Таблетки от застоя желчи: купить интернет-аптеке в Москве, цены на препараты для разжижения желчи

Содержание

виды, назначения, особенности применения Doc-Top.ru

Виды желчегонных средств

Классифицируют желчегонные препараты по категориям использования, терапевтическому действию, абсорбционным качествам, распределению, способу выделения из организма человека.

Современные желчегонные лекарства делятся на несколько категорий:

I. Холеретики — вещества, которые стимулируют образование и выделение желчи печёночными клетками — гепатоцитами.

Состав препаратов определяет механизм их действия:

1) К истинным холеретикам относятся фармацевтические средства животного, растительного происхождения, содержащие желчные кислоты. Источник производства — домашние животные. В качестве сырья используют поджелудочную железу, печень, слизистую оболочку кишечника, желчь. Субстраты из биологического материала экстрагируют. Также используют растительные экстракты.

В эту группу лекарственных средств входят: Лиобил, Холагол-Тева, Холензим, Аллохол.

К синтетическим холеретикам относятся медикаменты, полученные путём органического синтеза. Препараты оказывают комбинированное действие — одновременно это:

  • спазмолитики;
  • желчегонные средства;
  • противовоспалительные;
  • антибиотики.

Холеретики, синтезированные искусственным путём, улучшают процессы пищеварения, устраняют патогенную микрофлору, нормализуют микробиоценоз кишечника. Процессы брожения и гниения прекращаются, исчезают метеоризм, другие признаки расстройства пищеварительной системы.

Примеры лекарственных средств этой группы: Никодин, Осаламин, Циквалон.

2) К растительным холеретикам относят лекарственные травы с соответствующим действием.

В эту группу входят растения, которые:

снижают вязкость, увеличивают объём вырабатываемой желчи;

стимулируют функциональную активность, улучшают регенеративные возможности печени.

Из экстрактов растений выпускают готовые лекарства. Инсадол делают из кукурузных рылец. Холосас — из чайной розы. Хофитол — из артишока.

Желчевыводящими свойствами обладают куркума, бессмертник. Из них производят Фебихол, Фламин.

Среди комплексных препаратов, содержащих несколько трав, выделяют:

  • Травохол;
  • Холагол;
  • Уролесан.

Желчегонный чай, отвары и настои из лекарственных растений с холеретическим действием (амурского барбариса, петрушки, шиповника) разжижают желчь, очищают печень.

3) Гидрохолеретики, содержащие водный компонент. В ответ на их приём возрастает количество воды, снижается концентрация компонентов желчи, которая легко, быстро течёт по канальцам и протокам.

Сюда входят минеральные воды, имеющие щелочную реакцию. Ацетилсалициловая кислота и валериана также проявляют гидрохолеретическую активность.

II. Препараты, облегчающие выведение желчи в 12-перстную кишку.

В эту группу входит несколько подгрупп лекарственных веществ:

1) Холекинетики, приём которых вызывает сокращение ЖП, расслабление сфинктеров и стенок ЖВП.

В группу входят многоатомные спирты, оливковое масло, квилит, сульфат магния, Но-Шпа.

2) Холеспазмолитики — препараты разного происхождения. Они объединены одной группой по результату воздействия на билиарную систему — снимают спазмы ЖП, расширяют ЖВП. Эффективно устраняют боль — колики.

Различают:

  • синтетические холеспазмолитики:
    Папаверин, Эуфиллин, Мебеверин.
  • антихолинергические:
    Платифиллин, Беллалгин, Бесалол.
  • травяные спазмолитики:
    арника, валериана, мята.

III. Медикаменты, препятствующие выпадению солей и камнеобразованию в ЖП за счёт действия хенодезоксихолевой и урсодезоксихолевой кислот, липидных растворителей (например, метил-трет-бутилового эфира). Группа носит название литолитиков.

Сюда входят: Урсолив, Урсосан, Урсофальк.

Принцип работы желчегонных средств

Применять желчегонные при застое желчи можно только после обращения к специалисту: гастроэнтерологу, терапевту, семейному врачу или хирургу. Это нужно для индивидуальной консультации, постановки диагноза, уточнения причин болезни.

Часто медикаменты назначают одновременно с дополнительными методами:

  • диетотерапией;
  • ЛФК;
  • физиотерапией;
  • бальнеолечением.

Лекарства иногда вызывают аллергию и другие побочные реакции. Поэтому важно пройти обследование у врача, который определит причину желчного застоя, назначит адекватное лечение.

Холеретики способствуют усилению секреторной активности гепатоцитов, очищают организм от токсинов, нормализуют обмен холестерина.

Холекинетики ускоряют эвакуацию по внутрипечёночным и внепечёночным ЖВП, а также освобождение ЖП. Эффект возникает за счёт влияния препаратов на тонус и сократительную активность мышечных волокон в составе стенок канальцев, протоков, пузыря.

Снятие спазма со сфинктеров и протоков облегчает прохождение желчи. Сокращение ЖП способствует его освобождению.

Холеспазмолитические средства расслабляют стенки ЖВП, расширяют их. Эти лекарства обычно применяют небольшими курсами для снятия печёночных колик.

Эффективное средство — Аллохол. Это желчегонные таблетки, представляющие собой смесь оптимальных пропорций сухих порошков крапивы, активированного угля, желчи, чеснока. Препарат оказывает холеретическое, холекинетическое, спазмолитическое действие. Приём нормализует пищеварение и улучшает самочувствие больных.

Медикаменты, способствующие растворению солей и песка — литолитики:

  1. Улучшают вязкость за счёт уменьшения концентрации холестерина.
  2. Разрушают холестериновые камни, снижая индекс литогенности.
  3. Выводят токсины, освобождая от них печень.

Препараты назначают при ЖКБ, воспалениях, дискинезиях ЖВП и ЖП.

Желчегонные травы нормализуют образование желчи, разжижают её, улучшают обмен холестерина. Их принимают:

  • если другие медикаменты противопоказаны;
  • для мягкого воздействия на желчевыводящую систему;
  • при необходимости комплексной терапии.

Каждый желчегонный сбор из трав очищает печень, снижает содержание холестерина в крови. Многие травяные сборы также устраняют воспалительный процесс, уничтожают патогенную микрофлору. Характеризуются сильным действием, но способны вызвать аллергическую реакцию или побочные эффекты. Важно проконсультироваться со специалистом по поводу их употребления.

Фармацевтические средства, полученные в результате органического синтеза:

  • эффективно снимают болевой синдром;
  • нормализуют липидный обмен и уровень холестерина в сыворотке крови;
  • убивают патогенные бактерии;
  • снимают воспаление.

Уничтожение патогенной микрофлоры избавляет кишечник от гнилостного брожения. Нормализуется стул, исчезают проблемы, связанные со вздутием живота, коликами, изжогой, отрыжкой. Проходит неприятный запах изо рта.

Гидрохолеретики разжижают желчь. Концентрация её компонентов становится оптимальной. Осадок постепенно растворяется. За счёт усиления текучести она легче проходит по билиарной системе. Препараты всех групп облегчают работу печени, что благотворно сказывается на функциональной активности гепатоцитов.

Показания к назначению желчегонных средств

К прямым показаниям относят состояния с наличием симптомов застоя — хронический гепатит, острый и хронический холециститы, дискинезии ЖВП, холангиты. При некоторых проблемах с поджелудочной железой врачи включают эти препараты в общую схему лечения.

Часто у людей с симптоматикой холестаза выявляется дефект шейки ЖП, который бывает врождённым или приобретённым. Причина врождённой патологии до конца не известна. Она появляется на пятой неделе внутриутробного развития эмбриона.

Приобретённый изгиб шейки возникает при тяжёлых физических нагрузках, поднятии тяжестей, резких движениях, опухолях соседних органов и некоторых других состояниях.

Желчегонные помогают на начальной стадии холестаза при перегибе шейки ЖП, когда жидкость плохо высвобождается из полости пузыря. Если больного не начать лечить вовремя, она застаивается и концентрируется. Выпадает осадок в виде солей желчных кислот, холестерина, кальция. Формируются камни. Снижается синтез и секреция гепатоцитами.

Заподозрить застой позволяют неприятные симптомы:

  • отрыжка;
  • горечь во рту;
  • изжога;
  • кожный зуд, особенно в стопах;
  • потливость;
  • утомляемость;
  • тошнота, рвота;
  • желтушность;
  • нарушения стула;
  • метеоризм;
  • потеря аппетита;
  • бессонница;
  • общая слабость;
  • колики;
  • характерный белый налёт на языке;
  • отёки в области шеи, подбородка;
  • охриплость, осиплость голоса.

В запущенных случаях характерны вспыльчивость, нервозность, нетерпимость. Возможны ночные кошмары, панические атаки. Состояние требует немедленной консультации гастроэнтеролога, терапевта или семейного врача.

Чем раньше пациент обратится к врачу и начнёт лечиться, тем лучше прогноз. Назначение терапии устранит холестаз, нормализует работу пищеварительной системы и всего организма. Выявление и лечение причины болезни, выполнение рекомендаций врача по диете и образу жизни исключат её рецидив.

Противопоказания к их употреблению

Несмотря на эффективность лекарств следует помнить, что существует перечень противопоказаний.

Из-за раздражающего действия запрещён приём припаратов:

  • в острую фазу болезней пищеварительной системы;
  • во время приступов;
  • при аллергии.

Холекинетики неприемлемы при ЖКБ — особенно, если камней много или они крупные.

Как правильно пить желчегонные

Схема приёма назначается врачом. Например, употребление Аллохола и Холензима рекомендуется после еды. Хофитол, Одестон, Фламин — за 20-30 минут до еды.

Продолжительность курса зависит от состояния пациента, стадии заболевания и варьируется от двух до четырёх недель.

В результате неправильного использования лекарств они не дают желаемого эффекта, или работают не так, как ожидалось. Нужно уточнить, как именно принимать медикамент.

Некоторые желчегонные таблетки следует разжевать перед проглатыванием. Другие необходимо рассосать под языком или в полости рта до полного исчезновения. Третьи достаточно просто проглотить. Запивать рекомендуется только чистой водой.

Молоко снижает всасывание любого средства на 80%. Если запивать чаем, кофе, лимонадом, соком, фантой, колой, действие лекарств может усиливаться или снижаться.

В результате неправильного использования медикаментов пациент страдает от аллергических реакций, интоксикаций, отравлений (вплоть до анафилактического шока и других тяжёлых последствий).

Обычно лекарства предписывают принимать несколько раз за сутки. Интервал между приёмами следует рассчитывать по их числу в течение 24 часов:

  1. Если препарат нужно принимать дважды, интервал между приёмами составит 12 часов — например, с 08:00 до 20:00 часов.
  2. Если три раза — сутки делят на три приёма, между которыми должно пройти по восемь часов — 08:00; 16:00; 00:00.
  3. При четырёх приёмах время между ними составит шесть часов — 08:00; 14:00; 20:00; 02:00.
  4. При ежедневном одноразовом приёме средство употребляют в одно и то же время — один раз за 24 часа, например, в 08:00.

Иногда лекарство забывают или не успевают принять вовремя. В этом случае нужно выпить его тогда, когда будет возможность. Затем сдвинуть весь график ровно на время опоздания. Можно дождаться часа следующего приёма, а после продолжить начатый курс по старому графику.

Важно проходить лечение полными курсами, соблюдать рекомендации по отношению к еде. Обычно медики советуют пить таблетки перед едой — за 20-40 мин. Лучше не перекусывать между приёмами пищи, чтобы точно выдержать время.

Медикаменты, содержащие компоненты желчи — Аллохол, Холензим обязательно нужно пить после приёма пищи, чтобы не раздражать слизистую оболочку желудка.

Аллохол принимать по одной или две таблетки три раза за день. Курс лечения — один месяц. Подробную схему прописывает лечащий врач. При плохом самочувствии лучше прекратить приём Аллохола и повторно проконсультироваться у специалиста.

Лечение холестаза у детей

Желчегонное средство Фламин для детей выпускается в гранулах, разложенных по пакетикам, каждый из которых рассчитан на одну дозу. Грудничкам дают один пакетик. С возрастом количество пакетиков увеличивается. Например, после пяти лет берут четыре.

Младенцев лечат раствором Хофитола. Дозу определяет врач. Но-шпа, растёртая в виде порошка, растворяется в воде, после чего ею лечат маленьких детей. С шести лет разрешается принимать другие средства. Лечение детей проводят только под пристальным наблюдением специалиста.

Желчегонные продукты — свёклу, редис, груши, петрушку, сельдерей, морковь, артишоки, апельсины нужно включать в ежедневный рацион питания. Из них делают свежевыжатые соки, салаты, натирают, едят целиком. Овощи не теряют своих лечебных свойств даже после варки.

Фармацевтические средства, травы, диеты, устраняющие застой, без консультации специалиста и чётких его рекомендаций не принесут облегчения, даже могут нанести вред здоровью. При калькулезном холецистите, желчегонное вызывает переполнение желчного пузыря, сильную боль (если камни застревают в устье пузырного протока).

Заключение

При недомоганиях, появлении болевого синдрома, проблемах с пищеварением, прочих симптомах холестаза правильным решением будет обратиться за квалифицированной медицинской помощью. Врач направит на диагностические обследования, проведёт необходимые анализы и поставит точный диагноз, выявляющий причины.

Специалист назначит желчегонные лекарства с учётом индивидуальных особенностей больного. Часто эти средства назначают как часть комплексной терапии болезней пищеварительной системы, выявленных в результате диагностических мероприятий.

Желчегонные препараты | Интернет-Аптека | E-apteka

Где купить желчегонные препараты?

Пищеварение – сложный целостный процесс. Для переваривания пищи в просвет кишечника выделяется желчь. Это специальная жидкость, которая вырабатывается в печени и накапливается в желчном пузыре. При необходимости эта жидкость участвует в процессе пищеварения, поступая в кишечник за счет сокращения гладких мышц желчного.
Также желчь:
• способствует растворению жиров;
• улучшает моторику кишечника;
• удаляет из организма липофильные компоненты, которые образуются в процессе переваривания пищи и не могут быть выведены почками с мочой;
• продуцирует выработку пищеварительных гормонов.

Желчегонные препараты при застое желчи

Если в организме желчи вырабатывается недостаточно или ее транспортировка замедляется из-за холелитиаза (желчекаменной болезни), пациенты начинают отмечать ряд неприятных симптомов. Может чувствоваться тупая боль в области правого подреберья, ощущаться горечь во рту, тошнота, вздутие.
В таких случаях врачи, как правило, назначают желчегонные средства. Они бывают природными (истинными) или синтетическими. Также есть препараты растительного происхождения, которые способствуют образованию и лучшему оттоку желчи.

Какие препараты наиболее эффективны?

Пациентами следует понимать, что желчегонные препараты должны назначаться и подбираться исключительно врачом, так они являются лекарственным препаратом, а не биологически активной добавкой.


В числе желчегонных препаратов, которые зарекомендовали себя как надежные и безопасные, можно назвать:
• Аллохол. В составе данного средства содержится желчь природного происхождения, сухая крапива, активированный уголь, экстракт чеснока. Это достаточно «мягкий» препарат, но дозировку нужно соблюдать строго по предписаниям врача. В противном случае возможны побочные эффекты в виде метеоризма, диареи.
• Холосас. Представляет собой концентрированный экстракт шиповника. Это наиболее вкусное и безопасное средство. Назначается в терапии вирусных гепатитов, при воспалениях желчных путей, отравлениях медикаментами.
• Магния сульфат (магнезия). Простое и доступное желчегонное средство с неприятным горьким вкусом. Препарат назначается при холециститах и холангитах.
• Сорбит (сорбитол). Назначается при дискинезии желчных путей, обладает не только желчегонным, но и слабительным действием.

Что предлагает интернет-магазин?

В «Аптеке гормональных препаратов» большой выбор лекарств и товаров медицинского назначения. Здесь можно выбрать и купить желчегонные препараты известных производителей из Украины, Чехии, Франции, Польши, Пакистана.
В числе ассортимента: Артихол, Хофитол, Рафахолин Ц, Холелесан, Холагол и др. Предусмотрена доставка лекарств на дом.

гепатит, холангит, холецистит. Инструкция по применению

” data-accordian-subtitle=”0″>Описание

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от светло-желтого до желтого цвета. На поперечном разрезе ядро серовато-черного цвета, допускаются светлые вкрапления.

” data-accordian-subtitle=”1″>Состав Состав на одну таблетку
Активные компоненты:
Желчь (Желчь крупного рогатого скота сухая) – 80,000 мг
Чеснока посевного луковицы – 40,000 мг
Активированный уголь (Уголь активированный) – 25,000 мг
Крапивы двудомной листья – 5,000 мг
Вспомогательные вещества:
Крахмал картофельный – 34,250 мг
Магния оксид – 10,250 мг
Кремния диоксид коллоидный (аэросил) – 8,250 мг
Тальк – 5,250 мг
Кальция стеарат – 2,000 мг

Состав оболочки:
VIVACOAT PM-2P-169 – 21,000 мг
[Гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза) – 10,500 мг
Титана диоксид – 5,540 мг
Тальк – 2,100 мг
Макрогол 3350 (полиэтиленгликоль 3350) – 1,050 мг
Гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза) – 1,050 мг
Краситель хинолиновый желтый– 0,430 мг
Краситель железа оксид желтый – 0,305 мг
Краситель солнечный закат желтый]– 0,025 мг
Поливиниловый спирт – 1,045 мг
Тальк – 0,600 мг
Макрогол 3350 (полиэтиленгликоль 3350) – 0,295 мг
Полисорбат 80 (твин 80) – 0,060 мг

” data-accordian-subtitle=”2″>Фармакодинамика

Желчегонное (холекинетическое и холеретическое) средство, снижает процессы гниения и брожения в кишечнике. Усиливает секреторную функцию клеток печени, рефлекторно повышает секреторную и двигательную активность органов желудочно-кишечного тракта. Усиливает образование желчи и желчных кислот. Действие желчи обусловлено рефлекторным влиянием на секреторную функцию паренхимы печени. Желчь усиливает также секреторную и двигательную функции желудочно-кишечного тракта. Вещества, содержащиеся в чесноке, усиливают секреторную и моторную функцию желудочно-кишечного тракта, стимулируют секрецию желчи. Листья крапивы обладают желчегонным и противовоспалительным свойствами. Уголь активированный является адсорбентом, связывающим токсические вещества в желудочно-кишечном тракте.

” data-accordian-subtitle=”3″>Фармакокинетика

Препарат хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте. Холевая и хенодезоксихолевая кислоты, содержащиеся в препарате, подвергаются 7-альфа-дегидроксилированию в кишечнике. Хенодезоксихолевая кислота, кроме того, подвергается метаболизму в печени: конъюгирует с аминокислотами, секретируется в желчь, откуда вновь выделяется в кишечник, затем частично реабсорбируется; остальная часть выводится через кишечник.

” data-accordian-subtitle=”4″>Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Применение препарата не оказывает влияния на способность к управлению транспортными средствами и занятию другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

” data-accordian-subtitle=”5″>Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Применение препарата при беременности и в период грудного вскармливания возможно, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода и ребенка. Необходима консультация врача.

” data-accordian-subtitle=”6″>Условия хранения и срок годности

При температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
4 года. Не использовать по истечении срока годности.

холестатическая желтуха – StatPearls – NCBI Книжная полка

непрерывного образования активность

Холестаза определен как застой или, по крайней мере, заметное снижение в секреции желчи и потока. Холестаз может быть вызван функциональным нарушением секреции желчи гепатоцитами и / или препятствием на любом уровне выделительного пути желчи. Холестатическую желтуху можно разделить на внутрипеченочный или внепеченочный холестаз, в зависимости от степени препятствия оттоку желчи.Клинический, холестаз приводит к удержанию компонентов желчи в крови. Характерные особенности холестаза является зуд и мальабсорбция жиров и жирорастворимых витаминов. Эта деятельность рассматривается оценка и управления холестатической желтухи и подчеркивает роль межпрофессиональной команды в уходе больных.

Целей:

  • Обзор патофизиологии холестатической желтухи.

  • Схема дифференциальной диагностики холестаза.

  • Опишите диагностический подход к пациенту с подозрением на холестатической желтухи.

  • Объясните хорошо скоординированный межпрофессиональный командный подход к оказанию эффективной помощи пациентам, страдающим холестатической желтухой.

Получите бесплатный доступ к вопросам с несколькими вариантами ответов по этой теме.

Введение

Холестаз определяется как застой или, по крайней мере, заметное снижение секреции и оттока желчи. Холестаз может быть следствием функционального нарушения секреции желчи гепатоцитами и / или обструкции на любом уровне выделительного пути желчи, начиная с уровня паренхиматозных клеток печени на базолатеральной (синусоидальной) мембране гепатоцитов к ампуле Vater в двенадцатиперстной кишке.Таким образом, холестатическую желтуху можно разделить на внутрипеченочный или внепеченочный холестаз, в зависимости от степени препятствия оттоку желчи. Внутрипеченочный холестаз или функциональный холестаз могут быть вызваны заболеванием, затрагивающим паренхиматозные клетки печени и / или внутрипеченочные желчные протоки. Внутрипеченочный холестаз можно далее подразделить на внутрилобулярный (заболевание паренхимных клеток печени и молекул-переносчиков) и экстралобулярный (заболевание, затрагивающее внутрипеченочные желчные протоки) холестаз.Внепеченочный холестаз или обструктивный холестаз возникает из-за экскреторной блокады вне печени, а также внепеченочных желчных протоков [1] [2] [3] [4]

Клинически холестаз приводит к задержке компонентов желчи в крови. Двумя основными составляющими желчи являются билирубин и желчные кислоты. Таким образом, биохимически холестаз характеризуется повышенным содержанием щелочной фосфатазы в сыворотке крови. Гистологически задержка билирубина в гепатоцитах, желчных каналах или желчных протоках вызывает билирубиностаз и клинически проявляется желтухой.С другой стороны, застой желчных кислот вызывает типичные изменения в перипортальной области печени, которые называются застоем холата и клинически проявляются как зуд. Поскольку выведение билирубина происходит по гепатоцеллюлярным путям, отличным от таковых для желчных кислот, уровень билирубина в сыворотке может быть нормальным в некоторых случаях тяжелого холестаза (безжелтушный холестаз), и у пациента может быть только зуд, но не желтуха. Характерными чертами холестаза являются зуд и нарушение всасывания жиров и жирорастворимых витаминов.

Этиология

Внепеченочный холестаз

  • Холедохолитиаз

  • Стриктуры доброкачественных желчных протоков

  • Первичный или вторичный склерозирующий холангит

  • Синдром Мириззи

  • Ампуллиокарцинома

  • Рак холангиокарциномы

    Карцинома поджелудочной железы

    Внутрипеченочный холестаз

    Гепатоцеллюлярные причины

    Изменения канальцевой мембраны

    • Медикаменты (противозачаточные таблетки, антибиотики, антитиреоидные препараты, сульфаниламиды)

    • Холестаз при беременности

    Генетические дефекты транспортеров желчи

    Канальцевая / протоковая просветная непроходимость

    • Холестаз серповидноклеточной анемии

    • Наследственная протопорфирия

    • Бактериальные инфекции, сепсис

    • Муковисцидоз

    Дуктопения

    • Семейное, лекарственное, хроническое отторжение трансплантата, болезнь Ходжкина, саркоидоз, первичный склерозирующий холангит, первичный билиарный холангит

    Эпидемиология

    Холестаз наблюдается во всех возрастных группах.Однако в детской и подростковой возрастной группе более подвержены холестазу из-за незрелости печени. Кроме того, нет явной разницы в распространенности холестатической желтухи между мужчинами и женщинами [4]. Женщины подвержены несколько более высокому риску атрезии желчных путей, лекарственного холестаза и внутрипеченочного холестаза во время беременности.

    Патофизиология

    Холестаз может возникать либо по гепатоцеллюлярному типу, либо при нарушении синтеза желчи.Желчь – очень сложная водорастворимая среда. Образование желчи включает несколько различных механизмов конъюгации с многоуровневой регуляцией. Содержимое желчи транспортируется в канальцах через транспортируемый белок, который создает химический и осмотический градиент, через который вода поступает в канальцы. Выявление аномалий в некоторых из этих белков-переносчиков привело к лучшему пониманию механизма некоторых заболеваний, таких как доброкачественный рецидивирующий внутрипеченочный холестаз (ген локуса F1C1) и прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз (ген локуса F1C2).Неспособность транспортировать эту соли желчных кислот привести к его накоплению в печени. Сильное моющее средство, как эффект желчных солей вызывает повреждение мембраны и нарушение функции мембраны. Другой механизмом холестаза является физическим препятствием к желчи на уровне внепеченочных желчных протоков. Нераспределенная желчи аналогично вызывает гепатотоксичность.

    Гистологическое Гистологические находки конкретного заболевания. Однако, в общем, в гепатоцеллюлярных причинах холестаза, гистология показывает наличие желчи в пределах гепатоцитов и каналец пространств наряду с диффузным холестатическим рисунком травмы.В то время как в обструктивном холестатическом рисунке, гистология показывает желчной закупорка междольковых желчных протоков, воротного расширения и желчных протоки с распространением в основном в центродолевая схемой холестатической травмы. Удержание билирубина (билирубиностаз) может привести к застою желчи и билирубина в цитоплазматических, канальцевых, протоковых или протоковых областях, в зависимости от тяжести и продолжительности обструкции желчных путей. Холята стаза соответствует изменениям в специфических перипортальных гепатоцитов из-за застоя желчных кислот и их эффекты моющих средств.Происходит отечное набухание гепатоцитов с очищением их цитоплазмы и концентрация оставшейся цитоплазмы в перинуклеарной области с образованием телец Мэллори и накоплением медьсвязывающих белков (окрашенных орсеином) в аутофагических вакуолях [5]. Острая полная обструкция внепеченочных желчных протоков проявляется в виде портального отека и центрилобулярного билирубиностаза на ранней стадии, за которым следует холангит (нейтрофильное воспаление вокруг перипортальных протоков) и паренхиматозный билирубиностаз, который распространяется на перипортальные области.Хроническая полная непроходимость проявляет все классические признаки холестаза, который в конечном итоге приводит к вторичному билиарному циррозу. Хронический неполный холестаз, с другой стороны, выявляет перипортальные и паренхиматозные особенности холестаза в зависимости от продолжительности обструкции. Однако билирубиностаз может отсутствовать в течение длительного времени при хронической неполной обструкции.

    История и физические данные

    Начало критическое. Острое, внезапное и быстрое начало указывает на острую патологию, в отличие от хронического, коварного начала, которое может быть связано со злокачественными новообразованиями или другой хронической этиологией.Хотя хороший анамнез жизненно важен для пациента с новым началом желтухи, ниже приведены некоторые особенности анамнеза, которые могут указывать на конкретную этиологию.

    • Наличие боли, особенно боли в эпигастрии или правом подреберье, до возникновения желтухи может указывать на холедохолитиаз или холецистит, вызывающие синдром Мирризи

    • Наличие лихорадки с большой вероятностью указывает на холангит

    • Начало желтухи гепатобилиарная хирургия может указывать на повреждение желчного протока, утечку желчного протока.Желтуха не всегда присутствует при холестазе

    • Любая история критического заболевания или шока, которые могут вызвать холестаз сепсиса

    • Любое недавнее использование новых лекарств, особенно антибиотиков, которые могут вызывать холестаз

    • Легкое начало желтухи с тошнотой , рвота и продромальная фаза указывают на вирусный гепатит. История предыдущих путешествий, половых контактов, переливания крови и обширных операций, а также история внутривенного (IV) употребления наркотиков могут подтвердить этот диагноз

    • Семейный или личный анамнез любого аутоиммунного заболевания может указывать на PSC или PBC

    Другие клинические особенности, наблюдаемые у пациентов с хроническим холестазом:

    • Зуд: Зуд можно ошибочно принять за то, что он вызван первичным дерматологическим заболеванием, особенно если у некоторых пациентов с холестазом нет желтухи.Зуд типичен при хроническом холестазе. Лучше по утрам и ухудшается в течение дня после еды утром. В ночное время голодание позволяет снизить концентрацию желчных элементов, что приводит к уменьшению зуда по утрам.

    • Усталость: Около 70–80% пациентов с хронической усталостью страдают от утомляемости. Предполагается, что лежащая в основе аномальная серотонинергическая нейротрансмиссия или нейроэндокринные дефекты в гормональной системе кортикотропина лежат в основе этиологии.

    • Жирорастворимые витамины: Желчь необходима для абсорбции проглоченных жирорастворимых витаминов (A, D, E и K). При хроническом холестазе возникает дефицит этих витаминов, что приводит к клиническим проявлениям их дефицита.

    • Ксантомы: Плоские или слегка приподнятые желтые кожные отложения обычно присутствуют вокруг глаз, но могут присутствовать в ладонных складках и других частях тела.

    Медицинский осмотр

    По степени желтухи можно оценить степень гипербилирубинемии.Осмотр желтухи следует проводить на конъюнктиве, слизистой оболочке полости рта, а также на коже по всему телу.

    Общий осмотр

    Кахексия или истощение указывают на рак или цирроз. Обнаружение диффузной лимфаденопатии, особенно лимфатических узлов Вирхова, может указывать на лежащую в основе злокачественную опухоль.

    Осмотр кожи

    При хроническом холестазе могут быть обнаружены царапины, вызванные зудом, меланиновой пигментацией, а также ксантомы над веками, разгибательными поверхностями и ладонными складками.Обнаружение хронического заболевания печени, например, ангиомы пауков, может указывать на цирроз. Результаты маркеров следа иглы могут указывать на внутривенное (в / в) употребление наркотиков.

    Брюшная полость Осмотр

    Крупная узловатая печень предполагает возможные метастазы в печень. Мягкая гепатомегалия может проявляться при вирусном гепатите, застойной сердечной недостаточности и алкогольном гепатите. При холедохолитиазе и холецистите ценится болезненность в правом подреберье (RUQ). Пальпируемый увеличенный безболезненный желчный пузырь может указывать на рак поджелудочной железы.Спленомегалию можно увидеть из-за массивного гемолиза или портальной АГ. Асцит может наблюдаться при циррозе печени из-за портальной АГ.

    Оценка

    Лаборатория [6] [7] [8] [9]

    Панель биохимии печени

    • Необходимо получить общий и фракционированный билирубин в сыворотке крови. При холестазе наблюдается преимущественно прямая гипербилирубинемия (более 50% общего билирубина). Щелочная фосфатаза в сыворотке также оценивается в 3 раза больше, чем верхний предел нормы при холестазе, в то время как нормальное или умеренное повышение трансаминаз (АЛТ / АСТ) является чистой формой холестатической желтухи.Альбумин сыворотки обычно в норме, за исключением цирроза и хронического заболевания печени, когда альбумин снижен.

    Гематология

    • Лейкоцитоз встречается при холангите, алкогольном гепатите и злокачественных новообразованиях.

    • Острая тяжелая анемия может быть обнаружена из-за гемолиза. Оценка периферического мазка, подсчет ретикулоцитов могут помочь дифференцировать. Хроническая анемия может проявляться в циррозе или злокачественном новообразовании.

    • Повышенное протромбиновое время наблюдается при холестазе, который быстро исчезает при приеме добавок витамина К, в отличие от пациентов с циррозом печени.

    Радиологическое обследование

    • УЗИ брюшной полости может помочь определить, есть ли какое-либо расширение желчных протоков, и помочь дифференцировать гепатоцеллюлярные причины холестаза (при нормальных размерах протоков) и обструкцию желчевыводящих путей (при которых протоки будут расширены).

    • Если при первоначальном ультразвуковом исследовании обнаруживаются расширенные желчные протоки, то можно использовать магнитно-резонансную холангиопанкреатографию для оценки желчных протоков для выявления камня, стриктуры или злокачественного новообразования. Компьютерная томография также может быть полезна; однако МРТ имеет лучшую чувствительность.

    Биопсия печени

    Лечение / ведение

    Лечение холестатической желтухи во многом зависит от основной этиологии и типа холестаза.Обычно основой обструктивного холестаза является декомпрессия желчевыводящих путей [10] [11] [12]. Лечение гепатоцеллюлярного холестаза включает симптоматическое лечение сопутствующих симптомов, при этом предпринимаются попытки специфического лечения основного процесса заболевания.

    Декомпрессия желчевыводящих путей

    • При камнях общих желчных протоков эндоскопическая сфинктеротомия с установкой стента или без нее может устранить обструкцию. Точно так же при доброкачественных стриктурах CBD расширение стриктуры и установка стента могут устранить обструкцию.

    • При злокачественной обструкции, в зависимости от стадии заболевания и операционной кандидатуры пациента, предпочтительна хирургическая резекция обструктивного поражения. Если полная резекция невозможна, возможна хирургическая гепатикоеюностомия и обходной анастомоз по Ру. Если пациент не является кандидатом на хирургическое вмешательство, либо паллиативный стент CBD устанавливается эндоскопически (обычно металлический стент). Если эндоскопическая установка стента не удалась, для декомпрессии желчевыводящих путей можно установить чрескожную чреспеченочную холангиографию.Антибиотики рассматриваются в фазе до и после билиарной декомпрессии, чтобы снизить риск сепсиса.

    Медицинский менеджмент

    Зуд

    При обструктивной физиологии зуд проходит в течение 24–48 часов после декомпрессии желчевыводящих путей. Для других случаев. Следующие лекарства можно попробовать для симптоматического контроля.

    Холестирамин: Следует принимать с завтраком. Зуд наименьший по утрам, поскольку фактор зуда накапливается в желчном пузыре в течение ночи в течение утра.Дозу можно повторить после завтрака в зависимости от ответа. Требуемая доза может варьироваться от 4 г в день до максимальной суточной дозы 12 г. Пациенты должны получать минимально необходимую дозу, чтобы избежать таких побочных эффектов, как тошнота и жирный стул. Следует дополнять жирорастворимые витамины.

    Урсодезоксихолевая кислота может использоваться в дозах от 13 до 15 мг / кг в день для уменьшения зуда у пациентов с холестазом из-за ПБЦ и, возможно, при холестазе, связанном с лекарствами. Использование при других причинах холестаза не изучено.

    Антигистаминные препараты можно использовать, особенно ночью, в основном для седативного эффекта.

    Фенобарбитон может применяться для снятия зуда, резистентного к другим режимам терапии.

    Налоксон является опиоидным антагонистом. В настоящее время экспериментально показано, что он уменьшает зуд, вызванный холестазом, в рандомизированном контрольном исследовании.

    Немедикаментозное лечение Варианты лечения включают терапию ярким светом (основанную на циркадном характере зуда, связанного с холестазом) и плазмаферез.

    Хирургическая резекция более 15% терминального отдела подвздошной кишки для предотвращения энтерогепатической циркуляции (реабсорбция желчных солей) может быть эффективной при неизлечимом зуде.

    Наконец, в случаях ПБХ / ПСХ и других причин, ведущих к терминальной стадии заболевания печени, трансплантация печени может вылечить трудноизлечимый зуд.

    Улучшение результатов команды здравоохранения

    Поскольку существует множество причин холестатической желтухи, большинство из которых являются серьезными, расстройство лучше всего лечится межпрофессиональной командой, в которую входят лечащий врач, практикующая медсестра, гастроэнтеролог, общий хирург, радиолог и патологоанатом.Лечение холестатической желтухи во многом зависит от основной этиологии и типа холестаза. Обычно основой обструктивного холестаза является декомпрессия желчевыводящих путей. Лечение гепатоцеллюлярного холестаза включает симптоматическое лечение сопутствующих симптомов, при этом предпринимаются попытки специфического лечения основного процесса заболевания. Исходы пациентов с холестатической желтухой зависят от причины. Для тех, у кого доброкачественная причина, например, желчный камень, результаты хорошие, но у тех, у кого злокачественная опухоль, результаты несколько тяжелые [7] [13].

    Ссылки

    1.
    Хасан М.С., Карим А.Б., Рукунуззаман М., Хак А., Ахтер М.А., Шома Великобритания, Ясмин Ф., Рахман М.А. Роль биопсии печени в диагностике холестаза новорожденных, вызванного атрезией желчных путей. Mymensingh Med J. 2018 Октябрь; 27 (4): 826-833. [PubMed: 30487501]
    2.
    Нуньес Т.Ф., Тибана Т.К., Сантос RFT, де Фариа Б.Б., Маркиори Э. Чрескожная чреспеченочная холангиобиопсия. Бюстгальтеры Radiol. 2019 январь-февраль; 52 (1): 41-42. [Бесплатная статья PMC: PMC6383542] [PubMed: 30804614]
    3.
    Chen HL, Wu SH, Hsu SH, Liou BY, Chen HL, Chang MH. Новый взгляд на желтуху: последние достижения в диагностике и лечении наследственных холестатических заболеваний печени. J Biomed Sci. 26 октября 2018 г .; 25 (1): 75. [Бесплатная статья PMC: PMC6203212] [PubMed: 30367658]
    4.
    Фарго М.В., Гроган С.П., Сагил А. Оценка желтухи у взрослых. Я семейный врач. 2017 г. 01 февраля; 95 (3): 164-168. [PubMed: 28145671]
    5.
    Роби Д.К., Overfelt SR, Xie L. Дифференциация атрезии желчных протоков от других причин холестатической желтухи.Am Surg. 2014 сентябрь; 80 (9): 827-31. [Бесплатная статья PMC: PMC5649385] [PubMed: 25197861]
    6.
    Сиддики А.И., Ахмад Т. StatPearls [Интернет]. StatPearls Publishing; Остров сокровищ (Флорида): 1 июля 2021 г. Атрезия желчных путей. [PubMed: 30725947]
    7.
    Fricker ZP, Lichtenstein DR. Первичный склерозирующий холангит: краткий обзор диагностики и лечения. Dig Dis Sci. 2019 Март; 64 (3): 632-642. [PubMed: 30725292]
    8.
    Zhu Y, Wang S, Zhao S, Qi L, Li Z, Bai Y.Механическая желтуха из-за тромба после ЭРХПГ: описание случая и обзор литературы. БМЦ Гастроэнтерол. 2018 3 ноября; 18 (1): 163. [Бесплатная статья PMC: PMC6215614] [PubMed: 303]
    9.
    Gunaydin M, Bozkurter Cil AT. Прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз: диагностика, лечение и лечение. Hepat Med. 2018; 10: 95-104. [Бесплатная статья PMC: PMC6136920] [PubMed: 30237746]
    10.
    Дасари Б.В., Ионеску М.И., Павлик Т.М., Ходсон Дж., Сатклифф Р.П., Робертс К.Дж., Муйесан П., Исаак Дж., Маруданаягам Р., Мирза Д.Ф.Результаты хирургической резекции рака желчного пузыря у пациентов с желтухой: систематический обзор и метаанализ. J Surg Oncol. 2018 сентябрь; 118 (3): 477-485. [PubMed: 30259519]
    11.
    Мадхани К., Фаррелл Дж. Дж. Управление аутоиммунным панкреатитом. Gastrointest Endosc Clin N Am. Октябрь 2018; 28 (4): 493-519. [PubMed: 30241640]
    12.
    Vandenabeele LAM, Dhondt E, Geboes KP, Defreyne L. Чрескожное стентирование при злокачественной непроходимости желчных путей, вызванной метастазами: клинический результат и прогноз выживаемости в зависимости от типа опухоли и дальнейших терапевтических возможностей.Acta Gastroenterol Belg. 2017 апрель-июнь; 80 (2): 249-255. [PubMed: 29560690]
    13.
    Cox DRA, Fong J, Liew CH, Goh SK, Yeoh M, Fink MA, Jones RM, Mukkadayil J, Nikfarjam M, Perini MV, Rumler G, Starkey G, Christophi C, Муралидхаран В. Экстренные проявления острой боли в желчных путях: изменение моделей лечения в высшем учебном заведении. ANZ J Surg. 2018 декабрь; 88 (12): 1337-1342. [PubMed: 30414227]

    Холестатическая желтуха – StatPearls – Книжная полка NCBI

    Непрерывное обучение

    Холестаз определяется как застой или, по крайней мере, заметное снижение секреции и оттока желчи.Холестаз может быть вызван функциональным нарушением секреции желчи гепатоцитами и / или препятствием на любом уровне выделительного пути желчи. Холестатическую желтуху можно разделить на внутрипеченочный или внепеченочный холестаз, в зависимости от степени препятствия оттоку желчи. Клинически холестаз приводит к задержке компонентов желчи в крови. Характерными чертами холестаза являются зуд и нарушение всасывания жиров и жирорастворимых витаминов. В этом упражнении рассматривается оценка и лечение холестатической желтухи, а также подчеркивается роль межпрофессиональной группы в оказании помощи больным пациентам.

    Целей:

    • Обзор патофизиологии холестатической желтухи.

    • Краткое описание дифференциальной диагностики холестаза.

    • Опишите диагностический подход к пациенту с подозрением на холестатическую желтуху.

    • Объясните хорошо скоординированный межпрофессиональный командный подход к оказанию эффективной помощи пациентам, страдающим холестатической желтухой.

    Получите бесплатный доступ к вопросам с несколькими вариантами ответов по этой теме.

    Введение

    Холестаз определяется как застой или, по крайней мере, заметное снижение секреции и оттока желчи. Холестаз может быть следствием функционального нарушения секреции желчи гепатоцитами и / или обструкции на любом уровне выделительного пути желчи, начиная с уровня паренхиматозных клеток печени на базолатеральной (синусоидальной) мембране гепатоцит к ампуле Фатера в двенадцатиперстной кишке. Таким образом, холестатическую желтуху можно разделить на внутрипеченочный или внепеченочный холестаз, в зависимости от степени препятствия оттоку желчи.Внутрипеченочный холестаз или функциональный холестаз могут быть вызваны заболеванием, затрагивающим паренхиматозные клетки печени и / или внутрипеченочные желчные протоки. Внутрипеченочный холестаз можно далее подразделить на внутрилобулярный (заболевание паренхимных клеток печени и молекул-переносчиков) и экстралобулярный (заболевание, затрагивающее внутрипеченочные желчные протоки) холестаз. Внепеченочный холестаз или обструктивный холестаз возникает из-за экскреторной блокады вне печени, а также внепеченочных желчных протоков [1] [2] [3] [4]

    Клинически холестаз приводит к задержке компонентов желчи в крови.Двумя основными составляющими желчи являются билирубин и желчные кислоты. Таким образом, биохимически холестаз характеризуется повышенным содержанием щелочной фосфатазы в сыворотке крови. Гистологически задержка билирубина в гепатоцитах, желчных каналах или желчных протоках вызывает билирубиностаз и клинически проявляется желтухой. С другой стороны, застой желчных кислот вызывает типичные изменения в перипортальной области печени, которые называются застоем холата и клинически проявляются как зуд.Поскольку выведение билирубина происходит по гепатоцеллюлярным путям, отличным от таковых для желчных кислот, уровень билирубина в сыворотке может быть нормальным в некоторых случаях тяжелого холестаза (безжелтушный холестаз), и у пациента может быть только зуд, но не желтуха. Характерными чертами холестаза являются зуд и нарушение всасывания жиров и жирорастворимых витаминов.

    Этиология

    Внепеченочный холестаз

    • Холедохолитиаз

    • Стриктуры доброкачественных желчных протоков

    • Первичный или вторичный склерозирующий холангит

    • Синдром Мириззи

    • Ампуллиокарцинома

    • Рак холангиокарциномы

      Карцинома поджелудочной железы

      Внутрипеченочный холестаз

      Гепатоцеллюлярные причины

      Изменения канальцевой мембраны

      • Медикаменты (противозачаточные таблетки, антибиотики, антитиреоидные препараты, сульфаниламиды)

      • Холестаз при беременности

      Генетические дефекты транспортеров желчи

      Канальцевая / протоковая просветная непроходимость

      • Холестаз серповидноклеточной анемии

      • Наследственная протопорфирия

      • Бактериальные инфекции, сепсис

      • Муковисцидоз

      Дуктопения

      • Семейное, лекарственное, хроническое отторжение трансплантата, болезнь Ходжкина, саркоидоз, первичный склерозирующий холангит, первичный билиарный холангит

      Эпидемиология

      Холестаз наблюдается во всех возрастных группах.Однако в детской и подростковой возрастной группе более подвержены холестазу из-за незрелости печени. Кроме того, нет явной разницы в распространенности холестатической желтухи между мужчинами и женщинами [4]. Женщины подвержены несколько более высокому риску атрезии желчных путей, лекарственного холестаза и внутрипеченочного холестаза во время беременности.

      Патофизиология

      Холестаз может возникать либо по гепатоцеллюлярному типу, либо при нарушении синтеза желчи.Желчь – очень сложная водорастворимая среда. Образование желчи включает несколько различных механизмов конъюгации с многоуровневой регуляцией. Содержимое желчи транспортируется в канальцах через транспортируемый белок, который создает химический и осмотический градиент, через который вода поступает в канальцы. Выявление аномалий в некоторых из этих белков-переносчиков привело к лучшему пониманию механизма некоторых заболеваний, таких как доброкачественный рецидивирующий внутрипеченочный холестаз (ген локуса F1C1) и прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз (ген локуса F1C2).Неспособность транспортировать эти желчные соли приводит к их накоплению в печени. Сильный детергентный эффект солей желчных кислот вызывает повреждение мембран и нарушение функции мембран. Другой механизм холестаза – физическое препятствие оттоку желчи на уровне внепеченочных желчных протоков. Задержанная желчь также вызывает гепатотоксичность.

      Гистопатология

      Гистологические данные зависят от конкретного заболевания. Однако, как правило, при гепатоцеллюлярных причинах холестаза гистология показывает присутствие желчи в гепатоцитах и ​​пространствах канальцев вместе с картиной диффузного холестатического повреждения.В то время как при обструктивном холестатическом паттерне гистология показывает закупорку желчью междольковых желчных протоков, расширение воротных ворот и пролиферацию желчных протоков с преимущественно центрилобулярным паттерном холестатического повреждения. Удержание билирубина (билирубиностаз) может привести к застою желчи и билирубина в цитоплазматических, канальцевых, протоковых или протоковых областях, в зависимости от тяжести и продолжительности обструкции желчных путей. Холатный застой соответствует своеобразным изменениям в перипортальных гепатоцитах из-за застоя желчных кислот и их детергентного действия.Происходит отечное набухание гепатоцитов с очищением их цитоплазмы и концентрация оставшейся цитоплазмы в перинуклеарной области с образованием телец Мэллори и накоплением медьсвязывающих белков (окрашенных орсеином) в аутофагических вакуолях [5]. Острая полная обструкция внепеченочных желчных протоков проявляется в виде портального отека и центрилобулярного билирубиностаза на ранней стадии, за которым следует холангит (нейтрофильное воспаление вокруг перипортальных протоков) и паренхиматозный билирубиностаз, который распространяется на перипортальные области.Хроническая полная непроходимость проявляет все классические признаки холестаза, который в конечном итоге приводит к вторичному билиарному циррозу. Хронический неполный холестаз, с другой стороны, выявляет перипортальные и паренхиматозные особенности холестаза в зависимости от продолжительности обструкции. Однако билирубиностаз может отсутствовать в течение длительного времени при хронической неполной обструкции.

      История и физические данные

      Начало критическое. Острое, внезапное и быстрое начало указывает на острую патологию, в отличие от хронического, коварного начала, которое может быть связано со злокачественными новообразованиями или другой хронической этиологией.Хотя хороший анамнез жизненно важен для пациента с новым началом желтухи, ниже приведены некоторые особенности анамнеза, которые могут указывать на конкретную этиологию.

      • Наличие боли, особенно боли в эпигастрии или правом подреберье, до возникновения желтухи может указывать на холедохолитиаз или холецистит, вызывающие синдром Мирризи

      • Наличие лихорадки с большой вероятностью указывает на холангит

      • Начало желтухи гепатобилиарная хирургия может указывать на повреждение желчного протока, утечку желчного протока.Желтуха не всегда присутствует при холестазе

      • Любая история критического заболевания или шока, которые могут вызвать холестаз сепсиса

      • Любое недавнее использование новых лекарств, особенно антибиотиков, которые могут вызывать холестаз

      • Легкое начало желтухи с тошнотой , рвота и продромальная фаза указывают на вирусный гепатит. История предыдущих путешествий, половых контактов, переливания крови и обширных операций, а также история внутривенного (IV) употребления наркотиков могут подтвердить этот диагноз

      • Семейный или личный анамнез любого аутоиммунного заболевания может указывать на PSC или PBC

      Другие клинические особенности, наблюдаемые у пациентов с хроническим холестазом:

      • Зуд: Зуд можно ошибочно принять за то, что он вызван первичным дерматологическим заболеванием, особенно если у некоторых пациентов с холестазом нет желтухи.Зуд типичен при хроническом холестазе. Лучше по утрам и ухудшается в течение дня после еды утром. В ночное время голодание позволяет снизить концентрацию желчных элементов, что приводит к уменьшению зуда по утрам.

      • Усталость: Около 70–80% пациентов с хронической усталостью страдают от утомляемости. Предполагается, что лежащая в основе аномальная серотонинергическая нейротрансмиссия или нейроэндокринные дефекты в гормональной системе кортикотропина лежат в основе этиологии.

      • Жирорастворимые витамины: Желчь необходима для абсорбции проглоченных жирорастворимых витаминов (A, D, E и K). При хроническом холестазе возникает дефицит этих витаминов, что приводит к клиническим проявлениям их дефицита.

      • Ксантомы: Плоские или слегка приподнятые желтые кожные отложения обычно присутствуют вокруг глаз, но могут присутствовать в ладонных складках и других частях тела.

      Медицинский осмотр

      По степени желтухи можно оценить степень гипербилирубинемии.Осмотр желтухи следует проводить на конъюнктиве, слизистой оболочке полости рта, а также на коже по всему телу.

      Общий осмотр

      Кахексия или истощение указывают на рак или цирроз. Обнаружение диффузной лимфаденопатии, особенно лимфатических узлов Вирхова, может указывать на лежащую в основе злокачественную опухоль.

      Осмотр кожи

      При хроническом холестазе могут быть обнаружены царапины, вызванные зудом, меланиновой пигментацией, а также ксантомы над веками, разгибательными поверхностями и ладонными складками.Обнаружение хронического заболевания печени, например, ангиомы пауков, может указывать на цирроз. Результаты маркеров следа иглы могут указывать на внутривенное (в / в) употребление наркотиков.

      Брюшная полость Осмотр

      Крупная узловатая печень предполагает возможные метастазы в печень. Мягкая гепатомегалия может проявляться при вирусном гепатите, застойной сердечной недостаточности и алкогольном гепатите. При холедохолитиазе и холецистите ценится болезненность в правом подреберье (RUQ). Пальпируемый увеличенный безболезненный желчный пузырь может указывать на рак поджелудочной железы.Спленомегалию можно увидеть из-за массивного гемолиза или портальной АГ. Асцит может наблюдаться при циррозе печени из-за портальной АГ.

      Оценка

      Лаборатория [6] [7] [8] [9]

      Панель биохимии печени

      • Необходимо получить общий и фракционированный билирубин в сыворотке крови. При холестазе наблюдается преимущественно прямая гипербилирубинемия (более 50% общего билирубина). Щелочная фосфатаза в сыворотке также оценивается в 3 раза больше, чем верхний предел нормы при холестазе, в то время как нормальное или умеренное повышение трансаминаз (АЛТ / АСТ) является чистой формой холестатической желтухи.Альбумин сыворотки обычно в норме, за исключением цирроза и хронического заболевания печени, когда альбумин снижен.

      Гематология

      • Лейкоцитоз встречается при холангите, алкогольном гепатите и злокачественных новообразованиях.

      • Острая тяжелая анемия может быть обнаружена из-за гемолиза. Оценка периферического мазка, подсчет ретикулоцитов могут помочь дифференцировать. Хроническая анемия может проявляться в циррозе или злокачественном новообразовании.

      • Повышенное протромбиновое время наблюдается при холестазе, который быстро исчезает при приеме добавок витамина К, в отличие от пациентов с циррозом печени.

      Радиологическое обследование

      • УЗИ брюшной полости может помочь определить, есть ли какое-либо расширение желчных протоков, и помочь дифференцировать гепатоцеллюлярные причины холестаза (при нормальных размерах протоков) и обструкцию желчевыводящих путей (при которых протоки будут расширены).

      • Если при первоначальном ультразвуковом исследовании обнаруживаются расширенные желчные протоки, то можно использовать магнитно-резонансную холангиопанкреатографию для оценки желчных протоков для выявления камня, стриктуры или злокачественного новообразования. Компьютерная томография также может быть полезна; однако МРТ имеет лучшую чувствительность.

      Биопсия печени

      Лечение / ведение

      Лечение холестатической желтухи во многом зависит от основной этиологии и типа холестаза.Обычно основой обструктивного холестаза является декомпрессия желчевыводящих путей [10] [11] [12]. Лечение гепатоцеллюлярного холестаза включает симптоматическое лечение сопутствующих симптомов, при этом предпринимаются попытки специфического лечения основного процесса заболевания.

      Декомпрессия желчевыводящих путей

      • При камнях общих желчных протоков эндоскопическая сфинктеротомия с установкой стента или без нее может устранить обструкцию. Точно так же при доброкачественных стриктурах CBD расширение стриктуры и установка стента могут устранить обструкцию.

      • При злокачественной обструкции, в зависимости от стадии заболевания и операционной кандидатуры пациента, предпочтительна хирургическая резекция обструктивного поражения. Если полная резекция невозможна, возможна хирургическая гепатикоеюностомия и обходной анастомоз по Ру. Если пациент не является кандидатом на хирургическое вмешательство, либо паллиативный стент CBD устанавливается эндоскопически (обычно металлический стент). Если эндоскопическая установка стента не удалась, для декомпрессии желчевыводящих путей можно установить чрескожную чреспеченочную холангиографию.Антибиотики рассматриваются в фазе до и после билиарной декомпрессии, чтобы снизить риск сепсиса.

      Медицинский менеджмент

      Зуд

      При обструктивной физиологии зуд проходит в течение 24–48 часов после декомпрессии желчевыводящих путей. Для других случаев. Следующие лекарства можно попробовать для симптоматического контроля.

      Холестирамин: Следует принимать с завтраком. Зуд наименьший по утрам, поскольку фактор зуда накапливается в желчном пузыре в течение ночи в течение утра.Дозу можно повторить после завтрака в зависимости от ответа. Требуемая доза может варьироваться от 4 г в день до максимальной суточной дозы 12 г. Пациенты должны получать минимально необходимую дозу, чтобы избежать таких побочных эффектов, как тошнота и жирный стул. Следует дополнять жирорастворимые витамины.

      Урсодезоксихолевая кислота может использоваться в дозах от 13 до 15 мг / кг в день для уменьшения зуда у пациентов с холестазом из-за ПБЦ и, возможно, при холестазе, связанном с лекарствами. Использование при других причинах холестаза не изучено.

      Антигистаминные препараты можно использовать, особенно ночью, в основном для седативного эффекта.

      Фенобарбитон может применяться для снятия зуда, резистентного к другим режимам терапии.

      Налоксон является опиоидным антагонистом. В настоящее время экспериментально показано, что он уменьшает зуд, вызванный холестазом, в рандомизированном контрольном исследовании.

      Немедикаментозное лечение Варианты лечения включают терапию ярким светом (основанную на циркадном характере зуда, связанного с холестазом) и плазмаферез.

      Хирургическая резекция более 15% терминального отдела подвздошной кишки для предотвращения энтерогепатической циркуляции (реабсорбция желчных солей) может быть эффективной при неизлечимом зуде.

      Наконец, в случаях ПБХ / ПСХ и других причин, ведущих к терминальной стадии заболевания печени, трансплантация печени может вылечить трудноизлечимый зуд.

      Улучшение результатов команды здравоохранения

      Поскольку существует множество причин холестатической желтухи, большинство из которых являются серьезными, расстройство лучше всего лечится межпрофессиональной командой, в которую входят лечащий врач, практикующая медсестра, гастроэнтеролог, общий хирург, радиолог и патологоанатом.Лечение холестатической желтухи во многом зависит от основной этиологии и типа холестаза. Обычно основой обструктивного холестаза является декомпрессия желчевыводящих путей. Лечение гепатоцеллюлярного холестаза включает симптоматическое лечение сопутствующих симптомов, при этом предпринимаются попытки специфического лечения основного процесса заболевания. Исходы пациентов с холестатической желтухой зависят от причины. Для тех, у кого доброкачественная причина, например, желчный камень, результаты хорошие, но у тех, у кого злокачественная опухоль, результаты несколько тяжелые [7] [13].

      Ссылки

      1.
      Хасан М.С., Карим А.Б., Рукунуззаман М., Хак А., Ахтер М.А., Шома Великобритания, Ясмин Ф., Рахман М.А. Роль биопсии печени в диагностике холестаза новорожденных, вызванного атрезией желчных путей. Mymensingh Med J. 2018 Октябрь; 27 (4): 826-833. [PubMed: 30487501]
      2.
      Нуньес Т.Ф., Тибана Т.К., Сантос RFT, де Фариа Б.Б., Маркиори Э. Чрескожная чреспеченочная холангиобиопсия. Бюстгальтеры Radiol. 2019 январь-февраль; 52 (1): 41-42. [Бесплатная статья PMC: PMC6383542] [PubMed: 30804614]
      3.
      Chen HL, Wu SH, Hsu SH, Liou BY, Chen HL, Chang MH. Новый взгляд на желтуху: последние достижения в диагностике и лечении наследственных холестатических заболеваний печени. J Biomed Sci. 26 октября 2018 г .; 25 (1): 75. [Бесплатная статья PMC: PMC6203212] [PubMed: 30367658]
      4.
      Фарго М.В., Гроган С.П., Сагил А. Оценка желтухи у взрослых. Я семейный врач. 2017 г. 01 февраля; 95 (3): 164-168. [PubMed: 28145671]
      5.
      Роби Д.К., Overfelt SR, Xie L. Дифференциация атрезии желчных протоков от других причин холестатической желтухи.Am Surg. 2014 сентябрь; 80 (9): 827-31. [Бесплатная статья PMC: PMC5649385] [PubMed: 25197861]
      6.
      Сиддики А.И., Ахмад Т. StatPearls [Интернет]. StatPearls Publishing; Остров сокровищ (Флорида): 1 июля 2021 г. Атрезия желчных путей. [PubMed: 30725947]
      7.
      Fricker ZP, Lichtenstein DR. Первичный склерозирующий холангит: краткий обзор диагностики и лечения. Dig Dis Sci. 2019 Март; 64 (3): 632-642. [PubMed: 30725292]
      8.
      Zhu Y, Wang S, Zhao S, Qi L, Li Z, Bai Y.Механическая желтуха из-за тромба после ЭРХПГ: описание случая и обзор литературы. БМЦ Гастроэнтерол. 2018 3 ноября; 18 (1): 163. [Бесплатная статья PMC: PMC6215614] [PubMed: 303]
      9.
      Gunaydin M, Bozkurter Cil AT. Прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз: диагностика, лечение и лечение. Hepat Med. 2018; 10: 95-104. [Бесплатная статья PMC: PMC6136920] [PubMed: 30237746]
      10.
      Дасари Б.В., Ионеску М.И., Павлик Т.М., Ходсон Дж., Сатклифф Р.П., Робертс К.Дж., Муйесан П., Исаак Дж., Маруданаягам Р., Мирза Д.Ф.Результаты хирургической резекции рака желчного пузыря у пациентов с желтухой: систематический обзор и метаанализ. J Surg Oncol. 2018 сентябрь; 118 (3): 477-485. [PubMed: 30259519]
      11.
      Мадхани К., Фаррелл Дж. Дж. Управление аутоиммунным панкреатитом. Gastrointest Endosc Clin N Am. Октябрь 2018; 28 (4): 493-519. [PubMed: 30241640]
      12.
      Vandenabeele LAM, Dhondt E, Geboes KP, Defreyne L. Чрескожное стентирование при злокачественной непроходимости желчных путей, вызванной метастазами: клинический результат и прогноз выживаемости в зависимости от типа опухоли и дальнейших терапевтических возможностей.Acta Gastroenterol Belg. 2017 апрель-июнь; 80 (2): 249-255. [PubMed: 29560690]
      13.
      Cox DRA, Fong J, Liew CH, Goh SK, Yeoh M, Fink MA, Jones RM, Mukkadayil J, Nikfarjam M, Perini MV, Rumler G, Starkey G, Christophi C, Муралидхаран В. Экстренные проявления острой боли в желчных путях: изменение моделей лечения в высшем учебном заведении. ANZ J Surg. 2018 декабрь; 88 (12): 1337-1342. [PubMed: 30414227]

      Amazon.com: Отзывы клиентов: NutriCology Ox Bile 500 мг – переваривание жиров, печень, метаболизм, поддержка желудочно-кишечного тракта

      Лучшие положительные отзывы

      4.0 из 5 звезд У меня все еще есть желчный пузырь, и мне нужно принимать 1-2 раза максимум каждый прием пищи

      Отзыв в США 26 декабря 2017 г.

      Это было рекомендовано мне много лет назад практикующим естественным здоровьем. Мне 32 года, у меня множество проблем со здоровьем, пищеварением: СРК, запор, накопление токсинов, неадекватные пути детоксикации и т. Д. Я имел дело с фиброзом, CFS, CIRS / заболеванием плесени, Candida, MCS и т. Д. Она была у моей матери желчный пузырь выпал в 28 лет, так что с генетической точки зрения я предрасположен к заболеванию желчного пузыря, но то, что мы генетически предрасположены, не означает, что это наша судьба! Генетика – это заряженное оружие, а наша среда – в данном случае – то, что мы вкладываем в свое тело, – это то, что нажимает на курок.
      Когда я последний раз проходил УЗИ около 5 лет назад, мне сказали, что у меня серьезный отстой (в возрасте 20 лет). Я ем по большей части очень здоровую пищу и очень заботюсь о своем здоровье. Я принимаю 1 500 мг во время большинства приемов пищи (содержащие жир, углеводы и белок). Я дошел до точки, когда мне нужно было принимать 2 при больших приемах пищи (1000 мг), я действительно замечаю разницу в цвете стула. Если вы брезгливы или не хотите слышать больше, прекратите читать сейчас! ….. Это было то, чего я не слышал и хотел бы услышать при чтении обзоров, потому что именно так я узнаю, что не перевариваю жиры, по цвету стула, его консистенции и частоте.
      Итак, у меня стул был желтоватого, коричневого или светло-коричневого цвета, и в моем стуле часто появлялись куски белого цвета, то есть неспособность переваривать жиры. Часто, когда я принимаю это, у меня стул более темного коричневого цвета, его консистенция, легкость выделения и в целом у меня меньше запоров – я просто чувствую себя лучше! Ура! Для человека, который боролся с проблемами пищеварения в течение 20 лет, это действительно имеет значение, но меня беспокоит увеличение дозировки, поскольку я не слышал, чтобы люди принимали его во время большинства приемов пищи и принимали 1000 мг.Я начал с 250 мг, и это то, что я бы посоветовал тем, кто начинает с этого, вы можете разобрать капсулу и выбросить немного, что я и сделал. В результате чрезмерного употребления диарея. Что случилось со мной, когда я не принимал жиры много лет назад. Также я принимаю это с пищеварительным ферментом, чтобы помочь расщепить пищу, поскольку вся бычья желчь помогает высвободить запасы желчи в желчном пузыре. Я надеюсь, что этот обзор и информация помогли некоторым из вас !!

      Желчегонные средства, барбитураты, витамины, антагонисты опиоидов, смолы желчных солей, антибиотики, желудочно-кишечные агенты, прочие

      Автор

      Хишам Назер, MBBCh, FRCP, DTM & H Профессор педиатрии, консультант по детской гастроэнтерологии, гепатологии и клиническому питанию, Медицинский факультет Университета Иордании, Иордания

      Хишам Назер, MBBCh, FRCP, DTM & H является членом следующих медицинских общества: Американская ассоциация врачей-лидеров, Королевский колледж педиатрии и здоровья детей, Королевский колледж хирургов в Ирландии, Королевское общество тропической медицины и гигиены, Королевский колледж врачей и хирургов Соединенного Королевства

      Раскрытие информации: не раскрывать.

      Специальная редакционная коллегия

      Мэри Л. Виндл, PharmD Адъюнкт-профессор, Фармацевтический колледж Медицинского центра Университета Небраски; Главный редактор Medscape Drug Reference

      Раскрытие информации: нечего раскрывать.

      Главный редактор

      Кармен Каффари, доктор медицины Доцент кафедры педиатрии, отделение гастроэнтерологии / питания, Медицинская школа университета Джона Хопкинса

      Кармен Каффари, доктор медицины, является членом следующих медицинских обществ: Американский колледж гастроэнтерологии, Американская гастроэнтерологическая ассоциация, Североамериканское общество детской гастроэнтерологии, гепатологии и питания, Королевский колледж врачей и хирургов Канады

      Раскрытие информации: Получены гонорары от лабораторий Прометея за выступления и обучение; Получал гонорары от Abbott Nutritionals за выступления и преподавание.для: Abbott Nutritional, Abbvie, спикеры.

      Дополнительные участники

      Джаянт Деодхар, доктор медицины Адъюнкт-профессор педиатрии, Медицинский колледж Би Джей, Индия; Почетный консультант отделения педиатрии и неонатологии, Мемориальный госпиталь короля Эдварда, Индия

      Раскрытие информации: нечего раскрывать.

      границ | Детская холестатическая болезнь печени: обзор метаболизма желчных кислот и обсуждение текущих и новых методов лечения

      Введение

      Причины хронического поражения печени у детей включают широкий спектр врожденных и приобретенных заболеваний.Первичные холестатические болезни младенчества и детства часто симптоматичны и часто быстро прогрессируют. Эти хронические холестатические заболевания, проявляющиеся в детстве, включают атрезию желчных путей (наиболее частую причину холестатической болезни печени у детей), синдром Аладжиля, прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз (PFIC), дефекты синтеза желчной кислоты, заболевание печени, связанное с муковисцидозом, аномалии протоковых пластин. включая синдром Кароли и врожденный фиброз печени, первичный склерозирующий холангит (ПСХ) и некоторые метаболические заболевания.

      Многим пациентам в конечном итоге требуется трансплантация печени, и в педиатрической популяции холестатические заболевания печени остаются основным показанием для трансплантации печени у детей в США, составляя почти половину всех педиатрических пациентов, включенных в список для трансплантации печени (1). В этой статье мы рассмотрим формирование и секрецию сигналов желчи и желчных кислот с акцентом на мутации, вызывающие заболевание, а также рассмотрим текущие и новые методы лечения, которые потенциально могут снизить холестатическое повреждение и изменить прогрессирование заболевания при холестатических заболеваниях печени у детей.Исчерпывающий обзор поддерживающих методов лечения пациентов с холестатом, таких как лечение дефицита питания и симптоматическое лечение зуда, выходит за рамки данной рукописи, хотя они важны для результатов лечения пациентов.

      Холестаз

      Холестаз описывает нарушение оттока желчи, приводящее к накоплению компонентов желчи (желчных кислот, билирубина, холестерина и фосфолипидов), что часто приводит к клиническим симптомам и лабораторным отклонениям сыворотки.На производство желчи большое влияние оказывают энтерогепатическая циркуляция и рециркуляция желчных кислот. Нарушение оттока желчи при холестазе может быть вызвано обструктивными причинами (например, атрезия желчных путей, обструктивные кисты холедоха, обструкция общего желчного протока) или вторичным по отношению к любому нарушению соответствующего синтеза или секреции компонентов желчи из гепатоцитов и холангиоцитов. Образование желчи и ее поступление в просвет кишечника служит как выделительной функцией печени в рамках ее роли по метаболизму и детоксикации веществ, так и помощником в переваривании жиров и жирорастворимых витаминов.Когда желчные кислоты задерживаются в клетках, их детергентная природа и индуцированные сигнальные пути могут привести к значительному повреждению клеток. Точный механизм повреждения в моделях холестаза у людей и животных, вероятно, является многофакторным (т. Е. Измененные воспалительные реакции, усиление фибриногенеза, индукция апоптоза или аутофагии) и может отличаться в зависимости от точного характера повреждения, условий повреждения ( in vivo по сравнению с in vitro () и виды, вызывающие повреждение; и эти подробные механизмы холестатического повреждения были подробно рассмотрены в другом месте (2).Поскольку синтез и транспорт желчных кислот происходит в основном в гепатоцитах и ​​холангиоцитах с потенциально высокими внутриклеточными концентрациями желчных кислот, печень является основным местом повреждения в условиях холестаза.

      Синтез желчи

      Холестерин является предшественником синтеза желчных кислот. Внутри гепатоцита холестерин превращается в первичные желчные кислоты, холевую кислоту (CA) и хенодезоксихолевую кислоту (CDCA) у людей сложным биохимическим путем с участием ряда различных печеночных ферментов в рамках «нейтрального» (классического) пути или «кислого» пути. Пути синтеза желчных кислот.На начальной стадии, ограничивающей скорость в нейтральном пути, холестерин модифицируется добавлением гидроксильной группы в положение C-7 микросомальным цитохромом P450, печеночно-специфическим ферментом холестерин 7α-гидроксилазой (CYP7A1) (3, 4). В кислотном пути, который вносит значительный вклад в производство хенодезоксихолевой кислоты, митохондриальный цитохром P450 (стерол-27-гидроксилаза, CYP27A1) приводит к начальному окислению холестерина в боковой цепи (5). После этих начальных этапов нейтрального или кислотного пути происходят продолжающиеся модификации, достигающие кульминации в конечных продуктах холевой кислоты или хенодезоксихолевой кислоты.В нейтральном пути 12α-гидроксилирование продуктов (с помощью специфической для печени микросомальной цитохрома P450 12α-гидроксилазы, CYP8b1) направляет промежуточные соединения на производство холевой кислоты и, следовательно, важно для определения соотношения производства холевой кислоты и хенодезоксихолевой кислоты. (6). Интересно, что соотношение холевой кислоты и хенодезоксихолевой кислоты меняется в зависимости от развития человека. В частности, в желчи плода преобладает хенодезоксихолевая кислота с соотношением холевой: хенодезоксихолевой кислоты, как сообщается, ~ 0.85, что свидетельствует об изменении активности фермента 12a-гидроксилазы или об альтернативных путях производства желчных кислот во время жизни плода (7). Новорожденные и взрослые имеют преобладание холевой кислоты, но заметно различаются соотношения холевая: хенодезоксихолевая кислота ~ 2,5 и 1,6 соответственно (7, 8).

      После образования первичных желчных кислот они конъюгируются либо с глицином, либо с таурином в основном внутри пероксисом (9). Было описано несколько врожденных недостатков ферментов, участвующих в путях синтеза желчных кислот, которые широко называются дефектами синтеза желчных кислот (BASD).BASD включают заболевания, которые характеризуются дефектами отдельных ферментов (SED) в белках пути синтеза желчных кислот, или заболеваниями образования пероксисом, такими как расстройства спектра Зеллвегера, которые могут приводить к накоплению токсичных промежуточных продуктов желчных кислот и могут проявляться в виде значительного холестаза в организме. период новорожденности (10). У новорожденного преобладают желчные кислоты, конъюгированные с таурином, тогда как у младенцев старшего возраста и взрослых преобладают желчные кислоты, конъюгированные с глицином (8, 11, 12).Кроме того, существует значительная вариация видов в отношении специфического биосинтеза желчных кислот, метаболизма и пропорции конъюгации глицина или таурина с первичными желчными кислотами, что важно при оценке эффектов потенциальных лекарственных средств, изменяющих желчные кислоты, на животных моделях. Например, люди в основном продуцируют СА и CDCA, как описано выше, однако мыши преимущественно продуцируют соляные кислоты; и люди в первую очередь образуют сопряженные с глицином желчные кислоты (но обладают способностью образовывать конъюгаты таурина), однако мыши образуют почти исключительно конъюгаты таурина (12, 13).Эти различия приводят к гораздо менее гидрофобному пулу желчных кислот у мышей (14). Читателю отсылают к прекрасным обзорам метаболизма желчных кислот у разных видов животных для более глубокого обзора (2, 15).

      После конъюгирования желчные кислоты должны секретироваться в просвет канальцев, чтобы стать компонентом желчи, которая в конечном итоге будет выводиться в просвет кишечника. Желчные кислоты секретируются через канальцевую мембрану через переносчик кассеты АТФ, известный как насос экспорта желчных солей (BSEP), который кодируется геном ABCB11 .Мутации в ABCB11 приводят к заболеванию PFIC 2 типа у человека (16). После секреции желчные кислоты могут подвергаться «холегепатической» циркуляции, в результате чего желчные кислоты могут реабсорбироваться обратно через границу холангиоцитов и транспортироваться обратно в гепатоциты или портальную циркуляцию. Этот предполагаемый механизм «холегепатического шунтирования», вероятно, особенно актуален для конкретных производных желчных кислот, включая нор-урсодезоксихолевую кислоту (17–20).

      В дополнение к BSEP существует несколько других специфических транспортеров на канальцевой мембране, которые отвечают за вывод других компонентов желчи через эту мембрану.Фосфолипиды, в первую очередь фосфатидилхолин (PC), секретируются у человека через P-гликопротеин 3 с множественной лекарственной устойчивостью (MDR3, ген ABCB4 ), который у мышей известен как mdr2 (21, 22). В то время как гомозиготные мутации в пределах ABCB4 могут приводить к ПСВХ 3 типа, пациенты с легким фенотипом или гетерозиготные по мутациям в ABCB4 были обнаружены в увеличивающихся количествах в нескольких холестатических состояниях взрослого возраста, включая синдром холелитиаза, ассоциированного с низким содержанием фосфолипидов (LPAC). ) и внутрипеченочный холестаз беременности (ВЧД) (23, 24).Заболевание PFIC типа 1 у человека вызывается гомозиготными мутациями с белком FIC1 (кодируемым геном ATPase ATP8B1 ), который расположен на канальцевой мембране гепатоцита и апикальной мембране холангиоцитов и энтероцитов (25). Точный механизм, приводящий к холестазу, вторичному по отношению к мутациям ATP8B1 , остается неясным, однако данные свидетельствуют о том, что FIC1 является переносчиком аминофосфолипидов, который регулирует внутренний и внешний липидный состав плазматической мембраны и в случае мутации может изменять целостность канальцевой мембраны; кроме того, мутации FIC1 могут приводить к изменениям активности рецептора фарнезоида X (FXR), ядерного рецептора, критически важного для гомеостаза желчных кислот (26, 27).Дополнительные мутации, недавно обнаруженные в протеине плотных контактов 2 (TJP2, ген TJP2 ), также известном как zona-occludens 2, могут приводить к прогрессирующему внутрипеченочному холестазу и упоминаются как PFIC4, однако как более недавно обнаруженные причины наследственного прогрессирующего холестаза. При обнаружении холестаза лучше назвать заболевания внутрипеченочного холестаза на основе мутировавшего гена, а не на основе системы нумерации, первоначально разработанной до идентификации ответственных мутаций.

      Холестерин секретируется через гетеродимерный транспортер ABCG5 / ABCG8 (гены ABCG5 / ABCG8 ), также называемый стеролином, и мутации в генах ABCG5 / ABCG8 могут вызывать ситостеролемию, которая имеет разнообразную клиническую картину, включая ассоциированное заболевание печени (28, 29). ). Конъюгированный билирубин и другие глюкуронидированные молекулы секретируются через белок 2, связанный с множественной лекарственной устойчивостью (MRP2, ген ABCC2 ), а мутации в ABCC2 приводят к синдрому Дубина-Джонсона (30).Синдром ротора – еще одно заболевание, характеризующееся доброкачественным увеличением конъюгированного билирубина, вызванным одновременными мутациями двух членов семейства OATP (OATP1B1, ген SLCO1A2 и OATP1B3, ген SLCO1B3 ), расположенных на синусоидальной мембране гепатоцитов, которые служат для реабсорбции. конъюгированный билирубин (31).

      Другие компоненты желчи, такие как вода, бикарбонат, хлорид и другие электролиты, играют важную роль в гомеостазе желчи и регулируются холангиоцитами (32).Регулятор трансмембранной проводимости мембранного белка при муковисцидозе (CFTR, ген CFTR ), хлоридный канал, важный для секреции бикарбоната в желчь, расположен на апикальной мембране холангиоцитов, а хлорид / бикарбонатный обменник AE2 (ген SLC4A2 ) является на апикальной мембране холангиоцитов и на поверхности канальцевой мембраны (33). Мутации в пределах CFTR приводят к муковисцидозу и заболеванию печени, связанному с муковисцидозом (CFRLD). У мышей с нокаутом AE2 развивается фенотип, аналогичный первичному билиарному холанигиту (ПБХ) при холестатическом заболевании печени у взрослых (34).Отток желчи и состав воды также поддерживаются водными каналами или аквапоринами (AQP) внутри мембран холангиоцитов (33).

      Кроме того, мутации, ведущие к аномалиям нормального развития желчевыводящей системы, могут приводить к холестазу, как при синдроме Алажиля и пороках развития протоковой пластинки. Синдром Алажилля – аутосомно-доминантное мультисистемное заболевание, которое часто затрагивает печень, классически характеризующееся малочисленностью желчных протоков при патологии и вызывается мутациями в Jagged1 ( JAG1 ) или Notch3 .Пороки развития протоковой пластинки относятся к холангиопатиям, связанным с отсутствием нормального развития и ремоделирования внутрипеченочных желчных протоков, которое происходит вдоль ветвей развивающейся воротной вены. К ним относятся такие состояния, как синдром Кароли и врожденный фиброз печени, которые чаще всего связаны с аутосомно-рецессивной поликистозной болезнью почек (ARPKD), вторичной по отношению к мутациям в гене PKHD1 , который кодирует фиброцистин (35). Список этих обсуждаемых холестатических заболеваний, связанных с транспортом желчи и передачей сигналов, можно найти в таблице 1.

      Таблица 1 . Холестатические заболевания, связанные с транспортом и сигнализацией желчи.

      Энтерогепатическое кровообращение

      После производства и конъюгации первичных желчных кислот в гепатоцитах эти соединения секретируются вместе с другими компонентами желчи в кишечник, где в конечном итоге метаболизируются бактериальными ферментами во вторичные желчные кислоты. Холевая кислота и хенодезоксихолевая кислота деконъюгированы, а затем могут быть дегидроксилированы до дезоксихолевой (DCA) и литохолевой (LCA) кислоты, соответственно, которые составляют большинство желчных кислот, выделяемых с калом у людей (33, 36, 37).Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) также может образовываться в результате эпимеризации CDCA, но обычно в низких концентрациях обнаруживается у людей (38, 39). В то время как 3-5% желчных кислот выводится с калом, большинство первичных и вторичных желчных кислот реабсорбируются в терминальном отделе подвздошной кишки и возвращаются в печень через воротную вену, где они снова выводятся через процесс, известный как энтерогепатическая циркуляция ( 40). Гидрофобность желчных кислот влияет на их солюбилизирующие свойства (детергентные эффекты) и, следовательно, их вредное воздействие на клеточные мембраны, передачу сигналов клеток, а также их влияние на холерез (41).Гидрофильная желчная кислота UDCA и ее тауриновый конъюгат, тауроурсодезоксихолевая кислота (TUDCA), являются более слабыми детергентами и не вызывают значительной мембранно-клеточной токсичности, тогда как LCA очень гидрофобна и цитотоксична (42).

      Поглощение желчной кислоты происходит в энтероците через апикальный натрийзависимый транспортер желчных солей (ASBT), также известный как подвздошный транспортер желчных кислот (IBAT), кодируемый геном SLC10A2 (43, 44). ASBT также обнаруживается на просветной мембране крупных желчных протоков и желчного пузыря (33).ASBT транспортирует конъюгированные соли желчных кислот в энтероцит, которые взаимодействуют с белком, связывающим желчные кислоты подвздошной кишки (I-BABP) в цитозоле (45). Затем желчные кислоты транспортируются через базолатеральную мембрану через гетеромерный переносчик, переносчик органических растворенных веществ альфа и бета (OSTα-OSTβ). Помимо энтероцитов терминального отдела подвздошной кишки, OSTα-OSTβ находится на базолатеральной мембране гепатоцитов и холангиоцитов, а также в некоторых других тканях и может при необходимости экспортировать желчные кислоты из гепатоцита обратно в синусоидальную кровь (33, 46 ).Затем через базолатеральную мембрану гепатоцитов желчные кислоты транспортируются из синусоидальной крови в клетку через полипептид, транспортирующий таурохолат натрия (NTCP), в первую очередь у людей, но также и членами семейства анион-транспортирующих полипептидов (OATP) у мышей (47, 48). Затем они снова выводятся с желчью, замыкая энтерогепатический контур (рис. 1). Во время холестатических состояний базолатеральная мембрана гепатоцитов также имеет насосы, которые служат для оттока желчных кислот обратно в синусоидальную кровь, включая MRP3 (кодируется геном ABCC3 ) и MRP4 (кодируется геном ABCC4 ), в дополнение к OSTα-OSTβ как упомянуто выше (49).Подробный обзор энтерогепатической циркуляции желчных кислот с уделением особого внимания метаболизму желчных кислот в кишечнике можно найти в другом месте (50).

      Рисунок 1 . Энтерогепатическая циркуляция компонентов желчи.

      Рецепторы, активируемые желчными кислотами, и регуляция синтеза и потока желчных кислот

      В дополнение к более глубокому пониманию рециркуляции желчных кислот, за последние 20 лет было обнаружено несколько рецепторов, идентифицированных как рецепторы, активируемые желчной кислотой (BAR), которые активируются желчными кислотами и оказывают значительное влияние на регуляцию желчной кислоты. синтез и обмен веществ.В частности, открытие первого BAR, фарнезоидного рецептора X (FXR), привело к резкому изменению понимания жесткой регуляции этого процесса. FXR (кодируемый геном NR1h5 – ядерный рецептор подсемейства 1, группа H, член 4) представляет собой рецептор ядерного гормона, который влияет на синтез желчной кислоты, образуя гетеродимер с рецептором ретиноида X (RXR) и связываясь непосредственно с регуляторными элементами ( FXR-чувствительные элементы, FXR-RE) его генов-мишеней, а также за счет регуляции нижестоящего фактора транскрипции small heterodimer partner (SHP) (51-54).Мутации в NR1h5 могут приводить к другому фенотипу прогрессирующего внутрипеченочного холестаза у детей, который ранее упоминался как PFIC5, но лучше описывается как холестаз, вторичный по отношению к мутациям NR1h5 (55).

      После активации желчными кислотами FXR регулирует несколько аспектов транспортировки и производства желчных кислот. FXR индуцирует экспрессию SHP, который связывает другой рецептор, LRH-1 (гомолог рецептора печени 1), предотвращая его взаимодействие с промоторными областями как на CYP7A1, так и на CYP8B1, тем самым негативно регулируя синтез желчных кислот в гепатоците (56).FXR также регулирует высвобождение фактора роста фибробластов-19 (FGF-19) (FGF-15 у мышей) из энтероцитов подвздошной кишки, который перемещается через портальную циркуляцию к гепатоцитам и связывает рецептор FGF FGFR4 и β-Klotho (KLB), другой трансмембранный белок, который функционирует как корецептор, необходимый для связывания FGF-19 в печени (57). В печени передача сигналов FGF19 подавляет синтез желчной кислоты путем подавления экспрессии CYP7A1 (58). В присутствии опосредованной желчной кислотой активации FXR в подвздошной кишке активация SHP приводит к снижению экспрессии ASBT за счет репрессии LRH-1, что приводит к снижению обновления желчных кислот подвздошной кишкой (59).

      FXR через SHP подавляет экспрессию NTCP и OATP, что, следовательно, снижает обратный захват желчных кислот из портального кровотока обратно в гепатоциты (60). Кроме того, FXR увеличивает транскрипцию гена BSEP ABCB11 (61, 62). Таким образом, чистый эффект активации FXR заключается в стимулировании экскреции желчных кислот и снижении обновления желчных кислот, помогая поддерживать гомеостаз в гепатоцитах. На базолатеральной стороне гепатоцита активация FXR приводит к повышенной экспрессии OSTα / β, MRP3 и MRP4, которые в условиях холестаза могут отталкивать соли желчных кислот с базолатеральной поверхности гепатоцита, чтобы снизить внутриклеточные концентрации желчных кислот и, следовательно, смягчить токсические эффекты. желчных кислот в клетку (46, 63).

      В дополнение к FXR существует несколько других рецепторов, активируемых желчной кислотой, включая рецептор X печени (LXR), рецептор прегненолона X (PXR; известный как стероидный и ксенобиотический рецептор или SXR у людей), рецептор витамина D (VDR) и конститутивный рецептор андростана (CAR). PXR активируется LCA и, вероятно, служит для снижения токсичности желчных кислот посредством регуляции CYP7a1 и других ферментов цитохрома p450, OATP2 и MRP2 (64–66).

      Альтернативное семейство рецепторов, известное как семейство рецепторов, связанных с G-белком, наиболее известным из которых является GPBAR1, также известный как TGR5 (ранее также называемый M-BAR), также способно связывать желчные кислоты (в частности, вторичные желчные кислоты). кислоты) (67–69).TGR5 (GPBAR1) обладает несколькими клеточными сигнальными и иммунорегуляторными эффектами при заболеваниях печени из-за его присутствия на клетках Купфера и клетках естественных киллеров (NK). Кроме того, благодаря своей экспрессии на сенсорных нервах, TGR5 (GPBAR1) может играть роль в регулировании зуда (70–72).

      Структура и конъюгация каждой желчной кислоты влияет на ее гидрофобность, которая влияет на способность активировать различные рецепторы, описанные выше. CDCA является наиболее мощным природным лигандом FXR, за которым следует DCA = LCA> CA (69, 73, 74).Вторичные желчные кислоты (LCA и DCA) являются мощными активаторами TGR5 (GPBAR1) (68, 69).

      Помимо регуляции синтеза желчных кислот рецепторами желчных кислот, недавно были обнаружены другие пути, регулирующие синтез желчных кислот. Развернутый белковый ответ (UPR) – это путь адаптивного клеточного ответа на стресс эндоплазматического ретикулума (ER), который регулирует гомеостаз белка, но также может запускать апоптоз. Активация UPR была описана при нескольких заболеваниях печени, включая жировую болезнь печени, вирусный гепатит и холестаз (75, 76).Однако недавно полученные данные на животных и in vitro показали, что функции UPR снижают стресс ER и повреждение печени, а также регулируют синтез и транспорт желчных кислот, и что активация FXR, в свою очередь, также влияет на UPR (77). Было продемонстрировано, что стресс ER подавляет CYP7A1-зависимую продукцию желчных кислот независимо от путей, регулируемых FXR, и изменяет экспрессию транспортеров желчных кислот BSEP и MRP3 (78, 79).

      Медицинское лечение холестаза у детей

      Исторически сложилось так, что педиатрический хронический холестаз, вызванный всеми причинами, в основном лечился симптоматически.Педиатрические пациенты с холестатическим заболеванием печени часто страдают серьезными симптомами и осложнениями, включая замедленный рост вследствие мальабсорбции жира, дефицит жирорастворимых витаминов, остеодистрофию печени и осложнения, связанные с прогрессирующей портальной гипертензией, такие как асцит и желудочно-кишечное кровотечение. Значительный хронический зуд часто встречается при некоторых генетических синдромах и является важной причиной серьезных заболеваний. Такие агенты, как урсодезоксихолевая кислота, секвестранты желчных кислот и рифампицин, были основой лечения в течение многих лет с пониманием того, что они могут способствовать развитию холереза ​​или изменять состав пула желчных кислот.Однако реакция пациентов на эти лекарства часто недостаточна, и данные, показывающие, что они влияют на прогрессирование заболевания в большинстве состояний, остаются недостаточными. Пациентам часто требуются высококалорийные добавки для лечения недостаточности питания, вторичной по отношению к мальабсорбции жиров, а также антигистаминные препараты и другие лекарства, помогающие контролировать зуд и улучшать сон. Уровень жирорастворимых витаминов следует тщательно контролировать и при необходимости пополнять, хотя дефицит может быть трудно исправить (80, 81).Однако в свете улучшенного понимания сложных сигнальных путей, участвующих в метаболизме БА, разрабатываются и рассматриваются новые стратегии лечения, которые надеются изменить прогрессирование заболевания. Также вероятно, что с более тонким пониманием основной этиологии пациентов с холестазом можно будет использовать комбинированную терапию, адаптированную для конкретных пациентов. В следующих абзацах и в таблице 2 будут освещены текущие и потенциальные будущие медицинские методы лечения холестатических заболеваний печени у детей.

      Таблица 2 . Современные и потенциальные методы лечения холестатических заболеваний печени у детей.

      Урсодезоксихолевая кислота (УДХК)

      Урсодезоксихолевая кислота, гидрофильная желчная кислота, десятилетиями используется для лечения внутрипеченочных и внепеченочных холестатических заболеваний у детей. Хотя первоначально он был одобрен для растворения желчных камней, он считается терапией первой линии для лечения первичного билиарного холангита (ПБХ) у взрослых и, как было показано, улучшает долгосрочные результаты, включая снижение риска смерти или необходимости трансплантации печени для пациентов с ПБХ (82 ).Однако надежных данных, свидетельствующих о долгосрочном улучшении исходов при хронических холестатических заболеваниях у детей, нет. Путем обогащения пула БА гидрофильной УДХК первоначально предполагалось, что это лечение снижает токсические эффекты, которые гидрофобные желчные кислоты могут оказывать на клетки в условиях холестаза, однако было доказано, что размер пула гидрофобных желчных кислот остается прежним. с лечением УДХК, несмотря на улучшение холестаза (83). Было показано, что UDCA способствует развитию холереза ​​и изменяет экспрессию транспортера BA BSEP, а также MDR3 (84, 85).Частично желчегонный эффект УДХК может быть вторичным по отношению к повышенной секреции хлоридов и бикарбонатов холангиоцитами (86, 87). УДХК также может снижать апоптоз за счет своего благотворного воздействия на стабилизацию митохондриальной мембраны (88, 89). УДХК, конъюгированная с таурином (TUDCA), снижает ER-стресс у мышей с ожирением, а также может влиять на пул желчных кислот (90). Наконец, УДХК может снижать выработку иммуноглобулинов и цитокинов, что делает ее потенциально полезной для уменьшения воспалительных последствий холестаза (91, 92).Примечательно, что большая часть этой работы была выполнена in vitro, и на моделях грызунов, и полный спектр эффектов при заболеваниях человека все еще остается неопределенным. Было проведено несколько исследований у взрослых с ПСХ, которые показали улучшение биохимических маркеров УДХК (в дозах от 10 до 15 мг / кг / день), но не показали улучшения долгосрочных результатов (93–96). Кроме того, исследование с использованием высоких доз УДХК (28–30 мг / кг / день) для лечения ПСХ у взрослых привело к улучшению биохимических маркеров печени, но значительно увеличило риск серьезных событий, включая портальную гипертензию, смерть и трансплантацию печени, по сравнению с плацебо ( 97).Текущие рекомендации AASLD для взрослых не рекомендуют использовать УДХК при ПСХ в качестве лекарственной терапии (98). Однако педиатрические пациенты с ПСХ не из той же популяции, что и взрослые пациенты, и важно оценивать применение УДХК у этих пациентов отдельно. Ретроспективные исследования у детей с ПСХ показали улучшение биохимических маркеров после лечения более стандартными дозами УДХК, и хотя ни в одном из этих исследований не было обнаружено улучшения долгосрочных результатов, специфичных для УДХК, пациенты, получавшие УДХК, с большей вероятностью имеют нормализацию биохимических маркеров, что является предиктором улучшения долгосрочных результатов (99–102).Недавнее пилотное исследование (NCT01088607) по изучению отмены и последующего восстановления УДХК в педиатрических ПСХ было завершено в 2017 году, которое показало, что примерно у 1/3 пациентов не произошло значительных изменений в лабораторных условиях после отмены УДХК, в то время как 1/3 пациентов соответствовали критериям для обострение заболевания с отменой УДХК, хотя о долгосрочных различиях в этих двух подгруппах не сообщалось (103). Это говорит о том, что может быть подгруппа пациентов, у которых есть биохимические доказательства ответа на УДХК, и что у этих пациентов могут быть улучшенные результаты, что является аргументом в пользу продолжения приема УДХК у этих пациентов.У пациентов с ПСВС, особенно ПСВС-3, УДХК может быть эффективным средством уменьшения зуда и уменьшения лабораторных показателей у большинства пациентов, однако доказанных долгосрочных преимуществ в отношении прогрессирования заболевания нет (104). Недавний Кокрановский обзор использования УДХК при заболевании печени, связанном с муковисцидозом, показал, что не было никаких доказательств его влияния на долгосрочные результаты, а также убедительных доказательств его эффективности при этом заболевании (105).

      Несмотря на отсутствие убедительных доказательств в пользу его использования, учитывая низкий профиль риска побочных эффектов стандартной дозы УДХК (10–20 мг / кг / день), ее часто применяют в случаях хронического холестаза у детей.

      24-норрсодезоксихолевая кислота (NorUDCA)

      NorUDCA похож на UDCA, но имеет укороченную боковую цепь и является сильнодействующим желчегонным агентом (18, 106). Он сильно индуцирует секрецию бикарбоната в желчь и относительно устойчив к амидированию (конъюгации) (в отличие от UCDA, который конъюгирован с глицином или таурином). Он снижает количество фосфолипидов и секрецию холестерина по сравнению с желчными кислотами в желчи (18). Учитывая, что NorUDCA устойчив к амидированию, он подвергается обширной «холегепатической» циркуляции, предлагаемому процессу, при котором желчные кислоты абсорбируются через канальцевую границу холангиоцитов и транспортируются обратно в портальную систему кровообращения и гепатоциты, где они могут повторно секретироваться.Это, вероятно, способствует значительной индукции секреции бикарбоната и холереза ​​холангиоцитов, наблюдаемых при использовании NorUDCA (17). В нескольких моделях заболевания печени на грызунах, включая модель PSC и PFIC3 на мышах mdr2 ( – / – ), NorUDCA оказался более эффективным, чем UDCA, в предотвращении прогрессирования заболевания печени, и есть некоторые свидетельства того, что NorUDCA может иметь антифиброзные эффекты (107, 108). В модели кистозного фиброза мышей с нокаутом CFTR , NorUDCA приводит к увеличению бикарбоната желчных путей и секреции жидкости (20).В исследовании с использованием модели дефицита A1AT на мышах, NorUDCA приводит к снижению накопления неправильно свернутого белка и улучшению заболевания печени, вероятно, за счет усиления механизмов аутофагии (109, 110). Исследование NorUDCA у взрослых пациентов с ПСХ продемонстрировало значительное снижение уровня щелочной фосфатазы и отличный профиль безопасности, и в настоящее время проводится клиническое исследование фазы 3, в котором участвуют пациенты в возрасте от 16 лет (NCT03872921) (111). Учитывая эти особенности, NorUDCA может оказаться более полезным при некоторых детских заболеваниях печени, включая заболевание печени, связанное с муковисцидозом, дефицит A1AT и PSC, однако необходимы дальнейшие исследования.

      Холевая кислота

      Нарушения синтеза желчной кислоты (BASD) представляют собой группу редких метаболических заболеваний, которые характеризуются дефектами отдельных ферментов (SED) в белках пути синтеза желчных кислот или нарушениями спектра Зеллвегера (ZSD). Холевая кислота для перорального применения была одобрена для использования при BASD в 2015 году, и было показано, что она снижает синтез токсичных промежуточных соединений желчных кислот и улучшает гистологические характеристики при биопсии печени у некоторых пациентов с BASD (112, 113). Хотя у некоторых пациентов, получавших холевую кислоту в открытом исследовании, продолжалось прогрессирование заболевания, предполагается, что эти пациенты имели далеко зашедшее заболевание печени до начала лечения и что для пациентов с впервые диагностированными этими редкими заболеваниями, если лечение начато незамедлительно, заболевание можно остановить прогрессирование и избежать трансплантации печени (112).Это контрастирует с УДХК, которая не обеспечивает удовлетворительного снижения уровня атипичных промежуточных соединений желчных кислот при BASD, а при назначении в комбинации с холевой кислотой не дает дополнительных преимуществ и, возможно, снижает эффективность холевой кислоты (113). Учитывая эти результаты, холевая кислота является одним из немногих эффективных лекарственных средств для лечения хронического холестатического заболевания у детей, которое, как было показано, влияет на прогрессирование заболевания, и его следует рассматривать для лечения BASD.

      Рифампицин

      Рифампицин – антибиотик, который часто используется не по назначению у детей и взрослых пациентов с холестатическим зудом (114, 115).Рифампицин является сильным агонистом ядерного рецептора PXR, который индуцирует печеночные транспортные белки и метаболические ферменты, включая «детоксицирующий» цитохром P450. Это может объяснить некоторую его эффективность при зуде, связанном с холестазом, хотя точные зудящие агенты остаются неясными. Активация PXR может снизить токсичность желчных кислот за счет подавления CYP7a1 и индукции экспрессии OATP2 и MRP2, а также за счет увеличения активности фермента CYP3A, который действует для дальнейшей детоксикации желчных кислот посредством гидроксилирования и экскреции с мочой (85).Хотя некоторые исследования фактически показали повышение активности CYP7a1 у людей при лечении рифампицином (в отличие от данных in vitro ), эти исследования также показали снижение вторичных, гидрофобных желчных кислот (LCA и DCA). Следовательно, альтернативные объяснения уменьшения зуда могут включать изменения кишечной флоры, которые изменяют выработку вторичных желчных кислот или дополнительную экскрецию других, возможно, зудящих соединений, за счет повышенной экспрессии MRP2 или других транспортеров канальцевых мембран печени (85, 116, 117).Однако рифампицин ассоциирован с лекарственным гепатитом, поэтому педиатрические пациенты с холестатической болезнью печени должны регулярно наблюдаться, если это лекарство прописано (118). Однако, поскольку он обычно хорошо переносится, он все еще часто используется для лечения зуда у педиатрических пациентов, но дополнительные исследования могут быть полезны для выяснения любых преимуществ, влияющих на заболевание.

      Секвестранты желчных кислот

      Холестирамин и колесевелам представляют собой секвестранты желчных кислот, которые также часто используются не по назначению для лечения холестатического зуда у детей, но также отсутствуют убедительные данные о том, что они влияют на какие-либо долгосрочные исходы, связанные с хроническим заболеванием печени у педиатрических пациентов (119).Хотя эти препараты изначально были разработаны для лечения гиперхолестеринемии, связывая желчные кислоты, они могут усиливать секрецию желчных кислот фекалиями и могут быть эффективными для некоторых пациентов с зудом (120). Примечательно, что лечение колесевеламом значительно уменьшало воспаление и фиброз на животной модели PSC и PFIC 3 (mdr2 – / – мышей) за счет нескольких предложенных механизмов, включая увеличение гидрофильных желчных кислот печени / желчных путей и увеличение количества ЖК, связанных со смолой толстой кишки, которые являются более обильные лиганды TGR5, что увеличивает возможность конкретных преимуществ секвестрантов желчных кислот при PSC и PFIC3 помимо простого лечения зуда (121).В этом исследовании также было предложено возможное преимущество улучшенной пролиферации соответствующих холангиоцитов в условиях травмы, что может предотвратить прогрессирование протоковой пении, повышая вероятность того, что это может быть потенциально полезным при других протоковых пенических заболеваниях, включая синдром Алажиля. Требуются дальнейшие хорошо контролируемые педиатрические исследования конкретных холестатических заболеваний. Поскольку секвестранты желчных кислот в течение десятилетий использовались в педиатрии не по прямому назначению, они обычно считаются безопасными, но нередко связаны с побочными эффектами со стороны ЖКТ, включая запор, вздутие живота и дискомфорт в животе.Кроме того, их плохая вкусовая привлекательность часто создает проблему для педиатрической популяции, а длительное использование секвестрантов желчных кислот может привести к мальабсорбции жира и дефициту жирорастворимых витаминов, поэтому их необходимо контролировать у пациентов во время терапии.

      Химические шапероны и модуляторы напряжения эндоплазматической сети (ER)

      При холестатических заболеваниях печени у детей, вторичных по отношению к генетическим мутациям, которые изменяют функциональность канальцевых транспортных белков, химические шапероны, которые могут способствовать сворачиванию белка и увеличивать функциональную доставку белка к мембранам, являются потенциально терапевтическими.4-фенилбутират (4-PBA) был использован для лечения гипераммониемии, вторичной по отношению к дефектам цикла мочевины, учитывая его способность поглощать азот. Однако это также химический шаперон, который может связываться с участками неправильно свернутого белка, предотвращая агрегацию, улучшая правильную укладку белка и, следовательно, увеличивая доставку таких белков к их целевым местоположениям (122). Было показано, что 4-PBA снижает маркеры стресса эндоплазматического ретикулума и снижает гибель клеток на животных моделях нескольких заболеваний, и поэтому его преимущества могут быть многофакторными (123–125).В отчетах о случаях у пациентов с ПСВХ 1 и 2 предполагалось улучшение симптоматического зуда после лечения 4-PBA и даже было продемонстрировано усиление переноса белков BSEP и FIC1 на канальцевую мембрану в других исследованиях (126–130). 4-PBA на клеточных и мышиных моделях дефицита A1AT продемонстрировали улучшенную секрецию мутантного белка A1AT из клеток, однако предварительное небольшое исследование на людях не показало повышенных уровней A1AT в сыворотке после 14 дней пероральной терапии 4-PBA (131, 132) .У некоторых пациентов лечение также приводит к побочным эффектам, включая тошноту, рвоту и повышение уровня мочевой кислоты. Химические соединения, разработанные для усиления сворачивания CFTR, также могут улучшать перенос FIC1 на поверхности мембран канальцев и, следовательно, могут быть потенциальным терапевтическим вариантом при множественных заболеваниях печени (133). Модели диабета 2 типа на грызунах показали, что лечение TUDCA снижает стресс ER и, вероятно, улучшает способность к сворачиванию белков (90). Следует отметить, что имеются сообщения о случаях потенциальных значительных побочных эффектов 4-PBA, включая тяжелую гепатотоксичность и психические заболевания (134, 135).Кроме того, пациенты, у которых есть мутации, отличные от миссенс-мутаций, которые приводят к снижению трафика белков, могут не получить пользу от этих типов лекарств. Однако перспектива шаперонов и модуляторов стресса ER является областью потенциальных новых терапевтических мишеней, и необходимы дальнейшие исследования.

      Ингибирование апикального натрий-зависимого переносчика желчных кислот (ASBT)

      Учитывая его важную роль в энтерогепатической циркуляции желчных кислот, ASBT является потенциальной терапевтической мишенью при холестатических заболеваниях.Исследования на животных ранее продемонстрировали, что лечение ингибиторами ASBT снижает общий состав желчных кислот и улучшает химический состав печени и фиброз у мышей mdr2 – / – (136, 137). Было проведено несколько исследований, посвященных изучению ингибитора ASBT мараликсибата (LUM001) или линериксибата (GSK2330672) у взрослых как с ПСХ, так и с ПБЦ (NCT02061540, NCT01

      8) (138). При приеме этих препаратов обычно сообщалось о диарее и других желудочно-кишечных симптомах, и хотя некоторые исследования показали улучшение зуда, в других не было значительных различий в оценках зуда.Несколько исследований продемонстрировали улучшение содержания желчных кислот, и одно исследование продемонстрировало умеренное улучшение биохимических характеристик заболевания, таких как билирубин и щелочная фосфатаза, хотя эти изменения не были явно клинически значимыми, и нет никаких доказательств того, что эти ингибиторы ASBT влияли на долгосрочное естественное течение. PBC или PSC в этих испытаниях.

      В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании фазы 2b педиатрических пациентов с синдромом Алажилля не было обнаружено значительных различий в побочных эффектах между мараликсибатом и плацебо, а также не было значительных изменений желчных кислот в сыворотке крови или химического состава печени по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, что свидетельствует об этом. препарат безопасен для использования в педиатрической практике (139).Хотя это исследование не показало значительного снижения показателей зуда между всеми дозами препарата и плацебо, наблюдалось значительное снижение в подгруппе пациентов, принимавших 2 более низкие дозы препарата (139). Примечательно, что в этом исследовании было случайным образом распределено только 6 пациентов в группу с максимальной дозировкой мараликсибата, и ограниченный размер пациента, возможно, способствовал отрицательным результатам. Фазы 2, 3 и долгосрочные исследования безопасности / эффективности ингибитора ASBT мараликсибата (LUM001) продолжаются в различных центрах по всему миру у педиатрических пациентов с холестатическими заболеваниями печени, включая, помимо прочего, PFIC и синдром Аладжиля (NCT02057718, NCT02047318, NCT02117713, NCT02160782). , NCT04168385, NCT03

      0, NCT04185363).Другой ингибитор ASBT, одевиксибат (A4250), в настоящее время проходит фазу 3 исследования у педиатрических пациентов с ПСВХ 1 и 2 типа (NCT03566238, NCT03659916).

      Большинство этих исследований в первую очередь оценивают улучшение клинических симптомов, таких как зуд, или улучшение лабораторных показателей сыворотки, включая желчные кислоты сыворотки, но они могут помочь определить, есть ли у пациентов также какое-либо долгосрочное преимущество, такое как снижение частоты трансплантации или увеличение выживаемости с естественным печень.

      Агонисты FXR и TGR5 (GPBAR1)

      Учитывая его обширное влияние на регуляцию желчных кислот, агонисты FXR были разработаны для лечения холестаза.Первый синтетический лиганд FXR GW4064 широко изучался на животных, но имел низкую биодоступность и не использовался для разработки лекарств для человека. Однако было разработано полусинтетическое производное CDCA (6-этил-CDCA), теперь обычно называемое обетихолевой кислотой (OCA), которое обладает активностью агониста FXR, которая в 100 раз выше, чем CDCA (140, 141). ГКА изучалась у взрослых, в первую очередь с первичным билиарным холангитом (ПБХ), и было показано, что она улучшает уровень щелочной фосфатазы в сыворотке крови у пациентов, которые не переносят или не имеют адекватного ответа на УДХК, но также в значительной степени усиливают зуд. пациентов (142–144).Кроме того, ОСА может быть потенциально полезной при неалкогольном стеатогепатите, хотя может вызывать дислипидемию и обострять инсулинорезистентность. У взрослых ОСА теперь одобрена для пациентов с ПБЦ с неадекватным ответом или непереносимостью УДХК, но также изучается у взрослых пациентов с неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ), ПСХ и другими заболеваниями печени.

      Кроме того, был разработан агонист FXR второго поколения (INT-767), который, как сообщается, является в 3 раза более мощным лигандом FXR, чем OCA, а также является лигандом TGR5 (GPBAR1).В модели PSC и PFIC3 на мышах mdr2 ( – / – ) обработка INT-767 приводила к улучшению фиброза желчных путей и воспаления печени, а также индуцировала продукцию желчи, богатую бикарбонатом, которая превосходила улучшения, наблюдаемые в селективных FXR и TGR5 (GPBAR1 ) только лечения (145). Учитывая присутствие TGR5 (GPBAR1) на клетках Куппфера и иммунных клетках, как описано выше, это может быть дополнительным путем, с помощью которого лиганды рецепторов желчных кислот могут служить для смягчения эффектов хронического холестаза.

      Испытания дополнительных модуляторов FXR, не являющихся желчной кислотой (цилофексор и тропифексор), продолжаются у взрослых с ПБЦ, ПСХ и НАСГ, и предварительные испытания на людях показывают, что они могут иметь потенциальную терапевтическую пользу с меньшим количеством побочных эффектов, включая зуд (146–148). Принимая во внимание эти многообещающие исследования у взрослых, особенно те, которые показывают улучшенные маркеры фиброза, можно рассмотреть будущие испытания холестатических заболеваний печени у детей с участием агонистов FXR и TGR5 и других лигандов рецепторов желчных кислот.

      FGF19 Аналоги

      Активация

      FXR способствует высвобождению FGF19 в подвздошной кишке (человеческий гомолог мышиного FGF15), который подавляет синтез желчных кислот путем подавления экспрессии CYP7A1, и поэтому аналоги FGF19 могут быть потенциальной терапевтической мишенью для лечения холестатических заболеваний печени у детей. Однако есть опасения, что чрезмерная экспрессия FGF19 у мышей приводит к гепатоцеллюлярной карциноме, а также опасения по поводу потенциального риска развития холангиокарциномы при холестатических заболеваниях желчевыводящих путей (149).Однако был разработан аналог FGF19, который, как сообщается, не является канцерогенным, что вызвало повышенный интерес для использования людьми (150). Этот якобы не канцерогенный аналог FGF19 (NGM282) был оценен у взрослых пациентов с ПСХ и снизил уровни БА в сыворотке, а также значения АЛТ / АСТ, но не снизил уровни щелочной фосфатазы (151). Обнадеживает, что также было снижено количество сывороточных биомаркеров фиброза печени, однако исследование, возможно, не было достаточной продолжительностью, чтобы продемонстрировать, есть ли какие-либо долгосрочные улучшения у этих пациентов.Исследования этого лечения продолжаются у пациентов с ПБЦ, а также с НАСГ, и его потенциальное использование у детей может рассматриваться в ожидании новых данных о безопасности и эффективности. Важно отметить, что агонисты FXR также могут индуцировать выработку эндогенного FGF19. Кроме того, поскольку канцерогенные стимулы могут иметь длительный латентный период до образования опухоли, опасения по поводу любого канцерогенного потенциала FGF19 могут потребовать долгосрочных исследований безопасности, чтобы более окончательно продемонстрировать его безопасность.

      Противовоспалительные и антифибротические средства

      Учитывая часто быстро прогрессирующую природу фиброза и фибровоспалительного поражения печени при многих холестатических заболеваниях у детей, желательны агенты, которые конкретно уменьшают воспаление и фиброз печени.К сожалению, ограниченное количество клинических испытаний, в которых пытались модулировать фибровоспалительные реакции при атрезии желчных путей, особенно с помощью кортикостероидов и внутривенного иммуноглобулина, не продемонстрировали какого-либо улучшения результатов (152, 153). У взрослых проводятся активные клинические исследования, посвященные модуляции нескольких сигнальных путей фиброза. Ценикривирок (CVC) направлен на предотвращение рекрутирования моноцитов, макрофагов, лимфоцитов и звездчатых клеток печени посредством двойного ингибирования CCR2 / CCR5.CVC ранее продемонстрировал улучшение факторов воспаления и фиброза на модели индуцированного тиоацетамидом фиброза печени у крыс и модели НАСГ на мышах, индуцированной диетой (154). Хотя это не холестатические модели заболевания печени, улучшение фиброза может быть актуальным, и текущие исследования продолжаются у взрослых с заболеванием печени (NCT02217475). Если они эффективны, эти агенты могут быть изучены при детских холестатических заболеваниях со значительным фиброзом печени, особенно с атрезией желчевыводящих путей.

      Трансплантация гепатоцитов, инфузии стволовых клеток и генная терапия

      Гепатоциты, которые могут повторно заселить печень полностью функциональными клетками, могут быть полезны не только при холестатических заболеваниях печени у детей, но также при некоторых нехолестатических заболеваниях и заболеваниях печени у взрослых.В одном исследовании, конкретно относящемся к детской холестатической болезни печени, инъекция в селезенку мышей mdr2 – / – с MDR3-экспрессирующими гепатоцитами при соблюдении стандартной диеты привела к умеренному улучшению экскреции фосфолипидов у мышей, но действительно привела к гистологическому улучшению заболевания и по-видимому, снижает развитие опухолей печени (155). Более недавнее исследование с мышью mdr2 – / – , введенной через воротную вену с гепатоцитами mdr2 + / + , улучшило скорость приживления при одновременном введении тринитрата глицерина (вазодилататора) (156).Предыдущая работа с мышами, лишенными BSEP (модель PFIC 2 человека), также продемонстрировала благоприятные результаты после трансплантации гепатоцитов дикого типа (157). Однако у большинства людей с холестатическими заболеваниями, получавших трансплантацию гепатоцитов, эффекты были менее обнадеживающими, чем в исследованиях на животных. В обзоре, проведенном почти 15 лет назад, сообщалось об использовании инфузионных гепатоцитов у педиатрических пациентов с ПСВХ 2 без улучшения течения болезни, хотя, по-видимому, без значительных осложнений (158). В этом исследовании также обобщены результаты нескольких других метаболических заболеваний печени (хотя и не в первую очередь холестатических) с трансплантацией гепатоцитов, которые имели переменную степень успеха и могут представлять интерес для читателя (158).Последующее исследование по сравнению с этим, в котором рассматривались результаты у тех же пациентов, которым потребовалась трансплантация печени через несколько месяцев после трансплантации гепатоцитов, не было продемонстрировано никаких доказательств приживления донорских гепатоцитов в пластинки клеток печени на эксплантированной печени (159). Хотя за прошедшие годы были достигнуты успехи, в области трансплантации гепатоцитов человека в качестве лечения заболеваний печени все еще работает над оптимизацией качества / хранения клеток, увеличением скорости приживления и обеспечения долгосрочного мониторинга этих клеток.Недавний обзор текущего состояния трансплантации гепатоцитов человека при заболеваниях печени и циррозе можно найти в других источниках (160, 161).

      Инфузии стволовых клеток для пациентов с заболеваниями печени были предложены для лечения воспаления и фиброза печени, что делает их возможным благоприятным средством лечения холестатических заболеваний печени у детей. Кроме того, если используются аутологичные стволовые клетки, тогда не будет необходимости в иммуносупрессии (в отличие от трансплантации гепатоцитов).На мышиной модели атрезии желчных путей животным вводили мезенхимальные стволовые клетки костного мозга посредством внутрибрюшинной инъекции, и авторы сообщили о значительном улучшении АСТ, АЛТ, общего и прямого билирубина, а также улучшенных гистологических характеристиках и маркерах фиброза печени 14 дней спустя (162). ). Имеется сообщение о клиническом случае введения человеческих клеток-предшественников через печеночную артерию годовалому пациенту с атрезией желчных путей, в котором сообщалось об улучшении нескольких лабораторных показателей, включая билирубин, через 2 месяца после инфузии (163).Они сообщили, что наблюдали за пациентом в течение как минимум 6 месяцев после инфузии, однако в этом отчете не сообщалось о каких-либо дополнительных лабораторных показателях через 2 месяца после инфузии или о долгосрочных результатах для пациента. В исследовании, проведенном в Индии с участием 26 пациентов с атрезией желчных путей, 11 пациентам была проведена инфузия аутологичных мононуклеарных стволовых клеток костного мозга через печеночную артерию или воротную вену во время их оперативной оценки +/- Хирургия Касаи по поводу атрезии желчных путей (2/11 пациенты не получали операцию Касаи из-за серьезности портальной гипертензии на момент постановки диагноза), в то время как остальные 15 пациентов получали стандартную помощь (2/15 пациентов не получали Касаи из-за тяжести портальной гипертензии на момент постановки диагноза), а затем наблюдали за пациентами в течение минимум 1 год или до смерти (164).Авторы сообщают о значительном снижении послеоперационного билирубина в сыворотке крови при использовании инфузии стволовых клеток по сравнению с группой без инфузии стволовых клеток через 7 дней после операции и через 6 месяцев после операции. Однако примечательно, что в когорте пациентов, которые не получали инфузии стволовых клеток, было значительно больше эпизодов холангита, которые могут ускорить снижение печеночной атрезии желчных путей и могут быть смешивающим фактором в этом исследовании, а также высокий уровень смертности в этой серии и отсутствие существенной разницы в средней послеоперационной выживаемости, хотя авторы предположили, что инфузии стволовых клеток могли продлить жизнь в раннем младенчестве.В настоящее время также проводится открытое исследование (NCT03468699) с участием пациентов в возрасте 1–15 лет с вторичной атрезией желчных протоков цирроза после прохождения портоэнтеростомии Касаи, в котором лечение будет включать 2 введения аутологичных мононуклеарных клеток костного мозга, введенных через печеночную артерию. Превосходные обзоры использования различных методов лечения стволовыми клетками при различных заболеваниях печени у детей и взрослых доступны в других источниках (165, 166).

      Учитывая распространенность заболеваний с известными мутациями одного гена в области хронического педиатрического холестаза, технологии редактирования генов являются привлекательным терапевтическим вариантом в будущем.Были люди, которым вводили CRISPR-отредактированные Т-клетки и гемопоэтические стволовые клетки и клетки-предшественники, и клинические испытания продолжаются (NCT03399448, NCT03745287). Хотя в настоящее время не ведутся исследования детского холестаза, генное редактирование CRISPR / Cas-9 или другие основные инструменты редактирования могут предложить многообещающие методы лечения генного редактирования для пациентов с одним геном или другими известными мутациями.

      Заключение

      Хронические холестатические заболевания печени являются важной причиной заболеваемости и смертности в педиатрической популяции, и существует заметная нехватка конкретных медицинских методов лечения, которые улучшили бы исходы у этих пациентов.Однако за последние несколько десятилетий новое понимание сложных сигнальных путей, участвующих в метаболизме и транспорте желчных кислот, привело к появлению новых мишеней для лечения этих заболеваний у педиатрических пациентов. К ним относятся стратегии ограничения цитотоксичности за счет изменения гидрофобности пула желчных кислот, усиления сворачивания белков, изменения экспрессии желчной кислоты и других транспортеров печени и подвздошной кишки для развития холереза, усиления печеночных детоксифицирующих ферментов, нарушения энтерогепатической циркуляции желчных кислот и уменьшения выработки желчных кислот. желчные кислоты.Другие стратегии могут быть нацелены на сигнальные пути для уменьшения воспаления и фиброза при заболеваниях печени, и потенциальные будущие методы лечения редактирования генов могут быть многообещающими при выявленных дефектах генов. Основываясь на нашем постоянно растущем и более детальном понимании основных этиологий конкретных генотипов пациентов и фенотипов с детским холестазом, в будущем могут применяться комбинированные методы лечения, адаптированные для конкретных пациентов. Однако необходимы дополнительные исследования для выяснения потенциальных терапевтических агентов для людей, которые являются эффективными, а также имеют благоприятную переносимость и низкий риск долгосрочных побочных эффектов.

      Авторские взносы

      AK и RG внесли свой вклад в эту рукопись, в концепцию работы, в составление и редактирование рукописи, дали окончательное одобрение рукописи и согласны нести ответственность за все аспекты работы.

      Конфликт интересов

      Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

      Список литературы

      1.Ким В. Р., Лейк-Дж. Р., Смит Дж. М., Шладт Д. П., Скеанс М. А., Норин С. М. и др. Годовой отчет OPTN / SRTR за 2017 год: печень. Am J Transplant. (2019) 19 (Дополнение 2): 184–283. DOI: 10.1111 / ajt.15276

      PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

      3. Даниэльссон Х., Эйнарссон К., Йоханссон Г. Влияние дренажа желчевыводящих путей на индивидуальные реакции превращения холестерина в таурохловую кислоту. Желчные кислоты и стероиды 180. евро J Biochem. (1967) 2: 44–9. DOI: 10.1111 / j.1432-1033.1967.tb00103.x

      PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

      4. Шефер С., Хаузер С., Мосбах Э. 7-альфа-гидроксилирование холестанола микросомами печени крысы. Дж. Липид Рез. . (1968) 9: 328–33.

      PubMed Аннотация | Google Scholar

      5. Бьоркхем И. Механизм деградации боковой цепи стероида с образованием желчных кислот. J Lipid Res. (1992) 33: 455–71.

      PubMed Аннотация | Google Scholar

      6.Исида Х, Ноширо М, Окуда К., Енот MJ. Очистка и характеристика 7 альфа-гидрокси-4-холестен-3-он 12 альфа-гидроксилазы. J Biol Chem. (1992) 267: 21319–23.

      PubMed Аннотация | Google Scholar

      7. Коломбо К., Зулиани Дж., Ронки М., Брейденштейн Дж., Сетчелл К.Д. Состав желчных кислот плода человека на ранних сроках беременности. Pediatr Res. (1987) 21: 197–200. DOI: 10.1203 / 00006450-198702000-00017

      PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

      8.Encrantz JC, Sjovall J. О желчных кислотах в дуоденальном содержимом младенцев и детей. Желчные кислоты и стероиды 72. Clin Chim Acta. (1959) 4: 793–9. DOI: 10.1016 / 0009-8981 (59)

      -0

      PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

      9. Касе Б.Ф., Придз К., Бьоркхем И., Педерсен Дж. Конъюгация холевой кислоты с таурином и глицином пероксисомами печени крысы. Biochem Biophys Res Commun. (1986) 138: 167–73. DOI: 10.1016 / 0006-291X (86)

    • -5

      PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

      11.Сетчелл К.Д., Дюмасвала Р., Коломбо С., Ронки М. Метаболизм желчных кислот в печени на раннем этапе развития, выявленный при анализе желчи желчного пузыря плода человека. J Biol Chem. (1988) 263: 16637–44.

      PubMed Аннотация | Google Scholar

      13. Фалани С.Н., Фортинберри Х., Лейтер Э.Х., Барнс С. Клонирование, экспрессия и хромосомная локализация КоА желчной кислоты печени мыши: N-ацилтрансфераза аминокислоты. J Lipid Res. (1997) 38: 1139–48.

      PubMed Аннотация | Google Scholar

      16.Страутниекс С.С., Булл Л.Н., Книзели А.С., Кодошис С.А., Даль Н., Арнелл Х. и др. Ген, кодирующий печеночно-специфический транспортер ABC, мутирует при прогрессирующем семейном внутрипеченочном холестазе. Nat Genet. (1998) 20: 233–8. DOI: 10.1038 / 3034

      PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

      17. Юн Ю.Б., Хейджи Л.Р., Хофманн А.Ф., Гуранц Д., Микелотти Е.Л., Штайнбах Дж. Х. Влияние укорочения боковой цепи на физиологические свойства желчных кислот: печеночный транспорт и влияние на секрецию желчью 23-нор-урсодезоксихолата у грызунов. Гастроэнтерология. (1986) 90: 837–52. DOI: 10.1016 / 0016-5085 (86)

      -0

      PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

      18. Хофманн А.Ф., Закко С.Ф., Лира М., Клеричи К., Хейджи Л.Р., Ламберт К.К. и др. Новая биотрансформация и физиологические свойства норрсодезоксихолевой кислоты у человека. Гепатология. (2005) 42: 1391–8. DOI: 10.1002 / hep.20943

      PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

      19. Alpini G, Glaser S, Baiocchi L, Francis H, Xia X, Lesage G.Активация секретином апикального Na + -зависимого переносчика желчных кислот связана с холегепатическим шунтированием у крыс. Гепатология. (2005) 41: 1037–45. DOI: 10.1002 / hep.20653

      PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

      20. Halilbasic E, Fiorotto R, Fickert P, Marschall HU, Moustafa T., Spirli C, et al. Структура боковой цепи определяет уникальные физиологические и терапевтические свойства норрсодезоксихолевой кислоты у мышей Mdr2 – / -. Гепатология. (2009) 49: 1972–81.DOI: 10.1002 / hep.22891

      PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

      21. Делез Дж. Ф., Жакмен Э., Дюбюиссон С., Крестей Д., Дюмон М., Эрлингер С. и др. Дефект экспрессии гена множественной лекарственной устойчивости 3 в подтипе прогрессирующего семейного внутрипеченочного холестаза. Гепатология. (1996) 23: 904–8. DOI: 10.1002 / hep.510230435

      PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

      22. Смит Дж. Дж., Шинкель А. Х., Ауд Эльферинк Р. П., Гроен А. К., Вагенаар Е., ван Деемтер Л. и др.Гомозиготное нарушение гена p-гликопротеина mdr2 мыши приводит к полному отсутствию фосфолипидов в желчи и к заболеванию печени. Ячейка. (1993) 75: 451–62. DOI: 10.1016 / 0092-8674 (93)-9

      PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

      23. Пупон Р., Росмордук О., Боэль П.Й., Кретьен Й., Корпечо С., Шазуйлер О. и др. Отношения генотип-фенотип при синдроме холелитиаза, связанного с низким содержанием фосфолипидов: исследование 156 последовательных пациентов. Гепатология. (2013) 58: 1105–10. DOI: 10.1002 / hep.26424

      PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

      24. Флореани А., Кардери И., Патерностер Д., Соардо Дж., Аззароли Ф., Эспозито В. и др. Гепатобилиарный транспортер фосфолипидов ABCB4, варианты гена MDR3 в большой когорте итальянских женщин с внутрипеченочным холестазом во время беременности. Dig Liver Dis. (2008) 40: 366–70. DOI: 10.1016 / j.dld.2007.10.016

      PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

      25.Булл Л.Н., ван Эйк М.Дж., Павликовска Л., ДеЯнг Дж.А., Джуйн Дж.А., Ляо М. и др. Ген, кодирующий АТФазу P-типа, мутировал в двух формах наследственного холестаза. Nat Genet. (1998) 18: 219–24. DOI: 10.1038 / ng0398-219

      PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

      26. Тан X, Халлек М.С., Шлегель Р.А., Уильямсон П. Подсемейство АТФаз P-типа с активностью транспортировки аминофосфолипидов. Наука. (1996) 272: 1495–7. DOI: 10.1126 / science.272.5267.1495

      PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

      27. Чен Ф., Анантанараянан М., Эмре С., Неймарк Э., Булл Л.Н., Книзели А.С. и др. Прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз типа 1 связан со снижением активности рецептора фарнезоида X. Гастроэнтерология. (2004) 126: 756–64. DOI: 10.1053 / j.gastro.2003.12.013

      PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

      28. Берге К.Э., Тиан Х., Граф Г.А., Ю.Л., Гришин Н.В., Шульц Дж. И др.Накопление пищевого холестерина при ситостеринемии, вызванной мутациями в соседних переносчиках ABC. Наука. (2000) 290: 1771–5. DOI: 10.1126 / science.290.5497.1771

      PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

      29. Miettinen TA, Klett EL, Gylling H, Isoniemi H, Patel SB. Трансплантация печени больному ситостеролемией и циррозом. Гастроэнтерология. (2006) 130: 542–7. DOI: 10.1053 / j.gastro.2005.10.022

      PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

      30.Keitel V, Nies AT, Brom M, Hummel-Eisenbeiss J, Spring H, Keppler D. Распространенная мутация синдрома Дубина-Джонсона нарушает созревание белка и транспортную активность MRP2 (ABCC2). Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. (2003) 284: G165–74. DOI: 10.1152 / ajpgi.00362.2002

      PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

      31. van de Steeg E, Stranecky V, Hartmannova H, Noskova L, Hrebicek M, Wagenaar E, et al. Полный дефицит OATP1B1 и OATP1B3 вызывает синдром ротора человека, прерывая обратный захват конъюгированного билирубина печенью. J Clin Invest. (2012) 122: 519–28. DOI: 10.1172 / JCI59526

      PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

      34. Салас Дж. Т., Баналес Дж. М., Сарвид С., Рекальде С., Феррер А., Уриарте И. и др. У мышей с дефицитом Ae2a, b вырабатываются антимитохондриальные антитела и другие признаки, напоминающие первичный билиарный цирроз. Гастроэнтерология. (2008) 134: 1482–93. DOI: 10.1053 / j.gastro.2008.02.020

      PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

      35.Onuchic LF, Furu L, Nagasawa Y, Hou X, Eggermann T., Ren Z, et al. PKHD1, ген поликистоза почек и печени 1, кодирует новый большой белок, содержащий множественные иммуноглобулиноподобные домены фактора транскрипции плексина и параллельные повторы бета-спирали 1. Am J Hum Genet. (2002) 70: 1305–17. DOI: 10.1086 / 340448

      PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

      37. Сетчелл К.Д.Р., О’Коннелл, Северная Каролина. Нарушения синтеза и обмена желчных кислот: метаболическая основа заболеваний печени.В: Сучы Ф.Ж., Сокол Р.Ж., Балистрери В.Ф., ред. Болезни печени у детей . 3-е изд. Кембридж: Издательство Кембриджского университета (2007). п. 736–66. DOI: 10.1017 / CBO9780511547409.033

      CrossRef Полный текст

      38. Федоровский Т., Сален Г., Тинт Г.С., Мосбах Э. Трансформация хенодезоксихолевой кислоты и урсодезоксихолевой кислоты кишечными бактериями человека. Гастроэнтерология. (1979) 77: 1068–73. DOI: 10.1016 / S0016-5085 (79) 80079-7

      PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

      39.Вуллетт Л.А., Бакли Д.Д., Яо Л., Джонс П.Дж., Гранхольм Н.А., Толли Е.А. и др. Влияние урсодезоксихолевой кислоты на абсорбцию и метаболизм холестерина у людей. J Lipid Res. (2003) 44: 935–42. DOI: 10.1194 / мл. M200478-JLR200

      PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

      43. Вонг М.Х., Элкерс П., Доусон, Пенсильвания. Идентификация мутации в гене натрийзависимого транспортера желчных кислот подвздошной кишки, который отменяет транспортную активность. J Biol Chem. (1995) 270: 27228–34.DOI: 10.1074 / jbc.270.45.27228

      PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

      44. Вонг М.Х., Рао П.Н., Петтенати М.Дж., Доусон, Пенсильвания. Локализация гена котранспортера натрий-желчных кислот подвздошной кишки (SLC10A2) на хромосоме 13q33 человека. Геномика. (1996) 33: 538-40. DOI: 10.1006 / geno.1996.0233

      PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

      45. Гонг Ю.З., Эверетт Е.Т., Шварц Д.А., Норрис Д.С., Уилсон Ф.А. Молекулярное клонирование, распределение в тканях и экспрессия 14 кДа белка, связывающего желчные кислоты из цитозоля подвздошной кишки крысы. Proc Natl Acad Sci USA. (1994) 91: 4741–5. DOI: 10.1073 / pnas.91.11.4741

      PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

      46. Бойер Дж. Л., Траунер М., Менноне А., Сорока С. Дж., Цай С. Ю., Мустафа Т. и др. Повышение регуляции базолатерального FXR-зависимого транспортера оттока желчных кислот OSTalpha-OSTbeta при холестазе у людей и грызунов. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. (2006) 290: G1124–30. DOI: 10.1152 / ajpgi.00539.2005

      PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

      47.Hagenbuch B, Meier PJ. Молекулярное клонирование, хромосомная локализация и функциональная характеристика котранспортера Na + / желчной кислоты в печени человека. J Clin Invest. (1994) 93: 1326–31. DOI: 10.1172 / JCI117091

      PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

      48. Слиепчевич Д., Аббинг РЛПР, Катафучи Т., Бланк А., Донкерс Дж. М., ван Хоппе С. и др. Поглощение печенью конъюгированных желчных кислот опосредуется как полипептидом, транспортирующим таурохолат натрия, так и полипептидами, транспортирующими органический анион, и модулируется кишечным зондированием уровней желчных кислот в плазме у мышей. Гепатология. (2017) 66: 1631–43. DOI: 10.1002 / hep.29251

      PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

      49. Гейер А., Вагнер М., Дитрих К.Г., Траунер М. Принципы регуляции печеночного переносчика органических анионов во время холестаза, воспаления и регенерации печени. Biochim Biophys Acta. (2007) 1773: 283–308. DOI: 10.1016 / j.bbamcr.2006.04.014

      PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

      51. Макисима М., Окамото А.Ю., Репа Дж.Дж., Ту Х., Learned RM, Лук А. и др.Идентификация ядерного рецептора желчных кислот. Наука. (1999) 284: 1362–5. DOI: 10.1126 / science.284.5418.1362

      PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

      52. Паркс Д.И., Бланшар С.Г., Бледсо Р.К., Чандра Дж., Конслер Т.Г., Кливер С.А. и др. Желчные кислоты: природные лиганды орфанного ядерного рецептора. Наука. (1999) 284: 1365–8. DOI: 10.1126 / science.284.5418.1365

      PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

      53.Соль В., Чой Х.С., Мур Д.Д. Рецептор орфанного ядерного гормона, у которого отсутствует ДНК-связывающий домен и который гетеродимеризуется с другими рецепторами. Наука. (1996) 272: 1336–9. DOI: 10.1126 / science.272.5266.1336

      PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

      54. Ван Х., Чен Дж., Холлистер К., Сауэрс Л.С., Форман Б.М. Эндогенные желчные кислоты являются лигандами ядерного рецептора FXR / BAR. Mol Cell. (1999) 3: 543–53. DOI: 10.1016 / S1097-2765 (00) 80348-2

      PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

      55.Гомес-Оспина Н., Поттер С.Дж., Сяо Р., Маникам К., Ким М.С., Ким К.Х. и др. Мутации в ядерном рецепторе желчных кислот FXR вызывают прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз. Nat Commun. (2016) 7: 10713. DOI: 10.1038 / ncomms10713

      PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст

      56. Гудвин Б., Джонс С. А., Прайс Р. Р., Уотсон М. А., Макки Д. Д., Мур Л. Б. и др. Регуляторный каскад ядерных рецепторов FXR, SHP-1 и LRH-1 подавляет биосинтез желчных кислот. Mol Cell. (2000) 6: 517–26.DOI: 10.1016 / S1097-2765 (00) 00051-4

      PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

      58. Инагаки Т., Чой М., Москетта А., Пэн Л., Камминз С.Л., Макдональд Дж. Г. и др. Фактор роста фибробластов 15 действует как энтерогепатический сигнал для регулирования гомеостаза желчных кислот. Cell Metab. (2005) 2: 217–25. DOI: 10.1016 / j.cmet.2005.09.001

      PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

      59. Чен Ф., Ма Л., Доусон П.А., Синал С.Дж., Сехайек Э., Гонсалес Ф.Дж. и др.Гомолог-1 печеночного рецептора опосредует зависимую от желчных кислот регуляцию апикального натрий-зависимого переносчика желчных кислот, специфичную для определенных видов и клеточных линий. J Biol Chem. (2003) 278: 19909–16. DOI: 10.1074 / jbc.M2070

      PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

      60. Денсон Л.А., Штурм Э., Эчеваррия В., Циммерман Т.Л., Макишима М., Мангельсдорф Д.Д. и др. Рецептор орфанного ядра, shp, опосредует индуцированное желчной кислотой ингибирование переносчика желчных кислот крысы, ntcp. Гастроэнтерология. (2001) 121: 140–7. DOI: 10.1053 / gast.2001.25503

      PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

      61. Анантанараянан М., Баласубраманян Н., Макишима М., Мангельсдорф Д.Дж., Сухи Ф.Дж. Промотор насоса экспорта желчных солей человека трансактивируется рецептором фарнезоида X / рецептором желчной кислоты. J Biol Chem. (2001) 276: 28857–65. DOI: 10.1074 / jbc.M011610200

      PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

      62.Лю Й., Бинц Дж., Нумерик М.Дж., Деннис С., Луо Дж., Десаи Б. и др. Гепатопротекция агонистом рецептора фарнезоида X GW4064 в моделях внутри- и внепеченочного холестаза на крысах. J Clin Invest. (2003) 112: 1678–87. DOI: 10.1172 / JCI18945

      PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

      63. Анакк С., Ватанабе М., Охснер С.А., Маккенна, штат Нью-Джерси, Файнджолд М.Дж., Мур Д.Д. Комбинированная делеция Fxr и Shp у мышей индуцирует Cyp17a1 и приводит к ювенильному началу холестаза. J Clin Invest. (2011) 121: 86–95. DOI: 10.1172 / JCI42846

      PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

      64. Какизаки С., Ямадзаки Ю., Такидзава Д., Негиси М. Новые сведения о ядерных рецепторах, чувствительных к ксенобиотикам, при заболеваниях печени – CAR и PXR. Curr Drug Metab. (2008) 9: 614–21. DOI: 10.2174 / 138

    • 8785821666

      PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

      65. Штаудингер Дж. Л., Гудвин Б., Джонс С. А., Хокинс-Браун Д., Маккензи К. И., ЛаТур А. и др.Ядерный рецептор PXR представляет собой сенсор литохолевой кислоты, который защищает от токсического действия на печень. Proc Natl Acad Sci USA. (2001) 98: 3369–74. DOI: 10.1073 / pnas.051551698

      PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

      66. Xie W., Radominska-Pandya A, Shi Y, Simon CM, Nelson MC, Ong ES, et al. Существенная роль ядерных рецепторов SXR / PXR в детоксикации холестатических желчных кислот. Proc Natl Acad Sci USA. (2001) 98: 3375–80. DOI: 10.1073 / PNAS.051014398

      PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

      67. Маруяма Т., Миямото Ю., Накамура Т., Тамай Ю., Окада Н., Сугияма Е. и др. Идентификация рецептора мембранного типа для желчных кислот (M-BAR). Biochem Biophys Res Commun. (2002) 298: 714–9. DOI: 10.1016 / S0006-291X (02) 02550-0

      PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

      68. Кавамата Ю., Фуджи Р., Хосоя М., Харада М., Йошида Н., Мива М. и др. Рецептор, связанный с G-белком, реагирующий на желчные кислоты. J Biol Chem. (2003) 278: 9435-40. DOI: 10.1074 / jbc.M209706200

      PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

      70. Кейтель В., Рейнер Р., Гациос П., Рупрехт С., Горг Б., Зельбах О. и др. Связанный с G-белком рецептор солей желчных кислот TGR5 экспрессируется в синусоидальных эндотелиальных клетках печени. Гепатология. (2007) 45: 695–704. DOI: 10.1002 / hep.21458

      PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

      72. Alemi F, Kwon E, Poole DP, Lieu T., Lyo V, Cattaruzza F, et al.Рецептор TGR5 опосредует зуд и анальгезию, вызванные желчной кислотой. J Clin Invest. (2013) 123: 1513–30. DOI: 10.1172 / JCI64551

      PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

      73. Патак П., Лю Х., Беме С., Се С., Краус К.В., Гонсалес Ф. и др. Рецептор фарнезоида X индуцирует перекрестную связь рецептора 5 g-белка takeda для регулирования синтеза желчных кислот и метаболизма в печени. J Biol Chem. (2017) 292: 11055–69. DOI: 10.1074 / jbc.M117.784322

      PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

      76.Тамаки Н., Хатано Е., Таура К., Тада М., Кодама Ю., Нитта Т. и др. Дефицит CHOP ослабляет фиброз печени, вызванный холестазом, за счет уменьшения повреждения гепатоцитов. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. (2008) 294: G498–505. DOI: 10.1152 / ajpgi.00482.2007

      PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

      77. Лю Х, Го Г.Л., Конг Б., Хилбурн Д.Б., Хубчак С.К., Парк С. и др. Передача сигналов рецептора Фарнезоида X активирует путь печеночного X-бокса, связывающего белок 1, in vitro и у мышей. Гепатология. (2018) 68: 304–16. DOI: 10.1002 / hep.29815

      PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

      78. Хенкель А.С., ЛеКуйер Б., Оливарес С., Грин Р.М. Стресс эндоплазматического ретикулума регулирует метаболизм желчных кислот в печени у мышей. Cell Mol Gastroenterol Hepatol. (2017) 3: 261–71. DOI: 10.1016 / j.jcmgh.2016.11.006

      PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

      79. Лю Х, Хенкель А.С., ЛеКуйер Б.Е., Хубчак С.К., Схипма М.Дж., Чжан Э. и др.Печеночная делеция X-box-связывающего белка 1 нарушает метаболизм желчных кислот у мышей. J Lipid Res. (2017) 58: 504–11. DOI: 10.1194 / мл. M071266

      PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

      80. Шнейдер Б.Л., Маги Дж. К., Безерра Дж. А., Хабер Б., Карпен С. Дж., Рагхунатан Т. и др. Эффективность добавления жирорастворимых витаминов у младенцев с атрезией желчных путей. Педиатрия. (2012) 130: e607–14. DOI: 10.1542 / peds.2011-1423

      PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

      81.Шен Ю.М., Ву Дж.Ф., Сюй Х.Й., Ни Ю.Х., Чанг М.Х., Лю Ю.В. и др. Формула всасываемых жирорастворимых витаминов для перорального применения у педиатрических пациентов с холестазом. J Педиатр Гастроэнтерол Нутр. (2012) 55: 587–91. DOI: 10.1097 / MPG.0b013e31825c9732

      PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

      82. Poupon RE, Линдор KD, Cauch-Dudek K, Dickson ER, Poupon R, Heathcote EJ. Комбинированный анализ рандомизированных контролируемых исследований урсодезоксихолевой кислоты при первичном билиарном циррозе. Гастроэнтерология. (1997) 113: 884–90. DOI: 10.1016 / S0016-5085 (97) 70183-5

      PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

      83. Бойерс У., Шпенглер У., Цвибель Ф.М., Паулетцки Дж., Фишер С., Паумгартнер Г. Влияние урсодезоксихолевой кислоты на кинетику основных гидрофобных желчных кислот в здоровье и при хронической холестатической болезни печени. Гепатология. (1992) 15: 603–8. DOI: 10.1002 / hep.1840150409

      PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

      84.Бойерс У., Траунер М., Янсен П., Поупон Р. Новые парадигмы в лечении холестаза печени: от УДХК до FXR, PXR и других. J Hepatol. (2015) 62: S25–37. DOI: 10.1016 / j.jhep.2015.02.023

      PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

      85. Marschall HU, Wagner M, Zollner G, Fickert P, Diczfalusy U, Gumhold J, et al. Дополнительная стимуляция гепатобилиарного транспорта и систем детоксикации рифампицином и урсодезоксихолевой кислотой у людей. Гастроэнтерология. (2005) 129: 476–85. DOI: 10.1053 / j.gastro.2005.05.009

      PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

      86. Фиоротто Р., Спирли С., Фабрис Л., Кадамуро М., Околиксани Л., Страззабоско М. Урсодезоксихолевая кислота стимулирует секрецию холангиоцитарной жидкости у мышей посредством CFTR-зависимой секреции АТФ. Гастроэнтерология. (2007) 133: 1603–13. DOI: 10.1053 / j.gastro.2007.08.071

      PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

      87.Ли К., Датта А., Кресдж С., Бугде А., Феранчак А.П. Желчные кислоты стимулируют секрецию жидкости холангиоцитами за счет активации трансмембранных каналов 16A Cl (-). Гепатология. (2018) 68: 187–99. DOI: 10.1002 / hep.29804

      PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

      88. Родригес С.М., Фан Джи, Ма Х, Крен Б.Т., Стир СиДжей. Новая роль урсодезоксихолевой кислоты в ингибировании апоптоза путем модуляции возмущения митохондриальной мембраны. J Clin Invest. (1998) 101: 2790–9.DOI: 10.1172 / JCI1325

      PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

      89. Амарал Д.Д., Виана Р.Дж., Рамальо Р.М., Стир С.Дж., Родригес С.М. Желчные кислоты: регуляция апоптоза урсодезоксихолевой кислотой. J Lipid Res. (2009) 50: 1721–34. DOI: 10.1194 / мл. R1-JLR200

      PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

      90. Озкан У., Йилмаз Э., Озкан Л., Фурухаши М., Вайланкур Э., Смит Р. О. и др. Химические шапероны снижают стресс ER и восстанавливают гомеостаз глюкозы у мышей с диабетом 2 типа. Наука. (2006) 313: 1137–40. DOI: 10.1126 / science.1128294

      PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

      91. Йошикава М., Цудзи Т., Мацумура К., Ямао Дж., Мацумура Ю., Кубо Р. и др. Иммуномодулирующее действие урсодезоксихолевой кислоты на иммунные реакции. Гепатология. (1992) 16: 358–64. DOI: 10.1002 / hep.1840160213

      PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

      93. Бойерс Ю., Шпенглер Ю., Круис В., Айдемир Ю., Вибеке Б., Хельдвайн В. и др.Урсодезоксихолевая кислота для лечения первичного склерозирующего холангита: плацебо-контролируемое исследование. Гепатология. (1992) 16: 707–14. DOI: 10.1002 / hep.1840160315

      PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

      94. O’Brien CB, Senior JR, Arora-Mirchandani R, Batta AK, Salen G. Урсодезоксихолевая кислота для лечения первичного склерозирующего холангита: 30-месячное пилотное исследование. Гепатология. (1991) 14: 838–47. DOI: 10.1002 / hep.1840140516

      PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

      96.Lindor KD. Урсодиол при первичном склерозирующем холангите. Группа исследования первичного склерозирующего холангита Майо и урсодезоксихолевой кислоты. N Engl J Med. (1997) 336: 691–5. DOI: 10.1056 / NEJM199703063361003

      PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

      97. Линдор К.Д., Каудли К.В., Лукетич В.А., Харрисон М.Э., МакКэшленд Т., Бефелер А.С. и др. Высокие дозы урсодезоксихолевой кислоты для лечения первичного склерозирующего холангита. Гепатология. (2009) 50: 808–14.DOI: 10.1002 / hep.23082

      PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

      98. Чепмен Р., Февери Дж., Каллоо А., Нагорни Д.М., Боберг К.М., Шнейдер Б. и др. Диагностика и лечение первичного склерозирующего холангита. Гепатология. (2010) 51: 660–78. DOI: 10.1002 / hep.23294

      PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

      99. Гилгер М.А., Ганн М.Е., Опекун А.Р., Глисон В.А., мл. Эффективность урсодезоксихолевой кислоты в лечении первичного склерозирующего холангита у детей. J Педиатр Гастроэнтерол Нутр . (2000) 31: 136–41. DOI: 10.1097 / 00005176-200008000-00009

      PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

      100. Feldstein AE, Perrault J, El-Youssif M, Lindor KD, Freese DK, Angulo P. Первичный склерозирующий холангит у детей: долгосрочное последующее исследование. Гепатология. (2003) 38: 210–7. DOI: 10.1053 / jhep.2003.50289

      PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

      101. Дено М.Р., Мак К., Абду Р., Амин М., Амир А., Аут М. и др.Снижение гамма-глутамилтрансферазы связано с благоприятными исходами при первичном склерозирующем холангите у детей. Hepatol Commun. (2018) 2: 1369–78. DOI: 10.1002 / hep4.1251

      PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

      102. Дено М., Перито Е., Риччиуто А., Гупта Н., Камат Б.М., Палле С. и др. Терапия урсодезоксихолевой кислотой при первичном склерозирующем холангите у детей: предикторы нормализации гамма-глутамилтрансферазы и благоприятное клиническое течение. J Pediatr. (2019) 209: 92–6 e91. DOI: 10.1016 / j.jpeds.2019.01.039

      PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

      103. Блэк Д.Д., Мак К., Керкар Н., Милох Т., Сундарам С.С., Ананд Р. и др. Проспективное исследование отмены и восстановления урсодезоксихолевой кислоты при первичном склерозирующем холангите у детей. Hepatol Commun. (2019) 3: 1482–95. DOI: 10.1002 / hep4.1421

      PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

      104.Stapelbroek JM, van Erpecum KJ, Klomp LW, Houwen RH. Заболевания печени, связанные с дефектами канальцевого транспорта: современные и будущие методы лечения. J Hepatol. (2010) 52: 258–71. DOI: 10.1016 / j.jhep.2009.11.012

      PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

      106. Schteingart CD, Hofmann AF. Синтез производных 24-нор-5-бета-холан-23-овой кислоты: удобное и эффективное одноуглеродное разложение боковой цепи природных желчных кислот. J Lipid Res. (1988) 29: 1387–95.

      PubMed Аннотация | Google Scholar

      107. Фикерт П., Вагнер М., Маршалл Х.Ю., Фуксбихлер А., Цолльнер Г., Цыбровский О. и др. 24-норурсодезоксихолевая кислота превосходит урсодезоксихолевую кислоту при лечении склерозирующего холангита у мышей с нокаутом Mdr2 (Abcb4). Гастроэнтерология . (2006) 130: 465–81. DOI: 10.1053 / j.gastro.2005.10.018

      PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

      108. Буко В.Ю., Лукивская О.Ю., Нарута Е.Е., Белоновская Е.Б., Таушель HD.Защитные эффекты норрсодезоксихолевой кислоты по сравнению с урсодезоксихолевой кислотой при фиброзе печени крыс, индуцированном тиоацетамидом. J Clin Exp Hepatol. (2014) 4: 293–301. DOI: 10.1016 / j.jceh.2014.02.001

      PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

      109. Тан Й., Бломенкамп К.С., Фикерт П., Траунер М., Текман Дж. Х. NorUDCA способствует деградации мутантного белка Z по альфа-1-антитрипсину, вызывая аутофагию через путь AMPK / ULK1. PLoS ONE. (2018) 13: e0200897.DOI: 10.1371 / journal.pone.0200897

      PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

      110. Tang Y, Fickert P, Trauner M, Marcus N, Blomenkamp K, Teckman J. Аутофагия, индуцированная экзогенными желчными кислотами, является терапевтической в ​​модели болезни печени с дефицитом альфа-1-AT. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. (2016) 311: G156–65. DOI: 10.1152 / ajpgi.00143.2015

      PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

      111. Фикерт П., Хиршфилд Г.М., Денк Г., Маршалл Х.Ю., Алторджай И., Фарккила М. и др.норУрсодезоксихолевая кислота улучшает холестаз при первичном склерозирующем холангите. J Hepatol. (2017) 67: 549–58. DOI: 10.1016 / j.jhep.2017.05.009

      PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

      112. Heubi JE, Bove KE, Setchell KDR. Холевая кислота для перорального приема эффективна и хорошо переносится пациентами с нарушениями синтеза желчной кислоты и спектром Зеллвегера. J Педиатр Гастроэнтерол Нутр. (2017) 65: 321–6. DOI: 10.1097 / MPG.0000000000001657

      PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

      113.Сетчелл К.Д., Хьюби Дж. Э. Нарушения биосинтеза желчных кислот – диагностика и лечение. J Педиатр Гастроэнтерол Нутр. (2006) 43 (Дополнение 1): S17–22. DOI: 10.1097 / 01.mpg.0000226386.79483.7b

      PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

      114. Ерушалми Б., Сокол Р.Дж., Наркевич М.Р., Смит Д., Каррер Ф.М. Использование рифампицина при сильном зуде у детей с хроническим холестазом. J Педиатр Гастроэнтерол Нутр. (1999) 29: 442–7. DOI: 10.1097 / 00005176-199

      0-00013

      PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

      115.Cynamon HA, Andres JM, Iafrate RP. Рифампицин снимает кожный зуд у детей с холестатической болезнью печени. Гастроэнтерология. (1990) 98: 1013–6. DOI: 10.1016 / 0016-5085 (90)

    -X

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    116. Lutjohann D, Hahn C, Prange W., Sudhop T, Axelson M, Sauerbruch T, et al. Влияние рифампицина на сывороточные маркеры холестерина и синтеза желчных кислот у мужчин. Int J Clin Pharmacol Ther. (2004) 42: 307–13. DOI: 10.5414 / CPP42307

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    118. Prince MI, Burt AD, Jones DE. Гепатит и нарушение функции печени при лечении рифампицином зуда при первичном билиарном циррозе. Gut. (2002) 50: 436–9. DOI: 10.1136 / gut.50.3.436

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    119. Feldman AG, Sokol RJ. Неонатальный холестаз: новые методы молекулярной диагностики и потенциальные новые методы лечения. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. (2019) 16: 346–60. DOI: 10.1038 / s41575-019-0132-z

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    120. Zema MJ. Колесевелам гидрохлорид: доказательства его использования при лечении гиперхолестеринемии и сахарного диабета 2 типа с пониманием механизма действия. Core Evid. (2012) 7: 61–75. DOI: 10.2147 / CE.S26725

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    121. Fuchs CD, Paumgartner G, Mlitz V, Kunczer V, Halilbasic E, Leditznig N, et al.Колесевелам ослабляет холестатическое повреждение печени и желчных протоков у мышей Mdr2 (- / -) за счет модуляции состава, передачи сигналов и экскреции желчных кислот фекалий. Gut. (2018) 67: 1683–91. DOI: 10.1136 / gutjnl-2017-314553

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    123. Луо Т., Чен Б., Ван X. 4-PBA предотвращает вызванную перегрузкой давлением гипертрофию миокарда и интерстициальный фиброз, ослабляя стресс эндоплазматического ретикулума. Chem Biol Взаимодействовать. (2015) 242: 99–106.DOI: 10.1016 / j.cbi.2015.09.025

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    124. Цзэн М., Санг В., Чен С., Чен Р., Чжан Х., Сюэ Ф. и др. 4-PBA ингибирует LPS-индуцированное воспаление путем регулирования стресса ER и аутофагии в моделях острого повреждения легких. Токсикол Летт . (2017) 271: 26–37. DOI: 10.1016 / j.toxlet.2017.02.023

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    125. Гуо Х.Л., Хассан Х.М., Дин П.П., Ван С.Дж., Чен Х, Ван Т. и др.Гепатотоксичность, вызванная пиразинамидом, снижается с помощью 4-PBA посредством ингибирования пути PERK-eIF2alpha-ATF4-CHOP. Токсикология. (2017) 378: 65–75. DOI: 10.1016 / j.tox.2017.01.002

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    126. Гонсалес Э., Гросс Б., Шуллер Б., Давит-Спраул А., Конти Ф, Геттье С. и др. Таргетная фармакотерапия при прогрессирующем семейном внутрипеченочном холестазе 2 типа: данные об улучшении холестаза с помощью 4-фенилбутирата. Гепатология. (2015) 62: 558–66. DOI: 10.1002 / hep.27767

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    127. van der Velden LM, Stapelbroek JM, Krieger E, van den Berghe PV, Berger R, Verhulst PM, et al. Дефекты сворачивания АТФ 8B1 P-типа, связанные с наследственным холестазом, улучшаются 4-фенилбутиратом. Гепатология. (2010) 51: 286–96. DOI: 10.1002 / hep.23268

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    128.Hayashi H, Sugiyama Y. 4-фенилбутират усиливает экспрессию на клеточной поверхности и транспортную способность насосов экспорта солей желчных кислот дикого типа и мутантов. Гепатология. (2007) 45: 1506–16. DOI: 10.1002 / hep.21630

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    129. Hasegawa Y, Hayashi H, Naoi S, Kondou H, Bessho K, Igarashi K и др. Неизлечимый зуд, купируемый терапией 4-фенилбутиратом у пациентов с прогрессирующим семейным внутрипеченочным холестазом 1 типа. Orphanet J Rare Dis. (2014) 9:89. DOI: 10.1186 / 1750-1172-9-89

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    130. Наой С., Хаяси Х., Иноуэ Т., Таникава К., Игараси К., Нагасака Х. и др. Улучшение функции печени и уменьшение зуда после терапии 4-фенилбутиратом у пациента с прогрессирующим семейным внутрипеченочным холестазом 2 типа. J Pediatr. (2014) 164: 1219–27.e1213. DOI: 10.1016 / j.jpeds.2013.12.032

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    131.Берроуз Дж.А., Уиллис Л.К., Перлмуттер Д.Х. Химические шапероны опосредуют повышенную секрецию мутантного альфа-1-антитрипсина (альфа-1-АТ) Z: потенциальная фармакологическая стратегия для предотвращения повреждения печени и эмфиземы при дефиците альфа-1-АТ. Proc Natl Acad Sci USA. (2000) 97: 1796–801. DOI: 10.1073 / pnas.97.4.1796

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    132. Teckman JH. Отсутствие влияния перорального 4-фенилбутирата на сывороточный альфа-1-антитрипсин у пациентов с дефицитом альфа-1-антитрипсина: предварительное исследование. J Педиатр Гастроэнтерол Нутр. (2004) 39: 34–7. DOI: 10.1097 / 00005176-200407000-00007

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    133. van der Woerd WL, Wichers CG, Vestergaard AL, Andersen JP, Paulusma CC, Houwen RH, et al. Спасение дефектного трафика ATP8B1 с помощью корректоров CFTR как терапевтическая стратегия семейного внутрипеченочного холестаза. J Hepatol. (2016) 64: 1339–47. DOI: 10.1016 / j.jhep.2016.02.001

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    134.Витале Дж., Симонетти Дж., Пирилло М., Тарускио Дж., Андреоне П. Биполярные и связанные с ними расстройства, вызванные 4-фенилбутиратом натрия у подростка мужского пола с болезнью, связанной с недостаточностью экспортного насоса желчной соли. Психиатрическое расследование. (2016) 13: 580–2. DOI: 10.4306 / pi.2016.13.5.580

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    135. Шнейдер Б.Л., Моррис А., Фокли Дж. Возможная гепатотоксичность фенилацетата во время 4-фенилбутиратной терапии болезни Байлера. J Педиатр Гастроэнтерол Нутр. (2016) 62: 424–8. DOI: 10.1097 / MPG.0000000000001082

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    136. Miethke AG, Zhang WJ, Simmons J, Taylor AE, Shi T., Shanmukhappa SK, et al. Фармакологическое ингибирование апикального натрийзависимого переносчика желчных кислот изменяет состав желчи и блокирует прогрессирование склерозирующего холангита у мышей с нокаутом по множественной лекарственной устойчивости 2. Гепатология. (2016) 63: 512–23. DOI: 10.1002 / hep.27973

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    137.Багдасарян A, Fuchs CD, Osterreicher CH, Lemberger UJ, Halilbasic E, Pahlman I, et al. Ингибирование кишечной абсорбции желчных кислот улучшает холестатическое повреждение печени и желчных протоков на мышиной модели склерозирующего холангита. J Hepatol. (2016) 64: 674–81. DOI: 10.1016 / j.jhep.2015.10.024

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    138. Хегейд В.С., Кендрик С.Ф., Доббинс Р.Л., Миллер С.Р., Томпсон Д., Ричардс Д. и др. Эффект ингибитора транспортера желчных кислот в подвздошной кишке GSK2330672 на зуд при первичном билиарном холангите: двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое перекрестное исследование фазы 2а. Ланцет. (2017) 389: 1114–23. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (17) 30319-7

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    139. Шнейдер Б.Л., Спино С., Камат Б.М., Маги Дж. К., Басс Л. М., Сетчелл К. Д. и др. Плацебо-контролируемое рандомизированное исследование ингибитора кишечного транспорта солей желчи для лечения зуда при синдроме Алажиля. Hepatol Commun. (2018) 2: 1184–98. DOI: 10.1002 / hep4.1244

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    140.Maloney PR, Parks DJ, Haffner CD, Fivush AM, Chandra G, Plunket KD и др. Идентификация химического средства для орфанного ядерного рецептора FXR. J Med Chem. (2000) 43: 2971–4. DOI: 10.1021 / jm0002127

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    141. Pellicciari R, Fiorucci S, Camaioni E, Clerici C, Costantino G, Maloney PR, et al. 6-альфа-этил-хенодезоксихолевая кислота (6-ECDCA), мощный и селективный агонист FXR, обладающий антихолестатической активностью. Дж. Мед. Хим. . (2002) 45: 3569–72. DOI: 10.1021 / jm025529g

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    142. Kowdley KV, Luketic V, Chapman R, Hirschfield GM, Poupon R, Schramm C, et al. Рандомизированное исследование монотерапии обетихолевой кислотой у пациентов с первичным билиарным холангитом. Гепатология. (2018) 67: 1890–902. DOI: 10.1002 / hep.29569

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    143. Невенс Ф., Андреоне П., Маццелла Дж., Штрассер С.И., Боул С., Инверницци П. и др.Плацебо-контролируемое исследование обетихолевой кислоты при первичном билиарном холангите. N Engl J Med. (2016) 375: 631–43. DOI: 10.1056 / NEJMoa1509840

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    144. Хиршфилд Г.М., Мейсон А., Лукетич В., Линдор К., Гордон С.К., Мейо М. и др. Эффективность обетихолевой кислоты у пациентов с первичным билиарным циррозом печени и неадекватным ответом на урсодезоксихолевую кислоту. Гастроэнтерология. (2015) 148: 751–61.e758. DOI: 10.1053 / j.gastro.2014.12.005

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    145. Багдасарян А., Клодель Т., Гумхольд Дж., Силберт Д., Адорини Л., Рода А. и др. Двойной фарнезоидный рецептор X / агонист TGR5 INT-767 снижает повреждение печени в модели холангиопатии мышей Mdr2 – / – (Abcb4 – / -), способствуя выходу билиарного HCO (-) (3). Гепатология. (2011) 54: 1303–12. DOI: 10.1002 / hep.24537

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    146.Траунер М., Гуламхусейн А., Хамид Б., Колдуэлл С., Шиффман М.Л., Лэндис С. и др. Цилофексор, агонист фарнезоидных рецепторов X (GS-9674), улучшает маркеры холестаза и повреждения печени у пациентов с первичным склерозирующим холангитом. Гепатология. (2019) 70: 788–801. DOI: 10.1002 / hep.30509

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    147. Венецанаки В., Карабута З., Полизос С.А. Агонисты ядерных рецепторов Фарнезоида X для лечения неалкогольного стеатогепатита. Eur J Pharmacol. (2019) 863: 172661. DOI: 10.1016 / j.ejphar.2019.172661

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    148. Талли Д.К., Ракер П.В., Чианелли Д., Уильямс Дж., Видал А., Альпер П.Б. и др. Открытие тропифексора (LJN452), сильнодействующего агониста FXR, не содержащего желчных кислот, для лечения холестатических заболеваний печени и неалкогольного стеатогепатита (НАСГ). J Med Chem. (2017) 60: 9960–73. DOI: 10.1021 / acs.jmedchem.7b00907

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    149.Nicholes K, Guillet S, Tomlinson E, Hillan K, Wright B, Frantz GD и др. Модель гепатоцеллюлярной карциномы на мышах: эктопическая экспрессия фактора роста фибробластов 19 в скелетных мышцах трансгенных мышей. Am J Pathol. (2002) 160: 2295–307. DOI: 10.1016 / S0002-9440 (10) 61177-7

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    150. Чжоу М., Ван Х, Фунг В., Линдхаут Д.А., Мондал К., Хсу Дж.Й. и др. Отделение онкогенности от регуляторной активности желчных кислот эндокринного гормона FGF19. Cancer Res. (2014) 74: 3306–16. DOI: 10.1158 / 0008-5472.CAN-14-0208

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    151. Hirschfield GM, Chazouilleres O, Drenth JP, Thorburn D., Harrison SA, Landis CS, et al. Эффект NGM282, аналога FGF19, при первичном склерозирующем холангите: многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы II. J Hepatol. (2019) 70: 483–93. DOI: 10.1016 / j.jhep.2018.10.035

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    152.Мак К.Л., Спино С., Алонсо Е.М., Безерра Дж. А., Мур Дж., Гудхью С. и др. Испытание фазы I / IIa внутривенного введения иммуноглобулина после портоэнтеростомии при атрезии желчевыводящих путей. J Педиатр Гастроэнтерол Нутр. (2019) 68: 495–501. DOI: 10.1097 / MPG.0000000000002256

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    153. Безерра Дж. А., Спино С., Маги Дж. К., Шнейдер Б. Л., Розенталь П., Ван К. С. и др. Использование кортикостероидов после гепатопортоэнтеростомии для оттока желчи у младенцев с атрезией желчевыводящих путей: рандомизированное клиническое исследование START. JAMA. (2014) 311: 1750–9. DOI: 10.1001 / jama.2014.2623

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    154. Лефевр Э., Мойл Г., Решеф Р., Ричман Л. П., Томпсон М., Хонг Ф. и др. Антифибротические эффекты двойного антагониста CCR2 / CCR5 ценикривирока на животных моделях фиброза печени и почек. PLoS ONE. (2016) 11: e0158156. DOI: 10.1371 / journal.pone.0158156

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    155.Де Ври Дж. М., Оттенхофф Р., Босма П. Дж., Смит А. Дж., Атен Дж., Ауд Эльферинк Р. П.. Коррекция заболевания печени трансплантацией гепатоцитов на мышиной модели прогрессирующего семейного внутрипеченочного холестаза. Гастроэнтерология. (2000) 119: 1720–30. DOI: 10.1053 / gast.2000.20222

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    156. Boudechiche L, Tranchart H, Branchereau S, Davit-Spraul A, Lainas P, Groyer-Picard MT, et al. Повышение эффективности трансплантации гепатоцитов на модели mdr2 – / – мышей с помощью тринитрата глицерина. Трансплантация. (2015) 99: 36–40. DOI: 10.1097 / TP.0000000000000463

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    157. Chen HL, Chen HL, Yuan RH, Wu SH, Chen YH, Chien CS, et al. Трансплантация гепатоцитов у мышей с дефицитом экспорта солей желчных кислот: преимущество избирательного роста донорских гепатоцитов при стрессе желчных кислот. J Cell Mol Med. (2012) 16: 2679–89. DOI: 10.1111 / j.1582-4934.2012.01586.x

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    159.Quaglia A, Lehec SC, Hughes RD, Mitry RR, Knisely AS, Devereaux S и др. Печень после трансплантации гепатоцитов при нарушениях метаболизма печени у детей. Пересадка клеток. (2008) 17: 1403–14. DOI: 10.3727 / 096368

    7648083

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    160. Янсанте В., Митри Р.Р., Филиппи С., Фицпатрик Э., Дхаван А. Трансплантация гепатоцитов человека при заболевании печени: текущее состояние и перспективы на будущее. Pediatr Res. (2018) 83: 232–40. DOI: 10.1038 / pr.2017.284

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    161. Сквайрс Дж. Э., Солтис К. А., Маккирнан П., Сквайрс Р. Х., Стром С. К., Фокс И. Дж. И др. Клиническая трансплантация гепатоцитов: что дальше? Curr Transplant Rep. (2017) 4: 280–9. DOI: 10.1007 / s40472-017-0165-6

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    162. Лэй Дж., Чай Й., Сяо Дж., Ху Х, Лю З., Сяо Й и др. Антифибротический потенциал мезенхимальных стволовых клеток костного мозга у мышей с атрезией желчевыводящих путей. Mol Med Rep. (2018) 18: 3983–8. DOI: 10.3892 / mmr.2018.9353

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    163. Хан А.А., Парвин Н., Махабуб В.С., Раджендрапрасад А., Равиндрапракаш Х.Р., Венкатесварлу Дж. И др. Управление гипербилирубинемией при атрезии желчных путей путем трансплантации печеночных клеток-предшественников через печеночную артерию: отчет о клиническом случае. Transplant Proc. (2008) 40: 1153–5. DOI: 10.1016 / j.transproceed.2008.03.110

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    164.Шарма С., Кумар Л., Моханти С., Кумар Р., Датта Гупта С., Гупта Д. К.. Инфузия мононуклеарных стволовых клеток костного мозга улучшает биохимические параметры и сцинтиграфию у младенцев с атрезией желчевыводящих путей. Pediatr Surg Int. (2011) 27: 81–9. DOI: 10.1007 / s00383-010-2712-4

    PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Как сохранить жидкую и подвижную желчь? – Divya Alter

    Почему так важно заботиться о своей печени и желчном пузыре? Печень производит желчь, которая хранится в желчном пузыре.Когда мы едим, желчный пузырь выбрасывает желчь в двенадцатиперстную кишку (начало тонкой кишки) как часть процесса пищеварения. Желчь необходима для расщепления жиров – не только из пищи, но и для жирорастворимых токсинов, жирных гормонов, таких как эстроген, и т. Д. Когда мы постоянно едим жирную, трудно перевариваемую пищу, желчный пузырь становится вялым и начинает накапливать густой липкий осадок, который может привести к сгущению желчи, желчным камням, воспалению желчного пузыря и другим проблемам.

    Застой желчи снижает пищеварительный огонь и замедляет метаболизм жиров.Вы можете почувствовать:

    • расстройство желудка (вздутие живота, газы, кислотный рефлюкс, отрыжка)
    • запор
    • медлительность
    • тошнота
    • Боль под грудной клеткой справа
    • головные боли

    Расстройство пищеварения вызывает чрезмерное количество амы (плохо или частично перевариваемой пищи) в вашем теле, а ама создает порочный круг еще большего закупоривания пищеварительной системы и даже жесткости мышц и суставов. Долгосрочные проблемы с желчью могут привести к высокому уровню холестерина, увеличению веса, образованию камней в желчном пузыре, реабсорбции токсинов и гормонов, дисбалансу щитовидной железы и многому другому.К сожалению, сегодня удаление желчного пузыря (холецистэктомия) является одной из самых распространенных хирургических процедур в Соединенных Штатах.

    Что может вызвать желчный осадок?

    Перечисленные ниже продукты плохо перевариваются и могут вызвать проблемы с желчным пузырем и желчью:

    • Замороженные / ледяные продукты и напитки: Холод вызывает сгущение и застывание жиров в желчи.
    • Фритюрница
    • Трудноусвояемые масла и масляные добавки: растительные масла, гидрогенизированные жиры и маргарины, рыбий жир, льняное масло и другие масла, богатые омега-3 и жирорастворимыми витаминами (A, D, E, K), могут подавлять способность желчного пузыря расщеплять жир.
    • Холодные молочные продукты, особенно греческий йогурт, холодное молоко, мороженое, замороженный йогурт
    • Выдержанные сыры
    • Масло ореховое
    • Красное мясо
    • Мука и сахар рафинированные

    Некоторые продукты, поддерживающие здоровое производство желчи

    • Для разжижения желчи: вареная свекла , артишоки, морковь, яблоки
    • Для очистки печени и желчного пузыря от перегруженной желчи: вареная зелень, руккола, свежий сок лайма / лимона, сок алоэ вера, грейпфрут
    • Для поставки растворимой клетчатки: цельнозерновые, чечевица, вареная капуста, брюссельская капуста и листовая зелень; редис дайкон, сельдерей, ягоды, молотая шелуха подорожника
    • Для стимуляции выделения желчи: полезные масла в небольших количествах, например, гхи, выращенное в культуре, , оливковое масло, кокосовое масло
    • Чтобы помочь убрать застой: горячая вода
    • Травы: трифала, мумие, гудучи, гибискус
    • Специи: семена пажитника , палочка корицы , куркума , имбирь

    Чтобы узнать больше по этой теме:

    Доктор.Джон Дуйлар, Аюрведические травы для желчного отстоя и здоровья желчного пузыря

    Д-р Джон Иммель, Диета и травы для производства здоровой желчи

    Доктор Марианна Тейтельбаум, Исцеление щитовидной железы с помощью Аюрведы, Глава 6: Функция желчного пузыря и щитовидная железа (Healing Arts Press, 19 марта 2019 г.).

    Д-р Джон Дуйяр, Ешьте Пшеницу, (Морган Джеймс Паблишинг, 2017)

    Связанные

    Приготовленный смузи из яблок и свеклы

    Тушеные брокколи и свекла с шафраном и миндалем

    Ox Bile 125 – 120 капсул – – В поисках здоровья

    Ox Bile 125 от Seeking Health содержит 125 мг бычьей желчи, стандартизированной до 40% холевой кислоты, в каждой целлюлозной капсуле. Желчные кислоты, включая холевую кислоту, являются основными компонентами желчи, жидкости, вырабатываемой в печени, которая в значительной степени отвечает за правильное переваривание липидов (жиров) в тонком кишечнике. Как часть нормального процесса пищеварения, здоровая выработка желчи также важна для поддержания общего состояния здоровья, состояния питания и нормального энергетического обмена. *

    Через ряд ферментативных реакций в печени желчные кислоты, такие как холевая и хенодезоксихолевая кислота, становятся продуцируется и конъюгируется с глицином или таурином с образованием солей желчных кислот.Эти процессы производства желчи постоянно происходят в печени. Затем желчь транспортируется и хранится в желчном пузыре, а после еды выделяется в тонкий кишечник. Здесь желчные кислоты образуют мицеллы, окружая очень маленькие капельки жира. Это действие важно, потому что оно позволяет липазе, вырабатываемой поджелудочной железой, эффективно переваривать жиры в процессе пищеварения. Здоровое производство желчи жизненно важно для нормального переваривания жиров и масел из рациона.*

    Процесс пищеварения играет ключевую роль в поддержании общего здоровья и благополучия. Правильное расщепление питательных веществ из пищи является первым шагом к поддержанию адекватного статуса питания, нормальному усвоению витаминов и минералов, здоровым костям, мышцам и другим тканям и нормальному энергетическому обмену. Поскольку желчные кислоты необходимы для обработки и переваривания жиров, они также необходимы для нормального усвоения жирорастворимых витаминов A, D, E и K. не использовать синтетические гормоны или антибиотики.Капсулы изготовлены из вегетарианской целлюлозы. Этот продукт не считается вегетарианским.

    НЕ подходит для веганов и вегетарианцев

    Содержит:

    КРС

    Бесплатно из:

    Молоко, яйцо, рыба, моллюски, древесные орехи, арахис, пшеница, соя, глютен, ГМО, искусственные красители, искусственные ароматизаторы

    Предлагаемое использование

    Принимайте по 1 капсуле в день во время еды или по назначению врача.

    Предупреждения

    Детям, беременным или кормящим женщинам следует проконсультироваться со своим лечащим врачом перед использованием.Не использовать, если повреждена тамперная пломба. Мы рекомендуем использовать желчные кислоты животного происхождения только под наблюдением квалифицированного медицинского работника. Лица, которые не уверены в своем статусе продукции желчи, должны проконсультироваться с врачом перед началом приема добавок с продуктами желчи животного происхождения.

    Бычья желчь поступает из крупного рогатого скота, быков травяного откорма без использования синтетических гормонов или антибиотиков. Капсулы изготовлены из вегетарианской целлюлозы. Этот продукт не считается вегетарианским.
    1.Для кого предназначен этот продукт?

    Этот продукт предназначен для взрослых, которые хотят способствовать нормальному усвоению жиров, независимо от того, есть ли у них желчный пузырь или нет, путем введения 125 миллиграммов бычьей желчи на дозу. Это также может быть полезно для поддержания нормального бактериального баланса тонкого кишечника. *

    Всегда проконсультируйтесь со своим врачом, прежде чем рассматривать возможность использования этого продукта, особенно если у вас есть проблемы со здоровьем или заболевания, требующие лечения, или если вы беременны или кормите грудью.

    2. Как мне взять этот товар?

    Принимайте по 1 капсуле в день во время еды или по назначению врача.

    Можно использовать во время еды для поддержки пищеварения и улучшения пищеварения. Может использоваться отдельно от еды для поддержания восстановленного баланса по программе SIBO или по указанию вашего лечащего врача. *

    3. Какова причина каждого ингредиента в этом продукте?
    Бычья желчь Поддерживает нормальное переваривание жиров и баланс здоровых бактерий.*

    Другие ингредиенты, обнаруженные в этом продукте, включают:

    • HPMC: капсула
    • Микрокристаллическая целлюлоза: антислеживающий агент.
    • Аскорбилпальмитат: Защищает срок хранения продукта.
    • Кремнезем: агент, препятствующий слипанию.
    4. Из чего получены ингредиенты?

    Желчь быка получают из быков, выкармливаемых травой (крупного рогатого скота), без использования синтетических гормонов или антибиотиков.

    5.Этот продукт содержит глютен, сою или злаки?

    Желчь быка не содержит зерновых продуктов, однако аскорбилпальмитат получают из кукурузы. Благодаря обработке считается неаллергенным. Этот продукт не содержит глютен или глютеносодержащих ингредиентов, но конечный продукт не тестируется на отсутствие глютена. Этот продукт не содержит сои или ингредиентов, полученных из сои, но не тестировался на отсутствие сои. На нашем производственном предприятии используются методы cGMP и карантин для аллергиков.

    6. Не содержит ли этот продукт ГМО?

    Этот продукт не содержит маркеров ГМО, но конечный продукт не тестировался.

    7. Является ли этот продукт вегетарианским / веганским?

    Этот продукт содержит ингредиенты бычьего происхождения, поэтому не является вегетарианским или веганским.

    8. Каковы возможные взаимодействия или побочные эффекты при использовании этого продукта?

    Возможные побочные эффекты Ox Bile могут включать:

    Если вы считаете, что испытываете какие-либо побочные реакции, немедленно обратитесь к врачу и прекратите использование.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *