Поражение слизистой оболочки желудка: Lesion of the mucous membrane of the stomach, caused by chlamydia in children with chronic glomerulonephritis – Chikulaeva

Содержание

Острые поражения слизистой оболочки верхних отделов желудочно–кишечного тракта в общемедицинской практике | Верткин А.Л., Шамуилова М.М., Наумов А.В., Иванов В.С., Семенов П.А., Горулева Е.И., Мендель О.И.

Кровотечение является одним из частых осложнений — причин летального исхода больных в современной клинической практике. По данным центра патологоана­томи­ческих исследо­ваний Департамента здравоохранения города Москвы, кровотечения встречаются не менее чем в 8% аутопсий умерших в стационаре и не менее чем в 5% аутопсий при внебольничной летальности. Характерно, что при внебольничной летальности кровотечение более чем в половине случаев не диагностируется при жизни.

Известно, что в России пептической язвенной болезнью (ЯБ) страдает 8–10% населения, а желудочно–кишечное кровотечение (ЖКК), с некоторой поправкой на возможную не пептическую этиологию заболевания, развивается у 10–15% больных.
Достаточно редко при жизни диагностируются «стрессовые» острые повреждения слизистой оболочки желудка или ДПК у критических больных с обострением ишемической болезни сердца (ИБС).
ЖКК у больных с сердечно–сосудистыми заболеваниями (ССЗ) составляют 11–44% от всех кровотечений из верхнего отдела желудочно–кишечного тракта и сопровождаются 50–80%–ной летальностью.
В наших исследованиях (2005 г.) острые эрозии, или язвы, желудка и ДПК, приведшие к ЖКК у больных, умерших от острого инфаркта миокарда (ОИМ) или расслоения аневризмы аорты, были выявлены в 21% случаев.
ЖКК имели место у 7% умерших больных с декомпенсацией сердечной недостаточности на фоне постинфарктного кардиосклероза и у 5% больных с острым инфарктом миокарда, у которых при аутопсии был выявлен рак.
Возраст больных с ЖКК на фоне обострения ИБС оставил 76±7,7 лет, мужчин в выборке было 54%, женщин — 46%. В структуре причин летального исхода у больных терапевтического профиля стационара скорой медицинской помощи (СМП) частота ЖКК при острых заболеваниях сердца и аорты составила 8%.
Характерно, что ЖКК у больных с острыми ишемическими заболеваниями сердца и аорты составили более 2/3 всех кровотечений из верхнего отдела ЖКТ, приведших к летальному исходу больных терапевтического профиля в стационаре СМП.
Высокий риск ЖКК у пожилых пациентов со стабильной ИБС традиционно связывают с длительным приемом антиагрегантов с целью вторичной профилактики ССЗ [М. Al–Mallah, 2007] и неконтролируемым применением НПВП для лечения сопутствующего болевого синдрома. Установлено [Taylor D.W., Barnet H.J.M. et al., 1999], что частоту ЖКК в 2–3 раза увеличивает длительный прием даже «малых» (50–100 мг) доз ацетилсалициловой кислоты (АСК). По выражению B. Cryer (2002), вероятно, нет такой дозы АСК, которая бы обладала антитромботическим эффектом и не была гастротоксичной.
Таким образом, уменьшение резистентности гастродуоденальной слизистой на фоне терапии АСК по­тенциально угрожает любому пациенту с ИБС, однако наиболее высоким риск ЖКК является у больных с установленными в известном исследовании ARAMIS [J.T. Fries, 1997] факторами риска НПВП–гастропатии.
Основные факторы риска развития НПВП–гастропатии [ARAMIS, J.T. Fries, 1997]:
• ЯБ в анамнезе;
• возраст старше 65 лет;
• сопутствующий прием кортикостероидов.
Отдельного внимания требует более высокий риск ЖКК у больных с обострением ИБС, на амбулаторном этапе получавших варфарин.
Важнейшими причинами развития ЖКК у больных ССЗ также являются развитие острых форм или ухудшение течения хронической ИБС, приводящие к прогрессирующему падению систолической функции сердца. Возникающая при этом острая ишемия гастродуоденальной слизистой оболочки вызывает транзиторную гиперацидность, на фоне которой развиваются острые эрозивно–язвенные поражения и риск ЖКК многократно увеличивается.
По данным аутопсий, эрозивно–язвенные гастродуоденальные поражения развиваются не менее, чем у 10% больных с первичным и у 54% с повторным инфарктом миокарда [С.В. Колобов и соавт., 2003].
Таким образом, риск ЖКК у больных ИБС яв­ляется кумулятивным, включающим как острые, так и хронические ишемические поражения гастродуо­денальной слизистой оболочки, а также НПВП–гас­тропатию.
Однако в клинической практике риск ЖКК у больных с ССЗ традиционно оценивают лишь при развитии острых форм ИБС с позиций противопоказаний для на­зна­чения терапии антикоагулянтами или антиагрегантами. При этом наиболее значимым предиктором риска ЖКК у больных ИБС считают анамнестические указания на язвенную болезнь, выявление которых повсеместно приводит к отказу от антикоагулянтной или антиагрегантной терапии.
Между тем, согласно международным клиническим рекомендациям, выявление 2 и более факторов риска ЖКК должно приводить не к отмене антиагрегантной терапии, а к замене АСК на клопидогрел или одновременному назначению ингибиторов протонной помпы (ИПП).
Однако на практике этот алгоритм оценки риска и профилактики ЖКК широко не применяется: антисекреторные препараты получают не более 5–10% больных с обострением ИБС [Cook D.J. et al. 1999; Б.Р. Гельфанд и соавт., 2005].
При развитии ЖКК у больных ИБС на практике вступает в силу алгоритм хирургического лечения, приоритетом которого является поиск показаний к оперативному лечению и поддержание жизненно–важных функций вне зависимости от коморбидного фона.
Таким образом, в хирургической клинике больные с ЖКК часто не получают адекватной терапии ИБС, при том, что фармакологическая профилактика раннего рецидива кровотечения также носит эмпирический характер.
Как уже говорилось, результаты ряда исследований, в которых показана более высокая частота развития тяжелых острых поражений гастродуоденальной слизистой оболочки у пациентов с ОИМ на фоне постинфарктного кардиосклероза, сахарного диабета, плохо контролируемой артериальной гипертонии, требует создания алгоритма рассмотрения веса фоновых заболеваний и других факторов коморбидности в аспекте анализа предикторов ЖКК при обострении ИБС. Так, при ретроспективном изучении результатов аутопсий 3008 умерших от ОИМ, было установлено, что ЖКК чаще развивается у пожилых больных с повторным ОИМ, артериальной гипертензией и сахарным диабетом. Согласно данным литературы, риск кровотечения существенно увеличивается у пожилых женщин и в тех случаях, когда больной уже переносил ЖКК, а также имеет сердечную недостаточность, анемию или уремию.
Таким образом, на практике выявление симптомов ЯБ, кислой диспепсии или эрозивно–язвенного поражения желудка и ДПК в пожилом возрасте должно приводить к определенному клинико–диагностическому поиску и рассматриваться как предиктор высокого риска ЖКК.
Факторами риска является сочетанное применение НПВП и глюкокортикостероидов (ГКС). Риск развития эрозивно–язвенных поражений ЖКТ у таких больных возрастает в 10 раз. Увеличение риска развития осложнений можно объяснить системным действием ГКС: блокируя фермент фосфолипазу–А2, они тормозят высвобождение арахидоновой кислоты из фосфолипидов клеточных мембран, что ведет к уменьшению образования простагландинов (ПГ).
Наряду с основными существует ряд сопутствующих факторов риска. Например, отмечено нарастание частоты желудочных кровотечений у пациентов, принимающих НПВП в сочетании с ингибиторами обратного захвата серотонина и, вероятно, ингибиторами кальциевых каналов.
Негативное влияние «стандартных» НПВП на функцию почек и систему кровообращения также характерно для лиц пожилого и старческого возраста, особенно страдающих заболеваниями сердечно–сосудистой системы и почек. В целом эти осложнения встречаются примерно у 1–5% пациентов и нередко требуют стационарного лечения. Риск обострения застойной сердечной недостаточности (ЗСН) у лиц, принимающих НПВП, в 10 раз выше, чем у не принимающих эти препараты. Прием НПВП удваивает риск госпитализаций, связанных с обострением ЗСН. В целом риск декомпенсации кровообращения у пожилых пациентов со «скрытой» ЗСН на фоне недавнего приема НПВП примерно такой же, как и тяжелых желудочно–кишечных осложнений.
Механизм развития язвенно–эрозивного поражения слизистой оболочки ЖКТ, возникающего на фоне приема НПВП, до конца не изучен. Основной механизм развития язв желудка и ДПК связан с блокированием синтеза ПГ НПВП. Снижение синтеза ПГ приводит к уменьшению синтеза слизи и бикарбонатов, являющихся основным защитным барьером слизистой оболочки желудка от агрессивных факторов желудочного сока. При приеме НПВП снижается уровень простациклина и оксида азота, что неблагоприятно сказывается на кровообращении в подслизистой ЖКТ и создает дополнительный риск повреждения слизистой оболочки желудка и ДПК.
Препараты этой группы обладают способностью в кислой желудочной среде непосредственно проникать в клетки слизистой оболочки, нарушая слизисто–би­кар­бонатный барьер и вызывая обратную диффузию ионов водорода, и оказывать таким образом прямое, «контактное» повреждающее действие на клетки покровного эпителия. В этом плане особую опасность представляют так называемые кислые НПВП.
Одним из основных моментов в патогенезе контактного действия НПВП может являться блокирование ферментных систем митохондрий эпителиоцитов, вызывающее нарушение процессов окислительного фосфорилирования и приводящее к развитию каскада некробиотических процессов в клетках. Это проявляется снижением устойчивости клеток слизистой оболочки к повреждающему действию кислоты и пепсина и уменьшению их регенераторного потенциала.
Хотя НПВП могут вызывать своеобразные изменения слизистой оболочки, соответствующие гистологической картине «химического» гастрита, в большинстве случаев эта патология маскируется проявлениями гастрита, ассоциированного с H. pylori. В отличие от H. pylori–ассоциированной язвенной болезни, при которой характерным фоном язвы является хронический активный гастрит, при НПВП–гастропатии язвы могут выявляться при минимальных изменениях слизистой оболочки.
Особенности клинической картины
ЖКК при острых эрозивно–язвенных поражениях слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ носит характер паренхиматозного, часто развивается на 2–5 сутки после госпитализации больного в отделение интенсивной терапии и начинается бессимптомно. По данным А.С. Логинова и соавт. (1998), у 52% больных с обострением ИБС кровотечение становится первым проявлением поражения ЖКТ, которое у 68% больных развивается в течение 10 дней от начала ОИМ или аорто–коро­нар­ного шунтирования.
Большинство исследователей согласно с тем, что на деле ЖКК у критических больных происходят гораздо чаще, чем выявляются. Однако поскольку в большинстве случаев они протекают субклинически, не приводят к существенным гемодинамическим нарушениям, то и не являются актуальной клинической проблемой. В этой связи значительная часть исследователей считает, что клиническое значение острого поражения гастродуоденальной слизистой (ОПГС), не стоит преувеличивать. Этому мнению оппонируют данные С.В. Колобова и соавт. (2002), согласно которым у больных с ОИМ состоявшееся ЖКК в 30% случаев приводит к острой постгеморрагической анемии, что, как известно, в 1,5 ра­за увеличивает риск госпитальной смерти и в 4 раза увеличивает риск повторного массивного ЖКК.
В свою очередь, ЖКК вдвое увеличивает риск летального исхода (RR = 1–4) и удлиняет сроки лечения в отделении интенсивной терапии, в среднем на 4–8 дней.
Не связанными между собой факторами наиболее высокого риска ЖКК у критических больных, вне зависимости от основного заболевания, являются дыхательная недостаточность, коагулопатия, искусственная вентиляция легких более 48 ч.
Лечение и профилактика ЖКК
при острых поражениях
гастродуоденальной слизистой
на фоне обострения ИБС
Установлено, что антисекреторная терапия, позволяющая увеличить рН содержимого желудка до 5,0–7,0 ед. в течение периода активного влияния факторов риска, снижает вероятность ЖКК у критически больных как минимум на 50% и позволяет инициировать активную эпителизацию ОПГС. Адекватная антисекреторная терапия позволяет решить как минимум три задачи:
• прекратить активное кровотечение;
• предотвратить рецидив кровотечения;
• предотвратить ЖКК в принципе.
Антисекреторная терапия влияет на объем активного кровотечения и предотвращет его рецидивы: рН содержимого желудка устойчиво сдвигается в щелочную сторону, что блокирует лизис свежих тромбов и обеспечивает полноценный сосудисто–тромбоци­тар­ный гемостаз. Другой механизм действия представля­ется особенно важным для пациентов с обострением ИБС, страдающих от нарастающего снижения сократительной способности миокарда, гипотонии и длительной ишемии гастродуоденальной слизистой. Он заключается в прекращении, при условии раннего назначения антисекреторной терапии, влияния длительной пептической агрессии на слизистую желудка и ДПК.
Доказательства необходимости как можно более раннего назначения адекватной антисекреторной терапии были получены в уже упомянутом уникальном клинико–морфологическом исследовании, проведенном С.В. Колобовым и соавт. (2003). При иммуноморфологическом исследовании авторы обнаружили, что у пациентов с ОИМ имеют место тяжелые нарушения микроциркуляции и угнетение пролиферации эпителия слизистой оболочки желудка и ДПК.
При этом продукция соляной кислоты нисколько не уменьшается и приводит к стабильному уменьшению рН содержимого желудка в острейшем периоде ОИМ.
Теоретически нейтрализации содержимого желудка можно добиться введением любых антацидов или антисекреторных препаратов: гидроокисей магния и алюминия, сукральфата, антагонистов Н2–рецепторов к гистамину (АН2–Р), ингибиторов протонной помпы (ИПП).
Однако на базе результатов доказательных исследований оптимальными по антисекреторной активности, быстроте развития эффекта, отсутствию толерантности, безопасности и простоте применения у больных с ЖКК были признаны ингибиторы протонной помпы (уровень доказательности А) (рис. 1).
ИПП также являются более эффективными, чем АН2–Р, при назначении для профилактики рецидива кровотечения.
Масштабное исследование Stupnicki T. и соавт. (2003) продемонстрировало преимущество пантопразола 20 мг/сут. над мизопростолом 200 мкг 2 раза/ сут. в качестве средства профилактики НПВП–ассо­ции­рованной патологии ЖКТ в ходе 6–месячного исследования (n=515): частота язв, множественных эрозий и рефлюкс–эзофагита на фоне ИПП оказалась существенно меньше, чем на фоне препарата сравнения, – 5 и 14% (р=0,005).
В отделениях интенсивной терапии и кардиореанимации только 10% больных с обострением ИБС получают антисекреторную терапию ранитидином, а ИПП чаще не назначаются.
Ингибиторы протонной помпы сегодня являются самыми мощными анти¬секреторными препаратами и при этом характеризуются безопасностью и удобством применения [Frilling B., Schiele R., Gitt A.K. et al., 2004]. Неуди¬вительно, что их высокая эффективность была продемонстрирована как в плацебоконтролируемых ис¬сле­дованиях, так и в многоцентровых сравнительных ис­сле­дованиях с мизопростолом и блокаторами Н2–гис­таминовых рецепторов. По заключению международной группы экспертов, «…основой эффективности ИПН при повреждениях гастродуоденальной слизистой оболочки под действием НПВП является выраженное подавление желудочной секреции…» [Karen P. Alexander, Matthew T. Roe, Anita Y. Chen et al., 2005], т.е. чем сильнее подавлена желудочная секреция, тем выше профилактический и ле¬чебный эффект антисекреторного средства.
Целесообразность применения ИПП в комплексном лечении больных связана со следующими основными особенностями действия этих препаратов:
1) ИПП обладают высокой липофильностью, легко проникают в париетальные клетки слизистой оболочки желудка, где накапливаются и активируются при кислом значении рН;
2) ИПП ингибируют Н+–, К+–АТФазу секреторной мембраны париетальных клеток («протонный насос»), прекращая выход ионов водорода в полость желудка и блокируя заключительную стадию секреции соляной кислоты, тем самым снижая уровень базальной, но в основном стимулированной секреции соляной кислоты. После однократного приема одного из ИПП угнетение желудочной секреции отмечается в течение первого часа, достигая максимума через 2–3 ч. После ле­чения способность париетальных клеток слизистой оболочки желудка продуцировать выделение соляной кислоты восстанавливается через 3–4 су­ток после отмены препарата.
Показания к применению ИПП в комплексном лечении больных ИБС и инфарктом миокарда с профилактическими целями: для уменьшения вероятности появления кровотечений у больных, которым проводится тромболитическая терапия; для предотвращения появления язв желудка и двенадцатиперстной кишки у больных, имевших в анамнезе язвенную болезнь, а также язвы другой этиологии (например, язвы, ассоциированные с НПВП, включая АСК, и т.д.), а также для предупреждения возможных кровотечений из этих язв; для предотвращения появления в желудочно–кишечном тракте эрозий и возникновения кровотечений; для устранения клинических симптомов, рассматриваемых в качестве характерных для ГЭРБ и язвенной болезни; в комплексном лечении больных инфарктом миокарда после остановки кровотечений.
В настоящее время на отечественном фармацевтическом рынке существует как минимум пять представителей класса ингибиторов протонной помпы: омепразол, эзомепразол, лансопразол, рабепразол, пантопразол.
Эффективность всех препаратов продемонстрирована в РКИ, доказана их безопасность. Однако фармакологическая активность, связанная с особенностями фармакокинетики, а следовательно и эффективность варьирует у разных представителей этой группы ле­кар­ственных препаратов.
Выбор ингибиторов протонной помпы в клинической практике
ИПП имеют единый механизм действия, сравнимый по клиническому эффекту, но различаются по скорости и особенностям активации в зависимости от внутриклеточного рН (так называемая рН–селективность), продолжительности и выраженности кислотоснижающего эффекта, особенностям метаболизма в системе цитохрома Р450, побочным эффектам и профилю безопасности.
Наилучшие результаты по переносимости среди ИПП показывает пантопразол: при его приеме незначительные побочные эффекты зафиксированы только у 1,1% пациентов.
Пантопразол (Контролок) снижает уровень ба­зальной и стимулированной (независимо от вида раздражителя) секреции соляной кислоты в желудке. Известно, что пантопразол, единственный из всех ИПП, вызывает необратимую блокаду протонной помпы, а не временное прерывание химической связи, при этом кислотность восстанавливается за счет синтеза новых протонных помп. Тем не менее подавление секреции соляной кислоты сохраняется примерно в течение 3 суток. Это обусловлено достижением определенного баланса между количеством вновь синтезируемых молекул протонных помп и количеством уже ингибированных молекул. Единичная доза пантопразола внутривенно обеспечивает быструю (в течение 1 ч) дозозависимую ингибицию кислотной продукции: при введении 40 мг кислотная продукция уменьшается на 86%, 60 мг – на 98%, 80 мг – на 99%, причем уменьшается не только кислотная продукция, но и объем желудочной секреции. После внутривенного введения стандартной дозы пантопразола в 80 мг через 12 ч степень снижения кислотности составляет 95%, а через 24 ч – 79%. Поэтому время для возобновления исходной кислотопродукции составляет для ланзопразола около 15 ч, для омепразола и рабепразола – около 30 ч, для пантопразола – примерно 46 ч. Т.е. пантопразол имеет дополнительное преимущество в виде наиболее продолжительного кислотоснижающего эффекта.
Пантопразол обладает постоянной линейной предсказуемой фармакокинетикой (рис. 2). При удвоении дозы ИПП, имеющих нелинейную фармакокинетику, их концентрация в сыворотке крови будет либо ниже, либо выше ожидаемой, т.е. она непредсказуема. Это может привести к неадекватному контролю секреции кислоты или оказать влияние на безопасность использования препарата.
Кроме того, пантопразол, в отличие от других ИПП, имеет наиболее низкую аффинность к печеночной цитохром–Р450–ферментной системе. При одновременном применении нескольких препаратов, метаболизирующихся цитохромом Р450, их эффективность может меняться. Пантопразол не влияет на активность цитохрома Р450, поэтому не дает клинически значимых перекрестных реакций с другими лекарственными средствами. Это значительно расширяет область его применения с достижением хорошего профиля безопасности.
Дополнительным преимуществом данного препарата является наличие пероральной и парентеральной формы, позволяющие обеспечить преемственность терапии.
Таким образом, при наличии высокого риска эрозивно–язвенного поражения слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ необходимо немедленное назначение ингибиторов протонной помпы, среди которых пантопразол имеет ряд преимуществ. Высокая эффективность, линейная фармакокинетика, отсутствие взаимодействия с другими лекарствами и, в свою очередь, отсутствие реакций полипрагмазии делают пантопразол универсальным ингибитором протонной помпы в неотложной медицине.

.

Системное поражение слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта и бронхов у больных с дерматореспираторным синдромом | Колганова

1. Грачева Н.М., Гончарова Г.И. и др. Применение бактерийных биологических препаратов в практике лечения больных клиническими инфекциями. Диагностика и лечение дисбактериоза кишечника: Метод, рекомендации. – М., 1986.

2. Калинина Е.П., Колганова H.A. и др. О сочетанном поражении слизистых оболочек бронхов и желудочно-кишечного тракта при атопическом сидроме и крапивнице // Пульмонология. — 1994. — № 1. — С. 37—42.

3. Мазурин A.B., Куттыкджанова Г.Г. и др. Клинико-эндоскопические параллели при заболеваниях желудка и двенадцатиперстной кишки у детей при пищевой аллергии // Вопр. охр. мат. — 1981. — № 3. — С. 8—13.

4. Макарова С.Г., Мазо В.К. Возможное участие кишечной микрофлоры в проявлении пищевой аллергии у детей // Проблемы иммунологии и аллергологии в детской гастроэнтерологии. — Нижний Новгород, 1991. — С. 119.

5. Ногаллер А.М. Пищевая аллергия. — М.: Медицина, 1983.

6. Путова В.М. и др. Роль поражений желудочно-кишечного тракта в генезе крапивницы // Тер. арх. — 1992. — № 2. — С. 87—89.

7. Синявская O.A. Аллергический диатез как основа формирования аллергодерматозов // Физиобальнеотерапия нейродермита у детей. — Свердловск, 1991. — С. 6—9.

8. Торопова И.П. и др. Показатели внешнесекреторной функции поджелудочной железы и функциональное состояние билиарной системы у детей с нейродермитом // Вести, дерматол. — 1980. — № 3. — С. 8—10.

9. Чернова P.A. и др. Состояние естественной колонизации буккального эпителия при аллергических кишечных заболеваниях у детей // Проблемы иммунологии и аллергологии в детской гастроэнтерологии. — Нижний Новгород, 1991. — С. 84—89.

10. Чистова Л.B. и др. Секреторный гуморальный иммунитет и микробная сенсибилизация в условиях нарушенного биоценоза кишечника при хронических вирусных заболеваниях печени у детей // Там же. — С. 31—39.

11. Misiewicz J.J., Tytdat G.N.Y., Goodwin C.S. et al. The Sydneysystem a new classification of gastritis // Condress of Gastroenterology, 9-th. Working Party Reports. — Melburne: Blackwell, 1990. — P. l—10.

12. Whitehead R. Mucosal Biopsy of the Gastrointestinal Tract. 4-th Ed. — Philadelphia: Saunders, 1990.

Гастрит | Verum

Общие Сведения

Гастрит — это воспалительный процесс в слизистой оболочке желудка. За течением болезни различают острый и хроническую форму гастрита, а саме заболевания может иметь разные причины и прогноз. При отсутствии медицинской помощи слизистой оболочки желудка постепенно претерпевает воспалительно-дистрофических изменений, в ней уменьшается Количество залозистих Клитин и нарушается секреторная и моторная функция желудка. Кроме самых клинических проявлений и ухудшения качества жизни, гастрит ставить опасности из-за рисков развития в язвенная болезнь и рак желудка.

Этиология гастрита

К главным чинникив, что вызывают гастрит и способствует развитию болезни, относятся:

Поражение слизистой оболочки желудка патогенами, чаще всего бактерией Helicobacter pylori;
длительном оральный прием нестероидных противовоспалительное СРЕДСТВ и стероидных препаратов;
аутоиммунные заболевания;
билиарной рефлюкс;
зловживання алкоголем;
Нерегулярные питание, потребление чрезмерно острой пищи, систематическое переедание;
табакокурения;
хронической стресс.

Гастрит иногда называют «болезни офисных работников» по тем, что это заболевание наблюдается у людей, что име ют нездоровые пищевые привычки и постоянное эмоциональное напряжение.

Симптомы гастрита

Симптоматика гастрита подобная вторых расстройств работы желудочно-кишечного тракта:

Боль в животе, который в основном появляется после принятия пищи и усиливается от острой, жареной и жирной пищи; может появляться нападая, а может быть тянущие и тупым;
Тошнота и рвота
изжога;
диарея
запоры;
тяжесть в желудке
неприятный запах изо рта;
серый налет на языке.

Диагностика и лечение

Для установления диагноза врач-гастроэнтеролог собирает анамнез пациента и может призначити фиброгастродуоденоскопию (ФГДС), эндоскопическое исследование, что позволяет отримати вичерпну информацию щодо состояния слизистой оболочки желудка и при необходимости провести биопсию Поражение тканей для установления точной причины заболевания и выбора тактики лечения.

Эффективное лечение гастрита возможно лишь под наблюдением врача и состоит из медикаментозного терапии, диеты, соблюдение режима и отказе от вредных привычек

Некоторые из факторов, которые могут опосредовать или модифицировать повреждение слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, вызванное нестероидными противовоспалительными препаратами эффекты салицилатов

. Агенты и действия Доп. 1, 9–26 (1977).

Google ученый

  • H.W. Davenport, Повреждение салицилатом барьера слизистой оболочки желудка .Новый. англ. Дж. Мед. 276 , 1307–1312 (1967).

    ПабМед Google ученый

  • B.K. Martin, Накопление анионов лекарств в клетках слизистой оболочки желудка . Природа 198 , 896–897 (1963).

    Google ученый

  • H.W. Davenport, Повреждение слизистой оболочки желудка: эффекты салицилатов и стимуляции . Гастроэнтерология 49 , 189–196 (1965).

    ПабМед Google ученый

  • K. McCormack and K. Brune, Классическая теория всасывания и развитие повреждения слизистой оболочки желудка, связанного с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов . Арка Токсикол. 60 , 261–269 (1987).

    Артикул пабмед Google ученый

  • R. I. Takesue, J. W. Perrine and J. H. Trapold, Противовоспалительный профиль проквазона .Арка внутр. Фармакодин. тер. 221 , 122–131 (1976).

    ПабМед Google ученый

  • M.W. Whitehouse and K.D. Rainsford, Этерификация кислых противовоспалительных препаратов подавляет их гастротоксичность, не оказывая отрицательного влияния на их противовоспалительную активность у крыс . Дж. Фарм. Фармакол. 32 , 795–796 (1980).

    ПабМед Google ученый

  • Дж.L. A. Roth, A. Valdez-Depena, P. Pieses et al., Местное действие салицилатов при желудочно-кишечных эрозиях и кровотечениях . Гастроэнтерология 44 , 389–391 (1963).

    Google ученый

  • K. Brune, B. Nurnberg, I. Szelenyi и H. Vergin, Кишечно-печеночная циркуляция некоторых противовоспалительных препаратов может вызывать язвы кишечника . В Побочные эффекты противовоспалительных препаратов . (Ред. К.Д.Рейнсфорд и Г. П. Вело), ​​стр. 29–39. MTP Press, Lanster 1986.

    Google ученый

  • K. D. Rainsford, Механизм контрастирования желудка с поражением кишечника нестероидными противовоспалительными препаратами . В побочных эффектах противовоспалительных препаратов (ред. К.Д. Рейнсфорд и Г.П. Вело), ​​стр. 3–28, MTP Press, Lancester 1986.

    Google ученый

  • М.В. Уитхаус и К. Д. Рейнсфорд, Сравнение ульцерогенного действия различных салицилатов. (Ред. CJ Pfeiffer), стр. 127–141, CRC Press Boca Raton, Florida 1982.

    Google ученый

  • K.D. Rainsford and M.W. Whithouse, Биохимическая защита желудка от острых язв, вызванных аспирином и родственными препаратами . Биохим. Фармакол. 29 , 1281–1289 (1980).

    Артикул пабмед Google ученый

  • Р.Menguy and Y.F. Masters, Влияние аспирина на секрецию слизистой оболочки желудка . Surg. Гинекол. Обст. 120 , 92–98 (1965).

    ПабМед Google ученый

  • R. Menguy and L. Desbailetts, Влияние фенилбутазона на желудочную секрецию слизи . проц. соц. Эксп. биол. Мед. 125 , 1108–1111 (1967).

    ПабМед Google ученый

  • Вт.Д. В. Рис, Бикарбонатный барьер слизи — щит или сито? Gut 28 , 1553–1556 (1987).

    ПабМед Google ученый

  • J. L. Wallace and G. W. McKnight, Слизистая оболочка над поверхностным повреждением желудка у крыс . Гастроэнтерология 99 , 295–304 (1990).

    ПабМед Google ученый

  • И. Н. Росс и Л. А. Тернберг, Исследования бикарбонатного барьера слизи на слизистой оболочке дна крысы: влияние рН просвета и аналога простагландина .Гут 24 , 1030–1033 (1983).

    ПабМед Google ученый

  • B.D. Buttler, L.M. Lichtenberger and B.A. Hills, Распределение поверхностно-активных веществ в желудочно-кишечном тракте собак и их способность смазывать . Являюсь. Дж. Физиол. 244 , G645–651 (1983).

    ПабМед Google ученый

  • А. Хиллз, Б. Д. Баттлер и Л. М.Lichtenberger, Барьер слизистой оболочки желудка: гидрофобное покрытие просвета желудка . Являюсь. Дж. Физиол. 244 , 567–568 (1983).

    Google ученый

  • L.M. Lichtenberger, J.E. Richards and B.A. Hills, Влияние 16,-16-диметилпростагландина E 2 на гидрофобность поверхности обработанной аспирином слизистой оболочки желудка собак . Гастроэнтерология 88 , 308–314 (1985).

    ПабМед Google ученый

  • P. J. Goddard, Y. C. J. Kao and L. M. Lichtenberger, Аспирин (ASA) повреждает клетки слизистой оболочки желудка (SMC), несмотря на поддержание поверхностной гидрофобности 16,-16-диметил-простагландином E 2 (PG) (Аннотация) . Гастроэнтерология 92 , 1800 (1987).

    Google ученый

  • В. А.Mersereau and E.J. Hinchey, Влияние кислотности желудка на язву желудка, вызванную кровотечением у крыс, с использованием метода желудочной камеры Gastroenterology 64 , 1130–1135 (1973).

    ПабМед Google ученый

  • W.P. Richtie and E.W. Shearburn, Влияние изопротеренола и холестирамина на острый язвообразование слизистых оболочек . Гастроэнтерология 73 , 62–65 (1977).

    ПабМед Google ученый

  • стр.H. Guth, Кровоток слизистой оболочки желудка и устойчивость к травмам . В Advances in Ulcer Diseases (Eds. KH Holzermuller and JR Malagelada), стр. 101–109, Excrepta Medica, Amsterdam 1980.

    Google ученый

  • М. А. Перри, С. Вадахава, Д. А. Паркс, Н. Пикард и Д. Н. Грейнджер, Роль свободных радикалов кислорода в индуцированных ишемией поражениях желудка кошек . Гастроэнтерология 90 , 362–367 (1986).

    ПабМед Google ученый

  • J. F. Gerkens, D. G. Shand, C. Flexner, A. S. Nies, J. A. Oates and J. L. Data, Влияние индометацина и аспирина на желудочный кровоток и секрецию кислоты . Дж. Фармакол. Эксп. тер. 203 , 246–652 (1977).

    Google ученый

  • L. R. Johnson and B. F. Overholt, Высвобождение гистамина в венозную кровь желудка после повреждения уксусной или салициловой кислотой .Гастроэнтерология 52 , 505–509 (1967).

    ПабМед Google ученый

  • H. Hirose, K. Takeuch and S. Okabe, Влияние индометацина на кровоток в слизистой оболочке желудка вокруг вызванных уксусной кислотой язв желудка у крыс . Гастроэнтерология 100 , 1259–1265 (1991).

    ПабМед Google ученый

  • A. Robert, Цитопротекция простагландинами .Гастроэнтерология 77 , 761–767 (1979).

    ПабМед Google ученый

  • G. Pihan, D. Majzoubi, C. Haudenschield, S.J. Trier and S. Szabo, Ранний микроциркуляторный стаз при остром повреждении слизистой оболочки желудка у крыс и профилактика с помощью 16,-16-диметилпростагландина E 2 или тиосульфат натрия . Гастроэнтерология, 91 , 1415–1426 (1986).

    ПабМед Google ученый

  • Дж.M. Henagan, K.L. Schmidt and T.A. Miller, Простагландин предотвращает повреждение аспирином желудка собак в условиях in vivo, но не в условиях in vitro . Гастроэнтерология 97 , 649–659 (1989).

    ПабМед Google ученый

  • H. Asako, P. Kubes, J. Wallace, T. Gaginella, RE Wolf and DN Granger, Адгезия лейкоцитов, индуцированная индометацином, в брыжеечных венулах: роль продуктов липоксигеназы . Являюсь.Дж. Физиол. 262 , G903–908 (1992).

    ПабМед Google ученый

  • H. Asako, P. Kubes, J. Wallace, RE Wolf and DN Granger, Модуляция прилипания лейкоцитов в брыжеечных венулах крыс с помощью аспирина и салицилатов . Гастроэнтерология 103 , 146–152 (1992).

    ПабМед Google ученый

  • М. И. Гроссман, К. К. Мацумото и Р.J. Lichter, Кровопотеря с калом, вызванная пероральным и внутривенным введением различных салицилатов . Гастроэнтерология 40 , 383–388 (1961).

    ПабМед Google ученый

  • B. J. R. Whittle, G. A. Higgs, K. E. Eakins, S. Moncada and J. R. Vane, Избирательное ингибирование продукции простагландинов в воспалительном экссудате и слизистой оболочке желудка . Природа 284 , 271–273 (1980).

    Артикул Google ученый

  • К.D. Rainsford и C. Willis, Связь повреждения слизистой оболочки желудка, вызванного противовоспалительными препаратами у свиней, с их влиянием на выработку простагландинов . Копать землю. Дис. науч. 27 , 624–635 (1982).

    Артикул пабмед Google ученый

  • M. Ligumsky, E.M. Golanska and D.L. Kauffman, Аспирин может ингибировать циклооксигеназу слизистой оболочки желудка, не вызывая повреждений у крыс Gastroenterology 84 , 756–761 (1983).

    ПабМед Google ученый

  • T. Shea-Donohue, L. Steel, E. Montcalm-Mazzilli and A. Dubois, Аспирин-индуцированные изменения функции желудка: роль эндогенных простагландинов и повреждение слизистой оболочки . Гастроэнтерология 98 , 284–292 (1990).

    ПабМед Google ученый

  • S. Szabo, J.S. Trier and P.W. Frankel, Сульфгидрильные соединения могут опосредовать цитозащиту желудка .Наука 214 , 200–202 (1981).

    ПабМед Google ученый

  • O. Strubelt и R. Hoppenkamps, Связь между желудочным глутатионом и ульцерогенным действием нестероидных противовоспалительных препаратов . Арка инт фармакодин. тер. 262 , 268 (1983).

    ПабМед Google ученый

  • K. Gyires, Влияние различных противовоспалительных веществ на индуцированное этанолом и индометацином поражение слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта .В серии «Воспаление и медикаментозная терапия» , Vol. 5. Побочные эффекты противовоспалительных препаратов , Vol. 3 (ред. К. Д. Рейнсфорд и Г. П. Вело), ​​стр. 350–358, Kluwer, Dordrecht, 1992.

    Google ученый

  • Косовер Н.С. и Косовер Э.М., Статус глутатиона клеток . Междунар. Преподобный Цитол. 54 , 109–160 (1978).

    ПабМед Google ученый

  • С.Szabo, JS Trier, A. Brown and J. Schonoar, Раннее повреждение сосудов и повышенная проницаемость при повреждении слизистой оболочки желудка, вызванном этанолом у крыс . Гастроэнтерология 88 , 228–236 (1985).

    ПабМед Google ученый

  • A. Allen, Структура гликопротеинов желудочно-кишечной слизи и вязкость и гелеобразующая способность слизи . бр. Мед. Бык. 34 , 28–33 (1978).

    ПабМед Google ученый

  • К.Gyires, Морфин ингибирует вызванное этанолом повреждение желудка у крыс . Арка Междунар. Фармакодин. тер. 35/1–2 , 170–181 (1990).

    Google ученый

  • K. Gyires, I. Hermecz и J. Knoll, Последние данные о подавлении повреждения слизистой оболочки пиридо-пиримидинами . В Язвенная болезнь: новые аспекты патогенеза и фармакологии (ред., С. Сабо и К. Дж. Пфайффер), стр. 381–392, CRC Press, Бока-Ратон, Флорида, 1989.

    Google ученый

  • I. Szelenyi и K. Brune, Возможная роль сульфгидрилов в защите слизистой оболочки, вызванной гидроксидом алюминия. Копать землю. Дис. науч. 31 , 1207–1210 (1986).

    Артикул пабмед Google ученый

  • S. Konturek, T. Brzozowski, I. Piastucki, T. Radecki и S. Szabo, Цитопротекция желудка агентами, изменяющими сульфгидрильные соединения слизистой оболочки желудка: роль эндогенных простагландинов Достижения в исследованиях простагландинов и тромбоксанов . Том. 12. (Под редакцией Б. Самуэльссона, Р. Паолетти и П. Рамвелла), стр. 411–416, Raven Press, Нью-Йорк, 1983.

    Google ученый

  • D. Dupuy, A. Raza и S. Szabo, Роль эндогенных небелковых и белковых сульфгидрилов в повреждении и защите слизистой оболочки желудка . В Язвенная болезнь: новые аспекты патогенеза и фармакологии (под редакцией S. Szabo, C.J. Pfeiffer), стр. 421–434, CRC Press, Бока-Ратон, Флорида, 1989.

    Google ученый

  • J. L. Wallace, C. M. Keenan, K. G. Mugridge and L. Parenete, Уменьшение тяжести экспериментальных язв желудка и двенадцатиперстной кишки с помощью интерлейкина-1β . Евро. Дж. Фармакол. 86 , 279–284 (1990).

    Артикул Google ученый

  • А. Роберт, А. С. Олаффсон, К.Lancaster and W.R. Zhang, Интерлейкин-1 оказывает цитопротекторное действие, стимулирует PGE 2 синтез в желудке и замедляет опорожнение желудка . Жизнь наук. 48 , 123–134 (1991).

    Артикул пабмед Google ученый

  • A. Uehara, T. Okumura, C. Sekiya, K. Okumura, Y. Takasugi и M. Namika, Интерлейкин-1 ингибирует секрецию желудочной кислоты у крыс: возможное участие простагландинов .Биохим. Биофиз. Рез. коммун. 162 , 1578–1584 (1989).

    Артикул пабмед Google ученый

  • K. G. Mugridge, M. Peretti, J. L. Wallace and L. Parente, Возможные факторы, участвующие в защитном действии интерлейкина-1 при повреждении желудка, вызванном аспирином и индометацином . В серии “Воспаление и медикаментозная терапия” . Том. V. Побочные эффекты противовоспалительных препаратов (ред. К.Д. Рейнсфорд и Г. П. Вело), ​​стр. 135–144 Kluwer, Dordrecht 1992.

    Google ученый

  • R. J. Smith, S. C. Speciale and B. J. Bowman, Свойства интерлейкина-1 как полного стимулятора секреции нейтрофилов человека . Биохим. Биофиз. Рез. коммун. 130 , 1233–1240 (1985).

    Артикул пабмед Google ученый

  • K. D. Rainsford, Профилактика вызванных индометацином язв желудочно-кишечного тракта у крыс препаратами цитрата глюкозы: роль АТФ в защите слизистой оболочки .бр. Дж. Ревматол. 26 (Приложение 2), 81 (1987).

    ПабМед Google ученый

  • H.W. Davenport, Жидкость, выделяемая слизистой оболочкой желудка при повреждении уксусной и салициловой кислотами . Гастроэнтерология 50 , 487–499 (1966).

    ПабМед Google ученый

  • Т. Х. Чаваста и А. Р. Кук, Влияние нескольких ульцерогенных препаратов на слизистый барьер собак .Дж. Лаб. клин. Мед. 79 , 302–315 (1972).

    ПабМед Google ученый

  • E.D. Jacobson, Циркуляторные механизмы повреждения и защиты слизистой оболочки желудка . Гастроэнтерология 102 , 1788–1800 (1992).

    ПабМед Google ученый

  • К. Дж. Айви, Лекарства, гастрит и пептическая язва . клин. Гастроэнтерол. 3 (Доп.2), 29–34 (1981).

    Google ученый

  • К. Дж. Айви, В. Н. Баскин, В. Дж. Краузе и Б. Терри, Влияние аспирина и кислоты на слизистую оболочку желудка человека: ультраструктурное исследование . Гастроэнтерология 76 , 50–56 (1979).

    ПабМед Google ученый

  • Р. А. Левин, Дж. Нанди и Р. Л. Кинг, Несалицилатные нестероидные противовоспалительные препараты усиливают предстимулированную секрецию кислоты париетальными клетками кролика .Гастроэнтерология 101 , 756–765 (1991).

    ПабМед Google ученый

  • U.K. Murthy and R.A. Levine, Аспирин вызывает морфологическую трансформацию в секреторное состояние изолированных париетальных клеток кролика . Гастроэнтерология 101 , 404–409 (1991).

    ПабМед Google ученый

  • П. Х. Роу, М. Дж. Старлингер, Э. Кэсдон, Г.Marrone and W. Silen, Влияние стимулированного системного введения аспирина, салицилата и индометацина на слизистую оболочку желудка амфибий . Гастроэнтерология 90 , 559–569 (1986).

    ПабМед Google ученый

  • G. Kaufman, Повреждение слизистой оболочки желудка, вызванное аспирином: уроки, извлеченные из моделей на животных . Гастроэнтерология 96 , 606–614 (1989).

    ПабМед Google ученый

  • К.D. Rainsford, Влияние ингибирования 5-липоксигеназы и антагонистов лейкотриенов на развитие поражений желудка, вызванных нестероидными противовоспалительными препаратами у мышей . Агенты и действия 21 , 316–319 (1987).

    Артикул пабмед Google ученый

  • S. J. Konturek, T. Brzozowski, D. Drodowicz и G. Beck, Роль лейкотриенов в острых поражениях желудка, вызванных этанолом, таурохолатом, аспирином, фактором активации тромбоцитов и стрессом у крыс .Копать землю. Дис. науч. 33/7 , 806–813 (1988).

    Артикул Google ученый

  • B. J. R. Whittle, Метаболизм арахидоновой кислоты и желудочно-кишечная токсичность противовоспалительных средств . Простагландины 21 , 113–118 (1981).

    Артикул Google ученый

  • Б. М. Пескар, Роль лейкотриена С 4 при повреждении слизистой оболочки желудка крыс некротизирующими агентами и индометацином .Гастроэнтерология 100 , 619–626 (1991).

    ПабМед Google ученый

  • B. M. Peskar, U. Hoppe, K. Lange and B. A. Peskar, Влияние нестероидных противовоспалительных препаратов на лейкотриен слизистой оболочки желудка крыс C 4 и высвобождение простаноидов — связь с повреждением, вызванным этанолом . бр. Дж. Фармакол. 93 , 937–943 (1988).

    ПабМед Google ученый

  • К.D. Rainsford, Механизм желудочно-кишечной токсичности нестероидных противовоспалительных препаратов . Сканд. Дж. Гастроэнтерол. 24 (Приложение 163), 9–16 (1989).

    ПабМед Google ученый

  • B. J. R. Whittle, N. Oren-Wolman and P. H. Guth, Желудочное сосудосуживающее действие лейкотриена C 4 PGF 2 α, и миметик тромбоксана U-46619 на подслизистую микроциркуляцию крыс in vivo .Являюсь. Дж. Физиол. 248 , G850–856 (1985).

    Google ученый

  • G. Pihan, C. Rogers and S. Szabo, Повреждение сосудов при остром повреждении сосудов желудка. Медиаторная роль лейкотриенов . Копать землю. Дис. науч. 33 , 625–632 (1988).

    Артикул пабмед Google ученый

  • Б. А. Фримен и Дж. Д. Крапо, Биология болезней. Свободные радикалы и повреждение тканей .лаборатория Инвестировать. 47 , 412–426 (1982).

    ПабМед Google ученый

  • M. Suematsu, M. Suzuki, H. Nagato, S. Miura, S. Houzawa, T. Morishita and M. Tsuchiya, Роль окислительного стресса, опосредованного нейтрофилами, в остром повреждении слизистой оболочки желудка, вызванном микрососудистым расстройством . In Free Radicals in Digestive Diseases (Ed. M. Tsuchiya), стр. 67–72, Elsevier Science, Amsterdam 1988.

    Google ученый

  • Р.J. Gryglewski, R. M. J. Palmer and S. Moncada, Супероксидный анион участвует в распаде эндотелиального сосудистого релаксирующего фактора . Природа 320 , 454–456 (1986).

    ПабМед Google ученый

  • P. Del Soldato, D. Foschi, G. Benoni, C. Scarpignato, Свободные радикалы кислорода взаимодействуют с индометацином, вызывая желудочно-кишечные повреждения . Агенты и действия 17 , 484–488 (1985).

    Артикул Google ученый

  • J. Krupinska, H. Sobanski, J. Piotrowicz, B. Cebo и J. Mazur, Антиоксиданты, снижающие токсичность индометацина . Акта Биол. Мед. нем. 39 , 717–721 (1980).

    ПабМед Google ученый

  • G. Pihan, C. Regillo and S. Szabo, Свободные радикалы и перекисное окисление липидов при повреждении слизистой оболочки желудка, вызванном этанолом и аспирином .Копать землю. Дис. науч. 32/12 , 1395–1401 (1987).

    Артикул Google ученый

  • T. Kitahora and P.H. Guth, Влияние аспирина с соляной кислотой на микроциркуляцию слизистой оболочки желудка . Гастроэнтерология 93 , 810–817 (1987).

    ПабМед Google ученый

  • J. L. Wallace, C. M. Keenan and D. N. Granger, Изъязвление желудка, вызванное нестероидными противовоспалительными препаратами, является нейтрофил-зависимым процессом .Являюсь. Дж. Физиол. 259 , G462–467 (1990).

    ПабМед Google ученый

  • E.A. Ham, D.D. Soderman, M.E. Zanetti, H.W. Dougherty, E. McCauley and F.A. Kuehl, Ингибирование простагландинов лейкотриена B 4 высвобождение из активированных нейтрофилов . проц. Натл. акад. науч. США 80 , 4349–4353 (1983).

    ПабМед Google ученый

  • Д.A. Parks, D.N. Granger, G.B. Bulkley and A.K. Shan, Ингибитор трипсина сои ослабляет ишемическое повреждение тонкого кишечника кошек . Гастроэнтерология 89 , 6–12, (1985).

    ПабМед Google ученый

  • D.Y. Graham, P.D. Klein, A.R. Opekun and T.W. Boutton, Влияние возраста на частоту активной инфекции Campylobacter, диагностируемой с помощью (13C)-уреазного дыхательного теста у здоровых людей и пациентов с язвенной болезнью .Дж. Заразить. Дис. 157 , 777–780 (1988).

    ПабМед Google ученый

  • B. L. Slomiany, J. Biliski, J. Sarosiek, L. Murty, B. Dworkin, K. Van Horn, J. Zielenski и A. Slomiany, Campylobacter pylorides разрушает муцин и нарушает целостность слизистой оболочки желудка . Биохим. Биофиз. Рез. коммун. 144 , 307–314 (1987).

    Артикул пабмед Google ученый

  • Д.Y. Graham, M. D. Lidsky, A. M. Cox, D. J. Evans, D. G. Evans, L. Alpert, P. D. Klein, S. L. Sessoms, P. A. Michaletz and Z. A. Saeed, Длительное применение нестероидных противовоспалительных препаратов и инфекция Heliobacter pylori . Гастроэнтерология 100 , 1653–1657 (1991).

    ПабМед Google ученый

  • I. Bjarson and A. Macpherson, Изменение профиля желудочно-кишечных побочных эффектов нестероидных противовоспалительных препаратов .Сканд. Дж. Гастроэнтерол. 24 (Приложение 163), 56–64 (1989).

    Google ученый

  • M. J. S. Langman, L. Morgen and A. Worral, Использование противовоспалительных препаратов у пациентов, госпитализированных с перфорацией тонкой или толстой кишки и кровотечением . бр. Мед. J. 290 , 347–349 (1985).

    Google ученый

  • P. Del Soldato, A. Meli и G. Volterra, Влияние голодания и циметидина на связь между ульцерогенными и противовоспалительными свойствами индометацина .бр. Дж. Фармакол. 67 , 33–37 (1979).

    ПабМед Google ученый

  • P. Del Soldato and A. Meli, Исследования защиты безжировой диеты (FFD) от поражений кишечника, вызванных индометацином . проц. соц. Эксп. биол. Мед. 158 , 19–22 (1978).

    ПабМед Google ученый

  • A. Robert and T. Asano, Устойчивость стерильных крыс к поражению кишечника, вызванному индометацином .Простагландины 14 , 333–341 (1977).

    Артикул пабмед Google ученый

  • T. H. Kent, R. M. Cardelli and F. W. Stamler, Язвы тонкого кишечника и кишечная флора у крыс, получавших индометацин . Являюсь. Дж. Патол. 54 , 237–245 (1969).

    ПабМед Google ученый

  • A. Robert, Заболевание кишечника, вызванное дефицитом простагландинов .Гастроэнтерология 69 , 1045–1047 (1975).

    ПабМед Google ученый

  • B. J. R. Whittle, Временная зависимость между ингибированием циклооксигеназы, измеренным биосинтезом простациклина, и повреждением желудочно-кишечного тракта индометацином у крыс . Гастроэнтерология 80 , 94–98 (1981).

    ПабМед Google ученый

  • С.Miura, M. Suematsu and S. Tanaka et al., Нарушение микроциркуляции при индуцированной индометацином язве кишечника . Являюсь. Дж. Физиол. 262 , G213–219 (1991).

    Google ученый

  • I. Bjarnason, P. Smethurst, A. Machperson, F. Walker, JC McElnay, A.P. Passmore and I.S. Menzies, Глюкоза и цитрат уменьшают изменения проницаемости, вызванные индометацином у людей . Гастроэнтерология 102 , 1546–1550 (1992).

    ПабМед Google ученый

  • P. Del Soldato, D. Foschi, G. Benoni and G.P. Velo, Ранние и поздние фазы формирования противовоспалительными препаратами поражений кишечника у крыс In Побочные эффекты противовоспалительных препаратов Часть 2 (редакторы К. Д. Рейнсфорд и Г. П. Вело), ​​стр. 67–81, MTP Press, Ланкастер, Бостон, Гаага, Лондон, Дордрехт, 1987.

    Google ученый

  • Р.T. Schoen and R.J. Vender, Механизм повреждения желудка, вызванного нестероидными противовоспалительными препаратами . Являюсь. Дж. Мед. 86 , 449–485 (1989).

    Артикул пабмед Google ученый

  • Биоимпеданс, конфокальная эндомикроскопия и световая микроскопия

    Ишемическое повреждение тканей слизистой оболочки желудка играет важную роль в исходе у пациентов интенсивной терапии, поскольку это первая ткань, повреждаемая компенсаторным механизмом при шоке.Цель исследования – связать изменения биоимпеданса с уровнем повреждения тканей, вызванным ишемией, с помощью конфокальной эндомикроскопии и световой микроскопии. Биоимпеданс слизистой оболочки желудка и конфокальные изображения получали от крыс-самцов линии Вистар в базальном и ишемическом состояниях. Их анестезировали и наносили краситель (флуоресцеин и/или акрифлавин). Был введен катетер для импедансной спектроскопии, а затем зонд для конфокальной эндомикроскопии. После базальных измерений и биопсии пережатие печеночной и желудочной артерий вызвало ишемию.Наконец, ткань пилорического отдела антрального отдела была сохранена в забуференном формальдегиде (10%) для гистологической обработки с использованием световой микроскопии. Конфокальные изображения были скорректированы, бинаризированы и определены границы, а инфильтрация была определена количественно. Импеданс и инфильтрация увеличивались при ишемии, что свидетельствует о значительных изменениях между исходными условиями и условиями ишемии (12). Световой микроскопический анализ позволяет обнаружить общие изменения клеточной и тканевой целостности, подтверждая реактивность желудка и приросты количественного определения конфокальных изображений, полученные во время ишемии.

    1. Введение

    Шок — это критическое состояние, при котором доступ кислорода становится ограниченным, и ткани потребляют столько кислорода, сколько доступно. Компенсированный шок возникает, когда снижается системная доставка кислорода (DO 2 ) и ткани переходят на анаэробные источники энергии. В этих условиях клеточная функция сохраняется до тех пор, пока совокупный выход аэробных и анаэробных источников энергии обеспечивает достаточное количество АТФ для синтеза белка и процессов сокращения.Одни ткани более устойчивы к гипоксии, чем другие [1]. В слизистых оболочках кишечника и желудка обнаруживаются признаки анаэробного метаболизма до того, как обнаруживается снижение системного потребления кислорода (VO 2 ) [2]. Некомпенсированный шок, приводящий к необратимому повреждению тканей, возникает, когда комбинированного аэробного и анаэробного поступления АТФ недостаточно для поддержания клеточной функции. Нарушение мембранно-ассоциированных ионно-транспортных насосов, в частности связанных с регуляцией кальция и натрия, приводит к потере целостности мембраны и клеточному набуханию [3, 4].Среди других механизмов, которые приводят к необратимому повреждению клеток при гипоксии, можно назвать истощение клеточной энергии, клеточный ацидоз и образование свободных радикалов кислорода [1].

    Важной задачей при лечении пациентов в критическом состоянии является обеспечение адекватной оксигенации тканей, поскольку тканевая гипоксия может привести к анаэробному метаболизму, клеточному ацидозу и смерти [5]. Новые данные свидетельствуют о том, что ранняя агрессивная реанимация пациентов в критическом состоянии может ограничить и/или обратить вспять тканевую гипоксию, прогрессирование органной недостаточности и улучшить исход [6].При критических состояниях приток крови к внутренним тканям часто уменьшается и перенаправляется к другим жизненно важным органам, таким как мозг, сердце и почки. Неадекватно насыщенные кислородом ткани внутренних органов могут стать склонными к осложнениям, связанным с ишемией [7]. Однако в настоящее время не существует клинически полезного метода прямого мониторинга уровня дисоксии в тканях желудка.

    После определенного периода ишемии ткани желудочно-кишечного тракта становятся уязвимыми для повреждения из-за реперфузии, при которой восстановленное снабжение кислородом вырабатывает свободные радикалы, которые приводят к дальнейшему повреждению тканей [8].Для эффективной и правильно рассчитанной терапии может оказаться очень полезным постоянное и простое знание уровня ишемии и повреждения тканей [9].

    Измерения электрического импеданса в тканях и биологических системах десятилетиями использовались в самых разных приложениях [10]. Спектроскопия импеданса – это изучение пассивных электрических свойств биологических тканей в зависимости от частоты. Импеданс биологических тканей возникает в результате взаимодействия электрического тока с тканью на клеточном и молекулярном уровне.Импеданс — это совокупный эффект двух отдельных ортогональных измерений: электрического сопротивления, которое ограничивает поток электронов и рассеивает энергию, и электрического сопротивления, которое представляет собой способность накапливать и выделять энергию.

    На концептуальном уровне цитоплазма клетки и внеклеточное пространство действуют как проводящие среды, изолированные друг от друга клеточной мембраной. Проводимость вне- и внутриклеточного пространства способствует общему сопротивлению ткани, а клеточная мембрана — емкостному эффекту [10, 11].Например, в нормоксическом состоянии значительное количество низкочастотного тока может проходить через внеклеточное пространство; когда возникает дисоксия, клетки не способны генерировать достаточно энергии для питания ионных насосов, и внеклеточная вода проникает в клетку. Как следствие, клетки растут и вторгаются во внеклеточное пространство, вызывая снижение тока во внеклеточной жидкости, что проявляется в повышении импеданса на низких частотах [12]. Также закрытие щелевых переходов способствует увеличению импеданса на этих низких частотах.На высоких частотах на изменения импеданса влияют импедансы внутриклеточной и внеклеточной жидкости, а также ионная проницаемость клеточных мембран [11, 13]. Электрический импеданс живой ткани можно непрерывно измерять, чтобы определить ее патофизиологическую эволюцию. Некоторые патологии, такие как ишемия, инфаркт или некроз, вызывают клеточные изменения, которые отражаются в виде изменений импеданса [14].

    Наша группа разработала прибор, измеряющий спектр импеданса слизистой оболочки желудка в диапазоне частот от 215 Гц до 1 МГц [15].Наряду с этим методом, датчик импедансной спектрометрии и назогастральный зонд (ISP/NGT) [16] позволяют напрямую получать спектр электрического импеданса слизистой оболочки. Большинство авторов в области биоимпеданса используют уравнение Коула-Коула для описания своих экспериментальных результатов, характеризующих биоимпеданс ткани четырьмя параметрами. Для нашего устройства была выполнена адаптация модели Коула-Коула для разработки алгоритма расчета 6 характеристических электрических значений, которые лучше всего описывают измерения импеданса желудка человека [17].Устройство тестировалось и валидировалось в течение последних 12 лет. Результаты подтверждают потенциал этой технологии для мониторинга интенсивной терапии. Тем не менее, необходимы некоторые исследования для определения фактических уровней повреждения тканей с помощью импедансной спектроскопии у пациентов в критическом состоянии, чтобы направлять терапию и улучшать результаты. Цель исследования состояла в том, чтобы связать изменения биоимпеданса с уровнем повреждения тканей, возникающим во время индуцированного гиповолемического шока в модели крыс, с использованием конфокальной эндомикроскопии и световой микроскопии.

    2. Материалы и методы
    2.1. Животные

    Использовали взрослых здоровых крыс-самцов линии Вистар в возрасте 3 мес и массой 350–400 г на начало эксперимента. Животных разводили и содержали в Центре животных Автономного столичного университета в среде с контролируемой температурой при цикле свет-темнота 12 : 12 ч и не кормили 12 ч до начала эксперимента. Все процедуры, использованные в исследовании, соответствовали руководству по уходу и использованию лабораторных животных.Протокол эксперимента был одобрен Этическим комитетом Национального центра медицинского приборостроения и визуализации.

    2.2. Процедура, индуцированная ишемией

    Хирургические процедуры проводились в чистых условиях. Крыс глубоко анестезировали с использованием 1,5 мл внутрибрюшинного анестезирующего коктейля (0,05 мл кетамина, 0,25 мл пропионилпромазина и 0,1 мл ксилазина в 0,6 мл физиологического раствора на мл). Еще 1 мл комбинации кетамина/пропионилпромазина/ксилазина оставляли для дальнейшей поддерживающей анестезии по мере необходимости.

    Животных устанавливали на раму для вскрытия с прикрепленными конечностями. После начала общей анестезии в хвостовую вену вводили 10  мкг л/г флуоресцеина (Alcon Pharma, Novartis Pharmaceuticals, Мексика). Крысам была проведена срединная лапаротомия длиной 5 см от мечевидного отростка до уровня чуть выше полового члена. После вскрытия брюшной полости тщательно осмотрели брюшную полость и обнажили желудок (рис. 1).


    С помощью шприца объемом 0,5 мл, содержащего гепарин, образцы крови были взяты из бедренной артерии сразу после вскрытия брюшной полости и через 30 мин после искемии.pH и концентрацию лактата оценивали с помощью анализатора газов крови (GEM Premier 3000; Instrumentation Laboratory, Лексингтон, Массачусетс).

    На основании двенадцатиперстной кишки выполнен разрез длиной 1  см по большой кривизне. Затем брали биопсию и измеряли импеданс в течение 15 минут. При необходимости для местного окрашивания на поверхность ткани наносили несколько капель 0,02% раствора акрифлавина (Merck KGaA, Дармштадт, Германия) в физиологическом растворе, а излишки красителя смывали фосфатно-солевым буфером.Затем сохранялась коллекция эндомикроскопических изображений. После этого изолировали и пережимали печеночную и желудочную артерии (рис. 2). Были проведены измерения биоимпеданса, конфокальные изображения и биопсия. Через 30 мин ишемии в чревную артерию вводили раствор синего Эвана (1,5 мл 0,1%) для оценки перфузии. После завершения эксперимента было проведено гуманитарное жертвоприношение в соответствии с Официальным стандартом Мексики (NOM-033-ZOO-1995).


    2.3. Сбор импедансных спектров

    Система импедансной спектроскопии состоит из трех элементов: катетера, импедансного спектрометра и системы контроля и анализа.Катетер представляет собой гибкую пластиковую трубку, которую можно ввести в любой полый вязкий орган. На дистальном кончике расположены четыре электрода, которые функционируют как ионный ток для электронных преобразователей тока, таких как электроды Ag/AgCl. Электроды соединены с выводами, которые обеспечивают электрическое соединение с другим концом катетера вдоль стенки трубки или в просвете. На проксимальном конце отведения заканчиваются электрическим многоканальным разъемом, который можно подключить к спектрометру импеданса [15].Прототип импедансного спектрометра соответствует международным стандартам, таким как BS EN 60601-1:1990 и ANSI/AAMI ES1:1993. ПК со специальным программным обеспечением, разработанным нашей исследовательской группой, управляет работой импедансного спектрометра, а также сбором, хранением и анализом данных. Измерения импеданса, полученные от этих животных, автоматически регистрировались каждые 30 секунд в течение 15 минут для каждого состояния.

    2.4. Конфокальная эндомикроскопия Получение изображений

    Конфокальная эндомикроскопия (EC-3870CIFK; Pentax, Токио, Япония) обеспечивает трехмерную оптическую биопсию in vivo без физического нарушения целостности эпителия.Для мечения тканей используют флуоресцентные красители (флуоресцеин и акрифлавин). Конфокальные изображения в градациях серого с полем зрения   мкм м можно получить, осторожно прижав конфокальное окно к поверхности слизистой оболочки. Толщина оптического среза одиночного изображения составляет 7  мкм мкм с латеральным разрешением 0,7  мкм мкм. Диапазон -оси может варьироваться от поверхности до 0–70  мкм м ниже поверхностного слоя слизистой оболочки желудка после местного окрашивания акрифлавином.Одна точка в ткани сканируется в виде растрового изображения, а измерение света, возвращающегося к детектору из последовательных точек, оцифровывается для построения изображения сканируемой области. Каждое полученное изображение представляет собой поперечный оптический срез размером  мм. Серийные изображения собираются со скоростью сканирования 0,8 кадра в секунду при разрешении в пикселях, приближающемся к 1000-кратному увеличению на 19-дюймовом экране. Для каждого состояния было получено пять наборов изображений конфокальной эндомикроскопии.

    2.5. Сбор ткани и гистологический анализ

    Химическая фиксация ткани антрального отдела привратника для световой микроскопии была разработана с использованием забуференного формальдегида (10%) [18]. Ткань пилорического отдела антрального отдела была обработана с помощью обычных гистологических методов и включена в Paraplast (Oxford Labware, Сент-Луис, штат Миссури, США). Ткань пилорического отдела антрального отдела разрезали продольно и поперечно; в каждом случае были получены серийные срезы толщиной 5 микрометров, которые были окрашены гематоксилин-эозином [19]. Срезы тканей анализировали под световым микроскопом с ясным полем (Axioskop II, Carl Zeiss) и анализатором изображений (Axiovision 4.8, Карл Цейсс). Тридцать микроскопических полей по условиям были выбраны случайным образом. Микрофотографии были сделаны с помощью камеры AxioCam MRc5 (Carl Zeiss).

    2.6. Анализ данных

    Измерения импеданса были обработаны для расчета центрального сопротивления и реактивного сопротивления на низких частотах (, и , соответственно) и центрального сопротивления и реактивного сопротивления на высоких частотах ( и соответственно) в качестве представляющих интерес характеристических параметров импеданса желудка, как сообщается. Белтран и соавт. [17]. Чтобы проанализировать различия в параметрах импеданса между различными состояниями (базальным и ишемическим), мы рассчитали среднее значение для каждого параметра за время мониторинга для каждого животного.Всего было собрано от 50 до 100 изображений для каждого условия с помощью ножной педали и сохранено в цифровом виде как изображения в оттенках серого. Анализ изображений выполнялся с использованием специального алгоритма, разработанного нашей группой. Изображения конфокальной эндомикроскопии были сгруппированы по состоянию и типу окрашивания. Различие средних значений всех значений экспериментальных групп анализировали с помощью критерия Стьюдента. Значение <0,01 считалось статистически значимым. Данные представлены как среднее ± стандартное отклонение (SD).

    3. Результаты

    Пережатие артерий привело к значительному снижению рН крови (для исходного состояния по сравнению с состоянием ишемии). Лактат значительно увеличился до  ммоль/л, что указывает на метаболический ацидоз и ишемию тканей.

    Для проведения измерений импедансной спектроскопии и оценки эффектов окрашивания при измерениях спектров данные были получены с использованием только акрифлавина, только флуоресцеина и комбинации флуоресцеина и акрифлавина. Были рассчитаны параметры импеданса: (центральное сопротивление на низких частотах), (центральное реактивное сопротивление на низких частотах), (центральное сопротивление на высоких частотах) и (центральное реактивное сопротивление на высоких частотах), а для оценки изменений между базальные и искемические состояния.В таблице 1 показаны параметры импеданса для окрашивания акрифлавином, в таблице 2 – для окрашивания флуоресцеином и в таблице 3 – для комбинации флуоресцеина и акрифлавина. После местного или системного применения красителя не было отмечено немедленных побочных реакций.

    [Ом] 0,053 91 077 [-jOhms] 0,037

    Параметр импеданса базал


    [Ом]
    <0.01 *
    +
    [-jOhms] <0.01 *
    +

    Статистически значимо ().
    + +
    91 081 91 084 91 077
    Импеданс Параметр Базальный Ишемия

    [Ом] <0.01 *
    [Ом] <0.01 *
    [-jOhms] <0.01 *
    [-jOhms] < 0,01*

    Статистически значимо ().

    91 081 91 083 +
    91 081 91 083 0,278
    Импеданс параметр + Базальный + Ишемия +
    [Ом] 91 083 91 088 91 083 91 088 91 083 <0.01 *
    [Ом]
    [-jOhms] <0.01 *
    [-jOhms] <0.01 *

    Статистически значимо ().

    Изображения конфокальной эндомикроскопии были сгруппированы в соответствии с типом окрашивания, для каждого окрашивания использовался набор из 6 изображений, а для комбинации флуоресцеина и акрифлавина – 2 серии срезов (базальные и ишемические).Изображения обрабатывались с использованием алгоритма, разработанного нашей группой. Выравнивание, фильтрация и бинаризация были применены для улучшения характеристик изображения (рис. 3). Количество визуализирующих инфильтратов было рассчитано на рисунке 4 (правый угол), которые указывают на изменения отека. Таблица 4 иллюстрирует взаимосвязь между параметрами импеданса ( и ) и количеством инфильтратов, сгруппированных по окрашиванию и состоянию. Параметры импеданса увеличиваются во время ишемии и связаны с большим количеством инфильтратов, особенно при комбинированном окрашивании флуоресцеином и акрифлавином.

    91 077 91 086 91 088 [Ом] 91 077 91 077 91 086 акрифлавина 91 077 91 086 691 91 077

    [-jOhms] инфильтрации номер

    Базальный 75,4 ± 1,7 7,4 ± 0,5 4294
    Ишемия 91,9 ± 1,4 11,5 ± 0,4 4423
    флуоресцеина
    Базальный 62.9 ± 3,1 3,1 ± 0,3 2349
    Ишемия 99,1 ± 3,4 6,7 ± 0,4 4150
    акрифлавина и флуоресцеина
    Базальный 70,3 ± 2,1 7,6 ± 0,4
    Ишемия 91,3 ± 1,6 11,7 ± 0,3 4169



    3.1. Световая микроскопия

    В исходном состоянии слизистая оболочка желудка представлена ​​простым столбчатым эпителием с инвагинациями, образующими ямки и железы. Тонкий слой собственной пластинки образует упаковку среди множества желудочных желез (рис. 5(А) и 5(Е)).


    У ишемизированных животных признаки сублетального (бледное окрашивание) и летального повреждения клеток (цитоплазматическая эозинофилия и ядерная конденсация) наблюдаются на рисунках 5(C) и 5(F) соответственно. Летальное повреждение вызывает гибель клеток.Наблюдаются немногочисленные рассеянные мононуклеарные клетки (нейтрофилы), преимущественно локализованные между криптами и диффузно распределенные по собственной пластинке, и расширение сосудов (рис. 5(Б), 5(В), 5(Г)). Это события во время начальных фаз острой воспалительной реакции. Также на рисунках 5(B) и 5(C) показана небольшая эрозия фовеолярного эпителия.

    4. Обсуждение и заключение

    До сих пор не существует клинически полезного метода прямого мониторинга уровня повреждения тканей вследствие дисоксии.Мы предположили, что биоимпеданс и, в частности, реактивность желудка являются ранним индикатором ишемии, и мы разработали ряд исследований, подтверждающих прогностическую и диагностическую ценность этих измерений [20, 21]. Однако, прежде чем мы сможем отстаивать клиническое использование этой технологии, нам необходимо сначала ответить на следующие вопросы: (1) Можем ли мы количественно оценить отек и повреждение тканей по параметрам импеданса? (2) Можем ли мы использовать эту информацию для улучшения ведения пациентов и лечения. ? На второй вопрос труднее всего ответить, и он потребует дальнейших исследований и опыта.Это исследование было разработано, чтобы ответить на первый вопрос и связать изменения параметров импеданса с уровнем повреждения тканей, вызванным индуцированной ишемией в модели крыс, с использованием конфокальной эндомикроскопии и световой микроскопии.

    Это первая модель на животных, предназначенная для количественной оценки повреждения желудка, вызванного ишемией, с помощью конфокальной эндомикроскопии и оценки его взаимосвязи с измерениями биоимпеданса. В этой модели гиповолемического шока параметры импеданса статистически увеличиваются во время ишемии, как показано в таблицах 1, 2 и 3.Более значительные изменения наблюдаются в центральном сопротивлении на низких частотах, что отражает отек тканей, вызванный длительной ишемией, что приводит к чистому увеличению соотношения внутриклеточного и внеклеточного объемов. Накопление продуктов метаболизма, набухание клеток, вызванное осмосом, и закрытие щелевых контактов являются важными эффектами, которые могут быть обнаружены с помощью спектроскопии электрического импеданса: на низких частотах (<1 кГц) на импеданс ткани влияет в основном импеданс внеклеточной жидкости (сужение внеклеточного пути). (вызванный набуханием клеток) и статус щелевого контакта), в то время как на высоких частотах на него влияет импеданс как межклеточной, так и внеклеточной жидкости [11, 13].В соответствии с обработкой изображений конфокальной эндомикроскопии мы разработали алгоритм для количественной оценки косвенного набухания клеток путем накопления инфильтрата. Хотя акрифлавин использовался для выделения ядер, когда он использовался отдельно, не было обнаружено различий в инфильтрации между исходными состояниями и состояниями ишемии (таблица 4). Ядерное окрашивание было уменьшено в некротических областях, образовавшихся во время ишемии. Поскольку воспалительный процесс был очаговым, а не гомогенным, микроскопия in vivo помогла локализовать воспалительный инфильтрат и участки некроза.Воспалительная инфильтрация и слабое окрашивание ткани ядра пилорического отдела антрального отдела очагов хорошо соответствовало гистологии ex vivo с использованием окрашивания гематоксилином и эозином, как сообщалось в других исследованиях конфокальной эндомикроскопии [22].

    Окрашивание флуоресцеином показывает значительные различия () между базальной и ишемической группами; однако было большое количество инфильтратов для базальных состояний, которые не связаны с нормальной тканью антрального отдела привратника, что подтверждается гистологическим анализом (рис. 5).Окрашивание, которое лучше всего отражает состояние ишемии и которое можно правильно количественно определить с помощью нашего алгоритма, представляет собой комбинацию флуоресцеина и акрифлавина. В этом случае наш алгоритм провел четкую дифференциацию между нормальной и воспалительной инфильтрацией в ткани пилорического отдела антрального отдела, как показано в таблице 4. Поэтому относительно небольшое количество исследований успешно использовали этот метод для визуализации на моделях заболеваний животных или у людей in vivo [22]. . С другой стороны, технология направленной флуоресценции была тщательно использована, но не была связана с микроскопической визуализацией in vivo [23].

    Повышение параметров импеданса при ишемии; однако в этих измерениях нет явного влияния типа окрашивания. Кажется, что только флуоресцеин слегка снижает, но мы не обнаружили четкой связи между параметрами импеданса и числом воспалительной инфильтрации. Тем не менее, была обнаружена связь между увеличением импеданса и повреждением клеток, наблюдаемая с помощью световой микроскопии (рис. 5), что указывает на то, что предложенное устройство спектрометра импеданса будет полезно для отражения отека тканей у пациентов в критическом состоянии.Необходимы дальнейшие исследования, чтобы понять клеточную функцию и взаимодействие при заболеваниях человека, чтобы улучшить ведение пациентов и лечение. Результаты показали, что рассчитанное число инфильтратов связано с повреждением ткани, наблюдаемым гистологически. Этот метод может быть быстрой оценкой состояния ткани, реализующей концепцию электрической биопсии [24].

    Конфликт интересов

    Авторы заявляют, что у них нет конфликта интересов, связанного с этой статьей.

    Благодарности

    Авторы благодарят Саула Гаона за техническую помощь. Эта работа была разработана в Национальном центре медицинских инструментов и исследований изображений, а также в лаборатории тканевой нейробиологии автономного столичного университета в Мехико.

    Распространенность эндоскопических повреждений слизистой оболочки желудка у больных ревматоидным артритом

    Аннотация

    Цели

    Больные ревматоидным артритом (РА) часто принимают нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и кортикостероиды в качестве поддерживающих препаратов.В этом исследовании мы исследовали распространенность эндоскопического повреждения желудка и назначенных им лекарств в реальных клинических условиях.

    Методы

    Мы собрали данные 1704 пациентов с РА, которым была проведена фиброскопия верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Эрозии и язвы слизистой оболочки желудка классифицировали с использованием модифицированной шкалы LANZA. Мы проанализировали эти данные с помощью множественного регрессионного анализа.

    Результаты

    Распространенность эндоскопического повреждения слизистой оболочки желудка у этих пациентов с РА составила 16.7% (285 случаев). Множественный регрессионный анализ показал, что преднизолон (PSL), НПВП и ингибиторы протонной помпы (ИПП) были независимыми факторами риска, связанными с модифицированной оценкой LANZA. PSL и НПВП положительно коррелировали с оценкой, в то время как введение ИПП обратно коррелировало с оценкой. Модифицированный балл LANZA у пациентов с РА, получавших как PSL, так и НПВП, был значительно выше, чем у пациентов, получавших только PSL (без использования НПВП).

    Выводы

    Наши данные свидетельствуют о том, что ПСЛ и НПВП были факторами, усугубляющими повреждение слизистой оболочки желудка, в то время как использование ИПП было защитным фактором.И совместное использование кортикостероидов и НПВП может вызвать развитие язвы желудка.

    Образец цитирования: Цудзимото С., Мокуда С., Матоба К., Ямада А., Джоуяма К., Мурата Ю. и др. (2018)Распространенность эндоскопического повреждения слизистой оболочки желудка у пациентов с ревматоидным артритом. ПЛОС ОДИН 13(7): е0200023. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0200023

    Редактор: Cristiano Pagnini, Sapienza University of Rome, S. Andrea Hopital, ITALY

    Поступила в редакцию: 24 января 2018 г.; Принято: 17 июня 2018 г.; Опубликовано: 9 июля 2018 г.

    Авторское право: © 2018 Tsujimoto et al.Это статья с открытым доступом, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника.

    Доступность данных: Все соответствующие данные содержатся в документе и в его файле вспомогательной информации.

    Финансирование: Авторы не получали специального финансирования для этой работы.

    Конкурирующие интересы: Авторы заявили об отсутствии конкурирующих интересов.

    Введение

    Ревматоидный артрит (РА) — системное аутоиммунное заболевание, характеризующееся синовитом с эрозией кости и деградацией суставного хряща [1]. Несколько десятилетий назад основной целью лечения РА было обезболивание. Однако за прошедшие годы было разработано много прогрессивных препаратов, способных изменить прогноз РА, таких как обычные синтетические биологические противоревматические препараты, модифицирующие заболевание (csDMARD), включая метотрексат (MTX) и биологические DMARD (bDMARD) [2,3]. .Эти препараты могут вызывать ремиссию у пациентов с РА [2,3]. Тем не менее, препараты для контроля боли, представленные нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) и кортикостероидами, по-прежнему необходимы для пациентов с РА, страдающих недостаточностью контроля и прогрессирующей деструкцией суставов. Основным побочным эффектом этих поддерживающих препаратов является поражение слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, включая эрозии, язвы, кровотечения и перфорации [4–6].

    Циклооксигеназа (ЦОГ) катализирует первую стадию синтеза простагландина (ПГ), который образуется из мембранных фосфолипидов.Известны два изофермента ЦОГ: ЦОГ-1 и ЦОГ-2 [7,8]. COX-1 конститутивно экспрессируется большинством клеток, включая желудочно-кишечный тракт, и опосредует продукцию PG, связанных с защитой желудка [7,8]. С другой стороны, экспрессия ЦОГ-2 индуцируется воспалительными цитокинами, факторами роста и повреждением. COX-2-опосредованные PG, в основном PGE 2 , могут усиливать инвазивную боль, взаимодействуя с брадикинином [7-10].

    НПВП ингибируют активность ЦОГ и регулируют воспаление и связанную с ним боль посредством ингибирования биосинтеза ПГ.Двойное ингибирование ЦОГ-1 и ЦОГ-2 приводит к одновременному подавлению воспалительных реакций и расстройства слизистой оболочки желудка. Некоторые авторы сообщают, что распространенность язвы желудка и двенадцатиперстной кишки у пациентов с хроническим артритом, получающих лечение НПВП, в 5-15 раз превышает ожидаемую распространенность среди здорового населения [11]. Пациентам с высоким риском кровотечения и перфорации из-за НПВП-индуцированных гастродуоденальных язв следует назначать ингибиторы протонной помпы (ИПП), антагонисты h3-рецепторов (h3RA) и мизопростол [12–17].Некоторые клинические испытания показали, что ЦОГ-2-селективные НПВП столь же эффективны в индукции анальгезии, как и неселективные НПВП (ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2), при этом снижая риск язвенной болезни [9,10].

    Кортикостероиды также ингибируют продукцию PG посредством регуляции экспрессии ЦОГ-2. Кортикостероиды стимулируют секрецию желудочного сока и уменьшают выделение желудочной слизи за счет подавления ПГ в слизистой оболочке желудка [18]. Вопрос о том, может ли однократное лечение кортикостероидами вызывать язву желудка, остается спорным [19].Между тем, некоторые авторы сообщают, что у пациентов, получавших НПВП, относительный риск, связанный с текущим применением кортикостероидов, оценивался как 4,4 (ДИ 2,0–9,7). Поэтому совместное применение кортикостероидов и НПВП может привести к язве желудка [20].

    Большинству пациентов с РА по-прежнему требуются кортикостероиды и НПВП для купирования боли, поэтому у них может быть высокий риск развития эрозии и язвы желудка. Тем не менее, об эпидемиологических исследованиях желудочно-кишечного поражения у пациентов с РА в реальных клинических условиях сообщалось редко, хотя была описана распространенность связанного с НПВП поражения желудочно-кишечного тракта, в основном при остеоартрите (ОА), и сообщалось о некоторых контролируемых исследованиях у пациентов с РА [4]. ,6].В нашем настоящем исследовании мы обследовали 1704 пациента с РА, которым была проведена фиброскопия верхних отделов желудочно-кишечного тракта, чтобы определить распространенность эндоскопического повреждения желудка, и проанализировали взаимосвязь между их эндоскопическими данными и назначенными препаратами.

    Материалы и методы

    Дизайн исследования и предметы

    Это перекрестное проспективное исследование было одобрено комитетом по клинической этике больницы Dohgo Spa (номер разрешения h39-009). Мы собрали пациентов, прошедших фиброскопию верхних отделов желудочно-кишечного тракта с января 2008 г. по декабрь 2015 г. в больнице Dohgo Spa.Перед проведением фиброскопии было получено письменное информированное согласие субъектов. Они соответствовали пересмотренным критериям классификации РА 1987 г. [21]. Основаниями для проведения данного обследования были предоперационная оценка и скрининг осложнений РА, таких как реактивный АА-амилоидоз в большинстве случаев. Критериями исключения были следующие: последующая фиброскопия в течение 6 мес, анамнез гастрэктомии, анамнез комбинированной терапии как ИПП, так и h3RA.

    Сбор клинических данных

    Мы извлекли следующие данные из медицинских карт: возраст, пол, продолжительность заболевания РА, рентгенологическую стадию по Steinbrocker и баллы функционального класса.Мы также оценили историю приема пациентами лекарственных препаратов, связанных с поражением слизистой оболочки гастродуоденальной зоны. Этими препаратами были НПВП, в том числе целекоксиб (400 мг в сутки), этодолак (400 мг в сутки), мелоксикам (10 мг в сутки), индометацин (50 мг в сутки), локсопрофен (180 мг в сутки), диклофенак (75 мг в сутки), сулиндак (300 мг в сутки), залтопрофен (240 мг в сутки), набуметон (800 мг в сутки), ампироксикам (27 мг в сутки) и лорноксикам (12 мг в сутки). Необходимые препараты не были включены. Целекоксиб, этодолак и мелоксикам также являются ЦОГ-2-селективными НПВП; ИПП, включая лансопразол, омепразол, рабепразол и эзомепразол; h3RA, включая фамотидин и ранитидин; гастропротекторные препараты, включая азулен, тепренон, ребамипид, мизопростол, сукральфат, экабет, полапрезинк, плаунотол, гефарнат, ирсогладин и дицикломин; и пероральные кортикостероиды (в расчете на миллиграммы преднизолона в день).

    Обнаружение инфекции

    Helicobacter pylori

    Для определения инфекции Helicobacter pylori (H . pylori) необходимы положительные результаты одного или нескольких из следующих тестов: гистологическое исследование, быстрый уреазный тест, сыворотка анти- H . pylori антитела IgG и H . Антиген pylori в кале. Образцы биопсии были получены из антрального отдела и нижней части тела. Те же образцы использовали для гистологического исследования, оцененного окрашиванием по Гимзе и/или экспресс-тестом на уреазу (тест CLO, Halyard Health, Inc.). Анти- H . Антитело pylori IgG в сыворотке измеряли с помощью иммуноферментного анализа (ИФА) (E-Plate Eiken H pylori антитела II; Eiken Chemical Co., Ltd.). Х . Антиген pylori в стуле измеряли с помощью твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA) (Meridian Bioscience). Х . pylori инфекции у пациентов, получавших ИПП, были обнаружены другими методами, кроме экспресс-теста с уреазой.

    Результаты фиброскопии верхних отделов желудочно-кишечного тракта и баллы

    Мы классифицировали случаи на 6 степеней (от 0 до 5) на основе модифицированной шкалы LANZA для поражений желудка [22, 23] следующим образом (рис. 1): степень 0 = нет эрозий или кровотечений; 1 степень = 2 и менее эрозий или очагов кровотечения, локализованных в 1 области желудка; 2 степень = от 3 до 5 эрозий или очагов кровотечения, локализованных в 1 области желудка; 3 степень = Эрозии кровоточащих участков в 2-х отделах желудка или не менее 6 эрозий в 1-м отделе, но не более 10-ти в желудке в целом; 4 степень = эрозии или кровоизлияния в 2-х отделах желудка или не менее 6 эрозий в 1-м отделе, но не более 10-ти в желудке в целом; 5 степень = язва желудка.

    Статистический анализ

    Чтобы рассчитать независимые факторы риска для модифицированной шкалы LANZA, мы провели одиночный регрессионный анализ с использованием коэффициента корреляции Пирсона со значимостью на уровне p<0,1. Затем был проведен скорректированный множественный регрессионный анализ. Достоверность различий между двумя группами определяли с помощью t-критерия Стьюдента. Достоверность различий между четырьмя группами определяли с помощью однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA) с последующим тестом Тьюки-Крамера.Обработку и анализ данных проводили с использованием программного обеспечения Graph Pad Prism 7 (GraphPad Software, Inc., Ла-Хойя, Калифорния, США).

    Результаты

    Характеристики пациентов и распространенность поражения слизистой оболочки желудка

    Всего в это исследование было включено 1704 пациента с РА. Клинические характеристики исследуемой популяции представлены в таблице 1. Большинство этих пациентов были женщинами (87,3%), средний возраст составил 69,3 года, а средняя продолжительность заболевания РА составила 18 лет.7 лет. Среди этих пациентов 59,2% (1008 случаев) получали НПВП и 76,7% (1307 случаев) кортикостероиды. Средняя доза пероральных кортикостероидов составляла 3,7 мг преднизолона (ПСЛ) в день, и 39,0% (665 случаев) получали ИПП, 26,1% (445 случаев) – h3RA и 34,7% (592 случая) – гастропротекторы. Положительный показатель H . pylori-инфекция составила 33,3% (69 случаев из 207 случаев).

    Распространенность и тяжесть поражения слизистой оболочки желудка у этих пациентов с РА были следующими: 83.3% (1419 случаев) 0 степени; 3,2% (55 случаев) 1 степени; 3,2% (54 случая) 2 степени; 1,8% (30 случаев) 3 степени; 1,3% (22 случая) 4-й степени и 7,3% (124 случая) 5-й степени. В нашей популяции 16,7% (285 случаев) имели ту или иную степень эндоскопического повреждения слизистой оболочки желудка.

    Факторы риска эрозии/язвы желудка у больных РА

    Затем мы провели регрессионный анализ для определения независимых факторов риска повреждения слизистой оболочки желудка, классифицированных с использованием модифицированной шкалы LANZA.Сначала мы провели одиночный регрессионный анализ. Результаты показали, что существуют значительные различия между модифицированной оценкой LANZA и следующими переменными: возраст, функциональный класс Steinbrocker, доза PSL, использование НПВП, ИПП и гастропротекторных препаратов (p<0,1) (таблица 2). Затем мы провели множественный регрессионный анализ для этих отсортированных переменных, результаты которого показали, что функциональный класс Steinbrocker, доза PSL, использование НПВП и ИПП были независимыми факторами риска, связанными с модифицированной оценкой LANZA (p<0.05) (табл. 3). Функциональный класс Steinbrocker, PSL и НПВП положительно коррелировали с модифицированной оценкой LANZA, поэтому мы приняли их за факторы обострения на фоне повреждения слизистой оболочки желудка. Напротив, использование ИПП обратно коррелировало с модифицированной оценкой LANZA, что позволяет предположить, что это был защитный фактор.

    Дальнейший анализ показал, что существует разница в модифицированной шкале LANZA, основанной на статусе лечения НПВП, среди пациентов с РА, получавших ПСЛ. Оценка группы, не применяющей ни НПВП, ни ПСЛ (n = 158), группы, принимающей только НПВП (не применяющей ПСЛ) (n = 239), группы, принимающей только ПСЛ (не использующей НПВП) (n = 538) и группе лечения как НПВП, так и ПСЛ (n = 769) были средними ± стандартная ошибка среднего (SEM) 0.47±0,10, 0,51±0,089, 0,38±0,049 и 0,73±0,058 соответственно. Среди этих четырех групп модифицированная оценка LANZA у пациентов с РА, получавших как НПВП, так и ПСЛ, была значительно выше, чем у пациентов, получавших только ПСЛ (без использования НПВП), при анализе с использованием теста Тьюки-Крамера (p<0,01; рис. 2).

    Рис. 2. Сравнение модифицированной оценки LANZA, основанной на статусе лечения НПВП и PSL.

    Значения представлены как среднее ± SEM (стандартная ошибка среднего). Данные анализировали с использованием теста Тьюки-Крамера, **p<0.01. ПСЛ, преднизолон; НПВП, нестероидные противовоспалительные препараты.

    https://doi.org/10.1371/journal.pone.0200023.g002

    Защитный эффект ЦОГ-2-селективных НПВП у больных РА

    В нашем регрессионном анализе переменная НПВП включала все типы НПВП. Как описано выше, сообщается, что ЦОГ-2-селективные НПВП снижают риск язвенной болезни по сравнению с неселективными НПВП (ингибиторами ЦОГ-1 и ЦОГ-2) [9,10]. Поэтому мы также исследовали модифицированную шкалу LANZA ЦОГ-2-селективных НПВП у пациентов с РА.Баллы у пациентов с РА, получавших НПВП (n = 1008) (среднее значение ± стандартная ошибка среднего 0,68 ± 0,049), были выше, чем у пациентов, не получавших НПВП (n = 696) (0,40 ± 0,045) (p <0,001) (рис. 3а). Затем мы разделили пациентов, получавших НПВП, на 2 группы: получавших ЦОГ-2-селективные НПВП (n = 595) и получавших неселективные НПВП (n = 413). Модифицированные баллы LANZA у пациентов с РА, получавших ЦОГ-2-селективные НПВП, были значительно ниже, чем баллы у пациентов, получавших неселективные НПВП (0.57±0,060 и 0,83±0,084 соответственно; р = 0,010; Рис 3б).

    Рис. 3. Сравнение модифицированных показателей LANZA для пациентов, получавших селективные ингибиторы ЦОГ-2, и пациентов, получавших неселективные ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2.

    (a) Сравнение модифицированных баллов LANZA у пациентов, получавших и не получавших НПВП. (b) Сравнение модифицированной шкалы LANZA у пациентов, получавших селективные ингибиторы ЦОГ-2 и неселективные ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Значение показано как среднее ± SEM.Данные анализировали с использованием t-теста, *p<0,05, **p<0,01. НПВП, нестероидные противовоспалительные препараты; ЦОГ, циклооксигеназа. Целекоксиб, этодолак и мелоксикам являются ЦОГ-2-селективными НПВП.

    https://doi.org/10.1371/journal.pone.0200023.g003

    Обсуждение

    Хотя пациенты с РА, принимающие эти препараты, подвержены высокому риску гастродуоденального повреждения, в нескольких эпидемиологических отчетах описывается взаимосвязь между РА и гастродуоденальным повреждением слизистой оболочки в реальных клинических условиях.[24]. В нашем настоящем исследовании мы проанализировали 1704 пациента с РА и их эндоскопические данные о слизистой оболочке желудка (модифицированная шкала LANZA), чтобы прояснить взаимосвязь между лечением и язвой слизистой оболочки желудка. Наши данные показали, что 16,7% всех пациентов с РА и 19,1% пациентов с РА, получавших НПВП, имели повреждение слизистой оболочки желудка (данные не представлены). Эта распространенность примерно такая же, как и в предыдущих отчетах для пациентов с артритом [4–6].

    Кроме того, наш множественный регрессионный анализ определил функциональный класс Steinbrocker и использование PSL, НПВП и ИПП в качестве независимых факторов риска, связанных с модифицированной оценкой LANZA.В частности, использование ИПП обратно коррелировало с модифицированной оценкой LANZA, в то время как функциональный класс Steinbrocker и использование PSL и НПВП положительно коррелировали с модифицированной оценкой LANZA. Эти данные свидетельствуют о том, что ИПП могут помочь предотвратить повреждение слизистой оболочки желудка. Напротив, использование h3RAs не было независимым фактором риска. Уже сообщалось, что ИПП и высокие дозы h3RA оказывают профилактическое действие на НПВП-ассоциированную язву желудка [12,13]. Однако в Японии система медицинского страхования покрывает только низкие дозы h3RA, что ограничивает использование других дозировок.Например, в некоторых руководствах по профилактике НПВП-ассоциированной язвы желудка рекомендуется 40 мг фамотидина два раза в день [25], в то время как японская система медицинского страхования ограничивает использование до ≤20 мг два раза в день. Это ограничение дозировки могло привести к тому, что использование h3RA не было включено в качестве независимого фактора риска.

    В настоящем исследовании функциональный класс Steinbrocker и использование PSL и НПВП положительно коррелировали с модифицированной оценкой LANZA, что указывает на то, что эти факторы усугубляют повреждение слизистой оболочки желудка.Пайпер и др. сообщили, что расчетный относительный риск язвы желудка среди тех, кто в настоящее время принимает пероральные кортикостероиды, составил 2,0 (95% доверительный интервал [ДИ] 1,3–2,0). Интересно, что предполагаемый относительный риск для пользователей кортикостероидов, получавших лечение без НПВП, составлял 1,1 (95% ДИ 0,5–2,1), тогда как риск для тех, кто лечился НПВП, составлял 4,4 (95% ДИ 2,0–9,7) [20]. Эта тенденция у пациентов без РА была аналогична наблюдаемой у пациентов с РА в нашем настоящем исследовании. Таким образом, сопутствующее лечение кортикостероидами и НПВП, вероятно, увеличивает риск язвенной болезни желудка у пациентов с РА.И лечение ЦОГ-2-селективными НПВП может помочь решить эту проблему у пациентов с РА. Уже сообщалось, что ЦОГ-2-селективные НПВП оказывают защитное действие на язву желудка по сравнению с неселективными НПВП у пациентов с РА [26,27]. Наше настоящее исследование также продемонстрировало, что модифицированный балл LANZA у пациентов с РА, получавших ЦОГ-2-селективные НПВП, был ниже, чем у пациентов с РА, получавших неселективные НПВП. Эти данные свидетельствуют о том, что лечение ЦОГ-2-селективными НПВП может уменьшить повреждение слизистой оболочки желудка у пациентов с РА.

    Насколько нам известно, о взаимосвязи между функциональным классом Стейнброкера и оценкой LANZA ранее никогда не сообщалось. Некоторые авторы сообщают, что пожилой возраст является фактором риска язвенной болезни желудка, связанной с приемом НПВП [11,28]. В настоящем исследовании большинство испытуемых были пожилыми людьми, и более 50% относились к функциональным классам III и IV. Хотя возраст не был включен в качестве независимого фактора риска, возраст может влиять на функциональный класс. Пациенты с РА с нарушением повседневной активности могут подвергаться высокому риску развития повреждения слизистой оболочки желудка.

    Хотя H . Инфекция pylori , как правило, связана с язвой желудка, что маловероятно для пациентов с РА или субъектов, получающих НПВП. Исикава и др. сообщили, что распространенность гастродуоденальных поражений, по-видимому, не зависит от H . pylori у больных РА [29]. Мацукава и др. не нашел доказательств того, что H . Инфекция pylori увеличивает образование язвы желудка у пользователей НПВП [30]. Мы также не обнаружили связи между H . pylori инфекция и язва желудка.

    Таким образом, наши настоящие результаты показывают, что клиницисты должны тщательно контролировать пациентов с РА, получающих как кортикостероиды, так и НПВП, и рассматривать возможность лечения ИПП и ЦОГ-2-селективными НПВП.

    Ограничения. Мы не анализировали распространенность эрозии или язвы двенадцатиперстной кишки в этом исследовании, потому что распространенность эндоскопического повреждения двенадцатиперстной кишки оказалась чрезвычайно низкой (0,8%) в другом предварительном исследовании, проведенном нашей группой.Большинство наших испытуемых были пожилыми людьми, поэтому необходимы дальнейшие исследования у пациентов молодого и среднего возраста. Кроме того, поскольку это было перекрестное исследование, для определения причинно-следственной связи между факторами риска и оценкой LANZA необходимы клинические или рандомизированные контролируемые испытания.

    Каталожные номера

    1. 1. Скотт Д.Л., Вулф Ф., Хейзинга Т.В. Ревматоидный артрит. Ланцет. 2010 г.; 376: 1094–1108. пмид:20870100
    2. 2. Смолен Дж. С., Ландеве Р., Бийлсма Дж., Бурместер Г., Хатцидионисиу К., Дугадос М. и др.Рекомендации EULAR по лечению ревматоидного артрита синтетическими и биологическими противоревматическими препаратами, модифицирующими заболевание: обновление 2016 г. Энн Реум Дис. 2017; 76: 960–977. пмид:28264816
    3. 3. Шетт Г., Эмери П., Танака Ю., Бурместер Г., Писецкий Д.С., Наредо Э. и др. Снижение биологической и традиционной терапии DMARD при ревматоидном артрите: текущие данные и будущие направления. Энн Реум Дис. 2016; 75: 1428–1437. пмид:27261493
    4. 4. Гриффин МР.Эпидемиология поражения желудочно-кишечного тракта, связанного с нестероидными противовоспалительными препаратами. Am J Med. 1998 год; 104: 23С–29С.
    5. 5. Лайне Л. Нестероидная противовоспалительная лекарственная гастропатия. Gastrointest Endosc Clin N Am. 1996 год; 6: 489–504. Обзор pmid:8803564
    6. 6. Yajima H, Yamao J, Fukui H, Takakura Y. Актуальная информация о поражениях слизистой оболочки желудка в результате длительной терапии НПВП у ортопедических амбулаторных пациентов: исследование с использованием логистического регрессионного анализа. J Ортоп Sci.2007 г.; 12: 341–346. пмид:17657553
    7. 7. Митчелл Дж. А., Акарасеренонт П., Тимерманн С., Флауэр Р. Дж., Вейн Дж. Р. Селективность нестероидных противовоспалительных препаратов как ингибиторов конститутивной и индуцибельной циклооксигеназы. Proc Natl Acad Sci U S A. 1993; 90: 11693–11697. пмид:8265610
    8. 8. Каргман С., Чарлсон С., Картрайт М., Фрэнк Дж., Риендо Д., Манчини Дж. и др. Характеристика простагландин G/H синтазы 1 и 2 в желудочно-кишечном тракте крысы, собаки, обезьяны и человека.Гастроэнтерология. 1996 год; 111: 445–454. пмид:86
    9. 9. Гарсия Родригес Л.А., Барреалес Толоса Л. Риск осложнений со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта среди пользователей традиционных НПВП и КОКСИБ среди населения в целом. Гастроэнтерология. 2007 г.; 132: 498–506. пмид:17258728
    10. 10. Гольдштейн Дж.Л., Корреа П., Чжао В.В., Берр А.М., Хаббард Р.К., Вербург К.М. и др. Снижение частоты гастродуоденальных язв при применении целекоксиба, нового ингибитора циклооксигеназы-2, по сравнению с напроксеном у пациентов с артритом.Am J Гастроэнтерол. 2001 г.; 96: 1019–1027. пмид:11316141
    11. 11. Вулф М.М., Лихтенштейн Д.Р., Сингх Г. Желудочно-кишечная токсичность нестероидных противовоспалительных препаратов. N Engl J Med. 1999 г.; 340: 1888–1899. пмид:10369853
    12. 12. Bianchi Porro G, Lazzaroni M, Petrillo M, Manzionna G, Montrone F, Caruso I. Профилактика гастродуоденального повреждения с помощью омепразола у пациентов, получающих непрерывное лечение НПВП. Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Ital J Гастроэнтерол Гепатол.1998 год; 30: 43–47. пмид:9615264
    13. 13. Таха А.С., Хадсон Н., Хоуки С.Дж., Суоннелл А.Дж., Трай П.Н., Коттрелл Дж. и др. Фамотидин для профилактики язв желудка и двенадцатиперстной кишки, вызванных нестероидными противовоспалительными препаратами. N Engl J Med. 1996 год; 334: 1435–1439. пмид:8618582
    14. 14. Раскин Дж. Б., Уайт Р. Х., Джексон Дж. Э., Уивер А. Л., Тиндалл Э. А., Ложь Р. Б. и др. Дозировка мизопростола при профилактике язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, вызванной нестероидными противовоспалительными препаратами: сравнение трех режимов.Энн Интерн Мед.1995; 123: 344–350. пмид:7625622
    15. 15. Грэм Д.Ю., Уайт Р.Х., Морленд Л.В., Шуберт Т.Т., Кац Р., Яшевски Р. и др. Профилактика язв двенадцатиперстной кишки и желудка мизопростолом у больных артритом, принимающих НПВП. Группа по изучению мизопростола. Энн Интерн Мед. 1993 год; 119: 257–262. пмид:8328732
    16. 16. Йоманс Н.Д., Туласай З., Юхас Л., Рац И., Ховард Дж.М., ван Ренсбург С.Дж. и соавт. Сравнение омепразола с ранитидином при язвах, связанных с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов.Испытание подавления кислотности: Ранитидин в сравнении с Омепразолом для лечения язвы, связанной с НПВП (ASTRONAUT) Исследовательская группа. N Engl J Med. 1998 год; 338: 719–726. пмид:9494148
    17. 17. Hawkey CJ, Karrasch JA, Szczepañski L, Walker DG, Barkun A, Swannell AJ, et al. Омепразол по сравнению с мизопростолом при язвах, связанных с нестероидными противовоспалительными препаратами. Омепразол по сравнению с мизопростолом для лечения язвы, вызванной НПВП (OMNIUM) Исследовательская группа. N Engl J Med. 1998 год; 338: 727–734. пмид:9494149
    18. 18.Bandyopadhyay U, Biswas K, Bandyopadhyay D, Ganguly CK, Banerjee RK. Дексаметазон делает слизистую оболочку желудка восприимчивой к изъязвлению, ингибируя простагландинсинтетазу и пероксидазу — два важных гастропротекторных фермента. Мол Селл Биохим. 1999 г.; 202: 31–36. пмид:10705992
    19. 19. Conn HO, Poynard T. Кортикостероиды и язвенная болезнь: метаанализ побочных эффектов во время стероидной терапии. J Интерн Мед 1994; 236: 619–632. пмид:7989897
    20. 20. Пайпер Дж.М., Рэй В.А., Догерти Дж.Р., Гриффин М.Р.Применение кортикостероидов и язвенная болезнь: роль нестероидных противовоспалительных препаратов. Энн Интерн Мед 1991: 114: 735–740. пмид:2012355
    21. 21. Arnett FC, Edworthy SM, Bloch DA, McShane DJ, Fries JF, Cooper NS и др. Американская ассоциация ревматизма в 1987 г. пересмотрела критерии классификации ревматоидного артрита. Ревмирующий артрит. 1988 год; 31: 315–324. пмид:3358796
    22. 22. Yanagawa A, Endo T, Nakagawa T, Mizushima Y. Профилактическая эффективность ранитидина против повреждений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки от нестероидных противовоспалительных препаратов: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование.R Soc Med. 1990: 21: 97–103
    23. 23. Янагава А., Фукумура Т., Мацуи Х., Уэмура Х., Эндо Т., Накагава Т. и др. Возможные механизмы повреждения слизистой оболочки гастродуоденальной зоны у добровольцев, получавших нестероидные противовоспалительные препараты — полезность пролекарств. J Ревматол. 1992 год; 19: 1075–1082. пмид:1512761
    24. 24. Шиокава Ю., Нобунага М., Сайто Т., Асаки С., Огава Н. Эпидемиологическое исследование поражений верхних отделов желудочно-кишечного тракта, вызванных нестероидными противовоспалительными препаратами.Рюмачи. 1991 год; 31: 96–111. (на японском языке) pmid:1858000
    25. 25. Ланца Флорида. Руководство по лечению и профилактике язв, вызванных приемом НПВП. Члены Специального комитета по параметрам практики Американского колледжа гастроэнтерологии. Am J Гастроэнтерол. 1998 год; 93: 2037–2046. пмид:9820370
    26. 26. Цудзи С., Миёси Х., Томита Т., Накасе Т., Хамада М., Оомаэ Т. и др. Целекоксиб, ингибитор циклооксигеназы-2, улучшал поражения верхних отделов желудочно-кишечного тракта у пациентов с ревматоидным артритом по данным эндоскопического исследования.Мод Ревматол. 2012 г.; 22: 353–362. пмид:214
    27. 27. Choi IA, Baek HJ, Cho CS, Lee YA, Chung WT, Park YE и др. Сравнение профилей эффективности и безопасности пелубипрофена и целекоксиба у пациентов с ревматоидным артритом: 6-недельное, многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, фаза III, клиническое исследование не меньшей эффективности. BMC Расстройство опорно-двигательного аппарата. 2014: 15: 375. pmid:25403311
    28. 28. Габриэль С.Е., Яаккимайнен Л., Бомбардье К. Риск серьезных желудочно-кишечных осложнений, связанных с использованием нестероидных противовоспалительных препаратов.Метаанализ. Энн Интерн Мед. 1991 год; 115: 787–796. пмид:1834002
    29. 29. Исикава Н., Фучигами Т., Мацумото Т., Кобаяши Х., Сакаи Ю., Табата Х. и др. Инфекция Helicobacter pylori при ревматоидном артрите: влияние лекарств на распространенность и корреляцию с гастродуоденальными поражениями. Ревматология (Оксфорд). 2002 г.; 41: 72–77.
    30. 30. Мацукава Ю., Аоки М., Нишинарита С., Савада С., Хориэ Т., Като К. и др. Распространенность Helicobacter pylori у пользователей НПВП с язвой желудка.Ревматология (Оксфорд). 2003 г.; 42: 947–950.

    Вызванное кислотой повреждение желудка у крыс усугубляется голоданием и предотвращается несколькими питательными веществами | Журнал питания

    Аннотация

    Усугубление вызванного кислотой повреждения желудка и его профилактика глюкозой, аскорбатом или предшественниками глутатиона изучали на крысах, получавших пищу и лишенных пищи. Желудки сытых крыс и крыс, голодавших в течение 1, 3 или 5 дней, ваготомировали непосредственно перед орошением в течение 3 ч растворами, содержащими 0—150 ммоль HCl/л.Измеряли глутатион слизистой оболочки, слизь, перекиси липидов и обратную диффузию кислоты. Язвы желудка оценивали морфологическим и гистологическим исследованием. Профилактическое действие глюкозы, аскорбата и смеси L-глютамина, L-глицина и L-цистеина оценивали в желудках крыс, подвергнутых голоданию в течение 5 дней, подвергшихся ваготомии, а затем перфузии в течение 3 часов 100 ммоль HCl/л. Большая обратная диффузия кислоты и образование язв, а также более низкие уровни глутатиона и слизи у голодающих крыс зависели от продолжительности голодания и кислотности просвета.Повышенная обратная диффузия кислоты и снижение продукции глутатиона и слизи отрицательно коррелировали ( r <-0,80, P <0,05) с образованием язвы. У голодающих крыс, подвергшихся воздействию 100 ммоль HCl/л, наблюдалось значительное повышение концентрации перекиси липидов в слизистой оболочке и серьезное повреждение клеток слизистой оболочки преджелудка и тела. Эти ульцерогенные факторы эффективно ингибировались в перфузируемых кислотой желудках голодающих крыс при ежедневном внутрибрюшинном введении смеси аминокислот (150 мг/кг) или при среднесуточном потреблении с питьевой водой глюкозы (10 г) или аскорбата (1 .2 г). Голодание усугубляло вызванное кислотой повреждение желудка и было связано с большей обратной диффузией кислоты и образованием кислородных радикалов, а также снижением продукции глутатиона слизистой оболочки и слизи.

    Голод обычно встречается в неразвитых странах. Это также наблюдается у пациентов с желудочно-кишечной непроходимостью или неизлечимым раком. Поскольку питательные вещества, такие как глюкоза и аминокислоты, необходимы для поддержания гомеостатических функций клеток желудка, возможно, что лишение пищи приводит к патологическим изменениям слизистой оболочки желудка.Кроме того, гипогликемия, вызванная голоданием, может привести к обильной секреции желудочного сока. Однако влияние желудочной кислоты на желудок долго голодающих животных неясно.

    В целом на целостность слизистой оболочки желудка сильно влияют как наступательные, так и защитные факторы. Обратная диффузия желудочного сока и свободные радикалы являются двумя агрессивными факторами, связанными с образованием язвы. Например, когда барьеры слизистой оболочки желудка разрушаются аспирином, этанолом или солями желчных кислот, свободный от просвета H + диффундирует обратно в слизистую оболочку.Тем временем слизистые Na + , K + и Ca 2+ перемещаются в просвет. Степень обратной диффузии желудочного сока тесно связана с образованием язвы (Davenport and Chavre, 1968). Наша предыдущая работа показала, что обратная диффузия кислоты играет важную роль в формировании геморрагических язв слизистой оболочки как у крыс с диабетом (Hung and Huang, 1995), так и у крыс, подвергшихся химической стимуляции (Hung et al., 1994). В сообщениях указывается, что радикалы кислорода или химически активные частицы, полученные из кислорода, связаны с различными заболеваниями (Marx, 1987) и окислительным стрессом (Fukumura et al.1995). Эти радикалы также участвуют в остром изъязвлении слизистой оболочки, вызванном индометацином (Vaananen et al., 1991) и этанолом (Takuji et al., 1987). Продукт этих свободных радикалов, перекиси липидов, может вызывать воспаление тканей (Link, 1993). Однако неизвестно, может ли голодание усугубить образование язвы, вызванное обратной диффузией кислоты или свободными кислородными радикалами.

    Защитные факторы, такие как слизь и восстановленный глутатион, могут защитить слизистую оболочку желудка от различных повреждений, вызванных вредными агентами.Глутатион, трипептид γ-глутамилцистеинилглицин, играет ключевую роль в системе клеточной защиты (Mutoh et al., 1991). Он предотвращает перекисное окисление липидов свободными радикалами и реактивными формами кислорода, которые могут повредить клетки слизистой оболочки желудка. В исследованиях in vivo экзогенный или эндогенный глутатион способен защищать слизистую оболочку желудка от повреждений, вызванных этанолом (Takeuchi et al., 1988) или аспирином (Strubelt and Hoppenkamp, ​​1983). Было обнаружено, что у пациентов с пептической язвой концентрация глутатиона в желудке ниже, что ослабляет защитный механизм (Hirokawa and Kawasaki 1995).Защитный эффект желудочной слизи на слизистую оболочку желудка был рассмотрен Allen et al. (1988). Например, желудочная слизь защищает слизистую оболочку желудка от повреждения, вызванного аспирином (Ransford, 1978). Остается неизвестным, участвуют ли изменения эндогенного глутатиона и продукции слизи в повреждении желудка, вызванном пищевой депривацией.

    Целью данного исследования было оценить несколько факторов образования изъязвления слизистой оболочки у голодающих крыс. Эти факторы включают 1 ) роль желудочного сока, 2 ) участие свободных радикалов, 3 ) изменения в продукции эндогенного глутатиона и слизи и 4 ) профилактические эффекты глюкозы, аминокислот и аскорбата.

    МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

    Животные.

    самца крыс Sprague-Dawley весом 200-250 г были получены и размещены в Центре лабораторных животных Национального университета Ченг-Кунг в Тайнане, Тайвань. Крыс содержали по отдельности в помещении с 12-часовым циклом темно-световой цикл и центральным кондиционированием воздуха (25°С, влажность 70%). Им был предоставлен свободный доступ к водопроводной воде и гранулированному корму для грызунов (стандарт Ричмонда, PMI Feeds, Inc.Сент-Луис, Миссури), которые содержали не менее 230 и 45 г сырого протеина и сырого жира на кг рациона соответственно. Сырой клетчатки, золы и минеральных веществ в рационе было не более 60, 80 и 25 г/кг соответственно. Уход за животными и экспериментальные протоколы соответствовали рекомендациям Национального научного совета Тайваня (NSC 1994) и были одобрены Консультативным комитетом по лабораторным животным Национального университета Ченг-Кунг. Перед проведением опытов крыс переводили в клетки, оборудованные проволочной сеткой, во избежание копрофагии, лишали пищи, но давали свободный доступ к водопроводной воде в течение 1–5 дней.Контрольным крысам был предоставлен свободный доступ как к стандартной гранулированной диете для грызунов, так и к водопроводной воде.

    Эксперимент 1.

    Этот эксперимент был разработан для изучения динамики воздействия голодания на изъязвление слизистой оболочки желудка у крыс. Желудки как сытых крыс, так и крыс, голодавших в течение 1, 3 или 5 дней, ваготомировали непосредственно перед промыванием 4 мл физиологического раствора кислоты, содержащего 100 ммоль HCl и 54 ммоль NaCl/л. Затем определяли потерю просвета H + и прирост Na + в просвете желудка.Кроме того, количественно определяли уровни цитопротекторных веществ слизистой оболочки, глутатиона и продукции слизи. Результаты, полученные на крысах, подвергавшихся голоданию в разное время, сравнивали с результатами на сытых крысах.

    Эксперимент 2.

    Поскольку обратная диффузия желудочного сока может играть важную роль в образовании изъязвления слизистой оболочки у голодающих крыс, этот эксперимент был разработан для изучения влияния внутрипросветной концентрации желудочного сока на слизистую оболочку крыс, голодавших в течение 5 дней.Желудки голодных крыс подвергали ваготомии непосредственно перед промыванием 4 мл кислого раствора различной концентрации (0, 50, 100 и 150 ммоль HCl/л и достаточное количество NaCl для изотоничности). Определяли объем обратной диффузии кислоты и степень изъязвления слизистой оболочки, а также уровни желудочного глутатиона и продукции слизи. Были проанализированы образование изъязвлений слизистой оболочки в ответ на обратную диффузию кислоты, желудочный глутатион и образование слизи.

    Эксперимент 3.

    Этот эксперимент был разработан для определения гистологических изменений, связанных с вызванным кислотой изъязвлением слизистой оболочки у голодающих крыс. Желудки сытых или 5-дневных голодающих крыс ваготомировали и орошали 4 мл кислого раствора, содержащего 100 ммоль HCl и 54 ммоль NaCl/л, или 4 мл физиологического раствора (154 ммоль NaCl/л). Через 3 ч крыс забивали и вскрывали желудки. Гистологическое исследование слизистой оболочки проводилось по описанной ранее методике (Hung et al. 1994).Патологические различия в слизистой оболочке желудка, подвергнутой воздействию кислого раствора, сравнивали с таковой, обработанной физиологическим раствором.

    Эксперимент 4.

    Поскольку свободные радикалы также могут быть вовлечены в образование изъязвлений слизистой оболочки у голодающих крыс, была проведена оценка пероксидов липидов, метаболитов свободных радикалов. Для определения роли обратной диффузии кислоты в образовании свободных радикалов кислорода желудок сытых и 5-дневных голодающих крыс подвергали ваготомии и орошали 4 мл либо физиологического раствора (154 ммоль NaCl/л), либо раствора кислоты (100 ммоль HCl и 54 ммоль NaCl/л).После 3-часовой ирригации желудки немедленно извлекали, взвешивали и гомогенизировали. Концентрацию свободных радикалов в супернатантах измеряли с помощью теста с тиобарбитуровой кислотой (Ohkawa et al., 1979).

    Эксперимент 5.

    Этот эксперимент был разработан для изучения профилактического действия нескольких нутриентов на повреждение слизистой оболочки, вызванное кислым раствором, содержащим 100 ммоль HCl и 54 ммоль NaCl/л, у 5-дневных голодающих крыс. В этом эксперименте крыс лишали пищи в 9 часов первого дня голодания и разделяли на 4 группы.Группа 1 получала ежедневно однократно внутрибрюшинно 1,0 мл смеси аминокислот (150 мг/кг) и имела свободный доступ к водопроводной воде. Компонентами аминокислотной смеси являются предшественники глутатиона: 50 мг/кг L-глутамина, 50 мг/кг L-цистеина и 50 мг/кг L-глицина. Аминокислотную смесь готовили свежей перед использованием каждый день. Смесь аминокислот использовали для определения того, может ли хроническое введение этой комбинации повышать уровень глутатиона в слизистой оболочке голодающих крыс. Состав, концентрация, а также доставка этой смеси аминокислот определялись тестом ответа в нашем пилотном исследовании, в котором мы наблюдали сильное ингибирующее действие этого количества смеси аминокислот на обратную диффузию желудочной кислоты и изъязвление слизистой оболочки в голодные крысы.

    Группа 2 получила свободный доступ к водопроводной воде, содержащей 250 г глюкозы/л, и однократную ежедневную внутрибрюшинную инъекцию 1,0 мл физиологического раствора. Среднее потребление глюкозы каждой голодающей крысой составляло 10 г/сут. Растворы глюкозы в питьевых бутылках меняли ежедневно. Такая концентрация и доставка глюкозы предотвращали появление язв у крыс, вызванных стрессом (Ephgrave et al., 1987). Группа 3 получала ежедневный свободный доступ к водопроводной воде, содержащей 30 г аскорбата/л, и однократную внутрибрюшинную инъекцию 1.0 мл физиологического раствора. Среднее потребление аскорбата каждой голодающей крысой составило 1,2 г/сут. Раствор аскорбата в питьевых бутылках каждый день обновляли свежим. Для предотвращения окисления аскорбата при воздействии света бутылки для питья оборачивали алюминиевой фольгой. В более ранних сообщениях указывалось, что образование язв, вызванное голоданием у крыс, может быть ослаблено такой концентрацией и введением аскорбата (Cheney and Rudrud, 1974). Группа 4 служила контролем и получала ежедневный свободный доступ к водопроводной воде и внутрибрюшинное введение 1.0 мл физиологического раствора.

    Отдельные питательные вещества давали в течение пяти дней подряд, в течение которых от еды отказывались. На 5-й день голодания производили ваготомию одновременно по две крысы из каждой группы. Ваготомированные желудки промывали в течение 3 ч 4 мл кислого раствора, содержащего 100 ммоль HCl и 54 ммоль NaCl/л. Определяли просветную потерю H + и выход Na + , а также изъязвление слизистой оболочки. Также измеряли уровни желудочного глутатиона, слизи и перекисей липидов.

    Хирургическая процедура (Эксперименты 1–5).

    Хирургически обнажали желудки крыс под эфирным наркозом для лигирования привратника и нижнего отдела пищевода. Для предотвращения спонтанной желудочной секреции у сытых и голодных крыс выполняли двустороннюю диафрагмальную ваготомию, как описано Shay et al. (1949). В преджелудке был сделан небольшой разрез. Содержимое желудка осторожно извлекают из разреза. Полипропиленовая трубка (внутренний диаметр 1,0 мм × 20 мм) была введена через тот же разрез и закреплена лигатурой.Затем тщательно промывали желудок теплым физиологическим раствором (37°С). Принимались меры, чтобы избежать растяжения желудка. Остатки осторожно удалили.

    Измерение обратной диффузии кислоты (Эксперименты 1, 2 и 5). Кислотную обратную диффузию количественно определяли описанным ранее методом (Hung and Huang 1995). Изотонические растворы (7 мл), содержащие 0, 50, 100 или 150 ммоль HCl/л, с помощью шприца закапывали в желудок крыс. Содержимое просвета смешивали тем же шприцем путем трехкратной аспирации и инъекций, в качестве исходной пробы брали 3 мл жидкости.Разрез преджелудка был наглухо закрыт. Рана брюшной полости также была ушита. Через 3 ч крыс забивали передозировкой эфира. Образец желудка (конечный образец) собирали и центрифугировали при 1000 × g в течение 20 мин.

    Количественный анализ желудочных проб.

    Измерены объемы исходного и конечного образцов. Кислотность оценивали путем титрования 1,0 мл пробы желудочного содержимого 0,1 моль NaOH/л до pH 7,0 на автобуреточном титраторе (Radiometer, Копенгаген, Дания).Концентрации Na + измеряли с помощью пламенного фотометра (Eppendorf FCM 6341, Гамбург, Германия). Чистый поток ионов через слизистую желудка рассчитывали следующим образом: чистый поток = Fv × Fc — (7 — Iv) × Ic, где Fv и Iv — объем (мл) конечного и исходного образцов соответственно, а Fc Ic – концентрация ионов (ммоль/л) в конечном образце и исходном образце соответственно. Отрицательные значения указывают на то, что суммарный поток ионов был из просвета в слизистую оболочку.Положительные значения означают, что чистый поток ионов был от слизистой оболочки к просвету.

    Морфо-гистологическое исследование слизистой оболочки желудка (Опыт 3).

    После того, как был собран окончательный образец, желудок наполняли 1,0% формалином на 10 мин. Слизистую обнажают путем вскрытия желудка по большой кривизне. Длину (мм) и ширину (мм) язв на слизистой желудка измеряли планиметром (1×1 мм) под препаровальным микроскопом (×0.7–3,0; American Optical Scientific Instrument 569, Буффало, Нью-Йорк). Площадь язвы определяли, как описано ранее (Hung et al., 1994): площадь язвы = длина × ширина × π/4. Регистрировали общую площадь язвы ( 2 мм) каждого желудка. Повреждение слизистой оболочки желудка определялось лицом, не осведомленным об экспериментальных процедурах. Гистологические исследования желудка проводились описанными ранее методами (Hung et al. 1994). Вкратце, после макроскопического исследования образцы, взятые из тела, блокировали и погружали в 10% нейтральный формалин на 2 дня.Затем блоки обезвоживали в ряде спиртов, просветляли в ксилоле и заливали в парафин. Срезы (толщиной 7 мм) вырезали и окрашивали гематоксиленом и эозином в соответствии с обычными гистологическими процедурами. Каждый срез исследовали под микроскопом (Nikon HF, X-IIA, Токио, Япония) и количественно оценивали повреждение тканей с использованием метода, аналогичного тому, который проиллюстрирован Masuda et al. (1993). Раздел был оценен индексом от 0 до 5, где 0 указывает на нормальный внешний вид; 1 — легкое повреждение эпителиальных клеток; 2 — легкое повреждение верхних клеток слизистой оболочки; 3 — кровоизлияние или отек в средней или нижней части клеток слизистой оболочки; 4 — дегрануляция или некроз эпителиальных клеток; 5, серьезное разрушение клеток нижней части слизистой оболочки.Индекс каждого раздела оценивали на кумулятивной основе, чтобы получить максимальное количество баллов 15.

    Оценка желудочной слизи (Эксперименты 1, 2 и 5).

    Желудочную слизь оценивали по методу, описанному Corne et al. (1974). Вкратце, желудок крысы вырезали и промывали водопроводной водой. Образец погружали в 10 мл раствора (рН 5,8), содержащего альциановый синий (1,0 г/л), сахарозу (0,16 моль/л) и ацетат натрия (0,05 моль/л) на 2 часа. Для удаления несвязавшегося красителя образец промывали в течение 15, а затем 45 мин в растворе 0.25 моль сахарозы/л. Краситель, связанный со слизью, элюировали путем погружения слизистой оболочки в 10 мл 0,5 моль MgCl 2 /л на 2 часа. Элюат смешивали с 10 мл диэтилового эфира и измеряли оптическую плотность раствора на спектрофотометре (Hitachi U-3210, Токио, Япония) при 605 нм. Количество альцианового синего, экстрагированного из ткани, анализировали по стандартной кривой, полученной на основе известных градуированных концентраций (5–50 мг/л) растворов альцианового синего. Результаты выражали в виде мкг альцианового синего/г влажной ткани.

    Анализ глутатиона слизистой оболочки (эксперименты 1, 2 и 5).

    Метод измерения содержания глутатиона в слизистой оболочке желудка был аналогичен описанному Kaplowitz et al. (1980), но с небольшими изменениями. После сбора окончательного образца желудок крысы взвешивали и гомогенизировали в 2 мл фосфатного буфера (0,1 моль NaH 2 PO 4 , 0,25 моль сахарозы/л, pH 7,4). Ацивицин (250 мкмоль/л), необратимый ингибитор γ-глутамилтрансферазы, добавляли к гомогенату для ингибирования катаболизма глутатиона.Затем образцы центрифугировали при 1300 × g в течение 15 мин при 4°С. Для определения извлечения восстановленного тиола супернатант добавляли с глутатионом или без него (200 мкмоль восстановленного глутатиона, содержащегося в фосфатном буферном растворе, рН 7,0). Затем к 1,0 мл супернатанта каждого образца добавляли 0,5 мл 250 г трихлоруксусной кислоты/л и выдерживали 30 мин при 4°С. После центрифугирования при 1000× g в течение 15 мин супернатант использовали для определения глутатиона с использованием 2,2′-динитро-5,5′-дитиодибензойной кислоты.Оптическую плотность измеряли при 412 нм на спектрофотометре Hitachi (модель U-3210, Токио, Япония). Все образцы измеряли в двух повторностях. Извлечение добавленного внутреннего стандарта во всех экспериментах превышало 90%. Поглощение образцов измеряли по стандартной кривой, построенной для свежеприготовленных растворов глутатиона (0,05–0,5 ммоль/л), которые обрабатывали так же, как и образцы тканей. Результаты, полученные для образцов тканей, выражали в мкмоль/г влажной ткани.

    Определение перекисей липидов (опыты 4 и 5).

    Перекиси липидов определяли путем оценки малонового диальдегида (МДА) с использованием теста с тиобарбитуровой кислотой, как показано Ohkawa et al. (1979). А именно, желудки крыс немедленно вырезали и промывали холодным физиологическим раствором. Чтобы свести к минимуму возможность интерференции гемоглобина с радикалами, всю прилипшую к слизистой оболочке кровь тщательно удаляли. Желудок взвешивали и гомогенизировали в 10 мл 100 г KCl/л. Гомогенат (0,5 мл) добавляли к раствору, содержащему 0,2 мл 80 г SDS/л, 1.5 мл 200 г уксусной кислоты/л, 1,5 мл 8 г 2-тиобарбитурата/л и 0,3 мл дистиллированной воды. Смесь инкубировали при 98°С в течение 1 часа. После охлаждения добавляли 5 мл смеси н -бутанол:пиридин (15:1). Смесь встряхивали в течение 1 мин и центрифугировали при 1300 × g в течение 10 мин. Поглощение супернатанта измеряли при 532 нм. Стандартную кривую получали с использованием 1,1,3,3-тетраметоксипропана. Восстановление составило более 90%. Все образцы измеряли в двух повторностях. Результаты выражали в нмоль малонового диальдегида/г влажной ткани.

    Химикаты.

    Использовались следующие химические реактивы: ацивицин, альциановый синий, аскорбиновая кислота, цистеин, 2,2′-динитро-5,5′-дитиодибензойная кислота, глутамин, глицин, лаурилсульфат натрия, 1,1,3,3-тетраметоксипропан. , 2-тиобарбитуровая кислота, восстановленный глутатион, глюкоза, пиридин, н -бутанол, ацетат натрия, трихлоруксусная кислота и сахароза. Чистота химических веществ составила более 98%. Они были получены от Sigma, St. Louis, MO, Wako, Tokyo, Japan и Fluka, Buchs, Швейцария.Все препараты были свежеприготовлены перед использованием.

    Статистический анализ.

    Экспериментальные данные выражены как среднее ± SEM. Значимые различия в признаках отдельных измерений в экспериментах 1, 2 и 5 были проанализированы статистически с использованием теста Тьюки на честно значимые различия (HSD) для попарного сравнения после ANOVA (Montgomery 1984). В экспериментах 3 и 4 данные сначала анализировали с помощью двухфакторного дисперсионного анализа, затем проводили апостериорные сравнения с использованием процедуры Тьюки HSD, когда взаимодействие в полной двухфакторной модели дисперсионного анализа было статистически значимым.Значение P ≤ 0,05 считалось статистически значимым.

    РЕЗУЛЬТАТЫ

    Динамика вызванных голоданием изменений обратной диффузии кислоты, глутатиона, образования слизи и язв (Эксперимент 1).

    Как показано на рисунке 1, у сытых крыс в просвете желудка происходила небольшая потеря H + и выделение Na + . На слизистой оболочке желудка у сытых крыс не наблюдалось видимых изъязвлений слизистой оболочки. Однако у крыс, голодавших в течение 1, 3 или 5 дней, наблюдалось зависящее от времени обострение обратной диффузии кислоты и образования язв, а также зависящее от времени снижение концентрации слизистой слизи и глутатиона.Максимальное обострение кислотной обратной диффузии и язвы слизистой, максимальное снижение уровня глутатиона и слизи достигалось на 5-й день голодания.

    Рисунок 1

    Изменения концентрации глутатиона в желудке, продукции слизи, обратной диффузии кислоты и изъязвлении слизистой оболочки в зависимости от продолжительности голодания у крыс. Желудки сытых и 1-, 3- и 5-суточных голодающих крыс ваготомировали и орошали кислым раствором, содержащим 100 ммоль HCl и 54 ммоль NaCl/л, в течение 3 ч.Сытым крысам был предоставлен свободный доступ к стандартному гранулированному корму и водопроводной воде, в то время как голодающим крысам был разрешен свободный доступ только к водопроводной воде. Используемые сокращения: GSH, глутатион; AB, альциановый синий. Данные представляют собой средние значения ± SEM, n = 8-10 для каждой точки. Парные различия анализировали с помощью теста Tukey HSD после ANOVA. Различия между вариантами лечения с разными буквами были статистически значимыми ( P <0,05).

    Рисунок 1

    Изменения концентрации глутатиона в желудке, продукции слизи, обратной диффузии кислоты и изъязвлении слизистой в зависимости от продолжительности голодания у крыс.Желудки сытых и 1-, 3- и 5-суточных голодающих крыс ваготомировали и орошали кислым раствором, содержащим 100 ммоль HCl и 54 ммоль NaCl/л, в течение 3 ч. Сытым крысам был предоставлен свободный доступ к стандартному гранулированному корму и водопроводной воде, в то время как голодающим крысам был разрешен свободный доступ только к водопроводной воде. Используемые сокращения: GSH, глутатион; AB, альциановый синий. Данные представляют собой средние значения ± SEM, n = 8-10 для каждой точки. Парные различия анализировали с помощью теста Tukey HSD после ANOVA. Различия между этими обработками с разными буквами были статистически значимыми ( P < 0.05).

    Влияние градуированных концентраций кислоты на снижение уровня глутатиона и слизи и обострение язвы желудка у голодающих крыс (Эксперимент 2).

    При орошении желудков 5-дневных голодающих крыс с ваготомией физиологическим раствором или растворами изотонической кислоты (50, 100 или 150 ммоль HCl/л) наблюдалось зависящее от концентрации кислоты повышение обратной диффузии кислоты, сопровождающееся снижением желудочного глутатиона. и уровни слизи были обнаружены. Изъязвление слизистой оболочки также усугублялось в зависимости от концентрации кислоты (рис.2). В этом эксперименте не наблюдалось никаких видимых язв на слизистой оболочке желудка голодных крыс, получавших физиологический раствор. Однако в орошаемых кислотой (100 или 150 ммоль HCl/л) желудках 5-дневных голодающих крыс наблюдалось значительное усиление изъязвления слизистой оболочки преджелудка и тела желудка. Образование изъязвлений слизистой, вызванных растворами кислот, у 5-дневных голодающих крыс коррелировало с люминальным выходом Na + ( r = 0,81), люминальным выведением H + ( r = -0,81).93), продукции слизи слизистой оболочки ( r = -0,83) и концентрации глутатиона в желудке ( r = -0,86) (рис. 3). Изъязвления слизистой оболочки, возникающие в перфузируемом кислотой желудке голодных крыс, были в основном связаны с усилением обратной диффузии кислоты и ослаблением продукции слизи и глутатиона.

    Рисунок 2

    Влияние кислых растворов различной концентрации на обратную диффузию кислоты в желудке, глутатион, образование слизи и язв у голодающих крыс.Желудки 5-дневных голодающих крыс ваготомировали и орошали растворами изотонической кислоты, содержащими 0, 50, 100 и 150 ммоль HCl/л, в течение 3 ч. Используемые сокращения: GSH, глутатион; AB, альциановый синий. Значения являются средними ± SEM, n = 6–8 для каждой точки. Парные различия анализировали с помощью теста Tukey HSD после ANOVA. Различия между вариантами лечения с разными буквами статистически значимы ( P <0,05).

    Рисунок 2

    Влияние кислых растворов различной концентрации на обратную диффузию желудочного сока, образование глутатиона, слизи и язв у голодающих крыс.Желудки 5-дневных голодающих крыс ваготомировали и орошали растворами изотонической кислоты, содержащими 0, 50, 100 и 150 ммоль HCl/л, в течение 3 ч. Используемые сокращения: GSH, глутатион; AB, альциановый синий. Значения являются средними ± SEM, n = 6–8 для каждой точки. Парные различия анализировали с помощью теста Tukey HSD после ANOVA. Различия между вариантами лечения с разными буквами статистически значимы ( P <0,05).

    Рисунок 3

    Корреляции между образованием язвы и просветом Na + , язвой и уменьшением просвета H + , язвой и глутатионом слизистой оболочки (GSH) или язвой и слизью у 5-дневных голодающих крыс с ваготомией.Используемые сокращения: МДА, малоновый диальдегид; AB, альциановый синий.

    Рисунок 3

    Корреляция между образованием язвы и просветом Na + , язвой и уменьшением просвета H + , язвой и глутатионом слизистой оболочки (GSH) или язвой и слизью у 5-дневных голодающих крыс с ваготомией. Используемые сокращения: МДА, малоновый диальдегид; AB, альциановый синий.

    Гистологические исследования слизистой оболочки желудка (Опыт 3). Усиление язвообразования, вызванное раствором кислоты (100 ммоль HCl и 54 ммоль NaCl/л) у голодающих крыс, было дополнительно подтверждено гистологическим наблюдением.У сытых крыс ни солевой, ни кислый раствор не вызывали заметного повреждения клеток слизистой оболочки желудка. У 5-дневных голодающих крыс перфузированный солевым раствором (154 ммоль раствора NaCl/л) желудок вызывал лишь легкое изъязвление и атрофию клеток слизистой оболочки желудка. На изъязвление указывало легкое повреждение эпигастрального слоя слизистой оболочки (рис. 4 А ). Однако у орошаемых кислотой (100 ммоль HCl/л) голодающих крыс не только эпителиальный слой, но и собственная пластинка были сильно повреждены (рис. 4 B ).В большинстве случаев также обнаруживался отек желудка (фото не показано). Сравнение степени повреждения тканей желудка физиологическим раствором (154 ммоль раствора NaCl/л) или раствором кислоты (100 ммоль HCl/л) у 5-дневных голодающих крыс и у сытых крыс при таком же лечении показано на рис. 5. При орошении желудка накормленных крыс физиологическим раствором повреждения клеток слизистой оболочки желудка не наблюдалось. Однако при использовании кислого раствора вместо физиологического обнаружено незначительное повреждение клеток слизистой оболочки желудка.У 5-дневных голодающих крыс промывание солевым раствором вызывало большее повреждение клеток слизистой оболочки желудка, чем орошение кислотой или солевым раствором у накормленных крыс. Более того, в орошаемых кислотой желудках голодных крыс наблюдалось заметное усиление повреждения клеток слизистой оболочки.

    Рисунок 4

    Гистологические исследования 5-d голодающих слизистых оболочек желудка крыс, подвергшихся воздействию физиологического раствора ( A ) или кислого раствора, содержащего 100 ммоль HCl и 54 ммоль NaCl/л ( B ) в течение 3 часов. У крыс, которым вводили физиологический раствор, обнаруживают легкое повреждение эпигастральных клеток.Однако у крыс, орошаемых кислотой, достигается полное разрушение верхнего клеточного слоя и собственной пластинки слизистой оболочки. Поврежденные клетки характеризуются кариогексисом и плотной гомогенной ацидофильной цитоплазмой.

    Рисунок 4

    Гистологические исследования 5-d голодающих слизистых оболочек желудка крыс, подвергшихся воздействию физиологического раствора ( A ) или кислого раствора, содержащего 100 ммоль HCl и 54 ммоль NaCl/л ( B ) в течение 3 часов. У крыс, которым вводили физиологический раствор, обнаруживают легкое повреждение эпигастральных клеток.Однако у крыс, орошаемых кислотой, достигается полное разрушение верхнего клеточного слоя и собственной пластинки слизистой оболочки. Поврежденные клетки характеризуются кариогексисом и плотной гомогенной ацидофильной цитоплазмой.

    Рисунок 5

    Гистологическая оценка повреждения слизистой оболочки желудка кислотой у сытых и 5-дневных голодающих крыс. Желудки сытых и голодных крыс ваготомировали и промывали либо физиологическим раствором (154 ммоль NaCl/л), либо раствором кислоты (100 ммоль HCl и 54 ммоль NaCl/л) в течение 3 часов.Значения являются средними ± SEM, n = 6. Столбцы, помеченные разными буквами, значительно различаются при P <0,05 на основе метода Тьюки для всех парных множественных сравнений.

    Рисунок 5

    Гистологическая оценка повреждения слизистой оболочки желудка кислотой у сытых и 5-дневных голодающих крыс. Желудки сытых и голодных крыс ваготомировали и промывали либо физиологическим раствором (154 ммоль NaCl/л), либо раствором кислоты (100 ммоль HCl и 54 ммоль NaCl/л) в течение 3 часов. Значения средние ± SEM, n = 6.Столбцы, помеченные разными буквами, значительно различаются при P <0,05 на основе метода Тьюки для всех парных множественных сравнений.

    Усиление образования перекиси липидов в желудке голодных крыс, орошаемых кислотным раствором (опыт 4). При ваготомии желудков сытых и 5-дневных голодающих крыс и орошении их физиологическим раствором в течение 3 ч концентрации перекисей липидов слизистой у голодающих крыс были значительно выше, чем у сытых крыс (рис.6). При использовании кислого раствора (100 ммоль HCl и 54 ммоль NaCl/л) вместо физиологического раствора было получено значительное повышение уровня перекиси липидов слизистой оболочки как у сытых, так и у голодных крыс. По-видимому, обратная диффузия кислоты сильно усугубляла стимулированное голоданием образование свободных радикалов как у сытых, так и у голодающих крыс.

    Рисунок 6

    Влияние кислоты на образование перекиси липидов в желудке у сытых и 5-дневных голодающих крыс. Желудки как сытых, так и голодных крыс подвергали ваготомии и промывали либо физиологическим раствором, либо кислым раствором, содержащим 100 ммоль HCl и 54 ммоль NaCl/л, в течение 3 часов.МДА = малоновый диальдегид. Значения являются средними значениями ± SEM, n = 6. Столбцы, помеченные разными буквами, значительно различались при P <0,05 на основе метода Тьюки для всех парных множественных сравнений.

    Рисунок 6

    Влияние кислоты на выработку перекиси липидов в желудке у сытых и 5-дневных голодающих крыс. Желудки как сытых, так и голодных крыс подвергали ваготомии и промывали либо физиологическим раствором, либо кислым раствором, содержащим 100 ммоль HCl и 54 ммоль NaCl/л, в течение 3 часов.МДА = малоновый диальдегид. Значения являются средними значениями ± SEM, n = 6. Столбцы, помеченные разными буквами, значительно различались при P <0,05 на основе метода Тьюки для всех парных множественных сравнений.

    Профилактическое воздействие ежедневных добавок различных питательных веществ на изъязвление слизистой оболочки у голодающих крыс (Эксперимент 5).

    Ежедневный прием смеси аминокислот, содержащей L-глютамин, L-цистеин и L-глицин, значительно ( P < 0.05) ингибировал просветную потерю H + , образование перекисей липидов и изъязвление, хотя на просветный выход Na + это не влияло (таблица 1). Также наблюдались большая концентрация глутатиона в слизистой оболочке желудка и большее образование слизи. Поскольку эта аминокислотная смесь состояла из предшественников глутатиона, концентрация глутатиона в слизистой оболочке желудка у голодающих крыс, получавших аминокислоты, была в три раза выше, чем в контроле. Когда крысам давали глюкозу [10 г/(крыса⋅день)] в течение 5 дней голодания, достоверное ( P < 0.05) было обнаружено ингибирование обратной диффузии кислоты, образования перекиси липидов и образования язв. Концентрации глутатиона и слизи слизистой оболочки желудка были значительно ( P <0,05) выше, чем в контроле. Когда крысам давали аскорбат [1,2 г/(крыса⋅день)] в течение 5 дней голодания, концентрации глутатиона и слизи в слизистой были заметно повышены, а площадь язв слизистой оболочки уменьшалась. Голодные крысы, получавшие аскорбат, продуцировали гораздо меньшее количество кислотной обратной диффузии и перекисей липидов слизистых оболочек.Смесь аминокислот оказывала более сильное стимулирующее действие на продукцию глутатиона, чем растворы глюкозы или аскорбата (табл. 1). Однако он был менее эффективен, чем глюкоза или аскорбат, в снижении потери H + в просвете желудка. Аскорбат стимулировал больше продукции слизи и снижал уровень перекиси липидов в большей степени, чем глюкоза или аминокислоты. Не наблюдалось существенной разницы в ингибирующем действии глюкозы, смеси аминокислот или добавок аскорбата на образование язвы.

    Таблица 1

    Влияние ежедневных добавок различных питательных веществ на обратную диффузию желудочной кислоты, глутатион, слизь, перекиси липидов и образование язв у крыс, голодавших в течение 5 дней 1

    . Контроль . Смесь аминокислот . Глюкоза . Аскорбат .
    H + суммарный поток, мкмоль/3 ч   −262.4 ± 18.7 C C -21083 -210.5 ± 23.2 B -141.6 ± 21.8 A -140,9 ± 10.2 A
    NA + Net Flux, μMol / 3H 105,5 ± 14,3 91 731 101,5 ± 20,9 91 731 72,0 ± 18,5 б 91 731 70,5 ± 10,6 б 91 731
    глутатион, мкмоль / г мокрой ткани 0,3 ± 0,1 г   1.2 ± 0.2 A 0.61083 0,6 ± 0.1 C 0,8 ± 0,1 B
    Mucus, мкг AB 2 / г мокрый ткани 175,3 ± 11.4 C 292.4 ± 31.1 b 262,3 ± 30.0 262.3 ± 30.0

    319,5 ± 17.8 A
    LPO, NMOL MDA / G / мокрый ткани 68,3 ± 3,8 A 24,0 ± 2.3 б   26.0 ± 3.5 B 14.8 ± 2.3 C
    Язвенная зона ( мм 2 ) 142.6 ± 11.4 A 13.8 ± 4.3 B 15,0 ± 5,0 б   14,0 ± 5,2 б  
    . Контроль . Смесь аминокислот . Глюкоза . Аскорбат .
    H + Net Flux, μMol / 3H -262,4 ± 18.7 C -210,5 ± 23.2 B -141.6 ± 21.8 A -140,9 ± 10.2 A
    Net Flux, μMol / 3H 105,5 ± 14.3 A 101,5 ± 20,99 101,5 ± 20,99 A 72,0 ± 18,5 г. B 70.5 ± 10.6 B
    Glutathione, μMol / G мокрый ткани 0,3 ± 0,1 D 1.2 ± 0,2 A 0,6 ± 0,1 C 0,8 ± 0,1 B
    MUCUS, мкг AB 2 / G Влажная ткань 1751 175,3 ± 11.4 C 292,4 ± 31,1 млрд. 262,3 ± 30,0 г. B 319,5 ± 17.8 A
    LPO, NMOL MDA / G / GUS TESSUY 68,3 ± 3.8 A 24,0 ± 2.3 B 26,0 ± 3,5 B 14,8 ± 2,3 C
    язву область ( мм 2 +) 142,6 ± 11,4 13,8 ± 4,3 б 15,0 ± 5,0 б 14,0 ± 5,2 б
    Таблица 1

    Влияние ежедневных добавок различных питательных веществ на обратную диффузию желудочного сока, глутатион, слизь, перекиси липидов и образование язв у крыс, голодавших в течение 5 дней 1

    +
    . Контроль . Смесь аминокислот . Глюкоза . Аскорбат .
    H + Net Flux, μMol / 3H -262,4 ± 18.7 C -210,5 ± 23.2 B -141.6 ± 21.8 A -140,9 ± 10.2 a
    Na + суммарный поток, мкмоль/3 ч 105.5 ± 14.3 A 101,5 ± 20,9 A 72,0 ± 18,5 72,0 ± 18,5 70,5 ± 10,6 9 71731
    Glutathione, мкмоль / г влажная ткань 0,3 ± 0,1 D 1.2 ± 0.2 A 0,6 ± 0,1 C 0,8 ± 0.1 B
    мкг AB 2 / г мокрый ткани 175,3 ± 11.4 c   292.4 ± 31.1 b b 262.3 ± 30.0 B 319.5 ± 17.8 319.5 ± 17.8 A
    LPO, NMOL MDA / G / влажная ткань 68,3 ± 3,8 A 24,0 ± 2.3 б 26,0 ± 3,5 б 14,8 ± 2,3 с
    язву область ( мм 2 девяносто одна тысяча пятьсот пятьдесят одна) 142,6 ± 11,4 13,8 ± 4,3 б 15.0 ± 5,0 б   14,0 ± 5,2 б  
    . Контроль . Смесь аминокислот . Глюкоза . Аскорбат .
    H + Net Flux, μMol / 3H -262,4 ± 18.7 C -210,5 ± 23.2 B -141.6 ± 21,8 + девяносто одна тысяча семьсот тридцать один -140,9 ± 10,2
    Na + чистый поток девяносто одна тысяча семьсот тридцать один, мкмоль / 3h 91 083 девяносто одна тысяча пятьсот пятьдесят одна 105,5 ± 14,3 + девяносто одна тысяча семьсот тридцать один 101,5 ± 20,9 + девяносто одна тысяча семьсот тридцать один 72,0 91730 70,5 ± 10.6 70,5 ± 10,6 70,5 ± 10,6 71731
    Glutathione, мкмоль / г мокрый ткани 0,3 ± 0,1 D 1,2 ± 0,2 A 0,6 ± 0,1 C 0.8 ± 0.1 B B
    MUCUS, мкг AB 2 / г мокрый ткани 175,3 ± 11.4 C 292,4 ± 31.1 B 262,3 ± 30,0 B 319.5 ± 17.8 A
    LPO, NMOL MDA / G / мокрые ткани 68,3 ± 3,8 A 24,0 ± 2.3 B 26,0 ± 3,5 г. B 14,8 ± 2.3 c  
    площадь язвы ( мм 2 142.6 ± 11.4 A 13.8 ± 4.3 B 15.0 ± 5.0 B 14,0 ± 5.2 B

    Обсуждение

    Патологические механизмы, лежащие в основе повреждения слизистой оболочки, вызванного голоданием, сложны. Голодание может усиливать действие факторов, вызывающих раздражение слизистой оболочки желудка, и/или угнетать активность защитной системы. Факторы, которые могут быть вовлечены в образование язвы, вызванной голоданием, включают: увеличение обратной диффузии желудочного сока, увеличение образования свободных радикалов, снижение цитопротекторных веществ слизистой оболочки, снижение кровотока в слизистой оболочке и снижение уровня аденозина. энергоснабжение.В этом исследовании как обратная диффузия кислоты, так и изъязвление слизистой усугублялись в зависимости от концентрации люминальной кислоты и продолжительности голодания. Обнаружена высокая корреляция ( r = 0,93) между обратной диффузией кислоты и изъязвлением слизистой оболочки у голодающих крыс. Морфологические и гистологические исследования подтвердили эти результаты, показав возникновение изъязвления слизистой оболочки и повреждение клеток эпителия и собственной пластинки. В совокупности эти результаты показывают, что голодание может сделать слизистую оболочку желудка восприимчивой к кислотному повреждению.

    Сообщалось, что голодание может нарушать аденозин-энергетическую систему слизистой оболочки желудка (Moron et al., 1984). Снижение уровня глутатиона в слизистой оболочке желудка у голодающих крыс, перфузируемых кислотой, может быть частично результатом повреждения клеток слизистой оболочки, вызванного обратной диффузией кислоты, дефицитом предшественников глутатиона или снижением биосинтетической способности глутатиона. Уровни перекиси липидов слизистой у голодающих крыс были значительно выше, чем у накормленных крыс. Наши неопубликованные данные показали, что увеличение количества перекисей липидов, вызванное голоданием, может быть устранено антиоксидантами, такими как бензоат натрия и супероксиддисмутазы.Таким образом, эти наблюдения предполагают, что длительное голодание может вызвать окислительный стресс. Кроме того, внутрипросветная кислота заметно повышала выработку перекиси липидов у голодающих крыс. Поскольку восстановленный глутатион может инактивировать свободные радикалы кислорода и активные формы кислорода, потребление этого вещества, защищающего слизистую оболочку, может увеличиваться во время голодания.

    С другой стороны, желудочная слизь важна для заживления геморрагических изъязвлений слизистой оболочки, вызванных локальной ишемией/реперфузией (Seno et al.1989) или реституции (Wallace 1989). Геморрагическая язва слизистой оболочки, вызванная приемом нестероидных противовоспалительных препаратов, может быть связана со снижением продукции желудочной слизи (Ransford, 1978). Это исследование также показало, что количество желудочной слизи снижалось в зависимости от концентрации внутрипросветной кислоты и времени голодания. Было также обнаружено, что это пониженное производство слизи тесно связано с образованием язвы у голодающих крыс. Как предшественники, так и запас энергии для биосинтеза слизи могут быть снижены во время голодания.

    Недостаток питания может привести к дегенерации и атрофии барьеров слизистой оболочки желудка, а также к дефициту предшественников цитозащитных веществ слизистой оболочки, таких как глутатион и слизь. Следовательно, пищевые добавки должны защищать слизистую оболочку желудка от агрессивных факторов, включая обратную диффузию кислоты и повреждение, вызванное свободными радикалами кислорода. Настоящее исследование показало, что ежедневное добавление питательных веществ заметно ослабляло вызванное кислотой изъязвление слизистой оболочки за счет подавления агрессивных факторов и укрепления защитных систем у голодающих крыс.Сообщалось, что вызванные стрессом язвы у крыс можно предотвратить добавлением различных питательных веществ (Lally, 1984). Аминокислоты являются важными питательными веществами, которые могут хорошо усваиваться и использоваться клетками для синтеза пептидов или белков. Некоторые аминокислоты, в том числе цистеин, также могут вступать в реакцию со свободными радикалами, что приводит к усилению окислительной деградации. В нашем эксперименте смесь аминокислот (150 мг/кг) заметно ослабляла вызванную кислотой язву у голодающих крыс за счет увеличения выработки глутатиона и слизи.Стимулирующий эффект этой смеси аминокислот на выработку глутатиона был более сильным, чем у глюкозы или аскорбата. Усиленная обратная диффузия кислоты и перекиси липидов у голодающих крыс также значительно уменьшались при использовании этой аминокислотной смеси. Эти результаты предполагают, что эта смесь аминокислот может поглощаться клетками слизистой оболочки желудка для синтеза глутатиона и гликопротеинов. Сообщалось, что повреждение и расщепление белка, вызванное свободными радикалами кислорода, можно ослабить введением аминокислот (Davies et al.1987). Глюкоза, источник энергии, важна для поддержания клеточных функций и биохимических реакций. Наше исследование показало, что глюкоза [10 г/(крыса⋅день)] уменьшала большую обратную диффузию кислоты и уровни перекиси липидов, вызванные инфузией кислотных растворов голодающим крысам, тогда как более низкий уровень глутатиона и образование слизи, вызванные голоданием, были значительно повышены.

    Аскорбат является важным поглотителем свободных радикалов в живых клетках (Frei et al. 1990). Хотя крысы могут синтезировать аскорбат из глюкозы, длительное лишение глюкозы может вызвать гипогликемию и дефицит аскорбата, а также привести к патологическим изменениям клеток слизистой оболочки желудка.Наши результаты показали, что аскорбат [1,2 г/(крыса⋅день)] обладает мощным цитопротекторным действием на слизистую оболочку желудка за счет увеличения продукции глутатиона и слизи, а также за счет уменьшения обратной диффузии кислоты и образования перекиси липидов. Добавление аскорбата оказывало более сильное ингибирующее действие на индуцированное кислотой образование перекиси липидов и усиление образования слизи у голодающих крыс в большей степени, чем добавление глюкозы или смеси аминокислот. На самом деле аскорбат обладает мощными восстановительными свойствами и действует как антиоксидант при биологическом окислительном стрессе.Он также может экономить глутатион и служить важным антиоксидантом у новорожденных крыс с тяжелым дефицитом глутатиона (Martensson and Meister, 1991). Кроме того, сообщалось, что аскорбат является очень эффективным антиоксидантом в плазме человека (Frei et al., 1990) и может защищать различные ткани морских свинок от перекисного окисления липидов (Chakraborty, 1994). Следовательно, свободные радикалы кислорода и/или производные кислорода реактивные частицы могут играть важную роль в образовании язв слизистой оболочки, вызванных кислотой у голодающих крыс.Вызванная голоданием обратная диффузия кислоты и образование свободных радикалов кислорода могут снижать эндогенный слизистый глутатион и выработку слизи, что приводит к усугублению изъязвления слизистой оболочки желудка. Ежедневное введение глюкозы, смеси аминокислот предшественников глутатиона или аскорбата может эффективно защитить слизистую оболочку желудка от кислотно-индуцированного повреждения у голодающих крыс.

    ЦИТИРОВАННАЯ ЛИТЕРАТУРА

    1

    Аллен

    ,

    А.

    ,

    Леонард

    ,

    А.J.

    и

    Sellers

    ,

    L. A.

    (

    1988

    )

    Слизистый барьер. Его роль в защите слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки (обзор)

    .

    Дж. Клин. Гастроэнтерол.

    10

    (Sust. 1):

    S93

    S93

    S98

    .2

    Chakraborty

    S.

    NANDI

    NANDI

    A.

    Mukhopadhyay

    M.

    Mukhopadhyay

    C. K.

    Чатерджи

    И. Б.

    Аскорбат защищает ткани морской свинки от перекисного окисления липидов

    .

    Свободнорадикальный биол. и мед.

    16

    1994

    417

    417

    426

    3

    426

    3

    426

    3

    Cheney

    C. D.

    Rudrud

    E.

    Профилактика витамином С при голодном возвещении крысиной желудочной среды

    .

    Науки о жизни.

    14

    1974

    2209

    2214

    4

    Корн

    С.J.

    Morryssey

    S. M.

    Woods

    R. J.

    Метод количественной оценки барьерной слизи желудка

    .

    J. Physiol.

    242

    1974

    1974

    166

    166

    167

    5

    Davenport

    H. W.

    Chavre

    CHAVRE

    V. J.

    Уничтожение слизистой оболочки желудка моющими средствами и мочевины

    .

    Гастроэнтерология

    54

    1968

    175

    181

    6

    Дэвис

    К.Дж.А.

    Delsignore

    M. E.

    Lin

    S. W.

    Повреждение и расщепление белков радикалами кислорода — II

    .

    Модификация аминокислот. Дж. Биол. хим.

    262

    262

    1987

    9902

    9902

    9907

    70003 9907

    70003 9907

    7 20003

    70003

    K.

    Horton

    Horton

    J. W.

    Burns

    D. К.

    Гипермолярная глюкоза предотвращает ультрашительность напряжения в крысе модель ограничения, несмотря на ингибирование эндогенных простагландинов

    .

    Хирург. Гинекол. & Обст.

    164

    1

    1

    9

    Frei

    R.

    stocker

    R.

    England

    L.

    AMES

    B. N.

    Ascobate: самый эффективный антиоксидант в плазме крови человека

    .

    Доп. Эксперимент Мед. биол.

    264

    1990

    155

    161

    9

    Фукумура

    Д.

    KUROSE

    I.

    MIURA

    MIURA

    S.

    TSUCHIYA

    M.

    M.

    ISHII

    H.

    Окислительное напряжение в ущерб для слизистой оболочки желудка: роль активированного факторами, активированным фактором гранулоцитов

    .

    Дж. Гастроэнтерол.

    30

    1995 30

    1995

    565

    565

    571

    10

    571

    10

    Hirokawa

    K.

    Kawasaki

    H.

    Изменения в глутатионе в слизистой оболочке желудка пациентов с язвением желудка

    .

    Рез. Комм. Мол. Пато. Фармакол.

    88

    1995

    16399

    163

    176

    11

    HUNG

    C. R

    ,

    Wang

    ,

    J. J.

    ,

    Chang

    ,

    W. C.

    &

    Shen

    ,

    C. L

    (

    1994

    ).

    Защитное действие аргинин-вазопрессина на вызванное аспирином повреждение слизистой оболочки желудка у собак под наркозом

    .

    Дж. Фарм. Фармакол.

    46

    :

    276

    281

    .12

    Hung

    C. R.

    Huang

    E. Y.

    Роль обратной диффузии кислоты в образовании изъязвления слизистой оболочки и его медикаментозное лечение у крыс с диабетом

    .

    Дж. Фарм. Фармакол.

    47

    1995

    493

    498

    13

    498

    13

    KaploWitz

    N.

    KULENKAMP

    J.

    GOLDSTEIN

    J. L.

    REEEVE

    J.

    Эффекты салицилата и фенобарбитал на глутатион печени у крыс

    .

    Дж. Фармакол. Эксперимент Тер.

    212

    1980

    1980

    240

    245

    14

    245

    14

    Lally

    K. P.

    Andrassy

    R. J.

    Foster

    J. E.

    WILZ

    W. R.

    Hosbein

    D. P.

    Torma

    M. J.

    Оценка различных пищевых добавок в профилактике вызванных стрессом язв желудка у крыс

    .

    Хирург. Гинекол. и обст.

    158

    1984

    1984

    124

    128

    15

    128

    15

    Link

    ,

    E. M.

    (

    1993

    )

    Воспаление и механизм перекиси водорода цитотоксичности

    . В:

    свободных радикалов: от базовой науки до медицины

    (

    POLI

    G.

    ,

    G.

    ,

    ALBANO

    ,

    E.

    &

    Dianzani

    M. U.

    , EDS.), PP

    113

    123

    ,

    Биркхойзер Ферлаг

    .16

    Marx

    J. L.

    Oxygen free radicals linked to many diseases

    .

    Science

    235

    1987

    529

    531

    17

    Masuda

    ,

    E.

    ,

    Kawano

    ,

    S.

    ,

    Nagano

    ,

    K.

    ,

    Tsuji

    ,

    S.

    ,

    Takei

    ,

    Y.

    ,

    Hayashi

    ,

    N.

    ,

    Tsuji

    ,

    M.

    ,

    Oshita

    ,

    M.

    ,

    Мичда

    ,

    Т.

    ,

    Кобаяши

    ,

    И.

    ,

    Пен

    ,

    Х.-Б.

    ,

    Fusamoto

    ,

    H.

    и

    Kamada

    ,

    T.

    (

    1993

    )

    Роль эндогенного эндотелина в патогенезе индуцированного этанолом повреждения слизистой оболочки желудка крыс.

    утра. Дж. Физиол.

    265

    :

    G473

    G481

    .18

    Martensson

    J.

    Meister

    A.

    Дефицит глутатиона снижает уровень аскорбата в тканях у новорожденных крыс: аскорбат сохраняет глутатион и защищает

    .

    Проц. Натл. акад. науч. U.S.A.

    88

    1991

    4656

    4656

    4660

    1

    MONTGOMERY

    ,

    D.C.

    (

    1

    (

    )

    Эксперименты по сравнению нескольких процедур: анализ дисперсии

    . В кн.:

    Планирование и анализ экспериментов.

    2-е изд. стр.

    43

    80

    ,

    John Wiley & Sons Press

    ,

    New York, NY

    .20

    Морон

    F.

    Nagy

    L.

    Mozsik

    G.

    Зависимость энергетических систем слизистой оболочки дна желудка от голодания и HCl-индуцированная зависимость 6.0v9 от голодания

    Acta Medica Hungarica

    41

    1

    41

    1

    253

    253

    21

    MUTOH

    ,

    H.

    ,

    OTA

    ,

    S.

    ,

    Hiraish

    ,

    H.

    ,

    IVEY

    ,

    К.

    ,

    Terano

    ,

    A.

    и

    Sugimoto

    ,

    T.

    (

    1991

    )

    Восстановленный глутатион защищает культивированные клетки слизистой оболочки желудка от 6 крыс-сосунов.

    утра. Дж. Физиол.

    261

    :

    G65

    :

    G65

    G70

    .22

    G70

    .22

    Ohkawa

    H

    Ohishi

    ohishi

    N.

    Yagi

    K.

    Анализ для липидных пероксидов в тканях животных путем реакции тиобарбитурической кислоты

    .

    Анал. Биохим.

    95

    1979

    1979

    351

    351

    351

    23

    RANSFORD

    K. D.

    K. D.

    Влияние аспирина и других нестероидных противовоспалительных анальгетических препаратов на желудочно-кишечном гликопротеине Биосинтез in vivo: отношение к экземпляру узлец

    .

    Биохим. Фармакол.

    27

    1978

    877

    885

    24

    Шай

    Х.

    Комаров

    С.A.

    Gruenstein

    M.

    Последствия ваготомии у крыс

    .

    Арх. Surg.

    59

    1949

    1949

    210

    226

    25

    Seno

    K

    JOH

    T.

    JOH

    T.

    Yokoyama

    Y.

    ITOH

    M.

    Роль слизи в слизистой оболочке желудка повреждение, вызванное локальной ишемией/реперфузией

    .

    Дж. Лаб. клин. Мед.

    126

    1995

    287

    293

    26

    Strubelt

    О.

    Hoppenkamps

    R.

    Связь между желудочным глутатионом и ульцерогенным действием нестероидных противовоспалительных препаратов

    .

    Арх. Междунар. Фармакодин.

    262

    262

    1983

    268

    278

    27

    27

    K.

    Okada

    NIDA

    M.

    NIDA

    H.

    OKABE

    S.

    Роль SH в Mucosal повреждение, вызванное этанолом: связь с микропроницаемостью, перистальтикой желудка и цитопротекцией

    .

    Дж. Фармакол. Эксперимент. тер.

    248

    1988

    1988

    836

    836

    841

    28

    Takuji

    Takuji

    М.

    Sato

    H.

    Hirose

    Hirose

    F.

    Doteuchi

    M.

    Влияние антиоксидативных препаратов на повреждение желудка, вызванное этанолом у крыс

    .

    Науки о жизни.

    41

    1987

    755

    763

    29

    Ваананен

    ,

    П.M.

    ,

    Meddings

    ,

    J. B.

    &

    Wallace

    ,

    J. L.

    (

    1991

    )

    утра. Дж. Физиол.

    261

    :

    G470

    :

    G470

    G475

    G475

    .30

    Wallace

    ,

    J. L.

    (

    )

    1

    (

    )

    Внеклесточная слизь и ремонт повреждений поверхностных слизистой оболочки путем реституции

    .

    Методы и выводы в эксперименте и клинике.Фармакол.

    11

    (Прил. 1):

    27

    33

    .

    © 1997 Американское общество наук о питании

    Индукция синтазы оксида азота и цитопротекция слизистой оболочки желудка крыс от повреждения этанолом – Поврежденная слизистая желудка

    3. Алендронат вызывает повреждение желудка за счет снижения экспрессии синтазы оксида азота и сигнального пути NO/cGMP/KATP : Роль циклооксигеназы

    6. Дозозависимые эффекты верапамила на индуцированные этанолом поражения желудка у крыс

    7. Роль оксида азота в защитном действии берберина на язву желудка, индуцированную этанолом у мышей1

    8 90 . RAT Transic Tranch после липополисахарида: роль индуцируемой оксида азота Synthase

    10. Участие оксида азота в желудочной защите адреналина в эндотоксинском интоксикации у крыс

    11. Участие Капсаицин-чувствительных афферентных нервов и рецепторов холецистокинина 2/гастрина в гастропротекции и адаптации слизистой оболочки желудка к Хеликобактер пилори -Липополисахарид

    12. Защитное действие пищевых нитратов на экспериментальный гастрит у крыс

    13. Абамектин ослабляет повреждение слизистой оболочки желудка, вызванное этанолом, путем активации блуждающего нерва у крыс у крыс

    15. Гастропротекторные эффекты амтолметингуацила: нового нестероидного противовоспалительного препарата, активирующего индуцибельную желудочную синтазу оксида азота

    16. Алкоголь удаляет оксид азота из просвета желудка

    17. Роль простациклина в микроциркуляции в индуцированной эндотоксином гастропротекции у крыс: исследование микродиализа

    18. Взаимодействие между циклооксигеназой-2 и индуцируемым азотом

    19. Целостность слизистой оболочки желудка: кровоток и микроциркуляция в слизистой оболочке желудка. Обзор

    20. Ингибирование синтазы оксида азота сводит на нет индуцированную бомбезином гастропротекцию

    21. Хирургический стресс и желудочно-кишечный тракт

    22. Оксид азота и воспаление кишечника

    23. Роль оксида азота и простагландинов в изменениях ульцерогенных и заживляющих реакций в адъювантно-индуцированном артрите желудка у крыс 904 904 803 906 906 906 Путь арахидоновой кислоты

    25. Терапевтическое значение пути оксида азота при желудочно-кишечных заболеваниях

    26. Индуцибельные типы циклооксигеназы и синтазы оксида азота в адаптивной цитопротекции желудка 9,7 903 906 у крыс Эффект заживления язв протамина сульфата в желудке крысы

    28. Экспрессия ЦОГ-1, ЦОГ-2 и индуцируемого белка синтазы оксида азота в антральном отделе желудка человека с инфекцией Helicobacter pylori☆ индуцибельной синтазы оксида азота (iNOS) делает желудок более восприимчивым к повреждениям?

    30. Дифференциальная регуляция экспрессии гена индуцибельной синтазы оксида азота с помощью этанола в линии эпителиальных клеток кишечника человека DLD-1

    31. Изменения ульцерогенных реакций слизистой оболочки желудка у крыс с адъювантным артритом: роль оксида азота

    32. Оксидантный стресс, антиоксиданты, оксид азота и незаменимые жирные кислоты при язвенной болезни

    33. Влияние эндотоксина на повреждение желудка от раздражителей просвета у крыс: потенциальная роль оксида азота

    34. Оксид азота усиливает выработку простагландинов при повреждении слизистой оболочки желудка, вызванном этанолом, у крыс

    35. Прямое измерение высвобождения оксида азота в слизистой оболочке желудка при ишемии-реперфузии у крыс

    36. Участие оксида азота и простагландинов в гастропротекции, индуцированной бактериальным липополисахаридом

    37. Эффект N грамм Метиловый эфир нитро-L-аргинина и L-аргинин на индуцированное этанолом повреждение слизистой оболочки желудка у новорожденных крыс

    38. Роль конститутивных и индуцибельных синтезов оксида азота в слизистой оболочке желудка в развитии индуцированных стрессом поражений слизистой оболочки желудка у крыс

    39. Оксид азота: модулятор воспалительной реакции

    Сеть действий по фторидам | Повреждение слизистой оболочки желудка, вызванное фтором, в клинических испытаниях на людях

    При использовании фтора (в дозах 18–34 мг/день) в качестве экспериментального лечения остеопороза боль в желудке является одним из двух основных побочных эффектов, которые постоянно встречаются. Чтобы лучше понять, как фтор вызывает этот эффект, исследователи стремились определить, как фтор влияет на ткани, выстилающие желудочно-кишечный тракт.

    В исследовании, опубликованном в British Medical Journal, исследователи дали разовую дозу 20 мг/F 12 здоровым добровольцам, а затем исследовали, как микроскопически, так и макроскопически, воздействие на слизистую оболочку желудка. Обследование показало, что доза фтора вызвала эрозии (петехии) в желудке у 91 550 всех 91 551 испытуемых, причем у шести из них были аналогичные эффекты в антральном отделе. Другие выводы были следующими:

    «У четырех испытуемых был обнаружен слой свернувшейся крови на большей части слизистой оболочки желудка… Фторидом были поражены три компонента слизистой оболочки желудка: поверхностный эпителий, желудочные ямки и поверхностная строма.Поврежденные эпителиальные клетки были меньше неповрежденных, а вакуоли, содержащие слизь, уменьшились в размерах или исчезли. Наиболее сильно поврежденный эпителий был разрушен или полностью утрачен. Наиболее характерными изменениями в желудочных ямках были неравномерное расширение и уплощение эпителиоцитов. Также была заметна потеря муцина».
    ИСТОЧНИК: Spak CJ, et al. (1989). Тканевая реакция слизистой оболочки желудка на прием фтора. Британский медицинский журнал 298:1686-87.[См. исследование]

    Несмотря на то, что повреждение тканей было обнаружено у всех 12 добровольцев, только у 4 добровольцев наблюдалась тошнота. Таким образом, «использование тошноты в качестве первого признака отравления фтором может быть неверным, поскольку у всех испытуемых было обнаружено повреждение слизистой оболочки».

    В последующем исследовании, опубликованном в 1990 году, авторы изучили влияние более низких доз фтора, чтобы определить, может ли использование гелей для местного применения самостоятельно нанести вред желудочной системе детей. В ходе исследования добровольцы принимали разовую дозу всего от от 3 до 9 мг фтора, что значительно ниже, чем то, что некоторые люди принимают из профессиональных фторсодержащих гелей с более высокой концентрацией.Несмотря на использование низких доз, авторы вновь обнаружили значительное повреждение слизистой оболочки желудка. Они описали этот ущерб следующим образом:

    «После воздействия F гистопатологические изменения были обнаружены у девяти из десяти пациентов. Поверхностный эпителий слизистой оболочки желудка показал наибольшие эффекты: в двух случаях наблюдалось небольшое расширение желудочных ямок и очаговая потеря поверхностного эпителия. В ряде случаев уменьшались в размерах содержащие слизь межклеточные вакуоли, возникали очаговые кровоизлияния в эпителий.
    ИСТОЧНИК: Spak CJ, et al. (1990). Исследования слизистой оболочки желудка человека после аппликации 0,42% фторсодержащего геля. Журнал стоматологических исследований 69: 426-9.

    Интересно, что авторы отмечают, что они «не смогли найти какой-либо корреляции между наличием повреждений слизистой оболочки и размером проглоченной дозы F». Основываясь на этом, они предполагают, что индивидуальная изменчивость фтора может быть более важным предиктором вызванного фтором повреждения желудка при приеме внутрь низких уровней фтора. Как они отмечают: «Различные реакции слизистой оболочки на воздействие F, скорее всего, связаны с индивидуальными различиями в объеме желудочного сока, рН желудка, а также подвижности и сопротивления слизистой оболочки.

    Такие результаты подчеркивают сложность определения единообразной «безопасной» дозы фтора для всего населения. В самом деле, если среди 10 в остальном здоровых людей наблюдается значительная вариабельность содержания фтора, вариабельность, вероятно, будет весьма значительной при изучении популяции в целом, особенно если включить людей с заболеваниями, которые делают человека особенно восприимчивым к токсичности фтора.

    Показатели макроскопической и микроскопической оценки слизистой оболочки желудка в контрольных условиях (C) и после применения фторида (F)

    Субъект Макроскопическая оценка* Микроскопическая оценка ** Оставшееся количество
    фторида
    (мг)
    Корпус Антрум Корпус Антрум
    С Ф С Ф С Ф С Ф
    Фунт 0 1 0 1 0 1 0 1 6.0
    КТ 2 4 0 3 0 1 0 0 3,4
    ЭФ 0 4 0 3 0 1 0 0 7,8
    ИТ 0 4 0 2 0 1 0 1 9.2
    АЛ 0 1 0 0 0 1 0 1 3.1
    МДж 0 0 0 0 0 1 0 1 3,2
    МВт 0 4 0 1 1 2 0 0 3.9
    HD 0 0 0 0 0 1 0 0 5,3
    ЖЖ 0 0 0 0 1 0 1 1 4.1
    ПК 0 3 0 2 0 1 0 1 5.3
    Среднее 5.1
    SD 2.1
    * Макроскопическая оценка: 0 = норма
    1 = 1 петехия или эрозия
    2 = 2–5 петехий или эрозий
    3 = 6–10 петехий или эрозий
    4 = >10 петехий или эрозий, широкое поражение желудка петехии или эрозии, язвы любого размера.

    ** Микроскопическая оценка

    0 = норма
    1 = либо изменение поверхностного эпителия с отеком/кровоизлиянием стромы, либо повреждение желудочной ямки
    2 = повреждение как поверхностного эпителия, так и желудочной ямки
    3 = под номером 2 в сочетании с острой воспалительной клеточной реакцией

    ИСТОЧНИК: Spak CJ, et al. (1990). Исследования слизистой оболочки желудка человека после применения 0,42% фтористого геля. Журнал стоматологических исследований 69: 426-9.

    «В проспективном контролируемом исследовании мы оценили неблагоприятное воздействие длительного приема фтора на желудочно-кишечный тракт.В исследование были включены десять пациентов с отосклерозом, получавших фторид натрия в дозе 30 мг/сут в течение 3–12 месяцев, и 10 здоровых добровольцев того же возраста и пола… Семь субъектов (70%), принимавших фторид, испытывали боль в животе, рвоту и тошнота. Петехии, эрозии и эритема были обнаружены при эндоскопии у всех субъектов, но не в контрольной группе. Гистологическое исследование биопсии антрального отдела желудка выявило хронический атрофический гастрит у всех испытуемых, но только у одного (10%) здорового добровольца.Сканирующая электронная микроскопия показала внешний вид «потрескавшейся глины», скудные микроворсинки, поверхностные ссадины и слущенный эпителий у субъектов, принимавших фторид, но не в контрольной группе. Мы пришли к выводу, что длительное употребление фтора связано с высокой частотой диспептических симптомов, а также гистологических и электронно-микроскопических аномалий».
    ИСТОЧНИК: Das TK, et al. (1994). Токсическое воздействие хронического приема фтора на верхние отделы желудочно-кишечного тракта. Журнал клинической гастроэнтерологии 18 (3): 194-9.

    «В рандомизированном двойном слепом исследовании с участием двух параллельных групп по 10 здоровых добровольцев мужского пола в каждой сравнивалась реакция слизистой оболочки желудка после 7-дневного приема таблеток фторида натрия (NaF) или таблеток монофторфосфата натрия (MFP). Гастроскопические исследования проводились до начала лечения, на 1-й и 7-й день… В группе MFP не наблюдалось тяжелых поражений желудка, тогда как в группе NaF у 7 из 10 пациентов наблюдались значительные поражения слизистой оболочки желудка, включая острые кровоизлияния и свободную кровь в желудочном содержимом. были обнаружены просветы.Различия в оценках поражений в обеих группах были статистически значимыми (p = 0,0015)… Таким образом, в экспериментальных условиях используемый MFP хорошо переносится желудком, в то время как NaF вызывает значительные повреждения слизистой оболочки желудка».
    ИСТОЧНИК: Muller P, et al. (1992). Поражения слизистой оболочки желудка, вызванные фторидом натрия: сравнение с монофторфосфатом натрия. Z Гастроэнтерол. 30(4):252-4.

    «Профилактика зубов с помощью гелей APF (1,23%) может вызвать желудочное расстройство в качестве побочного эффекта.Это раздражение желудка, вероятно, связано с прямым токсическим действием фторида (F), проглоченного во время лечения, на слизистую оболочку желудка. Цель настоящего исследования заключалась в том, чтобы выяснить, может ли и в какой степени лечение зубов 3 г 0,42%-ного геля F повлиять на слизистую оболочку желудка из-за непреднамеренного проглатывания геля. Десяти субъектам была проведена контрольная гастроскопия, а две недели спустя была проведена вторая гастроскопия через два часа после обработки гелем F. При гастроскопии осматривали слизистую оболочку и ранжировали повреждения по произвольной шкале.Четыре биоптата антрального отдела и тела желудка были взяты и оценены гистологически. Среднее (+/- SD) количество F, оставшееся после аппликации, составило 5,1 +/- 2,1 мг, т. е. 40% нанесенного количества F. Петехии и эрозии были обнаружены в слизистой оболочке у семи из десяти пациентов. Гистопатологическая оценка выявила изменения у девяти из десяти пациентов, при этом поверхностный эпителий был наиболее пораженным компонентом слизистой оболочки. Настоящее исследование ясно показывает, что лечение гелем F с довольно низкой концентрацией F может привести к повреждению слизистой оболочки желудка.Подчеркивается важность текущих рекомендуемых рекомендаций, позволяющих свести к минимуму количество F, проглатываемого во время нанесения геля. С токсикологической точки зрения, использование геля с низким содержанием F вместо геля с 1,23% F у маленьких детей рекомендуется для предотвращения побочных эффектов со стороны желудка».
    ИСТОЧНИК: Spak CJ, et al. (1990). Исследования слизистой оболочки желудка человека после аппликации 0,42% фторсодержащего геля. Журнал стоматологических исследований 69: 426-9.

    «Изучали реакцию слизистой оболочки желудка после однократного приема фтора.Двенадцать здоровых добровольцев (в возрасте от 22 до 45 лет, четверо мужчин и восемь женщин) прошли две эндоскопии после ночного голодания. Одна эндоскопия была контрольной, а другая проводилась через два часа после того, как испытуемые проглотили 20 мл раствора фторида натрия, содержащего 20 мг фторида (53 ммоль/л)… После приема фторида у всех испытуемых появились петехии или эрозии (3 или 4 степени) в теле желудок и шесть имели изменения (1-4 степени) в антральном отделе. Петехий и эрозий в пищеводе и двенадцатиперстной кишке не зарегистрировано.У четырех испытуемых был обнаружен слой свернувшейся крови на значительной части слизистой оболочки желудка… Фторидом были поражены три компонента слизистой оболочки желудка: поверхностный эпителий, желудочные ямки и поверхностная строма. Поврежденные эпителиальные клетки были меньше неповрежденных, а вакуоли, содержащие слизь, уменьшились в размерах или исчезли. Наиболее сильно поврежденный эпителий был разрушен или полностью утрачен. Наиболее характерными изменениями в желудочных ямках были неравномерное расширение и уплощение эпителиоцитов.Также наблюдалась заметная потеря муцина. Наше исследование показало, что один прием фтора в дозе, используемой для лечения остеопороза, влияет на слизистую оболочку желудка… Такие симптомы, как тошнота и рвота, не являются чем-то необычным, когда фтор используется для лечения остеопороза. Они также иногда возникают при использовании высоких доз для профилактики зубов. В нашем исследовании только у четырех испытуемых развилась тошнота, что говорит о том, что использование тошноты в качестве первого признака отравления фтором может быть неверным, поскольку у всех наших испытуемых было обнаружено повреждение слизистой оболочки.
    ИСТОЧНИК: Spak CJ, et al. (1989). Тканевая реакция слизистой оболочки желудка на прием фтора. Британский медицинский журнал 298:1686-87.

    Защитное действие ацетаминофена на индуцированное ибупрофеном повреждение слизистой оболочки желудка у крыс с сопутствующим подавлением матриксной металлопротеиназы

    Abstract

    Известно, что нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) вызывают повреждение слизистой оболочки желудка в качестве побочного эффекта. Ацетаминофен, широко используемый в качестве анальгетика и жаропонижающего средства, обладает гастропротекторным действием против поражений желудка, вызванных абсолютным этанолом и некоторыми НПВП.Однако механизмы, лежащие в основе гастропротекторного действия ацетаминофена, до сих пор не выяснены. В настоящем исследовании мы изучили роль и защитный механизм ацетаминофена при повреждении желудка, вызванном ибупрофеном, у крыс. Ибупрофен и ацетаминофен вводили перорально, через 4 часа макроскопически исследовали слизистую оболочку желудка. Ацетаминофен уменьшал вызванное ибупрофеном повреждение желудка дозозависимым образом. Для изучения задействованных механизмов был проведен анализ транскриптома слизистой оболочки желудка, поврежденной ибупрофеном, в присутствии и в отсутствие ацетаминофена.Программное обеспечение для анализа путей изобретательности (IPA) показало, что ацетаминофен подавляет пути, связанные с клеточной сборкой и воспалением, в то время как ибупрофен сильно активирует их. На основе классификаций генов из базы знаний IPA мы идентифицировали следующие пять генов, которые были связаны с повреждением желудка и показали значительные изменения в экспрессии генов: интерлейкин-1 β (IL-1 β ), хемокин (C –C мотив) лиганд 2 (CCL2), матриксная металлопротеиназа-10 (MMP-10), MMP-13 и онкоген остеосаркомы FBJ (FOS).Экспрессию этих характерных генов подтверждали с помощью полимеразной цепной реакции в реальном времени. Экспрессия MMP-13 была наиболее чувствительной к лечению, демонстрируя сильную индукцию ибупрофеном и подавление ацетаминофеном.

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован.