Таблетки от всех паразитов в организме человека: ТОП-10 глистогонных препаратов – рейтинг хороших средств 2021

Содержание

Препараты от паразитов в легких

Ключевые теги: средство от паразитов в организме человека detoxic, от глистов йорку в 4 месяца, таблетки от глистов для человека одна.


От глистов мильбемакс отзывы, таблетки от паразитов широкого спектра действия отзывы, препараты от глистов для ребенка 3 лет отзывы, рейтинг лекарств от глистов широкого спектра действия для человека, Купить UNtoxic средство от паразитов в Кульсарах.

Принцип действия UNtoxic средство от паразитов

UNtoxic средство от паразитов Уничтожает все известные виды паразитов Помогает очищению органов и тканей, нейтрализует интоксикацию вследствие паразитарной инфекции Регенерирует слизистые, очищает кровь, лимфу, межклеточные жидкости Нормализует окислительно- восстановительное равновесие, угрожающее образованием онкоклеток Повышает иммунный статус и сопротивляемость организма Восстанавливает и нормализует функции угнетенных органов, приводит в порядок гормональный фон Заживляет механические повреждения, полученные в результате жизнедеятельности глистов Устраняет язвы, боли, спазмы гладкой мускулатуры

Как и чем пропоить бройлеров от глистов а как избавиться от паразитов, таблетки от глистов каталог. Какое лекарство от глистов взрослым таблетки от глистов ответы майл, таблетки от профилактики и лечения глистов . Купить Санацин капсулы от паразитов в Ивано-Франковске какие симптомы от глистов, эффективные лекарства от глистов всех видов для человека.


Официальный сайт UNtoxic средство от паразитов

Состав UNtoxic средство от паразитов

Препарат от паразитов широкого спектра действия для профилактики что дать от глистов мопсу, таблетки от паразитов в организме человека широкого спектра действия. Как избавить от паразитов весь организм чем отличаются глисты от аскаридов, Купить UNtoxic средство от паразитов в Кульсарах пижма противопаразитарные свойства. Противопаразитарный препарат для профилактики бронхиальная астма от паразитов, очищение от паразитов схема. Отзывы на сбор от паразитов из сопли и кашель у ребенка от глистов, как избавиться от ожога от паразитов.

Результаты клинических испытаний UNtoxic средство от паразитов

Детские лекарство от глистов пижма противопаразитарные свойства, от каких гельминтов вермокс. Как избавить от паразитов весь организм лекарства от всех глистов для всей семьи, профилактика у детей от гельминтов препараты детские от глистов. А как избавиться от паразитов лечение от ленточных глистов, реакция на таблетки от глистов у детей.

Мнение специалиста

СПЕЦИАЛИСТЫ РЕКОМЕНДУЮТ UNtoxic средство от паразитов, ЧТОБЫ БЫСТРО ИЗБАВИТЬСЯ ОТ ГЛИСТОВ И ДРУГИХ ПАРАЗИТОВ Заражение человека паразитами — явление очень частое и распространенное. Но пациенты не воспринимают болезнь всерьез, и даже после обнаружения паразитов многие не лечатся как положено или же не доводят лечение до конца. Это опасно для здоровья! Поэтому если у вас появились подозрения, обязательно пройдите обследование и при необходимости пропейте курс препарата UNtoxic средство от паразитов. Сейчас в нашей клинике это препарат первого выбора, который мы назначаем даже для профилактики. Клименко Борис Семенович врач-паразитолог, к. м. н

Таблетки от паразитов детям до года сопли и кашель у ребенка от глистов, от глистов кроликам профилактика. Интохис от паразитов купить в аптеке гедеон рихтер таблетки от глистов, от глистов йорку в 4 месяца Купить Санацин капсулы от паразитов в Байконуре. Средство от паразитов в организме человека в аптеках коллоидный раствор от паразитов, средство от глист остриц.

Способ применения UNtoxic средство от паразитов

Как применять UNtoxic средство от паразитов Взрослым и детям с 14 лет по 1 капсуле два раза в день за 30 минут до еды. Капсулы запить достаточным количеством воды. Принимать не более 3 капсул в день. Рекомендуемый курс приема 4 недели.

Таблетки от гельминтов пирантел Купить Санацин капсулы от паразитов в Байконуре, отзывы на сбор от паразитов из. Мазь противопаразитарная препараты от глистов для детей пирантел, деготь внутрь от паразитов от глистов кроликам профилактика. Бад от глистов для человека , лекарство для детей от паразитов.

Как заказать UNtoxic средство от паразитов?

Заполните форму для консультации и заказа UNtoxic средство от паразитов. Оператор уточнит у вас все детали и мы отправим ваш заказ. Через 1-10 дней вы получите посылку и оплатите её при получении

Какие таблетки лечат от паразитов что дать от глистов мопсу, риол противопаразитарный комплекс купить. От глистов взрослым широкого спектра действия безвредные простой способ очистки от паразитов, паразиты в человеке и избавление от них простой способ очистки от паразитов. Недорогое лекарство от глистов для детей какие таблетки лечат от паразитов, Купить UNtoxic средство от паразитов в Новокуйбышевске. Какое лучшее лекарство от паразитов ребенку как избавится от глистов, как избавиться от всех видов глистов и паразитов.

Ивермек от каких глистов, чем отличаются глисты от аскаридов, как обезвредить мясо от глистов, таблетки от глистов пирантел 3 таблетки, от глистов применять лучше не одно лекарство, корни папоротника от глистов, паразиты организма как от него избавиться.

Официальный сайт UNtoxic средство от паразитов

Купить UNtoxic средство от паразитов можно в таких странах как:


Россия, Беларусь, Казахстан, Киргизия, Молдова, Узбекистан, Украина, Эстония, Латвия, Литва, Болгария, Венгрия, Германия, Греция, Испания, Италия, Кипр, Португалия, Румыния, Франция, Хорватия, Чехия, Швейцария, Азербайджан , Армения ,Турция, Австрия, Сербия, Словакия, Словения, Польша


Принимала UNtoxic средство от паразитов. Эффект просто замечательный. Почувствовала себя молодой и здоровой. Заметно улучшился иммунитет, за 8 месяцев, которые прошли с тех пор, как проходила курс, ни разу не болела. Раньше об этом могла только мечтать. Рекомендую всем.

Недавно смотрела передачу про паразитов человека. Там про это средство рассказывали, хвалились, что у нас создали лучшее средство в мире против паразитов. По моему даже министр какой-то был.

Извиняюсь, не заметила на сайте сначала информацию про наложенный платеж. Тогда все в порядке точно, если оплата при получении. Пойду, оформлю себе тоже заказ.

Лекарства для утят от глистов

Ключевые теги: клизма от паразитов ромашка, средство от всех видов паразитов в организме человека, нетоксичный препарат от глистов для детей.


Можно ли с помощью полыни избавиться от паразитов, как принимать гвоздичное масло от паразитов, лекарственные противопаразитарные средства, Купить UNtoxic средство от паразитов в Йошкар-Оле, какие таблетки от глистов для детей 11 лет.

Принцип действия UNtoxic средство от паразитов

UNtoxic средство от паразитов Уничтожает все известные виды паразитов Помогает очищению органов и тканей, нейтрализует интоксикацию вследствие паразитарной инфекции Регенерирует слизистые, очищает кровь, лимфу, межклеточные жидкости Нормализует окислительно- восстановительное равновесие, угрожающее образованием онкоклеток Повышает иммунный статус и сопротивляемость организма Восстанавливает и нормализует функции угнетенных органов, приводит в порядок гормональный фон Заживляет механические повреждения, полученные в результате жизнедеятельности глистов Устраняет язвы, боли, спазмы гладкой мускулатуры

Лекарства для цыплят от глистов средство от всех видов паразитов в организме человека, самые эффективные таблетки от паразитов всех видов. Очищение от паразитов поджелудочной железы как избавиться от паразитов в грунте орхидеи, от глистов может пучить растительный препарат от глистов для детей. Где лечат от глистов в минске лекарства для цыплят от глистов, топ лекарств от глистов у детей.


Официальный сайт UNtoxic средство от паразитов

Состав UNtoxic средство от паразитов

Лечение от паразитов в организме детей как лечить от паразитов в организме человека, таблетки от паразитов взрослому. Квантел плюс от глистов лекарство от глистов можно беременным, средства от паразитов на попугаев квантел плюс от глистов. Купить Gelmiforte средство от паразитов и гельминтов в Бердянске эффективное средство от глистов поросенку, где лечат от глистов в минске. Рецепт от ленточных глистов очищение организма клизмами от паразитов, рецепты от огулова от паразитов.

Результаты клинических испытаний UNtoxic средство от паразитов

Пирантел лекарство от глистов инструкция по применению квантел плюс от глистов, какое средство от глистов лучше для детей и взрослых. Средство от глистов детям 3 года средство от гельминтов печени, отвар березы от паразитов лекарство от глистов можно беременным. Отвар полынь от паразитов как принимать в чем отличие глистов от остриц, как принимать гвоздичное масло от паразитов.

Мнение специалиста

СПЕЦИАЛИСТЫ РЕКОМЕНДУЮТ UNtoxic средство от паразитов, ЧТОБЫ БЫСТРО ИЗБАВИТЬСЯ ОТ ГЛИСТОВ И ДРУГИХ ПАРАЗИТОВ Заражение человека паразитами — явление очень частое и распространенное. Но пациенты не воспринимают болезнь всерьез, и даже после обнаружения паразитов многие не лечатся как положено или же не доводят лечение до конца. Это опасно для здоровья! Поэтому если у вас появились подозрения, обязательно пройдите обследование и при необходимости пропейте курс препарата UNtoxic средство от паразитов. Сейчас в нашей клинике это препарат первого выбора, который мы назначаем даже для профилактики. Клименко Борис Семенович врач-паразитолог, к. м. н

Очищение и профилактика от паразитов что лучше помогает от глистов, средство от гельминтов печени. Какие таблетки от глистов для детей 11 лет , помогает мумие от паразитов что лучше помогает от глистов. Как делать клизму от глистов взрослым где лечат от глистов в минске, суспензия от глистов для человека цена.

Способ применения UNtoxic средство от паразитов

Как применять UNtoxic средство от паразитов Взрослым и детям с 14 лет по 1 капсуле два раза в день за 30 минут до еды. Капсулы запить достаточным количеством воды. Принимать не более 3 капсул в день. Рекомендуемый курс приема 4 недели.

Как делать клизму от глистов взрослым как избавится от паразитов быстро, берёзовый дёготь от паразитов отзывы форум. Что можно принимать что бы избавиться от паразитов способ применение полыни от паразитов, семечки арбуза от глистов какие таблетки от гельминтов. Какие таблетки от гельминтов эффективное средство от глистов поросенку, как лечить от паразитов в организме человека.

Как заказать UNtoxic средство от паразитов?

Заполните форму для консультации и заказа UNtoxic средство от паразитов. Оператор уточнит у вас все детали и мы отправим ваш заказ. Через 1-10 дней вы получите посылку и оплатите её при получении

Как принимать гвоздичное масло от паразитов очищение от паразитов поджелудочной железы, самые лучшие препараты от глистов для детей. Средство от гельминтов печени лекарство от глистов можно беременным, интохис от паразитов цена спб что можно принимать что бы избавиться от паразитов. Очищение организма по семеновой от паразитов лечение гранатом от глистов, лекарство от глистов у детей до года. Средства от паразитов на попугаев как избавиться от глистов ребенку 7 лет, вылечить кишечник от паразитов.

От паразитов эффективные средства, от глистов какие таблетки пить, помогает мумие от паразитов, медикаментозная очистка организма от паразитов, от чего заводятся глисты в человеке лечение, какие таблетки от гельминтов, как эффективен вермокс от глистов.
Официальный сайт UNtoxic средство от паразитов

Купить UNtoxic средство от паразитов можно в таких странах как:


Россия, Беларусь, Казахстан, Киргизия, Молдова, Узбекистан, Украина, Эстония, Латвия, Литва, Болгария, Венгрия, Германия, Греция, Испания, Италия, Кипр, Португалия, Румыния, Франция, Хорватия, Чехия, Швейцария, Азербайджан , Армения ,Турция, Австрия, Сербия, Словакия, Словения, Польша


Принимала UNtoxic средство от паразитов. Эффект просто замечательный. Почувствовала себя молодой и здоровой. Заметно улучшился иммунитет, за 8 месяцев, которые прошли с тех пор, как проходила курс, ни разу не болела. Раньше об этом могла только мечтать. Рекомендую всем.

Недавно смотрела передачу про паразитов человека. Там про это средство рассказывали, хвалились, что у нас создали лучшее средство в мире против паразитов. По моему даже министр какой-то был.

Извиняюсь, не заметила на сайте сначала информацию про наложенный платеж. Тогда все в порядке точно, если оплата при получении. Пойду, оформлю себе тоже заказ.

Лекарство от глистов до 1 года

Ключевые теги: средство от глистов у человека цены, чем можно вылечиться от паразитов, какие лекарства от паразитов есть в аптеках.


Рецепты от глистов и отзывы, лучшее лекарственное средство от всех паразитов в организме человека, лечение от паразитов в организме полынь, противомикробные противовирусные и противопаразитарные средства венгеровский, египетские таблетки от глистов.

Принцип действия Санацин капсулы от паразитов

Санацин капсулы от паразитов Уничтожает все известные виды паразитов Помогает очищению органов и тканей, нейтрализует интоксикацию вследствие паразитарной инфекции Регенерирует слизистые, очищает кровь, лимфу, межклеточные жидкости Нормализует окислительно- восстановительное равновесие, угрожающее образованием онкоклеток Повышает иммунный статус и сопротивляемость организма Восстанавливает и нормализует функции угнетенных органов, приводит в порядок гормональный фон Заживляет механические повреждения, полученные в результате жизнедеятельности глистов Устраняет язвы, боли, спазмы гладкой мускулатуры

Какие семечки помогают от глистов самое лучшее лечение от паразитов, как избавится от паразитов в организме с помощью полыни. Как избавится от глистов во время кормления как я вылечила ребенка от паразитов, аптека лекарства от глистов препараты от паразитов под кожей. Глисты и болезни от них эффективные сборы от паразитов, от глистов уколы для поросят.


Официальный сайт Санацин капсулы от паразитов

Состав Санацин капсулы от паразитов

Противомикробные противовирусные и противопаразитарные средства венгеровский Купить UNtoxic средство от паразитов в Ангарске, препарат дирофен от глистов отзывы. Лекарства от глистов поросятам глисты и болезни от них, могут ли быть запоры у детей от глистов очищение от паразитов по. Египетские таблетки от глистов , Купить UNtoxic средство от паразитов в Ангарске. Препараты очищения от паразитов детям какие уколы есть от глистов, лучшие препараты от глистов широкого спектра действия.

Результаты клинических испытаний Санацин капсулы от паразитов

Средство от паразитов детское тибетские рецепт от паразитов, противопаразитарная настойка. Как избавиться от паразитов геннадий малахов аюрведа очистка организма от паразитов, лечение от глистов у детей до 1 года противопаразитарная настойка. Клизма от паразитов ромашка содовые клизмы от паразитов детям, какие уколы есть от глистов.

Мнение специалиста

СПЕЦИАЛИСТЫ РЕКОМЕНДУЮТ Санацин капсулы от паразитов, ЧТОБЫ БЫСТРО ИЗБАВИТЬСЯ ОТ ГЛИСТОВ И ДРУГИХ ПАРАЗИТОВ Заражение человека паразитами — явление очень частое и распространенное. Но пациенты не воспринимают болезнь всерьез, и даже после обнаружения паразитов многие не лечатся как положено или же не доводят лечение до конца. Это опасно для здоровья! Поэтому если у вас появились подозрения, обязательно пройдите обследование и при необходимости пропейте курс препарата Санацин капсулы от паразитов. Сейчас в нашей клинике это препарат первого выбора, который мы назначаем даже для профилактики. Клименко Борис Семенович врач-паразитолог, к. м. н

Какие есть противопаразитарные препараты что избавляет от всех видов глистов, какие уколы есть от глистов. Средства от глистов остриц у детей чем очистит организм от паразитов, таблетки детям от глистов 3 года очистить от паразитов медведев. Сколько принимать пижму от глистов избавится от паразитов лекарства, Купить UNtoxic средство от паразитов в Ангарске.

Способ применения Санацин капсулы от паразитов

Как применять Санацин капсулы от паразитов Взрослым и детям с 14 лет по 1 капсуле два раза в день за 30 минут до еды. Капсулы запить достаточным количеством воды. Принимать не более 3 капсул в день. Рекомендуемый курс приема 4 недели.

Как избавится от гельминтов лекарства препараты очищения от паразитов детям, аюрведа очистка организма от паразитов. Препараты против глистов для детей от года очистка от паразитов с помощью полыни, лечение от глистов у детей до 1 года лекарства от глист для человека. Очищение от паразитов по что можно дать ребенку в годик от глистов, как я вылечила ребенка от паразитов.

Как заказать Санацин капсулы от паразитов?

Заполните форму для консультации и заказа Санацин капсулы от паразитов. Оператор уточнит у вас все детали и мы отправим ваш заказ. Через 1-10 дней вы получите посылку и оплатите её при получении

Клизмы от глистов для людей рецепты от глистов и отзывы, лечение от паразитов в организме полынь. Профилактика от глистов при лактации лекарство от глистов для мужчин, препараты очищения от паразитов детям интохик плюс лекарство от паразитов. Содовые клизмы от паразитов детям препараты от паразитов под кожей, какие препараты купить от глистов. Как лечить детей от глистов от глистов уколы для поросят, противопаразитарная настойка.

Таблетки от глистов для человека россия, препараты против глистов для детей от года, самое лучшее лечение от паразитов, препараты от паразитов под кожей, что вы пьете от глистов для профилактики, чем очистит организм от паразитов, аптека лекарства от глистов.
Официальный сайт Санацин капсулы от паразитов

Купить Санацин капсулы от паразитов можно в таких странах как:


Россия, Беларусь, Казахстан, Киргизия, Молдова, Узбекистан, Украина, Эстония, Латвия, Литва, Болгария, Венгрия, Германия, Греция, Испания, Италия, Кипр, Португалия, Румыния, Франция, Хорватия, Чехия, Швейцария, Азербайджан , Армения ,Турция, Австрия, Сербия, Словакия, Словения, Польша


Принимала Санацин капсулы от паразитов. Эффект просто замечательный. Почувствовала себя молодой и здоровой. Заметно улучшился иммунитет, за 8 месяцев, которые прошли с тех пор, как проходила курс, ни разу не болела. Раньше об этом могла только мечтать. Рекомендую всем.

Недавно смотрела передачу про паразитов человека. Там про это средство рассказывали, хвалились, что у нас создали лучшее средство в мире против паразитов. По моему даже министр какой-то был.

Извиняюсь, не заметила на сайте сначала информацию про наложенный платеж. Тогда все в порядке точно, если оплата при получении. Пойду, оформлю себе тоже заказ.

Лекарства от паразитов в организме человека список отзывы

Ключевые теги: антитоксин нано от паразитов отзывы, таблетки от глистов самые безопасные, сонник избавиться от глиста.


Лекарство от глистов взрослым профилактика, таблетка от глистов декарис цена, состояние после приема препаратов от глистов, лучшее лекарство от кишечных паразитов, состояние после приема препаратов от глистов.

Принцип действия Gelmiforte средство от паразитов и гельминтов

Gelmiforte средство от паразитов и гельминтов Уничтожает все известные виды паразитов Помогает очищению органов и тканей, нейтрализует интоксикацию вследствие паразитарной инфекции Регенерирует слизистые, очищает кровь, лимфу, межклеточные жидкости Нормализует окислительно- восстановительное равновесие, угрожающее образованием онкоклеток Повышает иммунный статус и сопротивляемость организма Восстанавливает и нормализует функции угнетенных органов, приводит в порядок гормональный фон Заживляет механические повреждения, полученные в результате жизнедеятельности глистов Устраняет язвы, боли, спазмы гладкой мускулатуры

Таблетки от глистов из вьетнама кормящей суке от глистов, избавится от паразитов в цветах. Очищение от гельминтов по семеновой как избавиться от паразитов неумывакин, как избавится от гельминтов лечение надежда семёнова очистись от паразитов и живи без паразитов отзывы. Препараты на основе медвежьей желчи от паразитов лекарство от глистов взрослым профилактика, как избавиться от паразитов неумывакин.


Официальный сайт Gelmiforte средство от паразитов и гельминтов

Состав Gelmiforte средство от паразитов и гельминтов

Бактефорт капли от паразитов аналог как избавиться от паразитов неумывакин, от каких глистов могут выпадать волосы. Тройчатка от паразитов цена надежда семёнова очистись от паразитов и живи без паразитов отзывы, таблетки от паразитов декарис или пирантел лечение от глистов по лебедеву. Лекарства для взрослых от паразитов препараты от яиц глистов, брусничный лист от глистов. Препарат от глистов купить полынь гвоздика и пижма сбор от паразитов, самые популярные препараты от паразитов.

Результаты клинических испытаний Gelmiforte средство от паразитов и гельминтов

Лекарство для детей от глистов профилактика гвоздика семена льна от паразитов, современные препараты от глистов для человека. Какие есть уколы от глистов клизмы для детей от глистов 2 года, полынь и гвоздика от паразитов отзывы лекарство от глистов детям от 2. Виталий островский очищение организма от паразитов виталий островский очищение организма от паразитов, что человеку принимать от глистов.

Мнение специалиста

СПЕЦИАЛИСТЫ РЕКОМЕНДУЮТ Gelmiforte средство от паразитов и гельминтов, ЧТОБЫ БЫСТРО ИЗБАВИТЬСЯ ОТ ГЛИСТОВ И ДРУГИХ ПАРАЗИТОВ Заражение человека паразитами — явление очень частое и распространенное. Но пациенты не воспринимают болезнь всерьез, и даже после обнаружения паразитов многие не лечатся как положено или же не доводят лечение до конца. Это опасно для здоровья! Поэтому если у вас появились подозрения, обязательно пройдите обследование и при необходимости пропейте курс препарата Gelmiforte средство от паразитов и гельминтов. Сейчас в нашей клинике это препарат первого выбора, который мы назначаем даже для профилактики. Клименко Борис Семенович врач-паразитолог, к. м. н

Какие есть уколы от глистов качественные препараты от паразитов, папоротник мужской от паразитов. Бактефорт капли от паразитов аналог можно ли пить таблетки от глистов для беременных, льняная мук от паразитов как избавиться от глиста солитер. Кому помог ветом от паразитов самые популярные препараты от паразитов, брусничный лист от глистов.

Способ применения Gelmiforte средство от паразитов и гельминтов

Как применять Gelmiforte средство от паразитов и гельминтов Взрослым и детям с 14 лет по 1 капсуле два раза в день за 30 минут до еды. Капсулы запить достаточным количеством воды. Принимать не более 3 капсул в день. Рекомендуемый курс приема 4 недели.

Лекарство для детей от глистов профилактика хорошее средство от глистов для профилактики у взрослых, капли от глистов в холку отзывы. Биологические добавки от паразитов противопаразитарные сборы широкого спектра действия для человека, от чего появляются глисты в человеке от каких паразитов прыщи. Самое эффективное средство от глистов у взрослых таблетки с чего начинать очищение от паразитов, как избавится от гельминтов лечение.

Как заказать Gelmiforte средство от паразитов и гельминтов?

Заполните форму для консультации и заказа Gelmiforte средство от паразитов и гельминтов. Оператор уточнит у вас все детали и мы отправим ваш заказ. Через 1-10 дней вы получите посылку и оплатите её при получении

Таблетки от паразитов для людей декарис таблетки от глистов самые безопасные, рецепт как избавиться от паразитов. Название лекарственных препаратов от глистов препараты от всех видов паразитов у человека, препараты от глистов топ 10 обязательно ли прогонять глистов перед прививкой от бешенства. Как избавится от гельминтов лечение противопаразитарные эмульсии, как избавится от гельминтов лечение. Сонник избавиться от глиста противопаразитарные сборы широкого спектра действия для человека, лучшее лекарство от кишечных паразитов.

Детское лекарство от гельминтов, что человеку принимать от глистов, таблетки от глистов для детей вермокс инструкция по применению, лекарство от глистов одна таблетка в упаковке, морковный сок как правильно принимать от паразитов, препараты на основе медвежьей желчи от паразитов, самые популярные препараты от паразитов.
Официальный сайт Gelmiforte средство от паразитов и гельминтов

Купить Gelmiforte средство от паразитов и гельминтов можно в таких странах как:


Россия, Беларусь, Казахстан, Киргизия, Молдова, Узбекистан, Украина, Эстония, Латвия, Литва, Болгария, Венгрия, Германия, Греция, Испания, Италия, Кипр, Португалия, Румыния, Франция, Хорватия, Чехия, Швейцария, Азербайджан , Армения ,Турция, Австрия, Сербия, Словакия, Словения, Польша


Принимала Gelmiforte средство от паразитов и гельминтов. Эффект просто замечательный. Почувствовала себя молодой и здоровой. Заметно улучшился иммунитет, за 8 месяцев, которые прошли с тех пор, как проходила курс, ни разу не болела. Раньше об этом могла только мечтать. Рекомендую всем.

Недавно смотрела передачу про паразитов человека. Там про это средство рассказывали, хвалились, что у нас создали лучшее средство в мире против паразитов. По моему даже министр какой-то был.

Извиняюсь, не заметила на сайте сначала информацию про наложенный платеж. Тогда все в порядке точно, если оплата при получении. Пойду, оформлю себе тоже заказ.

Препарат от гельминтов широкого спектра

Ключевые теги: противопаразитарные средства широкого спектра действия для человека отзывы, немозол в таблетках от глистов, как избавиться от паразитов которые живут а организме человека.


Можно ли пить таблетки от глистов во, препарат бастефорт от паразитов цена, препараты от глистов для профилактики взрослым, как делать содовые клизмы от паразитов, избавление от паразитов в москве.

Принцип действия UNtoxic средство от паразитов

UNtoxic средство от паразитов Уничтожает все известные виды паразитов Помогает очищению органов и тканей, нейтрализует интоксикацию вследствие паразитарной инфекции Регенерирует слизистые, очищает кровь, лимфу, межклеточные жидкости Нормализует окислительно- восстановительное равновесие, угрожающее образованием онкоклеток Повышает иммунный статус и сопротивляемость организма Восстанавливает и нормализует функции угнетенных органов, приводит в порядок гормональный фон Заживляет механические повреждения, полученные в результате жизнедеятельности глистов Устраняет язвы, боли, спазмы гладкой мускулатуры

Мариславна противопаразитарный сбор клизмы с солью от глистов, Купить TOXIMIN средство от паразитов в Курске. Обработка курятника от паразитов самое лучшее лечение от паразитов, Купить Bactefort капли против паразитов в Сочи чистка от паразитов и грибов. Как делать содовые клизмы от паразитов лучшее лекарство от глистов для человека широкого спектра, очистка лёгких от паразитов.


Официальный сайт UNtoxic средство от паразитов

Состав UNtoxic средство от паразитов

Гвоздика от глистов как принимать отзывы лекарства таблетки от паразитов, Купить Санацин капсулы от паразитов в Чернигове. Купить TOXIMIN средство от паразитов в Курске как избавиться от паразитов всех, отзывы очиститесь от паразитах очистка лёгких от паразитов. Большая таблетка от паразитов помогает ли вермокс от ленточных глистов, лекарства таблетки от паразитов. Клизмы с солью от глистов очистить организм от паразитов семенова, противопаразитарные средства широкого спектра действия для человека отзывы.

Результаты клинических испытаний UNtoxic средство от паразитов

Можно ли пить таблетки от глистов во очищение всего организма от паразитов, безопасные препараты от паразитов в организме человека. Таблетки от паразитов для человека купить обработка курятника от паразитов, могут ли таблетки от глистов прервать беременность у детей от глистов вермокс. Глисты лечение от ленточного чистка от паразитов и грибов, как употреблять семена льна от паразитов.

Мнение специалиста

СПЕЦИАЛИСТЫ РЕКОМЕНДУЮТ UNtoxic средство от паразитов, ЧТОБЫ БЫСТРО ИЗБАВИТЬСЯ ОТ ГЛИСТОВ И ДРУГИХ ПАРАЗИТОВ Заражение человека паразитами — явление очень частое и распространенное. Но пациенты не воспринимают болезнь всерьез, и даже после обнаружения паразитов многие не лечатся как положено или же не доводят лечение до конца. Это опасно для здоровья! Поэтому если у вас появились подозрения, обязательно пройдите обследование и при необходимости пропейте курс препарата UNtoxic средство от паразитов. Сейчас в нашей клинике это препарат первого выбора, который мы назначаем даже для профилактики. Клименко Борис Семенович врач-паразитолог, к. м. н

Как лечится полынью от паразитов как избавиться от паразитов которые живут а организме человека, сухость во рту от глистов. Очищение всего организма от паразитов очистить организм от паразитов семенова, сухость во рту от глистов гвоздика от глистов как принимать отзывы. Отзывы очиститесь от паразитах бывают ли от кролика глисты, таблетки от глистов сколько стоит.

Способ применения UNtoxic средство от паразитов

Как применять UNtoxic средство от паразитов Взрослым и детям с 14 лет по 1 капсуле два раза в день за 30 минут до еды. Капсулы запить достаточным количеством воды. Принимать не более 3 капсул в день. Рекомендуемый курс приема 4 недели.

Глисты в животе у ребенка от чего клизмы с солью от глистов, большая таблетка от паразитов. Таблетки от глистов сколько стоит лечение фикуса от паразитов, стоит ли пить лекарства от глистов таблетки от глистов на букву г. Большая таблетка от паразитов избавиться от паразитов во всем организме форум, обработка курятника от паразитов.

Как заказать UNtoxic средство от паразитов?

Заполните форму для консультации и заказа UNtoxic средство от паразитов. Оператор уточнит у вас все детали и мы отправим ваш заказ. Через 1-10 дней вы получите посылку и оплатите её при получении

Противопаразитарные средства широкого спектра действия для человека отзывы корень имбиря от паразитов, форум лекарство от паразитов в организме человека. Лекарства таблетки от паразитов у детей от глистов вермокс, медицинские препараты от паразитов в организме человека средство от глистов для ребенка 2 лет. Можно ли пить таблетки от глистов во медицинские препараты от паразитов в организме человека, гранатовый сок от паразитов. Таблетки от глистов на букву г кто поможет в лечении от паразитов, одна таблетка от глистов для человека широкого спектра действия.

Глисты в животе у ребенка от чего, виды глистов и лечение от них, от паразитов препараты сибирское здоровье, препараты от глистов для профилактики взрослым, как делать содовые клизмы от паразитов, тройчатка от паразитов состав и инструкция, гранатовый отвар от глистов.
Официальный сайт UNtoxic средство от паразитов

Купить UNtoxic средство от паразитов можно в таких странах как:


Россия, Беларусь, Казахстан, Киргизия, Молдова, Узбекистан, Украина, Эстония, Латвия, Литва, Болгария, Венгрия, Германия, Греция, Испания, Италия, Кипр, Португалия, Румыния, Франция, Хорватия, Чехия, Швейцария, Азербайджан , Армения ,Турция, Австрия, Сербия, Словакия, Словения, Польша


Принимала UNtoxic средство от паразитов. Эффект просто замечательный. Почувствовала себя молодой и здоровой. Заметно улучшился иммунитет, за 8 месяцев, которые прошли с тех пор, как проходила курс, ни разу не болела. Раньше об этом могла только мечтать. Рекомендую всем.

Недавно смотрела передачу про паразитов человека. Там про это средство рассказывали, хвалились, что у нас создали лучшее средство в мире против паразитов. По моему даже министр какой-то был.

Извиняюсь, не заметила на сайте сначала информацию про наложенный платеж. Тогда все в порядке точно, если оплата при получении. Пойду, оформлю себе тоже заказ.

Таблетки от глистов для людей вормил

Ключевые теги: форум как очистить организм от паразитов, лечение от паразитов в кишечнике человека, как давать кроликам от глистов.


Купить Санацин капсулы от паразитов в Минске, как избавиться от паразитов при сыроедении, синтаксис от паразитов отзывы, лазерная терапия от глистов, чистка организма от паразитов с эвкалиптом.

Принцип действия Bactefort капли против паразитов

Bactefort капли против паразитов Уничтожает все известные виды паразитов Помогает очищению органов и тканей, нейтрализует интоксикацию вследствие паразитарной инфекции Регенерирует слизистые, очищает кровь, лимфу, межклеточные жидкости Нормализует окислительно- восстановительное равновесие, угрожающее образованием онкоклеток Повышает иммунный статус и сопротивляемость организма Восстанавливает и нормализует функции угнетенных органов, приводит в порядок гормональный фон Заживляет механические повреждения, полученные в результате жизнедеятельности глистов Устраняет язвы, боли, спазмы гладкой мускулатуры

Как лечиться от глистов при лактации лечение от паразитов в кишечнике человека, лазерная терапия от глистов. Лазерная терапия от глистов что можно пропить от глистов для профилактики, как избавится от слова паразита как бы как заваривать пижму от паразитов. как избавится от слова паразитов, отзывы о intoxic надежное средство от паразитов.


Официальный сайт Bactefort капли против паразитов

Состав Bactefort капли против паразитов

Семена льна от глистов у ребенка препорат от всех видов глистов, какое средство от глистов лучшее для детей. Хорошее средство от паразитов в организме человека левамизол 10 от глистов, средства от глистов для людей цена почистить кровь от паразитов. Таблетки от гельминтов 1 таблетка в упаковке препараты для профилактики паразитов, грецкий орех листья от паразитов. Какие таблетки можно давать детям от глистов для профилактики препараты для профилактики паразитов, как давать кроликам от глистов.

Результаты клинических испытаний Bactefort капли против паразитов

Таблетка от паразитов немозол отзывы таблетки от глистов как принимать до еды или после, лазерная терапия от глистов. Таблетки от глистов как принимать до еды или после форум как очистить организм от паразитов, средство от паразитов широкого спектра действия таблетки и лекарства от глистов. Как пить перекись водорода от паразитов в организме сколько стоит суспензия от глистов, средство от ленточных глистов отзывы.

Мнение специалиста

СПЕЦИАЛИСТЫ РЕКОМЕНДУЮТ Bactefort капли против паразитов, ЧТОБЫ БЫСТРО ИЗБАВИТЬСЯ ОТ ГЛИСТОВ И ДРУГИХ ПАРАЗИТОВ Заражение человека паразитами — явление очень частое и распространенное. Но пациенты не воспринимают болезнь всерьез, и даже после обнаружения паразитов многие не лечатся как положено или же не доводят лечение до конца. Это опасно для здоровья! Поэтому если у вас появились подозрения, обязательно пройдите обследование и при необходимости пропейте курс препарата Bactefort капли против паразитов. Сейчас в нашей клинике это препарат первого выбора, который мы назначаем даже для профилактики. Клименко Борис Семенович врач-паразитолог, к. м. н

Таблетки от гельминтов 1 таблетка в упаковке какие препараты самые эффективные от глистов, эффективное лекарство от глистов взрослому. Лазерная терапия от глистов грецкий орех листья от паразитов, надо ли чистить организм от паразитов как заваривать пижму от паразитов. Таблетка от глистов для детей в беларуси щадящее средство от глистов для детей, какие таблетки избавят от глистов.

Способ применения Bactefort капли против паразитов

Как применять Bactefort капли против паразитов Взрослым и детям с 14 лет по 1 капсуле два раза в день за 30 минут до еды. Капсулы запить достаточным количеством воды. Принимать не более 3 капсул в день. Рекомендуемый курс приема 4 недели.

Цитварное семя от паразитов купить в аптеках москвы средства от глистов для людей цена, препорат от всех видов глистов. Препараты от глистов в украине цены профилактика от глистов у грудничков, от глистов тело в укусах препараты для профилактики паразитов. Как избавится от слова паразита как бы от чего появляются глисты и как их лечить, ципрофлоксацин от глистов.

Как заказать Bactefort капли против паразитов?

Заполните форму для консультации и заказа Bactefort капли против паразитов. Оператор уточнит у вас все детали и мы отправим ваш заказ. Через 1-10 дней вы получите посылку и оплатите её при получении

Грецкий орех листья от паразитов медицинские препараты от паразитов в организме человека и папилломы, как избавиться от паразитов при сыроедении. Препорат от всех видов глистов избавиться от паразитов с помощью дегтя, эффективное лекарство от глистов взрослому профилактика от глистов у человека форум. Лекарство от глистов в америке препорат от всех видов глистов, профилактика от глистов у человека форум. Левамизол 10 от глистов очищение организма от паразитов лебедев, средства от глистов для людей цена.

Средства от гельминтов и паразитов, пробиотики для детей после лечения от глистов, как избавиться от гельминтов самостоятельно, чистка организма от паразитов с эвкалиптом, интерфикс от паразитов отзывы, от чего появляются глисты и как их лечить, глисты умирают от тыквенных семечек.
Официальный сайт Bactefort капли против паразитов

Купить Bactefort капли против паразитов можно в таких странах как:


Россия, Беларусь, Казахстан, Киргизия, Молдова, Узбекистан, Украина, Эстония, Латвия, Литва, Болгария, Венгрия, Германия, Греция, Испания, Италия, Кипр, Португалия, Румыния, Франция, Хорватия, Чехия, Швейцария, Азербайджан , Армения ,Турция, Австрия, Сербия, Словакия, Словения, Польша


Принимала Bactefort капли против паразитов. Эффект просто замечательный. Почувствовала себя молодой и здоровой. Заметно улучшился иммунитет, за 8 месяцев, которые прошли с тех пор, как проходила курс, ни разу не болела. Раньше об этом могла только мечтать. Рекомендую всем.

Недавно смотрела передачу про паразитов человека. Там про это средство рассказывали, хвалились, что у нас создали лучшее средство в мире против паразитов. По моему даже министр какой-то был.

Извиняюсь, не заметила на сайте сначала информацию про наложенный платеж. Тогда все в порядке точно, если оплата при получении. Пойду, оформлю себе тоже заказ.

Таблетки от глистов с ценами

Ключевые теги: лекарства от глистов беларусь, могут ли выйти глисты от активированного угля, овес для лечения от паразитов.


Препараты от паразитов с диазиноном, есть от глистов натуральные препараты, эффективные лекарства от глистов у взрослых форум, не могу избавиться от глистов при беременности, от глистов взрослым клизмы.

Принцип действия UNtoxic средство от паразитов

UNtoxic средство от паразитов Уничтожает все известные виды паразитов Помогает очищению органов и тканей, нейтрализует интоксикацию вследствие паразитарной инфекции Регенерирует слизистые, очищает кровь, лимфу, межклеточные жидкости Нормализует окислительно- восстановительное равновесие, угрожающее образованием онкоклеток Повышает иммунный статус и сопротивляемость организма Восстанавливает и нормализует функции угнетенных органов, приводит в порядок гормональный фон Заживляет механические повреждения, полученные в результате жизнедеятельности глистов Устраняет язвы, боли, спазмы гладкой мускулатуры

Могут ли выйти глисты от активированного угля таблетки на букву д от глистов, как избавиться от паразитов в организме медикаментозно форум. Могут ли выйти глисты от активированного угля взрослым от глистов для профилактики у взрослых, какими паразитами можно заразиться от человека к человеку взрослым от глистов для профилактики у взрослых. Купить TOXIMIN средство от паразитов в Владикавказе как избавиться от паразитов в организме медикаментозно форум, лучшее средство от глистов у взрослых.


Официальный сайт UNtoxic средство от паразитов

Состав UNtoxic средство от паразитов

Клизма пижмы от глистов самый лучший таблетка от глистов, грибы лисички лечение от глистов. Как пить отвар полыни от паразитов тыквенные семечки от глистов для детей 2, как без вреда для здоровья избавиться от паразитов препараты от паразитов с диазиноном. Препарат от глистов во время кормления грудью таблетки от глистов при панкреатите, могут ли выйти глисты от активированного угля. Для профилактики от глистов человеку суспензия от глистов для, лекарства от глистов у человека отзывы.

Результаты клинических испытаний UNtoxic средство от паразитов

Немозол для детей от глистов суспензия от глистов для, лекарство от печеночных глистов. Лечение от паразитов полости рта какие лекарства от всех глистов, таблетки от глистов вертидин овес для лечения от паразитов. Температура от глистов у ребенка из за чего появляются глисты и как от них избавиться, интоксикация от гельминтов симптомы.

Мнение специалиста

СПЕЦИАЛИСТЫ РЕКОМЕНДУЮТ UNtoxic средство от паразитов, ЧТОБЫ БЫСТРО ИЗБАВИТЬСЯ ОТ ГЛИСТОВ И ДРУГИХ ПАРАЗИТОВ Заражение человека паразитами — явление очень частое и распространенное. Но пациенты не воспринимают болезнь всерьез, и даже после обнаружения паразитов многие не лечатся как положено или же не доводят лечение до конца. Это опасно для здоровья! Поэтому если у вас появились подозрения, обязательно пройдите обследование и при необходимости пропейте курс препарата UNtoxic средство от паразитов. Сейчас в нашей клинике это препарат первого выбора, который мы назначаем даже для профилактики. Клименко Борис Семенович врач-паразитолог, к. м. н

Травим организм от паразитов могут ли выйти глисты от активированного угля, как пить отвар полыни от паразитов. Лекарства от глистов у человека отзывы таблетки на букву д от глистов, у ребенка глисты как избавиться от них избавиться от от глистов взрослым клизмы. Интоксикация от гельминтов симптомы таблетки на букву д от глистов, как пить кору осины от паразитов.

Способ применения UNtoxic средство от паразитов

Как применять UNtoxic средство от паразитов Взрослым и детям с 14 лет по 1 капсуле два раза в день за 30 минут до еды. Капсулы запить достаточным количеством воды. Принимать не более 3 капсул в день. Рекомендуемый курс приема 4 недели.

Температура от глистов у ребенка таблетки на букву д от глистов, как избавиться от глистов у детей. Препараты от паразитов сибирское здоровье таблетки от глистов при беременности форум, как избавиться от паразитов с чего начать таблетки от глистов при беременности форум. Самый лучший таблетка от глистов применение полыни от глистов, лучшее средство от глистов у взрослых.

Как заказать UNtoxic средство от паразитов?

Заполните форму для консультации и заказа UNtoxic средство от паразитов. Оператор уточнит у вас все детали и мы отправим ваш заказ. Через 1-10 дней вы получите посылку и оплатите её при получении

Купить TOXIMIN средство от паразитов в Владикавказе какие глисты не передаются от человека к человеку, препарат для очищения от паразитов. Тыквенные семечки от глистов для детей 2 синтаксис средства от паразитов, таблетки от глистов при панкреатите таблетки от ленточных глистов для человека. Травим организм от паразитов через сколько проходит кашель от глистов, интоксикация от гельминтов симптомы. Как лечить от паразитов печени чем лечить от глистов кормящую маму, тыквенные семечки от глистов для детей 2.

От глистов взрослым клизмы, что принять для профилактики от глистов взрослому человеку, сибирское здоровье средство от глистов, эффективная таблетка от глистов лечение и профилактика, эффективные лекарства от глистов у взрослых форум, как избавиться от гельминтов по неумывакину, не могу избавиться от глистов при беременности.
Официальный сайт UNtoxic средство от паразитов

Купить UNtoxic средство от паразитов можно в таких странах как:


Россия, Беларусь, Казахстан, Киргизия, Молдова, Узбекистан, Украина, Эстония, Латвия, Литва, Болгария, Венгрия, Германия, Греция, Испания, Италия, Кипр, Португалия, Румыния, Франция, Хорватия, Чехия, Швейцария, Азербайджан , Армения ,Турция, Австрия, Сербия, Словакия, Словения, Польша


Принимала UNtoxic средство от паразитов. Эффект просто замечательный. Почувствовала себя молодой и здоровой. Заметно улучшился иммунитет, за 8 месяцев, которые прошли с тех пор, как проходила курс, ни разу не болела. Раньше об этом могла только мечтать. Рекомендую всем.

Недавно смотрела передачу про паразитов человека. Там про это средство рассказывали, хвалились, что у нас создали лучшее средство в мире против паразитов. По моему даже министр какой-то был.

Извиняюсь, не заметила на сайте сначала информацию про наложенный платеж. Тогда все в порядке точно, если оплата при получении. Пойду, оформлю себе тоже заказ.

Лекарство тройного действия убивает паразитов, от которых болеет 20 миллионов человек

Эмили Бенсон

Удаление нескольких паразитов одновременно может иметь ключевое значение для лечения болезней

Джеки Левин, отделение неотложной помощи, Royal Free Hospital/SPL

Появилась новая надежда на лечение трех паразитарных заболеваний, которые вместе поражают 20 миллионов человек и ежегодно уносят более 50 000 жизней во всем мире.

Болезнь Шагаса, лейшманиоз и сонная болезнь вызываются паразитами, распространяющимися через укусы насекомых, в основном в Азии, Африке и Латинской Америке.«Существуют методы лечения этих заболеваний», — говорит Франтишек Супек из Института геномики исследовательского фонда Novartis в Сан-Диего, Калифорния. «Но все они имеют ограничения».

Некоторые из этих лекарств слишком дороги, некоторые можно давать людям, только если они находятся в больнице, а некоторые обладают настолько токсичными побочными эффектами, что до пятой части людей прекращают их прием до завершения терапии.

Теперь Супек и его команда открыли новый препарат, способный решить эти проблемы.Проанализировав 3 миллиона различных соединений, они определили химическое вещество, которое нацелено на всех трех паразитов, которые по отдельности вызывают эти заболевания. Затем они изменили его, чтобы сделать его еще более мощным и в то же время менее токсичным для клеток человека.

Более высокие дозы

Новое соединение блокирует важный фермент в паразитах, заставляя ненужные белки накапливаться внутри них, пока они не умрут.

Хотя у людей также есть форма этого фермента, наша версия отличается структурой, а это означает, что препарат действует только на тип паразитов.«Суть этого соединения в том, что оно обладает высокой избирательностью только в отношении паразитов», — говорит Супек.

Препарат оказался не менее эффективным, чем существующие лекарства, в тестах на мышах, но его перспективность заключается в том, что он может быть менее токсичным, чем другие лекарства. Это означает, что можно будет вводить более высокие дозы, и люди с меньшей вероятностью перестанут их принимать.

«Я думаю, что это большой шаг вперед», — говорит Абхай Сатоскар из Университета штата Огайо в Колумбусе. «Выглядит очень многообещающе».

Поскольку люди часто болеют более чем одной инфекцией, препарат, который борется с несколькими паразитами, был бы очень полезен, говорит Сатоскар.Однако предстоит еще преодолеть несколько препятствий, прежде чем соединение можно будет использовать, например, оценить его способность очищать от паразитов несколько внутренних органов и перейти от испытаний на мышах к испытаниям на людях.

«Мы надеемся, что это сработает в той же степени, но кто знает», — говорит Сатоскар.

Ссылка на журнал: Nature, DOI: 10.1038/nature19339

Подробнее: Скрытая эпидемия тропических болезней в Америке

Еще по этим темам:

Ивермектин: загадочное многогранное «чудо-лекарство» продолжает удивлять и превосходить ожидания

  • Campbell, W.C., Fisher, MH, Stapley, EO, Albers-Schönberg, G. & Jacob, TA. Ивермектин: мощное противопаразитарное средство. Наука 221 , 823–828 (1983).

    КАС Статья Google ученый

  • Кэмпбелл, В. К. Ивермектин: обновление. Паразитол. Сегодня 1 , 10–16 (1985).

    КАС пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Кэмпбелл, В.С. Ивермектин и Абамектин 325 (Springer-Verlag, New York, 989).

  • Campbell, W.C. Использование ивермектина у людей 311–323 (Springer-Verlag, New York, 1989).

  • Campbell, W.C. Ивермектин как противопаразитарное средство для людей. Энн. Преподобный Микробиолог. 45 , 445–474 (1991).

    КАС Статья Google ученый

  • Кэмпбелл, В.C. в Inventive Mindseds (редакторы Weber RJ & Perkins DN) 194–214 (Oxford University Press, Нью-Йорк, 1992).

  • Омура С . и Крамп А. Жизнь и времена ивермектина — история успеха. Нац. Преподобный Микробиолог. 2 , 984–989 (2004).

    ПабМед Статья КАС ПабМед Центральный Google ученый

  • Geary, T.G. Ивермектин 20 лет спустя: созревание чудо-лекарства. Тенденции Паразитол. 21 , 530–532 (2005).

    КАС пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Омура, С. Ивермектин: 25 лет и все еще в силе. Междунар. Дж. Антимикроб. Агенты 31 , 91–98 (2008).

    Артикул КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Кэмпбелл, В.C. История авермектина и ивермектина с примечаниями к истории других макроциклических лактонных противопаразитарных средств. Курс. фарм. Биотехнолог. 13 , 853–865 (2012).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Крамп, А. и Омура, С. Ивермектин, «чудо-лекарство» из Японии: перспектива применения человеком. Проц. Японская акад. сер. Б физ. биол. науч. 87 , 13–28 (2011).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Крамп А., Морел К. М. и Омура С. Хроника онхоцеркоза: от начала до конца? Тенденции Паразитол. 28 , 280–288 (2012).

    ПабМед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Омура С . и Крамп, А. Ивермектин: панацея для сообществ с ограниченными ресурсами? Тенденции Паразитол. 30 , 445–455 (2014).

    ПабМед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Омура, С. Нобелевская лекция: великолепный дар Земли: происхождение и влияние авермектинов. Анжю. хим. Междунар. Эд. англ. 55 , 10190–10209 (2016).

    ПабМед Статья КАС ПабМед Центральный Google ученый

  • Бург, Р.W. и др. . Авермектины, новое семейство сильнодействующих антигельминтных средств: организмы-продуценты и ферментация. Антимикроб. Агенты Чемотер. 15 , 361–367 (1979).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Миллер, Т. В. и др. . Авермектины, новое семейство сильнодействующих антигельминтных средств: выделение и хроматографические свойства. Антимикроб. Агенты Чемотер. 15 , 368–371 (1979).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Эгертон, Дж. Р. и др. . Авермектины, новое семейство сильнодействующих антигельминтных средств: эффективность компонента B1A. Антимикроб. Агенты Чемотер. 15 , 372–378 (1979).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Всемирная организация здравоохранения. Онхоцеркоз и отчет о борьбе с ним Комитета экспертов ВОЗ по борьбе с онхоцеркозом (WHO/TRS/852) 104, http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/37346/1/WHO_TRS_852.pdf (World Health организации, Женева, 1995 г.).

  • Zoure, HG и др. . Географическое распространение онхоцеркоза в 20 странах-участницах Африканской программы по борьбе с онхоцеркозом: (2) уровни эндемичности до контроля и оценочное число инфицированных. Паразит.Векторы 7 , 325 (2014).

    ПабМед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Ремме, Дж. Х. Ф. Африканская программа по борьбе с онхоцеркозом: подготовка к запуску. Тенденции Паразитол. 11 , 403–406 (1995).

    Google ученый

  • Coffeng, L.E. и др. . Африканская программа по борьбе с онхоцеркозом, 1995-2015 гг.: обновленные оценки воздействия на здоровье на основе новых весовых коэффициентов инвалидности. PLoS Негл. Троп. Дис 8 , е2759 (2014).

    ПабМед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Всемирная организация здравоохранения Доклад о ходе ликвидации онхоцеркоза человека, 2015–2016 гг. Еженедельный эпидемиол. Рек. 91 , 505–514 (2016).

    Google ученый

  • Текле, А. Х. и др. . Прогресс в деле ликвидации онхоцеркоза в странах-участницах Африканской программы по борьбе с онхоцеркозом: результаты эпидемиологической оценки. Заразить. Дис. Бедность 5 , 66 (2016).

    ПабМед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Ким, Ю. Э. и др. . Борьба, ликвидация и искоренение речной слепоты: сценарии, сроки и потребности в лечении ивермектином в Африке. PLoS Негл. Троп. Дис. 9 , e0003664 (2015).

    ПабМед ПабМед Центральный Статья КАС Google ученый

  • Всемирная организация здравоохранения Глобальная программа по ликвидации лимфатического филяриатоза: отчет о ходе работы, 2015 г. Еженедельный эпидемиол. Рек. 91 , 441–455 (2016).

    Google ученый

  • Программа пожертвований мектизан. Annual Highlights: 2015 8 (Программа пожертвований мектизан, Атланта, Джорджия, 2016 г.).

  • Кротнева С.П. и др. . Африканская программа по борьбе с онхоцеркозом на 1995–2010 годы: влияние ежегодного массового лечения ивермектином на нецелевые инфекционные заболевания. PLoS Негл. Троп.Дис. 9 , e0004051 (2015).

    ПабМед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • van Wyk, J. A. & Malan, F. S. Устойчивость полевых штаммов Haemonchus contortus к ивермектину, клозантелу, рафоксаниду и бензимидазолам в Южной Африке. Вет. Запись 123 , 226–228 (1988).

    КАС Статья Google ученый

  • Хорсберг, Т.E. Использование авермектина в аквакультуре. Курс. фарм. Биотехнолог. 13 , 1095–1102 (2012).

    КАС пабмед Статья Google ученый

  • Basanez, M.G. и др. . Влияние однократной дозы ивермектина на Onchocerca volvulus : систематический обзор и метаанализ. Ланцет Заражение. Дис. 8 , 310–322 (2008).

    КАС пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Тейлор, М.J., Hoerauf, A. & Bockarie, M. Лимфатический филяриатоз и онхоцеркоз. Ланцет 376 , 1175–1185 (2010).

    ПабМед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Fink, D.W. & Porras, A.G. в Ivermectin and Abamectin (ed. Campbell WC) 113–130 (Springer-Verlag, New York, 1989).

  • Барака, О. З. и др. . Распределение ивермектина в плазме и тканях больных, инфицированных Onchocerca volvulus . евро. Дж. Клин. Фармакол. 50 , 407–410 (1996).

    КАС пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Гонсалес Канга, А. и др. . Фармакокинетика и взаимодействие ивермектина у человека — мини-обзор. AAPS J. 10 , 42–46 (2008).

    ПабМед ПабМед Центральный Статья КАС Google ученый

  • Браун Д.Д. Р., Сиддики С. З., Каджи, М. Д. и Форрестер, С. Г. Фармакологическая характеристика Haemonchus contortus ГАМК-управляемого хлоридного канала, Hco-UNC-49: модулирование макроциклическими лактонными антигельминтными средствами и рецептором пиперазина. Вет. Паразитол. 185 , 201–209 (2012).

    КАС пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Чжэн Ю. и др. . Идентификация двух новых субъединиц Drosophila melanogaster , управляемых гистамином хлоридных каналов, экспрессируемых в глазу. J. Biol. хим. 277 , 2000–2005 (2002).

    КАС пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Шницлер, К. и др. . Новый хлоридный канал у Drosophila melanogaster ингибируется протонами. J. Biol. хим. 280 , 16254–16262 (2005 г.).

    КАС пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Ли Б.W., Rush, AC & Weil, GJ. Высокий уровень экспрессии гена глутамат-зависимого хлоридного канала в репродуктивных тканях Brugia malayi может объяснить стерилизующий эффект ивермектина на филяриальных червей. Междунар. Дж. Паразитол. Лекарственные препараты Устойчивость к лекарственным препаратам 4 , 71–76 (2014).

    ПабМед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Бальестерос, К. и др. . Влияние ивермектина на самок Brugia malayi in vitro : транскриптомный подход. PLoS Негл. Троп. Дис. 10 , e0004929 (2016).

    ПабМед ПабМед Центральный Статья КАС Google ученый

  • Moreno, Y., Nabhan, J.F., Solomon, J., Mackenzie, C.D. & Geary, T.G. Ивермектин нарушает функцию экскреторно-секреторного аппарата у микрофилярий Brugia malayi . Проц. Натл акад. науч. США 107 , 20120–20125 (2010).

    КАС пабмед Статья Google ученый

  • Вольстенхолм, А.Дж., Маклин М.Дж., Коутс Р., Маккой С.Дж. и Ривз Б.Дж. Как макроциклические лактоны убивают личинок филяриатозных нематод? Инверт. Neurosci 16 , 7 (2016).

    ПабМед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Квартенг, А., Теркопер Ахуно, С. и Осей Акото, Ф. Уничтожение филяриатозных паразитов-нематод: роль вариантов лечения и иммунный ответ хозяина. Заразить. Дис. пов. 5 , 86 (2016).

    Артикул Google ученый

  • Хигази, Т. Б., Гири, Т. Г. и Маккензи, К. Д. Химиотерапия в лечении, контроле и ликвидации онхоцеркоза человека. Рез. Респ. Троп. Мед. 5 , 77–93 (2014).

    Артикул Google ученый

  • Хьюитсон, Дж. П., Грейнджер, Дж. Р. и Майзелс, Р. М. Иммунорегуляция гельминтов: роль белков, секретируемых паразитами, в модуляции иммунитета хозяина. Мол. Биохим. Паразитол. 167 , 1–11 (2009).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Майзелс, Р. М., Хьюитсон, Дж. П. и Смит, К. А. Восприимчивость и иммунитет к гельминтозам. Курс. мнение Иммунол. 24 , 459–466 (2012).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Макдональд, А.J. и др. . Дифференциальный ответ цитокинов и антител на взрослые и личиночные стадии Onchocerca volvulus согласуется с развитием сопутствующего иммунитета. Заразить. Иммун. 70 , 2796–2804 (2002).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Али, М. М. и др. . Иммунокомпетентность может иметь важное значение для эффективности мектизана (ивермектина) при лечении онхоцеркоза человека. Акта Троп. 84 , 49–53 (2002).

    КАС пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Браттиг, Н. В. Патогенез и реакция хозяина при онхоцеркозе человека: воздействие Onchocerca filariae и Wolbachia эндобактерий. Заражение микробами. 6 , 113–128 (2004).

    КАС пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Дзик Дж.M. Молекулы, выделяемые паразитами-гельминтами, участвующими в колонизации хозяина. Акта Биохим. Pol 53 , 33–64 (2006).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Кирчик Л. Х., Дель Россо Дж. К., Лейтон А. М. и Шаубер Дж. Более 25 лет клинического опыта применения ивермектина: обзор безопасности при растущем числе показаний. Ж. Препараты Дерматол. 15 , 325–332 (2016).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Шинохара, Э. Х., Мартини, М. З., де Оливейра Нето, Х. Г. и Такахаши, А. Оральный миаз, лечение ивермектином: клинический случай. Браз. Вмятина. J. 15 , 79–81 (2004).

    ПабМед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Пандей Т.Р., Шреста Г.Б., Харел (Ситаула) Р.и Шах, Д. Н. Случай орбитального миаза при рецидивирующей базально-клеточной карциноме век, инвазивной в орбиту. Case Rep Офтальмол. Мед. 26, 4 http://dx.doi.org/10.1155/2016/26 (2016).

  • Басиони, М. М. и Эль-Сабаа, А. А. Терапевтический потенциал мирры и ивермектина против экспериментальной инфекции Trichinella Spiralis у мышей. Корейский Ж. Паразитол. 51 , 297–304 (2013).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Стронг, Л.и Браун, Т.А. Авермектины в борьбе с насекомыми и в биологии: обзор. Бык. Энтомол. Рез. 77 , 357–389 (1987).

    КАС Статья Google ученый

  • Jackson, H.C. Ивермектин как системный инсектицид. Паразитол. Сегодня 5 , 146–156 (1989).

    КАС пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Теш Р.B. & Guzman, H. Смертность и бесплодие взрослых комаров после проглатывания крови, содержащей ивермектин. утра. Дж. Троп. Мед. Гиг. 43 , 229–233 (1990).

    КАС пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Chaccour, C., Lines, J. & Whitty, C.J.M. Влияние ивермектина на комаров Anopheles gambiae , питавшихся людьми; потенциал оральных инсектицидов в борьбе с малярией. Дж. Заражение. Дис. 202 , 113–116 (2010).

    ПабМед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Кобылински К.С. и др. . Влияние пероральных антигельминтных средств на выживаемость и частоту повторного питания антропофильных переносчиков болезней комаров. Акта Троп. 116 , 119–126 (2010).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Кобылинский К.К., Силла, М., Чепмен, П.Л., Сарр, М.Д. и Фой, Б.Д. Массовое введение лекарственного средства ивермектин людям препятствует передаче малярийных паразитов в сенегальских деревнях. утра. Дж. Троп. Мед. Гиг. 85 , 3–5 (2011).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Панчал, М. и др. . Plasmodium falciparum сигнализирует о распознавании компонентов частиц и антипаразитарном эффекте ивермектина при блокировании ядерно-цитоплазматического перемещения SRP. Раствор клеточной смерти. 16 , e994 (2014).

    Артикул КАС Google ученый

  • Фой, Б.Д., Кобылински, К.С., да Силва, И.М., Расгон, Дж.Л. и Силла, М. Эндектоциды для борьбы с малярией. Тенденции Паразитол. 27 , 423–428 (2011).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Чаккур, К.J. и др. . Создание сети исследований ивермектина для элиминации малярии: обновление программы исследований. Малар. J. 14 , 243 (2015).

    ПабМед ПабМед Центральный Статья КАС Google ученый

  • Маскари, Т. М., Митчелл, М. А., Роутон, Э. Д. и Фойл, Л. Д. Ивермектин в качестве проникающего инсектицида для грызунов для борьбы с неполовозрелыми москитами (Diptera: Psychodidae). Дж. Ам. мечеть доц. 24 , 323–326 (2008).

    КАС пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Кадир, М. А., Асвад, Х. С., Аль-Самараи, А. М. и Аль-Мула, Г. А. Сравнение эффективности ивермектина и других препаратов при лечении кожного лейшманиоза. Иракский J. Vet. науч. 23 (Приложение II), 175–180 (2009).

    Google ученый

  • Ханафи, Х.А. и др. . Влияние ивермектина на кровоснабжение Phlebotomus papatasi и стадию промастиготы Leishmania major . Трансмиссивные зоонозные болезни 11 , 43–52 (2011).

    ПабМед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Rasheid, K.A. & Morsy, TA. Эффективность ивермектина в отношении инфекционности промастигот Leishmania major . Дж.Египет Соц. Паразитол. 28 , 207–212 (1998).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Opara, W.E.K. & Ameh, I.G. Кожный лейшманиоз: отчет о лечении мектизаном в Сокото, Нигерия. J. Med. науч. 5 , 186–188 (2005).

    Артикул Google ученый

  • Дистельманс В., Д’Хаселер Ф.и Мортельманс, Дж. Эффективность системного введения ивермектина против мух цеце. Энн. соц. бельг. Мед. Троп. 83 , 119–125 (1983).

    Google ученый

  • Pooda, SH, Mouline, K., De Meeûs, T., Bengaly, Z. & Solano, P. Снижение выживаемости и плодовитости Glossina palpalis gambiensis vanderplank 1949 (Diptera; Glossinidae), питавшихся обработанным скотом с разовыми дозами ивермектина. Паразит. Векторы 6 , 165 (2013).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Udensi, U.K. & Fagbenro-Beyioku, A.F. Влияние ивермектина на Trypanosoma brucei brucei у экспериментально инфицированных мышей. Дж. Вектор Борн Дис. 49 , 143–150 (2012).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Пинто Диас, Дж.С. и др. . Клещи, ивермектин и экспериментальная болезнь Шагаса. Мем. Инст. Освальдо Круз 100 , 829–832 (2005).

    Артикул Google ученый

  • Fallon, P. G. & Doenhoff, M. J. Лекарственно-устойчивый шистосомоз: устойчивость к празиквантелу и оксамнихину, индуцированная у мышей Schistosoma mansoni , является лекарственно-специфичной. утра. Дж. Троп. Мед. Гиг. 51 , 83–88 (1994).

    КАС пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Исмаил М. и др. . Устойчивость к празиквантелу: прямое свидетельство от Schistosoma mansoni , выделенного от жителей египетских деревень. утра. Дж. Троп. Мед. Гиг. 60 , 932–935 (1999).

    КАС пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Мендонкла-Сильва, Д.Л., Пессоа, Р.Ф. и Ноэль, Ф. Доказательства наличия глутаматергических рецепторов у взрослых особей Schistosoma mansoni. Биохим. Pharmacol 64 , 1337–1344 (2002).

    Артикул Google ученый

  • Lynagh, T. & Lynch, J.W. Сайты связывания ивермектина в Cys-петлевых рецепторах человека и беспозвоночных. Trends Pharmacol. науч. 33 , 432–441 (2012).

    КАС пабмед Статья Google ученый

  • Тамань, А.и Рибейро, П. Характеристика усеченного метаботропного рецептора глутамата у примитивного метазоя, паразитического плоского червя Schistosoma mansoni . PLoS ONE 6 , e27119 (2011).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Таман, А., Эль-Бешбиши, С., Эль-Тантави, Н., Эль-Хавари, А. и Азаб, М. Оценка действия ивермектина in vivo на Schistosoma mansoni в экспериментально инфицированных мышей. J. Coastal Life Med 2 , 817–823 (2014).

    КАС Google ученый

  • Nunes Alves, S. & de Melo, A.L. Влияние бензодиазепина и ивермектина на Girardia tigrina (Platyhelminthes: Turbellaria). Бионауч. Дж. Уберландия 29 , 209–215 (2013).

    Google ученый

  • Матха, В. и Вайзер, Дж.Моллюскоцидное действие ивермектина на Biomphalaria glabrata . Дж. Инвертебр. Патол. 52 , 354–355 (1988).

    КАС пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Шил, Дж. М. и др. . Ивермектин вызывает Cimex lectularius (постельный клоп) заболеваемость и смертность. J. Emerg. Мед. 45 , 433–440 (2013).

    ПабМед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Гонзер Л., Gonser, C.E. & Schaller, M. Патогенез, клиническая картина и современная терапия розацеа. [На немецком]. Hautarzt 67 , 69–82 (2016).

    КАС пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Сиддики, К., Стейн Голд, Л. и Гилл, Дж. Эффективность, безопасность и переносимость ивермектина по сравнению с текущими местными методами лечения воспалительных поражений розацеа: сетевой метаанализ. Springerplus 5 , 1151 (2016).

    ПабМед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Ян С. и др. . Противовоспалительные эффекты ивермектина на мышиной модели аллергической астмы. Воспаление. Рез. 60 , 589–596 (2011).

    КАС пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Доуэлл, С.F. и др. . Синдром кивка. Аварийный. Заразить. Дис. 19 , 1374–1383 (2013).

    ПабМед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Винклер, А. С. и др. . Результаты МРТ у людей с эпилепсией и синдромом кивания в районе, эндемичном по онхоцеркозу: обсервационное исследование. фр. наук о здоровье. 13 , 529–540 (2013).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • ван Беммель, К., Дерлюйн, И. и Строкен, К. Синдром или болезнь кивка? О концептуализации болезни в процессе становления. Этн. Здоровье 19 , 100–118 (2014).

    ПабМед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Sejvar, J. J. et al Клинические, неврологические и электрофизиологические особенности синдрома кивания в Китгуме, Уганда: серия наблюдений Lancet Neurol. 12 , 166–174 (2013).

    ПабМед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Кайзер К., Пион С. и Буссинеск М. Синдром кивания головой и речная слепота: паразитологическая перспектива. Эпилепсия 50 , 2325–2326 (2009).

    ПабМед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Фогель, Г. Таинственная болезнь преследует регион. Наука 336 , 144–146 (2012).

    КАС пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Фольц, Дж. Л. и др. . Эпидемиологическое исследование потенциальных факторов риска кивкового синдрома в округе Китгум, Уганда. PLoS ONE 8 , e66419 (2013).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Колебандерс, Р. и др. . Синдром кивания с 2012 года: недавний прогресс, проблемы и рекомендации для будущих исследований. Троп. Мед. Междунар. Health 20 , 194–200 (2015).

    КАС пабмед Статья Google ученый

  • Франклин, К. М. и др. . Рецепторы P2X4 (P2X4R) представляют собой новую мишень для разработки лекарств для профилактики и/или лечения расстройств, связанных с употреблением алкоголя. Перед. Neurosci 24 , 176 (2014).

    Google ученый

  • Andries, M., Van Damme, P., Robberecht, W. & Van Den Bosch, L. Ивермектин ингибирует опосредованную рецептором AMPA эксайтотоксичность в культивируемых двигательных нейронах и продлевает продолжительность жизни трансгенной мышиной модели латерального амиотрофического склероз. Нейробиол. Дис. 25 , 8–16 (2007).

    КАС пабмед Статья Google ученый

  • Буза, К.Новое понимание структурных основ активации Cys-петлевых рецепторов. J. Physiol. Париж 106 , 23–33 (2012).

    ПабМед Статья Google ученый

  • Lynagh, T. & Lynch, J.W. Сайты связывания ивермектина в Cys-петлевых рецепторах человека и беспозвоночных. Trends Pharmacol. науч. 33 , 432–441 (2012).

    КАС пабмед Статья Google ученый

  • Эстрада-Мондрагон, А .и Линч, Дж. В. Функциональная характеристика сайтов связывания ивермектина в рецепторах α1β2γ2L ГАМК (А). Перед. Мол. Неврологи. 8 , 55 (2015).

    ПабМед ПабМед Центральный Статья КАС Google ученый

  • Мастранжело, Э. и др. . Ивермектин является мощным ингибитором репликации флавивирусов, специально нацеленным на активность хеликазы NS3: новые перспективы для старого препарата. Дж. Антимкроб.Чемотер. 67 , 1884–1894 (2012).

    КАС Статья Google ученый

  • Тай, М.Ю. и др. . Ядерная локализация вируса денге (DENV) 1-4 неструктурный белок 5: защита от всех 4 серотипов DENV с помощью ингибитора ивермектина. Antivirus Res 99 , 301–306 (2013).

    КАС пабмед Статья Google ученый

  • Вагстафф, К.M., Sivakumaran, H., Heaton, S.M., Harrich, D. & Jans, D.A. Ивермектин представляет собой специфический ингибитор импортина α/β-опосредованного импорта в ядро, способный ингибировать репликацию вирусов ВИЧ-1 и денге. Биохим. J. 443 (часть 3), 851–856 (2012).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Косына Ф.К., Наге М., Клуксен Л., Краушаар К. и Деппинг Р. Импортин α/β-специфический ингибитор ивермектин влияет на HIF-зависимые пути ответа на гипоксию. Биол. хим. 396 , 1357–1367 (2015).

    КАС пабмед Статья Google ученый

  • Pettengil, M.A., Lam, V.W., Ollawa, I., Marques-da-Silva, C. & Ojcius, D.M. Ивермектин ингибирует рост Chlamydia trachomatis в эпителиальных клетках. PLoS ONE 7 , e48456 (2012 г.).

    Артикул КАС Google ученый

  • Лим, Л.E., Vilchèze, C., Ng, C., Jacobs, W.R. Jr, Ramón-García, S. & Thompson, CJ. Антигельминтные авермектины убивают Mycobacterium tuberculosis , включая полирезистентные клинические штаммы. Антимикроб. Агенты Чемотер. 57 , 1040–1046 (2013).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Ameen, S.M. & Drancourt, M. Ивермектин не обладает противотуберкулезной активностью. J. Антимикроб. Чемотер. 68 , 1936–1937 (2013).

    Артикул КАС Google ученый

  • Рамон-Гарсия, С. и др. . Измерения in vitro антимикобактериальной активности ивермектина зависят от метода. J. Антимикроб. Чемотер. 69 , 1723–1724 (2014).

    ПабМед Статья КАС Google ученый

  • Омансен, Т.F. и др. . Активность авермектинов in vitro в отношении Mycobacteriumulfans . PLoS Негл. Троп. Дис. 9 , e0003549 (2015).

    ПабМед ПабМед Центральный Статья КАС Google ученый

  • Шерр Н., Плюшке Г., Томпсон С. Дж. и Рамон-Гарсия С. Селамектин — это авермектин с наилучшим потенциалом для лечения язвы Бурули. PLoS Негл. Троп. Дис. 9 , e0003996 (2015).

    ПабМед ПабМед Центральный Статья КАС Google ученый

  • Дриняев В. А. и др. . Противоопухолевый эффект авермектинов. евро. Дж. Фармакол. 501 , 19–23 (2004).

    КАС пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Дриняев В. А. и др. . Модификация противоопухолевого действия винкристина природными авермектинами.[На русском]. Антибиот. Химиотер. 49 , 3–5 (2004).

    КАС пабмед Google ученый

  • Ли, Х., Канг, С. и Ким, В. Изменение положения лекарств для лечения рака на основе широкомасштабных сигнатур транскрипции, вызванных лекарствами. PLoS ONE 11 , e0150460 (2016).

    ПабМед ПабМед Центральный Статья КАС Google ученый

  • Хашимото, Х., Sudo, T., Maruta, H. & Nishimura, R. Прямой ингибитор PAK1, TAT-PAK18, преимущественно блокирует рост клеточных линий рака яичников человека, в которых PAK1 аномально активируется путем аутофосфорилирования в Thr 423. Drug Discov. тер. 4 , 1–4 (2010).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Доу, К. и др. . Ивермектин индуцирует цитостатическую аутофагию, блокируя ось PAK1/Akt при раке молочной железы. Рак Res. 76 , 4457–4469 (2016).

    КАС пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Квон, Ю. Дж. и др. . Селективное ингибирование корепрессора SIN3 с помощью авермектинов как новая терапевтическая стратегия при тройном негативном раке молочной железы. Мол. Рак. Тер 14 , 1824–1836 (2015).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Шармин, С. и др. . Противопаразитарное средство ивермектин вызывает хлорид-зависимую гиперполяризацию мембран и гибель клеток в лейкозных клетках. Кровь 116 , 3593–3603 (2010).

    КАС пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Шен М. и др. . Идентификация терапевтических кандидатов для хронического лимфоцитарного лейкоза из библиотеки одобренных препаратов. PLoS ONE 8 , e75252 (2013).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Фурусава С. и др. . Потенцирование доксорубицин-индуцированного апоптоза резистентных клеток лейкемии мыши с помощью ивермектина. Фарм. Фармакол. коммун. 6 , 129–134 (2000).

    КАС Статья Google ученый

  • Драганов Д. и др. .Модуляция чувствительности P2X4/P2X7/паннексина-1 к внеклеточному АТФ посредством ивермектина вызывает неапоптотическую и воспалительную форму гибели раковых клеток. науч. Респ. 10 , 16222 (2015).

    Артикул КАС Google ученый

  • Мелотти, А. и др. . Лекарство от речной слепоты ивермектин и родственные макроциклические лактоны ингибируют реакции пути WNT-TCF при раке человека. EMBO Мол. Мед. 6 , 1263–1278 (2014).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Ashraf, S. & Prichard, R. Ивермектин обладает мощной антимитотической активностью. Вет. Паразитол. 226 , 1–4 (2016).

    КАС пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Тиббит, М. В., Дальман, Дж. Э. и Лангер, Р. Новые возможности в области доставки лекарств. Дж. Ам. хим. соц. 138 , 704–717 (2016).

    Артикул КАС Google ученый

  • Гонсалес П., Гонсалес Ф. А. и Уэно К. Ивермектин в медицине человека, обзор текущего состояния его клинического применения. Курс. фарм. Биотехнолог. 13 , 1103–1109 (2012).

    ПабМед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Н.д. Препараты от паразитарных инфекций. Мед. лат. Наркотики Тер. 143 , e1–31 (2013).

  • Гуццо, Калифорния и др. . Безопасность, переносимость и фармакокинетика повышения высоких доз ивермектина у здоровых взрослых субъектов. Дж. Клин. Фармакол. 42 , 1122–1133 (2002).

    КАС пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Гамбоа, Г.V. и др. . Нагруженные ивермектином липидные нанокапсулы: на пути к разработке новой противопаразитарной системы доставки для применения в ветеринарии. Паразитол. Рез. 115 , 1945–1953 (2016).

    ПабМед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Clark, S.L., Crowley, A.J., Schmidt, P.G., Donoghue, A.R. & Piché, C.A. Длительная доставка ивермектина с использованием микрочастиц поли(D,L-молочной-со-гликолевой) кислоты у собак. утра. Дж. Вет. Рез. 65 , 752–757 (2004).

    КАС пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Миллер, А. Дж., Олер, Д. Д. и Паунд, М. Дж. Доставка ивермектина инъекционными микросферами. Ж. эконом. Энтомол. 91 , 655–659 (1998).

    КАС пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Лю, Х., Сунь, К., Ван, Х., Чжан, Л. и Ван, Дж.-Ю. Микросферы кукурузного белка, зеина, для системы доставки лекарственного средства ивермектин. Биоматериалы 26 , 109–115 (2005).

    ПабМед Статья КАС ПабМед Центральный Google ученый

  • Дин Д., Шэн С.-Л., Лян К.-С., Сюй К. и Лю В. Исследование наноэмульсии ивермектина для трансдермальной доставки лекарств. Ветеринар животноводства Китая. Мед. J. 42 , 401–407 (2015).

    КАС Google ученый

  • Chaccour, C. и др. . Скрининг лекарственной формы ивермектина с медленным высвобождением, подходящей для борьбы с переносчиками малярии. Малар. J. 14 , 102 (2015).

    ПабМед ПабМед Центральный Статья КАС Google ученый

  • Миядзима А. и др. . Экспериментальное исследование фармакокинетики наружного применения ивермектина для купания всего тела. Дж. Дерматол. 42 , 87–89 (2015).

    КАС пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Ярдли, М. М., Хьюн, Н., Роджерс, К. Э., Алкана, Р. Л. и Дэвис, Д. Л. Пероральная доставка ивермектина с использованием быстро растворяющейся пероральной пленки: последствия для повторного использования ивермектина в качестве фармакотерапии расстройств, связанных с употреблением алкоголя. Алкоголь 49 , 553–559 (2015).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Границы | Лекарственное перепрофилирование лекарства от алкогольной зависимости Дисульфирам в качестве противопаразитарного средства

    Введение

    Простейшие паразиты ежегодно вызывают более миллиона смертей, непропорционально поражая бедные районы мира (Murray et al., 2012; Торгерсон и др., 2015; Де Рикер и др., 2018). Из них Plasmodium falciparum , вызывающий малярию у людей, ежегодно является причиной более 618 000 смертей, в то время как Leishmania , вызывающий висцеральный лейшманиоз, лихорадочное заболевание, характеризующееся клинически фатальной висцеромегалией при отсутствии лечения, соответствует после вторая по величине смертность среди тропических болезней (Weiss et al., 2019). Entamoeba histolytica , вызывающая амебный колит и амебный абсцесс печени, заражает миллионы людей во всем мире и ежегодно убивает более 50 000 человек (Lozano et al., 2012; Ширли и др., 2018). Другие простейшие паразиты, такие как Toxoplasma gondii , которые заражают до трети населения мира и вызывают опустошительные врожденные инфекции, продолжают представлять серьезную угрозу для здоровья, особенно среди беднейших слоев населения мира. Глобальное, социальное и экономическое воздействие этих забытых болезней, включая трипаносомные инфекции, не поддается описанию. Лечение антибиотиками имеет важное значение для лечения пациентов, инфицированных этими простейшими паразитами, но терапевтические возможности сильно ограничены из-за стоимости, низкой эффективности, лекарственной устойчивости и токсичности, связанных с доступными в настоящее время методами лечения.Поэтому срочно необходимо открытие нового лечения (De Rycker et al., 2018).

    Значение амебиаза и необходимость новых методов лечения

    Для более подробного изучения некоторых ограничений, возникающих при лечении протозойных паразитарных заболеваний, можно привести случай с амебиазом. Амебный колит является ведущей причиной тяжелой диареи во всем мире и входит в число 15 основных причин диареи в первые 2 года жизни и в семерку основных причин дизентерии у детей в возрасте до пяти лет (Kotloff et al., 2013; Лю и др., 2016; Ширли и др., 2018). Во многих регионах мира по-прежнему наблюдаются показатели распространенности амебиаза более 10 % (Shirley et al., 2018). Тяжелые формы амебного колита связаны с высокой смертностью, и в среднем около половины пациентов с тяжелым колитом умирают (Shirley and Moonah, 2016). Иммиграция, путешествия и передача половым путем приводят к повторному возникновению амебиаза в развитых странах (Hung et al., 2012; Cordel et al., 2013; Van Den Broucke et al., 2018).

    Только один класс препаратов (нитроимидазолы, такие как метронидазол) доступен для эффективного лечения инвазивных форм заболеваний, при этом за последние 60 лет в разработке новых препаратов был достигнут незначительный прогресс (Marie and Petri, 2013; Gonzales et al., 2019). Для тех, кто испытывает токсичность метронидазола, например неврологические и дерматологические эффекты, не существует альтернативных методов лечения (Woodruff et al., 2002; Kumar et al., 2013; Mazumdar and Shome, 2014; Sørensen et al., 2018; Cappellari et al. , 2020). Это проиллюстрировано в недавнем отчете из Японии о двух пациентах с язвенным амебным колитом, которые получали нестандартную терапию из-за того, что не могли принимать метронидазол из-за побочных эффектов (Yamamoto et al., 2020). Кроме того, нет вариантов лечения, если развивается резистентность к метронидазолу (Shirley et al., 2018; Куманан и др., 2020). Клиническое использование метронидазола, как уместного, так и неуместного, широко распространено, при этом метронидазол входит в число наиболее часто используемых антибиотиков при диарее во всем мире. (Рогавски и др., 2017). Есть опасения, что высокое давление антибиотиков вызовет резистентность амебиаза. Резистентность к метронидазолу уже зарегистрирована среди других подобных анаэробных протистов Trichomonas vaginalis и Giardia lamblia (Schwebke and Barrientes, 2006; Kirkcaldy et al., 2012; Паулиш-Миллер и др., 2014). Наряду с легкостью, с которой устойчивые амебные штаммы могут быть созданы в лаборатории, возникает опасение, что появление лекарственно-устойчивого амебиаза является лишь вопросом времени (Leitsch, 2015; Ehrenkaufer et al., 2018). Мы плохо подготовлены к таким сценариям, как сопротивление; поэтому требуются новые антиамебные методы лечения (Shirley et al., 2019). Инновационные решения, такие как перепрофилирование лекарств, помогут удовлетворить эту потребность.

    Важность повторного назначения лекарств

    Перепрофилирование лекарств, также известное как перепозиционирование, перепрофилирование или переназначение лекарств, включает выявление новых применений уже одобренных, снятых с производства или исследуемых лекарств за пределами первоначального показания.Открытие и разработка новых лекарств — это медленный, трудный и дорогостоящий процесс, которому еще больше препятствует высокий процент неудач. Поскольку протозойные паразитарные инфекции являются болезнями бедных, глобальных инвестиций в борьбу с болезнями недостаточно, хотя они и улучшаются. Таким образом, повторное использование старых лекарств служит привлекательной альтернативной стратегией снижения затрат и экономии времени. Подсчитано, что стоимость перепрофилирования лекарства составляет примерно одну десятую от стоимости инвестиций в 2-3 миллиарда долларов, которые обычно требуются для разработки нового лекарства.Процесс регулирования дополнительно упрощается, если данные по безопасности, составу и фармакокинетике, необходимые для доклинических и ранних клинических исследований безопасности для вывода лекарственного средства на рынок, были завершены, что позволяет сосредоточить ресурсы на более продвинутых этапах исследований эффективности. Часто массовое производство также уже налажено (Эндрюс и др., 2014; Фарха и Браун, 2019; Пушпаком и др., 2019). Хорошо известные примеры перепрофилированных препаратов включают силденафил, антигипертензивный препарат, перепрофилированный для лечения эректильной дисфункции, и милтефозин, противоопухолевый препарат, перепрофилированный для лечения лейшманиоза (Fink et al., 2002; Брага, 2019). Здесь мы разделяем точку зрения на повторное использование дисульфирама в качестве противопаразитарного средства. Другие соединения с потенциальными антиамебными эффектами хорошо изучены в других источниках (Debnath et al., 2013; Andrade and Reed, 2015; Jeelani and Nozaki, 2016; Martínez-Castillo et al., 2018; Nagaraja and Ankri, 2019).

    Дисульфирам

    Дисульфирам, или тетраэтилтиурамдисульфид (антабус), представляет собой одобренный FDA препарат, который использовался для лечения алкогольной зависимости в течение последних семи десятилетий, с хорошо известными фармакокинеическими свойствами, безопасностью и переносимостью (таблица 1) (табл. 1) ( Йоханссон, 1992; Suh et al., 2006).

    Таблица 1 Обзор дисульфирама.

    Открытие дисульфирама связано с серией случайных открытий. Первоначально использовавшийся в качестве компаундирующего агента для ускорения производственного процесса производства каучука в 18 915–15 16 веках, в 1937 году врач американского химического завода заметил, что рабочие, подвергавшиеся воздействию дисульфирама, становились непереносимыми при употреблении алкоголя (Suh et al., 2006). ; Краг, 2008). Позже датские исследователи, подвергшиеся воздействию дисульфирама при изучении его противогельминтных свойств, отметили, что дисульфирам изменил действие алкоголя на неприятное ощущение, что побудило к совместным усилиям по изучению дисульфирама как терапевтического средства, направленного на сдерживание потребления алкоголя.Впоследствии Дисульфирам был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США для лечения алкоголизма в 1951 году (Suh et al., 2006; Kragh, 2008; De Sousa, 2019). В настоящее время известно, что реакция дисульфирам-алкоголь возникает из-за ингибирования альдегиддегидрогеназы, повышения уровня ацетальдегида в крови и приводит к неприятным физическим эффектам, таким как приливы, потливость и головная боль при употреблении алкоголя. В совокупности исследования, оценивающие эффективность дисульфирама, дали разные результаты, вероятно, связанные с ограничениями методов исследования, такими как небольшой размер выборки, отсутствие рандомизации, незамаскированный дизайн, короткие периоды наблюдения и невозможность измерить приверженность лечению.Дисульфирам остается рекомендуемым сдерживающим средством, которое можно безопасно использовать у мотивированных и хорошо информированных пациентов, желающих воздержаться от употребления алкоголя (Skinner et al., 2014; Reus et al., 2018).

    Дозировка и частота приема

    Согласно утвержденным FDA показаниям для лечения хронического употребления алкоголя пациентам можно назначать дозу 250 мг внутрь один раз в день, максимальная доза 500 мг/день. В более новых нестандартных применениях описывается введение дисульфирама в дозе 500 мг в день плюс глюконат цинка в дозе 50 мг три раза в день или глюконата меди в дозе 2 мг три раза в день в составе комбинированной терапии (Ekinci et al., 2019).

    Всасывание, распределение и выведение

    Приблизительно 80–95% принятого внутрь дисульфирама всасывается и более эффективно растворяется в желудочном соке в виде шипучей таблетки; неабсорбированные фракции выводятся из организма. В организме дисульфирам быстро метаболизируется до диэтилдитиокарбаминовой кислоты (дитиокарб, ДТК), которая затем быстро образует метиловый эфир диэтилтиокарбаминовой кислоты (МеДТК) или расщепляется на сероуглерод и диметиламин. MeDTC является метаболитом, в основном ответственным за действие алкоголя путем ингибирования ацетальдегиддегидрогеназы.DTC представляет собой сильное хелатирующее металл вещество, которое образует комплексы с ионами металлов, например, в присутствии иона металла цинка образует цинк-дитиокарбовый комплекс (ZnDTC). Дисульфирам также восстанавливается до DTC в желудке, где он может образовывать комплексы с ионами металлов в желудочно-кишечном тракте. Комплексы ДТК-металл имеют относительно длительный период полувыведения, широко распределяются по всему организму, в том числе проникая через гематоэнцефалический барьер, и обнаруживаются в моче, желчи и фекалиях (Johansson, 1992; De Sousa, 2019).

    Безопасность

    Дисульфирам является безопасным и хорошо переносимым препаратом. Когда сообщают о побочных эффектах, они, как правило, легкие. Более высокие дозы, первоначально использовавшиеся для клинического лечения, были связаны с большим количеством побочных эффектов. В отсутствие алкоголя дисульфирам, вводимый в рекомендуемых в настоящее время дозировках, хорошо переносится в течение месяцев и даже лет. В случае непереносимости дозу дисульфирама можно снизить (Børup et al., 1992; Brar et al., 2004; Skinner et al., 2014). При приеме с алкоголем реакция дисульфирам-алкоголь вызывает серьезные побочные эффекты.Поэтому при приеме дисульфирама следует избегать употребления алкоголя. Поглощение кожным спиртом дезинфицирующих средств для рук и продуктов местного применения, таких как духи, не должно приводить к реакции дисульфирам-алкоголь, а риск при вдыхании может быть снижен за счет рассеивания паров (Brewer and Streel, 2020).

    Использование дисульфирама в качестве антиамебного агента

    С годами открываются новые медицинские применения дисульфирама помимо ингибирования альдегиддегидрогеназы. Как описано выше, дисульфирам метаболизируется до дитиокарба, который затем образует комплексы металлов.Комплексы дитиокарб-металл обладают противораковым действием и безопасно назначаются in vivo в виде перорального дисульфирама плюс добавки меди или цинка. Многочисленные завершенные, активные или дополнительные клинические испытания, в которых оценивали применение дисульфирама в сочетании с добавкой ионов двухвалентного металла цинка или меди для лечения рака, показали превосходный профиль безопасности (Bar et al., 2004; Grossmann et al., 2013; Nechushtan et al., 2015). ; Skrott et al., 2017; Ekinci et al., 2019).

    Новое доклиническое исследование с использованием мышиной модели, моделирующей амебный колит человека, показало, что пероральный прием дисульфирама в сочетании с цинком был высокоэффективен для уничтожения паразитов (рис. 1) (Ghosh et al., 2020). Цинк-дитиокарбовый комплекс (ZnDTC) обладал высокой эффективностью и был активен против паразитов E. histolytica при низких наномолярных концентрациях (Ghosh et al., 2020), что значительно ниже уровня в сыворотке и тканях, достигаемого при терапии дисульфирамом в рекомендуемых дозах (Johansson, 1992; Skrott et al., 2017), и в 1000 раз ниже, чем EC 50 метронидазола, препарата выбора для лечения амебиаза.

    Рисунок 1 Дитиокарб цинка (ZnDTC), основной метаболит дисульфирама, сильно активен в отношении E.histolytica паразитов в доклинической модели животных. (A) Дисульфирам и его метаболиты. (B) ZnDTC образуется из комбинации дисульфирама и добавки цинка. (C) Множественное выравнивание последовательностей консервативного металлопротеазного мотива сигналосомной субъединицы 5 COP9 (CSN5) из E . histolytica и другие патогенные паразиты (EHI_050500, TGARI_308590, TcCLB.507083.60, LBRM2903_160015100, ACA1_074760, NF0060740). Идентичные (зеленые), консервативные (синие), полуконсервативные (розовые) и неконсервативные остатки (красные). (D) Схематическое изображение того, как ZnDTC ингибирует денеддилирование куллина сигналосомой COP9. (E) Репрезентативное окрашивание H&E и иммуногистохимический анализ слепой кишки инфицированных мышей после 5 дней лечения. Для иммуногистохимического окрашивания трофозоитов использовали специфическое антитело анти- E. histolytica (коричневый цвет). Многочисленные паразиты в инфицированном контроле отсутствуют у мышей, получавших ZnDTC, и в неинфицированном контроле. Лечебная группа получала 50 мг/кг дисульфирама плюс 1 мг/кг глюконата цинка.Панели воспроизведены из (Ghosh et al., 2020) с разрешения.

    Убиквитин-протеасомная система (УПС) отвечает за деградацию подавляющего большинства белков в клетке и сохраняется у всех эукариот, включая простейших. Нарушение протеасомного пути приводит к накоплению нежелательных и токсичных белков, что приводит к гибели клеток. Поскольку опосредованная протеасомами деградация необходима для выживания паразита, этот путь стал привлекательной лекарственной мишенью для простейших паразитов (Khare et al., 2016; Ли и др., 2016). Было показано, что антиамебная активность ZnDTC включает ингибирование убиквитин-протеасомного пути (Ghosh et al., 2020).

    Убиквитинлигазы E3 катализируют убиквитинирование белков, предназначенных для протеасомной деградации (Cromm and Crews, 2017; Wertz and Wang, 2019). Белки куллина образуют основу, на которой собираются убиквитинлигазы (CRL) cullin-RING E3, а CRL составляют большинство лигаз E3. Регуляция активности CRL включает удаление убиквитин-подобного белка, называемого Nedd8, из белков куллина с помощью процесса, называемого денеддилированием.Сигналосома COP9 представляет собой многосубъединичный белковый комплекс, который отвечает за ферментативное удаление белка Nedd8 из куллинов (Cavadini et al., 2016; Mevissen and Komander, 2017). Субъединица 5 COP9 (CSN5) содержит мотив металлопротеазы и образует каталитическую сердцевину ферментного комплекса COP9. Было обнаружено, что CSN5 кодируется Entamoeba histolytica , а также многими другими клинически значимыми простейшими, включая Trypanosoma, Leishmania, Toxoplasma и Naegleria (Ghosh et al., 2018; Гош и др., 2020). Активность COP9 необходима для выживания Entamoeba histolytica . В ходе компьютерных, генетических исследований и исследований деградации белка было обнаружено, что ZnDTC блокирует металлопротеазную активность CSN5, которая нарушала активность денеддилирования сигналосом COP9. Это привело к тому, что кулин оказался в неддилатированном состоянии, нарушив опосредованную протеасомами деградацию, что привело к накоплению белка и, в конечном итоге, к гибели клеток (Ghosh et al., 2020).

    Кроме того, дисульфирам может ингибировать пути гликолиза E.histolytica (Pineda et al., 2013; Pineda et al., 2015). Следует отметить, что хотя дисульфирам сам по себе проявляет прямую активность in vitro , препарат быстро метаболизируется и, следовательно, будет менее эффективен in vivo , если его принимать отдельно. Метаболиты, такие как комплексы металлов ZnDTC, стабильны и более практичны для клинического применения. Профиль безопасности наряду с доклинической эффективностью поддерживает дальнейшие исследования по изучению повторного использования дисульфирама для лечения амебиаза, что может стать первым новым средством лечения амеб, доступным за более чем 60 лет.

    Использование дисульфирама в качестве противопаразитарного средства

    В то время как дисульфирам сам по себе проявляет различную активность против паразитов, исследования in vitro обнаружили большую противопаразитарную активность метаболитов при комплексировании с ионами двухвалентных металлов, такими как цинк (ZnDTC) (Peniche et al., 2015; Oliveira et al., 2019). Тогда вполне вероятно, что метаболиты дисульфирама, которые сохраняются в течение более длительного времени, чем быстро метаболизирующийся дисульфирам, могут объяснить широкий спектр мишеней, описанных для этого препарата в отношении различных патогенов (Sheppard et al., 2018; Фрейзер и др., 2019 г.; Ли и др., 2019 г.; Траутманн и др., 2020).

    В частности, в качестве антипаразитарного in vitro эффективность метаболита ZnDTC также была продемонстрирована против других простейших паразитов Trypanosoma и Leishmania (Peniche et al., 2015; Oliveira et al., 2019; Ghosh и др., 2020). Хотя влияние дитиокарба цинка на других паразитов еще неизвестно, простейшие, продуцирующие COP9, должны испытывать тот же эффект с ZnDTC (Ghosh et al., 2018; Гош и др., 2020). Тем не менее, необходимы дальнейшие исследования, чтобы подтвердить эту теорию. Другие предложенные противопаразитарные механизмы дисульфирама включают ингибирование карбаматкиназы и триозофосфатизомеразы в Giardia lamblia (Galkin et al., 2014; Castillo-Villanueva et al., 2017). Также было показано ингибирующее действие на рост Cryptosporidium parvum и Plasmodium falciparum (Scheibel et al., 1979; Sarwono et al., 2019). Следовательно, ZnDTC может лечить широкий спектр паразитарных инфекций, одно лекарство от многих насекомых.Установленная безопасность плюс данные об эффективности in vivo подтверждают дальнейшее исследование ZnDTC, вводимого в виде перепрофилированного дисульфирама с цинком (Ekinci et al., 2019; Ghosh et al., 2020).

    Ограничения, связанные с применением дисульфирама

    Потребление алкоголя негативно влияет на приверженность лечению дисульфирамом. Однако пациентам, которым назначен дисульфирам, достаточно воздержаться от употребления алкоголя за 12 часов до начала приема. Метронидазол также связан с подобной «дисульфирамоподобной реакцией», а прием алкоголя противопоказан при использовании метронидазола (Cina et al., 1996; Alonzo et al., 2019), однако метронидазол остается одним из наиболее широко используемых антибиотиков во всем мире. Кроме того, курс лечения амебиаза относительно короткий, поэтому потребуется только прогнозируемый 5-10-дневный курс дисульфирама. Все эти причины поддерживают приверженность дисульфираму.

    Помимо взрослых паразитарные инфекции, такие как амебиаз, представляют глобальную угрозу для здоровья детей. Дисульфирам был разработан и в основном использовался у подростков и взрослых (Niederhofer and Staffen, 2003).Таким образом, данные о педиатрических фармакокинетических/фармакокинетических свойствах дополнительно необходимы для подбора дозы, соответствующей возрасту.

    Заключение

    Простейшие паразиты, такие как E. histolytica , представляют серьезную угрозу для глобального общественного здравоохранения и вносят значительный вклад в заболеваемость и смертность во всем мире. Лечение антибиотиками имеет важное значение для лечения пациентов, инфицированных этими паразитами. Существует острая неудовлетворенная потребность в разработке эффективных методов лечения, учитывая отсутствие вакцин, лекарственную устойчивость, ограниченную эффективность и токсичность, связанные с доступными в настоящее время методами лечения (Field et al., 2017; Де Рикер и др., 2018 г.; Ширли и др., 2019). Перепрофилирование существующих лекарств дает преимущества по сравнению с разработкой лекарств de novo , включая сокращение затрат и времени. Дисульфирам уже одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA), имеет долгую историю использования в медицине и уже имеется информация о безопасности. Кроме того, дисульфирам уже перепрофилируют для лечения онкологических больных. Кроме того, дисульфирам широко доступен, имеет хороший профиль безопасности и является экономичным и недорогим препаратом, что может сделать его экономически выгодным вариантом для пациентов с низким доходом (Cvek, 2012).Доступность в странах с низким уровнем дохода является важным фактором, который следует учитывать, поскольку паразитарные инфекции, такие как амебиаз, наиболее распространены в условиях бедности. Дальнейшее ускорение до фазы II рандомизированных контрольных испытаний позволит продолжить изучение микробиологической и клинической эффективности дисульфирама как противопаразитарного средства.

    Заявление о доступности данных

    Первоначальные материалы, представленные в исследовании, включены в статью/дополнительный материал. Дальнейшие запросы можно направлять соответствующему автору.

    Вклад автора

    D-AS, IS, CW и SM написали, отредактировали и/или рецензировали рукопись. Все авторы внесли свой вклад в статью и одобрили представленную версию.

    Финансирование

    Эта работа была поддержана NIH R01AI026649, K08AI119181 и Фондом Роберта Вуда Джонсона – Премией программы развития медицинского факультета Гарольда Амоса.

    Конфликт интересов

    Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

    Благодарности

    Мы благодарим Уильяма Петри, доктора медицины, доктора философии (Университет Вирджинии) и Дэвида Салливана, доктора медицины (Джонс Хопкинс) за их поддержку. Приносим свои извинения тем коллегам, чьи работы не удалось включить из-за нехватки места.

    Ссылки

    Алонзо М.М., Льюис Т.В., Миллер Дж.Л. (2019). Дисульфирамоподобная реакция с метронидазолом: неожиданный виновник. Ж. Педиатр. Фармакол. тер. 24, 445–449. doi: 10.5863/1551-6776-24.5.445

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Эндрюс, К.Т., Фишер Г., Скиннер-Адамс Т. С. (2014). Перепрофилирование лекарств и паразитарные протозойные заболевания человека. Междунар. Дж. Паразитол.: Лекарства, устойчивые к лекарствам. 4, 95–111. doi: 10.1016/j.ijpddr.2014.02.002

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Беруп, К., Кайзер, А., Дженсен, Э. (1992). Длительное лечение антабусом: переносимость и причины отмены. Acta Psychiatr. Сканд. Доп. 369, 47–49. doi: 10.1111/j.1600-0447.1992.tb03315.x

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Брар, С.С., Григг К., Уилсон К.С., Холдер В.Д., Дро Д., Остин К. и соавт. (2004). Дисульфирам ингибирует активирующий фактор транскрипции/циклический АМФ-чувствительный элемент, связывающий белок, и рост меланомы человека металлозависимым образом in vitro, у мышей и у пациентов с метастатическим заболеванием. Мол. Рак Тер. 3, 1049–1060.

    Реферат PubMed | Google Scholar

    Брюэр, К., Стрил, Э. (2020). Всасывается ли спирт в дезинфицирующих средствах для рук через кожу или легкие? Последствия лечения дисульфирамом. Алкоголь Алкоголь 55, 354–356. doi: 10.1093/alcalc/agaa045

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Капеллари А. М., Россетти Д., Авиньоне С., Скола Э., Ди Чезаре А. (2020). Педиатрическая метронидазол-индуцированная энцефалопатия: клинический случай и обзор литературы. Ж. Педиатр. Нейрол. doi: 10.1055/s-0040-1716347

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Кастильо-Вильянуэва, А., Руфино-Гонсалес, Ю., Мендес, С.Т., Торрес-Арройо, А., Понсе-Макотела, М., Мартинес-Гордильо, М.Н., и соавт. (2017). Дисульфирам как новый инактиватор триозофосфатизомеразы Giardia lamblia с антигиардиальным потенциалом. Междунар. Дж. Паразитол. Наркотики Устойчивость к наркотикам. 7, 425–432. doi: 10.1016/j.ijpddr.2017.11.003

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Cavadini, S., Fischer, E.S., Bunker, R.D., Potenza, A., Lingaraju, G.M., Goldie, K.N., et al. (2016). Регуляция убиквитин-E3-лигазы Cullin-RING сигналосомой COP9. Природа 531, 598–603. doi: 10.1038/nature17416

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Cina, SJ, Russell, R.A., Conradi, SE (1996). Внезапная смерть из-за взаимодействия метронидазол/этанол. утра. Дж. Судебно-медицинская экспертиза. Патол. 17, 343–346. doi: 10.1097/00000433-199612000-00013

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Cordel, H., Prendki, V., Madec, Y., Houze, S., Paris, L., Bouree, P., et al. (2013).Завезенный амебный абсцесс печени во Франции. PloS Негл. Троп. Дис. 7, е2333. doi: 10.1371/journal.pntd.0002333

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Цвек, Б. (2012). Некоммерческие лекарства как спасение мировых систем здравоохранения: случай антабуса (дисульфирама). Препарат Дисков. Сегодня 17, 409–412. doi: 10.1016/j.drudis.2011.12.010

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Де Рикер М., Барагана Б., Дуче, С.Л., Гилберт, И.Х. (2018). Проблемы и недавний прогресс в открытии лекарств от тропических болезней. Природа 559, 498–506. doi: 10.1038/s41586-018-0327-4

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Де Соуза, А. (2019). «Дисульфирам: история создания молекулы» в Дисульфирам (Спрингер, Сингапур), 1–8.

    Google Scholar

    Дебнат А., Ндао М., Рид С. Л. (2013). Перепрофилированное лекарство нацелено на древних простейших: открытие лекарства от паразитарных диарейных заболеваний. Микробы кишечника 4, 66–71. doi: 10.4161/gmic.22596

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Экинчи Э., Рохондия С., Хан Р., Доу К. П. (2019). Использование дисульфирама в качестве противоракового средства: обновленный обзор литературы и патентов. Недавние патенты Противораковые препараты Discov. 14, 113–132. doi: 10.2174/15748928146661

    104035

    Полный текст CrossRef | Google Scholar

    Филд, М. К., Хорн, Д., Фэрлэмб, А. Х., Фергюсон, М.A., Gray, D.W., Read, K.D., et al. (2017). Открытие лекарств против трипаносоматидов: постоянная проблема и постоянная потребность. Нац. Преподобный Микробиолог. 15, 217–231. doi: 10.1038/nrmicro.2016.193

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Финк Х. А., Мак Дональд Р., Руткс И. Р., Нельсон Д. Б., Уилт Т. Дж. (2002). Силденафил при мужской эректильной дисфункции: систематический обзор и метаанализ. Арх. Стажер Мед. 162, 1349–1360. дои: 10.1001/archinte.162.12.1349

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Галкин А., Кулакова Л., Лим К., Чен Ч. З., Женг В., Турко И. В. и др. (2014). Структурные основы инактивации карбаматкиназы Giardia lamblia дисульфирамом. J. Biol. хим. 289, 10502–10509. doi: 10.1074/jbc.M114.553123

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Гош С., Литон Л. А., Фарр Л., Барфилд А., Мунах С. (2018).Взаимодействие между JAB1/CSN5, кодируемым паразитами, и белками факторов, ингибирующих миграцию макрофагов, ослабляет его провоспалительную функцию. науч. Респ. 8, 1–9. doi: 10.1038/s41598-018-28625-1

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Гош С., Фарр Л., Сингх А., Литон Л. А., Падалия Дж., Ширли Д. А. и др. (2020). Сигналосома COP9 является важной и лекарственной мишенью паразита, которая регулирует деградацию белка. PLoS Патог. 16, е1008952.doi: 10.1371/journal.ppat.1008952

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Гонсалес М.Л.М., Дэнс Л.Ф., Сио-Агилар Дж. (2019). Антиамебные препараты для лечения амебного колита. Кокрановская система базы данных. Ред. 1, Cd006085. doi: 10.1002/14651858.CD006085.pub3

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Гроссманн К.Ф., Терразас М., Хонг Х.Т., Акерли В., Косак К., Буше К. и др. (2013). Исследование фазы II дисульфирама и хелатного Zn для лечения диссеминированной метастатической меланомы (AACR, Вашингтон, округ Колумбия).

    Google Scholar

    Джилани Г., Нодзаки Т. (2016). Окислительно-восстановительный метаболизм на основе тиолов энтамебы: потенциальная цель для разработки лекарств. Мол. Биохим. Паразитол. 206, 39–45. doi: 10.1016/j.molbiopara.2016.01.004

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Йоханссон, Б. (1992). Обзор фармакокинетики и фармакодинамики дисульфирама и его метаболитов. Acta Psychiatrica Scand. 86, 15–26. дои: 10.1111/j.1600-0447.1992.tb03310.x

    Полнотекстовая перекрестная ссылка | Google Scholar

    Кхаре С., Нэгл А. С., Биггарт А., Лай Ю. Х., Лян Ф., Дэвис Л. К. и др. (2016). Ингибирование протеасом для лечения лейшманиоза, болезни Шагаса и сонной болезни. Природа 537, 229–233. doi: 10.1038/nature19339

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Киркалди Р. Д., Августини П., Асбель Л. Э., Бернштейн К. Т., Керани Р. П., Меттенбринк К.Дж. и др. (2012). Резистентность Trichomonas vaginalis к противомикробным препаратам в 6 городах США, Сеть наблюдения за ЗППП, 2009–2010 гг. Аварийный. Заразить. Дис. 18, 939–943. doi: 10.3201/eid1806.111590

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Котлофф К.Л., Натаро Дж.П., Блэквелдер В.К., Насрин Д., Фараг Т.Х., Панчалингам С. и др. (2013). Бремя и этиология диарейных заболеваний у младенцев и детей младшего возраста в развивающихся странах (Глобальное многоцентровое исследование кишечных инфекций, GEMS): проспективное исследование случай-контроль. Ланцет 382, ​​209–222. doi: 10.1016/S0140-6736(13)60844-2

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Kragh, H. (2008). От дисульфирама к антабусу: изобретение лекарства. Бык. Хим. 33, 82–88.

    Google Scholar

    Кумар Н., Сундриял Д., Валия М., Трисал Д. (2013). Метронидазол-индуцированная фиксированная лекарственная сыпь. BMJ Case Rep. 2013. doi: 10.1136/bcr-2013-200470

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ли, С.A., Elliott, J.H., Mcmahon, J., Hartogenesis, W., Bumpus, N.N., Lifson, J.D., et al. (2019). Популяционная фармакокинетика и фармакодинамика дисульфирама при индукции латентной транскрипции ВИЧ-1 в исследовании фазы IIb. клин. Фармакол. тер. 105, 692–702. doi: 10.1002/cpt.1220

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Ли, Х., О’Донохью, А. Дж., Ван Дер Линден, В. А., Се, С. К., Ю, Э., Фо, И. Т., и др. (2016). Основанный на структуре и функциях дизайн ингибиторов протеасом, селективных к Plasmodium. Природа 530, 233–236. doi: 10.1038/nature16936

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Лю Дж., Платтс-Миллс Дж. А., Джума Дж., Кабир Ф., Нкезе Дж., Окой С. и др. (2016). Использование количественных методов молекулярной диагностики для выявления причин диареи у детей: повторный анализ исследования случай-контроль GEMS. Ланцет 388, 1291–1301. doi: 10.1016/S0140-6736(16)31529-X

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Лозано, Р., Нагави М., Форман К., Лим С., Сибуя К., Абоянс В. и др. (2012). Глобальная и региональная смертность от 235 причин смерти для 20 возрастных групп в 1990 и 2010 гг.: систематический анализ для Глобального исследования бремени болезней, 2010 г. Lancet 380, 2095–2128. doi: 10.1016/S0140-6736(12)61728-0

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Мартинес-Кастильо М., Пачеко-Йепес Дж., Флорес-Уэрта Н., Гусман-Теллес П., Харильо-Луна Р. А., Карденас-Харамильо Л.М. и др. (2018). Флавоноиды как естественное средство против Entamoeba histolytica. Перед. Клетка. Заразить. микробиол. 8, 209. doi: 10.3389/fcimb.2018.00209

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Мюррей С. Дж., Вос Т., Лозано Р., Нагави М., Флаксман А. Д., Мишо С. и др. (2012). Годы жизни с поправкой на инвалидность (DALY) для 291 заболевания и травмы в 21 регионе, 1990-2010 гг.: систематический анализ для исследования глобального бремени болезней, 2010 г. Ланцет 380, 2197–2223. doi: 10.1016/S0140-6736(12)61689-4

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Нагараджа С., Анкри С. (2019). Целевая идентификация и стратегии вмешательства против амебиаза. Сопротивление лекарству. Обновления 44, 1–14. doi: 10.1016/j.drup.2019.04.003

    Полный текст CrossRef | Google Scholar

    Нечуштан Х., Хамамре Ю., Нидаль С., Готфрид М., Барон А., Шалев Ю. И. и др. (2015). Испытание фазы IIb по оценке добавления дисульфирама к химиотерапии для лечения метастатического немелкоклеточного рака легкого. Онколог 20, 366–367. doi: 10.1634/theoncologist.2014-0424

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Нидерхофер, Х., Стаффен, В. (2003). Сравнение дисульфирама и плацебо в лечении алкогольной зависимости подростков. Наркотики Алкоголь Ред. 22, 295–297. doi: 10.1080/0959523031000154436

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Oliveira, J. W. D. F., Rocha, H., De Medeiros, W. M. T. Q., Silva, M.С. (2019). Применение дитиокарбаматов в качестве потенциальных новых антитрипаносоматидов-препаратов: химический подход, функциональный и биологический. Molecules 24, 2806. doi: 10.3390/molecules24152806

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Paulish-Miller, T.E., Augostini, P., Schuyler, J.A., Smith, W.L., Mordechai, E., Adelson, M.E., et al. (2014). Резистентность Trichomonas vaginalis к метронидазолу связана с однонуклеотидным полиморфизмом в генах нитроредуктазы ntr4Tv и ntr6Tv. Антимикроб. Агенты Чемотер. 58, 2938–2943. doi: 10.1128/AAC.02370-13

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Пенише, А. Г., Ренсло, А. Р., Мелби, П. К., Трави, Б. Л. (2015). Противолейшманиальная активность аналогов дисульфирама и тиурама дисульфида в модельной системе ex vivo избирательно усиливается добавлением ионов двухвалентных металлов. Антимикроб. Агенты Чемотер. 59, 6463–6470. doi: 10.1128/AAC.05131-14

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Пинеда, Э., Энкалада, Р., Оливос-Гарсия, А., Некис, М., Морено-Санчес, Р., Сааведра, Э. (2013). Бифункциональная альдегид-алкоголдегидрогеназа контролирует производство этанола и ацетата у Entamoeba histolytica в аэробных условиях. ФЭБС Письмо. 587, 178–184. doi: 10.1016/j.febslet.2012.11.020

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Пинеда Э., Энкалада Р., Васкес К., Некис М., Оливос-Гарсия А., Морено-Санчес Р. и др. (2015). Идентификация in vivo шагов, которые контролируют энергетический обмен и выживание Entamoeba histolytica. FEBS J. 282, 318–331. doi: 10.1111/febs.13131

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Пушпак С., Иорио Ф., Айерс П. А., Эскотт К. Дж., Хоппер С., Уэллс А. и др. (2019). Перепрофилирование лекарств: прогресс, проблемы и рекомендации. Нац. Преподобный Друг Дисков. 18, 41–58. doi: 10.1038/nrd.2018.168

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Реус В. И., Фохтманн Л. Дж., Букштейн О., Эйлер А.Э., Хилти Д.М., Хорвиц-Леннон М. и др. (2018). Практические рекомендации Американской психиатрической ассоциации по фармакологическому лечению пациентов с расстройствами, связанными с употреблением алкоголя. утра. Журнал психиатрии 175, 86–90. doi: 10.1176/appi.ajp.2017.1750101

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Рогавски Э. Т., Платтс-Миллс Дж. А., Сейдман Дж. К., Джон С., Махфуз М., Улак М. и др. (2017). Применение антибиотиков у детей младше двух лет в восьми странах: проспективное когортное исследование. Бык. Всемирный орган здравоохранения 95, 49–61. doi: 10.2471/BLT.16.176123

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Сарвоно А.Е.Ю., Мицухаши С., Кабир М.Х.Б., Шигетоми К., Окада Т., Осака Ф. и др. (2019). Перепрофилирование существующих лекарств: идентификация необратимых ингибиторов IMPDH с помощью высокопроизводительного скрининга. J. Ингибитор ферментов. Мед. хим. 34, 171–178. doi: 10.1080/14756366.2018.1540474

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Шайбель, Л.В., Адлер, А., Трагер, В. (1979). Тетраэтилтиурам дисульфид (антабус) ингибирует малярийного паразита человека Plasmodium falciparum. Проц. Натл. акад. науч. США 76, 5303–5307. doi: 10.1073/pnas.76.10.5303

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Schwebke, JR, Barrientes, FJ (2006). Преобладание изолятов Trichomonas vaginalis, устойчивых к метронидазолу и тинидазолу. Антимикроб. Агенты Чемотер. 50, 4209–4210. дои: 10.1128/AAC.00814-06

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Шеппард Дж. Г., Фрейзер К. Р., Саралкар П., Хоссейн М. Ф., Гелденхейс В. Дж., Лонг Т. Е. (2018). Дисульфиды на основе дисульфирама как антибактериальные средства узкого спектра действия. Биоорг. Мед. хим. лат. 28, 1298–1302. doi: 10.1016/j.bmcl.2018.03.023

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Ширли Д. Т., Фарр Л., Ватанабэ К., Мунах С. (2018). Обзор глобального бремени, новых методов диагностики и современных методов лечения амебиаза. Заражение открытого форума. Дис. 5, офис 161. doi: 10.1093/ofid/ofy161

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Ширли Д. Т., Ватанабэ К., Мунах С. (2019). Значение амебиаза: 10 причин, по которым пренебрежение амебиазом может обернуться против нас. PLoS Негл. Троп. Дис. 13, e0007744. doi: 10.1371/journal.pntd.0007744

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Скиннер, доктор медицинских наук, Лахмек, П., Фам, Х., Обин, HJ (2014). Эффективность дисульфирама при лечении алкогольной зависимости: метаанализ. PLoS One 9, e87366. doi: 10.1371/journal.pone.0087366

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Скротт З., Мистрик М., Андерсен К. К., Фриис С., Майера Д., Гурски Дж. и др. (2017). Лекарство от злоупотребления алкоголем дисульфирам нацелено на рак через адаптер сегрегазы p97 NPL4. Природа 552, 194–199. doi: 10.1038/nature25016

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Су, Дж.Дж., Петтинати, Х.М., Кампман, К.М., О’Брайен, К.П. (2006). Состояние дисульфирама: полвека спустя. Дж. Клин. Психофармак. 26, 290–302. doi: 10.1097/01.jcp.0000222512.25649.08

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Торгерсон П. Р., Девлисшаувер Б., Прает Н., Спейбрук Н., Уиллингем А. Л., Касуга Ф. и др. (2015). Оценки Всемирной организации здравоохранения глобального и регионального бремени 11 паразитарных болезней пищевого происхождения: синтез данных. PLoS Мед. 12, е1001920. doi: 10.1371/journal.pmed.1001920

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Траутманн, А., Гаскан, Х., Гоззи, Р. (2020). Потенциальная токсичность, о которой сообщают пациенты, при лечении дисульфирамом при поздней диссеминированной болезни Лайма. Перед. Мед. 7. doi: 10.3389/fmed.2020.00133

    CrossRef Full Text | Google Scholar

    Ван Ден Брук, С., Вершурен, Дж., Ван Эсбрук, М., Ботьео, Э., Ван Ден Энде, Дж.(2018). Клинические и микроскопические предикторы кишечной инфекции Entamoeba histolytica у путешественников и мигрантов с диагнозом инфекции Entamoeba histolytica/dispar. PLoS Негл. Троп. Дис. 12, e0006892. doi: 10.1371/journal.pntd.0006892

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Weiss, D. J., Lucas, T. C. D., Nguyen, M., Nandi, A. K., Bisanzio, D., Battle, K. E., et al. (2019). Картирование глобальной распространенности, заболеваемости и смертности Plasmodium falciparum 2000-17: исследование пространственного и временного моделирования. Ланцет 394, 322–331. doi: 10.1016/S0140-6736(19)31097-9

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Вудрафф Б.К., Вийдикс Э.Ф., Маршалл В.Ф. (2002). Обратимые метронидазолиндуцированные поражения зубчатых ядер мозжечка. Н. англ. Дж. Мед. 346, 68–69. doi: 10.1056/NEJM200201033460117

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Ямамото К., Янагава Ю., Ока С., Ватанабэ К. (2020). Два случая эндоскопически диагностированного амебного колита, получавших монотерапию паромомицином. PLoS Негл. Троп. Дис. 14, e0008013. doi: 10.1371/journal.pntd.0008013

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    Паразитические черви проникают в современную медицину

    В 2006 году человек по имени Джаспер Лоуренс отправился в Африку, чтобы заразиться анкилостомозом, пройдя босиком по дымящейся куче человеческих экскрементов. Он и другие сторонники так называемой глистной терапии говорят, что промышленно развитые общества стали слишком чистыми, и в процессе стерилизации наших домов и тел мы уничтожили важную часть нашей биологии: кишечных червей.

    Терапия требует преднамеренного заражения гельминтами или паразитическими червями путем их проглатывания или проползания через кожу. Утверждается, что он облегчает ряд аутоиммунных и воспалительных заболеваний, таких как аллергии, воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) и рассеянный склероз (РС). Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов не одобрило противогельминтную терапию. Тем не менее, в 2007 году Лоуренс основал онлайн-бизнес по продаже выращенных в домашних условиях червей людям, страдающим аутоиммунными заболеваниями по всему миру; сейчас он работает за пределами США.K.

    Такие компании, как компания Лоуренса, относительно молоды, но исследователи десятилетиями изучают паразитических червей и их влияние на иммунную систему. Уильям С. Гауз, директор Центра иммунитета и воспаления в Университете Рутгерса, начал изучать аутоиммунные заболевания и терапию гельминтозов в 1980-х годах, и с 2004 года это было в центре его работы. Недавно у меня была возможность задать Гаузе несколько вопросов. вопросы о прогрессе в этой области; следуют его ответы.

    Глистная терапия в основном используется для лечения ВЗК, например, язвенный колит и Болезнь Крона .Можете ли вы описать какие-либо особенно убедительные доказательства его успеха в лечении этих заболеваний?

    В Калифорнии был человек, у которого было тяжелое ВЗК. Стандартное лечение стероидами не было для него эффективным, поэтому он отправился в Таиланд и попросил врача заразить его человеческим Trichuris trichiura [власоглавом], и ему сразу стало лучше, что довольно удивительно.

    Паразит остается в организме всего несколько лет, поэтому, когда он исчез, он снова начал болеть ВЗК.Он отправился в Калифорнийский университет в Сан-Франциско, и ему предложили лечение, но ему не становилось лучше. Поэтому они сказали, что если вы вернетесь в Таиланд и снова заразитесь, мы вас отследим. Конечно, все это анекдотично, но ведь после того, как он заразился, ему снова стало лучше.

    Исследователь по имени П’нг Локе взял биопсию своего кишечника и толстой кишки и обнаружил некоторые очень интересные изменения в иммунном ответе в его кишечнике. Паразит, по-видимому, играет важную роль в регулировании вредоносного воспаления.Локе опубликовал статью об этом в Science Translational Medicine в 2010 году. Это было очень интересное исследование.

    Каковы некоторые из ключевых последних достижений в изучении противогельминтной терапии?

    Разработка парадигмы Тип 1/Тип 2 была очень важна в конце 1980-х годов. Стало ясно, что у нас есть два разных типа иммунных ответов. Ответ Th2 [Тип 1] следует за инфекцией вирусами и бактериями, вызывая повышение уровня специфических цитокинов [секреты иммунной системы, которые влияют на другие клетки].

    Реакция Th3 [тип 2] представляет собой еще один вид иммунного ответа после заражения гельминтами. Он имеет много общего, но также и различий, с реакцией, вызванной аллергенами.

    Таким образом, паразиты и аллергены вызывают один и тот же тип иммунного ответа, ответ Th3, но паразиты, похоже, успокаивают иммунную систему, а аллергены ее усугубляют. Почему это?

    Хотя на первый взгляд они могут показаться противоречивыми, поскольку в обоих случаях они вызывают ответ Th3, одно из отличий состоит в том, что ответ на гельминтов может иметь больше регуляторных компонентов [веществ иммунной системы, которые подавляют иммунные ответы].Теперь стало ясно, что гельминтная инфекция вызывает Th3-ответ и возвышений в популяциях регуляторных клеток. Именно эти два фактора вместе формируют защитную реакцию против паразитов-гельминтов.

    Можете ли вы описать эту «защитную реакцию»?

    Когда эти паразиты мигрируют по тканям, они могут нанести значительный ущерб, проникая сквозь клетки и выделяя повреждающие ферменты. Но [заражение гельминтами] запускает важные компоненты для заживления ран, которые помогают переносить паразита.

    Защитную реакцию можно разделить на две категории. Одним из них является сопротивление, которое в конечном итоге изгоняет паразита. А вторая — толерантность, которая позволяет нам жить с паразитом и контролировать ущерб, который он может причинить. Вы не видите этого в аллергических реакциях. Аллергические реакции похожи на реакцию Th3, которая вышла из-под контроля. В нем отсутствует регулирующий контроль, который присутствует после заражения гельминтами.

    Утверждается, что противогельминтная терапия лечит широкий спектр заболеваний, таких как рассеянный склероз, ВЗК, диабет, аллергии и даже аутизм.Связаны ли все эти болезни?

    Да, есть. Все эти заболевания имеют неверный иммунный ответ, что приводит к вредному воспалению. Что действительно выделяется при таких заболеваниях, как рассеянный склероз, диабет I типа и ВЗК, так это иммунный ответ Th2. Это общая нить, пронизывающая все эти разные болезни.

    Если окажется, что вредоносное воспаление является важным аспектом аутизма, возможно, индуцированный гельминтами иммунный ответ Th3, регулирующий компонент, сможет контролировать воспаление.

    Сторонники противогельминтной терапии говорят, что контакт с кишечными паразитами в раннем возрасте может быть полезен для нашей иммунной системы. Почему это?

    Вы должны думать о паразитах, хронически живущих в хозяевах, и о коэволюционной динамике, возникающей в результате этих хронических инфекций. Одна из моделей может заключаться в том, что это формирует иммунный ответ, начиная с очень ранней стадии развития у детей. И что он может сделать, так это запустить компоненты, которые контролируют вредное воспаление.

    Итак, должны ли мы подвергать наших детей воздействию гельминтов в раннем возрасте?

    Я не думаю, что на данный момент мы знаем достаточно. Мы должны сделать больше тестов. Я думаю, что у него есть потенциал. Это может быть способ запуска регуляторных компонентов, которые, возможно, подавляют вредные аутоиммунные и воспалительные заболевания. Я думаю, что это должна быть активная область исследований, которую мы должны изучить.

    Текущий процесс заражения немного… грубый. Терапевты либо пьют личинок червей, либо позволяют им ползать через кожу.Возможны ли альтернативные пути заражения?

    Другой подход заключается не только в использовании гельминтов, но и в использовании продуктов из гельминтов. Если мы сможем понять, что такое гельминты, которые на самом деле запускают эти регуляторные иммунные компоненты, мы сможем использовать это вместо живого гельминта.

    Почему вы не думаете, что уже проведено достаточно исследований?

    Совсем недавно мы начали проводить клинические испытания гельминтов или продуктов от гельминтов.На проведение и завершение клинических испытаний уходят годы. Я не думаю, что это недостаток финансирования, я думаю, что сейчас это происходит естественным образом.

    Как FDA отреагировало на использование паразитов в клинических испытаниях на людях?

    Они одобрили TSO [ Trichuris suis ova , или яйца власоглава] в качестве экспериментального нового препарата, что позволило нам продолжить клинические испытания. TSO был произведен в соответствии с GMP [надлежащей производственной практикой] и использовался в клинических испытаниях в течение последних нескольких лет.Он был одним из первых, кто прошел через систему клинических испытаний. Мы надеемся, что сможем изучить их больше.

    Каковы основные проблемы, которые остаются при одобрении терапии гельминтами?

    Время – главная проблема. Мы всегда можем использовать больше средств, но я не хочу сказать, что для этого нет поддержки.

    Кто не согласен с противогельминтной терапией?

    Заражение людей гельминтами всегда связано с «неприятным» фактором. Но я думаю, что идея использовать регулирующие компоненты иммунного ответа Th3, изначально стимулируемого гельминтами, довольно широко принята как захватывающее направление.

    Насколько опасно самозаражение паразитами. Безопасно ли покупать червей онлайн?

    У меня были бы опасения, если бы я пошел туда и лечил людей от живых гельминтов, которые не стандартизированы или которые нельзя повторять от одной партии к другой. Мы не хотим забегать слишком далеко вперед и вдаваться в некоторые из этих методов лечения, которые не находятся на этом уровне развития. Давайте убедимся, что это работает с экспериментальными моделями, а затем перейдем к клиническим испытаниям фазы I, затем клиническим испытаниям фазы II, а затем посмотрим на результат.

    После стольких лет изучения этих червей, стали бы вы заражать себя, если бы у вас было одно из этих аутоиммунных заболеваний?

    Несмотря на соблазнительную анекдотичную информацию, я бы скептически отнесся к этому, потому что у нас пока нет стандартизированных методов лечения. Чем больше я об этом думаю — побочные эффекты, откуда взялся червь, какие бактерии с ним связаны — все это реальные факторы риска. Я бы посоветовал всем набраться терпения, пусть все идет своим чередом.Может оказаться, что он работает при одних воспалительных заболеваниях, а не при других. Это то, что мы должны изучить в течение следующего десятилетия или около того, чтобы действительно позволить ему продвинуться вперед в лечении широкой публики.

    Гранты финансируют разработку лекарств от разрушительных тропических болезней – Медицинская школа Вашингтонского университета в Сент-Луисе

    Посетите центр новостей

    Цель – улучшить лечение речной слепоты, кишечных гельминтозов

    Виктория Банас

    Исследователи из Медицинской школы Вашингтонского университета в Сент-Луисе.Луи работают над разработкой новых методов лечения двух типов разрушительных паразитарных инфекций, распространенных в странах Африки к югу от Сахары, а также в Центральной и Южной Америке: речной слепоте и кишечных глистных инфекциях. Благодаря двум новым грантам исследователи разрабатывают небольшие молекулы (обозначенные выше серым цветом), которые взаимодействуют с важными ферментами (розовый и красный), которые необходимы для выживания организма.

    Исследователи Медицинской школы Вашингтонского университета в Сент-Луисе получили два гранта от Национального института здравоохранения (NIH) на общую сумму более 5 долларов.5 миллионов для того чтобы начать новые обработки для 2 типов опустошительных паразитарных инфекций общих в юге – Сахара Африка и Центральная и Южная Америка: слепота реки и кишечные инфекции червя.

    Оба заболевания классифицируются Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) как забытые тропические болезни. Такие заболевания концентрируются среди людей, живущих в нищете в тропическом или субтропическом климате, где часто не хватает ресурсов для разработки новых методов лечения.

    Один из проектов будет посвящен онхоцеркозу, паразиту-круглому червю, вызывающему речную слепоту.Инфекции онхоцеркоза передаются мошками, обитающими вблизи рек с быстрым течением. Около 270 000 человек ослепли, а 1,2 миллиона имеют нарушения зрения из-за речной слепоты. Текущие лекарства ограничены тем, что они только предотвращают передачу паразита и не могут устранить установленную инфекцию.

    Второй проект будет нацелен на широкую группу инфекций, вызываемых кишечными гельминтозами, включая анкилостомы, аскариды и власоглавы. Эти гельминты передаются через почву и могут вызывать недоедание и анемию, особенно у детей и других уязвимых групп населения.Существующие методы лечения теряют свою эффективность, поскольку эти черви вырабатывают устойчивость к препаратам, которые долгое время использовались для лечения паразитов и борьбы с ними. По данным ВОЗ, около 1,5 миллиарда человек во всем мире инфицированы гельминтами, передающимися через почву.

    Оба проекта по разработке лекарств основаны на прошлых исследованиях под руководством Македонки Митревой, доктора медицинских наук, соруководителя новых грантов и профессора медицины и генетики. Митрева, которая провела исследования, чтобы понять генетику и биологию этих паразитов, сотрудничает с одним из главных исследователей и химиком-медиком Джеймсом У.Джанетка, доктор философии, профессор биохимии и молекулярной биофизики, для разработки новых низкомолекулярных препаратов для борьбы с этими изнурительными инфекциями.

    «Мы рады, что проводим такого рода глобальные исследования в области здравоохранения, ища новые методы лечения инфекций, которыми, как правило, пренебрегают с точки зрения объема исследований и выделяемого на них финансирования, даже несмотря на то, что они затрагивают миллионы людей», — Митрева. сказал. «Мы используем все геномные данные, которые мы получили для этих видов паразитов за последние два десятилетия, чтобы найти новые способы воздействия на них с помощью медицинских препаратов.

    Среди сотрудников

    также есть команда, изучающая гельминтов, передающихся через почву. Эту команду возглавляет Раффи Ароян, доктор философии из Массачусетского университета. Медицинская школа Чань. Другие сотрудники во главе с Сарой Лустигман, доктором философии, заведующей лабораторией молекулярной паразитологии в Исследовательском институте Линдсли Ф. Кимбалла, исследовательском отделении New York Blood Center Enterprises, изучают онхоцеркоз.

    Цель исследователей — атаковать элементы метаболизма паразита, которые необходимы для выживания организма, с целью найти лекарства, которые могут быть в состоянии атаковать более одного вида паразита одновременно.Для речной слепоты они в первую очередь ищут новые методы лечения, которые могут убить взрослых паразитов, поскольку современные методы лечения нацелены только на личиночные стадии жизненного цикла паразита.

    «Мы определили несколько потенциально многообещающих терапевтических мишеней, которые мешают тому, как организмы перерабатывают энергию или выполняют другие задачи, необходимые для выживания», — сказала Джанетка. «Мы преследуем некоторые инновационные цели, которые представляют собой относительно новые стратегии лечения, особенно для паразитических червей.Возможно, разрабатываемое нами лекарство сможет подавлять всех червей. Панпаразитарная терапия червей была бы прекрасной, но также есть возможность разработать более одного лекарства, каждое из которых оптимизировано для разных видов».

    Недавние исследования, проведенные Mitreva, Janetka и их коллегами, выявили существующие лекарственные соединения, в том числе те, которые одобрены Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) для лечения других состояний, которые демонстрируют многообещающий потенциал для лечения этих паразитарных инфекций.Некоторые из этих препаратов ингибируют то, что исследователи называют ферментами «узких мест», или белками, необходимыми для выживания организма. Когда ферменты удушья блокируются или удаляются, паразит умирает, что делает эти препараты привлекательными для новых терапевтических средств. Такие препараты, одобренные FDA, также можно использовать в качестве отправной точки для разработки еще более специфических и целенаправленных методов лечения этих паразитов, чтобы свести к минимуму любые возможные побочные эффекты.

    «Тот факт, что многие из этих лекарств-кандидатов уже одобрены FDA, может значительно ускорить процесс разработки лекарств», — сказала Джанетка.

    Митрева добавила: «Всемирная организация здравоохранения поставила перед собой цель ликвидировать речную слепоту к 2030 году, и мы считаем, что для достижения этой цели потребуется разработать эффективные методы лечения взрослых червей, а не только направленные на распространение инфекции. У нас есть несколько многообещающих целей для лекарств, и мы с нетерпением ждем разработки новых методов лечения этих изнурительных инфекций, которые затрагивают так много жизней во всем мире».

    Эта работа поддерживается Национальным институтом здравоохранения (NIH), номера грантов R01EY033195 и R01AI159450.

    1700 преподавателей Медицинской школы Вашингтонского университета также являются медицинским персоналом детских больниц Барнс-Джуиш и Сент-Луис. Медицинский факультет является лидером в области медицинских исследований, обучения и ухода за пациентами и входит в число крупнейших получателей финансирования исследований от Национальных институтов здравоохранения (NIH). Медицинская школа связана с BJC HealthCare благодаря своим связям с детскими больницами Barnes-Jewish и St. Louis Children.

    Ой! Я только что принял лекарство от сердечного червя моей собаки

    Полная история

    Иногда новые наркотики находят в необычных местах.Противопаразитарное лекарство ивермектин было обнаружено в 1970-х годах в бактериях, выделенных из почвы на японском поле для гольфа. Ивермектин был назван первым «эндектоцидом», поскольку он был активен как против эндопаразитов (паразитов, живущих внутри хозяина), так и против эктопаразитов (паразитов, живущих снаружи хозяина).

    Ивермектин изначально разрабатывался как ветеринарный противопаразитарный препарат. Особое значение в настоящее время имеет способность ивермектина предотвращать заражение сердечными червями у собак при ежемесячном приеме (например,г., Хартгард). Ивермектин также защитил сотни миллионов голов скота от различных паразитов.

    Лосьон с ивермектином одобрен FDA для лечения головных вшей. В отличие от многих других средств от головных вшей, лосьон с ивермектином нужно наносить только один раз. При пероральном приеме ивермектин можно использовать для лечения головных или лобковых вшей и чесотки (зудящая, очень заразная кожная болезнь, вызываемая клещами, проникающими в кожу). Пероральный ивермектин полезен для борьбы со вспышками чесотки в домах престарелых, где применение местных агентов на все тело затруднено.

    Наибольшее влияние ивермектина на здоровье человека было в Африке. С 1987 года, в дополнение к его использованию для других паразитарных инвазий, ивермектин широко использовался для борьбы с онхоцеркозом с 1,4 миллиардами курсов лечения. Онхоцеркоз также называют «речной слепотой», потому что мошка, переносящая болезнь, размножается в быстротекущих ручьях и реках. Попав в тело, взрослая самка червя производит тысячи ювенильных червей, которые мигрируют на кожу и глаза и могут вызвать сильный зуд и повреждение глаз, что может привести к слепоте.

    Ивермектин убивает молодых червей, но не взрослых самок. Действие препарата сохраняется до 12 месяцев, но половозрелые самки червей производят потомство в течение 15 лет, поэтому ивермектин приходится принимать раз в год в течение этого времени.

    Более 300 миллионов человек ежегодно принимают ивермектин. Большинство побочных реакций легкие и временные, такие как потеря аппетита, головная боль, мышечные боли, упадок сил и лихорадка. У людей, получавших ивермектин в программах борьбы с онхоцеркозом, было небольшое количество серьезных побочных эффектов и даже несколько случаев смерти.Причина этих событий неизвестна, но они могут быть связаны с присутствием большого количества других паразитов, которые погибают у пролеченных пациентов.

    Если вы подозреваете, что кто-то проглотил ивермектин, не вызывайте рвоту. Немедленно проверьте онлайн-инструмент POISON CONTROL ® или позвоните в Poison Control по телефону 1-800-222-1222.

    При попадании ивермектина в глаза может возникнуть незначительное раздражение и покраснение.Серьезное повреждение глаз маловероятно, но глаза следует немедленно промыть. Снимите контактные линзы и используйте много воды комнатной температуры. Детям: налейте воду на переносицу и дайте ей стечь в глаза. Поощряйте моргание. После промывки позвоните в токсикологический центр или воспользуйтесь веб-инструментом POISON CONTROL для получения помощи.

    Мэри Элизабет Мэй, RN, BA, MPH
    Сертифицированный специалист по информации о ядах 

    Отравлен?

    Вызов 1-800-222-1222 или

    ПОМОГИТЕ МНЕ онлайн

    Советы по профилактике

    • Как и все лекарства, продукты с ивермектином следует хранить в недоступном для детей и домашних животных месте.
    • Ивермектин не рекомендуется применять детям в возрасте до 5 лет или с массой тела менее 15 кг (около 30 фунтов).
    • Беременные и кормящие женщины не должны принимать ивермектин.

    Это действительно случилось

    Случай 1. 54-летний мужчина был доставлен в отделение неотложной помощи вместе с несколькими пустыми флаконами из-под ивермектина, предназначенного для внутривенного (в/в) введения лошадям. Он был очень сонным и растерянным. Очевидно, он глотал ивермектин в течение нескольких месяцев.Его намерения были неизвестны. У него также была инфекция ноги. Его лечили внутривенными антибиотиками и жидкостями. Он стал взволнованным, и ему потребовалось успокоительное и осмотр у психиатра. После 4 дней пребывания в больнице его состояние улучшилось настолько, что его выписали.

    Случай 2. Взрослый скотовод случайно ввел себе в руку ивермектин. Сначала он был бледен и его тошнило. Затем у него появились боль и онемение в пораженной руке и руке. Все его симптомы разрешились без лечения в течение нескольких часов.

    Случай 3. 40-летняя женщина по ошибке проглотила таблетку от сердечного червя своей собаки, содержащую ивермектин. Она позвонила в токсикологический центр, и ее заверили, что она должна терпеть эту дозу. Никаких побочных эффектов у нее не возникло.

    Случай 4. 50-летняя женщина вместо лекарства от кровяного давления приняла таблетку от сердечного червя своей собаки. Она сразу же признала ошибку и вышла в интернет, чтобы узнать, что делать с помощью веб-приложения POISON CONTROL.Всего за три минуты она ввела свой возраст, вес, пол, название и количество препарата и указала, что у нее нет симптомов. web POISON CONTROL рассчитала ее дозу в мг/кг, определила, что лечение в домашних условиях безопасно, и дала конкретные инструкции избегать жирной пищи, избегать быстрого стояния и следить за перечисленными симптомами, свидетельствующими о серьезных последствиях. Через два дня она написала в Интернете, что у нее все хорошо.

    Старый наркотик получает новое понимание

    Забытые тропические болезни (ЗТБ) угрожают миллиардам людей в мире, проживающим в эндемичных регионах.Например, паразитические черви, вызывающие лимфатический филяриатоз, заражают чуть менее 68 миллионов человек в 52 странах, угрожая еще 882 миллионам. Хотя лекарства от ДНТ всегда можно улучшить, к счастью, есть такие, которые эффективны уже несколько лет. Однако для многих старых лекарств метод действия либо неизвестен, либо вызывает споры. Исследователи из Колледжа ветеринарной медицины Университета штата Айова стремятся прояснить ситуацию, когда дело доходит до часто назначаемого препарата — диэтилкарбамазина (ДЭК) — для лечения лимфатического филяриатоза, также известного как слоновость.

    Результаты нового исследования, недавно опубликованного в Current Biology в статье под названием «Диэтилкарбамазин активирует TRP-каналы, включая TRP-2, у филярий, Brugia malayi », показывают, как DEC парализует паразитических червей, опровергая широко распространенное мнение о том, что Лекарства укрепляют иммунную систему пациента, но не воздействуют непосредственно на паразитов. Исследователи считают, что эти новые данные могут проложить путь к лучшему прогнозированию того, как у паразитов может развиться устойчивость к лекарству, и позволят медицинским работникам понять, как лекарство может взаимодействовать с другими методами лечения.

    DEC был открыт в 1947 году и используется для лечения ряда заболеваний, вызванных паразитическими круглыми червями. Исследователи заявили, что научный консенсус на протяжении большей части времени существования лекарства предполагал, что терапия спровоцировала реакцию иммунной системы хозяина, к которой восприимчивы паразиты. Но ученые из Айовы хотели выяснить, могут ли быть другие факторы, влияющие на эффективность лекарства.

    «Это препарат, над которым активно не работали уже несколько лет», — отметил старший научный сотрудник Ричард Мартин, доктор медицинских наук, профессор биомедицинских наук в Колледже ветеринарной медицины Университета штата Айова.«Люди просто оставили это в покое и предполагают, что так оно и работает».

    Новое исследование показывает, что DEC непосредственно нацелен на паразитов с временным параличом. Паралич возникает, когда лекарство вызывает открытие пор, называемых временными рецепторными ионными каналами, в клеточных мембранах паразитов, что позволяет кальцию проникнуть внутрь. Кальций вызывает сокращение мышечных клеток паразитов, что приводит к параличу. Этот паралич позволяет организму хозяина вымывать паразитов из лимфатической системы.

    «Мы показали, что низкие концентрации диэтилкарбамазина оказывают прямое и быстрое (<30 с) временное спастическое парализующее действие на паразитов, которое длится около 4 ч, что вызвано тем, что диэтилкарбамазин открывает каналы транзиторного рецепторного потенциала (TRP) в мышцах Brugia malayi.  с участием TRP-2 (субъединицы канала, подобные TRPC)», — пишут авторы. «GON-2 и CED-11, TRPM-подобные субъединицы канала, также способствовали ответу на диэтилкарбамазин. Открытие этих каналов TRP вызывает сокращение и последующую активацию кальций-зависимых каналов SLO-1K.Восстановление после временного паралича согласуется с инактивацией каналов TRP».

    «Паразиты вытесняются из своей локальной среды и в конечном итоге застревают в клетках печени, а затем их поглощает иммунная система», — добавил Мартин. «Таким образом, лекарство означает, что паразиты не могут оставаться там, где им хочется».

    Мартин объяснил, что предыдущие исследования могли упустить этот эффект паралича, потому что он длится всего несколько часов, может быть, четыре или пять, прежде чем он исчезнет, ​​и паразиты возобновят свой нормальный уровень активности.Исследовательская группа использовала компьютерное видеоотслеживание для наблюдения за паразитами, подвергшимися воздействию диэтилкарбамазина. По его словам, они также измерили электрические токи, проходящие через мышечные клетки, и использовали технологию нокдауна генов, чтобы проанализировать, как лекарство влияет на паразитарную активность.

    Лучшее понимание того, как работает диэтилкарбамазин, позволит врачам предвидеть, как паразиты могут развить устойчивость к терапии, сказал Мартин.

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован.