Передозировка фолиевой кислотой при беременности: Фолиевая кислота при береенности польза или вред?

Содержание

Фолиевая кислота при береенности польза или вред?

Если вы беременны или планируете ее, вы, несомненно, слышали, что необходимо принимать фолиевую кислоту. Врачи прописывают данную добавку, для того чтобы снизить риск рождения ребенка с такими серьезными заболеваниями:

  • гидроцефалия
  • анэнцефалия
  • грыжа мозга
  • задержки в умственном и физическом развитии
  • дефекты позвоночного столба
  • дефекты сердечно-сосудистой системы
  • врожденные уродства и пороки (волчья пасть, заячья губа и пр.)

Также прием фолиевой кислоты уменьшает риск дефектов нервной трубки у ребенка.

Тем не менее, недавние исследования показывают, что когда дело доходит до фолиевой кислоты, может оказаться так, что ее будет слишком много и это может навредить ребенку.

Что такое фолиевая кислота?

Это синтетическая форма фолиевой кислоты витамина В9. Фолат естественным образом содержится в: листовой зелени, (шпинат и салат и т.д.) бобовых (фасоль и чечевица) фруктах (апельсины, грейпфруты и авокадо) и другие. Продукты не должны подвергаться термической обработке т.к. это приведет к потере 70-90% витамина. Также кишечная микрофлора вырабатывает небольшое количество самостоятельно. Но далеко не каждый человек получает достаточно фолиевой кислоты в своем рационе. А беременным ее нужно больше, т.к. организм расходует на двоих.

К сожалении, дефекты нервной трубки могут возникнуть на ранних сроках беременности, часто это происходит, когда женщина еще не знает о своей беременности. Как правило, это происходит при незапланированной беременности. Поэтому, например в Канаде, министерство здравоохранения рекомендует принимать фолиевую кислоту всем женщинам ведущим активную половую жизнь, даже, если беременность не планируется. Если же беременность запланирована, то врачи советуют принимать добавку за 3 месяца до зачатия. Передозировка фолиевой кислоты.

Вряд ли у вас случится передозировка, если вы просто едите много чечевицы или шпината. Несколько порций перечисленных выше продуктов удовлетворят суточную потребность в фолиевой кислоте. Однако многие женщины потребляют гораздо больше необходимого, связано это с тем, что многие препараты для беременных также содержат фолиевую кислоту. Некоторые добавки изначально содержат завышенное количество. Либо в сумме с питанием может получиться больше 1 мг в сутки, что также будет превышением рекомендованного потребления для взрослых – 0.4 мг –и 0.6 мг для беременных. Для нашей страны это менее актуально, но в западных странах производители таких продуктов как мука, макароны, сухие завтраки, молоко на растительной основе обогащают их фолиевой кислотой. В наших магазинах также можно встретить витаминизированные продукты поэтому беременным нужно еще более внимательно изучать их состав.

В чем риск передозировки?

Несмотря на то, что фолиевая кислота важна, передозировка может повлечь проблемы. По последним зарубежным исследованиям желание употребить, как можно большее количество фолиевой кислоты может привести к нарушению роста плода, увеличить риск врожденной астмы и развития аутизма. Есть мнение, что это также ведет к стимуляции роста некоторых видов раковых клеток. Также, возможно, могут изменяться определенные гены, что может привести к заболеваниям в более позднем возрасте. Стоит отметить, что данные исследования проводились на животных. Проводить исследования на беременных женщинах, при котором они бы потребляли чрезмерное количество фолиевой кислоты невозможно по понятным причинам.

В связи с ростом опасений по поводу избытка фолиевой кислоты в Канаде был проведен семинар по этой проблеме, в котором приняли участие заинтересованные стороны из научных кругов, промышленности, правительства и медицинских работников. Выводы семинара были опубликованы в Американском журнале клинического питания в декабре 2018 года.

Отмечается, что некоторые женщины подвержены более высокому риску рождения ребенка с дефектами нервной трубки и врач может порекомендовать им принимать дозу фолиевой кислоты выше нормы. В остальных же случаях нет необходимости в излишнем употреблении. К сожалению, точных исследований о том какая именно доза может оказать отрицательное воздействие на ребенка нет.

«Если нет пользы от более высокого потребления, то, скорее всего, есть только риск», – говорит Дебора О’Коннор, профессор кафедры наук о питании в Университете Торонто и соавтор опубликованной статьи.

Она отмечает, что медицинские работники обычно назначают добавки, которые доступны на рынке, и в большинстве своем они содержат 1 мг фолиевой кислоты. Кроме того, производители добавок, содержащих фолиевую кислоту не снижают дозу, т.к. это может привести к невыгодному конкурентному положению относительно других производителей. Однако изменения происходят и благодаря привлеченному вниманию крупнейшие производители, например Nestle снижают дозу фолиевой кислоты в своих продуктах. Если вам назначили препарат, в котором превышено рекомендуемое суточное потребление (0.4 мг) имеет смысл сказать об этом врачу и самостоятельно уменьшить принимаемую дозу. Принимая фолиевую кислоту в таблетках, стоит снизить потребление продуктов, которые богаты ею. Если же вам доступно много таких продуктов, то, вероятно стоит отказаться от исскуственных добавок.

Передозировка фолиевой кислоты во время беременности приводит к рождению больных детей

Всем известно, что фолиевая кислота (витаминB9) оказывает важное влияние на  развитие беременности: снижает риск выкидышей, преждевременных родов, послеродовых кровотечений.

Она является неотъемлемым участником процесса формирования жизненно-важных систем и органов будущего ребенка. В тоже время передозировка фолиевой кислоты во время беременности не менее опасна, чем её недостаток и приводит к рождению больных детей, об этом сообщают сотрудниками Национального института гигиены окружающей среды штата Северная Каролина (National Institute of Environmental Health Sciences, Research Triangle Park, North Carolina, USA). Тезисы научного исследования, подтверждающие данный факт, были опубликованы в материалах Ежегодной конференции Американской академии аллергии, астмы и иммунологии (Annual Meeting of the American Academy of Allergy, Asthma and Immunology; News Orleans, Louisiana, USA: 26 February–2 March, 2010), состоявшейся в Новом Орлеане, штат Луизиана, США, в период с 26 февраля по 2 марта 2010 года. В ходе научных изысканий, проводившихся в Норвегии, были собраны сведения о 1962 матерях и их детях. Норвегия была выбрана потому, что пищевые добавки в этой стране не витаминизированы, что обеспечило отличную возможность для прояснения проблемы употребления больших количеств витамина B9 во время беременности. Научно-исследовательская группа изучила анализы крови женщин во втором триместре беременности. Было выявлено, что дети, склонные к развитию астмы, чаще всего рождаются именно у женщин с повышенным уровнем в плазме крови фолиевой кислоты во время беременности. Малыши, матери которых употребляли слишком много фолиевой кислоты, страдали астмой почти в полтора раза чаще, чем остальные. В результате была установлена прямая связь между развитием астмы у детей в возрасте до трех лет и значительным содержанием витамина B9 в плазме крови во время беременности их матерей. Кроме того, выяснилось, что употребление фолиевых добавок во время беременности повышает риск развития респираторных заболеваний у родившихся младенцев вплоть до 18 месяцев.

Побочные эффекты от чрезмерного употребления фолиевой кислоты

 

Фолиевая кислота – это форма витамина B9, который выполняет важную роль в формировании клеток и ДНК. Эта кислота содержится в витаминах и некоторых натуральных продуктах. Однако нередко витамин B9 называют фолатом, при условии его наличия в продуктах питания. Самое высокое содержание данного вещества наблюдается в фасоли, бобовых культурах, апельсинах, спарже, брюссельской капусте, авокадо и в зелени.

Суточная норма потребления (RDI) для этого витамина составляет 400 мкг. При этом беременные и кормящие женщины должны получать ежедневно 600 и 500 мкг фолиевой кислоты соответственно.

Низкий уровень фолиевой кислоты в крови может привести к повышению риска врожденных дефектов у детей, развитию сердечных заболеваний, инсульту и даже развитию некоторых видов рака. Несмотря на это, ее избыток также может негативно повлиять на ваше здоровье.

Рассмотрим четыре побочных эффекта, возникающих от употребления слишком большого количества добавок, содержащих витамин B9.

 

 

Что может стать причиной переизбытка фолиевой кислоты

 

Усвоение человеческим организмом фолата и фолиевой кислоты происходит немного по-разному. Так, весь получаемый фолат расщепляется и преобразуется в активную форму в кишечнике, прежде чем попадает в кровоток. При этом фолиевая кислота в меньшей мере преобразуется в активную форму, независимо от того, была она получена из добавок или из натуральных продуктов. Во время процесса преобразования организм использует печень и некоторые другие ткани, что обеспечивает ускорение процесса усвоения полезных веществ.

 

В связи с этими особенностями добавки с высоким содержанием витамина B9 или обогащенные продукты могут вызвать накопление неметаболизированной фолиевой кислоты (UFA) в крови, чего не происходит, при употреблении натуральных продуктов, содержащих эту кислоту. По заявлению ученых, именно высокий уровень UFA, является основной причиной ухудшения состояния здоровья.

 

 

Переизбыток фолиевой кислоты способен маскировать дефицит витамина В12

 

Употребление фолиевой кислоты в больших количествах способно маскировать дефицит витамина В12. В человеческом организме этот витамин необходим для образования красных кровяных клеток, нормализации работы сердца, мозга и нервной системы. Отсутствие лечения дефицита витамина B12 может снизить качество работы мозга и привести к необратимому повреждению нервных клеток. Последний эффект, как правило, необратим, что делает отсроченную диагностику дефицита витамина B12 особенно опасной.

Организм использует фолиевую кислоту и витамин B12 очень схожим образом, что означает, что дефицит любого из них может привести к схожим симптомам. Исследовательские данные показывают, что добавки витамина B9 способны маскировать мегалобластную анемию, вызванную дефицитом витамина B12.  Это может привести к тому, недостаток витамина B12 останется незамеченным.

 

Следовательно, людям, испытывающим такие симптомы, как слабость, усталость, трудности с концентрацией внимания и одышка, необходимо периодически проверять уровень витамина B12 в организме.

 

Может ускорить процесс возрастного ухудшения работы мозга

 

 

Чрезмерное потребление фолиевой кислоты может негативно отразиться на психическом здоровье, которое связано с возрастными изменениями, особенно у людей с низким уровнем витамина B12. Исследование, проводимое на здоровых людях старше 60-ти лет, показало, что высокий уровень фолиевой кислоты витамина в организме связан с ухудшением работы мозга у людей с низким уровнем B12. При этом злоупотребление соответствующими добавками не оказывает никакого негативного влияния на лиц с нормальным уровнем B12. В рамках этого исследования участники с высоким содержанием фолиевой кислоты в крови достигли своих показателей за счет потребления обогащенных продуктов и добавок, а не путем употребления натуральных продуктов с высоким содержанием витамина B9.

Другое исследование предполагает, что люди с высоким уровнем фолиевой кислоты в крови и низким уровнем B12 более склонны к ухудшению работы мозга по сравнению с людьми, чьи показатели данных витаминов находятся в норме.

Авторы исследования предупреждают, что прием фолиевой кислоты может нанести вред психическому здоровью пожилых людей с низким уровнем B12. При этом прочие исследования связывают чрезмерное употребление добавок фолиевой кислоты с развитием умственных расстройств.

 

Стоит учитывать, что для однозначных выводов потребуется провести ряд дополнительных исследований.

 

 

Может увеличить риск развития онкологических заболеваний 

 

Влияние фолиевой кислоты на онкологические заболевания неоднозначно. Исследования показывают, что воздействие на здоровые клетки достаточного количества фолиевой кислоты может защитить их от раковых заболеваний. Однако воздействие витамина B9 на раковые клетки может ускорить их рост  или распространение.

Тем не менее, исследование неоднозначно. В то время как в одних исследованиях отмечается небольшое увеличение риска развития онкологических заболеваний у людей, принимающих добавки с фолиевой кислотой, в большинстве других исследований сообщается об отсутствии связи.

В связи с этим риски от употребления фолиевой кислоты зависят от типа рака и личной истории болезни. Так, например, исследования показывают, что у людей, у которых ранее диагностировали рак предстательной железы или колоректальный рак, прием более 1000 мкг фолиевой кислоты в день повышал риск рецидива на 1,7–6,4%. Тем не менее, для более конкретных выводов необходимы дополнительные исследования.

 

Стоит учитывать, что употребление большого количества продуктов, богатых фолиевой кислотой, не увеличивает риск развития рака и в некоторых случаях даже снижает его.

 

 

Переизбыток фолиевой кислоты способен замедлить развитие мозга у детей

 

 

Потребление фолиевой кислоты в допустимых количествах во время беременности необходимо для развития мозга вашего ребенка и снижения рисков развития различных нарушений. В связи с тем, что многим женщинам не удается получить 600 мкг витамина B9 только из продуктов питания, им часто рекомендуют включать в свой рацион соответствующие добавки. Но стоит учитывать, что получение слишком большого количества фолиевой кислоты может повысить резистентность к инсулину и замедлить развитие мозга у детей.

В одном исследовании 4-летние и 5-летние дети, чьи матери принимали более 1000 мкг фолиевой кислоты в день во время беременности, что больше допустимого количества, набрали меньше баллов по тестам развития мозга по сравнению с детьми женщин, которые принимали 400–999 мкг в день. Другое исследование показывает, что большое употребление фолиевой кислоты, дозировка которой превышает рекомендуемый объем, во время беременности, вызывает повышение риска развития инсулинорезистентности у детей в возрасте 9-13 лет.

 

Хотя необходимы дальнейшие исследования, лучше избегать чрезмерного употребления фолиевой кислоты в период беременности. Исключение составляет включение большого количества витамина B9 в рацион по рекомендации врача.

 

Рекомендации при использовании и дозировка

 

Фолиевая кислота входит в состав большинства поливитаминных комплексов и добавок для беременных. Однако она также продается в качестве индивидуальной добавки. В некоторых странах можно даже встретить  продукты, обогащенные витамином B9.

Добавки фолиевой кислоты обычно используются для предотвращения или лечения низкого уровня витамина B9 в крови. Более того, беременные женщины или те, кто планирует забеременеть, часто принимают их, чтобы снизить риск возникновения дефектов развития у ребенка.
RDI для фолиевой кислоты составляет 400 мкг в день для взрослых, 600 мкг – в период беременности и 500 мкг – для кормящих мам. При этом рекомендуемые врачами дозы обычно колеблются в пределах 400–800 мкг.

Добавки фолиевой кислоты можно приобрести без рецепта. Их употребление в умеренном количестве считается абсолютно безопасным для организма. Тем не менее, фолиевая кислота может взаимодействовать с некоторыми лекарствами, отпускаемыми по рецепту. К их числу относятся препараты для лечения судорог, ревматоидного артрита и паразитарных инфекций.

 

Таким образом, перед тем как принимать фолиевую кислоту, необходимо проконсультироваться с врачом, особенно перед тем как использовать ее в сочетании с другими лекарствами.

 

Вывод

 

Добавки фолиевой кислоты не представляют опасности для человеческого организма. Более того, он являются удобным способом поддержания нормального уровня витамина B9.

Несмотря на это, чрезмерное потребление фолиевой кислоты может вызвать несколько побочных эффектов, в том числе замедление развития мозга у детей и ускорение процесса ухудшения работы мозга, вызванное естественным процессом старения.

В данный момент для изучения влияния данного вещества необходимы дополнительные исследования. Однако вы можете обратиться к лечащему врачу, чтобы определить свой уровень фолиевой кислоты и узнать, нужна ли вам добавка.
 


 

 

 

для чего нужна, как принимать, в чем польза для организма?

Фолиевую кислоту, или витамин В9, врачи прописывают всем без исключения женщинам, планирующим беременность или уже находящимся в положении. Что же это за чудодейственное средство и почему оно так важно для организма будущей матери и еще не родившегося ребенка?

Что такое фолиевая кислота и для чего она нужна?

Фолиевая кислота — водорастворимый витамин, активно влияющий на многие фундаментальные процессы в теле человека. К сожалению, сам организм синтезировать фолиевую кислоту не способен, за него это делают бактерии, населяющие тонкий кишечник, и лишь в небольших количествах. Так что основную потребность в ней можно удовлетворить только извне.

Это интересно
Слово «фолиевая» в названии витамина B9 произошло от латинского слова «folium», что означает «лист». Дело в том, что в 40-х годах прошлого века было установлено, что фолиевой кислотой богаты листья петрушки и шпината. В честь этих полезных листовых растений и был назван витамин.

Дефицит фолиевой кислоты наблюдается у каждой второй женщины. Особую пользу имеет фолиевая кислота для беременных и планирующих беременность женщин. Как показали исследования, ежедневный прием препарата за несколько месяцев до наступления беременности в 80% случаев способен снизить риск врожденных пороков развития плода [1] . Во время вынашивания плода женский организм потребляет большее количество фолиевой кислоты, а поскольку витамин синтезируется и откладывается про запас в очень малых количествах, необходимо ежедневно поддерживать необходимый уровень с помощью внешних источников.

Особенно важен прием фолиевой кислоты в первом триместре беременности. Именно в это время формируется нервная трубка плода — первичная форма нервной системы человека, включающая спинной и головной мозг. Дефицит витамина В9 в это время может привести к самым серьезным, часто непоправимым, последствиям. Даже если дефекты нервной трубки у плода и не сформируются, на фоне дефицита фолиевой кислоты у матери ребенок впоследствии может страдать психозами, неврозами или задержкой умственного развития. Кроме того, и после рождения малыша прекращать прием витамина В9 не рекомендуется, поскольку ребенок получает его только во время кормления с материнским молоком.

К сожалению, дефицит фолиевой кислоты — не такое уж редкое явление. Как уже говорилось, она почти не способна накапливаться в организме и вырабатывается полезной микрофлорой кишечника в очень незначительных количествах. Развивается дефицит фолиевой кислоты стремительно, первые симптомы становятся заметны буквально через неделю, а через месяц состояние доходит до критического уровня. Признаками дефицита витамина В9 в организме беременной женщины являются бледность кожи, нервозность, раздражительность, усталость, снижение работоспособности, проблемы с памятью и вниманием, появление угрей, пигментных пятен, резкое снижение веса и другие. К сожалению, люди не всегда обращают внимания на эти симптомы, считая их признаками обычного состояния при беременности или стрессе. Но если с дефицитом фолиевой кислоты не бороться, он может привести к опасным последствиям как для здоровья беременной, так и для здоровья будущего ребенка.

Регулярное употребление богатых фолатами продуктов (чечевица, фасоль, шпинат, спаржа, зеленый салат) частично может погасить потребности в фолиевой кислоте.

Таблица. Продукты питания, богатые фолатами [2]

Название продуктов Содержание фолатов в одной порции, мкг Процент от дневной нормы потребления
Чечевица 358 90
Фасоль 294 74
Шпинат 263 65
Спаржа 262 65
Зеленый салат 177 44

Но для того, чтобы полностью обеспечить норму, особенно при беременности, одних только продуктов недостаточно. Термическая обработка пищи или долгое хранение вне холодильника приводит к тому, что фолиевая кислота, содержащаяся в ней, разрушается, и получить нужный ее объем при обычном питании становится невозможным. Для полного удовлетворения потребности организма в витамине специалисты рекомендуют принимать препараты, содержащие фолиевую кислоту.

Дозировка фолиевой кислоты при беременности

Принимать фолиевую кислоту, так же как и любое другое лекарство, следует в строгом соответствии с нормами. В 2016 году Всемирная организация здравоохранения опубликовала «Рекомендации ВОЗ по оказанию дородовой помощи для формирования положительного опыта беременности», в котором установлены рекомендованные нормы приема фолиевой кислоты беременными женщинами. Согласно этим рекомендациям, суточная норма приема фолиевой кислоты составляет 400 мкг в сутки (рекомендация А.2.1.) [3] .

Как и любое лекарство, фолиевую кислоту не стоит принимать в б о льшем количестве, чем рекомендуется специалистами, особенно это касается беременных женщин. Являясь органическим соединением, витамин В9 способен вызывать аллергию, так что склонным к ней людям следует быть осторожными при приеме препаратов, содержащих большие дозировки фолиевой кислоты. Но основной минус продолжительного приема больших доз фолиевой кислоты — скрытие симптомов мегалобластной анемии при продолжающемся прогрессировании неврологических нарушений, свойственных этому заболеванию.

Поэтому выбирать витамины, содержащие фолиевую кислоту, необходимо аккуратно, и особое внимание обращать на дозировку, чтобы не навредить организму беременной и плоду.

На заметку
10 лет назад распространенным было мнение, что передозировка фолиевой кислоты вообще невозможна. Однако, по последним данным, у женщин, принимавших ее долгое время и в большой дозировке, рождались дети с ослабленным иммунитетом, склонностью к частым простудам и бронхиальной астме.

Достаточно ли одной фолиевой кислоты, чтобы родить здорового малыша?

Как уже было сказано выше, добавление фолиевой кислоты в дозе 400 мкг в сутки специалисты рекомендуют лишь до 13 недели беременности, что объясняется отклонениями пищевого поведения и снижением аппетита в этот период вынашивания. Результатом таких «гастрономических» изменений часто становится дефицит фолиевой кислоты, а также ряда других витаминов и микроэлементов.

Наиболее высокий риск развития гиповитаминоза имеют следующие группы:

  • беременные с токсикозом на ранних сроках;
  • беременные до 18 лет и старше 35 лет;
  • женщины с массой тела на 25% выше нормы или с дефицитом массы тела;
  • беременные, соблюдающие вегетарианскую диету или с неполноценным питанием;
  • беременные с многоплодной беременностью;
  • беременные повторно с интервалом между родами менее 2 лет.
  • отдельно необходимо выделить женщин, страдающих болезнями ЖКТ, миопией, гипертонией, беременных с угрозой прерывания беременности и невынашивания. Исследования показали, что у таких женщин уровень витаминов и минералов из группы антиоксидантов обычно снижен почти на 40%.

Причем в перечисленных случаях прием препаратов фолиевой кислоты может предупредить пороки развития только нервной трубки плода, но не сердечно-сосудистой и мочеполовой системы, расщелины верхнего неба, аномалии конечностей. Для снижения рисков развития всех перечисленных патологий необходим прием полноценного витаминно-минерального комплекса. Помимо фолиевой кислоты в него должны входить витамины В6 и В12, йод, цинк, железо, кальций, рутозид (рутин), лютеин. Они, помимо всего прочего, также облегчают течение беременности, а на поздних сроках помогают подготовить организм к родам, а малыша — к рождению.

Решением проблемы сможет стать покупка одного-единственного препарата, объединяющего в одной таблетке все необходимые витамины и минералы в сбалансированном количестве. Данный подход выгоден как с позиций экономии — покупка монопрепаратов по-отдельности может серьезно «ударить по карману», так и с точки зрения удобства. Не нужно составлять график приема различных препаратов — достаточно выпить одну таблетку.


Фолиевая кислота: польза, вред, советы нутрициолога

В середине XX века американские биохимики бились над секретом вещества, которое помогает беременным с мегалобластной анемией. В 1941 году им удалось получить фолиевую кислоту из листьев шпината, а к 1945-м ее смогли синтезировать химическим способом.

Материал прокомментировала Мария Волченкова, нутрициолог компании Best Doctor, клинический психолог, член Российского союза нутрициологов, диетологов и специалистов пищевой индустрии, эксперт по работе с ДНК-тестами.

Что такое фолиевая кислота

Фолиевая кислота — это созданный учеными водорастворимый аналог витамина B9, незаменимого для правильного развития кровеносной и иммунной систем. В 1931 году о существовании неизвестного вещества, которое помогает беременным женщинам побороть мегалобластную анемию, сообщила доктор и исследователь Люси Уиллс. Она заметила, что ее пациентки выздоравливают после приема дрожжевого экстракта.

Лишь спустя десять лет ученым удалось установить, что этим веществом был фолат, и вывести его из листьев шпината. Причем для первого раза понадобилось 4 т растения. Препарат назвали фолиевой кислотой — от латинского слова folium (лист). К 1945 году ее научились синтезировать химическим способом [1].

Фолиевую кислоту и все ее производные относят к фолатам. Однако между искусственно созданным витамином и тем B9, который содержится в продуктах, есть некоторые отличия в том, как они усваиваются и воздействуют на организм.

Фолат содержится в фасоли, брокколи, листовых овощах, яйцах, говяжьей печени и т.д. Помните: чем большей обработке подвергались продукты, тем меньше в них остается полезных веществ. В добавках фолиевой кислоты нет необходимости, если человек ведет здоровый образ жизни и придерживается сбалансированного питания.

Для чего нужна фолиевая кислота

Большую часть запасов фолата мы храним в печени, а остатки — в крови и тканях. Это вещество критически важно для широкого спектра функций в организме [2], [3], [4], [5]:

  • производство и поддержание здоровья новых клеток;
  • процесс репликации ДНК;
  • деление клеток;
  • метаболизм нуклеиновых и аминокислот;
  • созревание эритроцитов.

Дефицит фолатов связан с повышенным риском мегалобластной анемии, сердечных заболеваний. Нехватка витамина B9 у беременных может привести к различным нарушениям развития ребенка [6].

При приготовлении теряется почти половина витамина В9

© shutterstock

Дозировка фолиевой кислоты

Синтетическая фолиевая кислота практически полностью усваивается организмом, в то время как фолат, который человек получает из продуктов, абсорбируется примерно на 50%.

Рекомендуемые нормы потребления фолатов:

  • От рождения до полугода: 65 мкг/сутки
  • До года: 80 мкг/сутки
  • 1–3 года: 150 мкг/сутки
  • 4–8 лет: 200 мкг/сутки 
  • 9–13: 300 мкг/сутки
  • С 14 лет: 400 мкг/сутки
  • Беременным (с неотягощенным акушерским анамнезом): 400–600 мкг/сутки
  • Кормящим матерям: 500 мкг/сутки.

Хотя случаи передозировки фолиевой кислоты крайне редки, ее избыток может повлечь ряд негативных последствий для здоровья. Суточная норма потребления фолатов не должна превышать 1000 мкг/сутки [7].

Польза фолиевой кислоты

С момента своего открытия фолиевая кислота считалась в первую очередь «женским витамином». Она играет важную роль в созревании яйцеклеток, нормализации менструального цикла, развитии плода. Однако дальнейшие медицинские исследования показали, что у этого вещества есть множество полезных для всех свойств.

Может предотвратить осложнения при беременности

Достаточное количество фолата в организме будущей мамы имеет важное значение для качества яйцеклеток, их имплантации и созревания плода [8]. Часто добавки фолиевой кислоты назначают беременным для профилактики врожденных дефектов развития ребенка, а также осложнений, связанных с беременностью, в частности преэклампсии [9]. Кроме того, высокий уровень витамина В9 в организме связывают с меньшим риском преждевременных родов [10], [11].

Помогает контролировать уровень сахара в крови

Фолиевая кислота может уменьшить вероятность скачков уровня сахара в крови и повысить чувствительность клеток организма к инсулину. Богатый фолатом рацион может снизить риск диабетических осложнений, включая невропатию [12], [13], [14].

Помогает в профилактике рака

В конце 1980-х годов появились данные о том, что диета на основе продуктов с зелеными листьями, богатых фолатами, клетчаткой, кальцием, магнием и другими питательными веществами, может предотвращать рак толстой кишки. В те годы стало популярным понятие «фолиевая противораковая диета» [15].

Рацион, в основе которого много продуктов, богатых витаминами В9, В6 и В12, снижает риск рака молочной железы. Также с помощью фолата можно замедлить процесс роста опухоли, если она уже появилась [16].

Суточная профилактическая доза фолиевой кислоты для беременных составляет 400-800 мкг/сутки

© shutterstock

Укрепляет здоровье мозга

Низкий уровень фолата в крови связан с нарушениями функций мозга и повышенным риском развития деменции. У пожилых людей даже низкие уровни B9 в пределах нормы связаны с повышенным риском психических нарушений [17], [18].

Добавки фолиевой кислоты могут улучшить работу мозга у людей с психическими расстройствами и когнитивными нарушениями. Вещество помогает замедлить прогрессирование и помочь в лечении болезни Альцгеймера [19], [20].

Борется с психическими расстройствами

Согласно исследованиям, у людей с депрессией пониженный уровень фолиевой кислоты в крови [21]. Добавки витамина B9 в сочетании с антидепрессантами более эффективно справляются с депрессивными симптомами, чем лечение только антидепрессантами [22]. Кроме того, прием фолиевой кислоты в комбинации с антипсихотическими препаратами приводит к улучшению симптоматики у пациентов с шизофренией [23].

Снижает риск заболеваний сердца

Фолат играет важную роль в метаболизме гомоцистеина. Избыток этой аминокислоты повышает вероятность развития сердечно-сосудистых заболеваний [24].

По данным ученых, добавки фолиевой кислоты могут снизить общий риск развития болезней сердца на 4% и инсульта — на 10% [25].

Прием витамина В9 связывают с улучшением кровотока и снижением высокого кровяного давления [26], [27]. Оба фактора позитивно сказываются на здоровье сердечно-сосудистой системы.

Ограничения и побочные эффекты

Потребление высоких доз синтетической фолиевой кислоты может маскировать дефицит B12. Дело в том, что при нехватке обоих витаминов развивается мегалобластная анемия, и с этим состоянием эффективно справляется фолат. Однако он не исправляет неврологических проблем, которое возникают при дефиците B12, а сам дефицит важного вещества может оставаться незамеченным до появления необратимых последствий [28].

Также прием высоких доз В9 может снизить активность защитных иммунных клеток, включая естественные киллеры (NK-клетки) [29], [30]. Не рекомендуется совмещать фолиевую кислоту с некоторыми рецептурными препаратами, в частности с лекарствами от эпилепсии, язвенного колита и некоторых видов рака и аутоиммунных заболеваний [31].

Советы гинеколога

Елена Любимкина, акушер-гинеколог GMS Clinic, врач УЗИ, врач интегративной медицины

У беременных дефицит фолиевой кислоты и фолатов увеличивает риск невынашивания, частичной или полной отслойки плаценты, спонтанного аборта. Если матери испытывали нехватку фолатов во время беременности, в дальнейшем повышается риск задержки умственного развития у их детей.

Часто у пациенток до беременности и в первом триместре наблюдается латентный дефицит фолатов и фолиевой кислоты. Именно в этот период он особенно опасен, так как формирование нервной трубки у плода начинается с первых дней зачатия и заканчивается на 28-й неделе беременности. На этом этапе женщина может еще не знать о дефиците столь необходимого ей витамина и возможных последствиях.

Вот почему идеальным вариантом считается прием фолиевой кислоты за 9 месяцев до планируемого зачатия. Именно столько формируется яйцеклетка в организме женщины.

Даже если о беременности стало известно на более позднем сроке, начать прием фолиевой кислоты никогда не бывает лишним. Своих запасов фолата будущей маме хватит примерно на 4 месяца, так что не стоит паниковать. Как только узнали о беременности — начинайте принимать фолиевую кислоту.

Во время беременности расход этого витамина сильно увеличивается. Однако при адекватной фармакологической поддержке уровень фолата в организме остается на должном уровне все три триместра и в период грудного вскармливания.

При недостаточности фолатов отмечаются слабость, головная боль, обмороки, бледность кожи, красный язык, диарея. Если не восполнить баланс вовремя, может развиться такая болезнь, как фолиеводефицитная анемия.

Основным источником фолатов для человека является пища. Степень всасывания и утилизации фолатов зависит от характера продуктов, способа их приготовления и состояния ЖКТ. Например, ускоренные технологии выращивания листовых овощей не позволяют растениям накапливать в должном объеме витамин В9. В то же время у беременных потребность в фолате увеличивается почти в два раза. Нельзя надеяться, что будущая мама сумеет восполнить эту недостачу только с едой, без синтетических добавок.

Для профилактики развития клинических проявлений дефицита фолата весьма важна лабораторная диагностика (клинический анализ крови с подсчетом формулы, суммарные фолаты в сыворотке, гомоцистеин плазмы, сегментированные макроциты). В идеале — генетика метаболизма фолатного цикла. В зависимости от результатов исследований врач подбирает индивидуальную дозировку и форму препарата.

Общие рекомендации для беременных и кормящих: принимать 400–800 мкг/сутки фолиевой кислоты. Превышать эту дозу без показаний и назначения доктора не следует. При передозировке повышаются риски нарушения углеводного обмена у плода, нейротоксичность.

У женщин с врожденными дефектами генов метаболизма фолатов и обмена гомоцистеина, если они едят много богатых метионином продуктов (мясо, яйца, кофе, творог), замедляется обезвреживание гомоцистеина, особенно в головном мозге. У них может развиться такое состояние, как хроническая гипергомоцистеинемия, опасное прежде всего для головного мозга плода. Женщинам с мутациями в генах фолатного цикла рекомендован прием витамина В9 в виде метилфолата (5-метилтетрагидрофолат, метафолин) в дозе 400–800 мкг/сутки.

Комментарий эксперта

Мария Волченкова, нутрициолог компании Best Doctor, клинический психолог, член Российского союза нутрициологов, диетологов и специалистов пищевой индустрии, эксперт по работе с ДНК-тестами

Для начала нам нужно разделить понятия «фолаты» и «фолиевая кислота». Это разные формы витамина В9 и часто их названия ошибочно используют как синонимы.

Фолаты — натуральная форма витамина В9, которого больше всего содержится в листовой зелени. Кроме того, фолаты содержатся в авокадо, брюссельской капусте, брокколи и некоторых других продуктах.

Дефицит витамина В9 повышает риски сердечно-сосудистых заболеваний, нарушения течения беременности и патологии развития плода. Для профилактики этих рисков человек должен получать витамин В9 в усваиваемой форме.

Процесс усвоения витамина В9 зависит от так называемых генов фолатного цикла. При мутациях в этих генах возникают сложности с усвоением фолиевой кислоты — синтетической формы витамина В9. Активная (то есть хорошо усваиваемая) форма витамина В9 называется 5-метилентетрагидрофолат. Интересно то, что большинство пищевых фолатов превращаются именно в активную форму, которую организму легче усвоить.

Избыточное потребление синтетической формы витамина В9 может привести к тому, что в крови будет постоянно циркулировать фолиевая кислота, которая не преобразуется в активную форму. Такое проиходит, например, при постоянном необоснованном приеме поливитаминов со слишком высокими дозировками витамина В9. То есть организм не способен его использовать для собственных нужд.

Поскольку витамин В9 участвует в процессе деления клеток, теоретически избыток неусвоенной фолиевой кислоты повышает риски онкологических заболеваний. Если у вас нет прямых показаний (беременность и ее планирование), то для профилактики дефицита витамина В9 лучше всего употреблять именно пищевые источники фолатов. Смело добавляйте листовую зелень в ежедневную порцию салата. Авокадо обеспечит вас, помимо фолатов, калием, который также важен для сердечно-сосудистой системы. Капуста брокколи снабдит организм мощным антиоксидантом — сульфорафаном. Вызвать избыток витамина В9 только за счет пищевых источников очень сложно. Человеку такое количество продуктов просто не съесть.

Читайте также

Достижения и риски применения фолатов вне и во время беременности

Раздел только для специалистов в сфере медицины, фармации и здравоохранения!

О.А. ПУСТОТИНА, д.м.н., профессор, кафедра акушерства, гинекологии и репродуктивной медицины Российского университета дружбы народов

90% популяции имеет дефицит фолатов, который связан как с недостаточным потреблением фолатсодержащих пищевых продуктов, так и с нарушением функции ферментов фолатного цикла. Вследствие высокой распространенности среди населения генетических полиморфизмов ферментов фолатного цикла патогенетически обоснованным является применение поливитаминно-минерального комплекса, содержащего фолаты в биологически активной форме.

Значение фолатов в организме

Фолаты представляют собой химические соединения на основе фолиевой кислоты и в целом составляют витамин В9. Они незаменимы для осуществления основных обменных процессов, важнейшие из которых — синтез нуклеотидов и репликация ДНК, обеспечивающие физиологическое деление и нормальный рост всех клеток в организме [1, 2].

При дефиците фолатов процесс репликации нарушается, что в первую очередь отражается на быстропролиферирующих клетках, таких как кроветворные и эпителиальные. Повреждение кроветворных клеток приводит к нарушению гемопоэза в костном мозге с формированием мегалобластного типа кроветворения и развитием анемии, тромбоцитопении и лейкопении. В результате повреждения деления эпителиальных клеток ухудшается регенерация кожи и слизистых оболочек, формируются злокачественные заболевания [3–5].

Фолаты принимают участие в реакциях метилирования белков, гормонов, липидов, нейромедиаторов, ферментов и других незаменимых компонентов обмена веществ. Важнейшим субстратом для метилирования в организме является ДНК. Метилирование ДНК обеспечивает функционирование клеточного генома, регуляцию онтогенеза и клеточную дифференцировку [4]. Также с ним связана деятельность иммунной системы, которая через реакции метилирования распознает и подавляет экспрессию чужеродных генов. Результатом дефектов метилирования становятся такие патологические состояния, как рак, атеросклероз, нейродегенеративные, аутоиммунные и аллергические заболевания [6–8].

Высокочувствительны к негативному влиянию фолатдефицита эмбриональные клетки и ткани хориона у беременной женщины, которые, наряду с кроветворными и эпителиальными клетками, относятся к быстропролиферирующим. Расстройство работы генома клеток трофобласта во время их деления и дифференцировки приводит к нарушению эмбриогенеза, формированию пороков развития у плода и осложненному течению беременности [9, 10].

Метаболизм фолатов в организме

Фолаты не синтезируются в организме и поступают к нам с пищевыми продуктами. Наибольшее количество фолатов содержится в зеленых овощах, зелени, семенах подсолнечника, бобовых, цитрусовых и печени животных. С ограниченным потреблением фолатсодержащих продуктов питания обусловлена высокая частота дефицита фолатов среди населения, который имеется почти у 90% популяции [11].

Недостаток фолатов также развивается при алкоголизме, курении, приеме ряда лекарственных средств (антиконвульсанты, сульфаниламиды, метотрексат, комбинированные гормональные контрацептивы и др.), при синдроме мальабсорбции (в т. ч. после резекции желудка для коррекции массы тела), сахарном диабете и гипотиреозе.

Кроме того, полноценный цикл обмена фолатов и сопряженных с ним клеточных процессов в организме возможен не только при достаточном поступлении фолиевой кислоты, но и при нормальном функционировании ферментов фолатного цикла: метилентетрагидрофолатредуктазы (МТГФР), метионинсинтазы и цистатионинсинтазы. Наиболее часто встречается нарушение фермента МТГФР вследствие врожденного полиморфизма в его генах: гомозиготная форма обнаруживается у 15–20% населения, гетерозиготная — у 40–60%. МТГФР — это основной фермент фолатного цикла. Он преобразует все неактивные формы фолатов — как поступившие в организм, в т. ч. синтетическую фолиевую кислоту в таблетках, так и находящиеся в клетках, — в биологически активный 5-МТГФ (рис. 1, 2). Нарушение функции данного фермента, активность которого при гетерозиготной форме полиморфизма снижается на 30% от исходной, а при гомозиготной форме — на 30%, ведет к резкому снижению образования активных фолатов и развитию фолатдефицита. Женщины с полиморфизмом гена МТГФР относятся к группе высокого риска по развитию сердечно-сосудистых и злокачественных заболеваний, а также значительно чаще имеют осложненное течение беременности и пороки развития плода [1, 4, 12, 13].

В связи с широким распространением фолатдефицита с 1998 г. в США, Австралии и многих европейских странах проводится программа фортификации продуктов питания фолиевой кислотой. Она регламентирует обогащение продуктов питания (крупы, мука, хлеб и макаронные изделия) синтетической фолиевой кислотой в концентрации 140 мкг на 100 г продукта с целью увеличения ее потребления в общей популяции до 100 мкг/сут.

Однако фолиевая кислота, потребляемая населением в процессе фортификации продуктов питания или в составе таблеток, а также большинство пищевых фолатов являются биологически неактивными. Всасывается из кишечника в систему кровообращения и затем потребляется клетками только одна форма фолиевой кислоты — моноглутамат 5-МТГФ (рис. 1). Остальные формы фолатов представляют собой неактивные полиглутаматы, которые в щеточной каемке слизистой оболочки кишечника сначала преобразуются в моноглутаматы и при всасывании из кишечника в кровь под воздействием фермента МТГФР тоже превращаются в моноглутамат 5-МТГФ, который поступает в клетки организма и участвует в биологических процессах: циклах клеточной репликации и метилирования (рис. 2).


Цикл метилирования включает трансформацию аминокислоты метионин, поступающей в организм с продуктами животного происхождения (мясо, молоко и яйца), в S-аденозилметионин и затем гомоцистеин. S-аденозилметионин является донором метила для всех клеточных метилтрансфераз, метилирующих различные субстраты (ДНК, белки, липиды, ферменты и т. д.). После потери метильной группы он преобразуется в гомоцистеин, часть которого метаболизируется при участии В6-зависимого фермента цистатионинсинтазы и выводится почками, а часть повторно метилируется и превращается в метионин, что ведет к возобновлению клеточного цикла метилирования. Метилирование гомоцистеина происходит за счет метильных групп поступившего в клетки моноглутамата 5-МТГФ, которые транспортируются с помощью В12-зависимого фермента метионинсинтазы. Таким образом, фолаты обеспечивают постоянное снабжение метильными группами циклы метилирования.

После участия в цикле метилирования 5-МТГФ вновь превращается в полиглутаматы фолиевой кислоты. Полиглутаматы участвуют в другом, не менее важном процессе обмена веществ: обеспечивают цикл синтеза нуклеотидов и репликацию ДНК, что позволяет клеткам делиться. В результате данных реакций образуются промежуточные формы фолиевой кислоты — полиглутамат дигидрофолат и 5,10-метилентетрагидрофолат. Дигидрофолаты с помощью фермента дегидрофолатредуктазы (ДГФР) обратно превращаются в полиглутаматы тетрагидрофолатов и вновь используются в синтезе предшественников нуклеотидов для образования ДНК и клеточного деления. 5,10-метилентетрагидрофолаты под воздействием фермента МТГФР повторно превращаются в активный моноглутамат 5-МТГФ, который наряду с поступившим из крови метилфолатом, используется для повторного метилирования гомоцистеина в метионин и участия последнего в циклах метилирования [1, 4, 6].

Дефицит фолатов, гипергомоцистеинемия и риск сердечно-сосудистых заболеваний

Гомоцистеин — это аминокислота, которая образуется в организме из метионина после его участия в реакциях метилирования. В то же время он является субстратом для возобновления цикла метилирования, превращаясь повторно в метионин с помощью переноса из фолатов новых метильных групп.

При недостатке фолатов нарушается процесс реметилирования гомоцистеина и происходит его накопление в организме. При увеличении уровня гомоцистеина в крови повышается риск тромбофилических осложнений, таких как инфаркт миокарда, инсульт и венозная тромбоэмболия. Гипергомоцистеинемия вызывает повреждение сосудистого эндотелия, что активирует факторы свертывающей системы крови и приводит к повышению тромбообразования, в то время как деятельность антисвертывающего звена гемостаза ухудшается. Кроме того, в местах повреждения сосудистой стенки происходит отложение холестерина, кальция и продуктов распада клеток с образованием атеросклеротических бляшек, приводя к развитию ишемической болезни сердца. Таким образом, гипергомоцистеинемия является доказанным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний [13–16].

Нижний уровень гомоцистеина в сыворотке крови составляет 5 мкмоль/л, тогда как верхний предел варьирует между 10 и 20 мкмоль/л в зависимости от возраста, пола, этнической группы и особенностей потребления фолатов [15]. В ряде крупномасштабных исследований показано, что при сывороточной концентрации гомоцистеина ≥ 10 мкмоль/л отмечается значительное увеличение риска развития ишемической болезни сердца, инсульта, инфаркта, а также злокачественных новообразований. Наряду с этим значительно повышается показатель общей смертности, включающий смертность как от сердечно-сосудистых заболеваний, так и не связанных с ними причин, в т. ч. злокачественных новообразований [13, 15, 16].

Гипергомоцистеинемия может быть приобретенной и наследственной. Приобретенная гипергомоцистеинемия возникает при недостаточном потреблении пищевых продуктов, богатых фолиевой кислотой, при нарушении всасывания фолатов в кровь на фоне заболеваний кишечника. Алкоголизм, курение, применение ряда лекарственных средств (противосудорожные, гормональные контрацептивы, барбитураты, сульфаниламиды, противоопухолевые), гипотиреоз, сахарный диабет могут также приводить как к дефициту фолатов, так и развитию гипергомоцистеинемии. Накопление сывороточного гомоцистеина может быть следствием нарушения его выведения при заболеваниях почек [1, 6, 13].

Немаловажную роль в метаболизме гомоцистеина также играют ферменты фолатного цикла: МТГФР, метионинсинтаза и цистатионинсинтаза. Они обеспечивают как реметилирование гомоцистеина и превращение в метионин, так и удаление его избытка через мочевыделительную систему. Функционирование метиленсинтазы и цистотионинсинтазы зависит от количества поступающих в организм витаминов В12 и В6. Также встречается наследственная недостаточность ферментов, возникающая в результате полиморфизмов в их геноме [1, 4, 12, 13].

Было установлено, что регулярный прием фолиевой кислоты (в дозе около 200 мкг/сут) достоверно снижает уровень гомоцистеина в крови и сокращает смертность от сердечно-сосудистых заболеваний [17]. В странах, реализующих программу фортификации фолатами пищевых продуктов, отмечено снижение частоты госпитализации по причине острого инфаркта миокарда [18].

Фортификационные программы положительно влияют на снижение частоты острого инсульта [18]. Так, сравнение степени снижения данного показателя за период 1990–2002 гг. в США и Канаде, применяющих программы фортификации пищевых продуктов, с аналогичным показателем в Великобритании, где фортификация не является обязательной, показало более значительные темпы снижения частоты инсультов в странах с обязательной фортификацией продуктов питания [19].

В то же время в другом метаанализе рандомизированных исследований [20] с участием 37 485 пациентов указывается, что прием фолиевой кислоты в течение 5 лет оказывает незначительный эффект на частоту инфарктов и инсультов. Более того, метаанализ, опубликованный Wang с соавт. [21], не выявил протективного эффекта фолатов в отношении развития тромбофилических осложнений. В противоположность данным выводам, касающихся приема фолиевой кислоты, авторы продемонстрировали снижение на 18% риска инсульта при комбинированном применении фолиевой кислоты с витаминами В6 и В12.

Дефицит фолатов и онкологические заболевания

При недостатке фолатов в организме нарушается репликация и дифференцировка быстропролиферирующих эпителиальных клеток и в результате повреждения их генома повышается риск злокачественных заболеваний. Причем геном раковых клеток становится более чувствительным к нарушению метаболизма фолатов, чем геном нормальных клеток [22]. Гипергомоцистеинемия также является независимым фактором риска активации канцерогенеза. Проведенные иммунологические и биохимические исследования показали, что недостаток фолатов способствует не только накоплению токсичного гомоцистеина, но и снижает Т-клеточную иммунную противораковую резистентность [20, 22].

В последние годы появилось множество публикаций о связи фолатдефицита с риском возникновения колоректального рака, раком молочной железы, раковых и предраковых заболеваний шейки матки [7, 23, 24]. Так, у женщин с ВПЧ-инфекцией и низкой концентрацией фолиевой кислоты и витамина В12 в крови риск CIN на 70% превышал таковой у женщин с нормальной концентрацией фолатов [24].

В результате эпидемиологических и клинических исследований и результатов внедрения программ фортификации пищевых продуктов синтетической фолиевой кислотой была выявлена двунаправленная связь между приемом фолиевой кислоты и уровнем фолатов в крови с риском развития онкологических заболеваний. Было установлено, что онкологический риск повышается как при дефиците фолатов, так и при передозировке синтетической фолиевой кислоты [25].

Сравнительный метаанализ 12 523 случаев злокачественных заболеваний, зарегистрированных в период 1991–2009 гг. в Италии и Швейцарии, в сравнении с 22 828 случаями контроля показал, что потребление не менее 100 мкг в сутки пищевых фолатов значительно снижает риск злокачественных заболеваний любой локализации: пищевода, гортани, желудка, колоректального рака, поджелудочной железы, трахеи, молочной железы, эндометрия, яичников, почек и простаты [26]. В то время как применение синтетической фолиевой кислоты в количестве более 400 мкг в сутки было ассоциировано с достоверным увеличением риска злокачественных заболеваний, таких как рак молочных желез, колоректальный рак, рак легких, простаты и яичников [27].

Дефицит фолатов, невропатия и возрастные изменения

Одним из проявлений дефицита фолатов является невропатия. Она возникает по причине сбоя метилирования основного белка оболочки нервных окончаний миелина, приводящего к ее повреждению и нарушению проводимости нервных импульсов, результатом которой является депрессия, когнитивные расстройства и болезнь Альцгеймера [4].

Исследования показали, что более трети больных с депрессией имеют дефицит фолатов, при этом тяжесть заболевания и эффективность лечения антидепрессантами обратно коррелирует с уровнем фолатов в эритроцитах. В популяционных исследованиях также продемонстрировано, что при адекватном потреблении фолатов с пищей, а также в результате фортификации пищевых продуктов фолатами распространенность депрессии снижается [28].

В последние годы стала очевидной связь недостатка фолатов с развитием шизофрении и аутизма. Формирование данных заболеваний происходит внутриутробно в результате мальформации нервной системы [29]. Результаты 40-летнего исследования «Пренатальные факторы риска шизофрении», проведенного в США, показали, что высокий уровень гомоцистеина во время беременности в 2 раза повышает риск шизофрении и аутизма у ребенка [30].

Низкий фолатный статус коррелирует со снижением слуха, особенно у людей пожилого возраста. Исследование, проведенное в Нидерландах, показало улучшение слуха при дотации фолиевой кислоты (800 мкг/сут) у 800 пожилых пациентов [31]. В ряде исследований была показана ассоциация высокого уровня гомоцистеина в крови с дегенеративными изменениями сосудов глаза и ухудшением зрения у людей пожилого возраста. Ежедневное применение фолиевой кислоты в сочетании с витаминами В6 и В12 у 5 000 пациентов на протяжении 7 лет показало снижение данных осложнений на 34% [32].

Низкое потребление фолатов, а также ассоциированной с ним гипергомоцистеинемии, коррелирует с высокой частотой когнитивных расстройств и болезни Альцгеймера у пожилых людей [33]. Применение добавок фолиевой кислоты на 26% снижает уровень гомоцистеина в крови в сравнении с плацебо и снижает уровень когнитивных расстройств [31]. При сочетанном применении фолиевой кислоты с витаминами В6 и В12 у пациентов, страдающих когнитивными расстройствами и гипергомоцистеинемией, снижение сывороточной концентрации гомоцистеина происходит более значимо (на 32%) и на 53% замедляется прогрессирование когнитивных расстройств по сравнению с плацебо [29].

В то же время при потреблении фолиевой кислоты выше суточной потребности, которая составляет 400 мкг/сут, тяжесть когнитивных расстройств у пожилых людей, наоборот, увеличивается [28].

Дефицит фолатов и нарушения гемопоэза

С дефицитом фолатов традиционно связывают развитие анемии. Снижение уровня гемоглобина и эритроцитов происходит в результате нарушения кроветворения в костном мозге. Для нормального эритропоэза необходимо достаточное количество фолатов, витамина В12 и железа. Дефицит фолатов и/или витамина В12 приводит к нарушению деления кроветворных клеток, что сопровождается заменой нормобластного типа кроветворения на мегалобластный, при котором уменьшается количество клеток крови, увеличивается их объем и снижается функциональная активность [1–3, 5, 28, 34].

Назначение синтетической фолиевой кислоты эффективно повышает уровень гемоглобина и эритроцитов в крови, но при условии нормального функционирования ферментов, отвечающих за метаболизм фолатного цикла. В случаях полиморфизма в генах МТГФР и/или метионинсинтазы эффективность такой тактики значительно ниже [3, 28].

Кроме того, назначение синтетической фолиевой кислоты маскирует недостаточность витамина В12, характерного для пернициозной анемии. С витамином В12 связана деятельность фермента метионинсинтазы, отвечающего за перенос метильной группы фолатов в циклы метилирования. Наиболее серьезным последствием этого является повреждение метилирование миелина — белка, обеспечивающего проводимость нервных импульсов. Добавление фолиевой кислоты приводит к восстановлению нормального гемопоэза и лечению анемии, при этом не влияя на процессы метилирования. В результате происходит необратимое разрушение миелина и быстрое прогрессирование неврологической симптоматики: от депрессии к когнитивным расстройствам и болезни Альцгеймера [4, 6].

Анемия, ассоциированная с дефицитом витамина В12, встречается у 20% взрослых людей и более часто у вегетарианцев, беременных и новорожденных детей. В результате распространения программ фортификации количество людей с низким сывороточным уровнем витамина В12 увеличилось на 70–87% [35]. Обследование 1 500 пожилых людей в США показало, что высокий сывороточный уровень фолатов на фоне потребления фортифицированных продуктов нередко сочетается с низким уровнем витамина В12 и имеет наивысший риск развития анемии и когнитивных нарушений [28].

Обследуя женщин с полиморфизмом гена МТГФР [36], которым не проводилась дотация фолатов, мы выявили высокую частоту повреждения не только эритроцитарного, но и тромбоцитарного звена гемопоэза. Они характеризовались уменьшением количества и увеличением объема тромбоцитов в сочетании с признаками их функциональной недостаточности (нарушением адгезии, агрегации, удлинением времени кровотечения). При этом у каждой второй женщины с дефектом гена МТГФР имели место обильные и/или длительные менструации, у 86% — кровотечение во время беременности и у каждой пятой — кровотечение в родах или после аборта. Таким образом, прослеживалась связь нарушений в метаболизме фолатного цикла с высокой частотой аномальных гинекологических и акушерских кровотечений.

Недостаток фолатов и осложнения беременности

Расстройство работы генома эмбриональных клеток во время их деления и дифференцировки приводит к нарушению эмбриогенеза и формированию пороков развития у плода [1]. Одним из тяжелейших пороков, связанных с фолатдефицитом, является незаращение нервной трубки. Каждый год в странах Евросоюза данный порок выявляется более чем у 4 500 беременных, и еще чаще — в странах с низким и средним уровнем дохода. Так, в европейских странах частота порока нервной трубки составляет в среднем 1 на 1 000 новорожденных, тогда как в странах Латинской Америки достигает 5 на 1 000 живорожденных детей.

Существует четкая зависимость частоты порока нервной трубки у плода от уровня фолатов в эритроцитах крови беременной [1]. В метаанализах рандомизированных клинических исследований установлено, что дополнительный прием фолатов снижает частоту развития порока нервной трубки на 70–75% [10, 37].

Также следствием дефицита фолатов во время беременности является целый спектр различных аномалий мозга, конечностей, ушей, мочевыделительной системы, расщелина верхнего неба, омфалоцеле [9]. Наиболее часто (примерно у 1 из 100 новорожденных) встречаются пороки сердечно-сосудистой системы. Дополнительный прием фолиевой кислоты на протяжении 4 нед. до зачатия и первых 12 нед. беременности снижает риск развития врожденного порока сердца на 26% и дефекта сердечной перегородки на 40% [38].

Кроме негативного влияния на эмбриогенез, недостаточное потребление фолатов нарушает пролиферацию ворсин хориона и формирование плаценты. Нарушение плацентации приводит к осложненному течению беременности: повышается риск невынашивания, недонашивания, плацентарной недостаточности, задержки роста плода, увеличивается количество случаев преэклампсии и отслойки плаценты [9, 39–42].

Гипергомоцистеинемия, развивающаяся вследствие дефицита фолатов, также неблагоприятно влияет на течение беременности. При повышенном содержании гомоцистеина усиливается тромбообразование в зоне плацентации, что нарушает формирование и развитие плаценты и ведет к осложненному течению беременности. Результаты масштабного исследования (Hordaland Homocysteine Study), охватившего 5 883 женщины и их 14 415 беременностей в период 1967–1996 гг., показали достоверное повышение риска развития преэклампсии, отслойки плаценты, преждевременных родов и рождения детей с экстремально низкой массой тела (менее 1 500 г) при концентрации гомоцистеина в сыворотке крови более 9 мкмоль/л. При этом частота осложнений беременности коррелировала со степенью повышения уровня гомоцистеина [43].

Фолатный статус матери во время беременности также имеет важное значение для последующего развития ребенка. С низким потреблением фолиевой кислоты во время беременности ассоциирован низкий индекс психического развития, высокая частота когнитивных нарушений, повышенный риск аутизма и шизофрении [29, 30].

Использование добавок, содержащих фолиевую кислоту, связано с улучшением двигательных, когнитивных и поведенческих показателей у детей в 4 года [44]. Большое Норвежское исследование, включившее 38 954 детей, обнаружило значимо меньшую частоту задержки речевого развития у детей 3 лет от матерей, дополнительно принимавших фолиевую кислоту на ранних сроках беременности [45].

Минимально достаточная концентрация фолатов для рождения здорового ребенка составляет 906 нмоль/л [1] и встречается всего у 13% людей в популяции [11], поэтому повсеместно проводятся программы по дотации фолатов беременным женщинам. Назначать фолиевую кислоту рекомендуется за 8–12 нед. до планируемой беременности [46]. Именно столько времени необходимо для накопления клетками достаточного количества фолатов для профилактики осложнений беременности и пороков развития у плода. Во время беременности прием фолатов продолжается до 12 нед. на протяжении всего периода закладки органов и систем плода и формирования плаценты [47].

В ряде исследований показано, что у женщин, дополнительно принимающих фолиевую кислоту более года до наступления беременности, риск преждевременных родов и рождения ребенка с низкой массой тела снижается на 60–70% в сравнении с 30–50% при приеме фолатов менее года до зачатия [48, 49]. В популяционном исследовании, проведенном в Великобританиии, охватившем около 110 000 беременных женщин, обнаружено, что только стартовая терапия фолатами в прегравидарном периоде позитивно влияет на течение и исход беременности, тогда как начало приема фолатов после наступления беременности такого эффекта не имеет [50].

В информационном письме, опубликованном в январе 2015 г. рабочей группой FIGO [47], указывается, что прием фолатов в прегравидарный период и в течение беременности не ограничивается только профилактикой пороков развития у плода. Дополнительный прием фолатов до и после зачатия достоверно снижает риск преждевременных родов, рождения детей с низкой массой тела и аутизма.

Риски применения больших доз фолиевой кислоты

Суточная потребность в фолатах составляет 400 мкг или 0,4 мг. Указанная доза фолиевой кислоты экспертами FIGO считается безопасной и рекомендуется для длительного применения при планировании и во время беременности [47].

Синтетическая фолиевая кислота также, как и большинство пищевых фолатов, для участия в биологически значимых процессах организма должна с помощью ферментов кишечной стенки, в том числе МТГФР, превратиться в активный моноглутамат 5-МТГФ (рис. 1, 2). При снижении функции фермента МТГФР образование активных форм нарушается, что приводит к повреждению фолатзависимых обменных процессов в организме. В связи с широкой распространенностью генетических полиморфизмов ферментов фолатного цикла эффективность синтетической фолиевой кислоты не всегда достаточна [4, 12].

При этом в отличие от пищевых фолатов синтетическая фолиевая кислота в неметаболизированном неактивном виде также может поступать в системный кровоток и захватываться клетками. Вследствие ограничения возможностей ферментативной системы слизистой оболочки кишечника неметаболизированная фолиевая кислота появляется в крови, это происходит при ее суточном потреблении более 200 мкг. Поступая в клетки, она блокирует рецепторы и ферменты, с которыми взаимодействуют эндогенные активные формы, и, несмотря на достаточный и даже избыточный прием фолиевой кислоты, возникает или еще больше усугубляется функциональный фолатдефицит. Активные метаболизированные фолаты не могут реализовать свои эффекты из-за избытка введенной в составе препаратов или фортифоцированных продуктов синтетической фолиевой кислоты. Таким образом, для организма становится опасен не только недостаток фолатов, но и избыток синтетической фолиевой кислоты [4, 12, 28, 51].

В когортном исследовании, оценивающем результаты программы фортификации в США, было показано, что у каждого третьего пожилого американца в сыворотке крови обнаруживается неметаболизированная фолиевая кислота, которая была ассоциирована с низким уровнем витамина В12, повышением частоты анемии и неудовлетворительными тестами когнитивных способностей. Авторы пришли к выводу, что неметаболизированная фолиевая кислота в сыворотке крови может оказывать негативное влияние на деятельность нервной системы. Увеличение когнитивных расстройств у пожилых людей отмечено при потреблении фолиевой кислоты более 400 мкг/сут [28].

В результате эпидемиологических и клинических исследований была выявлена двунаправленная связь между приемом фолиевой кислоты, уровнем фолатов в крови и онкологическими заболеваниями [25]. Онкологический риск повышается как при дефиците фолатов, так и при передозировке синтетической фолиевой кислоты. Есть данные о повышении риска развития рака молочной железы у женщин, принимавших высокие дозы (5 мг) фолиевой кислоты во время беременности [52].

Избыток синтетических фолатов при беременности также ассоциирован с неблагоприятными последствиями для плода и новорожденного. С ним связывают нарушение когнитивных способностей и зрения у новорожденного. Обнаружена корреляция высокого потребления фолатов во время беременности и повышенным риском развития инсулинорезистентности, ожирения и злокачественных заболеваний у детей в старшем возрасте [53, 54].

Высокое потребление синтетических фолатов матерями во время беременности является одним из факторов риска инфекционно-воспалительных и аллергических заболеваний верхних дыхательных путей у детей. Так, обследование 32 077 детей в возрасте 18 мес. выявило увеличение на 24% риска инфекционных заболеваний нижнего респираторного тракта при высокодозированном потреблении фолиевой кислоты беременной в течение первого триместра [55]. В Датском исследовании с участием 3 786 детей показана прямая корреляция заболеваемости астмой и высоким фолатным статусом во время беременности. При применении натуральных фолатов такой ассоциации не наблюдалось [56].

В Австралийском исследовании было показано, что прием фолиевой кислоты в количестве 500 мкг/сут в третьем триместре беременности на 85% повышает риск развития экземы у детей к первому году жизни по сравнению с суточным потреблением фолиевой кислоты менее 200 мкг [57], при этом связи с пищевыми фолатами также не отмечалось. Обнаружена связь избытка синтетических фолатов с многоплодной беременностью [58].

Таким образом, в результате полученных данных о неблагоприятных эффектах потребления высоких доз (более 400 мкг/сут) синтетической фолиевой кислоты отношение к дотации фолатов по принципу «много не бывает» в настоящее время требует коррекции.

Фолиевая кислота и метафолин

В последние годы исследования по профилактике осложнений, связанных с дефицитом фолатов, все более фокусируются на дополнительном приеме другой формы синтетической фолиевой кислоты — 5-МТГФ (L-метилфолат), или метафолина. Метафолин является биологически активным фолатом и всасывается в кровь без участия ферментативных систем кишечника, в т. ч. фермента МТГФР. Он непосредственно захватывается клетками и используется в обменных процессах — репликации ДНК и циклах метилирования. С ним не связаны нарушения физиологического метаболизма фолатов в организме и обусловленных с ним эпигенетических расстройств [4, 12].

Биологически активная форма фолиевой кислоты содержится в поливитаминном комплексе Фемибион, в котором фолаты представлены 200 мкг фолиевой кислоты и 200 мкг метафолина. Кроме того, в нем имеются другие представители витаминов группы В, в том числе В6 и В12, необходимые для деятельности ферментов, обеспечивающих метаболизм фолатов в организме, а также витамины С, Е, РР и йод.

При исследовании уровня фолатов в эритроцитах крови у женщин с полиморфизмом гена МТГФР Р. Принц-Лангехоль и соавт. [12] показали, что метафолин в большей степени повышает их содержание, чем фолиевая кислота. Также метафолин значительнее снижает сывороточный уровень гомоцистеина по сравнению с приемом фолиевой кислоты [46]. Добавление к фолиевой кислоте метафолина и витамина В12 у беременных с анемией более значимо повышает уровень гемоглобина в сравнении с обычной фолиевой кислотой [34]. Кроме того, сочетанное применение фолатов с витаминами В6 и В12, восстанавливая цикл синтеза ДНК и цикл метилирования, сопровождается не только восстановлением гематологических показателей, но и улучшением неврологического статуса [29].

В наших исследованиях мы также продемонстрировали, что назначение Фемибиона беременным с дефектным геном МТГФР позволяет нормализовать гематологические показатели как качественно, так и количественно, а также значительно снизить риск кровотечений и осложненного течения беременности [36]. Результаты пилотного исследования по применению данного поливитаминного комплекса в составе терапии патологических маточных кровотечений на фоне чистогестагенной имплантационной контрацепции показали значительное улучшение контроля цикла и повышение комплаентности пользовательниц гормональной контрацепции [59].

Являясь поливитаминно-минеральным комплексом, Фемибион отличается от большинства других представителей данной группы пищевых добавок. В его состав входит на 2/3 меньше компонентов, чем в обычной поливитаминной таблетке, что оказывает ощутимо меньшую нагрузку на печень и желудочно-кишечный тракт. Кроме того, содержание большинства витаминов и минералов не превышает 50–75% от суточной потребности, что в сочетании с их поступлением с пищей не приводит к избытку витаминов в организме, не менее опасному, чем их недостаток.

Заключение

Фолаты играют незаменимую роль в организме: участвуют в клеточной репликации и дифференцировке, обеспечивают метилирование всех субстратов обмена веществ. При этом у 90% популяции имеется дефицит фолатов, который связан как с недостаточным потреблением фолатсодержащих пищевых продуктов, так и с нарушением функции ферментов фолатного цикла. Дополнительное потребление синтезированной фолиевой кислоты позволяет значительно сократить частоту сердечно-сосудистых, злокачественных заболеваний, когнитивных расстройств, осложнений беременности и пороков развития у плода, связанных с дефицитом фолатов. При этом следует учитывать, что назначение высоких доз (более 400 мкг/сут) может быть сопряжено с неблагоприятными последствиями как для матери, так и для новорожденного.

Имеющиеся на сегодняшний день данные о негативных последствиях содержания в сыворотке крови неметаболизированной фолиевой кислоты на эпигенетические процессы позволяют изменить отношение к неконтролируемому приему синтетических фолатов. Кроме того, вследствие высокой распространенности среди населения генетических полиморфизмов ферментов фолатного цикла патогенетически обоснованным является применение поливитаминно-минерального комплекса Фемибион, в состав которого, кроме фолиевой кислоты, входит метаболически активный метафолин, а также витамины В6 и В12, обеспечивающие активность ферментов фолатного цикла и реализацию биологических эффектов фолатов в организме.

Литература

1. B vitamins and folate chemistry, analysis, function and effects / ed. V.R. Preedy. London: RSC, 2013. 888p.
2. Lucock M. Folic acid: nutritional biochemistry, molecular biology, and role in disease processes. Mol Genet Metab, 2000, 71(1–2): 121–138.
3. Cunningham F, Leveno K, Bloom S, et al. Hematological disorders. In: Williams Obstetrics, 23rd ed. New York: McGraw-Hill, 2009.
4. Pietrzik K, Bailey L, Shane B. Folic acid and L-5-methyltetrahydrofolate: comparison of clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics. Clin Pharmacok, 2010, 49(8): 535–548.
5. Шехтман М.М. Руководство по экстрагенитальной патологии у беременных. 5-е издание. М., Триада-Х, 2011, 896 с.
6. Crider KS, Yang TP, Berry RJ, Bailey LB. Folate and DNA methylation: a review of molecular mechanisms and the evidence for folate’s role. Adv Nutr., 2012, 3(1): 21–38.
7. Duthie SJ. Folat and cancer: how DNA damage, repair and methylation impact on colon carcinogenesis. J Inherit Metab Dis., 2011, 34: 101-109.
8. Kidd PM. Alzheimer’s disease, amnestic mild cognitive impairment, and age–associated memory impairment: current understanding and progress toward integrative prevention. Altern Med Rev., 2008, 13: 85–115.
9. Greenberg JA, Bell SJ, Guan Y, et al. Folic Acid Supplementaion and Pregnancy: More Than Just Neural Tube Defect Prevention. Rev Obstet Gynecol., 2011, 4(2): 52-59.
10. Lumley J, et al. Periconceptional supplementation with folate and/or multivitamins for preventing neural tube defects. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2007. Issue 4. Art. No.:CD001056.
11. Fekete K, Berti C, Trovato M, et al. Effect of folate intake on health outcomes in pregnancy: a systematic review and meta-analysis on birth weight, placental weight and length of gestation. Nutr J., 2012, 11: 75-86.
12. Prinz-Langenohl R, Bramswig S, Tobolski O, et al. (6S)-5-methyltetrahydrofolate increases plasma folate more effectively than folic acid in women with the homozygous or wild-type 677C, T polymorphism of methylenetetrahydrofolate reductase. Br J Pharmacol, 2009, 158: 2014-2021.
13. Trabetti E. Homocysteine, MTHFR gene polymorphisms, and cardio–cerebrovascular risk. J Appl Genet., 2008, 49: 267–282.
14. Xiao Y, Zhang Y, Wang M, et al. Plasma S-adenosylhomocysteine is associated with the risk of cardiovascular events in patients undergoing coronary angiography: a cohort study. Am J Clin Nutr, 2013, 98: 1162-1169.
15. Naess IA, Christiansen SC, Romundstad PR, et al. Prospective study of homocysteine and MTHFR 677TT genotype and risk for venous thrombosis in a general population—results from the HUNT 2 study. Br J Haematol., 2008, 141: 529–535. 
15. Refsum H, Nurk E, Smith AD, et al. The Hordaland Homocysteine Study: A Community-Based Study of Homocysteine, Its Determinants, and Associations with Disease. J Nutr, 2006, 136: 1731-1740.
16. Vollset SE, Refsum H, Tverdal A, et al. Plasma total homocysteine and cardiovascular and noncardiovascular mortality: the Hordaland Homocysteine Study. Am J Clin Nutr., 2001, 74: 130-136.
17. Djuric D, Jakovljevic V, Rasic-Markovic A, et al. Homocysteine, Folic acid and coronary artery disease: possible impact on prognosis and therapy. The indian J Chest Dis., 2008, 50.
18. Tu JV, Nardi L, Fang J, et al. National trends in rates of death and hospital admissions related to acute myocardial infarction, heart failure and stroke, 1994-2004. CMAJ 2009; 180: E118-25.
19. Yang Q, Botto LD, Erickson JD, et al. Improvement in stroke mortality in Canada and in England and Wales, 1990 to 2002. Circulation, 2006, 113: 1335-1343.
20. Clarke R, Halsey J, Lewington S, et al. Effects of lowering homocysteine levels with B vitamins on cardiovascular disease, cancer, and cause-specific mortality: Meta-analysis of 8 randomized trials involving 37 485 individuals. Arch Intern Med, 2010, 170: 1622-31.
21. Wang X, Qin X, Demirtas H, Li J, et al. Efficacy of folic acid supplementation in stroke prevention: a meta-analysis. Lancet, 2007, 369: 1876-82.
22. Wang X, Wu X, Liang Z, et al. A comparison of folic acid deficiency-induced genomic instability in lymphocytes of breast cancer patients and normal non-cancer controls from a Chinese population in Yunnan. Mutagenesis, 2006, 21(1): 41-47.
23. Gibson TM, Weinstein SJ, Pfeiffer RM, et al. Pre- and postfortification intake of folate and risk of colorectal cancer in a large prospective cohort study in the United States. Am J Clin Nutr, 2011. 
24. Piyathilake CJ, Macaluso M, Alvarez RD, et al. Lower risk of cervical intraepithelial neoplasia in women with high plasma folate and sufficient vitamin B12 in the post-folic acid fortification era. Cancer Prev Res (Phila), 2009, 2: 658-64.
25. Kim YI. Folate and colorectal cancer: an evidence-based critical review. Mol Nutr Food Res., 2007, 51(3): 267–292.
26. Tavani A, Malerba S, Pelucchi C, et al. Dietary Folates and canser risk in a network of case-control studies. Annals of Oncology, 2012, 23: 2737-2742.
27. Stolzenberg-Solomon RZ, Chang SC, Leitzmann MF, et al. Folate intake, alcohol use, and postmenopausal breast cancer risk in the prostate, lung, colorectal, and ovarian cancer screening trial. Am J Clin Nutr., 2006, 83(4): 895–904.
28. Morris MS, Jacques PF, Rosenberg IH, Selhub J. Circulating unmetabolized folic acid and 5-methyltetrahydrofolate in relation to anemia, macrocytosis, and cognitive test performance in American seniors. Am J Clin Nutr., 2010, 91: 1733–1744.
29. Smith AD, Smith SM, de Jager CA, et al. Homocysteine-lowering by B vitamins slows the rate of accelerated brain atrophy in mild cognitive impairment. A randomized controlled trial. PLoS ONE, 2010, 5: e12244.
30. Brown AC, Bottiglieri T, Schaefer CA, et al. Elevated prenatal homocysteine levels as a risk factor for schizophrenia. Arch Gen Psychiatr, 2007, 64(1): 31-39.
31. Durga J, van Boxtel MP, Schouten EG, et al. Effect of 3-year folic acid supplementation on cognitive function in older adults in the FACIT trial: a randomised, double blind, controlled trial. Lancet, 2007, 369: 208-16.
32. Christen WG, Glynn RJ, Chew EY et al. Folic acid, pyridoxine, and cyanocobalamin combination treatment and age-related macular degeneration in women: the Women’s Antioxidant and Folic Acid Cardiovascular Study. Arch Intern Med, 2009, 169: 335-41.
33. Faux NG, Ellis KA, Porter L, et al. Homocysteine, vitamin D12, and folic acid levels in Alzheimer’s disease, mild cognitive impartment, and healthy elderly: baseline characteristics in subjects of the Australian Imaging Biomarker Lifestyle study. J Alzheimers Dis., 2011, 27(4): 909-922.
34. Bentley S, Hermes A, Phillips D, et al. Comparative effectiveness of a prenatal medical food to prenatal vitamins on hemoglobin levels and adverse outcomes: a retrospective analysis. Clin Therapeut, 2011, 33: 204–210.
35. Wyckoff KF, Ganji V. Proportion of individuals with low serum vitamin B-12 concentrations without macrocytosis is higher in the post folic acid fortification period than in the pre folic acid fortification period. Am J Clin Nutr, 2007, 86: 1187-92.
36. Пустотина О.А., Ахмедова А.Э. Роль фолатов в развитии осложнений беременности. Эффективная терапия в акушерстве и гинекологии, 2014, 3: 66-74.
37. De Wals P, Tairou F, Van Allen MI, et al. Reduction in neural-tube defects after folic acid fortification in Canada. N Engl J Med., 2007, 357: 135-142.
38. Van Beynum IM, et al. Protective effect of periconceptional folic acid supplements on the risk of congenital heart defects: a registry-based case-control study in the northern Netherlands. Eur Heart J., 2010, 31(4): 464–471.
39. Williams PJ, Bulmer JN, Innes BA, Pipkin F. Possible roles for folic acid in the regulation of trophoblast invasion and placental development in normal early human pregnancy. Biol Reprod., 2011, 84: 1148–1153.
40. Kim MW, Hong SC, Choi JS, et al. Homocysteine, folate and pregnancy outcomes. J Obstet Gynaecol., 2012, 32(6): 520-524.
42. Czeizel AE, Puho EH, Langmar Z, et al. Possible association of folic acid supplementation during pregnancy with reduction of preterm birth: a population-based study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol., 2010, 148: 135–140.
43. Vollset SE, Refsum H, Irgens LM, et al. Plasma total homocysteine, pregnancy complications, and adverse pregnancy outcomes: the Hordaland Homocysteine study. Am J Clin Nutr., 2000, 71: 962–968.
44. Julvez J, Fortuny J, Mendez M, Torrent M, Ribas-Fito N, Sunyer J. Maternal use of folic acid supplements during pregnancy and four-year-old neurodevelopment in a population-based birth cohort. Paediatr Perinat Epidemiol, 2009, 23: 199-206.
45. Roth C, Magnus P, Schjolberg S, Stoltenberg C, Suren P, McKeague IW, et al. Folic acid supplements in pregnancy and severe language delay in children. JAMA, 2011, 306: 1566-1573.
46. Lamers Y, Prinz-Langenohl R, Brämswig S, Pietrzik K. Red blood cell folate concentrations increase more after supplementation with [6S]-5-methyltetrahydrofolate than with folic acid in women of childbearing age. Am J Clin Nutr., 2006, 84(1): 156–161.
47. FIGO Working Group on Best Practice in Maternal–Fetal Medicine International Journal of Gynecology and Obstetrics 2015; 128: 80–82
48. Bukowski R, Malone FD, Porter FT, et al. Preconceptional folate supplementation and the risk of spontaneous preterm birth: a cohort study. PLoS Med., 2009, 6:e1000061.
49. Timmermans S, Jaddoe VW, Hofman A, et al. Periconception folic acid supplementation, fetal growth and the risks of low birth weight and preterm birth: the Generation R Study. Br J Nutr., 2009, 102: 777–785.
50. Hodgetts VA, Morris RK, Francis A, et al. Effectiveness of folic acid supplementation in pregnancy on reducing the risk of small-for-gestational age neonates: a population study, systematic review and meta-analysis. BJOG 2014; DOI:10.1111/1471-0528.13202.
51. Kalmbach RD, Choumenkovitch SF, Troen AP, et al. A 19-base pair deletion polymorphism in dihydrofolate reductase is associated with increased unmetabolized folic acid in plasma and decreased red blood cell folate. J Nutr, 2008, 138: 2323-7.
52. Charles D, Ness AR, Campbell D, et al. Taking folate in pregnancy and risk of maternal breast cancer. BMJ., 2004, 329(7479): 1375–1376.
53. Yajnik CS, Deshpande SS, Jackson AA, et al. Vitamin B12 and folate concentrations during pregnancy and insulin resistance in the offspring: the Pune Maternal Nutrition Study. Diabetologia, 2008, 51: 29-38.
54. Linabery AM, Johnson KJ, Ross JA. Childhood cancer incidence trends in association with US folic acid fortification (1986–2008) Pediatrics. 2012;129:1125–1133.
55. Haberg SE, London SJ, Nafstad P, et al. Maternal folate levels in pregnancy and asthma in children at age 3 years. J Allergy Clin Immunol, 2011, 127: 262-4, 4 e1.
56. Bekkers MB, Elstgeest LE, Scholtens S, et al. Maternal use of folic acid supplements during pregnancy and childhood respiratory health and atopy: the PIAMA birth cohort study. Eur Respir J, 2011.
57. Dunstan JA, West C, McCarthy S, et al. The relationship between maternal folate status in pregnancy, cord blood folate levels, and allergic outcomes in early childhood. Allergy, 2011, 67(1): 50-57.
58. Haggarty P, McCallum H, McBain H, et al. Effect of B vitamins and genetics on success of in-vitro fertilisation: prospective cohort study. Lancet, 2006, 367: 1513-1519.
59. Пустотина О.А., Капустина И.В., Дубинин А.В. Нерегулярные маточные кровотечения при чистогестагенной пролонгированной контрацепции. Фарматека, 2014, 12: 18-21.

Источник: Медицинский совет, № 9, 2015

Дозозависимость защитных эффектов фолиевой кислоты в прегравидарный период, во время беременности и в период лактации | Громова О.А., Лиманова О.А., Торшин И.Ю., Керимкулова Н.В., Рудаков К.В.

Введение Дозозависимость защитных эффектов фолиевой кислоты в прегравидарный период и во время беременности – актуальный вопрос современного акушерства. Многочисленные клинические исследования, рандомизированные испытания и метаанализы указывают на эффективность приема препаратов фолиевой кислоты (особенно в составе поливитаминного комплекса Элевит Пронаталь с дозой фолиевой кислоты 800 мкг в 1 таб. препарата, как это было показано в работах проф. А. Цейцеля [1–5]) на ранних сроках беременности для снижения риска врожденных пороков развития (ВПР). В какой дозировке должны использоваться препараты фолиевой кислоты для того, чтобы защитные эффекты реализовались у большинства женщин?

Введение
Дозозависимость защитных эффектов фолиевой кислоты в прегравидарный период и во время беременности – актуальный вопрос современного акушерства. Многочисленные клинические исследования, рандомизированные испытания и метаанализы указывают на эффективность приема препаратов фолиевой кислоты (особенно в составе поливитаминного комплекса Элевит Пронаталь с дозой фолиевой кислоты 800 мкг в 1 таб. препарата, как это было показано в работах проф. А. Цейцеля [1–5]) на ранних сроках беременности для снижения риска врожденных пороков развития (ВПР). В какой дозировке должны использоваться препараты фолиевой кислоты для того, чтобы защитные эффекты реализовались у большинства женщин?
Рассмотрим данный вопрос на примере дефектов нервной трубки (ДНТ). ДНТ включают анэнцефалию, мозговые грыжи, расщелины позвоночника и возникают вследствие неполноценного закрытия нервной трубки на 22–28-й день с момента зачатия. Встречаемость ДНТ варьирует от 1 до 6 случаев на 1000 новорожденных. По данным ВОЗ, ежегодно регистрируется примерно 324 тыс. случаев ДНТ во всем мире [6].
По данным клинических исследований и метаанализов, для уменьшения риска ДНТ у каждой женщины к началу беременности уровень фолатов в крови должен быть оптимальным (не менее 906 нмоль/л фолатов в эритроцитах) [6]. Очевидно, что вопрос о наиболее эффективной защитной дозировке фолиевой кислоты не может не учитывать данные об оптимальных уровнях фолатов в эритроцитах.
Не менее важно отметить, что достаточная обеспеченность беременной фолиевой кислотой способствует не только профилактике ВПР плода, но и обеспечивает другие положительные воздействия на здоровье матери и ребенка. Например, анализ когорты пар мать-ребенок (n=1027) показал, что более высокое потребление фолатов, витаминов В6 и В12 в период беременности и лактации снижает риск острого лимфобластного лейкоза у детей [7]. Достаточное потребление фолатов также способствует снижению риска артериальной гипертензии (АГ), что чрезвычайно важно для нормального протекания беременности [8].
В настоящее время в научной литературе имеется около 40 тыс. статей в реферируемых медицинских журналах по исследованиям воздействий фолатов на различные аспекты физиологии человека, в т. ч. на беременность (более 7 тыс. статей). Исследовательский интерес к различным эффектам фолатов (и, в частности, к вопросам дозировки фолиевой кислоты) постоянно растет (рис. 1).

Результаты
Был собран список из 1048 научных публикаций по клинической эффективности различных дозировок фолатов. Данные публикации были подвергнуты экспертному анализу, в результате которого были выделены наиболее релевантные публикации, цитируемые в настоящей статье. Далее рассмотрены сравнительная эффективность потребления фолатов из диеты и из препаратов, динамика стабилизации уровней фолатов в плазме крови и в эритроцитах при различных дозировках фолиевой кислоты, важнейший вопрос о комплаентности приема препаратов фолиевой кислоты и о так называемой «фортификации» продуктов питания. Рассматриваются дозозависимость эффективности защиты беременной от гипергомоцистеинемии и АГ, дозозависимые эффекты воздействия фолиевой кислоты на другие физиологические эффекты фолатов (уровни холина и бетаина) и общее соматическое здоровье женщины.

Потребление фолатов из диеты и препаратов: сравнительная эффективность
Дефицит диетарного потребления фолатов широко распространен даже в западных странах. Исследование когорты женщин в Канаде (n=35 107), проведенное в 2004 г., показало, что только 18% женщин репродуктивного возраста потребляли 400 мкг/сут фолиевой кислоты [9]. По данным комитета EFSA Евросоюза [10], во многих европейских странах уровни потребления фолатов с пищей оставляют желать лучшего: так, суточное потребление фолатов составляет менее 75% от минимально допустимого для здоровых женщин (400 мкг/сут) и не более 40–50% от оптимального уровня потребления (600–800 мкг/сут, рис. 2).
В целом, по данным доказательных исследований, прием препаратов фолиевой кислоты в сочетании с обогащенной фолатами диетой в период преконцепции существенно снижает риск расщелины губы и неба. Наибольшее снижение риска наблюдалось в группе матерей, рацион которых содержал более 200 мкг/сут фолатов и которые принимали препарат фолиевой кислоты (в составе мультивитаминного препарата или монопрепарат с дозировкой не менее 400 мкг/сут). В данной группе беременных риск рождения ребенка с пороком развития снижался почти в 4 раза (ОШ 0,26, 95% ДИ 0,09–0, 72) по сравнению с группами, в которых не проводился прием препаратов фолиевой кислоты [11].
Установлено существование дозозависимого эффекта диетарного потребления фолатов и снижения риска развития ДНТ. Анализ данных по когорте женщин (n=23 228) показал, что прием каждых дополнительных 500 мкг/сут фолатов с диетой и препаратами способствует снижению частоты встречаемости ДНТ на 0,8 случаев на 1000 беременностей (95% ДИ 0,5–1,1). По сравнению с женщинами, принимавшими менее 150 мкг/сут фолатов, распространенность ДНТ среди женщин, потребляющих 150–399, 400–799, 800–1199 и >1200 мкг/сут фолатов, снижалась на 34%, 30%, 56% и 77% соответственно (корреляция, р=0,016) [12].
В более ранних исследованиях (1980-е гг.) уже был установлен дозозависимый эффект воздействия диетарного потребления фолатов на профилактику ДНТ при приеме по крайней мере в течение первых 6 нед. беременности. Например, сравнение данных для группы женщин, родивших ребенка с ДНТ (n=144), и данных для двух независимых контрольных групп (женщин, родивших ребенка без ДНТ) указало на достоверный защитный эффект более высокого потребления фолатов. По сравнению с квартилем самого низкого потребления фолатов более высокое их потребление снижало риск ДНТ на 28–84%. Так, при сравнении с первой контрольной группой скорректированные отношения шансов для 2-го, 3-го и 4-го квартилей потребления фолатов составили соответственно 0,72 (0,25–2,08), 0,37 (0,11–1,23) и 0,31 (0,10–0,97). Для 2-ой контрольной группы были получены схожие результаты: скорректированные ОШ составили 0,44 (0,17–1,13), 0,34 (0,13–0,90) и 0,16 (0,06–0,49) [13].
Тем не менее, недавние исследования показали, что потребление фолиевой кислоты в составе препаратов является наиболее значимым предиктором концентраций фолатов в эритроцитах. Обследование женщин детородного возраста (n=1162, 15–45 лет), проведенное в 2007–2009 гг. в Канаде, показало, что участницы, принимавшие препараты фолиевой кислоты (400 мкг/сут и более), в 2 раза реже имели субоптимальные уровни фолатов в эритроцитах (<906 нмоль/л) по сравнению с участницами, не принимавшими препаратов (отношение шансов 0,47, 95% ДИ 0,24–0,92) [14]. В японском исследовании группы беременных (n=641) проводилась оценка потребления фолатов с диетой и препаратами на основе данных дневников диеты, собираемых в течение 6 лет (2003–2008 гг.). Только у пациенток, принимавших препараты фолиевой кислоты в дозировке 400 мкг/сут, было отмечено достоверное повышение уровней фолатов в сыворотке, в то время как потребление сбалансированной по фолатам диеты не оказывало влияния на увеличение концентрации фолатов в крови [15].
Динамика стабилизации уровней фолатов в плазме крови и в эритроцитах при различных дозировках фолиевой кислоты
Общественная организация США «Институт медицины» (ИОМ, США) является одним из лидирующих центров независимой медицинской экспертизы в этой стране и предоставляет тщательные и документально обоснованные систематические анализы по различным областям. Проведенный ИОМ экспертный анализ обеспеченности беременных фолатами показал, что 300 мкг/сут фолиевой кислоты является минимально допустимой дозировкой для предотвращения фолатного дефицита у беременных. Оказалось, что дозировки в 100 и 200 мкг/сут недостаточны для оказания сколько-нибудь заметного эффекта. Оптимальной дозировкой фолиевой кислоты для беременных является доза в 600 мкг/сут, т. к. именно при этой дозировке поддерживается достаточная концентрация фолатов в эритроцитах у беременных (не менее 906 нмоль/л) [16].
В большинстве исследований по дозозависимым эффектам фолатов изучаются именно уровни фолатов в эритроцитах как наиболее информативный показатель снижения риска ДНТ и других ВПР. Прием препаратов на основе фолиевой кислоты способствует медленному накоплению фолатов в эритроцитах. В относительно краткосрочных исследованиях (менее 40 нед. приема), особенно при использовании дозировок фолиевой кислоты не более 400 мкг/сут, не достигаются стабильные концентрации фолатов в эритроцитах. Увеличение дозировки и длительности приема фолиевой кислоты существенно ускоряет накопление фолатов в эритроцитах.
Во многих клинических исследованиях был подтвержден этот важный дозозависимый эффект. Данные рандомизированных плацебо-контролируемых двойных слепых исследований указывают на то, что время полувыведения фолатов из эритроцитов составляет T1/2=8 нед. Соответственно, по фармакокинетическим принципам можно оценить время достижения стабильных концентраций фолатов в эритроцитах. Например, для удержания колебаний концентрации в диапазоне не более 1% требуется курс приема фолиевой кислоты в течение времени, равного ~5xT1/2, т. е. не менее 40 нед. (естественно, при условии приема достаточных суточных доз фолиевой кислоты) [17].
Подчеркнем, что дозирование фолиевой кислоты имеет принципиальное значение для быстрого накопления фолатов в эритроцитах. Сравнение приема фолиевой кислоты в дозах 140 (n=49) и 400 (n=48) мкг/сут проводилось в группах женщин детородного возраста в течение 40 нед. В качестве конечной точки использовали достижение уровней фолатов в эритроцитах более 906 нмоль/л. Через 40 нед. доза фолиевой кислоты в 400 мкг/сут соответствовала меньшей частоте встречаемости пациенток с субоптимальными уровнями фолатов в эритроцитах (т. е. менее 906 нмоль/л): 400 мкг/сут – 18%, 140 мкг/сут – 35%. В группе плацебо субоптимальные уровни фолатов составили 58% как на начало, так и в конце исследования [18]. Тем не менее, при приеме не только 140 мкг/сут, но и 400 мкг/сут фолиевой кислоты уровни фолатов в эритроцитах не достигли плато насыщения даже к 40-й нед. приема.
Исследование эффектов приема фолиевой кислоты (1000 мкг/сут в течение 2-х лет) в когорте пожилых участников (n=276) показало, что данная дозировка приводит к стабилизации уровней фолатов в эритроцитах (т. е. к достижению плато насыщения) только через 12 мес. приема. Разница на 6 мес. составила 1,78 мкмоль/л (95% ДИ: 1,62–1,95 мкмоль/л), 12 мес. – 2,02 мкмоль/л (95% ДИ 1,85–2,18 мкмоль/л), 18 мес. – 2,09 мкмоль/л (95% ДИ 1,92–2,27 мкмоль/л) 24 мес. – 1,98 мкмоль/л (95% ДИ 1,18–2,15 мкмоль/л) [19].
Прием фолиевой кислоты в дозировке 800 мкг/сут в составе поливитаминных препаратов сокращает время достижения оптимального уровня фолатов в эритроцитах. Прием 800 мкг/сут женщинами 18–35 лет позволил достичь уровней фолатов в эритроцитах более 906 нмоль/л уже через 4 нед. приема, а дозировка в 400 мкг/сут была недостаточной для достижения этого уровня фолатов за то же время. Тем не менее, плато уровней фолатов в эритроцитах не было достигнуто даже через 16 нед. приема [20].
Потребление фолатов в дозе 800 мкг/сут по сравнению с дозировкой 400 мкг/сут приводит к достоверно более высоким уровням фолатов в эритроцитах. В группе женщин (n=32; 18–46 лет), придерживавшихся в течение 12 нед. специальной диеты, потребление фолатов составило либо 400 мкг/сут (n=15) или 800 (n=17) мкг/сут. Потребление 800 мкг/сут привело к уровням фолатов сыворотки на 67% выше (31±3нмоль/л), чем потребление 400 мкг/сут (18,6±2,9 нмоль/л, р=0,005), а уровни фолатов в эритроцитах – на 33% выше (400 мкг/сут – 1172±75, 800 мкг/сут – 1559±70 нмоль/л, р=0,001) [21].
Крупное исследование дозозависимых эффектов приема фолиевой кислоты было проведено в Китае. При сборе данных для группы женщин детородного возраста (n=1108, 24–42 лет) был исходно определен глубокий гиповитаминоз по фолатам, находящийся на грани с авитаминозом (уровни фолатов в эритроцитах составили в среднем 590 нмоль/л, тогда как для профилактики ВПР необходимо достижение концентрации не менее 906 нмоль/л). Даже при условии такого глубочайшего дефицита фолатов уровень в 906 нмоль/л был достигнут на ранее чем через 3 мес. непрерывного приема препаратов фолиевой кислоты в дозе 400 мкг/сут [22].
Потребность женщины в фолатах во время лактации изучена гораздо менее, чем в период беременности. Между тем, грудное молоко – единственный источник всех нутриентов (в т. ч. фолатов) для ребенка. В рандомизированном исследовании кормящих женщин (n=42) участницы получали 1000 мкг/сут фолиевой кислоты или плацебо в течение 6 мес. Стабилизация уровней фолатов в эритроцитах отмечена уже к концу 3-го мес. исследования. Через 6 мес. значения фолатов в эритроцитах составили 840 нмоль/л (плацебо – 667 нмоль/л, р<0,05), а гемоглобина – 140 г/л (плацебо – 134 г/л, р<0,02). В то же время, без приема фолиевой кислоты во время лактации отмечено снижение уровней фолатов в молоке с 224 до 187 нмоль/л и увеличение уровней гомоцистеина в плазме с 6,7 до 7,4 мкмоль/л [23] (рис. 3).
Усвоение фолиевой кислоты и быстрота достижения оптимальных уровней фолатов в плазме крови и в эритроцитах существенно зависят от массы тела. В исследовании здоровых добровольцев (187 мужчин и 129 женщин) участники принимали по 0, 50, 100, 200, 400, 600 или 800 мкг/сут фолиевой кислоты в течение 12 нед. (n=38–42 чел. на каждую группу). Анализ собранных данных по уровням фолатов в крови показал, что использование массы тела как параметра регрессии объясняет до 70% вариации уровней фолатов в эритроцитах. Соответственно, нормы потребления фолиевой кислоты в идеале должны указываться не как фиксированное число (например, 400 мкг/сут, заведомо недостаточное для пациенток с повышенной массой тела и для беременных), а как потребление на килограмм массы тела (10 мкг/кг/сут и т. д.) [24].
Таким образом, необходимый для конкретной пациентки детородного возраста уровень потребления фолатов существенно зависит от массы и индексы массы тела. Крупномасштабное нутрициологическое исследование NHANES показало, что увеличение ИМТ у женщин детородного возраста связано с более низким уровнем фолатов в сыворотке (р<0,001). Было подсчитано, что для достижения оптимального уровня кислоты в эритроцитах женщинам с ИМТ 30 кг/м2 необходимо принимать фолиевую кислоту на 350 мкг/сут больше, чем женщинам с ИМТ <20,0 кг/м2 [25].

О комплаентности приема препаратов фолиевой кислоты
Говорить об эффективности тех или иных доз фолиевой кислоты имеет смысл, только если пациентки действительно принимают препарат с фолиевой кислотой. Данный аспект представляет собой существенную проблему во всем мире и в большей степени в западных странах.
Изучение особенностей употребления добавок фолиевой кислоты в когорте беременных (n=782, Испания) указало на факторы, препятствующие достижению оптимального уровня потребления фолатов для профилактики ВПР. В данном исследовании среднее потребление фолиевой кислоты в период преконцепции составило 304 мкг/сут, причем только 19% обследованных принимали фолиевую кислоту к моменту зачатия, 30% – в первом триместре и 66% – во втором. Несоблюдение режима потребления фолатов (недостаточное потребление или, наоборот, передозировка фолатов – более 1000 мкг/сут) было более распространено среди женщин-мигранток, с низким уровнем образования, курильщиц, с незапланированной беременностью, не наблюдающихся регулярно у гинеколога, а также у тех, у которых уже есть дети [26].
Австралийское исследование осведомленности беременных о необходимости приема препаратов фолиевой кислоты до зачатия (в частности, в составе поливитаминных комплексов) для предотвращения пророков развития показало, что только 62% женщин были информированы о необходимости приема фолиевой кислоты до начала беременности. Женщины, которые впервые узнали о необходимости приема фолиевой кислоты уже во время беременности, характеризовались меньшим возрастом, чаще были беременны в первый раз, состояли в так называемом гражданском браке, не имели высшего образования, курили, не занимались физкультурой и не планировали свою беременность [27].
Однократное проведение компьютеризированного консультирования женщин детородного возраста (n=446, 18–45 лет) о необходимости приема фолиевой кислоты для нутрициальной поддержки беременности достоверно увеличивало информированность женщин и прием препаратов фолиевой кислоты 6 мес. спустя. Женщинам проводили 15-минутный компьютеризированный тест-консультацию и выдавали 200 таблеток фолиевой кислоты. Через 6 мес. в группе прошедших консультирование почти в 2 раза больше участниц помнили, что фолиевая кислота, во-первых, предотвращает врожденные дефекты (46% против 27%, ОШ 1,72, 95% ДИ 1,32–2,23), во-вторых, она наиболее важна на ранних сроках беременности (36% против 17%, ОШ 2,11, 95% ДИ 1,50–2,97). Кроме того, в группе прошедших компьютерное консультирование участницы в 1,5 раза чаще соблюдали режим регулярного приема фолиевой кислоты (32% против 21%, ОШ 1,54, 95% ДИ 1,12–2,13) [28].

О фантоме «фортификации»
Следует отметить, что искусственное добавление синтетической фолиевой кислоты в продукты питания («фортификация») не является эффективным и безопасным методом восполнения фолатного дефицита у беременных. Во-первых, при такой практике содержание реально активных фолатов неизвестно и в существенной степени зависит от технологических условий приготовления пищи (температура выпечки хлеба, время варки макарон и т. п.). Во-вторых, при неограниченном потреблении таких «фортифицированных» продуктов питания может легко возникнуть передозировка синтетической фолиевой кислоты.
Анализ результатов повсеместно введенной в США обязательной фортификации всех мучных изделий показал, что при использовании так называемых «фортифицированных» продуктов уровень потребления фолиевой кислоты может в 2 раза превышать рекомендуемые уровни суточного потребления и увеличивает процент людей, которые потребляют синтетическую фолиевую кислоту в количествах выше верхнего допустимого уровня потребления (1000 мкг/сут) [29, 30].
В крупнейшем клинико-эпидемиологическом исследовании серии NHANES был проведен мониторинг эффектов «фортификации» продуктов питания фолиевой кислотой путем сравнения данных по США в периоды до «фортификации» (1988–1994 гг.) и после введения «фортификации» (1999–2010 гг.). Было установлено, что концентрации фолатов сначала показали резкое увеличение в первые годы постфортификационного периода, а в последующие годы было отмечено достоверное снижение (на 17% в сыворотке и на 12% – в эритроцитах) [31].
Этот крайне неожиданный феномен (снижение концентраций фолатов в крови при увеличенном потреблении фолиевой кислоты) может возникать вследствие блокировки метаболизма фолатов синтетической фолиевой кислотой (так называемый «фолиевый парадокс», данная проблема подробно проанализирована в работе Громовой О.А., Торшина И.Ю. и соавт. [32–34]).
Синтетическая фолиевая кислота не является эндогенным метаболитом фолатов и поэтому крайне медленно перерабатывается в организме. Передозировка фолиевой кислоты, возникающая в результате употребления «фортифицированных» продуктов, перегружает и без того замедленные метаболические пути переработки фолатов и вызывает физиологический дефицит активных эндогенных фолатов.
Например, дигидрофолат (ДГФ), образующийся из избыточной синтетической фолиевой кислоты, является эффективным ингибитором фермента метилентетрагидрофолатредуктазы – основного фермента фолатного метаболизма (рис. 4). Ингибирование этого фермента ведет к ослаблению интенсивности биотрансформаций в цикле фолатов и, следовательно, приводит к дефициту активных фолатов, которые накапливаются в эритроцитах и необходимы для профилактики ВПР.
Передозировка фолиевой кислоты (прием более 1000 мкг/сут), возникающая в результате «фортификации» продуктов питания, может быть достаточно опасна, может стимулировать пролиферативные процессы и способствовать набору избыточной массы тела (рис. 5).

Эффективность защиты от гипергомоцистеинемии
Как известно, гомоцистеин является побочным продуктом фолатного метаболизма. При дефиците фолатов уровни гомоцистеина в плазме крови возрастают. Гомоцистеин стимулирует воспаление и дисфункцию эндотелия сосудов, поэтому его часто называют «сосудистым ядом» и говорят об «обезвреживании» гомоцистеина [32, 33]. Повышение гомоцистеина во время беременности нарушает инвазию трофобласта, провоцирует невынашивание беременности и возникновение преэклампсии.
Положительные эффекты приема достаточных доз фолатов на снижение уровней гомоцистеина у пациенток с повышенными уровнями гомоцистеина (женщины 18–35 лет, гомоцистеин более 10 мкмоль/л) отмечаются уже в течение нескольких недель после начала приема. В 4-недельном плацебо-контролируемом исследовании эффективности диеты, обогащенной проверенными продуктами с высоким содержанием природных фолатов, среднее потребление фолатов увеличилось с 263 мкг/сут (95% ДИ 225–307) до 618 мкг/сут (95% ДИ 535–714). В результате, среднее увеличение уровней фолатов в сыворотке составило 37% (15–63%), гомоцистеин достоверно снизился с 12,0 мкмоль/л (95% ДИ 10,9–13,3) до 11,3 мкмоль/л (95% ДИ 10,2–12,5) [35], но не достиг нормальных значений.
Дефицит фолатов ассоциирован не только с патологиями беременности, но и с целой группой соматических фолатзависимых заболеваний (например, сердечно-сосудистых). Более высокая дозировка фолиевой кислоты способствует более выраженному снижению уровней гомоцистеина в группе пациентов с ишемической болезнью сердца (n=101, контроль n=71). Сравнение эффектов приема фолиевой кислоты в дозировках 200, 400 и 800 мкг/сут в течение 6 мес. показало эффективность дозировки 800 мкг/сут – снижение гомоцистеина увеличивалось в ответ на повышение дозы фолиевой кислоты: 200 мкг/сут (–20,6%), 400 мкг/сут (–20,7%) и 800 мкг/сут (–27,8%) [36] (рис. 6).
В рандомизированном исследовании группы пожилых участников в возрасте 60–90 лет (n=133, 70% женщин) пациенты получали 0, 100, 400, 1000 или 2000 мкг/сут фолиевой кислоты в течение 6 нед. Отмечено дозозависимое снижение уровней гомоцистеина с увеличением дозы фолиевой кислоты (р=0,06) [37].
Клинические исследования указали на существование минимальной дозы фолиевой кислоты, необходимой для сколько-нибудь эффективного снижения концентраций гомоцистеина в крови. В рандомизированном исследовании дозозависимого эффекта фолиевой кислоты на уровни гомоцистеина в плазме крови (n=316) участники в течение 12 нед. ежедневно получали фолиевую кислоту в дозировках 0 (плацебо), 50, 100, 200, 400, 600 или 800 мкг/сут. В результате было установлено, что потребление фолиевой кислоты в дозировке 392 мкг/сут является минимальной дозой, при которой отмечается достоверное снижение уровней гомоцистеина, в среднем на 22% [38] (рис. 7).
Дозозависимые эффекты фолиевой кислоты на концентрацию гомоцистеина в крови были подтверждены в метаанализе 25 рандомизированных контролируемых исследований (n=2596). Потребление фолиевой кислоты в дозах 200, 400, 800, 2000 и 5000 мкг/сут было связано со снижением гомоцистеина на 13% (95% ДИ 10–16%), 20% (17–22%), 23% (21–26%), 23% (20–26%) и 25% (22–28%) соответственно. Дополнение фолиевой кислоты витамином B12 приводило к дополнительному снижению гомоцистеина на 7% (95% ДИ: 4%, 9%) [39] (рис. 8). Таким образом, по данным доказательной медицины, дозировка фолиевой кислоты в 800 мкг/сут столь же эффективна, как и более высокие дозировки в 2000 и 5000 мкг/сут.
Снижая уровень гомоцистеина, фолаты имеют важное положительное влияние на функцию эндотелия и профилактируют риск развития АГ. В крупномасштабном клинико-эпидемиологическом исследовании здоровья медсестер Nurses’ Health Study II (n=93 803, женщины 27–44 лет) в течение 8 лет наблюдений было выявлено 7373 случаев заболевания АГ. После поправок на вмешивающиеся факторы было установлено, что женщины детородного возраста, которые потребляли по меньшей мере 1000 мкг/сут фолатов (диета + препараты), характеризовались в 2 раза более низким риском развития АГ по сравнению с теми, кто потреблял менее 200 мкг/сут фолатов (относительный риск 0,54, 95% ДИ 0,45–0,66, р<0,001). Снижение абсолютного риска составило около 8 случаев на 1000 человек в год (6,7 и 14,8 случаев соответственно). Среди женщин, которые не принимали фолиевую кислоту в составе специальных препаратов, потребление фолатов с продуктами питания даже в количествах более 400 мкг/сут не влияло на риск АГ [8]. Антигипертензивный эффект дозы фолатов в 800 мкг/сут наиболее выражен у пациенток моложе 35 лет с ИМТ менее 25 кг/м2 (рис. 9, 10).

Воздействие на другие физиологические эффекты фолатов: холин, бетаин
Фолатный метаболизм играет, прежде всего, важную роль в эпигенетических процессах, т. е. в изменениях экспрессии генов, осуществляемых вследствие метилирования ДНК и изменения структуры хроматина. Метилирование ДНК происходит при участии специального субстрата – SAM (S-аденозилметионин), который метилирует последовательности ДНК посредством ДНК-метилтрансфераз. S-аденозилметионин синтезируется при участии различных форм активных фолатов, поэтому нарушения фолатного метаболизма приводят к измененным состояниям метилирования ДНК и, таким образом, к нарушениям пластичности клеток эмбриона и формированию пороков развития плода.
Биотрансформации неактивной фолиевой кислоты в активные фолаты осуществляются рядом ферментов и взаимосвязаны с метаболизмом холина и бетаина. Соответственно, эффекты фолатов на организм беременной и плода можно отслеживать по влиянию не только на их уровни, но и уровни соответствующих метаболитов – бетаина и др.
Метаболизм холина и фолиевой кислоты взаимосвязан. В исследовании здоровых женщин детородного возраста (n=43, 18–45 лет) участницы сначала потребляли диету с низким содержанием фолатов (135 мкг/сут) в течение 7 нед., с последующей рандомизацией на прием 400 или 800 мкг/сут фолатов в течение 7 нед. При потреблении фолатдефицитной диеты снизились уровни фосфатидилхолина (р=0,001) и сфингомиелина (p=0,009). Увеличение уровней фосфатидилхолина при приеме фолатов с пищей происходило в ответ на прием 800 мкг/сут (р=0,03), но не 400 мкг/сут (р=0,85) [40].
Двойное слепое рандомизированное исследование различных доз фолиевой кислоты (0–800 мкг/сут) в группе пожилых участников (n=308, 50–75 лет) показало дозозависимое увеличение уровней бетаина (р=0,018), причем максимальное увеличение (15%) наблюдалось при дозировках более 400 мкг/сут [41].
Кросс-секционный анализ когорты женщин (n=1477) показал, что уровень гомоцистеина был на 8% ниже при самом высоком квинтиле потребления холина и бетаина (тренд, р=0,07), причем ассоциация между гомоцистеином и холином была более выражена у женщин с потреблением фолиевой кислоты менее 400 мкг/сут (р=0,03) [42].
Таким образом, данные клинических исследований позволяют утверждать, что доза фолиевой кислоты в 800 мкг/сут достоверно повышает синтез бетаина и фосфатидилхолина, которые являются маркерами активности фолатного метаболизма.

Дозировка фолатов и соматическое здоровье женщины
Крупномасштабный анализ когорты женщин (n=62 739) показал, что адекватное потребление фолатов важно для профилактики рака молочной железы. Сравнение пациенток в самом низком (менее 296 мкг/сут) и самом высоком квинтиле (более 522 мкг/сут) потребления указало на 22% снижение риска заболевания даже после поправок на вмешивающиеся факторы (ОШ 0,78, 95% ДИ 0,67–0,90, р=0,001) [43].
Метаанализ исследований потребления фолатов и риска колоректального рака (13 исследований, n=725 134, 5720 случаев рака) показал, что после поправок на комплекс вмешивающихся факторов более высокое потребление фолатов (диета + препараты) снижало риск заболевания в среднем на 15% (0,85, 95% ДИ 0,77–0,95). Увеличение общего потребления фолатов на каждые 100 мкг/сут приводило к снижению риска в среднем на 2% [44].
Достаточное потребление фолиевой кислоты приостанавливает процесс потери слуха. В аудиометрическом исследовании участники (n=728) ежедневно принимали фолиевую кислоту (800 мкг/сут) или плацебо в течение 3 лет. Измерение порогов слуха на разных частотах показало, что прием 800 мкг/сут фолиевой кислоты улучшал слух в диапазоне низких частот по сравнению с группой плацебо (р=0,020) [45].

Заключение
Исследовательский интерес к вопросу эффективности и безопасности различных дозировок фолиевой кислоты (100, 200, 400, 800 и более мкг/сут) и длительности курса приема фолатов (2 нед., 1 мес., 2 мес., 3 мес., 6 мес., 12 мес., 24 мес. и т. д.) с целью максимально эффективной профилактики ВПР постоянно растет. В настоящее время бытует заблуждение, что профилактическая доза фолатов в 100–400 мкг/сут уже вполне достаточна для эффективной профилактики ВПР для всей популяции беременных, в т. ч. тех, кто принимал оральные контрацептивы, имеет повышенную массу тела и др. Также ошибочно считается, что фолаты необходимы только в первые недели беременности (например, только до 28-го дня беременности). Прием поливитаминных препаратов с фолиевой кислотой во время лактации способствует насыщению фолатами молока и, соответственно, оптимальному процессу развития организма новорожденного.
Приводимые в настоящей работе результаты клинико-эпидемиологических исследований, выполненных в разных странах и даже континентах, свидетельствуют о том, что дозировки фолиевой кислоты от 100 до 400 мкг/сут явно недостаточны даже для здоровых женщин, не говоря уже о женщинах с повышенным риском дефицита фолатов – пациентках с повышенным индексом массы тела (более 25–30 кг/м2), страдающих АГ, гипергомоцистеинемией, употребляющих алкоголь и лекарственные препараты, нарушающие обмен фолатов, повторнородящих молодых женщинах. В то же время, для наиболее эффективной профилактики ВПР и фолатзависимых заболеваний необходимо принимать фолиевую кислоту в дозе 800 мкг/сут в составе поливитаминных препаратов, начиная с преконцепции (лучше в течение 6–9 мес. до наступления беременности), затем в течение всей беременности и периода лактации «до последней капли молока».








Литература
1. Цейцель Э. Первичная профилактика врожденных дефектов: поливитамины или фолиевая кислота? // Гинекология. 2012. № 5. С. 38–46.
2. Czeizel A.E., Dudas I. Prevention of the first occurrence of neural-tube defects by periconceptional vitamin supplementation // N. Engl. J. Med. 1992. Vol. 327. P. 1832–1835.
3. Czeizel A.E. Prevention of congenital abnormalities by periconceptional multivitamin supplementation // Br. Med. J. 1993. Vol. 306. P. 1645–1648.
4. Czeizel A.E. Reduction of urinary tract and cardiovascular defects by periconceptional multivitamin supplementation // Am. J. Med. Genet. 1996. Vol. 62. P. 179–183.
5. Czeizel A.E. Periconceptional folic acid-containing multivitamin supplementation // Eur. J. Obstet. Gynec. Reprod. Biol. 1998. Vol. 75. P. 151–161.
6. Mastroiacovo P., Leoncini E. More folic acid, the five questions: why, who, when, how much, and how // Biofactors. 2011. Vol. 37(4). P. 272–279.
7. Bailey H.D., Miller M., Langridge A. Maternal dietary intake of folate and vitamins B6 and B12 during pregnancy and the risk of childhood acute lymphoblastic leukemia // Nutr. Cancer. 2012. Vol. 64(7). P. 1122–1130.
8. Forman J.P., Rimm E.B. Folate intake and the risk of incident hypertension among US women // JAMA. 2005. Vol. 293(3). P. 320–329.
9. Shakur Y.A., Garriguet D., Corey P., O’Connor D.L. Folic acid fortification above mandated levels results in a low prevalence of folate inadequacy among Canadians // Am. J. Clin. Nutr. 2010. Vol. 92(4). P. 818–825.
10. EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies (NDA), 2009. Scientific Opinion on the substantiation of health claims related to folate and blood formation (ID 79), homocysteine metabolism (ID 80), energy-yielding metabolism (ID 90), function of the immune system (ID 91), function of blood vessels (ID 94, 175, 192), cell division (ID 193), and maternal tissue growth during pregnancy (ID 2882) pursuant to Article 13(1) of Regulation (EC) No 1924/2006 on request from the European Commission // EFSA Journal. Vol. 7(9).1213, 22 pp.
11. van Rooij I.A., Ocke M.C. Periconceptional folate intake by supplement and food reduces the risk of nonsyndromic cleft lip with or without cleft palate // Prev. Med. 2004. Vol. 39(4). P. 689–694.
12. Moore L.L., Bradlee M.L., Singer M.R. et al. Folate intake and the risk of neural tube defects: an estimation of dose-response // Epidemiol. 2003. Vol. 14(2). P.200–205.
13. Bower C., Stanley F.J. Dietary folate as a risk factor for neural-tube defects: evidence from a case-control study in Western Australia // Med. J. Aust. 1989. Vol. 150(11). P. 613–619.
14. Colapinto C.K., O’Connor D.L., Dubois L., Tremblay M.S. Folic acid supplement use is the most significant predictor of folate concentrations in Canadian women of childbearing age // Appl. Physiol. Nutr. Metab. 2012. Vol. 37(2). P. 284–292.
15. Kondo A., Asada Y., Shibata K. et al. Dietary folate intakes and effects of folic acid supplementation on folate concentrations among Japanese pregnant women // J. Obstet. Gynaecol. Res. 2011. Vol. 37(4). P. 331–336.
16. Bailey L.B. New standard for dietary folate intake in pregnant women // Am. J. Clin. Nutr. 2000. Vol. 71(Suppl. 5). 1304S–1307S.
17. Pietrzik K., Lamers Y., Bramswig S. Calculation of red blood cell folate steady state conditions and elimination kinetics after daily supplementation with various folate forms and doses in women of childbearing age // Am. J. Clin. Nutr. 2007. Vol. 86(5). P. 1414–1419.
18. Hursthouse N.A., Gray A.R. Folate status of reproductive age women and neural tube defect risk: the effect of long-term folic acid supplementation at doses of 140 microg and 400 microg per day // Nutrients. 2011. Vol. 3(1). P. 49–62.
19. Bradbury K.E., Williams S.M., Green T.J. Differences in erythrocyte folate concentrations in older adults reached steady-state within one year in a two-year, controlled, 1 mg/d folate supplementation trial // J. Nutr. 2012.Vol.142(9). P.1633–1637.
20. Bramswig S., Prinz-Langenohl R. Supplementation with a multivitamin containing 800 microg of folic acid shortens the time to reach the preventive red blood cell folate concentration in healthy women // Int. J. Vitam. Nutr. Res. 2009. Vol. 79(2). P.61–70.
21. Hung J., Yang T.L. Additional food folate derived exclusively from natural sources improves folate status in young women with the MTHFR 677 CC or TT genotype // J. Nutr. Biochem. 2006. Vol.17(11). P. 728–734.
22. Hao L., Yang Q.H., Li Z., Bailey L.B. Folate status and homocysteine response to folic acid doses and withdrawal among young Chinese women in a large-scale randomized double-blind trial // Am. J. Clin. Nutr. 2008. Vol. 88(2). P. 448–457.
23. Mackey A.D., Picciano M.F. Maternal folate status during extended lactation and the effect of supplemental folic acid // Am. J. Clin. Nutr. 1999. Vol. 69(2). P. 285–292.
24. Winkels R.M., Brouwer I.A., Verhoef P. et al. Gender and body size affect the response of erythrocyte folate to folic acid treatment // J. Nutr. 2008. Vol. 138(8). P.1456–1461.
25. Mojtabai R. Body mass index and serum folate in childbearing age women // Eur. J. Epidemiol. 2004. Vol.19(11). P.1029–1036.
26. Navarrete-Munoz E.M., Gimenez Monzo D. Folic acid intake from diet and supplements in a population of pregnant women in Valencia, Spain // Med. Clin. (Barc). 2010. Vol. 135(14). P. 637–643 doi.
27. Bower C., Miller M., Payne J., Serna P. Promotion of folate for the prevention of neural tube defects: who benefits? // Paediatr. Perinat. Epidemiol. 2005. Vol.19(6). P. 435–444.
28. Schwarz E.B., Sobota M., Gonzales R., Gerbert B. Computerized counseling for folate knowledge and use: a randomized controlled trial // Am. J. Prev. Med. 2008.Vol. 35(6). P. 568–571 doi.
29. Sweeney M.R., McPartlin J. Postprandial serum folic acid response to multiple doses of folic acid in fortified bread // Br. J. Nutr. 2006. Vol. 95(1). P. 145–151.
30. Quinlivan E.P., Gregory J.F. 3rd. Effect of food fortification on folic acid intake in the United States // Am. J. Clin. Nutr. 2003. Vol. 77(1). P. 221–225.
31. Pfeiffer C.M. Estimation of trends in serum and RBC folate in the U.S. population from pre- to postfortification using assay-adjusted data from the NHANES 1988-2010 // J. Nutr. 2012. Vol. 142(5). P. 886–893.
32. Громова О.А., Торшин И.Ю., Рудаков К.В. Клиническая и молекулярная фармакология фолиевой кислоты. Фолаты для беременных – все точки над “i” // Клиническая фармакология и фармакоэкономика. 2010. Т. 3. № 1. С. 38.
33.Torshin I.Yu. Bioinformatics in the post-genomic era: physiology and medicine. NY, USA: Nova Biomedical Books, 2007.
34. Громова О.А., Торшин И.Ю.Витамины и минералы: между Сциллой и Харибдой. М.: МНЦМО, 2013. 764 с.
35. Venn B.J., Mann J.I., Williams S.M. Dietary counseling to increase natural folate intake: a randomized, placebo-controlled trial in free-living subjects to assess effects on serum folate and plasma total homocysteine // Am. J. Clin. Nutr. 2002. Vol. 76(4). P. 758–765.
36. Tighe P., Ward M., McNulty H. et al. A dose-finding trial of the effect of long-term folic acid intervention: implications for food fortification policy // Am. J. Clin. Nutr. 2011. Vol. 93(1). P. 11–18 doi.
37. Anderson C.A., Jee S.H., Charleston J. et al. Effects of folic acid supplementation on serum folate and plasma homocysteine concentrations in older adults: a dose-response trial // Am. J. Epidemiol. 2010. Vol. 172(8). P. 932–941.
38. van Oort F.V., Melse-Boonstra A., Brouwer I.A. et al. Folic acid and reduction of plasma homocysteine concentrations in older adults: a dose-response study // Am. J. Clin. Nutr. 2003. Vol. 77(5). P. 1318–1323.
39. Homocysteine Lowering Trialists’ Collaboration. Dose-dependent effects of folic acid on blood concentrations of homocysteine: a meta-analysis of the randomized trials // Am. J. Clin. Nutr. 2005. Vol. 82(4). P. 806–812.
40. Abratte C.M., Wang W., Li R. et al. Folate intake and the MTHFR C677T genotype influence choline status in young Mexican American women // J. Nutr. Biochem. 2008. Vol. 19(3). P. 158–165.
41. Melse-Boonstra A., Holm P.I. Betaine concentration as a determinant of fasting total homocysteine concentrations and the effect of folic acid supplementation on betaine concentrations // Am. J. Clin. Nutr. 2005. Vol. 81(6). P. 1378–1382.
42. Chiuve S.E., Giovannucci E.L., Hankinson S.E. The association between betaine and choline intakes and the plasma concentrations of homocysteine in women // Am. J. Clin. Nutr. 2007. Vol. 86(4). P.1073–1081.
43. Lajous M., Romieu I., Sabia S. et al. Folate, vitamin B12 and postmenopausal breast cancer in a prospective study of French women // Cancer. Causes Control. 2006. Vol.17(9). P. 1209–1213.
44. Kim D.H., Smith-Warner S.A., Spiegelman D. et al. Pooled analyses of 13 prospective cohort studies on folate intake and colon cancer // Cancer. Causes. Control. 2010. Vol. 21(11). P. 1919–1930.
45. Durga J., Verhoef P., Anteunis L.J. et al. Effects of folic acid supplementation on hearing in older adults: a randomized, controlled trial // Ann. Intern. Med. 2007. Vol. 146(1). P. 1–9.

.

Избыток фолиевой кислоты во время беременности связан с риском аутизма

Автор: Деннис Томпсон витаминные добавки, чтобы защитить своих детей от врожденных дефектов головного и спинного мозга.

Но новое исследование предполагает, что чрезмерное количество фолиевой кислоты (витамина B9) и витамина B12 в организме матери может увеличить риск развития у ребенка расстройства аутистического спектра.

«Новый исследовательский вопрос, стоящий перед нами, — понять оптимальную дозу», — сказал соавтор Даниэле Фаллин. Она является профессором Школы общественного здравоохранения Блумберга имени Джона Хопкинса в Балтиморе.

«Некоторое количество [фолиевой кислоты] — это хорошо. Похоже, что уровень фолиевой кислоты в организме может стать слишком высоким, а это плохо», — сказала она.

“Добавки действительно важны”, добавил Фаллин. «Мы бы не хотели, чтобы кто-то истолковал это, что они должны прекратить принимать витаминные добавки, если они собираются забеременеть или если они беременны.”

В ходе исследования у матерей с очень высоким уровнем фолиевой кислоты в крови при родах вероятность рождения ребенка с аутизмом была в два раза выше, чем у матерей с нормальным уровнем фолиевой кислоты.

Риск был самым высоким среди матерей с избыточным уровнем как фолиевой кислоты, так и B12 – их риск был более чем в 17 раз выше, чем у матерей с нормальным уровнем обоих питательных веществ, сообщили исследователи.Однако исследование обнаружило только связь и не смогло доказать, что высокие уровни вызывали повышенный риск аутизма.

Результаты исследования должны быть представлены в пятницу на Международной конференции по исследованию аутизма в Балтиморе.

Фолиевая кислота естественным образом содержится во фруктах и ​​овощах, а ее синтетическая версия, фолиевая кислота, используется в Соединенных Штатах для обогащения злаков и хлеба, а также в витаминных добавках.

Тем не менее, беременным женщинам не следует выбрасывать свои добавки, подчеркивают исследователи.

Исследование также показало, что у женщин, которые принимали фолиевую кислоту и добавки B12 от трех до пяти раз в неделю, в целом было меньше шансов родить ребенка с аутизмом, особенно если они принимались в течение первого и второго триместров, сказал Фаллин.

The March of Dimes, Американский колледж акушеров и гинекологов и другие медицинские ассоциации рекомендуют беременным женщинам употреблять фолиевую кислоту для предотвращения дефектов нервной трубки, которые ежегодно происходят примерно в 3000 беременностей в Соединенных Штатах.Расщепление позвоночника является наиболее распространенным из этого типа врожденного дефекта.

Недавние исследования также показали, что фолиевая кислота и витамин B12 могут защитить развивающийся плод от будущего аутизма, сказал Фаллин.

Чтобы исследовать этот эффект, Фаллин и ее коллеги проанализировали данные почти 1400 пар мать-ребенок в Бостонской когорте рождений, преимущественно меньшинстве с низким доходом.

Матерей набирали при рождении их детей в период с 1998 по 2013 год и наблюдали в течение нескольких лет.Исследование включало проверку уровня фолиевой кислоты в крови матерей в течение трех дней после родов.

Исследователи обнаружили, что каждая десятая женщина имела то, что считается избыточным количеством фолиевой кислоты, а 6 процентов имели избыточное количество витамина B12.

«Мы видели, что те женщины, у которых было очень высокое, намного выше рекомендуемого количество, фолиевой кислоты или витамина B12, с большей вероятностью имели детей, у которых позже был диагностирован аутизм», — сказал Фаллин.

Fallin и ее коллеги не могли сказать на основании своих данных, почему у некоторых женщин во время родов в организме наблюдался чрезмерный уровень фолиевой кислоты или B12, хотя многие говорили, что принимали витаминные добавки во время беременности.

Возможно, некоторые женщины генетически предрасположены к высоким уровням фолиевой кислоты и B12 в организме, или они могут получать слишком много питательных веществ с пищей или добавками, сказала она.

Женщины должны поговорить со своим акушером о своей диете и добавках, а также о том, как они могут влиять на уровень фолиевой кислоты и B12 в крови, сказал Фаллин.

Доктор Пол Ван, старший вице-президент по медицинским исследованиям Autism Speaks, согласился с тем, что «еще слишком рано говорить», что означает это исследование, особенно потому, что оно еще не появилось в рецензируемом медицинском журнале.

“Нам нужно увидеть полное исследование”, сказал Ван. «Нам нужно просмотреть все данные, которые у них есть».

Ван отметил, что исследование действительно показывает защитный эффект фолиевой кислоты и витамина B12 от аутизма у женщин, принимающих добавки от трех до пяти раз в неделю.

«То, во что мы всегда верили, остается правдой: добавки снижают риск аутизма», — сказал Ван. «Суть по-прежнему заключается в том, что прием рекомендуемых витаминов в целом снижает риск для вашего ребенка.

Исследователи обнаружили, что слишком много фолиевой кислоты так же вредно, как и слишком мало — ScienceDaily

Исследование беременных мышей, проведенное Институтом MIND Калифорнийского университета в Дэвисе, показало, что большое количество фолиевой кислоты во время беременности вредит развитию мозга эмбрионов. указывают на то, что необходимы дополнительные исследования в отношении наилучшей рекомендуемой дозировки для беременных женщин.

«Мы считаем, что фолиевая кислота имеет эффект Златовласки. Слишком мало — плохо, слишком много — плохо; вы должны получить ее правильно», — сказал Ральф Грин, выдающийся профессор патологии и медицины Калифорнийского университета в Дэвисе и автор-корреспондент обучение.

В исследовании, опубликованном 30 сентября в журнале Cerebral Cortex , участвовали беременные мыши, которым давали либо нормальное количество фолиевой кислоты, либо 10-кратное рекомендуемое количество, либо не давали вообще. Потомство мышей, получивших наибольшее количество, показало значительные изменения мозга.

«Это не тонко. Это существенно», — сказал Константинос Зарбалис, доцент кафедры патологии и лабораторной медицины, а также автор исследования. «Это заметно меняет структуру мозга, если вы принимаете очень большое количество фолиевой кислоты.”

Как это ни парадоксально, изменения в мозге из-за слишком большого количества фолиевой кислоты имитировали изменения, связанные с дефицитом фолиевой кислоты. «Для меня это было еще более важным открытием», — сказал Зарбалис, который также является преподавателем Института MIND Калифорнийского университета в Дэвисе. Он отметил, что исследования показывают, что у людей нарушенное поглощение фолиевой кислоты мозгом может вызвать церебральный дефицит фолиевой кислоты, синдром, который часто связан с развитием аутизма.

Фолиевая кислота и беременность

Добавка фолиевой кислоты (синтетическая форма витамина B9 или фолиевой кислоты) широко рекомендуется женщинам детородного возраста.Было показано, что он существенно снижает риск дефектов нервной трубки, таких как расщепление позвоночника, у детей. Исследования, в том числе исследования в Институте MIND, также показали, что пренатальные витамины, в состав которых входит фолиевая кислота, обладают защитным действием против развития аутизма и других расстройств.

Грин входил в состав комиссии Национальной академии наук и Института медицины (сейчас именуемой Национальной академией медицины), которая определяла рекомендуемую суточную дозу фолиевой кислоты (400 мкг) и максимальный дневной безопасный верхний предел (1000 мкг). .Он также был в группе Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA), которая рекомендовала добавлять фолиевую кислоту в продукты питания, что привело к обогащению всех злаков и злаков фолиевой кислотой в соответствии с мандатом федерального правительства в 1998 году.

«Добавление фолиевой кислоты в рацион было хорошей идеей, и я поддерживал обогащение, но существует «наилучшее количество» фолиевой кислоты, и некоторые люди могут получать больше, чем оптимально», — сказал Грин.

Женщинам, родившим ребенка с дефектами нервной трубки или страдающим определенными состояниями, такими как эпилепсия, и принимающим противосудорожные препараты, обычно рекомендуется принимать гораздо более высокие дозы фолиевой кислоты.

«В моделях на животных у нас есть признаки того, что очень большое количество фолиевой кислоты может быть вредным для развития мозга плода, и клиническое сообщество должно серьезно отнестись к этому указанию, чтобы поддержать исследования в этой области для переоценки количества фолиевой кислоты, которое оптимален для беременных», — сказал Зарбалис.

Zarbalis и Green подозревают, что проблема заключается в том, как фолиевая кислота метаболизируется в организме, и планируют дальнейшее изучение этого явления.

Исследование показало, что избыток фолиевой кислоты у беременных женщин увеличивает риск аутизма

По Стефани Десмон

/ Опубликовано 12 мая 2016 г.

Женщинам, которые планируют забеременеть, говорят, что им нужно достаточно питательного вещества фолиевой кислоты для обеспечения правильного развития нервной системы их детей, но новое исследование Университета Джона Хопкинса предполагает, что употребление слишком большого количества одного и того же питательного вещества может быть сопряжено с серьезными рисками.

Исследователи обнаружили, что если у молодой матери очень высокий уровень фолиевой кислоты сразу после родов — более чем в четыре раза больше, чем считается достаточным, — риск того, что у ее ребенка разовьется расстройство спектра аутизма, удваивается. Очень высокий уровень витамина B12 у молодых мам также потенциально опасен, поскольку в три раза увеличивает риск развития расстройства аутистического спектра у ее потомства. Если оба уровня чрезвычайно высоки, риск развития заболевания у ребенка возрастает в 17,6 раза.

Фолат, витамин группы В, естественным образом содержится во фруктах и ​​овощах, а его синтетическая версия, фолиевая кислота, используется в США для обогащения злаков и хлеба, а также в витаминных добавках.

Что касается многих типов витаминных добавок, общепринятое мнение состоит в том, что слишком много не вредно, что организм вымывает излишки. Это может быть не так с фолиевой кислотой и витамином B12.

Результаты будут представлены в пятницу на Международной встрече по исследованию аутизма в 2016 году в Балтиморе.

«Адекватные добавки защищают: это все еще история с фолиевой кислотой», — говорит один из ведущих авторов исследования, М. Даниэле Фаллин, директор Центра аутизма и нарушений развития Венди Клэг Школы общественного здравоохранения.«Мы давно знаем, что дефицит фолиевой кислоты у беременных матерей вреден для развития ее ребенка. Но это говорит нам о том, что чрезмерное количество также может причинить вред. Мы должны стремиться к оптимальным уровням этого важного питательного вещества».

Фолиевая кислота необходима для роста клеток и способствует развитию нервной системы. Дефицит витамина на ранних сроках беременности связан с врожденными дефектами и повышенным риском развития расстройств аутистического спектра. И, несмотря на стремление обеспечить женщин достаточным количеством фолиевой кислоты, некоторые женщины все еще не получают ее в достаточном количестве или их организм не усваивает ее должным образом, что приводит к дефициту.Центры по контролю и профилактике заболеваний говорят, что каждая четвертая женщина репродуктивного возраста в Соединенных Штатах имеет недостаточный уровень фолиевой кислоты. Уровни обычно не контролируются во время беременности.

Аутизм — это нарушение развития нервной системы, характеризующееся социальными нарушениями, ненормальным общением и повторяющимся или необычным поведением. Это заболевание встречается у одного из 68 детей в Соединенных Штатах, причем у мальчиков оно встречается в пять раз чаще, чем у девочек. Причины остаются неясными, но исследования показывают, что факторами являются комбинация генов и окружающей среды.

Для исследования исследователи проанализировали данные 1391 пары мать-ребенок в Бостонской когорте рождений, преимущественно меньшинстве с низким доходом.

Матери были набраны во время рождения их детей между 1998 и 2013 годами и наблюдались в течение нескольких лет, при этом уровень фолиевой кислоты в крови матерей проверялся один раз в течение одного-трех дней после родов. Исследователи обнаружили, что у одной из 10 женщин было избыточное количество фолиевой кислоты (более 59 наномолей на литр), а у 6 процентов было избыточное количество витамина B12 (более 600 пикомолей на литр).

Всемирная организация здравоохранения утверждает, что от 13,5 до 45,3 наномолей на литр является достаточным количеством фолиевой кислоты для женщины в первом триместре беременности. В отличие от фолиевой кислоты, не существует четко установленных пороговых значений для адекватного уровня витамина B12.

Подавляющее большинство матерей в исследовании сообщили, что принимали поливитамины, в том числе фолиевую кислоту и витамин B12, на протяжении всей беременности. Но исследователи говорят, что они точно не знают, почему у некоторых женщин был такой высокий уровень в крови.Возможно, они потребляли слишком много продуктов, обогащенных фолиевой кислотой, или принимали слишком много добавок. Или, говорят они, возможно, некоторые женщины генетически предрасположены к поглощению большего количества фолиевой кислоты или более медленному ее метаболизму, что приводит к избытку. Или это может быть комбинация этих двух.

При приеме многих видов витаминных добавок общепринято мнение, что слишком много не вредно, что организм вымывает излишки. Это может быть не так с фолиевой кислотой и витамином B12.

Ученые говорят, что необходимы дополнительные исследования, чтобы определить, сколько фолиевой кислоты женщина должна потреблять во время беременности, чтобы иметь наилучшие шансы на то, что у нее будет оптимальный уровень фолиевой кислоты в крови для обеспечения здоровья ее потомства.

«Это исследование предполагает, что это может быть слишком много хорошего», — говорит ведущий автор исследования Рамкрипа Рагхаван, кандидат докторской диссертации в Департаменте народонаселения, семьи и репродуктивного здоровья Школы общественного здравоохранения.«Мы советуем женщинам обязательно получать фолиевую кислоту на ранних сроках беременности. Сейчас нам нужно выяснить, должны ли быть дополнительные рекомендации об оптимальной дозе на протяжении всей беременности».

Беременные женщины переусердствуют с фолиевой кислотой и не получают достаточного количества большинства других ключевых питательных веществ.

Несмотря на их рвение к приему важнейших добавок для беременных, по крайней мере 10 процентов все еще испытывают дефицит других питательных веществ, таких как витамины A, D, E и B6, а также цинк, магний и кальций.

Было показано, что женщины, которые принимают фолиевую кислоту во время беременности, имеют устойчиво более низкие показатели рождения детей с врожденными дефектами, такими как расщепление позвоночника.

Вы не можете принимать слишком много фолиевой кислоты, но избыточное количество питательного вещества может маскировать другие недостатки, такие как недостаток B12, который может привести к повреждению нервов.

Ученые из Университета Пердью советуют врачам пересмотреть и уточнить рекомендации по питанию для беременных, чтобы помочь женщинам получать сбалансированное питание и не тратить деньги на добавки в большем количестве, чем им нужно.

Витамины для беременных помогают беременным женщинам и их развивающимся детям быть здоровыми, но большинство из них получают слишком много фолиевой кислоты и железа и недостаточно других питательных веществ (файл) , но это особенно важно для женщин, которые могут забеременеть или беременны.

Всего через четыре недели беременности — прежде чем большинство женщин узнают, что вынашивают эмбрион, — происходит важный шаг в развитии: закрывается нервная трубка.

Нервная трубка станет всей центральной нервной системой, включая спинной и головной мозг.

Но если он не закрывается должным образом, у детей могут остаться отверстия или выступы вдоль позвоночника или черепа.

Что более важно, чем косметические дефекты, и в зависимости от того, где вдоль позвоночника или черепа образуется отверстие, эти проблемы могут сопровождаться проблемами с мочевым пузырем, желудочно-кишечным трактом, проблемами с сердцем, проблемами с нервной системой или даже параличом.

Чтобы трубка закрылась должным образом, тело матери должно быть способно создавать множество новых клеток.

Фолат, или фолиевая кислота, имеет решающее значение для обеспечения этого.

Такие продукты, как орехи, бобы и листовая зелень, такая как шпинат, естественным образом содержат фолиевую кислоту, в то время как компании добавляют это питательное вещество в некоторые «обогащенные» продукты, такие как крупы, крупы и макаронные изделия.

Большинство из нас может потреблять достаточное количество фолиевой кислоты с пищей, чтобы оставаться здоровыми, но женщины нуждаются в дополнительном стимуле для поддержки развития эмбриона, и это может быть больше, чем они могут получить только от диеты.

Американский колледж акушеров и гинекологов (ACOG) рекомендует женщинам начинать принимать 400 мкг фолиевой кислоты в течение как минимум месяца до того, как они попытаются забеременеть, если у них есть соответствующий план.

Когда женщина забеременеет, ACOG рекомендует ей получать от 600 микрограммов до 800 микрограммов в день. Женщины, у которых уже была беременность, связанная с расщеплением позвоночника или другим дефектом нервной трубки, должны принимать еще больше.

Беременные женщины обычно достигают рекомендуемого суточного потребления, принимая витамины для беременных, рекомендованные или предоставленные им врачами.

Эти витамины богаты множеством питательных веществ, в том числе кальцием, железом и фолиевой кислотой.

Но, согласно новому исследованию, опубликованному в JAMA Obstetrics and Oncology, многие женщины без необходимости принимают очень высокие суточные дозы фолиевой кислоты.

Проанализировав более 1000 женщин, исследователи Purdue обнаружили, что ни одна беременная женщина не получала больше рекомендуемой суточной дозы фолиевой кислоты только из пищи, но треть женщин, принимавших добавки, получали ее.

Они также обнаружили, что женщины принимают больше железа, чем им необходимо для поддержания здорового развития плода.

Люди могут получить передозировку железа, что может привести к повреждению мозга и органов. Чрезмерное употребление фолиевой кислоты не нанесет реального вреда, но может маскировать низкий уровень другого витамина группы В, В12, недостаток которого может привести к повреждению нервов.

«Без использования пищевых добавок большинство женщин не соблюдают рекомендации по потреблению железа, а около одной трети не соблюдают рекомендации по потреблению фолиевой кислоты», — пишут авторы исследования Purdue.

‘Однако использование пищевой добавки существенно увеличивает потребление обоих этих питательных веществ сверх [верхнего допустимого уровня].

«Поскольку женщины не превышают UL только из-за пищевых продуктов, эти данные могут быть использованы, чтобы помочь практикующим врачам выбрать пищевую добавку на основе количества необходимых питательных веществ».

Является ли высокое потребление фолиевой кислоты фактором риска развития аутизма?—Обзор

Brain Sci. 2017 ноябрь; 7(11): 149.

Darrell Wiens

1 Факультет биологии, Университет Северной Айовы, Сидар-Фолс, ИА 50614, США

М.Кэтрин ДеСото

2 Факультет психологии, Университет Северной Айовы, Сидар-Фолс, ИА 50614, США; [email protected]

1 Факультет биологии, Университет Северной Айовы, Сидар-Фолс, ИА 50614, США

2 Факультет психологии, Университет Северной Айовы, Сидар-Фолс, ИА 50614, США; [email protected]

Поступила в редакцию 14 сентября 2017 г.; Принято 6 ноября 2017 г.

Лицензиат MDPI, Базель, Швейцария. Эта статья находится в открытом доступе и распространяется на условиях лицензии Creative Commons Attribution (CC BY) (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).Эта статья была процитирована другими статьями в PMC.

Abstract

Фолиевая кислота необходима для метаболических процессов и развития нервной системы. Обеспечение его адекватного уровня для беременных женщин путем добавления синтетической фолиевой кислоты (ФК) в продукты на основе зерна для предотвращения дефектов нервной трубки является постоянной инициативой общественного здравоохранения. Однако, поскольку женщинам рекомендуется принимать поливитамины, содержащие жирные кислоты, до и во время беременности, прием добавок вместе с естественными пищевыми фолатами привел к демографическим показателям с высокими и растущими уровнями неметаболизированных жирных кислот в сыворотке крови.Это вызывает опасения по поводу пагубных последствий высокого содержания синтетических ЖК в сыворотке крови, включая повышение риска расстройств аутистического спектра (РАС). В некоторых недавних исследованиях сообщалось о защитном эффекте обогащения ФК против РАС, но другие пришли к выводу, что существует повышенный риск РАС и других негативных последствий нейрокогнитивного развития. Эти проблемы сопровождаются дополнительными проблемами со здоровьем, касающимися высоких уровней неметаболизированных ЖК в сыворотке. В этом обзоре мы изложим причины, по которым избыточное потребление жирных кислот вызывает беспокойство, и рассмотрим историю и влияние добавок.Затем мы исследуем влияние FA на развитие нейронов в экспериментах с тканевой культурой, рассмотрим последние достижения в понимании метаболических функциональных блоков, вызывающих РАС, и лечение их альтернативными формами, такими как фолиновая кислота, и, наконец, обобщим противоречивые эпидемиологические данные, касающиеся РАС. Основываясь на оцененных доказательствах, мы пришли к выводу, что осторожность в отношении чрезмерного приема добавок оправдана.

Ключевые слова: обогащение фолиевой кислотой, неметаболизированная фолиевая кислота, расстройство аутистического спектра, развитие нервной системы

1.Введение

Как донор метильной группы фолиевая кислота необходима для нормальных процессов метаболизма, размножения и развития. Кроме того, эпигенетическая регуляция генома посредством метилирования и ацетилирования гистонов зависит от фолиевой кислоты для дифференцировки стволовых клеток и клеток-предшественников. Фолат играет важную роль в синтезе метионина [1]. Его достаточное присутствие также помогает избежать накопления избыточных уровней гомоцистеина в сыворотке, которые связаны с воспалением и повреждением сосудов, а также с тератогенными пороками развития (обзор в [2]).Таким образом, фолиевая кислота имеет решающее значение для развития. Бесспорно, добавление в рацион женщин во время беременности поливитаминов, включающих фолиевую кислоту (FA, синтетическая добавка птероилмоноглутаминовая кислота), для предотвращения дефектов нервной трубки (ДНТ) было успешной программой общественного здравоохранения [3,4,5]. ,6,7], хотя критический обзор литературы вызвал некоторые сомнения относительно того, предотвращает ли ФА сама по себе ДНТ [8]. Тем не менее, FA рекомендуется употреблять до и во время беременности за счет использования витаминных таблеток или пилюль, а теперь они также присутствуют в продуктах на основе зерна из-за обогащения, добавляя к естественным фолатам в рационе.Таким образом, уровни FA значительно увеличились по сравнению с прошлым поколением. Недавние эпидемиологические исследования сообщили о некоторых доказательствах, которые также связывают прием жирных кислот с небольшими защитными эффектами против расстройства аутистического спектра (РАС) [9,10] и, возможно, других неблагоприятных осложнений, связанных с беременностью или развитием нервной системы у потомства ([11], и см. обзоры в [12,13]). Однако в других исследованиях сообщалось о повышенном риске РАС [14,15] и задержке нейрокогнитивного развития у детей матерей, которые употребляли пищевые добавки синтетических ЖК [16].Более того, в некоторых опубликованных обзорах и отчетах поднимаются многочисленные проблемы со здоровьем, связанные с обогащением жирными кислотами [17,18,19,20]. Здесь мы изложим причины, по которым избыточное употребление жирных кислот вызывает беспокойство, рассмотрим историю и влияние добавок, изучим влияние жирных кислот на развитие нейронов с помощью исследований in vitro, а затем подведем итог противоречивым эпидемиологическим данным, касающимся аутизма.

2. Неметаболизированная фолиевая кислота

Фолат из натуральных пищевых источников состоит в основном из формилтетрагидроптероилглутаматов.Фолиевая кислота, используемая в добавках, представляет собой птероилмоноглутаминовую кислоту [21]. Они не идентичны. Добавка FA представляет собой моноглутаматную форму фолиевой кислоты, и, в отличие от пищевой формы, она, по-видимому, первоначально метаболизируется в печени, а не в кишечнике [22]. Человеческая дигидрофолатредуктаза (DHFR), фермент, который превращает его в пригодные для использования дигидрофолат и тетрагидрофолат, имеет относительно низкую и изменчивую активность в печени, особенно по сравнению с другими млекопитающими [23]. Это создает возможность того, что высокое потребление FA может привести к попаданию неметаболизированной FA в кровоток.Чтобы было ясно, проблема заключается не в избытке фолатов в целом, а в том, что высокие уровни птероилмоноглутаминовой кислоты, которые зависят от метаболизма в печени, приведут к высоким уровням неметаболизированных и бесполезных ЖК в крови, и что это может быть вредным (см. обзор [22]). Поскольку существуют индивидуальные различия в активности DHFR у людей (например, варианты C667T) и поскольку люди как вид имеют низкую активность этого фермента, конкуренция за связывание фермента потенциально актуальна [23], особенно у некоторых людей.

Пищевые добавки в сочетании с повсеместным обогащением продуктов, полученных из зерна, синтетическими ЖК, начиная с конца 1990-х гг., возможно, создали демографическую ситуацию с высоким уровнем неметаболизированных ЖК в сыворотке крови и высокой концентрацией ЖК в эритроцитах (обобщено в [20, 24]). Это не является теоретическим, но было продемонстрировано дозозависимым образом, когда уровни потребления превышают 200 мг в день [25]. FA обнаруживается в сыворотке крови натощак у большинства испытуемых, и пропорции с определяемыми уровнями увеличились с момента начала программ обогащения [26,27], даже обнаруживаясь в пуповинной крови [28].Когда начались пищевые добавки, модели предполагали, что уровни добавок будут составлять примерно 100 мкг в день, но фактическое увеличение превысило 215 мкг, что вдвое превышает оценку [29]. Потребление более 1 мг фолиевой кислоты, по-видимому, надежно приводит к неметаболизированной ЖК, даже если дозы разделены. Суини и его коллеги [25] исследовали влияние потребления с использованием различных режимов дозирования. Совокупная сумма была тем, что имело значение. Они вводили участникам FA в пяти равных дозах (по 200 мкг) в течение дня.У всех участников были обнаружены неметаболизированные ЖК, циркулирующие после второй, третьей, четвертой и пятой доз, с самыми высокими уровнями (до 5 мкг/л) после последней дозы [25]. Это вызывает опасения по поводу пагубных эффектов синтетических ЖК с высоким содержанием сыворотки [30]. К ним относятся эффекты на фермент дигидрофолатредуктазу [23], регуляция поглощения фолиевой кислоты почечным и кишечным эпителием [31], снижение цитотоксичности Т-клеток естественных киллеров у женщин в постменопаузе [27], нарушение регуляции экспрессии генов в лимфобластоидных клетках [32], и цитотоксичность для нервных тканей и психического здоровья (рассмотрено в [33,34]).Кроме того, данные показывают, что высокое потребление FA связано с увеличением частоты рождения близнецов, массы тела и резистентности к инсулину у потомства, повышенным риском колоректального рака и другими неблагоприятными исходами (обзор в [20]).

3. Нервное развитие

Нервное развитие чувствительно к материнскому метаболическому состоянию [35,36], и имеется достаточно доказательств того, что чрезмерное потребление жирных кислот с пищей может быть вредным для развития нервной системы. В экспериментах на крысах Girotto et al., 2013 [37] показали, что добавление в рацион беременных матерей больших доз ЖК вызывает изменения в синаптической передаче мозга и более высокую предрасположенность к судорогам у их потомства. Точно так же Barua et al., 2014 [38] продемонстрировали, что мыши, рожденные от матерей, получавших рацион с высоким содержанием ЖК, демонстрировали изменения в экспрессии генов в головном мозге (включая многие гены, участвующие в развитии), а также вызывали поведенческие различия, которые включали более высокую ультразвуковую вокализацию. повышенная тревожность и гиперактивность.Эта группа также провела микрочиповый анализ экспрессии генов мозжечка у потомства мышей, получавших аналогичное лечение [39]. Они обнаружили, что воздействие диеты с более высокой дозой ЖК во время беременности вызывает нарушение регуляции экспрессии многих генов, включая несколько факторов транскрипции, импринтированные гены, гены развития нервной системы и гены, связанные с РАС у людей. В еще более недавнем последующем исследовании Barua et al., 2016 [40] изучили такое потомство мышей, подвергшихся воздействию матери, на наличие доказательств влияния на эпигеном диеты с высоким содержанием ЖК.Они обнаружили, что профиль метилирования ДНК мозжечка имеет различные паттерны метилирования сайтов CpG и не-CpG, которые сильно зависят от пола и включают несколько генов, которые действуют в нейронных путях. Эти результаты свидетельствуют о том, что умеренное потребление жирных кислот оправдано. Как пишут авторы, «более высокие количества ЖК могут нарушить эпигенетическую сеть. Эти исследования подчеркивают тот факт, что последствия таких изменений в импринтированных генах и генах-кандидатах, восприимчивых к аутизму, могут вызывать озабоченность» ([40], с.284). Такие доказательства того, что эпигенетическая регуляция развития нервной системы у потомства уязвима для материнской диеты FA, вызывают тревогу. Тем не менее, эти исследования с использованием грызунов показали влияние диеты матери в диапазоне FA примерно в десять раз выше, чем рекомендовано для нормальных беременных женщин (уровень выбран потому, что женщинам с историей беременности, затронутой NTD, прописывали добавки в десятикратном количестве). выше).

Возможность того, что неметаболизированная ЖК напрямую вызывает изменения в поведении нейронов в некоторых нервных цепях во время развития, была исследована Wiens et al., 2016 [41]. В этом исследовании использовалась система культивирования ганглиев задних корешков куриных эмбрионов (DRG), в которой изучалось подвижное поведение развивающихся нейронов наряду с их дифференцировкой. Как и в случае любого нейрона, эти клетки DRG расширяют тонкие прямые цитоплазматические отростки (нейриты), возглавляемые конусами роста. Исследовательские конусы роста управляют и инструктируют направленное удлинение нейритов до тех пор, пока они не установят контакт с целевыми нейронами для построения нейронных сетей. За этим следует накопление синаптических пузырьков, которые высвобождают нейротрансмиттеры для установления связи.Поведение подвижности конуса роста сложное, с динамической сборкой и ремоделированием актиновых микрофиламентов и цитоскелета микротрубочек внутри (rev. [42]). Особенно важны очень тонкие филаподии (микрошипы), отходящие от периферии. Они обеспечивают адгезию и сцепление и обладают многими поверхностными рецепторами и внутренними молекулярными сигнальными сетями, которые реагируют на сигналы управления, включая растворимые факторы, поверхности других клеток и сайты связывания внеклеточного матрикса (рассмотрено в Lowery and Vactor, 2009 [43] Cammarata et al., 2016 [44]).

Винс и др. [41] культивировали DRG куриных эмбрионов в течение 36 ч, а затем использовали цейтраферную съемку изображений и поминутный анализ подвижности для сравнения поведения конусов роста и нейритов до и после добавления ФК в среду в чашке на подогретый предметный столик микроскопа. Они также фиксировали и иммуноокрашивали другие образцы культур, чтобы выявить наличие нейронных сетей с синаптическими везикулами, а также подсчитать и измерить длину нейритов. Они обнаружили, что количество нейритов, отходящих от нейронов, не менялось, но существовала дозозависимая связь между длиной нейритов и концентрацией FA: значительное ингибирование расширения нейритов наружу.Их средняя длина была короче. Кроме того, они сообщили, что среднее общее количество окрашенных синаптогенных областей, окружающих каждую культивированную DRG, значительно уменьшилось. Наконец, они собрали данные об изменении площади конусов роста (динамическое поведение) во время покадровой съемки, и эти данные показали уменьшение в течение тридцати минут. Хотя в этом исследовании использовались концентрации ЖК, которые были (как и в исследованиях на грызунах) довольно высокими и не должны экстраполироваться на уровни, наблюдаемые у людей, результаты подтверждают идею теоретического прямого эффекта.В опубликованном комментарии Wiens [45] предположил, что FA могут участвовать в прямой конкуренции за связывание с важным рецептором N -methyl-d-aspartate (NMDA) в синапсе. Известно, что этот рецептор играет важную роль не только в постсинаптической мембране, но и в пресинаптической мембране конусов роста и их филаподий в процессе развития [46]. Химическая структура FA содержит глутамат на одном конце, распространенный нейротрансмиттер, который участвует в открытии канала рецептора NMDA для потоков ионов.Изменение концентрации ионов кальция в нейронах будет иметь сильное влияние на развитие нейронов, поскольку локальная цитоплазматическая концентрация ионов кальция является ключевым регулятором удлинения нейритов, образования синапсов и созревания синаптических и дендритных шипиков (см. обзор Ebert & Greenberg, 2015 [47]). В целом, имеются убедительные доказательства того, что увеличение количества FA сверх рекомендуемых доз небезопасно (1).

Таблица 1

Пять важных эмпирических данных, касающихся приема фолиевой кислоты.

Добавки FA Фактические уровни потребления выше, чем предполагалось при введении добавок. Quinlivan & Gregory, 2003 [29]
Неметаболизированные жирные кислоты обнаруживаются в пуповинной крови и дозозависимым образом в сыворотке, когда прием жирных кислот превышает примерно 200 мкг/сутки. Sweeney и др., 2006 [25]; Kalmbach et al., 2008 [24]; Troen et al., 2006 [27]; Obeid et al., 2010 [28]
Данные исследований на грызунах показали, что воздействие ЖК во время беременности вызывало изменения экспрессии генов и тревожность, а также гиперактивность у потомства.Воздействие диеты с более высокими дозами ЖК во время беременности вызвало нарушение регуляции экспрессии многих генов, включая гены развития нервной системы, и эпигеномные изменения. Barua et al., 2014 [38]; 2015 [39], 2016 [40]
Некоторые женщины превышают рекомендуемые уровни ЖК во время беременности. Hoyo et al., 2011 [48]; Raghavan et al., 2016 [15], 2017 [49]
Фолиевая кислота может ингибировать удлинение нейритов, активность конусов роста и синаптогенез. Винс и др., 2016 [41]

4. Метаболические нарушения и аутоантитела при аутизме

Большое количество недавних исследований РАС и других психических расстройств выявили ассоциации с метаболическими нарушениями, связанными с метаболизмом фолиевой кислоты. Эти ассоциации были разделены на пять групп: иммунная дисрегуляция, воспаление, окислительный стресс, митохондриальная дисфункция и воздействие токсикантов окружающей среды (обзор в [50, 51]). Гены ферментативного пути фолиевой кислоты и гены рецептора фолиевой кислоты проявляют полиморфизмы, которые влияют на метаболизм фолиевой кислоты, и введение типа фолата, который не требует ферментативного восстановления дигидрофолатредуктазой (DHFR), может улучшить симптомы.Например, фолиевая кислота использовалась для коррекции дефицита фолиевой кислоты при церебральном дефиците фолиевой кислоты (состояние, при котором уровень фолиевой кислоты в спинномозговой жидкости аномально ниже, чем в крови из-за нарушения переноса фолиевой кислоты через гематоэнцефалический барьер), восстановления уровня в спинномозговой жидкости и улучшения психомоторные симптомы, включающие РАС (показаны при динамическом наблюдении) в группе из пяти детей [52]. Более недавнее исследование 48 детей с РАС с нарушением речи показало, что лечение фолиевой кислотой в течение 12 недель улучшило вербальную коммуникацию у 23 детей по сравнению с 25 детьми, получавшими плацебо, хотя авторы предупреждают, что исследование следует считать предварительным [53].

Интересно, что было показано, что нарушение переноса фолиевой кислоты в спинномозговую жидкость при этом синдроме редко происходит из-за мутаций в гене рецептора фолиевой кислоты FRα [54], но чаще всего из-за блокировки рецептора аутоантителами. Это привело к признанию того, что у многих детей с РАС присутствуют аутоантитела к FRα, ответственные за нарушение метаболизма фолиевой кислоты [55,56]. Распространенность у детей с РАС аутоантител типа, который либо блокирует связывание фолиевой кислоты с FRα, либо типа, который связывается с FRα и вызывает иммунную реакцию, высок, по оценкам, у половины или более протестированных детей [56,57]. ].Кроме того, пилотное исследование, проведенное на крысах, показало, что воздействие крысиных FR-альфа-антител во время беременности и отлучения от груди приводит к серьезным нарушениям поведения у потомства [58]. Эти открытия сделали возможным лечение фолиновой кислотой и другими терапевтическими путями, связанными с метаболическими нарушениями и аутоантителами. Они также имеют значение для проблемы общественного здравоохранения, связанной с широким распространением добавок с использованием FA. Ясно, что сохранение высоких уровней потребления ЖК, если они не могут быть метаболизированы, будет неэффективным.

5. Исследования риска аутизма

Как указано в , некоторые важные эмпирические данные предполагают, что FA может иметь отношение к аномалиям развития нервной системы. Более того, было сделано наблюдение, что увеличение количества диагнозов расстройства развития нервной системы (например, аутизма) во времени коррелирует с увеличением приема жирных кислот [19]. Таким образом, некоторые исследователи пытались выяснить, могут ли добавки FA увеличить риск аутизма. Результаты оказались противоречивыми. Surén et al., 2013 [10] сообщили о защитном эффекте.Schmidt et al., 2012 [9] также сообщили о защитном эффекте. С другой стороны, DeSoto and Hitlan, 2012 [14] сообщили о повышенном риске, как и Raghavin et al., 2016 [15]. Учитывая важность этого вопроса, в данном обзоре каждое исследование будет рассмотрено отдельно.

5.1. Surén et al., 2013 [10]

Surén и его коллеги провели проспективное общенациональное когортное исследование детей, родившихся в Норвегии в период с 1999 по 2009 год. аутистическое расстройство.Статус FA определяли с помощью самоотчетов матерей об употреблении добавок на 18-й неделе беременности. Во время исследования продукты питания в Норвегии не получали дополнительных добавок. На 22-й неделе был проведен дополнительный опрос о диете и использовании пищевых добавок. Интересующим интервалом для приема ЖК был трехмесячный период от 4 недель ДО зачатия до 8 недель после зачатия. Была использована логистическая регрессия, а влияние образования родителей, паритета, запланированной беременности, курения и года рождения рассматривались как потенциальные искажающие факторы.Было обнаружено, что из них год рождения, образование матери и паритет предсказывают РАС и контролировались. FA незадолго до зачатия была связана со значительным снижением риска развития аутизма (ОШ = 0,51 без поправки на вмешивающиеся факторы, остается значимым при ОШ = 0,61 после поправки на вмешивающиеся факторы.

5,2. Schmidt et al., 2012 [9]

Была использована большая, хорошо проверенная база данных из Северной Калифорнии и методология «случай-контроль» Дети родились после 1999 г., поэтому все участники родились после начала приема пищевых добавок.Родители были опрошены и спросили об использовании ими добавок, а также другие вопросы. Время, представляющее интерес для этого исследования, было определено как от трех месяцев до зачатия до одного месяца после зачатия. Даже с поправкой на образование матери и год рождения прием витаминов для беременных (которые содержали жирные кислоты) был связан со снижением риска аутизма.

5.3. Raghavan et al., 2016 [15], Raghavan et al., 2017 [49]

В двух недавно опубликованных исследованиях этой группы сообщалось о риске РАС, поскольку он коррелирует с уровнями ЖК и витамина B12 во время родов.Исследование 2016 года [15] было проспективным и использовало когорту рожденных в Бостоне, которая включала 1391 рождение и 107 случаев аутизма. Это единственное исследование, в котором используются измеренные уровни фолиевой кислоты, а не самооценка добавок. Образцы крови от матери были получены в течение 72 часов после родов, а позже был получен общий уровень фолиевой кислоты в плазме. В частности, прогностической переменной были показатели уровня фолиевой кислоты в крови, измеренные во время рождения, а интересующим результатом был последующий диагноз аутизма у потомства.Высокий уровень фолиевой кислоты в крови был связан с удвоением риска РАС. Десять процентов образцов имели то, что считалось избыточным количеством фолиевой кислоты в крови во время родов.

Исследование 2017 года [49] включало данные той же когорты, которая включала 1257 пар мать-ребенок (показывая 86 случаев РАС), но также включало данные опроса-интервью матерей о приеме поливитаминов. Уровни приема были разделены на низкие (два или меньше раз в неделю), умеренные (от трех до пяти раз в неделю) и высокие (более пяти раз в неделю).Авторы сообщили, что как низкий, так и высокий уровень добавок были связаны с повышенным риском РАС, и что очень высокий уровень фолиевой кислоты в крови матери во время родов и очень высокий уровень витамина В12 в крови матери при рождении увеличивали риск РАС 2,5. раз [49]. В этих отчетах очевидно, что интересующей переменной были уровни фолиевой кислоты или B12 в плазме, а не неметаболизированной жирной кислоты, однако риск был повышен, а прием поливитаминов, который был слишком низким или слишком высоким, коррелировал с повышенным риском.

5.4. DeSoto & Hitlan, 2012 [14]

В этом исследовании использовался хорошо проверенный набор данных Центров по контролю за заболеваниями [48] и использовалась схема случай-контроль. Включены 256 детей, классифицированных как страдающие РАС, и 752 контрольных ребенка, родившихся в период с 1994 по 1999 год. Была использована процедура стратификации, согласно которой участники были стратифицированы по полу, больничным кассам и году рождения по дизайну; таким образом, для анализа данных использовалась условная логистическая регрессия. Условная логистическая регрессия использовалась для проверки влияния на диагноз с поправкой на несколько ковариат (возраст матери, вес при рождении, коэффициент бедности, порядок рождения, пренатальное обращение матери за медицинской помощью и состояние здоровья ребенка).РАС было положительно связано с самооценкой приема фолиевой кислоты. Принимая во внимание только аутическое расстройство как таковое, между диагнозом аутизм и приемом фолиевой кислоты сохранялась положительная связь. В целом, для РАС после поправки на другие ковариаты (включая обращение за медицинской помощью) значительное влияние добавок фолиевой кислоты на диагностику РАС сохранялось (χ 2 = 5,37, p = 0,020, ОШ: 2,34, 95% ДИ: 1.14–4.82). Отношение шансов, равное 2,34, указывает на то, что у матерей, которые сообщают о приеме добавок фолиевой кислоты, вероятность рождения ребенка с РАС более чем в два раза выше.

5.5. Исследования риска аутизма

Недостаток жизненно важных питательных веществ на ранних сроках беременности, безусловно, является проблемой. Общий защитный эффект пренатальных витаминов и достаточного количества фолиевой кислоты, особенно в период до зачатия и на ранних сроках беременности, четко установлен и не подлежит сомнению [6,7]. В двух исследованиях, в которых сообщается о защитном эффекте высоких фармакологических концентраций ФК, в качестве интервала интереса использовались период до зачатия и очень ранняя беременность, а в качестве предиктора применялись пренатальные витамины.Насколько нам известно, ни одно исследование не обнаружило защитного эффекта для FA выше рекомендуемых дозировок для средних или поздних сроков беременности, а в двух исследованиях были обнаружены доказательства вредного воздействия. Это согласуется с исследованиями на животных, которые показывают негативные эффекты приема гестационных жирных кислот, а также с исследованиями in vitro, показывающими, что неметаболизированные жирные кислоты ухудшают развитие нейритов и конусов роста и синаптогенез (оба рассмотрены выше). Представляется возможным, что пренатальные преимущества витаминов в раннем развитии (такие как защита от дефектов нервной трубки) предотвращают вредные эффекты, связанные с конкретной нехваткой ключевых питательных веществ.Однако это не означает, что устойчивое высокое потребление ЖК и неметаболизированных ЖК, циркулирующих на протяжении всей беременности вплоть до третьего триместра, не представляет риска. В течение последнего триместра мозг увеличивается в размерах в три раза, а кора головного мозга претерпевает большую часть своего развития. С этой точки зрения преимущества ранних добавок остаются; тем не менее, следует соблюдать осторожность в отношении суммарного количества фолиевой кислоты, накапливаемой из злаков и злаков в сочетании с пренатальными добавками. Мы советуем соблюдать осторожность, чтобы избежать исхода 10% матерей, у которых может накапливаться FA в избыточном количестве [14].

6. Обсуждение

Широко распространено мнение, что мультивитаминные добавки, содержащие жирные кислоты, явно предотвращают дефекты нервной трубки. В результате в 1993 г. в США стала официальной рекомендацией всем женщинам детородного возраста принимать ФА в качестве добавки. В 1998 году США и Канада предприняли дополнительный шаг, потребовав, чтобы все продаваемые зерновые продукты содержали значительное количество дополнительной фолиевой кислоты. В результате за последнее поколение произошел значительный сдвиг в потреблении человеком жирных кислот.FA не идентична фолиевой кислоте из природных пищевых источников. Тем не менее, это резко сократило количество врожденных дефектов, связанных с нервной трубкой. Преимущества, связанные с поступлением достаточного количества витаминов в течение нескольких недель до зачатия, очевидны.

И наоборот, постоянный прием высоких доз жирных кислот на протяжении всей беременности может быть не нужен и связан с определенным риском. Роль фолатов в синтезе нуклеотидов и в реакциях метилирования в качестве донора метила имеет фундаментальное значение практически для всех аспектов развития и здоровья.Однако неожиданно высокие уровни FA могут иметь непреднамеренные последствия для правильного метилирования ДНК во время быстрого деления клеток, например, в пренатальном развитии. Результаты Баруа и его коллег, проведенные в 2014–2016 годах (рассмотренные выше), четко документируют потенциал высоких добавок жирных кислот для изменения функционирования генома и влияния на поведение. Идея о том, что добавление фолиевой кислоты в продукты питания может иметь непредвиденные последствия, была высказана еще в 2005 году, а в 2011 году было специально высказано предположение, что она имеет отношение к росту аутизма [18].Вообще говоря, результаты недавних исследований добавок с FA предполагают, что добавки могут иметь непреднамеренные негативные последствия, и что избирательное избыточное потребление одного типа витамина может иметь потенциал для негативного изменения метаболической активности. Было предложено, чтобы переносимый безопасный верхний предел FA составлял 1000 мкг (мкг) в день. Пренатальные витамины обычно содержат 1000 мкг. Для сравнения, одна только тарелка хлопьев для завтрака может содержать 400 мкг фолиевой кислоты. Данные Национального обследования состояния здоровья и питания (NHANES 1999–2000) показывают, насколько быстро произошло увеличение.Например, после более раннего исследования NHANES (проведенного между 1988 и 1994 годами) средний уровень в крови увеличился с 12,5 нмоль/л до 32,2 нмоль/л. За это короткое время число людей с высоким уровнем увеличилось с 7 до 43%. Наконец, недавние исследования показывают, что более 10% беременных женщин принимают пищевые добавки с фолиевой кислотой, превышающие 1000 мкг в день во время беременности [59], не считая добавок, которые они принимают внутрь, если едят хлопья, хлеб или макароны.

К этим опасениям добавляется признание того, что для лечения и профилактики РАС FA не является подходящим фолатом.Появилось многообещающее новое понимание функциональных метаболических блокировок в фолатных путях [50,51], что привело к успешному лечению фолиновой кислотой [53]. Кроме того, из исследований стало очевидным преобладание аутоантител (и сопутствующего воспаления), которые препятствуют переносу фолиевой кислоты в мозг [55,56]. Таким образом, становятся возможными новые, более подходящие методы лечения.

Будут необходимы дальнейшие исследования по этим вопросам. Однако, хотя оптимальные уровни важны для развития, нет никаких известных преимуществ превышения RDA для фолатов, и тем не менее это происходит.Понятно, что некоторые женщины принимают более 1000 мкг в день во время беременности. Существуют экспериментальные исследования на животных и исследования in vitro, документирующие негативное влияние избытка или неметаболизированной жирной кислоты на генетическое программирование и развитие нейронов. По крайней мере, три исследования показали, что высокие уровни добавок при приеме на протяжении всей беременности могут быть связаны с негативными последствиями для развития нервной системы у потомства [14,15,16]. В целом, осторожность в отношении добавок оправдана.

Вклад авторов

Авторы внесли равный вклад в этот обзор.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Ссылки

1. Шейн Б. Химия и метаболизм фолиевой кислоты. В: Бейли Л.Б., редактор. Фолат в здоровье и болезни. КПР Пресс; Нью-Йорк, штат Нью-Йорк, США: 2010. стр. 2–3. [Google Академия]2. Розенквист Т.Х. Фолат, гомоцистеин и сердечный нервный гребень. Дев. Дин. 2013; 242:201–218. doi: 10.1002/dvdy.23922.[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]3. Smithells R.W., Sheppard S., Schorah C.J., Seller M.J., Nevin N.C., Harris R., Read A.P., Fielding D.W. Возможная профилактика дефектов нервной трубки с помощью витаминных добавок в периконцепционный период. Ланцет. 1980; 1: 339–340. doi: 10.1016/S0140-6736(80)-7. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]4. Смителлс Р.В., Невин Н.К., Селлер М.Дж., Шеппард С., Харрис Р., Рид А.П., Филдинг Д.В., Уокер С., Шора С.Дж., Уайлд Дж. Дальнейший опыт применения витаминных добавок для предотвращения рецидивов дефекта нервной трубки.Ланцет. 1983; 1: 1027–1031. doi: 10.1016/S0140-6736(83)92654-5. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]5. Холмс Л.Б. Предотвращает ли прием витаминов во время зачатия дефекты нервной трубки? ДЖАМА. 1988; 260:3181. doi: 10.1001/jama.1988.03410210093046. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]6. Milunsky A., Jick H., Jick S.S., Bruell C.L., MacLaughlin D.S., Rothman K.J., Willett W. Добавление поливитаминов/фолиевой кислоты на ранних сроках беременности снижает распространенность дефектов нервной трубки. ДЖАМА. 1989; 262: 2847–2852.doi: 10.1001/jama.1989.034302000. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]7. Мулинаре Дж.Дж., Кордеро Ф., Эриксон Дж.Д., Берри Р.Дж. Периконцепционное использование поливитаминов и возникновение дефектов нервной трубки. ДЖАМА. 1988; 260:3141–3145. doi: 10.1001/jama.1988.03410210053035. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]8. Каллен Б. Фолиевая кислота и дефекты нервной трубки: эффективная первичная профилактика или принятие желаемого за действительное? Заядлая наука; Берлин, Германия: 2017. стр. 1–27. Серия монографий Avid Science. [Google Академия]9.Шмидт Р.Дж., Танкреди Д.Дж., Озонофф С., Хансен Р.Л., Хартиала Дж., Аллайи Х., Шмидт Л.К., Тассон Ф., Герц-Пиччиотто И. Потребление фолиевой кислоты матерью в периконцепционный период и риск расстройств аутистического спектра и задержки развития в CHARGE (Риски детского аутизма из-за генетики и окружающей среды) исследование случай-контроль. Являюсь. Дж. Клин. Нутр. 2012;96:80–89. doi: 10.3945/ajcn.110.004416. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]10. Сурен П., Рот К., Бреснахан М., Хауген М., Хорниг М., Хирц Д., Lie K.K., Lipkin W.I., Magnus P., Reichborn-Kjennerud T.R., et al. Связь между приемом матерями добавок фолиевой кислоты и риском развития расстройств аутистического спектра у детей. ДЖАМА. 2013; 309: 570–577. doi: 10.1001/jama.2012.155925. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]11. Джулвез Дж., Фортуни Дж., Мендес М., Торрент М., Рибас-Фит Н., Суньер Дж. Использование матерями добавок фолиевой кислоты во время беременности и четырехлетнее развитие нервной системы в популяционной когорте новорожденных. Педиатр. Перинат.Эпидемиол. 2009; 23:199–206. doi: 10.1111/j.1365-3016.2009.01032.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 12. Гао Ю., Шэн С., Се Р.Х., Сунь В., Асталос Э., Моддеманн Д., Цвайгенбаум Л., Уокер М., Вэнь С.В. Новый взгляд на влияние добавок фолиевой кислоты во время беременности на развитие нервной системы/аутизм у потомства детей — систематический обзор. ПЛОС ОДИН. 2016;11:e0165626. doi: 10.1371/journal.pone.0165626. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]13. Мусса Х.Н., Хоссейни Насаб С., Хайдар З.А., Блэквелл С.С., Сибай Б.М. Добавки фолиевой кислоты: что нового? Фетальные, акушерские и долгосрочные преимущества и риски. Будущая наука. ОА. 2016;2:ФСО116. doi: 10.4155/fsoa-2015-0015. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]14. ДеСото М.С., Хитлан Р. Синтетическая добавка фолиевой кислоты во время беременности может увеличить риск развития аутизма. Дж. Педиатр. Биохим. 2012;2:251–261. doi: 10.3233./JPB-120066. [Перекрестная ссылка] [Академия Google] 15. Рагхаван Р., Фаллин М.Д., Ван Х.Уровень фолиевой кислоты в плазме матери, уровень витамина B12 и поливитаминные добавки во время беременности и риск расстройства аутистического спектра в Бостонской когорте. FASEB J. 2016; 30:151–156. [Google Академия] 16. Валера-Гран Д., Наварете-Муньос Э.М., Гарсия де ла Эра М., Фернандес-Сомоано А., Тардон А., Ибарлузеа Дж., Баллуэрка Н., Мурсия М., Гонсалес-Сафонт Л., Ромагера Д., и другие. Влияние материнских высоких доз добавок фолиевой кислоты на нейрокогнитивное развитие детей в возрасте 4–5 лет: исследование проспективной когорты новорожденных Infancia y Medio Ambiente (INMA).Являюсь. Дж. Клин. Нутр. 2017; 106: 878–887. doi: 10.3945/ajcn.117.152769. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 17. Роджерс Э.Дж. Изменил ли повышенный уровень фолиевой кислоты во время беременности естественный отбор и, возможно, распространенность аутизма? Подробный обзор возможной ссылки. Мед. Гипотезы. 2008; 71: 406–410. doi: 10.1016/j.mehy.2008.04.013. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 18. Лиминг Р.Дж., Люкок М. Аутизм: есть ли связь с фолиевой кислотой? Дж. Наследовать. Метаб. Дис. 2009; 32: 400–402. doi: 10.1007/s10545-009-1093-0. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 19.Берд К., Пансер Л., Катушик К. Является ли избыток фолиевой кислоты фактором риска развития аутизма? Мед. Гипотезы. 2011;77:15–17. doi: 10.1016/j.mehy.2011.03.013. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 20. Чой Дж.-Х., Йейтс З., Вейси М., Хео Ю.-Р., Люкок М. Современные проблемы, связанные с инициативами по обогащению фолиевой кислотой. Пред. Нутр. Пищевая наука. 2014; 19: 247–260. doi: 10.3746/pnf.2014.19.4.247. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]21. Сандерсон П., Макналти Х., Мастрояково П., Макдауэлл И.Ф.В., Мелсе-Бунстра А., Финглас П.М., Грегори Дж.Ф., III Биодоступность фолиевой кислоты: отчет о семинаре агентства по стандартам пищевых продуктов Великобритании. бр. Дж. Нутр. 2003; 90: 473–479. doi: 10.1079/BJN2003889. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 22. Пауэрс Х. Дж. Фолиевая кислота под пристальным вниманием. бр. Дж. Нутр. 2007; 98: 665–666. doi: 10.1017/S0007114507795326. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 23. Bailey S.W., Ayling J.E. Чрезвычайно медленная и изменчивая активность дигидрофолатредуктазы в печени человека и ее последствия для высокого потребления фолиевой кислоты.проц. Натл. акад. науч. США. 2009;106:15424–15429. doi: 10.1073/pnas.0

2106. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]24. Калмбах Р.Д., Шуменкович С.Ф., Троен А.М., Д’Агостино Р., Жак П.Ф., Сельхуб Дж. Циркуляция фолиевой кислоты в плазме: связь с обогащением фолиевой кислотой. Являюсь. Дж. Клин. Нутр. 2008; 88: 763–768. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]25. Суини М.Р., Макпартлин Дж., Вейр Д.Г., Дейли Л., Скотт Дж.М. Постпрандиальная реакция фолиевой кислоты в сыворотке на многократные дозы фолиевой кислоты в обогащенном хлебе.бр. Дж. Нутр. 2006; 95: 145–151. doi: 10.1079/BJN20051618. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 26. Келли П., Макпартлин Дж., Гоггинс М., Вейр Д.Г., Скотт Дж.М. Неметаболизированная фолиевая кислота в сыворотке: острые исследования у субъектов, потребляющих обогащенную пищу и добавки. Являюсь. Дж. Клин. Нутр. 1997; 65: 1790–1795. [PubMed] [Google Scholar] 27. Троен А.М., Митчелл Б., Соренсен Б., Венер М.Х., Джонстон А., Вуд Б., Селхуб Дж., Мактирнан А., Ясуи Ю., Орал Э. и др. Неметаболизированная фолиевая кислота в плазме связана со снижением цитотоксичности естественных клеток-киллеров у женщин в постменопаузе.Дж. Нутр. 2006; 136: 189–194. [PubMed] [Google Scholar] 28. Обейд Р., Касоха М., Кирш С.Х., Мунц В., Герман В. Концентрации неметаболизированной фолиевой кислоты и первичных форм фолиевой кислоты у беременных женщин при родах и в пуповинной крови. Являюсь. Дж. Клин. Нутр. 2010;92:1416–1422. doi: 10.3945/ajcn.2010.29361. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 29. Куинливан Э.П., Грегори Дж.Ф. Влияние обогащения пищевых продуктов на потребление фолиевой кислоты в Соединенных Штатах. Являюсь. Дж. Клин. Нутр. 2003; 77: 221–225. [PubMed] [Google Scholar] 30.Тэм С., О’Коннор Д., Корен Г. Циркулирующая неметаболизированная фолиевая кислота: связь со статусом фолиевой кислоты и эффектом добавок. Обст. Гинекол. Междунар. 2012;212:485179. doi: 10.1155/2012/485179. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]31. Ашоккумар Б., Набокина С.М., Ма Т.Ю., Саид Х.М. Влияние передозировки фолиевой кислоты на поглощение фолиевой кислоты эпителиальными клетками кишечника и почек человека. Являюсь. Дж. Клин. Нутр. 2007; 81: 159–166. [PubMed] [Google Scholar] 32. Джуниад М.А., Куизон С., Кардона Дж., Ажер Т., Мураками Н., Пулларкат Р.К., Браун В.Т. Добавка фолиевой кислоты нарушает регуляцию экспрессии генов в лимфобластоидных клетках — влияние на питание. Биохим. Биофиз. Рез. коммун. 2011; 412: 688–692. doi: 10.1016/j.bbrc.2011.08.027. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 33. Моррис М.С., Жак П. Фолат и неврологическая функция — эпидемиологическая перспектива. В: Бейли Л.Б., редактор. Фолат в здоровье и болезни. КПР Пресс; Нью-Йорк, штат Нью-Йорк, США: 2010. стр. 325–346. [Google Академия] 34. Рейнольдс Э.Витамин B12, фолиевая кислота и нервная система. Ланцет Нейрол. 2006; 5: 949–960. doi: 10.1016/S1474-4422(06)70598-1. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 35. Вор Б.Р., Бони К.М. Гестационный диабет: предвестник развития материнского и детского ожирения и метаболического синдрома? Дж. Матерн. Фетальная неонатальная мед. 2008; 21: 149–157. doi: 10.1080/14767050801929430. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 36. Краковяк П., Уокер К.К., Бремер А.А., Бейкер А.С., Озонофф С., Хансен Р.Л., Герц-Пиччиотто И.Метаболические состояния матери и риск аутизма и других нарушений развития нервной системы. Педиатрия. 2012;129:e1121–e1128. doi: 10.1542/пед.2011-2583. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]37. Джиротто Ф., Скотт Л., Авчалумов Ю., Харрис Дж., Ианнаттон С., Драммонд-Мейн С., Тобиас Р., Белло-Эспиноса Л., Ро Дж. М., Дэвидсен Дж. и др. Добавление высоких доз фолиевой кислоты крысам изменяет синаптическую передачу и предрасположенность к судорогам у потомства. науч. Отчет 2013; 3:1465. дои: 10.1038/srep01465. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]38. Баруа Б., Чадман К.К., Куйзон С., Буэнавентура Д., Стэпли Н.В., Руокко Ф., Бегум У., Гуариглия С.Р., Браун В.Т., Джуниад М.А. Увеличение количества фолиевой кислоты в материнском организме или после отъема изменяет экспрессию генов и умеренно меняет поведение потомство. ПЛОС ОДИН. 2014;9:e101674. doi: 10.1371/journal.pone.0101674. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]39. Баруа С., Куизон С.К., Чадман К., Браун В.Т., Джуниад М. Анализ микрочипов показывает, что повышенная гестация фолиевой кислоты изменяет экспрессию генов в мозжечке потомства мышей — экспериментальное исследование.наук о мозге. 2015;5:14–31. doi: 10.3390/brainsci5010014. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]40. Баруа С., Куйзон С., Браун В.Т., Джунаид М. Профилирование метилирования ADNA с разрешением по одному основанию показывает, что гестационная добавка фолиевой кислоты влияет на эпигеном мозжечка потомства мышей. Фронт. Неврологи. 2016;10:168. doi: 10.3389/fnins.2016.00168. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]41. Винс Д., ДеВитт А., Косар М., Андеррайнер К., Финсанд М., Фриз М.Влияние фолиевой кислоты на нейронную связь во время нейрогенеза дорсальных корешковых ганглиев. Клетки Ткани Органы. 2016; 201:342–353. doi: 10.1159/000444389. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]42. Купорос Э.А., Чжэн Дж.К. Путешествие конуса роста в пространстве и времени: клеточный ансамбль цитоскелета, адгезии и мембраны. Нейрон. 2012;73:1068–1081. doi: 10.1016/j.neuron.2012.03.005. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]44. Каммарата Г.М., Беарс Э.А., Лоури Л.А. Цитоскелетная социальная сеть в конусе роста: как + TIP опосредуют перекрестное связывание микротрубочек и актина, чтобы стимулировать рост и направление аксонов.Цитоскелет. 2016;73:461–476. doi: 10.1002/см.21272. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]45. Винс Д. Может ли фолиевая кислота влиять на подвижность конусов роста во время развития нейронной связи? Нейрогенез. 2016;3:e1230167. doi: 10.1080/23262133.2016.1230167. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]46. Гилл И., Друби С., Джоведи С., Феддер К.Н., Бери Л.А., Боско Ф., Сценьяк М.П., ​​Бенфенати Ф., Сабо С.Л. Динамика и распределение пресинаптических рецепторов NMDA в развивающихся аксонах in vitro и in vivo.Дж. Клеточные науки. 2015; 128:768–780. doi: 10.1242/jcs.162362. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]48. Прайс К.С., Томпсон В.В., Гудсон Б., Вайнтрауб Э.С., Кроен Л.А., Хинрихсен В.Л., Марси М., Робертсон А., Эриксен Э., Льюис Э. и др. Пренатальное и младенческое воздействие тимеросала из вакцин и иммуноглобулинов и риск аутизма. Педиатрия. 2010; 126: 655–664. doi: 10.1542/peds.2010-0309. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]49. Рагхаван Р., Райли А.В., Волк Х., Карузо Д., Хиронака Л., Sices L., Hong X., Wang G., Ji Y., Brucato M. и соавт. Потребление поливитаминов матерью, уровни фолиевой кислоты и витамина B12 в плазме и риск расстройства аутистического спектра у потомства. Педиатр. Перинат. Эпидемиол. 2017 г.: 10.1111/ppe.12414. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]50. Россиогноль Д.А., Фрай Р.Э. Обзор направлений исследований физиологических аномалий при расстройствах аутистического спектра: нарушение регуляции иммунитета, воспаление, окислительный стресс, митохондриальная дисфункция и воздействие токсикантов окружающей среды.Мол. Психиатрия. 2012; 17: 389–401. doi: 10.1038/mp.2011.165. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]51. Фрай Р.Э., Джеймс С.Дж. Метаболическая патология аутизма в связи с окислительно-восстановительным обменом. Биомарк. Мед. 2014; 8: 321–330. doi: 10.2217/bmm.13.158. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]52. Рамакерс В.Т., Хауслер М., Опладен Т., Хейманн Г., Блау Н. Психомоторная заторможенность, спастическая параплегия, мозжечковая атаксия и дискинезия, связанные с низким содержанием 5-метилтетрагидрофолата в спинномозговой жидкости: новое нейрометаболическое состояние, отвечающее на замену фолиевой кислоты.нейропедиатрия. 2002; 33: 301–308. doi: 10.1055/s-2002-37082. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]53. Фрай Р.Э., Слэттери Дж., Делей Л., Фургерсон Б., Стрикленд Т., Типпетт М., Сейли А., Винн Р., Роуз С., Мельник С. и др. Фолиевая кислота улучшает словесное общение у детей с аутизмом и нарушениями речи: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Мол. Психиатрия. 2016 г.: 10.1038/mp.2016.168. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]54. Грапп М., Юст И.А., Линнанкиви Т., Wolf P., Lucke T., Hausler M., Gärtner J., Steinfeld R. Молекулярная характеристика мутаций рецептора фолиевой кислоты 1 определяет недостаточность транспорта фолиевой кислоты в головном мозге. Мозг. 2012;135:2022–2031. doi: 10.1093/мозг/aws122. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]55. Рамакерс В.Т., Секейра Дж.М., Блау Н., Куадрос Э.В. Безмолочная диета подавляет аутоиммунитет фолатных рецепторов при церебральном синдроме дефицита фолиевой кислоты. Дев. Мед. Детский Нейрол. 2008; 50: 346–352. doi: 10.1111/j.1469-8749.2008.02053.x. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]56.Фрай Р.Э., Секейра Дж.М., Квадрос Э.В., Джеймс С.Дж., Россиньол Д.А. Аутоантитела к церебральным рецепторам фолиевой кислоты при расстройствах аутистического спектра. Мол. Психиатрия. 2013;18:369–381. doi: 10.1038/mp.2011.175. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]57. Рамакерс В. Т., Квадрос Э. В., Секейра Дж. М. Роль аутоантител к рецепторам фолиевой кислоты при детском аутизме. Мол. Психиатрия. 2013;18:270–271. doi: 10.1038/mp.2012.22. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]58. Секейра Х.М., Десаи А., Беррокаль-Сарагоса М.И., Мерфи М.М. Воздействие антител к рецептору фолиевой кислоты альфа во время беременности и отлучения от груди приводит к серьезному поведенческому дефициту: экспериментальное исследование. ПЛОС ОДИН. 2016;11:e0152249. doi: 10.1371/journal.pone.0152249. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]59. Хойо К., Мурта А.П., Шильдкраут Дж.М., Форман М.Р., Калингарт Б., Демарк-Ванефрид В., Курцберг Дж., Джирту Р.Л., Мерфи С.К. Прием фолиевой кислоты до и во время беременности в исследовании эпигенетики новорожденных (NEST) BMC Public Health.2011;11:46. дои: 10.1186/1471-2458-11-46. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Могут ли витамины для беременных содержать слишком много фолиевой кислоты?

Ответ:

Пренатальные витамины могут содержать слишком много фолиевой кислоты, многие так делают, и с этим связан потенциальный риск.

Фолиевая кислота представляет собой синтетическую форму витамина B фолиевой кислоты (B9), которая естественным образом содержится в пищевых продуктах, таких как зеленые листовые овощи.Фолат может помочь снизить риск рождения вашего ребенка с расщеплением позвоночника (главная причина детского паралича) и другими врожденными дефектами . В то время как большинству взрослых требуется 400 мкг DFE (диетический эквивалент фолиевой кислоты) фолиевой кислоты в день, беременным женщинам необходимо 600 мкг DFE. Чтобы быть уверенным, что вы получите это, рекомендуется принимать добавку с 400 мкг DFE фолиевой кислоты, а остальную часть фолиевой кислоты вы получаете из своего рациона — из таких продуктов, как темно-зеленые листовые овощи, апельсины и зерновые продукты, обогащенные фолиевой кислотой. фолиевая кислота.

К сожалению, многие добавки для беременных содержат 800 мкг или более фолиевой кислоты — вдвое больше рекомендуемого количества добавки . Это не все. Фолиевая кислота усваивается намного лучше (примерно на 70% лучше), чем фолиевая кислота из пищевых продуктов. Это означает, что пренатальная добавка с 800 мкг фолиевой кислоты дает вам эквивалент 1360 мкг DFE фолиевой кислоты (но имейте в виду, что не все этикетки будут отражать это изменение до 2021 года). Вдобавок ко всему, многие производители добавляют дополнительную фолиевую кислоту (нередко 30% и более), поэтому вполне возможно, что ваша добавка, содержащая 800 мкг фолиевой кислоты из фолиевой кислоты, дает вам эквивалент примерно 1800 мкг фолиевой кислоты.

Верхний допустимый уровень потребления (UL) для фолиевой кислоты составляет 1000 мкг, что относится только к синтетическим формам, таким как фолиевая кислота и метилфолат, содержащиеся в добавках к обогащенным продуктам питания. Это не относится к фолатам, естественным образом содержащимся в пищевых продуктах. Обратите внимание, что UL основан на mcg, а не на mcg DFE. Следовательно, продукт, содержащий 800 мкг фолиевой кислоты, не превысит UL для взрослых, составляющую 1000 мкг фолиевой кислоты, даже несмотря на то, что с питательной точки зрения он обеспечивает около 1336 мкг DFE. Лучше не превышать это значение, потому что длительное потребление фолиевой кислоты в избытке может вызвать повреждение почек и усложнить диагностику дефицита витамина B-12 (добавка фолиевой кислоты может маскировать симптом дефицита витамина B-12).Особое беспокойство у беременных женщин вызывает тот факт, что чрезмерно высокий уровень фолиевой кислоты (> 59 нмоль/л) в их крови был связан с примерно двукратным увеличением риска аутизма у их детей согласно обсервационному исследованию в Балтиморе, в котором 10 % женщин превысили этот уровень (Raghavan, International Meeting for Autism Research 2016). Исследование также показало, что при чрезмерно высоком уровне фолиевой кислоты и витамина B-12 в крови риск аутизма возрастает в 17,6 раз.(Примечание: прием достаточного количества фолиевой кислоты во время беременности может снизить риск аутизма; проблема заключается в том, что он получает слишком много ).

Кроме того, одно исследование показало, что прием 800 мкг или более фолиевой кислоты в виде добавок в течение месяца до беременности и до середины беременности был связан с повышением риска гестационной гипертензии (высокое кровяное давление у женщин во время беременности) на 32%.

Так что же делать?

ConsumerLab.com протестировал и сравнил множество пренатальных добавок и других поливитаминов.К сожалению, большинство препаратов на рынке, протестированных CL на сегодняшний день, содержат слишком много фолиевой кислоты (еще больше будет протестировано в середине 2017 года). На данный момент может быть безопаснее пропустить «пренатальный» витамин с 800 мкг фолиевой кислоты и вместо этого выбрать ежедневный поливитамин, который обеспечивает 400 мкг фолиевой кислоты. Мультивитамины также должны обеспечивать другие питательные вещества, имеющие особое значение во время беременности, такие как йод (150 мкг), витамин D (600 МЕ) и кальций (1000 мг в день — это суточная потребность, но не принимайте более 500 мг за раз). время от дополнения).Однако проблемой является получение достаточного количества железа, поскольку суточная потребность во время беременности (27 мг) выше, чем у других женщин в пременопаузе (18 мг). Женские мультивитамины могут обеспечить вас всеми перечисленными выше питательными веществами, но обычно всего 18 мг железа, так что вам нужно будет получать дополнительное количество железа из своего рациона. В качестве альтернативы вы можете выбрать другой комплекс и принимать отдельную добавку железа , обеспечивающую около 27 мг железа.

 

Ваш пренатальный витамин нуждается в проверке у основателя CL, доктораТод Куперман

границ | Избыток фолиевой кислоты до и во время беременности и в период лактации активирует экспрессию гена Fos и изменяет поведение потомства самцов мышей

Введение

Фолат необходим для синтеза нуклеиновых кислот и реакций метилирования в качестве донора метила в одноуглеродном метаболизме (Anderson et al., 2012; Crider et al., 2012). Периконцепционный дефицит фолиевой кислоты увеличивает риск врожденных пороков развития, особенно дефектов нервной трубки (ДНТ) (Safi et al., 2012). Неопровержимые доказательства указывают на то, что 0,4 мг в день фолиевой кислоты (ФК), синтетической окисленной формы природного фолиевой кислоты, помогает защитить от ДНТ и других врожденных дефектов. Женщинам, планирующим забеременеть, рекомендуется принимать пищевые добавки по крайней мере за 1 месяц до зачатия и на ранних сроках беременности (Centers for Disease Control, 1992). Кроме того, с конца 1990-х годов в Соединенных Штатах, Канаде, Чили и других странах было предписано обогащение пищевых продуктов жирными кислотами для снижения заболеваемости ДНТ (Ray, 2004; Crider et al., 2011). Благодаря добавлению и обогащению жирными кислотами высокие концентрации фолатов и неметаболизированных жирных кислот (НМЖК) обнаруживаются в большей части кровообращения матери и плода (Kelly et al., 1997; Obeid et al., 2010; Pfeiffer et al., 2012; Plumptre et al. al., 2015), а также в грудном молоке (Page et al., 2017). Тем временем начали проявляться потенциальные неблагоприятные последствия избыточного потребления синтетических ЖК.

Сообщалось, что высокое потребление ЖК может маскировать дефицит витамина B-12 (Hirsch et al., 2002; Paul and Selhub, 2016), повышать частоту рождения близнецов (Czeizel and Vargha, 2004), ускорять прогрессирование рака (Boyles и другие., 2016), подавлять функции щитовидной железы в подростковом возрасте с дефицитом мотивации и пространственной памяти (Sittig et al., 2012), ассоциироваться с повышенным риском развития астмы (Whitrow et al., 2009), инсулинорезистентности (Yajnik et al., 2008). ) и сердечно-сосудистых заболеваний у потомства (Khot et al., 2015). Несмотря на противоречивость, недавние сообщения также предполагают, что избыточное потребление фолиевой кислоты может быть связано с повышенным риском расстройства аутистического спектра (РАС) (Choi et al., 2014; Neggers, 2014). Кроме того, высокие добавки FA (4 мг/кг или 20 мг/кг рациона) во время беременности и беременности нарушали регуляцию экспрессии генов в мозжечке новорожденных детенышей (Barua et al., 2014, 2015) и приводят к усилению ультразвуковой вокализации, усилению тревожноподобного поведения и гиперактивности (Barua et al., 2014). Добавление жирных кислот в дозе 40 мг/кг до зачатия приводило к обратному нарушению обучения у потомства (Henzel et al., 2017). Однако остается неясным, вызывает ли воздействие избытка FA во время беременности и лактации долгосрочные нарушения поведения и экспрессии генов мозга у взрослых потомков.

В настоящем исследовании мы лечили мышей приблизительно 2.5-кратная (умеренная доза FA, MFA) или 10-кратная (высокая доза FA, HFA) диетическая потребность в FA до и во время беременности и лактации, сравнение транскриптома мозга между каждой группой у отъемышей и взрослых потомков мужского пола, и оценивали поведение взрослого потомства. Мы обнаружили, что MFA, но не HFA, активирует экспрессию Fos и родственных генов и вызывает больше поведенческих аномалий у взрослых потомков мужского пола, что свидетельствует о дозозависимом влиянии добавок FA на экспрессию генов в головном мозге и долгосрочную модификацию поведения.

Материалы и методы

Животные и лечение

Все эксперименты на животных проводились в соответствии с рекомендациями Национального института здравоохранения по исследованиям на животных. Мышей ICR первоначально получали от SLRC Laboratory Animal Company (Шанхай, Китай) и разводили в университетской колонии животных. Мышей содержали по 2–6 в клетке с 12-часовым циклом свет/темнота и свободным доступом к воде и пище. Всех мышей кормили открытой формулой NIH-31, содержащей 2 мг FA на кг рациона (Xietong Pharmaceutical Biotechnology Co., Ltd., Цзянсу, Китай), который обычно рекомендуется в качестве основного рациона мышей (Reeves, 1997). В возрасте 8 недель 6 самцов (2 самца в клетке) и 12 самок (4 самки в клетке) мышей случайным образом разделили на три группы и давали им деионизированную воду (Qipshidze et al., 2011; Mochizuki et al., 2016), не содержащие ЖК (контроль), 3,75 мг/л ЖК (F7876, Sigma-Aldrich, Сент-Луис, Миссури, США) или 22,5 мг/л ЖК в течение 1 недели. Затем 2 самки были помещены в клетки с 1 самцом и позволили им спариваться естественным путем.Прием ЖК продолжался в течение всего периода спаривания, беременности и лактации. Размножающиеся мыши потребляют около 5 г рациона на мышь в день (Huerkamp and Dowdy, 2008), из которых потребление ЖК составляет 10 мкг в день. Среднесуточное потребление воды взрослой мышью составляет 4 – 8 мл (Бачманов и др., 2002). Таким образом, 3,75 мг/л ЖК (МЖК) в питьевой воде обеспечивает не менее 15 мкг ЖК в сутки, что делает общее поступление ЖК с водой и пищей более чем в 2,5 раза превышающим нормальное потребление с пищей. Аналогично 22.5 мг/л FA (HFA) обеспечивают по меньшей мере 90 мкг дополнительного поступления FA из воды, что в 10 раз превышает нормальное потребление с пищей или более. Уровень MFA был выбран потому, что общее потребление фолиевой кислоты (400–800 мкг/день) в результате обогащения жирными кислотами и поливитаминами более чем в два раза превышало рекомендуемую норму потребления фолиевой кислоты (100–200 мкг/день) в популяциях Северной Америки (Kim , 2008), а концентрация фолиевой кислоты в сыворотке увеличилась примерно в 2,5 раза после обогащения у населения США (Pfeiffer et al., 2012).Уровень HFA был выбран потому, что женщинам, у которых был ребенок с ДНТ, рекомендуется потреблять в 10 раз (4 мг/день) обычную дозу для беременных женщин (400 мкг/день) (Институт медицины, 1998).

Щенков из всех трех групп переводили на обычный корм и деионизированную воду на 21-й день после рождения. Детенышей мужского пола после отъема ( n = 5 на группу) умерщвляли, головной мозг быстро вскрывали, помещали в ледяную фосфатную камеру. забуференный физиологический раствор (PBS) в течение 5 минут (Wang et al., 2015), быстро замораживают в жидком азоте и хранят при температуре -80°C до анализа.Потомство мужского пола взвешивали на 21, 30, 60, 90, 120 и 150 день после рождения (Con, n = 15; MFA, n = 16; HFA, n = 14). В возрасте 5 месяцев потомство мужского пола умерщвляли и мозг быстро препарировали (Con, n = 16; MFA, n = 17; HFA, n = 17), взвешивали в ледяном PBS и выдерживали в ледяном PBS в течение 5 мин (Wang et al., 2015). Затем мозг препарировали, быстро замораживали в жидком азоте и хранили при температуре -80°C до проведения анализа.

Поведенческие тесты

Все эксперименты проводились в световую фазу между 8:00 и 17:00. Использовали потомство самцов из 4 пометов на группу (по 2–8 самцов из каждого помета). Все поведение регистрировалось с помощью системы видеослежения ANYmaze (Stoelting Co., Вуд-Дейл, Иллинойс, США), за исключением Rotarod. Поведенческие тесты начинались в возрасте 2 месяцев и проводились в следующем порядке: формирование гнезда (дополнительные методы), открытое поле, общительность и социальная новизна, тест на закапывание мрамора (дополнительные методы), приподнятый крестообразный лабиринт, ротарод и вода Морриса. лабиринт.Аппараты очищали водой и 75% этанолом и сушили бумажным полотенцем между мышами.

Открытое поле

Мышей помещали на черную пластиковую арену размером 48 × 48 см со стенками высотой 40 см (Xinruan, Шанхай, Китай) для 10-минутного тестового сеанса. Квадрат 15 × 15 см в центре аппарата был определен как центральная зона. Регистрировали общий осмотр и двигательную активность. Время, затраченное на исследование центральной зоны и уход за собой, регистрировалось как показатель беспокойства (Yin et al., 2017) и повторяющееся поведение соответственно (Kalueff et al., 2016). Con, н = 16; МФА, n = 16; HFA, n = 15.

Общительность и социальная новизна

Общительность взрослых и социальная новизна измерялись с помощью трехкамерного теста (Moy et al., 2004) (Ugo Basile, Gemonio, Италия). Аппарат представлял собой прямоугольный трехкамерный ящик из прозрачного плексигласа толщиной 5 мм. Каждая камера имела размеры 40 см в длину, 20 см в ширину и 22 см в высоту и была разделена прозрачными стенками из плексигласа с центральной дверью размером 5 см в ширину и 8 см в высоту.Социальные мишени были заключены в круглые проволочные клетки высотой 15 см, диаметром 7 см и решетками, расположенными на расстоянии 1 см друг от друга, что позволяло обонятельные и минимальные тактильные контакты между решетками. Подопытную мышь сначала помещали в центральную камеру аппарата и давали ей свободно исследовать ее в течение 5 мин. После фазы привыкания чужую мышь заключали в проволочную клетку и помещали в левую камеру. Идентичную пустую клетку помещали в правую камеру. Затем одновременно поднимали две боковые дверцы, испытуемой мыши давали исследовать весь аппарат в течение 10 минут для количественной оценки поведения социального подхода.В конце фазы общительности испытуемую мышь помещали в центральную камеру с двумя закрытыми боковыми дверями. Еще одна незнакомая мышь была заключена в проволочную клетку, пустовавшую на этапе общительности. Двери снова открывали, и мыши-испытуемой разрешали исследовать аппарат в течение 10 минут для количественной оценки предпочтения социальной новизны. Автоматически записывалось количество времени, проведенное в каждой камере, и время, потраченное на обнюхивание незнакомых мышей или пустой клетки. Незнакомые мыши представляли собой взрослых самцов мышей ICR, соответствующих по возрасту испытуемым.Con, н = 16; МФА, n = 18; ХФА, n = 17.

Приподнятый крестообразный лабиринт

Приподнятый крестообразный лабиринт состоял из двух открытых рукавов (30 × 5 см) и двух закрытых рукавов (30 × 5 × 20 см), соединенных открытой центральной зоной (5 × 5 см), расположенных таким образом, что рукава одного и того же типа находились друг напротив друга (Синьжуань, Шанхай, Китай). Аппарат был поднят на высоту 80 см над полом, с двумя открытыми и двумя закрытыми рукавами, расположенными напротив друг друга. Мышь помещали в центральную зону головой к закрытому рукаву и позволяли исследовать лабиринт в течение 5 мин.Для оценки тревожноподобного поведения животного регистрировали количество заходов в разные типы рукавов и время пребывания в них. Con, н = 16; МФА, n = 18; HFA, n = 16.

Ускоряющий вращающийся стержень

Мышей тестировали на ускоряющем вращающемся стержне (Ugo Basile, Gemonio, Италия) в течение двух сеансов (Yin et al., 2017). Испытания повторялись 3 раза в каждом сеансе, максимум 500 секунд за испытание. Цилиндр стабильно разгонялся от 4 до 40 об/мин в течение 2 мин.Регистрировали задержку падения с устройства. Мышам давали отдохнуть не менее 30 минут между испытаниями и 3 часа между сеансами. Con, н = 16; МФА, n = 18; ХФА, n = 17.

Водный лабиринт Морриса

Тест проводился в черном круглом бассейне (180 см в диаметре, 60 см в высоту), наполненном водой (23 °C ± 2), которая была сделана непрозрачной за счет добавления нетоксичного черного пищевого красителя. Лабиринт теоретически был разделен на четыре равных квадранта. Спасательная платформа (диаметром 13 см), погруженная на 1 см ниже поверхности воды, располагалась в центре одного квадранта и удерживалась в одном и том же положении во время всех испытаний.Продолжительность тренировочных испытаний составляла 90 с. Мышь, которая не нашла платформу в течение 90 с, аккуратно направлялась к ней. В конце каждого испытания мышь помещали на платформу на 20 с. Четыре испытания в день давали в течение четырех дней подряд. После каждого испытания мышь вытирали полотенцем и возвращали в ее домашние клетки. Интервал между испытаниями составлял более 30 мин. Через сутки после последнего дня обучения мышь подвергали испытанию с зондом в течение 90 с в отсутствие платформы.Задержка побега в каждом тренировочном испытании, путь плавания, дистанция плавания, скорость плавания, первая задержка до зоны платформы и количество пересечений мышами прежнего местоположения платформы в следе зонда регистрировались как меры для пространственного обучения и объем памяти. Con, н = 16; МФА, n = 18; ХФА, n = 17.

Секвенирование РНК для мозга мышей P21d

Секвенирование РНК

выполнено Vazyme Biotech Co., Ltd (Нанкин, Китай). Вкратце, тотальную РНК выделяли из головного мозга с использованием тризола (Invitrogen, Карлсбад, Калифорния, США) в соответствии с протоколом производителя.Мозг мышей линии P21d ( n = 4 на группу) получали из 2 пометов (по 2 самца из каждого помета) от разных отцов. Спин-колонки RNeasy (Qiagen, Валенсия, Калифорния, США) использовали для очистки РНК и удаления примесей ДНК. Чистоту и концентрацию выделенной РНК оценивали с помощью спектрофотометров NanoDrop ® (Thermo Fisher, Waltham, MA, United States) и набора Qubit ® RNA Assay Kit во флуорометре Qubit ® 3.0 (Life Technologies, Карлсбад, Калифорния, США). штаты) соответственно.Целостность РНК оценивали с помощью системы LabChip GX (Caliper, Ньютон, Массачусетс, США). Показатель качества РНК (RQS) колеблется от 7,6 до 8,4. Библиотеки для секвенирования готовили с использованием набора VAHTS mRNA-seq v2 Library Prep Kit для Illumina ® (Vazyme, Нанкин, Китай) в соответствии с рекомендациями производителя и секвенировали на платформе Illumina Hiseq TM X Ten (Illumina, Сан-Диего, Калифорния). , США) с считыванием парных концов длиной 150 п.н.

Необработанные чтения были подвергнуты контролю качества, чтобы удалить чтения, содержащие адаптер, ploy-N и чтения низкого качества.Чистые чтения были сопоставлены с эталонным геномом мыши mm10 с использованием TopHat (v2.1.1) и собраны с использованием Cufflinks (v2.2.1) с подходом, основанным на эталонах. Затем Cuffdiff (v1.3.0) использовали для расчета количества фрагментов на тысячу пар оснований последовательности транскрипта на миллионы картированных пар оснований (FPKM) для кодирующих генов в каждом образце. Дифференциальную экспрессию определяли путем сравнения значений FPKM контрольных образцов со значениями образцов MFA или HFA. Транскрипты с исправленным p < 0,05 и кратностью изменения > 2 (абсолютное значение отношения log2 > 1) считали значительно дифференциально выраженными.Анализ обогащения генетической онтологии (GO) дифференциально экспрессируемых генов был реализован с помощью GO::TermFinder. Сеть взаимодействия генов была реализована на основе базы данных StringDB.

Количественная ПЦР в реальном времени (qRT-PCR)

церебральных РНК ( n = 4 на группу) собирали из 2 пометов (по 2 самца из каждого помета) от разных отцов. Равное количество РНК обратно транскрибировали в кДНК с использованием HiScript II Q RT SuperMix для количественной ПЦР (+gDNA wiper) (R223-01, Vazyme, Нанкин, Китай).ПЦР в реальном времени проводили с использованием SYBR Green Universal Mix (Sigma-Aldrich, Сент-Луис, Миссури, США) на LightCycler ® 480 (Roche Diagnostics, Базель, Швейцария). Условия ПЦР были следующими: 95°С в течение 10 мин, затем 45 циклов 95°С в течение 10 с и 60°С в течение 30 с, затем 95°С в течение 10 с, 65°С в течение 60 с, 97°С. С в течение 1 с и 37°С в течение 30 с. Относительные уровни мРНК количественно определяли сравнительным методом 2 -ΔΔCt и нормализовали к уровню GAPDH. Последовательности праймеров перечислены в дополнительной таблице S7.

Вестерн-блоттинг

Головной мозг мышей ( n = 5 на группу) собирали из 2 пометов (по 2–3 самца из каждого помета) от разных отцов и гомогенизировали в 9-кратном объеме ледяного буфера для лизиса мозга (50 мМ Трис-HCl, рН 7,4, 8,5% сахарозы, 10 мМ β-меркаптоэтанол и 2,0 мМ ЭДТА) с коктейлем ингибиторов протеазы (Roche, Базель, Швейцария), добавлен 2 буфера для образцов Лэммли (250 мМ Трис-HCl, рН 6,8, 4% SDS, 20 % глицерина, 20 % β-меркаптоэтанола, 0,008 % бромфенолового синего) и кипятили 10 мин.Концентрацию белка определяли с помощью набора для анализа белка Pierce TM 660 нм (Thermo Fisher Scientific, Уолтем, Массачусетс, США). Те же количества белка разделяли с помощью электрофореза в полиакриламидном геле с додецилсульфатом натрия (SDS-PAGE) и подвергали электроблотингу на поливинилидендифторидной (PVDF) мембране. После блокировки 5% обезжиренным молоком в буфере TBS (50 мМ трис-HCl, pH 7,4, 150 мМ NaCl) в течение 30 мин мембрану инкубировали с кроличьим антителом против Fos (1:500, 26192-1-AP). , Proteintech, Роузмонт, Иллинойс, США) в течение ночи при комнатной температуре.После трехкратной промывки TBST (0,05% Tween-20 в TBS) мембрану инкубировали с пероксидазой affinipure козьего антикроличьего IgG (111-035-144, Jackson ImmunoResearch, Вест-Гроув, Пенсильвания, США) в течение 2 ч при комнатная температура. После трех промывок в TBST мембрану инкубировали с набором для улучшенной хемилюминесценции (ECL) (Thermo Fisher Scientific, Рокфорд, Иллинойс, США) и экспонировали с рентгеновской пленкой (Kodak, Рочестер, Нью-Йорк, США). Интенсивность полос определяли количественно с использованием программного обеспечения Multi Gauge (Fujifilm, префектура Канагава, Япония).

Статистический анализ

Данные представлены как среднее ± стандартная ошибка среднего (SEM). Статистическую значимость анализировали с помощью одностороннего или двустороннего дисперсионного анализа (ANOVA) с последующим апостериорным тестом Bonferroni для множественных сравнений с использованием GraphPad Prism 6 (GraphPad Software Inc., Сан-Диего, Калифорния, США). Массу тела анализировали с использованием двусторонних повторных измерений ANOVA. p < 0,05 считали статистически значимым.

Результаты

Добавка FA во время беременности и лактации влияет на рост потомства мужского пола

Чтобы выяснить, влияет ли избыточное воздействие FA до и во время беременности и лактации на физический рост потомства, мышам давали 3,75 мг/л (примерно в 2,5 раза больше диетической потребности, далее MFA) или 22,5 мг/л (примерно в 10 раз больше, чем необходимо). диетические потребности, далее HFA) FA в питьевой воде с 1 недели до спаривания до 21 дня после рождения (рис. 1A).После отъема потомство кормили обычной водопроводной водой. Мы отслеживали массу тела потомства в течение 5 месяцев. Никакой разницы в весе при отъеме не обнаружено. Однако мыши MFA набирали больше массы тела, чем контрольные мыши и мыши HFA в более позднем возрасте, особенно на 60-й и 150-й день после рождения (рис. 1В, основной эффект времени, F 5,205 = 2226, p < 0,0001; достоверность). FA × время взаимодействия: F 10 205 = 3,045, p = 0,0013), что указывает на то, что добавка МЖК в раннем возрасте может влиять на физический рост взрослых потомков мужского пола.Масса мозга в группах, получавших FA, не изменилась в возрасте 5 месяцев (рис. 1C, F 2,47 = 1,452, p = 0,2444).

Рисунок 1. Влияние добавки FA на общий рост и продуктивность потомства мужского пола в открытом поле. (A) Блок-схема дизайна исследования. (B) Средняя живая масса от отъема до 150-го дня после рождения ( n = 14–16). (C) Средняя масса мозга на 150-й день после рождения ( n = 16–17). (D–G) Мышей подвергли тесту «открытое поле», и пройденное расстояние на арене (D) , время нахождения на центральной площади (E) , время, затраченное на уход за собой ( Ж) , а количество выращивания (Г) ( n = 15–16). , #, p < 0,05. по сравнению с контролем. # по сравнению с HFA.

Добавка FA изменяет поведение потомства мужского пола

Чтобы оценить поведение потомков, подвергшихся воздействию FA, мы протестировали взрослых потомков мужского пола в серии поведенческих тестов.Тест «открытое поле» использовался для оценки двигательной активности и эмоционального поведения. Общее пройденное расстояние (рис. 1D, F 2,44 = 16,274, p = 0,2898) в открытом поле не изменилось в группах MFA и HFA, что указывает на то, что добавка FA не влияла на общую двигательную способность. Мыши HFA чаще вставали на дыбы, демонстрируя большую исследовательскую активность (рис. 1G, F 2,44 = 3,351, p = 0,0442).Достоверной разницы во времени нахождения в центральном квадрате (рис. 1Д, F 2,44 = 0,5540, p = 0,5786), уходе за собой (рис. 1F, F 2,44 ) не обнаружено. = 1,648, p = 0,2041) и задержка для первого входа в центральную зону (дополнительный рисунок S1A) среди групп.

Трехкамерный тест на общительность и социальную новизну использовали для измерения социального поведения у мышей, подвергшихся воздействию FA. Во время фазы общительности группа MFA провела значительно меньше времени в камере с незнакомой мышью (социальная цель), чем контрольная группа и группа HFA (рис. 2A, основной эффект камеры: F 2,144 = 18.74, р < 0,0001; достоверное FA × камерное взаимодействие: F 4,144 = 3,649, p = 0,0073), и потратил меньше времени на обнюхивание социальной цели, чем неодушевленной цели (рис. 2B, основной эффект цели, F 1,96). = 6,480, р = 0,0125). Группа HFA вела себя нормально в фазе общительности (рис. 2A, B). В фазе социальной новизны время, проведенное в камере со знакомой мышью (знакомая цель) и новой незнакомой мышью (новая цель), не изменилось как в группах MFA, так и в группах HFA (рис. 2C, основной эффект камеры: F ). 2,144 = 24.81, р < 0,0001; значимое FA × камерное взаимодействие: F 4,144 = 3,937, p = 0,0046). Однако мыши MFA проводили больше времени в центральной камере по сравнению с контролем, что может отражать низкий уровень исследовательского поведения и повышенное тревожное поведение (Moy et al., 2004). Все три группы мышей потратили больше времени на изучение новой мишени, чем знакомой мишени (рис. 2D, основной эффект мишени: F 1,96 = 76.70, р < 0,0001; значимая ФА × целевое взаимодействие: F 2,96 = 6,615, p = 0,0020), без какой-либо разницы в предпочтении социальной новизны. Эти результаты свидетельствуют о том, что прием МФА снижал социальную активность без изменения предпочтения социальной новизны, в то время как воздействие ГФА не влияло на социальное поведение потомства.

Рисунок 2. Добавление FA изменило общительность потомства и вызвало тревожное поведение. (A–D) Трехкамерный тест на общительность и социальную новизну ( n = 16–18). Время, проведенное в камерах в фазе общительности (A) и фазе социальной новизны (C) , процент времени, проведенного во взаимодействии с социальными и неодушевленными целями (B) в фазе общительности, и процент время, затраченное на взаимодействие со знакомыми и новыми социальными целями (D) в фазе социальной новизны, было зарегистрировано. (E–G) Мышей тестировали в приподнятом крестообразном лабиринте.Зафиксировано время нахождения (Э) и количество поступлений (Г) в руки ( n = 16–18). (Ж) Отношение времени, проведенного в открытых рукавах, ко времени, проведенному в закрытых рукавах. p < 0,05, ∗∗ p < 0,01, ∗∗∗ p < 0,001.

Приподнятый крестообразный лабиринт был проведен для оценки тревожного поведения у мышей. Мыши группы MFA и HFA провели больше времени в закрытых рукавах по сравнению с контрольными мышами (рис. 2E, основной эффект рукава: F 1,94 = 1068, p < 0.0001; основной эффект ФА: F 2,94 = 4,354, р = 0,0156; значимое ФА × взаимодействие рук: F 2,94 = 9,684, p = 0,0001). Отношение времени, проведенного в открытых рукавах, к времени, проведенному в закрытых рукавах, было значительно снижено у мышей MFA, демонстрируя повышенное тревожное поведение (рис. 2F, F 2,47 = 3,449, p = 0,0400). Количество записей в каждой группе не различалось между группами (рис. 2G, основной эффект группы: F 1,47 = 280.5, p < 0,0001).

Затем у мышей оценивали двигательное обучение и координацию на ускоряющемся вращающемся стержне. Три группы показали одинаковую координацию во время первоначальных испытаний. Впоследствии как в контрольной группе, так и в группе с HFA латентность падения с вращающегося стержня увеличилась, в то время как в группе с MFA не было обнаружено значительных улучшений в их производительности (рис. 3A, основной эффект следа: F 5,288 = 7,132, ). р < 0.0001; основной эффект FA: F 2,288 = 7,894, p = 0,0005), что свидетельствует о нарушении двигательного обучения у потомков, которым вводили MFA.

Рисунок 3. Добавка FA нарушила двигательное и пространственное обучение у потомства. (A) Двигательное поведение мышей оценивали с помощью ускоряющего вращающегося стержня ( n = 16–18). (B–E) Тест водного лабиринта Морриса используется для оценки пространственного обучения и памяти ( n = 16–18).На этапе обучения анализировалось время, затрачиваемое на достижение платформы (латентность). Пробные испытания проводились через 1 день после последнего тренировочного испытания. Были проанализированы скорость плавания (C) , первая задержка для достижения зоны платформы (D) и количество пересечений зоны платформы (E) . р < 0,05, ∗∗ р < 0,01.

Тест водного лабиринта Морриса

был использован для оценки пространственного обучения и памяти потомства, подвергшегося воздействию FA.В течение тренировочных дней мыши MFA тратили больше времени, чем контрольные, до достижения платформы (рис. 3B, основной эффект дня; F 3,144 = 4,334, p = 0,0059; основной эффект FA; F 2,48 = 4,495, p = 0,0162), что свидетельствует о задержке пространственного обучения. Однако в пробном испытании скорость плавания, время, затраченное на достижение цели, и время, когда мыши проплыли через целевую зону, не различались между группами (рис. 3C–E, F 2,48 = 1.138, р = 0,3290; Ф 2,48 = 0,04188, р = 0,9590; F 2,48 = 0,4151, p = 0,6626), что свидетельствует о нормальных двигательных способностях и пространственной памяти мышей, получавших ФА.

В совокупности эти результаты свидетельствуют о том, что прием жирных кислот не влиял на спортивные способности потомства мужского пола, хотя прием МЖК приводил к большему увеличению веса с возрастом. MFA, но не HFA, повышали тревожное поведение, нарушали социальные предпочтения, моторное и пространственное обучение у потомства мужского пола.

Добавка FA изменяет экспрессию генов у потомства мужского пола при отъеме

Чтобы определить, влияет ли избыток FA на ранних стадиях жизни на транскриптом мозга, мы собрали головной мозг мышей при отъеме (21-й день после рождения, P21d) и подвергли их секвенированию РНК. Мы идентифицировали 176 генов дифференциальной экспрессии в мозге MFA по сравнению с контролем (103 с повышающей регуляцией, 73 с пониженной регуляцией, дополнительная таблица S1) и только 96 генов дифференциальной экспрессии в мозге с HFA (34 с повышающей регуляцией, 62 с пониженной регуляцией, дополнительная таблица S1). Таблица S2).Сравнение образцов MFA и HFA показало наименьшую разницу с дифференциальной экспрессией 59 генов (43 с повышенной экспрессией, 16 с пониженной регуляцией, дополнительная таблица S3). Эти результаты соответствовали степени поведенческих аномалий, наблюдаемых у взрослых мышей MFA и HFA.

Поскольку мыши MFA демонстрировали более очевидные поведенческие фенотипы, чем мыши HFA, мы выбрали 24 гена, которые по-разному экспрессируются исключительно в мозге MFA, но не в мозге HFA (рис. 4A и таблица 1), и классифицировали их в соответствии с анализом генной онтологии (GO) (рис. 4B). ).Самыми обогащенными категориями биологических процессов были поведение и синаптическая передача. Анализ KEGG (Киотская энциклопедия генов и геномов) выявил 5 основных путей обогащения этих генов, включая зависимость от амфетамина, дофаминергический синапс, кокаиновую зависимость, болезнь Паркинсона и алкоголизм (рис. 4С). Затем мы создали сеть взаимодействия белков, которая соединила эти гены, и обнаружили, что 16 из 24 генов были прямо или косвенно связаны с непосредственным ранним геном Fos (рис. 4D).

Рисунок 4. Добавка FA изменила экспрессию генов в головном мозге при отъеме. РНК, выделенную из головного мозга, подвергали секвенированию ( n = 4). (A) Диаграмма Венна иллюстрирует количество дифференциально экспрессируемых генов, уникальных или общих для каждого сравнения. Синим цветом обозначены гены, дифференциально экспрессируемые исключительно у мышей MFA. (B) Анализ обогащения термина GO для биологического процесса генов, дифференциально экспрессируемых исключительно у мышей MFA. (C) Топ-5 статистических данных Киотской энциклопедии генов и генома (KEGG) по обогащению генов, дифференциально экспрессируемых исключительно у мышей MFA. (D) Сеть взаимодействия генов, представляющая 24 гена, дифференциально экспрессируемые исключительно у мышей MFA. 16 из 24 генов были прямо или косвенно связаны с геном Fos (обозначены желтым цветом).

Таблица 1. Различная экспрессия генов в MFA по сравнению с контролем и HFA.

Чтобы оценить, влияет ли прием FA перед отлучением от груди на транскрипцию генов во взрослом мозге, мы собрали головной мозг мышей из каждой группы после поведенческих тестов (5 месяцев после родов, P5m), а также подвергли их секвенированию РНК. На P5m мозг HFA все еще имел 80 дифференциально экспрессированных генов по сравнению с контролем, что позволяет предположить, что высокие дозы добавок FA на раннем этапе жизни могут влиять на экспрессию генов во взрослом мозге (70 с повышенной экспрессией, 10 с пониженной регуляцией, дополнительная таблица S5).Поразительно, количество генов дифференциальной экспрессии в мозге MFA резко уменьшилось на P5m. Только 9 генов (2 с повышенной экспрессией, 7 с пониженной регуляцией) по-разному экспрессировались в мозге MFA по сравнению с контролем, 4 из которых были изменены только в мозге MFA, но не в мозге HFA (дополнительная таблица S4). Однако ни один из этих 4 генов не является геном, кодирующим белок, и их дифференциальная экспрессия не может быть подтверждена с помощью количественной ПЦР (данные не показаны). Кроме того, транскрипция 24 генов дифференциальной экспрессии в мозге MFA на P21d вернулась к нормальному уровню на P5m (дополнительная таблица S6).В совокупности воздействие HFA перед отлучением от груди вызывает долговременные изменения в экспрессии генов головного мозга, тогда как MFA вызывал более заметное преходящее изменение профиля транскрипции мозга у мышей, отлученных от груди, что может быть ответственно за модификацию поведения во взрослом возрасте.

Экспрессия гена Fos повышается в мозге мышей MFA

Уровни транскрипции генов, экспрессируемых исключительно в мозге MFA, были дополнительно подтверждены с помощью количественной ПЦР. Среди этих генов уровень мРНК Fos показал наиболее значительное изменение в мозге MFA с более чем 3.5-кратное увеличение по сравнению с контрольным или HFA-мозгом (рис. 5А, F 2,9 = 38,01, p <0,0001). Кроме того, Egr2 (ранняя реакция роста 2), Maff (транскрипционный фактор F MAF bZIP), Sik1 (солевая индуцируемая киназа 1), APOLD1 (домен аполипопротеина L, содержащий 1) и ANGPTL4 ( 4) уровни мРНК имели более чем двукратное увеличение в МФА головного мозга (рис. 5Б–Е, F 2,9 = 7.322, р = 0,0130; F 2,9 = 70,84, р < 0,0001; Ф 2,9 = 5,550, р = 0,0269; F 2,9 = 31,64, р < 0,0001; F 2,9 = 17,74, р = 0,0008). Затем уровни белка c-Fos дополнительно анализировали вестерн-блоттингом. В мозге МФА уровень белка c-Fos был более чем в 1,2 раза выше по сравнению с таковым в контроле или мозге ВФА (рис. 5G,H, F 2,12 = 10.16, р = 0,0026). Эти результаты показали, что экспрессия гена Fos повышалась как транскрипционно, так и трансляционно в мозге мышей, подвергшихся воздействию MFA, но не HFA при отъеме.

Рисунок 5. Экспрессия выбранных дифференциально экспрессируемых генов, подтвержденная qRT-PCR или вестерн-блоттингом. (A-F) Относительная мРНК Уровень экспрессии FOS (A) , EGR2 (B) , MAF (C) , Sik1 (D) , APOLD1 (E) и Angptl4 (F) генов были определены с помощью qRT-PCR ( n = 4).GAPDH использовали для нормализации. (G) Уровень белка c-Fos анализировали с помощью вестерн-блоттинга. (H) Относительный уровень белка c-Fos рассчитывали после нормализации по GAPDH ( n = 5). p < 0,05, ∗∗ p < 0,01, ∗∗∗ p < 0,001.

Обсуждение

Добавление фолиевой кислоты и обогащение пищевых продуктов уже давно принято для предотвращения ДНТ (Центры по контролю за заболеваниями, 1992) и уже привели к повышению концентрации фолиевой кислоты 2 в сыворотке крови.в 5 раз выше как среди мужчин, так и среди женщин в Соединенных Штатах (Pfeiffer et al., 2012). Но потенциальное влияние избыточного потребления ЖК в период беременности и лактации на поведение и экспрессию генов у потомства изучено недостаточно. Поскольку прием жирных кислот как отцом, так и матерью может передавать неблагоприятные эффекты потомству (Ly et al., 2017; Patel and Sobczynska-Malefora, 2017), мы кормили самцов и самок мышей избытком жирных кислот за 1 неделю до спаривания и через беременности и кормления грудью, и обнаружили, что MFA увеличивает долгосрочное увеличение массы тела и приводит к аномальному поведению у взрослых потомков мужского пола, включая нарушение социальных предпочтений, повышенное тревожное поведение, недостаточное двигательное обучение и способность к пространственному обучению.MFA изменял экспрессию генов мозга при отъеме, среди которых экспрессия Fos и родственных генов демонстрировала наиболее резкие кратные изменения. Удивительно, но хотя воздействие HFA действительно оказывало длительное влияние на экспрессию генов в головном мозге, оно приводило к меньшей дифференцированной экспрессии генов, чем MFA, при отъеме, и вызывало лишь незначительные поведенческие аномалии в приподнятом крестообразном лабиринте.

Сообщалось, что избыточное потребление жирных кислот матерью увеличивает прибавку массы тела у грызунов (O’Neill et al., 2014). Детеныши самцов мышей, матери которых получали FA в дозе 4 мг/кг, весили больше, чем контрольные мыши, на 4-й и 6-й день после рождения (Barua et al., 2014). Добавление матерью 40 мг ЖК/кг рациона увеличивало прибавку массы тела потомства самок крыс (Keating et al., 2015). Избыточное потребление ЖК (в 5 раз превышающее рекомендуемый уровень) в рационе гестации активировало гипоталамический нейропептид Y (NPY)-положительные нейроны при рождении и проопиомеланокортин (POMC)-положительные нейроны через 9 недель после отъема в аркуатном ядре плода. потомство крыс мужского пола, что может способствовать увеличению потребления пищи и увеличению массы тела в более позднем возрасте (Yang et al., 2018). В соответствии с предыдущими сообщениями, мыши MFA демонстрировали долгосрочное увеличение массы тела в возрасте 5 месяцев. Тем не менее увеличение массы тела не влияло на двигательную способность мышей MFA в поведенческих тестах.

Добавка с высоким содержанием FA представляет собой риск аномального поведения у грызунов. Диета беременных матерей с дополнительными дозами FA (4 мг/кг диеты) вызывала поведенческий дефицит, включая усиление ультразвуковой вокализации, тревогу и гиперактивность у потомства мышей (Barua et al., 2014). Крысы, получавшие примерно в три раза больше рекомендуемой суточной нормы FA (8 мг/кг рациона) в возрасте от 30 до 60 дней, демонстрировали дефицит как мотивации, так и памяти при выполнении задания в пространственном водном лабиринте (Sittig et al., 2012). Детеныши после отъема, рожденные от матерей, получавших 20 мг ЖК/кг рациона, имели отрицательный индекс различения в тесте распознавания новых объектов (NOR), что указывало на нарушение кратковременной памяти, подобное наблюдаемому у мышей Mthfr -/- (Bahous и др., 2017). Напротив, добавление 2 мг ЖК/кг или 20 мг ЖК/кг в рацион во время беременности предотвращало дефицит памяти после неонатальной гипоксии-ишемии (Deniz et al., 2018). В этом исследовании мы протестировали взрослых мышей, но не мышей, отъемышей от груди, в NOR, но не обнаружили существенных различий между группами (данные не показаны).HFA (примерно в 10 раз превышающий диетические потребности) продемонстрировал ограниченный дефицит поведения потомства с еще большей исследовательской активностью, на что указывало увеличение роста в тесте в открытом поле, в то время как MFA (примерно в 2,5 раза превышающие диетические потребности) вызывал более очевидные поведенческие аномалии у потомства. потомство взрослых самцов, что указывает на то, что умеренное, но не высокое воздействие FA в раннем возрасте может ухудшить поведение взрослых мышей. Однако активность дигидрофолатредуктазы (DHFR), фермента, необходимого для превращения FA в дигидрофолат и тетрагидрофолат для приобретения метаболической активности in vivo , в печени человека составляет менее 2% от таковой в печени крысы.Кроме того, изменение активности DHFR почти в 5 раз среди образцов человека по сравнению с крысами (Bailey and Ayling, 2009), что означает, что человек и грызуны могут иметь разную чувствительность к FA. Таким образом, вопрос о том, может ли сравнимая доза ФК вызывать поведенческие отклонения у детей, требует дальнейших исследований.

До сих пор остается спорным вопрос о том, увеличивает ли избыток ФА риск РАС (Wiens and DeSoto, 2017), нарушения развития нервной системы, характеризующегося дефицитом социального взаимодействия, нарушением коммуникации и повторяющимся поведением (Liptak et al., 2008). В некоторых исследованиях сообщается о защитном эффекте приема жирных кислот против РАС (Schmidt et al., 2012; Suren et al., 2013; Frye et al., 2018), в то время как в других утверждается повышенный риск (Beard et al., 2011; Desoto and Хитлан, 2012). В недавней работе была предложена «U-образная» гипотеза: умеренный (3-5 раз в неделю) прием поливитаминов матерью коррелировал со снижением риска РАС, тогда как крайне низкий или высокий прием добавок коррелировал с повышенным риском (Raghavan et al., 2018). В настоящем исследовании, хотя мыши MFA плохо справлялись с тестами на общительность, ни одна из групп, получавших FA, не демонстрировала каких-либо значительных повторяющихся действий, которые оценивались по самоуходу (рис. 1F) и формированию гнезда (дополнительный рисунок S1B).Тесты на закапывание мрамора даже показали снижение стереотипного повторяющегося поведения у мышей, получавших FA (дополнительная фигура S1C). Эти результаты показали, что этих двух дозировок ФК было недостаточно, чтобы вызвать поведение, подобное аутизму, у мышей.

Воздействие высокой дозы FA (20 мг/кг) в рационе во время беременности нарушало экспрессию генов в мозжечке мышей первого дня рождения. Нарушенные гены включали факторы транскрипции, импринтированные гены, гены развития нервной системы и гены, связанные с РАС, и большинство из них подавляется (Barua et al., 2015). В этом исследовании мы обнаружили, что как умеренные, так и высокие дозы добавки FA изменили профили экспрессии генов в головном мозге у щенков-отъемышей. Удивительно, но по сравнению с HFA, MFA приводил к 1,8-кратному увеличению числа дифференциально экспрессируемых генов. Кроме того, 59% дифференциально экспрессируемых генов активируются, а не подавляются у мышей MFA, тогда как только 35% дифференциально экспрессируемых генов активируются у HFA. Среди 24 генов, которые по-разному экспрессируются исключительно в мозге MFA, 22 гена были активированы.Эти результаты указывают на то, что влияние MFA на поведение взрослых мышей может быть связано с активацией экспрессии церебральных генов.

Fos и родственные гены, такие как Egr2 , Maff , Sik1 , Apold1 и Angptl4 , экспрессировались в значительной степени в дифференциальных генах MFA мышей, и большинство из них экспрессировались исключительно в генах MFA. были связаны с Fos . Гены немедленного раннего ответа, такие как Fos и Arc , быстро активируются после воздействия нескольких стрессоров (Kruijer et al., 1984; Мюллер и др., 1984; Kapolowicz and Thompson, 2016), включая манипуляции и разлучение с матерью (Ryabinin et al., 1999; Sanders and Anticevic, 2007). У грызунов увеличение уровня мРНК и белка Fos было обнаружено через 15 мин после воздействия легкого стресса (Imaki et al., 1992; Viltart et al., 2006). Таким образом, повышенная экспрессия Fos и родственных генов может отражать повышенную чувствительность к стрессу у мышей MFA. c-Fos рассматривается как переключатель, преобразующий краткосрочные стимулы в долгосрочные реакции (Velazquez et al., 2015). У мышей с нокаутом Fos наблюдалось снижение массы тела примерно на 40–60%, а также поведенческие изменения, такие как нарушение обучаемости, гиперактивность и аномальное сексуальное поведение (Velazquez et al., 2015), а также снижение двигательной сенсибилизации, вызванной кокаином (Zhang et al. др., 2006). Сообщалось, что Fos и Egr2 активируются у стерильных мышей с поведением, связанным с тревогой, и нарушением социального поведения (Stilling et al., 2015). С другой стороны, мыши с дефицитом Egr2 продемонстрировали улучшенные показатели в обучении моторике на вращающемся стержне и в задачах распознавания объектов (Poirier et al., 2007). Однако вопрос о том, является ли активация Fos и родственных генов при отъеме непосредственно ответственной за долгосрочное увеличение массы тела и изменения поведения у мышей, которым вводили MFA, требует дальнейшего изучения.

Фолат является важным источником одной углеродной группы, используемой для метилирования ДНК (Crider et al., 2012). Считалось, что метилсодержащие добавки, содержащие фолиевую кислоту, повышают уровень метилирования ДНК, а затем подавляют экспрессию определенных генов (Cooney et al., 2002; Sittig et al., 2012; Баруа и др., 2016a,b). Тем не менее, новые данные указывают на то, что избыточное потребление ЖК является причиной не только гиперметилирования ДНК, но и гипометилирования (Sie et al., 2011; Schaevitz and Berger-Sweeney, 2012; Cho et al., 2013; Aarabi et al., 2018). В модели комбинированного повреждения спинного мозга и периферических нервов у мышей, получавших 80 мкг ФК/кг массы тела, повышалось глобальное метилирование ДНК и усиливалась нейрорегенерация. Но более низкие (20 мкг/кг массы тела) и более высокие дозы (400 мкг/кг и 800 мкг/кг массы тела) ЖК приводят к глобальному гипометилированию ДНК и нарушению регенерации аксонов (Iskandar et al., 2010). Примечательно, что внутрибрюшинная инъекция 800 мг/кг ФК примерно соответствует добавлению 4 мг/л ФК в питьевую воду для мыши весом 20 г, которая потребляет 4 мл H 2 O/день, что сравнимо с 3,75 мг/л добавок FA (MFA), использованных в этом исследовании. Таким образом, мы предположили, что MFA может способствовать экспрессии Fos и родственных генов путем модификации гипометилирования ДНК. Мы использовали ПЦР с бисульфитным секвенированием (BSP) для определения паттернов метилирования CpG от -1879 до -1505 п.н. выше сайта начала транскрипции гена Fos (TSS), но не обнаружили каких-либо значительных изменений в метилировании геномной ДНК в MFA или HFA. мозг (дополнительный рисунок S2).Необходимы дополнительные исследования, чтобы определить, изменяется ли статус метилирования в других областях гена Fos или в регуляторных участках других родственных генов, таких как Egr2 . Кроме того, поскольку FA влияет на метилирование ДНК дозозависимым образом, возможно, что 22,5 мг/л FA (HFA) могут модулировать глобальное метилирование ДНК и/или паттерн метилирования отдельных генов менее эффективно, чем MFA, что приводит к менее дифференцированной экспрессии генов. при отлучении от груди, а затем оказывает меньшее влияние на поведение взрослых мышей.

Заключение

Мы обнаружили, что избыточное потребление жирных кислот до и во время беременности и в период лактации изменяет профиль экспрессии генов при отъеме и оказывает долгосрочное поведенческое воздействие на потомство взрослых самцов мышей дозозависимым образом. Тем не менее, влияние увеличения потребления жирных кислот на поведение человека требует более тщательного изучения, а дозировка добавок жирных кислот во время беременности и кормления грудью должна оцениваться более осторожно.

Заявление об этике

Это исследование было проведено в соответствии с рекомендациями Руководства по содержанию лабораторных животных в провинции Цзянсу, комитета по этике лабораторных животных Университета Наньтун.Протокол был одобрен «комитетом по этике лабораторных животных Наньтунского университета».

Вклад авторов

FL и DC задумали исследование. DC, LL, YJ, JT, JJ, YZ и NJ провели эксперименты. DC, LL и FL проанализировали и интерпретировали результаты. DC и FL подготовили рукопись. LL, YJ и FL критически пересмотрели рукопись.

Финансирование

Эта работа была частично поддержана средствами Университета Наньтун и Центра совместных инноваций в области регенерации нервной системы провинции Цзянсу, а также грантами Национального фонда естественных наук Китая (гранты 81300978 и 31500829), Приоритетной академической программы развития Цзянсу. Высшие учебные заведения (PAPD) и Программа последипломных исследований и инноваций провинции Цзянсу (KYCX18_2413).

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Дополнительный материал

Дополнительный материал к этой статье можно найти в Интернете по адресу: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnins.2019.00313/full#supplementary-material

.

Ссылки

Аараби, М., Кристенсен, К.E., Chan, D., Leclerc, D., Landry, M., Ly, L., et al. (2018). Дефицит тестикулярного MTHFR может объяснить гипометилирование ДНК сперматозоидов, связанное с приемом высоких доз фолиевой кислоты. Гул. Мол. Жене. 27, 1123–1135. дои: 10.1093/hmg/ddy021

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Андерсон, О.С., Сант, К.Е., и Долиной, Д.К. (2012). Питание и эпигенетика: взаимодействие пищевых доноров метила, одноуглеродного метаболизма и метилирования ДНК. Дж. Нутр. Биохим. 23, 853–859. doi: 10.1016/j.jnutbio.2012.03.003

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Бачманов, А. А., Рид, Д. Р., Бошан, Г. К., и Тордофф, М. Г. (2002). Потребление пищи, потребление воды и носик для питья у 28 штаммов мышей. Поведение. Жене. 32, 435–443.

Академия Google

Бахус, Р.Х., Джадавджи, Н.М., Денг, Л., Косин-Томас, М., Лу, Дж., Малышева, О., и соавт. (2017).Высокое содержание фолиевой кислоты в рационе у беременных мышей приводит к дефициту псевдо-MTHFR и изменению метаболизма метила с задержкой эмбрионального роста и нарушением кратковременной памяти у потомства. Гул. Мол. Жене. 26, 888–900. doi: 10.1093/hmg/ddx004

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Бейли, С. В., и Эйлинг, Дж. Э. (2009). Чрезвычайно медленная и изменчивая активность дигидрофолатредуктазы в печени человека и ее последствия для высокого потребления фолиевой кислоты. Проц. Натл. акад. науч. США 106, 15424–15429. doi: 10.1073/pnas.0

2106

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Баруа, С., Чадман, К.К., Куйзон, С., Буэнавентура, Д., Стэпли, Н.В., Руокко, Ф., и соавт. (2014). Увеличение количества фолиевой кислоты у матери или после отъема изменяет экспрессию генов и умеренно меняет поведение потомства. PLoS One 9:e101674. doi: 10.1371/journal.pone.0101674

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Баруа, С., Kuizon, S., Brown, W.T., and Junaid, M.A. (2016a). Профилирование метилирования ДНК с разрешением по одному основанию показывает, что прием фолиевой кислоты во время беременности влияет на эпигеном мозжечка потомства мышей. Фронт. Неврологи. 10:168. doi: 10.3389/fnins.2016.00168

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Баруа, С., Куизон, С., Браун, В. Т., и Джунаид, Массачусетс (2016b). Прием высоких доз фолиевой кислоты во время беременности изменяет экспрессию импринтированных генов и генов-кандидатов на аутизм в зависимости от пола у потомства мышей. Дж. Мол. Неврологи. 58, 277–286. doi: 10.1007/s12031-015-0673-8

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Баруа, С., Куйзон, С., Чедман, К.К., Браун, В.Т., и Джунаид, М.А. (2015). Анализ микрочипов показывает, что фолиевая кислота во время беременности изменяет экспрессию генов в мозжечке потомства мышей — экспериментальное исследование. Науки о мозге. 5, 14–31. doi: 10.3390/brainsci5010014

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Бойлз, А.Л., Йетли, Э. А., Тайер, К. А., и Коутс, П. М. (2016). Безопасное использование высоких доз фолиевой кислоты: проблемы исследований и пути продвижения вперед. Нутр. Ред. 74, 469–474. doi: 10.1093/nutrit/nuw015

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Чо, К.Э., Санчес-Эрнандес, Д., Реза-Лопес, С.А., Хуот, П.С., Ким, Ю.И., и Андерсон, Г.Х. (2013). Диеты с высоким содержанием фолиевой кислоты во время беременности и после отъема изменяют пути питания гипоталамуса за счет метилирования ДНК у потомства крыс Wistar. Эпигенетика 8, 710–719. дои: 10.4161/эпи.24948

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Чой, Дж. Х., Йейтс, З., Вейси, М., Хео, Ю. Р., и Люкок, М. (2014). Современные проблемы, связанные с инициативами по обогащению фолиевой кислотой. Пред. Нутр. Пищевая наука. 19, 247–260. doi: 10.3746/pnf.2014.19.4.247

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Куни, К.А., Дэйв, А.А., и Вольф, Г.Л. (2002).Материнские метиловые добавки у мышей влияют на эпигенетическую изменчивость и метилирование ДНК потомства. Дж. Нутр. 132, 2393С–2400С. дои: 10.1093/jn/132.8.2393S

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Крайдер, К.С., Бейли, Л.Б., и Берри, Р.Дж. (2011). Обогащение пищевых продуктов фолиевой кислотой — его история, эффект, проблемы и будущие направления. Питательные вещества 3, 370–384. дои: 10.3390/nu3030370

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Крайдер, К.С., Ян, Т.П., Берри, Р.Дж., и Бейли, Л.Б. (2012). Фолиевая кислота и метилирование ДНК: обзор молекулярных механизмов и доказательства роли фолиевой кислоты. Доп. Нутр. 3, 21–38. doi: 10.3945/an.111.000992

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Чейзель, А. Э., и Варга, П. (2004). Периконцепционный прием фолиевой кислоты/поливитаминов и беременность двойней. утра. Дж. Обст. Гинекол. 191, 790–794. doi: 10.1016/j.ajog.2004.02.018

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Дениз, Б.F., Confortim, H.D., Deckmann, I., Miguel, P.M., Bronaut, L., De Oliveira, B.C., et al. (2018). Прием фолиевой кислоты во время беременности предотвращает когнитивные нарушения и дисбаланс BDNF в гиппокампе у потомства после неонатальной гипоксии-ишемии. Дж. Нутр. Биохим. 60, 35–46. doi: 10.1016/j.jnutbio.2018.06.008

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Десото, М.К., и Хитлан, Р.Т. (2012). Прием синтетической фолиевой кислоты во время беременности может увеличить риск развития аутизма. J. Педиатр. Биохим. 2, 251–261. doi: 10.1055/s-0036-1586421

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Фрай, Р. Э., Слэттери, Дж., Делей, Л., Фергерсон, Б., Стрикленд, Т., Типпетт, М., и соавт. (2018). Фолиевая кислота улучшает словесное общение у детей с аутизмом и нарушениями речи: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. мол. Психиатрия 23, 247–256. doi: 10.1038/mp.2016.168

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Хензель, К.С., Райан Д.П., Шредер С., Вейерграбер М. и Энингер Д. (2017). Высокие дозы материнской фолиевой кислоты перед зачатием ухудшают реверсивное обучение у потомства мышей. науч. Респ. 7:3098. doi: 10.1038/s41598-017-03158-1

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Хирш, С., Маза, П.Д.Л., Баррера, Г., Гаттас, В., Петерманн, М., и Буноут, Д. (2002). Программа обогащения чилийской муки фолиевой кислотой снижает уровень гомоцистеина в сыворотке крови и маскирует дефицит витамина B-12 у пожилых людей. Дж. Нутр. 132, 289–291. doi: 10.1093/jn/132.2.289

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Huerkamp, ​​MJ, and Dowdy, M.R. (2008). Пополнение рациона мышей, которых кормят вволю, содержащихся в социальных группах, совместимо со сроком годности. Дж. Ам. доц. Лаборатория Аним. науч. 47, 47–50.

Академия Google

Имаки Т., Шибасаки Т., Хотта М. и Демура Х. (1992). Ранняя индукция c-fos предшествует повышенной экспрессии кортикотропин-рилизинг-фактора-мессенджера рибонуклеиновой кислоты в паравентрикулярном ядре после иммобилизационного стресса. Эндокринология 131, 240–246. doi: 10.1210/en.131.1.240

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Медицинский институт (1998). Справочные нормы потребления тиамина, рибофлавина, ниацина, витамина B6, фолиевой кислоты, витамина B12, пантотеновой кислоты, биотина и холина . Вашингтон, округ Колумбия: Издательство Национальной академии. doi: 10.1210/en.131.1.240

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Искандар Б.Дж., Ризк Э., Мейер Б., Харихаран Н., Bottiglieri, T., Finnell, R.H., et al. (2010). Регуляция фолиевой кислотой регенерации аксонов в центральной нервной системе грызунов посредством метилирования ДНК. Дж. Клин. Инвестировать. 120, 1603–1616. дои: 10.1172/JCI40000

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Калуефф, А.В., Стюарт, А.М., Сонг, К., Берридж, К.С., Грейбиел, А.М., и Фентресс, Дж.К. (2016). Нейробиология ухода за собой грызунов и ее значение для трансляционной нейронауки. Нац.Преподобный Нейроски. 17, 45–59. doi: 10.1038/nrn.2015.8

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Каполович, М. Р., и Томпсон, Л. Т. (2016). Острый шум высокой интенсивности вызывает быструю экспрессию белка Arc, но не может быстро изменить экспрессию GAD в миндалевидном теле и гиппокампе крыс: эффекты лечения D-циклосерином. Слушай. Рез. 342, 69–79. doi: 10.1016/j.heares.2016.09.010

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Китинг, Э., Correia-Branco, A., Araujo, J.R., Meireles, M., Fernandes, R., Guardao, L., et al. (2015). Избыточное воздействие фолиевой кислоты в перигестальный период вызывает метаболическую дисфункцию в постнатальной жизни. Дж. Эндокринол. 224, 245–259. doi: 10.1530/JOE-14-0448

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Келли, П., Макпартлин, Дж., Гоггинс, М., Вейр, Д.Г., и Скотт, Дж.М. (1997). Неметаболизированная фолиевая кислота в сыворотке: неотложные исследования у субъектов, потребляющих обогащенную пищу и добавки. утра. Дж. Клин. Нутр. 65, 1790–1795. doi: 10.1093/ajcn/65.6.1790

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Хот, В., Чаван-Гаутам, П., и Джоши, С. (2015). Предложение взаимодействия между материнскими фосфолипидами и циклом одного углерода: новый механизм, влияющий на риск сердечно-сосудистых заболеваний у потомства в более позднем возрасте. Науки о жизни. 129, 16–21. doi: 10.1016/j.lfs.2014.09.026

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Кройер, В., Купер, Дж. А., Хантер, Т., и Верма, И. М. (1984). Тромбоцитарный фактор роста индуцирует быструю, но преходящую экспрессию гена и белка c-fos. Природа 312, 711–716. дои: 10.1038/312711a0

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Liptak, G.S., Benzoni, L.B., Mruzek, D.W., Nolan, K.W., Thingvoll, M.A., Wade, C.M., et al. (2008). Различия в диагностике и доступе к медицинским услугам для детей с аутизмом: данные Национального исследования здоровья детей. Дж. Дев. Поведение Педиатр. 29, 152–160. дои: 10.1097/DBP.0b013e318165c7a0

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ly, L., Chan, D., Aarabi, M., Landry, M., Behan, N.A., Macfarlane, A.J., et al. (2017). Межпоколенческое воздействие воздействия дефицита фолиевой кислоты и добавок фолиевой кислоты на отцов в течение всей жизни на репродуктивные результаты и импринтированное метилирование генов. мол. Гум. Воспр. 23, 461–477. doi: 10.1093/molhr/gax029

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Мотидзуки, С., Takano, M., Sugano, N., Ohtsu, M., Tsunoda, K., Koshi, R., et al. (2016). Влияние добавок витамина B на заживление ран у мышей с диабетом 2 типа. Дж. Клин. Биохим. Нутр. 58, 64–68. doi: 10.3164/jcbn.14-122

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Мой, С.С., Надлер, Дж.Дж., Перес, А., Барбаро, Р.П., Джонс, Дж.М., Магнусон, Т.Р., и соавт. (2004). Общительность и предпочтение социальной новизне у пяти инбредных штаммов: подход к оценке аутистического поведения у мышей. Гены Поведение мозга. 3, 287–302. doi: 10.1111/j.1601-1848.2004.00076.x

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Мюллер Р., Браво Р., Буркхардт Дж. и Карран Т. (1984). Индукции гена и белка c-fos факторами роста предшествует активация c-myc. Природа 312, 716–720. дои: 10.1038/312716a0

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Неггерс, Ю. Х. (2014). Растущая распространенность, изменения в диагностических критериях и пищевых факторах риска расстройств аутистического спектра. МСРН Нутр. 2014:514026. дои: 10.1155/2014/514026

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Обейд Р., Касоха М., Кирш С. Х., Мунц В. и Херрманн В. (2010). Концентрации неметаболизированной фолиевой кислоты и первичных форм фолиевой кислоты у беременных при родах и в пуповинной крови. утра. Дж. Клин. Нутр. 92, 1416–1422. doi: 10.3945/ajcn.2010.29361

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

О’Нил, Р.Дж., Врана, П.Б., и Розенфельд, К.С. (2014). Диеты с добавками метила для матерей и влияние на здоровье потомства. Фронт. Жене. 5:289. doi: 10.3389/fgene.2014.00289

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Пейдж Р., Робишо А., Арбакл Т. Э., Фрейзер В. Д. и Макфарлейн А. Дж. (2017). Общий фолат и неметаболизированная фолиевая кислота в грудном молоке канадских женщин. утра. Дж. Клин. Нутр. 105, 1101–1109. doi: 10.3945/ajcn.116.137968

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Pfeiffer, C.M., Hughes, J.P., Lacher, D.A., Bailey, R.L., Berry, R.J., Zhang, M., et al. (2012). Оценка тенденций в сыворотке крови и фолиевой кислоте в эритроцитах у населения США от до до и после обогащения с использованием данных с поправкой на анализ из NHANES 1988-2010. Дж. Нутр. 142, 886–893. doi: 10.3945/jn.111.156919

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Пламптре, Л., Masih, S.P., Ly, A., Aufreiter, S., Sohn, K.J., Croxford, R., et al. (2015). Высокие концентрации фолиевой кислоты и неметаболизированной фолиевой кислоты в когорте беременных канадских женщин и пуповинной крови. утра. Дж. Клин. Нутр. 102, 848–857. doi: 10.3945/ajcn.115.110783

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Пуарье, Р., Шеваль, Х., Мэйлес, К., Шарне, П., Дэвис, С., и Ларош, С. (2007). Парадоксальная роль члена семейства факторов транскрипции Egr, Egr2/Krox20, в обучении и памяти. Фронт. Поведение Неврологи. 1:6. doi: 10.3389/нейро.08.006

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Кипшидзе, Н., Метревели, Н., Ломинадзе, Д., и Тяги, С. К. (2011). Фолиевая кислота улучшает индуцированную ацетилхолином вазоконстрикцию коронарных сосудов, выделенных от мышей с гипергомоцистеинемией: следствие коронарного вазоспазма. J. Cell Physiol. 226, 2712–2720. doi: 10.1002/jcp.22621

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Рагхаван, Р., Riley, A.W., Volk, H., Caruso, D., Hironaka, L., Sices, L., et al. (2018). Потребление поливитаминов матерью, уровни фолиевой кислоты и витамина B12 в плазме и риск расстройства аутистического спектра у потомства. Педиатр. Перинат. Эпидемиол. 32, 100–111. doi: 10.1111/ppe.12414

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Рябинин А.Е., Ван Ю.М. и Финн Д.А. (1999). Различные уровни иммунореактивности fos после многократного манипуляционного и инъекционного стресса у двух инбредных линий мышей. Фармакол. Биохим. Поведение 63, 143–151. doi: 10.1016/s0091-3057(98)00239-1

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Сандерс, Б.Дж., и Античевич, А. (2007). Разлучение с матерью усиливает активацию нейронов и сердечно-сосудистые реакции на острый стресс у крыс с пограничной гипертензией. Поведение. Мозг Res. 183, 25–30. doi: 10.1016/j.bbr.2007.05.020

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Шевиц, Л.Р. и Бергер-Суини, Дж. Э. (2012). Взаимодействия генов и окружающей среды и эпигенетические пути при аутизме: важность одноуглеродного метаболизма. ИЛАР Дж. 53, 322–340. doi: 10.1093/ilar.53.3-4.322

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Schmidt, R.J., Tancredi, D.J., Ozonoff, S., Hansen, R.L., Hartiala, J., Allayee, H., et al. (2012). Потребление фолиевой кислоты матерью в периконцепционный период и риск расстройств аутистического спектра и задержки развития в исследовании случай-контроль CHARGE (Риски детского аутизма, обусловленные генетикой и окружающей средой). утра. Дж. Клин. Нутр. 96, 80–89. doi: 10.3945/ajcn.110.004416

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Sie, K.K., Medline, A., Van Weel, J., Sohn, K.J., Choi, S.W., Croxford, R., et al. (2011). Влияние приема фолиевой кислоты матерью и после отъема на риск колоректального рака у потомства. Гут 60, 1687–1694. doi: 10.1136/gut.2011.238782

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ситтиг, Л.Дж., Герцинг, Л.Б., Се, Х., Батра, К.К., Шукла, П.К., и Редей, Э.Э. (2012). Избыток фолиевой кислоты в подростковом возрасте подавляет функцию щитовидной железы с постоянным дефицитом мотивации и пространственной памяти. Гены Поведение мозга. 11, 193–200. doi: 10.1111/j.1601-183X.2011.00749.x

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Стиллинг, Р. М., Райан, Ф. Дж., Хобан, А. Е., Шанахан, Ф., Кларк, Г., Клаессон, М. Дж., и соавт. (2015). Микробы и развитие нервной системы. Отсутствие микробиоты в раннем возрасте увеличивает связанные с активностью транскрипционные пути в миндалевидном теле. Поведение мозга. Иммун. 50, 209–220.

Академия Google

Сурен П., Рот К., Бреснахан М., Хауген М., Хорниг М., Хирц Д. и соавт. (2013). Связь между приемом матерями добавок фолиевой кислоты и риском развития расстройств аутистического спектра у детей. JAMA 309, 570–577. doi: 10.1001/jama.2012.155925

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Вильтар, О., Майресс, Ж., Дарнодери, М., Лувар, Х., Ванбезьен-Майо, К., Каталани, А., и соавт. (2006). Пренатальный стресс изменяет экспрессию белка fos в структурах мозга, связанных со стрессом, в гиппокампе и голубом пятне. Психонейроэндокринология 31, 769–780. doi: 10.1016/j.psyneuen.2006.02.007

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Wang, Y., Zhang, Y., Hu, W., Xie, S., Gong, C. X., Iqbal, K., et al. (2015). Быстрое изменение фосфорилирования белков во время вскрытия: значение в изучении фосфорилирования белков. науч. Респ. 5:15709.

Академия Google

Уитроу, М.Дж., Мур, В.М., Румбольд, А.Р., и Дэвис, М.Дж. (2009). Влияние дополнительной фолиевой кислоты во время беременности на детскую астму: проспективное когортное исследование. утра. Дж. Эпидемиол. 170, 1486–1493. doi: 10.1093/aje/kwp315

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Яйник, К.С., Дешпанде, С.С., Джексон, А.А., Рефсум, Х., Рао, С., Фишер, Д.Дж., и соавт.(2008). Концентрация витамина B12 и фолиевой кислоты во время беременности и резистентность к инсулину у потомства: исследование питания матери в Пуне. Диабетология 51, 29–38. doi: 10.1007/s00125-007-0793-y

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ян, Н.В., Панния, Э., Чаттерджи, Д., Кубант, Р., Хо, М., Хаммуд, Р., и соавт. (2018). Содержание фолиевой кислоты во время беременности изменяет развитие и функцию гипоталамических нейронов, регулирующих потребление пищи, у потомства крыс Wistar после отъема. Нутр. Неврологи. [Epub перед печатью].

Реферат PubMed | Академия Google

Yin, X., Jin, N., Shi, J., Zhang, Y., Wu, Y., Gong, C.X., et al. (2017). Сверхэкспрессия Dyrk1A приводит к увеличению экспрессии 3R-tau и когнитивному дефициту у мышей Ts65Dn с синдромом Дауна. науч. Респ. 7:619. doi: 10.1038/s41598-017-00682-y

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Чжан Дж., Чжан Л., Цзяо Х., Чжан К., Чжан Д., Лу Д. и др. (2006). c-Fos способствует приобретению и исчезновению стойких изменений, вызванных кокаином. J. Neurosci. 26, 13287–13296. doi: 10.1523/jneurosci.3795-06.2006

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.