Препараты для улучшения микрофлоры кишечника у детей: Аптека Ригла – забронировать лекарства в аптеке и забрать самовывозом по низкой цене в Москва г.

Содержание

рейтинг топ-5 эффективных средств по версии КП с ценами и отзывами

Малыш рождается на свет абсолютно стерильным. Но с первым вдохом, первой каплей молока, первым кожным контактом с мамой его тело, слизистые оболочки и просвет кишечника начинают заселяться микробами. Сообщество полезных и относительно безвредных (условно-патогенных) бактерий создает уникальную для каждого ребенка микрофлору.

Процесс заселения кишечника микробами не у всех детей происходит легко и без каких-либо проблем. Часть малышей сталкиваются с коликами, вздутием и метеоризмом, спазмами в животе. На хрупкое равновесие кишечной микрофлоры влияют любые внешние факторы – резкие изменения питания (например, переход с грудного молока на смесь), ОРВИ или кишечные инфекции, аллергия, глистные инвазии, проживание в индустриально развитых городах, стрессы и даже дефицит витаминов, минералов. Помочь в нормализации баланса микробной флоры кишечника и поправить здоровье могут пробиотики. Это полезные микробы, которые дружественны для нашего кишечника. Они не только помогают пищеварению, но и стимулируют рост и развитие, укрепляют иммунитет, повышают усвоение из пищи витаминно-минеральных компонентов.

Рынок пробиотических продуктов большой, многие препараты активно рекламируются по телевидению или в СМИ, упоминаются в научных и популярных статьях, но как же выбрать лучшие пробиотики для детей? Ключевыми пунктами при выборе должны стать их безопасность, удобство и эффективность.

Рейтинг топ-5 лучших пробиотиков для детей в 2022 году

1. «Линекс» для детей

«Линекс» для детей. Фото: yandex.market.ru

Один из самых известных пробиотиков, знакомый родителям и врачам. Выпускается в удобной форме порошков для детей и капель. Препарат используется с рождения и до 12 лет, затем можно переходить на взрослые формы препарата.

Основа препарата – лиофилизированные бифидобактерии (Bifidobacterium animalis), которые в кишечнике активизируются и заселяют его просвет, формируя колонии. Препарат можно смешивать с грудным молоком, детской смесью или соком, любым напитком.

Показания к применению
при лечении различных видов диареи, одновременно с этиотропным лечением (например, антибиотиками) и восстановлением баланса жидкости и электролитовдля формирования нормальной микрофлоры у детей с периода новорожденности, имеющих проблемы пищеварения (вздутие, метеоризм, неустойчивый стул)
при лечении различных патологий пищеварения, сопровождающихся снижением аппетита и нарушением активности ферментовпосле тяжелых детских инфекций, ОРВИ, при которых проводился курс антибиотиков
для укрепления и поддержки иммунитета, снижения риска инфекционных заболеваний у малышей раннего возрастав комплексной терапии атопического дерматита и других аллергических патологий

2. «Аципол Малыш»

«Аципол малыш». Фото: yandex.market.ru

Комплексный препарат, содержащий в своем составе два вида пробиотиков – лактобактерии (Lactobacillus rhamnosus), и одновременно бифидобактерии (Bifidobacterium longum) в оптимальном сочетании. Препарат применяется с рождения, его можно смешивать с молоком, но не рекомендовано добавлять в другую пищу или горячие жидкости.

Входящие в состав бактерии относятся к естественным обитателям кишечника, при попадании в организм они активно заселяют просвет кишечника, вытесняя условно-патогенные формы. Помогают в процессах пищеварения, формирования иммунного барьера в слизистой кишки, поддерживают здоровье и развитие ребенка.

Показания к применению
нарушения процесса пищеварения в младенческом периоде (приступы колик, вздутие живота, частый жидкий стул с зеленью)дисбактериоз кишечника на фоне резкой смены питания, влияния стрессов, перенесенных кишечных инфекций
укрепление иммунной защитыкомплексное лечение часто и длительно болеющих детей
восстановление после перенесенных ОРВИ, особенно с приемом антибиотиковтерапия хронических воспалительных процессов в тонкой и толстой кишке (включая синдром раздраженной кишки)
лечение аллергических патологий (в комплексе с другими препаратами)восстановление микрофлоры при лактазной недостаточности (препарат не содержит лактозы)

3. «Бак-Сет Беби»

«Бак-Сет Беби». Фото: yandex.market.ru

Комплексный препарат, содержащий в своем составе 7 штаммов полезных микробов – лактобактерии (Lactobacillus casei, L. rhamnosus и L. acidophilus), стрептококки (Streptococcus thermophilus), бифидофлора (Bifidobacterium breve и B. infantis, B. longum). Кроме того, в составе есть олигосахариды, которые помогают приживлению флоры, являясь пребиотической средой. Такой комплексный состав обладает максимально активным влиянием на микрофлору, помогает в нормализации пищеварительных процессов, улучшении функционирования иммунной системы, помогает росту и полноценному развитию за счет улучшения усвоения пищи и витаминно-минеральных компонентов.

Показания к применению
наличие дисбактериоза кишечника с вздутием живота, коликами, выраженными нарушениями стуларезкое изменение питания, при котором возникают диспепсические явления (раннее введение прикорма, переход на смеси)
необходимость приема антибиотиков по поводу кишечных, респираторных инфекций, иных заболеванийналичие экземы или других форм аллергии
в комплексной терапии пищевых токсикоинфекций, инфекционных диарейпосле стрессов, в период реабилитации у часто и длительно болеющих детей

4. «Бифиформ Бэби»

«Бифиформ Бэби». Фото: yandex.market.ru

Детская форма суспензии предназначена для малышей с рождения до двухлетнего возраста. Препарат содержит в себе два вида полезных микробов – бифидобактерии (Bifidobacterium animalis lactis) и термофильный стрептококк (Streptococcus thermophilus), нормализующие состав кишечной микрофлоры при различных проблемах пищеварительного тракта.

Препарат помогает в нормализации ферментативных процессов в кишечнике, усвоении минеральных и витаминных комплексов, устраняет негативное влияние на кишечник внешней среды. Штаммы микробов, входящие в состав препарата эффективны как для профилактических мероприятий, так и для комплексного лечения детей раннего возраста.

Показания к применению
лечение острых диарей микробного, вирусного происхождения, их профилактика при неблагоприятной эпидемической ситуациипрофилактика развития некротических энтероколитов младенческого возраста
устранение негативного влияния на микрофлору от приема антибиотиков при лечении различных патологийстимуляция иммунитета у ослабленных, часто болеющих детей
профилактика внутрибольничных диарейкомплексное лечение различных аллергических патологий
лечение (в составе комплексной терапии) расстройств пищеварения у малышейлечение колик, метеоризма, нарушений стула

5. «Пробифор»

«Пробифор». Фото: yandex.market.ru

Лечебно-профилактический препарат – его назначают детям с рождения. В состав входит штамм бифидобактерий (Bifidobacterium bifidum), которые адсорбированы на частицах активированного угля. За счет такого состава препарат помогает в подавлении активности патогенных микробов, вызывающих у младенцев диареи – стафилококков, шигелл и сальмонелл. Он также активен в борьбе с условно-патогенными возбудителями – протеем и клебсиеллой. Бифидофлора помогает быстро нормализовать процесс пищеварения в кишечнике, активизируя процессы восстановления слизистой оболочки, стимулируя местный иммунитет и повышая защиту организма против инфекции.

Показания к применению
инфекционные диареи, вызванные микробами и вирусамиподдержка иммунитета при инфекционных патологиях
дисбактериоз, вызванный усиленным ростом клебсиеллы или протеякомплексное лечение воспалительных поражений пищеварительного тракта
дисбактериоз, вызванный усиленным ростом стафилококкакоррекция аллергических заболеваний
комплексное восстановление флоры после приема антибиотиковтерапия и реабилитация часто и длительно болеющих детей

Как выбрать пробиотики для детей

Консультация со специалистом

Первое и самое основное правило выбора пробиотиков для детей – это предварительная консультация с врачом – педиатром, аллергологом или гастроэнтерологом (в зависимости от проблемы, которую вы хотите решить за счет этих препаратов). Только получив добро от специалиста, можно выбирать необходимый препарат. Зачастую врачи сразу рекомендуют несколько пробиотиков на выбор – они будут решать конкретную задачу максимально эффективно. Кроме того, при покупке препаратов, особенно для малышей, нужно обращать внимание на определенные критерии.

Безопасность средства

Любой пробиотик, который вы даете ребенку, должен иметь сертификат соответствия принятым стандартам. Известные производители не скрывают такую информацию, она вся размещена на сайтах. Кроме того, важно исключить все возможные противопоказания. Это могут быть аллергия на компоненты (внимательно читайте состав), непереносимость лактозы (для тех препаратов, которые имеют ее в составе), индивидуальные реакции. Если малыш после приема препарата плачет, беспокоится, усиливаются пищеварительные расстройства – это не ваш препарат, принимать его больше не нужно.

Форма выпуска

Детям раннего возраста неудобно давать капсулы, таблетки или большие объемы растворов. Для них оптимальны капли или порошки, которые можно разводить в молоке или других жидкостях. Откажитесь от покупки ярко ароматизированных составов или имеющих неприятный вкус, ребенок может отказаться их пить.

Активные штаммы микробов и дополнительные компоненты

Врачи обычно подбирают необходимые штаммы, исходя из проблемы. Так, для борьбы с диареями лучше подойдет лактофлора, в то время как для аллергии – комплекс из лакто- и бифидофлоры.

Особенности хранения

Это важный пункт, так как часть препаратов можно хранить только в холодильнике, иначе они потеряют активность. Такие препараты неудобно брать с собой, добавлять их нужно только в прохладные жидкости (до 36-37°С), иначе микробы инактивируются.

Режим приема и дозировки

Не менее важны и схемы приема. Если препарат нужно принимать часто и большим объемом, есть шанс не довести курс до конца. Удобнее средства, дозируемые каплями или миллилитрами, применяемые 1-2 раза в сутки.

Популярные вопросы и ответы

Мы задали вопросы относительно выбора пробиотиков у детей провизору, преподавателю фармакологии, главному редактору МедКорр Ольге Зориной.

С какого возраста можно давать пробиотики детям?

Как и все остальные лекарственные средства, пробиотики применяются у детей по показаниям, их необходимость определяет врач – а она может возникнуть в самом младшем возрасте. Поскольку сегодня медики располагают лекарственными формами, предназначенными специально для детей, пробиотики можно использовать с самого раннего возраста (при наличии назначений врача).

Могут ли навредить пробиотики детям?

Применение пробиотиков в соответствии с инструкцией, в дозировке, рекомендованной врачом, безопасно для ребенка. Если родитель сомневается в каком-то аспекте применения препарата, он может уточнить все недостаточно понятные моменты у педиатра или фармацевтического работника в аптеке. Но, естественно, самолечение, даже, казалось бы, безобидными пробиотиками, может привести к побочным эффектам и аллергии, если они используются самостоятельно, без назначения специалиста.

пробиотик нового поколения для восстановления микрофлоры кишечника

Впервые о своих наблюдениях относительно бактерий и других микроорганизмов, обнаруженных в человеческих фекалиях, сообщил голландский исследователь Антони ван Аевенгук, который и выдвинул гипотезу о совместном существовании различных видов бактерий в желудочно-кишечном тракте. В 1850 году Луи Пастер развил концепцию о функциональной роли бактерий в ферментативном процессе.

В 1888 году Мечников, работая в Институте Пастера, обосновал теорию о том, что в кишечнике человека обитает комплекс микроорганизмов, которые оказывают на организм «аутоинтоксикационный эффект». Он полагал, что введение в желудочно-кишечный тракт «здравословных» бактерий способно стабилизировать действие кишечной микрофлоры и противодействовать интоксикации.

В 1917 году, еще до открытия сэром Александром Флемингом пенициллина, германский профессор Альфред Ниссле изолировал непатогенный штамм кишечной палочки из фекалий солдата Первой мировой войны, который не вызывал развития энтероколита во время тяжелой эпидемии шигеллеза. Бифидобактерия была впервые изолирована Анри Тиссье (Пастеровский институт) от новорожденного, получавшего грудное кормление, и названа им Bacillus bifidus communis. Тиссье утверждал, что бифидобактерии могут заменить протеолитические бактерии, вызывающие диарею, и рекомендовал введение бифидобактерий новорожденным, страдающим от этого синдрома.

Первое промышленное производство кисломолочного продукта питания — йогурта, — в основе создания которого были научные достижения Мечникова, было начато в 1919 году испанцем Исааком Карассо, который приобрел йогуртовую закваску в Пастеровском институте, где ранее и работал великий микробиолог. А уже его сын Даниэль (от его имени произошло название компании «Данон») добился признания йогурта во всей Европе.

В. Коллат в 1954 году впервые использовал термин «пробиотик», понимая под ним все важные для жизни организмы, в отличие от опасных «антибиотиков».

В 1965 г. Лилли и Стиллуэллом впервые был введен термин «пробиотики». В противоположность антибиотикам пробиотики были описаны как микробные факторы, стимулирующие рост других микроорганизмов.

В 1992 г. Havenaar R. и соавт. назвали пробиотиками жизнеспособные культуры микроорганизмов, которые применяются у животных и людей и оказывают полезное действие на их организм, улучшая свойства местной кишечной микрофлоры.

Стартовало производство синбиотика МАКСИЛАК® на заводе, оборудованном по стандартам GMP и ISO 9001.

Продукт МАКСИЛАК® зарегистрирован на территории Российской Федерации.

По итогам 2013 года МАКСИЛАК® вошел в ТОП-10 ведущих торговых наименований среди всех БАД по объему аптечных продаж, а так же занял I место среди категории БАД пробиотики и пребиотики (по данным AIPM — Remedium Market Bulletin, источник информации IMS Health).

Сентябрь
На Российском рынке появилась детская форма синбиотика МАКСИЛАК® — МАКСИЛАК® Бэби в саше, рекомендуется детям с рождения.

Декабрь
Бренд МАКСИЛАК® удостоился Ежегодной премии народного доверия «Марка № 1» в категории «Препарат для пищеварения».

По итогам марта 2016 года МАКСИЛАК® занял 2 позицию в ТОП-20 торговых наименований среди всех БАД по объему аптечных продаж (источник: «Ежемесячный розничный аудит фармацевтического рынка РФ» DSM Group).

МАКСИЛАК® — победитель в категории «Препарат для нормализации микрофлоры», по результатам общенационального голосования МАРКА № 1 в России.

МАКСИЛАК® Бэби стал победителем Фармацевтической премии Smartpharma® Awards 2020 Smartpharma® Awards 2020 — фармацевтическая премия, в которой победителей выбирают только специалисты, ежедневно рекомендующие препараты посетителям аптек: первостольники, провизоры, фармацевты, заведующие аптеками.

Апрель
Бренд МАКСИЛАК® расширяет свой портфель. На Российском рынке появилась форма Капли МАКСИЛАК® Бэби, содержащий в своём составе штамм Lactobacillus reuteri — один из наиболее изученных штаммов для детей с рождения со статусом безопасности пробиотиков QPS. Рекомендуется детям с рождения.
Июль
В линейке Максилак® появилась еще одна новинка – синбиотик Максилак Экпресс. Это инновационный продукт, выпускаемый в уникальной форме гранул, не требующих запивания водой, с приятным ягодным вкусом и удобным приёмом 1 раза в день. Он идеально подойдет для молодых активных людей, заботящихся о своем здоровье.

Пробиотики – фундамент кишечной микрофлоры

В чем состоят полезные функции микрофлоры кишечника и как возникает дисбактериоз?

Ни для кого не секрет, что в современных условиях жизни микрофлора кишечника становится наиболее уязвимой. Ежедневное воздействие на организм человека плохой воды, некачественной пищи, электромагнитных волн, лекарственных препаратов медленно, но верно разрушает в первую очередь кишечную флору. Это приводит к ослаблению иммунной системы, потом к болезням и снижению качества жизни. Так что микрофлора кишечника сегодня без поддержки обойтись не может. Ей необходимы пробиотики – препараты, содержащие полезные бактерии, которых катастрофически не хватает в организме современного человека. Кишечник человека населяют полезные микробы общим весом до 2-х кг. Это норма, поддержание которой обеспечивает хорошее пищеварение, обмен веществ, крепкий иммунитет, защиту от вредоносных бактерий. Но может наступить момент, когда полезных бактерий становится недостаточно, и возникает то, о чем все наверняка слышали – дисбактериоз.

Дисбактериозом называют совокупность всех нарушений пищеварения, связанных с дисбалансом микрофлоры кишечника. Поэтому и симптомы заболевания самые разные: от проблем со стулом до аллергических реакций, сопровождающихся поражениями кожи. Опасными последствиями дисбактериоза являются также ожирение и атеросклероз. Вот здесь-то и приходят на выручку пробиотики, живые полезные бактерии, которые способствуют восстановлению микробного баланса и предотвращают развитие дисбактериоза. Как это у них получается?     

Во-первых, пробиотики устраняют патогенные бактерии и замедляют их рост, а, во-вторых, замещают погибшие по разным причинам полезные бактерии, тем самым восстанавливая баланс. Пробиотики можно по праву назвать полезными антибиотиками, поскольку они уничтожают патогенную среду без вреда для организма. К тому же они способны укрепить и оздоровить кишечную стенку при воспалениях, а также обезвредить опасные продукты обмена веществ, антибиотики и канцерогены. Чтобы восстановление микрофлоры кишечника прошло без «сюрпризов», комфортно и результативно, пробиотик должен удовлетворять таким требованиям, как эффективность, универсальность, удобство в применении, безопасность и качество.

Мульти-пробиотик последнего поколения «Бак-Сет» вобрал в себя все качества идеального пробиотика.
  • Эффективность «Бак-Сет» – комплекс включает в себя 14 разных видов полезных бактерий, сочетание которых значительно повышает эффективность препарата. Высокая активность «Бак-Сет» обусловлена огромным количеством пробиотических бактерий, заключенных в капсуле. При установленной суточной дозе 100 млн. в сутки одна капсула «Бак-Сет» содержит 2 млрд. полезных бактерий! При этом особая технология производства обеспечивает высокую продолжительность жизни бактерий в желудочной среде.   
  • Универсальность «Бак-Сет» – комплекс может применяться при различных расстройствах пищеварения и аллергических реакциях как у взрослых, так и у детей с рождения. По отдельности разные виды бактерий не справляются со всеми нарушениями пищеварения, но объединенные в один комплекс «Бак-Сет», они усиливаются за счет полезных свойств друг друга.
  • Удобство «Бак-Сет» – препарат не требует особых условий хранения, а капсулу можно употребить разными способами: проглотить или разводить ее содержимое в жидкостях. В отличие от других пробиотиков, которые необходимо хранить в холодильнике из-за гибели живых микроорганизмов при комнатной температуре, «Бак-Сет», произведенный по уникальной технологии, обеспечивает высокую жизнеспособность пробиотических бактерий в любых условиях.
  • Безопасность «Бак-Сет» – препарат не представляет никакой опасности для беременных и кормящих женщин, а также грудных детей, что доказано клиническими исследованиями. «Бак-Сет» – пробиотик с клинически доказанной эффективностью.
  • Качество «Бак-Сет» – препарат, гарантирующий жизнестойкость бактерий в течение всего срока годности. Произведенный по щадящей технологии в соответствии с международным стандартом качества фармацевтического производства, комплекс состоит из максимально активных и жизнестойких бактерий.

Состав и действие комплекса «Бак-Сет»

2 820 тг.

Купить

В лист желаний

2 680 тг.

Купить

В лист желаний

Комплекс из 14 видов живых пробиотических бактерий способствует восстановлению микрофлоры кишечника и нормализации пищеварения при дисбактериозе, запорах, приеме антибиотиков, кишечных инфекциях, аллергических состояниях. «Бак-Сет» отличается высоким содержанием пробиотических бактерий, что позволяет им достигать толстого кишечника без потери активности и жизнеспособности.

Наряду с пробиотиком «Бак-Сет Форте» для взрослых и детей с 3 лет выпускается пробиотик «Бак-Сет Беби» с пребиотиком, специально разработанный для детей грудного и раннего возраста. Этот уникальный по составу комплекс, состоящий из 7 видов живых пробиотических бактерий, способствует восстановлению микробного баланса и функции желудочно-кишечного тракта у новорожденных и детей раннего возраста, укрепляет иммунитет, защищает от болезнетворных микробов, аллергенов, токсинов.

«Бак-Сет Беби» обогащен пребиотиком, который создает благоприятную среду для образования в организме малыша естественной полезной микрофлоры. «Бак-Сет Беби» – единственный мульти-пробиотик с клинически доказанной эффективностью, одобренный к применению у детей с рождения. 

В качестве активных ингредиентов «Бак-Сет» выступают 14 видов пробиотических культур: L. casei PXN 37, L. plantarum PXN 47, L. rhamnosusPXN 54, B. bifidum PXN 23,  B. breve PXN 25,  B. longum PXN 30,  L. acidophilus PXN 35, Lactococcus lactis ssp. lactis PXN 63, Streptococcus thermophilus PXN 66, B. infantis PXN 27,  L. delbrueckii ssp. bulgaricus PXN 39,  L. helveticus PXN 45, L. salivarius PXN 57,  L. fermentum PXN 44.


«БАК-СЕТ» – ЕДИНСТВЕННЫЙ МУЛЬТИ-ПРОБИОТИК, СОДЕРЖАЩИЙ 14 ШТАММОВ ЖИВЫХ БАКТЕРИЙ.

 

границ | Фармакомикробиомика: использование взаимодействия лекарств и микробиоты при антигипертензивном лечении

Введение

Артериальная гипертензия признана ведущим фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний во всем мире (1). Это стало бременем для здравоохранения и основной причиной смертности от инсульта, сердечной недостаточности и инфаркта миокарда (2). Приблизительно 1,5 миллиарда человек (одна треть взрослого населения мира) страдали артериальной гипертензией, традиционно определяемой как клиническое артериальное давление (АД) ≥140/90 мм рт.ст. (3, 4).За последние 30 лет значительно продвинулись методы лечения гипертонии, такие как изменение образа жизни и антигипертензивная медикаментозная терапия (5, 6). Пациенты с артериальной гипертензией обычно вынуждены постоянно принимать антигипертензивные препараты, поскольку излечения от них не существует (7, 8). Существует 23 вида антигипертензивных средств, доступных с более чем 100 различными типами антигипертензивных препаратов, таких как β-блокаторы (ББ), диуретики, блокаторы кальциевых каналов (БКК), блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА) и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). -I), Рам (9).Однако, согласно недавним рекомендациям по лечению артериальной гипертензии, почти 40% пациентов все еще не достигли своего целевого уровня АД (10–12), а это означает, что некоторые пациенты не могут получить пользу от лекарств. Таким образом, для максимального клинического ответа необходимо срочно изучить потенциальные факторы, влияющие на эффективность антигипертензивных препаратов in vivo .

В последние годы микробиота кишечника считалась «невидимым органом» и влияла на здоровье человека и развитие болезней (13–15).Хотя фармакогеномика и фармакогенетика были в авангарде исследований, изучающих влияние индивидуального генетического фона на реакцию на лекарственные препараты, основное внимание в исследованиях также было уделено потенциальному механизму воздействия микробиоты кишечника на эффективность лекарств (16). Микробиота кишечника человека имеет огромный банк генов, который кодирует примерно в 100 раз больше генов, чем геном человека. Таким образом, кишечные микробные сообщества могут стать неотъемлемой частью персонализированного медицинского движения в будущем (17, 18).Изучение двунаправленных эффектов между лекарствами и микробиотой, называемое фармакомикробиомикой, является продолжением фармакогеномики (19, 20). Недавние разработки в области технологий секвенирования генома и биоинформатики позволяют не только детально анализировать состав микробиома кишечника и его гены, но и исследовать влияние вариаций микробиоты кишечника человека на антигипертензивные препараты (21–23). Эти исследования способствовали прогрессу персонализированной медицины в лечении гипертонии.

В этом обзоре мы разъясняем результаты недавних исследований в новой области фармакомикробиомики путем выявления взаимного взаимодействия между кишечной микробиотой и лекарственным средством. Мы также описываем динамическое взаимодействие между микробиомом кишечника и специфическими антигипертензивными препаратами и анализируем влияние изменения состава и функции микробиома кишечника на действие антигипертензивных препаратов. Наконец, мы обсуждаем стратегию включения фармакомикробиомики в область прецизионной медицины гипертонии.

Взаимодействие лекарств и кишечной микробиоты

На ранних этапах жизни люди начинают потреблять различные ксенобиотики, такие как множество лекарств и пищевых молекул (24). После рождения люди быстро заселяются триллионами микроорганизмов, большинство из которых в конечном итоге живут в их желудочно-кишечном тракте (25, 26). Желудочно-кишечный тракт имеет микросреду, подходящую для роста микроорганизмов, что делает его прекрасной средой обитания для метаболического потенциала микробного сообщества (27).Микробиота может обеспечивать хозяина питательными веществами, способствовать обмену веществ и напрямую влиять на развитие иммунной системы и ее способность противостоять патогенам (28–30). В частности, вариабельность компонентов и метаболических возможностей кишечного микробиома играет важную роль в определении токсичности и клинической эффективности лекарств. Активность ферментов в кишечных микробных сообществах может изменять химическую структуру лекарств, тем самым влияя на их биодоступность (31–33). Лекарства также изменяют состав и функцию кишечного микробного сообщества, тем самым изменяя кишечную микросреду и влияя на микробный метаболизм (16) (рис. 1).Взаимодействие между лекарствами и микробиомом кишечника вызывает растущий интерес в области точной медицины.

Рисунок 1 . Взаимодействия между лекарствами и микробиомом кишечника (GM). В кишечном тракте происходят сложные взаимодействия между лекарствами и микроорганизмами. С одной стороны, лекарства могут приводить к изменению состава и функции кишечного микробиома. С другой стороны, кишечный микробиом может изменять химическую структуру лекарств и прямо или косвенно влиять на их эффективность.ТМАО, N-оксид триметиламина; SCFA, короткоцепочечные жирные кислоты. Стрелка указывает на то, что лекарственные препараты, метаболиты ГМ и ингредиенты лекарств после ГМ-трансформации выводятся за пределы кишечника.

Микробиом кишечника влияет на реакцию на лекарства

Пероральное введение лекарственных средств является наиболее сложным путем доставки. Когда пероральные препараты проходят через верхние отделы желудочно-кишечного тракта и тонкую кишку и попадают в толстую кишку, они контактируют с тысячами видов микробов (16). Микробиота кишечника может синтезировать ряд ферментов, участвующих в метаболизме лекарств, включая оксидазу, гидрогеназу и др.Эти ферменты могут активировать, инактивировать или реактивировать лекарства путем структурного изменения их компонентов (34–36). Из-за высокой метаболической активности микробиоты кишечника она считается метаболическим органом с такой же метаболической способностью, как и печень (37). Ферменты в печени преимущественно выполняют окислительные и конъюгативные реакции с образованием метаболитов с более высокой полярностью или молекулярной массой, в то время как кишечные микробы обычно проводят гидролитические и восстановительные реакции с образованием метаболитов с более низкой полярностью и относительной молекулярной массой (32, 38).Кроме того, химические реакции, происходящие в кишечных микробах, включают дегидрирование, дебензол, декарбонизацию, деэтилирование, десульфуризацию и ацетилирование (39, 40). На сегодняшний день более 30 препаратов идентифицированы как субстраты кишечных бактерий (41). Прямое влияние микроорганизмов на реакцию на лекарство заключается в том, что микробиота кишечника влияет на биодоступность лекарств, изменяя их химическую структуру (39).

Влияние лекарств на микробиом кишечника

При рассмотрении влияния кишечного микробиома на реакцию на лекарственные препараты следует также учитывать фармакологический эффект лекарств на состав кишечного микробиома (35).Недавно было продемонстрировано, что около 24% из 1000 проверенных препаратов ингибируют по крайней мере один бактериальный штамм кишечного микробиома in vitro (42–44). Лекарства могут влиять на метаболизм хозяина или клиническую эффективность, регулируя состав кишечного микробиома или его функцию (45–47). Например, вызванный антибиотиками дисбиоз микробиоты не только повышает восприимчивость к инфекции, но и нарушает иммунный гомеостаз. Это также основная причина инфекции Clostridium difficile, а чрезмерное размножение этих бактерий вызывает тяжелое воспаление кишечника (48, 49).Помимо антибиотиков, популяционные исследования показали, что другие часто используемые лекарства также могут влиять на микробиом кишечника (50–52). Метформин, антидиабетический препарат, увеличивает обилие Akkermansia muciniphila в кишечнике, способствует развитию короткоцепочечных жирнокислотных бактерий в организме и оказывает положительное терапевтическое действие на улучшение резистентности к инсулину и гомеостаза глюкозы (45, 53).

Микробиом кишечника и антигипертензивные препараты

Исследователи недавно обнаружили тесную связь между микробиомом кишечника и антигипертензивными препаратами.К антигипертензивным препаратам первой линии относятся БКК, БРА, ИАПФ, ББ и т. д. Различные виды антигипертензивных препаратов имеют значительные различия в механизмах снижения артериального давления, и их взаимодействие с кишечным микробиомом также различно (22). Далее мы представляем взаимодействие между кишечным микробиомом и несколькими специфическими антигипертензивными препаратами (таблица 1).

Таблица 1 . Лекарственно-микробиомные взаимодействия антигипертензивных препаратов.

БКК

Амлодипин

Амлодипин является типичным БКК, который является одним из наиболее часто используемых рецептурных препаратов для лечения гипертонии.Амлодипин относительно хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта с биодоступностью около 60% после перорального приема (61). Пациенты с артериальной гипертензией обычно принимают амлодипин с другими препаратами, и одним из наиболее вероятных сочетанных препаратов являются антибиотики.

Ю и др. исследовали взаимодействие между амлодипином и совместно применяемыми антибиотиками, связанное с изменением метаболической активности кишечного микробиома (54). Они инкубировали амлодипин с фекалиями человека и крысы.По мере увеличения времени инкубации остаточный амлодипин постепенно снижался, а образование метаболитов увеличивалось. Через 24 и 72 ч после инкубации остаточный амлодипин уменьшился на 8,9 и 21,3% соответственно. Спектрометрический анализ определил структуры метаболитов, продуцируемых кишечным микробиомом в амлодипине (рис. 2А), который представляет собой метаболит пиридина (М1), в основном продуцируемый реакцией окисления и образованный метаболическими ферментами печени (62). Скорость клиренса амлодипина указывает на то, что микробиом кишечника может участвовать в биотрансформации амлодипина, влияя на фармакокинетику препарата.

Рисунок 2 . Влияние кишечного микробиома на метаболизм антигипертензивных препаратов. (А) Окисление амлодипина. Амлодипин превращается в дегидроамлодипин в результате реакции окисления микробиома кишечника. (B) Окисление нифедипина. Биотрансформация нифедипина приводит к образованию дегидронифедипина через кишечный микробиом. (C) Деацетилирование дилтиазема. Дилтиазем превращается в дезацетилдилтиазем под действием микробиома кишечника. (D) Деглюкуронирование лозартана. Лозартан превращается в N2-глюкуронид лозартана под действием микробиома кишечника. (E) Деэтерификация эналаприла. Эналаприл превращается в эналаприлат в результате реакции деэтерификации микробиома кишечника.

Кроме того, исследователи измерили концентрации амлодипина в плазме у контрольных крыс и крыс, получавших антибиотики. Значения площади под кривой (AUC) амлодипина у контрольных крыс и крыс, которым вводили ампициллин, составляли 922.6 ± 266,7 и 1311,5 ± 238,4 нг·ч/мл соответственно. Таким образом, антибиотики могут влиять на микробиом кишечника, снижая метаболизм амлодипина кишечным микробиомом и, в конечном итоге, повышая биодоступность лекарств.

Нифедипин

Общеизвестно, что нифедипин, неполярный препарат, может в основном всасываться в желудочно-кишечном тракте человека (63, 64). В этом процессе нифедипин, вероятно, трансформируется кишечной микробиотой (28). Насколько нам известно, существует множество внешних факторов, влияющих на микробиом кишечника.Например, среда плато с низким содержанием кислорода может влиять на состав микробиома кишечника (65).

Чжан и др. исследовали влияние нарушения регуляции кишечного микробиома, опосредованного плато-гипоксией, на метаболические условия и терапевтический эффект нифедипина (66). Они разделили крыс Wistar на группы плато, обычные и получавшие амоксициллин простые группы, собрали фекалии крыс для анализа и под микроскопом наблюдали изменение количества репрезентативных кишечных микробиомов. По сравнению с обычными крысами количество Enterobacteriaceae было снижено в группе, получавшей амоксициллин.Кроме того, у крыс группы плато появились Bacillus по сравнению с группой, получавшей амоксициллин. Эти результаты показали, что гипоксия на больших высотах и ​​лечение амоксициллином могут изменить микробиом кишечника, тем самым влияя на метаболизм лекарств in vivo .

Кроме того, исследователи оценили изменения метаболической активности и продуктов окисления нифедипина после инкубации с фекалиями крыс. Через 12 часов инкубации уровень нифедипина снизился на 53.72% в группе простого лечения, 34,79% в группе плато и 42,57% в группе лечения амоксициллином, а метаболический процент нифедипина составил 23,14, 10,84 и 16,67% соответственно. Результаты фармакокинетики показали, что по сравнению с группой, принимавшей амоксициллин, AUC была значительно увеличена на 39,10%, а пиковое время (T max ) и плазменный клиренс (CL) уменьшились на 48,91 и 34,71% соответственно. . Анализ тандемной масс-спектрометрии (МС/МС) определил структуру метаболитов, продуцируемых микробиомом кишечника в нифедипине, и окисленный нифедипин является основным метаболитом (рис. 2В).Следовательно, микробная активность кишечника может изменить биодоступность и фармакокинетику лекарств, и это соображение можно распространить на оценку эффективности лекарств.

Дилтиазем

Дилтиазем, блокатор кальциевых каналов, действует путем расслабления гладкой мускулатуры артериальной стенки и в основном лечит стенокардию и гипертонию (67). После перорального приема дилтиазема потенциальным фактором, усложняющим его фармакокинетические и фармакодинамические характеристики, является присутствие в плазме двух метаболитов: дезацетилдилтиазема и N-десметилдилтиазема.Оба этих метаболита обладают важной фармакологической активностью в тканях животных (68, 69).

Циммерманн и др. показали, что при пероральном введении дилтиазем сосудорасширяющий дилтиазем может метаболизироваться в диацетилдилтиазем микроорганизмом кишечника человека Bacteroides thetaiotaomicron. Этот штамм был использован в качестве образцового исходного вида, поскольку продукт его гена BT4096 может метаболизировать дилтиазем посредством деацетилирования (рис. 2C). Исследователи колонизировали стерильных мышей штаммами Bacteroides thetaiotaomicron дикого типа или с делецией BT4096 и вводили дилтиазем перорально.Уровни препарата и метаболита в кишечнике показывают, что BT4096 необходим для деацетилирования дилтиазема и его метаболитов. В кишечнике человека дилтиазем превращается в его деацетилированные метаболиты путем удаления ацетильной группы из исходных препаратов с помощью гидролазы серии GDSL/SGNH BT4096. При повторном пероральном введении влияние бактерий на метаболизм дилтиазема еще более усиливается. Это также демонстрирует критическую роль одной кишечной бактерии в метаболизме лекарств (55).

АРБ (Лозартан)

Лозартан рекомендуется как один из наиболее часто используемых антигипертензивных препаратов.Недавние исследования показали, что гипотензивный эффект лозартана тесно связан с микробиотой кишечника (56) (рис. 2D). Роблес-Вера и др. использовали лозартан для лечения спонтанно гипертензивных крыс (SHR) и крыс Wistar Kyoto (WKY) в течение 5 недель. После лечения лозартаном в течение 5 недель они обнаружили, что большинство аномальных показателей SHR улучшились и были близки к WKY. Например, обработанный лозартаном SHR увеличивал обилие и разнообразие кишечного микробиома и восстанавливал соотношение Firmicutes/Bacteroidetes (F/B).Это также увеличило процент анаэробных бактерий в SHR. Кроме того, лечение лозартаном повышало уровни мРНК zonula occludens-1 (ZO-1) и окклюдина в толстой кишке SHR. И они также обнаружили снижение экспрессии тирозингидроксилазы (TH) в SHR, получавших лозартан, ключевого фермента, участвующего в производстве норадреналина и содержании норадреналина в кишечнике. Эти изменения улучшили целостность кишечника и симпатический тонус кишечника у SHR.

Лозартан может вызывать изменения микробиома кишечника посредством трех механизмов.Во-первых, лозартан может вызывать изменения в микробиоме, способствуя выработке α-дефенсинов. Компоненты микробиоты распознаются Toll-подобными рецепторами, экспрессируемыми эпителиальными клетками кишечника, и запускают продукцию и секрецию дефензинов. По сравнению с WKY уровни мРНК дефенсинов в образцах толстой кишки SHR были изменены, что также может быть связано с изменениями микробиоты этой гипертензивной крысы. Лечение лозартаном восстанавливает экспрессию дефензина при SHR до уровня, аналогичного таковому при WKY.Во-вторых, лозартан может вызывать изменения в микробиоме за счет улучшения кишечной целостности SHR. Изменения в составе кишечной флоры связаны с целостностью кишечника (70). Эпителиальные клетки пищеварительного тракта млекопитающих образуют плотный барьер в кишечнике, способствуя гипоксической среде в просвете (71). Содержание анаэробных бактерий в фекалиях SHR снижено, что связано с нарушением целостности кишечника. SHR, получавший лозартан, показал увеличение целостности толстой кишки и строгое соотношение анаэробных бактерий, сравнимое с WKY.Наконец, лозартан может вызывать изменения в микробиоме за счет снижения активности симпатического тонуса в кишечнике. Симпатическая стимуляция кишечника является важным регулятором целостности кишечника и состава микробиоты. Повышенная симпатическая активность кишечника (повышенная экспрессия тирозингидроксилазы и накопление норадреналина) связана с потерей целостности кишечника SHR (72). Лечение лозартаном снижает активность симпатического нерва в толстой кишке, улучшает целостность кишечника и устраняет микробный дисбактериоз.В целом лечение лозартаном уменьшало дисбактериоз кишечника у SHR и значительно изменяло состав и соотношение микробиоты кишечника хозяина.

ACE-I

Каптоприл

Каптоприл представляет собой первое поколение ACE-I. Он может снижать артериальное давление путем ингибирования ренин-ангиотензиновой системы (РАС) как в центральном, так и в периферическом отделах (73). Многочисленные исследования показывают, что каптоприл продолжает оказывать антигипертензивное действие после прекращения приема (74–76). Каптоприл не только обладает длительным антигипертензивным действием, но и тесно связан с составом микробиома кишечника.

Ян и др. использовали каптоприл для лечения SHR и WKY в течение 4 недель с последующей отменой на 16 недель (57). Они использовали метод секвенирования гена 16S рРНК для анализа микробного состава кишечника этих крыс. После лечения каптоприлом артериальное давление SHR снизилось, а количество бактериальных спор увеличилось, таких как Parabacteroides, Mucispirillum и Allobaculum. По сравнению с WKY изменения в кишечном микробиоме SHR на 4-й неделе включали значительное обогащение Tenericutes, Actinobacteria, Proteobacteria и Firmicutes и уменьшение Bacteroides.Это явление привело к усилению тенденций равномерности SHR на 4-й неделе. Примечательно, что эти повышающиеся тенденции наблюдались на 8-й неделе отсутствия лечения ВП. Это явление может быть связано с тем, что каптоприл продолжает влиять на активность нейронов. По сравнению с контролем WKY активность нейронов задней доли гипофиза при SHR увеличилась на 52,7%. Через 4 недели лечения каптоприлом это увеличение снизилось до уровня, эквивалентного WKY, и сохранялось на 8-й неделе. Таким образом, каптоприл ингибирует нейровоспаление вегетативной нервной системы и ослабляет симпатическую движущую силу сверхактивации кишечника (77, 78), тем самым уравновешивая кишечную флору.

Кроме того, недавние исследования показывают, что лечение матери каптоприлом может иметь длительный антигипертензивный эффект, изменяя микробиом кишечника и усиливая патологию и проницаемость кишечника, тем самым восстанавливая баланс дисфункциональной оси кишечник-мозг у потомства мужского пола (58). Например, класс Clostridia и порядок Clostridiales были богаче SHR материнского каптоприла. По сравнению с беременными SHR порядок Clostridiales (Dehalobacterium, Oscillospira, Roseburia и Coprococcus) в кишечном микробиоме беременных SHR с использованием каптоприла показал более высокую среднюю численность.Следовательно, каптоприл может влиять на рост кишечных бактерий в организме и состав флоры, тем самым изменяя эффективность препарата (79).

Беназеприл

Беназеприл является вторым поколением ACE-I, в основном используемым для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, таких как застойная сердечная недостаточность и артериальная гипертензия. Метаболизм беназеприла происходит в основном в печени. Он гидролизуется в беназеприлат двухосновной кислоты через этиловый эфир (80, 81). Недавно в исследовательском эксперименте сравнивали фекалии группы SHR, группы WKY и группы SHR, получавших беназеприл (82).Результаты показали, что соотношение состава микробов кишечника в SHR после медикаментозного лечения существенно изменилось. На уровне ворот протеобактерии в кишечнике SHR выше, чем у WKY, в то время как SHR, получавший беназеприл, обратил эту тенденцию вспять. Согласно анализу на уровне рода, род Streptococcus в кишечнике SHR выше, чем у WKY, но лечение беназеприлом снижает долю этой микробиоты в микробиоте кишечника. Кроме того, лечение беназеприлом также уменьшило количество Aggregatibacter, Lactobacillus и Veillonella и немного увеличило долю Prevotella в микробиоме кишечника.Согласно анализу индекса Ас, индекса категории, индекса Симпсона и индекса Chao1, обилие и разнообразие микробного сообщества в кишечном тракте SHR имеют тенденцию к WKY после лечения беназеприлом. Следовательно, беназеприл может способствовать восстановлению структуры микробиома кишечника при SHR.

Эналаприл

Эналаприл, второе поколение ACE-I, является важным препаратом для лечения гипертонии. Недавние экспериментальные исследования показали, что лечение эналаприлом может снижать уровень N-оксида триметиламина (ТМАО) в крови (59) (рис. 2Е).Плазменный ТМАО в основном возникает в результате метаболизма кишечных бактерий и положительно коррелирует с риском сердечно-сосудистых заболеваний (83–85). Кишечные микробы в организме, в том числе Proteus, Desulfovibrio, Lactobacillus, Collinsella и Clostridium, производят некоторые метиламины из лецитина и пищевого холина (86, 87). Часть этих метиламинов всасывается в кровь и выводится с потом, мочой и другими формами. Следовательно, уровень ТМАО в плазме зависит от многих факторов, таких как диета, состав микробиоты и другие факторы и т. д.(88, 89).

Коноп и др. изучали, снижает ли лечение эналаприлом уровень ТМАО в крови за счет изменения состава и соотношения кишечного микробиома (59). Они разделили крыс Wistar на группы лечения эналаприлом (5,29 ± 0,5 мг/кг в группе с низкой дозой и 12,6 ± 0,4 мг/кг в группе с высокой дозой) и контрольную группу и проанализировали фекалии каждой группы. По сравнению с контролем содержание Collinsella в кишечнике крыс, получавших эналаприл, было несколько снижено, а содержание Clostridium несколько повышено.По сравнению с контролем содержание Desulfovibrio практически не изменилось в группе с низкой дозой, но немного увеличилось в группе с высокой дозой. Анализ данных показал, что все исследовательские группы показали одинаковое разнообразие, и состав кишечного микробиома каждой группы мало отличался. Однако по сравнению с контролем уровень ТМАО в плазме крыс, получавших эналаприл, был значительно снижен. Это указывало на то, что эналаприл влияет на уровни ТМАО в плазме. Кроме того, у крыс, получавших эналаприл, увеличилась 24-часовая экскреция с мочой триметиламина (ТМА) и ТМАО.Это указывает на то, что эналаприл может участвовать в контроле экскреции метиламинов с мочой. Одновременно эналаприл может также снижать уровень ТМАО, влияя на метаболическую активность кишечной флоры.

Бета-блокаторы (Метопролол)

Метопролол — наиболее часто назначаемый BB для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, включая ишемическую болезнь сердца, гипертонию и сердечную недостаточность. Метопролол метаболизируется насыщаемым метаболическим путем, а именно печеночным цитохромом 2D6 (CYP2D6).Этот препарат в основном метаболизируется до О-десметилметопролола и α-гидроксиметопролола (90). Приблизительно 85% метопролола и родственных метаболитов выводятся с мочой, что делает его идеальным объектом для наблюдения (91).

Брокер и др. проанализировали мочу пациентов, принимающих метопролол, по данным метаболомики. Они обнаружили повышенные уровни метилуровой кислоты, гидроксигиппуровой кислоты и гиппуровой кислоты в моче больных гипертонией после перорального приема метопролола. Эти три соединения считаются метаболитами микробиома кишечника (60).Метилуровая кислота является микробно-зависимым метаболитом; Гиппуровая кислота образуется путем конъюгации глицина и бензойной кислоты в результате микробного метаболизма кишечника, а гидроксигиппуровая кислота является конечным продуктом микробного происхождения, оба из которых возникают в результате метаболизма полифенолов кишечной микробиоты. Эти соединения отражают состав микробиоты кишечника (92, 93). Это указывает на то, что длительное лечение метопрололом может повлиять на микробный состав и разнообразие желудочно-кишечного тракта (94). Кроме того, метагеномный анализ образцов стула пациентов с атеросклеротическим сердечно-сосудистым заболеванием показал, что лечение метопрололом положительно коррелирует с изменениями в группе метагеномного сцепления (MLG) (95).Следовательно, препарат может влиять на микробиом, влияя на экспрессию генов в микробиоме кишечника. Как упоминалось выше, терапия метопрололом, по-видимому, изменяет микробиом кишечника, что указывает на то, что метопролол может прямо или косвенно влиять на состав микробиоты кишечника.

Пути к прецизионной медицине на основе микробиома кишечника

Микробиота кишечника, как и любая экосистема, очень сложна. Состав и количество специфической кишечной микробиоты различаются у разных людей и могут быстро изменяться, например, при изменении структуры питания и окружающей среды (высотная гипоксия), а также при комбинированном применении лекарств (антибиотиков и антигипертензивных препаратов) (54, 65, 96).Эти факторы могут изменить исходное состояние микробов кишечника. Поскольку кишечная микробиота сильно индивидуализирована (97), кишечные микробиомы отдельных людей могут по-разному влиять на всасывание, распределение и метаболизм определенных лекарств. Следовательно, кишечная микробиота представляет собой значительный потенциал для персонализированного лечения (98, 99), включая биомаркер антигипертензивного ответа, терапию, направленную на микробы, терапию пробиотиками и т. д.

Микробиота кишечника — потенциальная новая территория для индивидуализации и точной медицины

Важность кишечного микробиома в медикаментозной терапии гипертонии указывает на точнейший медицинский подход, основанный на микробиоме, явно нацеленный на микробиом для получения клинических результатов и повышения клинической эффективности (24).Во-первых, микробиом кишечника считается биомаркером реакции. Прогнозирование эффективности и токсичности антигипертензивных препаратов в организме путем измерения состава и количества кишечного микробиома и относительного содержания его метаболитов. Микробные характеристики кала также можно использовать в качестве неинвазивного диагностического метода или обеспечить прогностическую оценку. Во-вторых, разработка небольших молекул для ингибирования активности микробного метаболизма in vivo , связанного с биотрансформацией лекарств в токсичные метаболиты (99).Например, в настоящее время проводятся исследования по ингибированию предшественника ТМАО, триметиламина, небольшой молекулы, вырабатываемой микробиомом кишечника и регулирующей артериальное давление (100, 101). Наконец, поскольку новые технологии в настоящее время выявляют микробные сообщества, штаммы или метаболиты, которые могут влиять на эффективность лекарств, микробный состав можно модифицировать путем введения натуральных или искусственных продуктов, таких как пробиотики (99). Корректировка состава и соотношения микробиома позволяет улучшить биодоступность лекарств и уменьшить побочные реакции.

В эпоху точной медицины микробиота кишечника добилась больших успехов в роли аллогенной трансплантации гемопоэтических клеток (102). Разнообразие и стабильность кишечной микробиоты являются важными показателями для выявления пациентов с риском развития реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) и неблагоприятных исходов (103) и могут стать биомаркерами РТПХ, предсказывая рецидив, инфекцию и смертность, связанную с трансплантацией. РТПХ (104). Таким образом, микробиота кишечника может стать новой стратегией для улучшения прогноза аллогенной трансплантации гемопоэтических клеток в будущем, такой как изучение трансплантации фекальной микробиоты, введение пребиотиков, использование различных антибиотиков, деконтаминация кишечника и влияние E.limosum при рецидивирующем эффекте (25, 105).

Терапевтический эффект пробиотиков

Влияние пробиотиков на здоровье человека вызвало широкий интерес. Пробиотики уже несколько десятилетий широко используются в пищевой и даже фармацевтической промышленности (106). Пробиотики определяются как «живые микроорганизмы, которые при правильном использовании могут принести пользу здоровью хозяина» (107, 108). В результате неудивительно, что пробиотики являются важным инструментом влияния на здоровье и болезни человека через баланс кишечного микробиома (109).

Исследователи обнаружили, что пробиотики полезны при лечении гипертонии, дислипидемии, непереносимости лактозы, ожирения, сердечной недостаточности и инфаркта миокарда (110–112). Например, пробиотические штаммы и пробиотические ферментированные пищевые продукты обладают большими преимуществами для регулирования артериального давления, согласно исследованиям in vivo (113–115). Многочисленные исследования показали, что пробиотики могут снижать систолическое или диастолическое артериальное давление (САД/ДАД) (таблица 2). В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании потребление ферментированного молочного продукта Lactobacillus helveticus 46 мужчинами с пограничной гипертензией снизило САД 5.2 мм рт.ст. и ДАД 2,0 мм рт.ст. (123). Среднее снижение САД на 13 мм рт.ст. и ДАД на 5 мм рт.ст. было зарегистрировано у 36 курильщиков (в возрасте 35–45 лет), получавших ферментированную пищу с Lactobacillus plantarum 299v в течение 6 недель (117). Кроме того, штаммы пробиотиков, такие как Lactobacillus casei, Lactococcus spp, Lactobacillus plantarum и Streptococcus thermophilus , также могут снижать САД (124, 125). Пробиотики могут регулировать артериальное давление с помощью нескольких различных механизмов. Например, молочнокислые бактерии могут метаболизировать молочный белок и способствовать высвобождению коротких биоактивных пептидов с ингибирующей активностью АПФ, тем самым регулируя гипертензию (126).Lactobacillus johnsonii La1 может снижать артериальное давление путем изменения вегетативной нейротрансмиссии центрального гистаминергического нерва и супрахиазматического ядра у крыс (127).

Таблица 2 . Влияние пробиотиков на регуляцию артериального давления.

Как упоминалось выше, антигипертензивная функция пробиотиков позволит превратить их в антигипертензивные препараты (114). Насколько нам известно, некоторые синтетические антигипертензивные препараты могут вызывать побочные реакции, такие как кашель, головокружение, ангионевротический отек, головная боль и расстройство желудка (128, 129).По сравнению с обычными лекарствами пробиотики уменьшают побочные эффекты и открывают новые возможности лечения гипертонии. Учитывая, что патофизиологические механизмы гипертонии могут различаться у разных пациентов, мы можем выбрать конкретные пробиотики, чтобы получить пользу у конкретного пациента с гипертонией (130). Кроме того, пробиотики также можно комбинировать с антигипертензивными препаратами, чтобы облегчить лечение и усилить действие лекарств. Пробиотики взаимодействуют с оригинальным микробным сообществом in vivo для поддержания гомеостаза кишечной флоры и влияют на активность соответствующих ферментов, тем самым изменяя фармакологическую активность и биодоступность лекарств (131).Точный контроль кишечной флоры может быть использован в качестве варианта лечения либо отдельно, либо в сочетании с другими терапевтическими целями. Эта стратегия лечения является очень новой и привлекательной. Он нацелен на микроорганизмы и их метаболизм, а не на хозяина. По сравнению с препаратами, воздействующими на метаболизм хозяина, кишечная флора имеет гораздо меньше побочных эффектов (132).

Трансплантация фекальной микробиоты

Трансплантация фекальной микробиоты (ТФМ) — это терапевтическое вмешательство, целью которого является пересадка кишечной микробиоты, полученной из фекалий здорового донора, в желудочно-кишечный тракт пациента, что дает терапевтический эффект (133).Чаще всего эта терапия используется для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта, вызванных активностью патогенных или условно-патогенных микроорганизмов, в том числе инфекции Clostridium difficile, воспалительных заболеваний кишечника (134). Все больше данных указывает на то, что FMT также лечит метаболический синдром, диабет и гипертонию (94, 135). Суэц и др. сравнили влияние пробиотиков и методов ТФМ на восстановление микробиома кишечника мышей и людей и обнаружили, что ТФМ помогает быстро и полностью восстановить микробиом кишечника человека и кишечный транскриптом хозяина по сравнению с пробиотическими добавками (136).Таким образом, использование FMT для изменения микробиома кишечника является привлекательной стратегией для восстановления перекрестных помех микробиоты хозяина (137). Например, FMT от SHR к нормальным крысам увеличивал САД нормальных крыс. И наоборот, FMT от нормальных крыс до SHR снижала SBP у SHR (138, 139). Кроме того, FMT от нормотензивных крыс до SHR не только улучшала артериальное давление, но и улучшала функцию вазодилатации (138). FMT сейчас находится на пороге новой эры. Несмотря на терапевтические перспективы FMT, ее применение в точной медицине требует преодоления значительных препятствий.Поэтому нам необходимо более точно охарактеризовать характеристики пациентов и доноров, чтобы определить, кто, когда и как должен проводить ТФМ.

Заключение

Исследование микробиома кишечника открыло совершенно новый подход к точному лечению гипертонии. Мы описали эффективное взаимодействие между обычно используемыми антигипертензивными препаратами и кишечным микробиомом. Микробиом кишечника влияет на метаболизм лекарств, изменяя их химическую структуру.В то же время состав и функции кишечного микробиома также могут изменяться в процессе метаболизма лекарств. При комбинировании клинических препаратов клиницисты должны сочетать этот фактор для более рационального использования препаратов. Учитывая индивидуальные различия кишечного микробиома и сложные взаимодействия между лекарственными средствами и микробиотой, нам необходимо глубже понять основную причинно-следственную связь и механизмы. В области прецизионной медицины будут глубоко изучены конкретные механизмы и клинические испытания взаимодействия микроорганизмов и лекарств, а результаты повлияют на клиническую практику в обозримом будущем.

Вклад авторов

J-QL и HR: концептуализация и контроль. H-QC: написание — подготовка первоначального проекта. J-QL, J-YG, M-ZL и KX: обзор и редактирование. Все авторы прочитали и согласились с опубликованной версией рукописи.

Финансирование

Эта работа была поддержана Медицинским фондом У Цзепина (320.6750.2020-04-14), Национальным фондом естественных наук Китая (№ 81703623) и Научным фондом провинции Хунань (№ 2018JJ3719).

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Примечание издателя

Все претензии, изложенные в этой статье, принадлежат исключительно авторам и не обязательно представляют претензии их дочерних организаций или издателя, редакторов и рецензентов. Любой продукт, который может быть оценен в этой статье, или претензии, которые могут быть сделаны его производителем, не гарантируются и не поддерживаются издателем.

Ссылки

1. Глобальная региональная и национальная сравнительная оценка риска 84 поведенческих, экологических, профессиональных и метаболических рисков или кластеров рисков для 195 стран и территорий, 1990–2017 гг.: 1990–2017 гг.: систематический анализ исследования глобального бремени болезней, 2017 г. Ланцет . (2018) 392:1923–94. doi: 10.1016/S0140-6736(18)32225-6

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

4. Benjamin EJ, Virani SS, Callaway CW, Chamberlain AM, Chang AR, Cheng S, et al. Обновление статистики сердечных заболеваний и инсультов за 2018 год: отчет американской кардиологической ассоциации. Тираж. (2018) 137:e67–492. doi: 10.1161/CIR.0000000000000558

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

5.Валенсуэла П.Л., Каррера-Бастос П., Гальвес Б.Г., Руис-Уртадо Г., Ордовас Дж.М., Руйлопе Л.М. и др. Вмешательства в образ жизни для профилактики и лечения артериальной гипертензии. Nat Rev Кардиол. (2021) 18: 251–75. doi: 10.1038/s41569-020-00437-9

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

7. Carey RM, Calhoun DA, Bakris GL, Brook RD, Daugherty SL, Dennison-Himmelfarb CR, et al. Резистентная гипертензия: обнаружение, оценка и лечение: научное заявление Американской кардиологической ассоциации. Гипертония. (2018) 72:e53–90. doi: 10.1161/HYP.0000000000000084

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

10. Whelton PK, Carey RM, Aronow WS, Casey DE Jr, Collins KJ, Dennison Himmelfarb C, et al. 2017 ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA Руководство по профилактике, выявлению, оценке и лечению высокого кровяного давления у взрослых: отчет Американского колледжа кардиологов/American Целевая группа сердечной ассоциации по клиническим рекомендациям. J Am Coll Cardiol . (2018) 71:e127–248. doi: 10.1161/HYP.0000000000000076

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

11. Уильямс Б., Мансия Г., Спиринг В., Агабити Роузи Э., Азизи М., Бернье М. и соавт. Руководство ESC/ESH по лечению артериальной гипертензии, 2018 г.: Целевая группа по лечению артериальной гипертензии Европейского общества кардиологов и Европейского общества гипертонии: Целевая группа по лечению артериальной гипертензии Европейского общества кардиологов и Европейское общество гипертонии. Дж Гипертензия. (2018) 36:1953–2041. дои: 10.1097/HJH.0000000000001940

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

12. Джеймс П.А., Опарил С., Картер Б.Л., Кушман В.К., Деннисон-Химмельфарб С., Хэндлер Дж. и соавт. 2014 Основанное на фактических данных руководство по лечению высокого кровяного давления у взрослых: отчет членов комиссии, назначенных в Восьмой объединенный национальный комитет (JNC 8). ЯМА. (2014) 311: 507–20. doi: 10.1001/jama.2013.284427

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

14.Алтани А.А., Марей Х.Е., Хамди В.С., Насралла Г.К., Эль Зовалати М.Е., Аль Ходор С. и др. Микробиом человека и его связь со здоровьем и болезнями. J Cell Physiol. (2016) 231:1688–94. doi: 10.1002/jcp.25284

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

15. Li X, Liu L, Cao Z, Li W, Li H, Lu C, et al. Микробиота кишечника как «невидимый орган», модулирующий действие лекарств. Биомед Фармаколог. (2020) 121:109653. doi: 10.1016/j.biopha.2019.109653

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

16. Достзада М., Вила А.В., Жернакова А., Коонен Д.П.Ю., Вирсма Р.К., Тоув Д.Дж. и др. Фармакомикробиомика: новый путь к персонализированной медицине? Белковая клетка. (2018) 9: 432–45. doi: 10.1007/s13238-018-0547-2

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

17. Нельсон К.Е., Вайншток Г.М., Хайлендер С.К., Уорли К.С., Кризи Х.Х., Вортман Дж.Р. и др. Каталог эталонных геномов микробиома человека. Наука. (2010) 328:994–9. doi: 10.1126/science.1183605

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

18. Шарптон С.Р., Шнабл Б., Найт Р., Лумба Р. Современные концепции, возможности и проблемы персонализированной медицины на основе кишечного микробиома при неалкогольной жировой болезни печени. Сотовый метаб. (2021) 33:21–32. doi: 10.1016/j.cmet.2020.11.010

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

19. Саад Р., Ризкалла М.Р., Азиз Р.К.Фармакомикробиомика кишечника: верхушка айсберга сложных взаимодействий между лекарствами и кишечными микробами. Патог кишечника. (2012) 4:16. дои: 10.1186/1757-4749-4-16

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

20. Эль-Ракайби М., Дутиль Б.Е., Ризкаллах М.Р., Болей А., Коул Дж.Н., Азиз Р.К. Фармакомикробиомика: влияние вариаций микробиома человека на системную фармакологию и персонализированную терапию. Омики. (2014) 18:402–14. дои: 10.1089/оми.2014.0018

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

22. Чой М.С., Ю Дж.С., Ю Х.Х., Ким Д.Х. Роль микробиоты кишечника в фармакокинетике антигипертензивных препаратов. Фармакол рез. (2018) 130:164–71. doi: 10.1016/j.phrs.2018.01.019

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

25. Яцуненко Т., Рей Ф.Е., Манари М.Дж., Трехан И., Домингес-Белло М.Г., Контрерас М. и соавт. Микробиом кишечника человека в зависимости от возраста и географии. Природа. (2012) 486: 222–7. doi: 10.1038/nature11053

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

27. Экбург П.Б., Бик Э.М., Бернштейн К.Н., Пурдом Э., Детлефсен Л., Сарджент М. и соавт. Разнообразие микробной флоры кишечника человека. Наука. (2005) 308:1635–8. doi: 10.1126/наука.1110591

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

31. Майни Рекдал В., Бесс Е.Н., Бисанц Дж.Е., Тернбо П.Дж., Балскус Е.П.Открытие и ингибирование межвидового кишечного бактериального пути метаболизма леводопы. Наука . (2019) 364: eaau6323. doi: 10.1126/science.aau6323

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

32. Соуза Т., Патерсон Р., Мур В., Карлссон А., Абрахамссон Б., Басит А.В. Микробиота желудочно-кишечного тракта как место биотрансформации лекарственных средств. Международный J Фарм. (2008) 363:1–25. doi: 10.1016/j.ijpharm.2008.07.009

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

36.Тралау Т., Совада Дж., Луч А. Взгляд на микробиом человека и его ксенобиотический метаболизм: что известно о его влиянии на физиологию человека? Экспертное заключение Препарат Метаб Токсикол. (2015) 11:411–25. дои: 10.1517/17425255.2015.9

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

37. Kang MJ, Kim HG, Kim JS, Oh DG, Um YJ, Seo CS и др. Влияние микробиоты кишечника на метаболизм лекарств. Экспертное заключение Препарат Метаб Токсикол. (2013) 9:1295–308. дои: 10.1517/17425255.2013.807798

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

39. Spanogiannopoulos P, Bess EN, Carmody RN, Turnbaugh PJ. Микробные фармацевты внутри нас: метагеномный взгляд на метаболизм ксенобиотиков. Nat Rev Microbiol. (2016) 14: 273–87. doi: 10.1038/nrmicro.2016.17

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

41. Юрова Л., Анценбахер П., Анценбахерова Е. Микробиота кишечника человека играет роль в метаболизме лекарств. Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Чешская Республика (2016) 160:317–26. doi: 10.5507/bp.2016.039

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

42. Кларк Г., Сандху К.В., Гриффин Б.Т., Динан Т.Г., Крайан Дж.Ф., Хайланд Н.П. Реакции кишечника: нарушение взаимодействия ксенобиотиков и микробиомов. Pharmacol Rev. (2019) 71:198–224. doi: 10.1124/пр.118.015768

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

43. Enright EF, Gahan CG, Joyce SA, Griffin BT.Влияние микробиоты кишечника на метаболизм лекарств и клинический исход. Yale J Biol Med. (2016) 89: 375–82.

Реферат PubMed | Академия Google

44. Maier L, Pruteanu M, Kuhn M, Zeller G, Telzerow A, Anderson EE, et al. Обширное влияние неантибиотических препаратов на кишечные бактерии человека. Природа. (2018) 555: 623–8. doi: 10.1038/nature25979

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

45. Wu H, Esteve E, Tremaroli V, Khan MT, Caesar R, Manneras-Holm L, et al.Метформин изменяет кишечный микробиом у людей с диабетом 2 типа, ранее не получавших лечения, способствуя терапевтическому эффекту препарата. Нац. мед. (2017) 23:850–8. doi: 10.1038/nm.4345

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

46. Гопалакришнан В., Спенсер К.Н., Нези Л., Рубен А., Эндрюс М.С., Карпинец Т.В., и соавт. Микробиом кишечника модулирует ответ на иммунотерапию анти-PD-1 у пациентов с меланомой. Наука. (2018) 359: 97–103. дои: 10.1126/наука.aan4236

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

47. Routy B, Le Chatelier E, Derosa L, Duong CPM, Alou MT, Daillère R, et al. Микробиом кишечника влияет на эффективность иммунотерапии эпителиальных опухолей на основе PD-1. Наука. (2018) 359:91–7. doi: 10.1126/science.aan3706

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

50. Жернакова А., Курильщиков А., Бондер М.Дж., Тигчелаар Э.Ф., Ширмер М., Ватанен Т. и соавт.Популяционный метагеномный анализ выявляет маркеры состава и разнообразия кишечного микробиома. Наука. (2016) 352:565–9. doi: 10.1126/science.aad3369

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

51. Falony G, Joossens M, Vieira-Silva S, Wang J, Darzi Y, Faust K, et al. Анализ вариаций микробиома кишечника на популяционном уровне. Наука. (2016) 352:560–4. doi: 10.1126/science.aad3503

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

52.Джексон М.А., Верди С., Максан М.Е., Шин С.М., Цирер Дж., Бойер Р.С.Э. и др. Связь кишечной микробиоты с распространенными заболеваниями и отпускаемыми по рецепту лекарствами в популяционной когорте. Нац.коммун. (2018) 9:2655. doi: 10.1038/s41467-018-05184-7

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

53. Forslund K, Hildebrand F, Nielsen T, Falony G, Le Chatelier E, Sunagawa S, et al. Распутывание диабета 2 типа и сигнатур лечения метформином в микробиоте кишечника человека. Природа. (2015) 528: 262–6. doi: 10.1038/nature15766

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

54. Ю Х.Х., Ким И.С., Ю Д.Х., Ким Д.Х. Влияние перорально вводимых антибиотиков на биодоступность амлодипина: взаимодействие лекарств, опосредованное кишечной микробиотой. Дж Гипертензия. (2016) 34:156–62. дои: 10.1097/HJH.0000000000000773

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

55. Циммерманн М., Циммерманн-Когадеева М., Вегманн Р., Гудман А.Л.Картирование метаболизма лекарств микробиома человека кишечными бактериями и их генами. Природа . (2019) 570:462–7. doi: 10.1038/s41586-019-1291-3

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

56. Роблес-Вера И., Торал М., де ла Визитасьон Н., Санчес М., Гомес-Гусман М., Муньос Р. и др. Изменения кишечной микробиоты, вызванные лозартаном, способствуют его антигипертензивному действию. Бр Дж. Фармакол. (2020) 177:2006–23. doi: 10.1111/bph.14965

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

57.Ян Т., Акино В., Лобатон Г.О., Ли Х., Колон-Перес Л., Гоэль Р. и др. Устойчивое снижение артериального давления, вызванное каптоприлом, связано с изменениями оси кишечник-мозг у крыс со спонтанной гипертензией. J Am Heart Assoc. (2019) 8:e010721. doi: 10.1161/JAHA.118.010721

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

58. Li HB, Yang T, Richards EM, Pepine CJ, Raizada MK. Лечение матери каптоприлом постоянно изменяет связь между кишечником и мозгом и ослабляет гипертензию у потомства мужского пола. Гипертония. (2020) 75:1315–24. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.120.14736

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

59. Konop M, Radkowski M, Grochowska M, Perlejewski K, Samborowska E, Ufnal M. Эналаприл снижает концентрацию TMAO в плазме крыс, сердечно-сосудистого маркера, полученного из кишечных бактерий. Биомаркеры. (2018) 23:380–5. дои: 10.1080/1354750X.2018.1432689

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

60.Brocker CN, Velenosi T, Flaten HK, McWilliams G, McDaniel K, Shelton SK, et al. Метаболомный профиль лечения гипертонии метопрололом выявляет измененные метаболиты мочи, полученные из кишечной микробиоты. Хам Геномикс. (2020) 14:10. doi: 10.1186/s40246-020-00260-w

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

63. Григорьев А., Никитина А., Ярошенко И., Сидорова А. Разработка метода ВЭЖХ-МС/МС для одновременного определения нифедипина и лидокаина в плазме человека. J Pharm Биомед Анал. (2016) 131:13–9. doi: 10.1016/j.jpba.2016.08.004

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

64. Filgueira GCO, Filgueira OAS, Carvalho DM, Marques MP, Moisés ECD, Duarte G, et al. Влияние сахарного диабета 2 типа на фармакокинетику и трансплацентарный перенос нифедипина у беременных с артериальной гипертензией. Br J Clin Pharmacol. (2017) 83:1571–9. doi: 10.1111/bcp.13226

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

65.Jia W, Xie G, Jia W. Взаимодействие желчных кислот и микробиоты при воспалении желудочно-кишечного тракта и канцерогенезе. Nat Rev Гастроэнтерол Гепатол. (2018) 15:111–28. doi: 10.1038/nrgastro.2017.119

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

66. Zhang J, Chen Y, Sun Y, Wang R, Zhang J, Jia Z. Гипоксия плато ослабляет метаболическую активность кишечной флоры для повышения биодоступности нифедипина. Делив наркотиков. (2018) 25:1175–81. дои: 10.1080/10717544.2018.1469687

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

67. Zhou S, Ko TP, Huang JW, Liu W, Zheng Y, Wu S, et al. Структура кишечного микробного фермента, метаболизирующего дилтиазем, предполагает возможный способ связывания субстрата. Biochem Biophys Res Commun . (2020) 527: 799–804. doi: 10.1016/j.bbrc.2020.04.116

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

68. Бойд Р.А., Чин С.К., Дон-Педро О., Веротта Д., Шейнер Л.Б., Уильямс Р.Л. и соавт.Фармакокинетика и фармакодинамика дилтиазема и его метаболитов у здоровых взрослых после однократного приема внутрь. Клин Фармакол Тер. (1989) 46:408–19. doi: 10.1038/clpt.1989.159

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

69. Molden E, Asberg A, Christensen H. Дезацетил-дилтиазем проявляет в несколько раз большее сродство к CYP2D6 по сравнению с CYP3A4. Препарат Метаб Dispos. (2002) 30:1–3. doi: 10.1124/dmd.30.1.1

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

70.Ким С., Гоэл Р., Кумар А., Ци И., Лобатон Г., Хосака К. и др. Дисбаланс кишечного микробиома и дисфункция кишечного эпителиального барьера у пациентов с повышенным артериальным давлением. Клиническая наука . (2018) 132:701–18. дои: 10.1042/CS20180087

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

71. König J, Wells J, Cani PD, García-Ródenas CL, MacDonald T, Mercenier A, et al. Барьерная функция кишечника человека в норме и при патологии. Clin Transl Гастроэнтерол. (2016) 7:e196.doi: 10.1038/ctg.2016.54

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

72. Сантистебан М.М., Ци Ю., Зубчевич Дж., Ким С., Ян Т., Шеной В. и соавт. Патофизиологические изменения в кишечнике, связанные с артериальной гипертензией. Цирк Рез. (2017) 120:312–23. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.116.309006

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

73. Эверед М.Д., Робинсон М.М., Ричардсон М.А. Каптоприл, вводимый интрацеребровентрикулярно, подкожно или через желудочный зонд, ингибирует активность ангиотензинпревращающего фермента в мозге крыс. Евро J Фармакол. (1980) 68:443–9. дои: 10.1016/0014-2999(80)

-7

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

74. Беречек К.Х., Ривз П., Райзада М. Влияние ранних нарушений ренин-ангиотензиновой системы на ремоделирование сердечно-сосудистой системы у крыс со спонтанной гипертензией. Васкул Фармакол. (2005) 42:93–8. doi: 10.1016/j.vph.2005.01.010

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

75. Ву Дж. Н., Беречек К. Х.Профилактика генетической гипертензии путем раннего лечения крыс со спонтанной гипертензией ингибитором ангиотензинпревращающего фермента каптоприлом. Гипертония. (1993) 22:139–46. doi: 10.1161/01.HYP.22.2.139

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

76. Чжан Л., Эдвардс Д.Г., Беречек К.Х. Влияние раннего лечения каптоприлом и его удаления на активность ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и аргинин-вазопрессин в плазме у гипертензивных крыс (SHR) и нормотензивных крыс (WKY). Clin Exp Hypertens. (1996) 18:201–26. дои: 10.3109/1064196960

65

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

77. Ян Т., Ричардс Э.М., Пепин С.Дж., Райзада М.К. Микробиота кишечника и ось мозг-кишка-почка при гипертонии и хронической болезни почек. Nat Rev Нефрол. (2018) 14:442–56. doi: 10.1038/s41581-018-0018-2

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

78. Сантистебан М.М., Ким С., Пепин С.Дж., Райзада М.К.Ось мозг-кишка-костной мозг: значение для гипертонии и родственной терапии. Цирк Рез. (2016) 118:1327–36. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.116.307709

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

79. Ци Ю, Аранда Дж.М., Родригес В., Райзада М.К., Пепин С.Дж. Влияние антибиотиков на артериальное давление у больного резистентной гипертензией – клинический случай. Int J Кардиол. (2015) 201:157–8. doi: 10.1016/j.ijcard.2015.07.078

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

80.Ван Б.Л., Пан Д.К., Чжоу К.Л., Лу Ю.Ю., Ши Д.Х. Мультиспектральные подходы и молекулярное моделирование исследования межмолекулярного взаимодействия между ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (ингибитором АПФ) беназеприлом и бычьим сывороточным альбумином (БСА). Spectrochim Acta A Mol Biomol Spectrosc. (2019) 212:15–24. doi: 10.1016/j.saa.2018.12.040

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

81. Hou FF, Zhang X, Zhang GH, Xie D, Chen PY, Zhang WR, et al.Эффективность и безопасность беназеприла при прогрессирующей хронической почечной недостаточности. N Engl J Med. (2006) 354:131–40. дои: 10.1056/NEJMoa053107

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

82. Xu XH, Yu XY, Jin H, Yan CL, Zhang QJ. Влияние беназеприла и амлодипина на артериальное давление и микробиом кишечника у крыс со спонтанной гипертензией. Китайский J Микроэкология. (2020) 32: 379–83. doi: 10.13381/j.cnki.cjm.202004002

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

83.Senthong V, Wang Z, Li XS, Fan Y, Wu Y, Tang WH и другие. Метаболит триметиламин-n-оксид, генерируемый кишечной микробиотой, и 5-летний риск смертности при стабильной ишемической болезни сердца: роль кишечной микробиоты в когорте пациентов, подобных COURAGE. J Am Heart Assoc . (2016) 5:e002816. doi: 10.1161/JAHA.115.002816

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

84. Li XS, Obeid S, Klingenberg R, Gencer B, Mach F, Räber L, et al. Зависимый от кишечной микробиоты триметиламин-N-оксид при острых коронарных синдромах: прогностический маркер сердечно-сосудистых событий, выходящих за рамки традиционных факторов риска. Eur Heart J. (2017) 38: 814–24. doi: 10.1093/eurheartj/ehw582

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

85. Tang WH, Wang Z, Li XS, Fan Y, Li DS, Wu Y, et al. Повышенный уровень N-оксида триметиламина предвещает высокий риск смертности независимо от гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Клин Хим. (2017) 63: 297–306. doi: 10.1373/clinchem.2016.263640

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

86.Романо К.А., Вивас Э.И., Амадор-Ногес Д., Рей Ф.Е. Состав кишечной микробиоты модулирует биодоступность холина из пищи и накопление проатерогенного метаболита триметиламин-N-оксида. МБио. (2015) 6:e02481. doi: 10.1128/mBio.02481-14

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

87. Крачун С., Балскус Е.П. Микробное превращение холина в триметиламин требует радикального фермента глицила. Proc Natl Acad Sci U S A. (2012) 109:21307–12.doi: 10.1073/pnas.1215689109

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

89. Jaworska K, Huc T, Samborowska E, Dobrowolski L, Bielinska K, Gawlak M, et al. Гипертензия у крыс связана с повышенной проницаемостью толстой кишки для ТМА, метаболита кишечных бактерий. ПЛОС ОДИН. (2017) 12:e0189310. doi: 10.1371/journal.pone.0189310

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

90. Джонсон Дж.А., Берлью Б.С.Метаболизм метопролола через цитохром P4502D6 в этнических популяциях. Препарат Метаб Dispos . (1996) 24:350–5.

Реферат PubMed | Академия Google

91. Ma YR, Rao Z, Shi AX, Wang YF, Huang J, Han M, et al. Одновременное определение метформина, метопролола и его метаболитов в плазме крыс с помощью ЖХ-МС-МС: приложение к изучению фармакокинетического взаимодействия. J Chromatogr Sci. (2016) 54:1–9. doi: 10.1093/chromsci/bmv097

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

92.Williams HR, Cox IJ, Walker DG, Cobbold JF, Taylor-Robinson SD, Marshall SE, et al. Различия в кишечном микробном метаболизме ответственны за снижение синтеза гиппурата при болезни Крона. ВМС Гастроэнтерол. (2010) 10:108. дои: 10.1186/1471-230X-10-108

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

93. Zhao X, Fritsche J, Wang J, Chen J, Rittig K, Schmitt-Kopplin P, et al. Метабономические отпечатки плазмы натощак и мочи выявляют преддиабетические метаболические черты человека. Метаболомика. (2010) 6: 362–74. doi: 10.1007/s11306-010-0203-1

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

94. Li J, Zhao F, Wang Y, Chen J, Tao J, Tian G, et al. Дисбактериоз кишечной микробиоты способствует развитию артериальной гипертензии. Микробиом. (2017) 5:14. doi: 10.1186/s40168-016-0222-x

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

96. Де Филиппо С., Кавальери Д., Ди Паола М., Рамазотти М., Пуллет Дж. Б., Массарт С. и соавт.Влияние диеты на формирование микробиоты кишечника, выявленное сравнительным исследованием детей из Европы и сельских районов Африки. Proc Natl Acad Sci U S A. (2010) 107:14691–6. doi: 10.1073/pnas.1005963107

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

97. Lee DS, Kim YS, Ko CN, Cho KH, Bae HS, Lee KS, et al. Метаболическая активность растительных компонентов в фекалиях до биологически активных соединений. Арч Фарм Рез. (2002) 25:165–9. дои: 10.1007/BF02976558

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

98.Klaassen CD, Cui JY. Обзор: механизмы влияния кишечной микробиоты на действие лекарств и желчных кислот. Препарат Метаб Dispos. (2015) 43:1505–21. doi: 10.1124/dmd.115.065698

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

99. Шер Ю.Ю., Наяк Р.Р., Убеда С., Тернбо П.Дж., Абрамсон С.Б. Фармакомикробиомика при воспалительном артрите: микробиом кишечника как модулятор терапевтического ответа. Nat Rev Ревматол. (2020) 16: 282–92. дои: 10.1038/с41584-020-0395-3

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

100. Wang Z, Roberts AB, Buffa JA, Levison BS, Zhu W, Org E, et al. Нелетальное ингибирование продукции триметиламина микробами кишечника для лечения атеросклероза. Сотовый. (2015) 163:1585–95. doi: 10.1016/j.cell.2015.11.055

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

101. Roberts AB, Gu X, Buffa JA, Hurd AG, Wang Z, Zhu W, et al. Разработка нелетального терапевтического средства, нацеленного на кишечные микробы, для подавления потенциала тромбоза. Нац. мед. (2018) 24:1407–17. doi: 10.1038/s41591-018-0128-1

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

103. Golob JL, Pergam SA, Srinivasan S, Fiedler TL, Liu C, Garcia K, et al. Микробиота стула при восстановлении нейтрофилов является предиктором тяжелой острой реакции «трансплантат против хозяина» после трансплантации гемопоэтических клеток. Clin Infect Dis. (2017) 65:1984–91. doi: 10.1093/cid/cix699

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

104.Гавриилаки М., Сакеллари И., Анагностопулос А., Гавриилаки Э. Влияние модификации кишечного микробиома, опосредованной антибиотиками, на результаты аллогенной трансплантации гемопоэтических клеток: систематический обзор и метаанализ. Пересадка костного мозга Биол. (2020) 26:1738–46. doi: 10.1016/j.bbmt.2020.05.011

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

105. Гупта В.К., Пол С., Датта С. География, этническая принадлежность или характерные для средств к существованию различия в составе и разнообразии микробиома человека. Фронт микробиол. (2017) 8:1162. doi: 10.3389/fmicb.2017.01162

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

107. Hill C, Guarner F, Reid G, Gibson GR, Merenstein DJ, Pot B, et al. Документ консенсуса экспертов. Консенсусное заявление Международной научной ассоциации пробиотиков и пребиотиков о сфере применения и надлежащем использовании термина пробиотик. Nat Rev Гастроэнтерол Гепатол . (2014) 11: 506–14. doi: 10.1038/nrgastro.2014.66

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

108.Мукерджи С., Джоардар Н., Сенгупта С., Синха Бабу С.П. Кишечные микробы как будущие терапевтические средства для лечения воспалительных и инфекционных заболеваний: уроки недавних открытий. J Nutr Biochem. (2018) 61:111–28. doi: 10.1016/j.jnutbio.2018.07.010

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

110. Sun J, Buys N. Влияние потребления пробиотиков на снижение уровня липидов и факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний: систематический обзор и метаанализ рандомизированных контролируемых исследований. Энн Мед. (2015) 47:430–40. дои: 10.3109/07853890.2015.1071872

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

112. Эттингер Г., Макдональд К., Рид Г., Бертон Дж. П. Влияние микробиома человека и пробиотиков на здоровье сердечно-сосудистой системы. Микробы кишечника. (2014) 5:719–28. дои: 10.4161/194

.2014.983775

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

113. Тушара Р.М., Гангадаран С., Солати З., Могадасян М.Х.Сердечно-сосудистые преимущества пробиотиков: обзор экспериментальных и клинических исследований. Функц. (2016) 7: 632–42. дои: 10.1039/C5FO01190F

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

116. Хата Ю., Ямамото М., Охни М., Накадзима К., Накамура Ю., Такано Т. и др. Плацебо-контролируемое исследование влияния кислого молока на артериальное давление у гипертоников. Am J Clin Nutr. (1996) 64:767–71. doi: 10.1093/ajcn/64.5.767

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

117.Нарушевич М., Йоханссон М.Л., Запольска-Даунар Д., Буковска Х. Влияние Lactobacillus plantarum 299v на факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний у курильщиков. Am J Clin Nutr. (2002) 76:1249–55. doi: 10.1093/ajcn/76.6.1249

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

118. Шарафеттинов К.К., Плотникова О.А., Алексеева Р.И., Сенцова Т.Б., Сонгисепп Э., Степетова Ж. и др. Гипокалорийная диета с добавлением пробиотического сыра улучшает индекс массы тела и показатели артериального давления у пациентов с ожирением и гипертонией — рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое пилотное исследование. Нутр Дж. (2013) 12:138. дои: 10.1186/1475-2891-12-138

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

119. Savard P, Lamarche B, Paradis ME, Thiboutot H, Laurin É, Roy D. Воздействие Bifidobacterium animalis subsp. lactis BB-12 и йогурт, содержащий Lactobacillus acidophilus LA-5, на число бактерий в фекалиях здоровых взрослых. Int J Food Microbiol. (2011) 149:50–7. doi: 10.1016/j.ijfoodmicro.2010.12.026

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

120.Агерхольм-Ларсен Л., Рабен А., Хаулрик Н., Хансен А.С., Мандерс М., Аструп А. Влияние 8-недельного приема пробиотических молочных продуктов на факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний. Eur J Clin Nutr. (2000) 54:288–97. doi: 10.1038/sj.ejcn.1600937

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

121. Chang BJ, Park SU, Jang YS, Ko SH, Joo NM, Kim SI, et al. Влияние функционального йогурта NY-YP901 на улучшение признаков метаболического синдрома. Eur J Clin Nutr. (2011) 65:1250–5.doi: 10.1038/ejcn.2011.115

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

122. Bahmani F, Tajadadi-Ebrahimi M, Kolahdooz F, Mazouchi M, Hadaegh H, Jamal AS, et al. Потребление синбиотического хлеба, содержащего Lactobacillus sporogenes и инулин, влияет на оксид азота и малоновый диальдегид у пациентов с сахарным диабетом 2 типа: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. J Am Coll Nutr. (2016) 35:506–13. дои: 10.1080/07315724.2015.1032443

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

123.Мидзусима С., Ошиге К., Ватанабэ Дж., Кимура М., Кадоваки Т., Накамура Ю. и др. Рандомизированное контролируемое исследование влияния кислого молока на артериальное давление у мужчин с пограничной гипертензией. Am J Гипертензия. (2004) 17:701–6. doi: 10.1016/j.amjhyper.2004.03.674

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

124. Ebel B, Lemetais G, Beney L, Cachon R, Sokol H, Langella P, et al. Влияние пробиотиков на факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний. A Review Crit Rev Food Sci Nutr. (2014) 54:175–89. дои: 10.1080/10408398.2011.579361

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

125. Гаро М.Г., Шерман П.М., Уокер В.А. Пробиотики и кишечная микробиота при здоровье и заболеваниях кишечника. Nat Rev Гастроэнтерол Гепатол. (2010) 7:503–14. doi: 10.1038/nrgastro.2010.117

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

126. Hayes M, Stanton C, Slattery H, O’Sullivan O, Hill C, Fitzgerald GF, et al.Ферментат казеина Lactobacillus animalis DPC6134 содержит ряд новых пропептидных ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента. Appl Environ Microbiol. (2007) 73:4658–67. doi: 10.1128/AEM.00096-07

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

127. Танида М., Ямано Т., Маэда К., Окумура Н., Фукусима Ю., Нагаи К. Влияние интрадуоденальной инъекции Lactobacillus johnsonii La1 на активность почечных симпатических нервов и кровяное давление у крыс, подвергнутых уретановой анестезии. Neurosci Lett . (2005) 389:109–14. doi: 10.1016/j.neulet.2005.07.036

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

128. Гэннон Т.Х., Эби Т.Л. Ангионевротический отек из-за ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента: причина обструкции верхних дыхательных путей. Ларингоскоп. (1990) 100:1156–60. дои: 10.1288/00005537-19

00-00004

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

129. Исраили З.Х., Холл В.Д. Кашель и ангионевротический отек, связанные с терапией ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента.Обзор литературы и патофизиологии. Ann Intern Med. (1992) 117:234–42. дои: 10.7326/0003-4819-117-3-234

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

130. Роблес-Вера И., Торал М., Ромеро М., Хименес Р., Санчес М., Перес-Вискайно Ф. и другие. Антигипертензивное действие пробиотиков. Curr Hypertens Rep. (2017) 19:26. doi: 10.1007/s11906-017-0723-4

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

133.Wang JW, Kuo CH, Kuo FC, Wang YK, Hsu WH, Yu FJ и др. Трансплантация фекальной микробиоты: обзор и обновление. J Formos Med Assoc. (2019) 118 (Приложение 1): S23–31. doi: 10.1016/j.jfma.2018.08.011

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

136. Suez J, Zmora N, Zilberman-Schapira G, Mor U, Dori-Bachash M, Bashiardes S, et al. Постантибиотическое восстановление микробиома слизистой оболочки кишечника нарушается пробиотиками и улучшается аутологичной ТФМ. Сотовый. (2018) 174:1406–23.e16. doi: 10.1016/j.cell.2018.08.047

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

138. Торал М., Роблес-Вера И., де ла Визитасьон Н., Ромеро М., Санчес М., Гомес-Гусман М. и др. Роль иммунной системы в сосудистой функции и контроле артериального давления, вызванного трансплантацией фекальной микробиоты крысам. Acta Physiol. (2019) 227:e13285. doi: 10.1111/apha.13285

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

139.Аднан С., Нельсон Дж. В., Аджами Н. Дж., Венна В. Р., Петрозино Дж. Ф., Брайан Р. М. мл. и др. Изменения в микробиоте кишечника могут вызывать гипертонию у крыс. Физиол Геномикс. (2017) 49:96–104. doi: 10.1152/physiolgenomics.00081.2016

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Прием Lactobacillus rhamnosus GG изменяет кишечную микробиоту детей дошкольного возраста, облегчает изменения, связанные с пенициллином, и снижает использование антибиотиков

Abstract

Использование антибиотиков считается одной из наиболее серьезных причин нарушения развивающейся кишечной микробиоты у детей и часто вызывает неблагоприятные желудочно-кишечные эффекты, начиная от легкой и преходящей диареи и заканчивая опасными для жизни инфекциями.Пробиотики обычно рекомендуются для предотвращения желудочно-кишечных симптомов, связанных с приемом антибиотиков. Однако в настоящее время неизвестно, облегчают ли пробиотики связанные с антибиотиками изменения в микробиоте детей. Кроме того, неизвестно, как долгосрочное потребление пробиотиков влияет на развивающуюся микробиоту детей. Мы проанализировали влияние длительного приема Lactobacillus rhamnosus GG на использование антибиотиков детьми дошкольного возраста и желудочно-кишечные жалобы, связанные с антибиотиками, в двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с участием 231 ребенка в возрасте 2–7 лет.Кроме того, мы проанализировали влияние L на . rhanmosus GG на микробиоту кишечника у 88 детей. Результаты показывают, что долгосрочные л . Добавка rhamnosus GG оказывает влияние на состав кишечной микробиоты у детей, вызывая увеличение численности Prevotella , Lactococcus и Ruminococcus и снижение Escherichia . Лечение, по-видимому, предотвращало некоторые изменения в микробиоте, связанные с применением пенициллина, но не связанные с применением макролидов.Однако лечение уменьшило частоту желудочно-кишечных жалоб после курса макролидов. Наконец, оказалось, что лечение предотвращает определенные бактериальные инфекции на срок до 3 лет после испытания, о чем свидетельствует сокращение использования антибиотиков.

Регистрация испытаний : ClinicalTrials.gov NCT01014676

Образец цитирования: Корпела К., Салонен А., Вирта Л.Дж., Кумпу М., Кекконен Р.А., де Вос В.М. (2016) Прием Lactobacillus rhamnosus GG изменяет кишечную микробиоту детей дошкольного возраста, облегчает изменения, связанные с пенициллином, и снижает использование антибиотиков.ПЛОС ОДИН 11(4): е0154012. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0154012

Редактор: Нергес Мистри, Фонд медицинских исследований, ИНДИЯ

Получено: 23 июня 2015 г.; Принято: 7 апреля 2016 г .; Опубликовано: 25 апреля 2016 г.

Copyright: © 2016 Korpela et al. Это статья с открытым доступом, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника.

Доступность данных: Все соответствующие данные содержатся в документе и в его файлах вспомогательной информации.

Финансирование: Эта работа была поддержана докторской программой в области биомедицины Хельсинкского университета (http://www.helsinki.fi/dpbm/) (KK) и Академией Финляндии (http://www .aka.fi), номера грантов 137389, 141140 и 1272870) (WMdV). Спонсор (Valio Ltd.) предоставил поддержку в виде заработной платы авторам MK и RK, но не играл никакой дополнительной роли в разработке исследования, сборе и анализе данных, принятии решения о публикации или подготовке рукописи.Конкретные роли этих авторов сформулированы в разделе «вклад авторов».

Конкурирующие интересы: Авторы этой рукописи ознакомились с политикой журнала и имеют следующие конкурирующие интересы: RK работает в Valio Ltd. Это не меняет приверженности авторов политике PLOS ONE в отношении обмена данными и материалами.

Введение

Антибиотики составляют большую часть рецептурных препаратов, используемых детьми в западных странах [1], и относительно часто вызывают диарею в этой демографической группе [2], что указывает на то, что использование антибиотиков влияет на здоровье кишечника.Следовательно, использование антибиотиков считается самой сильной и наиболее распространенной причиной нарушения кишечной микробиоты [3]. Было высказано предположение, что из-за их воздействия на комменсальную микробиоту и, следовательно, снижения резистентности к колонизации антибиотики предрасполагают пациента к опасным для жизни кишечным инфекциям с такими патогенами, как Clostridium difficile [4]. Несколько исследований показали изменения в кишечной микробиоте в ответ на пероральное лечение антибиотиками у взрослых людей [5–8] и у животных [9–11]: немедленным эффектом обычно является снижение общей численности и разнообразия бактерий, после чего антибиотики резистентные виды или условно-патогенные виды с высокой внутренней скоростью роста повторно заселяют освободившиеся ниши, изменяя экологический баланс в кишечнике, метаболические функции микробиоты, взаимодействия хозяин-микроб и иммунную функцию хозяина [11, 12].Было показано, что метаболизм желчных кислот и стероидов снижается, а метаболизм сахаров и крахмала увеличивается после курса антибиотиков [11].

Эксперименты на животных показали, что использование антибиотиков в раннем возрасте нарушает микробиоту и, следовательно, иммунную функцию и метаболизм, предрасполагая к развитию ожирения [13,14] и аллергических заболеваний [15,16]. Недавние исследования показали, что стимулирующие рост и ожирение эффекты применения антибиотиков проявляются и у людей [17–20].Установлена ​​связь между применением антибиотиков и развитием астмы у детей, хотя причинно-следственная связь еще не подтверждена [21]. Из-за этих потенциально вредных изменений необходимо смягчить ущерб, наносимый антибиотиками симбиотической микробиоте. Одним из наиболее популярных вариантов является использование определенных микроорганизмов, которые продаются как пробиотики.

Пробиотики недавно были переопределены как живые микроорганизмы, которые при введении в адекватных количествах приносят пользу здоровью хозяина [22].Молочнокислые бактерии и бифидобактерии являются одними из наиболее часто используемых пробиотиков. Доказательства их эффективности варьируются в зависимости от штамма, ожидаемых результатов в отношении здоровья и когорты исследования [23,24]. Lactobacillus rhamnosus GG является одним из наиболее изученных пробиотиков [25], и мета-анализы показали, что эта бактерия эффективна при лечении многих желудочно-кишечных заболеваний у детей: она уменьшает желудочно-кишечные боли [26], Clostridium difficile -ассоциированные диарея [27], внутрибольничная диарея [28], антибиотикоассоциированная диарея [29] и продолжительность инфекционной диареи [30].Было обнаружено, что кратковременное использование пробиотиков не приводит к значительным изменениям состава фекальной микробиоты у взрослых [31,32]. Это говорит о том, что способ действия может быть связан с измененным микробным метаболизмом или прямым взаимодействием с хозяином [24]. л . rhamnosus GG продуцирует пили, украшенные связывающим слизь белком SpaC [33]. Пили участвуют в различных сигнальных эффектах, в том числе в иммунной системе [24,34]. Есть некоторые признаки того, что пробиотики могут облегчать вызванные антибиотиками изменения в составе кишечной микробиоты [35,36].

Долгосрочные эффекты непрерывного использования пробиотиков на развивающуюся кишечную микробиоту детей и его потенциал для защиты от связанных с антибиотиками изменений в микробиоте недостаточно задокументированы. л . rhamnosus GG доступен в различных пищевых продуктах и ​​фармацевтических препаратах, что делает постоянное потребление этого штамма очень распространенным явлением. В этом исследовании мы рассматриваем влияние долгосрочного потребления л . rhamnosus GG на исход для здоровья и микробиоту когорты детей дошкольного возраста с использованием записей о покупке антибиотиков и независимого от культуры микрочипового анализа фекальной микробиоты.

Материалы и методы

Участники и план исследования

Исследование основано на двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, проведенном зимой 2009–2010 гг., в ходе которого изучалось влияние L . rhamnosus GG на частоту возникновения вирусных респираторных инфекций у детей в возрасте 2–6 лет [37]. Исследование было одобрено Комитетом по этике Объединенного органа власти региона Кайнуу и зарегистрировано на http://clinicaltrials.gov с идентификатором NCT01014676.Родители дали письменное информированное согласие. Участники были случайным образом распределены в группы лечения пробиотиками и плацебо, обе получали три порций молока ad libitum ежедневно, в среднем 400 мл в день. Группа лечения пробиотиками получала молоко, содержащее л . rhamnosus GG ( L . rhamnosus GG; примерно 10 6 КОЕ/мл, молоко Valio Gefilus 1% жирности), а группа плацебо получала аналогичное молоко (Valio 1%) без пробиотика.Участникам было рекомендовано не употреблять пробиотические продукты во время вмешательства и за три недели до вмешательства. Вмешательство продолжалось семь месяцев (октябрь 2009 г. – апрель 2010 г.). Все участники прошли медицинский осмотр, и их попросили предоставить образец фекалий в начале и в конце периода вмешательства. Соблюдение режима потребления молока в обеих группах контролировали работники дневного стационара и родители, которые регистрировали суточное потребление. Кроме того, родители вели ежедневные дневники симптомов на протяжении всего вмешательства, отмечая различные желудочно-кишечные и респираторные жалобы.Для текущего исследования была рассчитана частота желудочно-кишечных жалоб (боль, вздутие живота, диарея, запор, метеоризм) в день до, во время и после лечения антибиотиками для детей, которые использовали антибиотики во время вмешательства, чтобы оценить способность пробиотика снижать желудочно-кишечные расстройства, связанные с приемом антибиотиков.

Первоначально исследование завершили 501 ребенок. Критериями исключения в оригинальном исследовании были аллергия на молоко, непереносимость лактозы, врожденный порок сердца, требующий регулярного приема лекарств, злокачественные заболевания, цитостатическое лечение, использование биологических ревматических препаратов, непрерывное лечение микробами, регулярное использование пероральных кортикостероидов, диабет и одновременное участие в других клинических испытаниях. .Письменное информированное согласие (от родителей) на доступ к документам о покупке антибиотиков дали 231 ребенок. Для получения информации о покупках антибиотиков во время вмешательства и в течение трех лет после вмешательства (до конца 2012 г.) использовался национальный индивидуальный регистр покупок лекарств Финского института социального страхования. Сбор записей о закупках антибиотиков был одобрен советами по этике Больничного региона Хельсинки и Уусимаа, а также Институтом социального страхования.Мы разделили антибиотики на пенициллины (феноксиметилпенициллин, амоксициллин, амоксициллин с клавулановой кислотой), цефалоспорины поколения 1, макролиды (азитромицин и кларитромицин) и сульфонамид-триметоприм. Антибиотики в Финляндии доступны только по рецепту врача, но рецепты могут быть сделаны без положительной бактериальной культуры. Таким образом, покупки антибиотиков отражают бактериальные инфекции, но корреляция может быть не идеальной. Не исключено, что вирусную инфекцию иногда ошибочно диагностируют как бактериальную и лечат антибиотиками.

Для анализа микробиоты было отобрано 88 детей на основании следующих критериев: наличие обоих образцов фекалий; адекватный выход ДНК из обоих образцов фекалий; и соблюдение режима лечения пробиотиком/плацебо на основе обнаружения (или отсутствия) ПЦР L . rhamnosus GG в пробах (рис. 1). ПЦР-тест был проведен на всех образцах, включая контрольные образцы, чтобы убедиться, что не были употреблены продукты, содержащие ЛГГ. В первоначальном исследовании дети были рандомизированы в две лечебные группы; однако для этого исследования была выбрана подгруппа, и поэтому мы рассмотрели возможность того, что дети были неслучайно распределены между группами в этой подгруппе.Однако мы не обнаружили существенных различий между детьми, включенными в анализ микробиоты, и детьми, не включенными в анализ (таблица 1). Кроме того, мы не обнаружили существенных исходных различий в возрасте, продолжительности грудного вскармливания, весе, росте, использовании антибиотиков в течение всей жизни или количестве случаев астмы или аллергии между группой плацебо и LGG среди детей, чья микробиота была проанализирована (таблицы 1 и 2). ). Тем не менее, мы использовали собственный базовый образец микробиоты каждого ребенка в качестве ковариации в моделях, чтобы контролировать любые потенциально неизвестные вмешивающиеся факторы, влияющие на состав микробиоты.

Таблица 1. Характеристики исследуемой когорты (N = 231).

Контроль = не получал ни антибиотиков, ни L . rhamnosus г.г. во время вмешательства; Pen = полученный пенициллин; Mac = получал макролид и/или пенициллин; LGG = получено L . rhamnosus GG но без антибиотиков; Ручка+LGG = получено л . рамнозус ГГ и пенициллин; Mac+LGG = получено л . rhamnosus GG и макролид и/или пенициллин.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0154012.t001

Для анализа микробиоты 88 детей были разделены на 6 групп лечения в зависимости от их покупок антибиотиков в течение 7-месячного вмешательства (таблица 1): Контрольная группа (без лечения антибиотиками или пробиотиками), Pen (использование пенициллина во время вмешательства), Mac (использование макролидов во время вмешательства, некоторые также использовали пенициллины), LGG ( L . rhamnosus GG группа), Pen+LGG ( LGG . rhamnosus GG + пенициллин) и Mac+LGG ( L . rhamnosus GG + макролид). Использование сульфонамида-триметоприма (N = 7) и цефалоспоринов (N = 4) было настолько редким во время вмешательства, что невозможно было оценить их связь с микробиотой.

Обработка проб фекалий

Образцы фекалий были собраны дома и немедленно доставлены в исследовательский центр для хранения при температуре -70°C или изначально хранились в домашней морозильной камере при температуре 0°С.5–78 часов (в среднем 19 часов) до транспортировки в учебный центр. ДНК экстрагировали из образцов фекалий с помощью набора для очистки ДНК Promega Genomic Wizard (Promega, Мэдисон, Висконсин, США) с использованием модифицированного протокола, разработанного для выделения бактериальной ДНК из образцов фекалий [38]. Соблюдение режима лечения пробиотиком/плацебо было подтверждено тестированием образцов после вмешательства с помощью количественной ПЦР, специфичной для L . rhamnosus GG [38]. Только соответствующие случаи были включены в анализ микробиоты.Бактериальный состав микробиоты участников изучали с помощью филогенетического микрочипа Human Intestinal Track Chip (HITChip), специально разработанного для анализа кишечной микробиоты человека [39]. Микрочип состоит из олигонуклеотидных зондов, нацеленных на гипервариабельные области V1 и V6 гена 16S рРНК, что позволяет идентифицировать и проводить относительную количественную оценку не только ранее культивируемых и названных, но и некультивируемых бактериальных филотипов. Микроматричный анализ бактериальной ДНК проводили по существу так же, как описано ранее [39].Интенсивность сигналов олигонуклеотидных зондов была преобразована в распространенность 1038 филотипов на уровне видов, 130 родоподобных таксонов и 23 таксонов более высокого уровня (9 типов; Firmicutes, разделенные на кластеры Clostridium и Bacilli) с использованием алгоритма предварительной обработки fRPA [3]. 40]. Родоподобная таксономия формируется путем группировки родственных (>90% сходства последовательности гена 16S рРНК) организмов, что является установленным порогом для аннотации рода на основе 16S и хорошо коррелирует с FISH (флюоресценция). гибридизация in situ ) на основе количественного определения родов бактерий [39].Группы названы в соответствии с ближайшим культурным родственником. Данные микробиоты были преобразованы в относительную численность путем деления интенсивности сигнала каждого таксона на общую интенсивность выборки. Данные микрочипа доступны в таблице S2.

Статистический анализ

Для изучения связей между L . rhamnosus GG лечение и закупки антибиотиков (в качестве показателя бактериальных инфекций) с начала вмешательства в 2009 г. до конца 2012 г. мы включили 231 ребенка (группа плацебо, N = 107; L .группа rhamnosus GG, N = 124). Анализ выживаемости (с моделями регрессии выживаемости, предполагающими экспоненциальное распределение) был проведен для проверки того, отличались ли группы лечения по своей стойкости без антибиотиков. Конечным результатом в моделях была первая покупка антибиотика. Отрицательные биномиальные модели использовались для анализа кумулятивного количества курсов, приобретенных в разные моменты времени.

Количество жалоб со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) до, во время и после курсов антибиотиков было проанализировано в подгруппе, включающей 96 пациентов, которые покупали антибиотики во время вмешательства (группа плацебо, N = 47; L . рамнозусов г.г. группа N=49). С помощью парного теста Уилкоксона мы проверили, была ли частота жалоб со стороны желудочно-кишечного тракта (среднее число жалоб в день) выше после курса антибиотиков, чем до, в группах Pen, Mac, Pen+LGG и Mac+LGG. Используя тест Крускала-Уоллиса, мы проверили, различалась ли разница в частоте жалоб со стороны желудочно-кишечного тракта до и после курса антибиотиков между группами Pen и Pen+LGG, а также между группами Mac и Mac+LGG.

Видовое разнообразие было рассчитано для каждой пробы фекалий как обратный индекс Симпсона данных на уровне видов.Стабильность микробиоты рассчитывали как корреляцию Пирсона между выборкой до и после вмешательства. Анализ основных координат был проведен с логарифмически преобразованными данными на уровне видов с использованием корреляционных расстояний Пирсона. Влияние лечения пробиотиками и антибиотиками на микробиоту на уровне рода было проанализировано с помощью отрицательных биномиальных моделей с учетом исходного состава микробиоты и, следовательно, любых факторов, которые могли повлиять на исходный состав, таких как возраст, состояние здоровья и история использования антибиотиков. путем включения в модель базовой численности фокальной бактериальной группы.Таким образом, дальнейшая стратификация не потребовалась. Сроки курса антибиотиков во время вмешательства не влияли на предполагаемый эффект антибиотика и поэтому были исключены из анализа. Из-за большого количества бактериальных групп на уровне рода (130) только частота ложных открытий – скорректированные значения p <0,05 считались значимыми и сообщались. Группы бактерий на уровне рода, в значительной степени связанные с обработкой, были сгруппированы на основе профилей их реакции (оценочные эффекты обработок из отрицательных биномиальных моделей), чтобы визуализировать, какие группы бактерий реагируют на обработки сходным образом.

Все статистические анализы проводились с помощью программы R [41], с использованием пакетов vegan [42], MASS [43], nlme [44] и survival [45].

Результаты

л . rhamnosus Добавление GG привело к сокращению использования антибиотиков

Используя финский регистр закупок лекарственных средств, мы смогли точно проследить использование антибиотиков участвовавшими в исследовании детьми во время и в течение почти 3 лет после вмешательства. Группы лечения не различались по предшествующему использованию антибиотиков или распространенности астмы или аллергии (таблицы 1 и 2).

Распространенность общего использования антибиотиков во время вмешательства существенно не отличалась между группами лечения (рис. 2, табл. 2). Во время вмешательства 44% группы плацебо и 40% группы л . Группа rhamnosus г.г. получала антибиотики. Однако распространенность использования сульфонамида-триметоприма была значительно снижена в L . Группа rhamnosus GG (относительный риск, RR = 0,34, 95% доверительный интервал 0,14–0,85, рис. 2, таблица 2).В течение периода наблюдения после вмешательства разница в использовании антибиотиков между группами постепенно увеличивалась (рис. 2). Выявлена ​​значительная разница в доле детей, получавших макролиды (ОР = 0,68, 95% ДИ = 0,46–1,02) и сульфонамид-триметоприм (ОР = 0,6, 95% ДИ = 0,36–0,99) к концу периода наблюдения. период вверх (рис. 2). Разница в использовании пенициллина и цефалоспорина была меньше и незначительна.

Рис. 2. Частота использования антибиотиков (%) в группе плацебо и L . рамнозусов ГГ групп.

Пунктирная линия показывает окончание вмешательства. Значения р указывают на значимость различий (указаны стрелками в разные моменты времени, на основе моделей регрессии выживаемости) в использовании антибиотиков между группами в конце вмешательства, через 1 год после вмешательства, через 2 года после вмешательства. и через 2,7 года после вмешательства.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0154012.g002

Количество курсов антибиотиков, приобретенных на одного ребенка, соответствовало аналогичным закономерностям (рис. 3): кумулятивное количество курсов антибиотиков было постоянно ниже в L . rhamnosus GG, причем разница была особенно четкой при курсах макролидов и сульфаниламидов-триметопримов. л . Группа rhamnosus GG получила на 49% меньше курсов макролидов и на 72% меньше курсов сульфонамида-триметоприма на человека во время вмешательства. К концу наблюдения L . Группа rhamnosus GG получила на 48% меньше курсов макролидов и на 36% меньше курсов сульфонамида-триметоприма на человека.

Рис. 3. Совокупное количество курсов антибиотиков на человека в группе плацебо и л . рамнозусов ГГ групп.

Пунктирная линия показывает окончание вмешательства. Значения p указывают на значимость различий (указаны стрелками в разные моменты времени, основанные на отрицательных биномиальных моделях) в использовании антибиотиков между группами в конце вмешательства, через 1 год после вмешательства, через 2 года после вмешательства. и через 2,7 года после вмешательства.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0154012.g003

л . rhamnosus GG защищает от желудочно-кишечных расстройств, связанных с приемом макролидов

Частота жалоб со стороны желудочно-кишечного тракта у детей, получавших антибиотики во время вмешательства (количество жалоб в день на одного ребенка), была в среднем самой высокой в ​​течение недели до начала курса антибиотиков (рис. 4), без различий между L . рамнозус ГГ и группа плацебо (р = 0,96). Отмечалось погранично значимое увеличение частоты жалоб в течение недели до курса по сравнению с предыдущим месяцем в группе плацебо (р = 0.04) и в L . группа rhamnosus GG (p = 0,11). Ни курсы пенициллинов, ни макролидов не были связаны с немедленным увеличением частоты симптомов во время курса ни в одной из групп лечения. Однако в течение месяца после курса макролидов в группе плацебо отмечалась достоверно более высокая частота жалоб по сравнению с группой пробиотиков (p = 0,03).

Рис. 4. Частота желудочно-кишечных жалоб в день на человека во время вмешательства.

Частота жалоб рассчитывалась отдельно для следующих периодов: в течение месяца до курса антибиотиков, в течение недели перед курсом антибиотиков, во время курса пенициллина или макролида и в течение месяца после курса пенициллина или макролида. Некоторые дети прошли несколько курсов и, следовательно, участвовали в расчете пенициллино- и макролид-ассоциированных симптомов. Показаны значимые различия на основе непараметрического критерия Крускала-Уоллиса (при сравнении групп) и парно-выборочного критерия Уилкоксона (при сравнении разных периодов времени у одних и тех же лиц) -тестов.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0154012.g004

л . rhamnosus Прием GG изменил фекальную микробиоту детей

У детей, которых не лечили антибиотиками, L . Обработка rhamnosus GG вызвала микробные изменения (таблица S1), хотя разнообразие и стабильность не пострадали (рис. 5). Согласно пермутационному многофакторному дисперсионному анализу, лечение объяснило 4% межиндивидуальных вариаций в составе микробиоты на уровне вида (p = 0.001) среди детей, не получавших антибиотики. Численность родственников Lactococcus , Lactobacillus gasseri , Ruminococcus lactaris , некультивируемых Mollicutes, Prevotella melaninogenica и P . устных были значительно повышены в пробиотической группе, в то время как численность родственников Eubacterium cylindroides , Clostridium ramosum и Escherichia coli была снижена (таблица S1).

Рис. 5. Разнообразие и стабильность микробиоты по группам лечения.

Разнообразие после вмешательства рассчитывали как обратный индекс Симпсона (панель A), а стабильность микробиоты — как корреляцию Пирсона между выборкой до и после вмешательства (панель B). Показаны значимые различия на основе дисперсионного анализа.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0154012.g005

л . rhamnosus GG не защищал от макролид-ассоциированных изменений в микробиоте

Использование антибиотиков было тесно связано с составом микробиоты после вмешательства, объясняя 14% межиндивидуальных вариаций как в группах плацебо, так и в группах пробиотиков (пермутационный многомерный дисперсионный анализ, p = 0.001). В обеих группах микробиота детей, получавших лечение макролидами, наиболее сильно отличалась от детей, не получавших антибиотики. Использование макролидов было связано со снижением разнообразия и стабильности микробиоты (рис. 5). Влияние пенициллинов на микробиоту было ограниченным, и микробиота пользователей пенициллина напоминала микробиоту людей, не принимавших антибиотики (таблица S1, рис. 5 и 6).

Рис. 6. Состав микробиоты по группам лечения.

Состав в группе плацебо (панель А) и L .Группа rhamnosus GG (панель B). Оценки компонентов были рассчитаны с использованием анализа основных координат корреляционных расстояний Пирсона в данных на уровне видов. Все образцы были включены в один и тот же анализ, и для ясности группы показаны на разных панелях.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0154012.g006

Большинство пользователей макролидов, независимо от использования пробиотиков, имели отчетливый состав микробиоты с низким разнообразием (рис. 5) и высокой численностью Bacteroides. видов.(Рис. 7). Чтобы увидеть, какие бактериальные группы реагировали сходным образом на лечение, бактериальные группы в значительной степени ассоциировались либо с антибиотиком, либо с L . Лечение rhamnosus GG было сгруппировано в 10 групп на основе профилей их ответа (рис. 7). Разнообразная группа таксонов, принадлежащих к Bacteroidetes, Bacilli и Proteobacteria, сгруппирована вместе (рис. 7, серый). Их общее количество было положительно связано с использованием макролидов. Точно так же численность нескольких групп Bacteroides вместе с Veillonella (рис. 7, светло-зеленый), а также численность Haemophilus , Clostridium ramosum и Weissella (рис. 7, фиолетовый) была положительно связаны с использованием макролидов.И наоборот, обилие родов Actinobacterial Bifidobacterium и Collinsella отрицательно ассоциировалось с использованием макролидов, особенно в L . Группа rhamnosus GG (рис. 7, красный). Однако L . Обработка rhamnosus GG, по-видимому, предотвращала связанное с пенициллином увеличение количества Clostridium кластера I (группа уровня рода Clostridium sensu stricto) и родственников Clostridium difficile , некультивируемых Mollicutes и Haemophilus spp.(Таблица S1, рис. 6).

Рис. 7. Группы бактерий, связанные с обработкой.

Бактериальные группы на уровне рода, в значительной степени связанные по крайней мере с одним из видов лечения ( L . rhamnosus GG или антибиотиками), сгруппированные на основе их профиля ответа на L . рамнозус ГГ и антибиотики. Средняя общая численность (± стандартная ошибка) кластеров в различных группах лечения показана на гистограммах. Значимость отличия от контрольной группы (на основе моделей с отрицательным биномом) указана звездочками: * p<0.05; ** р<0,01; *** р<0,001.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0154012.g007

Обсуждение

Влияние долгосрочное L . rhamnosus GG на использование антибиотиков, желудочно-кишечные жалобы, связанные с приемом антибиотиков, и на кишечную микробиоту исследовали у детей в возрасте 2–7 лет. Вопреки более ранним наблюдениям при коротких вмешательствах со взрослыми [31,32], потребление л . rhamnosus GG изменил состав микробиоты детей.Использование макролидов было связано с сильными изменениями в микробиоте, которые составили L . rhamnosus GG лечение не предотвратило полностью. Однако впуск л . rhamnosus GG, по-видимому, предотвращал некоторые связанные с пенициллином изменения в микробиоте. Самое интересное, что использование антибиотиков-макролидов и сульфаниламидов-триметопримов было значительно снижено в группе вмешательства в течение трех лет после вмешательства.

Несколько групп бактерий уровня рода были в значительной степени связаны с лечением, что указывает на то, что регулярное потребление L . rhamnosus GG в течение 7 месяцев может изменить некоторые аспекты кишечной микробиоты у детей. Наблюдаемые изменения произошли в основном (но не исключительно) среди бактерий, обитающих в тонком кишечнике: численность видов, родственных Lactococcus и Lactobacillus gasseri , увеличилась в 4,5 раза (р<0,0001) и в 1,9 раза (р=0,005). ) соответственно, тогда как у родственников Escherichia coli уменьшилась в 2,5 раза (p<0,0001).Суточный расход л . rhamnosus GG, вероятно, увеличивает концентрацию своего основного продукта метаболизма, молочной кислоты, в тонком кишечнике, что может стимулировать развитие других молочнокислых бактерий и, наоборот, снижать количество конкурирующих протеобактерий, которые менее толерантны к кислоте. Это может быть полезным изменением, так как многие виды и штаммы связаны с E . coli являются потенциально патогенными и продуцируют воспалительный липополисахарид (ЛПС) [46].Однако такие изменения не наблюдались в предыдущих исследованиях со взрослыми [31,32], что указывает на то, что взрослая микробиота может быть более устойчивой к модулированию, чем развивающаяся микробиота детей дошкольного возраста, или что длительные добавки необходимы для изменений в возникнуть микробиота.

Хотя L . Вмешательство rhamnosus GG, по-видимому, оказало некоторое положительное влияние на микробиоту и было связано со снижением частоты желудочно-кишечных жалоб после курса макролидов, оно не смогло предотвратить большинство связанных с макролидами изменений в микробиоте.Это свидетельствует о защитном эффекте L . rhamnosus GG при лечении антибиотиками не вызывает стабилизации или более быстрого восстановления общей микробиоты. Макролиды используются как в L, так и в . rhamnosus GG и группа плацебо ассоциировались с четкой и последовательной картиной низкой численности родов Actinobacterial Bifidobacterium и Collinsella и высокой численностью видов Bacteroides , связанных с B . ломкая , В . оватус , В . stercoris и B . uniformis и многие группы протеобактерий. Единственное явное преимущество L . Вмешательство rhamnosus GG наблюдалось у родственников Eubacterium hallii , продуцента бутирата [47], которое снизилось у получавших плацебо пользователей макролидов, но не у L . rhamnosus GG — обработанные. Будь защитный эффект L . рамнозус GG на E . hallii или другие продуценты бутирата во время лечения макролидами носят общий характер, и их результаты в уменьшении желудочно-кишечных расстройств еще предстоит проверить.

Почти все дети, принимающие макролиды, имели повышенный уровень Bacteroides spp. Многие виды Bacteroides часто устойчивы к макролидам [48], что может объяснить их рост. Повышенная численность Bacteroides spp. у детей был связан с повышенным уровнем IgE в сыворотке [49] и с диабетом I типа [50,51].Виды, относящиеся к B . ломкая и В . ovatus , две группы, которые сильно увеличились в группе, принимающей макролиды, были связаны с избыточной массой тела в детстве [52], аберрантной иммунной функцией, включая диабет [53,54] и кишечными симптомами [55,56].

Использование пенциллина было связано с более слабым изменением состава микробиоты, чем использование макролидов. Обилие Clostridium кластера I, родственников Clostridium difficile , некультивируемых Mollicutes и Haemophilus spp.были значительно повышены у получавших плацебо пользователей пенициллина. Однако эти изменения не произошли в группе пробиотиков, что указывает на то, что пробиотик может быть эффективным в защите микробиоты от нарушений, связанных с пенициллином, и увеличения количества потенциальных патогенов.

Ранее, Lactobacillus-Bifidobacterium добавки у взрослых в течение H . Было показано, что эрадикационная терапия pylori (амоксициллин-кларитромицин-лансопразол) и во время лечения амоксициллином способствует более быстрому восстановлению микробиоты [35].Наши результаты показывают, что долгосрочные L . Введение rhamnosus GG может иметь аналогичные эффекты у детей, обеспечивая более быстрое выздоровление или повышение устойчивости к нарушениям, связанным с пенициллином. Однако лечение было неэффективным против нарушений, связанных с макролидами, при этом Bifidobacterium еще более сильно подавлялись макролидом в L . rhamnosus GG, чем в группе плацебо. Эти результаты свидетельствуют о том, что комбинация штаммов Lactobacillus и Bifidobacterium может быть более эффективной в предотвращении связанных с антибиотиками изменений в микробиоте, чем Lactobacillus отдельно.

Возможно, самым важным открытием было то, что применение макролидов и сульфонамидных/триметопримных антибиотиков значительно и постоянно снижалось после вмешательства на срок до 3 лет. Однако лечение не влияло на использование бета-лактамов (пенициллинов и цефалоспоринов). Это говорит о том, что L предотвращал тип инфекции, которую лечили макролидом и сульфонамидом-триметопримом, но не бета-лактамными антибиотиками. rhamnosus GG, или что покупка бета-лактамов не является хорошим показателем инфекции.Последнее имело бы место, если бы бета-лактамные антибиотики назначались более мягко, чем другие типы антибиотиков, даже если бактериальная инфекция не была подтверждена. Сокращение использования антибиотиков является обнадеживающим результатом с точки зрения угрозы устойчивости к антибиотикам и с точки зрения воздействия антибиотиков на микробиоту. л . Прием rhamnosus GG может косвенно предотвращать связанные с антибиотиками изменения в микробиоте и потенциальные метаболические и иммунологические последствия, предотвращая инфекции и, таким образом, снижая использование антибиотиков.

Результаты подтверждают, что долгосрочные L . rhamnosus GG не оказывает явного неблагоприятного воздействия на микробиоту или общее состояние здоровья детей в возрасте 2–7 лет. По-видимому, он благотворно влияет на состав микробиоты, предотвращает связанные с пенициллином изменения в микробиоте и обеспечивает долгосрочную защиту от определенных инфекций.

Вспомогательная информация

S1 Таблица. Влияние лечения пробиотиками и антибиотиками на микробиоту после вмешательства.

Изменения кратности и p-значения относятся к сравнению между группами лечения и контрольной группой, которая не получала никакого лечения. Значения, выделенные жирным шрифтом, указывают на значительное (значение p с поправкой на FDR <0,05) отличие от контрольной группы.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0154012.s001

(XLSX)

Авторские взносы

Инициатива и разработка экспериментов: КК АС МК РК ВМдВ. Проанализированы данные: К.К. Предоставленные реагенты/материалы/инструменты для анализа: МК РК ЛВ.Написал статью: KK AS LV WMdV.

Каталожные номера

  1. 1. Chai G, Governale L, McMahon AW, Trinidad JP, Staffa J, Murphy D (2012)Тенденции амбулаторного использования рецептурных препаратов у детей в США, 2002–2010 гг. Педиатрия 130: 23–31. пмид:22711728
  2. 2. Johnston BC, Goldenberg JZ, Vandvik PO, Sun X, Guyatt GH (2011)Пробиотики для профилактики детской диареи, связанной с приемом антибиотиков. Кокрановская база данных Syst Rev 11.
  3. 3. Blaser M (2011) Остановите уничтожение полезных бактерий.Природа 476: 393–394. пмид:21866137
  4. 4. McFarland LV (2008) Антибиотикоассоциированная диарея: эпидемиология, тенденции и лечение. Будущая микробиология 3: 563–578.
  5. 5. Де Ла Кошетьер М.Ф., Дюран Т., Лепаж П., Буррейль А., Гальмиш Дж.П., Доре Дж. (2005)Устойчивость доминирующей фекальной микробиоты человека при коротком курсе антибиотиков. J Clin Microbiol 43: 5588–5592. пмид:16272491
  6. 6. Детлефсен Л., Хьюз С., Согин М.Л., Релман Д.А. (2008)Повсеместное воздействие антибиотика на микробиоту кишечника человека, выявленное с помощью глубокого секвенирования 16S рРНК.Плос Биология 6: 2383–2400.
  7. 7. Jakobsson HE, Jernberg C, Andersson AF, Sjölund-Karlsson M, Jansson JK, Engstrand L (2010)Кратковременное лечение антибиотиками оказывает различное долгосрочное воздействие на микробиом горла и кишечника человека. PLoS One 5: e9836. пмид:20352091
  8. 8. Jernberg C, Lofmark S, Edlund C, Jansson JK (2010) Долгосрочные последствия воздействия антибиотиков на микробиоту кишечника человека. Микробиология-Sgm 156: 3216–3223.
  9. 9. Секиров И., Там Н.М., Йогова М., Робертсон М.Л., Ли Ю., Лупп С., Финли Б. (2008)Вызванные антибиотиками нарушения кишечной микробиоты изменяют восприимчивость хозяина к кишечной инфекции.Infect Immun 76: 4726–4736. пмид:18678663
  10. 10. Антонопулос Д.А., Хьюз С.М., Моррисон Х.Г., Шмидт Т.М., Согин М.Л., Янг В. (2009)Воспроизводимая динамика сообщества желудочно-кишечной микробиоты после воздействия антибиотиков. Заразить Иммуна 77: 2367–2375. пмид:19307217
  11. 11. Antunes LCM, Han J, Ferreira RBR, Lolic P, Borchers CH, Finlay B (2011) Влияние лечения антибиотиками на метаболизм кишечника. Противомикробные агенты Chemother 55: 1494–1503. пмид:21282433
  12. 12.Моди С.Р., Коллинз Дж.Дж., Релман Д.А. (2014)Антибиотики и микробиота кишечника. J Clin Invest 124: 4212–4218. пмид:25271726
  13. 13. Чо И., Яманиши С., Кокс Л., Мете Б.А., Завадил Дж., Ли К. и др. (2012) Антибиотики в раннем возрасте изменяют микробиом толстой кишки мышей и ожирение. Природа 488: 621–626. пмид:22
  14. 3
  15. 14. Кокс Л.М., Яманиши С., Сон Дж., Алексеенко А.В., Леунг Дж.М., Чо И. и соавт. (2014)Изменение кишечной микробиоты во время критического окна развития имеет длительные метаболические последствия.Ячейка 158: 705–721. пмид:25126780
  16. 15. Noverr MC, Falkowski NR, McDonald RA, McKenzie AN, Huffnagle GB (2005)Развитие аллергического заболевания дыхательных путей у мышей после антибиотикотерапии и увеличения грибковой микробиоты: роль генетики хозяина, антигена и интерлейкина-13. Infect Immun 73: 30–38. пмид:15618138
  17. 16. Рассел С.Л., Голд М.Дж., Хартманн М., Уиллинг Б.П., Торсон Л., Влодарска М. и др. (2012)Изменения микробиоты, вызванные приемом антибиотиков в раннем возрасте, повышают восприимчивость к аллергической астме.EMBO Rep 13: 440–447. пмид:22422004
  18. 17. Thuny F, Richet H, Casalta J, Angelakis E, Habib G, Raoult D (2010) Лечение инфекционного эндокардита ванкомицином связано с недавно приобретенным ожирением. Первый 5: e9074. пмид:20161775
  19. 18. Айслев Т.А., Андерсен К.С., Гамборг М., Соренсен Т.И.А., Джесс Т. (2011)Избыточный вес в детстве после установления микробиоты кишечника: роль способа родоразрешения, веса до беременности и раннего введения антибиотиков.Int J Obes 35: 522–529.
  20. 19. Trasande L, Blustein J, Liu M, Corwin E, Cox LM, Blaser M (2013)Воздействие антибиотиков на младенцев и масса тела в раннем возрасте. Int J Obes 37: 16–23.
  21. 20. Gough EK, Moodie EE, Prendergast AJ, Johnson S, Humphrey JH, Stoltzfus R, et al. (2014) Влияние антибиотиков на рост детей в странах с низким и средним уровнем дохода: систематический обзор и метаанализ рандомизированных контролируемых исследований. BMJ: Британский медицинский журнал 348:g2267.пмид:24735883
  22. 21. Penders J, Kummeling I, Thijs C (2011)Использование антибиотиков у младенцев и риск хрипов и астмы: систематический обзор и метаанализ. Европейский респираторный журнал 38: 295–302. пмид:21233272
  23. 22. Hill C, Guarner F, Reid G, Gibson GR, Merenstein DJ, Pot B и др. (2014) Консенсусный документ экспертов: Консенсусное заявление Международной научной ассоциации пробиотиков и пребиотиков о сфере применения и надлежащем использовании термина пробиотик.Nature Reviews Гастроэнтерология и гепатология 11: 506–514.
  24. 23. Аурели П., Капурсо Л., Кастеллацци А.М., Клеричи М., Джованнини М., Морелли Л. и др. (2011) Пробиотики и здоровье: обзор, основанный на фактических данных. Фармакологические исследования 63: 366–376. пмид:21349334
  25. 24. Герритсен Дж., Смидт Х., Рийкерс Г.Т., де Вос В.М. (2011) Кишечная микробиота в здоровье и болезнях человека: влияние пробиотиков. Гены и питание 6: 209–240. пмид:21617937
  26. 25.Saxelin M, Tynkkynen S, Mattila-Sandholm T, de Vos WM (2005) Пробиотики и другие функциональные микробы: от рынков к механизмам. Curr Opin Biotechnol 16: 204–211. пмид:15831388
  27. 26. Horvath A, Dziechciarz P, Szajewska H (2011) Метаанализ: Lactobacillus rhamnosus GG для функциональных желудочно-кишечных расстройств, связанных с болью в животе, у детей. Aliment Pharmacol Ther 33: 1302–1310. пмид:21507030
  28. 27. Segarra-Newnham M (2007) Пробиотики при диарее, связанной с Clostridium difficile: основное внимание уделяется Lactobacillus rhamnosus GG и saccharomyces boulardii.Энн Фармакотер 41: 1212–1221. пмид:17595306
  29. 28. Szajewska H, ​​Wanke M, Patro B (2011) Метаанализ: влияние добавок Lactobacillus rhamnosus GG на профилактику диареи, связанной с оказанием медицинской помощи, у детей. Aliment Pharmacol Ther 34: 1079–1087. пмид:21899584
  30. 29. Хаврелак Дж. А., Уиттен Д. Л., Майерс С. П. (2005) Является ли лактобактерия рамнозус GG эффективной в предотвращении возникновения диареи, связанной с приемом антибиотиков: систематический обзор. Пищеварение 72: 51–56.пмид:16113542
  31. 30. Szajewska H, ​​Skorka A, Ruszczyński M, Gieruszczak-Białek D (2007) Метаанализ: Lactobacillus GG для лечения острой диареи у детей. Aliment Pharmacol Ther 25: 871–881. пмид:17402990
  32. 31. Ким С.В., Суда В., Ким С., Осима К., Фукуда С., Оно Х. и др. (2013)Надежность микробиоты кишечника здоровых взрослых в ответ на пробиотическое вмешательство, выявленная с помощью высокопроизводительного пиросеквенирования. Рез. ДНК 20: 241–253. пмид:23571675
  33. 32.Лахти Л., Салонен А., Кекконен Р.А., Салоярви Дж., Яланка-Туовинен Дж., Палва А. и др. (2013)Ассоциации между кишечной микробиотой человека, Lactobacillus rhamnosus GG и липидами сыворотки, указанные с помощью комплексного анализа данных высокопроизводительного профилирования. Пир J 1: e32. пмид:23638368
  34. 33. Канкайнен М., Паулин Л., Тынккинен С., фон Оссовски И., Рейнанен Дж., Партанен П. и др. (2009) Сравнительный геномный анализ Lactobacillus rhamnosus GG выявил пили, содержащие белок, связывающийся со слизью человека.Proc Natl Acad Sci USA 106: 17193–17198. пмид:19805152
  35. 34. Lebeer S, Vanderleyden J, De Keersmaecker SC (2010)Взаимодействие пробиотических бактериальных поверхностных молекул с хозяином: сравнение с комменсалами и патогенами. Nature Reviews Microbiology 8: 171–184. пмид:20157338
  36. 35. Пламмер С.Ф., Гарайова И., Сарвотам Т., Коттрелл С.Л., Ле Скуйер С., Уивер М. и другие. (2005)Влияние пробиотиков на состав кишечной микробиоты после антибиотикотерапии.Int J Противомикробные агенты 26: 69–74. пмид:15967639
  37. 36. Энгельбректсон А.Л., Корзеник Дж.Р., Сандерс М.Е., Клемент Б.Г., Лейер Г., Клаенхаммер Т. и соавт. (2006) Анализ воздействия лечения на микробную экологию кишечника человека. FEMS Microbiol Ecol 57: 239–250. пмид:16867142
  38. 37. Kumpu M, Kekkonen R, Kautiainen H, Järvenpää S, Kristo A, Huovinen P, et al. (2012) Молоко, содержащее пробиотик Lactobacillus rhamnosus GG, и респираторные заболевания у детей: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование.Eur J Clin Nutr 66: 1020–1023. пмид:226
  39. 38. Ahlroos T, Tynkkynen S (2009)Количественное штаммоспецифическое обнаружение Lactobacillus rhamnosus GG в образцах фекалий человека с помощью ПЦР в реальном времени. J Appl Microbiol 106: 506–514. пмид:1

    17

  40. 39. Rajilic-Stojanovic M, Heilig HGHJ, Molenaar D, Kajander K, Surakka A, Smidt H, et al. (2009) Разработка и применение чипа кишечного тракта человека, филогенетического микрочипа: анализ универсально консервативных филотипов в обильной микробиоте молодых и пожилых людей.Environ Microbiol 11: 1736–1751. пмид:19508560
  41. 40. Лахти Л., Торренте А., Эло Л.Л., Бразма А., Рунг Дж. (2013) Полностью масштабируемый онлайн-алгоритм предварительной обработки для коротких атласов микрочипов олигонуклеотидов. Нуклеиновые кислоты Рез. 41: e110. пмид:23563154
  42. 41. R Core Team (2012) R: язык и среда для статистических вычислений. Доступно: http://www.R-project.org/.
  43. 42. Оксанен Дж., Бланше Ф.Г., Киндт Р., Лежандр П., Минчин П.Р., О’Хара Р. и др.(2013) Веган: Экологический пакет сообщества. Пакет R версии 2.0–6. Доступно: http://CRAN.R-project.org/package=vegan.
  44. 43. Венейблс В., Рипли Б. (2002) Современная прикладная статистика с С. Нью-Йорк, Спрингер.
  45. 44. Пинейро Дж., Бейтс Д., Деброй С., Саркар Д., основная группа разработчиков R (2013) Nlme: линейные и нелинейные модели смешанных эффектов. Пакет R версии 3.1–108.
  46. 45. Therneau TM (2000) Моделирование данных о выживании: Расширение модели Кокса.Нью-Йорк, Спрингер.
  47. 46. Raetz CR, Whitfield C (2002)Липополисахаридные эндотоксины. Annu Rev Biochem 71: 635–700. пмид:12045108
  48. 47. Louis P, Flint HJ (2009)Разнообразие, метаболизм и микробная экология бактерий, продуцирующих бутират, из толстой кишки человека. FEMS Microbiol Lett 294: 1–8. пмид:1

    73

  49. 48. Wexler HM (2007) Bacteroides: хорошее, плохое и самое главное. Clin Microbiol Rev 20: 593–621. пмид:17934076
  50. 49.Sepp E, Julge K, Mikelsaar M, Björkstén B (2005) Кишечная микробиота и реакция иммуноглобулина E у 5-летних эстонских детей. Клиническая и экспериментальная аллергия 35: 1141–1146.
  51. 50. Мурри М., Лейва И., Гомес-Сумакеро Дж. М., Тинахонес Ф. Дж., Кардона Ф., Соригер Ф. и др. (2013)Кишечная микробиота у детей с диабетом 1 типа отличается от таковой у здоровых детей: исследование случай-контроль. BMC Med 11: 46. pmid:23433344
  52. 51. де Гоффау М.С., Фуэнтес С., ван ден Богерт Б., Хонканен Х., де Вос В.М., Веллинг Г. и др.(2014)Аберрантный состав кишечной микробиоты в начале диабета 1 типа у детей раннего возраста. Диабетология 57: 1569–1577. пмид:24930037
  53. 52. Scheepers L, Penders J, Mbakwa C, Thijs C, Mommers M, Arts IC (2015) Состав кишечной микробиоты и развитие веса у детей: когортное исследование KOALA. Int J Obes 39: 16–25.
  54. 53. Сайто С., Нода С., Айба Ю., Такаги А., Сакамото М., Бенно Ю. и др. (2002)Bacteroides ovatus как преобладающий комменсальный кишечный микроб, вызывающий системный ответ антител при воспалительном заболевании кишечника.Clin Diagn Lab Immunol 9: 54–59. пмид:11777829
  55. 54. де Гоффау М.С., Луопаярви К., Книп М., Илонен Дж., Руохтула Т., Харконен Т. и др. (2013) Состав фекальной микробиоты различается у детей с бета-клеточным аутоиммунитетом и без него. Диабет 62: 1238–1244. пмид:23274889
  56. 55. San Joaquin VH, Griffis JC, Lee C, Sears CL (1995)Ассоциация ломких бактерий с детской диареей. Scand J Infect Dis 27: 211–215. пмид:8539543
  57. 56.Manichanh C, Eck A, Varela E, Roca J, Clemente JC, Gonzales A, et al. (2014)Анальная эвакуация газов и кишечная микробиота у пациентов с метеоризмом: влияние диеты. Гут 63: 401–408. пмид:23766444

Психотропы и микробиом: Тайная комната…

  • Аагард К., Риле К., Ма Дж., Сегата Н., Мистретта Т.А., Коарфа С., Раза С., Розенбаум С., Ван ден Вейвер И., Милосавлевич А., Геверс Д., Хаттенхауэр C, Petrosino J, Versalovic J (2012)Метагеномный подход к характеристике подписи вагинального микробиома во время беременности.PLoS One 7: e36466

    CAS пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Аагард К., Ма Дж., Энтони К.М., Гану Р., Петросино Дж., Версалович Дж. (2014) Плацента содержит уникальный микробиом. Sci Transl Med 6: 237–265

    Google ученый

  • Абрахао К.П., Салинас А.Г., Ловинджер Д.М. (2017)Алкоголь и мозг: молекулярные мишени нейронов, синапсы и цепи.Нейрон 96:1223–1238

    CAS пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Acharya C, Betrapally NS, Gillevet PM, Sterling RK, Akbarali H, White MB, Ganapathy D, Fagan A, Sikaroodi M, Bajaj JS (2017) Хроническое употребление опиоидов связано с измененной микробиотой кишечника и предсказывает повторные госпитализации пациентов с циррозом. Aliment Pharmacol Ther 45:319–331

    CAS пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Alexander JL, Wilson ID, Teare J, Marchesi JR, Nicholson JK, Kinross JM (2017) Модуляция кишечной микробиотой эффективности и токсичности химиотерапии.Nat Rev Gastroenterol Hepatol 14:356–365

    CAS пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Al-Ghezi ZZ, Alghetaa HF, Nagarkatti M, Nagarkatti P (2017) Комбинация каннабиноидов, Δ9-тетрагидроканнабинола (THC) и каннабидиола (CBD), смягчает экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит (EAE) путем изменения микробиома кишечника. Дж Иммунол 198:219.220

    Google ученый

  • Али Э., Алмагбул А., Хогали С., Гергейр У. (2018) Антимикробная активность Cannabis sativa L.

  • Al-Salami H, Butt G, Fawcett JP, Tucker IG, Golocorbin-Kon S, Mikov M (2008) Лечение пробиотиками снижает уровень глюкозы в крови и увеличивает системную абсорбцию гликлазида у крыс с диабетом. Eur J Drug Metab Pharmacokinet 33:101–106

    CAS пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Амарал Л., Лориан В. (1991) Влияние хлорпромазина на белки клеточной оболочки Escherichia coli.Противомикробные агенты Chemother 35:1923–1924

    CAS пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Амарал Л., Кристиансен Дж., Лориан В. (1992) Синергический эффект хлорпромазина на активность некоторых антибиотиков. J Antimicrob Chemother 30:556–558

    CAS пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Amaral L, Kristiansen JE, Abebe LS, Millett W (1996) Ингибирование дыхания клинических изолятов Mycobacterium tuberculosis с множественной лекарственной устойчивостью с помощью тиоридазина: потенциальное использование для начальной терапии недавно диагностированного туберкулеза.J Antimicrob Chemother 38:1049–1053

    CAS пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Appendino G, Gibbons S, Giana A, Pagani A, Grassi G, Stavri M, Smith E, Rahman MM (2008) Антибактериальные каннабиноиды из Cannabis sativa: исследование структуры и активности. J Nat Prod 71:1427–1430

    CAS пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Arundel PA (1997) Многокомпонентная модель, обычно применимая к физиологически обоснованной фармакокинетике.Документ МФБ 30:129–133

    Статья Google ученый

  • Авершина Э., Сторро О., Ойен Т., Джонсен Р., Поуп П., Руди К. (2014)Основные изменения фекальной микробиоты в составе и разнообразии с возрастом в географически ограниченной когорте матерей и их детей. FEMS Microbiol Ecol 87:280–290

    CAS пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Аяз М., Субхан Ф., Ахмед Дж., Хан А.У., Улла Ф., Улла И., Али Г., Сайед Н.И.Х., Хуссейн С. (2015) Сертралин усиливает активность противомикробных агентов против патогенов, имеющих клиническое значение.Дж Биол Рез 22:4

    Google ученый

  • Bahr SM, Tyler BC, Wooldridge N, Butcher BD, Burns TL, Teesch LM, Oltman CL, Azcarate-Peril MA, Kirby JR, Calarge CA (2015a) Использование антипсихотика второго поколения, рисперидона и вторичного Увеличение веса связано с изменением микробиоты кишечника у детей. Транс-психиатрия 5:e652

    CAS пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Bahr SM, Weidemann BJ, Castro AN, Walsh JW, deLeon O, Burnett CML, Pearson NA, Murry DJ, Grobe JL, Kirby JR (2015b) Увеличение веса, вызванное рисперидоном, опосредовано сдвигами в кишечном микробиоме и подавление энергетических затрат.EBioMedicine 2:1725–1734

    PubMed ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Basco LK, Le Bras J (1990) Реверсирование устойчивости к хлорохину с помощью дезипрамина в изолятах Plasmodium falciparum из Центральной и Западной Африки. Trans R Soc Trop Med Hyg 84: 479–481

    CAS пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Begec Z, Yucel A, Yakupogullari Y, Erdogan MA, Duman Y, Durmus M, Ersoy MO (2013) Противомикробное действие кетамина в сочетании с пропофолом: исследование in vitro.Braz J Anesthesiol 63:461–465

    PubMed Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Бенгмарк С. (2013) Микробиота кишечника, развитие и функция иммунитета. Pharmacol Res 69:87–113

    CAS пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Bennett PN, Brown MJ 2008 Клиническая фармакология. Elsevier

  • Bettencourt MV, Bosne-David S, Amaral L (2000) Сравнительная активность фенотиазинов in vitro против микобактерий туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью.Int J Antimicrob Agents 16:69–71

    CAS пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Бьяджи Э., Найлунд Л., Кандела М., Остан Р., Буччи Л., Пини Э., Никкила Дж., Монти Д., Сатокари Р., Франчески К., Бриджиди П., Де Вос В. (2010) Сквозь старение и дальше: кишечник микробиота и воспалительный статус у пожилых людей и долгожителей. PLoS One 5:e10667

    PubMed ПабМед Центральный Статья КАС Google ученый

  • Бидерманн Л., Зейтц Дж., Мвиньи Дж., Саттер-Миндер Э., Рехман А., Отт С.Дж., Штойрер-Стей С., Фрей А., Фрей П., Шарль М., Лесснер М.Дж., Ваврикка С.Р., Фрид М., Шрайбер С., Шупплер М., Роглер Г. (2013)Отказ от курения вызывает глубокие изменения в составе кишечной микробиоты у людей.PLoS Один 8:e59260

    CAS пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Bode JC, Bode C, Heidelbach R, Durr HK, Martini GA (1984) Микрофлора тощей кишки у пациентов с хроническим злоупотреблением алкоголем. Гепатогастроэнтерология 31:30–34

    CAS пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Bohnert JA, Szymaniak-Vits M, Schuster S, Kern WV (2011)Ингибирование оттока с помощью селективных ингибиторов обратного захвата серотонина в Escherichia coli.J Antimicrob Chemother 66:2057–2060

    CAS Статья Google ученый

  • Chen Y, Yang F, Lu H, Wang B, Chen Y, Lei D, Wang Y, Zhu B, Li L (2011) Характеристика фекальных микробных сообществ у пациентов с циррозом печени. Гепатология 54:562–572

    PubMed ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Chi L, Mahbub R, Gao B, Bian X, Tu P, Ru H, Lu K (2017) Никотин изменяет микробиом кишечника и метаболиты взаимодействия кишечника и мозга в зависимости от пола.Chem Res Toxicol 30:2110–2119

    CAS пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Chung KT, Stevens SE Jr, Cerniglia CE (1992) Восстановление азокрасителей кишечной микрофлорой. Crit Rev Microbiol 18:175–190

    CAS пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Клэссон М.Дж., Кьюсак С., О’Салливан О., Грин-Диниз Р., де Верд Х., Фланнери Э., Маркези Дж.Р., Фалуш Д., Динан Т., Фитцджеральд Дж., Стэнтон С., ван Синдерен Д., О’Коннор М. , Harnedy N, O’Connor K, Henry C, O’Mahony D, Fitzgerald AP, Shanahan F, Twomey C, Hill C, Ross RP, O’Toole PW (2011) Состав, изменчивость и временная стабильность кишечной микробиоты пожилых людей.Proc Natl Acad Sci USA 108 (Suppl 1): 4586–4591

    CAS Статья пабмед Google ученый

  • Cluny NL, Keenan CM, Reimer RA, Le Foll B, Sharkey KA (2015)Профилактика вызванного диетой влияния ожирения на массу тела и микробиоту кишечника у мышей, постоянно получавших Δ(9)-тетрагидроканнабинол. PLoS One 10:e0144270

    PubMed ПабМед Центральный Статья КАС Google ученый

  • Кодагнон М.Г., Спичак С., О’Махони С.М., О’Лири О.Ф., Кларк Г., Стэнтон С., Динан Т.Г., Крайан Дж.Ф. (2018)Программирование ошибок: микробиота и истоки развития здоровья и болезней мозга.Biol Psychiatry

  • Collado MC, Rautava S, Aakko J, Isolauri E, Salminen S (2016) Колонизация кишечника человека может быть инициирована внутриутробно различными микробными сообществами в плаценте и амниотической жидкости. Научный представитель 6: 23129

    CAS пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Конлон М.А., Бёрд А.Р. (2015)Влияние диеты и образа жизни на микробиоту кишечника и здоровье человека. Питательные вещества 7:17–44

    Статья КАС Google ученый

  • Коуэн Т.Е., Палмнас М., Арделл К., Ян Дж.Дж., Реймер Р., Фогель Х., Ширер Дж. (2013) Хроническое потребление кофе изменяет микробиом кишечника: потенциальный механизм для объяснения защитного действия кофе при диабете 2 типа? FASEB J 27:951.951–951.951

    Google ученый

  • Cowan TE, Palmnäs MSA, Yang J, Bomhof MR, Ardell KL, Reimer RA, Vogel HJ, Shearer J (2014) Хроническое потребление кофе у крыс с ожирением, вызванным диетой: влияние на микробиоту кишечника и метаболизм сыворотки. J Nutr Biochem 25:489–495

    CAS пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Csiszar K, Molnar J (1992) Механизм действия трициклических препаратов на поддержание и репликацию плазмид Escherichia coli и Yersinia enterocolitica.Противораковые рез. 12:2267–2272

    CAS пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Currò D (2018)Роль кишечной микробиоты в модулировании действия лекарств: акцент на некоторых клинически значимых проблемах. Expert Rev Clin Pharmacol 11:171–183

    PubMed Статья КАС Google ученый

  • Cussotto S, Strain CR, Fouhy F, Strain RG, Peterson VL, Clarke G, Stanton C, Dinan TG, Cryan JF (2018) Дифференциальное влияние психотропных препаратов на состав микробиома и функцию желудочно-кишечного тракта.Психофармакология

  • Daglia M, Papetti A, Grisoli P, Aceti C, Spini V, Dacarro C, Gazzani G (2007)Выделение, идентификация и количественная оценка антибактериальных соединений жареного кофе. J Agric Food Chem 55:10208–10213

    CAS пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Dastidar SG, Chaudhury A, Annadurai S, Roy S, Mookerjee M, Chakrabarty AN (1995) Противомикробное действие флуфеназина in vitro и in vivo.Дж. Чемотер 7: 201–206

    CAS пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Дэйви К.Дж., О’Махони С.М., Шеллекенс Х., О’Салливан О., Биненшток Дж., Коттер П.Д., Динан Т.Г., Крайан Дж.Ф. (2012)Гендерно-зависимые последствия хронического оланзапина у крыс: влияние на массу тела, воспалительные, метаболические и микробиологические параметры. Психофармакология 221:155–169

    CAS Статья Google ученый

  • Davey KJ, Cotter PD, O’Sullivan O, Crispie F, Dinan TG, Cryan JF, O’Mahony SM (2013) Нейролептики и кишечный микробиом: вызванная оланзапином метаболическая дисфункция ослабляется введением антибиотиков крысам .Перевод психиатрии 3:e309

    CAS пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • De Filippo C, Cavalieri D, Di Paola M, Ramazzotti M, Poullet JB, Massart S, Collini S, Pieraccini G, Lionetti P (2010) Влияние диеты на формирование микробиоты кишечника, выявленное сравнительным исследованием у детей из Европа и сельская Африка. Proc Natl Acad Sci 107:14691–14696

    PubMed Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Тимари П., Леклерк С., Старкель П., Делзенн Н. (2015) Дисбиотическая субпопуляция алкогользависимых субъектов.Кишечные микробы 6:388–391

    PubMed ПабМед Центральный Статья КАС Google ученый

  • Delgado PL (2004) Как антидепрессанты помогают при депрессии: механизмы действия и клиническая реакция. J Clin Psychiatry 65:25–30

    CAS пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • DiGiulio DB (2012) Разнообразие микробов в амниотической жидкости. Semin Fetal Neonatal Med 17:2–11

    Статья Google ученый

  • Doogue MP, Polasek TM (2013) Азбука клинической фармакокинетики.Ther Adv Drug Saf 4:5–7

    PubMed ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • ElRakaiby M, Dutilh BE, Rizkallah MR, Boleij A, Cole JN, Aziz RK (2014) Фармакомикробиомика: влияние вариаций микробиома человека на системную фармакологию и персонализированную терапию. OMICS: J Integr Biol 18:402–414

    CAS Статья Google ученый

  • Esiobu N, Hoosein N (2003) Оценка антимикробного действия in vitro двух противоэпилептических препаратов — вальпроата натрия и фенитоина.Антони Ван Левенгук 83: 63–68

    CAS пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Фалони Г., Йооссенс М., Виейра-Силва С., Ван Дж., Дарзи Ю., Фауст К., Курильщиков А., Бондер М.Дж., Валлес-Коломер М., Вандепутте Д., Тито Р.Ю., Шаффрон С., Рименанс Л., Верспехт С., Де Саттер Л., Лима-Мендез Г., Д’Хоу К., Джонкхир К., Хомола Д., Гарсия Р., Тигчелаар Э.Ф., Экхаудт Л., Фу Дж., Хенкертс Л., Жернакова А., Вийменга С., Раес Дж. (2016) Анализ на уровне популяции изменения кишечного микробиома.Наука 352:560–564

    CAS пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Фарзам Х., Фарахани А., Тафкик А., Горгин Караджи А., Мохаджери П., Резаи М., Джалалванди Ф. (2018) Антибактериальное действие трамадола против золотистого стафилококка и синегнойной палочки: исследование in vivo. New Microbes New Infect 24:42–46

    CAS пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Fiedorowicz JG, Swartz KL (2004) Роль ингибиторов моноаминоксидазы в современной психиатрической практике.J Psychiatr Pract 10: 239–248

    PubMed ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Флауэрс С.А., Эванс С.Дж., Уорд К.М., Макиннис М.Г., Эллингрод В.Л. (2017)Взаимодействие между атипичными нейролептиками и кишечным микробиомом в когорте биполярных заболеваний. Фармакотерапия 37:261–267

    CAS Статья Google ученый

  • Flowers SA, Baxter NT, Ward KM, Kraal AZ, McInnis MG, Schmidt TM, Ellingrod VL (2019) Влияние атипичного антипсихотического лечения и добавок резистентного крахмала на состав кишечного микробиома в когорте пациентов с биполярным расстройством или шизофренией .Фармакотерапия

  • Fouts DE, Torralba M, Nelson KE, Brenner DA, Schnabl B (2012)Бактериальная транслокация и изменения кишечного микробиома в мышиных моделях заболевания печени. J Гепатол 56:1283–1292

    CAS пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Gao X, Xie Q, Kong P, Liu L, Sun S, Xiong B, Huang B, Yan L, Sheng J, Xiang H (2018) Постферментированный чай пуэр, богатый полифенолами и кофеином, улучшает диету. индуцированный метаболический синдром путем ремоделирования кишечного гомеостаза у мышей.Infect Immun 86

  • Garcia-Gonzalez AP, Ritter AD, Shrestha S, Andersen EC, Yilmaz LS, Walhout AJM (2017) Метаболизм бактерий влияет на реакцию C. elegans на химиотерапию рака. Сотовый 169:431–441.e438

    CAS пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Garcia-Rodriguez J, Sanchez JEG, Munoz Bellido JL (1991) Активность 79 антимикробных агентов in vitro против Corynebacterium группы D2.Противомикробные агенты Chemother 35:2140–2143

    CAS пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Гарднер Д.М., Балдессарини Р.Дж., Варайч П. (2005)Современные антипсихотические препараты: критический обзор. Can Med Assoc J 172:1703–1711

    Статья Google ученый

  • Gocmen S, Buyukkocak U, Caglayan O (2008) Исследование антибактериального действия кетамина in vitro.Ups J Med Sci 113:39–46

    PubMed Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Гопалакришнан В., Спенсер К.Н., Нези Л., Рубен А., Эндрюс М.С., Карпинец Т.В., Прието П.А., Висенте Д., Хоффман К., Вей С.К., Когдилл А.П., Чжао Л., Хадженс К.В., Хатчинсон Д.С., Манзо Т., Петачча де Маседо М., Котечини Т., Кумар Т., Чен В.С., Редди С.М., Щепаняк Слоан Р., Галлоуэй-Пена Дж., Цзян Х., Чен П.Л., Шпалл Э.Дж., Резвани К., Алоуси А.М., Чемали Р.Ф., Шелберн С., Венс Л.М., Охуйсен ПК, Дженсен В.Б., Свеннес А.Г., Макаллистер Ф., Марсело Рикельме Санчес Э., Чжан И., Ле Шателье Э., Зитвогель Л., Понс Н., Остин-Бренеман Дж.Л., Хайду Л.Е., Бертон Э.М., Гарднер Дж.М., Сирманс Э., Ху Дж., Лазар AJ, Tsujikawa T, Diab A, Tawbi H, Glitza IC, Hwu WJ, Patel SP, Woodman SE, Amaria RN, Davies MA, Gershenwald JE, Hwu P, Lee JE, Zhang J, Coussens LM, Cooper ZA, Futreal PA, Daniel CR, Ajami NJ, Petrosino JF, Tetzlaff MT, Sharma P, Allison JP, Jenq RR, Wargo JA (2018)Микробиом кишечника модулирует ответ на иммунотерапию анти-PD-1 у пациентов с меланомой.Наука 359:97–103

    CAS пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Guarner C, Runyon BA, Young S, Heck M, Sheikh MY (1997) Кишечный бактериальный рост и бактериальная транслокация у цирротических крыс с асцитом. J Гепатол 26:1372–1378

    CAS пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Hadera M, Mehari S, Basha N, Amha N, Berhane Y (2018) Исследование антимикробного потенциала отдельных неантибиотиков и их взаимодействия с обычными антибиотиками UKJPB 6, 01-07

  • Hahn BL, Sohnle PG (2014)Влияние тиоридазина на экспериментальные кожные стафилококковые инфекции.In vivo (Афины, Греция) 28:33–38

    CAS Google ученый

  • Haiser HJ, Gootenberg DB, Chatman K, Sirasani G, Balskus EP, Turnbaugh PJ (2013)Прогнозирование и управление инактивацией кардиологических препаратов кишечной бактерией Eggerthella lenta(). Наука 341:295–298

    CAS пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Horn AS (1980) Механизм действия трициклических антидепрессантов: краткий обзор последних достижений.Postgrad Med J 56 (Приложение 1): 9–12

    CAS пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Idrees Zaidi M, Wattoo F, Hamid M, Wattoo S, Ahmed Tirmizi S, Salman S (2012) Антибактериальная активность никотина и его цинкового комплекса

  • Jakobsson HE, Jernberg C, Andersson AF, Sjölund-Karlsson M, Jansson JK, Engstrand L (2010)Краткосрочное лечение антибиотиками оказывает различное долгосрочное воздействие на микробиом горла и кишечника человека.PLoS One 5:e9836

    PubMed ПабМед Центральный Статья КАС Google ученый

  • Jaquet M, Rochat I, Moulin J, Cavin C, Bibiloni R (2009) Влияние потребления кофе на микробиоту кишечника: исследование на добровольцах. Int J Food Microbiol 130:117–121

    CAS пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Jena L, Waghmare P, Kashikar S, Kumar S, Harinath BC (2014) Вычислительный подход к пониманию механизма действия изониазида, противотуберкулезного препарата.Int J Mycobacteriol 3:276–282

    PubMed Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Jerwood S, Cohen J (2008) Неожиданный противомикробный эффект статинов. J Antimicrob Chemother 61:362–364

    CAS пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Jobin C (2018) Точная медицина с использованием микробиоты. Наука 359:32–34

    CAS пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Kao AC-C, Spitzer S, Anthony DC, Lennox B, Burnet PWJ (2018) Пребиотическое ослабление вызванного оланзапином увеличения веса у крыс: анализ центральных и периферических биомаркеров и микробиоты кишечника.Транс-психиатрия 8:66

    PubMed ПабМед Центральный Статья КАС Google ученый

  • Keshavarzian A, Farhadi A, Forsyth CB, Rangan J, Jakate S, Shaikh M, Banan A, Fields JZ (2009) Доказательства того, что хроническое воздействие алкоголя способствует окислительному стрессу кишечника, гиперпроницаемости кишечника и эндотоксемии до развития алкогольного стеатогепатита у крыс. J Гепатол 50:538–547

    CAS пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Kim IS, Yoo DH, Jung IH, Lim S, Jeong JJ, Kim KA, Bae ON, Yoo HH, Kim DH (2016) Снижение метаболической активности кишечной микробиоты под действием антибиотиков может усиливать антитромботическое действие аспирина.Biochem Pharmacol 122:72–79

    CAS пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Ким Дж. К., Чой М. С., Чон Дж. Дж., Лим С. М., Ким И. С., Ю Х. Х., Ким Д. Х. (2018) Влияние пробиотиков на фармакокинетику перорально вводимого ацетаминофена у мышей. Drug Metab Dispos 46:122–130

    CAS пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Кирали Д.Д., Уокер Д.М., Калипари Э.С., Лабонте Б., Исслер О., Пена С.Дж., Рибейро Э.А., Руссо С.Дж., Нестлер Э.Дж. (2016)Изменения микробиома хозяина влияют на поведенческие реакции на кокаин.Научный представитель 6: 35455

    CAS пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Кирпич И.А., Петросино Дж., Аджами Н., Фэн В., Ван Ю., Лю Ю., Бейер Д.И., Барве С.С., Инь Х., Вэй Х, Чжан Х, Макклейн С.Дж. (2016) Насыщенные и ненасыщенные пищевые жиры по-разному модулируют этанол -индуцированные изменения микробиома и метаболома кишечника в мышиной модели алкогольной болезни печени. Ам Дж. Патол 186: 765–776

    CAS пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Клебер Силвейра А., Мореско К.С., Маутон Гомеш Х., да Силва Морроне М., Кич Грун Л., Пенс Гелен Д., де Маттос Перейра Л., Жионго А., Родригес Де Оливейра Р., Фонсека Морейра Х.С. (2018) Гуарана (Пауллиния) купана март.) изменяет микробиоту кишечника и модулирует окислительно-восстановительный статус, частично через кофеин у крыс Wistar. Phytother Res 32: 2466–2474

    CAS пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Koenig JE, Spor A, Scalfone N, Fricker AD, Stombaugh J, Knight R, Angenent LT, Ley RE (2011)Последовательность микробных консорциумов в развивающемся кишечном микробиоме младенцев. Proc Natl Acad Sci USA 108 (Suppl 1): 4578–4585

    CAS пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Kristiansen JE, Vergmann B (1986) Антибактериальный эффект отдельных фенотиазинов и тиоксантенов на медленно растущие микобактерии.Acta Pathol Microbiol Immunol Scand B 94:393–398

    CAS пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Kruszewska H, ​​Zareba T, Tyski S (2004) Изучение антимикробной активности отдельных неантибиотических препаратов. Acta Pol Pharm 61 (дополнение): 18–21

    CAS пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Laruelle M, Frankle WG, Narendran R, Kegeles LS, Abi-Dargham A (2005) Механизм действия антипсихотических препаратов: от антагонизма дофаминовых D2-рецепторов до облегчения глутамата NMDA.Clin Ther 27:S16–S24

    CAS пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Lass-Florl C, Ledochowski M, Fuchs D, Speth C, Kacani L, Dierich MP, Fuchs A, Wurzner R (2003)Взаимодействие сертралина с видами Candida избирательно ослабляет грибковую вирулентность in vitro. FEMS Immunol Med Microbiol 35:11–15

    CAS пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Leclercq S, Matamoros S, Cani PD, Neyrinck AM, Jamar F, Starkel P, Windey K, Tremaroli V, Backhed F, Verbeke K, de Timary P, Delzenne NM (2014) Проницаемость кишечника, бактериальный дисбиоз кишечника и поведенческие маркеры тяжести алкогольной зависимости.Proc Natl Acad Sci USA 111:E4485–E4493

    CAS пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Lee HJ, Zhang H, Orlovich DA, Fawcett JP (2012)Влияние лечения пробиотиками на метаболизм сульфасалазина у крыс. Xenobiotica 42:791–797

    CAS пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Lee K, Vuong HE, Nusbaum DJ, Hsiao EY, Evans CJ, Taylor AMW (2018)Кишечная микробиота опосредует вознаграждение и сенсорные реакции, связанные с селективной зависимостью от морфина.Нейропсихофармакология

  • Lehouritis P, Cummins J, Stanton M, Murphy CT, McCarthy FO, Reid G, Urbaniak C, Byrne WL, Tangney M (2015) Местные бактерии влияют на эффективность химиотерапевтических препаратов. Научный представитель 5:14554

    CAS пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Lei B, Wei CJ, Tu SC (2000) Механизм действия противотуберкулезного изониазида. Активация Mycobacterium tuberculosis KatG, выделение и характеристика ингибитора inha.J Biol Chem 275:2520–2526

    CAS пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Leucht S., Corves C., Arbter D., Engel RR, Li C., Davis JM (2009) Антипсихотические препараты второго поколения против первого поколения для лечения шизофрении: метаанализ. Ланцет 373:31–41

    CAS пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Li H, He J, Jia W (2016) Влияние микробиоты кишечника на метаболизм и токсичность лекарств.Мнение эксперта Drug Metab Toxicol 12:31–40

    PubMed Статья КАС ПабМед Центральный Google ученый

  • LoGuidice A, Wallace BD, Bendel L, Redinbo MR, Boelsterli UA (2012) Фармакологическое нацеливание на бактериальную бета-глюкуронидазу облегчает энтеропатию, вызванную нестероидными противовоспалительными препаратами, у мышей. J Pharmacol Exp Ther 341:447–454

    CAS пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Ма MK, McLeod HL (2003) Уроки, извлеченные из пути метаболизма иринотекана.Curr Med Chem 10:41–49

    CAS пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Mackay RJ, McEntyre CJ, Henderson C, Lever M, George PM (2011) Триметиламинурия: причины и диагностика социально тревожного состояния. Clin Biochem Rev 32:33–43

    PubMed ПабМед Центральный Google ученый

  • Maier L, Pruteanu M, Kuhn M, Zeller G, Telzerow A, Anderson EE, Brochado AR, Fernandez KC, Dose H, Mori H, Patil KR, Bork P, Typas A (2018) Обширное воздействие не- антибиотические препараты на кишечные бактерии человека.Природа 555:623

    CAS пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Мандал А., Синха С., Кумар Джена А., Гош С., Саманта А. (2010) Исследование антимикробных свойств антидепрессанта: амитриптилина гидрохлорида in vitro и in vivo. Braz J Microbiol 41:635–645

    CAS пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Мартин-Пелаес С., Кэмпс-Боссакома М., Массот-Кладера М., Риго-Адровер М., Франч А., Перес-Кано Ф.Дж., Кастель М. (2017) Влияние теобромина какао на микробиоту кишечника крыс.Мол Нутр Фуд Рез 61:1700238

    Артикул КАС Google ученый

  • Mathijssen RH, van Alphen RJ, Verweij J, Loos WJ, Nooter K, Stoter G, Sparreboom A (2001) Клиническая фармакокинетика и метаболизм иринотекана (CPT-11). Clin Cancer Res 7: 2182–2194

    CAS пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Matson V, Fessler J, Bao R, Chongsuwat T, Zha Y, Alegre ML, Luke JJ, Gajewski TF (2018) Комменсальный микробиом связан с эффективностью анти-PD-1 у пациентов с метастатической меланомой.Наука 359:104–108

    CAS пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Матуськова З., Анзенбахерова Е., Весера Р., Тласкалова-Хогенова Х., Колар М., Анзенбахер П. (2014)Введение пробиотика может изменить фармакокинетику лекарств: влияние E. coli Nissle 1917 на абсорбцию амидарона у крыс. PLoS One 9:e87150

    PubMed ПабМед Центральный Статья КАС Google ученый

  • Maurice CF, Haiser HJ, Turnbaugh PJ (2013) Ксенобиотики формируют физиологию и экспрессию генов активного микробиома кишечника человека.Сотовый 152:39–50

    CAS пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Мазумдер Р., Гангули К., Дастидар С.Г., Чакрабарти А.Н. (2001) Трифлуоперазин: бактерицид широкого спектра действия, особенно активный в отношении стафилококков и вибрионов. Int J Antimicrob Agents 18:403–406

    CAS пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Molnar J (1988) Антиплазмидная активность трициклических соединений.Методы Find Exp Clin Pharmacol 10:467–474

    CAS пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Molnar J, Beladi I, Foldes I (1977) Исследования противотуберкулезного действия некоторых производных фенотиазина in vitro. Zentralbl Bakteriol Orig A 239:521–526

    CAS пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Morgan AP, Crowley JJ, Nonneman RJ, Quackenbush CR, Miller CN, Ryan AK, Bogue MA, Paredes SH, Yourstone S, Carroll IM, Kawula TH, Bower MA, Sartor RB, Sullivan PF (2014) Нейролептик оланзапин взаимодействует с микробиомом кишечника, вызывая увеличение веса у мышей.PLoS One 9:e115225

    PubMed ПабМед Центральный Статья КАС Google ученый

  • Муньос Криадо С., Фахардо М., Гутьеррес М.Н., Муньос-Беллидо Дж.Л., Гарсия Родригес Дж.А. (1997) Психиатрические препараты ингибируют выработку слизи эпидермальным стафилококком. Международный конгресс по химиотерапии

  • Муньос-Беллидо Дж.Л., Муньос-Криадо С., Гарсия-Родригес Дж.А. (1996) Активность психиатрических препаратов in vitro против Corynebacterium urealyticum (группа Corynebacterium D2).J Antimicrob Chemother 37:1005–1009

    CAS Статья Google ученый

  • Muñoz-Criado S, Muñoz-Bellido XL, García-Rodríguez JA (1996) In vitro активность нестероидных противовоспалительных средств, фенотиазинов и антидепрессантов против видов бруцелл. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 15:418–420

    PubMed Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Muñoz-Criado S, Muñoz-Bellido JL, Alonso-Manzanares MA, Gutiérrez-Zufiaurre MN, García-Rodríguez JA (1998) Психотропные препараты ингибируют роение Proteus spp.и родственные роды. Clin Microbiol Infect 4:447–449

    Статья Google ученый

  • Mutlu EA, Gillevet PM, Rangwala H, Sikaroodi M, Naqvi A, Engen PA, Kwasny M, Lau CK, Keshavarzian A (2012) Микробиом толстой кишки изменяется при алкоголизме. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 302:G966–G978

    CAS пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Nakayama H, Kinouchi T, Kataoka K, Akimoto S, Matsuda Y, Ohnishi Y (1997) Кишечные анаэробные бактерии гидролизуют соривудин, производя высокую концентрацию 5-(E)-(2-бромвинил)урацила в крови, которая увеличивает уровень и токсичность 5-фторурацила.Фармакогенетика 7:35–43

    CAS пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Nehme H, Saulnier P, Ramadan AA, Cassisa V, Guillet C, Eveillard M, Umerska A (2018) Антибактериальная активность антипсихотических агентов, их ассоциация с липидными нанокапсулами и ее влияние на свойства наноносителей и на антибактериальные Мероприятия. PLoS One 13:e0189950

    PubMed ПабМед Центральный Статья КАС Google ученый

  • Neyrinck AM, Etxeberria U, Taminiau B, Daube G, Van Hul M, Everard A, Cani PD, Bindels LB, Delzenne NM (2017) Экстракт ревеня предотвращает воспаление печени, вызванное острым употреблением алкоголя, эффект, связанный с модуляция микробиоты кишечника.Mol Nutr Food Res 61

  • Ning T, Gong X, Xie L, Ma B (2017) Анализ микробиоты кишечника у крыс с метамфетамин-индуцированным условным предпочтением места. Front Microbiol 8:1620

    PubMed ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Ниссен Л., Затта А., Стефанини И., Гранди С., Сгорбати Б., Биавати Б., Монти А. (2010) Характеристика и антимикробная активность эфирных масел технических сортов конопли (Cannabis sativa L.). Фитотерапия 81:413–419

    CAS пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Ordway D, Viveiros M, Leandro C, Amaral L, Arroz MJ, Molnar J, Kristiansen JE (2002a) Хлорпромазин обладает внутриклеточной убивающей активностью против фагоцитированного Staphylococcus aureus в клинических концентрациях. J Infect Chemother 8: 227–231

    CAS пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Ordway D, Viveiros M, Leandro C, Arroz MJ, Amaral L (2002b) Внутриклеточная активность клинических концентраций фенотиазинов, включая тиоридиазин, против фагоцитированного Staphylococcus aureus.Int J Antimicrob Agents 20:34–43

    CAS пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Ordway D, Viveiros M, Leandro C, Bettencourt R, Almeida J, Martins M, Kristiansen JE, Molnar J, Amaral L (2003)Клинические концентрации тиоридазина убивают внутриклеточные микобактерии туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью. Противомикробные агенты Chemother 47:917–922

    CAS пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Пейси С., Уоркман П., Саркер Д. (2011) Фармакокинетика и фармакодинамика при разработке лекарств.В: Шваб М. (ред.) Энциклопедия рака. Springer, Berlin Heidelberg, стр. 2845–2848

    Глава Google ученый

  • Palit P, Ali N (2008) Пероральная терапия сертралином, селективным ингибитором обратного захвата серотонина, проявляет активность против Leishmania donovani. J Antimicrob Chemother 61:1120–1124

    CAS пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Panee J, Gerschenson M, Chang L (2018) Связь между микробиотой, митохондриальной функцией и когнитивными функциями у хронических потребителей марихуаны.J NeuroImmune Pharmacol 13:113–122

    PubMed Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Paul S, Mortimer RB, Mitchell M (2016) Сертралин демонстрирует фунгицидную активность in vitro в отношении Coccidioides immitis. Микология 7:99–101

    PubMed ПабМед Центральный Статья КАС Google ученый

  • Pavia CS, Pierre A, Nowakowski J (2000) Антимикробная активность никотина в отношении ряда бактериальных и грибковых патогенов.J Med Microbiol 49:675–676

    CAS пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Пепперкорн М.А., Гольдман П. (1972)Роль кишечных бактерий в метаболизме салицилазосульфапиридина. J Pharmacol Exp Ther 181:555–562

    CAS пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Перес-Муньос М.Е., Арриета М.К., Рамер-Тейт А.Е., Уолтер Дж. (2017) Критическая оценка гипотез «стерильной матки» и «внутриутробной колонизации»: последствия для исследования пионерского младенческого микробиома.Микробиом 5:48

    PubMed ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Петерсон В.Л., Юри Н.Дж., Кабрера-Рубио Р., Дрейпер Л.А., Криспи Ф., Коттер П.Д., Динан Т.Г., Холмс А., Крайан Дж.Ф. (2017) Пьяные клопы: хроническое воздействие паров алкоголя вызывает заметные изменения в микробиоме кишечника у мышей. Behav Brain Res 323:172–176

    CAS пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Qian Y, Lv P-C, Shi L, Fang R-Q, Song Z-C, Zhu H-L (2009) Синтез, антимикробная активность ламотриджина и его аммониевых производных ) по сравнению с сульфасалазином при лечении активного язвенного колита: рандомизированное исследование.Br Med J 298:82–86

    CAS Статья Google ученый

  • Raj CV, Dhala S (1965) Влияние природных ксантинов на бактерии. I. Антимикробное действие и потенцирующее действие на спектры антибиотиков. Appl Microbiol 13:432–436

    CAS пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Рани Басу Л., Мазумдар К., Дутта Н.К., Карак П., Дастидар С.Г. (2005)Антибактериальные свойства антипсихотического агента прохлорперазина и его синергизм с метдилазином.Microbiol Res 160:95–100

    PubMed Статья КАС ПабМед Центральный Google ученый

  • Рапопорт С.И., Басселин М., Ким Х.В., Рао Дж.С. (2009)Биполярное расстройство и механизмы действия стабилизаторов настроения. Brain Res Rev 61:185–209

    CAS пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Rath S, Heidrich B, Pieper DH, Vital M (2017) Обнаружение бактерий, продуцирующих триметиламин, в микробиоте кишечника человека.Микробиом 5:54

    PubMed ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Rice ME, Cragg SJ (2004) Никотин усиливает сигналы дофамина, связанные с вознаграждением, в полосатом теле. Nat Neurosci 7:583

    CAS пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Ризкалла М., Саад Р., Азиз Р. (2010) Проект микробиома человека, персонализированная медицина и рождение фармакомикробиомики А, Шульженко Н. (2017)Вызванные антибиотиками изменения микробиоты кишечника связаны с изменениями метаболизма глюкозы у здоровых мышей.Front Microbiol 8:2306

    PubMed ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Rodriguez JM, Murphy K, Stanton C, Ross RP, Kober OI, Juge N, Avershina E, Rudi K, Narbad A, Jenmalm MC, Marchesi JR, Collado MC (2015) Состав микробиоты кишечника на протяжении всей жизни , с упором на молодость. Микроб Экол Хелс Дис 26:26050

    Google ученый

  • Роджерс М.А.М., Аронофф Д.М. (2016)Влияние нестероидных противовоспалительных препаратов на микробиом кишечника.Clin Microbiol Infect 22:178.e171–178.e179

    Статья КАС Google ученый

  • Розенберг П.Х., Ренконен О.В. (1985) Антимикробная активность бупивакаина и морфина. Анестезиология 62:178–179

    CAS пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Rossato L, Loreto ES, Zanette RA, Chassot F, Santurio JM, Alves SH (2016) Синергические эффекты хлорпромазина и сертралина in vitro в сочетании с амфотерицином B против Cryptococcus neoformans var.грубой. Folia Microbiol (Прага) 61:399–403

    CAS Статья Google ученый

  • Рути Б., Ле Шателье Э., Дероса Л., Дуонг К.П.М., Алоу М.Т., Дайлер Р., Флюкигер А., Мессауден М., Раубер С., Роберти М.П., ​​Фидель М., Фламан С., Пуарье-Колам В., Ополон П., Кляйн К., Ирибаррен К., Мондрагон Л., Жакелот Н., Ку Б., Феррере Г., Клеменсон К., Мескита Л., Масип Дж. Р., Налтет К., Броссо С., Кадербхай К., Ричард К., Ризви Х., Левенес Ф., Галерон Н., Квинкис Б., Понс Н., Риффель Б., Минар-Колен В., Гонин П., Сориа Дж. К., Дойч Э., Лорио Ю., Гирингелли Ф., Зальцман Г., Гольдвассер Ф., Эскудье Б., Хеллманн М.Д., Эггермонт А., Рауль Д., Альбигес Л., Кремер Г., Zitvogel L (2018)Микробиом кишечника влияет на эффективность иммунотерапии на основе PD-1 против эпителиальных опухолей.Наука 359:91–97

    CAS Статья пабмед Google ученый

  • Саад Р., Ризкаллах М.Р., Азиз Р.К. (2012) Фармакомикробиомика кишечника: верхушка айсберга сложных взаимодействий между лекарствами и микробами, связанными с кишечником. Кишечные патогены 4:16

    CAS пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Salama A, Facer CA (1990)Реверсирование резистентности к хлорохину дезипрамином у диких изолятов Plasmodium falciparum.Ланцет 335:164–165

    CAS пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Сэмпсон Т.Р., Мазманян С.К. (2015) Контроль развития, функций и поведения мозга с помощью микробиома. Клеточный микроб-хозяин 17:565–576

    CAS пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Schwarz E, Maukonen J, Hyytiäinen T, Kieseppä T, Oresič M, Sabunciyan S, Mantere O, Saarela M, Yolken R, Suvisaari J (2018) Анализ микробиоты при первом эпизоде ​​психоза выявляет предварительные связи с тяжестью симптомов и ответ на лечение.Schizoph Res 192:398–403

    Статья Google ученый

  • Скотт Т.А., Кинтанейро Л.М., Норвайсас П., Луи П.П., Уилсон М.П., ​​Леунг К.Ю., Эррера-Домингес Л., Судивала С., Пессия А., Клейтон П.Т., Брайсон К., Велагапуди В., Миллс П.Б., Типас А., Грин НДЕ , Cabreiro F (2017)Кометаболизм микробов-хозяев определяет эффективность противораковых препаратов у C. elegans. Сотовый 169:442–456.e418

    CAS пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Seo DB, Jeong HW, Cho D, Lee BJ, Lee JH, Choi JY, Bae IH, Lee SJ (2015) Ферментированный экстракт зеленого чая облегчает ожирение и связанные с ним осложнения, а также изменяет состав микробиоты кишечника у мышей с ожирением, вызванным диетой. .J Med Food 18: 549–556

    PubMed Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Sheagren JN, Barsoum IS, Lin MY (1977) Метадон: антимикробная активность и взаимодействие с антибиотиками. Противомикробные агенты Chemother 12:748–750

    CAS пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Skonieczna-Zydecka K, Loniewski I, Misera A, Stachowska E, Maciejewska D, Marlicz W, Galling B (2018) Нейролептики второго поколения и изменения метаболизма: систематический обзор роли кишечного микробиома.Psychopharmacology

  • Soto M, Herzog C, Pacheco JA, Fujisaka S, Bullock K, Clish CB, Kahn CR (2018)Кишечная микробиота модулирует нейроповедение посредством изменений чувствительности мозга к инсулину и метаболизма. Mol Psychiatry

  • Stahl SM (1998) Механизм действия селективных ингибиторов обратного захвата серотонина: рецепторы и пути серотонина опосредуют терапевтические эффекты и побочные эффекты. J Affect Disord 51:215–235

    CAS пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Stewart CJ, Auchtung TA, Ajami NJ, Velasquez K, Smith DP, De La Garza R II, Salas R, Petrosino JF (2018) Воздействие табачного дыма и паров электронных сигарет на микрофлору полости рта и кишечника человека : пилотное исследование.PeerJ 6:e4693

    PubMed ПабМед Центральный Статья КАС Google ученый

  • Стоукс Дж. М., Дэвис Дж. Х., Мангат К. С., Уильямсон Дж. Р., Браун Э. Д. (2014) Открытие небольшой молекулы, которая ингибирует биогенез бактериальных рибосом. Элайф 3:e03574

    PubMed ПабМед Центральный Статья КАС Google ученый

  • Tamanai-Shacoori Z, Shacoori V, Jolivet-Gougeon A, Vo Van JM, Repere M, Donnio PY, Bonnaure-Mallet M (2007) Антибактериальная активность трамадола в отношении бактерий, связанных с инфекционными осложнениями после местной или регионарной анестезии .Anesth Analg 105: 524–527

    CAS пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Tatsuya N, Kazunori O (2013)Влияние кофе (Coffea arabica) и потребления галактоолигосахаридов на микробиоту кишечника и реакции хозяина. FEMS Microbiol Lett 343:161–168

    Статья КАС Google ученый

  • Ticinesi A, Milani C, Lauretani F, Nouvenne A, Mancabelli L, Lugli GA, Turroni F, Duranti S, Mangifesta M, Viappiani A, Ferrario C, Maggio M, Ventura M, Meschi T (2017) Микробиота кишечника состав связан с полипрагмазией у пожилых госпитализированных пациентов.Научный представитель 7:11102

    PubMed ПабМед Центральный Статья КАС Google ученый

  • Транг Т., Аль-Хасани Р., Сальвемини Д., Солтер М.В., Гутштейн Х., Кэхилл К.М. (2015) Боль и маки: хорошие, плохие и уродливые опиоидные анальгетики. J Neurosci 35:13879–13888

    CAS пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Trevino-Rangel Rde J, Villanueva-Lozano H, Hernandez-Rodriguez P, Martinez-Resendez MF, Garcia-Juarez J, Rodriguez-Rocha H, Gonzalez GM (2016) Активность сертралина против Cryptococcus neoformans: in vitro и анализы in vivo.Med Mycol 54:280–286

    PubMed Статья КАС ПабМед Центральный Google ученый

  • Вальдес А.М., Уолтер Дж., Сегал Э., Спектор Т.Д. (2018)Роль микробиоты кишечника в питании и здоровье. BMJ 361

  • van Hogezand RA, Kennis HM, van Schaik A, Koopman JP, van Hees PA, van Tongeren JH (1992) Бактериальное ацетилирование 5-аминосалициловой кислоты в фекальных суспензиях, культивируемых в аэробных и анаэробных условиях.Eur J Clin Pharmacol 43:189–192

    PubMed Статья Google ученый

  • Вио С., Саккери Ф., Миньо Г., Ямадзаки Т., Дайлер Р., Ханнани Д., Энот Д.П., Пфиршке С., Энгблом С., Питте М.Дж., Шлитцер А., Жинхо Ф., Апетох Л., Чачати Э., Вёртер П.Л., Эберл Г., Берар М., Экобишон С., Клермон Д., Бизе С., Габорио-Рутио В., Серф-Бенсусан Н., Ополон П., Йессаад Н., Вивье Э., Риффель Б., Элсон К.О., Доре Дж., Кремер Г., Лепаж П., Бонека И.Г. , Ghiringhelli F, Zitvogel L (2013) Кишечная микробиота модулирует противораковые иммунные эффекты циклофосфамида.Наука 342:971–976

    CAS пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Вивейрос М., Амарал Л. (2001) Повышение активности антибиотиков против полирезистентных микобактерий туберкулеза с помощью фенотиазинов. Int J Antimicrob Agents 17:225–228

    CAS пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Вивейрос М., Мартинс М., Коуто И., Кристиансен Дж.Е., Молнар Дж., Амарал Л. (2005)Активность фенотиазинов in vitro против Mycobacterium avium: потенциал тиоридазина для терапии коинфицированных больных СПИДом.In Vivo 19:733–736

    CAS пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Volpe GE, Ward H, Mwamburi M, Dinh D, Bhalchandra S, Wanke C, Kane AV (2014) Связь употребления кокаина и ВИЧ-инфекции с кишечной микробиотой, микробной транслокацией и воспалением. J Stud Alcohol Drugs 75:347–357

    PubMed ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Wainwright M, Phoenix DA, Gaskell M, Marshall B (1999) Фотобактерицидная активность производных метиленового синего против устойчивых к ванкомицину Enterococcus spp.J Antimicrob Chemother 44:823–825

    CAS пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Wallace BD, Wang H, Lane KT, Scott JE, Orans J, Koo JS, Venkatesh M, Jobin C, Yeh LA, Mani S, Redinbo MR (2010) Уменьшение токсичности противораковых препаратов путем ингибирования бактериального фермента. Наука 330:831–835

    CAS пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Уолш Дж., Гриффин Б.Т., Кларк Г., Хайланд Н.П. (2018)Взаимодействие лекарств и кишечной микробиоты: значение для нейрофармакологии.Br J Pharmacol

  • Ван М., Монако М.Х., Донован С.М. (2016)Влияние ранней кишечной микробиоты на иммунное и метаболическое развитие и функцию. Semin Fetal Neonatal Med 21:380–387

    PubMed Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Ван Б., Яо М., Л.в., Линг З., Ли Л. (2017) Микробиота человека в норме и при болезни. Машиностроение 3:71–82

    Статья Google ученый

  • Wang F, Meng J, Zhang L, Johnson T, Chen C, Roy S (2018) Морфин вызывает изменения в микробиоме и метаболоме кишечника в модели зависимости от морфина.Научный представитель 8:3596

    PubMed ПабМед Центральный Статья КАС Google ученый

  • Weinbach EC, Levenbook L, Alling DW (1992)Связывание трициклических антидепрессантов с трофозоитами Giardia lamblia. Comp Biochem Physiol C 102:391–396

    CAS пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Whitlock FA, Price J (1974) Использование препаратов, блокирующих бета-адренергические рецепторы, в психиатрии.Наркотики 8:109–124

    CAS пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Xu Y, Xie Z, Wang H, Shen Z, Guo Y, Gao Y, Chen X, Wu Q, Li X, Wang K (2017) Бактериальное разнообразие микробиоты кишечника у пациентов с расстройствами, связанными с употреблением психоактивных веществ, выявленными с помощью 16S Глубокое секвенирование генов рРНК. Научный представитель 7:3628

    PubMed ПабМед Центральный Статья КАС Google ученый

  • Yan AW, Schnabl B (2012)Бактериальная транслокация и изменения кишечного микробиома, связанные с алкогольной болезнью печени.World J Hepatol 4:110–118

    PubMed ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Yan AW, Fouts DE, Brandl J, Starkel P, Torralba M, Schott E, Tsukamoto H, Nelson KE, Brenner DA, Schnabl B (2011) Кишечный дисбиоз, связанный с мышиной моделью алкогольной болезни печени. Гепатология 53:96–105

    CAS пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Yan A, Culp E, Perry J, Lau JT, MacNeil LT, Surette MG, Wright GD (2018)Трансформация противоракового препарата доксорубицина в микробиоме кишечника человека.ACS Infect Dis 4:68–76

    CAS пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Yoo DH, Kim IS, Van Le TK, Jung IH, Yoo HH, Kim DH (2014) Взаимодействие ловастатина и антибиотиков, опосредованное микробиотой кишечника. Drug Metab Dispos 42:1508–1513

    PubMed Статья КАС ПабМед Центральный Google ученый

  • Yoo HH, Kim IS, Yoo DH, Kim DH (2016)Влияние перорально вводимых антибиотиков на биодоступность амлодипина: взаимодействие лекарств, опосредованное микробиотой кишечника.J Hypertens 34: 156–162

    CAS пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Zeisel SH, da Costa KA (2009) Холин: важное питательное вещество для общественного здравоохранения. Nutr Rev 67: 615–623

    PubMed ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Zhai B, Wu C, Wang L, Sachs MS, Lin X (2012) Антидепрессант сертралин представляет собой многообещающий терапевтический вариант нейротропных криптококковых инфекций.Противомикробные агенты Chemother 56:3758–3766

    CAS пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Жернакова А., Курильщиков А., Бондер М.Дж., Тигчелаар Э.Ф., Ширмер М., Ватанен Т., Муягич З., Вила А.В., Фалони Г., Виейра-Силва С., Ван Дж., Имханн Ф., Брандсма Э., Янкиперсадсинг С.А., Йоссенс М. , Cenit MC, Deelen P, Swertz MA, LifeLines cohort, S, Weersma RK, Feskens EJM, Netea MG, Gevers D, Jonkers D, Franke L, Aulchenko YS, Huttenhower C, Raes J, Hofker MH, Xavier RJ, Wijmenga C , Fu J (2016) Популяционный метагеномный анализ выявляет маркеры состава и разнообразия кишечного микробиома.Наука 352:565–569

    CAS пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Zhu Y, Jameson E, Crosatti M, Schafer H, Rajakumar K, Bugg TD, Chen Y (2014) Метаболизм карнитина в триметиламин необычной оксигеназой типа Риске из микробиоты человека. Proc Natl Acad Sci U S A 111:4268–4273

    CAS пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Zilberstein D, Dwyer D (1984) Антидепрессанты вызывают летальное нарушение мембранной функции у человеческого простейшего паразита Leishmania.Наука 226:977–979

    CAS пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Расстройства аутистического спектра и кишечная микробиота у детей: систематический обзор – Полный текст – Анналы питания и метаболизма 2020, Vol. 76, No. 1

    Введение: В различных исследованиях сообщалось о различиях в составе микробиоты у детей с расстройствами аутистического спектра (РАС) по сравнению со здоровыми братьями и сестрами и здоровыми людьми.Это исследование направлено на систематический обзор существующей литературы о роли микробиоты кишечника при РАС. Методы: Был проведен обширный поиск литературы с использованием баз данных MEDLINE и EMBASE для выявления исследований (с января 1966 г. по июль 2019 г.). Результаты: Всего было включено 28 статей. В исследованиях приняли участие от 12 до 104 участников в возрасте от 2 до 18 лет из разных географических регионов. Большинство исследований включали образцы фекалий; однако в 4 исследованиях изучали биоптаты слизистой оболочки из разных мест.Неоднородность методологии диагностики РАС, выборки образцов из кишечника и используемых лабораторных методов сделали метаанализ неуместным. Сообщается, что виды, численность которых значительно выше у детей, страдающих аутизмом, включают Clostridium, Sutterella, Desulfovibrio и Lactobacillus . Однако результаты исследований противоречивы. Кроме того, потенциальные смешанные эффекты применения противомикробных препаратов, желудочно-кишечных симптомов и диеты на микробиоту кишечника неясны из-за, как правило, плохой оценки этих факторов. Заключение: Очевидно, что кишечная микробиота изменяется при РАС, хотя необходимы дальнейшие исследования, является ли это причиной или следствием состояния.

    © 2020 S. Karger AG, Базель

    Введение

    Все больше данных свидетельствует о том, что кишечная микробиота играет роль в патофизиологии расстройств аутистического спектра (РАС) [1]. В различных исследованиях сообщалось о различиях в составе микробиоты желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) у детей с РАС по сравнению с здоровыми братьями и сестрами и/или здоровыми людьми из контрольной группы.Частота диагностики РАС резко возросла за последние несколько десятилетий [2]. Хотя изменения в диагностических критериях и большая осведомленность о состоянии могут способствовать росту, считается, что факторы окружающей среды также важны [3]. Негенетические факторы риска, включая факторы, связанные с матерью и беременностью, такие как внутриутробные инфекции и воздействие лекарств, вызывают интерес, поскольку заболеваемость РАС продолжает расти со скоростью, которую нельзя объяснить генетикой [4].Кроме того, возрастает интерес к микробиоте кишечника в связи с РАС [1].

    Желудочно-кишечный тракт является домом для одной из самых сложных экосистем и содержит около 100 триллионов микробов [5]. «Микробиота» — это собирательный термин для этого микробного сообщества, которое включает бактерии, археи, эукариоты и вирусы. Состав кишечной микробиоты у взрослых может варьироваться в зависимости от диеты, использования антибиотиков, образа жизни и генетики [5, 6]. Микробиота кишечника имеет решающее значение для здоровья человека, выполняя несколько важных метаболических, защитных и трофических функций, и в литературе ее часто называют «забытым органом» [7].С такой впечатляющей метаболической способностью и вкладом в здоровье хозяина неудивительно, что кишечная микробиота также вовлечена в заболевания. Характеристика и понимание микробиоты кишечника в норме и при заболеваниях является многообещающим направлением, которое может привести к терапевтическим преимуществам за счет манипулирования ею с помощью так называемой микробной терапии.

    Изменения в микробиоте кишечника, наблюдаемые при РАС, могут иметь причинную роль и увековечивать желудочно-кишечные симптомы или могут быть просто помехой, вызванной диетическими ограничениями.Дети с аутизмом часто страдают от целого ряда желудочно-кишечных симптомов, включая диарею, боль в животе, запор и гастроэзофагеальный рефлюкс. Оценки распространенности таких симптомов варьируются от 9 до 91% в разных исследованиях [8]. Метаанализ McElhanon et al. [9] пришли к выводу, что риск желудочно-кишечных симптомов у детей с РАС в три раза выше, чем у детей без РАС. Недавние исследования показали, что изменения в составе микробиоты кишечника у детей с РАС могут способствовать как желудочно-кишечным, так и неврологическим симптомам.Результаты исследований кажутся противоречивыми. Если кишечная микробиота играет роль в патофизиологии, могут быть возможности для нового лечения путем манипулирования ею с помощью микробной терапии [10-13]. Целью этой статьи является систематический обзор существующей литературы для оценки изменений микробиоты кишечника и понимания ее значения при РАС.

    Методы

    Стратегия поиска и критерии отбора

    Двумя независимыми исследователями (Н.Б. и Г.Л.Х.). Были включены все исследования, опубликованные в период с 1966 г. по июль 2019 г. Использовались следующие термины предметной медицинской рубрики [MeSH], которые включали как корневой термин, так и текстовое слово: GI; кишечник; микробиота; аутизм; и АСД. Исследования оценивались по размеру выборки, возрастному диапазону детей, методологии исследования и составу микробиоты кишечника. Также был предпринят ручной поиск списков литературы из потенциально релевантных статей для выявления дополнительных исследований.

    Типы исследований

    Были включены рандомизированные контролируемые испытания, когортные исследования и обсервационные исследования.Исследования, в которых сообщалось о дублирующихся результатах, были исключены. Те, где данные не могли быть извлечены, также были исключены.

    Критерии включения

    Исследования были включены, если они сравнивали анализ кишечной микробиоты детей, страдающих аутизмом, с анализами здоровых детей и предоставляли информацию о конкретных бактериальных таксонах.

    Критерии исключения

    Исследования исключались, если они не сообщали о характере различий отдельных таксонов бактерий. Общие обзоры, исследования на взрослых субъектах или животных моделях и исследования in vitro также были исключены вместе с тезисами конференций и текстами не на английском языке.Клинические испытания с вмешательством не включались, за исключением случаев, когда микробиота оценивалась в обеих группах на исходном уровне до вмешательства. Исключительно культуральные исследования были исключены из этого обзора. Мы также исключили отчеты о случаях и исследования менее 12 пациентов.

    Оценка качества

    Шкала Ньюкасла и Оттавы для исследований случай-контроль использовалась для оценки качества исследований, и каждому был присвоен балл качества [1-9] [14]. Сбор данных и оценка качества проводились независимо 2 исследователями (Н.Б. и Т.Х.П.). Любые разногласия разрешались путем обсуждения до достижения консенсуса.

    Результаты

    Первоначальный поиск выявил 898 записей из MEDLINE и EMBASE. 595 статей остались после удаления дубликатов. Из них 61 исследование было отобрано для полного текста после проверки названия и реферата. После полнотекстового скрининга в обзор были включены 26 исследований. Ручной поиск выявил еще 2 подходящие статьи, поэтому в обзор было включено в общей сложности 28 статей (рис.1).

    Рис. 1.

    PRISMA Блок-схема отбора опубликованных статей для систематического обзора.

    Оценка качества

    Показатели качества 28 исследований оценивались по шкале Ньюкасла-Оттавы и присваивались баллы (таблица 1).

    Таблица 1.

    Оценка качества включенных исследований по шкале Ньюкасла-Оттавы по годам публикации

    Характеристики исследований

    Из 28 исследований 19 изучали разницу между РАС и неродственными детьми, не страдающими РАС [15–33], В 4 исследованиях рассматривалась разница между РАС и здоровыми братьями и сестрами [34–36] или кровными родственниками [37], а в 5 исследованиях рассматривались все 3 группы [38–42] (таблица 2).Количество пациентов, включенных в одно исследование, варьировалось от 12 до 104 человек, и все они были в возрасте от 2 до 18 лет. Из включенных исследований большинство ( n = 11) были из США, 6 из Европы [15, 20, 22, 35, 39, 42] и 3 из Австралии [34, 40, 41]. Остальные 8 исследований были из Азии [30, 37]. Дизайн исследования, включая стратегии отбора проб и анализ микробиома, различался между исследованиями. В 24 исследованиях оценивали образцы фекалий и в 4 использовали биопсии слизистой оболочки (таблица 2).Место биопсии варьировалось для исследований на основе слизистой оболочки: 2 образца подвздошной и слепой кишки [21, 31], 1 образец двенадцатиперстной кишки [17] и 1 образец прямой кишки [18]. Методы сбора проб фекалий также были разнообразны: от одной пробы; 3 отдельных образца; кумулятивные пробы за 48 ч; свежевыведенные фекалии; и образцы фекалий после ночного голодания. В 4 исследованиях микробный анализ проводился с использованием количественной амплификации бактериальной ДНК в реальном времени (кПЦР), в 4 — с использованием как кПЦР, так и методов секвенирования 16S рРНК, в одном исследовании использовалась флуоресцентная гибридизация in situ, а в большинстве (18 исследований) использовалась исключительно 16S рРНК. последовательность действий.В одном исследовании использовалось метагеномное секвенирование дробовика [28].

    Таблица 2.

    Характеристики и методология включенных исследований

    Критерии, используемые для определения РАС

    Большинство исследований ссылались на Диагностическое и статистическое руководство по психическим расстройствам, издания IV или V [43, 44] для диагноз РАС. Также использовались другие диагностические инструменты, в том числе переработанное интервью для диагностики аутизма [45], график диагностического наблюдения за аутизмом [46], шкала оценки аутизма у детей [47], шкала оценки распространенных нарушений развития Японского общества аутизма [48], модифицированный контрольный список для выявления аутизма у детей раннего возраста. [49], Контрольный список для оценки лечения аутизма [50], Опросник поведения при распространенных расстройствах развития [51], Диагностический инструмент INCLEN для РАС [52], Индийская шкала оценки аутизма [53] и МКБ-10 [54].В некоторых исследованиях просто указывалось, что формальный диагноз был поставлен психиатром, психологом или междисциплинарной командой на основе сбора анамнеза и наблюдения. В одном исследовании семьи были набраны через реестр под названием Simons Simplex Community через Интерактивную сеть по аутизму [36]. Поскольку РАС является общим термином, в некоторых исследованиях указывались определенные подтипы детей в группах с РАС, например, синдром Аспергера и первазивное расстройство развития, не указанные иначе. Что касается контрольных пациентов, многочисленные исследования специально не исключали поведенческие и связанные с развитием характеристики РАС, чтобы гарантировать, что они действительно не пострадали в контрольной группе.

    Неоднородность методологии в рамках включенных исследований, особенно в диагностике РАС; взят образец участка кишки; и используемые лабораторные методы сделали метаанализ неуместным в этом систематическом обзоре, и, следовательно, он не был предпринят.

    Факторы, влияющие на микробиоту кишечника

    Использование антибиотиков в исследованиях

    Из-за значительного воздействия антибиотиков на микробиоту кишечника [55] использование антибиотиков было специально опрошено. Сообщения об использовании антибиотиков участниками варьировались в зависимости от исследований (таблица 2).Более чем в половине исследований были исключены субъекты, сообщившие об использовании каких-либо антибиотиков до сбора образцов. Продолжительность неиспользования антибиотиков колебалась от 15 дней до 3 месяцев. Большинство использовало 1 месяц в качестве отсечки. Восемь исследований не касались применения антибиотиков [15, 17, 19, 21, 25, 28, 39, 41]. 3 оставшихся исследования не исключали участников на основании антибиотиков, но собирали данные [31, 40, 42]. Паррачо и др. [42] была единственной статьей, в которой сообщалось о влиянии антибиотиков, но не было обнаружено связи между воздействием и микробиотой.

    Симптомы желудочно-кишечного тракта и микробиота при РАС

    В подавляющем большинстве исследований рассматривалась и собиралась информация о симптомах желудочно-кишечного тракта. В большинстве случаев родителей или опекунов просили заполнить анкеты (таблица 2). Только в нескольких исследованиях была указана стандартизированная оценка, такая как критерии ROME III [56] или IV [57], индекс тяжести желудочно-кишечного тракта из 6 пунктов [58] и опрос истории желудочно-кишечного тракта CHARGE [59]. В двух исследованиях были исключены все субъекты с проблемами кишечника [30, 35]. Напротив, в 4 исследованиях у всех участников были желудочно-кишечные симптомы, и все они использовали анализы слизистой оболочки [17, 18, 21, 31].Это неудивительно, поскольку было бы неэтично проводить эндоскопию без каких-либо клинических показаний. Исследования, в которых оценивались симптомы желудочно-кишечного тракта, постоянно сообщали о значительном увеличении бремени у детей с аутизмом. Однако анализ микробиоты кишечника не всегда принимал во внимание симптомы. В пяти исследованиях описаны различные профили микробиоты при РАС с симптомами ЖКТ и без них [20, 23, 33, 40, 41]. Два исследования не обнаружили связи [26, 28]. Наличие желудочно-кишечных симптомов является важным искажающим фактором при изучении микробиоты кишечника и РАС.

    Влияние диеты на микробиоту при РАС

    Ограничение диеты является фундаментальным компонентом РАС на протяжении всей жизни, а диета также является мощным двигателем индивидуальной микробиоты [29, 60, 61]. Таким образом, хорошие данные о питании имеют основополагающее значение для понимания микробного разнообразия при РАС. Несмотря на это, данные об особенностях питания были собраны менее чем в половине исследований (таблица 2). В большинстве случаев использовались индивидуальные анкеты или неподтвержденные опросы для получения информации о диете и в первую очередь собиралась информация о том, придерживались ли участники ограниченной диеты (таблица 2).Сон и др. [36] использовали дневник питания/таблицу подсчета калорий Медицинского центра Университета Стоуни-Брук и попросили родителей записывать потребление в течение 7 дней до сбора стула. Они также использовали анализ питательных веществ, а также сообщали о количестве детей, находящихся на специальной диете [36]. Канг и др. [16] собрали информацию о схемах питания, таких как безглютеновые/безказеиновые диеты, а также информацию об использовании пробиотиков, витаминов и потреблении морепродуктов. Роуз и др. [33] попросили родителей сообщить об аллергии, если пациенты придерживаются ограниченной диеты и есть ли у них какие-либо определенные неприязни к еде и продукты, которые усугубляют симптомы.

    Сон и др. [36] не сообщили о существенных различиях в микробном составе в зависимости от суточного потребления микронутриентов. В исследовании Parracho et al. не было обнаружено связи между диетой и микробными популяциями. [42]. Канг и др. [16] провели многофакторный анализ и не сообщили об отсутствии значимой связи между потреблением пищи и численностью рода. Пять исследований выдвинули на первый план проблему диеты, но не собирали данные специально [20, 22, 26, 35, 37]. Де Анджелис и др. [35] предположили, что их испытуемые происходили из одних и тех же семей, поэтому различия в диете можно было исключить.Точно так же Страти и соавт. [20] и Li et al. [26] заявили, что их участники придерживались средиземноморской и китайской диеты соответственно, и не дали дальнейших комментариев [22]. Пуликкан и др. [37] сообщили, что все испытуемые употребляли всеядную нативную диету, но не предоставили дополнительной информации. Бердинг и др. [29] исследовали состав микробиоты в зависимости от пищевого поведения, потребления питательных веществ и пищевых групп, а также моделей питания. Они обнаружили, что пищевые волокна отрицательно коррелируют с количеством Clostridiales .Обилие Faecalibacterium положительно коррелировало с жареной пищей и отрицательно с фруктами. Они также определили, что 2 различных режима питания были связаны с уникальными микробными профилями у детей с РАС [29]. Точно так же различия в еде и микробиоте также наблюдались у детей с РАС в исследовании Plaza-Diaz et al. [15]. В подавляющем большинстве исследований не собирались подробности о диете и не оценивалось влияние диеты на микробиоту кишечника. Поскольку диета является важным искажающим фактором, степень влияния диеты на микробный состав в популяции больных РАС остается неясной.

    Изменения микробиоты при РАС

    При сравнении микробного разнообразия микробиоты кишечника у детей с РАС по сравнению с контрольной группой в 3 исследованиях сообщалось об увеличении РАС [27, 35, 38], в 2 сообщалось об уменьшении [16, 32], и 3 не описали никакой разницы [17, 36, 37] (таблица 3). Firmicutes, Bacteroidetes и Proteobacteria были наиболее многочисленными типами, о которых сообщалось во всех исследованиях (таблица 3). Bacteroidetes были повышены у детей с РАС в 5 исследованиях [22, 25, 27, 35, 38]. В трех исследованиях отмечено значительное увеличение соотношения Firmicutes/Bacteroides из-за снижения количества Bacteroidetes у детей с РАС [20, 31, 37], а в 2 исследованиях не было выявлено различий в уровнях Bacteroidetes и Firmicutes [24, 26].

    Таблица 3.

    Различия в составе микробиоты в зависимости от типа метода обнаружения бактерий

    Clostridia и ASD

    Внутри типа Firmicutes в нескольких исследованиях пиросеквенирования 16S рРНК у пациентов с РАС сообщалось о повышении уровня Clostridiales [15, 18]. , 24, 28, 29, 31, 35]. Это также было замечено в исследованиях qPCR: 3 кластеров Clostridium (I, XI и XIVab) и один конкретный видов Clostridium , C.bolteae , были статистически значимо выше при РАС в Song et al.[19]. Дальнейшее исследование qPCR сообщило об увеличении Clostridium кластера I при РАС [39]. Используя флуоресцентную гибридизацию in situ, Parracho et al. [42] выявили увеличение содержания Clostridium histolyticum в стуле при РАС по сравнению со здоровым контролем, хотя у здоровых братьев и сестер детей с РАС также были более высокие уровни C. histolyticum , чем у здорового контроля. Страти и др. [20] показали, что проблемы с желудочно-кишечным трактом у детей с РАС были связаны с высоким уровнем Clostridia .Уильямс и др. [31] обнаружили, что увеличение Clostridiales было в значительной степени связано с увеличением Lachnospiraceae и Ruminococcaceae . Повышенное содержание Lachnospiraceae и Ruminococcaceae также наблюдалось у детей с РАС с симптомами желудочно-кишечного тракта по сравнению с контрольными детьми с аналогичными симптомами в исследовании Rose et al. [33]. Пуликкан и др. [37] также отметили увеличение Ruminococceae в своем анализе, тогда как Liu et al. [23] обнаружили, что Ruminococcaceae значительно снижены при РАС.

    Sutterella и ASD

    Сообщалось о большей распространенности Sutterella у детей с РАС [21, 27, 35, 41]. Уильямс и др. [31] обнаружили повышенные уровни бетапротеобактерий при РАС, отражающие присутствие видов Alcaligenaceae , и позже описали их как видов Sutterella [21]. Они подтвердили видов Sutterella у более чем 50% детей с РАС и их полное отсутствие у контрольных детей. видов Sutterella были идентифицированы у людей с такими заболеваниями, как ВЗК, а также у здоровых людей [62, 63].В настоящее время неясно, являются ли они нормальными комменсалами или патобионтами. В двух других исследованиях наблюдалось, что Sutterella была менее распространена при РАС [16, 18].

    Другие бактерии, вовлеченные в РАС

    Виды Desulfovibrio показали более высокий уровень РАС в 2 исследованиях [38, 39]. При этом отмечена сильная корреляция Desulfovibrio с тяжестью проявлений аутизма [39]. Виды Desulfovibrio связаны с повышенной выработкой пропионовой кислоты (PPA), что, как считается, связано с патогенезом РАС [64] Lactobacillus также сообщалось о значительно более высоком уровне при РАС в 3 исследованиях [20, 37, 39].В частности, у детей с РАС было обнаружено, что рода Lactobacillus в 32 раза выше, чем у здоровых детей в Pulikkan et al. [37].

    Ван и др. [40] сообщили о более низкой относительной численности Bifidobacterium при РАС по сравнению с неродственным контролем и незатронутыми братьями и сестрами. О снижении Bifidobacterium у детей с РАС также сообщалось в 3 других исследованиях [29, 35, 38], причем 2 сообщали о значительном увеличении [15, 37]. Оба вида Lactobacillus и Bifidobacterium обычно используются в пробиотических добавках [65].Таким образом, использование пробиотиков могло способствовать увеличению числа этих бактерий; однако использование пробиотиков на исходном уровне в соответствующих исследованиях не указывалось. Wang et al. [40]. A. muciniphila представляет собой муцинразрушающую бактерию, обычно присутствующую в больших количествах в здоровом кишечнике, поэтому ее отсутствие может способствовать нарушению функции слизистого барьера. Напротив, при РАС также сообщалось о повышенных уровнях Akkermansia [35].Более низкие уровни родов Prevotella также были отмечены при РАС в 4 исследованиях [16, 17, 20, 32], хотя это было значимо только в 3 [16, 17, 32]. Значительное сокращение видов Prevotella melaninogenica было отмечено в исследовании Li et al. [26]. Плаза-Диас и др. [15] сообщили о значительном повышении уровня Prevotella при РАС.

    Обсуждение

    Ось мозг-кишка-микробиом — это концепция, которая относится к сложным взаимодействиям между центральной нервной системой, системой ЖКТ и микроорганизмами желудочно-кишечного тракта.Важность желудочно-кишечных проблем у детей с РАС привела к исследованию участия кишечных микробов в заболевании. В этой статье мы систематически проанализировали литературу и выявили 28 исследований, в которых оценивалась микробиота у людей с РАС по сравнению со здоровыми людьми. К сожалению, нам не удалось провести метаанализ из-за разнородности исследований.

    Изменения кишечного микробиома связаны с РАС; виды, которые, как сообщается, изменились, включают Clostridium, Desulfovibrio, Lactobacillus и Sutterella .Измененный микробный состав кишечника может вызвать нарушение кишечного барьера, что может привести к перемещению бактерий и их антигенов, токсинов и метаболитов [12]. Бактериальная ферментация пищевых углеводов обычно приводит к образованию короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК). Это сигнальные молекулы с разнообразными функциями: наиболее распространенными SCFAs являются уксусная кислота, масляная кислота и PPA. MacFabe [66] показал, что когда PPA или другие SCFAs вводили крысам в желудочки головного мозга, у них наблюдались биологические, химические и патологические изменения, характерные для аутизма.Следует отметить, что многие из бактерий, вовлеченных в ASD, такие как Clostridium и Desulfovibrio , являются производителями PPA. Кроме того, определенные штаммы продуцируют вредные токсины, такие как липополисахариды, которые теоретически могут приводить к выработке воспалительных цитокинов и нарушать развитие нервной системы [38, 67]. Сообщалось о повышении уровня циркулирующих провоспалительных цитокинов при РАС [68].

    Большое внимание было уделено группам Clostridium при РАС, хотя причинно-следственная связь еще предстоит доказать.Болте и др. [69] впервые предположили, что Clostridium tetani могут вызывать аутизм в 1998 г., хотя и не предложили механистического понимания. Clostridiaceae синтезируют продукты метаболизма (например, фенолы, п-крезол, некоторые производные индола), потенциально токсичные для человека. Одно из первых исследований, в котором предполагалось, что нарушение микробиоты кишечника может способствовать симптоматике аутизма, было опубликовано в 2000 году Sandler et al. [70]. Это небольшое исследование показало улучшение симптомов аутизма после перорального приема ванкомицина.Симптомы рецидивировали после прекращения, и было высказано предположение, что это может быть связано с тем, что Clostridium являются спорообразующими организмами, способствуя рецидиву [70]. Однако следует отметить, что в этом исследовании использовались непроверенные методы оценки симптомов аутизма. Эти результаты также еще предстоит воспроизвести в дальнейших исследованиях.

    Хотя это и не является целью данного обзора, измененная микробиота кишечника также наблюдалась в моделях РАС на грызунах [71]. Пренатальное воздействие противосудорожного вальпроата (VPA) является фактором риска развития РАС, а воздействие VPA на моделях грызунов приводит к поведенческим нарушениям.Сообщалось об исследованиях, показывающих изменение микробиоты кишечника, изменение морфологии ЖКТ и воспаление ЦНС после пренатального лечения VPA [71]. Исследование de Theije et al. [72] показали, что 28-дневное потомство, получавшее VPA, имело сниженную численность типов Bacteroidetes , в основном состоящую из Bacteroidales , и увеличение Firmicutes микробных таксонов, в основном состоящих из Clostridiales . Это согласуется с выводами некоторых исследований, обсуждаемых в этом обзоре.

    Существуют многочисленные проблемы в изучении того, как кишечная микробиота может быть вовлечена в РАС, и это видно из противоречивых и сложных результатов исследований, проведенных до сих пор. Важно отметить, что отсутствует единое определение РАС, а диагностические критерии продолжали развиваться в течение последних 15 лет. Более того, расстройства аутистического спектра охватывают гетерогенный спектр состояний различной степени тяжести. Число участников исследований часто невелико; следовательно, вероятностью статистических ошибок 2-го рода нельзя пренебрегать.Существуют значительные различия в методах отбора проб, местах и ​​лабораторных методах, используемых в исследованиях, что неизменно затрудняет сравнение. Экосистема микробиоты кишечника на слизистых оболочках принципиально отличается от экосистемы фекалий; следовательно, 2 не сравнимы [73]. Большинство исследований, о которых здесь сообщается, были сосредоточены на фекалиях. Образцы слизистой трудно получить в этой возрастной группе из-за логистических и этических ограничений; тем не менее, это важный вопрос выборки, о котором следует помнить, делая выводы из исследований.Бактерии на поверхности слизистой находятся в тесном контакте с хозяином и могут играть более важную патофизиологическую роль, чем люминальные бактерии. В обсуждаемых исследованиях использовались различные методы изучения микробных сообществ. Различия могут возникать из-за различных аспектов: обращения с пробами; выделение ДНК; секвенирование различных участков ДНК; различное покрытие, достигаемое праймерами для ПЦР; глубина секвенирования; и биоинформатические/статистические методы.

    Кроме того, не во всех исследованиях была опубликована важная исходная информация об участниках.Все результаты следует рассматривать с осторожностью, особенно с учетом потенциального влияния диеты, применения противомикробных препаратов и желудочно-кишечных симптомов на микробиоту кишечника. Известно, что люди с РАС имеют особые диетические интересы: они обычно ограничивают выбор продуктов по текстуре, запаху и вкусу [74]. Некоторые люди с РАС также соблюдают ограничения, такие как безглютеновая диета, в попытке улучшить симптомы. Несмотря на популярность среди родителей и клиницистов, существует мало доказательств в поддержку использования диетотерапии для лечения основных симптомов РАС [75].Установлено, что диета играет значительную роль в моделировании микробиоты кишечника [76]. Белки, жиры, перевариваемые и неперевариваемые углеводы, пробиотики и полифенолы могут изменить микробиом [60]. Несколько исследований показали, что западная диета (с высоким содержанием животного белка и жира, с низким содержанием клетчатки) приводит к заметному снижению количества полезных бактерий, таких как виды Bifidobacterium и Eubacterium [60]. Напротив, средиземноморская диета высоко ценится как здоровая сбалансированная диета с положительным влиянием на воспаление и липиды, опосредованным увеличением Lactobacillus, Bifidobacterium и Prevotella и снижением Clostridium [60].Кроме того, было показано, что диетические изменения могут вызывать большие микробные сдвиги даже в течение 24 часов после изменения [77]. Чтобы прояснить взаимосвязь между диетой, кишечными бактериями и аутизмом, необходимо тщательно спланировать будущие исследования с включением проверенных и объективных дневников питания и подробных историй питания.

    Исследования показали более высокую частоту использования антибиотиков у лиц с РАС, особенно из-за восприимчивости к таким инфекциям, как средний отит [78].В исследовании пиросеквенирования здоровые люди подвергались воздействию ципрофлоксацина, и их микробиота оценивалась до и после лечения. Было обнаружено, что ципрофлоксацин снижает разнообразие бактерий [55]. Микробный состав в значительной степени вернулся к доантибиотическому состоянию через 4 недели; однако несколько видов не вернулись к исходной численности в течение 6 месяцев [55]. Понятно, что антибиотики могут оказывать значительное влияние на состав кишечной микробиоты и, следовательно, могут быть искажающим фактором в исследованиях, оценивающих кишечную микробиоту при РАС.

    Общепризнано, что у детей с РАС повышена распространенность желудочно-кишечных симптомов. Хотя изменение кишечной микробиоты наблюдалось у детей с РАС с желудочно-кишечными симптомами, из исследований до сих пор неясно, наблюдаются ли эти изменения также у детей с РАС без желудочно-кишечных симптомов. Не во всех исследованиях рассматривалось наличие и влияние желудочно-кишечных симптомов на РАС и микробные профили, и очень немногие учитывали их в статистическом анализе, что усложняло интерпретацию микробных исходов.

    В заключение, РАС становится все более распространенным заболеванием, от которого страдают миллионы семей по всему миру. На сегодняшний день результаты исследований противоречивы; однако это частично можно объяснить неоднородными популяциями и методами. Будущие исследования микробиоты кишечника при аутизме нуждаются в более объективной клинической оценке, согласованности в установлении и описании случаев. Кроме того, сведения об использовании антибиотиков, диете и желудочно-кишечных симптомах являются ключом к разгадке связи между аутизмом и измененной микробиотой кишечника.Есть несколько заслуживающих внимания причин полагать, что кишечная микробиота может быть связана с аутизмом: значимость желудочно-кишечных симптомов при РАС; явно отличный кишечный микробиом этих детей; и механистическое правдоподобие бактериальных продуктов, вызывающих нейроповеденческие эффекты. Лучшее понимание этой важной связи между кишечником и мозгом может дать представление о потенциальных диагностических или терапевтических вариантах и ​​помочь облегчить растущее бремя РАС.

    Благодарности

    Нет.

    Заявление об этических нормах

    Для этой работы не требовалось этического одобрения. Исследования проводились с соблюдением этических норм в соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации.

    Заявление о раскрытии информации

    N.B. и Т.Х.П. нечего раскрывать. Г.Л.Х. сообщает о получении личных гонораров от Ferring вне представленной работы. R.H. сообщает о получении личных гонораров и нефинансовой поддержки от Nutricia, личных гонораров и нефинансовой поддержки от 4D Pharma вне представленной работы.

    Источники финансирования

    Это исследование не требовало финансирования. RH поддерживается личной стипендией от NHS Research Scotland.

    Вклад авторов

    N.B.: поиск литературы, рисунки, дизайн исследования, сбор данных, анализ данных, интерпретация данных, написание. T.H.P.: поиск литературы, рисунки, сбор данных, анализ данных, интерпретация данных, написание. GLH: поиск литературы, дизайн исследования, интерпретация данных, написание. Р.Х.: анализ данных, дизайн исследования, интерпретация данных, написание, концепция обзора.

    Авторское право: Все права защищены. Никакая часть данной публикации не может быть переведена на другие языки, воспроизведена или использована в любой форме и любыми средствами, электронными или механическими, включая фотокопирование, запись, микрокопирование или любую систему хранения и поиска информации, без письменного разрешения издателя. .
    Дозировка препарата: авторы и издатель приложили все усилия, чтобы гарантировать, что выбор препарата и дозировка, указанные в этом тексте, соответствуют текущим рекомендациям и практике на момент публикации.Тем не менее, в связи с продолжающимися исследованиями, изменениями в правительственных постановлениях и постоянным потоком информации, касающейся лекарственной терапии и реакций на лекарства, читателю настоятельно рекомендуется проверять вкладыш в упаковке для каждого лекарства на предмет любых изменений в показаниях и дозировке, а также для дополнительных предупреждений. и меры предосторожности. Это особенно важно, когда рекомендуемый агент является новым и/или редко используемым лекарственным средством.
    Отказ от ответственности: заявления, мнения и данные, содержащиеся в этой публикации, принадлежат исключительно отдельным авторам и участникам, а не издателям и редакторам.Появление рекламы и/или ссылок на продукты в публикации не является гарантией, одобрением или одобрением рекламируемых продуктов или услуг или их эффективности, качества или безопасности. Издатель и редактор(ы) отказываются от ответственности за любой ущерб, нанесенный людям или имуществу в результате любых идей, методов, инструкций или продуктов, упомянутых в содержании или рекламе.

    6 способов улучшить здоровье кишечника вашего ребенка | Статьи о здоровье “[email protected]”| университетские больницы | Кливленд, Огайо,

    Джонатан Мозес, доктор медицинских наук

    Здоровый желудочно-кишечный тракт способствует развитию детей.Но иногда эта удивительная система нуждается в небольшом TLC.

    Если вас беспокоят запоры или боли в животе, или вы просто хотите улучшить пищеварение вашего ребенка, чтобы обеспечить оптимальное здоровье, эти советы от детского гастроэнтеролога Джонатана Мозеса, доктора медицинских наук, могут помочь.

    Накорми хороших жуков

    В кишечнике человека обитает более 100 триллионов бактерий. По словам доктора Мозес, эти «жуки» могут защищать от инфекций, помогать переваривать пищу и укреплять иммунитет.

    «Исследования показали, что существуют уникальные коллекции жуков при различных заболеваниях — от синдрома раздраженного кишечника до диабета и жировой дистрофии печени.Ведется текущая работа, чтобы определить, что это означает», — говорит доктор Мозес.

    Клетчатка в зернах, фруктах и ​​овощах помогает поддерживать здоровье кишечных бактерий, особенно типы клетчатки, содержащиеся в цельнозерновых продуктах, таких как цельнозерновой хлеб и коричневый рис, бананы и ягоды. Получение большого количества клетчатки из пищи также может помочь снизить вероятность запоров.

    Добавьте в смесь больше полезных бактерий

    Ферментированные продукты, содержащие живые, активные культуры бактерий, такие как йогурт и кефир, могут увеличить количество полезных микробов в желудочно-кишечном тракте вашего ребенка.То же самое можно сказать и о немолочных ферментированных продуктах, таких как кимчи, квашеная капуста и немолочный йогурт.

    Сократите потребление обработанных пищевых продуктов

    Диета, состоящая из чипсов, фаст-фуда и переработанного мяса, может привести к запорам и предотвратить размножение полезных кишечных микробов. Исследования показывают, что диетические напитки и искусственные подсластители также могут портить полезные бактерии.

    Развлекайтесь с домашними животными и другими детьми

    Нахождение рядом с пушистыми питомцами и общение с братьями и сестрами в раннем возрасте может способствовать здоровому сочетанию полезных бактерий в пищеварительной системе младенцев и детей младшего возраста.Этот полезный бонус может даже помочь защитить детей от астмы и некоторых видов аллергии.

    Скажи «нет» благодаря заменимым антибиотикам

    Антибиотики могут вылечить острый фарингит, но они также могут убить и полезные кишечные бактерии.

    «Используйте эти препараты только при необходимости, а не при вирусных инфекциях. Всегда следуйте советам вашего педиатра, когда думаете о том, нужны ли вашему ребенку антибиотики», — говорит доктор Мозес.

    Знай, когда обратиться к врачу

    «Запишитесь на прием к педиатру вашего ребенка, если у него или нее запор длится более нескольких дней или если у вас есть какие-либо постоянные симптомы, связанные с пищеварением, которые вас беспокоят, такие как боль в животе, рвота, диарея, вздутие живота или газы», ​​— д-р.— говорит Моисей.

    «Педиатр может направить вашего ребенка к детскому гастроэнтерологу — специалисту по заболеваниям пищеварительной системы, который может диагностировать и лечить широкий спектр проблем со здоровьем желудочно-кишечного тракта у младенцев, детей и подростков», — говорит он.

    Получить второе мнение

    Второе мнение может предоставить важную информацию и бесценное спокойствие, когда речь идет о здоровье вашего ребенка.

    Ссылки по теме

    UH Rainbow Babies and Children’s Hospital предлагает единственную в северо-восточном Огайо клинику второго мнения по воспалительным заболеваниям кишечника (ВЗК).Будь то болезнь Крона, язвенный колит или недифференцированное ВЗК, наши педиатрические специалисты по ВЗК изучат историю болезни вашего ребенка и курс лечения и предоставят актуальные рекомендации, основанные на фактических данных. Позвоните по телефону 216-844-1765 или зайдите на сайт UHhospitals.org/SecondOpinion.

    Пробиотики и пребиотики: что нужно знать

    Пробиотики — это пищевые продукты или добавки, содержащие живые микроорганизмы, предназначенные для поддержания или улучшения «хороших» бактерий (нормальной микрофлоры) в организме.Пребиотики — это продукты (как правило, с высоким содержанием клетчатки), которые служат пищей для микрофлоры человека. Пребиотики используются с целью улучшения баланса этих микроорганизмов.

    Пробиотики содержатся в таких продуктах, как йогурт и квашеная капуста. Пребиотики содержатся в таких продуктах, как цельнозерновые, бананы, зелень, лук, чеснок, соевые бобы и артишоки. Кроме того, пробиотики и пребиотики добавляются в некоторые продукты и доступны в виде пищевых добавок.

    Продолжаются исследования связи кишечной микрофлоры с заболеванием.Польза для здоровья доступных в настоящее время пробиотиков и пребиотиков окончательно не доказана.

    Однако побочные эффекты возникают редко, и большинство здоровых взрослых могут безопасно добавлять в свой рацион продукты, содержащие пребиотики и пробиотики. Будущие исследования могут привести к созданию передовых пробиотиков с большим потенциалом для улучшения здоровья.

    Если вы планируете принимать добавки, проконсультируйтесь с врачом, чтобы убедиться, что они вам подходят.

    Получите самую свежую медицинскую информацию от экспертов Mayo Clinic.

    Зарегистрируйтесь бесплатно и будьте в курсе последних научных достижений, советов по здоровью и актуальных тем, связанных со здоровьем, таких как COVID-19, а также экспертных знаний по управлению здоровьем.

    Узнайте больше об использовании данных Mayo Clinic.

    Чтобы предоставить вам наиболее актуальную и полезную информацию, а также понять, какие информация полезна, мы можем объединить вашу электронную почту и информацию об использовании веб-сайта с другая информация о вас, которой мы располагаем.Если вы пациент клиники Майо, это может включать защищенную информацию о здоровье. Если мы объединим эту информацию с вашей защищенной медицинской информации, мы будем рассматривать всю эту информацию как информацию и будет использовать или раскрывать эту информацию только так, как указано в нашем уведомлении о практики конфиденциальности. Вы можете отказаться от получения сообщений по электронной почте в любое время, нажав на ссылка для отписки в письме.

    Подписывайся!

    Спасибо за подписку

    Наш электронный информационный бюллетень Housecall будет держать вас в курсе последней медицинской информации.

    Извините, что-то пошло не так с вашей подпиской

    Повторите попытку через пару минут

    Повторить попытку

    • Кактус опунция
    • Морская соль vs.соль поваренная
    10 июля 2020 г. Показать ссылки
    1. Пробиотики: подробно. Национальный центр дополнительной и альтернативной медицины. https://nccih.nih.gov/health/пробиотики/introduction.htm. По состоянию на 7 мая 2018 г.
    2. Ханна С. и др. Учебник для клинициста о роли микробиома в здоровье и болезни человека. Материалы клиники Мэйо. 2014;89:107.
    3. Дубберке Э.Р. и др. Результаты рандомизированного плацебо-контролируемого клинического исследования препарата на основе микробиоты RBX2660 для профилактики рецидивирующей инфекции Clostridium difficile.Клинические инфекционные заболевания. Под давлением. По состоянию на 23 мая 2018 г.
    Посмотреть больше ответов экспертов

    .

    Антибиотики и лекарства от желудочного сока в детском возрасте повышают риск ожирения, говорится в исследовании | The Independent

    Согласно новому исследованию, дети, которых лечили антибиотиками до достижения ими двухлетнего возраста, с большей вероятностью будут страдать ожирением в более позднем возрасте.

    Американские исследователи, изучающие влияние обычного лечения инфекций, предположили, что разрушение бактерий в кишечнике может оказывать долгосрочное влияние на метаболизм детей и увеличивать прибавку в весе.

    У группы американских малышей, за которыми они наблюдали, на 26 процентов чаще диагностировали детское ожирение, если им прописывали антибиотики, обнаружили они.

    Этот риск увеличения веса увеличивался при многократном лечении, и исследователи обнаружили меньшее влияние лекарств, принимаемых для ограничения чрезмерной желудочной кислоты, которые редко используются у детей в Великобритании.

    Независимые эксперты подчеркнули, что у исследования были ограничения, которые не могут исключить влияние других факторов на вес и болезни, не связанных с кишечными бактериями.Например, дети из менее обеспеченных семей с большей вероятностью страдают ожирением и подвергаются воздействию сигаретного дыма, что может увеличить риск заражения.

    Но с детским ожирением и чрезмерным использованием антибиотиков, достигающим критической точки во многих развитых странах, они говорят, что результаты заслуживают дальнейшего изучения.

    Исследование, опубликованное в журнале Gut, , было направлено на оценку использования антибиотиков и антацидов в раннем детстве среди лиц с диагнозом ожирение.

    Используя медицинские карты более чем 333 000 младенцев, зарегистрированные в базе данных военной системы здравоохранения США в период с 2006 по 2013 год, они обнаружили, что почти трем четвертям (72,4 процента) были назначены антибиотики.

    Поддерживать свободомыслящую журналистику и посещать независимые мероприятия

    К трем годам 46 993 (14,1%) детей страдали ожирением, из которых 9 628 не получали никаких антибиотиков или кислотоподавляющих средств.

    Поскольку исследование является наблюдательным, оно не может установить причину, но авторы написали: «Мы обнаружили, что амбулаторное назначение антибиотиков и кислотоподавляющих препаратов в течение первых двух лет жизни связано с развитием ожирения в раннем детстве.

    «Эта связь стала сильнее с назначением более чем одного типа лекарств, изменяющих микробиоту».

    Однако дети, чьи родители были ниже офицерского звания (показатель богатства и социально-экономического статуса), также с большей вероятностью страдали ожирением, и это могло объяснять некоторый риск.

    Доктор Макс Дэви, специалист по укреплению здоровья Королевского колледжа педиатрии и детского здоровья, сказал: «Хотя это исследование считается крупнейшим в своем роде, оно имеет свои ограничения — оно носит наблюдательный характер, поэтому вы не можете установить причину, информация о весе матери, о том, курили ли они или имели ли они другие сопутствующие заболевания, недоступна, и существуют сложные связи между окружающей средой и ожирением, которые необходимо принимать во внимание.

    «Тем не менее, уровень детского ожирения в Великобритании находится на критической точке: каждый третий ребенок имеет избыточный вес или страдает ожирением к моменту окончания начальной школы. Мы также боремся с устойчивостью к антибиотикам, поэтому любые дозы, которых можно избежать на протяжении всей жизни, будут полезны для дела.

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован.