Препараты висмута от хеликобактер пилори: Влияние препаратов висмута на кишечник » Медвестник

Содержание

Висмута трикалия дицитрат повышает эффективность антихеликобактерной терапии первой линии Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»



□ КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

ВИСМУТА ТРИКАЛИЯ ДИЦИТРАТ ПОВЫШАЕТ ЭФФЕКТИВНОСТЬ АНТИХЕЛИКОБАКТЕРНОЙ ТЕРАПИИ ПЕРВОЙ ЛИНИИ

Маев И.В., Самсонов А.А., Коровина Т.И., Гречушников В.Б., Андреев Н.Г.

Московский государственный медико-стоматологический университет.

Самсонов Алексей Андреевич

E-mail: [email protected]

резюме

Цель исследования. Уточнить эффективность четырехкомпонентной схемы первой линии, включающей ИПП, висмута трикалия дицитрат, кларитромицин и амоксициллин, в лечении инфекции H. pylori. Материал и методы. В исследование были включены 74 пациента с эрозивно-язвенными поражениями желудка и ДПК, ассоциированными с H. pylori. Все обследованные были разделены на две группы. Пациенты первой группы (42 человека) в течение 10 дней получали висмута трикалия дицитрат 240 мг 2 раза в сут, эзомепразол 20 мг 2 раза в сут, амоксициллин 1000 мг 2 раза в сут и кларитромицин 500 мг раза в сут. Больные второй группы (32 человека) в течение 7 дней получали омепразол 20 мг ‘ 2 раза в сут, амоксициллин 1000 2 раза в сут и кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки. Эффективность эрадикации оценивалась через 4 недели после окончания лечения с помощью уреазного дыхательного теста и гистологического исследования биоптатов слизистой оболочки желудка.

Результаты. Болевой синдром в первой группе был купирован у 83,3% пациентов к 5-му дню, у 16,6% — к 7-му дню от начала лечения. Во второй группе боль была купирована к 5-му дню лечения в 75% случаев, а у 25% больных она сохранялась до 8-10-го дня. К 21-му дню лечения рубцевание язв и эпителизация эрозий были зарегистрированы у 100% больных в обеих группах. Эффективность антихеликобактерной терапии составила 95,2 и 71,8% в первой и второй группах соответственно (р < 0,039). Не было зафиксировано нежелательных реакций, повлекших за собой прекращение лечения.

Заключение. Полученные данные свидетельствуют о высокой эффективности изученной схемы, которая может быть рекомендована в качестве терапии первой линии, особенно в популяции лиц с высокой резистентностью H. pylori к кларитромицину.

Ключевые слова: язвенная болезнь; H. pylori; антихеликобактерная терапия; Маастрихт IV; висмута трикалия дицитрат.

OJ

о

SUMMARY

The purpose of research: To specify the effectiveness of quaternary scheme of the first line, including proton pump inhibitor, bismuth, clarithromycin and amoxicillin in the treatment of H. pylori infection. Materials and methods. There were 74 patient with erosive and ulcerative damage of stomach and dodecadactylon associated with H. pylori included in the taking part in the research. Patients of the first group (42 persons) during 10 days were treated with bismuth 240 mg 2 times per day, esome-prazole 20 mg 2 times per day, amoxicillin 1000 mg 2 times per day and clarithromycin 500 mg times per day. Patients of the second group (32 persons) during 7 days were treated by omeprazole 20 mg 2 times per day, amoxicillin 1000 2 times per day and clarithromycin 500 mg 2 times per day. The effectiveness of eradication were estimated in a 4 weeks after termination of treatment with the help of urea breath testing and histopathological examination of mucous coat of stomach biopsy material. Results. In the first group pain syndrome was arrested among 83.3% of patients at the day 5, among 16.6% at the day 7 from the beginning of the treatment. In the second group pain was arrested at the day 5 in 75% of cases but 25% of patients had pain up to days 8-10. At the 21st day of the treatment cicatrisation of ulceration was registered among 100% of patients of both groups. The effectiveness of the antihelicobacter therapy equal to 95.2 and 71.8 % in the first and the second group respectively (p < 0.039). The were not registered any adverse effects that caused termination of the treatment. Conclusion. The received data are show the high effectiveness of studied scheme, which can be recommended as therapy of the first line, especially in the population of persons with extensive resistance of H. pylori to clarithromycin.

Keywords: peptic ulcer; H. pylori; antihelicobacter therapy; Maastricht IV, bismuth.

с >

о

0 8

t го

1

( JZ

a

« и ‘ %

О. ID в

IS ID

Ü <u J

s

X

s

<

ВВЕДЕНИЕ

На сегодняшний день антихеликобактерная терапия прочно вошла в отечественные и международные рекомендации как «золотой стандарт» лечения целого ряда распространенных заболеваний верхнего отдела желудочно-кишечного тракта, ассоциированных с инфекцией Helicobacter pylori (H. pylori) [1-3].

Успешная эрадикация данного микроорганизма позволяет решить клинические проблемы, ранее считавшиеся труднопреодолимыми. Значительно снижается частота рецидивов и осложнений язвенной болезни (ЯБ) желудка и двенадцатиперстной кишки (ДПК), купируются явления хронического воспаления при хроническом гастрите, тормозят, а возможно, и регрессируют явления атрофии слизистой оболочки в теле желудка. У пациентов, принимающих нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) или низкие дозы ацетилсалициловой кислоты, снижается риск развития осложненных и неосложненных язв. У лиц, перенесших хирургическое (субтотальная гастрэктомия) или эндоскопическое лечение неоплазии желудка, уменьшается вероятность метахронного рака данного органа [1].

Одновременно расширяются показания для проведения антихеликобактерной терапии. В IV Мастрихтском соглашении закреплены положения о необходимости диагностики и лечения инфекции H. pylori у пациентов с железодефицитной анемией неуточненой этиологии, идиопатической тромбоцитопенической пурпурой и дефицитом витамина В [1].

На этом фоне главной проблемой выглядит постепенное снижение эффективности

антихеликобактерной терапии как при проведении исследований, так и в реальной клинической практике. В первую очередь это относится к наиболее широко применяемой тройной схеме первой линии, включающей ингибитор протонной помпы (ИПП), клари-тромицин и амоксициллин. Уровень эрадикации при ее использовании уже не достигает минимально установленного стандарта в 80-90%. По данным клинических исследований, в ряде регионов этот показатель составляет менее 70% [4].

Существует целые ряд причин, снижающих эффективность стандартной трехкомпонентной схемы: низкая приверженность лечению со стороны пациентов, нежелательные реакции, связанные с лекарственной терапией, особенности фармако-динамики ИПП, высокая бактериальная нагрузка, инфицированность определенными штаммами H. pylori, курение. Однако, без сомнения, наиболее важным фактором является неуклонный рост уровня резистентности H. pylori к кларитро-мицину [1; 5]. Этому способствуют назначение неадекватной антихеликобактерной терапии с недостаточной длительностью лечения, неправильной комбинацией и низкими дозами препаратов, бесконтрольное самостоятельное использование больными антибактериальных средств по другим показаниям [6]. £ до назначения лечения не определялась, а рези™ стентность к кларитромицину в данном регионе ° превышает 15%, тройную терапию назначать не следует. В этом случае имеет смысл отдать предпочтение квадротерапии на основе висмута три-калия дицитрата.

В регионах с высоким уровнем резистентности к кларитромицину рекомендованной эмпирической терапией первой линии является четырехкомпонентная терапия с препаратами висмута. Если препараты висмута недоступны, можно назначить видоизмененный вариант терапии первой линии, так называемую последовательную терапию. Данная схема включает назначение на первые 5 дней ИПП и амоксициллина, а на оставшиеся 5 дней амокси-циллин заменяется на кларитромицин и метрони-дазол/тинидазол [1].

Одновременно был предложен ряд способов по увеличению эффективности стандартной тройной терапии [1; 3; 12;, 13]:

• Назначение высоких (удвоенных) доз ИПП два раза в сутки (повышает эффективность лечения на 6-10%).

• Увеличение продолжительности трехкомпонент-ной терапии с 7 до 10-14 дней (повышает частоту эрадикации на 5%).

• Добавление к тройной терапии висмута три-калия дицитрата (увеличивает эффективность лечения на 15-20%).

• Включение в схемы пробиотика Saccharomyces boulardii.

• Подробное разъяснение пациенту всех особенностей антихеликбактерной терапии.

Наиболее перспективным способом повышения эффективности антихеликобактерной терапии первой линии является добавление к стандартной комбинации ИПП, кларитромицина и амоксицил-лина висмута трикалия дицитрата. В последнее время появились обнадеживающие данные, сви-I детельствующие о преодолении резистентности H. pylori к кларитромицину при применении данной _J четырехкомпонентной схемы. Ее назначение при

четырнадцатидневном режиме лечения позволяет достигнуть эрадикации H. pylory у 93,7% пациентов, а при наличии резистентных к кларитромицину штаммов данной бактерии лечение оказывается успешным в 84,6% случаев, что является вполне приемлемым результатом [14].

Следует отметить, что висмута трикалия ди-цитрат обладает наиболее выраженными антибактериальными свойствами в отношении инфекции H. pylori среди всех препаратов висмута. Он хорошо растворяется в водной среде желудочного сока и способен сохранять высокую активность при любом уровне желудочной секреции. Препарат легко проникает в желудочные ямки и захватывается эпителиоцитами. Это свойство позволяет уничтожать внутриклеточно расположенные бактерии. Существенным моментом является полное отсутствие штаммов H. pylori, резистентных к солям висмута [15; 16].

Антихеликобактерный эффект висмута трикалия дицитрата связан с целым рядом механизмов: преципитация на мембране вегетативных и кокковых форм H. pylori с последующим нарушением ее проницаемости и гибелью микроорганизма, подавление адгезии H. pylori к эпителиоцитам слизистой оболочки, уменьшение подвижности бактерии в слое желудочной слизи [16-18].

Преимущество использования висмута трика-лия дицитрата для лечения хеликобактер-ассоци-ированной патологии связано и с его цитопротек-тивными и противовоспалительными свойствами. Препарат создает на поверхности слизистой оболочки желудка и ДПК пленку, защищающую эпи-телиоциты от воздействия кислотно-пептического фактора и потенцирующую процессы репарации в области эрозивно-язвенных дефектов. Показано, что ионы висмута обладают способностью непосредственно стимулировать пролиферацию клеток эпителия [19; 20].

Продемонстрирован выраженный антиокси-дантный эффект висмута трикалия дицитрата, подавляющего перекисное окисление липидов и защищающего ДНК от воздействия активных форм кислорода. На этом фоне может снижаться риск возникновения мутаций в клетках эпителия, инициирующих опухолевый рост [21].

Висмута трикалия дицитрат стимулирует синтез простагландина Е2, что потенцирует секрецию бикарбонатов, улучшает микроциркуляцию, стимулирует ангиогенез, поддерживает реконструкцию внеклеточного матрикса, оказывает противовоспалительное действие. Препарат препятствует деградации слизистого слоя, предохраняет от разрушения и фиксирует в области повреждений эпидермаль-ный фактор роста, необходимый для полноценной физиологической и репаративной регенерации эпи-телиоцитов [17; 18; 22].

Опираясь на приведенные данные, нами было проведено собственное исследование эффективности новой четырехкомпонентной схемы терапии

общая характеристика пациентов

количество пациентов первая группа вторая группа

42 32

Пол (мужчины/женщины) 20/22 15/17

Возраст, лет 42,2 39,7

Длительность заболевания, лет 4,1 4,5

первой линии у пациентов с ЯБ и эрозивным гастритом, ассоциированными с H. pylori.

цель исследования — уточнить эффективности новой четырехкомпонентной схемы первой линии, включающей ИПП, висмута трикалия дицитрат, кларитромицин и амоксициллин, в лечении инфекции H. pylori у пациентов с эрозивно-язвенным поражением желудка и ДПК.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИСССЛЕДОВАНИЯ

В исследование было включено 74 пациента с ЯБ ДПК и эрозивным гастритом, ассоциированными с H. pylori. Критериями исключения служили возраст менее 18 лет, ранее проводимая антихе-ликобактерная терапия, предшествующий прием антибиотиков, ИПП и висмута в течение четырех последних недель, нежелательные реакции на прием препаратов, входящих в схемы эрадикации, в анамнезе, беременность, лактация, предшествующие оперативные вмешательства на желудке, тяжелые сопутствующие заболевания.

В начале наблюдения все больные проходили комплексное обследование, включавшее подробный сбор жалоб, анамнеза, объективное исследование, традиционные лабораторные тесты. До начала лечения выполнялись эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС) с биопсией и 13С-уреазный дыхательный тест. Инфекция Н. pylori была верифицирована по результатам уреазного дыхательного теста и гистологического исследования биоптатов слизистой оболочки желудка с окраской по Граму.

Все пациенты были разделены на две группы. В первую группу (основную) было включено 42 человека с неосложенной ЯБ ДПК в фазе обострения и эрозивным гастритом, которые получали модифицированную схему эрадикационной первой линии: эзомепразол 20 мг 2 раза в сутки, висмута трикалия дицитрат (Де-Нол) 240 мг х 2 раза в сутки, амоксициллин (флемоксин солютаб) 1000 мг х 2 раза в сутки, кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки. Длительность терапии составила 10 дней. Во вторую группу (сравнения) вошло 32 человека с неосложненной ЯБ ДПК в фазе обострения. Пациентам данной группы на 7 дней была назначена классическая тройная терапия первой линии: омепразол 20 мг 2 раза в сутки, амоксициллин (флемоксин солютаб) 1000 мг х 2 раза в сутки,

кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки. Далее, до 21-го дня от начала лечения (контрольный срок для оценки эпителизации эрозив-но-язвенных дефектов) и в течение последующего времени до контроля эрадикации, больные получали только диетотерапию. Обе группы сопоставимы по полу, возрасту и длительности заболевания (см. табл.).

Эффективность лечения оценивалась по динамике болевого и диспепсического синдромов, эпителизации эрозивно-язвенных дефектов слизистой оболочки и достижению эрадикации инфекции H. pylori. Контрольная ЭГДС проводилась на 21-й день наблюдения и по прошествии 28 дней после окончания лечения. Критерием эрадикации служили отрицательные результаты уреазного дыхательного теста и гистологического исследования биоптатов из антрального отдела и тела желудка, которые проводились через четыре недели после последнего дня приема препаратов. Кроме этого, регистрировались нежелательные реакции, возникающие на фоне антихеликобактерной терапии.

Статистический анализ проводился с помощью программы Statistica. Для оценки качественных признаков использовался критерий х2.

результаты исследования

Анализ исходных данных обследования выявил, что ведущей жалобой был умеренный или выраженный болевой абдоминальный синдром, который регистрировался у 95,2% пациентов в первой группе и 96,8% во второй. У 73,8 и 78,1% больных первой и второй групп соответственно отмечался комплекс симптомов желудочной диспепсии.

Полный курс антихеликобактерной терапии прошли все пациенты. Ни в одном случае не было зафиксировано нежелательных реакций, повлекших за собой необходимость прекратить лечение. У трех обследованных в первой группе (7,1%) и двух — во второй (6,2%) был зарегистрирован умеренный диарейный синдром, который купировался самостоятельно в течение недели после окончания эра-дикации.

На фоне терапии болевой синдром в первой группе купирован у 83,3% пациентов к 5-му дню, а у 16,6% — к 7-му дню от начала лечения. Во

с >

о

0 8

t го

1

С JZ

а

« и ‘ %

О. га в

17

га

ч/ Ü ш т S X

S

<

LH

о

95,2

*

71,8

(D

100 80-К 60Г 40 20 0

Первая группа Вторая группа

Рис. Частота эрадикации H. pylori у пациентов первой и второй групп

*p < 0,039 — статистически значимые различия между первой и второй группой.

второй группе абдоминальная боль купирована к 5-му дню лечения в 75% случаев, а у 25% больных она сохранялась до 8-10-го дня от начала приема препаратов. Явления желудочной диспепсии полностью перестали беспокоить пациентов первой и второй групп к 4-6-му и 7-му дню лечения соответственно.

К 21-му дню лечения полное рубцевание язв и эпителизация эрозий зарегистрированы у 100% больных в обеих группах. Следует отметить, что в группе сравнения в 28,1% случаев оставались эндоскопически выявляемые явления перифокальной гиперемии вокруг послеязвенного рубца, а у двух пациентов (6,2%) — и в антральном отделе желудка. Данные явления у последних двух больных сохранялись и ко времени контроля эрадикации.

Эрадикация H. pylori в первой группе была достигнута у 95,2% пациентов, тогда как во второй группе этот показатель был статистически значимо меньшим и составил 71,8% (р < 0,039) (см. рис.).

ОБСУЖДЕНИЕ РЕзУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

В целом представленные результаты о проценте эрадикации H. pylori при применении новой 10-дневной четырехкомпонентной схемы согласуются с имеющимися литературными данными. Так, в исследовании Q. Sun эффект от проведенной 14-дневной квадротерапии составил 93,7%, а от 7-дневной — 80% [14]. По мнению P. Malfertheiner, добавление висмута трикалия дицитрата к препаратам классической тройной схемы позволяет

сохранить высокие показатели эффективности эра-дикационной терапии первой линии, преодолеть резистентность H. pylori к кларитромицину у конкретного пациента, снизить распространенность в популяции нечувствительных к кларитромицину штаммов бактерии, компенсировать отсутствие новых антибактериальных препаратов с высокой антихеликобактерной активностью [14].

В России данная четырехкомпонентная схема в составе висмута трикалия дицитрата, ИПП, амоксициллина и кларитромицина уже рекомендована ведущими экспертами в качестве одного из вариантов терапии первой линии при лечении хеликобактериоза [2]. Стоит добавить, что благодаря выраженным цитопротективным и противовоспалительным свойствам висмута она показана не только при эрозивно-язвенных поражениях желудка и ДПК, но и при хроническом хеликобактерном гастрите, для купирования явлений воспаления и предотвращения прогрессирования атрофии. Висмута трикалия дицитрат предотвращает повреждение эпителиоцитов, а стимуляция клеточного обновления потенциально способствует обратному развитию атрофии, что может служить важнейшей мерой профилактики такого широко распространенного онкологического заболевания, как рак желудка.

Таким образом, включение висмута трикалия дицитрата в состав тройной схемы лечения инфекции H. pylori первой линии позволяет успешно купировать клинические проявления эрозивно-язвенных поражений гастродуоденальной зоны уже в первую неделю лечения. Использование изученной схемы эрадикационной терапии дает возможность добиться полного заживления эрозивно-язвенных дефектов, а также уменьшить степень воспаления слизистой оболочки желудка и ДПК к 21-му дню от начала лечения. Отмечена статистически значимая эффективность десятидневной антихеликобактерной терапии в составе висмута трикалия дицитрата, эзомепразола, амоксициллина и кларитромицина (95,2% эрадикации) по сравнению с классической тройной терапией (71,8% эрадикации). По-видимому, препарат висмута является ключевым компонентом, определяющим успех данной терапевтической схемы, достигаемый благодаря его синергизму с антибиотиками в условиях эффективной кислотной супрессии. Его применение в комбинации с компонентами классической тройной терапии позволяет продолжить использование антибиотиков первой линии, несмотря на постоянный рост числа штаммов H. pylori устойчивых к кларитромицину.

о о

ЛИТЕРАТУРА

1. Malfertheiner P., Megraud F., O’Morain C.A. et al. Management of Helicobacter pylori infection the Maastricht IV // Florence Consensus Report. Gut. — 2012. — Vol. 61. — P. 646-664.

2. Стандарты диагностики и лечения кислотозависимых и ассоциированных с Helicobacter pylori заболеваний (Четвертое московское соглашение) // Эксперим. и клин. гастроэнтерол. — 2010. — № 5. — С.113-118.

3. Рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori у взрослых // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 2012. — № 1. — С. 87-89.

4. Graham D.Y., Fischbach L. Helicobacter pylori treatment in the era of increasing antibiotic resistance // Gut. — 2010. — Vol. 59. — P. 1143-1153.

5. Megraud F. H. pylori antibiotic resistance: prevalence, importance, and advances in testing // Gut. — 2004. — Vol. 53. — P. 1374-1384.

6. Захарова Н.В. Пути повышения эффективности и безопасности схем эрадикации Helicobacter pylori // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 2006. — № 3. — С. 45-51.

7. Megraud F. Helicobacter pylori and antibiotic resistance // Gut. — 2007. — Vol. 56. — P. 1502.

8. Корниенко Е.А., Паролова Н.И. Антибиотикорезистентность Helicobacter pylori у детей и выбор терапии // Вопр. совр. педиатрии. — 2006. — № 5. — С. 46-50.

9. Кудрявцева Л.В. Биологические свойства Helicobacter pylori // Альманах клин. мед. — 2006. — Т. XIV. — С. 39-46.

10. ЖебрунА.Б., Сварваль А.В., ФерманР.С. Исследование антибио-тикорезистентности штаммов H. pylori, циркулирующих в Санкт-Петербурге в современный период // Клин. микробиол. и антимикроб. химиотер. — 2008. — № 2, приложение 1. — С. 18-19.

11. Барышникова Н.В., Денисова Е.В., Корниенко Е.А. и др. Эпидемиологическое исследование резистентности Helicobacter pylori к кларитромицину у жителей Санкт-Петербурга с язвенной болезнью // Эксперим. и клин. гастроэнтерол. — 2009. — № 5. — С. 73-76.

12. Malfertheiner P. Bismuth improves PPI-based triple therapy for H. pylori eradication // Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. — 2010. — Vol. 7. — P. 538-539.

13. Лазебник Л.Б. и др. Helicobacter pylori: распространенность, диагностика, лечение // Эксперим. и клин. гастроэнтерол. — 2010. — № 2. — С. 3-7.

14. Sun Q., LiangX., Zheng Q. et al. High efficacy of 14-Day triple therapy-based, bismuth-containing quadruple therapy for initial Helicobacter pylori eradication // Helicobacter. — 2010. — Vol. 15. — P. 233-238.

15. Bianchi R., Dajani E., Casler J. Gastric anti-ulcer and antisecretory effects of bismuth salts in the rat // Pharmacologist. — 1980. — Vol. 22. — P. 168A.

16. Malfertheiner P, Nilius M. Bismuth preparations // Goodwin C. & Worsley B. (eds): Helicobacter pylori. Biology and Clinical practice. — Boca Raton, CRC Press, 1993. — P. 351-364.

17. Исаков В.А., Домарадский И.В. Хеликобактериоз. — М.: Медпрактика-М, 2003. — 412 с.

18. Кононов А.В. Цитопротекция слизистой оболочки желудка: молекулярно-клеточные механизмы // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 2006. — № 3. — С. 12-16.

19. Аруин Л.И. Качество заживления гастродуоденаль-ных язв: функциональная морфология, роль методов патогенетической терапии // Эксперим. и клин. гастро-энтерол. — 2006. — № 5. — С. 40-49.

20. Gilster J., Bacon K., Marlink K. et al. Bismuth subsalicylate increases intracellular Ca2+, MAP-kinase activity, and cell proliferation in normal human gastric mucous epithelial cells // Dig Dis Sci. — 2004. — Vol. 49. — P. 370-378.

21. Bagchi D., McGinn T.R., Ye X. et al. Mechanism of gastroprotection by bismuth subsalicylate against chemically induced oxidative stress in cultured human gastric mucosal cells // Dig Dis Sci. — 1999. — Vol. 44. — P. 2419-2428.

22. Лапина Т.Л. Возможности лекарственного воздействия на цитопротективные свойства гастродуоденаль-ной слизистой оболочки // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 2006. — № 5. — С. 75-80.

С >

ст

0

8

t Го

1

С JZ

а

Í и ‘ %

О. ID в Б ID

ч/ Ü Ш J S X

S

<

О

Висмута трикалия дицитрат инструкция

%PDF-1.5 % 1 0 obj >/OCGs[5 0 R 6 0 R]>>/Pages 3 0 R/Type/Catalog>> endobj 2 0 obj >stream application/pdf

  • Висмута трикалия дицитрат инструкция
  • 2018-11-21T10:46:27+04:002018-11-21T10:46:27+04:002018-11-21T10:46:27+04:00Adobe Illustrator CS6 (Windows)
  • 256172JPEG/9j/4AAQSkZJRgABAgEASABIAAD/7QAsUGhvdG9zaG9wIDMuMAA4QklNA+0AAAAAABAASAAAAAEA AQBIAAAAAQAB/+4ADkFkb2JlAGTAAAAAAf/bAIQABgQEBAUEBgUFBgkGBQYJCwgGBggLDAoKCwoK DBAMDAwMDAwQDA4PEA8ODBMTFBQTExwbGxscHx8fHx8fHx8fHwEHBwcNDA0YEBAYGhURFRofHx8f Hx8fHx8fHx8fHx8fHx8fHx8fHx8fHx8fHx8fHx8fHx8fHx8fHx8fHx8fHx8f/8AAEQgArAEAAwER AAIRAQMRAf/EAaIAAAAHAQEBAQEAAAAAAAAAAAQFAwIGAQAHCAkKCwEAAgIDAQEBAQEAAAAAAAAA AQACAwQFBgcICQoLEAACAQMDAgQCBgcDBAIGAnMBAgMRBAAFIRIxQVEGE2EicYEUMpGhBxWxQiPB UtHhMxZi8CRygvElQzRTkqKyY3PCNUQnk6OzNhdUZHTD0uIIJoMJChgZhJRFRqS0VtNVKBry4/PE 1OT0ZXWFlaW1xdXl9WZ2hpamtsbW5vY3R1dnd4eXp7fh2+f3OEhYaHiImKi4yNjo+Ck5SVlpeYmZ qbnJ2en5KjpKWmp6ipqqusra6voRAAICAQIDBQUEBQYECAMDbQEAAhEDBCESMUEFURNhIgZxgZEy obHwFMHR4SNCFVJicvEzJDRDghaSUyWiY7LCB3PSNeJEgxdUkwgJChgZJjZFGidkdFU38qOzwygp 0+PzhJSktMTU5PRldYWVpbXF1eX1RlZmdoaWprbG1ub2R1dnd4eXp7fh2+f3OEhYaHiImKi4yNjo +DlJWWl5iZmpucnZ6fkqOkpaanqKmqq6ytrq+v/aAAwDAQACEQMRAD8A9U4q7FXz7+an5u+evL+p avBpd7HFHaWM08AaCJ6SJq8Vop+JTX9y5h59cNIZh/jvzL+n/qf1hfQ/SX1Xj6aV9L9M/U6VpX+5 +Gv09cUsdvfzU86RWOiypdoHvb7RoLg+jHvHeqDOPs7cvw7Yoel/l5r2pa1o8lzqEgkmX6nRgqr/ Ah3mWly+ygdZZ3P4YEspxV2KuxV2KuxV2KuxV2KuxV2KuxV2KpJ531S80ryjq2pWTiO7tLaSWByA wDKKg0NQcVeCXX52fmHHaXMi38YeO21mVD9Xh+1ZXKxwH7P7Kn6e+GkK0f5z/mA1yUN9HxF9q0FP Qh/u7PS1uYR9n9mVq+/TGlUbT87PzDk0vVbh7+My2ttpssJ+rw7Nc+Xb7UJTTjvW5to2+inQ40rI vLP5qedL/UbyG5u0aOGTSVQCGMUF5ZLNN0X9pzX2xV7pgS7FXYq7FXYq7FXYq7FXYq7FXYq8O/Mn 8jfNnmfUNUuLC7sIkvbOW2iE8kykPJqkd8C3CF9vSjI2/a9t8NoZV/yrfXP039f9e19H9IfXOPOT l6f6W+v0p6dOXpbdfte2+KUhu/yZ80TWekQrdWQawvNKuZiZJaFNPUCUL+66t+zX6aY2h6F5F8t3 2gaVJaXjxSSP9VoYSzL/AKPp1raN9pU6yWzEe1O+wCU/uLm3toXnuJUhgjFXlkYIij3Y0AxVKx5z 8nmRoxrun+ogqyfWoKgAV3HPwxVh3eqaZfNItleQXTRBTKIZEkKhq8eXEmleJp8sVROKuxV2KuxV 2KuxV2KuxVD3WpadaGl1dQ25A5UlkVPhAJr8RG1FP3HFUh86T6XqvlHUrGHVLKFr+FrWC4nnRIfV kUcQXHLryHQV3xV4rN+TOsT2lxHHruiEy2urqp+tvQC/uRJG5pF9lQpDnsfHDaFZ/wAnNYtphNPr ejRJJe6nOhe6darf6bHaxKKxCrByGb/JIIrWmNqh5Pyc1W20/UrSXX9DWW9tdOSGt24A+raFfaUz NWIHi09wChHVVbuOONqn/ln8uLuz1e6Da3pE008mlukEN0zSAWdots9V9Mh55FPDx9jtir2RvMOg KKtqdoBUrUzxjdaVh3uorgSqyatpUaRPJewIk4JhZpUAcDYlSTv17YqpjXdDNaajbGh5mk0fXfbr /kn7sVbbW9GRC7X9sqKOTMZkAClglSa9ORA+eKtfp7QuQX9I2vJgWVfWjqQDxJHxdAdsVR2KuxV2 KuxVRvr21sLK4vryUQ2lrG89xM32UjjUs7h3CiuKsVf84PyyjuDbyeY7OOcKHMcjlG4socGjAdVN caVb/wArk/K36s9yPM1iYI2RHcSVo0oZkGw7iNvuxpWO6755/LjXb+C4tfzDn01XjktFt7CdUhZ3 VlErconpIplFCTxrx2rQ4VSt9S8kW+oTyzfm1qKRpctJLatdwcBxPqGEFoi1Oi8Qfs7dTXFVBdb/ AC9iCu35vaoQhKUe7hJ5FT1HoVPWpr0PTiNsULNXf8tdR0+WK5/NTUJNPu3kaWCW5triAqWRWidJ Ld/gT1F+F/Gp8cVS/T/IX5LRm2lh86yXEAnezjgI09o5GqryW3FLQFl4sOag0ofDFXeVdM/JvR3n h0L8y7ize74JMtvLZ2pl4V4c2jtoncjk3xcq79a74qj7fWfy5V2K/nDqjJxYCOS+ipRmNPiaHl8P LqDy96dFUdPqnkG1MEsv5q6mqI31hVN7GyyosorypCSyHddjShqOxxVqz8wfl3Yz28sn5q6lc/U3 gneOe7idXRasqyqsABSQSBXrv06NirOE/N38s3tXu08x2Rt42VWkD7VZXcDpv8MTH6MFJab83/yz VZWPmKzpAwjmoxPBmVnCtQbHjG1fChxVPNC8z+X9finl0bUIL9LWQw3BgcNwkXqreGKpnirsVeCf n/pdpd+abZ5tV03TyNPjQi7mjjuPikuAnEGxvHCOzUr6g3GwBFSQh5rbaDZ64llotvrWjPctMifV 47q2KGaaVEBoNMAaVg6RgpVeK0J7EqusPK2jiKNYNX8vS37MQkST20gZW9NSrhNK9Tg3Jl2O9aAn FVmoaeuqTLHceY9IuZrVx6fO8tyiyzn0WkULYGRePCLlUV26mi4qiz5Zi1C7S2s/MmlXb1FtHZG7 tvghkEcTRN6mnMf96h5r8JIqK92xVT0jTtJt797rTNc8uDUIpI7mC5NxD6kRtyZZHiK6XEVoBXlX YCvyVUZ/K1jLB9SuNf0GOysSlzL6d7CyekxVEkP+4sq2068e3xHbrRVn3mny3ot7oH5cwG+0nhNb XFtHLLNbcCrGJ2e1DWU9vIFNVasSdRsvxcQrGvLPlPT57O7a/wBR0RliQD11mtzN6HPjM3qjTx8P ohh8SsW5EMVqcVR+haRotr5ktLHWdQ0LVvrJFo9hdXtvNEI5nhmhVIorK2m58o6qGPGlPHdVObTV tEeC5uD5f8iJwHCV1un6vMPRLqLTpJJGtDWtR4imKsik/OHWbW8exW78p1tBLHPbfpG5jkjNryEo p9Xf7KrypTah4PXGkqtz+dVzDZLcx33l2aKZ5Ut7o3lzFHWMlhyT0HfaJ4manSvuMaVEW35v3t/L DHpd15evHlEcjRLf3AKRrGRcPy+r/FScqqfD0O9OoVZ35O16XXvLtrq0jWcn1nnxk0+Z7i3YJIyV SR44W/Z3HHY9zgVOWVWUqwDKwoQdwQcVS2bUfLMbuZ7myRwxikLvECHX7SNU9R3GKtfX/K7hR9Ys WAdQnxxH94wJWm/2jXbFWv0r5VY0+uWJYsykepDXlsWHXruK4q83/MHW/MOg3R1my8yWDWFxMiQW lvpI1C6hhdGPKsMyu0ZK7sadeu4GFXneqvZ+YdYguNQ1y4e6v4AEFno97a8FgmWQfWEtrtBz4SEh yoI5KS3HFDHfqmnz+kv6W1ELAiwRXA03WeTLI7u/ILd1r+8+Cr0NN6V2Ko270/Qre6a1uNW1BJLW N7K4jOmas7HgxW4Z6XoJ5GZ+PJfhqFrtXFV9xZaP+601Nd1FnRoJbW7h0rVpQFkDuFP+mF2KtMpI K7NUbnoqu0bSNEj1LTb2y8w3sRtTFIIJ9M1UQ+pHMiJUC7CrWgPxAilS1cVejeW/Omt+aL82um+Y re1iSKaWb6/oRgjZBNw+B3uAPh5gCtakE77jAr0+3uvLRsa3d3ps8kkKm9nT0UjkpxjZypZ/gLAL ux7CuBKsmp+VHDFLuwYIp5kSQmig8TWh6VFMVc+teVFJV7+wUuTVWlhFSAQep37jFU0iMTIGiKlG 3BWlD92KrsVdirxP88bKC58y2Syape2PO2hKx29hf3kbtFNMygPZ3EARiC3JSu4ANfhFCEMG0jQ9 MaO40611nUEE7JcJNcabrNsqRRuXkPM3xqGB3oy1NDXbFVXQfJWgQXmlpqWt6nqVjcx+rdQiz1a3 kKiSWNzIwvVEJT0SW5RseO9KEYqyLU4vyMguXtWttfkntzVHhl1Nx/o5MfwSNLxPwLsa7LutNsVT LTdN/Jya80+SGLW/rF9OlvbxyTaiGRpGIDTD1OSry3LydNt6caKsus/zS8gmGT07W5thDWT05bGS EtzrUoHVeTEgg03r1xSo3P5q/l5bzz2jWN3JEGq8sWmyyQyBpCA6lEPNWYcgQNx8WNKxf87bnRNS tfLGoS3l3Y20iXTC0FjqMjyRN6KnlHby23plW40L9eq7CjIQwjR7azitL21j1++MMclubu1h03Vp GlhhdkVIWF0WUtFNUldm3b4uNcVRd6umC1GpabqV60kDT6XCs9nqkjk3MMkjAgXbSu/pu45sOSkr xKlVxVB2+n6NbX8dnp+v351SyeSL61NaatPFPNE5r6cX1sxlAIyBWtTT6VUdf3WmmC7kgur2fUEH rs02makkJt3kETSR2/rMzCT1K8nX4zyIpSgVQ91No01xp7tqOoHjdXbzXC6Tqoje0vKu8XGOcfGH lb4+I2KkLxABVV47OwTVbew1LXrq4u/Te3ZI7XU7cKqG5gYyv9ajKuxQShW6qtKkkMFXtH5SLCvk DTFt5pJ7cG4EUk8NxBLQXEgIeO5luJahq/afp0AG2ApZfiryfX/yd1fUfMWoX1s3l+HT7mV54oJ9 ISeVnlAL+u/NPU5SKGblWp7DahtVlr+St7a66LyNPLn6PWVnSBdEijmCVoieqHJ+FepFOXtWobVC r+RetRo6LdeW5Ed/UZJfL0bAvvRt5yRQHah36dMbQibj8kLq4tVVz5eWeWD0bpv0JG42jRUETGUO AjJtU9NhSgxtKUa95AsfJ+kwahruoeWbCzN0beS6GgAD07qNomiCxyybyL8LMR9ncnbdQkOn6d5B IlhOt+VrrlVGj/w08YEhUejyCvXka7Kd2qadN1VO9t/JEeqXdxN5n8qwXRVfrMs+gkzC7k4iR2Du OIc7j2JO+7FVEB/I9nb26TeZvKqrKrGc/oIR+pBBI6qqLyNRHNC1V696jbFUZ5d8o+XdY1gaRZ6n 5avZ7d1a7sY/LQiYhAxBdnag+E0Xl13oa4qyuD8ntbWS49W80F4bpJjPEuhooeaZSOb/AL88t2P2 qmlRXfG0qH/KlNXPpRmfy59VWJIJYf8AD8Z5RhlldK+v9lpgz+xxtWrL8jbqG1vY5v8ADsk92iqs y6HGFUq6sQ0ZmPJWCjYFaEV3JxtVlz+RNw8EMNuPLsPoCH962iRSc+MRSUOryFqF6Ovx+IxtD1bS NLs9K0y20+zgitre2QIkNvGsUQ7twjXZQWJNMCUXirsVeM/ndrlxpetwTRWGnzrbWcdy11e21vOy Ms0iKoea4tuNVZ+O4h3qHl8JIQ82i80WEWlWAitNEiiu9Lmt4JV0+04KJJ1eskX1osVlZWtuNGPN WevUYqqaDrLXenX97Do+jSyeleBLltN0xfTMIiN6SEu2Dh7aZzJUrRR37lVCC/k9Wezh0fRbbUEW t3YtpunRhYGtGmZ3/wBPVFVoX4k1BpX/AFQqrDWNHsbkaS+jaJa+cQRHb2/6MsFlW6Mg9NQy3fpq 4WFiCZBy9VeJLKAwVJLbzLaTmyK2ehNcQgSyr9R01RA6ytG6uZL6MHkWDBl+1yWtWGxVNPMmt2Om adcwX+l6PNq1pGIby1k0225wyRzW6LIAbt19JWf6uVU8axlumKsu8669ZS+V/wAu5JbLR4YtZt7n 4LmwtZIIVl9Et6SzXMJQHn8XpluZ32PEYFYVpPnERm2GjaPoiz2ouZrhbax0ySQWqRB2clL5m5Kk bcm703G25Vq383Q21jblLTRG05bx2VRY6dbRNNEIzOIGW7Xk3FkQvQrWjJXZgqibfUomvLVNT8va KlpaSiOUSabp9I7dpG4Rs5vW3CqSfhrT3ocVU7nz5qc19xaHQ52FsLaOSax06WsCkFIvWa/Lyh2D xI/mxVff+b9Ds9Rt9ObRdCuxbGQXKR2OlwcpPUMMx+O54gyLBUgVIBUMeoxVXt7y61TXbi4n07RL 6bVUhlm1J9PsKC7uYRJ8Qe9lJEYZjLxWrcWpUkVCvefyeulvPy+027WO0iFw1w5jsYYbeAH6xIDR IJbiKpIqSr796HAUpn581vXNE8tXGp6LYfpK9geL/ReMslY2kVZCEhDSGin9lTTrQ4q80tfzh/NC 7kSK28qRFpF5I8kGrRxkNvGeRtCByWvXYfzb0w0hbF+dH5lO55+U/TiVlEjLaa07BfUAcqpsUDHh WgLLvv4jGlRGl/m/+Y13cqs/lMw24ilmlmFtqzbRRPJxXlaIrMSoUDlWpp1xpUrj/Oz81XuIEHlq 39O5UPCy2WtHkGdfs8raMNxRxv8AZrvy7Y0rPovzKhg0vS/05o2oyajc2EN9c/UtOuZbdJWLK6KW BZGDISFko3EgnFKqPzK8uR20Uw0jVVE3q+lGmmTsxWDhyaiK1F/erQnr89sCpl5e84aVr8dxLBpm o2v1UwhhfWE9szesxCmMSIOYXjViv2RQnFXnEH5oeer24gNr5StwrXCwXk0tnquzeu4WhW0+yqxg l9wrdexwoVLv82vzHtonuLfylHJC3BISINT9RpSWR6xral+PKJqexXxqGlRs/wCa3n5tOfVbLywJ 9NIEluDFfi4aMAK5MJtwR+8kXjStVqRilLbn87/PNujxy+WYluS6+hVNUKlOJaSvCyb4l+GoDfD8 VdxjSEzX8zvzJNob9/LdvHp4jeT1OOpGX4YpHp6P1RXG8ff26E7KVHy7+cfnGVorvX/LM8GmNWOV bCx1Oe5WQkBDwkgjX06GpavagqTjSGf+V/O+meZHnjtLPUbV7cVkF/Y3Fqp3K0V5UVGII6Bq4Esg xV2KvI/zm17znp2sWKaL9baxWNJJY7VLk85z65VKwWl1yUrHVxyBFF6A7kK8x8rL+Z8Uv6PguNZi 09pRcRzzC7aSlREvxPpbnizFWch4fb4mKhVF9+cd1PVLjVoo7JWhjkEV0kkm8ruzenpbcv7kqaL2 TvSqqvqut/mlcNcTyPqEC20Msz3VoLvgazFE4t+jBy4PMOHCpCKDuoriqaeXPOP5m6BpgsrzSZ/M c7t6sFzqUOoTywxERxBWdLFXPJgzUYc+jEfFiqfx/mT59j0E3Y8n20dvHOIJbQWmqCiqhdnCCz+z TiAeNK4qvvvzT/MJFIk8p2pljqswePUn9R/UKlYQLPk44hWrTx2oK40lf+YXmLXEHkfUrK3vbKyd rue/sbK0uSTxVGiR43snZeXFwykIaMach8WKvO5tb/NSS6Ihn12KCRGEc31a4ErBGZI2lCaSaBk4 8hX3qcUMjnvvPype6Xa3WuXF/ZSSOL6S3mQyBUaKZElGnuj/ABmNl4Lv1PT4lUoF/wDmoum2N68m qLLDbXUSwJHcxRFIkn9W4uaWChZEUqYar8VFHEmtVWT+VfN/m7SbVpNZ0m71d5hJPZXNzb3UrQ8E 4Q1KWMIjV2LF67gfZG9AqiR+Y/5l3azSQ+TbL6ufjgaWDUaygMxjPE2ooWKt13XqQKiqqyX86fOp cyWHk8/UXo1sZLTU/U4OgaMOIrR0ruAeLN7VxpXqPkLV9S1jyrZahqVgum3c3qB7JEmjCBJWRfgu I4JVqFruny2wJSn84LXV7ryLdwaUZRcvJDy9CRIWMauGcc3mtAAQKbSA+FemIV4ToWmfmDo+tjU7 KGSeaAt6K3N9b3HAHlEjsjarKPhdl/ZPKlNupKGaW3nj89DayARWlxfNIBFbrDp7cUoXZy8ep8eK ohFGod9iaYqn3l/V/wAzNStbiPUPNOl6Rfx3kkMKzWdvJ68PBTE8IjvGHFmY1qS3bYjdSyS10H82 Uljafzbp8sYKmWL9EkEgfaCuLpaV+W3v3Cqcuhfm96SLH5q04y8n5yfowqvAleNE9d6ld/2h5f5W KtQ6B+b6zr6vm7TXgDjlTSSHZKb/APHzQGvT/MYqn2iWHnC3F0NY1e1vi7xmzMFk1v6aKxMiuDPL zLLQA7U679MVeAXuj+dbfRFgE73Nveyc5YRdCsbM9whpKdVbjUWqOtPhHID7QIBQpXGhed7PVk1C yiuZbGJIJ7RvrkclHtfSb0uA1YCXiEZDVTybqD1CqN038uvP8zf6LbX1vYzQ05SztJ6gMHpv6bpq dyqlzK7o21KU5dKqplafl954mKz3ek363aTwm7d7xmWYIEUlIxqXDgf3jMG7EDiaAFVJdb/Lz80J LgzRaXfLbei0qxQSuHRjNI6xOqarGHZFcgcD0pTwCqhpv5a/mjIHt59P1K0gkuIY5ysz81QSc/Vj kOrSUKoaE8SN+5GKvW/yt0bzbo15c2d/ay22ilJhALgiaX1Irj923rm6uZOLwybKy/s9R0Kl6PgV 2KvFfzqg81S+bLUeX5Gt5W0xo55RKkPNGkkJRWe9s+JHH7SrUVHxDCEMBuNF/MS1mlto55Lu4vBK Lp0uleNTdsnqRrGNV5JwKt8SLsP5d8VbuvLPnq6vKyXrWsT/AFW2fhehAysjL6rqNXjD7gNTc/EO NQMVZnced/zfhtrdIDG7mEc0WLTmZTGFjDM76gB++dhIvX4TTc/FiqdaHr/5mazZKk+vadol3biR rmS6s7aUuFkdKcIb+VV4rHzrWhB64pT21fzz/o8x856LcwWrD9IKLMAOGlPFPUW5/dll+CtOvbFV Nv8AlYaIqTectFglBMiyG0DrJFUEExmeMqOFSSHNa7cabqsX/NrRvNF5F5VV9QS6u4bbUHvrq2l+ oxzOqwvDwj+v2ZHJwKEOwBoTQbYhDArDQfP0OnjU7QXifVEhjkhku45C6O7SgrTVevKNEowHIAih qyhVNPKun+ePLRudXjL2t+nO2nju5obkWymRJJp5I31NlMYCMvH7YZqjwKqfaV5w/Oy5uSs8sUdu sTXMlx9V051SJAKsyRak78a1FQDvTtXFUTefmJ+ZklhcTWwt7f4fVt2KWTSUSitFwa9HJnJZlNB0 pTxVdqHmv86bWR4/VtKoY3q9vZKStJaih2ED41jEi1I+E+NaKpr5R81fmPf+Y0fW7qz0/QwXleJk s6tHxdhEJIr2dwyrxYtwpscUvUre5trmFZraVJ4W+zJGwdTTbYrUYFYL+eVtFdfl7d28txb2yPNA fVum4xDhIH+L9xd1Hw7gpSlakDCFeEaf5Z0kK2mXWs6BE93f2xlMU0XNYpmD8EVtNVJAxjVkU7Hr XvhQy218kfkXb2t+9r5vQughWa7S304tCkrLsrQ2i09ZVKf7L51Covyn5D/JN76W20rzGl5rd9xW ymhgtY5raWJwWaAR26hCfhDc609q4q9T0byTqmmNCW81arf+jIJCt48MgcAMCjUjUlTz8ewwJQUf 5c64sxd/POvSR8OKRlrNaPRhzJW3FacgQPEb1G2KphceTdUm5081atFzt0gPpm1FGRFQzCsBIkco Wanw1Y7dKKqUOmx+UtO1PVta80ajd2SpDJNcXzROtuluxLFFhhUfveVJPhPtTFXzVf2NjM7wNr2g XFrIjos001kFiAqysH/RjNQNzUADqxpuSckhE3ui+WL2aA6l5q0ZbdJmc263EBSOGR1dVtw+muoq klSP8kdeoVekeVfKv5xw2+k3em6xBPoUCWzafbLfqLee0UK8fwx6clEMdF4qRUdx1IVHWnlr89bK wld9SN/qDvIFil1CL0li/dhCrLZRHn/eE1WlKdzsqyPS/I/nW50uzXWfNeo2V7BC8M6WMsMokJk5 pK0sluhZgKr9gbU+lSjZfIGsvcJIPOWsrEBMssAa3CsJfUKkMIgytH6g4kH9kbYFTfQfL2paZfX1 zda9e6pFdyO8NndCARW4ZyyrGY4kk+FTx3cj2xVO8Vdirwv8+rXQZvNNgdV1PTrECxHCK99h2H/e yEAepZXbCNmoHKuKCtR3whDzo+U9I4XOpR6v5ektLdirXhmtEEyMzrykX9FtxZ05KVQ9QOrGpKo6 z8u+X7ixS2tdW0KK3KvKxguLYq7wRyNG7M+mMqPKvq+oFFVC/CKVGBUr0jyx5euJZ7Eap5clmdil k3qWhd590hQkacqoj8/i5LXkvvhVkHlnyz+Xet2U93r3mTTbW+t42aV9PjsrisCkPcSTzSWUfKU+ oQzfZNejKMCpzpvkX8kYdDnuP8YJc6Wskf6SlSGwWOR42V1VzHbc6AuNuXffxCqI1Lyt+S2opNc/ 4zWCBIFZ2EVgV+rGcRoay2rExCSTgvh5e3jirvzL8veXbvS/I1ppesaZ+g4Le+a2uLr6kqS26ejJ K0KC0miPpopZgFXcD9rfFWGwad5St6wWvmPQYUlkSQ2ouraO2ufqnp+g1xXTSFLAyMQG2b7PsVX6 n5Whk0zUdSvtT0iMXdvHdSSieCssvqqh9Zn0obTH96Sw+JwKUXfAqF0PR7SG4a6j17R10vTWDX/p XUHp/VbiRLe6iPDTYTxcPGj8QK8wPChVkL675Gjt7dbTRfIUqyIZJw0sjKJQnqSN6Zt6hOSyIvWg p2quBUyv9Z8qzOZrjRvI8qaZKumSyXNw7GCKJnW1QKbZwhZFk+Gu1N22oFUJr2s+TNOZYIvLfkdg rKs4uJaok4gjeRYyLdl4F9h0qKFhucVe2+QLeK38rwQR2en2DRS3MU1ppAItI5YriSORUqqfEGQh 9vtVwJSP88Uhk/L26jlvLmyDz24WazhkuJOQlDL+7ieJ+II5EhtqfRhCvDFsfK9rcW1xc3+smESg Tw/UtVDH0lj5F42uywDsagUpU0qeOFCKg0uzjn/RP6b1CCKW45xXB0rWQ1J0WNmkne8FFA5GvQEE +2BUXHB5e0XXYY4NV1C5vrKRobBo9O1e6jkuYoWjmlhJu2ilV3CFePLbtuGCqH0rS4orN/MEnma5 Mun3VvClvLZ6pLK1ws5KSJbG+WR0Kih+HuVxVHrounX0gi0rXdTsr3SGm1Sc/VtSe3ng2nW1Tnc0 eT4U4xrSrKRxJrVVrR9Y/LrU1mk1/Vde1SUMLW3msYdTtIxHGrRRpwSaRWYFFp+0z9QakYq9j8pn yVJ5ft4NKF09jLBBN9Vme6lkEdxKGiMqsz0ZjuQfi4/a+HAl4nBbaYLSHUE1nVEa1uZSsIsNVZkk JRzzjS7clPRiIpXj8QNAG3KE00uyl169istJ199N1C+jH6Qvrmxv4YZJOCIgtHnuVUfChpx61B+S rOND/LnyHaw2b6nr0l5qFpxacpq1ysDTJusojadmX4V+yWIpWtcUpu35e/l5esI0vZ3c3EshSLVL jk0sv20PGWux4kL2oKYFR1l+VnlGyuFngW+EiDivLUL5xTjxAKtMQaDx+fXFVUflr5YWAwg3/Bn9 RidRvixb0fQqWMxY/B79d+u+Kovy55J0Py9cTT6c12ZJ14SfWb26ulI5l68Z5JF5VY/FTl2riqfY q7FXin5y6iIfPelWv1NZ/VtrcepJc6lBGfUuZF4yi1Vrf0l41cvv2b4ThCHm8vnfTX1y9nXy/NJY 3huSoF7rysVuI5o2/dBSgVzIEHBfh8PAqi7DVLyfTprbTvL/ANVs3Jc+rd66jc5ovQYQsY2Lbu3p xqpPw8qVGwVDR3uj3VzHPNpE5P1RrmcLqOuSlKS+gqKHAZpAqclB4kVHWhOFWY6d+dfmfn6J8t2E CMIuVw8d8vqCRQBvJAgduJj5BnqB05dhSqzfnh5rOq3Gn2WgWDKkzwwN6GqFZGjcLXklpQfDv0xp UCPz71+7keKz8t6dIQhluxJFfcKxEMoDi3+M1T4NuoFMaVMPzS8zT3mg+T9TvdBe6nurW9lltbef Urb0CqxCRSkUcUnEDqZUotNuu6rFdSvzqTLcT6BKLoLCJrdL/wAwRyCSdpAiw2qRnnySDsF+L7WK pv5e1H8tr/UGuvMunX1vf3HqXVr9Vm1ea1kVYVu5KtMIwJIvUZeK7AGh9lWSeU/Ov5SaMs6aTZ63 dfX0WOaOa1vr3l6QokXB/UCsOlAPn2xVkDfm95GS59B9J1FXhkWOI/o2QqXYBP3ZUGtBJSo7HaoO NJVv+VseSJdOF82n3n1KSdl5vZUq9uquZCjUeihgeRG33Y0rItJ1/wApahplveQvb28Lo0qQXAjh kjFfi5xtQoa9cCp5BLBNEJLd0kiapV4yGU770I264qwv85tWk0nyBe3sS27SJJAoF3FHPEQ8qq4K ytHHuhIBY0xCvni9846pJZXNzqNrozPKhR3udP091mnQ/uUdmviDLHHL6u4NAaEHkQ0kKmleZ572 zlS6stGlvm+sF9S+o6Q1LeSJ1KenDO5Ia5uKlgNyaMVBY4qrW3mWUaRZ6lp+kaTapBcXQimfTtNl R/3LM/pn64OKpHBwerfZoR8K8VVZVo/lvzlqtguqweVdOQPLb3MUzabpziVZZZT9YjeO8duUKS89 hVj0AJrgVFW3kjzzGLa9tfKmnWV/bQv9Zpp9gGuLmSEoswKTFQEklJO4JAK7VLMqyrRtMhsNGjt2 /LAG+jSCWf6tFptusk4iWVpVpKAhWZeICsSrAEbCoUsl0eGxt7G6lh8sDy+0s9qJ0mS04SENCq1E cvAsgPANWlV+EnbAr5+0/wAywSNJZNp+jRXk19KkCJZaeCTLFLCz0W9PNVaOL1OKiors1ckhCWPm C1fVoYtGsdCth63G1tTZadcSJNGqkOjyXrEBpFB6in0VxVG/W7G41K3Fvo/l9kvfRtoZY7Cwl9dk jRLj6sovSpespqONBUD4huFWW6D5d/Na21FbqPyxZWk3N5Le9GnafFLFJKyBpWEd4f2YviCvU9O2 4V6B5D1D81p9Yc+a7cwafLX0Y/Qt4vT4JvyMNxdh5nPw/F41PSql6HgV2KuxV2KvCvzyubh/Pek6 VbWOnXlxf2ccUEV3YWN5PI7XEihA13c2zBK7jiPtd98IQ8sn1621C2hkt9G0N7Szknk9VbLS441i eSMRxMr3vFTzbdjueXcYVexeWdS/JI+XbR9attEs7l7lrYlY4EjmvLFVZpI0i5qjL9aqoryXn/lY FTCCP/nG64nNtFaaDLLFbmQg20bBYY1LFuRSmyoT1rQYpRSwf849zarJoq2mgyalB6iyWv1eFnT0 F4yD7O3FYqHftirmj/IHRWiZl0iCRxI8ZNJHYRD6w7H7RPAPzqelcVQs9t/zjYklwJrTQI2sFEly pgiURq8ghDMOIFObBcVSj82NR0ewg8n2/lqDR/0fMl/9Tmks7S6hgt09EXDW6vNBQLG7l0iVi1Ol Rihh+oeZfNlzdy00WwkubOaG3uy1nZOzXKANbRGVr3aSP1GZJf8AK23PxKpLf/mNPIsFxDY6fdW1 rBdXv1pdLsyJ7R5mtZJ0ikvfUi9RT6bqV5bbjbYqjfL+p6ZcX9vZzweXvLt3BNBE9zcaPZSFbyVn e3ZViu5mFFj4UNKV5V7YFZNp1j5W1iDToJfMXlmeO8cfVkh0Rk+sSxUgp8cirwVhGjAqQVUdK4q5 bfyHxWa917yvLp17qNxHGn6C5u9wzBqeo7sefGRFdmU9xWoriqCbTvJaSxT/AOJvKv75jbMY9CJD XEMkblBwl2pNOjMNq1Fduir2/wDL9dGXyvajR5rGeyDSD1dMg+q25kDkS0h5ScW9TlyBOBKWfnC+ pJ5DvW003Qu+cQQWSyNI1XAoRFDctx8fgp47bFCvFIdS/Mj1jNKdXktoXhguIntp5zICX5loxpP7 xeMbjZk7biuFCtrt5+bkV7qt3bXGpCxF4/oWUEVyhUVqIo1fTJA8a8aKxO3XxxVdqXm/80JWt3Rd QgivebfVorS6RIHMkx9OJX02XkPQK8iygde2+Kqkep/mrKZp49T1z0xJDbw25SaM/XJRE06ShNLq luFd+Eg8B05bKqZ82/mld6it7E+sxSlphNZGO/jtPTAVom+LT6qzMsiuKCm1D2xVW1/zD+bipawW 9xrUMtqslnPLDDcOsk1rcP8AvX46bIzerE8fx/Cp3oKL8SrI9A1L8wrnyR5puZLnU5UmgjOhzyC5 W8RFco0ka/Uo39R0PNuPKp+yFXoqwpNZ/MaKGWKC911ZII2nYfVmjSNlBlFOWlBlHorIRTq4p3xV curfmxPeJZRpfwzXCLaS3ssFyiBpJDSaaRdIjVKIyqxb9ld8VTbR9a1U2Ztta1nzXb6wGU2yaXZG e2Cel+7I9Wxt6l6EstKGnXFWWzagIHvU/wAQec5eDorSRWEciozKTSPjaHlTj8dKgHbbFVHTtciM 9ppy6153eW6lQJPcabxC+pNHQSMbReKj0GFT0VmxVDWusg3MkSeZfO7+nMi0l0lioWNUbgWWzX7d OppsfpKrKvy2vZ5tTnjk1bzBfqLcqItYsHtLesTrWRZJIlYyh2KAc9xXY0qFL0TArsVeM/nVqHm6 28zaeujS6jFbG2RWewSRqSPLIzUK2N78XpxHpItNidt8IQxCDV/zPSOf6uuom6vHmaWKS2vFitUo 8gNuw0url9+qncJ9rliq2y1v8y11C6huX1SXUIJ1gtYGt5pbRDMTH6xcabGV+Fm4tSm25xVmI8i/ m/aT3V1p2plh9eR7K1uLu3Ae1cyGb1uOnsFLEoSqk7FtweqrQ8k/nRLeXxGoQWcFxdm4iMdxC5hR eUix26tZEKjO/E8+R+EH5qrL7yL+dtzqU80epwWtvKjKsdvfIigkU5EHTjVmoORJPj2AxSvtfy+/ N7neW02rAWVxMwSZ7mB5UjjuBOkqqtiil5Cm/LpyJ6ihUNfmRL500q28nRNfahDOi3CaxPYNLOgA 9PctDp7rI3pcwnJIz+JxVhR1Xz4xs0e61y0WKSWNpRDIJp4lZFhLwnTQpBaVUjkbYdhXlRVGte+f 5LO61ezk1JorS6htrW1kt50M8MIMEkk6DSvU9RnVGYR1HxyDkONMVS26178yoDPbEatJNbTyW8io lzLAVioh5SrpBYjnG37Q79a4qraXP+Zss1vc6nPq7afcRGacQRTpKB6vpsyxDSokMnTiGP2d+mKr 49W/MyDTUkd9aM85uUZGtrmWQBLdRA7N+jC4b1SDuBQ9CRVQq1FqP5kFpHurvXVf6slxDBFbTMom WFXAd/0WRQuGqF7ha8j0Ve6/lze6te+UrW41aOSG/Z5lmhlSSMrwmZQAJYrdyCFqCU3rgSgvzbtN Vu/JNzb6ZtdSSwL/AHnojgZAHq/r2hGx7SV8AcQrweDyv5+lulZRdRlESROdzEHWJIQd0/SysAqQ 92Vu7EfFhQjW0/8AMHUNPIa2vngeC2toeN9DCodYhRm46sXryboWHKqhqcRiqJuPL35g3+pPDOXr qAZ7i9juk9Kkk9BIiLqfIQpGVNKVND3pirvMGiec7XzD6Wl3M97Z2CQxWzQ3bKs/7vlNIzTanH6j GSV6cvi3HXiQFVbXvIvmXRL7TL3TdTFxdSXM04tIZ5F+rLGTOkcwn1NI2+PmGKr7fNVd5e8m6ytx p8WvWd5f2LF5I7aHUTBcI1yI2kuRMNTmZ44xAFZeldx3xVmEfx+RvMb6Xpt3o08NvAbaa91SK8jk b15Lmgf62ypxkkYPydeQIAJGKvK73RvPU2of6LHNZ2CSn0F+vRiMh5nd6HVV5q0kzN9k7HiDthVl mleTfNWsLLbXF+uiW5KXAF5PLM6zWhaKCL1IdUZ/hhblJVaNUMat9kKmF7+VeqPYaqsfniyW11do ZZ45GuWRbiIs6+nKb2qD1VYrxp0oahaYqmeqfk35k1K0tjF5jhufq0McUSudRELNbzconbhfMCyI gQtx5E71xtLR/JDzLBChs/MfK84x+tcXD6iys8cyOhEQvOACKhG9eXem9W1U7v8AI/zdMs1y/mhZ 9SZo5IjTUIIFkUqr1jjvWXi0S8fs1rvXemNoZv5J8l6poNw897qK3nK2jto41N0eIjoakz3EyszN UlgitSgJNMCWX4q7FXjv5teW9X1rz5pMduki2v1Ir9ZjuTDwk5SvVo0vrKV1XirHintyHYqwSHy/ 5wsryfUYYZ7SKK0Vkjkv45XmRnjj9KFn1SSPmsblvUZafB8PxEYoV7fRvOcM91Y2q3kjCVBa3zX9 IkMUqqk7xnU2mljeKtUZfiqtOXFQVW7GL8zNNnu7+C5aa8tbi2tiBJHJHLGkcgjmjEmp+mkaqiBu fEvUDryoqhz5N8527Saha2l5G1kkEckTXwmU3Kf3jlpNYUKvrwj4DvRuND2VTCKy83X+p3trfxXF 3aQmsE1rdrbDnaSqruANXVuFxErqoIADOrHZcVQMflHzDLpmrWbTP6ocxW00d00jzQ8Z/VQxrq7G srxQr1HUc6jlxVT7z7ovnB/K3kaGJblb62trkX0P1jYOTAqq7vqkXL7RCn1nP+p0xVJtFh/NBbIp 6LQyW3oC1czo4lW2mUiHidXKl6SK7Hb4Vo3I8cVQ1l5H8/3GrLDHbXeoWFpcg3ksF5QzRrJvSRdX eROaRjgGBoanY1BVTuf8vfzL1Aw27x3lnDb21YqyOFNwzcXLmHVCW+xzTf4Q3zGKoK+8ifmPcaPZ xHS9Tju7VTEClw45iVp5KfDqbcFiD0qxJOwrSgCqOt/IP5kW+kWdpb2V2ssPq3VJppHpPGISqyMu rbrLJCSqioodwCDyVQVx+X/5ltqk1xfWF/qC3gujSG5miaORZeaOpOqJFGryMGRAPsCmxqcVex/l TpmraX5E0/TtWhmhvrZrhZFuDykIa4kdWP7+76qw/wB2n7tsCUD+demWepfl/d213c21nD69qxur x1jiQidKbtFcDkegHDfuQMQr5503T/K9uk8txqnl0TmNk9U3irNCHt5FdVVNP41qfsgN4DkNskhV 02z0a0mhuLbzJoUbxeiGWLUHrKtvGIo0mA03kVb4QwBp4eAVe0S+QtZ+vCaHyP5RRUSEJIWkZxSN UlRSLVNlA4ptuoptgSmflj8rfLclhMPMvkzy9bXYnYQpY26TRNCFUI5MsaMGJ5VHhTFU/v8A8ufI V/X655fsJuRqS1vHU/GX6gdOTE09zgVSH5X/AJdr6HDy7YobWNobdlhVWRHNWAIANSa1PXc+JxVL PPPlLyvp/kDXrexsdP0m3ubdBdScY7WHhEy8TIwhuAAg+zWJvlirwa18rWEdpfWAl8tNM9usV/LP Pbr6XK4jDGN4tPoJElljjNKKDT4a75JCC1LyhoFpaLPaazoEqiT0f3slijNKqKZkYPpfwssmwG3w 0JpU4qmN15c0C402Gzg17Rn02KaW8N/ytS5WFmRIVSOx9PgjSqamOgaRuNakYFTiz8y31lo9lZ+X /NdpbQ2MKQpZWuoQrFIFVObqP0eFHOSR+R2IoDtUgKo3S/zD8zz6RJZHzfpslxbRR875NRLSNxnk mZ2ZtPWP+7LKSldkVaVO6qL0W4/MzzJPbR+XfNtvqcFjZRJdtBqaCRpJi7tNKDp7cuEnOJeNKqi1 35VVeg/l/wCXfzE0zWrq48zamb6zmtYwifWzOq3Pw8+EX1aDio4mjc679G6hSz7ArsVeHfnJFoMn 5k6Qb27ns7sWMUcU1sdPEgE9zLGoX61G8i1+KprwK1XYk1IQxxfyikWyis28natN9Wbn9cT/AA6H k9RE+Hi8fHgpjJ3NdzucbVm2keTtH0u0SEfllJeSLa2zzXR/RUck0q8W4PGkkEPONjViFCkrXc0x Sibjy9pFrpM/o/lYlZ/q5uLS1ayjDqfV5cijKW9EKKqFNS441piqva6NpjhUk/K6OFdWMr6n/wAc 9lDRvzQz/EPU5tuux4nFUPFoeiQ2FvfW/wCUkYuJlaSS3KaYs0bOyIRUud2V2bqPhWhodsVXNoei 6clpPaflW81w4ubkRRmwJt5RIq/akmCr6oVWHDt222VYz+cTeWrXS/KB1PRH0oLBcfU9I9TSYY7c h5HeH9+xVeRVQXhPwr4HohDBoYPI0t5PZfULmQRyl5bMyaIYllUraMqqqngGk9N3r8I4gGvTCqc+ W/PXkrRLV5dGiubGcvWe7iudHiaUwPHLFDL6RtlaMMfR+z9k+BrgVN7L829OnWztpNX1S0YLCxZ9 R0uR3WasNW4yOSAlx6m55FkU8RQAtKoN+c0VvLbl31aWBLOSYEalp7GTkojZ5OLkAo9ueO+zc9vi rjSsp0f/ABlqGkrIr+Znsb6BYbe9W80p2jjgSGUXSmNfUL3DB46HmftbLtRV0Nn+ZGoXwLDzTpkI eUszXGjsODpVVULUUVu7K7b9uqqXovkuPVIdAig1MXhu4ZJo2l1GSCW4lUSNxkLW/wC74sv2RQED tgVJPzjmt4PI9zNPp76oqSxcbON542ZmPAESW4LoQW2amxp3piFeEaQkd1dGwg8p3T3HpiS2SPUt eaECRinpT0i+BFBY/RSu5OFCdxafamW5urjy1qMaItvBGRca/G0gknFu7UCyHmvAcQpqQdzQg4qj tV1rUtVuLJtc8rah6cZF3KtnLr6/FcSR80KxwUfjBVhyoefw0UcqqpPpI1mSeJF8p3wikZAXa+8y rxZiw3EkR2BQ8u1OtK4qneqP5iuolsP0FdiS1reXSpd+YAhu29dykUwiPKL6qtRx6S0jApTFUn8v 61qllcBIvLV99clQQlpLjzCzGZZYp1aYPGAi+qY+bmnwfPjirJPLiQf8q982Xl5oU9rYTwCeSymu tYMczCV3kVfVj5IOJj+KJKsS1aqAcVYE99oh2y2/R2l3IRU9WebULrX46tEObopQcGLEcV+EVNBT emFU1vtX0u70g6hDodzNqqOkaWcd7riFUopjZo4hXlvM1RX9ltqnAq2efTbyysb86PKJZmaKcQaj rTBRCZ45Akfp/E3pRRmOnEs3ToMVVb2a2vtLhS10NLSQwWqSC6utat2S9sYvTjUkJE6RPbyHi5ar uu4qK4qh9T1TTbhL64n0K7ltZLi14tZajqyFbeMyW9fTaMUl4RA0+IMXqW6Yqrxy/W9PgnPlicWu nkQM1tfa0CbNpp55GcLGvKdWUkKxJowBoOIxVnf5ISXD6tfPJoNzpML24WGaeXVJQxjZGdKX6Ii/ 3ylSu7D5GiUvYcCuxV4r+d19pUOvlJ9KlvL6PTIpre4jn1SAA/WnortYIygBFkYVblyptTfCEMGs dfuEvLGM+X7ixtjOjRPPe6/RZGPpcZGKgcB6Qb49qGpAJxVVn1NdKvYorrRbp/rECGN0vtdVmEMK oqsyRJ8J4xc6q3xFtidsVU5dWtZ7VblPL9wLSO5a2jlk1HX+bAwRjmsaRM1V2HJqANTudlUVFqdh beXhfXWj3Xru4+trJfa2Hf05Qq/CVElZIpCw+Gh5mlQDiqCh29H8v6rf3miXUMF/LNIotr/XPU+v qjEOIzGpjtpPXk+Lf4yARtsqqf4kW8eVItGvw4iiQc73zATQBQ6/DAGKo8UYqKMVqSeq4qyX8wr+ 2/QXkqQ2EiytbXpgSa+1RfR9JoWKPNEjTMXVDxEq9VCgEYqxSPXINPGm6hZeXX+syyieX1LvW0CX EIcfGojag/c1o+7qCaDoCqHsNUt6PDb+U7orfowWFrrX5WZCrJIyqEYFlViWHcHY+KqdaQtxb3Fo j+Vb+KXWnfgPX1usaxsqoeJEZjDXCgNzZf3ZWp47AKoB7y2slvW8kTPc3kwtJrRn14xcLX0Jw3pL CybyV+ID4viO9WGKrdD0zWL6GLT7LyzeRS3LwC2kkvfMMFuVdObM0oSONY0RqKTXvUb4qzW7/LPz hLKt2ukW5mK2kaxNr2qHgqRIJaheC/BKgPViwLE1OKvTvJekXWkeXbbTrqFLeWBpf3cd1PeijytI D69yFlavLo1adKkYEpZ+aV9BYeVfrs0EFyltd2szW9wLciRY5leRFN08UaO0YYB61XqMVeJ+VfPd 9b60b/RLTTNIsjMiXkVtb6ak9zAJvWWBZhdhRS0P2t/ss1MKE0038+PNy6s41B7aSyWa7SW1RbOO aHijNEHka9KhYlUuzUNQKbdcaVDXH55+arKK3upPMWnXtvOFkSKK1gjk4pGkkgNbtwAzrLAGqf3i 9lKMWlUz+eH5g3kscuk6lY3Iu5Wj+oJb2vO3VnKw/vGvRzLbb0I+1XcUxpUdof55eaTpGoXGp6lY hx6QsrqRbJEjkaOQ0liivHdklcAodvhX/KqGlSpfzv8AzGmD/VdYspnT98VjtrJqwKGaWQA3y0SE Rnkxbw98aVlg886/rX5d+crm5vbDV0t6R6TIIbVIiolAErL9amDfbUpzVKMvjirGfLCavrEM17p+ h6Tq728kbvHa6fYeor3RpdFmS6Y85I4fRYtQV+Ku2yqpZ+VPzUNqr3HlaxWMXcUhsjpWn/vHogEr 8LygA2Wu/Gle2Koybyj50ht5W07yNYoyKl5aWzafp6ejPCZUEfP61JzYvMJ147KtUBrWiqrJ5R86 TpctN5Th/SVxPbxSXDWGntDKY1ljN0UW7HFUhLJxZqkSbAkbKoSbyP5y9aP6j5Ns4wI5VkuG0zTw XZUEnNQ14CqzzcuKOKLXoNiFU48qp+avlvTngsfLgtxJqVm0tna2NlbxGD0Ga7oEvOI5NwHMGikH Y1xVm35fax+Y2oatdnzNp8unaattEtrFPDbh3uYwEncS288lFZqsEaPv8LfCahLPMVdirwr8+tdt NO81WEcy6c4exUzJe2tjPKYjNJVY3u57c78T8P2dvE0whDz/AF6/0yLX4Qmg6LpFvq8VrNZm6sdO uSYpUMc8pP13kf34k+ypO3HfCqIuNestds7QyaXoiXelxy3uq3f1HTJo0tbl1Jma3F/0DyLXcklg QOWBV3lPzBpdzrGn6IdJ0LWdMhkuHdY7HTlIRz++lRWvi6bIGPw7qBttiqvZazLrVjcpqa6BPDZS w/WrVbDTmaO3iYRux/00cFRpuIO568VPw4qkuseabB79LddJ0Cx0kyS3VppxtdHYxidecYM31ulW VYSWCqGAFaDbCqZeW9Z8pTeYrf8ASOkaBPp8Eiw3MIsNLDMksyxk+oL+5ZjHy58vTrRT40IVlPnP V9PtdC/L6LUbHSZbKYXcc8E9tYG3iUsgVoTJLHFCEK1Kxk8+nUYqxK91XQE0uS2t18tSRLO8tyY9 MsVAMSiK3BQ3aB5B68r0KkdQKUFSrIfI135wntLTWvL/AJOsJ1V510zU7Kw0tXjj4NDJSSO8QI/J xUDqOS074FZZBq/58cFa7tp6RTQTSrb2NirvEWpLbDneyjkwcESDZeJqe2KWS6L5n/Ma00qyg1Xy vd6lqH72O5u0lsYSWiRSsjxrLwAkZiF4Ht0xVmumXVzd6fb3NzaSWFxKgaWzmZGeJj1VmjZ0NPEH AqJxV2KsS/NGTV08oTfopJXnaeBZfQBZxAZV9U8RDckjhWvwYq8Rh8x/m5PcNbwQ6rbQt6spma2u 14ck9TgynSyx9PiyoiGtdqtscKF2m+YvPKa0j3V5rX6Pijku7WcQXB9aK3X1ayo+mp8Uka0PxEdh 1DYqrWl7+Zd3bQhn1Cli8dzqF2YJxcehI5d4bZW0xFlJhQcloP3nttiqETzH58uIv0ZYjVLWVJla wvxFexSgiQUjeJrFYSGinLsqqfsg7KOWKqk1954Gvpp4vNf+qxtJHcyC1mLsGllSKWTjpvA0+D4+ VKdK0qVV8nmL8xLewQWQ1n01MShZbWeOX1XjZXt4/wDcUim3RIixYIG33piqd+T5/Ps/5dea11Sb VG1P04JLWWeG5LpEzkFraJrK3cyURySqsRRDtiqUaBq/5t2lw13x1GSzuJohIJIbszelBcxu78E0 1ASY/gNWqycgtTviq0a1+bMxitIbjzB9YlijkDuroqyFmldfWWwdQDFIg+JPtAig64qmo8y/mut/ Ksf1+a2W2SMPcfWYXeOL0pnlWM6an750HBuJ25MDQgcVUPqHmT81InvbezfU53+tahFJOVuykSNP Aqei6afxbgYmCbfCrt8wqpX3mP8ANY2Fk8cutIsMYjmYQ3YuJJJRK9XUaa6lEl5JzAU+mEIHI1xV dZ69+bOiGa5v5tSv7YxziOQG6uERbe4JVwq6fGW5sqR8js0TMwA6hVmf5P65581DXL0+Y/rZt57X 1oluEniijlE5qkaTWdqR8Eg6vXboRuEpesYFdiryv8z310ea7QxXmoW+iQ2cbXi6XEbi49SSaSNX SE2lyGoNj+8G3bCryuTXfzLmjgaRtVktrF5LoXcltMXAaHlEgL6S0QVVXkPh+0x/ycUIm88zfmwj TWjR6h6NxHbAMLa4Oyxlim+lCMm49Uc4yhPIU9gqmfk3W/NumTpqerjU5tOjkjgDR2l28iQx3NXT g+nxAKywOr0YfCQCAaHFVfUb/wA9aJeWWo6bLrms27WUN1JbX0EjEzXPqAw8ItPDUVYzyY8aVBK9 MVQsMn5r6bYc7qa6vItUN3p6K6SPJGybPP6cem8hJVaxlgVZeRJpuFVPStW/Mm31CbStSGpSW9rJ NZ3Gq2cLzTqtrKZJpLY/o0K7Pw4L8XFgKfaIJVZN+Yt357h0ny1PpjXr3kMV0b24EcgKATwojusd pIOXE0/uh8HLrUnFWJR67+aLRXMzQamLtLVbdZI4biSoSX1+XxaalHYvHHt+xyNKqMVTDy7rHmm4 1Cez1rXfNNpyNLVLK1eQNKau8berp8KrROJ2c719iVXpum+UtU1bSdPvLfzf5itImhFI51tYpz+8 ZwZlktiwcVCmvVR9OKUfceRNXlmuZY/OOtQGeRpFVGsysanl+7RXt2AUBtu+w3wKoT/l7rsqlV87 63EtNihtOVSzNuTAegYAUp035bUVab8vNdZZEbzzriozEoUNmHCkghSxt2rQ9xTbbFWZwxtHCkby NKyKA0r0DMQOp4hRU+wxViP5tQW8/ki7inu57FGeIC4to55WB5jZktpIZCjdD8YxV4hLpul6FqMT yeZLu6u4LlZLVoLDV7qISwXbLh2vZ0dSYGYKwIdSjAGu5QryaV5e5TXlhrl8lrIyqkYttXlf1ZI5 Ud2cX1Ttbt4Far/MMVQl3qqancXNrFrmoR2eoOk4iTSdUaRLW0DwQc5frav8ER4t6a/E9D8RxVHx SXV7osy3mu3kumrPFYvImm6ktzLH6gkPFheSEAG2UmXlWh42bdVJ9STS2v7VbXX9Xt5rdpElElnr EzuV5iEsFu6fCDEvEDcjkx+KhVR10+nDX4Treu395FbQ2omt7bT9UStsCsrRo8V41Jv3oDN8RVga 98VZR5NkjT8v/NUdrrWou9tHA31y4sdTEsSgAoIYrm6lZzVHqIyvUdtsVSDT9Pnjsp9QsL3WL2U2 l9BaxNpupc2mSzEk/qrJd0AkWXjDyINRQE03VX22iyHTbiK81LWPUjto5Vd9K1pCTO0QESeleKzv wl4+mr/D8X7K4qran5bWafV3fUNUuDFC9Y1s9aWR7r06erzFzFyUT1dogh5hgo/ZxVSvvLmsSate TWes6zHNplskMIl0rV2VoljSz4rIt2EYtzrUIWp8W5FcVQEGg2hsbtTN5ijuJUUW0r6XrBonps0y So88sb8mpRlevYbYqipPL7RacdHmu9euTZLcOkn6L1v0zcsEjRua3DMyckJKrVTWoA3xVnv5L2Ml hqd7bGfUZIzaoUhvbHVLSKPi+3A31zcxBuLgFFHLY79sSr1rAl2KvFfzqlii84aZJ9du7aZbWMql taXtyrMJpBHVrS5hoxY9PTJoDv2whDA7LTHufqkMWo6xd6a93DczW9tpGskooB/dtPJeErVE4dD+ yem4VeneX9J8gTabM0Fl5mgild/Va9OrQybW0rl6uy/D6aMFptzK0+KmKUk0U/lksumXNnpnnCcW xT6u5TVnj5KVkUyqjcfhqOooV8RTFCZ3dl+W2mm7t207zQ3rzz2UgibWpPUeBxKzRcZDVGMI4unw kd6VxSl8UP5Y2gnCaT5wjadZYmf0taehkjkiPEhnSpDNTtWh7bKETdaf+XFjNDE1h5vdp7dp1gi/ TcvIBjCeQV2KuKV7dQf5cVS/84l0pdP8oyW+rato0KRXgtONvqM93xJhDidluIJ17UL8q9tsQrGr PTdIGsJc2ut6lJaSzJJDaSWGstG8YMZQtM94UHxKS3NhXcUoaYq9I8veffy68tXE+nWMWtGS5kie X6yl7fKrSiqD15WmVAQ3P7dDWuKU3H5zeW/0r9RbTdXjgWVoZNTksZEs4yj8HZ5WI4qpp8VKbjGl Ro/M/SBqC2Mula1DI0ixNM+mXQhXkaB2lCFAlNy1aAYFUJfzb0OGUxS6TraSCQRBf0ZctVmUuKFF Yh5R2O3emKqifmnozR2Mg0nWvTvpTCrnTLkCLjxq81VHFPi679z0FcVZZZXkd3C0saSIqySRUlQo SYnMZYBt+JK1U9xvirC/zrOh/wCALpda9Y2Dz26ssh2QMWMq8fivQ0Ciu9W/sJCvBfL1n5AbUbe9 msLqRY5457r1Ljy8YSlsyyXAm9OKNvTUuvMijFTtthQrQL+XNlrD6xpx1CwW2e3nm1K3k0Ai1Nw0 UZlUxxTMOLv+xsaNTYiqqveHyXfek+nWMkd1cG3hisVm0ORZAqepJIy8W+GT0RMxBPxEHj8OBUPd 3fkextrjQbSS8vNNikmE9t9Y8vLb+rbtLAk7I8SDkFm9QGtOgapwqizP5H8teYLy5eO/9SIE/XZH 0GE3Iul9IsOUUb1blJJRz1Q964FQukSfljp6vHq6tczRR+jHDcy6DKszxyNIHUBDxIaP0jz/AJzv scKso8lyeSpvK3niK3s5rSxkhtRd2iTaOjlpppUjWNrVY1XiaD9/JTeniSFY/pvmPQ/L63+k+X9X 1SxZppZ2mjv9EUPxDJUopUj90nIc91oO22KpkfzOuDaR3UfmDXyZz6EkLX2h0jkZKw7qikmYxvx4 kdN9jiqjB+aTzaW8qa95inuxVrkR32jBYhEU/eclRxwk504rypT33aVXsfzHu5NOklGs+YI4ZEe4 9V9Q0iRvTjiNVRitUbnLEpqpoxG3U4qidD/MPUbrVf0bp+r69qd/Oyiztjf6C8sjxiQ8Qp9MBGVS XqCelKYqyO0038yLWOcXEvm2Vgiw+qLnRnqWcsZYkKv9kIFPPeje1cUsy/Lyy8z2kkyaxJq80bxJ LFNqs9nLR5VQvFxtVUq0RBWu4O58MCs2xV2KvE/zhvvKlt57tI9TtZGv57G0UXqTWEXpQC8lYFVu kdyVlAY9j8NPiwhCTWXmzSNEg/QWmXWpaTC0MEcqW9xosCW1zJckGQqiKgkkiUSNQceLAUDYqllv +ZN/blblda8xXBa3laNZbzR3hoYphyqo4uyCPmpBoxQnbcBVM778y3nlt9KGr63btGAt1qSX+iqU lFqrTLKDQfuDGzPxp+0RtSqqJtvOV3GLqBdb16WZ7hrOzuGvdHLTXKzqhjjHGSNdg/8Auv7Kt344 qk1z+bMa6TE76/r9tPaSK7xG70czzw3vGRJCxUoEjVAVUrUiQb98aVX1D8y7hPL9pq36b1yCC4Sc ARX2jOzFpPSjBZlYf8e8pXgK+47tKjvzFvtF1TQPIsmoC91O6nt7iSP1W0ea5ZYxHJKHLo6mQiKn K3+JaUYciBirErGT8vLm7nZzNZRvbxQQAzaAJHnkJdSPSjajToTUnivxN36Kr/Ls3liTVhc3lqUu 4Xt10hXn0SVLr0mihtoG9CFKKElQByeI2AalKFWR+V9Is9RF5Npmkarem1twHsWm0V4Zpb4xSu7m CNxzliQSsT8J2HXbAqd2k/5mxLHB+i/NRhsD6io1zoymYu3EIzqN0UVoq9O56YqmcOkfmHd3t1Bd XnmWyhimijs7lZ9JIlXl6TyMqRPwXgPVavU7KB9nFKCj/wCVnzSWvr2Pmi3W2iUTwx3ujt67KeSs 0pUfa4Ubhxb4uwxQ9H8iQarB5Zto9Ve+kv1aX1TqbQPc/wB63Hk1t+6I40K07dd8CUp/OGW1i8j3 Et1C08KXFqWjWW4hJJnULvbK8jfERVaUpiFeH6JrWmTPHJbaHefW/SLzol3rXoh5i7oY5DDJ8EqL Ertt1qNwKlCv+nLRbDUIP8L3xtLi1FwgEvmF3lZhz5tK0KH0efIFyasN8VeryeQvyxvrOzSTUpkS 3jWOJY9YuQ394ZyruJg0h5NT4q0HSmKUYv5ZflzLbCJXleGeWW4iZdRuSxeaNI5CjiXlQqF6Hv74 qoRfl3+V31RrNbt3illSQ11S4ZyyqyKOZmLU+M7V3OKtWv5bflXZTwXMVzIrW0kU8IbVrsoHi2Ql DccG2jp8Q3offFVnmHQvKel+Qtcj0qY3EHGOW5V7y5uafvVYU4PLIp+h5OPf2xV5Naf4dltjJqmg S29jbFEvkj1PXZZOMrUqkXDk3GR4qg9voqoUoLmTUVs/L0ugtzExe1mg1DXRBLcNNHA4lmkhZ/Sa hpxLENxoaHdVdpXmSJNWtGbQORMKCQJfa61EiIsq8Gi4MeKqzclFftV74qve+t7y6tU1LQ/TuLdG 5FdS15ljtYlYThm4ALcD00ARjyZuPL4uIxVTufMDX6WIsvLrykQ28t6ZbvXiYJYiIl6xgbKF78ju em+Ko6bzjbaZfwaemgSzXsLEXca3WuSKLi3Pqr6X7l/UiY1Ynow37Yqz/wDJzzJLr+q6hcSWMln6 MAX0zNqToheZmKhbyCGMll4tyDFuu1DiUvVsCuxV47+cOrLZ+btPt/0Yb2Se1iMLm51OBOaTuUDL Zo8BCvxJMh6Eg0XCFYDqt3psOpXLw6Bc/pG2llmhZ7vW2jYiV6k84GiC/CKCnh5qA7hsUI828moq k2naFLf25PqWTtfa78C3BVGS4MEMiiSgjYoG4KKmgWpxVrUNFuWlW4Hlq/8ARs9Qmislju9bLtCP VMkksYgZqMkS04N8XIgdRiqXWI1HWdBks4/KNwtqrSTqy3mvKQEKyEq0lu9TzUABQSd6UpiqpY2t 4GW7TyjfPJZO0jyT3HmQNIq8WifgYf3jGRf3i8KAU2IxVfbuTaXiWvlG+dmjnTUEuLzXWjKwujxK qyoKu0npHb4gD8PLpirIvzF1M6Z5f8lXMeif6dGlzNEss2ss1syvCxjLQxpPIrPxb98oHFfhBxVg i6wmi2zSW2iJIl1aypqiXreYXVZnThKiqyFIzyUmNj8YFCSKciVZZ5UvvymltLS+udD1mLXiouLh LG21SWF5HufrMiw1BrG0q03Aqvw164FZj5S8u/lpfeZo9b07QtatNTu5pXWa8hv7aGMoyXVeMhWO ON2ACUFDTj81LNoPIPluB9XaFLiP9OFjqCpd3Kgl2Z2MQEn7olnY/u+OBVKf8uPK0+kwaVLHctZ2 /IxAXl0r1bjUmRZA5NIwKk16+JxVJ5vyK/LmV4m+qXcfopHHGsV/exqFhACAKsoApTt3364bVmej 6TZ6Rp0OnWfMWtuCsQkdpWArWhdyzt8ya4FYr+crW6/l/qDXMdtLbgx+qt4sLxAchRis7RoSpoRR gfAjriFeBWnmGyPlvUJbvSdDJhMK2ty+naO0KzRmksBj+un4jEy0qRTh70ySEfZfmbPIUaSx0q4Z LaTS34waYplsmAZrIcrwninN+QrxPWhwKluq+Y7SC9uE0jRNCFolwwjkWw04hliZUPJ/rexZpgUq oox4++FWa/or83rc2iWvl+xlSykZ9Pnh0qx9JHZVIlt1a9R4y6xbs4XfiNsCohPJHmf1hHZ+TrOw nsni4Xg07T/Qk4lVd0hF61N5GkUncAU2O2KoGXyt56lttO09vJFlbrALkyO2ladNbvIGd7Yeil5S Kisy15FSW698VTbT9M1by5+WXmi81ry/p+lzemqlRp1hEk0KunFJY4rmWKUBpHAD8R7+Krz6/wBY 0+CyuXtIvLsixrbreKNPsIjcR+oSk4jN6vCKFvSSnVm8VpQqo2Pma2l0OWumaOWtZXfRzDaacWtw jPcXLgfW6D0mSPl+8GzKRiqDHnJLiWU350FZYEQw8tL0ufkUKqvEx30gXgrFuXZQd8VROo+ZQs8E 2pafo0Wk6vwnb1LGzWSflIj3JaVbskF3hV1Ys/wlamuKoq786zpdMNOi8vPdw85pLiOw03kAEd5m i9S8VyV5yPUgV5ntgVvS/N02oxyte2eii/t1R7eeaw090Wa8I+NWW7IUGJC7VFWC7b9Sr0f8hfMW n6pretrZWmm2UMkMdwsFmlms+7lW9V7e6mdxyqQDFReQHIdCCr2nAl2KvHvzgtdcl822TWGk6fqE TaZPH6t5a2NxIsh9QcQ11cWzhW5AUoVNT4thCGFaTofm3ULd31bStIs7mW7txObizsB6UE0oae6l iF2GZFe3gBq1egUHfFUb5d1/8xtBkMNlYWGmWTsXmsLa30q3LPF8CqzHUftGOMKGC0pT54qm9z5u /Oz0bQwSQg3MRnYLb6dIUAdoyC7ajFHSqbUr1pyO9FWpfzA/Nm4gX6oqRusKmSYppfAu0zfHxe/r T0nRSrFTXfYnjirrjzn+dVpdW1q09pLdyxzGSE2lrxEkczRxoWXUFo8oK8QT1pXxxVlsH5o60mi2 txL5dlvL14naWOC804FmhIDFUFzJ9pavRS1BsTilk0mheXvNmnWF/wCYPL1vLcekTHbahFb3MkAl A5qHUzJ8VB9lt8CoSf8AKj8s55Gkm8r6Y8ju0jubWKpZ68iTx3rXG1TfSPKvlnRnD6RpVpp7hGiD W0EcREbPzZBwA+Ev8VPHFU0xV2KuxV2KuxVIvOuh4+t6DJY2Fy9ndl0liuIpBC6tE3NaO0VwPiIA PwdCcVeXr5I/Ou9iEd7fC2hvJeV0sV/E7RKeYdAr2MiFGV6jcnZRt9rChqTyH+d9xeyTy6qtrb3M 6yTW1pfxfu4yzNIIjJppIP8AKOX+scVRMPkz864r2C8/SMc6wTLItjcX8JgeMOXaKT09MV6HioNG r132FVWcyXv5ocB6OlaQD+5BD3k4pVT69AsBqA9OG9SOoBwJQlnf/nM0wF3o+hJEUc8o766LBwPg FDb9CcVah2D85mkHqaNoSR78q31zXZ2G1LdvtKF37V6dsVVNbs/zF1nydrFhJFZaZrNwnDT5LK8l ZV3U/FK9upG3LcJ7f5WKsNs/y/8AzgWxf6xrA+syxiN4kvEXj6U8TxsswsfUqUabbYDbu1QVda+R Pzka4kivNVRbOdZTI0V7FKwPCT04lW4011CSMyLJ12G3uoTTy15e/NfT9QSbU4NO1C2aFIpxcXbT SClGlaP/AESM835Mu8vE0XYU3UpnZSfm1NOqX3l7y/FZszK5F1MzqnHiDx9Eqajalem22Koow/mE tsnHQtBaeG0JhX15lVbppuBQfuDxj+rMTUblttga4FQjT/nF8CDy/wCXj8NZXN5cceTFhRR9Xr8K 0rXx2xVk2kP5oOpzjULGxtdMMSGCS3leS4aUqpcSKY0QAMXpRj2xVOsVdiryz81/y18w+aNct9Q0 qGyf0rWOAvdPAjgpM8tB6lhfNT4gRR1FeoOEKxBPyR88es11dW+nX1xessWoRzS2oSWAgSFZJBpv KkckScAo8OlNm0IEfkD549Z0S20tY2rGbhpLcN6RZfhWMac68UVSFB3IY18FbVXu/wAhPOjafplt b22lLJbh/rMpmgBAd6iJCum7IvpiUEAUkd9uhxtVB/yA87W0E1xHaadfXVwkkc0DzWoVvUCEOT+j Y+ZSUF1D7bL7jG1R8f5A+a21QX9xNbi6jYPHewy26XBmJLNOziwX4gVFO+9TuN21Ubv8g/N00kjR 2WkQh5WPCOWFE4Oqq1KadzHIKQfirv1PTG1e1+R9Dn0Lypp2kzqiTWkZV0jcSIpZ2aiuI7fkBy6+ mD474Ep5irsVdirsVdirsVdirsVdirsVdirsVdirsVdirsVdirsVdirsVdirsVdirsVdirsVdirs VdirsVdirsVdirsVdirsVdirsVdir//Z
  • uuid:891068ae-8dcc-4a0a-b5f9-5e4c81fe5a84xmp.did:8B824E2859EDE811932BBA9BD8ED5ECAuuid:5D20892493BFDB11914A8590D31508C8proof:pdfuuid:eef9e0c5-d438-4614-8b0a-e46ee16aa446xmp.did:22B792473925E511B294BA57F2BEDD88uuid:5D20892493BFDB11914A8590D31508C8proof:pdf
  • savedxmp.iid:4EB6E362864EE21191B7DF332FD600E42012-12-25T15:06+02:59Adobe Illustrator CS5/
  • savedxmp.iid:8B824E2859EDE811932BBA9BD8ED5ECA2018-11-21T10:46:21+04:00Adobe Illustrator CS6 (Windows)/
  • PrintTrueFalse1236.000065160.000053Millimeters
  • ArialMTArialRegularOpen TypeVersion 3.00FalseARIAL.TTF
  • Arial-ItalicMTArialItalicOpen TypeVersion 2.90FalseARIALI.TTF
  • Arial-BoldMTArialBoldOpen TypeVersion 3.00FalseARIALBD.TTF
  • Arial-BoldItalicMTArialBold ItalicOpen TypeVersion 2.90FalseARIALBI.TTF
  • Cyan
  • Magenta
  • Yellow
  • Black
  • Группа образцов по умолчанию0
  • БелыйRGBPROCESS255255255
  • ЧерныйRGBPROCESS373028
  • CMYK красныйRGBPROCESS197024
  • CMYK желтыйRGBPROCESS2552400
  • CMYK зеленыйRGBPROCESS015275
  • CMYK голубойRGBPROCESS0159230
  • CMYK синийRGBPROCESS3537132
  • CMYK пурпурныйRGBPROCESS1940123
  • C=15 M=100 Y=90 K=10RGBPROCESS1672139
  • C=0 M=90 Y=85 K=0RGBPROCESS2005945
  • C=0 M=80 Y=95 K=0RGBPROCESS2048532
  • C=0 M=50 Y=100 K=0RGBPROCESS22115015
  • C=0 M=35 Y=85 K=0RGBPROCESS23118162
  • C=5 M=0 Y=90 K=0RGBPROCESS24623754
  • C=20 M=0 Y=100 K=0RGBPROCESS21922326
  • C=50 M=0 Y=100 K=0RGBPROCESS15919456
  • C=75 M=0 Y=100 K=0RGBPROCESS10017068
  • C=85 M=10 Y=100 K=10RGBPROCESS6814466
  • C=90 M=30 Y=95 K=30RGBPROCESS4610458
  • C=75 M=0 Y=75 K=0RGBPROCESS99172107
  • C=80 M=10 Y=45 K=0RGBPROCESS81161153
  • C=70 M=15 Y=0 K=0RGBPROCESS101166222
  • C=85 M=50 Y=0 K=0RGBPROCESS63110180
  • C=100 M=95 Y=5 K=0RGBPROCESS3546132
  • C=100 M=100 Y=25 K=25RGBPROCESS313396
  • C=75 M=100 Y=0 K=0RGBPROCESS8431130
  • C=50 M=100 Y=0 K=0RGBPROCESS12515128
  • C=35 M=100 Y=35 K=10RGBPROCESS1401992
  • C=10 M=100 Y=50 K=0RGBPROCESS184080
  • C=0 M=95 Y=20 K=0RGBPROCESS19728112
  • C=25 M=25 Y=40 K=0RGBPROCESS196187156
  • C=40 M=45 Y=50 K=5RGBPROCESS156138120
  • C=50 M=50 Y=60 K=25RGBPROCESS11710687
  • C=55 M=60 Y=65 K=40RGBPROCESS917866
  • C=25 M=40 Y=65 K=0RGBPROCESS189159102
  • C=30 M=50 Y=75 K=10RGBPROCESS16512976
  • C=35 M=60 Y=80 K=25RGBPROCESS1359758
  • C=40 M=65 Y=90 K=35RGBPROCESS1158041
  • C=40 M=70 Y=100 K=50RGBPROCESS956019
  • C=50 M=70 Y=80 K=70RGBPROCESS603824
  • Оттенки серого1
  • C=0 M=0 Y=0 K=100RGBPROCESS373028
  • C=0 M=0 Y=0 K=90RGBPROCESS646160
  • C=0 M=0 Y=0 K=80RGBPROCESS898888
  • C=0 M=0 Y=0 K=70RGBPROCESS113112113
  • C=0 M=0 Y=0 K=60RGBPROCESS135135136
  • C=0 M=0 Y=0 K=50RGBPROCESS158158159
  • C=0 M=0 Y=0 K=40RGBPROCESS180180180
  • C=0 M=0 Y=0 K=30RGBPROCESS200200201
  • C=0 M=0 Y=0 K=20RGBPROCESS220220220
  • C=0 M=0 Y=0 K=10RGBPROCESS238239239
  • C=0 M=0 Y=0 K=5RGBPROCESS247247247
  • Яркие тона1
  • C=0 M=100 Y=100 K=0RGBPROCESS197024
  • C=0 M=75 Y=100 K=0RGBPROCESS2079722
  • C=0 M=10 Y=95 K=0RGBPROCESS24822527
  • C=85 M=10 Y=100 K=0RGBPROCESS7315371
  • C=100 M=90 Y=0 K=0RGBPROCESS3352140
  • C=60 M=90 Y=0 K=0RGBPROCESS11052138
  • Adobe PDF library 10.01 endstream endobj 3 0 obj > endobj 8 0 obj >/Font>/ProcSet[/PDF/Text]/Properties>>>/TrimBox[0.ELr:AIL19N:Bz7iftI(}>vpFë=M{,f8=\[x

    Висмута субцитрат – это… Что такое Висмута субцитрат?

    Противоя́звенные препара́ты и препара́ты для лече́ния гастроэзофагеа́льного ре́флюкса (англ. Drugs for peptic ulcer and gastro-oesophageal reflux disease (GORD)) — группа лекарственных препаратов A02B Анатомо-терапевтическо-химической классификации (АТХ).

    В данной статье свойства лекарственных препаратов даются только в отношении их использования в терапии кислотозависимых заболеваний.
    Все упоминаемые в статье лекарственные препараты называются только по их действующим веществам (международным непатентованным названиям). Торговые наименования конкретных лекарств, при необходимости, можно уточнить по «Реестру лекарственных средств»[1] или по базе данных ФГУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Росздравнадзора РФ[2].

    Состав группы «Противоязвенные препараты и препараты для лечения гастроэзофагеального рефлюкса»

    По классификации АТХ в группу A02B «Противоязвенные препараты и препараты для лечения гастроэзофагеального рефлюкса» входят пять подгрупп:

    Антисекреторные препараты

    В 1910 году Карл Шварц выдвинул постулат: «Нет кислоты – нет язвы»[3]. В соответствии с этим постулатом многие из противоязвенных препаратов тем или иным способом снижают кислотность желудочного содержимого: или путём нейтрализации уже секретированной кислоты (такие препараты относятся к группе антацидов), или воздействуя угнетающим образом на механизмы секреции соляной кислоты. В гастроэнтерологии антисекреторными препаратами принято называть ингибиторы протонного насоса, Н2-блокаторы и периферические М-холинолитики[4].

    Механизмы секреции соляной кислоты и её ингибирования

    Секреция соляной кислоты в желудке происходит в париетальной клетке. Противоположные мембраны этой клетки функционально резко отличаются.

    Процесс секреции соляной кислоты происходит на апикальной (направленный в просвет желудка) мембране, он основан на трансмембранном переносе протонов и непосредственно осуществляется специфическим протонным насосом — Н++-АТФазой. При активизации молекулы Н++-АТФазы встраиваются в мембрану секреторных канальцев париетальной клетки и переносят ионы водорода H+ из клетки в просвет железы, обменивая их на ионы калия K+ из внеклеточного пространства. Этот процесс предваряет выход из цитозоля париетальной клетки ионов хлора Cl, таким образом в просвете секреторного канальца париетальной клетки и образуется соляная кислота.

    На противоположной, базолатеральной мембране, располагается группа рецепторов, которые регулируют секреторную активность клетки: гистаминовые Н2, гастриновые CCKB и ацетилхолиновые М3. В результате их воздействия в париетальных клетках увеличивается концентрация кальция Ca2+ и циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), что приводит к активации тубуловезикул, содержащих Н++-АТФазы. На базолатеральной мембране также расположены рецепторы ингибиторов секреции соляной кислоты — простагландинов Е2 и соматостатина, эпидермального фактора роста и другие.

    Действие антисекреторных препаратов основано либо на блокаде стимулирующих воздействий на уровне рецепторов, либо на блокаде внутриклеточных ферментов, участвующих в продукции соляной кислоты Н++-АТФазы. Разные группы антисекреторных препаратов (М-холинолитики, H2-блокаторы, ингибиторы протонного насоса и другие) воздействуют на разные элементы париетальной клетки.

    М-холинолитики

    М-холинолитики (синонимы: антихолинергические средства, М-холиноблокаторы) подразделяются на неселективные (или системные) и селективные. Неселективные воздействуют на все типы М-холинорецепторов, а селективные — только на определённые.

    М-холинолитики являются одними из самых старых протовоязвенных средств. Исторически первые из них — препараты белладонны и атропин. Последний в прошлом был основным лекарством для лечения кислотозависимых заболеваний, однако его неизбирательное воздействие на имеющиеся во многих органах М-холинорецепторы порождает множество серьезных побочных эффектов (тахикардия, сухость во рту, расстройства аккомодации, раздражительность, головная боль, нарушения сна). Не имеющий такого количества недостатков платифиллин заметно менее эффективен. Другие неселективные периферические М-холинолитики, такие как метоциния йодид, тоже обладают большим количеством побочных эффектов.

    Из М-холинолитиков наиболее эффективным является селективный М1-холинолитик пирензепин, который блокирует М1-холинорецепторы на уровне интрамуральных ганглиев и, таким образом, тормозит стимулирующего влияние блуждающего нерва на секрецию соляной кислоты и пепсина, не оказывая ингибирующего воздействия на М-холинорецепторы слюнных желез, сердца и других органов. Пирензепин (единственный из М-холинолитиков) включён в рассматриваемую в данной статье группу A02B (код АТХ A02BX03). Однако по своим кислотоблокирующим свойствам он сильно проигрывает не только ингибиторам протонного насоса, но и Н2-блокаторам и, не имея перед ними никаких преимуществ, он, как и другие М-холинолитики, в терапии кислотозависимых заболеваний применяются всё реже[4].

    H

    2-блокаторы

    H2-блокаторы (синоним: блокаторы H2-гистаминовых рецепторов) конкурентным образом воздействуют на гистаминовые Н2-рецепторы, блокируя, тем самым, стимулирующее действие гистамина. Наиболее известны H2-блокаторы: циметидин, ранитидин и фамотидин.

    См. основную статью «Блокаторы h3-гистаминовых рецепторов».

    Ингибиторы протонного насоса

    Ингибиторы протонного насоса, встраиваясь в Н+/К+-АТФазу, блокируют транспортировку ею ионов водорода Н+ в просвет желудка. Наиболее известный ингибитор протонного насоса — омепразол.

    См. основную статью «Ингибиторы протонного насоса».

    Блокаторы гастриновых рецепторов

    Несмотря на многолетний поиск ингибиторов гастриновых рецепторов и создание нескольких препаратов этого типа, до широкого их использования в практической медицине далеко. Неселективный блокатор гастриновых рецепторов проглумид[5], код A02BX06, блокирует оба подтипа гастриновых рецепторов: CCKA и CCKB. По степени угнетения кислотопродукции он эквивалентен первому поколению Н2-блокаторов, но не имеет такого числа побочных эффектов. Селективные антагонисты гастриновых рецепторов лорглумид и девазипид[6], позиционированные при разработке как противоязвенные препараты, пока на нашли своего применения в клинической практике. В России ни один из перечисленных препаратов—блокаторов гастриновых рецепторов не зарегистрирован[1][2].

    Новые классы антисекреторных средств

    В настоящее время ведутся исследовательские работы, направленные на создание новых антисекреторных средств:

    • новый тип блокаторов Н++-АТФазы, так называемые антагонисты кислотного насоса (англ. acid pump antagonist), которые, в отличие от ингибиторов протонного насоса, блокируют механизм транспортировки Н++-АТФазой ионов калия К+[7],
    • блокаторов и стимуляторов мембранных рецепторов Ca2+[8].

    Простагландины

    Мизопростол — синтетический аналог простагландина Е1

    Энпростил — синтетический аналог простагландина Е2

    В данной статье рассматриваются простагландины — противоязвенные препараты, простагландины — липидные физиологически активные вещества описываются в статье «Простагландины».

    Простагландины в широком смысле — гормоноподобные вещества, которые синтезируются почти во всех тканях организма. Они участвуют в регуляции кровяного давления, сокращениях матки, снижают секрецию желудочного сока и уменьшают его кислотность, являются медиаторами воспаления и аллергических реакций, принимают участие в деятельности различных звеньев репродуктивной системы, играют важную роль в регуляции деятельности почек, оказывают влияние на различные эндокринные железы и ряде других физиологических процессов. В зависимости от химической структуры, простагландины относятся к той или иной серии: A, B, C, D, E, F, G, H, I.

    Без участия простагландинов серии Е (Е1 и Е2) невозможна продукция адекватной по количеству и качеству гастродуоденальной слизи, секреция в просвет желудка бикарбонатов, сохранение достаточного объемного кровотока в слизисто–подслизистом слое, обеспечение восстановления слизистой[9]. Недостаток простагландинов Е1 и Е2 решающим образом снижает защитные свойства гастродуоденальной слизистой оболочки.

    Нестероидные противовоспалительные препараты (синоним: нестероидные противовоспалительные средства, часто употребляемая аббревиатура: НПВС) — класс широко применяемых лекарств, без которых невозможна терапия многих заболеваний. Наиболее известным представителем НПВС является аспирин. НПВС, несмотря на различия химического строения, имеют общий механизм действия всех эффектов (болеутоляющего, противовоспалительного, жаропонижающего, десенсибилизирующего), в основе которого лежит угнетающее влияние на биосинтез простагландинов, в том числе простогландинов Е1 и Е2. Приём НПВС нередко является причиной изъязвления гастродуоденальной зоны, в том числе наиболее частой причиной возникновения язв желудка и двенадцатиперстной кишки для неинифицированных Helicobacter pylori[10].

    Часто, когда терапия НПВС необходима, для компенсации ингибированных НПВС простогландинов применяются лекарственные средства — химические аналоги природных простагландинов. Они оказывают избирательное воздействие и не вызывают ряд серьезных побочных эффектов, а также не инактивируются столь быстро, как природные. Группу противоязвенных лекарственных препаратов «A02BB Простагландины» составляют мизопростол и энпростил — синтетические аналоги простагландинов, соответственно, Е1 и Е2.

    Мизопростол и энпростил обладают антисекреторными и цитопротекторными свойствами. Связываясь с рецепторами париетальных клеток желудка, они угнетают базальную, стимулированную и ночную секрецию желудочного сока и соляной кислоты, усиливают образование бикарбоната и слизи, улучшает кровоток. Уменьшают базальную (но не стимулированную гистамином) продукцию пепсина. Повышают устойчивость слизистой оболочки желудка и предупреждают развитие эрозивно-язвенных поражений, способствует заживлению пептических язв. У больных, принимающих НПВС, уменьшают частоту развития язв желудка и двенадцатиперстной кишки, снижают риск язвенного кровотечения.

    Побочные действия мизопростола и энпростила: преходящая диарея, легкая тошнота, головная боль, боль в животе.

    В педиатрии простагландины применяются в исключительных случаях[11].

    Мизопростол в увеличенной дозе используется при медикаментозных абортах.

    Существуют другие противоязвенные препараты — аналоги природных простагландинов: риопростил (аналог Е1), арбапростил и тимопростил (аналоги Е2). Из всех перечисленных в данной статье простагландинов в России разрешён к применению только мизопростол[12]. (государственный орган США) мизопростол одобрен к применению, как рецептурное средство, только для профилактики НПВС-индуцированных язв.

    Кроме простагландинов — противоязвенных препаратов, существуют иные синтетические аналоги простагладинов, предназначенные для других медицинских применений и не относящиеся к группе «A02BB Простагландины»: алпростадил (аналог простагландина Е1), динпрост (аналог F2) и другие[13].

    Гастропротектроры, обволакивающие, вяжущие средства

    Сукралфат

    Сукралфат

    Сукралфат (другое написание: сукральфат), код АТХ A02BX02. По «Фармакологическому указателю» относится к группе «Антациды и адсорбенты»[14]. При попадании в желудок, под действим кислоты желудочного сока, сукралфат образует пастообразную массу, выполняющую для язвы роль протектора. Антацидными свойствами не обладает[15].

    Висмута трикалия дицитрат

    Висмута трикалия дицитрат (синоним: висмута субцитрат), код АТХ A02BX05. По «Фармакологическому указателю» относится к группе «Антациды и адсорбенты»[16]. Цитопротектор. Увеличивает синтез простагландина Е2, стимулирующего образование слизи и секрецию бикарбоната. Оказывает местное бактерицидное действие на Helicobacter pylori, нарушая целостность стенки микробных клеток, препятствуя адгезии Helicobacter pylori на эпителиальных клетках, ингибируют его уреазу, фосфолипазу и протеолитическую активность. Сочетание обволакивающих, цитопротективных и антибактериальных свойств висмута трикалия дицитрата позволяет использовать его в схеме эрадикационной терапии[17].

    Висмута субнитрат

    Висмута субнитрат, код АТХ A02BX12. По «Фармакологическому указателю» относится к группам «Антациды и адсорбенты» и «Антисептики и дезинфицирующие средства»[18]. Цитопротектор. Вяжущее. Антисептическое средство. Применяется при лечении гастродуоденита, язвенной болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, рефлюкс-эзофагита, энтерита, колита. Подавляет рост и развитие Helicobacter pylori (эффективность подавления небольшая). Слабый антацид[19]. Применяется также при лечении воспалений кожи.

    Альгиновая кислота

    Альгиновая кислота, код АТХ A02BX13. По «Фармакологическому указателю» альгинаты относятся к группам «Антациды и адсорбенты». Антирегургитант. При взаимодействии препарата с кислотой желудочного сока, под действием альгинатов происходит нейтрализация последней, образуются гель, который предохраняет слизистую пищевода, предохраняя ее от дальнейшего воздействия соляной кислоты и пепсина, что проявляется в значительном ослаблении диспепсических и болевых ощущений. Одновременно обеспечивает защиту от щелочных рефлюксов желудочного содержимого в пищевод[20].

    См. основную статью «Альгиновая кислота».

    Комбинации препаратов для эрадикации Helicobacter pylori

    Состав группы «A02BD Комбинации препаратов для эрадикации Helicobacter pylori» отражает классический подход к эрадикации Helicobacter pylori, заключающийся в том, что для эрадикации необходимо использование «тройной терапии», включающей ингибитор протонного насоса и два антибиотика, однако современный подход («Маастрихтские консенсусы») к эрадикации Helicobacter pylori допускает применение в основных схемах и иных препаратов, например, ранитидина висмута цитрат[21]. Эрадикационная терапия отличаются довольно высокой агрессивностью, поскольку включают не менее двух антибактериальных препаратов. Подобное вмешательство небезразлично для детского или ослабленного организма и нередко сопровождается развитием побочных эффектов[17]. Кроме того, применение стандартных схем часто оказывается недостаточно эффективным в связи с широко распространенной и постоянно растущей резистентностью штаммов Helicobacter pylori к применяемым антибактериальным препаратам, в первую очередь, к метронидазолу и кларитромицину[22]. Поэтому круг применяемых на практике препаратов для эрадикации Helicobacter pylori заметно шире представленных в группе A02BD.

    См. основную статью «Эрадикация Helicobacter pylori».

    Сравнение препаратов для лечения кислотозависимых заболеваний

    Для заживления язвы желудка или двенадцатиперстной кишки необходимо поддержание рН в желудке больше 3 не менее 18 часов в сутки в течение 3 — 6 недель. Для заживления эрозии пищевода — рН в пищеводе должно быть более 4 в течение 16 часов от 8 до 12 недель[4]. Оптимальное значение рН (в течение не менее 16 часов в сутки) для функциональной диспепсии и поддерживающей терапии ГЭРБ — не менее 3, при эрозивной ГЭРБ и повреждениях слизистой оболочки желудка, вызванной НПВС — не менее 4, при тройной антихеликобактерной терапии язвенной болезни — не менее 5, при язвенном кровотечении и экстрапищеводных проявлениях ГЭРБ — не менее 6[10].

    Препараты базисной и поддерживающей терапии

    Единственным классом препаратов, способными обеспечить требуемое кислотоподавление, являются ингибиторы протонного насоса (ИПП). Поэтому они, в значительно большей степени, чем другие препараты могут претендовать на роль основных препаратов базисной терапии кислотозависимых заболеваний. Среди ИПП наибольший антисекреторный эффект дают эзомепразол и рабепразол[4][10][23]. Кроме ИПП, согласно современным взглядам, в качестве основного препарата базисной терапии допускается применение Н2-блокатора фамотидина[24]. Циметидин и ранитидин, не имея никаких преимуществ перед фамотидином, обладают заметно большим числом побочных эффектов. Н2-блокаторы 4-го и 5-го поколений не превосходят фамотидин по кислотоподавляющему действию[25].

    В составе антихеликобактерной терапии ИПП также имеют преимущество перед остальными антисекреторными средствами[10]. При этом разница по эффективности действия между различными ингибиторами протонного насоса при эрадикации Helicobacter pylori не обнаружена[22].

    При поддерживающей терапии в качестве основного средства также рекомендуются ингибиторы протонного насоса, обычно в половинной дозе по отношению к базисной[10].

    Препараты «дополняющие» и «по требованию»

    Однако ингибиторы протонного насоса имеют целый ряд недостатков. Большой латентный период (начало действия препарата после приёма), эффект «ночного кислотного прорыва», индивидуальная и расовая резистентность к различным ИПП (особенно «омепразоловая резистентность») доходящая, в отдельных ситуациях, до 40 % пациентов[15]. Поэтому приходится применять препараты других классов: при резистентности к ИПП — Н2-блокатор фамотидин, для коррекции ночного кислотного прорыва — дополнительная к ИПП вечерняя доза Н2-блокатора[21]. Для профилактики язв, вызываемых приёмом нестероидных противовоспалительных препаратов — простагландины и т.д.

    Отдельный класс составляют «препараты по требованию» — при возникновении симптомов того или иного заболевания: изжоги, болей в животе для их купирования применяют не препараты базисной терапии (в связи большим латентым периодом последних), а антациды или прокинетики (стимуляторы моторики ЖКТ) типа домперидона или метоклопрамида.

    В настоящее время в клинической практике для лечения только язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки применяется более 500 различных препаратов[26].

    Препараты из группы A02BX, не зарегистрированные в России

    В группу «A02BX Прочие противоязвенные препараты и препараты для лечения гастроэзофагеального рефлюкса», кроме тех, кто уже упомянут выше, входит целый ряд препаратов, созданных более 25 лет назад, не способных конкурировать по своим свойствам с современными антисекреторными препаратами и хотя часть из них еще используется в некоторых странах, сегодня они представляют не более, чем исторический интерес. В России все перечисленные в этом разделе препараты не зарегистрированы[1][2]. Ниже даны их краткие характеристики:

    Карбеноксолон

    Карбеноксолон

    Карбеноксолон, код АТХ A02BX01. Синтетическое производное глицирризиновой кислоты, в природе получаемой из корня солодки; противовоспалительное средство для лечения изъязвлений и воспалений слизистой оболочки рта, пищевода. Иногда рассматривается как цитопротектроное средство[11]. В Великобритании рекомендован для лечения язв и воспалений пищевода (эзофагита).

    Ацетоксолон

    Ацетоксолон, код АТХ A02BX09. Ацетат глицирризиновой кислоты (англ. acetylglycyrrhetinic acid), противоязвенное средство[27].

    Метиосульфония хлорид

    Метиосульфония хлорид

    Метиосульфония хлорид (метил-метионин-сульфоний), код АТХ A02BX04. Обладает выраженным цитопротективным действием на слизистую желудка и двенадцатиперстной кишки, способствует заживлению язвенных и эрозивных поражений.

    В «натуральной медицине» метиосульфония хлорид называют витамином U и считают, что недостаток этого витамина ведёт к образованию язв[28]. Имеется, в том числе, в капусте, люцерне, сельдерее, непастеризованном молоке[29], яичном желтке. Современная наука[30] не относит метиосульфония хлорид к витаминам.

    Гефарнат

    Гефарнат, код АТХ A02BX07. Антацидное, спазмолитическое средство[31]. Российская регистрация аннулирована в 1996 году[32].

    Сулгликотид

    Сулгликотид, код АТХ A02BX08. Цитопротектор. Производится из двенадцатиперстных кишок свиней[33].

    Золмидин

    Золмидин (вариант наименования: золимидин), код АТХ A02BX10. Цитопротектор, применяемый при лечении дуоденальных язв[34].

    Троксипид

    Троксипид, код АТХ A02BX11. Используется при лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни.

    Препараты группы А02B в перечне «Жизненно необходимые и важнейшие лекарственные средства»

    Три препарата из данной группы: омепразол, рабепразол и фамотидин включены в «Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств» (в подраздел «Антациды и другие противоязвенные средства» раздела «XIII. Средства для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта»).

    См. также

    Источники

    • Энциклопедия лекарств rlsnet.
    • Статьи Википедии: en:Carbenoxolone, en:Cholecystokinin antagonist, en:Misoprostol, en:Proglumide, en:S-Methylmethionine, en:Troxipide

    Примечания

    1. 1 2 3 Реестр лекарственных средств. Алфавитный список действующих веществ. Проверено 13 августа 2008.
    2. 1 2 3 ФГУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Росздравнадзора РФ. Поиск по базе данных лекарственных средств. Проверено 15 августа 2008.
    3. Кислотозависимые состояния у детей. Под ред. акад. РАМН В. А. Таболина. М., 1999, 120 с.
    4. 1 2 3 4 Калинин А. В. Кислотозависимые заболевания верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Медикаментозная коррекция секреторных расстройств. Клинические перспективы в гастроэнтерологии и гепатологии. – 2002. – № 2. – С. 16–22.
    5. Bunney B. S., Chiodo L. A., Freeman A. S. Further studies on the specificity of proglumide as a selective cholecystokinin antagonist in the central nervous system. Annals of the New York Academy of Sciences. 1985;448:345-51.
    6. González-Puga C., García-Navarro A., Escames G., León J., López-Cantarero M., Ros E., Acuña-Castroviejo D. Selective CCK-A but not CCK-B receptor antagonists inhibit HT-29 cell proliferation: synergism with pharmacological levels of melatonin. Journal of Pineal Research. 2005 Oct;39(3):243-50. PMID 16150104.
    7. Yeo. M et all. The Novel Acid Pump Antagonists for Anti-secretory Actions with Their Peculiar Application Biyond Acid Suppression. J. Clin. Biobem. Nutr., 38, 1—8, Jan 2006.
    8. Коротько Г. Ф. Желудочное пищеварение. Краснодар, 2007. — 256 с. ISBN 5-93730-003-3.
    9. Евсеев М. А. НПВП–индуцированные гастродуоденальные язвы, осложненные кровотечением. Лекция. РМЖ, 2006, т. 15, № 16.
    10. 1 2 3 4 5 Исаков В. А. Терапия кислотозависимых заболеваний ингибиторами протонного насоса в вопросах и ответах. Consilium Medicum. 2006, №7, c 3-7.
    11. 1 2 Приворотский В. Ф., Луппова Н. Е. Кислотозависимые заболевания у детей (клиническая картина, диагностика, лечение). Учебное пособие. 2-ое изд. С-Пб., Издательский дом СПбМАПО, 2005.
    12. Поиск по базе данных ЛС, опции поиска: МНН — Мизопростол, флаги «Искать в реестре зарегистрированных ЛС», «Показывать лекформы». Обращение лекарственных средств. ФГУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Росздравнадзора РФ (27.03.2008). — Повторить поиск для энпростила, риопростила, арбапростила и тимопростила. Проверено 11 августа 2008.
    13. Реестр лекарственных средств. Простагландины, тромбоксаны, лейкотриены и их антагонисты.
    14. Реестр лекарственных средств. Фармакологический указатель. Сукральфат.
    15. 1 2 Бельмер С. В. Медикаментозная коррекция кислотозависимых состояний. Сукральфат. Кислотозависимые состояния у детей. Под ред. акад. РАМН В. А. Таболина. М., 1999, 120 с.
    16. Реестр лекарственных средств. Фармакологический указатель. Висмута трикалия дицитрат.
    17. 1 2 Потапов А. С., Пахомовская Н. Л., Дублина Е. С., Щербаков П. Л. Оценка эффективности и безопасности тройной эрадикационной терапии хеликобактериоза у детей препаратами хелол, де-нол и флемоксин солютаб. Альманах клинической медицины. 2006, том XIV, с. 87-94.
    18. Реестр лекарственных средств. Фармакологический указатель. Висмута субнитрат.
    19. Нижевич А. А., Щербаков П.Л., Кашников В. В., Татаринов П. А., Белоусов В.Б., Дюков И. В. Препараты висмута в детской гастроэнтерологии. Лечащий врач, 2007, № 6.
    20. Пахомова И.Г., Ткаченко Е.И., Успенский Ю.П. Первый в России опыт использования «Гевискона» в лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. РМЖ. 2007, том 15, № 22 с. 1639-1642.
    21. 1 2 Пасечников В. Д. Основные принципы проведения эрадикационной терапии при Helicobacter pylori-ассоциированных гастродуоденальных заболеваниях. Consilium-Medicum. Т. 4, №6, 2002.
    22. 1 2 Ивашкин В. Т., Лапина Т. Л. Лечение язвенной болезни: новый век – новые достижения – новые вопросы. Болезни органов пищеварения. – Том 4, № 1, 2002.
    23. Маев И.В., Кучерявый Ю. А., Пирогова А.И., Овсянникова Е. В. Эффективность париета в комплексной терапии обострения хронического панкреатита. Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. № 3, 2003, с. 18-24.
    24. Калмыкова Е.А., Лучинкин И.Г., Сардаров Р.Ш., Силуянов С.В., Сохикян М.Б., Ступин В.А., Токарева Е.Ю. Инъекционные формы блокаторов желудочной секреции в профилактике рецидивов язвенных кровотечений. РМЖ, 2007, т. 15, № 29.
    25. Белоусова Е. А., Логинов А. Ф. Возможности блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов в современной гастроэнтерологии. Consilium Medicum. Том 5, № 10, 2003.
    26. Гастроэнтерологический портал России. Язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки. Часть 2..
    27. Marshall Sittig. Pharmaceutical manufacturing encyclopedia. Acetoxolone Aluminum Salt. 1988 – Science. P. 19. ISBN 0815511442.
    28. Cheney G (1954). “Vitamin U concentrate therapy of peptic ulcer”. American Journal of Gastroenterology 21 (3): 230–250. PMID 13138563.
    29. The Every Vitamin Page.
    30. Vitamins and minerals – names and facts
    31. Фармакологический информационный сайт Recipe. Гефарнат (Gefarnate).
    32. ФГУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Росздравнадзора РФ. Гефарнил.
    33. Gentium SpA. Sulglicotide.
    34. Belohlavek D., Malfertheiner P. The effect of zolimidine, imidazopyridine-derivate, on the duodenal ulcer healing. Scandinavian journal of gastroenterology. Supplement. 1979;54:44, PMID: 161649.

    Wikimedia Foundation. 2010.

    ОПЫТ ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С H. PYLORI-АССОЦИИРОВАННЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ | Булгаков

    1. Лапина Т.А., Мутигулина Э.Р., Ивашкин В.Т. Рациональны выбор эрадикационной терапии инфекции Helicobacter pylori. Российский журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии, 2013, 5: 74-83.

    2. Гастроэнтерология и гепатология: диагностика и лечение. Под ред. А.В. Калинина, А.Ф. Логинова, А.И. Хазанова. М.: МЕДпрессинформ, 2013. 848 с.

    3. Ивашкин В.Т., Шептулин А.А., Маев И.В., Баранская Е.К., Трухманов А.С., Лапина Т.Л. и др. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению язвенной болезни. Российский журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии, 2016, 26(6): 45-54.

    4. Malfertheiner P, Megraud F, O’Morain C et al. Management of Helicobacter pylori infection – the Maastricht V (Florence Consensus report). Gut, 2016, 10: 1-25.

    5. Malfertheiner P, Megraud F, O’Morain C et al. Management of Helicobacter pylori infection – the Maastricht IV (Florence Consensus Report). Gut, 2012, 61: 646-664.

    6. Ивашкин В.Т. Helicobacter pylori и язвенная болезнь. Клиническая фармакология и терапия, 1997, 1: 12.

    7. Захарова Н.В. Комбинированная схема эрадикации Helicobacter pylori. Российский журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии, 2006, 3: 45-51.

    8. Ивашкин В.Т., Маев И.В., Лапина Т.Л., Шептулин А.А., Трухманов А.С., Абдулхаков Р.А. и др. Лечение инфекции Helicobacter pylori: мейнстрим и новации (Обзор литературы и резолюция Экспертного совета Российской гастроэнтерологической ассоциации 19 мая 2017 г.). Российский журнал Гастроэтерологии, Гепатологии, Колопроктологии, 2017, 4: 4-21

    9. Шептулин А.А., Визе-Хрипунова М.А. Современные возможности препаратов висмута в гастроэнтерологии. Российский журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии, 2010, 3: 63-67.

    10. McNichol A.G., Megraud F., Tepes B. et al. Paneuropean registry of Helicobacter pylori management (HP – EuReg): interimanalysis of the rescue treatment with bismuth, levofloxacin and amoxicillin. Helicobacter, 2016, 21(Suppl. 1): 50.

    11. Megraud F. Overcoming Helicobacter pylori antibiotic resistance in Europe with bismuth. Satellite Symposium «The renaissance of bismuth». EHMSG 29 International Work shop. Magdeburg, 2016. Oral presentation.

    12. Чорбинская С., Гасилин В., Булгаков С. Современные противоязвенные препараты и их взаимодействие с другими лекарственными средствами. М.: Испо-Сервис, 1998. 120 с.

    13. Augusto AC, Miguel F, Mendonca S et al. Oxidative stress expression status associated to Helicobacter pylori virulence in gastric disease. Clin Biochem, 2007, 40: 615-622.

    14. Шептулин А.А., Лапина Т.Л., Кайбышева В.О. Новое в изучении Helicobacter pylori и основные положения Согласительного совещания «Маастрихт – V» (2016). Российский журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии, 2017, 27(1): 35-43.

    15. Симаненков В.И., Захарова Н.В., Савилова И.В. Сравнительное исследование препаратов Де-Нол и Новобисмол в схемах эрадикации у больных с H. Pylori-ассоциированными заболеваниями. Экспериментальная и клиническая гастроэнтеролия, 2015, 1(113): 66-71.

    16. Шиндина Т.С., Кропова О.Е., Максимов М.Л., Шишлачева О.В., Лощинина Ю.Н. Применение препаратов висмута трикалия дицитрата при воспалительных заболеваниях желудка и двенадцатиперстной кишки. РМЖ, Болезни органов пищеварения, 2017, 10: 703-706.

    17. Ивашкин В.Т., Шептулин А.А., Лапина Т.Л. Хронический гастрит, вызванный инфекцией Helicobacter pylori: диагностика, клиническое значение, прогноз. М., 2009. 23 с.

    18. Бурдина Е.С., Минушкин О.Н., Зверков И.А. и др. Рациональная фармакотерапия хронического гастрита. Эффективная фармакотерапия в гастроэнтерологии, 2009, 1: 6-12.

    19. Минушкин О.Н., Топчий Т.Б. Хронический гастрит: новые возможности терапии. Гастроэнтерология Санкт-Петербурга, 2014, 1-2: 15-19.

    20. Severi C, Abdullahi M, Tari R, Vannellal L, Marcheggiano A, Capoccia D et al. High efficacy of bismuth subcitrate for Helicobacter pylori eradication in pangastritis. Dig. Liver Dis., 2009, doi 10.16/j.dld 2008,11.009.

    21. Каратеев А.Е., Насонова В.А. Распространенность, структура и факторы риска развития гастропатий, индуцированных НПВП. Российский журнал Гастроэнтерологии, Гепатологии, Колопроктологии, 2009, 6: 33-39.

    22. Каратеев А.Е., Успенский Ю.П., Пахомова И.Г., Насонов Е.Л. Комбинированное лечение язв желудка, индуцированных нестероидными противовоспалительными препаратами. Терапевтический Архив, 2009, 6: 62-67.

    MAIN STATEMENTS OF THE MAASTRICHT V/FLORENCE CONSENSUS REPORT (2015)

    CLINICAL GUIDELINES

    Archive of Internal Medicine

    • №

    2

    2017

    94

    18. Kim J.S., Park S.M., Kim B.W. Sequential or concomitant

    therapy for eradication of Helicobacter pylori infection:

    a systematic review and meta-analysis. J. Gastroenterol.

    Hepatol. 2015; 30: 1338–1345.

    19. Kongchayanun C., Vilaichone R.K., Pornthisarn B. et al. Pilot

    studies to identify the optimum duration of concomitant

    Helicobacter pylori eradication therapy in Thailand.

    Helicobacter 2012; 17: 282–285.

    20. Kuipers E.J. In through the out door: serology for atrophic

    gastritis. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2003; 15: 877–879.

    21. Kwon B., Park E., Lee D. et al. Effectiveness of 5-day and 7-day

    quadruple ‘concomitant’ therapy regimen for Helicobacter

    pylori infection in Korea. Helicobacter 2011; 16(Suppl 1): 135.

    22. Labenz J. Current role of acid suppressants in Helicobacter

    pylori eradication therapy. Best Pract. Res. Clin.

    Gastroenterol. 2001; 15: 413–431.

    23. Leodolter A., Domínguez-Muñoz J.E., von Arnim U. et al.

    Validity of a modified 13C-urea breath test for pre- and

    posttreatment diagnosis of Helicobacter pylori infection in

    the routine clinical setting. Am. J. Gastroenterol. 1999; 94:

    2100–2104.

    24. Lim JH, Kim N, Lee HS, et al. Correlation between endoscopic

    and histological diagnoses of gastric intestinal metaplasia.

    Gut Liver 2013;7:41–50.

    25. Liu W.Z., Xie Y., Cheng H. et al. Fourth Chinese National

    Consensus Report on the management of Helicobacter pylori

    infection. J. Dig. Dis. 2013; 14: 211–221.

    26. Lu H., Zhang W., Graham D.Y. Bismuth-containing quadruple

    therapy for Helicobacter pylori: lessons from China. Eur. J.

    Gastroenterol. Hepatol. 2013; 25: 1134–1140.

    27. Maev I.V., Andreev D.N., Kucher yavyi Yu.A., Dicheva D.T. Host

    factors influencing the eradication rate of Helicobacter pylori.

    World Applied. Sci. J. 2014; 30: 134-140.

    28. Malfertheiner P., Megraud F., O’Morain C.A. et al.

    Management of Helicobacter pylori infection-the Maastricht

    V/Florence Consensus Report. Gut. 2017; 66(1): 6-30.

    29. Miki K. Gastric cancer screening by combined assay for serum

    anti-Helicobacter pylori IgG antibody and serum pepsinogen

    levels — “ABC method”. Proc. Jpn. Acad. Ser. B. Phys. Biol. Sci.

    2011; 87(7): 405-414.

    30. Moon S.W., Kim T.H. et al. United rapid urease test is superior

    than separate test in detecting Helicobacter pylori at the

    gastric antrum and body specimens. Clin. Endosc. 2012; 45:

    392–396.

    31. Morgan D.R., Crowe S.E. Helicobacter pylori infection. In.:

    Sleisenger and Fordtran’s Gastrointestinal and Liver Disease:

    Pathophysiology, Diagnosis, Management / edited by Mark

    Feldman, Lawrence S Friedman, Laurence J Brandt. — 10th ed.

    2015: 856-884.

    32. Nishizawa T., Maekawa T., Watanabe N. et al. Clarithromycin

    versus metronidazole as first-line Helicobacter pylori

    eradication: a multicenter, prospective, randomized controlled

    study in Japan. J. Clin. Gastroenterol. 2015; 49: 468–471.

    33. O’Connor A., Fischbach W., Gisbert J.P., O’Morain C.

    Treatment of Helicobacter pylori infection 2016. Helicobacter.

    2016; 21 Suppl 1: 55-61.

    34. Price A.B. The Sydney system: histological division. J.

    Gastroenterol. Hepatol. 1991; 6: 209 –222.

    35. Rimbara E., Fischbach L.A., Graham D.Y. Optimal therapy

    for Helicobacter pylori infections. Nat. Rev. Gastroenterol.

    Hepatol. 2011; 8: 79– 88.

    36. Rokkas T., Pistiolas D., Sechopoulos P. et al. The long-term

    impact of Helicobacter pylori eradication on gastric histology:

    a systematic review and meta-analysis. Helicobacter 2007;

    12(Suppl 2): 32–38.

    37. Selgrad M., Meissle J., Bornschein J. et al. Antibiotic

    susceptibility of Helicobacter pylori in central Germany and

    its relationship with the number of eradication therapies. Eur.

    J. Gastroenterol. Hepatol. 2013; 25: 1257–1260.

    38. Shiota S., Reddy R., Alsarraj A. et al. Antibiotic resistance of

    Helicobacter pylori among male United States veterans. Clin.

    Gastroenterol. Hepatol. 2015; 13: 1616–1624.

    39. Sugimoto M., Furuta T. Efficacy of tailored Helicobacter

    pylori eradication therapy based on antibiotic susceptibility

    and CYP2C19 genotype. World J. Gastroenterol. 2014; 20:

    6400–6411.

    40. Tang H.L., Li Y., Hu Y.F. et al. Effects of CYP2C19 loss-of-

    function variants on the eradication of H. pylori infection

    in patients treated with proton pump inhibitor-based triple

    therapy regimens: a meta-analysis of randomized clinical

    trials. PLoS One 2013; 8: e62162.

    41. Thung I., Aramin H., Vavinskaya V. et al. Review article: the

    global emergence of Helicobacter pylori antibiotic resistance.

    Aliment. Pharmacol. Ther. 2016; 43: 514–533.

    42. Treiber G., Wittig J., Ammon S. et al. Clinical outcome and

    influencing factors of a new short-term quadruple therapy

    for Helicobacter pylori eradication: a randomized controlled

    trial (MACLOR study). Arch. Intern. Med. 2002; 162:

    153–160.

    43. Vaira D., Vakil N., Menegatti M. et al. The stool antigen test

    for detection of Helicobacter pylori after eradication therapy.

    Ann. Intern. Med. 2002; 136: 280 –287.

    44. Vallve M., Vergara M., Gisbert J.P. et al. Single vs. double dose

    of a proton pump inhibitor in triple therapy for Helicobacter

    pylori eradication: a meta-analysis. Aliment. Pharmacol. Ther.

    2002; 16: 1149–1156.

    45. Villoria A ., Garcia P., Calvet X. et al. Meta-analysis: high-dose

    proton pump inhibitors vs. standard dose in triple therapy for

    Helicobacter pylori eradication. Aliment. Pharmacol. Ther.

    2008; 28: 868– 877.

    46. Wang B., Wang Y.H., Lv Z.F. et al. Review: efficacy and

    safety of hybrid therapy for Helicobacter pylori infection:

    a systematic review and meta-analysis. Helicobacter 2015;

    20: 79–88.

    47. Wang J., Xu L., Shi R. et al. Gastric atrophy and intestinal

    metaplasia before and after Helicobacter pylori eradication:

    a meta-analysis. Digestion 2011; 83: 253–260.

    48. Watabe H., Mitsushima T., Yamaji Y. et al. Predicting the

    development of gastric cancer from combining Helicobacter

    pylori antibodies and serum pepsinogen status: a prospective

    endoscopic cohort study. Gut 2005; 54: 764–768.

    Статья получена/Article received 09.02.2017 г.

    Принята к публикации/Adopted for publication

    20.02.2017 г.

    Подготовка к ФГДС

    Минимум за 2 дня до проведения процедуры постараться не есть острой еды, семечек, орехов и шоколада, не употреблять алкогольные напитки.

    Отказ от курения хотя бы за день до ЭГДС.

    Последний прием пищи накануне исследования не позднее 18.00. Блюда должны быть из легко усваиваемых продуктов – каша, бульон с курицей и кусочком хлеба белого, рыба, творожный пудинг, запеканка, омлет.

    После ужина до сна воду можно пить в любом количестве, если появилось чувство голода можно выпить 1\2 стакана кефира или йогурта.

    В день проведения исследования

    • Процедура проводится до 12.00. Полный отказ от еды и питья.
    • Исследование проводится после 12.00. Можно выпить 1\2 стакана чая.
    • ЭФГДС запланировано во второй половине дня (после 15.00). Завтрак не позднее 7.00 – можно съесть творожок, кусочек белого хлеба с маслом, выпить стакан чая. Допустимо выпить небольшое количество воды за 4 часа до начала процедуры.

    Рекомендации для отдельных групп пациентов

    Пациенты с установленным диагнозом – злокачественное новообразование желудка, либо с оперированным желудком.

    • за 24 часа до исследования принимать пищу легко усвояемую и максимально измельченную
    • последний прием пищи за 12-16 часов до исследования
    • утром в день исследования ничего не пить и не есть, независимо от времени процедуры.

    Пациенты с сахарным диабетом.

    • эзофагогастродуаденоскопию проводят под четким контролем эндокринолога
    • перед процедурой воздержаться от инъекций инсулина

    Как правило, этим пациентам делают процедуру строго в первую очередь.

    От приема каких лекарственных препаратов лучше отказаться перед ЭФГДС?

    • За 7-14 дней, по возможности, отменить прием ингибиторов протонной помпы (омепрозол), препаратов висмута (де-нол), антибиотиков, так как они могут повлиять на результаты теста на хеликобактер пилори, сделав их ложноотрицательным.

    Отменить данные препараты:

    • За 1-2 дня до исследования целесообразно отменить кроверазжижающие препараты.
    • В день исследования воздержаться от приема лекарственных средств в виде капсул или таблеток, чтобы ничего не помешало тщательному обследованию.

    О чем необходимо предупредить врача перед проведением ЭФГДС?

    • Об отклонениях в клиническом анализе крови. Необходимо принести его врачу перед исследованием.
    • О сердечно-сосудистых заболеваниях.

    Терапия хронического хеликобактерного гастрита.

    Хроническому гастриту посвящено очень много материалов, статей, наблюдений и исследований. Несмотря на то, что заболевание известно очень давно и является одним из самых распространенных, до сих пор существует много нерешенных вопросов.

    Сегодня рассмотрим тему терапии хронического гастрита, ассоциированного с Helicobacter pylori. Практические рекомендации, («Практические подходы к лечению хронического гастрита, ассоциированного с Helicobacter pylori», Яковенко Э. П., Васильев Н.Н. Яковенко А.В. с соавт.), были опубликованы в журнале «Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология» в 2019 году, возможно, не все из нас имели возможность с ними ознакомиться.
    Вкратце остановимся на основных моментах.

    Основной задачей терапии Hp – ассоциированных заболеваний является эрадикация Нp, которая подразумевает полное уничтожение вегетативных и кокковых форм бактерий, что сопровождается устранением симптомов болезни, купированием активного воспаления в СОЖ, заживлением язв и эрозий; предупреждением развития обострений и осложнений ЯБ, а также лимфомы и рака желудка особенно у больных с наследственной предрасположенностью.

    Выбор эрадикационной схемы зависит от резистентности Нр к антибактериальным препаратам в данном регионе. Кроме того, для повышения эффективности терапии было предложено добавлять к любой из схем препарат висмута. 

    Важно:
    В настоящее время терапия первой линии включает стандартную тройную терапию с добавлением висмута или стандартную висмутсодержащую квадротерапию. Ниже представлены основные варианты современных эрадикационных схем1:

    1. Тройная терапия с висмутом (14 дней) ИПП (ингибиторы протонной помпы) в стандартной разовой дозе 2 раза в день за 0,5 часа до завтрака и ужина с интервалом 12 часов + 2 раза в день во время еды в завтрак и ужин: кларитромицин 500 мг или коморбидному пациенту джозамицин 1000мг + амоксициллин 1000 мг + висмута трикалия дицитрат 240 мг. 

    2. Стандартная квадротерапия ИПП в стандартной разовой дозе 2 раза в день за 0,5 часа до завтрака и ужина с интервалом 12 часов + висмута трикалия дицитрат 120 мг 4 раза в день + метронидазол 500 мг 3 раза в день + тетрациклин 500 мг 4 раза в день. Пример приема: 8 часов: за 30 мин до еды ИПП + во время еды висмута трикалия дицитрат 120 мг +метронидазол 500 мг + тетрациклин 500 мг 12 часов: во время еды висмута трикалия дицитрат 120 мг + метронидазол 500 мг + тетрациклин 500 мг 16 часов: во время еды висмута трикалия дицитрат 120 мг + Тетрациклин 500 мг 20 часов: за 30 мин до еды ИПП + во время еды висмута трикалия дицитрат 120 мг +метронидазол 500 мг + тетрациклин 500 мг 

    3. При невозможности назначения висмута: ИПП в стандартной разовой дозе 2 раза в день за 0,5 часа до завтрака и ужина с интервалом 12 часов + 2 раза в день во время еды (в завтрак и ужин) кларитромицин 500 мг + амоксициллин 1000 мг + метронидазол или тинидазол 500 мг

    При повторных эрадикационных курсах рекомендуется использовать следующие схемы: 
    • ИПП в стандартной разовой дозе 2 раза в день за 0,5 часа до завтрака и ужина с интервалом 12 часов + 2 раза в день во время еды (в завтрак и ужин) левофлоксацин 250 мг + амоксициллин 1000 мг или фуразолидон 200 мг или нифурател 400 мг 
    • ИПП в стандартной разовой дозе 2 раза в день за 0,5 часа до завтрака и ужина с интервалом 12 часов + 2 раза в день во время еды (в завтрак и ужин) +рифабутин 150 мг + амоксициллин1000 мг1.

    Для повышения уровня внутрижелудочного рН и удлинения сроков пребывания в желудке антибиотики предложено принимать во время еды. Ингредиенты пищи, в частности богатые жиром и белком, способны вместе с антибиотиками в течение длительного время задерживаться в желудке. Так, в завтрак и ужин должны быть блюда с мясом или рыбой или яйца и продукты с содержанием жира, не менее 10–20 г в чистом виде (предпочтительно сливочное масло или сыр или жирный творог в кулинарной обработке) + каши или макаронные изделия, отварные или запеченные овощи1.

    Какова эффективность эрадикационной терапии?

    При проведении стандартной тройной терапии на начальных этапах частота эрадикации превышала 80%, то есть тот приемлемый по эффективности порог, который был определен в консенсусах. Другие сочетания антибиотиков использовались в качестве резервных схем, когда пациенты не отвечали на стандартную терапию первой линии1

    В последующем оказалось, что частота эрадикации Нр независимо от использованных схем стала драматически падать. Единственным исключением является стандартная висмутсодержащая квадротерапия, которую в настоящее время предложено использовать, как терапию первой линии. Основные причины снижения эффективности эрадикационной терапии связываются с развитием резистентности к антибиотикам, несоблюдением пациентом режима приема лекарств и другими факторами.
    Целесообразно в эрадикационные схемы включать антибактериальные препараты с низкой частотой развития к ним резистентности, с добавлением препаратов висмута и увеличение сроков эрадикационной терапии до 14 дней. В последние годы вызывает интерес использование препаратов, повышающих эффективность эрадикационной терапии и, в частности, цитопротектор ребамипид1

    Что касается эрадикации Нр, то метаанализ 6 рандомизированных контролируемых исследований показал, что включение ребамипида в эрадикационные схемы существенно повышало частоту зрадикации Нр. Аналогичные исследования, проведенные группой отечественных авторов, показали, что включение ребамипида (Ребагита) в эрадикационную схему увеличили частоту эрадикации Нр до 95%1.

    Для увеличения эффективности эрадикационных антихеликобактерных схем в качестве адъювантной терапии предлагается использовать пробиотики, учитывая способность некоторых из них нарушать процессы метаболизма и блокировать адгезию Hр, а также повышать силу иммунного ответа. В публикациях последних лет и в консенсусе 2016 г. по ведению пациентов с Нр-инфекцией показано, что использование пробиотиков в эрадикационных схемах увеличивает частоту эрадикации Нр и снижает частоту развития побочных эффектов, связанных с приемом антибиотиков1

    Роль пациента в лечении.

    В повышении эффективности эрадикационной терапии очень важная роль принадлежит приверженности (комплайенс) пациента к лечению. Если больной не выполняет всех врачебных рекомендаций и назначений в рамках лечения Нр-инфекции и, в частности, принимает 85% или менее назначенных препаратов (низкий комплайенс), частота эрадикации резко падает даже при использовании самых современных схем и при отсутствии резистентности к назначенным антибиотикам. Проведению успешной эрадикации Нр препятствуют несоблюдение пациентом назначенной схемы терапии, замена назначенных препаратов в аптеке, отказ пациента принимать большое количество препаратов, путаница с количеством и режимом приема таблеток и капсул в разное время суток и из разных упаковок, высокая стоимость схемы терапии1.

    Все мы в своей практике и даже в быту сталкиваемся с ситуациями, когда пациенту иногда психологически сложно принимать «горсть» таблеток. Не всегда врачу удается узнать, полностью ли выполняются его рекомендации или нет. Бывают ситуации, когда пациент по каким-то причинам пропускает прием одного из препаратов или принимает не вовремя. Это опять же вследствие назначения нескольких препаратов одновременно.
    В связи с этим для удобства пациентов и уверенности доктора появились новые формы выпуска лекарственных средств: это наборы (в одной коробке нужное количество лекарств на полный курс эрадикационной терапии) и комбинированные препараты, в которых одна капсула содержит сразу несколько активных компонентов (действующих веществ). 

    Один из таких готовых наборов – Пилобакт АМ содержит набор таблеток и капсул: таблетки кларитромицина по 500 мг, капсулы амоксициллина по 500 мг и капсулы омепразола по 20 мг.
    В последнее время были предложены новые формы выпуска комбинаций антибактериальных препаратов в одной капсуле: Pylera и Talicia. В состав Pylera входят три антибактериальных средств (три в одном): субцитрат висмута 140 мг, метронидазол 125 мг и тетрациклин 125 мг. Использование капсул Pylera, назначаемых по 3 капсулы 4 раза в день в сочетании с омепразолом или эзомепразолом позволяет достичь частоты эрадикации Нр свыше 90%. Talicia (Redhill Biopharma) – это новая запатентованная пероральная комбинация лекарств с фиксированной дозой двух антибиотиков и ИПП в одной капсуле. В июле 2019 года принята заявка на одобрение FDA Talicia® (RHB-105) для лечения Нр-инфекции (терапия первой линии). В капсуле Talicia содержится амоксициллина 250 мг, рифабутина 12,5 мг, омепразола 10 мг и назначается по 4 капс 3 раза в день1.

    Заключение.

    Хронический гастрит, ассоциированный с Нр, является инфекционным заболеванием, требующим эрадикационной терапии. С начала 90-х годов в качестве терапии первой линии использовалась стандартная тройная семидневная терапия (ИПП + амоксициллин + кларитромицин/метронидазол), эффективность которой к настоящему времени существенно снизилась в результате развития резистентности Нр к антибиотикам и в первую очередь к метронидазолу и кларитромицину1
    Основными направлениями в повышении эффективности эрадикационной терапии является увеличение сроков терапии до 14 дней, использование антибиотиков к которым редко развивается резистентность, включение в схемы препаратов висмута и /или ребамипида, назначение пробиотиков. 
    Особую роль в увеличении частоты эрадикации Нр играет приверженность пациента к проведению эрадикационной терапии. Для повышения комплайенса пациента используются готовые наборы препаратов для курсовой эрадикационной терапии в одной упаковке (гастростат, пилобакт, пилобакт АМ и др.), а также комбинированные препараты, когда в одной капсуле находятся два или три антибактериальных средств (Talicia, Pylera), что обеспечивает четкое выполнение пациентом режима и продолжительности приема лекарств1.

    Список литературы:

    1. Яковенко Э. П., Васильев Н. Н., Яковенко А. В., Агафонова Н. А., Иванов А. Н., Ковтун А. В., Солуянова И. П., Алдиярова М. А. Практические подходы к лечению хронического гастрита, ассоциированного с Helicobacter pylori. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2019;165(5). – С. 154–160. 

    Антибактериальное лечение язвы желудка

    В редакцию

    Sung et al. (выпуск от 19 января) 1 сообщалось, что у пациентов с инфекцией Helicobacter pylori и язвами желудка, не связанными с применением нестероидных противовоспалительных препаратов, «одна неделя антибактериальной терапии без подавления кислотности заживляет язвы так же, как омепразол, и снижает частота их повторения». Авторы подразумевают, что они доказали, что терапия, направленная против H.pylori, и не против язв, излечивает язвы. Существует ряд способов ускорить заживление язв без использования антисекреторных препаратов (таких как сукральфат или субцитрат висмута). На наш взгляд, Sung et al. фактически показали, что два режима, которые ранее показали ускорение заживления язвы, были примерно одинаково эффективны. Их описание субцитрата висмута как антибактериального средства вводит в заблуждение, потому что это чрезвычайно эффективное противоязвенное средство независимо от его антимикробной активности.Коллоидный субцитрат висмута является эффективным противоязвенным средством, эффективность которого не ограничивается язвами, ассоциированными с H. pylori. 2,3 Другие препараты висмута, по-видимому, не обладают подобным поведением в отношении экспериментальных язв. Например, гистохимическое окрашивание использовалось для сравнения способности субнитрата висмута, субкарбоната висмута, субсалицилата висмута и коллоидного субцитрата висмута покрывать экспериментальные язвы желудка у крыс. 3 При введении коллоидного субцитрата висмута висмут откладывался равномерным слоем, покрывающим дно язвы.Гистохимическое окрашивание основания язвы было отрицательным при использовании других солей висмута и оставалось отрицательным даже при увеличении концентрации субкарбоната висмута или субнитрата висмута в 5 раз. Последующие исследования продемонстрировали важные различия между различными составами субцитрата висмута; коллоидный субцитрат висмута эффективен для предотвращения язвы у крыс Shay, тогда как неколлоидный субцитрат висмута – нет. 4

    Дэвид И. Грэм, М.D.
    Mae F. Go, MD
    Veterans Affairs Medical Center, Houston, TX 77030

    4 Ссылки
    1. 1. Sung JJY, Chung SCS, Ling TKW, et al. Антибактериальная терапия язв желудка, ассоциированных с Helicobacter pylori. N Engl J Med 1995;332:139-142

    2. 2. Hall DW. Обзор механизмов действия коллоидного субцитрата висмута. Scand J Gastroenterol Suppl 1989;157:3-6

    3. 3. Koo J, Ho J, Lam SK, Wong J, Ong GB.Селективное покрытие язвы желудка трикалия дицитратовисмутатом у крыс. Gastroenterology 1982;82:864-870

    4. 4. Lavy UI, Koekkoek PH, Jaitly KD. Противоязвенная активность коллоидного субцитрата висмута у крыс Шай. Arch Int Pharmacodyn Ther 1976;224:291-298

    Редактору

    Sung et al. случайным образом распределяли пациентов для получения либо омепразола, либо курса субцитрата висмута, тетрациклина, метронидазола и антацидных таблеток (Mylanta).Количество антацида, принятого пациентами, не сообщается, а также неясно, разрешалось ли им принимать антацид самостоятельно. Соединения висмута и антациды обладают свойствами заживления язв, эквивалентными свойствам ранитидина. 1,2 Возможно, комбинация висмута и антацидов могла привести к значительному заживлению относительно небольших (средний размер <1 см) неосложненных язв в этом исследовании, независимо от каких-либо антибактериальных эффектов. Чтобы исключить эту возможность, необходимо исследование группы пациентов, получавших только висмут и антациды.

    Авторы не объясняют, как они определили, что H. pylori уничтожены. В их критериях включения положительный результат теста на Campylobacter-подобный организм сам по себе не считался окончательным доказательством инфекции; требовался подтверждающий мазок или посев. В Соединенных Штатах золотой стандарт диагностики инфекции H. pylori включает биопсию антрального отдела для гистологического анализа после применения специальных красителей. 3

    Также неясно, как проводилась последующая оценка в течение одного года.все ли пациенты повторно прошли эндоскопию или только те, у кого были симптомы? Был ли эндоскопист слеп к исходным группам лечения пациентов? Эта информация важна для интерпретации данных.

    Douglas O. Faigel, M.D.
    David C. Metz, M.D.
    University of Pennsylvania Medical Center, Philadelphia, PA 19104

    3 Ссылки
    1. 1. Wagner S, Gebelet M, Haraluma K. Субсалицилат висмута в лечении резистентных к блокаторам Н3 язв двенадцатиперстной кишки: роль Helicobacter pylori.Gut 1992;33:179-183

    2. 2. Hunter JO, Walker RJ, Crowe J, et al. Двойное слепое рандомизированное многоцентровое исследование, сравнивающее таблетки Маалокс ТС и ранитидин при заживлении язвы двенадцатиперстной кишки. Dig Dis Sci 1991;36:911-916

    3. 3. Браун К.Е., Пеура Д.А. Диагностика инфекции Helicobacter pylori. Gastroenterol Clin North Am 1993;22:105-115

    Редактору

    Сколько пациентов с язвой желудка исследовали Sung et al.исключить до того, как они определили для исследования 100 пациентов с язвами, связанными с H. pylori ? Что имелось в виду под утверждением, что «пациенты исключались, если они… . . получали антибактериальную терапию в прошлом»? Означает ли это, что они были исключены, если они получали антибактериальную терапию по поводу язвенной болезни или антибактериальную терапию по какой-либо причине в течение предшествующих шести месяцев, или есть какое-то другое объяснение?

    Harry E. Salyards, MD
    606 N. Minnesota Ave., Hastings, NE 68901-5297

    В редакцию

    Из 40 пациентов, получавших только омепразол, H. pylori были эрадикированы у 5. Этот несколько неожиданный результат может представлять собой ложноотрицательный результат из-за перераспределения H. .pylori из антрального отдела в тело и дно желудка, возникающее во время терапии омепразолом. 1 Этот эффект омепразола значительно снижает чувствительность антральной биопсии для обнаружения H. pylori у пациентов, принимающих препарат.

    С помощью однонедельного режима приема субцитрата висмута, тетрациклина и метронидазола Sung et al. в анализе намерения лечить было обнаружено, что H. pylori были эрадикированы у 41 из 48 пациентов (85,4%). Мы считаем, что анализ намерения лечить должен включать всех 51 пациента, которые были рандомизированы и соответствовали критериям включения. Включение этих пациентов снизит уровень эрадикации H. pylori до 80,4%.

    Адам Харрис, М.РКП
    Дж.Дж. Мисевич, F.R.C.P.
    Центральная больница Мидлсекса, Лондон NW10 7NS, Соединенное Королевство

    1 Справочный номер
    1. 1. Логан Р.П.Х., Уокер М.М., Мисевич Дж.Дж., Гуммет П.А., Карим К.Н., барон Дж.Х. Изменения внутрижелудочного распределения Helicobacter pylori на фоне лечения омепразолом. Gut 1995;36:12-16

    Редактору

    95-процентные доверительные интервалы в статье Sung et al. выражаются с точностью до 0,1 процента, тогда как на самом деле они отличаются от точных 95-процентных доверительных интервалов на 1.от 0 до 4,1 процента.

    Terry Fagan, MD
    Wilkes-Barre Veterans Affairs Medical Center, Plains, PA 18711

    Ответ

    Ответ авторов:

    Редактору: Мы исключили пациентов, принимавших нестероидные противовоспалительные препараты, пациентов с язвенным кровотечением в предыдущие четыре недели, а также те, кто получал антибактериальную терапию по поводу инфекции H. pylori в прошлом. За двухлетний период исследования в нашем отделении наблюдалось 1233 больных с язвенной болезнью желудка.Из них 920 имели кровоточащие язвы желудка. Остальные 313 больных имели некровоточащие язвы желудка, в том числе 32 — принимавшие нестероидные противовоспалительные препараты, 72 — с отрицательным уреазным тестом, 58 — с сочетанной язвой двенадцатиперстной кишки, 44 — старше 70 лет, имевшие преморбидные состояния, 4 — ранее получавшие антиретровирусные препараты. хеликобактерную терапию и 3, которым была предложена операция по поводу выходной желудочной обструкции. Эти пациенты были исключены из исследования. Таким образом, было обследовано 100 пациентов.

    Инфекция H. pylori считалась эрадикированной, если результаты теста на Campylobacter-подобные организмы, мазков и культур были отрицательными через пять недель после рандомизации (т. е. через четыре недели после завершения антибактериальной терапии). После того, как заживление язвы было подтверждено эндоскопией, пациентов попросили вернуться для последующего наблюдения в течение одного года. Всем пациентам была предложена повторная эндоскопия врачом-эндоскопистом, который не знал об их предыдущем лечении.

    Мы признаем, что субцитрат висмута и антациды являются эффективными средствами для заживления язв, которые могли вызвать заживление язв в группе тройной терапии (субцитрат висмута, тетрациклин и метронидазол). Предыдущие данные показали, что от 70 до 90 процентов язв заживают при лечении висмутом в течение четырех-восьми недель. 1-3 В язвозаживляющем действии висмута задействовано множество механизмов, но подавление H. pylori является одним из наиболее важных. 4 Относительно низкая частота рецидивов после лечения висмутом по сравнению с антагонистами H 2 подтверждает эту гипотезу. 1,2 В нашем исследовании субцитрат висмута давали в течение семи дней как часть тройной терапии. Маловероятно, что одна неделя приема субцитрата висмута приведет к высокому уровню заживления — 84,4 процента, отмеченному в группе антибактериального лечения в нашем исследовании.

    Антацид (Миланта) бесплатно давался нашим пациентам для облегчения симптомов. Употребленные таблетки мы не считали.

    Таблица 1. Таблица 1. Скорректированные 95-процентные доверительные интервалы для результатов тройной терапии и терапии омепразолом, согласно стандартному анализу и анализу намерения лечить.

    Как заметил д-р Фэган, ряд 95-процентных доверительных интервалов не был точным. Мы пересчитали их точным, а не приближенным методом (табл. 1). 5

    Джозеф Дж.Ю. Sung, MD
    SC Sydney Chung, MD
    Man Yee Yung, B.N.
    Больница принца Уэльского, Шатин, Н.T., Hong Kong

    5 Ссылки
    1. 1. Bianchi Porro G, Petrillo M, De Nicola C, Lazzaroni M. Двойное слепое эндоскопическое исследование с таблетками De-Nol и циметидином при язве двенадцатиперстной кишки. Scand J Gastroenterol 1984;19:905-908

    2. 2. Martin DF, Hollanders D, May SJ, Ravenscroft MM, Tweedle DE, Miller JP. Различия в частоте рецидивов язвы двенадцатиперстной кишки после заживления циметидином или трикалия дицитратвисмутатом. Ланцет 1981;1:7-10

    3. 3. Ward M, Halliday C, Cowen AE. Сравнение таблеток коллоидного субцитрата висмута и ранитидина при лечении хронической язвы двенадцатиперстной кишки. Digestion 1986;34:173-177

    4. 4. Marshall BJ, Armstrong JA, Grancis GJ, Nokes NT, Wee SH. Антибактериальное действие висмута в отношении колонизации Campylobacter pyloridis и гастрита. Digestion 1987;37:Suppl 2:16-30

    5. 5. Fleiss JL. Статистические методы для ставок и пропорций.2-е изд. Нью-Йорк: John Wiley, 1981.

    Границы | Однокапсульная висмутовая четырехкомпонентная терапия для ликвидации инфекции H. pylori: исследование в реальных условиях Маршалл, 1983). В настоящее время распространенность инфекции

    H. pylori во всем мире составляет около 50%, при этом самая высокая распространенность в развивающихся странах связана с социально-экономическим статусом в обществе, гигиеническими привычками и условиями (Hooi et al., 2017).

    Инфекция H. pylori ассоциирована с рядом гастродуоденальных патологических состояний, а также внежелудочными заболеваниями (Kusters et al., 2006; Gravina et al., 2018; Gravina et al., 2020). На сегодняшний день доказано, что H. pylori является основным причинным фактором хронического гастрита, язвенной болезни, аденокарциномы желудка и MALTомы (Kusters et al., 2006). Кроме того, диспепсия, связанная с инфекцией H. pylori , в настоящее время рассматривается как органическая форма диспепсии.Итальянские рекомендации и Маастрихт V/Флоренский консенсус рекомендуют стратегию «тестируй и лечи» у пациентов с диспепсическими симптомами в возрасте до 50 лет без тревожных признаков (Zagari et al., 2015; Malfertheiner et al., 2017). Н . pylori должен быть основан на уреазном дыхательном тесте ( 13 C) (UBT), тесте на моноклональный антиген стула (SAT) или гистологическом исследовании, которые имеют высокую диагностическую ценность до и после лечения, в то время как положительная серология (т. е. определяемые уровни в сыворотке IgG против Н.pylori ) не отличает прошлую инфекцию от текущей (Zagari et al., 2015; Malfertheiner et al., 2017).

    Выбор стратегии эрадикации является еще одним сложным аспектом лечения инфекции H. pylori из-за растущей распространенности клинических изолятов H. pylori , которые устойчивы к противомикробным препаратам, используемым в настоящее время для лечения инфекции. В частности, существует потребность в эффективной (т. е. с показателем эрадикации >90%) эмпирической терапии первой линии, поскольку неэффективность лечения приводит к увеличению распространенности 90–210 H.pylori устойчивых штаммов (Romano et al., 2008). Согласно Maastricht V/Florence Consensus, эрадикационная терапия первой линии должна основываться на местной распространенности штаммов H. pylori , устойчивых к кларитромицину (CLA). Страна определяется как страна с высокой устойчивостью к CLA, когда устойчивость к CLA равна или превышает 15–20% (Malfertheiner et al., 2017). В странах с низкой резистентностью к CLA следует использовать тройную терапию в течение 10–14 дней. С другой стороны, невисмутовый четверной (т.е., сопутствующая) терапия или квадротерапия висмутом (BQT) должны использоваться в странах с высокой резистентностью к CLA. Распространенность штаммов H. pylori с двойной устойчивостью к КЛК и метронидазолу растет во многих европейских странах, в частности в Италии (De Francesco et al., 2006; Savoldi et al., 2018), что затрудняет искоренение инфекционное заболевание. В то время как схемы, содержащие CLA, такие как сопутствующая, последовательная или четырехкратная терапия висмутом, являются схемами первой линии в регионах с резистентностью к CLA более 15%, BQT является предпочтительной схемой эрадикации в районах с высокой распространенностью двойной резистентности (CLA + метронидазол)1 (Загари и др., 2018; Малфертейнер и др., 2017). Однако недавнее исследование показало, что сопутствующая терапия позволяет достичь показателей эрадикации, сравнимых с показателями, полученными при использовании BQT (Romano et al., 2020). В недавнем отчете, основанном на данных, собранных в Европейском регистре по лечению H. pylori (Hp-EuReg) у 21 533 пациентов в различных европейских странах, было обнаружено, что только BQT продолжительностью не менее 10 дней или оптимизированный 14-дневный четырехкратный прием без висмута ( то есть сопутствующая) терапия способна обеспечить уровень эрадикации выше 90% (Nyssen et al., 2021).

    Помимо бактериальной резистентности, неудача эрадикационной терапии может быть, по крайней мере частично, связана с неадекватным повышением pH желудка во время терапии ИПП, что приводит к снижению биодоступности противомикробных препаратов в просвете желудка у лиц европеоидной расы, у которых преобладают экстенсивные и промежуточные метаболизаторы ИЦП достигает >95% (Shi and Klotz, 2008). В связи с этим было предложено (Molina-Infante et al., 2013) оптимизировать терапию, удвоив дозу ИПП

    . Таким образом, это исследование было разработано для оценки в большой группе пациентов, собранных в одном центре, возможно ли оптимизировать БКТ показала высокую эффективность (т.э., уровень эрадикации более 90%) в реальных условиях, в регионе с высоким уровнем CLA и двойной резистентностью. В качестве вторичных результатов оценивали распространенность нежелательных явлений, связанных с лечением (TRAE), и приверженность лечению

    Пациенты и методы

    . Vanvitelli» из-за симптомов диспепсии, которые дали положительный результат на инфекцию H. pylori и не получали лечения с января 2018 года по июнь 2020 года (рис. 1).Критерии включения были следующими: возраст старше 18 лет; письменное информированное согласие на включение в исследование; отсутствие предыдущего эрадикационного лечения H. pylori ; и последний прием антибиотиков по крайней мере за четыре недели до лечения и/или прием кислотоподавляющих препаратов не менее чем за две недели до лечения. Диагноз H. pylori был выполнен с помощью дыхательного теста 13 C-мочевины ( 13 C UBT), теста на антиген в кале (SAT) или гистологического исследования у тех пациентов, которым была проведена эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС).В частности, , для 13 C UBT был получен исходный образец дыхания, и было введено 100 мг 13 C мочевины с лимонной кислотой (1,4 г) в виде водного раствора (Expirobacter; SOFAR, Милан, Италия). Другой образец дыхания был собран через 30 минут. Результат теста считался положительным, если разница между исходным образцом и 30-минутным образцом превышала 5,0 частей/1000 13 CO2 (Federico et al., 2012a). SAT проводили с использованием моноклонального HpSA (HEPY Stool Card Plus, Mascia Brunelli SpA, Милан, Италия).

    РИСУНОК 1 . Схема исследования.

    Оценка эрадикации H. pylori после лечения проводилась через 45 дней после окончания лечения, чтобы свести к минимуму вероятность ложноотрицательных результатов. 13 C УБТ использовалось у подавляющего большинства пациентов, тогда как гистология использовалась только у пяти пациентов, которым потребовалась ЭГДС.

    Мы использовали одну капсулу BQT (т. е. Pylera ), одобренную Итальянской национальной системой здравоохранения, в течение 10 дней в качестве схемы эрадикации H.pylori инфекции. Каждая капсула Pylera содержит субцитрат висмута 140 мг, метронидазол 125 мг и тетрациклин 125 мг. Терапия была следующей: эзомепразол 40 мг перед завтраком и ужином + Пилера по три капсулы после завтрака, обеда, ужина и перед сном. Частота ТРАЭ оценивалась с помощью анкеты в конце терапии. Комплаентность считалась хорошей, если пациенты принимали не менее 90% препаратов. Пациентам, у которых не удалось ликвидировать инфекцию, повторно назначили 14-дневную четырехкомпонентную терапию, содержащую левофлоксацин (т.е., эзомепразол 40 мг два раза в день плюс амоксициллин 1b два раза в день плюс левофлоксацин 250 мг два раза в день плюс тинидазол 500 мг два раза в день) .

    Статистический анализ

    Первичной переменной эффективности была скорость эрадикации H. pylori . Мы проанализировали показатели эрадикации в соответствии с намерением лечить (ITT) и в соответствии с протоколом (PP). Анализ ITT включал всех включенных в исследование субъектов, которые принимали хотя бы одно лекарство из протокола исследования. В анализ PP включались только те пациенты, которые строго придерживались протокола, получали не менее 90% препаратов и проходили подтверждающий эрадикационный тест, предъявляемый на контрольном визите.Пациенты, которым не выполняли эрадикационную пробу и/или отсутствовали на контрольном визите, считались потерянными для наблюдения. Мы рассчитали среднее значение со стандартным отклонением (SD) для непрерывных переменных и проценты с 95% доверительным интервалом (ДИ) для категориальных переменных. Критерий Стьюдента, критерий хи-квадрат или точный критерий Фишера, соответственно, применяли для сравнения демографических характеристик и показателей эрадикации между группами лечения. Значение p <0,05 считалось статистически значимым.Все анализы проводились с помощью статистического программного обеспечения STATA (StataCorp).

    Результаты

    Мы обследовали 878 пациентов с диспепсией, из которых 274 (31,2%) были инфицированы H. pylori . На рис. 1 представлена ​​блок-схема участников исследования. Двадцать четыре человека были исключены из исследования. В общей сложности 250 пациентов (148 Ж и 102 М, средний возраст 48,6 лет) получали лечение БКТ “три в одном”. В таблице 1 показаны исходные характеристики пациентов. 13 пациентов прекратили терапию из-за побочных эффектов (13/250; 5.2%). Однако один из этих пациентов, который принимал терапию всего 7 дней, прошел 13 C УБТ через 45 дней после окончания терапии с отрицательным результатом. Мы рассчитали показатели эрадикации при анализе ITT и PP и получили эрадикацию у 227/250 (90,8%; 95% ДИ 86,3–93,7%) при анализе ITT и у 226/237 (95,3%; 95% ДИ 91–99%). в анализе ПП. Распространенность ТРАЭ составила 26,8% (67/250). Кроме того, 5,2% (13/250) пациентов прервали лечение из-за тяжелой ТРЭ. Таблица 2 иллюстрирует разнообразие и скорость TRAE.Комплаентность была хорошей у 237/250 (94,8%) пациентов, которые принимали >90% назначенных лекарств. Десяти пациентам, у которых не удалось ликвидировать инфекцию, повторно провели четырехкратную терапию, содержащую левофлоксацин, и все они получили отрицательный результат через 45 дней после окончания терапии.

    ТАБЛИЦА 1 . Исходная информация об исследуемой популяции.

    ТАБЛИЦА 2 . Нежелательные явления, связанные с лечением (TRAE).

    Обсуждение

    Италия является территорией с высокой распространенностью первичной устойчивости к CLA и метронидазолу, при этом устойчивость к CLA составляет 30%, а двойная устойчивость к CLA и метронидазолу достигает 19.3% (Фиорини и др., 2018). В этих условиях большинство международных руководств предполагают, что BQT должна быть предпочтительным вариантом терапии первой линии (Zagari et al., 2015; Malfertheiner et al., 2017). В последнее время вместо обычного BQT используется таблетка «три в одном», что дает возможность объединить в одной таблетке все противомикробные препараты, используемые в стандартной BQT (Di Ciaula et al., 2017; Gómez Rodríguez et al. ., 2017; Турси и др., 2017). Этот состав показал свою эффективность при лечении H.pylori , уровень эрадикации которого колеблется от 93 до 98% (Tursi et al., 2017; Gómez Rodríguez et al., 2017). В нашем единственном центре, реальном исследовании 250 пациентов, инфицированных H. pylori , ранее не получавших лечения, мы подтверждаем, что BQT, вводимый с помощью новой формы таблетки «три в одном», является высокоэффективным режимом эрадикации в области с высокой распространенность CLA или двойная устойчивость к CLA и метронидазолу (Tursi et al., 2017). Показатели эрадикации в анализе ITT составили 90.8% (95% ДИ 86,3–93,7%) и в анализе PP 95,3% (95% ДИ 91–99%). Таким образом, наши результаты аналогичны результатам, полученным в других исследованиях, но на большем количестве пациентов и в реальных клинических условиях (Romano et al., 2020; Zagari et al., 2018).

    Побочные эффекты могут повлиять на соблюдение и эффективность лечения. В этом исследовании мы показываем, что одна капсула BQT связана с хорошим соблюдением режима лечения и низкой частотой побочных эффектов. В нашем исследовании комплаентность составляла более 90%, и, по-видимому, на нее не влияло большое количество таблеток, которые пациенты должны были принимать ежедневно.Также частота ТРАЭ составляла около 26%, и только небольшой процент пациентов (т.е. 5%) прекратил лечение из-за тяжелых побочных эффектов. Это также согласуется с предыдущими исследованиями (Romano et al., 2020; Fiorini et al., 2018; Gómez Rodríguez et al., 2017; Tursi et al., 2017; Zagari et al., 2018).

    Тройная терапия, содержащая левофлоксацин, показала эффективность у пациентов, ранее не получавших лечения (Federico et al., 2012b). Более того, Гисберт и соавт. (2014) показали, что схемы эрадикации, содержащие левофлоксацин, полезны в качестве терапии второй или третьей линии, особенно если добавляется висмут.Во многих странах, например в Италии, соединения висмута больше не доступны, и поэтому их использование в схемах эрадикации невозможно. В соответствии с рекомендациями большинства международных руководств, мы решили лечить пациентов, у которых не удалось эрадикировать инфекцию с помощью BQT, используя схему, содержащую левофлоксацин, и решили повысить эффективность тройной терапии, содержащей левофлоксацин (т.е. рекомендуемая терапия после неэффективности BQT). ) путем добавления тинидазола. Хотя у небольшого числа пациентов мы здесь демонстрируем, что четырехкомпонентная терапия, содержащая левофлоксацин, не содержащий висмута, является высокоэффективной в качестве лечения второй линии после неудачи в эрадикации инфекции, вызванной Pylera.Фактически, все десять пациентов, у которых все еще был положительный результат после одной капсулы BQT, были избавлены от инфекции. Однако для подтверждения этого результата необходимо исследование с большим числом субъектов.

    Использование ИПП для эрадикации H. pylori продемонстрировало повышение уровня эрадикации (Calvet and Gomollón, 2005; Gomollón and Calvet, 2005; McKeage et al, 2008; Baldwin and Keam, 2009; Kirchheiner et al. , 2009; McNicholl et al., 2012) за счет повышения стабильности антибиотиков в менее кислой среде желудка, что приводит к более высокой концентрации антибиотика и антибактериальной эффективности (McNicholl et al., 2012; Кальве и Гомоллон, 2005). Многие исследования на людях показали, что различия в контроле кислотности объясняют различия в скорости эрадикации и что сильное ингибирование кислотности повышает эффективность лечения H. pylori (Boparai et al., 2008; Gisbert et al., 2003). Поэтому в наших клинических условиях мы решили оптимизировать терапию, удвоив суточную дозу эзомепразола (т., 2012).

    Это исследование имеет некоторые ограничения. Во-первых, у нас нет контрольной группы пациентов, получавших другой график эрадикации, с которым можно было бы сравнить эффективность BQT. Однако в многоцентровом исследовании, проведенном в сотрудничестве с Испанией, мы продемонстрировали, что 14-дневная сопутствующая терапия, содержащая CLA, позволила добиться эрадикации ITT на уровне 91,7% (Molina-Infante et al., 2013). Во-вторых, в этом реальном исследовании мы не предоставляем информацию о распространенности устойчивости H. pylori к противомикробным препаратам, которая, согласно основным руководствам (Zagari et al., 2015; Malfertheiner et al., 2017), следует искать только в случае множественных неудач эрадикации. Однако ранее мы показали, что в нашем регионе распространенность резистентности H. pylori к противомикробным препаратам составила 26,1% по сравнению с CLA, 33% по сравнению с метронидазолом и 7,1% по сравнению с CLA + метронидазол при отсутствии штаммов H. pylori , устойчивых к амоксициллину. или тетрациклин (Molina-Infante et al., 2013).

    Таким образом, это реальное исследование в районе с высокой распространенностью штаммов H. pylori с CLA и двойной резистентностью показывает, что оптимизированный 10-дневный курс BQT с использованием капсулы «три в одном» очень эффективен при искоренение инфекции.При этом комплаентность к лечению была оптимальной: почти все пациенты принимали более 90% назначенных препаратов. Наконец, частота ТРАЭ составляла всего 26%, и только у меньшинства пациентов наблюдались тяжелые побочные эффекты.

    Мы пришли к выводу, что оптимизированный однокапсульный BQT следует рекомендовать в качестве терапии первой линии при инфекциях, вызванных H. pylori , в районах с высоким уровнем CLA или двойной резистентностью.

    Заявление о доступности данных

    Необработанные данные, подтверждающие выводы этой статьи, будут предоставлены авторами без неоправданных оговорок.

    Заявление об этике

    Исследования с участием людей были рассмотрены и одобрены Комитетом по этике Университета Кампании Л. Ванвителли. Пациенты/участники предоставили письменное информированное согласие на участие в этом исследовании.

    Вклад авторов

    В подготовке рукописи участвовали все авторы. Концепция и дизайн исследования: АГ, КП и МР. Сбор данных: LG, AF, RC и ПК. Анализ и интерпретация данных: АГ, КП и ГС.Составление рукописи: А.Г. и КП. Критический пересмотр рукописи на предмет важного интеллектуального содержания: AG, KP и MR. Статистический анализ: ГС и ПК. Руководство исследованием: А.Г., КП, МР. Все авторы несут ответственность за содержание работы.

    Конфликт интересов

    Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

    Благодарности

    Исследовательская деятельность AGG поддерживалась программой VALERE

    Ссылки

    Baldwin, C.М. и Ким, С.Дж. (2009). Рабепразол: обзор его применения для лечения заболеваний, связанных с кислотностью желудочного сока, у взрослых. Лекарства 69 (10), 1373–1401. doi:10.2165/00003495-200969100-00007

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Бопараи В., Раджагопалан Дж. и Триадафилопулос Г. (2008). Руководство по применению ингибиторов протонной помпы у взрослых пациентов. Лекарства 68 (7), 925–947. doi:10.2165/00003495-200868070-00004

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Де Франческо, В., Margiotta, M., Zullo, A., Hassan, C., Valle, N.D., Burattini, O., et al. (2006). Устойчивость к кларитромицину и генотипы Helicobacter pylori в Италии. J. Microbiol. 44 ​​(6), 660–664.

    PubMed AbstractGoogle Scholar

    Di Ciaula, A., Scaccianoce, G., Venerito, M., Zullo, A., Bonfrate, L., Rokkas, T., et al. (2017). Показатели эрадикации у итальянских субъектов, получавших гетерогенное лечение инфекции Helicobacter pylori . Время отказаться от эмпирического лечения в Южной Европе. Jgld 26 (2), 129–137. doi:10.15403/jgld.2014.1121.262.itl

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Federico, A., Nardone, G., Gravina, A.G., Iovene, M.R., Miranda, A., Compare, D., et al. (2012а). Эффективность 5-дневной сопутствующей терапии левофлоксацином в эрадикации инфекции Helicobacter pylori . Гастроэнтерология 143 (1), 55–61.e1. doi:10.1053/j.gastro.2012.03.043

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Федерико, А., Nardone, G., Gravina, A.G., Iovene, M.R., Miranda, A., Compare, D., et al. (2012б). Эффективность 5-дневной сопутствующей терапии левофлоксацином в эрадикации инфекции Helicobacter pylori . Гастроэнтерология 143 (1), 55–61.e1. doi:10.1053/j.gastro.2012.03.043

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Фиорини Г., Зулло А., Сарачино И. М., Гатта Л., Павони М. и Вайра Д. (2018). Pylera и последовательная терапия для эрадикации Helicobacter pylori первой линии: культуральное исследование в реальной клинической практике. евро. Дж. Гастроэнтерол. Гепатол. 30 (6), 621–625. doi:10.1097/MEG.0000000000001102

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Гомес Родригес, Б. Дж., Кастро Лариа, Л., Аргуэльес Ариас, Ф., Кастро Маркес, К., Каунедо Альварес, А., и Ромеро Гомес, М. (2017). Реальное исследование эрадикации Helicobacter pylori с помощью квадротерапии с висмутом у пациентов, ранее не получавших лечение, и пациентов, ранее получавших лечение. Rev. Esp Enferm Dig. 109 (8), 552–558.doi:10.17235/reed.2017.4809/2016

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Gisbert, JPP, Khorrami, X., Calvet, JM, and Pajares, JM (2003). Систематический обзор: Терапия на основе рабепразола при эрадикации Helicobacter pylori . Алимент. Pharmacolther 17 (6), 751–764. doi:10.1046/j.1365-2036.2003.01450.x

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Гисберт Дж. П., Перес-Айса А., Перес-Айса А., Rodrigo, L., Molina-Infante, J., Modolell, I., et al. (2014). Спасательная терапия третьей линии с висмутсодержащим четырехкомпонентным режимом после неэффективности двух курсов лечения (кларитромицином и левофлоксацином) при инфекции H. pylori . Коп. Дис. науч. 59 (2), 383–389. doi:10.1007/s10620-013-2900-x

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Гравина А. Г., Прядко К., Чиамарра П., Граната Л., Факкиано А., Миранда А. и др. (2020). Внежелудочные проявления инфекции Helicobacter pylori . J Clin Med. 9 (12), 3887. doi:10.3390/jcm87

    CrossRef Full Text | Google Scholar

    Gravina, A.G., Zagari, R.M., Musis, C.D., Romano, L., Loguercio, C., and Romano, M. (2018). Helicobacter pylori и внежелудочные заболевания: обзор. World J Гастроэнтерол. 24 (29), 3204–3221. doi:10.3748/wjg.v24.i29.3204

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Hooi, JKY, Lai, WY, Ng, WK, Suen, M.М.Ю., Андервуд Ф.Е., Таньингох Д. и соавт. (2017). Глобальная распространенность инфекции Helicobacter pylori : систематический обзор и метаанализ. Гастроэнтерология 153 (2), 420–429. doi:10.1053/j.gastro.2017.04.022

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Kirchheiner, J., Glatt, S., Fuhr, U., Klotz, U., Meineke, I., Seufferlein, T., et al. (2009). Относительная активность ингибиторов протонной помпы – сравнение влияния на внутрижелудочный рН. евро.Дж. Клин. Фармакол. 65 (1), 19–31. doi:10.1007/s00228-008-0576-5

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Malfertheiner, P., Megraud, F., O’Morain, C.A., Gisbert, J.P., Kuipers, E.J., Axon, A.T., et al. (2017). Ведение инфекции Helicobacter pylori — согласованный отчет Maastricht V/Florence. Гут 66 (1), 6–30. doi:10.1136/gutjnl-2016-312288

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    McKeage, K., Blick, S.K.A., Croxtall, J.D., Lyseng-Williamson, K.A., and Keating, G.M. (2008). Эзомепразол: обзор его применения при лечении заболеваний, связанных с кислотностью желудка, у взрослых. Лекарства 68 (11), 1571–1607. doi:10.2165/00003495-200868110-00009

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Макниколл А. Г., Линарес П. М., Ниссен О. П., Кальвет X. и Гисберт Дж. П. (2012). Мета-анализ: эзомепразол или рабепразол в сравнении с ингибиторами помпы первого поколения при лечении инфекции Helicobacter pylori . Алимент. Фармакол. тер. 36 (5), 414–425. doi:10.1111/j.1365-2036.2012.05211.x

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Молина-Инфанте Дж., Романо М., Фернандес-Бермехо М., Федерико А., Гравина А. Г., Поццати Л. и др. (2013). Оптимизированная четырехкомпонентная терапия без висмута излечивает большинство пациентов с инфекцией Helicobacter pylori в популяциях с высоким уровнем устойчивости к антибиотикам. Гастроэнтерология 145 (1), 121–128.е1. doi:10.1053/j.gastro.2013.03.050

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Ниссен О. П., Бордин Д., Цепеш Б., Перес-Айса А., Перес-Айса А., Вайра Д., Калдас М. и др. (2021). Европейский регистр по лечению Helicobacter pylori (Hp-EuReg): закономерности и тенденции назначения эмпирической эрадикации первой линии и исходы за 5 лет и 21 533 пациента. Гут 70 (1), 40–54. doi:10.1136/gutjnl-2020-321372

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Романо, М., Iovene, M.R., Russo, M.I., Rocco, A., Salerno, R., Cozzolino, D., et al. (2008). Неудача эрадикационной терапии первой линии значительно увеличивает распространенность устойчивых к противомикробным препаратам Helicobacter pylori клинических изолятов. Дж. Клин. Патол. 61 (10), 1112–1115. doi:10.1136/jcp.2008.060392

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Романо М., Гравина А. Г., Нардоне Г., Федерико А., Даллио М., Марторано М. и др. (2020). Четырехкомпонентная терапия без висмута и висмута, основанная на предшествующем применении кларитромицина, столь же эффективна и безопасна в области высокой резистентности к кларитромицину: исследование в реальных условиях. Хеликобактер 25 (4), e12694. doi:10.1111/hel.12694

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Савольди А., Каррара Э., Грэм Д.Ю., Конти М. и Такконелли Э. (2018). Распространенность устойчивости к антибиотикам у Helicobacter pylori : систематический обзор и метаанализ в регионах Всемирной организации здравоохранения. Гастроэнтерология 155 (5), 1372–1382.e17. doi:10.1053/j.gastro.2018.07.007

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Ши, С.и Клотц, У. (2008). Ингибиторы протонной помпы: последние сведения об их клиническом применении и фармакокинетике. евро. Дж. Клин. Фармакол. 64 (10), 935–951. doi:10.1007/s00228-008-0538-y

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Турси А., Ди Марио Ф., Франчески М., Де Бастиани Р., Элизеи В., Бальдассарре Г. и др. (2017). Новая висмутсодержащая квадротерапия у пациентов, инфицированных Helicobacter pylori : первый итальянский опыт в клинической практике. Хеликобактер 22 (3), e12371. doi:10.1111/hel.12371

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Уоррен Дж. Р. и Маршалл Б. (1983). Неидентифицированные изогнутые бациллы на эпителии желудка при активном хроническом гастрите. Ланцет 1 (8336), 1273–1275.

    PubMed AbstractGoogle Scholar

    Zagari, R.M., Romano, M., Ojetti, V., Stockbrugger, R., Gullini, S., Annibale, B., et al. (2015). Руководство по ведению инфекции Helicobacter pylori в Италии: консенсусный отчет III рабочей группы, 2015 г. Коп. Дис печени. 47 (11), 903–912. doi:10.1016/j.dld.2015.06.010

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Zagari, R.M., Romiti, A., Ierardi, E., Gravina, A.G., Panarese, A., Grande, G., et al. (2018). Состав «три в одном» висмутовой квадротерапии для ликвидации Helicobacter pylori с добавками пробиотиков или без них: эффективность и безопасность в повседневной клинической практике. Хеликобактер 23 (4), e12502. дои: 10.1111 / хел.12502

    Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Соль висмута — обзор

    Терапия

    Практически все изоляты H. pylori чувствительны in vitro к различным противомикробным агентам, включая соли висмута, амоксициллин, макролиды, нитрофураны, тетрациклины и аминогликозиды. 254,255 Первичная резистентность к имидазолам (таким как метронидазол и тинидазол) встречается у 20–40% изолятов 255,256 и чаще всего встречается у молодых женщин, которые могли получить этот агент по поводу гинекологических инфекций, или у лиц из развивающихся стран, получавших лечение от паразитарные инфекции.Однако первичная резистентность присутствует в изолятах как мужчин, так и женщин во всех возрастных группах 257 и связана с предшествующим воздействием нитроимидазола даже десятилетиями ранее. 258 Растет первичная резистентность к макролидам, 255 , также сообщалось об устойчивости к амоксициллину и фторхинолонам.

    Появилось несколько принципов химиотерапии. Во-первых, лечение одним агентом приводит к кажущейся эрадикации микроорганизмов лишь в меньшинстве случаев.Кумулятивный эффект нескольких монотерапевтических курсов антибиотиков, возможно, ускорил исчезновение H. pylori из общей популяции, но из-за ненадежности эрадикации все современные методы лечения используют комбинированную терапию. 259 Во-вторых, некоторые агенты, эффективные in vitro, могут оказаться неэффективными in vivo даже в сочетании с другими агентами. Эритромицин является хорошим примером этого явления. 260 Неэффективность многих антибиотиков при кислом рН может быть причиной отсутствия активности in vivo.В-третьих, приобретенная резистентность часто развивается после терапии одними агентами, но не другими. На сегодняшний день подтвержденной резистентности к солям висмута или тетрациклину не поступало. Напротив, приобретенная резистентность к хинолонам встречается настолько часто, что, по-видимому, препятствует их общему использованию. Вторичная резистентность к имидазолам возникает в 10-30% случаев, даже при использовании в сочетании с другими агентами, 261 , а также сообщалось о развитии резистентности к макролидам и рифампину.В-четвертых, для определения истинной эрадикации микроорганизма, а не только временного подавления, пациент должен быть свободен от микроорганизма не менее чем через 1 месяц после прекращения терапии, если используются биопсия, дыхательный тест или тест на антиген в кале и в не менее 6 месяцев, если используется серологическое исследование. Лучшее определение этих конечных точек в настоящее время находится в стадии изучения.

    Наиболее часто используемые методы лечения включают ингибиторы протонной помпы, такие как омепразол и лансопразол, в составе тройной, четверной и последовательной терапии (таблица 219-4). 262-266,267 Ингибиторы протонной помпы непосредственно ингибируют H. pylori 268 и, по-видимому, являются мощными ингибиторами уреазы, 269 в отличие от антагонистов рецептора h3, а также более эффективны для достижения нейтральности pH, что может обеспечить лучшую противомикробную эффективность. Семи-десятидневная терапия два раза в день ингибитором протонной помпы в сочетании с амоксициллином и кларитромицином или комбинацией ингибитора протонной помпы, амоксициллина и метронидазола эффективна по крайней мере в 70% случаев. 270 Четырехкомпонентная терапия с ингибитором протонной помпы (в течение 10 дней) и тройная терапия на основе висмута (в течение 4–10 дней) также эффективны. 271 Соли висмута особенно эффективны против медленно растущих бактерий. 263 Хотя соли висмута различаются по своим конкретным минимальным ингибирующим концентрациям по отношению к H. pylori и по своей фармакокинетике, уровни, достигаемые в просвете желудка после перорального введения, настолько высоки, что между солями нет очевидных различий.Тройная терапия солями висмута, метронидазолом и амоксициллином привела к эрадикации от 60% до 90%. Тетрациклин, по-видимому, не менее эффективен, чем амоксициллин. 186,261 Плохое соблюдение пациентом режима лечения 264 , а также первичная и вторичная резистентность к метронидазолу являются важными факторами, ограничивающими эрадикацию. Оптимальный терапевтический режим не определен. Адаптация терапии на основе тестирования устойчивости к антибиотикам (например, анализ последовательностей 23S рРНК для выявления мутаций, связанных с устойчивостью к кларитромицину) может привести к повышению показателей эрадикации. 271a В исследованиях пациентов с язвой двенадцатиперстной кишки комбинированная терапия снижала частоту рецидивов в течение 1 года с 80% до менее чем 30%. 184,185,186 Для заживления язв было описано несколько отличных схем, в которых в течение 4–6 недель используются агенты, подавляющие кислотность, а в первые 10–14 дней — антимикробная терапия. Одним из стандартов является ранитидин плюс тройная терапия 184 ; Точно так же ранитидин и цитрат висмута плюс два антибиотика также очень эффективны.Нет данных, свидетельствующих о том, что какой-либо один антагонист h3 превосходит другие, но соблюдение пациентом режима лечения является важной переменной. 264 Однако использование ингибиторов протонной помпы в значительной степени вытеснило использование антагонистов h3. Другой набирающий популярность подход — последовательная терапия (см. табл. 219–4). 272

    Врачи должны сбалансировать использование этих конкретных схем с возможными неблагоприятными последствиями, которые включают медикаментозные симптомы со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта и необычные осложнения, такие как антибиотикоассоциированный колит и кандидоз, а также развитие устойчивости к противомикробным препаратам.Определение оптимальной терапии должно быть отложено до прямых клинических испытаний. Поскольку есть данные о том, что эрадикация H. pylori влияет на желудочные гормоны лептин и грелин, 273,274 которые влияют на аппетит и чувство насыщения, 275 увеличение массы тела после эрадикации может отражать нарушение этой физиологической оси. 273,274 Исследования как на людях, так и на обезьянах показывают, что иммунная адъювантная роль H. pylori в желудке может защищать от реактивации туберкулеза, 276 , что указывает на еще одну причину для осторожности, особенно в эндемичных по туберкулезу популяциях.

    У пациентов, у которых H. pylori снова выделяют после лечения, микроорганизмы обычно идентичны первоначальным изолятам, что указывает на то, что рецидив отражает рецидив, а не приобретение нового агента. Когда имидазолы или макролиды используются и терпят неудачу, практически все рецидивирующие микроорганизмы становятся резистентными. После неэффективности лечения повторный курс тройной терапии (содержащей метронидазол) все же может быть эффективным; в качестве альтернативы можно использовать схему второго ряда, не включающую имидазолы или кларитромицин (см. табл. 219-4). 270 H. pylori посев и тестирование на чувствительность следует рассмотреть перед применением терапии второй линии.

    Что представляет собой терапия на основе висмута для эрадикации инфекции Helicobacter pylori?

  • Флорес-Тревиньо С., Мендоса-Олазаран С., Боканегра-Ибариас П., Мальдонадо-Гарса Х.Дж., Гарса-Гонсалес Э. Лекарственная устойчивость Helicobacter pylori: изменения в терапии и проблемы. Expert Rev Gastroenterol Hepatol . 5 июля 2018 г. [Medline].

  • [Руководство] Chey WD, Leontiadis GI, Howden CW, Moss SF.Клинические рекомендации ACG: Лечение инфекции Helicobacter pylori. Am J Гастроэнтерол . 2017 фев. 112 (2): 212-239. [Медлайн].

  • О’Коннор А., Молина-Инфанте Дж., Гисберт Дж. П., О’Морейн С. Лечение инфекции Helicobacter pylori 2013. Helicobacter . 18 сентября 2013 г., Приложение 1: 58–65. [Медлайн].

  • Malfertheiner P, Megraud F, O’Morain CA, Gisbert JP, Kuipers EJ, Axon AT et. др. Ведение инфекции Helicobacter pylori — Консенсусный отчет Maastricht V/Florence. Гут . 2017 Янв. 66 (1): 6-30. [Медлайн].

  • Chey WD, Вонг Британская Колумбия. Рекомендации Американской коллегии гастроэнтерологов по лечению инфекции Helicobacter pylori. Am J Гастроэнтерол . 2007 авг. 102(8):1808-25. [Медлайн].

  • Санчес-Дельгадо Дж., Гарсия-Иглесиас П., Кастро-Фернандес М., Бори Ф., Баренис М., Буханда Л. Десятидневная тройная терапия высокими дозами эзомепразола, амоксициллина и метронидазола обеспечивает высокие показатели эрадикации Helicobacter pylori. Алимент Фармакол Тер . 2012 г. 36 июля (2): 190-6. [Медлайн].

  • Нисидзава Т., Маэкава Т., Ватанабэ Н., Харада Н., Хосода Й., Йошинага М. и др. Кларитромицин по сравнению с метронидазолом в качестве первой линии эрадикации Helicobacter pylori: многоцентровое проспективное рандомизированное контролируемое исследование в Японии. Дж Клин Гастроэнтерол . 2015 г. 49 июля (6): 468-71. [Медлайн].

  • Малфертейнер П., Мегро Ф., О’Морен С., Белл Д., Бьянки Порро Г., Дельтенр М. и др.Современные европейские концепции лечения инфекции Helicobacter pylori — Маастрихтский консенсус. Европейская группа по изучению Helicobacter Pylori (EHPSG). Eur J Гастроэнтерол Гепатол . 1997 9 января (1): 1-2. [Медлайн].

  • Юань Ю., Форд А.С., Хан К.Дж., Гисберт Дж.П., Форман Д., Леонтиадис Г.И. и др. Оптимальная продолжительность схем эрадикации Helicobacter pylori. Cochrane Database Syst Rev . 2013 11 декабря. CD008337. [Медлайн].

  • Nyssen OP, McNicholl AG, Megraud F, Savarino V, Oderda G, Fallone CA, et al.Последовательная и стандартная тройная терапия первой линии для эрадикации Helicobacter pylori. Cochrane Database Syst Rev . 2016 28 июня. CD009034. [Медлайн].

  • Liou JM, Fang YJ, Chen CC, Bair MJ, Chang CY, Lee YC et. др. Сопутствующая квадротерапия висмутом и 14-дневная тройная терапия в первой линии лечения Helicobacter pylori: многоцентровое открытое рандомизированное исследование. Ланцет . 2016 12 ноября. 388 (10058): 2355-2365. [Медлайн].

  • Зулло А., Де Франческо В., Хассан С., Ридола Л., Репичи А., Бруззезе В. и др.Модифицированные схемы последовательной терапии для эрадикации Helicobacter pylori: систематический обзор. Раскопки печени Dis . 2013 янв. 45(1):18-22. [Медлайн].

  • Zullo A, Hassan C, Ridola L, De Francesco V, Vaira D. Стандартная тройная и последовательная терапия для эрадикации Helicobacter pylori: обновление. Европейско-медицинский интерн . 2013 24 января (1): 16-9. [Медлайн].

  • Уйгун А., Кадаифчи А., Есилова З., Сафали М., Илган С., Караэрен Н.Сравнение последовательного и стандартного трехкомпонентного режима эрадикации Helicobacter pylori: 14-дневное открытое рандомизированное проспективное исследование с параллельными группами у взрослых пациентов с неязвенной диспепсией. Клин Тер . 2008 30 марта (3): 528-34. [Медлайн].

  • Цянь Дж., Е Ф., Чжан Дж., Ян Ю.М., Ту Х.М., Цзян К. и др. Тройная и последовательная терапия, содержащая левофлоксацин, или стандартная последовательная терапия в качестве терапии первой линии для эрадикации Helicobacter pylori в Китае. Хеликобактер . 2012 г. 17 (6): 478-85 декабря. [Медлайн].

  • Liou JM, Chen CC, Chang CY, Chen MJ, Fang YJ, Lee JY и другие. Эффективность последовательной терапии, основанной на генотипической резистентности, в третьей линии лечения рефрактерной инфекции Helicobacter pylori: многоцентровое клиническое исследование. J Антимикроб Chemother . 2013 фев. 68(2):450-6. [Медлайн].

  • Liou JM, Chen CC, Chen MJ, Chen CC, Chang CY, Fang YJ. Последовательная и тройная терапия для лечения Helicobacter pylori первой линии: многоцентровое открытое рандомизированное исследование. Ланцет . 2013 19 января. 381(9862):205-13. [Медлайн].

  • Манфреди М., Биззарри Б., де’Анджелис Г.Л. Инфекция Helicobacter pylori: последовательная терапия с последующей тройной терапией, содержащей левофлоксацин, обеспечивает хорошую кумулятивную скорость эрадикации. Хеликобактер . 2012 17 августа (4): 246-53. [Медлайн].

  • Molina-Infante J, Pazos-Pacheco C, Vinagre-Rodriguez G, Perez-Gallardo B, Dueñas-Sadornil C, Hernandez-Alonso M. Четверная (сопутствующая) терапия без висмута: эмпирическая и адаптированная эффективность по сравнению со стандартной тройной терапией для кларитромицина. чувствительных Helicobacter pylori и последовательной терапии штаммов, устойчивых к кларитромицину. Хеликобактер . 2012 17 августа (4): 269-76. [Медлайн].

  • Kongchayanun C, Vilaichone RK, Pornthisarn B, Amornsawadwattana S, Mahachai V. Экспериментальные исследования по определению оптимальной продолжительности сопутствующей эрадикационной терапии Helicobacter pylori в Таиланде. Хеликобактер . 2012 17 августа (4): 282-5. [Медлайн].

  • Georgopoulos S, Papastergiou V, Xirouchakis E, Laoudi F, Lisgos P, Spiliadi C. Четырехкратная «сопутствующая» терапия без висмута по сравнению со стандартной тройной терапией, продолжительностью 10 дней, для первой линии H.pylori: рандомизированное исследование. Дж Клин Гастроэнтерол . 2013 март 47(3):228-32. [Медлайн].

  • Ким С.И., Ли С.В., Хён Дж.Дж., Юнг С.В., Ку Дж.С., Йим Х.Дж. Сравнительное исследование показателей эрадикации Helicobacter pylori при 5-дневной четырехкомпонентной «сопутствующей» терапии и 7-дневной стандартной тройной терапии. Дж Клин Гастроэнтерол . 2013 янв. 47 (1): 21-4. [Медлайн].

  • Янаи А., Сакамото К., Аканума М., Огура К., Маеда С. Четырехкомпонентная терапия без висмута для первой линии эрадикации Helicobacter pylori: рандомизированное исследование в Японии. World J Gastrointest Pharmacol Ther . 2012 6 фев. 3(1):1-6. [Медлайн].

  • Молина-Инфанте Дж., Лусендо А.Дж., Ангейра Т., Родригес-Теллес М., Перес-Айса А., Бальбоа А. и др. Оптимизированная эмпирическая тройная и сопутствующая терапия для эрадикации Helicobacter pylori в клинической практике: исследование OPTRICON. Алимент Фармакол Тер . 2015 март 41 (6): 581-9. [Медлайн].

  • Сардарян Х., Факери Х., Хоссейни В., Тагваи Т., Малеки И., Мохтаре М.Сравнение гибридной и последовательной терапии для эрадикации Helicobacter pylori в Иране: проспективное рандомизированное исследование. Хеликобактер . 2013 18 апреля (2): 129-34. [Медлайн].

  • Hsu PI, Kao SS, Wu DC, Chen WC, Peng NJ, Yu HC, et al. Рандомизированное контролируемое исследование, сравнивающее обратную гибридную терапию и стандартную тройную терапию при инфекции Helicobacter pylori. Медицина (Балтимор) . 2015 Декабрь 94 (48): e2104. [Медлайн].

  • Tay CY, Windsor HM, Thirriot F, Lu W, Conway C, Perkins TT.Эрадикация Helicobacter pylori в Западной Австралии с использованием новых комбинаций квадротерапии. Алимент Фармакол Тер . 2012 36 декабря (11-12): 1076-83. [Медлайн].

  • Грэм Д.Ю., Ханаан И., Махер Дж., Винер Г., Халтен К.Г., Калфус И.Н. Тройная терапия на основе рифабутина (RHB-105) для эрадикации Helicobacter pylori : двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование. Энн Интерн Мед . 2020 16 июня. 172 (12): 795-802. [Медлайн].

  • Куо Ч., Хсу П.И., Куо Ф.К., Ван С.С., Ху Х.М., Лю СиДжей.Сравнение 10-дневной квадротерапии висмута с высокими дозами метронидазола или левофлоксацина для второй линии терапии Helicobacter pylori: рандомизированное контролируемое исследование. J Антимикроб Chemother . 2013 янв. 68 (1): 222-8. [Медлайн].

  • Салазар К.О., Карденас В.М., Редди Р.К., Домингес Д.К., Снайдер Л.К., Грэм Д.Ю. Более 95% успеха при 14-дневной четырехкратной антихеликобактерной терапии висмута пилори: пилотное исследование среди латиноамериканцев в США. Хеликобактер . 2012 окт.17(5):382-90. [Медлайн].

  • Xie Y, Zhu Z, Wang J, Zhang L, Zhang Z, Lu H и др. Десятидневная четырехкомпонентная терапия, включающая низкие дозы рабепразола, висмута, амоксициллина и тетрациклина, является эффективным и безопасным лечением первой линии при инфекции Helicobacter pylori у населения с высокой устойчивостью к антибиотикам: проспективное, многоцентровое, рандомизированное, параллельно контролируемое клиническое исследование в Китае. Противомикробные агенты Chemother . 2018 18 июня. [Medline].[Полный текст].

  • Yagbasan A, Coşkun DÖ, Özbakir Ö, Deniz K, Gürsoy Ş, Yücesoy M. Проспективное рандомизированное исследование, сравнивающее 7-дневную и 14-дневную четырехкомпонентную терапию в качестве терапии первой линии при инфекции Helicobacter pylori у пациентов с функциональной диспепсией. Нигер J Clin Pract . 2018 21 января (1): 54-58. [Медлайн].

  • Шах А., Джавид Г., Заргар С.А., Тели Ф., Хан Б.А., Ятту Г.Н. Безопасность и эффективность 1-недельной тройной терапии на основе левофлоксацина в качестве терапии первой линии язвенной болезни, связанной с Helicobacter pylori, в Кашмире, Индия. Индийский J Гастроэнтерол . 2013 32 января (1): 32-6. [Медлайн].

  • Peedikayil MC, Alsohaibani FI, Alkhenizan AH. Терапия первой линии на основе левофлоксацина по сравнению со стандартной терапией первой линии для эрадикации Helicobacter pylori: метаанализ рандомизированных контролируемых исследований. PLoS One . 2014 21 января. 9 (1): e85620. [Медлайн].

  • Куадрадо-Лавин А., Сальсинес-Кавьедес Дж. Р., Карраскоса М. Ф., Дирсен-Сотос Т., Кобо М., Кампос М. Р. и др.Левофлоксацин по сравнению с кларитромицином в 10-дневной тройной терапии для первой линии эрадикации Helicobacter pylori: однократное слепое рандомизированное клиническое исследование. J Антимикроб Chemother . 2012 Сентябрь 67 (9): 2254-9. [Медлайн].

  • Кале-Прадхан П.Б., Михаеску А., Вильгельм С.М. Последовательная терапия фторхинолонами Helicobacter pylori: метаанализ. Фармакотерапия . 2015 35 августа (8): 719-30. [Медлайн].

  • Федерико А., Нардоне Г., Гравина А.Г., Иовене М.Р., Миранда А., Сравните Д.Эффективность 5-дневной сопутствующей терапии левофлоксацином в эрадикации инфекции Helicobacter pylori. Гастроэнтерология . 2012 июль 143(1):55-61.e1; викторина e13-4. [Медлайн].

  • Fu W, Song Z, Zhou L, Xue Y, Ding Y, Suo B и др. Рандомизированное клиническое исследование: эзомепразол, висмут, левофлоксацин и амоксициллин или цефуроксим в качестве схем эрадикации первой линии для инфекции Helicobacter pylori. Научные раскопки . 2017 июнь 62 (6): 1580-1589. [Медлайн].

  • Su J, Zhou X, Chen H, Hao B, Zhang W, Zhang G. Эффективность висмутсодержащей четырехкомпонентной терапии 1-й линии с левофлоксацином или кларитромицином для эрадикации инфекции Helicobacter pylori: 1 неделя, открытое исследование , рандомизированное исследование. Медицина (Балтимор) . 2017 Февраль 96 (7): e5859. [Медлайн].

  • Malfertheiner P, Megraud F, O’Morain CA, Atherton J, Axon AT, Bazzoli F. Управление инфекцией Helicobacter pylori — Maastricht IV/ Florence Consensus Report. Гут . 2012 май. 61(5):646-64. [Медлайн].

  • Liang X, Xu X, Zheng Q, Zhang W, Sun Q, Liu W. Эффективность четырехкомпонентной терапии, содержащей висмут, при инфекциях Helicobacter pylori, устойчивых к кларитромицину, метронидазолу и фторхинолонам, в проспективном исследовании. Клин Гастроэнтерол Гепатол . 11 июля 2013 г. (7): 802-7.e1. [Медлайн].

  • Sokwala A, Shah MV, Devani S, Yonga G. Эрадикация Helicobacter pylori: рандомизированное сравнительное исследование 7-дневной и 14-дневной тройной терапии. S Afr Med J . 2012 июнь 102 (6 часть 2): 368-71. [Медлайн].

  • Селик М., Йигит М. Эффективность последовательной терапии, содержащей левофлоксацин, с висмутом или без него, при эрадикации Helicobacter Pylori при неязвенной диспепсии. Acta Gastroenterol Belg . 2017 январь-март. 80 (1):39-42. [Медлайн].

  • Какова роль висмута в устойчивости Helicobacter pylori к противомикробным препаратам?

  • Ламберт младший. Клинические показания и эффективность коллоидного субцитрата висмута.Scand J Гастроэнтерол. 1991; 26 (Приложение 185): 13–21.

    Перекрёстная ссылка Google ученый

  • Мархолл Б.Дж., Армстронг Дж.А., Фрэнсис Г.Дж., Нокс Н.Т., Ви С.Х. Антибактериальное действие висмута в отношении колонизации Campylobacter pyloridis и гастрита. пищеварение. 1987 год; 37 (Приложение 2): 16–30.

    Перекрёстная ссылка Google ученый

  • Горбач С.Л. Висмутовая терапия при желудочно-кишечных заболеваниях.Гастроэнтерология. 1990; 99: 863–875.

    ПабМед КАС Google ученый

  • Тиллман Л.А., Дрейк FM, Диксон Дж.С., Вуд Дж.Р. Обзорная статья: Безопасность висмута при лечении желудочно-кишечных заболеваний. Алимент Фармакол Тер. 1996; 10: 459–467.

    ПабМед перекрестная ссылка КАС Google ученый

  • Bryant GG, Burford N. Соединения висмута в препаратах биологического или медицинского назначения.Chem Rev. 1999; 99:2601–2657.

    Перекрёстная ссылка Google ученый

  • Хейли Ф.Дж., Ньюсом Дж.Х. Оценка субсалицилата висмута в облегчении симптомов расстройства желудка. Arch Intern Med. 1984; 144: 269–272.

    ПабМед перекрестная ссылка КАС Google ученый

  • Файн К.Д., Ли Э.Л. Эффективность открытого субсалицилата висмута для лечения микроскопического колита.Гастроэнтерология. 1998; 114: 29–36.

    ПабМед перекрестная ссылка КАС Google ученый

  • Gionchetti P, Rizzello F, Venturi A et al. Долгосрочная эффективность клизм с карбомером висмута у пациентов с резистентным к лечению хроническим резервуарным илеитом. Алимент Фармакол Тер. 1997; 11: 673–678.

    ПабМед перекрестная ссылка КАС Google ученый

  • Поббиоли Г., Мильоли М., Кампиери М.Долгосрочная эффективность клизм с карбомером висмута у пациентов с резистентным к лечению хроническим резервуарным илеитом. Алимент Фармакол Тер. 1997; 11: 673–678.

    Перекрёстная ссылка Google ученый

  • Mahony DE, Lim-Morrison S, Bryden L et al. Антимикробная активность синтетических соединений висмута в отношении Clostridium difficile . Противомикробные агенты Chemother. 1999; 43: 582–588.

    ПабМед КАС Google ученый

  • Sandha GS, LeBlanc R, Veldhuyzen van Zanten SJO et al.Химическая структура соединений висмута определяет их эффективность заживления язвы желудка и активность против Helicobacter pylori . Dig Dis Sci. 1998;43:2727–2732.

    ПабМед перекрестная ссылка КАС Google ученый

  • Ку Дж., Хо Дж., Лам С.К., Вонг Дж., Онг ГБ. Селективное покрытие язвы желудка трикалия дицитратовисмутатом у крыс. Гастроэнтерология. 1982; 82: 864–870.

    ПабМед КАС Google ученый

  • Нвоколо К.У., Левин Дж.Ф., Хадсон М., Паундер Р.Э.Трансмукозальное проникновение частиц висмута в желудок человека. Гастроэнтерология. 1992; 102: 163–167.

    ПабМед КАС Google ученый

  • Burford N, Veldhuyzen van Zanten SJO, Agocs L et al. Анти- Helicobacter pylori свойства новых соединений висмута. Гастроэнтерология. 1994;106:А59.

    Google ученый

  • Midolo PD, Norton A, von Itzstein M, Lambert JR.Новые соединения висмута обладают активностью in vitro против Helicobacter pylori . FEMS Microbiol Lett. 1997; 15: 229–232.

    Перекрёстная ссылка Google ученый

  • Stables R, Campbell CJ, Clayton NM et al. Желудочные антисекреторные, слизисто-защитные, антипепсиновые и анти- Helicobacter свойства ранитидина висмута цитрата. Алимент Фармакол Тер. 1993; 7: 237–246.

    ПабМед перекрестная ссылка КАС Google ученый

  • Сэдлер П.Дж., Сан Х.Цитрат ранитидина висмута (III). J Chem Soc Dalton Trans. 1995 год; 1395–1401 гг.

    Google ученый

  • Подразделение клинических продуктов Kodak Ektachem. Методика испытаний на аммиак. Публикация MP2–33, 1985.

    Google ученый

  • Старейшина Дж.Б. Недавние экспериментальные и клинические исследования фармакологии коллоидного субцитрата висмута. Фармакология КБС. Scand J Гастроэнтерол.1986; 21 (Приложение 122): 14–16.

    Перекрёстная ссылка Google ученый

  • Goodwin CS, Marshall BJ, Blincow ED, Wilson DH, Blackburn S, Phillips M. Предотвращение устойчивости к нитроимидазолу у Campylobacter pylori путем совместного введения коллоидного субцитрата висмута: клинические и исследования in vitro . Джей Клин Патол. 1998;41:207–210.

    Перекрёстная ссылка Google ученый

  • Уильямсон Р., Пипкин Г.А.Предотвращает ли висмут устойчивость к противомикробным препаратам Helicobacter pylori ? В: Хант Р. Х., Титгат Г. Н., редакторы. Висмут и эрадикация H. pylori . Основные механизмы клинического лечения, 1998. Ланкастер: Клювер; 1998: 416–425.

    Google ученый

  • Lind T, Veldhuyzen van Zanten SJO, Unge P et al. Эрадикация Helicobacter pylori с помощью однонедельной терапии, сочетающей омепразол с двумя противомикробными препаратами — исследование MACH 1.Хеликобактер. 1996; 1: 138–144.

    ПабМед перекрестная ссылка КАС Google ученый

  • Линд Т., Меграуд Ф., Унге П. и др. Исследование MACH 2: Роль омепразола в эрадикации Helicobacter pylori с помощью тройной терапии в течение одной недели. Гастроэнтерология. 1999; 116: 248–253.

    ПабМед перекрестная ссылка КАС Google ученый

  • Veldhuyzen van Zanten SJO, Bradette M, Farley A et al.Исследование DU-MACH: эрадикация Helicobacter pylori и заживление язв у пациентов с острыми язвами двенадцатиперстной кишки с помощью тройной терапии на основе омепразола. Алимент Фармакол Тер. 1999; 13: 289–295.

    Перекрёстная ссылка Google ученый

  • Сун Джей Джи, Чан ФКЛ, Ву Джей Си и др. Однонедельный прием ранитидина висмута цитрата в комбинации с метронидазолом, амоксициллином и кларитромицином при лечении инфекции Helicobacter pylori : исследование RBC-MACH.Алимент Фармакол Тер. 1999; 13:1079–1084.

    ПабМед перекрестная ссылка КАС Google ученый

  • Ван дер Воуден Э.Дж., Тайс Дж.К., ван Цвет А.А., Кой А., Клайбеукер Дж.Х. Влияние устойчивости к метронидазолу на эффективность схем тройной терапии ранитидинвисмутцитратом при инфекции Helicobacter pylori . Алимент Фармакол Тер. 1999; 13: 297–302.

    ПабМед перекрестная ссылка Google ученый

  • Де Бур Винк, Дриссен В., Янш А., Титгат Г.Влияние подавления кислотности на эффективность лечения инфекции Helicobacter pylori . Ланцет. 1995; 345: 817–820.

    ПабМед перекрестная ссылка Google ученый

  • Де Бур В., ван Эттен RJXM, Шаде РВБ, Оувеханд М.Е., Шнеебергер П.М., Титгат Г.Н.Дж. 4-дневная четырехкратная терапия лансопразолом: высокоэффективное лекарство от инфекции Helicobacter . Am J Гастроэнтерол. 1996; 91: 1778–1782.

    ПабМед Google ученый

  • ван дер Хюльст Р.В.М., ван дер Энде А., Хоман А., Рурда П., Данкерт Дж., Титгат GNJ.Влияние устойчивости к метронидазолу на эффективность четырехкомпонентной терапии для эрадикации Helicobacter pylori . Кишка. 1998; 42: 166–169.

    ПабМед перекрестная ссылка Google ученый

  • Coudron P, Stratton C. Использование кинетических методологий «время-элиминация» для оценки бактерицидной активности ампициллина и висмута, по отдельности и в комбинации, против Helicobacter pylori в стационарной и логарифмической фазах роста.Противомикробные агенты Chemother. 1995: 66–69.

    Google ученый

  • Осато М.С., Грэм Д.Ю. Цитрат ранитидина висмута усиливает активность кларитромицина в отношении клинических изолятов H. pylori . Гастроэнтерология. 1997; 112:A1057.

    Перекрёстная ссылка Google ученый

  • Осато М.С., Грэм Д.Ю. Преодоление резистентности к кларитромицину с помощью комбинации кларитромицина и ранитидина висмутцитрата.Кишка. 1997; 41 (Приложение 1): A104 и A105 (09/386).

    Google ученый

  • McLaren A, Donnelly C, McDowell S, Williamson R. Роль цитрата ранитидина висмута в значительном снижении риска возникновения штаммов Helicobacter pylori , устойчивых к антибиотикам. Хеликобактер. 1997; 1: 21–26.

    Перекрёстная ссылка Google ученый

  • Лопес-Бреа М., Доминго Д., Санчес И., Аларкон Т.Исследование синергизма ранитидина висмутцитрата и метронидазола в отношении резистентных к метронидазолу клинических изолятов H. pylori . Гастроэнтерология. 1997;112:А201.

    Google ученый

  • Mégraud F, Pichavant R, Palegry D, French PC, Roberts PM, Williamson R. Цитрат ранитидина висмута (RBC), назначаемый совместно с кларитромицином, более эффективен в эрадикации Helicobacter pylori , чем омепразол с кларитромицином.Кишка. 1997; 41 (Приложение 1): A92 (09/337).

    Google ученый

  • Perschy TB, McSorley DJ, Sorrells SC, Webb DD. Цитрат ранитидина висмута в комбинации с кларитромицином эффективен против штаммов H. pylori с чувствительными или промежуточными чувствительными к кларитромицину. Гастроэнтерология. 1997;112:А257.

    Google ученый

  • Осато М., Грэм Д.Ю., Вакил Н. и др.Развитие резистентности к кларитромицину в 2,7 раза менее вероятно при применении ранитидина висмутцитрата, чем при применении омепразола. Гастроэнтерология. 1998;114:A249(G1022).

    Google ученый

  • Кунг Н., Сун Дж., Юэнь Н. и др. Однонедельная тройная терапия ранитидина висмута цитрата по сравнению с коллоидным субцитратом висмута на основе анти- Helicobacter ; проспективное рандомизированное контролируемое исследование. Am J Гастроэнтерол. 1999; 94: 721–724.

    ПабМед перекрестная ссылка КАС Google ученый

  • Книгге К., Келли С., Петерсон В.Л., Феннерти М.Б.Эрадикация инфекции Helicobacter pylori после применения ранитидина цитрата висмута, метронидазола и тетрациклина в течение 7–10 дней. Алимент Фармакол Тер. 1999; 13: 323–326.

    ПабМед перекрестная ссылка КАС Google ученый

  • Гисберт Дж.П., Гонсалес Л., Кальвет Х, Габриэль Р., Пахарес Дж.М. Ингибитор протонной помпы в сравнении с ранитидином цитрата висмута плюс два антибиотика в течение одной недели. Метаанализ его эффективности в отношении эрадикации Helicobacter pylori .Гастроэнтерология. 2000;118(Приложение 2):аннотация 2666.

    Google ученый

  • Мета-анализ четырехкомпонентной терапии висмутом по сравнению с тройной терапией кларитромицином для эмпирического первичного лечения инфекции Helicobacter pylori – FullText – Digestion 2013, Vol. 88, No. 1

    Справочная информация: В регионах с высокой резистентностью к кларитромицину вместо тройной терапии кларитромицином (КТТ) в качестве терапии первой линии для эрадикации Helicobacter pylori рекомендуется четырехкратная терапия висмутом (BQT). Методы: Рандомизированные клинические испытания (РКИ), сравнивающие BQT и CTT, были найдены с помощью электронного и ручного поиска. Был проведен метаанализ для сравнения эффективности и переносимости этих двух схем в качестве препаратов первой линии для лечения инфекции H. pylori . Также было проанализировано влияние антибиотикорезистентности на эффективность лечения. Результаты: Было включено двенадцать РКИ. BQT достигла эрадикации у 77,6% пациентов, тогда как CTT достигла уровня эрадикации 68.9% [разница рисков (RD) = 0,06, 95% ДИ: -0,01/0,13]. Выявлена ​​высокая гетерогенность испытаний (χ 2 = 50,16, p I 2 = 78%). При анализе продолжительности лечения в подгруппах 10-дневный BQT был более эффективным, чем 7-дневный CTT (RD = 0,25, 95% CI: 0,18/0,32), тогда как не наблюдалось различий между CTT и BQT в течение 7 или 10 дней. дней. Не было статистических различий в побочных эффектах и ​​соблюдении режима лечения между обоими видами терапии (RD = 0,92, 95% ДИ: 0,76/1.12, и RD = -0,03, 95% ДИ: -0,05/0,00 соответственно). О влиянии устойчивости к антибиотикам на показатели эрадикации сообщалось в 4 из 12 РКИ. Устойчивость к кларитромицину значительно влияла на эффективность КТТ (RD = 0,75, 95% ДИ: 0,63/0,87), тогда как эффективность BQT не влияла на устойчивость к метронидазолу (RD = 0,09, 95% ДИ: -0,06/0,25). Выводы: 10-дневная BQT была более эффективной, чем 7-дневная CTT в качестве терапии первой линии при инфекции H. pylori , тогда как BQT и CTT в течение 7 или 10 дней давали аналогичные показатели эрадикации.Приверженность и частота побочных эффектов были одинаковыми для обоих методов лечения. BQT преодолевает устойчивость к кларитромицину, и его эффективность не зависит от устойчивости к метронидазолу.

    © 2013 S. Karger AG, Базель

    Введение

    Инфекция Helicobacter pylori по-прежнему остается одной из самых частых инфекций в мире и является причиной высокой заболеваемости и смертности. Примерно у 20% субъектов, инфицированных этой бактерией, развиваются осложнения инфекции, включая язвенную болезнь и рак желудка, на долю которых ежегодно приходится не менее 738 000 смертей [1].Учитывая высокую распространенность и серьезное бремя для здоровья, вызванное инфекцией H. pylori , крайне важно использовать высокоэффективную и хорошо переносимую схему эрадикации.

    Недавняя консенсусная конференция в Маастрихте IV рекомендует для эмпирического лечения первой линии инфекции H. pylori комбинацию ингибитора протонной помпы (ИПП), кларитромицина и амоксициллина или метронидазола [кларитромициновая тройная терапия (КТТ)] для 7- 14 дней в районах с низкой резистентностью к кларитромицину и комбинация ИПП, висмута, метронидазола и тетрациклина [квадротерапия висмута (BQT)] в течение 10–14 дней в районах с резистентностью к кларитромицину >15–20% [2].Обоснованием этих рекомендаций является растущий уровень резистентности к кларитромицину в Европе и других географических регионах [3,4]. Два предыдущих мета-анализа влияния КТТ и БКТ выявили схожие показатели эрадикации для обеих схем при использовании в качестве терапии первой линии при инфекции H. pylori . Приверженность и побочные эффекты были одинаковыми для обеих схем терапии [5,6]. В настоящем метаанализе мы дополнительно оценили и сравнили эффективность и переносимость BQT и CTT, включив недавние испытания.Мы включили анализ влияния устойчивости к кларитромицину и метронидазолу на эффективность лечения.

    Методы

    Источники данных и стратегия поиска

    Чтобы найти соответствующие статьи для этого обзора, был проведен поиск в MEDLINE, EMBASE и Кокрановской библиотеке рандомизированных клинических испытаний (РКИ), опубликованных в период с 1995 г. по ноябрь 2011 г. Были использованы только следующие поисковые термины: « Helicobacter pylori », «тройная терапия», «четырехкомпонентная терапия», «амоксициллин», «кларитромицин», «висмут», «метронидазол», «тетрациклин» и «эрадикация».Для поиска не вводились языковые ограничения. Логические операторы («И», «ИЛИ», «НЕ») использовались для сужения и расширения результатов поиска. Названия из результатов поиска были тщательно изучены и признаны подходящими для потенциального включения в исследование. Кроме того, в качестве дополнительного инструмента поиска были изучены ссылки из выбранных статей.

    Выбор исследования

    Для включения в метаанализ исследование должно было соответствовать следующим критериям: (1) рандомизированное клиническое исследование; (2) лечение BQT (метронидазол, висмутсодержащее соединение, тетрациклин и ИПП) по сравнению с КТТ (амоксициллин, кларитромицин и ИПП) в качестве терапии первой линии для эрадикации H.инфекция pylori ; (3) способ диагностики H. pylori с помощью уреазного дыхательного теста, быстрого уреазного теста, гистологии и/или тестирования фекального антигена; (4) основной критерий исхода, такой как показатель эрадикации при назначении лечения (ITT), и (5) эрадикационное тестирование с уреазным дыхательным тестом и/или гистологическим исследованием по крайней мере через 4 недели после завершения терапии.

    Извлечение данных

    В наш анализ были включены только РКИ. Используя предопределенную форму метаанализа, два независимых рецензента (М.В. и Т.K.) извлекали данные из каждого исследования. Этот процесс привел к высокому согласию между наблюдателями (ĸ = 0,91). Информация содержала имена авторов, название исследования, журнал, в котором было опубликовано исследование, страну и год исследования, схему лечения, дозировку, продолжительность терапии, метод, с помощью которого была диагностирована инфекция H. pylori и метод эрадикации, размер выборки (с разбивкой по полу, если применимо), количество пациентов, получающих каждый режим, и количество пациентов в группе, у которых была успешная эрадикация, и количество пациентов, которым не удалось эрадикировать H.pylori , количество пациентов, которые соблюдали режим лечения, и количество пациентов, которые не соблюдали режим лечения, в каждой группе, а также количество пациентов, сообщивших о побочных эффектах, и количество пациентов без побочных эффектов в каждой группе. В исследованиях, в которых проводились тесты на чувствительность к кларитромицину и метронидазолу у штаммов H. pylori , было собрано количество эрадикированных субъектов с резистентными и чувствительными штаммами. После завершения извлечения данных два независимых рецензента обсуждали результаты, и, если имелись расхождения, достигался консенсус.

    Синтез и анализ данных

    Результаты исследования для метаанализа включали следующее: (1) уровень эрадикации BQT по сравнению с CTT, представленный как ITT, (2) уровень соблюдения BQT по сравнению с CTT, (3) частота побочных эффектов связанный с BQT по сравнению с CTT, и (4) влияние резистентности к кларитромицину и метронидазолу на эффективность лечения. Разность рисков (RD), которая представляет собой разницу между частотой событий в двух группах (четырехкомпонентная терапия и тройная терапия), использовалась для расчета объединенного эффекта BQT по сравнению с CTT.95% доверительный интервал (95% ДИ) был рассчитан с использованием как модели с фиксированными эффектами, так и модели со случайными эффектами. Был проведен тест на асимметрию графика воронки. Чтобы оценить, были ли различия в эффектах лечения между испытаниями больше, чем можно было бы ожидать, была использована статистическая оценка гетерогенности с помощью теста χ 2 . Считалось, что гетерогенность присутствует, если тест χ 2 показал p < 0,05. Статистика I 2 использовалась для количественной оценки доли общей вариации в оценке исследования из-за неоднородности.Любая выявленная неоднородность потребует анализа подгрупп на основе моделей случайных эффектов в попытке объяснить эти результаты. Для подгрупп со значительной неоднородностью была проведена метарегрессия по году публикации. Приведены коэффициенты регрессии (r) для мета-регрессионного анализа. Значение r>0,7 считалось релевантным. Кроме того, кумулятивный эффект с течением времени был проанализирован с использованием статистического программного обеспечения [7]. Этот же метод был применен для оценки степени соблюдения и частоты нежелательных явлений между двумя исследуемыми группами.Все расчеты и графики были выполнены с помощью программного обеспечения для метаанализа [7].

    Результаты

    Описание включенных исследований

    Первоначальная стратегия поиска выявила в общей сложности 89 потенциальных статей для включения. После подробного обзора выбранных статей 12 РКИ [8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19] с участием 2753 пациентов соответствовали критериям включения метаанализа (рис. 1). ). Наиболее частыми причинами исключения из метаанализа были схемы лечения, предлагаемые в качестве терапии второй линии, и схемы, состоящие из лекарств, несовместимых с традиционными КТТ или BQT.Таблицы 1, 2 и таблица 1 Приложения суммируют характеристики включенных исследований. Схемы дозирования антибиотиков для тройной терапии были довольно постоянными во всех исследованиях (кларитромицин 1000 мг/день, амоксициллин 2000 мг/день), но значительно различались для четырехкомпонентной терапии (висмут 240-1680 мг/день, метронидазол 400-1500 мг/день, тетрациклин 1500 мг/день). -2000 мг/день).

    Таблица 1

    Год, место проведения, схемы терапии и продолжительность лечения в исследованиях

    Таблица 2
    Рис.1

    Блок-схема исследований, выявленных в систематическом обзоре и метаанализе.

    Мета-анализ показателей эрадикации ИТТ

    В метаанализе показателей эрадикации ИТТ 12 включенных исследований (Приложение, рис. 1) четырехкомпонентная терапия достигла уровня эрадикации 77,6%, тогда как частота эрадикации при тройной терапии была 68,9% (RD = 0,06, 95% ДИ: -0,01/0,13). Не было оснований предполагать существенную предвзятость публикации в соответствии с тестом на асимметрию графика воронки (Приложение, рис.2). Наш анализ имел высокую неоднородность (χ 2 = 50,16, p < 0,00001; I 2 = 78%). В попытке объяснить неоднородность мы провели анализ подгрупп (таблица 3).

    Таблица 3

    Анализ продолжительности схем лечения в подгруппах

    Различная продолжительность схем лечения (7, 10 или 14 дней для каждой схемы в разных комбинациях) лучше всего объясняет высокую гетерогенность исследований. Поэтому мы разделили испытания на 3 подгруппы в зависимости от продолжительности режимов лечения (А = 7 дней для обеих групп; В = 10–14 дней для обеих групп; С = 7 дней для тройной терапии и 10 дней для четырехкомпонентной терапии; рис.1, 2). Различий между двумя схемами терапии в подгруппе А не наблюдалось. Неоднородность внутри группы Б оставалась высокой. Когда рассматривались только испытания с 10-дневным курсом лечения для обеих схем [11,12,13], было возможно суммирование отдельных исследований. В этом субанализе также не наблюдалось существенных различий между двумя схемами терапии. При анализе чувствительности группы C, BQT достигла эрадикации у 82,5% пациентов, тогда как тройная терапия достигла уровня эрадикации 57.7% (RD = 0,25, 95% ДИ: 0,18/0,32).

    Рис. 2

    Лесная диаграмма BQT по сравнению с CTT: анализ подгрупп в зависимости от продолжительности режимов лечения. РД с 95% ДИ показан в правой части рисунка. REM = модель случайных эффектов; FEM = модель с фиксированными эффектами.

    Анализ подгрупп по году публикации

    Год публикации отдельных исследований также может представлять собой источник неоднородности. Мета-регрессионный анализ по году публикации показал достоверную связь между годом публикации и эффективностью схемы терапии (r = 0.88, данные не показаны). В субанализе за год публикации, сравнивающем исследования, опубликованные между 2000 и 2005 годами, с исследованиями, опубликованными между 2006 и 2011 годами, BQT был более эффективным, чем КТТ в исследованиях, проведенных в период 2006-2011 гг., но сравнимым с КТТ в исследованиях, проведенных в 2000-2005 гг. таблицу 3). Неоднородность была незначительной в группе исследований, опубликованных между 2000 и 2005 гг., и умеренной в группах с более поздним годом публикации (2006-2011 гг.).

    Анализ подгруппы для места проведения исследования

    Место проведения исследования также может представлять собой источник неоднородности, а различные уровни устойчивости к противомикробным препаратам в Западном и Восточном полушариях могут влиять на результаты лечения.Наш анализ не показал существенных различий в показателях эрадикации между BQT и CTT в исследованиях, проведенных в Западном полушарии (Приложение, рис. 3, таблица 3). При субанализе показателей эрадикации ITT в 7 исследованиях, проведенных в Восточном полушарии, BQT достигла уровня эрадикации 72,5%, тогда как частота эрадикации с CTT составила 65,6% (RD = 0,052, 95% CI: -0,06/0,16). . Неоднородность в группе восточного полушария превысила наши базовые результаты. В попытке объяснить неоднородность внутри этой подгруппы был проведен мета-регрессионный анализ по году публикации и частоте эрадикации, который показал значительную корреляцию для обеих переменных (r = 0.88 и -0,75 соответственно, данные не показаны). Таким образом, снова неоднородность в этой подгруппе можно частично объяснить снижением эффективности КТТ с годами. В исследованиях, проведенных в 2006-2011 гг. в Восточном полушарии, уровень эрадикации СТТ составил 51,5% по сравнению с 78,6% в исследованиях, проведенных в 2000-2005 гг. (данные не представлены). Кроме того, в Восточном полушарии BQT достигла уровня эрадикации ITT 70,3% в исследованиях, проведенных в 2006-2011 гг., тогда как в исследованиях, проведенных в 2000-2005 гг., показатель эрадикации ITT составил 74%.было достигнуто 7% (данные не показаны).

    Влияние местной резистентности к кларитромицину на эффективность схем терапии

    Показатели местной резистентности к кларитромицину могут влиять на эффективность обеих схем терапии. Поэтому были собраны имеющиеся данные о местной резистентности к кларитромицину в странах включенных исследований и проведен мета-регрессионный анализ локальной резистентности к кларитромицину. Имеющиеся данные о местной резистентности к кларитромицину следующие: Испания 14% [4], Австралия/Новая Зеландия 8% [10], Греция 24%.7% [4], Индия 4,7% [20], США/Канада 11% [13], Корея 10,8% [21], Турция 48,2% [22], Великобритания 9% [4] и Китай 20,8% [ 18]. Мета-регрессионный анализ локальной резистентности к кларитромицину не показал влияния частоты локальной резистентности к кларитромицину на эффективность любой из схем терапии (r = 0,17).

    Анализ подгрупп в соответствии с популяциями, получающими лечение

    Сообщалось, что частота неудач при эрадикации H. pylori значительно ниже у пациентов с язвой двенадцатиперстной кишки, чем у пациентов с неязвенной диспепсией [18].Поэтому мы дополнительно стратифицируем исследования в соответствии с популяциями, получающими лечение, т. е. исследования, изучающие показатели эрадикации H. pylori у пациентов с диспепсическими симптомами, неязвенной диспепсией и активной пептической язвой (таблица 3, приложение, рисунок 4). BQT был более эффективным, чем CTT, для эрадикации H. pylori у пациентов с диспепсическими симптомами и неязвенной диспепсией, однако внутри обеих групп мы обнаружили значительную гетерогенность. Наш анализ не выявил значимой разницы между BQT и CTT у пациентов с язвенной болезнью, однако внутри этой группы не было обнаружено гетерогенности.

    Мета-анализ соблюдения и побочных эффектов

    Одиннадцать из 12 исследований [8,9,10,11,12,13,15,16,17,18,19] включали данные о показателях соблюдения (таблица 2). . Приемлемая комплаентность определялась по-разному и варьировала от 75 до 100% завершенной терапии. В целом степень соблюдения составила 92 и 96% для BQT и CTT соответственно. Между двумя группами была статистически значимая разница (RD = -0,03, 95% ДИ: -0,05/0,00). Неоднородности не было.

    Во всех включенных исследованиях, кроме двух [10,17], описывается частота побочных эффектов в каждой группе.Общая частота побочных эффектов у пациентов, получавших БКТ и КТТ, составила 46 и 46,3% соответственно (таблица 2). Статистически значимых различий в побочных эффектах в каждой группе не было. Неоднородности не было.

    Роль устойчивости к антибиотикам

    Четыре из 12 исследований [10,12,18,19] также оценивали влияние чувствительности к противомикробным препаратам на показатели эрадикации. Показатели эрадикации ITT, достигнутые с помощью четырехкратной и тройной терапии на основе резистентности к метронидазолу и кларитромицину, показаны на рисунке 3.Устойчивость к кларитромицину значительно влияла на эффективность тройной терапии (RD = 0,75, 95% ДИ: 0,63/0,87). Действительно, СТТ достиг эрадикации у 88% штаммов, чувствительных к кларитромицину, и у 14,3% штаммов, устойчивых к кларитромицину. Однако резистентность к метронидазолу не влияла на эффективность квадротерапии. Действительно, BQT достигла эрадикации у 92% штаммов, чувствительных к метронидазолу, и у 84,2% штаммов, устойчивых к метронидазолу. Роль одновременной чувствительности к метронидазолу и кларитромицину была проверена в 2 из 12 исследований [18,19].При наличии одновременной резистентности к метронидазолу и кларитромицину BQT превосходил CTT в эрадикации инфекции H. pylori (RD = 26,52, 95% ДИ: 3,43/205,06, данные не представлены). Учитывая небольшое количество включенных пациентов с одновременной резистентностью к метронидазолу и кларитромицину (14 в группе, получавшей BQT, и 17 в группе, получавшей КТТ), эти результаты следует интерпретировать с осторожностью.

    Рис. 3

    Показатели эрадикации ITT, достигнутые с помощью BQT и CTT на основе устойчивости к метронидазолу и кларитромицину, соответственно (данные получены Katelaris et al.[9], Лэйн и др. [13], Чжэн и соавт. [18] и Malfertheiner et al. [19]).

    Обсуждение

    В нашем мета-анализе КТТ и БКТ, вводимые в течение 7 или 10 дней, давали аналогичные показатели эрадикации при использовании в качестве терапии первой линии для эрадикации инфекции H. pylori . Кроме того, не было обнаружено различий в степени соблюдения или частоте побочных эффектов, связанных с лечением, между BQT и CTT. Результаты нашего обновленного метаанализа на первый взгляд согласуются с результатами двух предыдущих метаанализов, в которых сравнивались эти схемы лечения [5,6].Однако при анализе продолжительности лечения в подгруппах было показано, что 10-дневная программа BQT более эффективна, чем 7-дневная КТТ. Сравнение двух разных продолжительностей лечения может вызвать критику нашего анализа. Чтобы опровергнуть это утверждение, в недавнем метаанализе сообщалось, что лечение КТТ в течение более 7 дней даст лишь небольшое улучшение эффективности эрадикации примерно на 5%, если лечение будет продлено до 14 дней [23]. Более того, если этот анализ ограничить четырьмя испытаниями самого высокого качества, оцененными по шкале Jadad [24], продление КТТ более 7 дней (с продлением до 10 дней) не ассоциировалось с дополнительным преимуществом.Это было подтверждено в недавнем рандомизированном исследовании у пациентов, инфицированных H. pylori , без повышения эффективности эрадикации при продлении КТТ до 14 дней [25]. Устойчивость к кларитромицину, очевидно, не может быть преодолена за счет увеличения дозы или продолжительности терапии [26]. Что касается BQT, то в международных руководствах рекомендуется 10–14-дневное лечение [27, 28, 29]. Недавнее исследование в Европе показало, что уровень резистентности H. pylori к метронидазолу достигает 34.9% [4]. В отличие от кларитромицина резистентность к метронидазолу в значительной степени можно преодолеть за счет увеличения продолжительности терапии и дозы метронидазола, которая не должна быть ниже 1500 мг [30]. Действительно, метаанализ 91 лечебной группы пришел к выводу, что «при наличии резистентности к нитроимидазолу следует избегать схемы, содержащей нитроимидазол, или следует назначать четырехкомпонентную схему в течение > 1 недели» [31]. На основании этих данных ожидается, что эмпирическое лечение H. pylori первой линии с применением BQT в течение 10 дней или дольше будет эффективным.

    Самым сильным предиктором неудачи лечения H. pylori является устойчивость к противомикробным препаратам [32]. Устойчивость к кларитромицину является наиболее важной клинической проблемой, поскольку резистентность нельзя преодолеть путем увеличения дозы или продолжительности терапии. Вместо этого резистентность к амоксициллину и тетрациклину незначительна, так как резистентность к этим двум антибиотикам, как сообщается, очень низка (<1%) в большинстве стран [4,32]. В нашем анализе СТТ удалось добиться эрадикации у 88% штаммов, чувствительных к кларитромицину, но только у 14.3% штаммов, устойчивых к кларитромицину. Кроме того, мета-регрессионный анализ для года публикации показал снижение эффективности тройной терапии с течением времени, в основном из-за увеличения резистентности к кларитромицину. Во всем мире, за немногими исключениями, распространенность резистентности к кларитромицину увеличилась до уровня, при котором КТТ больше не эффективна [4,32]. Таким образом, в будущем клиническое исследование, сравнивающее кандидата на эффективную терапию первой линии H. pylori с КТТ, больше не может считаться этичным в странах с высоким уровнем резистентности к кларитромицину.Напротив, BQT достигла уровня эрадикации ITT до 92% у штаммов, чувствительных к метронидазолу, и 84,2% у штаммов, устойчивых к метронидазолу. Таким образом, BQT эффективен даже в случаях с доказанной резистентностью к метронидазолу in vitro и представляет собой хороший вариант лечения для эмпирической эрадикационной терапии H. pylori первой и второй линии.

    У пациентов с диспепсическими симптомами и неязвенной диспепсией BQT оказался более эффективным, чем КТТ, для эрадикации H. pylori . Это, вероятно, объясняет более высокий уровень резистентности к кларитромицину у пациентов с неязвенной диспепсией по сравнению с пациентами с язвой двенадцатиперстной кишки [33].

    У пациентов с язвенной болезнью BQT и КТТ дали такие же показатели эрадикации, как и при лечении первой линии инфекции H. pylori . Более низкая распространенность штаммов H. pylori с резистентностью к кларитромицину среди пациентов с язвенной болезнью объясняет аналогичные показатели эрадикации между КТТ и BQT в этой конкретной группе пациентов. Более низкая распространенность резистентности к кларитромицину среди пациентов с язвенной болезнью была описана ранее [4], но остается необъяснимой.

    Сильные стороны и ограничения

    Чтобы свести к минимуму систематическую ошибку, два автора выбрали исследования и извлекли данные; этот процесс привел к высокому согласию между наблюдателями (ĸ = 0,91). Наличие систематической ошибки публикации исключалось как графической, так и статистической оценкой. Все исследования, включенные в анализ, были РКИ. Наше литературное исследование не ограничивалось отчетами на английском языке. Нам удалось извлечь данные из каждого исследования, независимо от языка, за исключением критериев исключения из статьи Jang et al.[14], которая была опубликована на корейском языке.

    При рассмотрении результатов этого метаанализа следует учитывать потенциальные ограничения. Присутствовала гетерогенность, которую нельзя было объяснить анализом нескольких подгрупп. Кроме того, отдельные исследования, включенные в наш анализ, различались по нескольким параметрам. Действительно, в исследованиях определялись различные критерии включения и исключения и использовались разные ИПП. Что касается BQT, режимы дозирования антибиотиков и составы висмута значительно различались между испытаниями.Неоднородность схем, включенных в этот анализ, могла повлиять на показатели эрадикации, поскольку увеличение дозы и продолжительности может улучшить эффективность [26]. Было предпринято много усилий для оптимизации BQT. Возможно, наиболее эффективным BQT является тот, в котором используются самые высокие практические дозы отдельных препаратов в течение наиболее продолжительного разумного периода времени, например, 14 дней. Одностороннее открытое пилотное исследование 47 инфицированных H. pylori взрослых латиноамериканцев, проживающих в Эль-Пасо, штат Техас, без симптомов или с легкой диспепсией, показало эффективность протокола 97.7% для BQT в течение 14 дней [34]. В этом исследовании использовалась комбинированная капсула висмута, метронидазола и тетрациклина (суточные дозы: 1680, 1500 и 1500 мг соответственно) плюс омепразол (суточная доза: 40 мг). К сожалению, только одно из испытаний, включенных в наш метаанализ, оценивало BQT в течение 14 дней без использования самых высоких практических доз отдельных препаратов. Таким образом, неоднородность схем лечения, включенных в настоящий анализ, не позволяет рекомендовать «оптимальный» BQT.Для анализа подгрупп было доступно только 2 РКИ, сравнивающих 10-дневный BQT и 7-дневный CTT.

    В заключение, на основании нашего анализа, 10-дневная BQT более эффективна, чем 7-дневная КТТ, в качестве терапии первой линии при инфекции H. pylori , тогда как BQT и КТТ, взятые в течение 7 или 10 дней дали аналогичные показатели эрадикации. BQT не зависит от резистентности к кларитромицину и вообще лишь в минимальной степени зависит от резистентности к метронидазолу. Показатели соблюдения и побочные эффекты были сопоставимы для обеих схем лечения.

    Заявление о раскрытии информации

    Питер Малфертейнер, доктор медицины, является гарантом статьи. Финансирование для подготовки этой рукописи не было получено. У Марино Венерито нет конфликтов интересов, имеющих отношение к данному исследованию. Тина Кригер получила гонорары от Aptalis Pharma. Томас Экер получил гонорары от Aptalis Pharma. У Джоаккино Леандро нет конфликтов интересов, имеющих отношение к данному исследованию. Питер Малфертейнер получил гонорары от Aptalis Pharma, Abbott, Astra-Zeneca и Takeda.

    Приложение

    Приложение Таблица 1. Характеристики исследования

    Авторские права: Все права защищены. Никакая часть данной публикации не может быть переведена на другие языки, воспроизведена или использована в любой форме и любыми средствами, электронными или механическими, включая фотокопирование, запись, микрокопирование или любую систему хранения и поиска информации, без письменного разрешения издателя. .
    Дозировка препарата: авторы и издатель приложили все усилия, чтобы гарантировать, что выбор препарата и дозировка, указанные в этом тексте, соответствуют текущим рекомендациям и практике на момент публикации.Тем не менее, в связи с продолжающимися исследованиями, изменениями в правительственных постановлениях и постоянным потоком информации, касающейся лекарственной терапии и реакций на лекарства, читателю настоятельно рекомендуется проверять вкладыш в упаковке для каждого лекарства на предмет любых изменений в показаниях и дозировке, а также для дополнительных предупреждений. и меры предосторожности. Это особенно важно, когда рекомендуемый агент является новым и/или редко используемым лекарственным средством.
    Отказ от ответственности: заявления, мнения и данные, содержащиеся в этой публикации, принадлежат исключительно отдельным авторам и участникам, а не издателям и редакторам.Появление рекламы и/или ссылок на продукты в публикации не является гарантией, одобрением или одобрением рекламируемых продуктов или услуг или их эффективности, качества или безопасности. Издатель и редактор(ы) отказываются от ответственности за любой ущерб людям или имуществу в результате любых идей, методов, инструкций или продуктов, упомянутых в содержании или рекламе.

    Висмута субсалицилат Артикул

    [1]

    Leung AKC, Leung AAM, Wong AHC, Hon KL, Диарея путешественников: клинический обзор.Недавние патенты на воспаление [PubMed PMID: 31084597]

    [2]

    Коулинска И., Ристер К., Чалкиас С., Эдвардс М.Р., Влияние субсалицилата висмута на желудочно-кишечную переносимость у здоровых добровольцев, получающих пероральный диметилфумарат с отсроченным высвобождением: ПРЕДОТВРАТИТЬ, рандомизированное, многоцентровое, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование. Клиническая терапия. 2018 декабрь; [PubMed PMID: 30447891]

    [3]

    Hailey FJ, Newsom JH, Оценка субсалицилата висмута в облегчении симптомов расстройства желудка.Архив внутренней медицины. 1984 г., февраль; [PubMed PMID: 6365007]

    [5]

    Патель А.Р., Охеб Д., Заслоу Т.Л., Желудочно-кишечная профилактика в спортивной медицине. Спортивное здоровье. 2018 март/апрель; [PubMed PMID: 28952896]

    [6]

    de Boer WA, Tytgat GN, Регулярный обзор: лечение инфекции Helicobacter pylori.BMJ (Клинические исследования под ред.). 2000 г., 1 января; [PubMed PMID: 10617524]

    [7]

    Testerman TL, Morris J, За пределами желудка: обновленный взгляд на патогенез, диагностику и лечение Helicobacter pylori. Всемирный журнал гастроэнтерологии. 2014 г., 28 сентября; [PubMed PMID: 25278678]

    [8]

    Miehlke S, Bayerdörffer E, Graham DY, Лечение инфекции Helicobacter pylori.Семинары по желудочно-кишечным заболеваниям. 2001 июль; [PubMed PMID: 11478749]

    [9]

    Chey WD, Leontiadis GI, Howden CW, Moss SF, ACG Клинические рекомендации: Лечение инфекции Helicobacter pylori. Американский журнал гастроэнтерологии. 2017 февраль; [PubMed PMID: 28071659]

    [10]

    Rendi-Wagner P,Kollaritsch H, Медикаментозная профилактика диареи путешественников.Клинические инфекционные заболевания: официальное издание Американского общества инфекционистов. 2002 г., 1 марта; [PubMed PMID: 11803509]

    [11]

    Steffen R, Всемирная эффективность субсалицилата висмута при лечении диареи путешественников. Обзоры инфекционных болезней. 1990 г., январь-февраль; [PubMed PMID: 2406861]

    [13]

    Goldman RD, Висмута салицилат от диареи у детей.Канадский семейный врач Medecin de famille canadien. 2013 авг.; [PubMed PMID: 23946025]

    [14]

    Pitz AM, Park GW, Lee D, Boissy YL, Vinjé J, Противомикробная активность субсалицилата висмута в отношении Clostridium difficile, Escherichia coli O157: H7, норовируса и других распространенных кишечных патогенов. Кишечные микробы. 2015 г.; [PubMed PMID: 250]

    [15]

    Nwokolo CU, Mistry P, Pounder RE, Поглощение висмута и салицилата при пероральном приеме пепто-бисмола (салицилата висмута).Пищевая фармакология     [PubMed PMID: 2104082]

    [16]

    Sheele J, Cartowski J, Dart A, Poddar A, Gupta S, Stashko E, Ravi BS, Nelson C, Gupta A, Saccharomyces boulardii и субсалицилат висмута в качестве недорогих средств для сокращения продолжительности и тяжести холеры. Патогены и глобальное здоровье. 2015 сен; [PubMed PMID: 26260354]

    [18]

    Уолш Дж. Х., Петерсон В. Л., Лечение инфекции Helicobacter pylori при лечении язвенной болезни.Медицинский журнал Новой Англии. 1995 г., 12 октября; [PubMed PMID: 7666920]

    [19]

    McNulty CA, Субсалицилат висмута при лечении гастрита, вызванного Campylobacter pylori. Обзоры инфекционных болезней. 1990 г., январь-февраль; [PubMed PMID: 2406863]

    [20]

    Колецко С., Джонс Н. Л., Гудман К. Дж., Голд Б., Роуленд М., Кадранел С., Чонг С., Коллетти Р. Б., Кассуолл Т., Элицур Ю., Гуарнер Дж., Калач Н., Мадразо А., Меграуд Ф., Одерда Г., Принципы, основанные на фактических данных от ESPGHAN и NASPGHAN для инфекции Helicobacter pylori у детей.Журнал детской гастроэнтерологии и питания. 2011 август; [PubMed PMID: 21558964]

    [21]

    Choi J, Jang JY, Kim JS, Park HY, Choe YH, Kim KM, Эффективность двух схем тройной эрадикации у детей с инфекцией Helicobacter pylori. Журнал корейской медицинской науки. 2006 декабрь; [PubMed PMID: 17179683]

    [22]

    Castelli F, Saleri N, Tomasoni LR, Carosi G, Профилактика и лечение диареи путешественников.Сосредоточьтесь на антимикробных агентах. пищеварение. 2006 г.; [PubMed PMID: 16498259]

    [23]

    Hill DR, Ericsson CD, Pearson RD, Keystone JS, Freedman DO, Kozarsky PE, DuPont HL, Bia FJ, Fischer PR, Ryan ET, Американское общество инфекционистов. Практика медицины путешествий: рекомендации Общества инфекционистов Америки. Клинические инфекционные заболевания: официальное издание Американского общества инфекционистов.2006 г., 15 декабря     [PubMed PMID: 17109284]

    [24]

    Riddle MS, DuPont HL, Connor BA, ACG Клинические рекомендации: диагностика, лечение и профилактика острых диарейных инфекций у взрослых. Американский журнал гастроэнтерологии. 2016 май; [PubMed PMID: 27068718]

    [25]

    Vilaichone RK,Prapitpaiboon H,Gamnarai P,Namtanee J,Wongcha-um A,Chaithongrat S,Mahachai V,Семидневная четырехкратная терапия на основе висмута в качестве начального лечения инфекции Helicobacter pylori в зоне с высокой устойчивостью к метронидазолу.Азиатско-тихоокеанский журнал по профилактике рака: APJCP. 2015 г.; [PubMed PMID: 26320500]

    [26]

    Borbinha C, Serrazina F, Salavisa M, Viana-Baptista M, Висмутовая энцефалопатия — редкое осложнение длительного применения субсалицилата висмута. Неврология БМК. 2019 29 августа; [PubMed PMID: 31464594]

    [27]

    Sainsbury SJ, Смертельная токсичность салицилатов субсалицилата висмута.Западный медицинский журнал. 1991 декабрь; [PubMed PMID: 1812638]

    [28]

    Рао Г., Аливалас М.Г., Слэймейкер Э., Браун Б., Висмут снова: эффективный способ предотвратить диарею путешественников. Журнал медицины путешествий. 2004 г. июль-август; [PubMed PMID: 15541227]

    [29]

    Ламберт Дж. Р. Фармакология висмутсодержащих соединений.Обзоры инфекционных болезней. 1991 июль-август; [PubMed PMID: 1925310]

    [30]

    Хоган Д.Б., Харбидж С., Дункан А., Токсичность висмута проявляется снижением подвижности и падениями.

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован.