Печень на теле человека фото: D0 bf d0 b5 d1 87 d0 b5 d0 bd d1 8c d1 87 d0 b5 d0 bb d0 be d0 b2 d0 b5 d0 ba d0 b0 картинки, стоковые фото D0 bf d0 b5 d1 87 d0 b5 d0 bd d1 8c d1 87 d0 b5 d0 bb d0 be d0 b2 d0 b5 d0 ba d0 b0

Содержание

Клетки печени изменяются при дисфункции щитовидной железы

По данным Всемирной организации здравоохранения, заболевания щитовидной железы занимают второе место после сахарного диабета среди всех эндокринных (гормональных) нарушений, от которых страдают люди на Земле. Причем как избыточная (гипертиреоз, тиреотоксикоз), так и недостаточная (гипотиреоз) функциональная активность щитовидной железы приводит к серьезным изменениям в организме. Гипертиреоз – клинический синдром, вызванный гиперфункцией щитовидной железы; при этом она увеличивается в размерах и вырабатывает большое количество тиреоидных гормонов, оказывающих токсическое влияние на организм. Избыток гормонов щитовидной железы в крови вызывает резкое ускорение обмена веществ и приводит к нарушениям функционирования внутренних органов и систем.

Фото: микрофотография участков гепатоцита крысы в контроле (А) и при гипертиреозе (В). Шкала 0,5 µm. Источник: ИТЭБ РАН

Несмотря на длительную историю изучения патологий щитовидной железы, в их диагностике и лечении остается много вопросов. Исследование механизмов того, как эти патологии развиваются, может помочь нам понять процессы, которые лежат в основе нарушения обменов в организме, и поиску новых мишеней для их коррекции.

Фото: микрофотография митохондрий печени крысы при гипертиреозе. Ламеллярные структуры показаны стрелками. Шкала 0,5 µm. Источник: ИТЭБ РАН

Коллектив авторов под руководством доктора биологических наук Галины Мироновой из ИТЭБ РАН исследовали структурно-функциональные особенности ткани печени крыс при экспериментальном гипертиреозе. С помощью электронного микроскопа ученые обнаружили, что при введении подопытным животным избытка гормона тироксина, моделирующего гипертиреоз, наблюдается патологические изменения в ультраструктуре главных энергетических станций клеток — митохондрий. Они обнаружили, что 58% митохондрий в ткани печени крыс находятся в набухшем состоянии (имеют больший размер и менее плотный матрикс), по сравнению с митохондриями печени крыс контрольной группы.

«На данной экспериментальной модели гипертиреоза в митохондриях печени крыс нами впервые были обнаружены необычные мембранные структуры, названные ламеллярными тельцами, находящимися на разных стадиях своего развития: от образования до высвобождения из органелл», — рассказывает Миронова.

Этих ламеллярных структур, которые образуются из внутренней мембраны митохондрий, нет ни в ткани сердца, ни в мозге. Исследователи полагают, что они, вероятно, сформировались для выведения ненужных или токсичных продуктов катаболизма. Поскольку клетки печени отвечают за систему фильтрации и обезвреживания организма от различных токсических агентов, ученые предположили, что наблюдаемые структуры могут быть вовлечены в механизм выброса продуктов распада, то есть очищения организма. Состав и структура ламеллярных телец, а также их функциональная роль в митохондриях печени при гипертиреоидном состоянии организма требуют дальнейшего изучения.

причины появления, при каких заболеваниях возникает, диагностика и способы лечения

ВАЖНО!

Информацию из данного раздела нельзя использовать для самодиагностики и самолечения. В случае боли или иного обострения заболевания диагностические исследования должен назначать только лечащий врач. Для постановки диагноза и правильного назначения лечения следует обращаться к Вашему лечащему врачу.


Гипергидроз: причины появления, при каких заболеваниях возникает, диагностика и способы лечения.

Определение

Гипергидрозом называют повышенное потоотделение, возникающее время от времени или присутствующее постоянно. На теле человека находится от двух до пяти миллионов потовых желез – больше всего в подмышечных впадинах, на ладонях, стопах.

Потоотделение – это физиологический процесс, необходимый для поддержания температуры тела.

Однако существует ряд состояний, при которых пот начинает выделяться слишком интенсивно, что свидетельствует об определенных дисфункциях и приносит значительный физический и психологический дискомфорт человеку. По данным статистики, около 3% людей обоих полов жалуются на гипергидроз.

Потоотделение контролируется вегетативной нервной системой, частью которой является парасимпатическая нервная система, – сбой в ее работе может быть как следствием других болезней, так и самостоятельным нарушением.

Разновидности гипергидроза

По локализации:

  1. Локальный гипергидроз – возникает в определенных частях тела – на ладонях, подошвах, в подмышечных впадинах, кожных складках, на лбу, над верхней губой.
  2. Генерализованный – повышенное потоотделение отмечается по всей поверхности тела, но заметнее всего в местах наибольшего скопления потовых желез.
В зависимости от причины выделяют:
  1. Первичный гипергидроз, когда повышенная потливость не связана с другими заболеваниями. Обычно проявляется еще в детском или подростковом возрасте.
  2. Вторичный гипергидроз – возникает на фоне других болезней.
По интенсивности:
  1. Легкий.
  2. Умеренный. 
  3. Тяжелый.
Возможные причины гипергидроза

Первичный гипергидроз – одна из самых частых причин повышенного потоотделения. В его основе – индивидуальные физиологические особенности организма.

С одной стороны, у людей с первичным гипергидрозом отмечается большее количество потовых желез, с другой – потовые железы более чувствительны к различным стимулирующим факторам, вызывающим потоотделение.

Обычно этот вид гипергидроза манифестирует еще в детстве и усиливается в подростковом возрасте. Данная патология носит наследственный характер и зачастую передается от одного из родителей. Степень выраженности может различаться от умеренной до очень сильной.

Вторичный генерализованный гипергидроз наблюдается при инфекционных заболеваниях в ответ на повышение температуры тела.

К резким скачкам температуры в течение суток могут приводить гнойные процессы в организме, например абсцессы, флегмоны, деструктивная пневмония.

Это тяжелые состояния, которые требуют госпитализации, а зачастую – хирургического лечения.

Обильное потоотделение может стать следствием хронических инфекций – туберкулеза, малярии, бруцеллеза и т.д.

Генерализованный гипергидроз отмечается при эндокринных патологиях – например, при повышении уровня гормонов щитовидной железы. Помимо этого, наблюдается потеря массы тела при нормальном аппетите, учащенное сердцебиение, эмоциональное возбуждение. На повышенное потоотделение часто жалуются больные сахарным диабетом – особенное внимание следует обращать на появление холодного липкого пота, что может свидетельствовать о резком падении уровня сахара в крови. Гормональные изменения в период беременности, при климаксе нередко сопровождаются гипергидрозом.

Для людей с онкологическими заболеваниями кроветворной системы характерна повышенная потливость, особенно в ночное время. Помимо этого у пациентов отсутствует аппетит, они худеют, присутствует выраженная усталость, температура тела может колебаться в пределах 37–38°С, могут увеличиваться одна или несколько групп лимфатических узлов.

Неврозы, панические атаки часто сопровождаются усиленным потоотделением.

При каких заболеваниях возникает гипергидроз?
  1. Острые вирусные или бактериальные инфекции.
  2. Хронические инфекции (туберкулез, малярия).
  3. Эндокринологические заболевания (сахарный диабет, гипертиреоз, феохромоцитома, акромегалия, карциноид).
  4. Сердечно-сосудистая недостаточность.
  5. Невроз, панические атаки.
  6. Ожирение.
  7. Неврологические заболевания (полинейропатия, сирингомиелия, синдром барабанной струны).
  8. Лимфомы.
К каким врачам обращаться при гипергидрозе

Поскольку гипергидроз может быть не только самостоятельным состоянием, но и симптомом других заболеваний, в первую очередь стоит обратиться к врачу-терапевту. После тщательного осмотра, сбора анамнеза, проведения лабораторных и инструментальных исследований может потребоваться консультация узких специалистов: эндокринолога, невролога, кардиолога, онколога, инфекциониста, дерматолога.

Диагностика и обследования при гипергидрозе

Степень распространения гипергидроза и его границы можно определить с помощью теста Минора. Нужно нанести 2% йодистый раствор на область, где отмечается повышенное потоотделение, дать высохнуть жидкости и посыпьте кожу крахмалом. При наличии чрезмерной потливости кожа приобретет фиолетовый, иногда черный оттенок.

Для уточнения диагноза врач назначает следующие обследования:

  1. Клинический анализ крови с развернутой лейкоцитарной формулой для выявления воспалительных процессов при различных инфекционно-вирусных заболеваниях.

Очистка печени. Все что вы хотели знать об очистке печени: советы и способы очистки

Печень — один из самых важных органов в теле человека, она несет ответственность за обмен веществ в организме, пищеварение, кроветворение. Помимо всех этих функций, печень представляет собой естественный фильтр, оберегающий человека от разнообразнейших отрицательных действий. Организм человека ежедневно подвергается влиянию загрязненной окружающей среды, вредной, нездоровой пищи, лекарственных препаратов – все это изнашивает печень, что приводит к различным хроническим заболеваниям. Забиваются желчные протоки и появляются воспалительные процессы, которые наносят удар и по абсолютно всем оставшимся системам и органам. Поэтому очень принципиально периодически проводить очищение печени. В нашей клинике эту важную оздоровительную процедуру проводят грамотные гастроэнтерологи, имеющие большой и неоценимый опыт работы.

Показания к осуществлению очищения печени:

  • присутствие хронических болезней желудочно-кишечного тракта;
  • неправильный режим питания;
  • понижение иммунитета;
  • болезни суставов и позвоночника;
  • излишнее употребление алкоголя;
  • излишний вес, ожирение.

Разумеется, вы можете помочь своей печени справиться с нагрузкой, перейдя на специальную лечебную диету с отказом от жирной пищи и алкоголя, но это очистит ее лишь частично. В полной мере здоровый образ жизни проявит свой эффект на вашем самочувствии и здоровье лишь после глубокой очистки печени.

Врачи клиники «Лад» после тщательного индивидуального обследования назначают каждому пациенту свой комплекс процедур и лечебных мероприятий оздоравливающих печень, а следственно – целый организм. Ведь последствия зашлакованости печени и ослабления ее функций разнообразны и малоприятны. Если не помогать этому органу, принимающему на себя основной удар различных отравляющих воздействий, можно спровоцировать целый «букет» всяческих заболеваний. Нарушения минерального и холестеринового обмена, кожные заболевания в виде экземы или псориаза, осложнение разных болезней сосудов и суставов, негативные изменения в составе крови – вот лишь некоторые из тревожных сигналов, которые подает больная печень.

Люди, с больной печенью, ежедневно испытывают массу неприятных и нездоровых симптомов: боли в суставах, усталость, головные боли, повышенное артериальное давление и стенокардия, нарушение менструального цикла у женщин и проблемы с потенцией у мужчин, затрудненное мочевыделение.

Не следует забывать и о желчном пузыре – из-за проблем с печенью в нем могут появляться камни и песок, а еще возникать воспалительные процессы.

Очищение печени – процесс очень серьезный, лучше не проводить его кустарными способами, так как любое из комплекса лечебных процедур может иметь определенные противопоказания, и непрофессиональный подход может нанести вред здоровью. Отлично подготовленные и понимающие все нюансы доктора клиники «Лад» порекомендуют вам персональную здоровую диету и правильный режим, так как к процедуре очищения печени необходимо должным образом подготовиться. Как правило, для полноценного результата предварительно рекомендуется провести комплексную очистку кишечного тракта.

Любую из процедур очистительного комплекса лучше проводить под чутким наблюдением врача, чтоб они возымели надлежащий эффект.

Для того, чтобы добиться максимального результата от курса процедур по очищению печени, следует провести его некоторое количество раз – согласно рекомендациям вашего лечащего врача.

После окончания комплекса процедур по очищению печени, вы получите подробные рекомендации по правильному питанию и образу жизни, при соблюдении которых обретенное после чистки превосходное самочувствие остается с вами навсегда.

Обратившись в клинику для очищения печени, вы вскоре ощутите себя заново родившимися. Ведь наши врачи, используя уникальные методики и современную аппаратуру, всесторонне обследуют вас и помогут восстановить вашу печень и смягчить последствия небрежного отношения к собственному здоровью — злоупотребления алкоголем, неправильного питания, бесконтрольного приема лекарственных препаратов. Тонус организма и иммунитет значительно повысятся, а каждый орган начнет работать полноценно.

Вы будете здоровы !

пройдите в нашей клинике уникальный

5 — 26-ти дневный курс интенсивного лечения,

Вернуться в рубрику А знаете ли Вы.

Задайте вопрос — вам ответят!

Написать на странице:

Гормон с волшебными свойствами – Наука – Коммерсантъ

Регулирование сна и жирового обмена, нормализация давления, противодействие стрессу — все это и еще многое считается областью ответственности гормона мелатонина. Как его нашли, как выяснили его функции и что делать, если мелатонина не хватает,— в этом материале.

«Красота — это королева, которая правит очень недолго»,— сказал Сократ, и только сейчас, через 2000 с лишним лет, мы наконец можем ему возразить.

В далеком 1953 году Аарон Б. Лернер — дерматолог из США, который занимался поиском лекарства от витилиго, обнаружил достаточно старую статью 1917 года в одном научном журнале. Статья была о том, что измельченные эпифизы коров, помещенные в банку с головастиками, в течение 30 минут вызывают обесцвечивание их кожи. Лернер с коллегами переработал 250 тыс. эпифизов коров и выделил вещество, названное им мелатонином. Это вещество вызывало обесцвечивание кожи лягушки при нанесении на кожу. В 1958 году Лернер установил структуру мелатонина.

Вот всего в нескольких коротких предложениях история открытия, хотя на самом деле это были годы упорной и тяжелой работы. Ведь содержание мелатонина в эпифизе ничтожно. И родилась легенда, связанная с названием. В награду за научный подвиг по переработке 250 тыс. эпифизов вещество получило названием «мелатонин» (от греч. melas — черный, tosos — труд).

Хотя есть и другая, но менее романтическая версия о созвучии названия с меланином — веществом, отвечающим за цвет кожи.

Открытие Лернера оказалось более важным, чем предполагал сам ученый. Спустя еще десять лет благодаря исследованиям биохимика Джулиуса Аксельрода было установлено, что эпифиз и его гормон мелатонин имеют самое прямое отношение к регуляции биологических ритмов. С тех пор начался и продолжается до сих пор невиданный «эпифизарный бум», буквально захлестнувший современную науку.

Вторая волна началась в 1974 году. Этот год считается началом эры изучения экстрапинеального (внеэпифизарного) мелатонина, поскольку именно в этом году русскими учеными Натаном Райхлиным и Игорем Кветным был обнаружен мелатонин в слизистой червеобразного отростка человека. В дальнейшем был доказан факт экстрапинеальной выработки этого индольного гормона.

Все дело в «волшебном пузырьке»

В настоящее время известно, что мелатонин (N-ацетил-5-метокситриптамин) — 5-метокси-N-ацетилированный дериват серотонина. Основным местом синтеза мелатонина является «волшебный пузырек» — эпифиз — нейроэндокринный орган человека и млекопитающих, обнаруживаемый у всех позвоночных животных. У холоднокровных позвоночных и у птиц эпифиз выполняет уже хорошо нам известную роль «третьего глаза», снабжая организм этих животных информацией о суточной и сезонной освещенности. А у млекопитающих и человека верхний мозговой придаток, «погребенный» под разросшимися полушариями и мощным черепом, потерял непосредственные афферентные и эфферентные связи с мозгом и превратился в железу внутренней секреции.

В результате чего внимание мировой науки к эпифизу было привлечено сравнительно недавно. Лишь с открытием мелатонина этот орган заинтересовал серьезных исследователей. До этого шишковидная железа размером с горошину по вине морфологов-эволюционистов считалась практически «рудиментарным третьим глазом», к тому же утратившим связь с остальным мозгом, а потому и не привлекала внимания ученых. «Она (пинеальная железа) лишена всякого физиологического значения и представляет рудимент, пестротой своего морфологического состава уже в норме являющийся тератоидным образованием»,— писал известный патофизиолог Александр Богомолец в своем труде «Кризис эндокринологии» в 1927 году.

Между тем человечеству известен эпифиз более 2000 лет, и в прошлом, как ни странно, несмотря на свои чрезвычайно малые размеры, к нему относились весьма уважительно. Древнеиндийские философы считали эпифиз органом размышлений о перевоплощении души и телепатии, древнегреческие принимали шишковидную железу за клапан, регулирующий количество души, или структуру, необходимую для установления душевного равновесия.

Считается, что шишковидную железу впервые описал александрийский врач Герофил за 300 лет до н. э., а свое название она получила от Галена (II век н. э.), которому форма железы напомнила сосновую шишку. В XVII веке Рене Декарт приписывал эпифизу роль «седалища души» и связывал его функции со зрением, что весьма интересно в свете современных знаний. Русский врач Юровский в 1695 году представил диссертацию о шишковидной железе, где рассматривал эпифиз как рудиментарный придаток мозга. Такое представление сохранялось на протяжении XVIII-XIX веков. Только в самом конце XIX века немецкий педиатр Хюбнер описал мальчика, отличавшегося преждевременным половым созреванием, у которого при посмертном вскрытии обнаружили опухоль эпифиза. А в начале XX века невролог Марбург предположил, что эпифиз выделяет какое-то вещество, угнетающее функции гипоталамуса и, как следствие, развитие репродуктивной системы.

Он такой один — гормон мелатонин

Мелатонин является единственным в своем роде гормоном фотопериодичности и выделяется эпифизом преимущественно ночью, так как его выделение угнетается импульсами, поступающими из сетчатки глаза, реагирующей на свет. Количество выработки его невелико — около 30 мкг в сутки. Концентрация гормона, минимальная днем (1–3 пг/мл), начинает возрастать за два часа до привычного времени сна. Теперь понятно, что появление «песка в глазах» вызвано биологическими механизмами, а совсем не работой сказочного Песочного человечка, или Оле-Лукойе, который сыплет детям в глаза волшебный песок, чтобы те засыпали.

Ночью концентрация мелатонина в крови в пять-десять раз выше и достигает своего пика к двум часам ночи, затем его количество снижается к семи часам утра и до вечера остается очень низким. Секреция строго подчинена суточному ритму, и порядка 70% мелатонина синтезируется ночью.

Вот почему такое долгое время этот гормон был невидимкой! Ведь на свету обнаружить его в крови просто невозможно. Взятие крови на определение концентрации мелатонина в сыворотке должно проводиться в полной темноте у спящего пациента при красном свете и в два часа ночи.

Существует изменение синтеза мелатонина и по сезонам. Уровень мелатонина в крови у человека минимален в период с мая по июль, то есть в период максимальной продолжительности светового дня и освещенности. В эти же месяцы максимального значения достигает амплитуда между минимальным (дневным) и максимальным (ночным) уровнями мелатонина в течение суток. Видимо, именно с этим связаны сезонные изменения общей гормональной активности и эмоционального состояния человека — например, сезонные депрессии.

С возрастом выработка мелатонина уменьшается. Более того, пик ночного уровня мелатонина в сыворотке крови менее выражен в преклонном возрасте.

В первые три-шесть месяцев жизни у младенцев практически не вырабатывается свой мелатонин, этот гормон ребенок получает с молоком матери. Понятно, что не в одной даже очень адаптированной детской молочной смеси мелатонин не присутствует, а на гармоничный и быстрый рост в первый год жизни ребенка он сильно оказывает влияние. Поэтому так важно, чтобы и ребенок, и мама спали в темноте, ведь от этого зависит, попадет ли в детский организм нужное количество мелатонина и начнет ли вовремя функционировать пинеальная железа. У человека эпифиз достигает максимального развития к шести-семи годам жизни, и максимальная общая секреция мелатонина наблюдается как раз в том же возрасте, после чего, несмотря на продолжающееся функционирование, начинается возрастная инволюция эпифиза. К периоду полового созревания размеры эпифиза обычно уменьшаются и концентрация мелатонина в несколько раз снижается.

Для каждого человека «мелатониновая кривая» достаточно индивидуальна и имеет отличия у разных людей. Причем значимое уменьшение выработки мелатонина у большинства начинается после 40 лет. С возрастом в тканях эпифиза увеличивается отложение фосфатных и карбонатных солей в виде слоистых шариков, так называемый «мозговой песок». В результате эпифиз становится действительно похожим на еловую шишку, от которой он и получил свое название — пинеальная железа. В то время у долгожителей отмечен достаточно высокий уровень этого мелатонина в крови.

Другим источником мелатонина являются клетки APUD-системы. Вырабатываемый ими мелатонин действует непосредственно в месте образования. Является ли этот путь синтеза гормона фотозависимым или нет, все еще требует уточнения. Выработка экстрапинеального мелатонина происходит в сетчатке глаза, слизистой оболочке и подслизистом слое ЖКТ, мозжечке, легких, печени, почках, надпочечниках, тимусе, щитовидной и поджелудочной железах, желчном пузыре, внутреннем ухе, яичниках, каротидном теле, плаценте, эндометрии, а также гардериановой железе, редуцированной у человека и многих млекопитающих. Кроме того, мелатонин обнаружен в эозинофилах, тромбоцитах, клетках-киллерах, гистиоцитах и в клетках эндотелия. Что интересно, это вещество обнаружено даже у одноклеточных организмов и растений.

Синтез мелатонина эпифизом регулируется фотонами света и усиливается в темное время суток. Из триптофана под действием фермента образуется 5-гидрокситриптофан, из которого при помощи другого фермента образуется серотонин. Если в этот момент свет включен, то синтез останавливается на этом этапе. И организм получает серотонин. А происходит это так: при воздействии света на сетчатку глаза электрический импульс посылается в супрахиазматическое ядро головного мозга, далее посредством норадренергических связей происходит угнетение синтеза на этом этапе, а также и угнетение секреции мелатонина шишковидной железой. Если же данная реакция происходит в темноте, то в последующем происходит N-ацетилирование серотонина, затем О-метилирование, в результате чего и образуется мелатонин. Таким образом, волшебной палочкой при таком превращении является свет. Из триптофана (незаменимая аминокислота) как по велению волшебной палочки — света — может образовываться либо гормон темноты — мелатонин, либо гормон дня — серотонин.

Уровень гормона в крови зависит не только от возраста, но и от полноценности сна, температуры среды, воздействия электромагнитных полей, смены фаз менструального цикла, пола (у женщин уровень мелатонина в среднем на 25% выше, чем у мужчин).

Большая часть мелатонина плазмы (около 70%) связана с фракцией альбуминов. Период его полужизни в организме человека составляет 30–50 минут. Мелатонин биотрансформируется в печени (около 90%) системой ферментов, связанных с белком Р-450, а затем выводится из организма. Выделение гормона происходит через почки. При этом в моче найдены лишь следы неизмененного мелатонина. Гидроксилированные метаболиты мелатонина выделяются с мочой преимущественно в виде сульфатов, а в меньшей степени — в виде глюкуронидов. Выведение почками основного метаболита мелатонина 6-СОМТ соответствует концентрации мелатонина в сыворотке крови, по уровню экскреции которого с мочой можно косвенно судить об общем синтезе мелатонина в организме человека.

Молекула мелатонина небольших размеров высоколипофильна, преодолевает все тканевые барьеры, свободно проходит через клеточные мембраны. Мелатонин может воздействовать на внутриклеточные процессы, минуя систему рецепторов и сигнальных молекул, взаимодействуя с ядерными (ретиноидными) и мембранными рецепторами.

Впервые рецепторы к мелатонину были обнаружены в головном мозге и хвостатой артерии крыс. К настоящему времени у млекопитающих выделены и клонированы два вида рецепторов — MEL-1 и MEL-2. Рецепторы MEL-1 расположены в эндотелии сосудов, сердце, головном мозге, почках, сетчатке и периферических тканях и делятся на MEL-1A (в передней доли гипофиза, супрахиазматических ядрах гипоталамуса и в периферических органах), MEL-1B (в мозге, сетчатке, легких) и MEL-1C (их роль пока еще не ясна). Рецепторы MEL-2 изучены меньше и обнаружены на периферии. Число рецепторов зависит от возраста, физиологического состояния организма и циркадианного ритма мелатонина, а их чувствительность — от времени суток. С возрастом количество рецепторов уменьшается. Наибольшее количество рецепторов в головном мозге обнаружено в передней части гипофиза и супрахиазматических ядрах.

Управляй мечтой

Зачем нужен мелатонин? Ответ такой: чтобы управлять мечтой! Мечтой оставаться как можно дольше активной, красивой и молодой.

У мелатонина обнаружено столько полезных и нужных свойств, что наш организм не только не в состоянии от него отказаться, но и нуждается в нем ежедневно. Мелатонин устраняет бессонницу, сохраняет естественную структуру сна; адаптирует организм к перемене климатогеографических зон и быстрой смене часовых поясов; замедляет старение репродуктивной системы; нормализует циркадианные и циркануальные ритмы организма; оптимизирует когнитивную деятельность мозга и препятствует ее нарушениям, улучшает процессы восприятия; ослабляет тревожное поведение и чувство страха, оказывает антидепрессивный и антистрессовый эффект; оказывает стимулирующее влияние на жироуглеводный обмен; снижает энергетические затраты миокарда, ингибирует агрегацию тромбоцитов, нормализует кровяное давление; нормализует моторику, ритм и секреторную активность желудка; обладает иммуномодулирующим и антиоксидантным действием; замедляет процессы старения; регулирует работу эндокринной системы (щитовидная, поджелудочная, половые железы). Возможно, это еще не полный перечень «волшебных» свойств мелатонина, ученые все еще продолжают изучать «невидимку».

Изменим жизнь к лучшему

Если эпифиз называют «дирижером оркестра» эндокринной системы и биологическими часами организма, а мелатонин — «маятником биологических часов», то есть о чем задуматься.

Доподлинно известно, что проживание на Севере, сменная работа, Jet lag (трансмеридианные перелеты), постоянное освещение (свет ночью, или так называемое световое загрязнение), бессонница и социальный Jet lag (разница в ритме сон—бодрствование в течение недели) — это как раз те причины, которые приводят к нехватке мелатонина.

Чтобы как-то исправить дело, появился искусственный мелатонин — химический аналог естественного мелатонина, синтезируемый из аминокислот растительного происхождения. Почему искусственный мелатонин — растительный? Все просто: не надо издеваться над хомячками, морскими свинками или коровами, добывая из их эпифиза нужный гормон. Не надо тратить финансы на тщательную очистку биогенного препарата (от аллергенов, вирусов и белков-пирогенов). А известные теперь всем прионы? От них вообще избавиться невозможно. Поэтому полурастительный мелатонин гораздо более безопасный и дешевый.

Экзогенный мелатонин достаточно подробно исследован в качестве фармакологического агента. Это малотоксичное соединение с LD50 для лабораторных животных выше 800 мг/кг. У людей введение мелатонина в течение одного месяца до 6 г ежедневно не вызывало побочных эффектов. Прием физиологических доз препарата вызывает мягкий снотворный эффект, не изменяя структуры сна. Парентерально введенный гормон легко проникает через ГЭБ, быстро накапливается в ликворе и мозговой ткани. Максимальный уровень мелатонина обнаружен у крыс спустя один час в нужных отделах мозга. Появились препараты мелатонина впервые в США в 1993 году. И на сегодняшний день в разных странах выступают то как лекарственные препараты, то как биологическая пищевая добавка.

Разные лекарственные формы мелатонина продаются по всему миру, включая формы немедленного и замедленного высвобождения. Дозировки мелатонина тоже различны — от 0,3 мг до 5 мг. Самая распространенная дозировка — 3 мг. Но в настоящее время она считается достаточно большой, поскольку в несколько раз превышает физиологические нормы. Поэтому обычному человеку подходит 1/4 или 1/2 такой таблетки.

Самая часто употребляемая лекарственная форма мелатонина — это таблетки. Но в настоящее время кроме обычного мелатонина в таблетках с разной дозировкой выпускаются комбинированные препараты. Мелатонин может комбинироваться с витамином В6 (пиридоксин). Как известно, это единственный витамин, который способен проникать через гематоэнцефалический барьер, и он способствует переводу глютаминовой кислоты в ГАМК (а это тормозной медиатор в ЦНС). Также существуют комбинации с цинком и селеном. Производится масса спортивного питания с мелатонином. Кроме таблитированного существует мелатонин в капсулах, в микстурах, в виде назального спрея. Появились косметические средства по уходу за кожей с мелатонином (лосьоны, кремы, гели), которые оказывают антиоксидантное, увлажняющее и регенерирующее действие. При применении отмечается сокращение неглубоких морщин, восстановление эластичности и тонуса кожи. Регулярное применение, как показали исследования, предотвращает преждевременное старение эпидермиса. Отмечено также фотопротективное действие мелатонина при наружном применении (поглощает 27,17% лучей УФ-В и 12,29% лучей УФ-А). Возможно его использование и в комплексных косметологических программах, таких как контурная пластика, мезотерапия, инъекции ботулотоксина — для пролонгирования действия основной процедуры; в пред- и постпилинговом уходе. В эстетической хирургии и перманентном макияже мелатонин способствует быстрому восстановлению, препятствует развитию вторичной инфекции, повышает местный иммунитет.

На фармацевтическом рынке появился препарат мелатонина пролонгированного действия с продолжительностью восемь часов. Такое лекарство показано только людям старше 55 лет, и это понятно: поскольку все гормоны работают по принципу обратной отрицательной связи, то такое длительное нахождение экзогенного мелатонина в организме показано только тогда, когда имеет место возрастное снижение уровня этого гормона.

В настоящее время активно стали разрабатываться лекарственные препараты, влияющие на мелатониновые рецепторы, являющиеся аналогами мелатонина, но отличающиеся от него по химической структуре и чувствительностью к MT1 и MT2-рецепторам. Например, созданный и уже вошедший в практику препарат агомелатин является антидепрессантом. Агомелатин является уникальным препаратом, поскольку действует как селективный агонист MT1 и MT2-рецепторов и антагонист серотониновых (5-HT2B и 5-HT2C) рецепторов. В России данный препарат зарегистрирован. Еще два препарата — рамелтеон и тазимелтеон — позиционируются как новые препараты для лечения бессонницы и являются селективными агонистами мелатониновых рецепторов (МТ1 и МТ2). Тазимелтеон одобрен в США Food и Drug Administration для применения у полностью слепых пациентов с синдромом нарушения суточного цикла сна.

Подлинные секреты красоты

Как же определить, существует ли недостаток мелатонина в организме и необходим ли его дополнительный прием? Самый надежный способ — это измерить его содержание. Разработанные в настоящее время весьма чувствительные (от 0,5 пг/мл) методы определения этого гормона не только в плазме крови, но и в моче и слюне, делают его использование вполне возможным и обоснованным. Дозы, время и курс приема решаются в каждом случае индивидуально с обязательным учетом формы кривой мелатонина. Существуют уже специально разработанные схемы применения этого препарата в зависимости от вида заболевания, пола и возраста.

Если сон становится более поверхностным и беспокойным, если неправильный образ жизни нарушает цикл сон—бодрствование, если возникают проблемы со сном, вероятная причина — низкий уровень секреции мелатонина. В этом случае возможны два пути решения проблемы: сон в абсолютной темноте для полноценной выработки собственного мелатонина или прием экзогенного мелатонина при возрастном снижении выработки этого гормона. Соблюдение режима дня, достаточная световая экспозиция в дневные часы, время отхода ко сну до полуночи, продолжительный сон (семь-восемь часов) в полной темноте (плотные шторы на окнах; выключенные телевизор, компьютер, ночник; использование повязки на глаза для сна), потребление продуктов, богатых триптофаном (бананы, индейка, курица, сыр, орехи, семечки),— вот достаточно простые правила, которые позволяют сохранить секрецию мелатонина на должном физиологическом уровне.

По возможности желательно отказаться от ночного приема лекарств, снижающих уровень мелатонина (нестероидные противовоспалительные средства, b-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов, ингибиторы симпатической нервной системы, транквилизаторы), также снижают уровень мелатонина кофеин, никотин и алкоголь. Принимать в весенне-летний период витаминно-минеральные комплексы с витаминами В3 и В6, кальцием и магнием, которые повышают выработку мелатонина.

Тем же, кому все перечисленные меры не помогли, врачи рекомендуют препараты мелатонина, особенно в сезон белых ночей, при сменной работе или изменении часовых поясов. Несомненно, необходимы дальнейшие расширенные клинические испытания применения мелатонина или других препаратов, стимулирующих мелатониновые рецепторы или выработку эндогенного мелатонина, для расширения показаний, выработки оптимальных схем лечения в зависимости от причины, вызвавшей недостаток этого гормона.

Ирина Виноградова, доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой фармакологии, организации и экономики фармации, Петрозаводский государственный университет, медицинский институт

Исследование

VCU выявило истинное бремя жировой болезни печени, болезни, связанной с ожирением и диабетом

Исследование

VCU раскрывает истинное бремя жировой болезни печени — болезни, связанной с ожирением и диабетом

Исследование создает дорожную карту для будущих методов лечения неалкогольной жировой болезни печени, для которой нет одобренного лечения.

24.11.2021 00:00:00

24 ноября 2021 г. Фото: Гетти Изображений

Предоставлено К.Центр клинических и трансляционных исследований Кеннета и Дайан Райт

Многие считают, что только избыточное употребление алкоголя вызывает заболевания печени. Тем не менее, четверть взрослых во всем мире страдают неалкогольной жировой болезнью печени, состоянием, при котором избыток жира откладывается в печени. Это более тесно связано с ожирением и диабетом, чем употребление алкоголя.

При отсутствии лечения накопление жира в печени может вызвать воспаление, рубцевание (фиброз) и полномасштабный цирроз, который оставляет печень необратимой.Пациенты обычно диагностируются, когда заболевание прогрессирует, и трансплантация является единственным вариантом.

Национальное исследование под руководством исследователя Университета Содружества Вирджинии Аруна Саньяла, доктора медицинских наук, дает первую четкую картину истинных показателей исходов у людей с неалкогольной жировой болезнью печени и показывает, что люди с прогрессирующим рубцеванием печени, вызванным ожирением, диабетом и связанными с ними заболеваниями, умирают от болезни.

«Исследование подтверждает недавние рекомендации Американской диабетической ассоциации по началу скрининга заболеваний печени — чтобы сделать скрининг более массовым», — сказал Саньял, специалист по заболеваниям печени в VCU Health.

С скринингом приходит лечение

Исследование, опубликованное в Медицинском журнале Новой Англии, придает новую актуальность тестам на заболевания печени, особенно у пациентов с диабетом 2 типа, и создает дорожную карту для будущих методов лечения неалкогольной жировой болезни печени — методов лечения, которые могут предотвратить необходимость в пересадки печени. По состоянию на 1 ноября 2021 года более 11 000 человек находились в национальном списке ожидания донора печени.

«Исторически сложилось так, что многие врачи первичного звена и специалисты по диабету считали, что, поскольку корни болезни лежат в резистентности к инсулину, то, если мы лечим диабет, мы уже решаем проблему», — сказал Саньял, который также является профессор кафедры гастроэнтерологии, гепатологии и питания медицинского факультета VCU факультета внутренних болезней.«И это показывает, что… простое лечение диабета не помогает».

Препараты, которые останавливают или обращают вспять прогрессирование фиброза, могут спасти значительное количество жизней. Никакие лекарства не одобрены Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов для лечения неалкогольной жировой болезни печени или ее более поздней версии, неалкогольного стеатогепатита.

По оценкам, в США 2 миллиона человек живут с неалкогольным стеатогепатитом и 1,3 миллиона человек живут с фиброзом 3 и 4 стадии.Судя по показателям смертности, наблюдаемым в исследовании Саньяла, ежегодно умирает около 40 000 таких людей.

Исследования жировой болезни печени ведутся в VCU

Саньял изучал эти формы заболевания печени с середины 1990-х годов, когда он заметил, что у большего числа пациентов появляется жировая болезнь печени и не было алкогольного расстройства в анамнезе.

«Это было похоже на черный ящик без основанных на фактических данных указаний о том, как его искать, оценивать и управлять им. Об этом ничего не известно», — сказал он.«И однажды меня осенило, что у большинства пациентов, которых мы наблюдали, был диабет и высокое кровяное давление, и что это могло быть связано с резистентностью к инсулину».

Большая часть фундаментальной работы для этого исследования и многих исследований неалкогольной жировой болезни печени и неалкогольного стеатогепатита берет свое начало в VCU и в работе его клинических исследователей. Саньял является руководителем Центра клинических и трансляционных исследований К. Кеннета и Дайан Райт VCU, который финансировал и поддерживал его и другие исследования.

Неалкогольная жировая болезнь печени и неалкогольный стеатогепатит все еще являются недавно открытыми заболеваниями, добавил Саньял. «Все еще существуют огромные пробелы в знаниях и осведомленности — как в сообществе врачей, так и в обществе».

Исследование финансировалось Национальным институтом диабета, болезней органов пищеварения и почек при Национальных институтах здравоохранения, а несколько участвовавших в нем исследователей получили награды Национального центра развития трансляционной науки NIH.

 

Предоставлено К. Кеннетом и Дайан Райт Центр клинических и трансляционных исследований

Многие считают, что только избыточное употребление алкоголя вызывает заболевания печени. Тем не менее, четверть взрослых во всем мире страдают неалкогольной жировой болезнью печени, состоянием, при котором избыток жира откладывается в печени. Это более тесно связано с ожирением и диабетом, чем употребление алкоголя.

При отсутствии лечения накопление жира в печени может вызвать воспаление, рубцевание (фиброз) и полномасштабный цирроз, который оставляет печень необратимой.Пациенты обычно диагностируются, когда заболевание прогрессирует, и трансплантация является единственным вариантом.

Национальное исследование под руководством исследователя Университета Содружества Вирджинии Аруна Саньяла, доктора медицинских наук, дает первую четкую картину истинных показателей исходов у людей с неалкогольной жировой болезнью печени и показывает, что люди с прогрессирующим рубцеванием печени, вызванным ожирением, диабетом и связанными с ними заболеваниями, умирают от болезни.

«Исследование подтверждает недавние рекомендации Американской диабетической ассоциации по началу скрининга заболеваний печени — чтобы сделать скрининг более массовым», — сказал Саньял, специалист по заболеваниям печени в VCU Health.

С скринингом приходит лечение

Исследование, опубликованное в Медицинском журнале Новой Англии, придает новую актуальность тестам на заболевания печени, особенно у пациентов с диабетом 2 типа, и создает дорожную карту для будущих методов лечения неалкогольной жировой болезни печени — методов лечения, которые могут предотвратить необходимость в пересадки печени. По состоянию на 1 ноября 2021 года более 11 000 человек находились в национальном списке ожидания донора печени.

«Исторически сложилось так, что многие врачи первичного звена и специалисты по диабету считали, что, поскольку корни болезни лежат в резистентности к инсулину, то, если мы лечим диабет, мы уже решаем проблему», — сказал Саньял, который также является профессор кафедры гастроэнтерологии, гепатологии и питания медицинского факультета VCU факультета внутренних болезней.«И это показывает, что… простое лечение диабета не помогает».

Препараты, которые останавливают или обращают вспять прогрессирование фиброза, могут спасти значительное количество жизней. Никакие лекарства не одобрены Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов для лечения неалкогольной жировой болезни печени или ее более поздней версии, неалкогольного стеатогепатита.

По оценкам, в США 2 миллиона человек живут с неалкогольным стеатогепатитом и 1,3 миллиона человек живут с фиброзом 3 и 4 стадии.Судя по показателям смертности, наблюдаемым в исследовании Саньяла, ежегодно умирает около 40 000 таких людей.

Исследования жировой болезни печени ведутся в VCU

Саньял изучал эти формы заболевания печени с середины 1990-х годов, когда он заметил, что у большего числа пациентов появляется жировая болезнь печени и не было алкогольного расстройства в анамнезе.

«Это было похоже на черный ящик без основанных на фактических данных указаний о том, как его искать, оценивать и управлять им. Об этом ничего не известно», — сказал он.«И однажды меня осенило, что у большинства пациентов, которых мы наблюдали, был диабет и высокое кровяное давление, и что это могло быть связано с резистентностью к инсулину».

Большая часть фундаментальной работы для этого исследования и многих исследований неалкогольной жировой болезни печени и неалкогольного стеатогепатита берет свое начало в VCU и в работе его клинических исследователей. Саньял является руководителем Центра клинических и трансляционных исследований К. Кеннета и Дайан Райт VCU, который финансировал и поддерживал его и другие исследования.

Неалкогольная жировая болезнь печени и неалкогольный стеатогепатит все еще являются недавно открытыми заболеваниями, добавил Саньял. «Все еще существуют огромные пробелы в знаниях и осведомленности — как в сообществе врачей, так и в обществе».

Исследование финансировалось Национальным институтом диабета, болезней органов пищеварения и почек при Национальных институтах здравоохранения, а несколько участвовавших в нем исследователей получили награды Национального центра развития трансляционной науки NIH.

 

Изобилие фруктозы вредно для печени и сердца — Harvard Health Publications

Еще одна причина избегать продуктов с высоким содержанием сахара.

Организм человека обрабатывает глюкозу и фруктозу — самые распространенные сахара в нашем рационе — по-разному. Практически каждая клетка в организме может расщеплять глюкозу для получения энергии. Единственными, кто может обрабатывать фруктозу, являются клетки печени. То, что печень делает с фруктозой, особенно когда ее слишком много в рационе, имеет потенциально опасные последствия для печени, артерий и сердца.

Фруктоза, также называемая фруктовым сахаром, когда-то составляла незначительную часть нашего рациона. В начале 1900-х средний американец потреблял около 15 граммов фруктозы в день (около половины унции), в основном из фруктов и овощей. Сегодня мы получаем в среднем в четыре или пять раз больше, и почти весь он приходится на рафинированный сахар, используемый для приготовления сухих завтраков, выпечки, газированных напитков, морсов и других сладких блюд и напитков.

Рафинированный сахар, называемый сахарозой, состоит наполовину из глюкозы и наполовину из фруктозы.Кукурузный сироп с высоким содержанием фруктозы содержит около 55% фруктозы и 45% глюкозы.

Из фруктозы в жир

Поступление фруктозы в печень запускает серию сложных химических превращений. (Вы можете увидеть их схему на сайте health.harvard.edu/172.) Одно замечательное изменение заключается в том, что печень использует фруктозу, углевод, для создания жира. Этот процесс называется липогенезом. Дайте печени достаточно фруктозы, и мельчайшие капельки жира начнут накапливаться в клетках печени (см. рисунок). Это накопление называется неалкогольной жировой болезнью печени, потому что оно похоже на то, что происходит в печени людей, которые пьют слишком много алкоголя.

Практически неизвестная до 1980 года неалкогольная жировая болезнь печени в настоящее время поражает до 30% взрослых в США и других развитых странах и от 70% до 90% людей, страдающих ожирением или диабетом.

На ранних стадиях неалкогольная жировая болезнь печени обратима. Однако в какой-то момент печень может воспалиться. Это может вызвать слабое повреждение, известное как неалкогольный стеатогепатит ( стеато означает жир и гепатит означает воспаление печени).Если воспаление становится тяжелым, оно может привести к циррозу — накоплению рубцовой ткани и последующему нарушению функции печени.

Сравнение печени

За пределами печени

Расщепление фруктозы в печени приводит не только к накоплению жира. Это также:

  • повышает уровень триглицеридов

  • повышает вредный ЛПНП (так называемый плохой холестерин)

  • способствует накоплению жира вокруг органов (висцеральный жир)

  • повышает артериальное давление

  • делает ткани резистентными к инсулину, предвестник диабета

  • увеличивает производство свободных радикалов, энергетических соединений, которые могут повредить ДНК и клетки.

Ни одно из этих изменений не полезно для артерий и сердца.

Исследователи начали изучать связь между фруктозой, ожирением печени и сердечно-сосудистыми заболеваниями. Первые результаты соответствуют перечисленным выше изменениям, связанным с метаболизмом фруктозы.

В статье, опубликованной в 2010 году в журнале The New England Journal of Medicine , указано, что у людей с неалкогольной жировой болезнью печени чаще, чем у людей без нее, образуются скопления холестериновых бляшек в артериях.Они также более склонны к развитию сердечно-сосудистых заболеваний или смерти от них. Фактически, люди с неалкогольной жировой болезнью печени гораздо чаще умирают от сердечно-сосудистых заболеваний, чем от болезней печени.

Отчет Framingham Heart Study связывает неалкогольную жировую болезнь печени с метаболическим синдромом, совокупностью изменений, тесно связанных с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Другие исследования связывают потребление фруктозы с высоким кровяным давлением.

Ограничение добавленного сахара

Экспертам еще предстоит пройти долгий путь, чтобы соединить точки между фруктозой и неалкогольной жировой болезнью печени, ожирением, диабетом и сердечными заболеваниями.Более высокое потребление фруктозы связано с этими состояниями, но клинические испытания еще не показали, что она вызывает их.

Тем не менее, стоит отказаться от фруктозы. Но не делайте этого, отказываясь от фруктов. Фрукты полезны для вас и являются второстепенным источником фруктозы для большинства людей. Основными источниками являются рафинированный сахар и кукурузный сироп с высоким содержанием фруктозы.

Американская кардиологическая ассоциация рекомендует ограничить количество сахара, которое вы получаете из подслащенных сахаром напитков, выпечки, десертов, сухих завтраков и многого другого, в основном, чтобы избежать набора веса.Та же стратегия может также защитить вашу печень и артерии.

В качестве услуги для наших читателей издательство Harvard Health Publishing предоставляет доступ к нашей библиотеке архивного контента. Обратите внимание на дату последней проверки или обновления всех статей. Никакой контент на этом сайте, независимо от даты, никогда не следует использовать в качестве замены прямой медицинской консультации от вашего врача или другого квалифицированного врача.

Что вам нужно знать (и что мы пытаемся выяснить) о продуктах, содержащих каннабис или соединения, полученные из каннабиса, включая КБД

Некоторые продукты CBD продаются с недоказанными медицинскими заявлениями и могут производиться с использованием небезопасной производственной практики

В отличие от лекарственного препарата CBD, одобренного FDA, неутвержденные продукты CBD, которые могут включать косметику, продукты питания, продукты, продаваемые как пищевые добавки, и любой другой продукт (кроме Epidiolex), делающий терапевтические заявления, не подвергались оценке FDA на предмет того, являются ли они эффективны для лечения конкретного заболевания или имеют другие заявленные эффекты.Кроме того, они не были оценены FDA, чтобы определить, какова правильная дозировка, как они могут взаимодействовать с другими лекарствами или продуктами питания, или имеют ли они опасные побочные эффекты или другие проблемы безопасности.

Вводящие в заблуждение, недоказанные или ложные утверждения, связанные с продуктами CBD, могут привести к тому, что потребители отложат получение важной медицинской помощи, такой как надлежащая диагностика, лечение и поддерживающая терапия. По этой причине важно поговорить со своим врачом о наилучшем способе лечения заболеваний или состояний с помощью доступных вариантов лечения, одобренных FDA.

В дополнение к рискам для безопасности и недоказанным заявлениям, качество многих продуктов CBD также может быть поставлено под сомнение. FDA также обеспокоено тем, что отсутствие надлежащего контроля и методов обработки может подвергнуть потребителей дополнительным рискам. Например, агентство проверило химическое содержание каннабиноидных соединений в некоторых продуктах, и было обнаружено, что многие из них не содержат заявленных уровней КБД. Мы также расследуем сообщения о КБД, потенциально содержащие небезопасные уровни загрязняющих веществ (например,г., пестициды, тяжелые металлы, ТГК).

Продукты

CBD также продаются для домашних животных и других животных. FDA не одобрило CBD для любого использования у животных, и опасения по поводу продуктов CBD с недоказанными медицинскими заявлениями и неизвестным качеством в равной степени относятся к продуктам CBD, продаваемым для животных. FDA рекомендует владельцам домашних животных обсудить со своими ветеринарами подходящие варианты лечения их питомцев.

Главным приоритетом FDA является защита здоровья населения. Этот приоритет включает в себя обеспечение того, чтобы потребители знали о продуктах, которые подвергают их здоровье и безопасность наибольшему риску, например о продуктах, которые, как утверждается, предотвращают, диагностируют, лечат, смягчают или излечивают серьезные заболевания.Например, агентство предупредило компании, чтобы они прекратили продавать продукты CBD, которые, по их утверждениям, предназначены для предотвращения, диагностики, лечения, смягчения или лечения серьезных заболеваний, таких как рак, болезнь Альцгеймера, психические расстройства и диабет. Хотя мы сосредоточили внимание на этих типах продуктов, мы продолжим отслеживать рынок на предмет наличия любых продуктов, представляющих риск для здоровья населения, в том числе продуктов с опасными загрязняющими веществами, продуктов, предназначенных для уязвимых групп населения, и продуктов, которые иным образом подвергают общественное здоровье риску. .

Ключевой белок способствует регенерации кровеносных сосудов печени

Исследователи из Weill Cornell Medicine определили ключевой белок, который запускает программу построения специализированных кровеносных сосудов печени. Открытие может привести к инженерной замене печеночной ткани для лечения распространенных заболеваний печени.

В организме человека существует множество типов кровеносных сосудов, которые функционально отличаются друг от друга. В печени эти сосуды организованы в отдельные зоны, отмеченные «почтовыми индексами», которые обозначаются экспрессией специфических белков.Синусоидальные эндотелиальные клетки образуют один из специализированных типов мелких кровеносных сосудов печени, которые посредством перекрестных взаимодействий с гепатоцитами — основным типом клеток в печени — управляют важнейшими задачами контроля воспалительных и иммунных реакций, детоксикации химических веществ и производства ключевых белков для свертывания крови.

Эти уникальные кровеносные сосуды также выделяют факторы роста, которые стимулируют регенерацию печени, тем самым защищая печень от повреждений и травм, например, от чрезмерного употребления алкоголя, вирусного гепатита или диеты с высоким содержанием жиров.

В исследовании, опубликованном 31 марта в журнале Cell Stem Cell, исследователи обнаружили, что белок под названием c-Maf — член класса белков транскрипционных факторов, которые контролируют большие наборы генов — необходим для того, чтобы наивные эндотелиальные клетки созревали специфически в синусоидальные сосуды печени. Исследователи использовали белок для создания синусоидальных клеток из других эндотелиальных клеток человека в лаборатории и показали, что эти индуцированные синусоидальные клетки могут помочь поддерживать здоровье гепатоцитов.

«Эти открытия подготовят почву для доклинических испытаний, в которых необратимо поврежденные кровеносные сосуды могут быть заменены здоровыми, сконструированными синусоидальными клетками печени, чтобы ускорить регенерацию и восстановление», — сказал соавтор исследования доктор Шахин Рафии, руководитель отдела регенеративной медицины, директор Института стволовых клеток Ансари и профессор генетической медицины Артура Б. Белфера в Weill Cornell Medicine. Недавно созданный Институт терапевтической регенерации органов Хартмана, расположенный в подразделении Рафии, будет играть ключевую роль в дальнейшем изучении медицинских последствий исследования.

По данным Центров по контролю и профилактике заболеваний США, хронические заболевания печени поражают по меньшей мере несколько миллионов взрослых американцев и вызывают около 50 000 смертей в год. К числу наиболее распространенных заболеваний печени относятся алкогольный цирроз печени, неалкогольная жировая болезнь печени и вирусные инфекции гепатита В и С. Все они связаны с воспалительным процессом, который приводит к фиброзу, при котором здоровая ткань постепенно повреждается и заменяется фиброзной, рубцовой тканью, нарушая функции печени.

«Распространенное заболевание печени и фиброз в настоящее время неизлечимы, за исключением трансплантации печени, дорогого и хирургически сложного варианта, на который не все пациенты подходят и часто не могут быть своевременно организованы из-за нехватки подходящей донорской печени», — сказал соавтор. старший автор доктор Роберт Шварц, адъюнкт-профессор медицины отделения гастроэнтерологии и гепатологии Weill Cornell Medicine. «Поэтому существует неудовлетворенная потребность в разработке новых терапевтических средств, таких как создание мини-печени для лечения этих заболеваний на терминальной стадии.  

Предыдущие исследования показали, что синусоидальные и другие выстилающие сосуды эндотелиальные клетки в печени могут помочь органу сопротивляться фиброзу и даже частично регенерировать себя после повреждения. Это, в свою очередь, предполагает возможность искусственного создания этих клеток для использования в качестве клеточной терапии заболеваний печени. Однако для этого биологам необходимо узнать гораздо больше о том, как эти клетки естественным образом развиваются в печени.

В новом исследовании исследователи отслеживали активность генов в десятках тысяч отдельных эндотелиальных клеток в печени эмбрионов и новорожденных мышей, показывая, как различные типы эндотелиальных клеток печени возникают из незрелых клеток-предшественников.

«Этот всесторонний анализ показал, что фактор транскрипции c-Maf является критическим переключателем, контролирующим созревание и спецификацию синусоидальных эндотелиальных клеток в совершенно уникальные кровеносные сосуды, которые адаптированы для поддержки ежедневных потребностей и функций гепатоцитов», — сказал первый автор исследования Хесус Мария Гомес. Салинеро, преподаватель медицины в лаборатории Рафии. «Когда мы удалили c-Maf именно в эндотелиальных клетках, это привело к нарушению развития синусоидальных кровеносных сосудов, что сделало печень мышей более уязвимой для фиброза после повреждения.

Напротив, активация человеческой версии c-Maf в неспециализированных эндотелиальных клетках человека приводит к тому, что эти клетки вырабатывают отличительные маркеры синусоидальных эндотелиальных клеток печени. Исследователи назвали эти клетки «индуцированными синусоидальными эндотелиальными клетками печени» (iLSEC). Использование сложного биоинформатического анализа, проведенного группой вычислительных биологов, Франко Иззо, доктором Дэном Ландау и Дэвидом Редмондом из Weill Cornell Medicine, показало, что iLSEC приобрели большинство признаков поддерживающих нативных синусоидальных кровеносных сосудов печени.Примечательно, что эти iLSEC поддерживают гепатоциты, сохраняя их здоровыми и функционирующими в течение длительного периода времени, когда в противном случае они погибли бы в культуральных чашках.

Исследователи продолжают изучать, как эти потенциально терапевтические клетки развиваются в печени и как лучше всего индуцировать их для построения тканей печени в лаборатории. Они отмечают, что, хотя использование iLSEC в качестве инъекционной или инфузионной клеточной терапии для лечения больных печени является одной из возможных стратегий, другая заключается в разработке лекарств, которые увеличивают количество естественных синусоидальных эндотелиальных клеток печени, например, путем повышения активности c-Maf в печени. .В качестве альтернативы, iLSEC могут быть использованы в будущем для создания васкуляризированных мини-органов печени в лаборатории для замены поврежденной печени, потенциального лечения тысяч пациентов, отчаянно ожидающих доноров печени для трансплантации печени.

Доктор Шахин Рафии является соучредителем и членом научного консультативного совета компании Angiocrine Bioscience. Доктор Роберт Шварц является оплачиваемым консультантом Miromatrix Medical и членом научно-консультативного совета Alnylam Pharmaceuticals.Доктор Дэн Ландау является соучредителем и членом научного консультативного совета C2I Genomics, оплачиваемым членом научного консультативного совета Mission Bio, оплачиваемым консультантом Illumina и оплачиваемым членом научного консультативного совета Pangea Therapeutics.

Джим Шнабель — независимый писатель Weil Cornell Medicine.

Нарушение аутофагии в клетках печени CD11c+ способствует развитию неалкогольной жировой болезни печени за счет продукции IL-23

У пациентов с НАЖБП снижена аутофагия и увеличен путь IL-23

Мы извлекли и повторно проанализировали набор данных транскриптома печени из ранее опубликованного исследования с участием 40 легкая форма НАЖБП и 32 пациента с прогрессирующей НАЖБП (рис.1а) 17 . Гены показаны как их умеренное t-статистическое значение, которое рассчитывается на основе кратности изменения (FC) между пациентами с прогрессирующей НАЖБП по сравнению с легкими случаями, что определяется оценкой активности НАСГ (NAS). Интересно, что мы наблюдали, что экспрессия генов, связанных с аутофагией, таких как BECN1 , GABARAP , RAB7A , MAP1LC3 , ATG5 и RAB7A , была снижена у пациентов с прогрессирующим НАЖП печени. Эти гены имеют решающее значение для аутофагии и участвуют в различных этапах процесса аутофагии.Действительно, BECN1 важен для инициации аутофагии; RAB7A , MAP1LC3 , ATG5 имеют решающее значение для удлинения мембраны аутофагосом, тогда как RAB7A участвует в доставке аутофагосом и слиянии с лизосомами. Мы также наблюдали, что экспрессия генов, связанных с сигнальным путем IL-23, индуцировалась в печени пациентов с прогрессирующей НАЖБП (рис. 1а). Активность IL-23 при воспалении связана с уникальной генной сигнатурой, которая включает IL17A , IL23A , CCL20 и IL1R1 .Экспрессия этих генов была заметно увеличена в печени пациентов с прогрессирующей НАЖБП. Параллельно мы также извлекли и повторно проанализировали набор данных транскриптома печени из другого ранее опубликованного исследования на мышах, которых кормили либо обычной диетой (NCD), либо 40% HFD в течение пяти недель (рис. 1b) 20 . Гены представлены в виде значений экспрессии FC между NCD и HFD. Подобно тому, что мы наблюдали в образцах печени человека, связанные с аутофагией гены, такие как Atg5 , Gabarap , Atg13 , Bnip , Map1lc3a и Becn1 , были снижены в печени мышей, получавших HFD.Гены, такие как Il22 , Il17ra , Il17rb и Il23a , вовлеченные в путь IL-23, индуцировали в образцах, полученных от мышей HFD. Эти результаты подтверждают, что модель HFD мыши является клинически значимой ранней трансляционной моделью для изучения патогенеза и механизмов НАЖБП человека.

Рис. 1: Гены аутофагии ингибируются в печени человека и мыши в условиях, богатых липидами.

a Цветная гистограмма уровней экспрессии генов, связанных с путем IL-23 или механизмом аутофагии.Гены показаны как их умеренное t -статистическое значение, которое рассчитывается на основе кратности изменения между пациентами с прогрессирующей НАЖБП по сравнению с легкими случаями. Данные транскриптома были получены и повторно проанализированы для 72 пациентов (40 пациентов с легкой формой НАЖБП и 32 пациента с прогрессирующей НАЖБП). b Цветная гистограмма уровней экспрессии генов, связанных с путем IL-23 или механизмом аутофагии. Гены показаны как их значения кратности изменения между мышами дикого типа, которых кормили NCD или HFD в течение 7 недель ( n  = 2).

HFD индуцирует CD11c и подавляет аутофагию в клетках печени CD11c

+

Интересно, что экспрессия ITGAX , который кодирует интегрин CD11c, также сильно индуцировалась в образцах печени пациентов с прогрессирующей НАЖБП (рис. 1a). Традиционно экспрессия CD11c считается маркером DCs, однако исследования установили, что экспрессия CD11c также индуцируется в богатых липидами условиях в миелоидных клетках 12,13,14 . Чтобы подтвердить наше наблюдение о том, что на экспрессию CD11c влияет высокое содержание липидов, мы кормили NCD или HFD мышам C57BL/6 в течение 14 недель и оценивали экспрессию CD11c с помощью проточной цитометрии на живых клетках печени CD45 + (фиг.2а). В ответ на лечение HFD мы наблюдали, что экспрессия CD11c сильно индуцировалась в иммунных клетках печени, при этом процент печеночных клеток CD45 + CD11c + увеличивался с 18 до 34%. Этот результат согласуется с нашим предыдущим наблюдением, что экспрессия ITGAX была увеличена в печени пациентов с прогрессирующей НАЖБП 17 .

Рис. 2: HFD индуцирует экспрессию CD11c и нарушает поток аутофагии в клетках CD11c + печени.

a Стратегия гейтирования печеночных клеток CD11c + CD45 + , выделенных из мышей C57BL/6, получавших NCD или HFD (левая панель). Процент печеночных клеток CD11c + CD45 + (правая панель), n  = 5 мышей. b Вестерн-блот-анализ уровней LC3-I/II и p62 в клетках печени CD11c + , выделенных от мышей C57BL/6 (NCD по сравнению с HFD) (левая панель показывает полосы LC3, а средняя панель показывает полосы p62). Денситометрическое количественное определение отношения LC3II/LC3I (нормированное к β-актину) и p62/β-актина (правая панель), n  = 2 независимых эксперимента. c Проточная цитометрия Количественное определение экспрессии LC3 в клетках печени CD11c + , выделенных от мышей C57BL/6 (NCD в сравнении с HFD) и культивированных в течение 15 ч в присутствии или в отсутствие хлорохина (CQ при 25 мкМ), n = 4 мыши. Столбики погрешностей представляют собой среднее  ± SD, двусторонний критерий Стьюдента t . Опыты проводили не менее двух раз. Исходные данные предоставляются в виде файла исходных данных.

Затем мы оценили влияние воздействия HFD на поток аутофагии в клетках CD11c + , выделенных из печени мышей C57BL/6.Мы измерили превращение LC3-I в LC3-II и экспрессию белка p62 с помощью вестерн-блоттинга (рис. 2b). После инициации аутофагии LC3-I преобразуется белковым комплексом в форму LC3-II. LC3-II представляет собой хорошо охарактеризованный белок, локализующийся на мембране аутофагосомы во время процесса аутофагии от фагофора до лизосомной деградации. Белок р62, транспортный адаптер, взаимодействует с аутофагическими субстратами и доставляет их к аутофагосомам для деградации. При этом сам р62 деградирует, и при индукции аутофагии наблюдается соответствующее снижение уровня р62.Наши результаты показали, что клетки CD11c + , выделенные от мышей, получавших HFD, имели пониженные уровни преобразования LC3-I в LC3-II и высокое накопление p62 по сравнению с мышами, получавшими NCD (рис. 2b). Данные на рис. 1b не показывают повышения уровней транскриптов гена, кодирующего р62 ( Sqstm1 ), в печени мышей, получавших HFD, что позволяет предположить, что накопление р62 связано с дефектом деградации белка, а не с усилением транскрипции. Чтобы проверить влияние HFD на деградацию LC3, мы обработали клетки CD11c + , выделенные из печени мышей LC3-GFP (NCD vs.HFD) с хлорохином (CQ), ингибитором аутофагии, и измеряли с помощью проточной цитометрии интенсивность сигнала GFP. Без обработки CQ печеночные клетки CD11c + , выделенные от мышей, получавших HFD, имели повышенное исходное накопление общего белка LC3 по сравнению с клетками, выделенными от мышей, получавших NCD. Интересно, что уровни общего белка LC3 были даже выше после обработки CQ, что подтверждает ингибирование аутофагии в клетках CD11c + в условиях HFD и нарушение лизосомальной деградации (рис.2с). Поскольку аутофагия является динамическим процессом, мы также обрабатывали клетки печени CD11c + , выделенные от мышей C57BL/6, которых кормили NCD или HFD, CQ и количественно определяли конверсию LC3 и уровни белка p62 с помощью вестерн-блоттинга (дополнительная рис. 1a, b). Наши результаты показали, что в присутствии CQ конверсия LC3-I в LC3-II была сильно нарушена в клетках печени CD11c + от мышей WT, получавших HFD, в связи с аберрантным накоплением p62. В совокупности эти данные подтверждают снижение активности аутофагической деградации в клетках печени CD11c + в условиях HFD.

ДК накапливаются в печени мышей Atg5 CD11c

KO , получавших HFD

После наблюдений, что лечение HFD индуцирует экспрессию CD11c, а также нарушает аутофагический поток в клетках печени CD11c + , мы затем условно удалили Atg5 в CD11c + + клетки (мыши Atg5 CD11c KO ) и использовали однопометных мышей дикого типа (WT) в качестве контроля. Сначала мы подтвердили эффективность и специфичность делеции Atg5 с помощью RT-qPCR у мышей Atg5 CD11c KO , получавших NCD.Как описано ранее 16 , мыши Atg5 CD11c KO не экспрессируют Atg5 в клетках печени CD11c + , а экспрессия Atg5 не изменяется в клетках печени CD11c по сравнению с мышами дикого типа (дополнительная рис. 1c). . После 14 недель кормления NCD или HFD экспрессию CD11c оценивали в различных миелоидных субпопуляциях печени. Миелоидные клетки печени очень гетерогенны, и их различные подмножества все еще исследуются. В нашей стратегии гейтирования нейтрофилы исключаются в соответствии с их высоким боковым рассеянием (дополнительная рис.1d), а моноциты идентифицируются как клетки Ly6C hi CD11b + на гейтированных живых клетках CD45 + . Из популяций Ly6C макрофаги выделены как CD64 и F4/80 двойные положительные клетки. Недавно несколько популяций макрофагов печени, включая TIM4 + CLEC4F + CLEC4F + CLEC4F + CLEC4F + клетки резиденты (TIM4 + KC), TIM4 CLEC4F + Monocyte-производные клетки Kupffer (TIM4 KCS) и CLEC4F макрофагов идентифицированы (рис.3а) 21 . Поэтому мы изучили, экспрессируют ли эти субпопуляции макрофагов CD11c и как делеция Atg5 влияет на экспрессию интегрина CD11c у мышей, которых кормили NCD или HFD (рис. 3b, c). Мы также исследовали влияние делеции аутофагии на DC, идентифицированные как CD11c и MHC-II двойные положительные клетки. Мы наблюдали, что HFD увеличивает экспрессию CD11c в субпопуляции макрофагов CLEC4f мышей WT, в то время как мыши Atg5 CD11c KO демонстрируют высокую экспрессию как в условиях NCD, так и в условиях HFD.Параллельно не было различий в уровнях экспрессии CD11c в субпопуляциях TIM4 и TIM4 + KC у мышей WT и Atg5 CD11c KO , получавших NCD или HFD (рис. 3b). Затем мы измерили процент печеночных миелоидных субпопуляций в четырех разных группах мышей (рис. 3c). Кормление HFD увеличило процентное содержание макрофагов CLEC4f и TIM4 KC у мышей WT и Atg5 CD11c KO , однако субпопуляция TIM4 + KC, которая демонстрирует относительно низкую экспрессию CD11c, уменьшилась в обеих группах.Интересно, что процент DC (CD11c + MCH-II + ) был значительно увеличен только у мышей Atg5 CD11c KO , получавших HFD (рис. 3c).

Рис. 3: Потеря Atg5 увеличивает накопление дендритных клеток у мышей, получавших HFD.

a Стратегия Gating использовалась для идентификации миелоидных популяций у мышей, получавших NCD или HFD в течение 14 недель (клетки дикого типа, верхняя панель, нижняя панель, мыши Atg5 CD11c KO ). Уровень соответствующего изотипа окрашивания определяет популяцию TIM4 CLEC4f и различает клетки TIM4 + и TIM4 . b Гистограмма экспрессии CD11c в субпопуляциях макрофагов (CLEC4f макрофагов, TIM4 + KC и TIM4 KC) от мышей WT и Atg5 CD11c KO . c Процент макрофагов CLEC4f , TIM4 + KC и TIM4 KC от общего количества макрофагов печени у мышей WT и Atg5 CD11c KO (NCD против HFD). Столбики погрешностей представляют собой среднее  ± SD, ns незначимо, двусторонний критерий Стьюдента t , n  = 5 мышей.Опыты проводились трижды. Исходные данные предоставляются в виде файла исходных данных.

Параллельно мы не заметили какого-либо влияния делеции Atg5 на процентное содержание клеток CD11c + в висцеральной жировой ткани (VAT) или селезенке у мышей Atg5 CD11c KO , получавших NCD (дополнительный рисунок 1e–h). ). Точно так же мы не наблюдали влияния делеции Atg5 на процент миелоидных клеток VAT у мышей Atg5 CD11c KO , получавших HFD (дополнительная рис. 2a, b).В целом эти результаты демонстрируют, что независимо от генотипа мышей HFD связана с накоплением рекрутированной популяции макрофагов (TIM4 KC и макрофагов CLEC4f ), экспрессирующих высокие уровни CD11c. Кроме того, HFD приводит к потере резидентных макрофагов (TIM4 + KC), экспрессирующих низкие уровни CD11c, в то время как питание HFD Atg5 CD11c KO заметно индуцирует накопление DC.

У мышей Atg5 CD11c

KO , получавших HFD, развивается высокая резистентность к инсулину и НАЖБП.Развитие НАЖБП связано с сопутствующими заболеваниями, включая ожирение, резистентность к инсулину и диабет 2 типа. Основываясь на этих принципах, мы исследовали различные метаболические параметры, чтобы оценить, изменит ли делеция аутофагии в клетках CD11c + развитие резистентности к инсулину (рис. 4а). Мы заметили, что в обеих группах увеличился общий вес и уровень глюкозы в крови натощак в ответ на лечение HFD, однако у мышей Atg5 CD11c KO был более высокий общий вес и уровень глюкозы натощак по сравнению с контрольной группой (рис.4б, в). Мы также измерили уровни инсулина в сыворотке у контрольных мышей и мышей Atg5 CD11c KO после 14 недель HFD. У мышей Atg5 CD11c KO уровни инсулина в сыворотке были в два раза выше, чем концентрации, наблюдаемые у мышей WT (рис. 4d). Толерантность к глюкозе и чувствительность к инсулину также были проверены и количественно оценены через 14 недель (рис. 4e, f). Мыши Atg5 CD11c KO были менее толерантны к глюкозе и менее чувствительны к инсулину с увеличенной площадью под кривой (AUC) для обоих тестов. Эти результаты показывают, что делеция Atg5 в клетках CD11c + индуцирует резистентность к инсулину.

Рис. 4: Делеция Atg5 в клетках CD11c + вызывает резистентность к инсулину у мышей.

а WT и Atg5 CD11c КО мышей кормили HFD в течение 14 недель по схеме, n  = 6. недели. d Концентрации инсулина в сыворотке измеряли с помощью ELISA после 24 недель HFD. Тест на толерантность к глюкозе ( e ) и тест на толерантность к инсулину ( f ) проводили на мышах WT и Atg5 CD11c KO , которых кормили HFD и лечили в течение 14 недель.Для каждой группы рассчитывали соответствующую площадь под кривой. г Фотографии препарированной печени после перфузии. ч Вес печени измеряли после 14 недель HFD. i Уровни триглицеридов в сыворотке (слева) и в печени (справа) измеряли после 14 недель HFD. j АЛТ в сыворотке измеряли с помощью колориметрического анализа. k Репрезентативные срезы печени, окрашенные гематоксилином и эозином (×400), масштабные линейки, 100  мкм. l Количественно определяли гистологическую оценку стеатоза, баллонирования гепатоцитов, долькового воспаления, шкалу активности НАЖБП и фиброз.Столбики погрешностей представляют собой среднее  ± SD, двусторонний критерий Стьюдента t , n  = 5 мышей. Опыты проводились трижды. Исходные данные предоставляются в виде файла исходных данных. Изображение мыши предоставлено с разрешения Servier Medical Art.

После 14 недель воздействия HFD мышей подвергали эвтаназии. Печень, эксплантированная от мышей Atg5 CD11c KO , была бледной и вдвое тяжелее, чем контрольная печень, что указывало на развитие гепатомегалии и предполагало стеатоз (рис. 4g, h).Гепатомегалия у мышей Atg5 CD11c KO не может быть связана с увеличением общей массы тела после HFD, поскольку отношение массы печени к общей массе тела было значительно выше у мышей Atg5 CD11c KO по сравнению с контрольной группой WT (дополнительная рис. 3a). . Мыши Atg5 CD11c KO также имели повышенный вес НДС по сравнению с контролем WT (дополнительная рис. 3b). Мы фенотипировали мышей Atg5 CD11c KO и WT с метаболическими клетками и проанализировали состав их тела с помощью спектроскопии ядерного магнитного резонанса (ЯМР).В соответствии с нашим предыдущим наблюдением мыши Atg5 CD11c KO имели более высокий процент жировой массы (дополнительная рис. 3c). Хотя мы не наблюдали разницы в расходе энергии, мыши Atg5 CD11c KO увеличили потребление пищи и были более активны ночью во время кормления (дополнительная рис. 3d – f). Чтобы подтвердить, что наблюдаемые фенотипические различия не были связаны с различиями в микробиоте, мы совместно содержали мышей Atg5 CD11c KO и WT в одних и тех же клетках.После 14 недель HFD фенотипические различия, такие как увеличение общего веса, соотношение печени и общего веса, вес НДС и уровень глюкозы в крови натощак у мышей Atg5 CD11c KO , остались прежними (дополнительная рис. 3g – j).

Мы также оценили метаболические параметры у мышей Atg5 CD11c KO и WT, получавших NCD в течение 14 недель. Мы не отметили какой-либо разницы в общем весе, весе печени, уровне глюкозы в крови натощак и уровнях АЛТ между группами (дополнительный рисунок 3k – n). В целом эти наблюдения демонстрируют, что описанные метаболические различия не зависят от микробиоты, но индуцируются после хронического воздействия HFD.

Затем мы измерили уровни триглицеридов (ТГ) в сыворотке и печени (рис. 4i) и определили, что у мышей Atg5 CD11c KO более высокие концентрации ТГ в крови и печени. Чтобы выяснить, приводят ли гепатомегалия и аномальное накопление ТГ в печени мышей Atg5 CD11c KO к воспалению печени, мы количественно определили уровни аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке. Уровни АЛТ были повышены в клетках печени CD11c + у мышей Atg5 CD11c KO по сравнению с контролем ( p  < 0.05, рис. 4j). Гистологический анализ был проведен для оценки стеатоза, вздутия живота, лобулярного воспаления и NAS у контрольных мышей и мышей Atg5 CD11c KO (рис. 4k, l). После сравнения между двумя группами мы определили, что у мышей Atg5 CD11c KO было больше стеатоза, вздутия живота и лобулярного воспаления по сравнению с мышами WT, что привело к увеличению балла NAS. Эти наблюдения согласуются с окрашиванием гематоксилином и эозином (HE), показанным на рис. 4k. Эти данные устанавливают, что делеция Atg5 в клетках CD11c + у мышей вызывает гепатомегалию и развитие НАЖБП, приводящее к дисфункции печени.

Делеция Atg5 в клетках печени CD11c + увеличивает продукцию IL-23 профиль контрольных мышей и мышей Atg5 CD11c KO после кормления HFD в течение 14 недель (рис. 5a). Используя секвенирование РНК (RNA-seq), мы определили эффект делеции Atg5 в клетках CD11c + .Весь транскриптом показан в виде вулканического графика на основе значения p ( p -val) и экспрессии FC каждого анализируемого гена (рис. 5b). Гены, на которые значительно повлияла делеция Atg5 с двумя FC, показаны либо оранжевым цветом (повышенная регуляция), либо синим цветом (пониженная регуляция). Далее мы обработали наш набор транскриптомных данных с помощью анализа путей изобретательности (IPA) и обнаружили, что сеть генов, которые в сумме статистически ( p  = 3,59 × 10 −3 ) вызывают ( z -score = 1472) воспаление печени у мышей. с делецией Atg5 (рис.5в). Активация этого пути согласуется с нашими предыдущими наблюдениями, согласно которым мыши Atg5 CD11c KO были более склонны к развитию НАЖБП по сравнению с контрольной группой.

Рис. 5: Делеция Atg5 в клетках CD11c + увеличивает индукцию IL-23.

а мышей WT и Atg5 CD11c KO получали ГФД в течение 14 нед по схеме, n  =  6. Через 14 нед ГФД выделяли печеночные клетки CD11c + . b График Volcano, сравнение экспрессии генов всего транскриптома отсортированных клеток печени WT и Atg5 CD11c KO от мышей, получавших HFD в течение 14 недель, n  = 6.Дифференциально экспрессируемые гены ( p -значение < 0,05), с изменениями не менее чем в 2 раза (FC), показаны оранжевым цветом (повышенная регуляция) или синим цветом (пониженная регуляция). c Сетевой анализ генов с повышенной (красный) и пониженной (зеленый) экспрессией в целом достоверно предсказал, что они вызывают воспаление печени. d Тепловой график дифференциально экспрессируемых генов, связанных с путем IL-23. e Репрезентативные проточные цитометрические графики экспрессии IL-23 в клетках печени CD11c + у мышей WT и Atg5 CD11c KO после 14 недель HFD. f Процент клеток IL-23 в печени + CD11c + после 0, 4, 8, 10 и 14 недель HFD, n  = 5 мышей. г Уровни IL-23 в сыворотке у WT и Atg5 CD11c KO после 14 недель HFD, n  = 8 мышей. Столбики погрешностей представляют собой среднее  ± SD, двусторонний критерий Стьюдента t . Опыты проводились трижды. Исходные данные предоставляются в виде файла исходных данных. Изображение мыши предоставлено с разрешения Servier Medical Art.

Ранее мы сообщали, что клетки CD11c + от мышей Atg5 CD11c KO имели повышенное воспаление тканей, в частности среди дендритных клеток костного мозга, которые демонстрировали повышенную продукцию IL-23 16 .Более того, мы наблюдали, что путь IL-23 индуцируется в печени пациентов с прогрессирующей НАЖБП (рис. 1а). Основываясь на этих наблюдениях, мы изобразили экспрессию ключевых генов, связанных с путем IL-23, на тепловой карте (рис. 5d). Гены, имеющие критическую функцию в индукции процесса IL-23, были индуцированы, включая Ccl22, IL6ra и IL-23a , кодирующие субъединицу IL-23p19, в клетках, выделенных из мышей Atg5 CD11c KO . Чтобы подтвердить эти результаты на уровне белка, экспрессию IL-23p19 в клетках CD11c + , выделенных из Atg5 CD11c KO , и контрольных мышей исследовали с помощью проточной цитометрии в разные моменты времени лечения HFD (фиг.5д, е). Как видно на рис. 5f, процент клеток IL-23 + CD11c + увеличивался по мере того, как мыши находились на HFD дольше. Секреция IL-23 ограничивается антигенпрезентирующими клетками, такими как клетки CD11c + . Как и ожидалось, процент клеток IL-23 + CD11c CD45 + был низким и не затрагивался делецией Atg5 (дополнительный рисунок 4e). Хотя уровень IL-23 был очень низким, мы также измерили уровни IL-23 в сыворотке и подтвердили, что у мышей Atg5 CD11c KO циркулирующие концентрации IL-23 повышены по сравнению с контрольной группой (рис.5г). Мы также оценили экспрессию IL-23 у мышей CD11c + VAT от мышей WT и Atg5 CD11c KO (дополнительная фигура 4f-g). Процент клеток IL-23 + CD11c + был значительно увеличен в ВАТ мышей Atg5 CD11c KO . Таким образом, потеря Atg5 в клетках CD11c + индуцирует IL-23 в нескольких местах, так как ранее было установлено, что в дополнение к печени и VAT экспрессия IL-23 увеличивается в легких этих мышей 16 .

До лечения HFD (0 недель) делеция Atg5 не влияла на секрецию IL-23p19 в клетках CD11c + , однако в ответ на лечение HFD мы наблюдали значительное увеличение процентного содержания IL-23p19 + CD11c + клеток у мышей Atg5 CD11c KO по сравнению с контролем. Танг и др. продемонстрировали, что активация пути p38 приводила к усилению развития НАЖБП 22 . Кроме того, в другом исследовании Yang et al.также установили, что активация p38 участвует в продукции IL-23 DCs 23 . В этом контексте с помощью проточной цитометрии мы измерили активацию p38 путем окрашивания активной фосфорилированной формы p38 в клетках CD11c + , выделенных из Atg5 CD11c KO , и контрольных мышей (дополнительная рис. 4a). Примечательно, что мы наблюдали, что активная форма p38 индуцировалась в клетках CD11c + , выделенных из мышей Atg5 CD11c KO , что позволяет предположить, что делеция Atg5 может активировать митоген-активируемую протеинкиназу p38 (MAPK), что приводит к увеличению IL- 23 в клетках CD11c + .Кроме того, иммунные клетки, выделенные из мышей Atg5 CD11c KO и мышей WT, получавших HFD, стимулировали ex-vivo в присутствии специфического ингибитора p38 или контрольного носителя. После лечения количественно определяли процент клеток IL-23 + CD11c + с помощью проточной цитометрии. В ответ на обработку ингибитором клетки Atg5 CD11c KO продуцировали меньше IL-23 по сравнению с клетками дикого типа, что свидетельствует о зависимости секреции IL-23 от передачи сигналов p38 в клетках Atg5 CD11c KO (дополнительная фиг.4б). Было высказано предположение, что p38 в ассоциации с передачей сигналов NF-κB может быть вовлечен в секреторный путь IL-23 24,25,26 . С помощью проточной цитометрии мы измерили экспрессию активных фосфорилированных субъединиц р65 и р52 NF-κB в клетках CD11c + , выделенных из Atg5 CD11c KO и контрольных мышей. Экспрессия субъединицы p65, часть канонического пути NF-κB, была увеличена в клетках Atg5 CD11c KO , тогда как экспрессия p52, которая относится к неканоническому пути, не была затронута (дополнительная рис.4в, г). Эти результаты предполагают, что канонический путь NF-κB, а не неканонический путь, активируется в клетках Atg5 CD11c KO , что потенциально приводит к увеличению продукции IL-23 в клетках CD11c + . В целом эти результаты свидетельствуют о том, что делеция Atg5 в клетках CD11c + активирует секрецию IL-23, вероятно, зависимым от p38/NF-κB образом, вызывая резистентность к инсулину и развитие НАЖБП.

Профилактическое лечение анти-IL-23 защищает от резистентности к инсулину и развития НАЖБП

До сих пор мы наблюдали, что делеция Atg5 в клетках CD11c + индуцирует повышенную резистентность к инсулину и развитие НАЖБП и связана с повышением уровня IL-23 производство.Мы предположили, что ингибирование пути IL-23 может смягчить развитие этих состояний. Atg5 CD11c KO и контрольные мыши получали HFD в течение 14 недель, а также получали блокирующее антитело против IL-23 (1 мг в неделю) или его изотипический контроль, начиная со 2 недели (рис. 6a). Уровни глюкозы в крови натощак и вес контролировались после 14 недель воздействия HFD (рис. 6b, c). Как и в наших предыдущих наблюдениях, мыши Atg5 CD11c KO имели повышенную общую массу тела и уровень глюкозы в крови натощак по сравнению с контрольными мышами.Однако лечение анти-IL-23 предотвращало гипергликемию у мышей Atg5 CD11c KO ( p  < 0,05, рис. 6c), не влияя при этом на уровень глюкозы в крови натощак у мышей дикого типа. Лечение анти-IL-23 не влияло на общую массу тела ни в одной группе. Мы также взвесили и измерили уровни глюкозы в крови натощак перед началом лечения HFD и анти-IL-23 в каждой когорте, и не было никакой разницы (дополнительная рис. 5a, b). После 14 недель лечения у мышей Atg5 CD11c KO наблюдались повышенные концентрации инсулина, которые интересно уменьшались при лечении антителом против IL-23 (фиг.6г). Толерантность к глюкозе и чувствительность к инсулину также были проверены и количественно определены после 14 недель лечения, а анти-IL-23 улучшало толерантность к глюкозе и чувствительность к инсулину у мышей Atg5 Cd11c KO (рис. 6e, f). Эти результаты демонстрируют, что блокада IL-23 может предотвратить резистентность к инсулину после воздействия HFD. После 14 недель HFD мы снова взвесили печень и заметили, что лечение анти-IL-23 предотвращало развитие гепатомегалии, ранее наблюдаемой у мышей Atg5 CD11c KO (рис.6г). Точно так же уровни АЛТ в сыворотке оставались в пределах нормы в группе мышей Atg5 CD11c KO , получавших блокирующее IL-23 антитело, по сравнению с лечением изотипом (рис. 6h). Важно отметить, что при гистологическом исследовании мы обнаружили, что лечение анти-IL-23 предотвращало развитие стеатоза, вздутия живота, долькового воспаления и снижало показатели НАЖБП у мышей Atg5 CD11c KO по сравнению с контрольными изотипами (рис. 6i, j). Блокада IL-23 также приводила к значительному снижению показателя стеатоза у мышей дикого типа.Мы не наблюдали влияния блокады IL-23 на массу НДС (дополнительная рис. 5c). Нейтрализация пути IL-23 предотвращала гипертриглицеридемию печени как у контрольных мышей, так и у мышей Atg5 CD11c KO (рис. 6k). Мы также измерили в лизатах печени уровни IL-6 и IL-18 (дополнительный рисунок 5d, e) после 14 недель HFD. Интересно, что уровни обоих цитокинов снижены у мышей Atg5 CD11c KO , демонстрируя, что лечение анти-IL-23 уменьшало воспаление на локальном уровне.Мы количественно определили с помощью проточной цитометрии процент клеток CD11c + в печени в ответ на лечение анти-IL-23. Блокада IL-23 подавляла индукцию популяции CD11c + как у контрольных мышей, так и у мышей Atg5 CD11c KO (дополнительная фиг. 5f, g). В целом эти данные подтверждают, что делеция Atg5 в клетках CD11c + индуцирует активацию IL-23, что, в свою очередь, способствует развитию инсулинорезистентности и НАЖБП. И наоборот, блокирование пути IL-23 может предотвратить резистентность к инсулину, развитие НАЖБП и рекрутирование клеток CD11c + .

Рис. 6: Профилактическое лечение анти-IL-23 защищает от инсулинорезистентности и развития НАЖБП у мышей.

a WT и Atg5 CD11c KO мышей, получавших HFD в течение 14 недель, получали либо антитело против IL-23, либо изотипический контроль путем внутрибрюшинной инъекции каждую неделю по схеме, n  = 6. b Общий вес, уровень глюкозы в крови c и уровень инсулина в сыворотке d измеряли после 14 недель диеты. Тесты на толерантность к глюкозе e и тесты на толерантность к инсулину f проводили на мышах WT и Atg5 CD11c KO , получавших HFD в течение 14 недель и получавших либо антитело против IL-23, либо изотипический контроль.Для каждой группы рассчитывали соответствующую площадь под кривой. г Измеряли массу печени. ч АЛТ в сыворотке измеряли с помощью колориметрического анализа. i Типичные срезы печени, окрашенные гематоксилином и эозином (×400), масштабные линейки, 100  мкм. j Гистологическая оценка стеатоза, баллонирования гепатоцитов, лобулярного воспаления, фиброза и НАЖБП Количественно оценивалась оценка активности. k Измерены уровни триглицеридов в печени. Столбики погрешностей представляют собой среднее  ± SD, двусторонний критерий Стьюдента t , n  = 5 мышей.Опыты проводились трижды. Исходные данные предоставляются в виде файла исходных данных. Изображение мыши предоставлено с разрешения Servier Medical Art.

Анти-IL-23 улучшает установленную резистентность к инсулину и НАЖБП

Учитывая наши результаты, мы затем исследовали, может ли лечение анти-IL-23 оказывать терапевтический эффект на мышей с установленной резистентностью к инсулину и НАЖБП. Atg5 CD11c KO и контрольные мыши получали HFD в течение 8 недель, чтобы установить резистентность к инсулину и вызвать НАЖБП.После 8 недель HFD мышам вводили либо нейтрализующее антитело против IL-23 (1 мг в неделю), либо изотипический контроль в течение 6 недель во время HFD (рис. 7a). После 8 недель HFD и перед началом лечения анти-IL-23 мы взвесили мышей, измерили уровни глюкозы в крови натощак и количественно определили уровни АЛТ в сыворотке (дополнительная рис. 6a–c). Мы подтвердили, что мыши Atg5 CD11c KO были тяжелее и имели значительно более высокие уровни глюкозы и АЛТ по сравнению с контрольной группой. Между мышами одного и того же генотипа до начала лечения анти-IL-23 различий не было.Через 6 недель лечения анти-IL-23 или изотипом мы взвесили мышей и оценили уровни глюкозы и инсулина в крови натощак (рис. 7b–d). Подобно нашим предыдущим наблюдениям, лечение анти-IL-23 влияло на уровни глюкозы и инсулина у мышей Atg5 CD11c KO , но не влияло на мышей дикого типа. Для обоих генотипов лечение анти-IL-23 не влияло на общий вес. Затем были проверены и количественно оценены толерантность к глюкозе и чувствительность к инсулину (рис. 7e, f). Лечение анти-IL-23 улучшило толерантность к глюкозе и чувствительность к инсулину как у мышей WT, так и у мышей Atg5 CD11c KO .

Рис. 7: Терапевтическое лечение анти-ИЛ-23 улучшает установленную резистентность к инсулину и НАЖБП.

a WT и Atg5 CD11c KO мышей, которых кормили HFD в течение 14 недель. Через 8 недель диеты мышам вводили либо антитело к ИЛ-23, либо изотипический контроль путем внутрибрюшинной инъекции каждую неделю по схеме n  = 6, b Общая масса, c глюкоза крови и d Уровни инсулина в сыворотке измеряли после 14 недель диеты.Тесты на толерантность к глюкозе e и тесты на толерантность к инсулину f проводили на мышах WT и Atg5 CD11c KO , получавших HFD в течение 14 недель и получавших либо антитело против IL-23, либо изотипический контроль. Для каждой группы рассчитывали соответствующую площадь под кривой. г Измеряли массу печени. ч АЛТ в сыворотке измеряли с помощью колориметрического анализа. i Типичные срезы печени, окрашенные гематоксилином и эозином (×400), масштабные линейки, 100  мкм. j Гистологическая оценка стеатоза, баллонирования гепатоцитов, лобулярного воспаления, фиброза и НАЖБП Количественно оценивалась оценка активности. k Измерены уровни триглицеридов в печени. Столбики погрешностей представляют собой среднее  ± SD, двусторонний критерий Стьюдента t , n  = 5 мышей. Опыты проводились трижды. Исходные данные предоставляются в виде файла исходных данных. Изображение мыши предоставлено с разрешения Servier Medical Art.

Через 6 недель лечения антителом против IL-23 или контрольным изотипом животных подвергали эвтаназии, взвешивали печень и оценивали уровни АЛТ в сыворотке (рис.7г, з). Нейтрализация IL-23 не повлияла на вес НДС (дополнительный рис. 6d). Лечение анти-IL-23 предотвращало развитие гепатомегалии и предотвращало повышение уровня АЛТ у мышей Atg5 CD11c KO , но не оказывало никакого эффекта на мышей дикого типа.

Гистологический анализ печени мышей Atg5 CD11c KO , обработанных анти-IL-23, также продемонстрировал улучшение оценки НАЖБП и снижение содержания жира в печени (рис. 7i–k). Лечение анти-IL-23 также улучшало показатели НАЖБП и содержание ТГ в печени у мышей дикого типа, в то время как уровни АЛТ оставались в пределах нормы.Эти данные указывают на то, что блокада IL-23 может обратить вспять установившуюся резистентность к инсулину и НАЖБП.

Это происходит в вашем организме, если вы едите ядовитые грибы

Каждый год, когда лето сменяет осень, многие энтузиасты отправляются в лес в поисках лучшего улова для своего стола. Охотники? Нет, или, по крайней мере, не с точки зрения животного.

На самом деле добычей, которую они так жадно ищут, являются грибы, которые прорастают из почвы в виде мясистых, мягких плодовых тел, часто заканчивающихся широкой шляпкой, чаще называемой грибами.

Хотя грибы долгое время считались растениями, на самом деле они являются грибами и, следовательно, частью невероятно разнообразного царства, возможно, с миллионами видов, которые на сегодняшний день остаются в значительной степени неописанными.

Из всех родов грибов грибы, возможно, ценятся больше всего благодаря их кулинарной популярности, начиная от «бедных» продуктов и заканчивая востребованными деликатесами.

Однако любой адепт грибов знает, что только определенные виды являются вкусными ингредиентами на кухне, в то время как другие не приятны на вкус, а некоторые вполне могут стать вашей последней едой, если вы хотя бы попробуете их.

В этой статье мы сосредоточимся на грибах, принадлежащих к последней категории (т. е. ядовитых), исследуя два разных вида опасных токсинов, которыми они обладают: аманитин и мускарин.

Обманчивые цифры

Хотя полномасштабные отравления грибами в экстренных случаях не являются обычным явлением, они происходят регулярно и все чаще во всем мире, вероятно, из-за растущей популярности потребления грибов в сочетании с отсутствием знаний об их идентификации.

Только в северном полушарии ежегодно регистрируются тысячи случаев отравления грибами, один из последних случаев со смертельным исходом произошел прошлым летом в Польше с двумя афганскими детьми-беженцами.

По оценкам, ежегодно во всем мире происходит не менее 100 случаев отравления грибами со смертельным исходом. Однако эти цифры, скорее всего, занижены. Во многих из этих неудачных случаев виновником является вид из рода грибов Amanita (группа близкородственных видов).

Самый печально известный представитель этой группы, пожалуй, поганка (Amanita phalloides), которая встречается по всему миру, включая Данию. Такие мрачные предпосылки вызывают вопрос, какие вещества содержат эти грибы, чтобы быть настолько опасными?

Посмертный колпак и токсины аманитина

Мякоть таких видов мухоморов, как посмертный колпак, богата небольшими кольцеобразными молекулами, известными как аматоксины, которых также много в столь же ядовитых родах Lepiota и Galerina.

Поганка (Amanita phalloides), один из самых печально известных видов ядовитых грибов. Фото: Георгий Чернилевский

Наиболее сильнодействующими представителями группы аматоксинов являются аманитины, которые влияют на синтез (производство) белка — основной процесс в любой клетке организма. В частности, аманитины связывают фермент РНК-полимеразу II (РНКП II), который обычно использует клеточную ДНК в качестве матрицы для производства РНК.

РНК — это молекула, которая, в свою очередь, служит матрицей для производства белков.Этот шаг жизненно важен для клетки, поскольку белки, построенные из РНК, необходимы для собственных внутренних процессов клетки, а также для функционирования на уровне тканей и органов.

Однако связывание аманитинов действует как «выключатель» для РНКП II, которая становится неактивной и, таким образом, не может выполнять свою решающую роль. Нарушение выработки белков, в свою очередь, запускает эффект домино, приводящий к коллапсу и распаду пораженной клетки.

Печень терпит поражение

Перспектива разрушения ваших клеток одна за другой уже звучит жутко, но с точки зрения органов и всего тела становится еще хуже.

На самом деле, весь этот разрушающий клетки беспредел чаще всего происходит в печени, где регулярно перерабатываются и нейтрализуются токсины и отходы. Тем не менее, аманитины переворачивают столы, разрушая печень, клетка за клеткой, с риском острой печеночной недостаточности и смерти.

До этой стадии отравление аманитином обычно приводит к рвоте, головокружению, слабости и желтухе (кожа желтеет из-за утечки соединений отходов из печени) среди других симптомов.

Когда трансплантация является единственным вариантом

Иногда аманитины также транспортируются в почки для выведения с мочой, что может привести к фатальной почечной недостаточности, поскольку аманитины разрушают клетки почек так же, как и в печени.

Что еще хуже, пока не существует специального лечения отравления аманитином.

В то время как некоторые меры, такие как пенициллин и расторопша (богатые соединениями, которые препятствуют действию аманитинов), обычно используются для смягчения интоксикации, пересадка печени и/или почки в настоящее время является единственным вариантом лечения в наиболее тяжелых случаях.

Неудачные поиски лечения

Более 30 лет назад группа исследователей попыталась решить эту проблему, создав антитела, специально предназначенные для связывания и нейтрализации аманитинов, которые по их плану должны были обеспечить более безопасное и эффективное лечение.

Однако эта стратегия быстро дала обратный эффект в первых экспериментах; в то время как антитела действительно демонстрировали желаемое сильное связывание с аманитинами, они, к сожалению, также перенаправляли их в почки, где антитела обычно проходят, прежде чем будут либо элиминированы, либо возвращены в кровоток.

Когда комплекс антитело-аманитин попадает в почки, аманитин реабсорбируется вместе с антителом, а не выводится с мочой. Это приводило к накоплению аманитинов в почках, где они сразу вызывали серьезное повреждение клеток почек.

После этого и, возможно, преждевременно, лечение отравлений грибами на основе антител перестали принимать во внимание. Однако, учитывая отсутствие альтернатив, мы по сей день остаемся без какого-либо конкретного лекарства от разрушительных последствий отравления аманитином.

Устойчивость к жаре и холоду: токсины, которые просто не умирают.

Тем не менее, люди по-прежнему часто недооценивают опасность, которую представляют аманитиновые токсины при сборе и приготовлении грибов.

В конце концов, приготовление или заморозка наверняка денатурируют токсины и сделают их безвредными, верно?

Неправильно.Как оказалось, аманитины устойчивы как к теплу, так и к холоду, что делает их практически неуязвимыми для температуры кипения, а также для замерзания при -20 ℃.

Смертельно или нет?

Имея это в виду, легко увидеть, как даже кажущиеся тривиальными заблуждения относительно идентификации и потенциальной опасности грибов могут иметь катастрофические последствия.

Это особенно важно для сборщиков грибов, которые часто изучают и носят с собой полевые справочники для выявления ядовитых видов.

Это непростая задача, учитывая, что многие ядовитые мухоморы (в том числе посмертный колпак и мухомор виросовый, известный как ангел-разрушитель) по форме и цвету очень напоминают вполне съедобных собратьев.

Слева: шампиньон полевой (Agaricus campestris), один из самых ценных съедобных видов. Справа: ангел-разрушитель (Amanita virosa), имя которого не требует дополнительных объяснений. В природе нередки случаи высокого сходства между съедобными и ядовитыми грибами.На фото: Алан Рокфеллер (слева) и Квартл (справа).

Действие на нервы: мускарин

Хотя аматоксины, и в особенности аманитины, выделяются среди грибных ядов своей эффективностью, в грибах можно найти множество других токсичных молекул, представляющих большой научный интерес.

Ярким примером является мускарин, молекула, которая влияет на нейроны и ингибирует непроизвольные сокращения мышц, например, в сердце и кровеносных сосудах.

Мускарин — не что иное, как столп в истории изучения биологии человека.Фактически, изучение его токсического действия сыграло важную роль в определении механизмов парасимпатической нервной системы (подраздела нервной системы, регулирующего различные бессознательные действия, такие как кровообращение).

Мускарин ослабляет сигнальную систему организма

Мускарин связывается с рецепторами, которые впоследствии стали известны как «мускариновые рецепторы», поскольку совместимость связывания рецепторов с другими молекулами была впервые описана на примере мускарина.Эти рецепторы функционируют как «ворота» для передачи входных данных от нейронов к другим тканям, активируясь при связывании с молекулами-посредниками, известными как нейротрансмиттеры.

Фактически, молекула мускарина конкурирует с ацетилхолином, нейротрансмиттером, передающим сигналы от нервной системы к другим органам. Ацетилхолин не может связываться с мускариновыми рецепторами, которые блокируются мускарином.

Это приводит к нарушению передачи сигналов от нейронов к органу-мишени, обычно к сердцу, с резким падением артериального давления и возможной недостаточностью кровообращения как наиболее опасными клиническими исходами.

Мухомор красный (Amanita muscaria). Красная шапочка с белыми точками широко известна своей токсичностью, которая связана (среди прочего) с молекулами мускарина.

Мускарин против аманитинов: один явный победитель

Несмотря на нейротоксичность, описанную выше, мускарин не так эффективен, как аманитины, и для его летального действия требуются значительно более высокие концентрации – больше, чем обычно содержится в любом из видов грибов, которые его содержат.

Самым известным грибом, содержащим мускарин, является мухомор (Amanita muscaria), от которого мускарин получил свое название. По иронии судьбы, однако, мухомор содержит лишь следовые количества мускарина, в то время как несколько видов менее известного рода Inocybe содержат большое количество этого токсина.

Тем не менее, мухомор по-прежнему достиг непревзойденного культурного статуса среди грибов на протяжении всей истории человечества — и все благодаря другому интригующему эффекту его токсического оружия, который обсуждается во второй части этой серии из двух статей о грибах: «На пути к грибам». Волшебная страна”.

Ссылки:

Профиль Кристофера В. Соренсена (DTU)

Профиль Лоренцо Сенечи (DTU)

Профиль Тимоти Патрика Дженкинса (DTU)

Профиль Ширин Ахмади (DTU)

общее лечение и профилактика неизвестных отравлений грибами», Critical Care Medicine (2005), DOI: 10.1097/01.CCM.0000153530.32162.B7

«Отравление грибами: предлагаемая новая клиническая классификация», Toxicon (2019), DOI: 10 .1016/j.toxicon.2018.11.007

«Аматоксин-содержащие грибные отравления: виды, токсидромы, лечение и результаты», Wilderness & Environmental Medicine (2018), DOI: 10.1016/j.wem.2017.10.002

‘ Лечение отравления аматоксином: 20-летний ретроспективный анализ», Журнал токсикологии: клиническая токсикология (2002), DOI: 10.1081/CLT-120014646

«Отравление аматоксином: отчеты о случаях и обзор современных методов лечения», Журнал экстренной медицины ( 2013), DOI: 10.1016/j.jemermed.2012.02.020

«Сильно повышенная токсичность грибного токсина α-аманитина с помощью аматоксин-специфического Fab или моноклонального антитела», Toxicon (1998), DOI: 10.1016/0041-0101(88)

-2Get

‘ История и химия мускарина», Quarterly Reviews, Chemical Society (1961), DOI: 10.1039/QR9611500153

Борьба с жировой болезнью печени начинается с похудения

Борьба с жировой болезнью печени начинается со снижения веса

44-летняя Даниэль Доусон была потрясена, узнав в июле 2020 года, что у нее жировая болезнь печени.Парикмахер и замужняя мать троих детей из Сэндвича, штат Иллинойс, ожидала, что ее врач скажет ей, что боль в правом боку у нее была из-за проблем с желчным пузырем или пищеварительной системой. «Мне никогда не приходило в голову, что это будет моя печень», — говорит Доусон.

Во-первых, она связала проблемы с печенью с пьянством. Но Доусон выпивал лишь изредка. «Я такой, подожди минутку: я действительно не пью много алкоголя. Так как же это происходит?»

Даниэль Доусон и муж Денвер.
Photo by Taylor Oak Photography

Она также не считала себя особенно толстой — 181 фунт при росте 5 футов 7 дюймов — что подвергало бы ее повышенному риску заболевания.

Тем не менее, ее врач объяснил, что у нее неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), состояние, при котором жир накапливается в печени. Болезнь подвергла ее риску развития цирроза или рубцевания печени. А цирроз может означать, что ей понадобится пересадка печени или она может даже умереть.

«Я подумал: «Черт возьми!» Это меня испугало.Это мое здоровье, и мне нужно сделать все возможное, чтобы улучшить его», — говорит Доусон.

Опасность жировой болезни печени

Доусон — не единственный человек, ошеломленный диагнозом неалкогольной жировой болезни печени, о которой многие люди не подозревают, несмотря на то, что она относительно распространена.

Согласно исследованию 2017 года, проведенному Центром анализа заболеваний, компанией общественного здравоохранения, занимающейся изучением болезней, от 25% до 30% американцев старше 15 лет — более 80 миллионов человек — страдают неалкогольной жировой болезнью печени.Ученые прогнозируют, что к 2030 году диагноз будет поставлен как минимум 100 миллионам человек, и это число растет вместе с уровнем ожирения в Америке.

Важно выявить неалкогольную жировую болезнь печени на ранней стадии, прежде чем повреждение станет необратимым. Люди могут обратить болезнь вспять или держать ее под контролем, сбросив лишний вес.

«Я типа, подожди минутку: я действительно не пью много алкоголя. Так как же это происходит?»

Болезнь протекает в несколько стадий.Когда жир скапливается в печени там, где его быть не должно, ставится диагноз НАЖБП.

При наличии воспаления и повреждения печени такое состояние называется неалкогольным стеатогепатитом или НАСГ. Примерно у 25% людей с НАЖБП развивается НАСГ. При этом подтипе воспаляется печень, и «уже начинается развитие рубцевания», — говорит Мэри Ринелла, доктор медицинских наук, гастроэнтеролог, которая руководит программой метаболической и жировой дистрофии печени в Чикагском медицинском университете.

Люди с НАСГ подвержены повышенному риску развития цирроза печени, серьезного заболевания, которое включает рубцевание и необратимое повреждение печени.Когда рубцовая ткань занимает большую часть печени, печени становится труднее очищать кровь от токсинов и перерабатывать питательные вещества.

По мере прогрессирования цирроза печень перестает функционировать, что делает трансплантацию единственным выходом.

Когда печень «полностью повреждена, от этого нет лекарства», — объясняет Кавита Сингх, доктор медицинских наук, заведующий отделением гастроэнтерологии в системе здравоохранения Университета Северного берега. «Вы говорите о пересадке печени и полном падении качества жизни людей.”

Цирроз также может привести к раку печени. Кроме того, по словам Ринеллы, наличие жировой болезни печени повышает риск развития непеченочных видов рака, таких как рак толстой кишки или почек, а также сердечно-сосудистых заболеваний.

Что вы можете сделать при жировой болезни печени

Не у всех людей с избыточным весом или ожирением развивается ожирение печени. Однако ожирение, особенно избыточный вес на животе, называемый висцеральным жиром, и такие состояния, как диабет и гипертония, приводят к ожирению печени, говорит Ринелла.

«Поедание избыточных калорий приводит к накоплению жира в печени», — говорит Ринелла. «Когда печень не перерабатывает и не расщепляет жиры, как обычно, накапливается слишком много жира».

Жировая болезнь печени также может возникать без ожирения, хотя это встречается реже, говорит Сингх. Другие причины включают генетику и различные заболевания, такие как апноэ во сне, гипотиреоз и аутоиммунные заболевания.

В то время как НАЖБП в целом чаще встречается у мужчин, заболевание ускоряется у женщин после менопаузы из-за гормонов и других факторов, говорит Ринелла.

Раннее выявление жировой болезни печени сложно. «У многих людей симптомы отсутствуют, — говорит Сингх.

Доусон посчастливилось испытать боль, которая выявила ее состояние. Часто врачи обнаруживают заболевание только случайно, во время рутинных анализов крови или анализов на другие проблемы.

«Нам нужно повышать осведомленность на всех уровнях, – говорит Ринелла, призывая к большему общественному обучению и показам.

В настоящее время Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов не одобрено ни одно лекарство для лечения жировой болезни печени.Однако, учитывая, что в настоящее время проводится более 200 клинических испытаний, а несколько препаратов находятся на поздней стадии разработки, весьма вероятно, что в ближайшие несколько лет будет одобрено лекарство от НАЖБП

.

Ринелла говорит. Она советует людям с рубцами на печени обратиться за клиническими испытаниями для получения доступа к таким препаратам.

Потеря веса — главный способ борьбы с ожирением печени, говорит Сингх. Потеря от 7 % до 10 % веса вашего тела может уменьшить жир печени, воспаление и рубцевание.

Некоторые люди с ожирением могут выбрать операцию по снижению веса.По словам Ринеллы, если они смогут удержать вес, это может обратить вспять НАЖБП или НАСГ.

Также важно контролировать диабет, уровень холестерина и кровяное давление, поскольку эти состояния способствуют отложению жира в печени или усугубляют существующую жировую дистрофию печени.

Здоровое питание также имеет ключевое значение. Доусон последовала совету врача и начала есть больше цельнозерновых продуктов и овощей, избегая при этом красного мяса, жареной пищи, сахара и натрия. Она отказалась от своей ежедневной дозы Mountain Dew в пользу воды и черного кофе.Она отказалась от алкоголя и занялась пилатесом. За семь месяцев она похудела на 45 фунтов.

Однако

Доусону предстоит еще много работы. Ее функциональные тесты печени не улучшились так сильно, как она надеялась, возможно, из-за аутоиммунного заболевания щитовидной железы, которое могло способствовать ее заболеванию печени.

Обескураженная отсутствием прогресса, Доусон говорит, что отказалась от диеты на неделю, а затем поняла, насколько больше физической и умственной энергии у нее было, пока она придерживалась плана здорового питания.

Теперь Доусон говорит, что не может представить себе возвращение к прежнему образу жизни.«Я должен придерживаться этого. Я чувствую себя намного лучше», — говорит она. Она не только защищает свою печень, она защищает свою жизнь.

 


Первоначально опубликовано в печатном выпуске весна/лето 2022 года.

Лорна Коллиер — автор статей о здоровье и образовании, чьи статьи публиковались в Chicago Tribune , Next Avenue , USNews.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.