим последующим наблюдением, что предполагает возможную роль анти-VEGF в усилении противоопухолевой активности при иммунных ответах. Блокада КПП [ 97 ].

Заключение

В этом обзоре обобщен текущий прогресс исследований генетических изменений муцинозной колоректальной аденокарциномы и предложены современные варианты лечения этих пациентов. Хотя точный механизм, который приводит к распространению муцина в опухолях, еще недостаточно изучен, генетические аберрации могут быть потенциальными причинами, определяющими различия в онкогенезе и выживаемости между муцинозной колоректальной аденокарциномой и другими подтипами CRC.

Также были рассмотрены эффекты паллиативной химиотерапии у пациентов с муцинозной и немуцинозной колоректальной аденокарциномой. Клинические исследования, сравнивающие ОС пациентов с раком толстой кишки, показывают, что гистология муцинозной колоректальной аденокарциномы была неблагоприятным прогностическим показателем. С другой стороны, для ректальных пациентов в исследованиях, касающихся эффектов PCRT между этими двумя группами пациентов, были обнаружены противоречивые результаты. В связи с этим прогноз муцинозной колоректальной аденокарциномы по сравнению с немуцинозной остается спорным, хотя в большинстве исследований ОВ пациентов с муцинозной колоректальной аденокарциномой, как правило, хуже, чем у пациентов с немуцинозной колоректальной аденокарциномой.Это также требует большего внимания к терапии, тщательно разработанной для пациентов с муцинозной колоректальной аденокарциномой на основе их генетических изменений.

Кроме того, будущие проспективные клинические испытания воздействия нанопрепаратов, таргетной терапии и иммунотерапии должны проводиться на пациентах с муцинозной колоректальной аденокарциномой для оценки их безопасности и эффективности в этой конкретной группе пациентов. Кроме того, исследования, основанные на локализации опухоли, помогут выяснить, почему в клинической практике были обнаружены различные ответы на лечение.Разработка и внедрение рекомендаций по лечению пациентов с муцинозной колоректальной аденокарциномой в дальнейшем приведет к повышению выживаемости и улучшению исходов у этих пациентов.

клиническая патология и варианты лечения

Abstract

Муцинозная колоректальная аденокарцинома представляет собой отдельный подтип колоректального рака (CRC), характеризующийся наличием обильного внеклеточного муцина, который составляет не менее 50% объема опухоли. Муцинозная колоректальная аденокарцинома обнаруживается у 10-20% пациентов с КРР и чаще встречается у женщин и молодых пациентов.Кроме того, муцинозная колоректальная аденокарцинома чаще локализуется в проксимальном отделе толстой кишки и диагностируется на поздних стадиях. Основываясь на своем молекулярном контексте, муцинозная колоректальная аденокарцинома связана со сверхэкспрессией белков муцина 2 (MUC2) и муцина 5AC (MUC5AC). В то же время он показывает более высокую частоту мутаций в фундаментальных генах путей RAS/MAPK и PI3K/Akt/mTOR. Муцинозная колоректальная аденокарцинома также демонстрирует более высокие показатели микросателлитной нестабильности (MSI), чем немуцинозная колоректальная аденокарцинома, что может коррелировать с синдромом Линча и фенотипом метилатора CpG-островков.Прогноз муцинозной колоректальной аденокарциномы как немуцинозной колоректальной аденокарциномы является дискуссионным. Кроме того, нарушение ответа муцинозной колоректальной аденокарциномы на паллиативную или адъювантную химиотерапию требует проведения дополнительных исследований для специализированного лечения этих пациентов. В этом обзоре мы обсуждаем молекулярный фон и гистопатологию муцинозной колоректальной аденокарциномы, а также предоставляем обновленную информацию о ее прогнозе и терапии из последних литературных источников.

Ключевые слова: Аденокарцинома, Муцинозный рак, Колоректальный рак, MUC2, MUC5AC, Микросателлитная нестабильность, Синдром Линча, Таргетная молекулярная терапия, Гипертермическая внутрибрюшинная химиотерапия, Иммунотерапия

Введение

Колоректальный рак (КРР) является одной из ведущих причин смертность от рака во всем мире [ 1 ].Улучшение индивидуального лечения требует уточнения классификации подтипов рака на основе их гистологических характеристик и генетических особенностей. Наиболее распространенным гистологическим подтипом CRC является аденокарцинома, из которой муцинозная аденокарцинома является отдельным подтипом и характеризуется обильными муцинозными компонентами, которые составляют не менее 50% объема опухоли [ 2 ]. Статистические данные свидетельствуют о том, что 10-20% пациентов с КРР имеют муцинозный подтип [ 3 , 4 ], но этот показатель ниже в азиатских странах и выше в западных странах [ 5 8 ].Что касается клинической патологии, муцинозная колоректальная аденокарцинома чаще обнаруживается в проксимальном отделе толстой кишки, чем в прямой или дистальной [ 4 , 9 , 10 ]. Соотношение женщин и молодых пациентов с муцинозной колоректальной аденокарциномой выше по сравнению с немуцинозной колоректальной аденокарциномой [ 11 13 ]. Кроме того, муцинозные колоректальные аденокарциномы чаще диагностируются, когда они уже находятся на поздних стадиях, и они обычно хуже реагируют на химиотерапию по сравнению с немуцинозными аналогами.

Молекулярные исследования выявили значительные различия между муцинозной и немуцинозной колоректальной аденокарциномой, что свидетельствует о другом механизме онкогенеза. Сверхэкспрессия белка MUC2 является одной из наиболее очевидных молекулярных аберраций, которая отличает муцинозную колоректальную аденокарциному от ее немуцинозного аналога [ 16 19 ]. Муцинозная колоректальная аденокарцинома также связана с высокой частотой микросателлитной нестабильности (MSI-H), которая коррелирует с синдромом Линча [ 5 ] и мутациями, которые проходят через путь Ras-Raf-MEK-ERK (путь RAS/MAPK) [ 18 ].Однако факторы, участвующие в развитии муцинозной колоректальной аденокарциномы, и их прогностическое значение еще недостаточно изучены.

В литературе имеются противоречивые результаты относительно прогноза и общей выживаемости (ОВ) пациентов с муцинозной колоректальной аденокарциномой. Пациенты с муцинозной колоректальной аденокарциномой в настоящее время получают лечение, основанное на тех же стандартных рекомендациях, что и при КРР. Однако, учитывая их ослабленный ответ на современные химиотерапевтические препараты, срочно необходимы методы лечения, специализированные для пациентов с гистологическим строением муцинозной колоректальной аденокарциномы.В этом обзоре мы стремились обсудить молекулярный фон и гистопатологию муцинозной колоректальной аденокарциномы, а также оценить эффекты различных видов лечения, предоставляемых этим пациентам на разных стадиях.

Молекулярный фон муцинозной колоректальной аденокарциномы

По сравнению с немуцинозным подтипом, муцинозная колоректальная аденокарцинома характеризуется более высоким соотношением инфильтрации лимфатических узлов и перитонеального имплантата, часто встречающегося в проксимальном отделе толстой кишки, и имеет значительно больший максимальный размер [ 20 , 21 ].

Кроме того, продолжаются споры относительно прогноза муцинозной колоректальной аденокарциномы по сравнению с нейцинозным аналогом. Некоторые исследования показали, что пациенты с муцинозной колоректальной аденокарциномой имеют более низкую выживаемость без прогрессирования (ВБП) (3-летняя ВБП, 79,2% против 56,9% соответственно) и более короткую медиану ОВ (60,2 месяца против 48,4 месяца, соответственно) [ 22 , 23 ]. Однако другие показали, что гистология муцинозной колоректальной аденокарциномы сама по себе не коррелирует с прогнозом.Например, популяционный анализ, включающий более 120 000 пациентов с раком толстой кишки в Европе, показал, что гистология муцинозной колоректальной аденокарциномы не оказывает отрицательного влияния на выживаемость [ 24 ]. Напротив, японские исследователи обнаружили, что муцинозная колоректальная аденокарцинома была связана с более низкой выживаемостью по сравнению с немуцинозной у пациентов с заболеваниями III и IV стадий [, 25, ]. Хьюген и др. [ 9 ] предположили, что неблагоприятный прогноз для муцинозной карциномы существует только при раке прямой кишки, но не при раке толстой кишки.Кроме того, метаанализ, состоящий из 44 исследований, включающих более 220 000 пациентов, показал худший прогноз для пациентов с гистологически муцинозной колоректальной аденокарциномой, когда была скорректирована стадия при представлении [ 7 ]. До настоящего времени прогностическое значение муцинозной колоректальной аденокарциномы остается неопределенным, если принять во внимание расположение опухоли, молекулярные изменения, характеристики популяции или различные планы лечения. Однако стоит отметить, что перстневидно-клеточная карцинома, другой подтип аденокарциномы, характеризующийся обильным внутриклеточным муцином, так что их ядро ​​​​смещено в сторону, имеет общие молекулярные особенности со муцинозной колоректальной аденокарциномой, включая наличие MSI-H, метилатора CpG-островков. высокий фенотип (CIMP-H) и частые мутации BRAF [ 26 ].Сообщалось, что по сравнению с колоректальной аденокарциномой и муцинозной колоректальной аденокарциномой у пациентов с перстневидно-клеточной карциномой чаще ассоциировались метастазы, метастазы в нескольких местах, и у них была более низкая выживаемость, чем у пациентов с муцинозной колоректальной аденокарциномой [ 27 29 ]. Исследование Inamura et al. [ 26 ] показали, что даже когда в опухоли присутствовало менее 50% перстневидных клеток, они все же могли служить плохим прогностическим показателем при КРР, независимо от других клинико-патологических признаков.Некоторые молекулярные изменения, описанные ниже, связаны с возникновением и прогнозом муцинозных колоректальных опухолей.

Экспрессия MUC2 и MUC5AC в муцинозной колоректальной аденокарциноме

Семейство муцинов человека состоит из секретируемых муцинов (таких как муцин2 [MUC2], MUC5AC, MUC5B и MUC6) и трансмембранных муцинов (таких как MUC1, MUC4, MUC13 и MUC16) . Муцины образуют слизистый барьер для защиты эпителия в нормальных условиях. Эпителиальные клетки желудочно-кишечного тракта обычно синтезируют более одного типа муцина, но экспрессия одного конкретного типа муцина может преобладать в одном конкретном органе.Например, MUC2 чаще наблюдается в бокаловидных клетках слизистой оболочки тонкой и толстой кишки, в то время как MUC6 преимущественно обнаруживается в эпителии желудка по сравнению с нормальной толстой кишкой [-30]. Во время онкогенеза экспрессия специфических муцинов может снижаться или даже приводить к потере органной специфичности, в то время как новые муцины экспрессируются аберрантно. Аберрантная экспрессия муцинов парадоксальным образом связана с воспалением и раком эпителия. Например, активация MUC1 была обнаружена в ответ на хроническое воспаление, в то время как гиперэкспрессия других трансмембранных муцинов способствует онкогенезу за счет усиления передачи сигналов рецепторной тирозинкиназы, потери полярности эпителиальных клеток, конститутивной активации путей роста и выживания и подавления пути смерти, вызванные стрессом [ 31 ].Мутационный анализ генов муцина, проведенный при пяти основных видах рака, выявил неодинаковую частоту мутаций во всех связанных с раком муцинах [ 32 ].

Было обнаружено, что MUC2 и MUC5AC , два секретируемых муцин-кодируемых гена в кластере на хромосоме 11p15.3, коррелируют с возникновением муцинозной колоректальной карциномы [ 33 ]. Муцинозная колоректальная аденокарцинома связана с более высоким уровнем положительных результатов MUC2 , который продуцирует муцин-2 (MUC2), секретируемый белок, который функционирует в физиологических процессах желудочно-кишечного тракта в качестве физического защитного барьера [ 16 , 18 , 31 , 34 ].MUC2 преимущественно обнаружен в колоректальных бокаловидных клетках и проксимальном отделе толстой кишки [ 17 , 34 ]. Наблюдения за степенью заболевания у пациентов показали, что экспрессия MUC2 связана со степенью язвенного колита и увеличивает риск рака толстой кишки [ 31 ]. В то время как муцин недавно использовался в качестве мишени для молекулярной терапии, сверхэкспрессия MUC2 может образовывать слизистый слой, который защищает себя от противоопухолевых иммунных факторов и, таким образом, способствует развитию опухолей [, 35, , , , , 36, ].Однако исследования в литературе также показали, что MUC2 может подавлять воспаление и ингибировать развитие опухолей кишечника, и что потеря экспрессии MUC2 была предиктором неблагоприятных исходов [, 30, , , , , 31, ]. Противоречивая роль MUC2 как супрессора воспаления и промотора инициации опухоли при раке желудочно-кишечного тракта может свидетельствовать о том, что рак желудочно-кишечного тракта возникает из клеток, которые экспрессируют MUC2, а не сам MUC2, играя роль в злокачественном процессе [-31-].

Другой секретируемый муцин, MUC5AC, кодируемый геном MUC5AC , в основном экспрессируется в слизистой оболочке желудка и трахеи и бронхов, но проявляет сверхэкспрессию более чем в половине случаев CRC [ 16 ]. Клинические исследования показали, что отсутствие экспрессии MUC5AC может служить индикатором более агрессивной колоректальной опухоли и что пациенты с MUC5AC-негативной экспрессией имеют более низкие показатели выживаемости [-37-]. Исследование, проведенное в 2008 году, пришло к выводу, что SRY (область Y, определяющая пол)-бокс 2 (SOX2) играет важную роль в активации MUC5AC при муцинозной колоректальной аденокарциноме [ 38 ], в то время как Raghoebir et al.[ 39 ] показали, что аберрантная экспрессия SOX2 не коррелировала с гистологией муцинозной колоректальной аденокарциномы или экспрессией MUC5AC. На сегодняшний день онкогенные механизмы, лежащие в основе MUC2 и MUC5AC, еще не определены. Однако, что касается различий между уровнями экспрессии генов в муцинозных и немуцинозных колоректальных аденокарциномах, в недавней литературе предполагается, что MUC2 и MUC5AC могут служить потенциальными мишенями для будущих методов лечения муцинозной колоректальной аденокарциномы.

Микросателлитная нестабильность (MSI)

MSI также является критическим фактором, влияющим на патологию и прогноз муцинозной колоректальной аденокарциномы. По сравнению с немуцинозной колоректальной аденокарциномой, муцинозная колоректальная аденокарцинома связана с MSI-H [ 4 , 18 ]. Развитие около 70% случаев КРР связано с хромосомной нестабильностью, а в остальных 15% случаев КРР выявляется МСН. Среди 15% случаев CRC 12% являются спорадическими видами рака, а 3% вызваны синдромом Линча, наследственным колоректальным заболеванием, которое увеличивает риск развития многих видов рака [ 40 ].Хьюген и др. [ 5 ] пришли к выводу, что 22–40% случаев КРР, связанного с синдромом Линча, были муцинозной колоректальной аденокарциномой, что указывает на тесную связь между синдромом Линча и муцинозным возникновением КРР. Сообщалось, что пациенты с муцинозной колоректальной аденокарциномой с MSI имеют лучшие показатели выживаемости, чем пациенты с микросателлитной стабильностью (MSS), поскольку MSI-H связан со сниженным риском метастазирования либо в регионарные лимфатические узлы, либо в отдаленные органы при CRC по сравнению с низким -частотная микросателлитная нестабильность (MSI-L), и аналогичные результаты были получены с точки зрения частоты рецидивов [ 41 ].Долгосрочное исследование Andrici et al. [ 42 ] предположили, что 5-летняя выживаемость муцинозного КРР с дефицитом MSI/mismatch repair (MMR) была аналогична немуцинозной низкодифференцированной колоректальной аденокарциноме. Они также обнаружили, что у пациентов с муцинозной колоректальной аденокарциномой с дефицитом MSI/MMR показатели выживаемости были значительно выше, чем у пациентов с немуцинозной высокодифференцированной колоректальной аденокарциномой (5-летняя ОВ, 73% против 53%, соответственно, P  < 0,001). или у пациентов с колоректальной аденокарциномой с наличием муцинозного MSS/MMR (5-летняя ОВ, 73% vs.57%, соответственно, P  = 0,023) [ 42 ].

Есть три возможных молекулярных изменения, которые могут привести к MSI. Во-первых, дефектная система репарации несоответствия (MMR), возникающая в результате мутаций в генах MMR (гомолог MutL 1 [ MLh2 ]), гомолог белка MutS 2 [ MSh3 ], гомолог белка MutS 6 [ MSH6 ], PMS2. ) может привести к MSI. Нарушение MMR ДНК приводит к генетической сверхмутабельности и наличию MSI, что приводит к опухолям, которые растут через MMR/MSI, таким как CRC, коррелирующий с синдромом Линча [ 43 , 44 ].

Во-вторых, MSI может возникать при спорадическом CRC с CIMP, который является молекулярной подгруппой CRC, а островки CpG часто расположены в промоторных областях многих опухолевых супрессоров, включая MLh2 [ 45 ]. Гиперметилирование промоторных CpG-островков, которое приводит к молчанию нескольких генов-супрессоров опухолей, может препятствовать подавлению потенциального онкогенеза [-46-]. Гиперметилирование промотора MLh2 обычно происходит при CRC с CIMP, поскольку группа CIMP охватывает почти все случаи спорадического рака MSI [ 40 , 45 ].

Третье молекулярное изменение, которое приводит к MSI, включает мутации в основных генах пути RAS/MAPK, таких как мутации протоонкогена B-Raf ( BRAF ) и v-Ki-ras2 ( KRAS ). BRAF и KRAS являются компонентами пути RAS/MAPK, и активация этого пути способствует клеточному делению и снижает клеточный апоптоз [ 45 ]. По сравнению с карциномами дикого типа KRAS , опухоли с мутацией KRAS чаще локализовались в проксимальном отделе толстой кишки и демонстрировали повышенную частоту муцинозной дифференцировки [ 47 49 ].Опухоли с высокой продукцией муцина имеют большую частоту (65%) мутации KRAS , чем опухоли без продукции муцина [ 48 ]. Кроме того, примерно 75% опухолей с мутацией BRAF содержат гистологически муцинозную аденокарциному, которая встречается чаще, чем опухоли BRAF дикого типа и KRAS/BRAF дикого типа. Также сообщалось, что пациентов с мутацией BRAF были связаны с неблагоприятными гистологическими особенностями и имели значительно более короткую медиану ОВ, равную 11.0 месяцев по сравнению с 40,6 месяцами для пациентов с BRAF дикого типа [ 49 51 ]. Недавние исследования были сосредоточены на BRAF V600E из-за его роли в статусе MSI и его прогностического значения. Мутация BRAF V600E является наиболее распространенной мутацией BRAF , на которую приходится примерно 90% случаев, и, как сообщается, она связана с такими особенностями, как проксимальное расположение, MSI и слизистые компоненты аденокарциномы [ 52 ].Более того, мутация BRAF V600E тесно связана со спорадическим происхождением в случаях MSI-H и плохим прогнозом при распространенном CRC [ 52 , 53 ]. Таким образом, изменения в основных генах пути RAS/MAPK могут приводить к MSI и с большей вероятностью связаны с продукцией муцина, проксимальной локализацией и гистологией муцинозной аденокарциномы, чем у пациентов с диким типом.

Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF)

В начале 1995 г. Takahashi et al.[ 54 ] определили, что VEGF является критическим ангиогенетическим фактором при первичном и метастатическом CRC и может использоваться в качестве прогностического фактора для прогнозирования риска метастазирования при раке толстой кишки. VEGF часто экспрессируется при низкодифференцированной или муцинозной аденокарциноме CRC. Однако вопрос об экспрессии VEGF как прогностического фактора остается спорным. Окс и др. [ 55 ] предположили, что сверхэкспрессия VEGF была связана с более низкой выживаемостью, в то время как Berk et al. [ 56 ] наблюдали улучшение ВБП и ОВ у пациентов с высокой экспрессией VEGF.В связи с этим антиангиогенные методы лечения заслуживают дальнейших исследований.

Терапия, направленная на VEGF, более широко используется у пациентов с муцинозной колоректальной аденокарциномой. Бевацизумаб в сочетании с химиотерапией обычно используется в качестве терапии первой или второй линии, а монотерапия регорафенибом или фруктинибом используется в качестве терапии третьей линии.

Визуализация муцинозной колоректальной аденокарциномы

Из-за большого количества внеклеточного муцина муцинозную колоректальную аденокарциному можно отличить от немуцинозной колоректальной аденокарциномы при световой микроскопии (рис.). Кроме того, магнитно-резонансная томография (МРТ) и компьютерная томография (КТ) являются двумя другими распространенными методами, которые часто используются для диагностики различных подтипов карциномы. МРТ полезна для обнаружения муцинозных компонентов аденокарциномы и обычно используется для дифференциальной диагностики. Муцинозная колоректальная аденокарцинома характеризуется низкой интенсивностью сигнала на Т1-взвешенных изображениях и значительным гиперинтенсивным сигналом на Т2-взвешенных изображениях (рис. ), в то время как немуцинозная колоректальная аденокарцинома демонстрирует промежуточную интенсивность сигнала на Т2-взвешенных изображениях [ 57 , 58 ].КТ также используется для диагностики. Муцинозная колоректальная аденокарцинома отличается утолщением стенки кишечника, утолщением слизистой оболочки кишечника и кистозными поражениями низкой плотности (рис. ), а незначительное усиление в артериальную фазу по сравнению с нормальными мышцами является одной из характеристик муцинозной колоректальной аденокарциномы. на КТ [ 59 ].

Гистопатология муцинозной колоректальной аденокарциномы. Окрашенный H&E срез ткани 53-летней пациентки, у которой изначально была диагностирована муцинозная колоректальная аденокарцинома, показывает обильный внеклеточный муцин (красные стрелки) в опухолевом комплексе.Исходное увеличение, ×20

Магнитно-резонансные изображения показали язвенно-муцинозную колоректальную аденокарциному (5,5 × 3,0 × 2,5 см), расположенную в поперечной ободочной кишке в 55 см от ануса у пациентки 53 лет. У больного диагностирована муцинозная колоректальная аденокарцинома стадии T4N2M1 с метастазами в печень и брюшную полость. Она получила 3 ​​цикла химиотерапии XELOX (капецитабин плюс оксалиплатин), паллиативную операцию, 5 циклов химиотерапии XELOX и поддерживающую терапию капецитабином в течение 5 месяцев до настоящего времени. a Аксиальная Т2-взвешенная визуализация показала значительно более интенсивный сигнал от пулов муцина (красная стрелка), чем от нормальных мышц. b На аксиальном Т1-взвешенном изображении муцинозный компонент (красная стрелка) показал такую ​​же интенсивность сигнала, как и нормальная мышца

Компьютерная томография, полученная у 53-летней пациентки с муцинозной колоректальной аденокарциномой (5,5 × 3,0 × 2,5 см), расположенный в поперечной ободочной кишке в 55 см от ануса. Значимого усиления по сравнению с нормальной мышцей в артериальную фазу не наблюдалось.У больного диагностирована муцинозная колоректальная аденокарцинома стадии T4N2M1 с метастазами в печень и брюшную полость. Она получила 3 ​​цикла химиотерапии XELOX (капецитабин плюс оксалиплатин), паллиативную операцию, 5 циклов химиотерапии XELOX и поддерживающую терапию капецитабином в течение 5 месяцев до настоящего времени

Сравнение текущих методов лечения и прогноза для муцинозной и немуцинозной колоректальной аденокарциномы

Было проведено несколько клинических испытаний для оценки прогностической ценности гистологического исследования муцинозной колоректальной аденокарциномы.Хотя муцинозная колоректальная аденокарцинома отличается от немуцинозной колоректальной аденокарциномы с точки зрения экспрессии генов и гистологии, стандартные методы лечения колоректальной аденокарциномы рекомендуются для пациентов с муцинозной колоректальной аденокарциномой, поскольку клинические рекомендации не были разработаны специально для этой группы пациентов. Сообщалось, что пациенты с муцинозной колоректальной аденокарциномой менее чувствительны к неоадъювантной и адъювантной химиотерапии по сравнению с пациентами с немуцинозной колоректальной аденокарциномой из-за гистологии муцинозной колоректальной аденокарциномы [ 60 62 ].Как уточняется, у пациентов с муцинозной колоректальной аденокарциномой показатели общей выживаемости были ниже, когда они получали те же методы лечения, что и у пациентов с немуцинозной колоректальной аденокарциномой. Следовательно, необходимы специализированные планы лечения пациентов с муцинозной колоректальной аденокарциномой.

Поскольку муцинозная колоректальная аденокарцинома чаще диагностируется на более поздних стадиях, клинические исследования по лечению муцинозной колоректальной аденокарциномы в основном были сосредоточены на стадиях II, III и IV.В таблице обобщены данные 14 клинических исследований, в которых сравнивались медиана общей выживаемости и показатели выживаемости пациентов с муцинозной и немуцинозной колоректальной аденокарциномой в зависимости от локализации опухоли, с подробными сведениями о типах лечения, режиме химиотерапии, стадиях опухоли и количестве зарегистрированных пациентов.

Таблица 1

Таблица 1

Различия и сравнение между слизжными и несызовыми пациентами с колоректальным раком в 14 клинических испытаниях

Клиническое исследование Тип полутерапии Этап Химиотерапевтический режим пациентов ( N , MC / NMC) Median OS (месяцы) ОС ОС (%) HR MC NMC MC NMC Расположение опухоли: колоректальный Negri 2005 [ 63 ] Паллиативная В/в Химиотерапия первой линии на основе 5-ФУ 137 135 (45/90) 903,908 17.9 – – – – 1.50 Catalano 2009 [ 8 ] Palliative IV 5-FU с Oxa и / или CPT-11 На основании комбинации первой линии, химиотерапия 255 (49/206) 14.0 14.0 23,4 53,4% (1 год) 53,1% (1 год) 77,4% (1 год) 77,4% (1 год) 974% (1 год) 974% (1 год) 974% (1 год) 974477199 Mekenkamp Custom 1 2012 [ 64 ] Паллиатива IV Последовательное или комбинированное лечение первой линии с CAP, CPT-11 и OXA. 485 (50/435)) 13.2 19.2 – – – – 1.80 Mekenkamp Share 2 2012 [ 64 ] Паллиатива IV Cap, Oxa и Bev Или без CET 525 (49/476) 13.1 13.1 – – – 1,76 1,76 Park 2015 [ 65 ] Adsuvant I-III 5-FU на основе химиотерапии 6475 (274/6201) – – 81.4% (5 лет) 87,4% (5 лет) 1,58 Местоположение опухоли: толстая кишка Maisano 2012 [ 60 ] IV IV IV Folfox-4 Regimen [Oxa, LV, 5-FU] 63 (21/42) 8,0 – – – – – 1.99 Catalano 2012 [ 23 ] Адъювант II-III II-III Fluoropyrimidine или Oxa на основе химиотерапии 1025 – – 78.6% (5 лет) 72,3% (5 лет) 0.89 0.89 KIM 2013 [ 14 ] Адревантная химиотерапия III Folfox Химиотерапия [LV, 5-FU, OXA] 394 – – 56,9% (3 года без вычетов) 79,2% (3 года без денег) 1,82 8 Расположение опухоли: ректальное Sengul 2006 [ 66 ] PCRT III-IV 45-60 ГИ и вливание 5-фу 46 (11/35) – – – – – Grillo-Ruggieri 2007 [ 98 ] PCRT II–IV 50.4 ГИ и 5-фу, основанная на химиотерапии 136 (25/111) – – – 89,0% (5 лет) 99,0% (5 лет) 83,9% (5 лет) 0.35 Shin 2011 [ 99 ] PCRT PCRT III-IV 45-50,4 GY и 5-FU- или CAP Chemotherapy 368 (23/345) – – 64,8% (5- Год) 79,8% (5 лет) 2.364 Simha 2014 [7 PCRT 2014 [ 67 ] PCRT I-IV 45 GY и 5-FU и LV 162 (34,128) – – – – – – – – – Hungen 2015 [ 69 ] PCRT II-III 45-50.4 Гр и CAP с или без OXA/BEV или 5-ФУ 540 (58/482) – – 53,1% (5 лет) 54,1% (5 лет) 70374 Hungen 2013 [ 9 ] Адревант I-IV 5-FU или CAP с Oxa Oxa 9045 (744/8301) – – 41,0% (5-40377 41,0% год) 51,2% (5 лет) 1,22

В пяти исследованиях изучалось влияние химиотерапии на пациентов с КРР, и каждое из них пришло к выводу, что у пациентов с муцинозной колоректальной аденокарциномой медиана ОВ была короче, чем у пациентов с немуцинозной колоректальной аденокарциномой. пациентов с аденокарциномой, несмотря на то, что в этих исследованиях использовались разные схемы химиотерапии.Негри и др. [ 63 ] назначали химиотерапию первой линии на основе 5-фторурацила (5-ФУ) пациентам с муцинозной и немуцинозной колоректальной аденокарциномой IV стадии в качестве паллиативной помощи и обнаружили медиану общей выживаемости 11,8 и 17,9 месяцев соответственно [отношение рисков ( ЧСС), 1,50; 95% доверительный интервал (ДИ), 1,02–2,19; P  = 0,037]. Каталано и др. [ 8 ] назначили 5-ФУ с оксалиплатином (OXA) и/или иринотеканом (CPT-11) в качестве комбинированной химиотерапии первой линии для пациентов с муцинозной и немуцинозной колоректальной аденокарциномой IV стадии и обнаружили медиану общей выживаемости 14.0 и 23,4 месяца соответственно (ОР 1,59; 95% ДИ 1,05–2,40; P  = 0,027). Мекенкамп и др. [ 64 ] впервые применили последовательное или комбинированное лечение первой линии капецитабином (CAP), CPT-11 и OXA у 485 пациентов и обнаружили, что медиана общей выживаемости составила 13,2 и 19,2 месяцев для пациентов с гистологическим исследованием слизистой колоректальной аденокарциномы и без нее соответственно. (HR, 1,80; 95% ДИ 1,24–2,62; P  = 0,003). У пациентов, получавших CAP, OXA и бевацизумаб (BEV) с цетуксимабом (CET) или без него, медиана ОВ составила 13.1 и 21,5 месяца соответственно (ОР 1,76; 95% ДИ 1,16–2,67; P  = 0,008) [ 64 ]. Кроме того, Парк и соавт. [ 65 ] показали, что 5-летняя ОВ была значительно ниже (81,4%) у пациентов с муцинозной колоректальной аденокарциномой I, II и III стадий по сравнению с пациентами с немуцинозной колоректальной аденокарциномой (87,4%, P  = 0,005). когда обе группы получали адъювантную химиотерапию на основе 5-ФУ.

Лечение муцинозного рака толстой кишки также изучалось в одном паллиативном и двух адъювантных исследованиях.Майзано и др. [ 60 ] лечили пациентов с раком толстой кишки IV стадии по схеме FOLFOX-4 (фолиевая кислота, 5-ФУ и оксалиплатин) и наблюдали медиану общей выживаемости 8,0 и 18,0 месяцев у пациентов с гистологическим исследованием слизистой колоректальной аденокарциномы и без нее соответственно (HR , 1,99; 95% ДИ 1,26–1,70; P  = 0,03). В исследовании, проведенном Catalano et al. [ 22 ], химиотерапия на основе фторпиримидина или OXA использовалась в качестве адъювантной химиотерапии у пациентов с аденокарциномой толстой кишки II/III стадии.Пятилетняя ОВ составила 78,6% и 72,3% для муцинозной и немуцинозной колоректальной карциномы соответственно (ОР 0,89; 95% ДИ 0,59–1,69; P  = 0,532). Ким и др. [ 14 ] вводили схему FOLFOX-4 пациентам III стадии в качестве адъювантной химиотерапии, и 3-летняя безрецидивная выживаемость (DFS) составила 56,9% и 79,2% у пациентов с муцинозной и немуцинозной аденокарциномой толстой кишки, соответственно. (HR, 1,82; 95% ДИ 1,03–3,23; P  = 0,040). Эти данные показывают, что прогноз для пациентов с муцинозной аденокарциномой толстой кишки, как правило, хуже, чем у пациентов с немуцинозной аденокарциномой толстой кишки.

Исследования, посвященные муцинозному раку прямой кишки, в основном изучали влияние предоперационной химиолучевой терапии (ПКЛТ). Четыре из пяти исследований показали, что при ректальной муцинозной аденокарциноме гистология муцинозной ректальной аденокарциномы служила биомаркером плохого прогноза после ПКРТ. Пациенты с ректальной муцинозной аденокарциномой были более склонны к более низкой выживаемости и худшему снижению стадии. Сенгул и др. [ 66 ] продемонстрировали, что после предоперационного облучения и инфузии 5-ФУ у пациентов с муцинозной ректальной аденокарциномой на стадии III и IV была более высокая степень регрессии опухоли и меньший показатель трансректального ультразвукового исследования, чем у пациентов с немуцинозным раком.Аналогичные результаты были получены Simha et al. [ 67 ] в исследованиях, в которых пациентов с муцинозной и немуцинозной аденокарциномой прямой кишки лечили предоперационным облучением и химиотерапией 5-ФУ плюс лейковорин. Кроме того, было показано, что адъювантная химиотерапия после операции тотального мезоректального иссечения (ТМЭ) служит независимым фактором улучшения прогноза у пациентов с муцинозной аденокарциномой прямой кишки. Таким образом, рекомендуется, чтобы адъювантная химиотерапия была предложена пациентам с ректальной муцинозной аденокарциномой гистологически, которые перенесли операцию TME [ 68 ].Кроме того, исследование Hugen et al. [ 69 ], в которых лечение PCRT или адъювантная химиотерапия назначались пациентам с аденокарциномой прямой кишки, обнаружили, что разрыв в показателях выживаемости между муцинозной и немуцинозной аденокарциномой прямой кишки может быть сокращен при использовании современных предоперационных методов лечения, таких как предоперационная краткосрочная лучевая терапия. , предоперационная химиолучевая терапия и хирургия TME.

Химиотерапия, включающая схемы FOLFOX-4, XELOX (капецитабин и оксалиплатин) и FOLFIRI (фолиевая кислота, фторурацил и иринотекан), считается регулярным вариантом лечения пациентов с муцинозной колоректальной аденокарциномой.Монотерапия 5-ФУ также рекомендуется для относительно ослабленных пациентов (оценка 2–3 баллов по Восточной кооперативной онкологической группе (ECOG PS)), которые не могут продолжать комбинированную терапию. Лю и др. [ 70 ] обнаружили, что режим FOLFIRI может продлить ВБП на 5 месяцев по сравнению со режимом FOLFOX-4 для пациентов с муцинозной колоректальной аденокарциномой ( P  = 0,038), предполагая, что режим FOLFIRI можно было бы сначала рассмотреть для этой группы пациентов. .

Таргетная молекулярная терапия

Бевацизумаб и цетуксимаб — два препарата, которые обычно используются в таргетной молекулярной терапии пациентов с распространенным КРР.Цетуксимаб представляет собой антитело к рецептору эпидермального фактора роста (анти-EGFR) и часто используется в сочетании с химиотерапией. В настоящее время в небольшом количестве исследований изучали прогноз лечения цетуксимабом у пациентов с муцинозной и немуцинозной колоректальной карциномой с диким типом KRAS . Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что у пациентов с КРР с левосторонними опухолями химиотерапия в сочетании с терапией антителами к EGFR продемонстрировала улучшенный результат (ОР 0,75; 95% ДИ 0,67–0,84; P  < 0.001), в то время как тот же режим не продемонстрировал значимой пользы для пациентов с КРР с правосторонними опухолями (ОР 1,12; 95% ДИ 0,87–1,45; P  = 0,381) [ 71 ]. Венук и др. [ 72 ] показали, что, когда целевая опухоль была расположена в правой толстой кишке, что обычно встречается при муцинозной колоректальной аденокарциноме, у пациентов в группе химиотерапии бевацизумабом медиана общей выживаемости составляла 24,5 месяца, в то время как у пациентов, получавших химиотерапию цетуксимабом, медиана ОС 16,4 месяцев. Кроме того, общенациональное популяционное исследование показало, что добавление бевацизумаба к химиотерапии было связано с более длительной общей выживаемостью, чем только паллиативная химиотерапия (HR, 0.7; 95% ДИ 0,64–0,83) у пациентов с КРР с перитонеальными метастазами [ 73 ]. Однако у пациентов с распространенным или метастатическим КРР дикого типа KRAS между добавлением цетуксимаба по сравнению с бевацизумабом к химиотерапии в качестве терапии первой линии не было обнаружено существенной разницы в ОВ (HR, 0,88; 95% ДИ 0,77–1,01; P).  = 0,08) [ 74 ]. Исследование муцинозной аденокарциномы яичников показало, что цетуксимаб ингибирует рост опухолевых клеточных линий, лишенных мутации KRAS , но не может ингибировать рост муцинозных опухолевых клеток, несущих мутацию гена KRAS [ 75 ].Несколько всеобъемлющих клинических исследований изучали эффекты таргетной молекулярной терапии у пациентов с гистологически муцинозной аденокарциномой, но были и такие, о которых сообщалось при муцинозной карциноме яичников [ 75 79 ]. Было показано, что женщина с местно-распространенной муцинозной колоректальной аденокарциномой в поперечной ободочной кишке, которая в течение 4 месяцев лечилась паллиативным метрономным капецитабином с бевацизумабом, впоследствии подверглась радикальной операции, и цель лечения была изменена с паллиативной на лечебную.Эти данные свидетельствуют о потенциальном использовании таргетной молекулярной терапии у пациентов с муцинозной колоректальной аденокарциномой [ 80 ]. В связи с этим таргетная молекулярная терапия рекомендуется только для пациентов с метастатическим КРР IV стадии, но не послеоперационных пациентов стадии I/II/III из-за недостаточного количества доказательств в литературе. Бевацизумаб рекомендуется пациентам с правосторонними опухолями или мутациями RAS . У пациентов с муцинозной колоректальной аденокарциномой с левосторонними опухолями бевацизумаб можно использовать в качестве терапии первой линии, а цетуксимаб — в качестве терапии второй линии, но если лечение неэффективно, то регорафениб можно использовать в качестве терапии третьей линии. .Бевацизумаб также можно рассматривать в качестве терапии первой линии у пациентов с КРР с перитонеальными метастазами. Поскольку опухоли со муцинозной колоректальной аденокарциномой чаще локализуются в правой части толстой кишки у пациентов с мутациями KRAS , мы предлагаем использовать бевацизумаб в качестве первого выбора для муцинозной колоректальной аденокарциномы.

Гипертермическая внутрибрюшинная химиотерапия (HIPEC)

HIPEC часто используется для ликвидации микроскопических остаточных заболеваний, особенно перитонеальной диссеминации рака.Как упоминалось ранее, поскольку более высокий процент пациентов с муцинозной колоректальной аденокарциномой имеет метастазы в брюшину по сравнению с пациентами с немуцинозной колоректальной аденокарциномой, HIPEC может стать важным вариантом лечения для таких пациентов. В 2014 году была предложена рекомендация по стандартизированному проведению HIPEC у пациентов с КРР [ 81 ], целью которой было максимизировать эффективность семи ключевых параметров HIPEC, включая метод, температуру притока, объем перфузата, препарат, дозировку, время доставки, и общее время перфузии.Хотя подробный план лечения муцинозной колоректальной аденокарциномы еще недостаточно изучен, стандартная терапия, которая проводилась интраоперационно во время циторедукции с использованием закрытой техники для перитонеальной диссеминации из CRC, также использовалась при первичных опухолях аппендикса и может быть потенциальное терапевтическое средство может быть дополнительно изучено для муцинозной колоректальной аденокарциномы [ 82 ]. Кроме того, также рекомендуется ранняя послеоперационная внутрибрюшинная химиотерапия (EPIC) с использованием флоксуридина, митомицина C (MMC) или 5-FU [ 82 ].Таким образом, HIPEC может быть рекомендован для пациентов с муцинозной колоректальной аденокарциномой с перитонеальными метастазами в качестве терапии первой линии, хотя в дальнейшем необходима более полная оценка общей частоты ответа и ОВ.

Препараты в виде наночастиц

Новые таргетные препараты для лечения муцинозной аденокарциномы находятся в стадии изучения [ 83 , 84 ]. Слизь представляет собой сложный гидрогель, покрывающий эпителиальные поверхности и образующий барьер для защиты подлежащих тканей от внеклеточной среды, тем самым отрицательно влияя на проникновение и действие некоторых лекарств [ 85 ].Размер пор слизистого слоя составляет приблизительно от 100 нм до 200 нм. Таким образом, только наночастицы могли проникнуть в эти слои и достичь тканей-мишеней [ 86 ]. Растворимость и липофильность имеют решающее значение для всасывания лекарств, поскольку высокая растворимость обеспечивает растворение лекарств в жидкостях организма, а высокая липофильность обеспечивает проникновение лекарств через биологическую мембрану, поэтому плохо растворимые в воде липофильные лекарства в сочетании с циклодекстринами являются лучшим вариантом для образования воды. -растворимые комплексы, обладающие высокой проницаемостью через липофильные мембраны [ 87 ].Кроме того, осуществимые стратегии улучшения биодоступности лекарств при пероральном приеме включают добавление покрытия из полимерных молекул, помогающего наночастицам проникать через сеть, и носителя наночастиц для использования муколитических агентов, которые способны расщеплять гликопротеиновые субструктуры слизи [ 83 , 88 ]. Связанный с альбумином паклитаксел обычно используется в качестве схемы лечения нанопрепаратами при раке молочной железы, поджелудочной железы и легких. Несмотря на многообещающий эффект нанопрепаратов при муцинозной аденокарциноме [ 35 ], клинических испытаний для оценки их безопасности, общей частоты ответа и ОВ не проводилось.Таким образом, такие испытания срочно необходимы, прежде чем нанопрепараты можно будет использовать для лечения пациентов с муцинозной аденокарциномой.

Иммунотерапия

Белок запрограммированной гибели клеток 1 (PD-1) запускается своим лигандом, лигандом запрограммированной гибели клеток 1 (PD-L1), для ингибирования активации Т-клеток и, следовательно, подавления иммунного ответа хозяина против раковых клеток. Блокирование этого пути ингибиторами PD-1 или PD-L1 привело к значительному улучшению клинических исходов при многих типах рака, включая меланому, немелкоклеточный рак легкого и почечно-клеточный рак [, 89, ].Опухоли с дефицитом репарации несоответствия (dMMR) отличаются от опухолей, способных к репарации несоответствия, высокой экспрессией молекул контрольных точек, включая PD-1, PD-L1, цитотоксический Т-лимфоцит-ассоциированный белок 4 (CTLA-4), ген активации лимфоцитов. 3 (LAG-3) и индоламин 2,3-диоксигеназа (IDO), иммунное микроокружение которых нацелено и уравновешено ингибиторами, препятствующими элиминации опухоли [ 90 ].

Муцинозная колоректальная аденокарцинома связана с более высоким уровнем MSI-H.Было доказано, что больные раком с опухолями MMR/MSI-H с большей вероятностью получат пользу от анти-PD-1-терапии, и аналогичные результаты наблюдались у пациентов с MSI CRC: 31,3% пациентов достигли объективного ответа по оценке исследователя и 69% пациенты с контролем заболевания в течение 12 недель или дольше [ 90 92 ]. MSI CRC составляет только около 15,0% случаев всех CRC, однако тот факт, что муцинозная колоректальная аденокарцинома связана с более высокой частотой MSI-H, предполагает, что муцинозная колоректальная аденокарцинома является хорошим кандидатом для лечения ингибитором PD-1.Однако Ким и соавт. [ 93 ] предположили, что при MSI-H CRC наличие муцинозной колоректальной аденокарциномы было связано с более слабым ответом на PD-L1 по сравнению с пациентами без муцинозного компонента.

Тем не менее, было доказано, что множественная комбинированная терапия улучшает клинические исходы у пациентов с колоректальным раком, хотя конкретных данных по подгруппе пациентов с муцинозной колоректальной карциномой не было. Среди пациентов с dMMR/MSI-H CRC у 77% уменьшилась опухолевая масса по сравнению с исходным уровнем; У 76% и 87% пациентов наблюдалась 9-месячная ВБП при монотерапии ниволумабом (NIVO) и NIVO в сочетании с терапией ипилимумабом (IPI) соответственно, что свидетельствует о большей клинической пользе и управляемой безопасности для NIVO и IPI [ 94 ] .Совсем недавно NIVO и низкие дозы IPI были назначены пациентам с CRC с MMR / MSI-H в качестве терапии первой линии, которая продемонстрировала надежную и длительную клиническую пользу с частотой объективного ответа (ЧОО) 60% и контролем заболевания. скорость 84%; предлагая этот режим иммунотерапии в качестве варианта лечения первой линии для пациентов с колоректальным раком [ 95 ]. Кроме того, у пациентов с почечно-клеточным раком наблюдалась медиана ВБП, составляющая 11,7 месяцев при применении атезолизумаба в комбинации с бевацизумабом по сравнению с 8,4 месяца при применении сунитиниба [ 96 ].В первом исследовании ингибитора PD-1 и блокады VEGF при MSI-H CRC также сообщалось о 90% контроле заболевания и 30% ЧОО с дальнейшим последующим наблюдением, что предполагает возможную роль анти-VEGF в усилении противоопухолевой активности при иммунных ответах. Блокада КПП [ 97 ].

Заключение

В этом обзоре обобщен текущий прогресс исследований генетических изменений муцинозной колоректальной аденокарциномы и предложены современные варианты лечения этих пациентов. Хотя точный механизм, который приводит к распространению муцина в опухолях, еще недостаточно изучен, генетические аберрации могут быть потенциальными причинами, определяющими различия в онкогенезе и выживаемости между муцинозной колоректальной аденокарциномой и другими подтипами CRC.

Также были рассмотрены эффекты паллиативной химиотерапии у пациентов с муцинозной и немуцинозной колоректальной аденокарциномой. Клинические исследования, сравнивающие ОС пациентов с раком толстой кишки, показывают, что гистология муцинозной колоректальной аденокарциномы была неблагоприятным прогностическим показателем. С другой стороны, для ректальных пациентов в исследованиях, касающихся эффектов PCRT между этими двумя группами пациентов, были обнаружены противоречивые результаты. В связи с этим прогноз муцинозной колоректальной аденокарциномы по сравнению с немуцинозной остается спорным, хотя в большинстве исследований ОВ пациентов с муцинозной колоректальной аденокарциномой, как правило, хуже, чем у пациентов с немуцинозной колоректальной аденокарциномой.Это также требует большего внимания к терапии, тщательно разработанной для пациентов с муцинозной колоректальной аденокарциномой на основе их генетических изменений.

Кроме того, будущие проспективные клинические испытания воздействия нанопрепаратов, таргетной терапии и иммунотерапии должны проводиться на пациентах с муцинозной колоректальной аденокарциномой для оценки их безопасности и эффективности в этой конкретной группе пациентов. Кроме того, исследования, основанные на локализации опухоли, помогут выяснить, почему в клинической практике были обнаружены различные ответы на лечение.Разработка и внедрение рекомендаций по лечению пациентов с муцинозной колоректальной аденокарциномой в дальнейшем приведет к повышению выживаемости и улучшению исходов у этих пациентов.

клиническая патология и варианты лечения

Abstract

Муцинозная колоректальная аденокарцинома представляет собой отдельный подтип колоректального рака (CRC), характеризующийся наличием обильного внеклеточного муцина, который составляет не менее 50% объема опухоли. Муцинозная колоректальная аденокарцинома обнаруживается у 10-20% пациентов с КРР и чаще встречается у женщин и молодых пациентов.Кроме того, муцинозная колоректальная аденокарцинома чаще локализуется в проксимальном отделе толстой кишки и диагностируется на поздних стадиях. Основываясь на своем молекулярном контексте, муцинозная колоректальная аденокарцинома связана со сверхэкспрессией белков муцина 2 (MUC2) и муцина 5AC (MUC5AC). В то же время он показывает более высокую частоту мутаций в фундаментальных генах путей RAS/MAPK и PI3K/Akt/mTOR. Муцинозная колоректальная аденокарцинома также демонстрирует более высокие показатели микросателлитной нестабильности (MSI), чем немуцинозная колоректальная аденокарцинома, что может коррелировать с синдромом Линча и фенотипом метилатора CpG-островков.Прогноз муцинозной колоректальной аденокарциномы как немуцинозной колоректальной аденокарциномы является дискуссионным. Кроме того, нарушение ответа муцинозной колоректальной аденокарциномы на паллиативную или адъювантную химиотерапию требует проведения дополнительных исследований для специализированного лечения этих пациентов. В этом обзоре мы обсуждаем молекулярный фон и гистопатологию муцинозной колоректальной аденокарциномы, а также предоставляем обновленную информацию о ее прогнозе и терапии из последних литературных источников.

Ключевые слова: Аденокарцинома, Муцинозный рак, Колоректальный рак, MUC2, MUC5AC, Микросателлитная нестабильность, Синдром Линча, Таргетная молекулярная терапия, Гипертермическая внутрибрюшинная химиотерапия, Иммунотерапия

Введение

Колоректальный рак (КРР) является одной из ведущих причин смертность от рака во всем мире [ 1 ].Улучшение индивидуального лечения требует уточнения классификации подтипов рака на основе их гистологических характеристик и генетических особенностей. Наиболее распространенным гистологическим подтипом CRC является аденокарцинома, из которой муцинозная аденокарцинома является отдельным подтипом и характеризуется обильными муцинозными компонентами, которые составляют не менее 50% объема опухоли [ 2 ]. Статистические данные свидетельствуют о том, что 10-20% пациентов с КРР имеют муцинозный подтип [ 3 , 4 ], но этот показатель ниже в азиатских странах и выше в западных странах [ 5 8 ].Что касается клинической патологии, муцинозная колоректальная аденокарцинома чаще обнаруживается в проксимальном отделе толстой кишки, чем в прямой или дистальной [ 4 , 9 , 10 ]. Соотношение женщин и молодых пациентов с муцинозной колоректальной аденокарциномой выше по сравнению с немуцинозной колоректальной аденокарциномой [ 11 13 ]. Кроме того, муцинозные колоректальные аденокарциномы чаще диагностируются, когда они уже находятся на поздних стадиях, и они обычно хуже реагируют на химиотерапию по сравнению с немуцинозными аналогами.

Молекулярные исследования выявили значительные различия между муцинозной и немуцинозной колоректальной аденокарциномой, что свидетельствует о другом механизме онкогенеза. Сверхэкспрессия белка MUC2 является одной из наиболее очевидных молекулярных аберраций, которая отличает муцинозную колоректальную аденокарциному от его немуцинозного аналога [ 16 19 ]. Муцинозная колоректальная аденокарцинома также связана с высокой частотой микросателлитной нестабильности (MSI-H), которая коррелирует с синдромом Линча [ 5 ] и мутациями, которые проходят через путь Ras-Raf-MEK-ERK (путь RAS/MAPK) [ 18 ].Однако факторы, участвующие в развитии муцинозной колоректальной аденокарциномы, и их прогностическое значение еще недостаточно изучены.

В литературе имеются противоречивые результаты относительно прогноза и общей выживаемости (ОВ) пациентов с муцинозной колоректальной аденокарциномой. Пациенты с муцинозной колоректальной аденокарциномой в настоящее время получают лечение, основанное на тех же стандартных рекомендациях, что и при КРР. Однако, учитывая их ослабленный ответ на современные химиотерапевтические препараты, срочно необходимы методы лечения, специализированные для пациентов с гистологическим строением муцинозной колоректальной аденокарциномы.В этом обзоре мы стремились обсудить молекулярный фон и гистопатологию муцинозной колоректальной аденокарциномы, а также оценить эффекты различных видов лечения, предоставляемых этим пациентам на разных стадиях.

Молекулярный фон муцинозной колоректальной аденокарциномы

По сравнению с немуцинозным подтипом, муцинозная колоректальная аденокарцинома характеризуется более высоким соотношением инфильтрации лимфатических узлов и перитонеального имплантата, часто встречающегося в проксимальном отделе толстой кишки, и имеет значительно больший максимальный размер [ 20 , 21 ].

Кроме того, продолжаются споры относительно прогноза муцинозной колоректальной аденокарциномы по сравнению с нейцинозным аналогом. Некоторые исследования показали, что пациенты с муцинозной колоректальной аденокарциномой имеют более низкую выживаемость без прогрессирования (ВБП) (3-летняя ВБП, 79,2% против 56,9% соответственно) и более короткую медиану ОВ (60,2 месяца против 48,4 месяца, соответственно) [ 22 , 23 ]. Однако другие показали, что гистология муцинозной колоректальной аденокарциномы сама по себе не коррелирует с прогнозом.Например, популяционный анализ, включающий более 120 000 пациентов с раком толстой кишки в Европе, показал, что гистология муцинозной колоректальной аденокарциномы не оказывает отрицательного влияния на выживаемость [ 24 ]. Напротив, японские исследователи обнаружили, что муцинозная колоректальная аденокарцинома была связана с более низкой выживаемостью по сравнению с немуцинозной у пациентов с заболеваниями III и IV стадий [, 25, ]. Хьюген и др. [ 9 ] предположили, что неблагоприятный прогноз для муцинозной карциномы существует только при раке прямой кишки, но не при раке толстой кишки.Кроме того, метаанализ, состоящий из 44 исследований, включающих более 220 000 пациентов, показал худший прогноз для пациентов с гистологически муцинозной колоректальной аденокарциномой, когда была скорректирована стадия при представлении [ 7 ]. До настоящего времени прогностическое значение муцинозной колоректальной аденокарциномы остается неопределенным, если принять во внимание расположение опухоли, молекулярные изменения, характеристики популяции или различные планы лечения. Однако стоит отметить, что перстневидно-клеточная карцинома, другой подтип аденокарциномы, характеризующийся обильным внутриклеточным муцином, так что их ядро ​​​​смещено в сторону, имеет общие молекулярные особенности со муцинозной колоректальной аденокарциномой, включая наличие MSI-H, метилатора CpG-островков. высокий фенотип (CIMP-H) и частые мутации BRAF [ 26 ].Сообщалось, что по сравнению с колоректальной аденокарциномой и муцинозной колоректальной аденокарциномой у пациентов с перстневидно-клеточной карциномой чаще ассоциировались метастазы, метастазы в нескольких местах, и у них была более низкая выживаемость, чем у пациентов с муцинозной колоректальной аденокарциномой [ 27 29 ]. Исследование Inamura et al. [ 26 ] показали, что даже когда в опухоли присутствовало менее 50% перстневидных клеток, они все же могли служить плохим прогностическим показателем при КРР, независимо от других клинико-патологических признаков.Некоторые молекулярные изменения, описанные ниже, связаны с возникновением и прогнозом муцинозных колоректальных опухолей.

Экспрессия MUC2 и MUC5AC в муцинозной колоректальной аденокарциноме

Семейство муцинов человека состоит из секретируемых муцинов (таких как муцин2 [MUC2], MUC5AC, MUC5B и MUC6) и трансмембранных муцинов (таких как MUC1, MUC4, MUC13 и MUC16) . Муцины образуют слизистый барьер для защиты эпителия в нормальных условиях. Эпителиальные клетки желудочно-кишечного тракта обычно синтезируют более одного типа муцина, но экспрессия одного конкретного типа муцина может преобладать в одном конкретном органе.Например, MUC2 чаще наблюдается в бокаловидных клетках слизистой оболочки тонкой и толстой кишки, в то время как MUC6 преимущественно обнаруживается в эпителии желудка по сравнению с нормальной толстой кишкой [-30-]. Во время онкогенеза экспрессия специфических муцинов может снижаться или даже приводить к потере органной специфичности, в то время как новые муцины экспрессируются аберрантно. Аберрантная экспрессия муцинов парадоксальным образом связана с воспалением и раком эпителия. Например, активация MUC1 была обнаружена в ответ на хроническое воспаление, в то время как гиперэкспрессия других трансмембранных муцинов способствует онкогенезу за счет усиления передачи сигналов рецепторной тирозинкиназы, потери полярности эпителиальных клеток, конститутивной активации путей роста и выживания и подавления пути смерти, вызванные стрессом [ 31 ].Мутационный анализ генов муцина, проведенный при пяти основных видах рака, выявил неодинаковую частоту мутаций во всех связанных с раком муцинах [ 32 ].

Было обнаружено, что MUC2 и MUC5AC , два секретируемых муцин-кодируемых гена в кластере на хромосоме 11p15.3, коррелируют с возникновением муцинозной колоректальной карциномы [ 33 ]. Муцинозная колоректальная аденокарцинома связана с более высоким уровнем положительных результатов MUC2 , который продуцирует муцин-2 (MUC2), секретируемый белок, который функционирует в физиологических процессах желудочно-кишечного тракта в качестве физического защитного барьера [ 16 , 18 , 31 , 34 ].MUC2 преимущественно обнаружен в колоректальных бокаловидных клетках и проксимальном отделе толстой кишки [ 17 , 34 ]. Наблюдения за степенью заболевания у пациентов показали, что экспрессия MUC2 связана со степенью язвенного колита и увеличивает риск рака толстой кишки [ 31 ]. В то время как муцин недавно использовался в качестве мишени для молекулярной терапии, сверхэкспрессия MUC2 может образовывать слизистый слой, который защищает себя от противоопухолевых иммунных факторов и, таким образом, способствует развитию опухолей [, 35, , , , , 36, ].Однако исследования в литературе также показали, что MUC2 может подавлять воспаление и ингибировать развитие опухолей кишечника, и что потеря экспрессии MUC2 была предиктором неблагоприятных исходов [, 30, , , , , 31, ]. Противоречивая роль MUC2 как супрессора воспаления и промотора инициации опухоли при раке желудочно-кишечного тракта может свидетельствовать о том, что рак желудочно-кишечного тракта возникает из клеток, которые экспрессируют MUC2, а не сам MUC2, играя роль в злокачественном процессе [-31-].

Другой секретируемый муцин, MUC5AC, кодируемый геном MUC5AC , в основном экспрессируется в слизистой оболочке желудка и трахеи и бронхов, но проявляет сверхэкспрессию более чем в половине случаев CRC [ 16 ]. Клинические исследования показали, что отсутствие экспрессии MUC5AC может служить индикатором более агрессивной колоректальной опухоли и что пациенты с MUC5AC-негативной экспрессией имеют более низкие показатели выживаемости [-37-]. Исследование, проведенное в 2008 году, пришло к выводу, что SRY (область Y, определяющая пол)-box 2 (SOX2) играет важную роль в активации MUC5AC при муцинозной колоректальной аденокарциноме [ 38 ], в то время как Raghoebir et al.[ 39 ] показали, что аберрантная экспрессия SOX2 не коррелировала с гистологией муцинозной колоректальной аденокарциномы или экспрессией MUC5AC. На сегодняшний день онкогенные механизмы, лежащие в основе MUC2 и MUC5AC, еще не определены. Однако, что касается различий между уровнями экспрессии генов в муцинозных и немуцинозных колоректальных аденокарциномах, в недавней литературе предполагается, что MUC2 и MUC5AC могут служить потенциальными мишенями для будущих методов лечения муцинозной колоректальной аденокарциномы.

Микросателлитная нестабильность (MSI)

MSI также является критическим фактором, влияющим на патологию и прогноз муцинозной колоректальной аденокарциномы. По сравнению с немуцинозной колоректальной аденокарциномой, муцинозная колоректальная аденокарцинома связана с MSI-H [ 4 , 18 ]. Развитие около 70% случаев КРР связано с хромосомной нестабильностью, а в остальных 15% случаев КРР выявляется МСН. Среди 15% случаев CRC 12% являются спорадическими видами рака, а 3% вызваны синдромом Линча, наследственным колоректальным заболеванием, которое увеличивает риск развития многих видов рака [ 40 ].Хьюген и др. [ 5 ] пришли к выводу, что 22–40% случаев КРР, связанного с синдромом Линча, были муцинозной колоректальной аденокарциномой, что указывает на тесную связь между синдромом Линча и муцинозным возникновением КРР. Сообщалось, что пациенты с муцинозной колоректальной аденокарциномой с MSI имеют лучшие показатели выживаемости, чем пациенты с микросателлитной стабильностью (MSS), поскольку MSI-H связан со сниженным риском метастазирования либо в регионарные лимфатические узлы, либо в отдаленные органы при CRC по сравнению с низким -частотная микросателлитная нестабильность (MSI-L), и аналогичные результаты были получены с точки зрения частоты рецидивов [ 41 ].Долгосрочное исследование Andrici et al. [ 42 ] предположили, что 5-летняя выживаемость муцинозного КРР с дефицитом MSI/mismatch repair (MMR) была аналогична немуцинозной низкодифференцированной колоректальной аденокарциноме. Они также обнаружили, что у пациентов с муцинозной колоректальной аденокарциномой с дефицитом MSI/MMR показатели выживаемости были значительно выше, чем у пациентов с немуцинозной высокодифференцированной колоректальной аденокарциномой (5-летняя ОВ, 73% против 53%, соответственно, P  < 0,001). или у пациентов с колоректальной аденокарциномой с наличием муцинозного MSS/MMR (5-летняя ОВ, 73% vs.57%, соответственно, P  = 0,023) [ 42 ].

Есть три возможных молекулярных изменения, которые могут привести к MSI. Во-первых, дефектная система репарации несоответствия (MMR), возникающая в результате мутаций в генах MMR (гомолог MutL 1 [ MLh2 ]), гомолог белка MutS 2 [ MSh3 ], гомолог белка MutS 6 [ MSH6 ], PMS2. ) может привести к MSI. Нарушение MMR ДНК приводит к генетической сверхмутабельности и наличию MSI, что приводит к опухолям, которые растут через MMR/MSI, таким как CRC, коррелирующий с синдромом Линча [ 43 , 44 ].

Во-вторых, MSI может возникать при спорадическом CRC с CIMP, который является молекулярной подгруппой CRC, а островки CpG часто расположены в промоторных областях многих опухолевых супрессоров, включая MLh2 [ 45 ]. Гиперметилирование промоторных CpG-островков, которое приводит к молчанию нескольких генов-супрессоров опухолей, может препятствовать подавлению потенциального онкогенеза [-46-]. Гиперметилирование промотора MLh2 обычно происходит при CRC с CIMP, поскольку группа CIMP охватывает почти все случаи спорадического рака MSI [ 40 , 45 ].

Третье молекулярное изменение, которое приводит к MSI, включает мутации в основных генах пути RAS/MAPK, таких как мутации протоонкогена B-Raf ( BRAF ) и v-Ki-ras2 ( KRAS ). BRAF и KRAS являются компонентами пути RAS/MAPK, и активация этого пути способствует клеточному делению и снижает клеточный апоптоз [ 45 ]. По сравнению с карциномами дикого типа KRAS , опухоли с мутацией KRAS чаще локализовались в проксимальном отделе толстой кишки и демонстрировали повышенную частоту муцинозной дифференцировки [ 47 49 ].Опухоли с высокой продукцией муцина имеют большую частоту (65%) мутации KRAS , чем опухоли без продукции муцина [ 48 ]. Кроме того, примерно 75% опухолей с мутацией BRAF содержат гистологическую картину муцинозной аденокарциномы, которая встречается чаще, чем опухоли BRAF дикого типа и KRAS/BRAF дикого типа. Также сообщалось, что пациентов с мутацией BRAF были связаны с неблагоприятными гистологическими особенностями и имели значительно более короткую медиану ОВ, равную 11.0 месяцев по сравнению с 40,6 месяцами для пациентов с BRAF дикого типа [ 49 51 ]. Недавние исследования были сосредоточены на BRAF V600E из-за его роли в статусе MSI и его прогностического значения. Мутация BRAF V600E является наиболее распространенной мутацией BRAF , на которую приходится примерно 90% случаев, и, как сообщается, она связана с такими особенностями, как проксимальное расположение, MSI и слизистые компоненты аденокарциномы [ 52 ].Более того, мутация BRAF V600E тесно связана со спорадическим происхождением в случаях MSI-H и плохим прогнозом при распространенном CRC [ 52 , 53 ]. Таким образом, изменения в основных генах пути RAS/MAPK могут приводить к MSI и с большей вероятностью связаны с продукцией муцина, проксимальной локализацией и гистологией муцинозной аденокарциномы, чем у пациентов с диким типом.

Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF)

В начале 1995 г. Takahashi et al.[ 54 ] определили, что VEGF является критическим ангиогенетическим фактором при первичном и метастатическом CRC и может использоваться в качестве прогностического фактора для прогнозирования риска метастазирования при раке толстой кишки. VEGF часто экспрессируется при низкодифференцированной или муцинозной аденокарциноме CRC. Однако вопрос об экспрессии VEGF как прогностического фактора остается спорным. Окс и др. [ 55 ] предположили, что сверхэкспрессия VEGF была связана с более низкой выживаемостью, в то время как Berk et al. [ 56 ] наблюдали улучшение ВБП и ОВ у пациентов с высокой экспрессией VEGF.В связи с этим антиангиогенные методы лечения заслуживают дальнейших исследований.

Терапия, направленная на VEGF, более широко используется у пациентов с муцинозной колоректальной аденокарциномой. Бевацизумаб в сочетании с химиотерапией обычно используется в качестве терапии первой или второй линии, а монотерапия регорафенибом или фруктинибом используется в качестве терапии третьей линии.

Визуализация муцинозной колоректальной аденокарциномы

Из-за большого количества внеклеточного муцина муцинозную колоректальную аденокарциному можно отличить от немуцинозной колоректальной аденокарциномы при световой микроскопии (рис.). Кроме того, магнитно-резонансная томография (МРТ) и компьютерная томография (КТ) являются двумя другими распространенными методами, которые часто используются для диагностики различных подтипов карциномы. МРТ полезна для обнаружения муцинозных компонентов аденокарциномы и обычно используется для дифференциальной диагностики. Муцинозная колоректальная аденокарцинома характеризуется низкой интенсивностью сигнала на Т1-взвешенных изображениях и значительным гиперинтенсивным сигналом на Т2-взвешенных изображениях (рис. ), в то время как немуцинозная колоректальная аденокарцинома демонстрирует промежуточную интенсивность сигнала на Т2-взвешенных изображениях [ 57 , 58 ].КТ также используется для диагностики. Муцинозная колоректальная аденокарцинома отличается утолщением стенки кишечника, утолщением слизистой оболочки кишечника и кистозными поражениями низкой плотности (рис. ), а незначительное усиление в артериальную фазу по сравнению с нормальными мышцами является одной из характеристик муцинозной колоректальной аденокарциномы. на КТ [ 59 ].

Гистопатология муцинозной колоректальной аденокарциномы. Окрашенный H&E срез ткани 53-летней пациентки, у которой изначально была диагностирована муцинозная колоректальная аденокарцинома, показывает обильный внеклеточный муцин (красные стрелки) в опухолевом комплексе.Исходное увеличение, ×20

Магнитно-резонансные изображения показали язвенную муцинозную колоректальную аденокарциному (5,5 × 3,0 × 2,5 см), расположенную в поперечной ободочной кишке в 55 см от ануса у пациентки 53 лет. У больного диагностирована муцинозная колоректальная аденокарцинома стадии T4N2M1 с метастазами в печень и брюшную полость. Она получила 3 ​​цикла химиотерапии XELOX (капецитабин плюс оксалиплатин), паллиативную операцию, 5 циклов химиотерапии XELOX и поддерживающую терапию капецитабином в течение 5 месяцев до настоящего времени. a Аксиальное Т2-взвешенное изображение показало значительно более интенсивный сигнал от пулов муцина (красная стрелка), чем от нормальных мышц. b На аксиальном Т1-взвешенном изображении муцинозный компонент (красная стрелка) показал такую ​​же интенсивность сигнала, как и нормальная мышца

Компьютерная томография, полученная у 53-летней пациентки с муцинозной колоректальной аденокарциномой (5,5 × 3,0 × 2,5 см), расположенный в поперечной ободочной кишке в 55 см от ануса. Значимого усиления по сравнению с нормальной мышцей в артериальную фазу не наблюдалось.У больного диагностирована муцинозная колоректальная аденокарцинома стадии T4N2M1 с метастазами в печень и брюшную полость. Она получила 3 ​​цикла химиотерапии XELOX (капецитабин плюс оксалиплатин), паллиативную операцию, 5 циклов химиотерапии XELOX и поддерживающую терапию капецитабином в течение 5 месяцев до настоящего времени

Сравнение текущих методов лечения и прогноза для муцинозной и немуцинозной колоректальной аденокарциномы

Было проведено несколько клинических испытаний для оценки прогностической ценности гистологического исследования муцинозной колоректальной аденокарциномы.Хотя муцинозная колоректальная аденокарцинома отличается от немуцинозной колоректальной аденокарциномы с точки зрения экспрессии генов и гистологии, стандартные методы лечения колоректальной аденокарциномы рекомендуются для пациентов с муцинозной колоректальной аденокарциномой, поскольку для этой группы пациентов не разработано никаких клинических руководств. Сообщалось, что пациенты с муцинозной колоректальной аденокарциномой менее чувствительны к неоадъювантной и адъювантной химиотерапии по сравнению с пациентами с немуцинозной колоректальной аденокарциномой из-за гистологии муцинозной колоректальной аденокарциномы [ 60 62 ].Как уточняется, у пациентов с муцинозной колоректальной аденокарциномой показатели общей выживаемости были ниже, когда они получали те же методы лечения, что и у пациентов с немуцинозной колоректальной аденокарциномой. Следовательно, необходимы специализированные планы лечения пациентов с муцинозной колоректальной аденокарциномой.

Поскольку муцинозная колоректальная аденокарцинома чаще диагностируется на более поздних стадиях, клинические исследования по лечению муцинозной колоректальной аденокарциномы в основном были сосредоточены на стадиях II, III и IV.В таблице обобщены данные 14 клинических исследований, в которых сравнивались медиана общей выживаемости и показатели выживаемости пациентов с муцинозной и немуцинозной колоректальной аденокарциномой в зависимости от локализации опухоли, с подробными сведениями о типах лечения, режиме химиотерапии, стадиях опухоли и количестве зарегистрированных пациентов.

Таблица 1

Таблица 1

Различия и сравнение между слизжными и несызовыми пациентами с колоректальным раком в 14 клинических испытаниях

Клиническое исследование Тип полутерапии Этап Химиотерапевтический режим пациентов ( N , MC / NMC) Median OS (месяцы) ОС ОС (%) HR MC NMC MC NMC Расположение опухоли: колоректальный Negri 2005 [ 63 ] Паллиативная В/в Химиотерапия первого ряда на основе 5-ФУ 7 135 (45/90) 903,748 17.9 – – – – 1.50 Catalano 2009 [ 8 ] Palliative IV 5-FU с Oxa и / или CPT-11 На основании комбинации первой линии, химиотерапия 255 (49/206) 14.0 14.0 23,4 53,4% (1 год) 53,1% (1 год) 77,4% (1 год) 77,4% (1 год) 974% (1 год) 974% (1 год) 974% (1 год) 974477199 Mekenkamp Custom 1 2012 [ 64 ] Паллиатива IV Последовательное или комбинированное лечение первой линии с CAP, CPT-11 и OXA. 485 (50/435)) 13.2 19.2 – – – – 1.80 Mekenkamp Share 2 2012 [ 64 ] Паллиатива IV Cap, Oxa и Bev Или без CET 525 (49/476) 13.1 13.1 – – – 1,76 1,76 Park 2015 [ 65 ] Adsuvant I-III 5-FU на основе химиотерапии 6475 (274/6201) – – 81.4% (5 лет) 87,4% (5 лет) 1,58 Местоположение опухоли: толстая кишка Maisano 2012 [ 60 ] IV IV IV Folfox-4 Regimen [Oxa, LV, 5-FU] 63 (21/42) 8,0 – – – – – 1.99 Catalano 2012 [ 23 ] Адъювант II-III II-III Fluoropyrimidine или Oxa на основе химиотерапии 1025 – – 78.6% (5 лет) 72,3% (5 лет) 0.89 0.89 KIM 2013 [ 14 ] Адревантная химиотерапия III Folfox Химиотерапия [LV, 5-FU, OXA] 394 – – 56,9% (3 года без вычетов) 79,2% (3 года без вычетов) 1,82 Расположение опухоли: ректальное Sengul 2006 [ 66 ] PCRT III-IV 45-60 ГИ и вливание 5-фу 46 (11/35) – – – – – Grillo-Ruggieri 2007 [ 98 ] PCRT II–IV 50.4 ГИ и 5-фу, основанная на химиотерапии 136 (25/111) – – – 89,0% (5 лет) 99,0% (5 лет) 83,9% (5 лет) 0.35 Shin 2011 [ 99 ] PCRT PCRT III-IV 45-50,4 GY и 5-FU- или CAP Chemotherapy 368 (23/345) – – 64,8% (5- Год) 79,8% (5 лет) 2.364 Simha 2014 [7 PCRT 2014 [ 67 ] PCRT I-IV 45 GY и 5-FU и LV 162 (34,128) – – – – – – – – – Hungen 2015 [ 69 ] PCRT II-III 45-50.4 Гр и CAP с или без OXA/BEV или 5-ФУ 540 (58/482) – – 53,1% (5 лет) 54,1% (5 лет) 70374 Hungen 2013 [ 9 ] Адревант I-IV 5-FU или CAP с Oxa Oxa 9045 (744/8301) – – 41,0% (5-40377 41,0% год) 51,2% (5 лет) 1,22

В пяти исследованиях изучалось влияние химиотерапии на пациентов с КРР, и каждое из них пришло к выводу, что у пациентов с муцинозной колоректальной аденокарциномой медиана ОВ была короче, чем у пациентов с немуцинозной колоректальной аденокарциномой. пациентов с аденокарциномой, несмотря на то, что в этих исследованиях использовались разные схемы химиотерапии.Негри и др. [ 63 ] назначали химиотерапию первой линии на основе 5-фторурацила (5-ФУ) пациентам с муцинозной и немуцинозной колоректальной аденокарциномой IV стадии в качестве паллиативной помощи и обнаружили медиану общей выживаемости 11,8 и 17,9 месяцев соответственно [отношение рисков ( ЧСС), 1,50; 95% доверительный интервал (ДИ), 1,02–2,19; P  = 0,037]. Каталано и др. [ 8 ] назначили 5-ФУ с оксалиплатином (OXA) и/или иринотеканом (CPT-11) в качестве комбинированной химиотерапии первой линии для пациентов с муцинозной и немуцинозной колоректальной аденокарциномой IV стадии и обнаружили медиану общей выживаемости 14.0 и 23,4 месяца соответственно (ОР 1,59; 95% ДИ 1,05–2,40; P  = 0,027). Мекенкамп и др. [ 64 ] впервые применили последовательное или комбинированное лечение первой линии капецитабином (CAP), CPT-11 и OXA у 485 пациентов и обнаружили, что медиана общей выживаемости составила 13,2 и 19,2 месяцев для пациентов с гистологическим исследованием слизистой колоректальной аденокарциномы и без нее соответственно. (HR, 1,80; 95% ДИ 1,24–2,62; P  = 0,003). У пациентов, получавших CAP, OXA и бевацизумаб (BEV) с цетуксимабом (CET) или без него, медиана ОВ составила 13.1 и 21,5 месяца соответственно (ОР 1,76; 95% ДИ 1,16–2,67; P  = 0,008) [ 64 ]. Кроме того, Парк и соавт. [ 65 ] показали, что 5-летняя ОВ была значительно ниже (81,4%) у пациентов с муцинозной колоректальной аденокарциномой I, II и III стадий по сравнению с пациентами с немуцинозной колоректальной аденокарциномой (87,4%, P  = 0,005). когда обе группы получали адъювантную химиотерапию на основе 5-ФУ.

Лечение муцинозного рака толстой кишки также изучалось в одном паллиативном и двух адъювантных исследованиях.Майзано и др. [ 60 ] лечили пациентов с раком толстой кишки IV стадии по схеме FOLFOX-4 (фолиевая кислота, 5-ФУ и оксалиплатин) и наблюдали медиану общей выживаемости 8,0 и 18,0 месяцев у пациентов с гистологическим исследованием слизистой колоректальной аденокарциномы и без нее соответственно (HR , 1,99; 95% ДИ 1,26–1,70; P  = 0,03). В исследовании, проведенном Catalano et al. [ 22 ], химиотерапия на основе фторпиримидина или OXA использовалась в качестве адъювантной химиотерапии у пациентов с аденокарциномой толстой кишки II/III стадии.Пятилетняя ОВ составила 78,6% и 72,3% для муцинозной и немуцинозной колоректальной карциномы соответственно (ОР 0,89; 95% ДИ 0,59–1,69; P  = 0,532). Ким и др. [ 14 ] вводили схему FOLFOX-4 пациентам со стадией III в качестве адъювантной химиотерапии, и наблюдалась 3-летняя безрецидивная выживаемость (DFS) 56,9% и 79,2% у пациентов с муцинозной и немуцинозной аденокарциномой толстой кишки, соответственно. (HR, 1,82; 95% ДИ 1,03–3,23; P  = 0,040). Эти данные показывают, что прогноз для пациентов с муцинозной аденокарциномой толстой кишки, как правило, хуже, чем у пациентов с немуцинозной аденокарциномой толстой кишки.

Исследования, посвященные муцинозному раку прямой кишки, в основном изучали влияние предоперационной химиолучевой терапии (ПКЛТ). Четыре из пяти исследований показали, что при ректальной муцинозной аденокарциноме гистология муцинозной ректальной аденокарциномы служила биомаркером плохого прогноза после ПКРТ. Пациенты с ректальной муцинозной аденокарциномой были более склонны к более низкой выживаемости и худшему снижению стадии. Сенгул и др. [ 66 ] продемонстрировали, что после предоперационного облучения и инфузии 5-ФУ у пациентов с муцинозной ректальной аденокарциномой на стадии III и IV была более высокая степень регрессии опухоли и меньший показатель трансректального ультразвукового исследования, чем у пациентов с немуцинозным раком.Аналогичные результаты были получены Simha et al. [ 67 ] в исследованиях, в которых пациентов с муцинозной и немуцинозной аденокарциномой прямой кишки лечили предоперационным облучением и химиотерапией 5-ФУ плюс лейковорин. Кроме того, было показано, что адъювантная химиотерапия после операции тотального мезоректального иссечения (ТМЭ) служит независимым фактором улучшения прогноза у пациентов с муцинозной аденокарциномой прямой кишки. Таким образом, рекомендуется, чтобы адъювантная химиотерапия была предложена пациентам с ректальной муцинозной аденокарциномой гистологии, которые перенесли операцию TME [ 68 ].Кроме того, исследование Hugen et al. [ 69 ], в которых лечение PCRT или адъювантная химиотерапия назначались пациентам с аденокарциномой прямой кишки, обнаружили, что разрыв в показателях выживаемости между муцинозной и немуцинозной аденокарциномой прямой кишки может быть сокращен при использовании современных предоперационных методов лечения, таких как предоперационная краткосрочная лучевая терапия. , предоперационная химиолучевая терапия и хирургия TME.

Химиотерапия, включающая схемы FOLFOX-4, XELOX (капецитабин и оксалиплатин) и FOLFIRI (фолиевая кислота, фторурацил и иринотекан), считается регулярным вариантом лечения пациентов с муцинозной колоректальной аденокарциномой.Монотерапия 5-ФУ также рекомендуется для относительно ослабленных пациентов (оценка 2-3 баллов по Восточной кооперативной онкологической группе (ECOG PS)), которые не могут продолжать комбинированную терапию. Лю и др. [ 70 ] обнаружили, что режим FOLFIRI может продлить ВБП на 5 месяцев по сравнению со режимом FOLFOX-4 для пациентов с муцинозной колоректальной аденокарциномой ( P  = 0,038), предполагая, что режим FOLFIRI можно было бы сначала рассмотреть для этой группы пациентов. .

Таргетная молекулярная терапия

Бевацизумаб и цетуксимаб — два препарата, которые обычно используются в таргетной молекулярной терапии пациентов с распространенным КРР.Цетуксимаб представляет собой антитело к рецептору эпидермального фактора роста (анти-EGFR) и часто используется в сочетании с химиотерапией. В настоящее время в небольшом количестве исследований изучали прогноз лечения цетуксимабом у пациентов с муцинозной и немуцинозной колоректальной карциномой с диким типом KRAS . Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что у пациентов с КРР с левосторонними опухолями химиотерапия в сочетании с терапией антителами к EGFR продемонстрировала улучшенный результат (ОР 0,75; 95% ДИ 0,67–0,84; P  < 0.001), в то время как тот же режим не показал существенной пользы для пациентов с КРР с правосторонними опухолями (ОР 1,12; 95% ДИ 0,87–1,45; P  = 0,381) [ 71 ]. Венук и др. [ 72 ] показали, что, когда целевая опухоль была расположена в правой толстой кишке, что обычно встречается при муцинозной колоректальной аденокарциноме, у пациентов в группе химиотерапии бевацизумабом медиана общей выживаемости составляла 24,5 месяца, в то время как у пациентов, получавших химиотерапию цетуксимабом, медиана ОС 16,4 месяцев. Кроме того, общенациональное популяционное исследование показало, что добавление бевацизумаба к химиотерапии было связано с более длительной общей выживаемостью, чем только паллиативная химиотерапия (HR, 0.7; 95% ДИ 0,64–0,83) у пациентов с КРР с перитонеальными метастазами [ 73 ]. Однако у пациентов с распространенным или метастатическим КРР дикого типа KRAS между добавлением цетуксимаба по сравнению с бевацизумабом к химиотерапии в качестве терапии первой линии не было обнаружено существенной разницы в ОВ (HR, 0,88; 95% ДИ 0,77–1,01; P).  = 0,08) [ 74 ]. Исследование муцинозной аденокарциномы яичников показало, что цетуксимаб ингибирует рост опухолевых клеточных линий, лишенных мутации KRAS , но не может ингибировать рост муцинозных опухолевых клеток, несущих мутацию гена KRAS [ 75 ].Несколько всеобъемлющих клинических исследований изучали эффекты таргетной молекулярной терапии у пациентов с гистологически муцинозной аденокарциномой, но были и такие, о которых сообщалось при муцинозной карциноме яичников [ 75 79 ]. Было показано, что женщина с местно-распространенной муцинозной колоректальной аденокарциномой в поперечной ободочной кишке, которая в течение 4 месяцев лечилась паллиативным метрономным капецитабином с бевацизумабом, впоследствии подверглась радикальной операции, и цель лечения была изменена с паллиативной на лечебную.Эти данные свидетельствуют о потенциальном использовании таргетной молекулярной терапии у пациентов с муцинозной колоректальной аденокарциномой [ 80 ]. В связи с этим таргетная молекулярная терапия рекомендуется только для пациентов с метастатическим КРР IV стадии, но не послеоперационных пациентов стадии I/II/III, из-за недостаточного количества доказательств в литературе. Бевацизумаб рекомендуется пациентам с правосторонними опухолями или мутациями RAS . У пациентов с муцинозной колоректальной аденокарциномой с левосторонними опухолями бевацизумаб можно использовать в качестве терапии первой линии, а цетуксимаб — в качестве терапии второй линии, но если лечение неэффективно, то регорафениб можно использовать в качестве терапии третьей линии. .Бевацизумаб также можно рассматривать в качестве терапии первой линии у пациентов с КРР с перитонеальными метастазами. Поскольку опухоли со муцинозной колоректальной аденокарциномой чаще локализуются в правой части толстой кишки у пациентов с мутациями KRAS , мы предлагаем использовать бевацизумаб в качестве первого выбора для муцинозной колоректальной аденокарциномы.

Гипертермическая внутрибрюшинная химиотерапия (HIPEC)

HIPEC часто используется для ликвидации микроскопических остаточных заболеваний, особенно перитонеальной диссеминации рака.Как упоминалось ранее, поскольку более высокий процент пациентов с муцинозной колоректальной аденокарциномой имеет метастазы в брюшину по сравнению с пациентами с немуцинозной колоректальной аденокарциномой, HIPEC может стать важным вариантом лечения для таких пациентов. В 2014 году была предложена рекомендация по стандартизированному проведению HIPEC у пациентов с КРР [ 81 ], целью которой было максимизировать эффективность семи ключевых параметров HIPEC, включая метод, температуру притока, объем перфузата, препарат, дозировку, время доставки, и общее время перфузии.Хотя подробный план лечения муцинозной колоректальной аденокарциномы еще недостаточно изучен, стандартная терапия, которая проводилась интраоперационно во время циторедукции с использованием закрытой техники для перитонеальной диссеминации из CRC, также использовалась при первичных опухолях аппендикса и может быть потенциальное терапевтическое средство может быть дополнительно изучено для муцинозной колоректальной аденокарциномы [ 82 ]. Кроме того, также рекомендуется ранняя послеоперационная внутрибрюшинная химиотерапия (EPIC) с использованием флоксуридина, митомицина C (MMC) или 5-FU [ 82 ].Таким образом, HIPEC может быть рекомендован для пациентов с муцинозной колоректальной аденокарциномой с перитонеальными метастазами в качестве терапии первой линии, хотя в дальнейшем необходима более полная оценка общей частоты ответа и ОВ.

Препараты в виде наночастиц

Новые таргетные препараты для лечения муцинозной аденокарциномы находятся в стадии изучения [ 83 , 84 ]. Слизь представляет собой сложный гидрогель, покрывающий эпителиальные поверхности и образующий барьер для защиты подлежащих тканей от внеклеточной среды, тем самым отрицательно влияя на проникновение и действие некоторых лекарств [ 85 ].Размер пор слизистого слоя составляет приблизительно от 100 нм до 200 нм. Таким образом, только наночастицы могли проникнуть в эти слои и достичь тканей-мишеней [ 86 ]. Растворимость и липофильность имеют решающее значение для всасывания лекарств, поскольку высокая растворимость обеспечивает растворение лекарств в жидкостях организма, а высокая липофильность обеспечивает проникновение лекарств через биологическую мембрану, таким образом, плохо растворимые в воде липофильные лекарства в сочетании с циклодекстринами являются лучшим вариантом для образования воды. -растворимые комплексы, обладающие высокой проницаемостью через липофильные мембраны [ 87 ].Кроме того, осуществимые стратегии улучшения биодоступности лекарств при пероральном приеме включают добавление покрытия из полимерных молекул, помогающего наночастицам проникать через сеть, и носителя наночастиц для использования муколитических агентов, которые способны расщеплять гликопротеиновые субструктуры слизи [ 83 , 88 ]. Связанный с альбумином паклитаксел обычно используется в качестве схемы лечения нанопрепаратами при раке молочной железы, поджелудочной железы и легких. Несмотря на многообещающий эффект нанопрепаратов при муцинозной аденокарциноме [ 35 ], клинических испытаний для оценки их безопасности, общей частоты ответа и ОВ не проводилось.Таким образом, такие испытания срочно необходимы, прежде чем нанопрепараты можно будет использовать для лечения пациентов с муцинозной аденокарциномой.

Иммунотерапия

Белок запрограммированной гибели клеток 1 (PD-1) запускается своим лигандом, лигандом запрограммированной гибели клеток 1 (PD-L1), для ингибирования активации Т-клеток и, следовательно, подавления иммунного ответа хозяина против раковых клеток. Блокирование этого пути ингибиторами PD-1 или PD-L1 привело к значительному улучшению клинических исходов при многих типах рака, включая меланому, немелкоклеточный рак легкого и почечно-клеточный рак [, 89, ].Опухоли с дефицитом репарации несоответствия (dMMR) отличаются от опухолей, способных к репарации несоответствия, высокой экспрессией молекул контрольных точек, включая PD-1, PD-L1, цитотоксический Т-лимфоцит-ассоциированный белок 4 (CTLA-4), ген активации лимфоцитов. 3 (LAG-3) и индоламин 2,3-диоксигеназа (IDO), иммунное микроокружение которых нацелено и уравновешено ингибиторами, препятствующими элиминации опухоли [ 90 ].

Муцинозная колоректальная аденокарцинома связана с более высоким уровнем MSI-H.Было доказано, что больные раком с опухолями MMR/MSI-H с большей вероятностью получат пользу от анти-PD-1-терапии, и аналогичные результаты наблюдались у пациентов с MSI CRC: 31,3% пациентов достигли объективного ответа по оценке исследователя и 69% пациенты с контролем заболевания в течение 12 недель или дольше [ 90 92 ]. MSI CRC составляет только около 15,0% случаев всех CRC, однако тот факт, что муцинозная колоректальная аденокарцинома связана с более высокой частотой MSI-H, предполагает, что муцинозная колоректальная аденокарцинома является хорошим кандидатом для лечения ингибитором PD-1.Однако Ким и соавт. [ 93 ] предположили, что при MSI-H CRC наличие муцинозной колоректальной аденокарциномы было связано с более слабым ответом на PD-L1 по сравнению с пациентами, у которых отсутствует муцинозный компонент.

Тем не менее, было доказано, что множественная комбинированная терапия улучшает клинические исходы у пациентов с КРР, хотя конкретных данных по подгруппе пациентов с муцинозной колоректальной карциномой не было. Среди пациентов с dMMR/MSI-H CRC у 77% уменьшилась опухолевая масса по сравнению с исходным уровнем; У 76% и 87% пациентов наблюдалась 9-месячная ВБП при монотерапии ниволумабом (NIVO) и NIVO в сочетании с терапией ипилимумабом (IPI) соответственно, что свидетельствует о большей клинической пользе и управляемой безопасности для NIVO и IPI [ 94 ] .Совсем недавно NIVO и низкие дозы IPI были назначены пациентам с CRC с MMR / MSI-H в качестве терапии первой линии, которая продемонстрировала надежную и длительную клиническую пользу с частотой объективного ответа (ЧОО) 60% и контролем заболевания. скорость 84%; предлагая этот режим иммунотерапии в качестве варианта лечения первой линии для пациентов с колоректальным раком [ 95 ]. Кроме того, у пациентов с почечно-клеточным раком наблюдалась медиана ВБП, составляющая 11,7 месяцев при применении атезолизумаба в комбинации с бевацизумабом по сравнению с 8,4 месяца при применении сунитиниба [ 96 ].В первом исследовании ингибитора PD-1 и блокады VEGF при MSI-H CRC также сообщалось о 90% контроле заболевания и 30% ЧОО с дальнейшим последующим наблюдением, что предполагает возможную роль анти-VEGF в усилении противоопухолевой активности при иммунных ответах. Блокада КПП [ 97 ].

Заключение

В этом обзоре обобщен текущий прогресс исследований генетических изменений муцинозной колоректальной аденокарциномы и предложены современные варианты лечения этих пациентов. Хотя точный механизм, который приводит к распространению муцина в опухолях, еще недостаточно изучен, генетические аберрации могут быть потенциальными причинами, определяющими различия в онкогенезе и выживаемости между муцинозной колоректальной аденокарциномой и другими подтипами CRC.

Также были рассмотрены эффекты паллиативной химиотерапии у пациентов с муцинозной и немуцинозной колоректальной аденокарциномой. Клинические исследования, сравнивающие ОВ пациентов с раком толстой кишки, показывают, что гистология муцинозной колоректальной аденокарциномы была неблагоприятным прогностическим показателем. С другой стороны, для ректальных пациентов в исследованиях, касающихся эффектов PCRT между этими двумя группами пациентов, были обнаружены противоречивые результаты. В связи с этим прогноз муцинозной колоректальной аденокарциномы по сравнению с немуцинозной остается спорным, хотя в большинстве исследований ОВ пациентов с муцинозной колоректальной аденокарциномой, как правило, хуже, чем у пациентов с немуцинозной колоректальной аденокарциномой.Это также требует большего внимания к терапии, тщательно разработанной для пациентов с муцинозной колоректальной аденокарциномой на основе их генетических изменений.

Кроме того, будущие проспективные клинические испытания воздействия нанопрепаратов, таргетной терапии и иммунотерапии должны проводиться на пациентах с муцинозной колоректальной аденокарциномой для оценки их безопасности и эффективности в этой конкретной группе пациентов. Кроме того, исследования, основанные на локализации опухоли, помогут выяснить, почему в клинической практике были обнаружены различные ответы на лечение.Разработка и внедрение рекомендаций по лечению пациентов с муцинозной колоректальной аденокарциномой в дальнейшем приведет к повышению выживаемости и улучшению исходов у этих пациентов.

Муцинозный колоректальный рак | ESMO

Муцинозный рак — это особая форма колоректального рака (КРР), обнаруживаемая у 10–15% пациентов с КРР. Муцинозный рак отличается от аденокарциномы клиническими и гистопатологическими характеристиками. Это долгое время ассоциировалось с худшим ответом на лечение по сравнению с аденокарциномой.Споры о прогностических последствиях муцинозной опухоли у пациентов с КРР продолжаются, и она до сих пор считается неблагоприятным и незнакомым подтипом заболевания. Тем не менее, в последние несколько лет эпидемиологические и клинические исследования пролили новый свет на ведение пациентов с муцинозным раком. Обзорная статья, недавно опубликованная в Nature Reviews Clinical Oncology, дает представление об успехах, достигнутых в лечении пациентов с муцинозным раком.

В своей статье авторы отдельно описывают прогностические последствия для пациентов с муцинозным раком толстой или прямой кишки; кроме того, также описаны прогностические последствия муцинозного рака в отношении ответа на обычно используемые методы лечения CRC, такие как химиотерапия, лучевая терапия и химиолучевая терапия, а также возможность и тяжесть метастазирования. Они также описали, как ответы на лечение отличаются от ответов пациентов с аденокарциномой CRC. Также рассматриваются другие важные вопросы, в том числе возможность адаптации стратегий ведения в соответствии с потребностями отдельных пациентов, ценность раннего распознавания муцинозного подтипа рака с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) и последствия аберрантного метастатического паттерна муцинозного рака. рак наблюдается у большинства больных.

Отличительные признаки

Муцинозный рак чаще встречается у пациентов с раком толстой кишки, чем у пациентов с раком прямой кишки (15% против 9% пациентов соответственно). Редкое возникновение муцинозного рака по сравнению с аденокарциномой делает результаты рандомизированных контролируемых исследований с использованием невыбранных популяций пациентов с КРР неуместными.

Муцинозный рак выделяется как подтип КРР, который чаще встречается у пациентов женского пола и преимущественно, но не исключительно, локализуется в проксимальном отделе толстой кишки.Этиология муцинозного рака изучена недостаточно. Наблюдения клинических исследований показали, что муцинозный рак менее распространен у пациентов в азиатских странах, а более высокие показатели муцинозного рака были зарегистрированы в Европе, Северной Америке и Австралии. Кроме того, муцинозный рак чаще диагностируется у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК), такими как болезнь Крона или язвенный колит, а также у пациентов с лучевой терапией органов малого таза или брюшной полости в анамнезе также чаще диагностируется муцинозный рак.

Муцинозная аденокарцинома характеризуется обильным слизистым секретом, составляющим не менее 50% объема опухоли. Определение опухоли как муцинозной является произвольным и часто зависит от субъективной оценки и уровня опыта отдельного патологоанатома. Муцинозный рак считается низкодифференцированным (3 степень). Тем не менее, присвоение оценок носит в значительной степени субъективный характер и не имеет определенных критериев или имеет мало определенных критериев. Степень, в которой гистопатологические характеристики, такие как характер роста, внешний вид границы опухоли, расположение слизистой оболочки и соотношение опухолевых клеток и слизистой оболочки, влияют на результаты, в настоящее время неизвестна.Кроме того, наличие компонента перстневидных клеток у пациентов с муцинозным раком было связано с плохим исходом, но точное клиническое значение этого фактора требует дальнейшего изучения.

По сравнению с аденокарциномой муцинозный рак чаще диагностируется на поздних стадиях заболевания. Существует несколько возможных объяснений этого явления. Во-первых, муцинозный рак имеет тенденцию располагаться в проксимальном отделе толстой кишки, а муцинозный рак имеет менее твердую консистенцию, чем аденокарциномы, вызывая появление обнаруживаемых симптомов только тогда, когда заболевание достигает более поздней стадии.Кроме того, муцинозный рак имеет молекулярную сигнатуру, отличную от аденокарциномы, что может вызывать более быстрое прогрессирование заболевания. Точные молекулярные аберрации, ответственные за эту модель прогрессирования заболевания, и последовательность любых изменений в настоящее время неизвестны.

У пациентов с муцинозным раком описаны различные молекулярные аберрации. По сравнению с аденокарциномой муцинозный рак чаще имеет микросателлитную нестабильность (МСН). Однако всякий раз, когда муцинозный рак является микросателлитным, он характеризуется заметно сниженной частотой аберраций числа копий по сравнению с аденокарциномой.Мутации BRAF также часто встречаются у пациентов с муцинозным раком и связаны с инфильтративным характером роста опухоли. Повышенная частота мутаций KRAS и PIK3CA также наблюдалась у пациентов с муцинозным раком. Ген MUC2, который кодирует муцин-2 (MUC-2), белок, покрывающий эпителий кишечника, дыхательных путей и других органов, содержащих слизистые оболочки, часто гиперэкспрессируется у пациентов со муцинозным раком, хотя эта молекулярная особенность не является исключительной. к этой форме болезни.Сверхэкспрессия MUC-2 может защищать от противоопухолевых иммунных эффекторов, образуя слизистый слой, тем самым способствуя развитию опухоли.

Муцинозный рак имеет опухолевые характеристики, которые могут объяснить резистентность к системной терапии, особенно на поздних стадиях заболевания, включая микросателлитную нестабильность, менее благоприятные внутренние характеристики опухоли и образование множественных метастазов по сравнению с аденокарциномой, не уточненной другими (БДУ).Влияние различий в микроокружении опухоли (в том числе в слизистом слое и сосудистой сети) в настоящее время носит гипотетический характер.

Муцинозный рак может быть диагностирован до операции, и МРТ высокого разрешения, будучи более точным, чем анализ исходных образцов биопсии, играет важную роль в этом отношении. Документирование муцинозного рака с использованием результатов визуализации и анализа патологических образцов имеет важное значение и имеет прямое клиническое значение.

Существуют установленные механизмы, которые могут объяснить относительную резистентность к химиотерапии и лучевой терапии у пациентов с муцинозным раком по сравнению с пациентами с аденокарциномой.Эта резистентность к лечению, вероятно, вызвана комбинацией другой молекулярной сигнатуры и заметно отличающихся физических свойств муцинсодержащих опухолей по сравнению с аденокарциномами, что приводит к уникальным схемам распространения и существенно различным моделям васкуляризации и клеточности опухоли.

Несмотря на относительно плохой прогноз, был достигнут прогресс в показателях выживаемости благодаря тщательному удалению таких опухолей единым блоком за счет улучшения стандартов хирургии тотальной мезоректальной эксцизии (ТМЭ).Эта стратегия удаления позволяет избежать интраоперационной утечки и разрыва желеобразных муцинозных раковых образований в брюшную полость. Осведомленность о диагнозе этой подгруппы заболеваний с неблагоприятным прогнозом важна для оперативного планирования и динамического наблюдения за такими пациентами.

Будущие улучшения в адъювантной и неоадъювантной терапии могут быть достигнуты за счет использования различных подходов, учитывающих как уникальные физические свойства, так и молекулярные профили этих опухолей.Достижения в характеристике опухолей также будут играть важную роль в будущем и, возможно, позволят в дальнейшем адаптировать лечение.

Когда муцинозный рак диагностируется в условиях метастазирования, прогноз пациентов, как правило, хуже, чем у пациентов с диагностированной метастатической аденокарциномой.

Мультимодальный подход стал стандартом лечения пациентов с колоректальным раком, и встречи мультидисциплинарных групп должны быть направлены на повышение осведомленности о важности гистологических подтипов, когда пациенты лечатся с использованием такого подхода.В отношении муцинозного колоректального рака были предложены следующие соображения для различных членов междисциплинарной группы:

Рентгенолог
  • Муцинозный рак прямой кишки может быть выявлен при МРТ-скрининге в режиме Т2
  • Ответ муцинозного рака прямой кишки на химиолучевую терапию невозможно точно оценить с помощью МРТ-скрининга
  • После полного патологического ответа на предоперационную терапию скрининг МРТ может быть единственным способом определения гитологии опухоли
  • Обширная метастатическая картина муцинозного рака требует определения подтипа во время последующего исследования или оценки
Патологоанатом
  • Муцинозный рак можно легко не заметить при предоперационной биопсии
  • Предоперационная терапия может затруднить гистопатологическую оценку
  • Присвоение степени недостоверно при муцинозном раке
  • Влияние положительного CRM может быть изменено при муцинозном раке прямой кишки после предоперационной химиолучевой терапии
Хирург
  • Муцинозные раковые опухоли крупнее и, следовательно, более подвержены риску неполного удаления
  • Неполная резекция — важнейший прогностический фактор у больных муцинозным раком прямой кишки
  • Влияние положительного периферического края резекции может быть изменено у пациентов с ректальным муцинозным раком после предоперационной химиолучевой терапии
  • Высокая частота перитонеальных метастазов должна повысить осведомленность в случае распространения опухоли
  • Муцинозный рак является неблагоприятным прогностическим фактором у пациентов, перенесших резекцию метастазов в печени
Онколог-радиолог
  • При муцинозном раке прямой кишки химиолучевая терапия снижает стадию опухоли хуже, чем при аденокарциноме
  • Ректальный муцинозный рак выигрывает от краткосрочной лучевой терапии
Медицинский онколог
  • Пациенты с муцинозным раком прямой кишки хуже реагируют на химиолучевую терапию по снижению стадии опухоли, чем пациенты с аденокарциномой
  • Муцинозный рак хуже поддается паллиативной системной терапии, чем аденокарцинома
  • Муцинозный рак выигрывает от адъювантной химиотерапии при раке толстой кишки III стадии так же, как и при аденокарциноме
Ссылка

Hugen N, Brown G, Glynne-Jones R, et al.Достижения в лечении больных муцинозным колоректальным раком. Nature Reviews Clinical Oncology 2015; Опубликовано в сети 1 сентября. doi:10.1038/nrclinonc.2015.140

Муцинозная аденокарцинома толстой и прямой кишки

Колоректальный рак — это термин, используемый для описания широкого спектра раковых новообразований, поражающих толстую и прямую кишку.

Из этих различных типов есть один, который выделяется как основная форма, поражающая более 125 000 американцев каждый год. Он называется аденокарциномой и составляет 95 процентов всех случаев колоректального рака в США.S. В дополнение к классической аденокарциноме существует два менее распространенных подтипа, известных как:

Из этих подтипов MAC встречается чаще и составляет от 10 до 15 процентов всех случаев колоректального рака.

БСИП / Getty Images

Общие сведения об аденокарциноме

Аденокарцинома относится конкретно к раковым заболеваниям, которые поражают клетки железистой природы. «Адено-» — это приставка к «железе», а «-карцинома» — это термин, используемый для описания рака, который начинается в коже или в тканях, выстилающих органы.

Аденокарциномы развиваются из-за того, что толстая кишка состоит из обширной сети желез, которые выполняют две ключевые функции:

  • для всасывания воды из фекалий обратно в кровь
  • для выделения слизи в толстую кишку для смазывания фекалий при их выведении из организма

Если эти клетки не могут производить достаточное количество слизи, слизистая оболочка толстой кишки может быть повреждена, поскольку несмазанный стул истирает и повреждает ее. Со временем это может привести к повреждению на генетическом уровне, вызывая ненормальное размножение клеток без каких-либо средств для предотвращения или сдерживания репликации.Именно этот фактор запускает образование аденокарциномы.

Чем отличается муцинозная аденокарцинома

Хотя они могут быть вызваны одной и той же генетической причиной, MAC отличается от аденокарциномы тем, что вместо меньшего количества слизи толстая кишка производит гораздо больше.

MAC характеризуется образованием опухоли, состоящей не менее чем на 50 процентов из муцина. Муцин – это не слизь как таковая, а скорее гликопротеиновый компонент слизи и других жидкостей организма (таких как слюна и грудное молоко).Многие считают, что именно этот муцинозный компонент помогает опухоли распространяться более агрессивно, поскольку она просачивается за пределы стенок опухоли в соседние ткани.

Таким образом, MAC долгое время считалась более агрессивной формой аденокарциномы и гораздо менее восприимчивой к лечению. стадия, когда опухоль обнаружена, что приводит к неблагоприятным исходам.

Безусловно, этому есть доказательства.Вообще говоря, MAC диагностируется на более поздних стадиях заболевания. Частично это связано с тем, что муцинозные опухоли имеют гораздо более мягкую консистенцию, чем «стандартные» опухоли, и часто не обнаруживаются до тех пор, пока они не станут больше и не станут более выраженными.

Даже при раннем обнаружении плохо очерченная форма и границы опухоли затрудняют правильную стадию даже для опытных патологоанатомов.

С другой стороны, MAC имеет совершенно другую молекулярную «сигнатуру», чем аденокарцинома.Хотя мы еще не знаем, как это связано с прогрессированием заболевания — может быть, а может и нет, — мы знаем, что муцинозный рак имеет тенденцию быть менее генетически стабильным (состояние, которое мы называем микросателлитной нестабильностью), чем немуцинозный рак.

Эти аберрации в значительной степени ответственны за запуск избыточного производства муцина. Муцин, в свою очередь, создает барьер , который фактически может препятствовать эффективному проникновению химиотерапевтических препаратов в раковые клетки. Короче говоря, химиотерапия может оказаться не там, где она должна быть.

Слово из Веривелла

Хотя ясно, что MAC имеет определенные характеристики, которые затрудняют его диагностику (и могут привести к сокращению времени выживания), существуют факторы, которые, как мы знаем, тесно связаны с его развитием:

Если у вас есть какие-либо ранние признаки колоректального рака и у вас есть семейный анамнез этого заболевания, важно предпринять дополнительные шаги, если ранние исследования не дают результатов. MAC часто легко пропустить во время биопсии, и его легче обнаружить с помощью магнитно-резонансной томографии.

Не стесняйтесь требовать дальнейшего обследования, если симптомы сохраняются или ухудшаются. В качестве альтернативы вы можете обратиться за вторым мнением к колоректальному специалисту, имеющему опыт в области MAC и перстневидно-клеточной карциномы.

Хирургия улучшает прогноз муцинозной аденокарциномы толстой кишки с метастазами в печень: исследование на основе SEER | BMC Cancer

  • Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Статистика рака, 2020. CA Cancer J Clin. 2020;70(1):7–30.

    Артикул Google ученый

  • Каталано В., Лупакис Ф., Грациано Ф., Бизонни Р., Торрези Ю., Винченци Б., Мари Д., Джордани П., Алессандрони П., Сальваторе Л. и др.Прогноз муцинозной гистологии у пациентов с радикально резецированным раком толстой кишки II и III стадии. Энн Онкол. 2012;23(1):135–41.

    КАС Статья Google ученый

  • Siegel RL, Miller KD, Fedewa SA, Ahnen DJ, Meester R, Barzi A, Jemal A. Статистика колоректального рака, 2017. CA Cancer J Clin. 2017;67(3):177–93.

    Артикул Google ученый

  • Фео Л., Полчино М., Нэш Г.М.Резекция первичной опухоли при колоректальном раке IV стадии. Surg Clin N Am. 2017;97(3):657–69.

    Артикул Google ученый

  • Ван Катсем Э., Сервантес А., Адам Р., Собреро А., Ван Крикен Дж. Х., Адерка Д., Аранда Агилар Э., Барделли А., Бенсон А., Бодоки Г. и др. Согласованные рекомендации ESMO по ведению пациентов с метастатическим колоректальным раком. Энн Онкол. 2016;27(8):1386–422.

    Артикул Google ученый

  • Куйперс Э.Дж., Грейди В.М., Либерман Д., Сеуферляйн Т., Сун Дж.Дж., Боэленс П.Г., Ван де Вельде С.Дж., Ватанабэ Т.Колоректальный рак. Праймеры Nat Rev Dis. 2015;1:15065.

    Артикул Google ученый

  • Кости Р., Леонарди Ф., Занони Д., Виоли В., Ронкорони Л. Паллиативная помощь и лечение колоректального рака на последней стадии: встреча хирурга с онкологом. Мир J Гастроэнтерол. 2014;20(24):7602–21.

    Артикул Google ученый

  • Вигано Л., Руссолилло Н., Ферреро А., Де Роса Г., Феррери Э., Форчино Ф., Сперти Э., Капуссотти Л. Резекция метастазов в печень колоректальной муцинозной аденокарциномы: это другое заболевание? Результаты исследования случай-контроль.Энн Сург 2014, 260 (5): 878–884, 884–885.

  • Рейнольдс И.С., Ферни С.Дж., Кей Э.В., Макнамара Д.А., Прен Дж., Берк Дж.П. Метаанализ молекулярных ассоциаций муцинозного колоректального рака. Бр Дж Сур. 2019;106(6):682–91.

    КАС Статья Google ученый

  • Мекенкамп Л.Дж., Хестербек К.Дж., Купман М., Тол Дж., Тиренстра С., Вендербош С., Пунт С.Дж., Нагтегаал И.Д. Муцинозные аденокарциномы: плохой прогноз при метастатическом колоректальном раке.Евр Джей Рак. 2012;48(4):501–9.

    Артикул Google ученый

  • Park ET, Oh HK, Gum JJ, Crawley SC, Kakar S, Engel J, Leow CC, Gao WQ, Kim YS. Экспрессия HATh2 при муцинозном раке толстой кишки и связанных с ним поражениях. Клин Рак Рез. 2006;12(18):5403–10.

    КАС Статья Google ученый

  • Li S, Peppelenbosch MP, Smits R. Бактериальные биопленки как потенциальный фактор образования муцинозного колоректального рака.Биохим Биофиз Акта Рев Рак. 2019; 1872(1):74–9.

    КАС Статья Google ученый

  • Hugen N, van Beek JJ, de Wilt JH, Nagtegaal ID. Взгляд на муцинозную колоректальную карциному: ключи от этиологии. Энн Сург Онкол. 2014;21(9):2963–70.

    Артикул Google ученый

  • Келемен Л.Е., Кобель М. Муцинозные карциномы яичника и толстой кишки: разные органы, одна дилемма.Ланцет Онкол. 2011;12(11):1071–80.

    Артикул Google ученый

  • Хьюген Н., Браун Г., Глинн-Джонс Р., де Уилт Дж. Х., Нагтегаал И.Д. Достижения в лечении больных муцинозным колоректальным раком. Nat Rev Clin Oncol. 2016;13(6):361–9.

    КАС Статья Google ученый

  • Розати Г., Галли Ф., Канторе М., Бергамо Ф., Банзи М., Зампино М.Г., Маттиоли Р., Карделлино Г.Г., Ронцони М., Ди Бартоломео М. и др.: Прогностическое влияние муцинозных опухолей на клинический исход у пациентов с плохим дифференцированный рак толстой кишки II стадии: анализ подгруппы TOSCA.ONCOLOGIST 2020.

  • Nitsche U, Zimmermann A, Spath C, Muller T, Maak M, Schuster T, Slotta-Huspenina J, Kaser SA, Michalski CW, Janssen KP et al: Муцинозный и перстневидно-клеточный колоректальный рак различаются от классических аденокарцином в биологии опухоли и прогнозе. Энн Сург 2013, 258 (5): 775–782, 782–783.

  • Hugen N, van de Velde CJ, de Wilt JH, Nagtegaal ID. Метастатическая картина колоректального рака сильно зависит от гистологического подтипа. Энн Онкол.2014;25(3):651–7.

    КАС Статья Google ученый

  • Wang J, Li S, Liu Y, Zhang C, Li H, Lai B. Метастатические модели и результаты выживания у пациентов с раком толстой кишки IV стадии: популяционный анализ. Рак Мед. 2020;9(1):361–73.

  • Gao Q, Zhu H, Dong L, Shi W, Chen R, Song Z, Huang C, Li J, Dong X, Zhou Y и др. Комплексная протеогеномная характеристика гепатоцеллюлярной карциномы, связанной с ВГВ.Клетка. 2019;179(2):561–77.

  • Адамс Р.Б., Алоя Т.А., Лойер Э., Павлик Т.М., Таули Б., Воти Дж.Н. Отбор для резекции печени колоректальных метастазов в печень: заключение экспертного консенсуса. Е.П.Б. (Оксфорд). 2013;15(2):91–103.

    Артикул Google ученый

  • Махмуд Н., Буллард Д.К. Метастазэктомия при колоректальном раке IV стадии. Расстройство прямой кишки. 2010;53(7):1080–92.

    Артикул Google ученый

  • Говерт К.М., Йонген Дж., Краненбург О., Борел Р.И.Хирургический рост опухоли при (метастатическом) колоректальном раке. Сур Онкол. 2017;26(4):535–43.

    Артикул Google ученый

  • Verhulst J, Ferdinande L, Demetter P, Ceelen W. Муцинозный подтип как прогностический фактор колоректального рака: систематический обзор и метаанализ. Джей Клин Патол. 2012;65(5):381–8.

    КАС Статья Google ученый

  • Fonseca GM, Herman P, Faraj SF, Kruger J, Coelho FF, Jeismann VB, Cecconello I, Alves V, Pawlik TM, de Mello ES.Патологические факторы и прогноз резецированных метастазов колоректальной карциномы в печень: последствия и предложение для патологического протокола отчетности. Гистопатология. 2018;72(3):377–90.

    Артикул Google ученый

  • де Риддер Дж., ван дер Сток Э.П., Мекенкамп Л.Дж., Виринг Б., Купман М., Пунт С., Верхуф С., де Уилт Дж.Х. Ведение метастазов в печени у пациентов с колоректальным раком: ретроспективное исследование случай-контроль системной терапии по сравнению с резекцией печени.Евр Джей Рак. 2016;59:13–21.

    Артикул Google ученый

  • Benson AB, Venook AP, Al-Hawary MM, Cederquist L, Chen YJ, Ciombor KK, Cohen S, Cooper HS, Deming D, Engstrom PF, et al. Рекомендации NCCN: рак толстой кишки, версия 2.2018. J Natl Compr Cancer Netw. 2018;16(4):359–69.

    Артикул Google ученый

  • Фео Л., Полчино М., Нэш Г.М. Резекция первичной опухоли при колоректальном раке IV стадии: когда она необходима? Surg Clin North Am.2017;97(3):657–69.

    Артикул Google ученый

  • Yun JA, Huh JW, Park YA, Cho YB, Yun SH, Kim HC, Lee WY, Chun HK. Роль паллиативной резекции по поводу бессимптомной первичной опухоли у больных нерезектабельным колоректальным раком IV стадии. Расстройство прямой кишки. 2014;57(9):1049–58.

    Артикул Google ученый

  • Вонг С.Ф., Вонг Х.Л., Филд К.М., Космидер С., Тай Дж., Вонг Р., Тейси М., Шапиро Дж., Нотт Л., Ричардсон Г. и др.Резекция первичной опухоли и общая выживаемость у пациентов с метастатическим колоректальным раком, получавших паллиативное лечение. Клин Колоректальный рак. 2016;15(3):e125–32.

    Артикул Google ученый

  • Shao YC, Chang YY, Lin JK, Lin CC, Wang HS, Yang SH, Jiang JK, Lan YT, Lin TC, Li AF и др. Неоадъювантная химиотерапия может улучшить исходы у больных колоректальным раком с нерезектабельными метастазами. Int J Color Dis. 2013;28(10):1359–65.

    Артикул Google ученый

  • Дамьянов Н., Вайс Дж., Халлер Д.Г. Резекция первичного колоректального рака не требуется у пациентов без обструкции с метастатическим заболеванием. Онколог. 2009;14(10):963–9.

    Артикул Google ученый

  • Frankel TL, D’Angelica MI. Резекция печени по поводу метастазов колоректального рака. Дж. Хирург Онкол. 2014;109(1):2–7.

    Артикул Google ученый

  • Такада Т., Цуцуми С., Такахаши Р., Осоне К., Тацуки Х., Суто Т., Като Т., Фуджи Т., Йокобори Т., Кувано Х.Контроль первичных поражений с помощью резекции или лучевой терапии может улучшить прогноз пациентов с метастатическим колоректальным раком. Дж. Хирург Онкол. 2016;114(1):75–9.

    Артикул Google ученый

  • de Mestier L, Neuzillet C, Pozet A, Desot E, Deguelte-Lardiere S, Volet J, Karoui M, Kianmanesh R, Bonnetain F, Bouche O. Является ли первичная резекция опухоли связанной с более длительной выживаемостью при раке толстой кишки и нерезектабельные синхронные метастазы? Многоцентровый стаж 4 года.Eur J Surg Oncol. 2014;40(6):685–91.

    Артикул Google ученый

  • Luo C, Cen S, Ding G, Wu W. Муцинозная колоректальная аденокарцинома: клиническая патология и варианты лечения. Раковая коммуна (Лондон). 2019;39(1):13.

    Артикул Google ученый

  • Hyngstrom JR, Hu CY, Xing Y, You YN, Feig BW, Skibber JM, Rodriguez-Bigas MA, Cormier JN, Chang GJ. Клиникопатология и исходы муцинозной и перстневидной колоректальной аденокарциномы: анализ из национальной базы данных по раку.Энн Сург Онкол. 2012;19(9):2814–21.

    Артикул Google ученый

  • Кан Х., О’Коннелл Дж. Б., Маггард М. А., Сак Дж., Ко С.И. 10-летняя оценка исходов муцинозного и перстневидно-клеточного рака толстой и прямой кишки. Расстройство прямой кишки. 2005;48(6):1161–8.

    Артикул Google ученый

  • Джими С., Хотокезака М., Икеда Т., Утияма С., Хидака Х., Маэхара Н., Исидзаки Х., Чиджиива К.Клинико-патологические особенности, послеоперационная выживаемость и прогностические переменные для выживаемости, связанной с раком, у пациентов с муцинозной колоректальной карциномой. Серж сегодня. 2015;45(3):329–34.

    Артикул Google ученый

  • Каталано В., Лупакис Ф., Грациано Ф., Торрези У., Бизонни Р., Мари Д., Форнаро Л., Бальделли А.М., Джордани П., Росси Д. и др. Муцинозная гистология предсказывает плохую частоту ответа и общую выживаемость пациентов с колоректальным раком, получавших химиотерапию первой линии на основе оксалиплатина и/или иринотекана.Брит Джей Рак. 2009; 100(6):881–7.

    КАС Статья Google ученый

  • Границы | Муцинозная аденокарцинома прямой кишки: полногеномное секвенирование

    Введение

    Рак прямой кишки — это часто встречающееся злокачественное новообразование: в 2018 г. во всем мире было зарегистрировано 704 376 случаев заболевания у людей и 310 394 случая смерти от этого заболевания в том же году. Наиболее распространен он в западных странах (1). Приблизительно 28% всех колоректальных раков (КРР) локализуются в прямой кишке с некоторыми различиями, наблюдаемыми между мужчинами и женщинами: 32% КРР обнаруживаются в прямой кишке у мужчин по сравнению с 25% у женщин (2).Неоадъювантная химиолучевая терапия с использованием фторпиримидинового агента с последующей тотальной мезоректальной эксцизией (ТМЭ) остается методом выбора для большинства случаев рака прямой кишки (3–5). Цели неоадъювантной химиолучевой терапии заключаются в том, чтобы уменьшить стадию первичной опухоли, снизить частоту положительных результатов, уменьшить местный рецидив и увеличить частоту сохранения сфинктера. Ответ на лечение вариабелен: частота патологического полного ответа (pCR) варьируется от 4 до 30%, а снижение стадии опухоли происходит у 45% пациентов (6, 7).Выявление тех пациентов, у которых будет плохой ответ на химиолучевую терапию, до начала лечения, несомненно, было бы полезным, поскольку потенциально им могли бы быть предложены альтернативные методы лечения, возможно, с использованием таргетной терапии (8).

    Неуточненная аденокарцинома (NOS) является наиболее частым встречающимся гистологическим подтипом, за которым следует муцинозная аденокарцинома, на долю которой приходится примерно 10% всех случаев рака прямой кишки (9, 10). Опухоль определяется как муцинозная аденокарцинома, когда более 50% поражения состоит из пулов внеклеточного муцина.Было показано, что муцинозная аденокарцинома прямой кишки связана с плохим ответом на неоадъювантную химиолучевую терапию, что приводит к снижению частоты pCR, снижению стадии опухоли, увеличению положительности края и снижению общей выживаемости (11). Причины, лежащие в основе плохого ответа на лечение, остаются плохо изученными и могут быть связаны с физическим барьером, образованным продукцией муцина, однако мы предполагаем, что они, скорее, связаны с различными геномными аберрациями и альтернативными внутриклеточными сигнальными механизмами по сравнению с подтипом аденокарциномы NOS.Предыдущие исследования показали, что муцинозные CRC с большей вероятностью содержат мутации в KRAS и BRAF и что они с большей вероятностью связаны с микросателлитной нестабильностью (MSI) и фенотипом метилатора островков CpG (CIMP) (12), однако, основная часть этих данных относится к опухолям толстой кишки, и мало что известно об истинной молекулярной ассоциации муцинозной аденокарциномы прямой кишки. Целью данного исследования было определение геномного ландшафта муцинозной аденокарциномы прямой кишки с использованием полногеномного секвенирования (WGS).

    Материалы и методы

    Когорта пациентов

    Наша проспективно поддерживаемая база данных рака прямой кишки, утвержденная советом директоров, была подвергнута опросу для выявления случаев муцинозной аденокарциномы прямой кишки, пролеченных в нашем учреждении за 10-летний период с 1 января 2008 г. по 31 декабря 2017 г. Все случаи должны были соответствовать требованиям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ). ) критерии муцинозной аденокарциномы в том, что более 50% поражения должно было состоять из пулов внеклеточного муцина (13).Диагноз муцинозной аденокарциномы был основан на образце биопсии до лечения, поскольку муцин, обнаруженный в образце резекции, мог быть связан с эффектами лечения. Шкала регрессии опухоли Мандарда использовалась для оценки ответа на неоадъювантную химиолучевую терапию (14). Для всех выявленных случаев мы провели перекрестную проверку с нашим биобанком, чтобы убедиться в наличии свежезамороженной ткани как для нормальной прямой кишки, так и для опухоли. Все свежезамороженные образцы были проверены патологоанатомом-консультантом путем взятия небольших срезов и окрашивания их гематоксилином и эозином (H&E), чтобы подтвердить, являются ли они нормальными или опухолевыми, а также убедиться, что опухоль действительно является муцинозной аденокарциномой.Любые случаи, в которых не было достаточного количества свежезамороженной нормальной или опухолевой ткани, были исключены. В нашем учреждении все новые случаи рака прямой кишки получают согласие на включение в наш биобанк для будущих исследований, и поэтому у нас часто есть свежезамороженные образцы биопсии и резекции, доступные для большинства пациентов. Этическое одобрение этого исследования было предоставлено Комитетом по этике исследований больницы Бомонт (ссылка REC 18/11).

    Подготовка проб

    Геномную дезоксирибонуклеиновую кислоту (гДНК) экстрагировали из всех тканей в соответствии с инструкциями производителя набора Qiagen AllPrep DNA/RNA/Protein Mini Kit (полное описание выделения ДНК см. в дополнительных материалах и методах).Образец был количественно определен в соответствии с инструкциями производителя набора Qubit dsDNA HS Assay Kit. Качество выделенной ДНК оценивали с помощью электрофореза в агарозном геле. Готовили 1,0% агарозный гель. 200 нг ДНК в 10 мкл смешивали с 2 мкл красителя с 6-кратной загрузкой. Гель работал при 100 вольт в течение 40 минут, а затем оценивался с использованием ультрафиолетового (УФ) света для поиска каких-либо признаков деградации ДНК.

    Полногеномное секвенирование

    Один образец первичной опухоли и один образец нормальной ткани были взяты для WGS от каждого пациента.Для большинства пациентов готовили 1 мкг геномной ДНК в минимальной концентрации 12,5 нг/мкл. Вариант с малым вводом ДНК использовался для нормы и опухоли в одном случае и для нормы только во втором случае, так как для обычного варианта ввода было недостаточное количество ДНК, для этих случаев не менее 200 нг геномной ДНК в минимальной концентрации 2,5 нг/мкл. Перед отправкой образцы были подготовлены до желаемой концентрации с использованием элюирующего буфера. Затем образцы были отправлены в Пекинский институт геномики (BGI) в Гонконге на сухом льду.Строительство библиотеки осуществлялось в BGI и включало следующие этапы: фрагментация, выбор размера, восстановление концов и А-хвост, лигирование адаптера и полимеразная цепная реакция (ПЦР) и, наконец, циркуляризация шины. Прочтения секвенирования с парными концами (151 п.н.) были созданы с использованием технологии секвенирования BGISEQ, что дало ∼60-кратное покрытие для образцов опухоли и ∼30-кратное покрытие для нормальных образцов. Последовательности были сопоставлены с эталонным геномом человека (GRCh47) с использованием BWA (15), а дубликаты ПЦР были помечены с помощью инструментов Picard.

    Обнаружение мутаций: замены, InDels и структурные варианты

    Соматические мутации были идентифицированы путем сравнения каждого образца опухоли с прилегающей здоровой ректальной тканью как с соответствующей нормой. Одиночные нуклеотидные варианты (SNV) были идентифицированы с помощью алгоритма вызова мутаций Strelka v1 (16) и аннотированы с помощью Ensembl Variant Effect Predictor (VEP) v97 (17). Варианты с идентификатором dbSNP были удалены, а варианты с идентификатором COSMIC сохранены. Мы рассчитали частоту вариантного аллеля (VAF) каждого SNV и дополнительно подтвердили мутации, оставив только те, которые соответствовали следующим параметрам: нормальный альтернативный аллель <= 1, минимальная комбинированная глубина = 20, минимальная альтернативная глубина = 2, минимальная VAF = 0 .05. Инсерционно-делеционные мутации (InDels) идентифицировали с помощью алгоритма вызова мутаций Strelka v1 (16) и аннотировали с помощью Ensembl Variant Effect Predictor (VEP) v97 (17). Варианты с идентификатором dbSNP (см. сноску 2 к тексту) были удалены, а варианты с идентификатором COSMIC (см. сноску 3 к тексту) были сохранены. Структурные варианты (SV) идентифицировали с помощью DELLY v0.7.9 (18).

    Копировать изменения номера

    Изменения числа копий (CNA) были идентифицированы с помощью пакета R FACETS v0.5.14 (19) и визуализируется с номером копии пакета R v1.24.0 (20).

    Аннотация гена и анализ драйвера

    Наиболее часто мутировавшие гены были идентифицированы с помощью пакета R maftools v2.2.10 (21). Генная локализация и функциональное влияние SNV, InDels и SV были аннотированы с использованием Ensembl Variant Effect Predictor (VEP) v97 (17). Известные драйверные гены вместе с генами MMR и генами, кодирующими гликопротеины муцина, были исследованы на наличие причинных мутаций во всех образцах.VAF каждого идентифицированного водителя был рассчитан, чтобы установить его распространенность. CNA были аннотированы с использованием функции annotate_variation, реализованной ANNOVAR v2019Oct24 (22), и выполнялся поиск драйверов на основе известных изменений числа копий соматических генов, связанных с CRC (23). Релевантность каждого предполагаемого драйвера CNA оценивалась через его медианный логарифмический коэффициент, который был получен с помощью анализа FACETS (19).

    Анализ сигнатуры мутаций

    Анализ сигнатур мутаций был проведен для получения информации о воздействии и биологической истории рака.Мутационные сигнатуры были идентифицированы из SNV с использованием R-пакета deconstructSigs v1.9 (24) на основе панракового каталога сигнатур с заменой одного основания (SBS), ссылка на который содержится в базе данных COSMIC v3.

    Анализ микробиома кишечника

    Микробиота кишечника, связанная с опухолью и нормальной тканью, была идентифицирована по данным ДНК с использованием PathSeq v2.0 (25), доступного в наборе инструментов для анализа генома (GATK) v4.

    Сравнение с аденокарциномой прямой кишки, БДУ

    Мутации и CNA в клинически значимых и хорошо известных генах в муцинозных ректальных случаях из когорты Beaumont, а также муцинозных ректальных случаях из когорты Атласа генома рака (TCGA) сравнивали с указанными случаями аденокарциномы прямой кишки NOS из TCGA.Сравнивали частоту мутаций в следующих генах; КРАС , BRAF , PIK3CA , TP53 и БТР. Изменения количества копий сравнивали в следующих генах KRAS , TP53 , APC , EGFR и MYC. Сравнение проводилось с использованием точного теста Фишера на GraphPad Prism версии 8.3.0. Чтобы обеспечить возможность сравнения мутационной нагрузки опухоли (TMB) между данными WGS и данными экзома TCGA, оценку TMB проводили с использованием мутаций, идентифицированных только в экзонах CCDS (Consensus CDS).

    Результаты

    Когорта пациентов

    Для исследования геномного ландшафта муцинозной аденокарциномы прямой кишки были секвенированы целые геномы 10 муцинозных раков прямой кишки вместе с их соответствующими геномами зародышевой линии. В когорту вошли 6 мужчин и 4 женщины. Неоадъювантная химиолучевая терапия применялась у 6 из 10 пациентов. Секвенирование проводили на биоптате в 5 случаях и на образце резекции в остальных 5 случаях. Неоадъювантная химиолучевая терапия использовалась только в 2 из 5 случаев секвенирования резекционного образца, это означало, что 8 из 10 секвенированных образцов не подвергались воздействию химиолучевой терапии, а 2 образца подвергались (случаи H и I).Когда образцы резекции подвергались патологическому стадированию, у одного пациента была стадия I заболевания, у 3 пациентов была стадия II болезни и у 6 пациентов была стадия III болезни. Степень регрессии опухоли Мандарда (TRG) 3 была обнаружена у двух пациентов, TRG 4 была обнаружена у трех пациентов и TRG5 5 была выявлена ​​у одного пациента (см. Таблицу 1).

    Таблица 1. Исходные характеристики пациентов .

    Анализ мутационной нагрузки и драйверов SNV, InDels и SV

    Мы идентифицировали в среднем 16 600 SNV, 1 855 InDels и 120 SV на опухоль.Наименьшее количество SNV (2691) наблюдалось в случае D, в то время как самые высокие значения были зарегистрированы в случаях B и H (43 430 и 41 039 соответственно), где частота SNV была, следовательно, как минимум в 2,6 раза выше, чем в остальных выборках (см. Рисунок 1А). Обилие InDel достигло пика в случае H (13 747), где заболеваемость была как минимум в 11,7 раз выше, чем во всех других случаях (диапазон: от 12 до 1168; см. Рисунок 1B). SV были наименее распространенным типом вариантов, в диапазоне от 63 в случае I до 214 в случае G, с примерно 3,4-кратной частотной дисперсией между ними (см. Рисунок 1C).Гены, наиболее часто поражаемые предполагаемыми вредными соматическими мутациями: APC (мутирован в 80% образцов), KRAS (мутирован в 70% образцов), FBXW7 (мутирован в 50% образцов), ACVR2A . (мутировали в 40% образцов), MUC16 (мутировали в 40% образцов), TP53 (мутировали в 40% образцов) и TTN (мутировали в 40% образцов). За исключением случая D, все опухоли содержали вероятные функциональные мутации в известных генах CRC.Большинство мутаций были уникальными для каждого образца рака. Соматические мутации в генах восстановления несоответствия (MMR) MLh4 и MSh3 наблюдались только в случае MSI (случай H), который также имел мутацию зародышевой линии в MSh3 . Обнаруженная мутация представляла собой мутацию G на T в экзоне 11 гена MSh3 и привела к мутации с высокой степенью воздействия. Мутация BRAF V600E произошла только в случае G, и более высокая мутационная нагрузка не коррелировала с большим количеством предполагаемых вредных мутаций (см. рисунки 1D, E).

    Рисунок 1. Мутационная нагрузка, гены-драйверы CRC и мутационные сигнатуры в десяти геномах муцинозного рака прямой кишки (случаи A, B, C, D, E, F, G, H, I и J). Мутационные нагрузки SNV (A) , InDels (B) и SV (C) количественно определены с помощью полногеномного секвенирования. (D) Наиболее часто мутируемые гены (30% выборок и выше). (E) VAF драйверных генов, связанных с CRC. (F) Опухоли Мутационные профили всех SNV, определенные взвешенными вкладами каждой входной эталонной сигнатуры из COSMIC и идентифицированные с помощью полногеномного секвенирования.

    Мутационные сигнатуры

    Анализ сигнатур мутаций (см. сноску 4 к тексту) показывает в целом схожие мутационные профили для большинства случаев, за исключением случая H, для которого возник отчетливый мутационный профиль, характеризующийся значительной долей сигнатур, связанных с дефицитом MMR, SBS20 и SBS44, которые отсутствуют во всех остальных образцах. Большинство зарегистрированных сигнатур имеют неизвестную этиологию (SBS40, SBS41, SBS17a, SBS17b, SBS39, SBS8 и SBS37), а два из них являются возможными артефактами секвенирования (SBS46 и SBS57).SBS18 встречается в большинстве образцов и, возможно, происходит из-за повреждения активными формами кислорода. Сигнатура SBS9, приписываемая полимеразе η, обнаруживается в случаях A и B, в то время как связанная с возрастом сигнатура SBS5 обнаруживается только в случаях D, G и J. SBS36, возможно, связанный с дефектной эксцизионной репарацией основания, обнаруживается в случае F , Доказательства подписи SBS3, связанной с дефицитом HR, обнаружены в случае G (см. Рисунок 1F).

    Изменение номера копии и анализ драйвера CNA

    Анализ числа соматических копий

    выявил вариации хромосомной нестабильности (CIN) в 10 образцах (см. рисунки 2A, B и дополнительный рисунок S1).В случаях A, B, C, F и J были обнаружены гипердиплоидные геномы (плоидность: 2,53, 3,12, 3,37, 2,98 и 3,25 соответственно), а в случае G — гиподиплоидный (плоидность: 1,73). Стабильный геном наблюдался в случаях D, E, H и I (значения плоидности от 1,99 до 2,08). Наблюдались региональные геномные изменения, типичные для КРР, такие как усиление хромосом 7 и 8 (случаи A, B, C, F и J), 12 и 13 (случаи A, B, C, F, I и J), 20 (случаи A, B, C, F и J) и потери на хромосомах 4 и 8 (случай G), а также 17 и 18 (случаи A, B, E и G).Онкогены, такие как EGFR , MYC , KRAS , SNAI1 и AURKA , последовательно амплифицировались в гипердиплоидных случаях A, B, C, F и J. встречались в генах-супрессорах опухолей, таких как DCC , SMAD4 , FBXW7 , APC , TP53 и WWOX в случаях A, B, C, G и H (см. рис. 2C).

    Рис. 2. Анализ изменения количества копий для десяти геномов муцинозного рака прямой кишки. (A) Ландшафты генома показывают изменения количества копий, оцененные с помощью полногеномного секвенирования для случаев A, B, C, D, E, F, G, H, I и J. Координаты по оси x представляют положения вдоль генома с вертикальными полосами, обозначающими границы между хромосомами. Ось у представляет собой логарифмическое отношение количества копий хромосом в опухоли. Амплификации показаны красным цветом, а делеции — синим. (B) Значения плоидности опухоли и чистоты опухоли по оценке FACETS. (C) Среднее логарифмическое отношение предполагаемых драйверов CNA. Положительные логарифмические отношения (выигрыши) представлены красным цветом, а отрицательные логарифмические отношения (потери) представлены синим цветом.

    Микробиологический анализ

    Анализ

    ДНК микробных организмов кишечника, связанных с каждой опухолью и нормальным образцом в случаях A-J, выявил преобладание видов Bacteroidetes , Firmicutes , Proteobacteria и Actinobacteria во всех образцах.Доказательства наличия Fusobacteria spp. был обнаружен во всех случаях, но их количество варьировалось в разных образцах, обычно оно было больше в опухоли, чем в соответствующей нормальной ткани (см. Дополнительную таблицу S1). Вид Fusobacterium nucleatum был обнаружен во всех образцах, кроме случая A Normal, с наибольшим количеством случаев в случаях опухолей I и J (см. Дополнительную таблицу S2). Значительно более высокая распространенность Spirochetes spp. был обнаружен в опухолевых и нормальных образцах случая H (см. Рисунок 3).

    Рисунок 3. Микробный состав в десяти геномах муцинозного рака прямой кишки. Нормализованные оценки численности бактерий на таксономическом уровне типа, оцененные с помощью полногеномного секвенирования для случаев A, B, C, D, E, F, G, H, I и J и их соответствующих нормальных тканей.

    Сравнение с аденокарциномой прямой кишки, БДУ

    Приведенные ниже результаты частично основаны на данных, полученных исследовательской сетью TCGA. В когорте TCGA было еще 5 случаев муцинозной аденокарциномы прямой кишки, в результате чего общее количество муцинозных случаев достигло 15.Эти 15 случаев сравнивали с 74 случаями аденокарциномы БДУ. Когорты были разделены на две группы; стабильный микросателлит (MSS) и гипермутатор (MSI-H и POLE мутированный). В муцинозной группе было 2 пациента с гипермутацией (оба MSI-H) из когорты из 15 пациентов, в то время как в указанной группе аденокарциномы NOS было 6 пациентов с гипермутацией (2 MSI-H и 4 POLE с мутацией) из когорты из 74 пациентов. мутация KRAS была обнаружена у 100% пациентов с муцинозным гипермутатором по сравнению с 16.7% пациентов с гипермутацией NOS аденокарциномы ( p = 0,11). Частота мутаций KRAS составила 69,2% по сравнению с 35,3% в когортах муцинозной и аденокарциномы NOS MSS, соответственно ( p = 0,03). NRAS был мутирован в 6,8% когорты аденокарциномы NOS по сравнению с 0,0% когорты муцинозной ( p = 0,58). Мутации BRAF были обнаружены в 15,4% когорты муцинозных MSS по сравнению с 1,5% когорты аденокарциномы NOS MSS ( p = 0.07). Мутации PIK3CA были более распространены в когорте муцинозного MSS по сравнению с когортой аденокарциномы NOS MSS (30,8% против 8,8% p <0,05). Различий в частоте мутаций TP53 или APC между когортами выявлено не было. Мутации MUC16 были более частыми в когорте муцинозных MSS по сравнению с когортой немуцинозных MSS (30,8% против 0,0%, p <0,001) (см. Рисунок 4A). Не было мутаций MUC16 ни в одной из когорт MSI.Увеличение CNA KRAS было более распространенным в когорте муцинозного MSS по сравнению с когортой аденокарциномы NOS MSS (46,4% против 7,4% p = 0,002). Прирост CNA EGRF также был более частым в когорте муцинозных MSS по сравнению с когортой аденокарциномы NOS MSS (38,5% против 0,0% p <0,0001), как и прирост CNA MYC (61,5% против 0,0% р < 0,0001). Потеря CNA TP53 была более распространена в когорте муцинозного MSS по сравнению с когортой аденокарциномы NOS (38.6% против 1,47% p = 0,0003), как и потеря CNA APC (30,8% против 5,9% p = 0,02) (см. Рисунок 4B). Сравнение среднего числа мутаций на мегабазу показало, что мутационная нагрузка опухоли (TMB) была выше в когорте аденокарциномы NOS MSS по сравнению с когортой муцинозного MSS (3,61 против 2,76 мутаций на Mb; p = 0,03). Среднее число мутаций на мегабазу в когортах гипермутаторов аденокарциномы NOS и муцинозных гипермутаторов составляло 82.19 и 28,18 мутаций на Мб соответственно ( p = 0,33).

    Рисунок 4. (A) Мутации KRAS, BRAF, PIK3CA, TP53, APC и MUC16 в муцинозных и немуцинозных когортах. Когорты подразделяются в соответствии со статусом мутатора. (B) Изменение количества копий KRAS, EGFR, MYC, TP53 и APC в муцинозных и немуцинозных когортах. Когорты подразделяются в соответствии со статусом мутатора.

    Обсуждение

    В этом исследовании мы представляем первый анализ данных WGS муцинозной аденокарциномы прямой кишки.Мы выяснили мутационную нагрузку SNV, InDels и структурных вариантов, мы описали мутационные сигнатуры, нагрузку CNA и анализ драйверов, а также микробную численность. Мы продемонстрировали, как группа морфологически сходных опухолей на микроскопическом уровне обнаруживает существенные различия на геномном уровне. В целом эта когорта имела нарушенный ответ на неоадъювантную химиолучевую терапию по сравнению с аденокарциномой NOS (11). Это согласуется с предыдущими исследованиями, однако известно, что некоторые пациенты с муцинозным раком прямой кишки реагируют на химиолучевую терапию (26–29).Кроме того, есть данные, позволяющие предположить, что некоторые муцинозные опухоли могут избыточно экспрессировать гены или иметь соматические мутации в генах, кодирующих ферменты, участвующие в метаболизме пиримидинов и соединений на основе платины, что может приводить к химиорезистентности (30, 31).

    Включены наиболее часто мутировавшие гены в когорте Бомонта; APC (80%), KRAS (70%), FBXW7 (50%), TP53 (40%), и MUC16 (40%). При объединении вместе со случаями от TCGA частота мутаций для многих из этих генов отличается по сравнению с указанной когортой аденокарциномы прямой кишки NOS.В частности, мутации KRAS и PIK3CA чаще встречались в муцинозной когорте. Прирост CNA у KRAS , EGFR и MYC чаще встречался в муцинозной когорте , как и потеря CNA у TP53 и APC . Был один случай MSI-H в когорте Beaumont и один в когорте слизистой TCGA, в результате чего частота муцинозной MSI-H составила 13,3% по сравнению с 2,7% в когорте ректальной аденокарциномы TCGA NOS. Хотя когорта небольшая, показатель MSI-H составляет 13.3% точно отражают результаты неопубликованной работы нашей исследовательской группы в более крупной когорте из 33 муцинозных ректальных раков, где уровень дефицита MMR составил 12,1%. В двух муцинозных случаях была обнаружена мутация в гене BRAF , что также составляло 13,3% когорты по сравнению с 4,1% когорты аденокарциномы TCGA NOS. Хотя количество муцинозных случаев невелико, более высокая частота мутаций MSI-H и BRAF в когорте муцинозных ректальных опухолей соответствует тому, что уже известно о муцинозных опухолях толстой кишки (12).Мутации MUC16 были обнаружены в 26,7% муцинозных ректальных случаев, а в одном из муцинозных случаев MSI-H также была SNV в MUC21. Единственными мутациями, обнаруженными в генах муцина в когорте аденокарциномы прямой кишки TCGA NOS, была частота мутаций 9,5% в гене MUC1 . Значение мутаций в генах гликопротеина муцина неизвестно, и наше текущее понимание состоит в том, что муцинозный фенотип является результатом повышенной экспрессии гена MUC2 (32–34).Повышенная частота потери CNA мутаций APC и TP53 в муцинозной когорте снова отражает то, что обнаруживается в муцинозных опухолях толстой кишки, и, вероятно, отражает развитие и прогрессирование некоторых из этих опухолей по путям, отличным от традиционного пути CIN. (35). Анализ мутационных сигнатур выявил множество сигнатур неизвестной этиологии в образцах (например, SBS40, SBS41, SBS17a, SBS17b, SBS39, SBS8 и SBS37). SBS9, который приписывается полимеразе η и традиционно ассоциируется с раком кожи, лейкемией и лимфомой, был обнаружен в случаях A и B (36).В одном случае (случай G) имелись признаки SBS3, который связан с нарушением репарации двухцепочечного разрыва ДНК путем гомологичной рекомбинации и связан как с зародышевой, так и с соматической мутациями в BRCA1 и BRCA2 , однако мы обнаружили только единственная мутация BRCA2 в нашей когорте в случае B. Эта сигнатура связана с чувствительностью к химиотерапии на основе платины и ингибиторам PARP. Как и ожидалось, в случае MSI-H (случай H) были обнаружены признаки сигнатур SBS20 и SBS44, сигнатур, связанных с дефицитом MMR.Эти мутационные сигнатуры связаны с дефектом MMR ДНК и вызваны большим количеством вставок и делеций, а также поли- и мононуклеотидных повторов.

    Микробный анализ 10 случаев выявил присутствие видов Bacteroidetes , Firmicutes , Proteobacteria и Actinobacteria во всех образцах. Особый интерес представляло присутствие вида Fusobacteria , обнаруженное во всех случаях, и особенно присутствие F.nucleatum обнаружен во всех образцах, кроме образца нормальной ткани из случая A. Обилие Fusobacteria в целом было выше в образцах опухолей по сравнению с нормальными образцами в нашей когорте. Исследование Dharmani et al. продемонстрировали, как инфицирование F. nucleatum клеток толстой кишки может стимулировать выработку MUC2 муцина и фактора некроза опухоли альфа (TNFα) за счет повышенной экспрессии генов (37). Повышенная экспрессия MUC2 обнаруживается в большинстве муцинозных CRC, а также повышенное содержание F.nucleatum может играть некоторую роль в дифференциации опухолей на муцинозный подтип (32, 34, 38, 39). Было показано, что F. nucleatum также способен способствовать развитию злокачественных новообразований в результате воспаления, вызывая окислительный стресс в эпителиальных и стромальных клетках, что приводит к повреждению ДНК (37, 40–43). Кроме того, известно, что F. nucleatum связан с раком MSI-H, раком с гиперметилированием MLh2 , раком с фенотипом CpG-островков (CIMP) и раком с плохим прогнозом (44).Фланаган и др. продемонстрировали, как уровни F. nucleatum более распространены в ткани колоректальной аденокарциномы NOS по сравнению с нормальной тканью, они также показали, что у пациентов с низким уровнем бактерий общая выживаемость значительно выше по сравнению с пациентами с умеренными и высокими уровнями (45) . Доля F. nucleatum высоких случаев в CRC постепенно увеличивается от прямой кишки к слепой кишке, аналогично муцинозной гистологии. Это делает наш вывод обильных количеств F.nucleatum в большинстве наших образцов является уместным открытием и подтверждает связь между F. nucleatum и муцинозными CRC (46–48). Было также показано, что F. nucleatum способствует химиорезистентности при колоректальном раке путем модулирования аутофагии (49), и это поднимает важный вопрос о том, можно ли улучшить исходы для пациентов с КРР путем эрадикации F. nucleatum. Буллман и др. продемонстрировали, что лечение метронидазолом Fusobacteria-, колонизированных ксенотрансплантатами пациентов (PDX) у мышей, уменьшало рост и пролиферацию опухоли in vivo , а также снижало нагрузку Fusobacterium (50).Очевидно, что существуют возможности для дальнейших исследований, посвященных влиянию снижения нагрузки Fusobacterium у пациентов с муцинозным КРР, чтобы выявить любую потенциальную связь с антимикробной терапией и реакцией на химиолучевую терапию, а также прогноз.

    Быстро растущее число секвенируемых геномов помогает идентифицировать молекулярные механизмы, участвующие в широком спектре раковых и доброкачественных заболеваний (51). В настоящее время очевидно, что раковые образования, которые кажутся морфологически похожими, часто сильно различаются на геномном уровне.Эти геномные различия влияют на поведение опухоли, ее реакцию на лечение и общий прогноз для отдельного пациента. Использование данных секвенирования в клинической практике все еще находится в зачаточном состоянии, особенно в условиях CRC, где мутации в RAS и BRAF , а также статус MMR/MSI являются биомаркерами, которые преимущественно используются при принятии решения о адъювантном лечении. стратегии для пациентов с метастазами. В настоящее время почти все пациенты проходят одни и те же протоколы неоадъювантной и адъювантной терапии, рекомендованные международными рекомендациями по передовой практике (52–56).Есть надежда, что использование секвенирования следующего поколения (NGS) позволит разделить пациентов на разные терапевтические и прогностические группы, чтобы пациентам предлагались только те виды лечения, которые им необходимы и на которые они, вероятно, реагируют. В будущем возможно, что дополнительные образцы, взятые во время биопсии, могут быть отправлены для WGS, секвенирования всего экзома или секвенирования целевой панели генов и объединены с анализом экспрессии генов. Результаты этих исследований могут быть использованы при принятии решения о целесообразности проведения неоадъювантного лечения, а также для определения оптимальной схемы лечения.Например, было показано, что инактивирующие мутации и сниженная экспрессия тимидинфосфорилазы связаны с нарушением ответа на 5-фторурацил (5-ФУ) (57), и если эти особенности будут выявлены в опухоли, 5-ФУ можно будет заменить альтернативным препаратом. для повышения шансов вызвать радиочувствительность опухоли.

    Основным ограничением этого исследования является небольшое количество пациентов, которые были проанализированы, и наши результаты потребуют подтверждения в большей когорте. Небольшое количество случаев связано с тем, что этот гистологический подтип редко встречается в прямой кишке, кроме того, образцы из биобанков часто имеют низкое качество из-за огромного количества муцина и относительной бесклеточности этих опухолей.Кроме того, из-за ограниченного количества доступной опухолевой ДНК и низкого количества и качества выделенной РНК было невозможно провести профилирование экспрессии генов или другие эксперименты, такие как анализ метилирования. Тем не менее, насколько нам известно, в настоящее время это крупнейшее исследование WGS муцинозных ректальных опухолей; в настоящее время в базу данных TCGA включено только 5 случаев муцинозной аденокарциномы прямой кишки. Еще одним ограничением является неоднородность источника ткани: некоторые образцы взяты из биопсии до лечения, а другие – из резекционных образцов, два из которых подвергались химиолучевой терапии (случай H и случай I), поскольку не было свежезамороженной ткани, доступной из предварительная биопсия для секвенирования.В обоих случаях было мало признаков регрессии опухоли в образце резекции после лечения, и не было заметных геномных изменений, связанных с лечением. В недавней публикации Pich et al. выявили мутационные следы нескольких методов лечения рака, однако среднее воздействие химиотерапии в их когорте составило 21 неделю, в то время как два случая в нашем исследовании получали только 6 недель химиолучевой терапии (58). К сожалению, не было сопоставленных образцов до и после лечения ни для одного случая, поэтому анализ влияния химиолучевой терапии на геномику опухоли был невозможен.

    В будущем мы предполагаем, что секвенирование геномов рака после лечения, вероятно, потребуется проводить на опухолях пациентов, у которых заболевание прогрессирует во время лечения, чтобы идентифицировать недавно приобретенные соматические мутации и попытаться решить, какие терапевтические стратегии могут быть наиболее эффективными. разобраться с прогрессом.

    Заключение

    Муцинозная аденокарцинома прямой кишки представляет собой морфологически обособленный подтип, связанный с нарушением ответа на химиолучевую терапию и неблагоприятным прогнозом.Мы представляем всестороннее геномное профилирование 10 случаев и продемонстрировали разнообразную геномную природу в пределах этого гистологического подтипа. Муцинозные опухоли прямой кишки с большей вероятностью представляют собой MSI-H, мутации BRAF и KRAS , что потенциально может привести к нарушению ответа на цитотоксическую химиотерапию и ингибиторы EGFR , хотя это только гипотеза, которую необходимо подтвердить проспективно с помощью гораздо большая когорта. У них также повышена частота мутаций в гене MUC16 , однако значение этого требует дальнейшего изучения.Они также, по-видимому, имеют большое количество F. nucleatum , анаэробных бактерий, которые сами по себе связаны с химиорезистентностью и плохим прогнозом. Секвенирование генома рака из этих опухолей может позволить заранее рассмотреть более подходящие варианты лечения и потенциально улучшить результаты. Потенциальное использование противомикробной терапии в этой когорте нуждается в дальнейшем изучении.

    Заявление о доступности данных

    Наборы данных, представленные в этом исследовании, можно найти в онлайн-репозиториях.Названия репозиториев/репозиториев и регистрационные номера можно найти ниже: Европейский архив геномов и феномов (https://ega-archive.org/ – ID проекта: EGAC00001001585).

    Заявление об этике

    Исследования с участием людей были рассмотрены и одобрены Комитетом по этике исследований больницы Бомонт. Пациенты/участники предоставили письменное информированное согласие на участие в этом исследовании.

    Вклад авторов

    SF, JB и JP: изучить концепцию и дизайн.IR, EO’C, MF, EK, JB и SF: учебные материалы. ИК: сбор данных. ВТ и СФ: биоинформатический анализ. IR, VT и SF: статистический анализ. Все авторы: подготовка рукописи и рецензирование.

    Финансирование

    Финансирование этого проекта было предоставлено Фондом колоректальных исследований больницы Бомонт и Научным фондом Ирландии (15/ERACSM/3268).

    Конфликт интересов

    Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

    Благодарности

    Мы хотели бы поблагодарить Ирландский центр высокопроизводительных вычислений (https://www.ichec.ie/) за использование инфраструктуры высокопроизводительных вычислений.

    Дополнительный материал

    Дополнительный материал к этой статье можно найти в Интернете по адресу: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fonc.2020.01682/full#supplementary-material

    .

    РИСУНОК S1 | Изменения количества копий для десяти геномов муцинозного рака прямой кишки. Ландшафт генома показывает частоту изменений числа копий, оцененную с помощью полногеномного секвенирования для всех случаев A, B, C, D, E, F, G, H, I и J.Координаты по оси x представляют положения вдоль генома, а вертикальные полосы указывают границы между хромосомами. Ось и представляет процент образцов с оценочным отношением числа копий log2 выше порогового значения 0,05 (прирост) красным цветом и ниже порогового значения -0,05 (потеря) синим цветом.

    ТАБЛИЦА S1 | Численность Fusobacteria (уровень типа).

    ТАБЛИЦА S2 | Численность F. nucleatum (видовой уровень).

    Сноски

      Каталожные номера

      1. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Глобальная онкологическая статистика 2018: GLOBOCAN оценивает заболеваемость и смертность во всем мире для 36 видов рака в 185 странах. CA Рак J Clin. (2018) 68: 394–424. doi: 10.3322/caac.21492

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      3. Маккарти К., Пирсон К., Фултон Р., Хьюитт Дж.Предоперационная химиолучевая терапия при неметастатическом местно-распространенном раке прямой кишки. Кокрановская система базы данных, ред. (2012 г.) 12:Cd008368.

      Академия Google

      4. Sauer R, Becker H, Hohenberger W, Rodel C, Wittekind C, Fietkau R, et al. Предоперационная и послеоперационная химиолучевая терапия рака прямой кишки. New Engl J Med. (2004) 351:1731–40.

      Академия Google

      5. Sauer R, Liersch T, Merkel S, Fietkau R, Hohenberger W, Hess C, et al.Предоперационная и послеоперационная химиолучевая терапия местно-распространенного рака прямой кишки: результаты немецкого рандомизированного исследования III фазы CAO/ARO/AIO-94 после медианы наблюдения 11 лет. J Клин Онкол. (2012) 30:1926–33. doi: 10.1200/jco.2011.40.1836

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      6. Janjan NA, Crane CN, Feig BW, Cleary K, Dubrow R, Curley SA, et al. Проспективное исследование предоперационной сопутствующей буст-лучевой терапии с непрерывной инфузией 5-фторурацила при местно-распространенном раке прямой кишки. Int J Radiat Oncol Biol Phys. (2000) 47:713–8.

      Академия Google

      7. Grann A, Minsky BD, Cohen AM, Saltz L, Guillem JG, Paty PB, et al. Предварительные результаты предоперационной терапии 5-фторурацилом, низкими дозами лейковорина и сопутствующей лучевой терапии при клинически резектабельном раке прямой кишки T3. Болезни прямой кишки. (1997) 40:515–22. дои: 10.1007/bf02055370

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      8. Souliers D, Greer W, Magliocco AM, Huntsman D, Young S, Tsao MS, et al.Тестирование мутации KRAS при лечении метастатического колоректального рака анти-EGFR-терапией. Карр Онкол (Торонто, Онтарио). (2010) 17 (Приложение 1): S31–40.

      Академия Google

      9. Саймондс Д.А., Викери А.Л. Муцинозный рак толстой и прямой кишки. Рак. (1976) 37:1891–900. doi: 10.1002/1097-0142(197604)37:4<1891::aid-cncr2820370439>3.0.co;2-z

      Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

      10. Hyngstrom JR, Hu CY, Xing Y, You YN, Feig BW, Skibber JM, et al.Клиникопатология и исходы муцинозной и перстневидной колоректальной аденокарциномы: анализ из Национальной базы данных по раку. Энн Сур Онкол. (2012) 19:2814–21. doi: 10.1245/s10434-012-2321-7

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      11. МакКоули Н., Клэнси С., О’Нил Б.Д., Дизи Дж., Макнамара Д.А., Берк Дж.П. Муцинозная аденокарцинома прямой кишки связана с плохим ответом на неоадъювантную химиолучевую терапию: систематический обзор и метаанализ. Болезни прямой кишки. (2016) 59:1200–8. doi: 10.1097/dcr.0000000000000635

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      12. Рейнольдс И.С., Ферни С.Дж., Кей Э.В., Макнамара Д.А., Прен Дж.Х.М., Берк Дж.П. Метаанализ молекулярных ассоциаций муцинозного колоректального рака. Бр.Дж. Хирургия. (2019) 106: 682–91. doi: 10.1002/bjs.11142

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      13. Nagtegaal ID, Odze RD, Klimstra D, Paradis V, Rugge M, Schirmacher P, et al.Классификация ВОЗ опухолей органов пищеварения 2019 г. Гистопатология. (2020) 76: 182–8. doi: 10.1111/his.13975

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      14. Mancini R, Pattaro G, Diodoro MG, Sperduti I, Garufi C, Stigliano V, et al. Степень регрессии опухоли после неоадъювантной химиолучевой терапии и операции по поводу рака нижней части прямой кишки оценивалась с помощью анализа множественных соответствий: минимум десять лет наблюдения. Clin Колоректальный рак. (2018) 17:e13–9.doi: 10.1016/j.clcc.2017.06.004

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      16. Сондерс К.Т., Вонг В.С., Свами С., Бек Дж., Мюррей Л.Дж., Читам Р.К. Стрелка: точный соматический вызов малых вариантов из секвенированных пар опухолевых и нормальных образцов. Биоинформатика (Оксфорд, Англия). (2012) 28:1811–7. doi: 10.1093/биоинформатика/bts271

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      17. McLaren W, Gil L, Hunt SE, Riat HS, Ritchie GR, Thormann A, et al.Предиктор эффекта варианта ансамбля. Геном Биол. (2016) 17:122.

      Академия Google

      18. Рауш Т., Цихнер Т., Шлаттль А., Штутц А.М., Бенеш В., Корбель Дж.О. DELLY: обнаружение структурных вариантов с помощью интегрированного анализа парных концов и раздельного чтения. Биоинформатика (Оксфорд, Англия). (2012) 28:i333–9. doi: 10.1093/биоинформатика/bts378

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      19. Шэнь Р., Сешан В.Е. FACETS: инструмент анализа аллель-специфического числа копий и клональной гетерогенности для высокопроизводительного секвенирования ДНК. Рез. нуклеиновых кислот. (2016) 44:e131. doi: 10.1093/нар/gkw520

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      20. Nilsen G, Liestol K, Van Loo P, Moen Vollan HK, Eide MB, Rueda OM, et al. Число копий: эффективные алгоритмы для одно- и многодорожечной сегментации числа копий. Геномика BMC. (2012) 13:591. дои: 10.1186/1471-2164-13-591

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      21. Mayakonda A, Lin DC, Assenov Y, Plass C, Koeffler HP.Maftools: эффективный и всесторонний анализ соматических вариантов рака. Рез. генома. (2018) 28:1747–56. doi: 10.1101/гр.239244.118

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      23. Wang H, Liang L, Fang JY, Xu J. Изменения числа копий соматических генов при колоректальном раке: новые поиски факторов, вызывающих рак, и биомаркеров. Онкоген. (2016) 35:2011–9. doi: 10.1038/onc.2015.304

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      24.Rosenthal R, McGranahan N, Herrero J, Taylor BS, Swanton C. DeconstructSigs: определение мутационных процессов в отдельных опухолях позволяет различать недостатки репарации ДНК и закономерности эволюции карциномы. Геном Биол. (2016) 17:31.

      Академия Google

      25. Костич А.Д., Ожесина А.И., Педамаллу К.С., Юнг Дж., Верхаак Р.Г., Гетц Г. и соавт. PathSeq: программное обеспечение для идентификации или обнаружения микробов путем глубокого секвенирования тканей человека. Нац биотехнолог. (2011) 29:393–6. дои: 10.1038/нбт.1868

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      26. Shin US, Yu CS, Kim JH, Kim TW, Lim SB, Yoon SN, et al. Муцинозный рак прямой кишки: эффективность предоперационной химиолучевой терапии и прогноз. Энн Сур Онкол. (2011) 18:2232–9. doi: 10.1245/s10434-011-1612-8

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      27. Цю Х.З., Ву Б., Сяо Ю., Линь Г.Л. Сочетание дифференцировки и Т-стадии может предсказать резистентность к неоадъювантной терапии рака прямой кишки. Колорект Дис. (2011) 13:1353–60. doi: 10.1111/j.1463-1318.2011.02570.x

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      28. Grillo-Ruggieri F, Mantello G, Berardi R, Cardinali M, Fenu F, Iovini G, et al. Муцинозная ректальная аденокарцинома может быть связана со снижением стадии опухоли после предоперационной химиолучевой терапии. Рассечение прямой кишки. (2007) 50:1594–603. doi: 10.1007/s10350-007-9026-1

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      29.Сенгул Н., Векснер С.Д., Вудхаус С., Арригейн С., Сюй М., Ларах Дж.А. и др. Влияние лучевой терапии на различные гистопатологические типы рака прямой кишки. Колорект Дис. (2006) 8:283–8. doi: 10.1111/j.1463-1318.2005.00934.x

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      30. Глазго СК, Ю Дж., Карвалью Л.П., Шеннон В.Д., Флешман Дж.В., Маклеод Х.Л. Неблагоприятная экспрессия фармакологических маркеров при муцинозном колоректальном раке. Бр Дж Рак. (2005) 92:259–64.doi: 10.1038/sj.bjc.6602330

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      31. Рейнольдс И.С., О’Коннелл Э., Фихтнер М., Макнамара Д.А., Кей Э.В., Прен Дж.Х.М. и соавт. Муцинозная аденокарцинома является фармакогеномно отличным подтипом колоректального рака. Pharmacogenom J. (2019) 20:524–32. doi: 10.1038/s41397-019-0137-6

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      32. Debunne H, Ceelen W. Муцинозная дифференцировка при колоректальном раке: молекулярные, гистологические и клинические аспекты. Acta Chirurg Belgica. (2013) 113:385–90. дои: 10.1080/00015458.2013.11680951

      Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

      33. Hugen N, Simons M, Halilovic A, van der Post RS, Bogers AJ, Marijnissen-van Zanten MA, et al. Молекулярный фон муцинозной карциномы за пределами MUC2. J Патол Клин Рез. (2015) 1:3–17. дои: 10.1002/cjp2.1

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      34. Luo C, Cen S, Ding G, Wu W. Муцинозная колоректальная аденокарцинома: клиническая патология и варианты лечения. Раковая община (Лондон, Англия). (2019) 39:13. doi: 10.1186/s40880-019-0361-0

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      35. Сонг Г.А., Дэн Г., Белл И., Какар С., Шлейзенгер М.Х., Ким Ю.С. Муцинозные карциномы толстой кишки имеют различные молекулярно-генетические характеристики. Int J Oncol. (2005) 26:745–50.

      Академия Google

      36. Рогозин И.Б., Гончаренко А., Лада А.Г., Де С., Юрченко В., Нудельман Г. и соавт. Сигнатуры мутаций ДНК-полимеразы эта обнаруживаются при различных типах рака. Клеточный цикл (Georgetown Tex). (2018) 17:348–55. дои: 10.1080/15384101.2017.1404208

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      37. Dharmani P, Strauss J, Ambrose C, Allen-Vercoe E, Chadee K. Fusobacterium nucleatum инфекция клеток толстой кишки стимулирует муцин MUC2 и фактор некроза опухоли альфа. Заразить иммунн. (2011) 79:2597–607. doi: 10.1128/iai.05118-11

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      38.Каспржак А., Сиодла Э., Анджеевска М., Шмея Дж., Серашек-Ярош А., Кофта С. и соавт. Дифференциальная экспрессия муцина 1 и муцина 2 при колоректальном раке. Мир J Гастроэнтерол. (2018) 24:4164–77. дои: 10.3748/wjg.v24.i36.4164

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      39. Walsh MD, Clendenning M, Williamson E, Pearson SA, Walters RJ, Nagler B, et al. Экспрессия муцинов MUC2, MUC5AC, MUC5B и MUC6 при колоректальном раке и их связь с фенотипом метилатора CpG-островков. Модерн Патол. (2013) 26:1642–56. doi: 10.1038/modpathol.2013.101

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      40. Костич А.Д., Чун Э., Робертсон Л., Гликман Дж.Н., Галлини К.А., Мишо М. и соавт. Fusobacterium nucleatum потенцирует онкогенез кишечника и модулирует иммунное к опухоли микроокружение. Микроб-хозяин клетки. (2013) 14:207–15. doi: 10.1016/j.chom.2013.07.007

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      41.Тахара Т., Ямамото Э., Судзуки Х., Маруяма Р., Чанг В., Гаррига Дж. и др. Fusobacterium во флоре толстой кишки и молекулярные особенности колоректальной карциномы. Рак Res. (2014) 74:1311–8. doi: 10.1158/0008-5472.can-13-1865

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      42. Гривенников С.И., Ван К., Муцида Д., Стюарт К.А., Шнабл Б., Яух Д. и соавт. Дефекты барьера, связанные с аденомой, и микробные продукты стимулируют IL-23/IL-17-опосредованный рост опухоли. Природа. (2012) 491:254–8. doi: 10.1038/nature11465

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      43. Mima K, Nishihara R, Qian ZR, Cao Y, Sukawa Y, Nowak JA, et al. Fusobacterium nucleatum в ткани колоректальной карциномы и прогноз пациента. Гут. (2016) 65:1973–80.

      Академия Google

      44. Zhou Z, Chen J, Yao H, Hu H. Fusobacterium и колоректальный рак. Фронт Онкол. (2018) 8:371.

      Академия Google

      45.Фланаган Л., Шмид Дж., Эберт М., Соучек П., Куницка Т., Лиска В. и др. Fusobacterium nucleatum ассоциируется со стадиями развития колоректальной неоплазии, колоректального рака и исходом заболевания. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. (2014) 33:1381–90. doi: 10.1007/s10096-014-2081-3

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      46. Mima K, Cao Y, Chan AT, Qian ZR, Nowak JA, Masugi Y, et al. Fusobacterium nucleatum в ткани колоректального рака в зависимости от локализации опухоли. Клин Транс Гастроэнтерол. (2016) 7:e200.

      Академия Google

      47. Ямаути М., Морикава Т., Кучиба А., Имамура Ю., Цянь З.Р., Нишихара Р. и соавт. Оценка молекулярных особенностей колоректального рака вдоль участков кишечника ставит под сомнение концепцию четкой дихотомии проксимального и дистального колоректального отдела. Гут. (2012) 61:847–54. doi: 10.1136/gutjnl-2011-300865

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      48. Phipps AI, Limburg PJ, Baron JA, Burnett-Hartman AN, Weisenberger DJ, Laird PW, et al.Связь между молекулярными подтипами колоректального рака и выживаемостью пациентов. Гастроэнтерология (2015) 148:77–87.e2. doi: 10.1053/j.gastro.2014.09.038

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      49. Yu T, Guo F, Yu Y, Sun T, Ma D, Han J, et al. Fusobacterium nucleatum способствует химиорезистентности к колоректальному раку путем модулирования аутофагии. Сотовый. (2017) 170:548–63.e16.

      Академия Google

      50.Буллман С., Педамаллу С.С., Сичинска Э., Клэнси Т.Э., Чжан С., Цай Д. и др. Анализ персистенции Fusobacterium и ответа на антибиотики при колоректальном раке. Science (Нью-Йорк, штат Нью-Йорк). (2017) 358:1443–8.

      Академия Google

      52. Glynne-Jones R, Wyrwicz L, Tiret E, Brown G, Rodel C, Cervantes A, et al. Рак прямой кишки: клинические рекомендации ESMO по диагностике, лечению и последующему наблюдению. Энн Онкол. (2017) 28 (Приложение 4):iv22–40. doi: 10.1093/annonc/mdx224

      Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

      53.Лабианка Р., Нордлингер Б., Беретта Г.Д., Москони С., Мандала М., Сервантес А. и др. Ранний рак толстой кишки: клинические рекомендации ESMO по диагностике, лечению и последующему наблюдению. Энн Онкол (2013) 24 (Приложение 6): vi64–72. doi: 10.1093/annonc/mdt354

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      54. Schmoll HJ, Van Cutsem E, Stein A, Valentini V, Glimelius B, Haustermans K, et al. Согласованные рекомендации ESMO по ведению пациентов с раком толстой и прямой кишки.персонализированный подход к принятию клинических решений. Энн Онкол. (2012) 23:2479–516. doi: 10.1093/annonc/mds236

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      55. Van Cutsem E, Cervantes A, Adam R, Sobrero A, Van Krieken JH, Aderka D, et al. Согласованные рекомендации ESMO по ведению пациентов с метастатическим колоректальным раком. Энн Онкол. (2016) 27:1386–422.

      Академия Google

      56. Ван Катсем Э., Сервантес А., Нордлингер Б., Арнольд Д.Метастатический колоректальный рак: клинические рекомендации ESMO по диагностике, лечению и последующему наблюдению. Энн Онкол. (2014) 25 (Приложение 3): iii1–9. doi: 10.1093/annonc/mdu260

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      57. Эврард А., Кук П., Чикколини Дж., Виан Л., Кано Дж.П. Повышенная цитотоксичность и эффект свидетеля 5-фторурацила и 5-дезокси-5-фторуридина в клетках колоректального рака человека, трансфицированных тимидинфосфорилазой. Бр Дж Рак. (1999) 80:1726–33. doi: 10.1038/sj.bjc.66

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      58. Pich O, Muinos F, Lolkema MP, Steeghs N, Gonzalez-Perez A, Lopez-Bigas N. Мутационные следы лечения рака. Нат Жене. (2019) 51:1732–40. doi: 10.1038/s41588-019-0525-5

      Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

      .

      Добавить комментарий

      Ваш адрес email не будет опубликован.