Перстневидноклеточный рак: Перстневидноклеточный рак – диагностика, лечение, запись к врачу в международной клинике Медика24

Содержание

Перстневидноклеточный рак – диагностика, лечение, запись к врачу в международной клинике Медика24

Перстневидноклеточный рак — гистологический тип злокачественных опухолей. Он получил свое название из-за характерного внешнего вида раковых клеток под микроскопом: большую часть клетки занимают вакуоли (пузырьки), заполненные муцином (слизью). При этом клеточное ядро оттеснено к периферии.

Наш эксперт в этой сфере:

Мустафаева Милана Ханларовна

Врач-онколог, химиотерапевт

Наиболее распространен перстневидноклеточный рак желудка. Намного реже встречается перстневидноклеточный рак кишечника, молочной железы, поджелудочной железы, легкого, мочевого пузыря.

Перстневидно-клеточные карциномы — разновидность аденокарцином, злокачественных опухолей из железистых клеток. Они являются низкодифференцированными, то есть опухолевые клетки утрачивают черты нормальных, между ними исчезают плотные контакты, утрачиваются межклеточные взаимодействия. Такие злокачественные опухоли быстро прогрессируют, рано метастазируют, отличаются менее благоприятным прогнозом по сравнению с другими видами рака.

Почему развивается перстневидноклеточный рак?

Любая злокачественная опухоль развивается из-за генетических нарушений, которые возникают в клетке. В настоящее время ученым известны некоторые молекулярные механизмы, которые приводят к развитию перстневидноклеточного рака.

В клетках высокодифференцированной аденокарциномы активируется комплекс ErbB2/ErbB3 (рецепторы эпидермального фактора роста — молекулы, которые находятся на поверхности клетки и активируют ее размножение). Затем происходит активация фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K) — фермента, играющего важную роль в молекулярном сигнальном пути, который активирует размножение клеток и защищает их от апоптоза — запрограммированной клеточной смерти. Далее активируются ферменты p38 MAP-киназа и Rac1, в итоге нарушаются межклеточные взаимодействия.

В результате активации PI3K усиливается выработка муцинов — основного компонента секрета слизистых желез. Один из них, Muc4, активирует ErbB2. В норме эти два вещества разделены, но при перстневидноклеточном раке они взаимодействуют, замыкается порочный круг. Между клетками утрачиваются контакты, они быстро, бесконтрольно размножаются и производят много слизи.

Вероятность развития перстневидноклеточного рака повышают те же факторы риска, что и при всех гистологических типах опухолей в целом, развивающихся в том или ином органе. Например, в случае со злокачественными опухолями желудка это будут: инфекция Helicobacter pylori, большое количество копченых, маринованных, соленых мяса и рыбы в рационе, курение, лишний вес, отягощенный семейный анамнез, некоторые наследственные заболевания.

Получить заочную консультацию врача

Сообщение отправлено!

ожидайте звонка, мы свяжемся с вами в ближайшее время

Стадии

Принципы стадирования те же, что и при любых злокачественных опухолях в том или ином органе. Оценивают размеры и глубину прорастания первичной опухоли (T), наличие очагов в регионарных лимфатических узлах (N), отдаленных метастазов (M).

Стадии перстневидноклеточного рака желудка:

T0 Первичная опухоль не обнаруживается.
Tis «Рак на месте» — злокачественная опухоль в пределах самого поверхностного слоя слизистой оболочки.
T1 Опухоль прорастает в собственную или мышечную пластику слизистой оболочки, подслизистый слой.
T2 Опухоль проникает в мышечную оболочку стенки желудка.
T3 Злокачественная опухоль прорастает через всю толщу стенки желудка, но не прорастает в брюшину — тонкую оболочку из соединительной ткани, покрывающую орган снаружи.
T4 Злокачественная опухоль прорастает в брюшину и соседние структуры.
N0 Нет опухолевых очагов в близлежащих регионарных лимфоузлах.
N1 Опухолевые очаги в 1–2 регионарных лимфоузлах.
N2 Опухолевые очаги в 3–6 регионарных лимфоузлах.
N3 Опухолевые очаги в 7 и более регионарных лимфоузлах.
M0 Отсутствуют отдаленные метастазы.
M1 Перстневидноклеточный рак с метастазами.
  • Стадия 0: рак «на месте» (TisN0M0).
  • Стадия 1: Злокачественная опухоль прорастает только в слизистую оболочку и мышечный слой, либо не прорастает в мышечный слой, но есть очаги в 1–2 регионарных лимфоузлах (T1N0M0, или T2N0M0, или T1N1M0).
  • Стадия 2: опухоль прорастает в мышечный слой, и имеются очаги в регионарных лимфоузлах, либо опухоль прорастает через всю толщу стенки органа, и очаги в лимфатических узлах отсутствуют.
  • Стадия 3: опухоль может прорастать через всю толщу стенки органа, поражены регионарные лимфатические узлы.
  • Стадия 4: имеются отдаленные метастазы.

Методы лечения

Перстневидноклеточный рак желудка лечится так же, как и другие гистологические типы злокачественных опухолей этого органа. С данным типом рака сложно бороться: он отличается более агрессивным течением, неблагоприятным прогнозом, хуже отвечает на химиотерапию и лучевую терапию.

При I–III стадиях перстневидноклеточного рака желудка основным методом лечения является операция. Обычно выполняют один из двух видов хирургических вмешательств:

  • Субтотальная резекция — удаление большей части желудка в нижнем отделе.
  • Гастрэктомия — удаление всего желудка.

Кроме того, удаляют регионарные лимфатические узлы, проверяют, есть ли в них опухолевые очаги. Нередко хирургическое вмешательство дополняют курсом неоадъювантной (до операции) или адъювантной (после операции) химиотерапии. Это помогает облегчить удаление злокачественной опухоли и предотвратить рецидив. Если опухоль не была полностью удалена во время операции, или получен позитивный край резекции (при исследовании под микроскопом рядом с линией разреза обнаружены опухолевые клетки), или было удалено недостаточное количество лимфатических узлов, может быть назначена химиотерапия в сочетании с лучевой терапией.

При неоперабельной злокачественной опухоли на стадиях I–III, либо, если пациенту противопоказана операция, назначают химиотерапию, лучевую терапию, химиолучевую терапию.

При IV стадии перстневидноклеточного рака желудка, когда имеются отдаленные метастазы, болезнь неизлечима, но врачи могут назначить лечение, которое поможет уменьшить симптомы и замедлить прогрессирование заболевания:

  • При непроходимости желудка проводят паллиативные операции: шунтирование, субтотальную резекцию, стентирование.
  • Химиотерапия и лучевая терапия обычно применяются в сочетании. При раке желудка используют комбинации химиопрепаратов с разными механизмами действия, но в настоящее время неизвестно, какие комбинации работают лучше всего.
  • Таргетную терапию проводят, если рак желудка является HER2-положительным. Применяют таргетный препарат Трастузумаб (Герцептин). В некоторых случаях показан таргетный препарат Рамуцирумаб (Цирамза).
  • У некоторых пациентов проводят иммунотерапию препаратом Пембролизумаб (Кейтруда).

Позаботьтесь о себе, запишитесь на консультацию сейчас

Сообщение отправлено!

ожидайте звонка, мы свяжемся с вами в ближайшее время

Прогноз при перстневидноклеточном раке

В целом перстневидноклеточный рак несколько ухудшает прогноз для пациента. Он ведет себя агрессивнее и сложнее поддается лечению по сравнению с другими гистологическими типами опухолей. Очень сильно прогноз зависит от того, на какой стадии диагностировано заболевание. Так, при локальном раке желудка (только первичная опухоль без очагов в лимфоузлах и отдаленных метастазов) пятилетняя выживаемость составляет 69%, а при метастатическом — всего 5%. Играют роль и другие факторы.

Благодаря возможностям современной онкологии, мы можем помочь пациенту при любой стадии перстневидноклеточного рака. Даже если болезнь неизлечима, зачастую можно затормозить ее прогрессирование, избавить пациента от мучительных симптомов, продлить его жизнь. В Международной клинике Медика24 для этого применяются наиболее современные препараты.

Материал подготовлен заместителем главного врача по лечебной работе Международной клинике Медика24, кандидатом медицинских наук Сергеевым Петром Сергеевичем.

Источники:

  1. Сальникова М. М., Геворкян Ю. А., Кузнецова М. С., Малейко М. Л., Гречкин Ф. Н., Ильченко С. А. Современные подходы к лечению перстневидноклеточного рака желудка // Сибирский онкологический журнал. 2010. №Приложение1.
  2. Непомнящая Е. М., Кириченко Ю. Г., Гаврилова М. А. Особенности морфологической картины перстневидноклеточного рака желудка // Сибирский онкологический журнал. 2009. №S2.
  3. Неред С. Н., Клименков А. А., Перевощиков А. Г. Клинико-морфологические особенности перстневидноклеточного рака желудка // Вестн. РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН. 2004. №3.
Консультация специалиста
Прием врача-онколога первичный 3700
Прием врача-онколога К.М.Н. первичный 5300
Консультация врача онколога-химиотерапевта, первичная 3200
Консультация врача онколога-химиотерапевта, к.м.н., первичная 5300

Лечение перстневидноклеточного рака печени в Москве

Перстневидный рак — разновидность аденокарцином. Он получил свое название из-за формы клеток, которые его образуют — ядро оттесняется в сторону, а основной объем занимает слизь (муцин). Эти опухоли относятся к низкодифференцированным, характеризуются агрессивным ростом, быстро метастазируют.

Госпитализация онкологических больных. Ежедневно. Круглосуточно

Нам доверяют 9500 пациентов ежегодно.

Перстневидный рак печени встречается редко — данная форма чаще всего поражает желудок. Также образования этой этиологии выявляют в кишечнике, поджелудочной железе, легких, мочевом пузыре, груди. К факторам риска относятся гепатиты, цирроз, курение и алкоголизм, контакты с токсичными веществами, генетическая предрасположенность.

В начале развития заболевание часто принимают за менее опасную болезнь, упуская время. Чтобы своевременно установить диагноз и начать лечение, при болях в правом подреберье, желтухе, тошноте необходимо как можно скорее обратиться к врачу. Для диагностики используют анализы мочи и крови (общий, биохимический, на гормоны), УЗИ, КТ, МРТ, ПЭТ.

Наш эксперт в этой сфере:

Рудакова Мария Николаевна

Заместитель главного врача, онколог-хирург, д.м.н

Доктор медицинских наук
Опыт работы: Более 30 лет

Отправьте документы на почту [email protected] Возможность проведения лечения рассмотрит главный врач клиники.

Лечение онкологии печени часто осложняется тем, что ее сопровождают гепатит или цирроз, а опухоль негативно влияет на функционирование даже здоровых участков. С учетом специфики новообразования и состояния пациента, определяется лечебная тактика. Для данной группы новообразований используют радиочастотную абляцию, таргетную и локальную химиотерапию, резекцию, при наличии возможности — пересадку печени, иммунную терапию. Фактор времени, учитывая агрессивность перстневидного рака, является одним из наиболее важным.

В клинике НАКФФ проводят диагностику и лечение онкозаболеваний, реабилитацию онкобольных, оказывают паллиативную поддержку. Записаться на консультацию можно заполнив форму на сайте либо по тел. +7 (495) 259-44-44.

Позвоните или оставьте заявку

Клинико-морфологические особенности перстневидноклеточного рака желудка Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

С. Н. Неред, А. А. Клименков, А. Г. Перевощиков

КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ПЕРСТНЕВИДНОКЛЕТОЧНОГО РАКА ЖЕЛУДКА

ГУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН, Москва

Клинико-морфологические особенности перстневидноклеточного рака изучены у 372 из 2308 больных раком желудка, оперированных в объеме гастрэктомии или резекции желудка. Перстневидноклеточный рак желудка преобладает у женщин и лиц молодого возраста. Для него характерны высокий процент раннего рака, низкая частота метастазов в лимфатических узлах при опухолях Т1—2, высокая частота метастазирования непосредственно в перигастральную клетчатку, по брюшине и в яичники, низкая частота метастазов в печень. При опухолях Т1—2 выживаемость после хирургического лечения перстневидноклеточного рака лучше, чем при других морфологических формах, и резко ухудшается, если опухоль прорастает серозную оболочку желудка. Лимфодиссекция на уровне D2 не приводит к улучшению отдаленных результатов хирургического лечения перстневидноклеточного рака, что обусловлено тенденцией к преимущественно имплантационному пути распространения этой морфологической формы опухоли.

Ключевые слова: желудок, перстневидноклеточный рак, хирургия, лимфодиссекция.

Перстневидноклеточный рак желудка, являясь одной из разновидностей слизистого рака, характеризуется преимущественно внутриклеточным слизеобразованием. Скопляющаяся в отдельных клетках слизь оттесняет ядро к периферии клетки, сообщая ей характерную перстневидную форму.

В соответствии с последней Международной гистологической классификацией опухолей пищевода и желудка ВОЗ [2] в перстневидноклеточной карциноме преобладающий компонент (более 50% опухоли) представлен изолированными или расположенными мелкими группами опухолевыми клетками, содержащими внутриклеточную слизь. Хотя перстневидные клетки не формируют тубулярных структур, они функционируют как железистые, и в опухоли часто присутствует смешанный железистый компонент, поэтому перстневидноклеточный рак классифицируют как аденокарциному. По классификации Лаурена перстневидноклеточный рак относится к диффузному типу рака желудка. По данным различных авторов, перстневидноклеточный рак составляет 10—20% всех форм рака желудка [1; 4; 5].

Углубленное изучение перстневидноклеточного рака представляет интерес по следующим причинам: 1) благодаря четким морфологическим критериям он легко может быть выделен в отдельную группу для научного исследования и практического использования; 2) в литературе имеются значительные противоречия в оценке злокачественности этой морфологической формы и отдаленных результатов ее

© Неред С. Н., Клименков А. А., Перевощиков А. Г, 2004 УДК 616.33.-006.6-089

лечения. В нашей стране перстневидноклеточный рак традиционно относят к прогностически неблагоприятной форме с плохими отдаленными результатами. В публикациях японских авторов отдаленные результаты перстневидноклеточного рака практически не уступают таковым при аденокарциноме [6; 7]; 3) в самом морфологическом строении опухоли также имеются противоречия: выраженное нарушение тканевой структуры сочетается с выраженным слизеобразованием, свидетельствующим, в определенной степени, о сохранении дифференцировки на клеточном уровне.

Материалы и методы

Для изучения клинико-морфологических особенностей перстневидноклеточного рака проведен анализ 2308 больных раком желудка, которым в отделении абдоминальной онкологии РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН в период 1980— 2002 гг. выполнена радикальная или паллиативная гаст-рэктомия или резекция желудка. Отдаленные результаты хирургического лечения прослежены у 1674 оперированных, в том числе у 283 больных перстневидноклеточным раком, у 1207 — аденокарциномой, у 184 — недифференцированным раком желудка. Выживаемость после хирургического лечения в зависимости от объема лимфодиссекции изучена у 91 больного перстневидноклеточным раком и у 470 больных другими морфологическими формами рака желудка, оперированных в 1994—2002 гг.

Гистологическую структуру опухоли устанавливали в соответствии с Международной гистологической классификацией опухолей пищевода и желудка ВОЗ [2].

Статистический анализ данных выполнен с помощью программного пакета Statistica for Windows (StatSoft Inc., Версия 5.0). Сравнение полученных значений осуществляли с использованием критерия х2 Пирсона. Кривые выживаемости строили по методу Kaplan—Meyer, достоверность различий показателей выживаемости оценивали по критериям Gehan—Wilcoxon и log-rank.

Результаты и обсуждение

Перстневидноклеточный рак выявлен у 372 (16,1%) из 2308 больных раком желудка. В зарубежной литературе появляются сообщения об увеличении в последние годы доли малодифференцированных форм, в том числе перстневидноклеточного рака, среди всех форм рака желудка, этим объясняется отсутствие улучшения отдаленных результатов, несмотря на совершенствование методов лечения [8]. В нашем исследовании такой тенденции не выявлено. Доля перстневидноклеточного рака среди всех форм рака желудка существенно не менялась на протяжении последних 20 лет и колебалась в пределах 14,7—22,0%.

Анализ распределения больных по полу и возрасту показал, что при перстневидноклеточном и недифференцированном раке преобладают женщины (54,6 и 54,7%), а при аденокарциноме, независимо от степени дифференцировки, — мужчины (58,5%). Соотношение мужчин и женщин, страдающих перстневидноклеточным и недифференцированным раком, составляет 0,8:1,0, среди больных с аденокарциномой — 1,4:1,0 (p=0,0000). Средний возраст больных перстневидноклеточным и недифференцированным раком достоверно меньше, чем при аденокарциноме (53,0 и 52,9 года против 58,8; р=0,0017, р=0,011).

Показатель резектабельности при перстневидноклеточном раке оказался достоверно меньше, чем при аденокарциноме (73,1% против 82,3%, р=0,0000).

Среди всех оперированных в объеме радикальной или паллиативной гастрэктомии или резекции желудка ранний рак обнаружен у 288 больных, распространенный рак — у 2020. Ранние формы наблюдались несколько чаще у больных перстневидноклеточным раком (17,2%), чем у больных аденокарциномой (12,3%, p<0,03) или недифференцированным раком (6,1%, p<0,0004). При распространенном перстневидноклеточном раке, так же как при недифференцированном раке, диффузный тип роста (тип В4 по Borrmann) наблюдался достоверно чаще, чем при аденокарциноме (32,8 и 34,7% против 10,4%, p<0,0000), в том числе низкодифференцированной (15,8%, p<0,000). Полиповидный тип роста (В1 по Borrmann) не встретился ни в одном случае перстневидноклеточного рака.

Значительно реже, чем другие гистологические формы, перстневидноклеточный рак локализовался в проксимальном отделе желудка (5,4% против 16,1% при аденокарциноме, p<0,000; 10,5% при недифференцированном раке, p<0,04). Соответственно, проксимальная резекция желудка составляет лишь 1,3% всех операций по поводу перстневидноклеточного рака. Тотальное поражение желудка при перстневидноклеточном раке наблюдалось в достаточно большом проценте случаев — 15,3%, что достоверно меньше, чем при недифференцированном раке (26,6%, p<0,002), но больше, чем при аденокарциноме (9,2%, p<0,002).

Перстневидноклеточный рак, ограниченный мышечной оболочкой желудка, реже метастазировал в лимфатические узлы, чем опухоли других гистологических форм (11,6% против 19,5% при недифференцированном раке и 17,4% при аденокарциноме). Эти данные согласуются с результатами исследований ряда авторов [1; 3; 4; 6], показавших, что ранний перстневидноклеточный рак реже дает метастазы в лимфатические узлы, чем другие формы. В случае прорастания серозной оболочки желудка (Т3—4) частота метастатического поражения лимфатических узлов была практически одинакова при различных гистологических формах.

Имеется и другая особенность метастазирования перстневидноклеточного рака: он чаще, чем другие формы, метастази-рует непосредственно в перигастральную клетчатку и клетчатку сальников (20% против 14,7% при недифференцированном раке и 9,9% при аденокарциноме, р<0,03). При этом нередко метастазы в расположенных рядом лимфатических узлах отсутствуют (рис. 1). Этот тип метастазирования не учитывается ни в одной классификации стадий рака желудка, хотя выживаемость при наличии комплексов раковых клеток в клетчатке сальников и метастазов в лимфатических узлах хуже, чем в случаях поражения только лимфатических узлов (3- и 5-летняя выживаемость 12,3 и 12,3% против 38,6 и 26,1% соответственно, р<0,02).

Не менее важной особенностью перстневидноклеточного рака является высокая частота имплантационного метастази-рования. Изучение характера отдаленного метастазирования при паллиативных операциях и у больных с прогрессированием заболевания после радикальных операций показало, что разные морфологические формы рака желудка наряду с общей направленностью широкого лимфорегионарного распространения имеют различные тенденции отдаленного метастазиро-вания (рис. 2). При перстневидноклеточном и недифференцированном раке метастазы по брюшине (65,0 и 60,3% соответственно) отмечены достоверно чаще, чем при низко-

Рисунок 1. Метастазы перстневидноклеточного рака желудка в перигастральную клетчатку.

А. Перстневидные раковые клетки. Б. Лимфатический узел без метастазов, окраска гематоксилином и эозином.

Имплантационные метастазы

Перстневидно- в печени

клеточный рак 65 о

(n=137) D°’°

Недифферен-

Метастазы

,6

11,1

цированный 60,3

рак(n=63)

Аденокарцинома зз,4 p<0,003 29,4 p<0,001

(n=308)

Аденокарцинома

низко дифферен- 47 0 18 6

цированная ’ ’

Аденокарцинома

высоко- и умеренно- 17,3 47,9

дифференцированная

0 10 20 30 40 50 60 70 0 10 20 30 40 50 60 70

Рисунок 2. Характер отдаленного метастазирования различных морфологических форм рака желудка.

дифференцированной аденокарциноме (47,0%, р=0,003) и высоко- и умереннодифференцированной аденокарциноме (17,3%, р=0,0000). Напротив, при аденокарциноме, особенно высоко- и умереннодифференцированной, имеется высокий риск метастазов в печени (47,9%), в то время как при перстневидноклеточном раке метастазы в печени наблюдались лишь в 9,6% случаев (р<0,001).

Эти данные позволяют осуществлять дифференцированный подход в диагностике распространенности опухолевого процесса у больных раком желудка. Алгоритм обследования больных перстневидноклеточным раком для исключения отдаленных метастазов должен включать обязательную лапароскопию с цитологическим исследованием смывов из брюшной полости, УЗИ малого таза и осмотр гинеколога, а больных аденокарциномой желудка — в первую очередь исследование печени с помощью УЗИ или КТ

Проведенное нами изучение факторов риска метастазов рака желудка в яичниках позволило выявить следующие факторы: возраст больных до 40 лет, значительная исходная распространенность опухоли, наличие перстневидноклеточного рака или присутствие большого количества перстневидных клеток в опухолях, имеющих строение низкодифференцированной аденокарциномы или недифференцированного рака. У всех женщин, оперированных по поводу перстневидноклеточного рака, риск развития метастазов в яичниках достигает 13,6%, а в группе женщин, у которых удалось установить характер прогрессирования болезни, он составляет 35,1%. Высокая частота метастатического поражения яичников при перстневидноклеточном раке является основанием для тщательного гинекологического и ультразвукового исследования яичников в процессе предоперационного обследования и послеоперационного наблюдения у больных с этой формой рака желудка. Наряду с детальной ревизией яичников во время хирургического вмешательства представляется оправданным интраоперационная биопсия яичников у больных перстневидноклеточным раком желудка, особенно в распространенных стадиях, и у лиц молодого возраста, что в перспективе может послужить основанием для решения вопроса о профилактической овариэктомии у этой категории больных. Высокая частота метастазов в яичниках при

перстневидноклеточном раке, преобладание темпов роста метастатической опухоли по сравнению с первичной, преобладание перстневидноклеточного рака у женщин, молодой (репродуктивный) возраст пациенток указывают на возможную гормональную зависимость этой морфологической формы рака желудка.

В общей группе (1674 больных) отдаленные результаты после хирургического лечения перстневидноклеточного рака существенно не отличались от таковых при аденокарциноме и были достоверно лучше, чем при недифференцированном раке (рис. 3, А). Медиана выживаемости, показатели 3-, 5-летней выживаемости составили 34,7 мес, 53,7 и 45,3% при перстневидноклеточном раке; 31,5 мес, 51,7 и 45,3% (p>0,6) при аденокарциноме; 18,0 мес, 38,6 и 31,1% (p<0,0001, критерий log-rank: p<0,0003) при недифференцированном раке. Соотношение стадий болезни в сравниваемых группах существенно не различалось. Важно отметить выраженное различие в выживаемости у больных с опухолями (перстневидноклеточным и недифференцированным раком), относящимися к одному гистологическому типу (диффузный тип) по классификации Лаурена.

Как было показано выше, перстневидноклеточный рак отличается высокой частотой имплантационного метастазирова-ния, поэтому в первую очередь нас интересовали отдаленные результаты с учетом глубины инвазии опухоли, т. к. факт прорастания серозной оболочки желудка имеет решающее значение для реализации имплантационного метастазирования.

При опухоли Т1—2 (рис. 3, Б) выживаемость оказалась достоверно лучше при перстневидноклеточном раке, чем при аденокарциноме (p<0,05, log-rank test: p=0,055) и недифференцированном раке (p<0,007, критерий log-rank: p=0,012). Медиана выживаемости, показатели 3- и 5-летней выживаемости составили 72,1 мес, 87,9 и 82,4% против 61,4 мес, 80,6 и 73,4%, 55,3 мес, 73,7 и 55,3% соответственно. Дальнейший анализ результатов с учетом степени дифференцировки аденокарциномы показал, что в группе больных с опухолью Т1—2 нет достоверных различий в выживаемости при перстневидноклеточном раке и высоко- и умереннодифференцированной аденокарциноме (р>0,3). Медиана выживаемости, показатели 3- и 5-летней выживаемости составили 72,1 мес, 87,9 и 82,4%; 58,1 мес, 84,3 и 77,1% соответственно. У больных с низкодифференцированной аденокарциномой отдаленные результаты были достоверно хуже, чем при перстневидноклеточном раке (58,8 мес, 76,4 и 71,2% против 72,1 мес, 87,9 и 82,4%, p<0,02, критерий log-rank: p<0,05).

При опухоли, прорастающей серозную оболочку (рис. 3, В), различие в выживаемости между перстневидноклеточным раком и аденокарциномой исчезает (p>0,8). Медиана выживаемости, показатели 3- и 5-летней выживаемости составили 22,0 мес, 41,3 и 28,2%; 22,7 мес, 42,3 и 34,4% соответственно. Выживаемость при недифференцированном раке остается хуже, чем при перстневидноклеточном раке (14,8 мес, 35,5 и 25,7% против 22,0 мес, 41,3 и 28,2%), однако достоверность различий уменьшается (p<0,03, log-rank test: p=0,1). Таким образом, при опухоли Т3—4 выживаемость больных перстневидноклеточным раком резко ухудшается и становится сопоставима с выживаемостью при низкодифференцированной аденокарциноме (18,5 мес, 35,6 и 31,4%, p<0,3).

Выживаемость Выживаем°сть Выживаемость

Время, мес

Время, мес

В 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200

Время, мес

Рисунок 3. Выживаемость больных раком желудка после хирургического лечения.

А. Общая группа. Б. При опухоли Т1-2. В. При опухоли Т3-4.

1 — перстневидноклеточный рак; 2 — аденокарцинома; 3 — недифференцированный рак. Здесь и на рис. 4, 5 по оси абсцисс — время после операции, мес; по оси ординат — кумулятивная пропорциональная выживаемость по Kaplan-Meyer; n – число больных.

Анализ отдаленных результатов в зависимости от распространенности опухоли подтверждает достаточно высокие показатели выживаемости у больных перстневидноклеточным раком в начальных стадиях болезни (рис. 4).

Медиана выживаемости, 3- и 5-летняя выживаемость у больных перстневидноклеточным раком при стадиях Ia и Ib составляют 73,6 мес, 94,9 и 91,6%; 69,3 мес, 93,6 и 77,7%. Выживаемость при II стадии несколько хуже (42,5 мес, 69,2 и 53,8%, p<0,003, критерий log-rank: p<0,004), однако более половины больных переживают 5-летний срок. Начиная со стадии IIIa отдаленные результаты значительно ухудшаются, причем при стадиях IIIa и IIIb они существенно не различаются (22,1 мес, 35,4 и 21,7%; 16,8 мес, 34,4 и 17,3%, p<0,2). При IV стадии лишь единичные больные переживают 3- и 5-летний срок после операции.

Хорошей выживаемостью при начальных стадиях перстневидноклеточного рака и плохой при распространенных объясняются существующие разногласия в оценке злокачественности этой формы опухоли. В Японии, где более половины вновь зарегистрированных случаев относятся к раннему раку, показатели выживаемости после хирургического лечения перстневидноклеточного рака практически не уступают таковым при аденокарциноме. В России и в Европе большинство больных выявляются в распространенных стадиях, отсюда и отношение к перстневидноклеточному раку как к крайне неблагоприятному. Именно при перстневидноклеточном раке в случае прогресса в ранней диагностике рака желудка можно ожидать качественного скачка в улучшении отдаленных результатов хирургического лечения.

Наше исследование не выявило эффективных методов комбинированного лечения перстневидноклеточного рака желудка. Использование предоперационной лучевой терапии (СОД 22—30 Гр, РОД 4—5 Гр) у 34 больных и дополнительной системной химиотерапии (5-FU или ЕАР) у 28 больных не привело к достоверному улучшению отдаленных результатов лечения этой морфологической формы рака желудка.

1,0

0,9

0,8

0,7

g 0,6

І 0,5

m

I 0,4

m 0,3 0,2 0,1 0,0

Л p<0,00000

! I ■

i”l——

Ia (n=43)

Ib (n=36)

II (n=63)

IIIa (n=65)

IV (n=36) IIIb (n=40)

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200

Время, мес

Рисунок 4. Выживаемость больных перстневидноклеточным раком желудка после хирургического лечения в зависимости от стадии болезни.

Высокий риск имплантационного метастазирования при перстневидноклеточном раке явился поводом для оценки эффективности D2-лимфодиссекции в этой группе больных, поскольку эффект от удаления регионарных лимфатических узлов может нивелироваться быстрым развитием канцерома-тоза брюшины. Наше исследование показало, что D2-лим-фодиссекция не улучшает показатели выживаемости у больных перстневидноклеточным раком (рис. 5, А), несмотря на явное преобладание поздних стадий в группе с Dl-лимфо-диссекцией. Медиана выживаемости, 3- и 5-летняя выживаемость после D2- и Dl-лимфодиссекций составили 16,4 мес,

44.1 и 44,1%; 25,6 мес, 44,8 и 40,1%, соответственно (p<0,5, критерий log-rank: p<0,8).

Аналогичная картина наблюдается при недифференцированном раке желудка (рис. 5, Б). Кривые выживаемости после D1- и D2-лимфодиссекций практически повторяют друг друга. Медиана выживаемости, 3- и 5-летняя выживаемость составили после D1-лимфодиссекции 13,9 мес, 34,8 и 20,1%, после D2-лимфодиссекции — 15,6 мес, 35,9 и 23,9% (p=1).

В то же время отмечена высокая эффективность расширенных лимфодиссекций при аденокарциноме желудка, отличающейся относительно низкой частотой метастатического поражения брюшины (рис. 5, В). После D2-лим-фодиссекции медиана выживаемости, 3- и 5-летняя выживаемость составили 21,6 мес, 65,9 и 58,8% против 24,3 мес,

52.2 и 42,9% после D1-лимфодиссекции (p<0,03, критерий log-rank: p<0,02), причем улучшение результатов прослеживается при различной степени дифференцировки аденокарциномы и при анализе выживаемости с учетом стадии болезни. Важно отметить, что улучшение отдаленных результатов после расширенной лимфодиссекции наблюдается при аденокарциноме даже в случаях поражения опухолью серозной оболочки желудка (медиана выживаемости, 3- и 5-летняя выживаемость составили 15,4 мес, 49,8 и 42,5% против 18,6 мес, 39,3 и 23,8% после D1-лимфодис-секции, p<0,09, log-rank test: p<0,04).

Выводы

1. Клинико-морфологическими особенностями перстневидноклеточного рака являются преобладание этой формы рака у женщин и лиц молодого возраста, более высокий процент раннего рака, чем при других гистологических формах (17,2 и 11,6% соответственно). При перстневидноклеточном раке отсутствует полиповидный тип (В1 по Borrmann) и наблюдается высокий процент (32,8%) диффузного типа (В4) роста опухоли.

2. Для перстневидноклеточного рака желудка характерны меньшая частота метастазирования в лимфатических узлах, чем при других морфологических формах, если опухоль не прорастает серозную оболочку желудка (11,6 против 19,5% при недифференцированном раке и 17,4% при аденокарциноме).

3. Важной особенностью перстневидноклеточного рака желудка являются высокий процент метастазирования непосредственно в перигастральную клетчатку и клетчатку сальников (20%), высокий процент метастазирования по брюшине (65,0%) и в яичники (13,6%), низкий процент метастазирования в печень (9,6%).

Время, мес

В

Время, мес

Рисунок 5. Выживаемость после операций с D2-лимфодиссекцией при различных морфологических формах рака желудка.

А. Перстневидноклеточный рак. Б. Недифференцированный рак. В. Аденокарцинома.

Б

4. При перстневидноклеточном раке, ограниченном мышечной оболочкой желудка, выживаемость после хирургического лечения лучше, чем при других морфологических формах. Показатели 3- и 5-летней выживаемости составляют 87,9 и 82,4% против 80,6 и 73,4% при аденокарциноме и 73,7 и 55,3% при недифференцированном раке. Если опухоль прорастает серозную оболочку желудка, выживаемость при перстневидноклеточном раке резко ухудшается и различие в выживаемости с другими формами практически исчезает.

5. При перстневидноклеточном раке, в отличие от аденокарциномы желудка, D2-лимфодиссекция не приводит к улучшению отдаленных результатов хирургического лечения, что обусловлено тенденцией к преимущественно им-плантационному пути распространения этой морфологической формы опухоли.

ЛИТЕРАТУРА

1. Белоус Т. А. Клиническая морфология начального рака желудка: Дис… д-ра мед. наук. — М., 1998. — 301 с.

2. Watanabe H., Jass J. R., Sobin L. H. et al. Histological Typing of

Oesophageal and Gastric Tumours (International histological classification of tumours). — 2nd ed. — New York, 1990. — 565 p.

3. Hyung W. J., No S. H., Shin D. W. et al. The biologic behavior of gastric signet ring cell carcinoma // 3th International gastric cancer congress, Seoul, Apr. 27—30, 1999. — P. 91.

4. Kim J. P., Kim S. C., Yang H. K. Prognostic significance of signet ring cell carcinoma of the stomach // Surg. Oncol. — 1994. — Vol. 3, N 4. — P. 221—227.

5. Kunisaki C., Shimada H., Takahashi M. et al. Therapeutic strategy for gastric cancer with signet ring cell carcinoma // 5th International gastric cancer congress, Rome, May 4—7, 2003. — P. 74.

6. Maehara Y., Sakaguchi Y., Moriguchi S. et al. Signet ring cell carcinoma of the stomach // Cancer. — 1992. — Vol. 69, N 7. — P. 1645—1650.

7. Maruyama K., OkabayashiK., Kinoshita T. Progress in Gastric Cancer Surgery in Japan and Its Limits of Radicality // World J. Surg. — 1987.— Vol. 11, N4. — P. 418—425.

8. Meyer H. J., Jahne J., Wilke J. et al. Treatment of localized gastric cancer: surgical therapy (meeting abstract) // Rev. Oncol. — 1993. — Vol. 3, N1. — P. 5—6.

Поступила 01.09.2004

S. N. Nered, A. A. Klimenkov, A. G. Perevostchikov

CLINICOMORPHOLOGICAL FEATURES OF SIGNET-RING CELL CARCINOMA OF THE STOMACH

N. N. Blokhin RCRC RAMS, Moscow

Clinicomorphological features of signet-ring cell carcinoma of the stomach were studied in 372 of 2308 patients with gastric cancer undergoing gastrectomy or resection of the stomach. Signet-ring cell carcinoma of the stomach was more common in women and younger patients. Its characteristic features were high portion of early disease, low rate of lymph node metastasis of T1-2 tumors, high rate of metastasis directly to perigastrium, peritoneum and ovaries, low rate of liver metastasis. Survival in T1-2 signet-ring cell carcinoma after surgery was higher than in other morphological types and decreased dramatically if the tumor grew through gastric serosa. D2-lymph node dissection failed to improve follow-up outcome of surgical treatment for signet-ring cell carcinoma due to a trend to mainly implantational type of spreading demonstrated by this morphological form.

Key words: stomach, signet-ring cell carcinoma, surgery, lymph node dissection.

Московские врачи спасли пациента от агрессивного рака желудка

Хирурги Городской клинической онкологической больницы №1 Департамента здравоохранения Москвы спасли 78-летнего пациента, страдающего агрессивным перстневидноклеточным раком желудка.

Пожилой пациент поступил на операцию в плановом порядке. Проведя все необходимые исследования, врачи решили применить лапароскопический метод – удалить опухоль через небольшой разрез, несмотря на ее сложную локализацию в центральной части желудка. Операция длилась 5 часов, а объем кровопотери составил всего 100 мл, благодаря применению ультразвукового гармонического скальпеля. В ходе вмешательства врачи удалили семисантиметровую опухоль, лимфатические узлы, а также удалось провести пластическое замещение желудка собственными тканями пациента.

– В последние годы все более широкое распространение получают миниинвазивные, малотравматичные методики выполнения операций на желудке. Уже доказано в ходе крупных рандомизированных исследований, что при раннем раке желудка такие операции являются столь же эффективными, как и традиционные вмешательства с большим разрезом на животе. А количество осложнений, прежде всего инфекционных, при таких операциях значительно ниже. И безусловно, восстановление пациентов после таких операций значительно легче, – Владимир Лядов, заведующий операционным блоком городской клинической онкологической больницы №1.

Уже вечером в день операции мужчина мог самостоятельно пить, а на следующий день – принимать пищу. Полное восстановление после вмешательства заняло всего 9 дней. В настоящее время пациент проходит послеоперационную химиотерапию, вернулся к своей обычной жизни, но уже с возможностью есть и пить без всяких проблем.

Залог успешного проведения комплексных миниинвазивных операций – постоянное обучение в экспертных центрах. Именно академический обмен опытом и слаженная командная работа позволяют специалистам Городской клинической онкологической больницы №1 успешно проводить операции даже в самых сложных клинических случаях.

Наследственный диффузный рак желудка – Новости

Синдром наследственного диффузного рака желудка.

Рак желудка (РЖ) является 5-й по частоте выявления и 3-й в структуре смертности злокачественной опухолью в мире. Как причина смерти это заболевание занимает 3-е место среди онкологических процессов (723 000 смертей ежегодно в мировой статистике).

В Российской Федерации в 2018 году выявлено 34157 новых случаев РЖ, из них на I стадии – всего 12,4%. В течение первого года после установления диагноза умерло 47,4% пациентов.

10 % всех случаев РЖ ассоциированы с синдромами врождённой предрасположенности к раку:

  1. Синдром Li-Fraumeni
  2. Синдром Lynch
  3. Синдром Peutz-Jegherz
  4. Наследственный рак яичников и молочной железы
  5. MUTYH-ассоциированный аденоматозный полипоз (MAP)
  6. Семейный аденоматозный полипоз
  7. Синдром ювенильного полипоза
  8. Синдром PTEN гамартомы
  9. Синдром наследственного диффузного рака желудка

Наследственный диффузный рак желудка (НДРЖ) – наиболее частый вариант наследственного РЖ (1-3%). Гистологически он представлен чаще всего перстневидноклеточнй формой или низкодифференцированной аденокарциномой. Такой рак в распространённой форме характеризуется плохим прогнозом. Если же НДРЖ выявлен на I стадии, внутри слизистой оболочки, прогноз для жизни лучше.

Хромосома 16q22.1 – локализация гена-онкосупрессора CDh2, который кодирует гликопротеин E-cadherin. Это молекула, состоящая из 3 доменов: цитоплазматического, трансмембранного и экстрацеллюлярного. Последнему придаётся значение в развитии НДРЖ. При мутации CDh2 теряется возможность формировать кадгерин-кадгериновые межклеточные связи, за которые отвечает экстрацеллюлярный домен E-cadherin. В 1998 году в 3 семьях Маори из Новой Зеландии коллективом учёных под руководством Perry Guilford была продемонстрирована высокая частота мутаций CDh2 и доказана ёё связь с высокой частотой диффузного рака желудка во многих поколениях.

В дальнейшем было установлено, что гетерозиготная герминативная мутация CDh2 увеличивает риск человека заболеть в течение жизни НДРЖ и дольковым раком молочной железы (ДРМЖ). Пенетрантность мутации гена CDh2 варьирует от 67% у мужчин до 83% у женщин.

НДРЖ – относительно редкое заболевание. Клинические рекомендации для диагностики и лечения этого синдрома могут быть разработаны на основе публикаций отдельных или серий клинических случаев, обсервационных исследований и опыта экспертов, а не рандомизированных исследований.

В 1999 году был создан International Gastric Cancer Linkage Consortium (IGCLC) – Международный консорциум по раку желудка. Организация объединила генетиков, гастроэнтерологов, хирургов, онкологов, патологов, молекулярных биологов, диетологов и представителей пациентов из 9 стран.  В 2010 году они разработали критерии НДРЖ, дали рекомендации по диагностике и медико-генетическому консультированию. На сегодняшний день актуальны для клинического применения критерии НДРЖ, опубликованные в журнале The Lancet Oncology 1 августа 2020 года:

Семейные критерии:

  1. 2 или более случаев рака желудка вне зависимости от возраста, причем как минимум у 1 родственника это должен быть диффузный рак
  2. Более одного случая диффузного рака желудка в любом возрасте и более одного случая долькового рака молочной железы в возрасте до 70 лет у различных членов семьи
  3. 2 или более случаев долькового рака молочной железы у членов семьи в возрасте до 50 лет.

Индивидуальные критерии:

  1. Диффузный рак желудка в возрасте до 50 лет
  2. Диффузный рак желудка в любом возрасте у представителя национальности Маори
  3. Диффузный рак желудка в любом возрасте у пациентов с персональной или семейной (родственники 1-й линии) историей заячьей губы или волчьей пасти
  4. Диффузный рак желудка и дольковый рак молочной железы, диагностированные у 1 пациентки в возрасте до 70 лет.
  5. Двусторонний дольковый рак молочной железы в возрасте до 70 лет
  6. Перстневидноклеточный рак желудка in situ или распространение отдельных перстневидных клеток у пациентов в возрасте до 50 лет.

Соответствие пациента одному или нескольким критериям является показанием к проведению тестирования на мутации CDh2. Если ни один из вариантов мутации CDh2 не выявлен, IGCLC-2020 рекомендует рассмотреть возможность тестирования пациента на мутацию CTNNA1.

Пациентов, соответствующих критериям IGCLC-2020, должен консультировать медицинский генетик или онколог. В его задачи входит:

– собрать анамнез заболеваний 3 поколений семьи пациента

– выявить возможную историю заячьей губы или волчьей пасти у членов этой семьи

– обсудить с пациентом риск развития НДРЖ или ДРМЖ

– установить показания к анализу CDh2/CTNNA1 и интерпретировать результат

Риск заболеть НДРЖ у людей с мутацией CDh2 к 80 годам составляет 70% для мужчин и 56% для женщин. Риск заболеть ДРМЖ при носительстве мутации CDh2 к 80 годам для женщин – 42%. В спорадических случаях он составляет 12,5%.

Клинические рекомендации МЗ РФ 2020 предписывают пациентам с CDh2 мутацией проходить обследование каждые 6-12 месяцев.

Оптимальный вариант – эндоскопический контроль в экспертном центре, где работает опытная мультидисциплинарная команда по раку желудка. Если такой вариант недоступен, ЭГДС-контроль можно проводить по месту жительства пациента.

Уважаемые читатели, если в Вашей семье или у Вас лично есть хотя бы приблизительное соответствие этим IGCLC-2020, обратитесь к онкологу.

В нашем диспансере работает мультидисциплинарная команда онкологов, эндоскопистов и патоморфологов, специализирующихся на диагностике и лечении рака желудка.

Для консультации по НДРЖ записывайтесь на приём к врачу-онкологу ООХМЛ 5 Владимиру Александровичу Суворову

 

Поиск


Сортировать по:     

 
ВыпускНазвание
 
Том 1, № 4 (2020)Роль ПЭТ-КТ в выборе тактики лечения при раке поджелудочной железы: клиническое наблюдение Аннотация  PDF (Rus)  похожие документы
Г. Е. Ройтберг, О. Ю. Аникеева
“… . Заключение. Пациентам с аденокарциномой поджелудочной железы ECOG ≥  3, несмотря на распространенность …”
 
Том 2, № 1 (2021)Опыт использования пеметрекседа в поддерживающей терапии метастатической аденокарциномы легкого Аннотация  PDF (Rus)  похожие документы
Л. Ю. Владимирова, А. Э. Сторожакова, Е. А. Калабанова, П. Н. Мещеряков, С. В. Оськин, С. Н. Кабанов, Н. Ю. Саманева, Я. В. Светицкая, А. В. Тишина
“… пациентам с IV стадией составляет 7–12 месяцев. Лечение аденокарциномы легкого IV стадии назначают с учетом …”
 
Том 2, № 1 (2021)Использование электронного архива результатов прижизненных патологоанатомических исследований, как инструмент внутреннего контроля качества кодирования по системе МКБ-О-3 (ICD-O), на примере анализа злокачественных новообразований желудка Аннотация  PDF (Rus)  похожие документы
О. И. Кит, Ю. А. Фоменко, Н. С. Карнаухов, Т. О. Лаптева, М. В. Волошин, Г. Ю. Вакуленко, С. Ж-П. Босенко, И. А. Сухарь, К. С. Еремин, Г. В. Каминский, М. А. Кузнецова
“… распределились следующим образом: аденокарцинома БДУ — 2958, перстневидноклеточный рак — 791 …”
 
1 – 3 из 3 результатов

Советы по поиску:

  • Поиск ведется с учетом регистра (строчные и прописные буквы различаются)
  • Служебные слова (предлоги, союзы и т.п.) игнорируются
  • По умолчанию отображаются статьи, содержащие хотя бы одно слово из запроса (то есть предполагается условие OR)
  • Чтобы гарантировать, что слово содержится в статье, предварите его знаком +; например, +журнал +мембрана органелла рибосома
  • Для поиска статей, содержащих все слова из запроса, объединяйте их с помощью AND; например, клетка AND органелла
  • Исключайте слово при помощи знака (дефис) или NOT; например. клетка -стволовая или клетка NOT стволовая
  • Для поиска точной фразы используйте кавычки; например, “бесплатные издания”. Совет: используйте кавычки для поиска последовательности иероглифов; например, “中国”
  • Используйте круглые скобки для создания сложных запросов; например, архив ((журнал AND конференция) NOT диссертация)

14 самых распространённых и опасных видов рака

К сожалению, почти неизлечимой.

В зависимости от места, где появилась опухоль, выделяют рак грудного отдела (в его верхней, средней и нижней трети), шейного и абдоминального отделов пищевода.

Аденокарцинома пищевода

Эта опухоль развивается из клеток внутренней оболочки — слизистого слоя пищевода и распространяется вглубь его стенки. Аденокарцинома, как правило, образуется в нижней части пищевода, около желудка.

Плоскоклеточный рак пищевода

Этот вид злокачественных новообразований появляется в плоских клетках, выстилающих просвет пищевода. Плоскоклеточный рак чаще всего встречается в верхней и средней частях пищевода.

Другие злокачественные первичные опухоли пищевода

Менее распространены, но всё же встречаются: веретеноклеточный рак (низкодифференцированный вариант плоскоклеточного рака), бородавчатый рак (высокодифференцированный вариант плоскоклеточного рака), псевдосаркома, мукоэпидермоидная карцинома, железисто-плоскоклеточная карцинома, цилиндрома (железисто-кистозная карцинома), первичная овсяноклеточная карцинома, хориокарцинома, карциноид и первичная злокачественная меланома.

Метастатический рак пищевода

Изредка онкопроцесс в пищеводе запускается извне — метастазами из других органов. Чаще всего это метастазы меланомы и рака молочной железы. Кроме того, в пищевод метастазируют опухоли головы и шеи, лёгкого, желудка, печени, почки, предстательной железы, яичка, костной ткани.

Метастазы обычно распространяются в соединительнотканной строме, окружающей пищевод, тогда как первичный рак пищевода растёт из слизистой оболочки или подслизистой основы самого пищевода.

Пегнеклеточный рак | Исследование рака Великобритании

Рак сигне-клеток — это редкий тип рака, который начинается в железистых клетках.

Чаще всего встречается в желудке, но может развиваться и в других частях тела. В том числе: 

  • грудь
  • кишечник
  • поджелудочная железа
  • мочевой пузырь
  • легкое

Что такое перстневидные клетки?

Наше тело состоит из миллиардов различных типов клеток, которые можно увидеть только под микроскопом.Эти клетки сгруппированы в соответствии с выполняемой ими работой или типом ткани тела, которую они составляют.

Клетки Signet представляют собой тип эпителиальных клеток, называемых железистыми клетками. Эпителиальная ткань — это кожная ткань, покрывающая и выстилающая тело как внутри, так и снаружи.

Печатноклеточный рак также называют перстневидноклеточным раком. Это потому, что под микроскопом клетки выглядят как перстни с печатками.

Получение верной информации

Лечение рака перстневидных клеток зависит от того, где в организме начинается рак.Например, рак перстневидных клеток в желудке лечится как рак желудка.

Рак назван в честь органа, в котором он растет, а также типа клетки. Таким образом, этот рак также можно назвать раком желудка с перстневидными клетками.

Дополнительная информация

У нас есть дополнительная информация о тестах, лечении и поддержке, если у вас диагностирован рак.

Копинг

Справиться с диагнозом редкого рака может быть особенно сложно.Быть хорошо информированным о своем раке и его лечении может помочь. Это может облегчить принятие решений и справиться с тем, что происходит.

Также может помочь общение с другими людьми, у которых то же самое.

Наш дискуссионный форум Раковый чат – это место для всех, кто страдает от рака. Вы можете поделиться опытом, историями и информацией с другими людьми.

Вы можете позвонить на бесплатную линию помощи медсестры по номеру 0808 800 4040. Они доступны с понедельника по пятницу с 9:00 до 17:00.Или вы можете отправить им вопрос онлайн.

The Rare Cancer Alliance предлагает поддержку и информацию людям с редкими видами рака.

Влияние на прогноз и специфические терапевтические проблемы

Abstract

В то время как заболеваемость раком желудка в последние десятилетия снизилась во всем мире, заболеваемость перстневидно-клеточной карциномой (SRCC) растет. SRCC имеет специфическую эпидемиологию и онкогенез и имеет две формы: ранний рак желудка, который в некоторых случаях может быть резецирован эндоскопически и который имеет лучший исход, чем не-SRCC, и запущенный рак желудка, который, как обычно считается, имеет худший прогноз и более низкая химиочувствительность, чем не-SRCC.Тем не менее, прогноз SRCC и его химиочувствительность к конкретным схемам лечения все еще остаются спорными, поскольку SRCC конкретно не идентифицируется в большинстве исследований, а его плохой прогноз может быть связан с его более поздней стадией. Поэтому остается неясным, оправдана ли конкретная терапевтическая стратегия, поскольку преимущества периоперационной химиотерапии и ценность химиотерапии на основе таксанов неясны. В этом обзоре мы анализируем последние данные об эпидемиологии, онкогенезе, прогнозе и конкретных терапевтических стратегиях как раннего, так и распространенного СРРЖ желудка и наследственного диффузного рака желудка.

Ключевые слова: Рак желудка, Перстневидноклеточный рак, Диффузный рак желудка, Наследственный диффузный рак желудка, CDh2

Основной совет: желудок растет во всем мире. SRCC имеет специфическую эпидемиологию и онкогенез и имеет две формы: ранний рак желудка, который в некоторых случаях может быть резецирован эндоскопически и который имеет лучший исход, чем не-SRCC, и запущенный рак желудка, который, как обычно считается, имеет худший прогноз и более низкая химиочувствительность, чем не-SRCC.Плохой прогноз может быть обусловлен, по крайней мере частично, его более поздней стадией. Терапевтические стратегии появляются, но все еще остаются спорными, как преимущества периоперационной химиотерапии и ценность химиотерапии на основе таксанов.

ВВЕДЕНИЕ

Рак желудка (РЖ) является серьезной проблемой общественного здравоохранения: в 2012 г. во всем мире было выявлено 951 000 новых случаев, что составляет 6,8% всех новых случаев рака. В течение 2012 г. от рака желудка умерло 723 000 пациентов, что составляет 8,8% смертей от рака[1].РЖ является пятым наиболее часто диагностируемым раком и третьей ведущей причиной смерти от рака в мире. Несмотря на снижение общей заболеваемости раком желудка в последние десятилетия, заболеваемость перстневидноклеточным раком (SRCC) постоянно растет в Азии, США и Европе, составляя от 35% до 45% случаев аденокарциномы желудка в недавние исследования[2,3]. Его заболеваемость увеличилась в 10 раз между 1970 и 2000 годами [4].

ГЕТЕРОГЕННОСТЬ ПАТОЛОГИЧЕСКИХ КЛАССИФИКАЦИЙ

Такое увеличение доли СРКР в случаях аденокарциномы желудка можно объяснить изменениями в патологических классификациях, используемых для характеристики этих видов рака.С момента публикации ВОЗ классификации рака желудка в 1990 году перстневидно-клеточная аденокарцинома представляет собой один специфический гистотип и, следовательно, может быть лучше идентифицирована среди раков желудка. Ранее перстневидно-клеточная аденокарцинома классифицировалась как «диффузный тип» по классификации Лорен [5], «инфильтративный тип» по Мину [6], «недифференцированный тип» по Накамуре [7] и «высокой степени злокачественности» по UICC [5]. 8].

В настоящее время перстневидно-клеточная карцинома определяется в соответствии с классификацией ВОЗ как плохо спаянная карцинома, состоящая преимущественно из опухолевых клеток с выраженным цитоплазматическим муцином и эксцентрично расположенным ядром в форме полумесяца [9] (рис. ).Важно понимать, что перстневидно-клеточные аденокарциномы по определению всегда классифицируются как «недифференцированный тип» по Накамуре и как «диффузный тип» по Лорену. Но, наоборот, не все виды рака желудка, классифицируемые как «недифференцированные» или «диффузные», являются перстневидно-клеточными раками.

Фокус внутрислизистой перстневидно-клеточной карциномы, прорастающей в собственную пластинку пластинки (T1a) (A), и перстневидно-клеточной карциномы, прорастающей в мышечную оболочку в виде одиночных опухолевых клеток с выраженной десмоплазией (B).

Кроме того, несмотря на то, что это обычный гистотип пластического линита, перстневидно-клеточную аденокарциному следует отличать от пластического линита, который макроскопически определяется утолщением и ригидностью стенок желудка на фоне обильной фиброзной стромальной реакции (рис. ). Таким образом, от 10% до 20% случаев пластического линита не связаны с перстневидно-клеточной аденокарциномой [10].

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ SRCC:

В отличие от не-SRCC, заболеваемость SRCC желудка растет

С появлением лечения для уничтожения Helicobacter заболеваемость аденокарциномой желудка снизилась.Однако заболеваемость SRCC растет, и SRCC обнаруживается в 8-30% случаев рака желудка. Эпидемиология и факторы риска SRCC существенно отличаются от таковых для других типов аденокарциномы желудка. SRCC чаще встречается у женщин, чем не-SRCC, с соотношением полов около 1 по сравнению с менее чем 1/2 при аденокарциноме желудка. SRCC возникает у более молодых пациентов, последовательно за 7 лет до отсутствия SRCC, со средним возрастом от 55 до 61 года [3,11]. Этническое распределение неясно. Предыдущий отчет показал более низкую частоту у азиатов, но SRCC как единица заболевания не была четко отделена [9].В недавнем исследовании у более чем 10 000 пациентов с раком желудка SRCC значительно чаще встречался среди чернокожих, жителей азиатских/тихоокеанских островов, американских индейцев/коренных жителей Аляски и латиноамериканцев [3]. В частности, в азиатском населении, которое составляло 14% от общей численности населения в этом исследовании, что довольно мало, учитывая известную эпидемиологию рака желудка у азиатов, SRCC был обнаружен более чем у 30% пациентов. Другое исследование 1884 пациентов с менее чем 10% азиатских пациентов дало такие же результаты [12].Но эти исследования были проведены в Соединенных Штатах и ​​Канаде, и азиатские пациенты, живущие в Северной Америке, могут не быть репрезентативными для азиатского населения мира. Однако в недавнем крупном исследовании в азиатских странах SRCC был обнаружен у 15% пациентов в Южной Корее [11], у 10% пациентов в Японии [13] и у 6–15% пациентов в Китае [14,15]. хотя недавние исследования из США или европейских стран показывают частоту от 25% до 30% [3,10].

SRCC имеет отличную от SRCC клиническую картину

Учитывая клиническую картину, SRCC чаще встречается в среднем отделе желудка, чем не SRCC.Тип SRCC связан с более поздними стадиями рака и наиболее часто встречается при раке 4 стадии, T3/T4 и N2. Как это ни парадоксально, в некоторых отчетах SRCC чаще встречается при раннем раке желудка, чем при распространенном раке желудка [11]. Фактически, SRCC при раннем раке желудка и распространенном раке желудка может представлять собой 2 различных подмножества с различными последствиями. При распространенном раке желудка перитонеальный карциноматоз является наиболее частым местом метастазирования [16], и некоторые авторы рекомендуют рутинную лапароскопическую оценку перед лечением.

SRCC не имеет общих факторов риска с не-SRCC

В соответствии с различной эпидемиологией, SRCC может иметь факторы риска, отличные от факторов риска, не относящихся к SRCC. В то время как не-SRCC часто является многофакторным, инфекция Helicobacter pylori ( H. pylori ), приводящая к хроническому гастриту, вовлечена в большинство случаев рака желудка, за исключением рака кардии. Однако роль H. pylori в SRCC является более спорной. Действительно, после широкой ликвидации H.pylori , H. pylori- негативный рак желудка ( H. pylori NGC). Это состояние может включать несколько подтипов, таких как аденокарцинома желудка фундальной железы ((GA-FG-CCP) и SRCC, что ставит под сомнение роль H. pylori в этих гистологических подтипах [17].

Роль других Факторы риска рака желудка (соленые консервы, курение, аутоиммунный гастрит) или рака кардии (ожирение…) недостаточно изучены при SRCC

SRCC связан со специфическими зародышевыми мутациями в гене CDh2, кодирующем эпителиальный белок клеточной адгезии Е-кадгерин у пациентов с наследственным диффузным раком желудка

Диффузный рак желудка с ранним началом (ДРЖ), мультигенерационный ДРЖ и лобулярный рак молочной железы клинически определяют наследственный диффузный рак желудка (НДЖР).Обновленные критерии были установлены междисциплинарным семинаром в 2015 году[18].

Мутации зародышевой линии CDh2 являются основной генетической причиной HDGC. Первая зародышевая мутация CDh2 была описана в 1998 г., а мутация-основатель идентифицирована у новозеландского населения маори [19]. Гетерозиготная мутация зародышевой линии CDh2 увеличивает продолжительность жизни DGC и лобулярного рака молочной железы.

В обновленных рекомендациях, по сравнению с рекомендациями 2010 г. [20], в случае семейного анамнеза рака желудка возраст постановки диагноза больше не требуется, как только РЖК подтвержден гистологически хотя бы в одном случае.Две группы были добавлены в семьи, в которых можно рассмотреть генетическое тестирование: лица с личной или семейной историей заячьей губы/волчьей пасти и DGC; in situ перстневидные клетки и/или педжетоидное распространение перстневидных клеток в желудке. Пересмотренные критерии приведены в Таблице .

Таблица 1

Клинические наследственные диффузные желудочные критерии тестирования рака (от van der post j med genet 2015 [18])

Критерии включают первую и вторую степень родственников
Установленные критерии 2 случая РЖ вне зависимости от возраста, как минимум один подтвержденный РЖК
Один случай РЖК < 40
Личный или семейный анамнез РЖК и ББК, один диагноз < 50
Семьи, в которых можно рассмотреть возможность тестирования Двусторонний ББК или семейный анамнез 2 или более случаев ББК < 50
Личный или семейный анамнез расщелины губы/нёба у пациента с ДГК перстневидные клетки

По критериям 2010 года частота выявления CDh2 составляет от 10% до 18% в странах с низкой заболеваемостью.Напротив, этот уровень обнаружения намного выше среди новозеландского населения маори[21-23]. Недавнее исследование обновило данные о пенетрантности для носителей мутаций CDh2 из 75 семей. К 80 годам кумулятивный риск ДРЖ оценивается в 70 % для мужчин (95 % ДИ: 59–80 %) и 56 % для женщин (95 % ДИ: 44–69 %). Кроме того, кумулятивный риск лобулярного рака молочной железы составляет 42% (95% ДИ: 23%-68%). Не было отмечено никаких доказательств повышенного риска других видов рака [21].

Среди патогенных мутаций зародышевой линии CDh2 имеется большинство укороченных мутаций, которые не приводят к функциональному белку.Встречаются редкие крупные экзонные делеции с частотой около 5% [24]. Поскольку CDh2 является геном-супрессором опухоли, для инициации опухоли необходим второй соматический удар, который чаще всего включает метилирование промотора и реже соматическую мутацию или потерю гетерозиготности [25].

В качестве кандидатов на предрасположенность к HDGC можно рассматривать и другие гены: CTNN1A, BRCA2, PALB2 и MAP3K6. Пока не может быть предложено никаких рекомендаций из-за отсутствия данных [21,26].

Носителям зародышевой мутации CDh2 настоятельно рекомендуется пройти профилактическую тотальную гастрэктомию, обычно в возрасте от 20 до 30 лет.Следует учитывать семейный анамнез, особенно возраст начала клинических проявлений рака у пробандов. Перед операцией следует провести исходную эндоскопию, а также провести скрининг инфекции H. pylori и исключить инфицированных пациентов. Обследование при гастрэктомии и взятие проб должны следовать определенному протоколу. Почти все образцы содержат перстневидные клетки, а многие содержат карциному T1a [27].

Ежегодная эндоскопия должна быть предложена субъектам, которые не подвергаются хирургическому вмешательству.С этой целью рекомендуется использовать эндоскоп высокого разрешения с белым светом в течение не менее 30 минут с повторным надуванием и сдуванием, чтобы тщательно осмотреть слизистую оболочку. Рекомендуется минимум 30 биопсий. Биопсию проводят любые эндоскопически видимые поражения, в том числе бледные области, но также следует проводить случайную выборку, по пять биопсий из каждой из следующих анатомических зон: препилорическая область, антральный отдел, переходная зона, тело, дно и кардия.

У женщин с мутацией CDh2 наблюдение за молочными железами включает ежегодную магнитно-резонансную томографию молочных желез (к которой можно добавить маммографию), начиная с 30 лет, в сочетании с ежегодным клиническим обследованием молочных желез.Профилактическая мастэктомия не рекомендуется, но может быть рассмотрена для некоторых женщин.

Нет доказательств, связывающих мутацию CDh2 с повышенным риском колоректального рака, но в отчетах о случаях упоминается колоректальный и аппендикулярный SRCC у носителей мутации CDh2. Следовательно, в семьях с мутацией CDh2, в которых рак толстой кишки сообщается у носителей мутации, скрининговая колоноскопия может быть предложена в возрасте 40 лет или на 10 лет моложе, чем самый молодой диагноз рака толстой кишки, в зависимости от того, что моложе, и повторяться с интервалами в 3-5 лет. 18].

В КАНЦРОГЕНЕЗ SRCC УЧАСТВУЮТ КОНКРЕТНЫЕ ПУТИ

SRCC имеет специфический онкогенез, который отличается от такового тубулярной аденокарциномы желудка. Двумя основными патологическими процессами на клеточном уровне являются потеря молекул межклеточной адгезии и накопление муцина в крупных вакуолях.

E-кадгерин, кодируемый геном CDh2 , представляет собой молекулу межклеточной адгезии и, по-видимому, играет ключевую роль в канцерогенезе. Его роль в опухолевой прогрессии и эпителиально-мезенхимальном переходе широко изучалась при многих типах рака [28, 29], но при SRCC E-кадгерин может участвовать в инициации опухоли раньше [30].Сообщалось, что дефицит E-кадгерина инициирует канцерогенез в значительной части случаев SRCC, как при HDGC, так и при спорадическом SRCC. Как видно выше, инактивирующие зародышевые мутации в CDh2 обнаруживаются в некоторых, но не во всех случаях HDGC [31]. Эти мутации придают аутосомно-доминантную восприимчивость с переменной пенетрантностью в зависимости от семьи. Модель канцерогенеза при HDGC предполагает, что у пациентов, несущих зародышевую мутацию, во втором аллеле может произойти соматическое событие, такое как точечная мутация, потеря гетерозиготности или, что чаще, гиперметилирование промотора [32].Взаимодействие хозяина и окружающей среды может играть роль в этой соматической мутации (диета, гастрит, канцерогены) [30,31,33-35]. Следует отметить, что мутации CDh2 не обнаруживаются при семейной кишечной аденокарциноме желудка.

При спорадическом SRCC также часто участвуют соматические мутации CDh2 по сравнению с аденокарциномой желудка, в основном гиперметилирование промотора [36].

В то время как мутации CDh2, по-видимому, являются наиболее частой аномалией, приводящей к SRCC, другие молекулы адгезии могут быть вовлечены в меньшее количество случаев, таких как соматические мутации генов β-катенина/APC или нарушение регуляции пути Wnt/β-катенина [37]. .

Более того, экспрессия CDh2 и других молекул адгезии может подавляться выше различных путей. Путь фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K) может быть вовлечен в некоторые случаи канцерогенеза SRCC. Вкратце, активированный комплекс ErbB2/ErbB3 в SRCC связывает PI3K, что приводит к фосфорилированию остатков тирозина и активации нижестоящих путей, включая киназу p38 MAP. Активация киназы p38 MAP приводит к потере межклеточного контакта из-за нарушения адгезивных соединений [38].Более того, путь MEK1 может завершать потерю межклеточного контакта, и, вероятно, вовлечены другие пути, которые еще недостаточно хорошо описаны. Сообщалось, что MUC4 увеличивает активацию комплекса ErbB2/ErbB3. MUC4 принадлежит к семейству муцинов, которые в норме экспрессируются в слизистой оболочке желудка (MUC1, MUC5AC, MUC6) или экспрессируются de novo при раке желудка (MUC2, MUC4). При SRCC накопление муцинов приводит к образованию крупных вакуолей, которые, таким образом, могут играть роль в канцерогенезе. Однако механизмы и пути, лежащие в основе секреции и накопления муцина в клетках, недостаточно известны.

Наконец, была разработана гормональная теория, согласно которой эстроген участвует в инициировании или прогрессировании опухоли, или в том и другом, чтобы объяснить повышенную заболеваемость SRCC у женщин по сравнению с не-SRCC. Действительно, рак желудка диффузного типа с большей вероятностью представляет рецепторы эстрогена, даже если это не установлено в подтипе SRCC [39-41]. Однако, хотя предполагалось, что этот механизм участвует в опухолевом процессе, нет никаких доказательств того, что он играет важную роль.

ПРОГНОЗ ПЕЧАТНО-КЛЕТОЧНОЙ АДЕНОКАРЦИНОМЫ ЖЕЛУДКА

Несмотря на то, что все исследования согласны с плохим прогнозом диффузной аденокарциномы желудка в соответствии с классификацией Lauren, включая SRCC, прогноз перстневидноклеточной аденокарциномы все еще обсуждается и, по-видимому, зависит от стадии рака на момент постановки диагноза.

Прогноз перстневидно-клеточной аденокарциномы при раннем раке желудка

Для раннего рака желудка, описанного Японским обществом эндоскопии как рак желудка, не выходящий за пределы подслизистой основы, независимо от состояния лимфатических узлов, прогноз SRCC во всех исследованиях сообщался как эквивалентен или лучше, чем у других аденокарцином желудка. Таким образом, в крупнейшем опубликованном исследовании раннего рака желудка у 1520 пациентов, в котором сравнивали прогноз SRCC и не-SRCC, у пациентов с SRCC была лучшая выживаемость, чем у пациентов с другими аденокарциномами желудка [42].Среди девяти исследований, в которых специально изучалось прогностическое влияние гистотипа (SRCC или не-SRCC) на ранние стадии рака желудка, в пяти был проведен многомерный анализ для учета потенциальных искажающих факторов (таблица). Три исследования показали, что выживаемость была лучше при раннем SRCC, чем при других ранних стадиях рака желудка (Kunisaki et al [43] HR = 0,28; 95% ДИ: 0,08–0,91) [11, 44], а два исследования показали, что прогноз был схожим [11, 44]. 45,46].

Таблица 2

Исследования по оценке прогноза гистотипа перстневидных клеток при раннем раке желудка

9028
Ref. Количество пациентов в исследовании Количество ранних ранних ранних ранний частота SRCC в раннем раке желудка прогноз SRCC (тип анализа)
Maehara et al [57] (1992) 1500 384 384 384 7,3% 7,3% Похожие (Univariate)
Osuji et al [58] (1998) 1498 568 19.8% Лучше (Univariate)
Hyung et al [80] (2002) 3104 933 933 28,2% Лучше (Univariate)
KIM et al [45] (2004) 2358 561 561 16,7% Подобные (многомерные)
Kunisaki et al [43] (2004) 1113 513 23,4% Лучше (многомерное)
га и др. [42] (2008) 1520 1520 25.5% Лучше (Univariate)
Jiang et al [44] (2011) 2315 2315 269 20,1% Лучше (Multivarient)
Kwon et al [11] (2014) 769 39 326 15,6% 15,6% 15,6%
Gronnier et al [46] (2013) 421 421 25% Подобные (многомерные)

Эта лучшая общая выживаемость, наблюдаемая в большинстве исследований, может быть связана с более молодым возрастом у пациентов с SRCC, как предположили Gronnier et al [46].Более того, SRCC чаще ограничивался слизистой оболочкой и имел меньше инвазии в лимфатические узлы, чем не-SRCC при раннем раке желудка, что является двумя хорошо известными прогностическими факторами выживания.

Прогноз перстневидноклеточной аденокарциномы при распространенном раке желудка

Наоборот, при распространенном раке желудка прогноз перстневидноклеточной аденокарциномы более противоречив и обычно считается неблагоприятным. Впервые это было предложено в ретроспективных исследованиях [47-52] без разграничения СРСС среди диффузных типов.Два ретроспективных исследования более чем 3500 пациентов с распространенным SRCC показали значительно худшую 5-летнюю выживаемость, чем у пациентов без SRCC [53, 54] (таблица). Другие более мелкие исследования показали значительную разницу в общей выживаемости между дифференцированным, SRCC и недифференцированным раком желудка, SRCC был близок к недифференцированному [11,14,55]. Но другие небольшие исследования не показали значительно худшего прогноза SRCC [43-45, 56-58]. Другое исследование показало, что SRCC был независимым предиктором плохого прогноза при многофакторном анализе [10], хотя это не было значимым в другом исследовании с многофакторным анализом [59].Большинство этих исследований были азиатскими.

Таблица 3

Исследования, оценивающие прогноз гистотипа перстневидных клеток при распространенном раке желудка

Ref. Количество пациентов в исследовании Количество продвинутых рак желудка частота SRCC в передовом раке желудка Median 5-YR выживание SRCC ( VS Non-SRCC) P P -Value -Value
Maehera et al [57] (1992) 1500 1116 2% 48% ( VS 33%) NS
Ким и др. [53] (1994) 3702 NP NP 32% ( против 45%) < 0.05
Osuji et al [58] (1998) 1498 630 630 9,5% 44% ( против 28%) NS
Yokota et al [56] (1998 ) 923 NP NP NP 11% ( против 38%) NS
ETUER et al [59] (1999) 3020 NP NP NP NS (многомерный)
KIM et al [45] (2004) 2358 1797 1797 6% 35% ( VS 40%) NS
Kunisaki et al [ 43] (2004) 1113 9% 9% NP NS
Li et al [42] (2007) 4759 4759 4759 14% 42% ( против 51%) 0.009
Messager et al [68] (2011) 159 NP NP 9% ( против 24%) 0,038 0.038
Taghavi et al [3] (2013) 12246 12246 6261 26,3% NP NS (многомерный) NS (многомерный)
Jiang et al [44] (2011) 2315 2315 2046 7% 31,5% ( против 35,7%) NS
Kwon et al[11] (2014) 769 443 12.8% 26% против 50,5% 1 0 0.004 0.004
Zu et al [14] (2014) 741 741 5,9% 43,4% VS 87,1% 2 0.012 3
Heger et al [55] (2014) 723 312 33,5% NP 0,02 (Multivarient)

Наконец, крупнейший когорт сравнение SRCC и не-SRCC у более чем 10000 пациентов не показало, что SRCC был прогностическим фактором после поправки на стадию опухоли при распространенном раке желудка.Однако Taghavi et al [3] не указали точный процент случаев SRCC и не использовали классификацию ВОЗ для более чем 50% случаев SRCC. В этой когорте SRCC не был прогностическим фактором плохого исхода, но был связан с более агрессивными опухолями. SRCC с большей вероятностью был связан с опухолью 4-й стадии Американского объединенного комитета по раку (50% против 42%, P <0,001), опухолью T3/T4 (45,8% против 33,3%, P < 0,001) и опухоль N2/N3 (59,7% против 51.8%). Но в этой большой когорте регистра некоторые смешанные клинико-патологические факторы, такие как общий статус, тип резекции и периоперационное лечение, не были известны. Более того, весьма удивительно, что пациенты с СРКР на более поздних стадиях не имели худшего прогноза при однофакторном анализе. Таким образом, хотя размер когорты впечатляет, эти данные не закрывают дискуссию.

В заключение, прогноз SRCC при распространенном раке желудка противоречив. Некоторые сообщения предполагают худший прогноз, в то время как другие предполагают, что наличие SRCC при аденокарциноме желудка не является независимым предиктором прогноза после поправки на стадию.Но в большинстве исследований SRCC находился на более поздней стадии, предполагая более агрессивный фенотип SRCC и более низкую частоту резекций R0 [55], что могло объяснить худший прогноз в некоторых исследованиях. Эта гипотеза подтверждается результатами нескольких исследований, в которых SRCC имел худший прогноз при однофакторном анализе, но не при многофакторном анализе после поправки на стадию опухоли [14,45,54].

ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ СТРАТЕГИИ

Ранний рак желудка: насколько далеко мы можем выполнить эндоскопическую резекцию?

Наличие метастазов в лимфатических узлах считается одним из наиболее значимых прогностических факторов общей и безрецидивной выживаемости у больных раком желудка.Таким образом, важно выделить это потенциальное поражение лимфатических узлов с помощью соответствующей хирургии и, следовательно, расширенной лимфаденэктомии, а также предложить послеоперационную химиотерапию, когда это показано.

Однако считается, что для некоторых ранних форм рака желудка риск метастазирования в лимфатические узлы очень низкий. Таким образом, у пациентов с хорошо и умеренно высокодифференцированной опухолью размером менее 3 см без подслизистой инвазии, а также у пациентов с высокодифференцированным, неизъязвленным и ограниченным подслизистым поражением (T1sm1) размером менее 3 см отсутствует риск метастазы в лимфатические узлы по Gotoda et al.В этих случаях эндоскопическое лечение, включая эндоскопическую резекцию слизистой оболочки или эндоскопическую подслизистую диссекцию, может быть альтернативой радикальной хирургии и дает лучшие периоперационные результаты и сопоставимые долгосрочные результаты [60,61].

И наоборот, пациенты с ранним раком желудка, ограниченным слизистой оболочкой (клинически T1a), но с изъязвлением, размером более 3 см, с недифференцированным гистотипом или с инвазией в лимфатические протоки, имеют повышенный риск метастазирования в лимфатические узлы (подробно в Стол ).По этим причинам были разработаны различные руководства для определения показаний к эндоскопической резекции. Согласно рекомендациям Японской ассоциации рака желудка (JGCA), в Азии эндоскопические резекции слизистой оболочки ограничиваются хорошо или умеренно дифференцированными опухолями размером менее 2 см, ограниченными слизистой оболочкой и не имеющими изъязвлений. Более того, эндоскопическая резекция подслизистого слоя, которая обеспечивает более полную и обширную резекцию en-bloc , показана в рекомендациях JGCA для хорошо дифференцированных и неизъязвленных опухолей размером более 2 см и распространяющихся до подслизистой оболочки (sm1) или для хорошо дифференцированных и изъязвленных опухолей менее 3 см, ограниченных слизистой оболочкой, или для недифференцированных и неизъязвленных опухолей менее 2 см, ограниченных слизистой оболочкой (таблица).

Таблица 4

Таблица 4

Заболеваемость метастазом лимфатических узлов в раннем раке желудка (в соответствии с Gotoda et al [81])

9026
Глубина вторжения Размер опухоли класс дифференциации изъязвленные против не изъязвленной опухоли заболеваемость LNM
Mucosal <2 см хорошо дифференцированы не изъязвленные 0% EMR
плохо дифференцирован не изъязей 0% ESD (Азия) / хирургия (западный)
хорошо дифференцированы изъязвленные 0% ESD
Низкодифференцированный Изъязвленный 2% 2%
2-3 см Хорошо дифференцированные Не изъязвленные 0% ESD
Низко дифференцированы 1.7% Охрана
Чрезвычайных 0% ESD 9026 Изъязрованные 2,4% Surgerage
> 4 см хорошо дифференцирован 1,7% 1,7% операция
плохо дифференцированы 7.3% Хирургия
подслизистый (SM1) <3 см ESD / операция
NC Операция
> 3 см Хорошо дифференцирован 2,6% 2,6%
Плохо дифференцированные 6.5% хирургия
подслизистый (SM2) <3 см
NC
> 3 см хорошо дифференцирован 27% 27%
NC Surgering

в Европе и Соединенные Штаты , ЕОРТК ул.Международный экспертный консенсус Gallen определяет показания к эндоскопической резекции раннего рака желудка, в основном следуя рекомендациям JGCA, за исключением случаев рака желудка с диффузной гистологией, при которых хирургическое вмешательство считается обязательным [62]. Таким образом, не рекомендуется выполнять эндоскопическую резекцию при раннем перстневидноклеточном раке желудка в западных странах, независимо от глубины инвазии в стенки желудка. В Азии SRCC, ограниченный слизистой оболочкой, без изъязвлений и размером менее 2 см, может быть резецирован подслизистой эндоскопической резекцией [63].В недавнем исследовании Ha et al [42] поддержали это показание, продемонстрировав отсутствие метастазов в лимфатических узлах у 77 пациентов с ранним раком желудка, ограниченным слизистой оболочкой, размером менее 2 см и без вовлечения лимфатических узлов.

Оперативный рак желудка: какая процедура при перстневидно-клеточном раке?

При неметастатическом распространенном раке желудка эндоскопическая резекция невозможна из-за слишком высокого риска метастазирования в лимфатические узлы. Хирургическая резекция необходима для лечения этих опухолей в сочетании с адекватной лимфаденэктомией, чтобы оценить прогноз пациента, избежать миграции стадии и предложить наиболее подходящую терапевтическую стратегию.

Объем этой лимфаденэктомии во время гастрэктомии по поводу резектабельного распространенного рака желудка долгое время обсуждался западными и азиатскими хирургами. Таким образом, несмотря на теоретическое преимущество максимально возможной широкой лимфаденэктомии, за которую ратуют азиатские хирурги, два контролируемых рандомизированных исследования, сравнивающие D1 и D2 лимфаденэктомии, не продемонстрировали улучшения 5-летней выживаемости и более высокой послеоперационной смертности при D2 лимфаденэктомии [64, 65]. Тем не менее, оба исследования подверглись критике из-за относительной неопытности многих различных хирургов, выполняющих лимфаденэктомию D2, что может объяснить более высокую смертность, наблюдаемую в группе лимфаденэктомии D2.Кроме того, после 15-летнего наблюдения лимфаденэктомия D2 была связана с более низкими локорегионарными рецидивами и смертностью от рака желудка, чем хирургия D1 в голландском исследовании D1D2 [66]. Таким образом, чтобы справиться с более низкой частотой локорегионарных рецидивов, связанной с более высокими показателями послеоперационной заболеваемости и смертности, связанными со спленэктомией и дистальной панкреатэктомией, была предложена модифицированная лимфаденэктомия D2 (без спленэктомии и дистальной панкреатэктомии, называемая также лимфаденэктомией D1,5), которая стала стандартной. лимфаденэктомия при распространенном раке желудка в некоторых европейских странах, например во Франции, в то время как лимфаденэктомия D2 остается стандартом в других странах.

Несмотря на более высокую частоту поражения лимфатических узлов при SRCC, нет конкретных рекомендаций относительно типа лимфаденэктомии, которую следует выполнять при распространенном SRCC. Что касается других гистологических типов, рекомендуется модифицированная лимфаденэктомия D2 с удалением не менее 15 лимфатических узлов.

При раке дистального отдела желудка только два рандомизированных клинических исследования изучали, является ли субтотальная гастрэктомия достаточной по сравнению с тотальной гастрэктомией. Оба испытания не выявили статистических различий в смертности или выживаемости между двумя хирургическими процедурами.Анализ подгрупп для оценки этих двух процедур по гистологическому типу не проводился. Таким образом, субтотальная гастрэктомия рекомендуется при антропопилорическом раке независимо от его гистологического подтипа. Однако, поскольку инфильтративная природа SRCC приводит к более частой инвазии проксимального и дистального краев резекции (20,3% против 9,0% и 20,3% против 4,0% в Piessen et al [10]), некоторые авторы рутинно выполняют тотальную гастрэктомию. в сочетании с замораживанием краев резекции при антропилорическом СРКР.

Наконец, из-за высокой частоты перитонеального карциноматоза (17%), обнаруженного во время хирургической резекции распространенного СРКР, некоторые хирурги предлагают две специфические терапевтические стратегии для СРКР. Во-первых, стадирование лапароскопии может быть выполнено рутинно перед любым лечением, чтобы отслеживать любой карциноматоз брюшины и, следовательно, модифицировать лечение. Во-вторых, в случае интраоперационного обнаружения операбельного карциноматоза брюшины паллиативная резекция не рекомендуется при распространенном СРКР из-за неприемлемого трехкратного повышения риска послеоперационной летальности для этого гистологического подтипа [67].

SRCC может иметь другой профиль химиочувствительности, чем не-SRCC

Считается, что SRCC менее чувствителен к химиотерапии, чем не-SRCC. Однако никакие специальные исследования не оценивали эту гипотезу, что подтверждается несколькими противоречивыми выводами.

В ретроспективном исследовании 924 случаев резецированного SRCC, сравнивая пациентов с периоперационной химиотерапией и без нее, последняя не дала преимуществ с точки зрения частоты резекции R0 (около 65%) или выживаемости [68]. Более того, было обнаружено, что периоперационная химиотерапия является независимым предиктором плохой выживаемости (HR = 1.4, 95% ДИ: 1,1-1,9, P = 0,042), и авторы предложили в качестве объяснения, что токсичность неоадъювантного лечения коррелировала с худшим исходом [69]. Тем не менее, это исследование страдает от нескольких предубеждений. Показание к периоперационному лечению было оставлено на усмотрение исследователя. Пациенты, получавшие периоперационную химиотерапию, имели более агрессивное течение, чем пациенты, не получавшие периоперационного лечения. Кроме того, выбор типа химиотерапии был оставлен на усмотрение исследователя.Периоперационные стандарты основаны в основном на не-SRCC или неспецифических исследованиях, и большинство пациентов получают 5FU + платиновый компонент +/- эпирубицин. И наоборот, другое большое ретроспективное исследование в периоперационных условиях показало, что SRCC имеет более низкую частоту ответа на неоадъювантную химиотерапию (в основном 5FU + платина), но либо клинический, либо патологический ответ значительно коррелировал с лучшим исходом [55]. Этот результат подчеркивает, что периоперационное лечение SRCC может принести теоретическую пользу, но классический режим кажется недостаточным.

SRCC может иметь другой профиль химиочувствительности, и, в частности, последние данные свидетельствуют о том, что терапия на основе таксанов может быть более эффективной при SRCC. Анализ ex vivo химиочувствительности нескольких образцов рака желудка человека показал, что образцы SRCC и диффузного типа были значительно более чувствительны к таким препаратам, как митомицин С, доксорубицин и доцетаксел, чем образцы кишечного типа, но не к 5FU или платине [70]. который по-прежнему чаще всего используется в периоперационных условиях. При сравнении химиотерапии на основе доцетаксела и оксалиплатина при различных гистологиях SRCC Chen et al [71] обнаружили преимущества химиотерапии на основе доцетаксела при смешанном SRCC.Однако результаты были противоречивыми в чистом SRCC, при котором не было различий между двумя типами химиотерапии. В ретроспективном исследовании с ограниченным числом пациентов ( n = 17) химиотерапия на основе доцетаксела была связана с частотой резекции R0 80% и медианой общей выживаемости более 40 мес [72].

При наличии метастазов в проспективных исследованиях имеется мало данных о химиочувствительности в определенных подмножествах SRCC. Двадцать лет назад Rougier et al [73] сообщили о частоте ответа 16% при SRCC по сравнению с 65% при отсутствии SRCC.Однако и при метастазах такие препараты, как таксаны, могут быть более эффективными. Мы сообщили, что у пациентов с SRCC диффузного типа и у пациентов с SRCC, получавших доцетаксел, комбинация 5FU и оксалиплатина давала частоту ответа более 65% и казалась, по крайней мере, эквивалентной при отсутствии SRCC [74,75].

Специфические пути онкогенеза могут вызывать специфическую чувствительность к таргетным агентам. Нет данных о SRCC в недавних исследованиях, посвященных изучению таргетных агентов при раке желудка. Однако эффективность при диффузном типе была изучена в нескольких исследованиях.В исследовании REGARDS, которое представляло собой исследование фазы III, в котором рамуцирумаб, антитело против VEGFR2, сравнивался с наилучшей поддерживающей терапией у предварительно леченных пациентов с раком желудка, рамуцирумаб обеспечил значительное улучшение общей выживаемости [76]. При анализе подгрупп высокое преимущество было обнаружено при диффузном типе (ОР = 0,56; 95% ДИ: 0,36–0,85), но не при кишечном типе, что предполагает более высокую чувствительность к антиангиогенным препаратам. Этого не было обнаружено в исследовании RAINBOW, в котором тестировался рамуцирумаб в комбинации с паклитакселом [77] или с таргетной терапией, включая анти-HER2, которая подтверждена при раке желудка со сверхэкспрессией HER2 [78].Однако диффузный тип был небольшой подгруппой в этих испытаниях, поэтому мы не можем делать выводы относительно специфической чувствительности.

Наконец, иммунотерапия должна быть протестирована при SRCC, поскольку гиперэкспрессия PDL1 наблюдается примерно в 23% случаев SRCC, а антитело против PDL1 является перспективным методом лечения GC[79].

В заключение, хотя считается, что SRCC менее чувствителен к химиотерапии, чем не-SRCC, недавние отчеты предполагают, что он может иметь специфический профиль чувствительности и быть более чувствительным к химиотерапии на основе таксанов или антиангиогенным препаратам.Однако это должно быть подтверждено в конкретном проспективном исследовании. В периоперационных условиях польза химиотерапии является спорной, и в настоящее время проводится проспективное рандомизированное исследование для проверки этой гипотезы. Однако используемый режим химиотерапии представляет собой старую комбинацию эпирубицина, цисплатина и фторурацила, которая может быть не оптимальной при SRCC.

Влияние на прогноз и конкретные терапевтические задачи

Резюме

В то время как заболеваемость раком желудка в последние десятилетия снизилась во всем мире, заболеваемость перстневидно-клеточной карциномой (SRCC) растет.SRCC имеет специфическую эпидемиологию и онкогенез и имеет две формы: ранний рак желудка, который в некоторых случаях может быть резецирован эндоскопически и который имеет лучший исход, чем не-SRCC, и запущенный рак желудка, который, как обычно считается, имеет худший прогноз и более низкая химиочувствительность, чем не-SRCC. Тем не менее, прогноз SRCC и его химиочувствительность к конкретным схемам лечения все еще остаются спорными, поскольку SRCC конкретно не идентифицируется в большинстве исследований, а его плохой прогноз может быть связан с его более поздней стадией.Поэтому остается неясным, оправдана ли конкретная терапевтическая стратегия, поскольку преимущества периоперационной химиотерапии и ценность химиотерапии на основе таксанов неясны. В этом обзоре мы анализируем последние данные об эпидемиологии, онкогенезе, прогнозе и конкретных терапевтических стратегиях как раннего, так и распространенного СРРЖ желудка и наследственного диффузного рака желудка.

Ключевые слова: Рак желудка, Перстневидноклеточный рак, Диффузный рак желудка, Наследственный диффузный рак желудка, CDh2

Основной совет: желудок растет во всем мире.SRCC имеет специфическую эпидемиологию и онкогенез и имеет две формы: ранний рак желудка, который в некоторых случаях может быть резецирован эндоскопически и который имеет лучший исход, чем не-SRCC, и запущенный рак желудка, который, как обычно считается, имеет худший прогноз и более низкая химиочувствительность, чем не-SRCC. Плохой прогноз может быть обусловлен, по крайней мере частично, его более поздней стадией. Терапевтические стратегии появляются, но все еще остаются спорными, как преимущества периоперационной химиотерапии и ценность химиотерапии на основе таксанов.

ВВЕДЕНИЕ

Рак желудка (РЖ) является серьезной проблемой общественного здравоохранения: в 2012 г. во всем мире было выявлено 951 000 новых случаев, что составляет 6,8% всех новых случаев рака. В течение 2012 г. от рака желудка умерло 723 000 пациентов, что составляет 8,8% смертей от рака[1]. РЖ является пятым наиболее часто диагностируемым раком и третьей ведущей причиной смерти от рака в мире. Несмотря на снижение общей заболеваемости раком желудка в последние десятилетия, заболеваемость перстневидноклеточным раком (SRCC) постоянно растет в Азии, США и Европе, составляя от 35% до 45% случаев аденокарциномы желудка в недавние исследования[2,3].Его заболеваемость увеличилась в 10 раз между 1970 и 2000 годами [4].

ГЕТЕРОГЕННОСТЬ ПАТОЛОГИЧЕСКИХ КЛАССИФИКАЦИЙ

Такое увеличение доли СРКР в случаях аденокарциномы желудка можно объяснить изменениями в патологических классификациях, используемых для характеристики этих видов рака. С момента публикации ВОЗ классификации рака желудка в 1990 году перстневидно-клеточная аденокарцинома представляет собой один специфический гистотип и, следовательно, может быть лучше идентифицирована среди раков желудка.Ранее перстневидно-клеточная аденокарцинома классифицировалась как «диффузный тип» по классификации Лорен [5], «инфильтративный тип» по Мину [6], «недифференцированный тип» по Накамуре [7] и «высокой степени злокачественности» по UICC [5]. 8].

В настоящее время перстневидно-клеточная карцинома определяется в соответствии с классификацией ВОЗ как плохо спаянная карцинома, состоящая преимущественно из опухолевых клеток с выраженным цитоплазматическим муцином и эксцентрично расположенным ядром в форме полумесяца [9] (рис. ). Важно понимать, что перстневидно-клеточные аденокарциномы по определению всегда классифицируются как «недифференцированный тип» по Накамуре и как «диффузный тип» по Лорену.Но, наоборот, не все виды рака желудка, классифицируемые как «недифференцированные» или «диффузные», являются перстневидно-клеточными раками.

Фокус внутрислизистой перстневидно-клеточной карциномы, прорастающей в собственную пластинку пластинки (T1a) (A), и перстневидно-клеточной карциномы, прорастающей в мышечную оболочку в виде одиночных опухолевых клеток с выраженной десмоплазией (B).

Кроме того, несмотря на то, что это обычный гистотип пластического линита, перстневидно-клеточную аденокарциному следует отличать от пластического линита, который макроскопически определяется утолщением и ригидностью стенок желудка на фоне обильной фиброзной стромальной реакции (рис. ).Таким образом, от 10% до 20% случаев пластического линита не связаны с перстневидно-клеточной аденокарциномой [10].

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ SRCC:

В отличие от не-SRCC, заболеваемость SRCC желудка растет

С появлением лечения для уничтожения Helicobacter заболеваемость аденокарциномой желудка снизилась. Однако заболеваемость SRCC растет, и SRCC обнаруживается в 8-30% случаев рака желудка. Эпидемиология и факторы риска SRCC существенно отличаются от таковых для других типов аденокарциномы желудка.SRCC чаще встречается у женщин, чем не-SRCC, с соотношением полов около 1 по сравнению с менее чем 1/2 при аденокарциноме желудка. SRCC возникает у более молодых пациентов, последовательно за 7 лет до отсутствия SRCC, со средним возрастом от 55 до 61 года [3,11]. Этническое распределение неясно. Предыдущий отчет показал более низкую частоту у азиатов, но SRCC как единица заболевания не была четко отделена [9]. В недавнем исследовании у более чем 10 000 пациентов с раком желудка SRCC значительно чаще встречался среди чернокожих, жителей азиатских/тихоокеанских островов, американских индейцев/коренных жителей Аляски и латиноамериканцев [3].В частности, в азиатском населении, которое составляло 14% от общей численности населения в этом исследовании, что довольно мало, учитывая известную эпидемиологию рака желудка у азиатов, SRCC был обнаружен более чем у 30% пациентов. Другое исследование 1884 пациентов с менее чем 10% азиатских пациентов дало такие же результаты [12]. Но эти исследования были проведены в Соединенных Штатах и ​​Канаде, и азиатские пациенты, живущие в Северной Америке, могут не быть репрезентативными для азиатского населения мира. Однако в недавнем крупном исследовании в азиатских странах SRCC был обнаружен у 15% пациентов в Южной Корее [11], у 10% пациентов в Японии [13] и у 6–15% пациентов в Китае [14,15]. хотя недавние исследования из США или европейских стран показывают частоту от 25% до 30% [3,10].

SRCC имеет отличную от SRCC клиническую картину

Учитывая клиническую картину, SRCC чаще встречается в среднем отделе желудка, чем не SRCC. Тип SRCC связан с более поздними стадиями рака и наиболее часто встречается при раке 4 стадии, T3/T4 и N2. Как это ни парадоксально, в некоторых отчетах SRCC чаще встречается при раннем раке желудка, чем при распространенном раке желудка [11]. Фактически, SRCC при раннем раке желудка и распространенном раке желудка может представлять собой 2 различных подмножества с различными последствиями.При распространенном раке желудка перитонеальный карциноматоз является наиболее частым местом метастазирования [16], и некоторые авторы рекомендуют рутинную лапароскопическую оценку перед лечением.

SRCC не имеет общих факторов риска с не-SRCC

В соответствии с различной эпидемиологией, SRCC может иметь факторы риска, отличные от факторов риска, не относящихся к SRCC. В то время как не-SRCC часто является многофакторным, инфекция Helicobacter pylori ( H. pylori ), приводящая к хроническому гастриту, вовлечена в большинство случаев рака желудка, за исключением рака кардии.Однако роль H. pylori в SRCC является более спорной. Действительно, после широкой ликвидации H. pylori стало появляться H. pylori--негативный рак желудка ( H. pylori NGC). Это состояние может включать несколько подтипов, таких как аденокарцинома желудка фундальной железы ((GA-FG-CCP) и SRCC, что ставит под сомнение роль H. pylori в этих гистологических подтипах [17].

Роль других факторы риска развития рака желудка (соленые консервы, курение, аутоиммунный гастрит) или рака кардии (ожирение…) недостаточно изучены при SRCC.

SRCC связан со специфическими мутациями зародышевой линии в гене CDh2, кодирующем белок адгезии эпителиальных клеток E-кадгерин, у пациентов с наследственным диффузным раком желудка определить наследственный диффузный рак желудка (HDGC). Обновленные критерии были установлены междисциплинарным семинаром в 2015 году[18].

Мутации зародышевой линии CDh2 являются основной генетической причиной HDGC.Первая зародышевая мутация CDh2 была описана в 1998 г., а мутация-основатель идентифицирована у новозеландского населения маори [19]. Гетерозиготная мутация зародышевой линии CDh2 увеличивает продолжительность жизни DGC и лобулярного рака молочной железы.

В обновленных рекомендациях, по сравнению с рекомендациями 2010 г. [20], в случае семейного анамнеза рака желудка возраст постановки диагноза больше не требуется, как только РЖК подтвержден гистологически хотя бы в одном случае. Две группы были добавлены в семьи, в которых можно рассмотреть генетическое тестирование: лица с личной или семейной историей заячьей губы/волчьей пасти и DGC; in situ перстневидные клетки и/или педжетоидное распространение перстневидных клеток в желудке.Пересмотренные критерии приведены в Таблице .

Таблица 1

Клинические наследственные диффузные желудочные критерии тестирования рака (от van der post j med genet 2015 [18])

Критерии включают первую и вторую степень родственников
Установленные критерии 2 случая РЖ вне зависимости от возраста, как минимум один подтвержденный РЖК
Один случай РЖК < 40
Личный или семейный анамнез РЖК и ББК, один диагноз < 50
Семьи, в которых можно рассмотреть возможность тестирования Двусторонний ББК или семейный анамнез 2 или более случаев ББК < 50
Личный или семейный анамнез расщелины губы/нёба у пациента с ДГК перстневидные клетки

По критериям 2010 года частота выявления CDh2 составляет от 10% до 18% в странах с низкой заболеваемостью.Напротив, этот уровень обнаружения намного выше среди новозеландского населения маори[21-23]. Недавнее исследование обновило данные о пенетрантности для носителей мутаций CDh2 из 75 семей. К 80 годам кумулятивный риск ДРЖ оценивается в 70 % для мужчин (95 % ДИ: 59–80 %) и 56 % для женщин (95 % ДИ: 44–69 %). Кроме того, кумулятивный риск лобулярного рака молочной железы составляет 42% (95% ДИ: 23%-68%). Не было отмечено никаких доказательств повышенного риска других видов рака [21].

Среди патогенных мутаций зародышевой линии CDh2 имеется большинство укороченных мутаций, которые не приводят к функциональному белку.Встречаются редкие крупные экзонные делеции с частотой около 5% [24]. Поскольку CDh2 является геном-супрессором опухоли, для инициации опухоли необходим второй соматический удар, который чаще всего включает метилирование промотора и реже соматическую мутацию или потерю гетерозиготности [25].

В качестве кандидатов на предрасположенность к HDGC можно рассматривать и другие гены: CTNN1A, BRCA2, PALB2 и MAP3K6. Пока не может быть предложено никаких рекомендаций из-за отсутствия данных [21,26].

Носителям зародышевой мутации CDh2 настоятельно рекомендуется пройти профилактическую тотальную гастрэктомию, обычно в возрасте от 20 до 30 лет.Следует учитывать семейный анамнез, особенно возраст начала клинических проявлений рака у пробандов. Перед операцией следует провести исходную эндоскопию, а также провести скрининг инфекции H. pylori и исключить инфицированных пациентов. Обследование при гастрэктомии и взятие проб должны следовать определенному протоколу. Почти все образцы содержат перстневидные клетки, а многие содержат карциному T1a [27].

Ежегодная эндоскопия должна быть предложена субъектам, которые не подвергаются хирургическому вмешательству.С этой целью рекомендуется использовать эндоскоп высокого разрешения с белым светом в течение не менее 30 минут с повторным надуванием и сдуванием, чтобы тщательно осмотреть слизистую оболочку. Рекомендуется минимум 30 биопсий. Биопсию проводят любые эндоскопически видимые поражения, в том числе бледные области, но также следует проводить случайную выборку, по пять биопсий из каждой из следующих анатомических зон: препилорическая область, антральный отдел, переходная зона, тело, дно и кардия.

У женщин с мутацией CDh2 наблюдение за молочными железами включает ежегодную магнитно-резонансную томографию молочных желез (к которой можно добавить маммографию), начиная с 30 лет, в сочетании с ежегодным клиническим обследованием молочных желез.Профилактическая мастэктомия не рекомендуется, но может быть рассмотрена для некоторых женщин.

Нет доказательств, связывающих мутацию CDh2 с повышенным риском колоректального рака, но в отчетах о случаях упоминается колоректальный и аппендикулярный SRCC у носителей мутации CDh2. Следовательно, в семьях с мутацией CDh2, в которых рак толстой кишки сообщается у носителей мутации, скрининговая колоноскопия может быть предложена в возрасте 40 лет или на 10 лет моложе, чем самый молодой диагноз рака толстой кишки, в зависимости от того, что моложе, и повторяться с интервалами в 3-5 лет. 18].

В КАНЦРОГЕНЕЗ SRCC УЧАСТВУЮТ КОНКРЕТНЫЕ ПУТИ

SRCC имеет специфический онкогенез, который отличается от такового тубулярной аденокарциномы желудка. Двумя основными патологическими процессами на клеточном уровне являются потеря молекул межклеточной адгезии и накопление муцина в крупных вакуолях.

E-кадгерин, кодируемый геном CDh2 , представляет собой молекулу межклеточной адгезии и, по-видимому, играет ключевую роль в канцерогенезе. Его роль в опухолевой прогрессии и эпителиально-мезенхимальном переходе широко изучалась при многих типах рака [28, 29], но при SRCC E-кадгерин может участвовать в инициации опухоли раньше [30].Сообщалось, что дефицит E-кадгерина инициирует канцерогенез в значительной части случаев SRCC, как при HDGC, так и при спорадическом SRCC. Как видно выше, инактивирующие зародышевые мутации в CDh2 обнаруживаются в некоторых, но не во всех случаях HDGC [31]. Эти мутации придают аутосомно-доминантную восприимчивость с переменной пенетрантностью в зависимости от семьи. Модель канцерогенеза при HDGC предполагает, что у пациентов, несущих зародышевую мутацию, во втором аллеле может произойти соматическое событие, такое как точечная мутация, потеря гетерозиготности или, что чаще, гиперметилирование промотора [32].Взаимодействие хозяина и окружающей среды может играть роль в этой соматической мутации (диета, гастрит, канцерогены) [30,31,33-35]. Следует отметить, что мутации CDh2 не обнаруживаются при семейной кишечной аденокарциноме желудка.

При спорадическом SRCC также часто участвуют соматические мутации CDh2 по сравнению с аденокарциномой желудка, в основном гиперметилирование промотора [36].

В то время как мутации CDh2, по-видимому, являются наиболее частой аномалией, приводящей к SRCC, другие молекулы адгезии могут быть вовлечены в меньшее количество случаев, таких как соматические мутации генов β-катенина/APC или нарушение регуляции пути Wnt/β-катенина [37]. .

Более того, экспрессия CDh2 и других молекул адгезии может подавляться выше различных путей. Путь фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K) может быть вовлечен в некоторые случаи канцерогенеза SRCC. Вкратце, активированный комплекс ErbB2/ErbB3 в SRCC связывает PI3K, что приводит к фосфорилированию остатков тирозина и активации нижестоящих путей, включая киназу p38 MAP. Активация киназы p38 MAP приводит к потере межклеточного контакта из-за нарушения адгезивных соединений [38].Более того, путь MEK1 может завершать потерю межклеточного контакта, и, вероятно, вовлечены другие пути, которые еще недостаточно хорошо описаны. Сообщалось, что MUC4 увеличивает активацию комплекса ErbB2/ErbB3. MUC4 принадлежит к семейству муцинов, которые в норме экспрессируются в слизистой оболочке желудка (MUC1, MUC5AC, MUC6) или экспрессируются de novo при раке желудка (MUC2, MUC4). При SRCC накопление муцинов приводит к образованию крупных вакуолей, которые, таким образом, могут играть роль в канцерогенезе. Однако механизмы и пути, лежащие в основе секреции и накопления муцина в клетках, недостаточно известны.

Наконец, была разработана гормональная теория, согласно которой эстроген участвует в инициировании или прогрессировании опухоли, или в том и другом, чтобы объяснить повышенную заболеваемость SRCC у женщин по сравнению с не-SRCC. Действительно, рак желудка диффузного типа с большей вероятностью представляет рецепторы эстрогена, даже если это не установлено в подтипе SRCC [39-41]. Однако, хотя предполагалось, что этот механизм участвует в опухолевом процессе, нет никаких доказательств того, что он играет важную роль.

ПРОГНОЗ ПЕЧАТНО-КЛЕТОЧНОЙ АДЕНОКАРЦИНОМЫ ЖЕЛУДКА

Несмотря на то, что все исследования согласны с плохим прогнозом диффузной аденокарциномы желудка в соответствии с классификацией Lauren, включая SRCC, прогноз перстневидноклеточной аденокарциномы все еще обсуждается и, по-видимому, зависит от стадии рака на момент постановки диагноза.

Прогноз перстневидно-клеточной аденокарциномы при раннем раке желудка

Для раннего рака желудка, описанного Японским обществом эндоскопии как рак желудка, не выходящий за пределы подслизистой основы, независимо от состояния лимфатических узлов, прогноз SRCC во всех исследованиях сообщался как эквивалентен или лучше, чем у других аденокарцином желудка. Таким образом, в крупнейшем опубликованном исследовании раннего рака желудка у 1520 пациентов, в котором сравнивали прогноз SRCC и не-SRCC, у пациентов с SRCC была лучшая выживаемость, чем у пациентов с другими аденокарциномами желудка [42].Среди девяти исследований, в которых специально изучалось прогностическое влияние гистотипа (SRCC или не-SRCC) на ранние стадии рака желудка, в пяти был проведен многомерный анализ для учета потенциальных искажающих факторов (таблица). Три исследования показали, что выживаемость была лучше при раннем SRCC, чем при других ранних стадиях рака желудка (Kunisaki et al [43] HR = 0,28; 95% ДИ: 0,08–0,91) [11, 44], а два исследования показали, что прогноз был схожим [11, 44]. 45,46].

Таблица 2

Исследования по оценке прогноза гистотипа перстневидных клеток при раннем раке желудка

9028
Ref. Количество пациентов в исследовании Количество ранних ранних ранних ранний частота SRCC в раннем раке желудка прогноз SRCC (тип анализа)
Maehara et al [57] (1992) 1500 384 384 384 7,3% 7,3% Похожие (Univariate)
Osuji et al [58] (1998) 1498 568 19.8% Лучше (Univariate)
Hyung et al [80] (2002) 3104 933 933 28,2% Лучше (Univariate)
KIM et al [45] (2004) 2358 561 561 16,7% Подобные (многомерные)
Kunisaki et al [43] (2004) 1113 513 23,4% Лучше (многомерное)
га и др. [42] (2008) 1520 1520 25.5% Лучше (Univariate)
Jiang et al [44] (2011) 2315 2315 269 20,1% Лучше (Multivarient)
Kwon et al [11] (2014) 769 39 326 15,6% 15,6% 15,6%
Gronnier et al [46] (2013) 421 421 25% Подобные (многомерные)

Эта лучшая общая выживаемость, наблюдаемая в большинстве исследований, может быть связана с более молодым возрастом у пациентов с SRCC, как предположили Gronnier et al [46].Более того, SRCC чаще ограничивался слизистой оболочкой и имел меньше инвазии в лимфатические узлы, чем не-SRCC при раннем раке желудка, что является двумя хорошо известными прогностическими факторами выживания.

Прогноз перстневидноклеточной аденокарциномы при распространенном раке желудка

Наоборот, при распространенном раке желудка прогноз перстневидноклеточной аденокарциномы более противоречив и обычно считается неблагоприятным. Впервые это было предложено в ретроспективных исследованиях [47-52] без разграничения СРСС среди диффузных типов.Два ретроспективных исследования более чем 3500 пациентов с распространенным SRCC показали значительно худшую 5-летнюю выживаемость, чем у пациентов без SRCC [53, 54] (таблица). Другие более мелкие исследования показали значительную разницу в общей выживаемости между дифференцированным, SRCC и недифференцированным раком желудка, SRCC был близок к недифференцированному [11,14,55]. Но другие небольшие исследования не показали значительно худшего прогноза SRCC [43-45, 56-58]. Другое исследование показало, что SRCC был независимым предиктором плохого прогноза при многофакторном анализе [10], хотя это не было значимым в другом исследовании с многофакторным анализом [59].Большинство этих исследований были азиатскими.

Таблица 3

Исследования, оценивающие прогноз гистотипа перстневидных клеток при распространенном раке желудка

Ref. Количество пациентов в исследовании Количество продвинутых рак желудка частота SRCC в передовом раке желудка Median 5-YR выживание SRCC ( VS Non-SRCC) P P -Value -Value
Maehera et al [57] (1992) 1500 1116 2% 48% ( VS 33%) NS
Ким и др. [53] (1994) 3702 NP NP 32% ( против 45%) < 0.05
Osuji et al [58] (1998) 1498 630 630 9,5% 44% ( против 28%) NS
Yokota et al [56] (1998 ) 923 NP NP NP 11% ( против 38%) NS
ETUER et al [59] (1999) 3020 NP NP NP NS (многомерный)
KIM et al [45] (2004) 2358 1797 1797 6% 35% ( VS 40%) NS
Kunisaki et al [ 43] (2004) 1113 9% 9% NP NS
Li et al [42] (2007) 4759 4759 4759 14% 42% ( против 51%) 0.009
Messager et al [68] (2011) 159 NP NP 9% ( против 24%) 0,038 0.038
Taghavi et al [3] (2013) 12246 12246 6261 26,3% NP NS (многомерный) NS (многомерный)
Jiang et al [44] (2011) 2315 2315 2046 7% 31,5% ( против 35,7%) NS
Kwon et al[11] (2014) 769 443 12.8% 26% против 50,5% 1 0 0.004 0.004
Zu et al [14] (2014) 741 741 5,9% 43,4% VS 87,1% 2 0.012 3
Heger et al [55] (2014) 723 312 33,5% NP 0,02 (Multivarient)

Наконец, крупнейший когорт сравнение SRCC и не-SRCC у более чем 10000 пациентов не показало, что SRCC был прогностическим фактором после поправки на стадию опухоли при распространенном раке желудка.Однако Taghavi et al [3] не указали точный процент случаев SRCC и не использовали классификацию ВОЗ для более чем 50% случаев SRCC. В этой когорте SRCC не был прогностическим фактором плохого исхода, но был связан с более агрессивными опухолями. SRCC с большей вероятностью был связан с опухолью 4-й стадии Американского объединенного комитета по раку (50% против 42%, P <0,001), опухолью T3/T4 (45,8% против 33,3%, P < 0,001) и опухоль N2/N3 (59,7% против 51.8%). Но в этой большой когорте регистра некоторые смешанные клинико-патологические факторы, такие как общий статус, тип резекции и периоперационное лечение, не были известны. Более того, весьма удивительно, что пациенты с СРКР на более поздних стадиях не имели худшего прогноза при однофакторном анализе. Таким образом, хотя размер когорты впечатляет, эти данные не закрывают дискуссию.

В заключение, прогноз SRCC при распространенном раке желудка противоречив. Некоторые сообщения предполагают худший прогноз, в то время как другие предполагают, что наличие SRCC при аденокарциноме желудка не является независимым предиктором прогноза после поправки на стадию.Но в большинстве исследований SRCC находился на более поздней стадии, предполагая более агрессивный фенотип SRCC и более низкую частоту резекций R0 [55], что могло объяснить худший прогноз в некоторых исследованиях. Эта гипотеза подтверждается результатами нескольких исследований, в которых SRCC имел худший прогноз при однофакторном анализе, но не при многофакторном анализе после поправки на стадию опухоли [14,45,54].

ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ СТРАТЕГИИ

Ранний рак желудка: насколько далеко мы можем выполнить эндоскопическую резекцию?

Наличие метастазов в лимфатических узлах считается одним из наиболее значимых прогностических факторов общей и безрецидивной выживаемости у больных раком желудка.Таким образом, важно выделить это потенциальное поражение лимфатических узлов с помощью соответствующей хирургии и, следовательно, расширенной лимфаденэктомии, а также предложить послеоперационную химиотерапию, когда это показано.

Однако считается, что для некоторых ранних форм рака желудка риск метастазирования в лимфатические узлы очень низкий. Таким образом, у пациентов с хорошо и умеренно высокодифференцированной опухолью размером менее 3 см без подслизистой инвазии, а также у пациентов с высокодифференцированным, неизъязвленным и ограниченным подслизистым поражением (T1sm1) размером менее 3 см отсутствует риск метастазы в лимфатические узлы по Gotoda et al.В этих случаях эндоскопическое лечение, включая эндоскопическую резекцию слизистой оболочки или эндоскопическую подслизистую диссекцию, может быть альтернативой радикальной хирургии и дает лучшие периоперационные результаты и сопоставимые долгосрочные результаты [60,61].

И наоборот, пациенты с ранним раком желудка, ограниченным слизистой оболочкой (клинически T1a), но с изъязвлением, размером более 3 см, с недифференцированным гистотипом или с инвазией в лимфатические протоки, имеют повышенный риск метастазирования в лимфатические узлы (подробно в Стол ).По этим причинам были разработаны различные руководства для определения показаний к эндоскопической резекции. Согласно рекомендациям Японской ассоциации рака желудка (JGCA), в Азии эндоскопические резекции слизистой оболочки ограничиваются хорошо или умеренно дифференцированными опухолями размером менее 2 см, ограниченными слизистой оболочкой и не имеющими изъязвлений. Более того, эндоскопическая резекция подслизистого слоя, которая обеспечивает более полную и обширную резекцию en-bloc , показана в рекомендациях JGCA для хорошо дифференцированных и неизъязвленных опухолей размером более 2 см и распространяющихся до подслизистой оболочки (sm1) или для хорошо дифференцированных и изъязвленных опухолей менее 3 см, ограниченных слизистой оболочкой, или для недифференцированных и неизъязвленных опухолей менее 2 см, ограниченных слизистой оболочкой (таблица).

Таблица 4

Таблица 4

Заболеваемость метастазом лимфатических узлов в раннем раке желудка (в соответствии с Gotoda et al [81])

9026
Глубина вторжения Размер опухоли класс дифференциации изъязвленные против не изъязвленной опухоли заболеваемость LNM
Mucosal <2 см хорошо дифференцированы не изъязвленные 0% EMR
плохо дифференцирован не изъязей 0% ESD (Азия) / хирургия (западный)
хорошо дифференцированы изъязвленные 0% ESD
Низкодифференцированный Изъязвленный 2% 2%
2-3 см Хорошо дифференцированные Не изъязвленные 0% ESD
Низко дифференцированы 1.7% Охрана
Чрезвычайных 0% ESD 9026 Изъязрованные 2,4% Surgerage
> 4 см хорошо дифференцирован 1,7% 1,7% операция
плохо дифференцированы 7.3% Хирургия
подслизистый (SM1) <3 см ESD / операция
NC Операция
> 3 см Хорошо дифференцирован 2,6% 2,6%
Плохо дифференцированные 6.5% хирургия
подслизистый (SM2) <3 см
NC
> 3 см хорошо дифференцирован 27% 27%
NC Surgering

в Европе и Соединенные Штаты , ЕОРТК ул.Международный экспертный консенсус Gallen определяет показания к эндоскопической резекции раннего рака желудка, в основном следуя рекомендациям JGCA, за исключением случаев рака желудка с диффузной гистологией, при которых хирургическое вмешательство считается обязательным [62]. Таким образом, не рекомендуется выполнять эндоскопическую резекцию при раннем перстневидноклеточном раке желудка в западных странах, независимо от глубины инвазии в стенки желудка. В Азии SRCC, ограниченный слизистой оболочкой, без изъязвлений и размером менее 2 см, может быть резецирован подслизистой эндоскопической резекцией [63].В недавнем исследовании Ha et al [42] поддержали это показание, продемонстрировав отсутствие метастазов в лимфатических узлах у 77 пациентов с ранним раком желудка, ограниченным слизистой оболочкой, размером менее 2 см и без вовлечения лимфатических узлов.

Оперативный рак желудка: какая процедура при перстневидно-клеточном раке?

При неметастатическом распространенном раке желудка эндоскопическая резекция невозможна из-за слишком высокого риска метастазирования в лимфатические узлы. Хирургическая резекция необходима для лечения этих опухолей в сочетании с адекватной лимфаденэктомией, чтобы оценить прогноз пациента, избежать миграции стадии и предложить наиболее подходящую терапевтическую стратегию.

Объем этой лимфаденэктомии во время гастрэктомии по поводу резектабельного распространенного рака желудка долгое время обсуждался западными и азиатскими хирургами. Таким образом, несмотря на теоретическое преимущество максимально возможной широкой лимфаденэктомии, за которую ратуют азиатские хирурги, два контролируемых рандомизированных исследования, сравнивающие D1 и D2 лимфаденэктомии, не продемонстрировали улучшения 5-летней выживаемости и более высокой послеоперационной смертности при D2 лимфаденэктомии [64, 65]. Тем не менее, оба исследования подверглись критике из-за относительной неопытности многих различных хирургов, выполняющих лимфаденэктомию D2, что может объяснить более высокую смертность, наблюдаемую в группе лимфаденэктомии D2.Кроме того, после 15-летнего наблюдения лимфаденэктомия D2 была связана с более низкими локорегионарными рецидивами и смертностью от рака желудка, чем хирургия D1 в голландском исследовании D1D2 [66]. Таким образом, чтобы справиться с более низкой частотой локорегионарных рецидивов, связанной с более высокими показателями послеоперационной заболеваемости и смертности, связанными со спленэктомией и дистальной панкреатэктомией, была предложена модифицированная лимфаденэктомия D2 (без спленэктомии и дистальной панкреатэктомии, называемая также лимфаденэктомией D1,5), которая стала стандартной. лимфаденэктомия при распространенном раке желудка в некоторых европейских странах, например во Франции, в то время как лимфаденэктомия D2 остается стандартом в других странах.

Несмотря на более высокую частоту поражения лимфатических узлов при SRCC, нет конкретных рекомендаций относительно типа лимфаденэктомии, которую следует выполнять при распространенном SRCC. Что касается других гистологических типов, рекомендуется модифицированная лимфаденэктомия D2 с удалением не менее 15 лимфатических узлов.

При раке дистального отдела желудка только два рандомизированных клинических исследования изучали, является ли субтотальная гастрэктомия достаточной по сравнению с тотальной гастрэктомией. Оба испытания не выявили статистических различий в смертности или выживаемости между двумя хирургическими процедурами.Анализ подгрупп для оценки этих двух процедур по гистологическому типу не проводился. Таким образом, субтотальная гастрэктомия рекомендуется при антропопилорическом раке независимо от его гистологического подтипа. Однако, поскольку инфильтративная природа SRCC приводит к более частой инвазии проксимального и дистального краев резекции (20,3% против 9,0% и 20,3% против 4,0% в Piessen et al [10]), некоторые авторы рутинно выполняют тотальную гастрэктомию. в сочетании с замораживанием краев резекции при антропилорическом СРКР.

Наконец, из-за высокой частоты перитонеального карциноматоза (17%), обнаруженного во время хирургической резекции распространенного СРКР, некоторые хирурги предлагают две специфические терапевтические стратегии для СРКР. Во-первых, стадирование лапароскопии может быть выполнено рутинно перед любым лечением, чтобы отслеживать любой карциноматоз брюшины и, следовательно, модифицировать лечение. Во-вторых, в случае интраоперационного обнаружения операбельного карциноматоза брюшины паллиативная резекция не рекомендуется при распространенном СРКР из-за неприемлемого трехкратного повышения риска послеоперационной летальности для этого гистологического подтипа [67].

SRCC может иметь другой профиль химиочувствительности, чем не-SRCC

Считается, что SRCC менее чувствителен к химиотерапии, чем не-SRCC. Однако никакие специальные исследования не оценивали эту гипотезу, что подтверждается несколькими противоречивыми выводами.

В ретроспективном исследовании 924 случаев резецированного SRCC, сравнивая пациентов с периоперационной химиотерапией и без нее, последняя не дала преимуществ с точки зрения частоты резекции R0 (около 65%) или выживаемости [68]. Более того, было обнаружено, что периоперационная химиотерапия является независимым предиктором плохой выживаемости (HR = 1.4, 95% ДИ: 1,1-1,9, P = 0,042), и авторы предложили в качестве объяснения, что токсичность неоадъювантного лечения коррелировала с худшим исходом [69]. Тем не менее, это исследование страдает от нескольких предубеждений. Показание к периоперационному лечению было оставлено на усмотрение исследователя. Пациенты, получавшие периоперационную химиотерапию, имели более агрессивное течение, чем пациенты, не получавшие периоперационного лечения. Кроме того, выбор типа химиотерапии был оставлен на усмотрение исследователя.Периоперационные стандарты основаны в основном на не-SRCC или неспецифических исследованиях, и большинство пациентов получают 5FU + платиновый компонент +/- эпирубицин. И наоборот, другое большое ретроспективное исследование в периоперационных условиях показало, что SRCC имеет более низкую частоту ответа на неоадъювантную химиотерапию (в основном 5FU + платина), но либо клинический, либо патологический ответ значительно коррелировал с лучшим исходом [55]. Этот результат подчеркивает, что периоперационное лечение SRCC может принести теоретическую пользу, но классический режим кажется недостаточным.

SRCC может иметь другой профиль химиочувствительности, и, в частности, последние данные свидетельствуют о том, что терапия на основе таксанов может быть более эффективной при SRCC. Анализ ex vivo химиочувствительности нескольких образцов рака желудка человека показал, что образцы SRCC и диффузного типа были значительно более чувствительны к таким препаратам, как митомицин С, доксорубицин и доцетаксел, чем образцы кишечного типа, но не к 5FU или платине [70]. который по-прежнему чаще всего используется в периоперационных условиях. При сравнении химиотерапии на основе доцетаксела и оксалиплатина при различных гистологиях SRCC Chen et al [71] обнаружили преимущества химиотерапии на основе доцетаксела при смешанном SRCC.Однако результаты были противоречивыми в чистом SRCC, при котором не было различий между двумя типами химиотерапии. В ретроспективном исследовании с ограниченным числом пациентов ( n = 17) химиотерапия на основе доцетаксела была связана с частотой резекции R0 80% и медианой общей выживаемости более 40 мес [72].

При наличии метастазов в проспективных исследованиях имеется мало данных о химиочувствительности в определенных подмножествах SRCC. Двадцать лет назад Rougier et al [73] сообщили о частоте ответа 16% при SRCC по сравнению с 65% при отсутствии SRCC.Однако и при метастазах такие препараты, как таксаны, могут быть более эффективными. Мы сообщили, что у пациентов с SRCC диффузного типа и у пациентов с SRCC, получавших доцетаксел, комбинация 5FU и оксалиплатина давала частоту ответа более 65% и казалась, по крайней мере, эквивалентной при отсутствии SRCC [74,75].

Специфические пути онкогенеза могут вызывать специфическую чувствительность к таргетным агентам. Нет данных о SRCC в недавних исследованиях, посвященных изучению таргетных агентов при раке желудка. Однако эффективность при диффузном типе была изучена в нескольких исследованиях.В исследовании REGARDS, которое представляло собой исследование фазы III, в котором рамуцирумаб, антитело против VEGFR2, сравнивался с наилучшей поддерживающей терапией у предварительно леченных пациентов с раком желудка, рамуцирумаб обеспечил значительное улучшение общей выживаемости [76]. При анализе подгрупп высокое преимущество было обнаружено при диффузном типе (ОР = 0,56; 95% ДИ: 0,36–0,85), но не при кишечном типе, что предполагает более высокую чувствительность к антиангиогенным препаратам. Этого не было обнаружено в исследовании RAINBOW, в котором тестировался рамуцирумаб в комбинации с паклитакселом [77] или с таргетной терапией, включая анти-HER2, которая подтверждена при раке желудка со сверхэкспрессией HER2 [78].Однако диффузный тип был небольшой подгруппой в этих испытаниях, поэтому мы не можем делать выводы относительно специфической чувствительности.

Наконец, иммунотерапия должна быть протестирована при SRCC, поскольку гиперэкспрессия PDL1 наблюдается примерно в 23% случаев SRCC, а антитело против PDL1 является перспективным методом лечения GC[79].

В заключение, хотя считается, что SRCC менее чувствителен к химиотерапии, чем не-SRCC, недавние отчеты предполагают, что он может иметь специфический профиль чувствительности и быть более чувствительным к химиотерапии на основе таксанов или антиангиогенным препаратам.Однако это должно быть подтверждено в конкретном проспективном исследовании. В периоперационных условиях польза химиотерапии является спорной, и в настоящее время проводится проспективное рандомизированное исследование для проверки этой гипотезы. Однако используемый режим химиотерапии представляет собой старую комбинацию эпирубицина, цисплатина и фторурацила, которая может быть не оптимальной при SRCC.

Влияние на прогноз и конкретные терапевтические задачи

Резюме

В то время как заболеваемость раком желудка в последние десятилетия снизилась во всем мире, заболеваемость перстневидно-клеточной карциномой (SRCC) растет.SRCC имеет специфическую эпидемиологию и онкогенез и имеет две формы: ранний рак желудка, который в некоторых случаях может быть резецирован эндоскопически и который имеет лучший исход, чем не-SRCC, и запущенный рак желудка, который, как обычно считается, имеет худший прогноз и более низкая химиочувствительность, чем не-SRCC. Тем не менее, прогноз SRCC и его химиочувствительность к конкретным схемам лечения все еще остаются спорными, поскольку SRCC конкретно не идентифицируется в большинстве исследований, а его плохой прогноз может быть связан с его более поздней стадией.Поэтому остается неясным, оправдана ли конкретная терапевтическая стратегия, поскольку преимущества периоперационной химиотерапии и ценность химиотерапии на основе таксанов неясны. В этом обзоре мы анализируем последние данные об эпидемиологии, онкогенезе, прогнозе и конкретных терапевтических стратегиях как раннего, так и распространенного СРРЖ желудка и наследственного диффузного рака желудка.

Ключевые слова: Рак желудка, Перстневидноклеточный рак, Диффузный рак желудка, Наследственный диффузный рак желудка, CDh2

Основной совет: желудок растет во всем мире.SRCC имеет специфическую эпидемиологию и онкогенез и имеет две формы: ранний рак желудка, который в некоторых случаях может быть резецирован эндоскопически и который имеет лучший исход, чем не-SRCC, и запущенный рак желудка, который, как обычно считается, имеет худший прогноз и более низкая химиочувствительность, чем не-SRCC. Плохой прогноз может быть обусловлен, по крайней мере частично, его более поздней стадией. Терапевтические стратегии появляются, но все еще остаются спорными, как преимущества периоперационной химиотерапии и ценность химиотерапии на основе таксанов.

ВВЕДЕНИЕ

Рак желудка (РЖ) является серьезной проблемой общественного здравоохранения: в 2012 г. во всем мире было выявлено 951 000 новых случаев, что составляет 6,8% всех новых случаев рака. В течение 2012 г. от рака желудка умерло 723 000 пациентов, что составляет 8,8% смертей от рака[1]. РЖ является пятым наиболее часто диагностируемым раком и третьей ведущей причиной смерти от рака в мире. Несмотря на снижение общей заболеваемости раком желудка в последние десятилетия, заболеваемость перстневидноклеточным раком (SRCC) постоянно растет в Азии, США и Европе, составляя от 35% до 45% случаев аденокарциномы желудка в недавние исследования[2,3].Его заболеваемость увеличилась в 10 раз между 1970 и 2000 годами [4].

ГЕТЕРОГЕННОСТЬ ПАТОЛОГИЧЕСКИХ КЛАССИФИКАЦИЙ

Такое увеличение доли СРКР в случаях аденокарциномы желудка можно объяснить изменениями в патологических классификациях, используемых для характеристики этих видов рака. С момента публикации ВОЗ классификации рака желудка в 1990 году перстневидно-клеточная аденокарцинома представляет собой один специфический гистотип и, следовательно, может быть лучше идентифицирована среди раков желудка.Ранее перстневидно-клеточная аденокарцинома классифицировалась как «диффузный тип» по классификации Лорен [5], «инфильтративный тип» по Мину [6], «недифференцированный тип» по Накамуре [7] и «высокой степени злокачественности» по UICC [5]. 8].

В настоящее время перстневидно-клеточная карцинома определяется в соответствии с классификацией ВОЗ как плохо спаянная карцинома, состоящая преимущественно из опухолевых клеток с выраженным цитоплазматическим муцином и эксцентрично расположенным ядром в форме полумесяца [9] (рис. ). Важно понимать, что перстневидно-клеточные аденокарциномы по определению всегда классифицируются как «недифференцированный тип» по Накамуре и как «диффузный тип» по Лорену.Но, наоборот, не все виды рака желудка, классифицируемые как «недифференцированные» или «диффузные», являются перстневидно-клеточными раками.

Фокус внутрислизистой перстневидно-клеточной карциномы, прорастающей в собственную пластинку пластинки (T1a) (A), и перстневидно-клеточной карциномы, прорастающей в мышечную оболочку в виде одиночных опухолевых клеток с выраженной десмоплазией (B).

Кроме того, несмотря на то, что это обычный гистотип пластического линита, перстневидно-клеточную аденокарциному следует отличать от пластического линита, который макроскопически определяется утолщением и ригидностью стенок желудка на фоне обильной фиброзной стромальной реакции (рис. ).Таким образом, от 10% до 20% случаев пластического линита не связаны с перстневидно-клеточной аденокарциномой [10].

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ SRCC:

В отличие от не-SRCC, заболеваемость SRCC желудка растет

С появлением лечения для уничтожения Helicobacter заболеваемость аденокарциномой желудка снизилась. Однако заболеваемость SRCC растет, и SRCC обнаруживается в 8-30% случаев рака желудка. Эпидемиология и факторы риска SRCC существенно отличаются от таковых для других типов аденокарциномы желудка.SRCC чаще встречается у женщин, чем не-SRCC, с соотношением полов около 1 по сравнению с менее чем 1/2 при аденокарциноме желудка. SRCC возникает у более молодых пациентов, последовательно за 7 лет до отсутствия SRCC, со средним возрастом от 55 до 61 года [3,11]. Этническое распределение неясно. Предыдущий отчет показал более низкую частоту у азиатов, но SRCC как единица заболевания не была четко отделена [9]. В недавнем исследовании у более чем 10 000 пациентов с раком желудка SRCC значительно чаще встречался среди чернокожих, жителей азиатских/тихоокеанских островов, американских индейцев/коренных жителей Аляски и латиноамериканцев [3].В частности, в азиатском населении, которое составляло 14% от общей численности населения в этом исследовании, что довольно мало, учитывая известную эпидемиологию рака желудка у азиатов, SRCC был обнаружен более чем у 30% пациентов. Другое исследование 1884 пациентов с менее чем 10% азиатских пациентов дало такие же результаты [12]. Но эти исследования были проведены в Соединенных Штатах и ​​Канаде, и азиатские пациенты, живущие в Северной Америке, могут не быть репрезентативными для азиатского населения мира. Однако в недавнем крупном исследовании в азиатских странах SRCC был обнаружен у 15% пациентов в Южной Корее [11], у 10% пациентов в Японии [13] и у 6–15% пациентов в Китае [14,15]. хотя недавние исследования из США или европейских стран показывают частоту от 25% до 30% [3,10].

SRCC имеет отличную от SRCC клиническую картину

Учитывая клиническую картину, SRCC чаще встречается в среднем отделе желудка, чем не SRCC. Тип SRCC связан с более поздними стадиями рака и наиболее часто встречается при раке 4 стадии, T3/T4 и N2. Как это ни парадоксально, в некоторых отчетах SRCC чаще встречается при раннем раке желудка, чем при распространенном раке желудка [11]. Фактически, SRCC при раннем раке желудка и распространенном раке желудка может представлять собой 2 различных подмножества с различными последствиями.При распространенном раке желудка перитонеальный карциноматоз является наиболее частым местом метастазирования [16], и некоторые авторы рекомендуют рутинную лапароскопическую оценку перед лечением.

SRCC не имеет общих факторов риска с не-SRCC

В соответствии с различной эпидемиологией, SRCC может иметь факторы риска, отличные от факторов риска, не относящихся к SRCC. В то время как не-SRCC часто является многофакторным, инфекция Helicobacter pylori ( H. pylori ), приводящая к хроническому гастриту, вовлечена в большинство случаев рака желудка, за исключением рака кардии.Однако роль H. pylori в SRCC является более спорной. Действительно, после широкой ликвидации H. pylori стало появляться H. pylori--негативный рак желудка ( H. pylori NGC). Это состояние может включать несколько подтипов, таких как аденокарцинома желудка фундальной железы ((GA-FG-CCP) и SRCC, что ставит под сомнение роль H. pylori в этих гистологических подтипах [17].

Роль других факторы риска развития рака желудка (соленые консервы, курение, аутоиммунный гастрит) или рака кардии (ожирение…) недостаточно изучены при SRCC.

SRCC связан со специфическими мутациями зародышевой линии в гене CDh2, кодирующем белок адгезии эпителиальных клеток E-кадгерин, у пациентов с наследственным диффузным раком желудка определить наследственный диффузный рак желудка (HDGC). Обновленные критерии были установлены междисциплинарным семинаром в 2015 году[18].

Мутации зародышевой линии CDh2 являются основной генетической причиной HDGC.Первая зародышевая мутация CDh2 была описана в 1998 г., а мутация-основатель идентифицирована у новозеландского населения маори [19]. Гетерозиготная мутация зародышевой линии CDh2 увеличивает продолжительность жизни DGC и лобулярного рака молочной железы.

В обновленных рекомендациях, по сравнению с рекомендациями 2010 г. [20], в случае семейного анамнеза рака желудка возраст постановки диагноза больше не требуется, как только РЖК подтвержден гистологически хотя бы в одном случае. Две группы были добавлены в семьи, в которых можно рассмотреть генетическое тестирование: лица с личной или семейной историей заячьей губы/волчьей пасти и DGC; in situ перстневидные клетки и/или педжетоидное распространение перстневидных клеток в желудке.Пересмотренные критерии приведены в Таблице .

Таблица 1

Клинические наследственные диффузные желудочные критерии тестирования рака (от van der post j med genet 2015 [18])

Критерии включают первую и вторую степень родственников
Установленные критерии 2 случая РЖ вне зависимости от возраста, как минимум один подтвержденный РЖК
Один случай РЖК < 40
Личный или семейный анамнез РЖК и ББК, один диагноз < 50
Семьи, в которых можно рассмотреть возможность тестирования Двусторонний ББК или семейный анамнез 2 или более случаев ББК < 50
Личный или семейный анамнез расщелины губы/нёба у пациента с ДГК перстневидные клетки

По критериям 2010 года частота выявления CDh2 составляет от 10% до 18% в странах с низкой заболеваемостью.Напротив, этот уровень обнаружения намного выше среди новозеландского населения маори[21-23]. Недавнее исследование обновило данные о пенетрантности для носителей мутаций CDh2 из 75 семей. К 80 годам кумулятивный риск ДРЖ оценивается в 70 % для мужчин (95 % ДИ: 59–80 %) и 56 % для женщин (95 % ДИ: 44–69 %). Кроме того, кумулятивный риск лобулярного рака молочной железы составляет 42% (95% ДИ: 23%-68%). Не было отмечено никаких доказательств повышенного риска других видов рака [21].

Среди патогенных мутаций зародышевой линии CDh2 имеется большинство укороченных мутаций, которые не приводят к функциональному белку.Встречаются редкие крупные экзонные делеции с частотой около 5% [24]. Поскольку CDh2 является геном-супрессором опухоли, для инициации опухоли необходим второй соматический удар, который чаще всего включает метилирование промотора и реже соматическую мутацию или потерю гетерозиготности [25].

В качестве кандидатов на предрасположенность к HDGC можно рассматривать и другие гены: CTNN1A, BRCA2, PALB2 и MAP3K6. Пока не может быть предложено никаких рекомендаций из-за отсутствия данных [21,26].

Носителям зародышевой мутации CDh2 настоятельно рекомендуется пройти профилактическую тотальную гастрэктомию, обычно в возрасте от 20 до 30 лет.Следует учитывать семейный анамнез, особенно возраст начала клинических проявлений рака у пробандов. Перед операцией следует провести исходную эндоскопию, а также провести скрининг инфекции H. pylori и исключить инфицированных пациентов. Обследование при гастрэктомии и взятие проб должны следовать определенному протоколу. Почти все образцы содержат перстневидные клетки, а многие содержат карциному T1a [27].

Ежегодная эндоскопия должна быть предложена субъектам, которые не подвергаются хирургическому вмешательству.С этой целью рекомендуется использовать эндоскоп высокого разрешения с белым светом в течение не менее 30 минут с повторным надуванием и сдуванием, чтобы тщательно осмотреть слизистую оболочку. Рекомендуется минимум 30 биопсий. Биопсию проводят любые эндоскопически видимые поражения, в том числе бледные области, но также следует проводить случайную выборку, по пять биопсий из каждой из следующих анатомических зон: препилорическая область, антральный отдел, переходная зона, тело, дно и кардия.

У женщин с мутацией CDh2 наблюдение за молочными железами включает ежегодную магнитно-резонансную томографию молочных желез (к которой можно добавить маммографию), начиная с 30 лет, в сочетании с ежегодным клиническим обследованием молочных желез.Профилактическая мастэктомия не рекомендуется, но может быть рассмотрена для некоторых женщин.

Нет доказательств, связывающих мутацию CDh2 с повышенным риском колоректального рака, но в отчетах о случаях упоминается колоректальный и аппендикулярный SRCC у носителей мутации CDh2. Следовательно, в семьях с мутацией CDh2, в которых рак толстой кишки сообщается у носителей мутации, скрининговая колоноскопия может быть предложена в возрасте 40 лет или на 10 лет моложе, чем самый молодой диагноз рака толстой кишки, в зависимости от того, что моложе, и повторяться с интервалами в 3-5 лет. 18].

В КАНЦРОГЕНЕЗ SRCC УЧАСТВУЮТ КОНКРЕТНЫЕ ПУТИ

SRCC имеет специфический онкогенез, который отличается от такового тубулярной аденокарциномы желудка. Двумя основными патологическими процессами на клеточном уровне являются потеря молекул межклеточной адгезии и накопление муцина в крупных вакуолях.

E-кадгерин, кодируемый геном CDh2 , представляет собой молекулу межклеточной адгезии и, по-видимому, играет ключевую роль в канцерогенезе. Его роль в опухолевой прогрессии и эпителиально-мезенхимальном переходе широко изучалась при многих типах рака [28, 29], но при SRCC E-кадгерин может участвовать в инициации опухоли раньше [30].Сообщалось, что дефицит E-кадгерина инициирует канцерогенез в значительной части случаев SRCC, как при HDGC, так и при спорадическом SRCC. Как видно выше, инактивирующие зародышевые мутации в CDh2 обнаруживаются в некоторых, но не во всех случаях HDGC [31]. Эти мутации придают аутосомно-доминантную восприимчивость с переменной пенетрантностью в зависимости от семьи. Модель канцерогенеза при HDGC предполагает, что у пациентов, несущих зародышевую мутацию, во втором аллеле может произойти соматическое событие, такое как точечная мутация, потеря гетерозиготности или, что чаще, гиперметилирование промотора [32].Взаимодействие хозяина и окружающей среды может играть роль в этой соматической мутации (диета, гастрит, канцерогены) [30,31,33-35]. Следует отметить, что мутации CDh2 не обнаруживаются при семейной кишечной аденокарциноме желудка.

При спорадическом SRCC также часто участвуют соматические мутации CDh2 по сравнению с аденокарциномой желудка, в основном гиперметилирование промотора [36].

В то время как мутации CDh2, по-видимому, являются наиболее частой аномалией, приводящей к SRCC, другие молекулы адгезии могут быть вовлечены в меньшее количество случаев, таких как соматические мутации генов β-катенина/APC или нарушение регуляции пути Wnt/β-катенина [37]. .

Более того, экспрессия CDh2 и других молекул адгезии может подавляться выше различных путей. Путь фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K) может быть вовлечен в некоторые случаи канцерогенеза SRCC. Вкратце, активированный комплекс ErbB2/ErbB3 в SRCC связывает PI3K, что приводит к фосфорилированию остатков тирозина и активации нижестоящих путей, включая киназу p38 MAP. Активация киназы p38 MAP приводит к потере межклеточного контакта из-за нарушения адгезивных соединений [38].Более того, путь MEK1 может завершать потерю межклеточного контакта, и, вероятно, вовлечены другие пути, которые еще недостаточно хорошо описаны. Сообщалось, что MUC4 увеличивает активацию комплекса ErbB2/ErbB3. MUC4 принадлежит к семейству муцинов, которые в норме экспрессируются в слизистой оболочке желудка (MUC1, MUC5AC, MUC6) или экспрессируются de novo при раке желудка (MUC2, MUC4). При SRCC накопление муцинов приводит к образованию крупных вакуолей, которые, таким образом, могут играть роль в канцерогенезе. Однако механизмы и пути, лежащие в основе секреции и накопления муцина в клетках, недостаточно известны.

Наконец, была разработана гормональная теория, согласно которой эстроген участвует в инициировании или прогрессировании опухоли, или в том и другом, чтобы объяснить повышенную заболеваемость SRCC у женщин по сравнению с не-SRCC. Действительно, рак желудка диффузного типа с большей вероятностью представляет рецепторы эстрогена, даже если это не установлено в подтипе SRCC [39-41]. Однако, хотя предполагалось, что этот механизм участвует в опухолевом процессе, нет никаких доказательств того, что он играет важную роль.

ПРОГНОЗ ПЕЧАТНО-КЛЕТОЧНОЙ АДЕНОКАРЦИНОМЫ ЖЕЛУДКА

Несмотря на то, что все исследования согласны с плохим прогнозом диффузной аденокарциномы желудка в соответствии с классификацией Lauren, включая SRCC, прогноз перстневидноклеточной аденокарциномы все еще обсуждается и, по-видимому, зависит от стадии рака на момент постановки диагноза.

Прогноз перстневидно-клеточной аденокарциномы при раннем раке желудка

Для раннего рака желудка, описанного Японским обществом эндоскопии как рак желудка, не выходящий за пределы подслизистой основы, независимо от состояния лимфатических узлов, прогноз SRCC во всех исследованиях сообщался как эквивалентен или лучше, чем у других аденокарцином желудка. Таким образом, в крупнейшем опубликованном исследовании раннего рака желудка у 1520 пациентов, в котором сравнивали прогноз SRCC и не-SRCC, у пациентов с SRCC была лучшая выживаемость, чем у пациентов с другими аденокарциномами желудка [42].Среди девяти исследований, в которых специально изучалось прогностическое влияние гистотипа (SRCC или не-SRCC) на ранние стадии рака желудка, в пяти был проведен многомерный анализ для учета потенциальных искажающих факторов (таблица). Три исследования показали, что выживаемость была лучше при раннем SRCC, чем при других ранних стадиях рака желудка (Kunisaki et al [43] HR = 0,28; 95% ДИ: 0,08–0,91) [11, 44], а два исследования показали, что прогноз был схожим [11, 44]. 45,46].

Таблица 2

Исследования по оценке прогноза гистотипа перстневидных клеток при раннем раке желудка

9028
Ref. Количество пациентов в исследовании Количество ранних ранних ранних ранний частота SRCC в раннем раке желудка прогноз SRCC (тип анализа)
Maehara et al [57] (1992) 1500 384 384 384 7,3% 7,3% Похожие (Univariate)
Osuji et al [58] (1998) 1498 568 19.8% Лучше (Univariate)
Hyung et al [80] (2002) 3104 933 933 28,2% Лучше (Univariate)
KIM et al [45] (2004) 2358 561 561 16,7% Подобные (многомерные)
Kunisaki et al [43] (2004) 1113 513 23,4% Лучше (многомерное)
га и др. [42] (2008) 1520 1520 25.5% Лучше (Univariate)
Jiang et al [44] (2011) 2315 2315 269 20,1% Лучше (Multivarient)
Kwon et al [11] (2014) 769 39 326 15,6% 15,6% 15,6%
Gronnier et al [46] (2013) 421 421 25% Подобные (многомерные)

Эта лучшая общая выживаемость, наблюдаемая в большинстве исследований, может быть связана с более молодым возрастом у пациентов с SRCC, как предположили Gronnier et al [46].Более того, SRCC чаще ограничивался слизистой оболочкой и имел меньше инвазии в лимфатические узлы, чем не-SRCC при раннем раке желудка, что является двумя хорошо известными прогностическими факторами выживания.

Прогноз перстневидноклеточной аденокарциномы при распространенном раке желудка

Наоборот, при распространенном раке желудка прогноз перстневидноклеточной аденокарциномы более противоречив и обычно считается неблагоприятным. Впервые это было предложено в ретроспективных исследованиях [47-52] без разграничения СРСС среди диффузных типов.Два ретроспективных исследования более чем 3500 пациентов с распространенным SRCC показали значительно худшую 5-летнюю выживаемость, чем у пациентов без SRCC [53, 54] (таблица). Другие более мелкие исследования показали значительную разницу в общей выживаемости между дифференцированным, SRCC и недифференцированным раком желудка, SRCC был близок к недифференцированному [11,14,55]. Но другие небольшие исследования не показали значительно худшего прогноза SRCC [43-45, 56-58]. Другое исследование показало, что SRCC был независимым предиктором плохого прогноза при многофакторном анализе [10], хотя это не было значимым в другом исследовании с многофакторным анализом [59].Большинство этих исследований были азиатскими.

Таблица 3

Исследования, оценивающие прогноз гистотипа перстневидных клеток при распространенном раке желудка

Ref. Количество пациентов в исследовании Количество продвинутых рак желудка частота SRCC в передовом раке желудка Median 5-YR выживание SRCC ( VS Non-SRCC) P P -Value -Value
Maehera et al [57] (1992) 1500 1116 2% 48% ( VS 33%) NS
Ким и др. [53] (1994) 3702 NP NP 32% ( против 45%) < 0.05
Osuji et al [58] (1998) 1498 630 630 9,5% 44% ( против 28%) NS
Yokota et al [56] (1998 ) 923 NP NP NP 11% ( против 38%) NS
ETUER et al [59] (1999) 3020 NP NP NP NS (многомерный)
KIM et al [45] (2004) 2358 1797 1797 6% 35% ( VS 40%) NS
Kunisaki et al [ 43] (2004) 1113 9% 9% NP NS
Li et al [42] (2007) 4759 4759 4759 14% 42% ( против 51%) 0.009
Messager et al [68] (2011) 159 NP NP 9% ( против 24%) 0,038 0.038
Taghavi et al [3] (2013) 12246 12246 6261 26,3% NP NS (многомерный) NS (многомерный)
Jiang et al [44] (2011) 2315 2315 2046 7% 31,5% ( против 35,7%) NS
Kwon et al[11] (2014) 769 443 12.8% 26% против 50,5% 1 0 0.004 0.004
Zu et al [14] (2014) 741 741 5,9% 43,4% VS 87,1% 2 0.012 3
Heger et al [55] (2014) 723 312 33,5% NP 0,02 (Multivarient)

Наконец, крупнейший когорт сравнение SRCC и не-SRCC у более чем 10000 пациентов не показало, что SRCC был прогностическим фактором после поправки на стадию опухоли при распространенном раке желудка.Однако Taghavi et al [3] не указали точный процент случаев SRCC и не использовали классификацию ВОЗ для более чем 50% случаев SRCC. В этой когорте SRCC не был прогностическим фактором плохого исхода, но был связан с более агрессивными опухолями. SRCC с большей вероятностью был связан с опухолью 4-й стадии Американского объединенного комитета по раку (50% против 42%, P <0,001), опухолью T3/T4 (45,8% против 33,3%, P < 0,001) и опухоль N2/N3 (59,7% против 51.8%). Но в этой большой когорте регистра некоторые смешанные клинико-патологические факторы, такие как общий статус, тип резекции и периоперационное лечение, не были известны. Более того, весьма удивительно, что пациенты с СРКР на более поздних стадиях не имели худшего прогноза при однофакторном анализе. Таким образом, хотя размер когорты впечатляет, эти данные не закрывают дискуссию.

В заключение, прогноз SRCC при распространенном раке желудка противоречив. Некоторые сообщения предполагают худший прогноз, в то время как другие предполагают, что наличие SRCC при аденокарциноме желудка не является независимым предиктором прогноза после поправки на стадию.Но в большинстве исследований SRCC находился на более поздней стадии, предполагая более агрессивный фенотип SRCC и более низкую частоту резекций R0 [55], что могло объяснить худший прогноз в некоторых исследованиях. Эта гипотеза подтверждается результатами нескольких исследований, в которых SRCC имел худший прогноз при однофакторном анализе, но не при многофакторном анализе после поправки на стадию опухоли [14,45,54].

ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ СТРАТЕГИИ

Ранний рак желудка: насколько далеко мы можем выполнить эндоскопическую резекцию?

Наличие метастазов в лимфатических узлах считается одним из наиболее значимых прогностических факторов общей и безрецидивной выживаемости у больных раком желудка.Таким образом, важно выделить это потенциальное поражение лимфатических узлов с помощью соответствующей хирургии и, следовательно, расширенной лимфаденэктомии, а также предложить послеоперационную химиотерапию, когда это показано.

Однако считается, что для некоторых ранних форм рака желудка риск метастазирования в лимфатические узлы очень низкий. Таким образом, у пациентов с хорошо и умеренно высокодифференцированной опухолью размером менее 3 см без подслизистой инвазии, а также у пациентов с высокодифференцированным, неизъязвленным и ограниченным подслизистым поражением (T1sm1) размером менее 3 см отсутствует риск метастазы в лимфатические узлы по Gotoda et al.В этих случаях эндоскопическое лечение, включая эндоскопическую резекцию слизистой оболочки или эндоскопическую подслизистую диссекцию, может быть альтернативой радикальной хирургии и дает лучшие периоперационные результаты и сопоставимые долгосрочные результаты [60,61].

И наоборот, пациенты с ранним раком желудка, ограниченным слизистой оболочкой (клинически T1a), но с изъязвлением, размером более 3 см, с недифференцированным гистотипом или с инвазией в лимфатические протоки, имеют повышенный риск метастазирования в лимфатические узлы (подробно в Стол ).По этим причинам были разработаны различные руководства для определения показаний к эндоскопической резекции. Согласно рекомендациям Японской ассоциации рака желудка (JGCA), в Азии эндоскопические резекции слизистой оболочки ограничиваются хорошо или умеренно дифференцированными опухолями размером менее 2 см, ограниченными слизистой оболочкой и не имеющими изъязвлений. Более того, эндоскопическая резекция подслизистого слоя, которая обеспечивает более полную и обширную резекцию en-bloc , показана в рекомендациях JGCA для хорошо дифференцированных и неизъязвленных опухолей размером более 2 см и распространяющихся до подслизистой оболочки (sm1) или для хорошо дифференцированных и изъязвленных опухолей менее 3 см, ограниченных слизистой оболочкой, или для недифференцированных и неизъязвленных опухолей менее 2 см, ограниченных слизистой оболочкой (таблица).

Таблица 4

Таблица 4

Заболеваемость метастазом лимфатических узлов в раннем раке желудка (в соответствии с Gotoda et al [81])

9026
Глубина вторжения Размер опухоли класс дифференциации изъязвленные против не изъязвленной опухоли заболеваемость LNM
Mucosal <2 см хорошо дифференцированы не изъязвленные 0% EMR
плохо дифференцирован не изъязей 0% ESD (Азия) / хирургия (западный)
хорошо дифференцированы изъязвленные 0% ESD
Низкодифференцированный Изъязвленный 2% 2%
2-3 см Хорошо дифференцированные Не изъязвленные 0% ESD
Низко дифференцированы 1.7% Охрана
Чрезвычайных 0% ESD 9026 Изъязрованные 2,4% Surgerage
> 4 см хорошо дифференцирован 1,7% 1,7% операция
плохо дифференцированы 7.3% Хирургия
подслизистый (SM1) <3 см ESD / операция
NC Операция
> 3 см Хорошо дифференцирован 2,6% 2,6%
Плохо дифференцированные 6.5% хирургия
подслизистый (SM2) <3 см
NC
> 3 см хорошо дифференцирован 27% 27%
NC Surgering

в Европе и Соединенные Штаты , ЕОРТК ул.Международный экспертный консенсус Gallen определяет показания к эндоскопической резекции раннего рака желудка, в основном следуя рекомендациям JGCA, за исключением случаев рака желудка с диффузной гистологией, при которых хирургическое вмешательство считается обязательным [62]. Таким образом, не рекомендуется выполнять эндоскопическую резекцию при раннем перстневидноклеточном раке желудка в западных странах, независимо от глубины инвазии в стенки желудка. В Азии SRCC, ограниченный слизистой оболочкой, без изъязвлений и размером менее 2 см, может быть резецирован подслизистой эндоскопической резекцией [63].В недавнем исследовании Ha et al [42] поддержали это показание, продемонстрировав отсутствие метастазов в лимфатических узлах у 77 пациентов с ранним раком желудка, ограниченным слизистой оболочкой, размером менее 2 см и без вовлечения лимфатических узлов.

Оперативный рак желудка: какая процедура при перстневидно-клеточном раке?

При неметастатическом распространенном раке желудка эндоскопическая резекция невозможна из-за слишком высокого риска метастазирования в лимфатические узлы. Хирургическая резекция необходима для лечения этих опухолей в сочетании с адекватной лимфаденэктомией, чтобы оценить прогноз пациента, избежать миграции стадии и предложить наиболее подходящую терапевтическую стратегию.

Объем этой лимфаденэктомии во время гастрэктомии по поводу резектабельного распространенного рака желудка долгое время обсуждался западными и азиатскими хирургами. Таким образом, несмотря на теоретическое преимущество максимально возможной широкой лимфаденэктомии, за которую ратуют азиатские хирурги, два контролируемых рандомизированных исследования, сравнивающие D1 и D2 лимфаденэктомии, не продемонстрировали улучшения 5-летней выживаемости и более высокой послеоперационной смертности при D2 лимфаденэктомии [64, 65]. Тем не менее, оба исследования подверглись критике из-за относительной неопытности многих различных хирургов, выполняющих лимфаденэктомию D2, что может объяснить более высокую смертность, наблюдаемую в группе лимфаденэктомии D2.Кроме того, после 15-летнего наблюдения лимфаденэктомия D2 была связана с более низкими локорегионарными рецидивами и смертностью от рака желудка, чем хирургия D1 в голландском исследовании D1D2 [66]. Таким образом, чтобы справиться с более низкой частотой локорегионарных рецидивов, связанной с более высокими показателями послеоперационной заболеваемости и смертности, связанными со спленэктомией и дистальной панкреатэктомией, была предложена модифицированная лимфаденэктомия D2 (без спленэктомии и дистальной панкреатэктомии, называемая также лимфаденэктомией D1,5), которая стала стандартной. лимфаденэктомия при распространенном раке желудка в некоторых европейских странах, например во Франции, в то время как лимфаденэктомия D2 остается стандартом в других странах.

Несмотря на более высокую частоту поражения лимфатических узлов при SRCC, нет конкретных рекомендаций относительно типа лимфаденэктомии, которую следует выполнять при распространенном SRCC. Что касается других гистологических типов, рекомендуется модифицированная лимфаденэктомия D2 с удалением не менее 15 лимфатических узлов.

При раке дистального отдела желудка только два рандомизированных клинических исследования изучали, является ли субтотальная гастрэктомия достаточной по сравнению с тотальной гастрэктомией. Оба испытания не выявили статистических различий в смертности или выживаемости между двумя хирургическими процедурами.Анализ подгрупп для оценки этих двух процедур по гистологическому типу не проводился. Таким образом, субтотальная гастрэктомия рекомендуется при антропопилорическом раке независимо от его гистологического подтипа. Однако, поскольку инфильтративная природа SRCC приводит к более частой инвазии проксимального и дистального краев резекции (20,3% против 9,0% и 20,3% против 4,0% в Piessen et al [10]), некоторые авторы рутинно выполняют тотальную гастрэктомию. в сочетании с замораживанием краев резекции при антропилорическом СРКР.

Наконец, из-за высокой частоты перитонеального карциноматоза (17%), обнаруженного во время хирургической резекции распространенного СРКР, некоторые хирурги предлагают две специфические терапевтические стратегии для СРКР. Во-первых, стадирование лапароскопии может быть выполнено рутинно перед любым лечением, чтобы отслеживать любой карциноматоз брюшины и, следовательно, модифицировать лечение. Во-вторых, в случае интраоперационного обнаружения операбельного карциноматоза брюшины паллиативная резекция не рекомендуется при распространенном СРКР из-за неприемлемого трехкратного повышения риска послеоперационной летальности для этого гистологического подтипа [67].

SRCC может иметь другой профиль химиочувствительности, чем не-SRCC

Считается, что SRCC менее чувствителен к химиотерапии, чем не-SRCC. Однако никакие специальные исследования не оценивали эту гипотезу, что подтверждается несколькими противоречивыми выводами.

В ретроспективном исследовании 924 случаев резецированного SRCC, сравнивая пациентов с периоперационной химиотерапией и без нее, последняя не дала преимуществ с точки зрения частоты резекции R0 (около 65%) или выживаемости [68]. Более того, было обнаружено, что периоперационная химиотерапия является независимым предиктором плохой выживаемости (HR = 1.4, 95% ДИ: 1,1-1,9, P = 0,042), и авторы предложили в качестве объяснения, что токсичность неоадъювантного лечения коррелировала с худшим исходом [69]. Тем не менее, это исследование страдает от нескольких предубеждений. Показание к периоперационному лечению было оставлено на усмотрение исследователя. Пациенты, получавшие периоперационную химиотерапию, имели более агрессивное течение, чем пациенты, не получавшие периоперационного лечения. Кроме того, выбор типа химиотерапии был оставлен на усмотрение исследователя.Периоперационные стандарты основаны в основном на не-SRCC или неспецифических исследованиях, и большинство пациентов получают 5FU + платиновый компонент +/- эпирубицин. И наоборот, другое большое ретроспективное исследование в периоперационных условиях показало, что SRCC имеет более низкую частоту ответа на неоадъювантную химиотерапию (в основном 5FU + платина), но либо клинический, либо патологический ответ значительно коррелировал с лучшим исходом [55]. Этот результат подчеркивает, что периоперационное лечение SRCC может принести теоретическую пользу, но классический режим кажется недостаточным.

SRCC может иметь другой профиль химиочувствительности, и, в частности, последние данные свидетельствуют о том, что терапия на основе таксанов может быть более эффективной при SRCC. Анализ ex vivo химиочувствительности нескольких образцов рака желудка человека показал, что образцы SRCC и диффузного типа были значительно более чувствительны к таким препаратам, как митомицин С, доксорубицин и доцетаксел, чем образцы кишечного типа, но не к 5FU или платине [70]. который по-прежнему чаще всего используется в периоперационных условиях. При сравнении химиотерапии на основе доцетаксела и оксалиплатина при различных гистологиях SRCC Chen et al [71] обнаружили преимущества химиотерапии на основе доцетаксела при смешанном SRCC.Однако результаты были противоречивыми в чистом SRCC, при котором не было различий между двумя типами химиотерапии. В ретроспективном исследовании с ограниченным числом пациентов ( n = 17) химиотерапия на основе доцетаксела была связана с частотой резекции R0 80% и медианой общей выживаемости более 40 мес [72].

При наличии метастазов в проспективных исследованиях имеется мало данных о химиочувствительности в определенных подмножествах SRCC. Двадцать лет назад Rougier et al [73] сообщили о частоте ответа 16% при SRCC по сравнению с 65% при отсутствии SRCC.Однако и при метастазах такие препараты, как таксаны, могут быть более эффективными. Мы сообщили, что у пациентов с SRCC диффузного типа и у пациентов с SRCC, получавших доцетаксел, комбинация 5FU и оксалиплатина давала частоту ответа более 65% и казалась, по крайней мере, эквивалентной при отсутствии SRCC [74,75].

Специфические пути онкогенеза могут вызывать специфическую чувствительность к таргетным агентам. Нет данных о SRCC в недавних исследованиях, посвященных изучению таргетных агентов при раке желудка. Однако эффективность при диффузном типе была изучена в нескольких исследованиях.В исследовании REGARDS, которое представляло собой исследование фазы III, в котором рамуцирумаб, антитело против VEGFR2, сравнивался с наилучшей поддерживающей терапией у предварительно леченных пациентов с раком желудка, рамуцирумаб обеспечил значительное улучшение общей выживаемости [76]. При анализе подгрупп высокое преимущество было обнаружено при диффузном типе (ОР = 0,56; 95% ДИ: 0,36–0,85), но не при кишечном типе, что предполагает более высокую чувствительность к антиангиогенным препаратам. Этого не было обнаружено в исследовании RAINBOW, в котором тестировался рамуцирумаб в комбинации с паклитакселом [77] или с таргетной терапией, включая анти-HER2, которая подтверждена при раке желудка со сверхэкспрессией HER2 [78].Однако диффузный тип был небольшой подгруппой в этих испытаниях, поэтому мы не можем делать выводы относительно специфической чувствительности.

Наконец, иммунотерапия должна быть протестирована при SRCC, поскольку гиперэкспрессия PDL1 наблюдается примерно в 23% случаев SRCC, а антитело против PDL1 является перспективным методом лечения GC[79].

В заключение, хотя считается, что SRCC менее чувствителен к химиотерапии, чем не-SRCC, недавние отчеты предполагают, что он может иметь специфический профиль чувствительности и быть более чувствительным к химиотерапии на основе таксанов или антиангиогенным препаратам.Однако это должно быть подтверждено в конкретном проспективном исследовании. В периоперационных условиях польза химиотерапии является спорной, и в настоящее время проводится проспективное рандомизированное исследование для проверки этой гипотезы. Однако используемый режим химиотерапии представляет собой старую комбинацию эпирубицина, цисплатина и фторурацила, которая может быть не оптимальной при SRCC.

Влияние на прогноз и конкретные терапевтические задачи

Резюме

В то время как заболеваемость раком желудка в последние десятилетия снизилась во всем мире, заболеваемость перстневидно-клеточной карциномой (SRCC) растет.SRCC имеет специфическую эпидемиологию и онкогенез и имеет две формы: ранний рак желудка, который в некоторых случаях может быть резецирован эндоскопически и который имеет лучший исход, чем не-SRCC, и запущенный рак желудка, который, как обычно считается, имеет худший прогноз и более низкая химиочувствительность, чем не-SRCC. Тем не менее, прогноз SRCC и его химиочувствительность к конкретным схемам лечения все еще остаются спорными, поскольку SRCC конкретно не идентифицируется в большинстве исследований, а его плохой прогноз может быть связан с его более поздней стадией.Поэтому остается неясным, оправдана ли конкретная терапевтическая стратегия, поскольку преимущества периоперационной химиотерапии и ценность химиотерапии на основе таксанов неясны. В этом обзоре мы анализируем последние данные об эпидемиологии, онкогенезе, прогнозе и конкретных терапевтических стратегиях как раннего, так и распространенного СРРЖ желудка и наследственного диффузного рака желудка.

Ключевые слова: Рак желудка, Перстневидноклеточный рак, Диффузный рак желудка, Наследственный диффузный рак желудка, CDh2

Основной совет: желудок растет во всем мире.SRCC имеет специфическую эпидемиологию и онкогенез и имеет две формы: ранний рак желудка, который в некоторых случаях может быть резецирован эндоскопически и который имеет лучший исход, чем не-SRCC, и запущенный рак желудка, который, как обычно считается, имеет худший прогноз и более низкая химиочувствительность, чем не-SRCC. Плохой прогноз может быть обусловлен, по крайней мере частично, его более поздней стадией. Терапевтические стратегии появляются, но все еще остаются спорными, как преимущества периоперационной химиотерапии и ценность химиотерапии на основе таксанов.

ВВЕДЕНИЕ

Рак желудка (РЖ) является серьезной проблемой общественного здравоохранения: в 2012 г. во всем мире было выявлено 951 000 новых случаев, что составляет 6,8% всех новых случаев рака. В течение 2012 г. от рака желудка умерло 723 000 пациентов, что составляет 8,8% смертей от рака[1]. РЖ является пятым наиболее часто диагностируемым раком и третьей ведущей причиной смерти от рака в мире. Несмотря на снижение общей заболеваемости раком желудка в последние десятилетия, заболеваемость перстневидноклеточным раком (SRCC) постоянно растет в Азии, США и Европе, составляя от 35% до 45% случаев аденокарциномы желудка в недавние исследования[2,3].Его заболеваемость увеличилась в 10 раз между 1970 и 2000 годами [4].

ГЕТЕРОГЕННОСТЬ ПАТОЛОГИЧЕСКИХ КЛАССИФИКАЦИЙ

Такое увеличение доли СРКР в случаях аденокарциномы желудка можно объяснить изменениями в патологических классификациях, используемых для характеристики этих видов рака. С момента публикации ВОЗ классификации рака желудка в 1990 году перстневидно-клеточная аденокарцинома представляет собой один специфический гистотип и, следовательно, может быть лучше идентифицирована среди раков желудка.Ранее перстневидно-клеточная аденокарцинома классифицировалась как «диффузный тип» по классификации Лорен [5], «инфильтративный тип» по Мину [6], «недифференцированный тип» по Накамуре [7] и «высокой степени злокачественности» по UICC [5]. 8].

В настоящее время перстневидно-клеточная карцинома определяется в соответствии с классификацией ВОЗ как плохо спаянная карцинома, состоящая преимущественно из опухолевых клеток с выраженным цитоплазматическим муцином и эксцентрично расположенным ядром в форме полумесяца [9] (рис. ). Важно понимать, что перстневидно-клеточные аденокарциномы по определению всегда классифицируются как «недифференцированный тип» по Накамуре и как «диффузный тип» по Лорену.Но, наоборот, не все виды рака желудка, классифицируемые как «недифференцированные» или «диффузные», являются перстневидно-клеточными раками.

Фокус внутрислизистой перстневидно-клеточной карциномы, прорастающей в собственную пластинку пластинки (T1a) (A), и перстневидно-клеточной карциномы, прорастающей в мышечную оболочку в виде одиночных опухолевых клеток с выраженной десмоплазией (B).

Кроме того, несмотря на то, что это обычный гистотип пластического линита, перстневидно-клеточную аденокарциному следует отличать от пластического линита, который макроскопически определяется утолщением и ригидностью стенок желудка на фоне обильной фиброзной стромальной реакции (рис. ).Таким образом, от 10% до 20% случаев пластического линита не связаны с перстневидно-клеточной аденокарциномой [10].

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ SRCC:

В отличие от не-SRCC, заболеваемость SRCC желудка растет

С появлением лечения для уничтожения Helicobacter заболеваемость аденокарциномой желудка снизилась. Однако заболеваемость SRCC растет, и SRCC обнаруживается в 8-30% случаев рака желудка. Эпидемиология и факторы риска SRCC существенно отличаются от таковых для других типов аденокарциномы желудка.SRCC чаще встречается у женщин, чем не-SRCC, с соотношением полов около 1 по сравнению с менее чем 1/2 при аденокарциноме желудка. SRCC возникает у более молодых пациентов, последовательно за 7 лет до отсутствия SRCC, со средним возрастом от 55 до 61 года [3,11]. Этническое распределение неясно. Предыдущий отчет показал более низкую частоту у азиатов, но SRCC как единица заболевания не была четко отделена [9]. В недавнем исследовании у более чем 10 000 пациентов с раком желудка SRCC значительно чаще встречался среди чернокожих, жителей азиатских/тихоокеанских островов, американских индейцев/коренных жителей Аляски и латиноамериканцев [3].В частности, в азиатском населении, которое составляло 14% от общей численности населения в этом исследовании, что довольно мало, учитывая известную эпидемиологию рака желудка у азиатов, SRCC был обнаружен более чем у 30% пациентов. Другое исследование 1884 пациентов с менее чем 10% азиатских пациентов дало такие же результаты [12]. Но эти исследования были проведены в Соединенных Штатах и ​​Канаде, и азиатские пациенты, живущие в Северной Америке, могут не быть репрезентативными для азиатского населения мира. Однако в недавнем крупном исследовании в азиатских странах SRCC был обнаружен у 15% пациентов в Южной Корее [11], у 10% пациентов в Японии [13] и у 6–15% пациентов в Китае [14,15]. хотя недавние исследования из США или европейских стран показывают частоту от 25% до 30% [3,10].

SRCC имеет отличную от SRCC клиническую картину

Учитывая клиническую картину, SRCC чаще встречается в среднем отделе желудка, чем не SRCC. Тип SRCC связан с более поздними стадиями рака и наиболее часто встречается при раке 4 стадии, T3/T4 и N2. Как это ни парадоксально, в некоторых отчетах SRCC чаще встречается при раннем раке желудка, чем при распространенном раке желудка [11]. Фактически, SRCC при раннем раке желудка и распространенном раке желудка может представлять собой 2 различных подмножества с различными последствиями.При распространенном раке желудка перитонеальный карциноматоз является наиболее частым местом метастазирования [16], и некоторые авторы рекомендуют рутинную лапароскопическую оценку перед лечением.

SRCC не имеет общих факторов риска с не-SRCC

В соответствии с различной эпидемиологией, SRCC может иметь факторы риска, отличные от факторов риска, не относящихся к SRCC. В то время как не-SRCC часто является многофакторным, инфекция Helicobacter pylori ( H. pylori ), приводящая к хроническому гастриту, вовлечена в большинство случаев рака желудка, за исключением рака кардии.Однако роль H. pylori в SRCC является более спорной. Действительно, после широкой ликвидации H. pylori стало появляться H. pylori--негативный рак желудка ( H. pylori NGC). Это состояние может включать несколько подтипов, таких как аденокарцинома желудка фундальной железы ((GA-FG-CCP) и SRCC, что ставит под сомнение роль H. pylori в этих гистологических подтипах [17].

Роль других факторы риска развития рака желудка (соленые консервы, курение, аутоиммунный гастрит) или рака кардии (ожирение…) недостаточно изучены при SRCC.

SRCC связан со специфическими мутациями зародышевой линии в гене CDh2, кодирующем белок адгезии эпителиальных клеток E-кадгерин, у пациентов с наследственным диффузным раком желудка определить наследственный диффузный рак желудка (HDGC). Обновленные критерии были установлены междисциплинарным семинаром в 2015 году[18].

Мутации зародышевой линии CDh2 являются основной генетической причиной HDGC.Первая зародышевая мутация CDh2 была описана в 1998 г., а мутация-основатель идентифицирована у новозеландского населения маори [19]. Гетерозиготная мутация зародышевой линии CDh2 увеличивает продолжительность жизни DGC и лобулярного рака молочной железы.

В обновленных рекомендациях, по сравнению с рекомендациями 2010 г. [20], в случае семейного анамнеза рака желудка возраст постановки диагноза больше не требуется, как только РЖК подтвержден гистологически хотя бы в одном случае. Две группы были добавлены в семьи, в которых можно рассмотреть генетическое тестирование: лица с личной или семейной историей заячьей губы/волчьей пасти и DGC; in situ перстневидные клетки и/или педжетоидное распространение перстневидных клеток в желудке.Пересмотренные критерии приведены в Таблице .

Таблица 1

Клинические наследственные диффузные желудочные критерии тестирования рака (от van der post j med genet 2015 [18])

Критерии включают первую и вторую степень родственников
Установленные критерии 2 случая РЖ вне зависимости от возраста, как минимум один подтвержденный РЖК
Один случай РЖК < 40
Личный или семейный анамнез РЖК и ББК, один диагноз < 50
Семьи, в которых можно рассмотреть возможность тестирования Двусторонний ББК или семейный анамнез 2 или более случаев ББК < 50
Личный или семейный анамнез расщелины губы/нёба у пациента с ДГК перстневидные клетки

По критериям 2010 года частота выявления CDh2 составляет от 10% до 18% в странах с низкой заболеваемостью.Напротив, этот уровень обнаружения намного выше среди новозеландского населения маори[21-23]. Недавнее исследование обновило данные о пенетрантности для носителей мутаций CDh2 из 75 семей. К 80 годам кумулятивный риск ДРЖ оценивается в 70 % для мужчин (95 % ДИ: 59–80 %) и 56 % для женщин (95 % ДИ: 44–69 %). Кроме того, кумулятивный риск лобулярного рака молочной железы составляет 42% (95% ДИ: 23%-68%). Не было отмечено никаких доказательств повышенного риска других видов рака [21].

Среди патогенных мутаций зародышевой линии CDh2 имеется большинство укороченных мутаций, которые не приводят к функциональному белку.Встречаются редкие крупные экзонные делеции с частотой около 5% [24]. Поскольку CDh2 является геном-супрессором опухоли, для инициации опухоли необходим второй соматический удар, который чаще всего включает метилирование промотора и реже соматическую мутацию или потерю гетерозиготности [25].

В качестве кандидатов на предрасположенность к HDGC можно рассматривать и другие гены: CTNN1A, BRCA2, PALB2 и MAP3K6. Пока не может быть предложено никаких рекомендаций из-за отсутствия данных [21,26].

Носителям зародышевой мутации CDh2 настоятельно рекомендуется пройти профилактическую тотальную гастрэктомию, обычно в возрасте от 20 до 30 лет.Следует учитывать семейный анамнез, особенно возраст начала клинических проявлений рака у пробандов. Перед операцией следует провести исходную эндоскопию, а также провести скрининг инфекции H. pylori и исключить инфицированных пациентов. Обследование при гастрэктомии и взятие проб должны следовать определенному протоколу. Почти все образцы содержат перстневидные клетки, а многие содержат карциному T1a [27].

Ежегодная эндоскопия должна быть предложена субъектам, которые не подвергаются хирургическому вмешательству.С этой целью рекомендуется использовать эндоскоп высокого разрешения с белым светом в течение не менее 30 минут с повторным надуванием и сдуванием, чтобы тщательно осмотреть слизистую оболочку. Рекомендуется минимум 30 биопсий. Биопсию проводят любые эндоскопически видимые поражения, в том числе бледные области, но также следует проводить случайную выборку, по пять биопсий из каждой из следующих анатомических зон: препилорическая область, антральный отдел, переходная зона, тело, дно и кардия.

У женщин с мутацией CDh2 наблюдение за молочными железами включает ежегодную магнитно-резонансную томографию молочных желез (к которой можно добавить маммографию), начиная с 30 лет, в сочетании с ежегодным клиническим обследованием молочных желез.Профилактическая мастэктомия не рекомендуется, но может быть рассмотрена для некоторых женщин.

Нет доказательств, связывающих мутацию CDh2 с повышенным риском колоректального рака, но в отчетах о случаях упоминается колоректальный и аппендикулярный SRCC у носителей мутации CDh2. Следовательно, в семьях с мутацией CDh2, в которых рак толстой кишки сообщается у носителей мутации, скрининговая колоноскопия может быть предложена в возрасте 40 лет или на 10 лет моложе, чем самый молодой диагноз рака толстой кишки, в зависимости от того, что моложе, и повторяться с интервалами в 3-5 лет. 18].

В КАНЦРОГЕНЕЗ SRCC УЧАСТВУЮТ КОНКРЕТНЫЕ ПУТИ

SRCC имеет специфический онкогенез, который отличается от такового тубулярной аденокарциномы желудка. Двумя основными патологическими процессами на клеточном уровне являются потеря молекул межклеточной адгезии и накопление муцина в крупных вакуолях.

E-кадгерин, кодируемый геном CDh2 , представляет собой молекулу межклеточной адгезии и, по-видимому, играет ключевую роль в канцерогенезе. Его роль в опухолевой прогрессии и эпителиально-мезенхимальном переходе широко изучалась при многих типах рака [28, 29], но при SRCC E-кадгерин может участвовать в инициации опухоли раньше [30].Сообщалось, что дефицит E-кадгерина инициирует канцерогенез в значительной части случаев SRCC, как при HDGC, так и при спорадическом SRCC. Как видно выше, инактивирующие зародышевые мутации в CDh2 обнаруживаются в некоторых, но не во всех случаях HDGC [31]. Эти мутации придают аутосомно-доминантную восприимчивость с переменной пенетрантностью в зависимости от семьи. Модель канцерогенеза при HDGC предполагает, что у пациентов, несущих зародышевую мутацию, во втором аллеле может произойти соматическое событие, такое как точечная мутация, потеря гетерозиготности или, что чаще, гиперметилирование промотора [32].Взаимодействие хозяина и окружающей среды может играть роль в этой соматической мутации (диета, гастрит, канцерогены) [30,31,33-35]. Следует отметить, что мутации CDh2 не обнаруживаются при семейной кишечной аденокарциноме желудка.

При спорадическом SRCC также часто участвуют соматические мутации CDh2 по сравнению с аденокарциномой желудка, в основном гиперметилирование промотора [36].

В то время как мутации CDh2, по-видимому, являются наиболее частой аномалией, приводящей к SRCC, другие молекулы адгезии могут быть вовлечены в меньшее количество случаев, таких как соматические мутации генов β-катенина/APC или нарушение регуляции пути Wnt/β-катенина [37]. .

Более того, экспрессия CDh2 и других молекул адгезии может подавляться выше различных путей. Путь фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K) может быть вовлечен в некоторые случаи канцерогенеза SRCC. Вкратце, активированный комплекс ErbB2/ErbB3 в SRCC связывает PI3K, что приводит к фосфорилированию остатков тирозина и активации нижестоящих путей, включая киназу p38 MAP. Активация киназы p38 MAP приводит к потере межклеточного контакта из-за нарушения адгезивных соединений [38].Более того, путь MEK1 может завершать потерю межклеточного контакта, и, вероятно, вовлечены другие пути, которые еще недостаточно хорошо описаны. Сообщалось, что MUC4 увеличивает активацию комплекса ErbB2/ErbB3. MUC4 принадлежит к семейству муцинов, которые в норме экспрессируются в слизистой оболочке желудка (MUC1, MUC5AC, MUC6) или экспрессируются de novo при раке желудка (MUC2, MUC4). При SRCC накопление муцинов приводит к образованию крупных вакуолей, которые, таким образом, могут играть роль в канцерогенезе. Однако механизмы и пути, лежащие в основе секреции и накопления муцина в клетках, недостаточно известны.

Наконец, была разработана гормональная теория, согласно которой эстроген участвует в инициировании или прогрессировании опухоли, или в том и другом, чтобы объяснить повышенную заболеваемость SRCC у женщин по сравнению с не-SRCC. Действительно, рак желудка диффузного типа с большей вероятностью представляет рецепторы эстрогена, даже если это не установлено в подтипе SRCC [39-41]. Однако, хотя предполагалось, что этот механизм участвует в опухолевом процессе, нет никаких доказательств того, что он играет важную роль.

ПРОГНОЗ ПЕЧАТНО-КЛЕТОЧНОЙ АДЕНОКАРЦИНОМЫ ЖЕЛУДКА

Несмотря на то, что все исследования согласны с плохим прогнозом диффузной аденокарциномы желудка в соответствии с классификацией Lauren, включая SRCC, прогноз перстневидноклеточной аденокарциномы все еще обсуждается и, по-видимому, зависит от стадии рака на момент постановки диагноза.

Прогноз перстневидно-клеточной аденокарциномы при раннем раке желудка

Для раннего рака желудка, описанного Японским обществом эндоскопии как рак желудка, не выходящий за пределы подслизистой основы, независимо от состояния лимфатических узлов, прогноз SRCC во всех исследованиях сообщался как эквивалентен или лучше, чем у других аденокарцином желудка. Таким образом, в крупнейшем опубликованном исследовании раннего рака желудка у 1520 пациентов, в котором сравнивали прогноз SRCC и не-SRCC, у пациентов с SRCC была лучшая выживаемость, чем у пациентов с другими аденокарциномами желудка [42].Среди девяти исследований, в которых специально изучалось прогностическое влияние гистотипа (SRCC или не-SRCC) на ранние стадии рака желудка, в пяти был проведен многомерный анализ для учета потенциальных искажающих факторов (таблица). Три исследования показали, что выживаемость была лучше при раннем SRCC, чем при других ранних стадиях рака желудка (Kunisaki et al [43] HR = 0,28; 95% ДИ: 0,08–0,91) [11, 44], а два исследования показали, что прогноз был схожим [11, 44]. 45,46].

Таблица 2

Исследования по оценке прогноза гистотипа перстневидных клеток при раннем раке желудка

9028
Ref. Количество пациентов в исследовании Количество ранних ранних ранних ранний частота SRCC в раннем раке желудка прогноз SRCC (тип анализа)
Maehara et al [57] (1992) 1500 384 384 384 7,3% 7,3% Похожие (Univariate)
Osuji et al [58] (1998) 1498 568 19.8% Лучше (Univariate)
Hyung et al [80] (2002) 3104 933 933 28,2% Лучше (Univariate)
KIM et al [45] (2004) 2358 561 561 16,7% Подобные (многомерные)
Kunisaki et al [43] (2004) 1113 513 23,4% Лучше (многомерное)
га и др. [42] (2008) 1520 1520 25.5% Лучше (Univariate)
Jiang et al [44] (2011) 2315 2315 269 20,1% Лучше (Multivarient)
Kwon et al [11] (2014) 769 39 326 15,6% 15,6% 15,6%
Gronnier et al [46] (2013) 421 421 25% Подобные (многомерные)

Эта лучшая общая выживаемость, наблюдаемая в большинстве исследований, может быть связана с более молодым возрастом у пациентов с SRCC, как предположили Gronnier et al [46].Более того, SRCC чаще ограничивался слизистой оболочкой и имел меньше инвазии в лимфатические узлы, чем не-SRCC при раннем раке желудка, что является двумя хорошо известными прогностическими факторами выживания.

Прогноз перстневидноклеточной аденокарциномы при распространенном раке желудка

Наоборот, при распространенном раке желудка прогноз перстневидноклеточной аденокарциномы более противоречив и обычно считается неблагоприятным. Впервые это было предложено в ретроспективных исследованиях [47-52] без разграничения СРСС среди диффузных типов.Два ретроспективных исследования более чем 3500 пациентов с распространенным SRCC показали значительно худшую 5-летнюю выживаемость, чем у пациентов без SRCC [53, 54] (таблица). Другие более мелкие исследования показали значительную разницу в общей выживаемости между дифференцированным, SRCC и недифференцированным раком желудка, SRCC был близок к недифференцированному [11,14,55]. Но другие небольшие исследования не показали значительно худшего прогноза SRCC [43-45, 56-58]. Другое исследование показало, что SRCC был независимым предиктором плохого прогноза при многофакторном анализе [10], хотя это не было значимым в другом исследовании с многофакторным анализом [59].Большинство этих исследований были азиатскими.

Таблица 3

Исследования, оценивающие прогноз гистотипа перстневидных клеток при распространенном раке желудка

Ref. Количество пациентов в исследовании Количество продвинутых рак желудка частота SRCC в передовом раке желудка Median 5-YR выживание SRCC ( VS Non-SRCC) P P -Value -Value
Maehera et al [57] (1992) 1500 1116 2% 48% ( VS 33%) NS
Ким и др. [53] (1994) 3702 NP NP 32% ( против 45%) < 0.05
Osuji et al [58] (1998) 1498 630 630 9,5% 44% ( против 28%) NS
Yokota et al [56] (1998 ) 923 NP NP NP 11% ( против 38%) NS
ETUER et al [59] (1999) 3020 NP NP NP NS (многомерный)
KIM et al [45] (2004) 2358 1797 1797 6% 35% ( VS 40%) NS
Kunisaki et al [ 43] (2004) 1113 9% 9% NP NS
Li et al [42] (2007) 4759 4759 4759 14% 42% ( против 51%) 0.009
Messager et al [68] (2011) 159 NP NP 9% ( против 24%) 0,038 0.038
Taghavi et al [3] (2013) 12246 12246 6261 26,3% NP NS (многомерный) NS (многомерный)
Jiang et al [44] (2011) 2315 2315 2046 7% 31,5% ( против 35,7%) NS
Kwon et al[11] (2014) 769 443 12.8% 26% против 50,5% 1 0 0.004 0.004
Zu et al [14] (2014) 741 741 5,9% 43,4% VS 87,1% 2 0.012 3
Heger et al [55] (2014) 723 312 33,5% NP 0,02 (Multivarient)

Наконец, крупнейший когорт сравнение SRCC и не-SRCC у более чем 10000 пациентов не показало, что SRCC был прогностическим фактором после поправки на стадию опухоли при распространенном раке желудка.Однако Taghavi et al [3] не указали точный процент случаев SRCC и не использовали классификацию ВОЗ для более чем 50% случаев SRCC. В этой когорте SRCC не был прогностическим фактором плохого исхода, но был связан с более агрессивными опухолями. SRCC с большей вероятностью был связан с опухолью 4-й стадии Американского объединенного комитета по раку (50% против 42%, P <0,001), опухолью T3/T4 (45,8% против 33,3%, P < 0,001) и опухоль N2/N3 (59,7% против 51.8%). Но в этой большой когорте регистра некоторые смешанные клинико-патологические факторы, такие как общий статус, тип резекции и периоперационное лечение, не были известны. Более того, весьма удивительно, что пациенты с СРКР на более поздних стадиях не имели худшего прогноза при однофакторном анализе. Таким образом, хотя размер когорты впечатляет, эти данные не закрывают дискуссию.

В заключение, прогноз SRCC при распространенном раке желудка противоречив. Некоторые сообщения предполагают худший прогноз, в то время как другие предполагают, что наличие SRCC при аденокарциноме желудка не является независимым предиктором прогноза после поправки на стадию.Но в большинстве исследований SRCC находился на более поздней стадии, предполагая более агрессивный фенотип SRCC и более низкую частоту резекций R0 [55], что могло объяснить худший прогноз в некоторых исследованиях. Эта гипотеза подтверждается результатами нескольких исследований, в которых SRCC имел худший прогноз при однофакторном анализе, но не при многофакторном анализе после поправки на стадию опухоли [14,45,54].

ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ СТРАТЕГИИ

Ранний рак желудка: насколько далеко мы можем выполнить эндоскопическую резекцию?

Наличие метастазов в лимфатических узлах считается одним из наиболее значимых прогностических факторов общей и безрецидивной выживаемости у больных раком желудка.Таким образом, важно выделить это потенциальное поражение лимфатических узлов с помощью соответствующей хирургии и, следовательно, расширенной лимфаденэктомии, а также предложить послеоперационную химиотерапию, когда это показано.

Однако считается, что для некоторых ранних форм рака желудка риск метастазирования в лимфатические узлы очень низкий. Таким образом, у пациентов с хорошо и умеренно высокодифференцированной опухолью размером менее 3 см без подслизистой инвазии, а также у пациентов с высокодифференцированным, неизъязвленным и ограниченным подслизистым поражением (T1sm1) размером менее 3 см отсутствует риск метастазы в лимфатические узлы по Gotoda et al.В этих случаях эндоскопическое лечение, включая эндоскопическую резекцию слизистой оболочки или эндоскопическую подслизистую диссекцию, может быть альтернативой радикальной хирургии и дает лучшие периоперационные результаты и сопоставимые долгосрочные результаты [60,61].

И наоборот, пациенты с ранним раком желудка, ограниченным слизистой оболочкой (клинически T1a), но с изъязвлением, размером более 3 см, с недифференцированным гистотипом или с инвазией в лимфатические протоки, имеют повышенный риск метастазирования в лимфатические узлы (подробно в Стол ).По этим причинам были разработаны различные руководства для определения показаний к эндоскопической резекции. Согласно рекомендациям Японской ассоциации рака желудка (JGCA), в Азии эндоскопические резекции слизистой оболочки ограничиваются хорошо или умеренно дифференцированными опухолями размером менее 2 см, ограниченными слизистой оболочкой и не имеющими изъязвлений. Более того, эндоскопическая резекция подслизистого слоя, которая обеспечивает более полную и обширную резекцию en-bloc , показана в рекомендациях JGCA для хорошо дифференцированных и неизъязвленных опухолей размером более 2 см и распространяющихся до подслизистой оболочки (sm1) или для хорошо дифференцированных и изъязвленных опухолей менее 3 см, ограниченных слизистой оболочкой, или для недифференцированных и неизъязвленных опухолей менее 2 см, ограниченных слизистой оболочкой (таблица).

Таблица 4

Таблица 4

Заболеваемость метастазом лимфатических узлов в раннем раке желудка (в соответствии с Gotoda et al [81])

9026
Глубина вторжения Размер опухоли класс дифференциации изъязвленные против не изъязвленной опухоли заболеваемость LNM
Mucosal <2 см хорошо дифференцированы не изъязвленные 0% EMR
плохо дифференцирован не изъязей 0% ESD (Азия) / хирургия (западный)
хорошо дифференцированы изъязвленные 0% ESD
Низкодифференцированный Изъязвленный 2% 2%
2-3 см Хорошо дифференцированные Не изъязвленные 0% ESD
Низко дифференцированы 1.7% Охрана
Чрезвычайных 0% ESD 9026 Изъязрованные 2,4% Surgerage
> 4 см хорошо дифференцирован 1,7% 1,7% операция
плохо дифференцированы 7.3% Хирургия
подслизистый (SM1) <3 см ESD / операция
NC Операция
> 3 см Хорошо дифференцирован 2,6% 2,6%
Плохо дифференцированные 6.5% хирургия
подслизистый (SM2) <3 см
NC
> 3 см хорошо дифференцирован 27% 27%
NC Surgering

в Европе и Соединенные Штаты , ЕОРТК ул.Международный экспертный консенсус Gallen определяет показания к эндоскопической резекции раннего рака желудка, в основном следуя рекомендациям JGCA, за исключением случаев рака желудка с диффузной гистологией, при которых хирургическое вмешательство считается обязательным [62]. Таким образом, не рекомендуется выполнять эндоскопическую резекцию при раннем перстневидноклеточном раке желудка в западных странах, независимо от глубины инвазии в стенки желудка. В Азии SRCC, ограниченный слизистой оболочкой, без изъязвлений и размером менее 2 см, может быть резецирован подслизистой эндоскопической резекцией [63].В недавнем исследовании Ha et al [42] поддержали это показание, продемонстрировав отсутствие метастазов в лимфатических узлах у 77 пациентов с ранним раком желудка, ограниченным слизистой оболочкой, размером менее 2 см и без вовлечения лимфатических узлов.

Оперативный рак желудка: какая процедура при перстневидно-клеточном раке?

При неметастатическом распространенном раке желудка эндоскопическая резекция невозможна из-за слишком высокого риска метастазирования в лимфатические узлы. Хирургическая резекция необходима для лечения этих опухолей в сочетании с адекватной лимфаденэктомией, чтобы оценить прогноз пациента, избежать миграции стадии и предложить наиболее подходящую терапевтическую стратегию.

Объем этой лимфаденэктомии во время гастрэктомии по поводу резектабельного распространенного рака желудка долгое время обсуждался западными и азиатскими хирургами. Таким образом, несмотря на теоретическое преимущество максимально возможной широкой лимфаденэктомии, за которую ратуют азиатские хирурги, два контролируемых рандомизированных исследования, сравнивающие D1 и D2 лимфаденэктомии, не продемонстрировали улучшения 5-летней выживаемости и более высокой послеоперационной смертности при D2 лимфаденэктомии [64, 65]. Тем не менее, оба исследования подверглись критике из-за относительной неопытности многих различных хирургов, выполняющих лимфаденэктомию D2, что может объяснить более высокую смертность, наблюдаемую в группе лимфаденэктомии D2.Кроме того, после 15-летнего наблюдения лимфаденэктомия D2 была связана с более низкими локорегионарными рецидивами и смертностью от рака желудка, чем хирургия D1 в голландском исследовании D1D2 [66]. Таким образом, чтобы справиться с более низкой частотой локорегионарных рецидивов, связанной с более высокими показателями послеоперационной заболеваемости и смертности, связанными со спленэктомией и дистальной панкреатэктомией, была предложена модифицированная лимфаденэктомия D2 (без спленэктомии и дистальной панкреатэктомии, называемая также лимфаденэктомией D1,5), которая стала стандартной. лимфаденэктомия при распространенном раке желудка в некоторых европейских странах, например во Франции, в то время как лимфаденэктомия D2 остается стандартом в других странах.

Несмотря на более высокую частоту поражения лимфатических узлов при SRCC, нет конкретных рекомендаций относительно типа лимфаденэктомии, которую следует выполнять при распространенном SRCC. Что касается других гистологических типов, рекомендуется модифицированная лимфаденэктомия D2 с удалением не менее 15 лимфатических узлов.

При раке дистального отдела желудка только два рандомизированных клинических исследования изучали, является ли субтотальная гастрэктомия достаточной по сравнению с тотальной гастрэктомией. Оба испытания не выявили статистических различий в смертности или выживаемости между двумя хирургическими процедурами.Анализ подгрупп для оценки этих двух процедур по гистологическому типу не проводился. Таким образом, субтотальная гастрэктомия рекомендуется при антропопилорическом раке независимо от его гистологического подтипа. Однако, поскольку инфильтративная природа SRCC приводит к более частой инвазии проксимального и дистального краев резекции (20,3% против 9,0% и 20,3% против 4,0% в Piessen et al [10]), некоторые авторы рутинно выполняют тотальную гастрэктомию. в сочетании с замораживанием краев резекции при антропилорическом СРКР.

Наконец, из-за высокой частоты перитонеального карциноматоза (17%), обнаруженного во время хирургической резекции распространенного СРКР, некоторые хирурги предлагают две специфические терапевтические стратегии для СРКР. Во-первых, стадирование лапароскопии может быть выполнено рутинно перед любым лечением, чтобы отслеживать любой карциноматоз брюшины и, следовательно, модифицировать лечение. Во-вторых, в случае интраоперационного обнаружения операбельного карциноматоза брюшины паллиативная резекция не рекомендуется при распространенном СРКР из-за неприемлемого трехкратного повышения риска послеоперационной летальности для этого гистологического подтипа [67].

SRCC может иметь другой профиль химиочувствительности, чем не-SRCC

Считается, что SRCC менее чувствителен к химиотерапии, чем не-SRCC. Однако никакие специальные исследования не оценивали эту гипотезу, что подтверждается несколькими противоречивыми выводами.

В ретроспективном исследовании 924 случаев резецированного SRCC, сравнивая пациентов с периоперационной химиотерапией и без нее, последняя не дала преимуществ с точки зрения частоты резекции R0 (около 65%) или выживаемости [68]. Более того, было обнаружено, что периоперационная химиотерапия является независимым предиктором плохой выживаемости (HR = 1.4, 95% ДИ: 1,1-1,9, P = 0,042), и авторы предложили в качестве объяснения, что токсичность неоадъювантного лечения коррелировала с худшим исходом [69]. Тем не менее, это исследование страдает от нескольких предубеждений. Показание к периоперационному лечению было оставлено на усмотрение исследователя. Пациенты, получавшие периоперационную химиотерапию, имели более агрессивное течение, чем пациенты, не получавшие периоперационного лечения. Кроме того, выбор типа химиотерапии был оставлен на усмотрение исследователя.Периоперационные стандарты основаны в основном на не-SRCC или неспецифических исследованиях, и большинство пациентов получают 5FU + платиновый компонент +/- эпирубицин. И наоборот, другое большое ретроспективное исследование в периоперационных условиях показало, что SRCC имеет более низкую частоту ответа на неоадъювантную химиотерапию (в основном 5FU + платина), но либо клинический, либо патологический ответ значительно коррелировал с лучшим исходом [55]. Этот результат подчеркивает, что периоперационное лечение SRCC может принести теоретическую пользу, но классический режим кажется недостаточным.

SRCC может иметь другой профиль химиочувствительности, и, в частности, последние данные свидетельствуют о том, что терапия на основе таксанов может быть более эффективной при SRCC. Анализ ex vivo химиочувствительности нескольких образцов рака желудка человека показал, что образцы SRCC и диффузного типа были значительно более чувствительны к таким препаратам, как митомицин С, доксорубицин и доцетаксел, чем образцы кишечного типа, но не к 5FU или платине [70]. который по-прежнему чаще всего используется в периоперационных условиях. При сравнении химиотерапии на основе доцетаксела и оксалиплатина при различных гистологиях SRCC Chen et al [71] обнаружили преимущества химиотерапии на основе доцетаксела при смешанном SRCC.Однако результаты были противоречивыми в чистом SRCC, при котором не было различий между двумя типами химиотерапии. В ретроспективном исследовании с ограниченным числом пациентов ( n = 17) химиотерапия на основе доцетаксела была связана с частотой резекции R0 80% и медианой общей выживаемости более 40 мес [72].

При наличии метастазов в проспективных исследованиях имеется мало данных о химиочувствительности в определенных подмножествах SRCC. Двадцать лет назад Rougier et al [73] сообщили о частоте ответа 16% при SRCC по сравнению с 65% при отсутствии SRCC.Однако и при метастазах такие препараты, как таксаны, могут быть более эффективными. Мы сообщили, что у пациентов с SRCC диффузного типа и у пациентов с SRCC, получавших доцетаксел, комбинация 5FU и оксалиплатина давала частоту ответа более 65% и казалась, по крайней мере, эквивалентной при отсутствии SRCC [74,75].

Специфические пути онкогенеза могут вызывать специфическую чувствительность к таргетным агентам. Нет данных о SRCC в недавних исследованиях, посвященных изучению таргетных агентов при раке желудка. Однако эффективность при диффузном типе была изучена в нескольких исследованиях.В исследовании REGARDS, которое представляло собой исследование фазы III, в котором рамуцирумаб, антитело против VEGFR2, сравнивался с наилучшей поддерживающей терапией у предварительно леченных пациентов с раком желудка, рамуцирумаб обеспечил значительное улучшение общей выживаемости [76]. При анализе подгрупп высокое преимущество было обнаружено при диффузном типе (ОР = 0,56; 95% ДИ: 0,36–0,85), но не при кишечном типе, что предполагает более высокую чувствительность к антиангиогенным препаратам. Этого не было обнаружено в исследовании RAINBOW, в котором тестировался рамуцирумаб в комбинации с паклитакселом [77] или с таргетной терапией, включая анти-HER2, которая подтверждена при раке желудка со сверхэкспрессией HER2 [78].Однако диффузный тип был небольшой подгруппой в этих испытаниях, поэтому мы не можем делать выводы относительно специфической чувствительности.

Наконец, иммунотерапия должна быть протестирована при SRCC, поскольку гиперэкспрессия PDL1 наблюдается примерно в 23% случаев SRCC, а антитело против PDL1 является перспективным методом лечения GC[79].

В заключение, хотя считается, что SRCC менее чувствителен к химиотерапии, чем не-SRCC, недавние отчеты предполагают, что он может иметь специфический профиль чувствительности и быть более чувствительным к химиотерапии на основе таксанов или антиангиогенным препаратам.Однако это должно быть подтверждено в конкретном проспективном исследовании. В периоперационных условиях польза химиотерапии является спорной, и в настоящее время проводится проспективное рандомизированное исследование для проверки этой гипотезы. Однако используемый режим химиотерапии представляет собой старую комбинацию эпирубицина, цисплатина и фторурацила, которая может быть не оптимальной при SRCC.

Первичная перстневидно-клеточная карцинома толстой кишки: редкое состояние с плохим прогнозом. Отчет о двух случаях

Кольцевидный рак толстой кишки — редкий подтип муцинозной аденокарциномы, составляющий менее 1% всех опухолей толстой и прямой кишки.1 Первичное происхождение должно быть в толстой или прямой кишке, и по крайней мере 50% опухоли должны иметь перстневидно-клеточный рисунок, чтобы поставить диагноз. Его проявление обычно поздно и связано с высокой степенью агрессивности.2

Здесь мы описываем 2 случая пациентов с перстневидно-клеточным раком толстой кишки.

Первый случай был у 89-летней женщины без семейной истории рака толстой кишки. У нее были коварные клинические симптомы 3-месячного прогрессирования, которые включали анорексию, потерю веса и боль в животе.Результаты лабораторного исследования показали гипохромную анемию, лейкоцитоз без нейтрофилии и повышенный уровень С-реактивного белка. При компьютерной томографии (КТ) выявлено неравномерное утолщение слепой кишки с инфильтрацией перицекального жира и стенки терминального отдела подвздошной кишки, отсутствие признаков обструкции, а также многочисленные регионарные и забрюшинные аденопатии (рис. 1А). При длительной колоноскопии обнаружено изъязвленное и стриктурное образование, занимающее почти весь просвет слепой кишки и препятствующее прохождению эндоскопа.Биопсия дала положительный результат на перстневидно-клеточную аденокарциному. Выполнена правосторонняя онкологическая гемиколэктомия, выявлена ​​инфильтрация на уровне правой ободочно-ободочной брюшины и брыжейки толстой кишки.

Анатомопатологический отчет: низкодифференцированная аденокарцинома толстой кишки с перстневидно-клеточным рисунком > 50% (рис. 1B) с множественными опухолевыми узлами и бесчисленными лимфатическими эмболиями, дисперсными опухолевыми имплантатами и стадией T4aN2bM1b (классификация ICC/AJCC TNM 2010 г., 7-е издание) ). Иммуногистохимия показала микросателлитную нестабильность в генах PMS-2 и MLH-1.Адъювантное онкологическое лечение было отклонено.

Вторым пациентом был 38-летний мужчина без семейной истории рака толстой кишки. Недавно у него был диагностирован серопозитивный вирус иммунодефицита человека стадии А1 с вирусной нагрузкой 120 000 копий/мл. Он поступил с астенией и 10-дневным прогрессированием болей в животе, тошноты, рвоты, отсутствия опорожнения кишечника и сильного вздутия живота. Обзорная рентгенограмма показала выраженное расширение тонкой кишки. Экстренная компьютерная томография выявила образование неправильной формы размером 6 х 6 см на уровне печеночного угла (рис.2А) с дилатацией проксимального отдела слепой кишки до 6,2 см, множественными конгломератами забрюшинных лимфатических узлов и миллиметровыми гиподенсивными образованиями в паренхиме печени. Была выполнена экстренная правосторонняя гемиколэктомия с интраоперационным обнаружением диффузного карциноматоза кишечника (рис. 2В), мезентериальных имплантатов и многочисленных поражений печени, свидетельствующих о метастазах.

Анатомопатологический диагноз: низкодифференцированная аденокарцинома толстой кишки с > 50% перстневидных клеток, множественными метастатическими перитонеальными имплантатами, конгломератами лимфатических узлов и стадией T4aN2bM1b.Иммуногистохимия показала микросателлитную нестабильность в генах PMS-2 и MLH-1 и мутацию гена K-ras.

Расширенное онкологическое исследование выявило медиастинальные аденопатии, инфильтрированные перстневидно-клеточной аденокарциномой. Было принято решение о паллиативной химиотерапии.

Первичная карцинома толстой кишки с рисунком клеток в виде перстня представляет собой редкую разновидность, характеризующуюся гистологической дифференцировкой, клетки которой обычно содержат большое количество муцина, который оттесняет ядро ​​к периферии, придавая характерную морфологию в виде перстня.3 Впервые он был описан в 1951 г. 4 с расчетной частотой 0,1–2,4 %. , поджелудочной железы и мочевого пузыря. Когда биопсия включает эту гистологическую картину, часто необходимо первоначально исключить диагноз метастазов из других органов.6 Обнаружение этого подтипа колоректальной неоплазии является фактором неблагоприятного прогноза, независимо от сопутствующей патологии или распространенности опухоли. Как показали интраоперационные и гистологические данные наших пациентов, обычна высокая степень агрессивности с диффузной интрамуральной инфильтрацией и быстрым и непрерывным перитонеальным и лимфатическим распространением. Существует более низкая частота метастазов в печень.1,5 Наличие перстневидных клеток, не отвечающих диагностическим критериям, в настоящее время, по-видимому, связано с предрасположенностью к метастазам в брюшину или яичники.2 Наиболее частым проявлением является стадия III или IV с низкой средней выживаемостью по сравнению с муцинозной аденокарциномой без перстневидно-клеточного кольца (18,6 месяцев против 64 месяцев, согласно Thota et al.)1

Наиболее частая локализация восходящая ободочная кишка с сидячей морфологией, которая не соответствует классической последовательности аденомы-карциномы. Этот факт, вместе с анатомическим расположением, может частично объяснить задержку диагностики, в дополнение к тому факту, что эти опухоли нелегко увидеть при скрининге колоноскопии.1

Один из наших пациентов был пожилым, а другой молодым. У последнего наблюдалась иммуносупрессия, вторичная по отношению к вирусу иммунодефицита человека, и у обоих пациентов была микросателлитная нестабильность. В медицинской литературе отмечается более высокая заболеваемость в более раннем возрасте, которая может быть связана с наследственным неполипозным колоректальным раком или синдромом Линча, с нестабильностью в 25% случаев.1,7

Направления лечения в этих случаях основаны на хирургическом вмешательстве, когда это возможно, или на химиотерапии с очень низкой частотой ответа.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Прогноз колоректального рака: влияние перстневидных клеток – FullText – Gastrointestinal Tumors 2019, Vol. 6, № 3-4

Исходная информация: Прогноз для больных колоректальным раком вариабелен. Характеристики пациентов с колоректальным раком с перстневидно-клеточной карциномой (SRCC) до сих пор не ясны. Материалы и методы: Проведено ретроспективное сравнение данных пациентов с перстневидно-клеточным колоректальным раком, оперированных в период с 2009 по 2018 г., по клинико-патологическим и оперативным результатам, заболеваемости, смертности и отдаленной выживаемости. Результаты: В исследование было включено 34 пациента, из них 26 (76%) мужчин и 8 (24%) женщин, средний возраст которых составил 58 ± 11,7 лет. Заболеваемость SRCC была определена как 1,8%. Лимфоваскулярная инвазия определялась у 22 (64%) больных. Опухоли были определены как стадия Т2 у 8 (32%) пациентов, стадия Т3 у 9 (36%), стадия Т4 у 8 (32%). По классификации TNM у 5 (14,7%) пациентов была диагностирована 1-я стадия, у 7 (20,6%) – 2-я стадия, у 15 (44,1%) – 3-я стадия и у 7 (20.6%) с 4-й стадией. Средний срок наблюдения составил 40,6 ± 30,4 мес, а средний период безрецидивного наблюдения — 33,1 ± 36,1 мес. От болезни умерло 15 (44,1%) пациентов. Заключение: Хотя SRCC является неблагоприятным прогностическим фактором, его следует учитывать при определении адъювантной терапии и прогноза для пациентов с запущенной стадией SRCC.

© 2019 S. Karger AG, Базель

Введение

Колоректальный рак является третьим наиболее часто встречающимся видом рака во всем мире [1].Перстневидно-клеточная карцинома (SRCC), которая является редким типом колоректального рака, составляющим 0,5–2,6% всех аденокарцином [2, 3], определяется наличием перстневидноклеточных клеток как доминирующего (50%) типа злокачественных клеток. и образованием незрелых желез [4]. В нескольких исследованиях было показано, что SRCC является плохим прогностическим фактором [2, 3, 5-7], а Рекомендации AJCC по стадированию рака (7-е издание) квалифицируют его как независимый прогностический фактор [6, 7]. Сообщается, что SRCC обычно наблюдается в молодом возрасте с более выраженным поражением лимфатических узлов и более выраженным карциноматозом брюшины.Однако полного консенсуса по этому вопросу пока не достигнуто. Некоторые виды колоректального рака встречаются в разных формах. Поэтому важно определить характеристики подтипа CRC, чтобы иметь возможность лечить пациентов с CRC надлежащим образом.

Целью данного исследования было определение клинико-патологических особенностей и послеоперационного долгосрочного прогноза колоректального СРКР.

Материалы и методы

Было проведено ретроспективное сканирование 3180 пациентов с гистологически диагностированным SRCC в период с 2009 по 2018 год.

Предоперационная клиническая оценка включала физикальное обследование, колоноскопию, компьютерную томографию брюшной полости и малого таза (КТ), рентгенографию грудной клетки или КТ, общий анализ крови, тест функции печени и уровень карциноэмбрионального антигена. В зависимости от степени заболевания также выполняли магнитно-резонансную томографию прямой кишки или печени и КТ в сочетании с позитронно-эмиссионной томографией.

Срезы опухоли исследовали гистологически и регистрировали следующие признаки: глубину инвазии опухоли, инвазию в сосуды и метастазирование в лимфатические узлы.Глубина инвазии опухоли, метастазирование в лимфатические узлы и клиническая информация использовались для определения стадии опухоли с использованием классификации TNM, как описано в Американском объединенном комитете по раку, AJCC Cancer Staging Manual.

Для диагностики SRCC использовались следующие критерии: наличие перстневидных клеток как доминирующего (50%) типа злокачественных клеток и образование незрелых желез. Все случаи были рассмотрены специалистом-патологоанатомом, который является экспертом в этой области.

Неоадъювантное и адъювантное лечение применяли в зависимости от стадии заболевания.Неоадъювантная терапия применялась у пациентов с подозрением на метастазы и карциноматоз. Адъювантная терапия применялась у пациентов с III стадией при отсутствии медицинских противопоказаний и у пациентов со II стадией с высоким риском рецидива.

Последующее наблюдение

Пациенты наблюдались клинически каждые 3 месяца в течение 1 года, каждые 6 месяцев в течение последующих 2 лет и затем ежегодно. Опухолевая прогрессия определялась либо патологически, либо рентгенологически как местный рецидив и отдаленные метастазы.

Статистический анализ

Среднее время выживания пациентов в стадии SRCC оценивали с помощью теста Стьюдента t , кумулятивную выживаемость оценивали по методу Каплана-Мейера. Значимость различий показателей выживаемости рассчитывали с помощью логарифмического рангового критерия.

Результаты

Всего в исследование было включено 34 пациента, из них 26 (76%) мужчин и 8 (24%) женщин, средний возраст которых составил 58 ± 11,7 лет. Заболеваемость SRCC была определена как 1.06% и 4 (11,7%) пациентов были в возрасте до 40 лет. Операции выполнены 25 (73,5%) больным, из них 13 (52%) лапароскопические. Средний диаметр опухоли составлял 4,6 ± 1,8 см, у пациентов, перенесших операцию, было удалено в среднем 20 ± 4,1 лимфатических узла. Метастазы в лимфатические узлы были определены у 17 (68%) пациентов, и в среднем было определено 3,7 ± 3,9 инвазированных лимфатических узлов. Лимфоваскулярная инвазия определялась у 22 (88%) больных.

Локализация опухоли была в ректосигмовидной кишке у 16 ​​(47.15) больных, правая ободочная кишка у 10 (29,4%) и левая ободочная кишка у 8 (23,5%). Опухоли были определены как стадия Т2 у 8 (32%) пациентов, стадия Т3 у 9 (36%), стадия Т4 у 8 (32%). По классификации TNM у 5 (14,7%) пациентов была диагностирована 1-я стадия, у 7 (20,6%) – 2-я стадия, у 15 (44,1%) – 3-я стадия, у 7 (20,6%) – 4-я стадия. Метастазы в печень и легкие. определялись у 10 (29,4%) больных, карциноматоз брюшины у 5 (14,7%), метастазы в отдаленные органы и карциноматоз брюшины вместе у 2 (5.8%). В связи с тем, что у 9 (26,4%) пациентов на момент установления диагноза были метастазы, была применена неоадъювантная терапия. Послеоперационная адъювантная химиотерапия применялась у 15 (44,1%) больных (табл. 1).

Таблица 1.

Демографические, анатомопатологические и онкологические данные по данным перстневидной клетки ( n = 34)

Средний период наблюдения составил 40,6 ± 30,4 месяца, средний период безрецидивного наблюдения был определен как 33,1 ± 36,1 мес. За весь период наблюдения 16 (47%) пациентов были здоровы, 2 (3.Наблюдались 8 %) больных, летальность от заболевания отмечена у 15 (44,1 %) пациентов. Из этих 15 у 1 (6,6%) больного опухоль была стадии Т1, у остальных — стадии Т3–4. Один (6,6%) пациент умер по другим причинам (табл. 2; рис. 1).

Таблица 2.

Отдаленные исходы по данным ячейки перстня ( n = 34)

Рис. 1.

Выживаемость по ячейке перстня.

Обсуждение

По сравнению с другими видами рака, SRCC является более редким подтипом рака, и прогноз у него хуже [2, 3, 6, 7].Целью данного исследования было определение клинико-патологических особенностей и послеоперационного долгосрочного прогноза колоректального СРКР.

В различных исследованиях сообщалось о среднем возрасте пациентов с SRCC в диапазоне от 48 до 70 лет, и было заявлено, что это обычно наблюдается в более молодом возрасте [8, 9]. Предыдущее исследование показало, что молодой возраст (≤40 лет) является независимым прогностическим фактором исхода заболевания [10]. В нашей серии средний возраст составлял 58 лет, а возраст <40 лет определялся с коэффициентом 11.7%. Нет единого мнения о том, кто более распространен у мужчин или женщин, и хотя в некоторых исследованиях сообщалось о более высоких показателях у мужчин [11, 12], другие показали более высокие показатели у женщин [13, 14]. Есть также исследования, в которых сообщается о низкой ожидаемой продолжительности жизни у женщин [14]. В текущем исследовании количество мужчин было больше.

Заболеваемость SRCC неясна, что может быть связано с экологическими и генетическими причинами в разных регионах. Как правило, заболеваемость SRCC составляет 0.5–2,6% [15, 16]. В нашем исследовании заболеваемость была определена как 1,8%.

SRCC, как правило, определяется в правой толстой кишке, и хотя 20% случаев были зарегистрированы в прямой кишке [17], другие исследования рассматривали локализацию толстой кишки как независимый прогностический фактор [18]. В настоящем исследовании SRCC чаще всего определялся в ректосигмовидном отделе, а затем в правой толстой кишке.

В нескольких исследованиях опухоли T3-4 наблюдались с высокой частотой до 90% у пациентов с SRCC, и сообщалось, что пациенты диагностируются на поздних стадиях [13-17].Бонелло и др. [19] предложили 3 причины поздних стадий у этих пациентов; поскольку опухоль является редкой, мало симптомов в результате внутрислизистого распространения, и ее нельзя дифференцировать рентгенологически от воспалительных процессов. Другой причиной того, что у пациентов диагностируют на поздних стадиях, может быть высокая частота лимфоваскулярной инвазии [20, 21]. Известно, что гистология перстневидных клеток более агрессивна, поскольку клеточная аномалия не связана с межклеточными адгезиями, что приводит к большей тенденции к распространению [16, 22].В нашей серии опухоли T3/T4 определялись с частотой 68%, что согласуется с данными литературы. У 64,7% пациентов текущего исследования диагноз был установлен в далеко зашедшей стадии, определялась высокая частота лимфоваскулярной инвазии, что также согласуется с литературными данными [10-17, 23].

Сообщается, что по сравнению с другими видами рака этот рак чаще метастазирует на поверхность брюшины [11, 12, 23]. Hugen et al. сообщили о частоте 51,2 и 43,9% для перитонеальной диссеминации и отдаленных лимфатических узлов соответственно.[17]. Доля пациентов с диссеминацией в брюшину и отдаленные лимфатические узлы статистически отличалась от пациентов без SRCC. В текущем исследовании перитонеальные метастазы были определены на уровне 20,5%. В предыдущих исследованиях сообщалось, что отдаленные метастазы при поступлении обнаруживаются примерно в 22–40% случаев СРКР толстой и прямой кишки [2, 16, 21]. У наших пациентов метастазы в отдаленные органы встречались с частотой 35,3%, что согласуется с данными литературы.

Сообщалось, что муцинозная аденокарцинома имеет более проблематичный прогноз, чем аденокарцинома [3, 8].Поскольку сообщалось, что SRCC имеет худший прогноз, чем муцинозная карцинома [2, 3, 8, 10-14, 23], сообщалось, что карцинома SRCC является независимым фактором риска [24]. В исследовании Бергера и др. [25] в котором гистологию перстня-печатки исследовали у 1530 пациентов со муцинозной аденокарциномой, было высказано предположение, что SRCC развиваются по другому генетическому пути, чем обычные аденокарциномы. Ву и др. [26] предположили, что вместо взаимосвязи между показателями безрецидивной и общей выживаемости и патологическим подтипом рака показатели выживаемости могут быть связаны с различиями на стадии проявления.Сунг и др. [22] сообщили, что безрецидивная выживаемость и общая выживаемость пациентов с SRCC были ниже, чем у пациентов с аденокарциномой. В настоящем исследовании уровень смертности во время наблюдения был определен как 44,1%.

В предыдущих исследованиях некоторые авторы предлагали расширенные резекции и увеличение системной химиотерапии из-за плохого прогноза [27, 28]. Текущие рекомендации, опубликованные Американским обществом клинической онкологии в отношении рака толстой кишки II стадии, рекомендуют адъювантное лечение пациентов со II стадией только при наличии критериев высокого риска, таких как стадия Т4, неадекватная лимфаденэктомия, плохая гистологическая дифференцировка, кишечная непроходимость или перфорация. и лимфоваскулярная или периневральная инвазия [29].Более того, недавние исследования не показали различий между пациентами с SRCC и пациентами с аденокарциномой в отношении эффективности химиотерапии в адъювантных условиях [17]. В исследовании Ackermann et al. [30] сообщалось, что нет необходимости в адъювантном лечении рака толстой кишки 1 и 2 стадии SRCC, чтобы оно отличалось от лечения других пациентов, поскольку прогнозы были схожими. Было заявлено, что плохой прогноз SRCC обусловлен диагнозом, поставленным на поздней стадии, и наличием метастазов в лимфатических узлах.В соответствии с нашими результатами, большинство пациентов были диагностированы на поздних стадиях, а большинство пациентов со смертностью имели опухоль Т3–4 и были диагностированы на поздних стадиях. Большинство пациентов с опухолью Т2 и диагнозом ранней стадии выжили без признаков заболевания.

Было показано, что при аденокарциноме желудка связь с мутацией гена E-кадгерина CDh2 коррелирует с гистологией перстневидных клеток, хотя было показано, что у пациентов с SRCC высокий уровень семейного рака желудка [31].В текущем исследовании ни у одного пациента не было выявлено семейного анамнеза рака желудка.

Ограничения текущего исследования могут заключаться в том, что оно было ретроспективным, назначенные химиотерапевтические агенты не были указаны, отсутствовали молекулярные данные и семейный анамнез, а группа пациентов была небольшой, поскольку SRCC встречается редко. Необходимы дальнейшие исследования для изучения различий в прогнозе между богатыми муцином и бедными муцином клетками, а также для изучения долгосрочного прогноза у пациентов с SRCC на ранней стадии.

Заключение

Клетки Signet являются плохим прогностическим фактором, и клинические характеристики пациентов демонстрируют изменчивость. При определении адъювантной терапии пациентов с запущенной стадией SRCC необходимо принимать во внимание SRCC.

Заявление об этике

В соответствии с протоколом Комитета по этике клинических исследований и положениями протокола, утвержденного Испанским агентством по фармацевтике и продуктам медицинского назначения, это исследование, которое обрабатывается и контролируется для каждого субъекта, соответствует этическим стандарты.

Заявление о раскрытии информации

У авторов нет конфликта интересов в отношении данного исследования.

Вклад авторов

Рефик Бадемчи: основной автор; Хесус Болло: основной оператор, сбор данных и работа; М. Кармен Мартинес: основной оператор, сбор данных и работа; Мария Пилар Эрнадез: основной оператор, сбор данных и работа; Эдуардо Мария Таргарона: основной оператор.

Авторское право: Все права защищены. Никакая часть данной публикации не может быть переведена на другие языки, воспроизведена или использована в любой форме и любыми средствами, электронными или механическими, включая фотокопирование, запись, микрокопирование или любую систему хранения и поиска информации, без письменного разрешения издателя. .
Дозировка препарата: авторы и издатель приложили все усилия, чтобы гарантировать, что выбор препарата и дозировка, указанные в этом тексте, соответствуют текущим рекомендациям и практике на момент публикации. Тем не менее, в связи с продолжающимися исследованиями, изменениями в правительственных постановлениях и постоянным потоком информации, касающейся лекарственной терапии и реакций на лекарства, читателю настоятельно рекомендуется проверять вкладыш в упаковке для каждого лекарства на предмет любых изменений в показаниях и дозировке, а также для дополнительных предупреждений. и меры предосторожности.Это особенно важно, когда рекомендуемый агент является новым и/или редко используемым лекарственным средством.
Отказ от ответственности: заявления, мнения и данные, содержащиеся в этой публикации, принадлежат исключительно отдельным авторам и участникам, а не издателям и редакторам. Появление рекламы и/или ссылок на продукты в публикации не является гарантией, одобрением или одобрением рекламируемых продуктов или услуг или их эффективности, качества или безопасности.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован.