Возрастные изменения поджелудочной железы: 404 – Ошибка: 404

Содержание

Панкреатическая недостаточность у пожилых. Подходы к лечению :: ТРУДНЫЙ ПАЦИЕНТ

И.Г.Пахомова
СЗГМУ им. И.И.Мечникова, С.-Петербург

Инволюция органов пищеварения обычно носит медленно развивающийся характер, возникает индивидуально на разном возрастном этапе и, безусловно, зависит от образа жизни и правильного питания человека. Возрастная деструкция поджелудочной железы начинается уже после 40 лет. Общее количество ацинарной ткани у пожилых может снижаться до 30-40% от начального объема. В результате, инволюционные изменения могут приводить к развитию так называемого «гипоферментного панкреатита». В статье описываются особенности течения хронического панкреатита у пожилых лиц и методы медикаментозной коррекции этого состояния.
Ключевые слова: поджелудочная железа, старение, хронический панкреатит.


Pancreatic insufficiency in elderly. Approaches to the treatment
I.G.Pakhomova
I.I.Mechnikov NWSMU, St.Petersburg

Involution of digestive system is mostly a slow evolving process which comes out at different age, depending on patient’s lifestyle and diet. Aging of the pancreas begins after the age of 40. The total amount of acinar tissue in the elderly may reduce to 30-40% of the initial volume. Such aging changes lead to so-called “hypoenzyme pancreatitis”. The article reviews clinical features of chronic pancreatitis in elderly and the ways of its therapeutic correction.

Keywords: pancreas, aging, chronic pancreatitis.

Сведения об авторе:
Пахомова Инна Григорьевна – к.м.н. доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней СЗ ГМУ им. И.И.Мечникова

Общеизвестно, что старение населения является одним из основных демографических показателей в структуре общества. Согласно статистическим данным, количество пожилых людей в мире растет [12]. Доля лиц старше 65 лет (как известно, по классификации Всемирной организации здравоохранения – ВОЗ, пожилой возраст начинается с 65 лет) составляет 11,8–21,9% от общей численности населения в таких странах, как США, Великобритания, Россия.

Старение организма человека – это наследственно запрограммированное биологическое явление, приводящее к ограничению приспособительных возможностей организма и развитию возрастной патологии. Старение организма сопровождается серьезной инволюционной перестройкой органов, в том числе и желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), начинающейся уже в возрасте 40–50 лет. Физиологическая старость не осложнена каким-либо патологическим процессом, это старость практически здоровых пожилых и старых людей. Вместе с тем, в пожилом, и, особенно, в старческом возрасте частота заболеваний внутренних органов значительно возрастает. Ими страдает более 90% лиц этого возрастного периода. Треть всех обращений пожилых людей к врачам связана с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, среди которых лидирующие позиции занимает ишемическая болезнь сердца (ИБС). При этом в большинстве случаев имеют место генерализованный атеросклероз, микроциркуляторные нарушения (травма, ишемия, тромбоз, в том числе на фоне гиперкальциемии и жировой эмболии), приводящие к хронической ишемии всех органов и потере основных их функций. Данные изменения приобретают особую актуальность для функционирования органов ЖКТ, особенно при наличии уже имеющейся патологии.
Инволюция органов пищеварения у лиц пожилого и старческого возраста, как правило, носит медленно развивающийся характер, возникает индивидуально на разном возрастном этапе и, безусловно, зависит от образа жизни и правильного питания человека. При этом ведущее значение в процессе пищеварения отводится поджелудочной железе (ПЖ), участвующей в ферментативном расщеплении сложных молекул пищи (белков, жиров, углеводов) на простые для их последующего всасывания. ПЖ является одним из первых органов, которые при длительной ишемии отвечают снижением функциональной активности. Возрастная деструкция ПЖ начинается уже после 40 лет и заключается в развитии изменений сосудов органа (гиперплазия внутренней эластической мембраны, периваскулярный фиброз) с их сужением или облитерацией, склерозе стенок протоков, их обструкции, пролиферации эпителия, кистозного перерождения и нарушении выделения секрета, прогрессирующей атрофии ткани органа, замещении секретирующих клеток соединительной тканью с появлением междолькового и внутридолькового фиброза. Общее количество ацинарной ткани ПЖ снижается до 30–40% от начального объема с распределением паренхиматозных очагов в центре органа. В результате, инволюционные изменения могут приводить к развитию так называемого «гипоферментного панкреатита», когда отмечается снижение ферментативной активности ПЖ, уменьшение содержания бикарбонатов и объема панкреатического сока. Ухудшается интенсивность и качество пищеварения: происходит неполное переваривание белков, жиров, углеводов. Организм не способен усвоить непереваренные компоненты пищи, что приводит к хроническому дефициту незаменимых питательных веществ. Кроме того, нельзя не отметить и факт уменьшения количества и активности бета-клеток островкового аппарата ПЖ и числа рецепторов к инсулину, приводящий к развитию инсулинорезистентности с последующим нарушением углеводного, жирового и белкового обмена.
Возрастные морфофункциональные изменения в структуре ПЖ определенным образом влияют на развитие и клиническое течение хронического панкреатита (ХП). При этом (наряду с ишемическим компонентом) сохраняют свою значимость такие этиологические факторы, как алкоголь, курение, патология желчевыводящих путей и двенадцатиперстной кишки, и, безусловно, нарушения в питании (частые алиментарные погрешности, переедание и т.д.).
Важно подчеркнуть, что особенности клинического течения ХП часто определяются его сочетанием с другими заболеваниями в условиях полиморбидности пожилых пациентов. Данного рода сочетания, как правило, способствуют большей торпидности клинического течения панкреатита, а нередко и ростом числа осложнений. Так, по данным проведенного нами исследования, установлено, что ХП, сочетающийся с гипертонической болезнью (ГБ), по сравнению с изолированной формой заболевания характеризуется большей выраженностью болевого абдоминального и диспептического синдромов с тенденцией к более длительным обострениям и более низкой эффективностью базисной терапии [5]. Как известно, одним из основных компонентов развития метаболических нарушений при ГБ является перекисное окисление липидов, что, в свою очередь, способствует ухудшению ферментно-ингибиторного дисбаланса, включаясь в порочный круг патогенеза панкреатита [6]. Кроме того, накопление липоперекисей вызывает ряд серьезных патологических феноменов: цитотоксический эффект, повреждение клеток эндотелия, отрицательное инотропное действие на миокард. Активация перекисного окисления липидов неразрывно связана с липидным обменом, приводит к модификации холестерина липопротеидов низкой плотности, повышающей их атерогенные свойства, что способствует повреждению эндотелия сосудов, развитию и прогрессированию атеросклероза. Причем, при постепенном атеросклеротическом сужении сосудов развивается ишемический компонент (о котором уже говорилось выше), либо усугубляется его течение.
Особенностью клинического течения ХП в сочетании с ИБС является синдром гипервязкости крови, который сопровождается систоло-диастолической дисфункцией желудочков сердца, формированием умеренной легочной гипертензии и умеренным нарушением газового состава крови, что приводит к нарушениям в системе гемостаза и развитию ишемии и фиброза ткани ПЖ, ухудшению состояния больного и снижению качества его жизни [3, 7]. Сопутствующие ХП обструктивные заболевания легких на фоне ухудшения вентиляции и газообмена, нарушения гемостаза также влияют на клиническое течение и рецидивы ХП [2].
Данный факт распространяется и на совместное течение заболеваний органов пищеварения. Так, в условиях сочетания ХП и язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, либо ХП и хронического холецистита (как калькулезного, так и бескаменного) существенно отягощается течение патологического процесса [2]. При этом повышается риск развития осложнений (гастродуоденальное кровотечение и т.д.). По данным некоторых исследований, нередко встречается сочетанное течение ХП и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни [1].
Известно, что у больных ХП биологические ритмы основных физиологических и метаболических функций во многом зависят от этиологических и патогенетических факторов, которые вызывают ХП и его рецидивы [2]. Так, при ХП существует активация сезонных колебаний пероксидации липидов с октября по март со снижением активности поздней весной и летом. В этой связи важно, что у лиц пожилого возраста возможности антиоксидантной системы организма снижаются в конце лета, осенью и зимой.
В условиях сочетания ХП с ИБС и ГБ прежде всего необходимо учитывать процессы нарушения микроциркуляции и ишемии в ПЖ, которые крайне редко бывают изолированными [3]. В итоге ХП у лиц с ГБ и ИБС может протекать в виде как минимум двух клинических вариантов.
Первый вариант развивается в рамках абдоминального ишемического синдрома. Клинические проявления будут зависеть от выраженности атеросклеротического процесса в чревном стволе и его ветвях. При этом болевой синдром может носить внезапный и интенсивный характер неопределенной локализации, переходить в постоянную боль в верхнем отделе живота (плохо поддающиеся лечению), которые провоцируются приемом пищи, физической или психической нагрузкой и сопровождаться тошнотой, многократной рвотой при отсутствии признаков ферментной токсемии. [17]. У 2/3 больных отмечается иррадиация чаще всего в поясничную и лопаточную области. Часто беспокоят дискомфорт в животе, тяжесть в эпигастрии, метеоризм. В период болевого приступа повышается содержание панкреатических ферментов в сыворотке крови. Ситуация может усугубляться приемом большого количества алкоголя. По мере прогрессирования атрофии паренхимы приступы болей урежаются, а прогрессируют явления функциональной недостаточности ПЖ с учащением стула, похуданием, инсулярной недостаточностью.
Вместе с тем, ХП с ишемическим компонентом может протекать без предшествующего выраженного болевого синдрома, когда нарастают симптомы гипоферментемии, которые часто сопровождаются эндокринной недостаточностью ПЖ вплоть до развития панкреатогенного сахарного диабета с соответствующей клинической симптоматикой [2].
При билиарнозависимом варианте ХП у данной категории больных отмечается более тяжелое течение с частыми рецидивами, биохимические сдвиги более выражены (чаще отмечается повышение уровня глюкозы крови, амилазы в моче и трипсина в сыворотке крови). Характерно сочетание болей в животе: в эпигастральной области, в правом, а также в левом подреберье, чаще отмечается рвота.
Клиническая картина, обусловленная нарушенным пищеварением независимо от причины последнего, имеет сходные проявления, а именно: вздутие живота, избыточное газообразование, ощущение переливания и урчания в животе, неустойчивый стул. В более выраженных случаях – полифекалия, стеаторея, диарея, похудание, признаки дефицита жирорастворимых витаминов. Если же имеется моторная дисфункция тонкой и толстой кишки с явлениями гипо- и атонии, гиперхлоргидрия, явления холестаза, то у таких пациентов нередко наблюдается склонность к хроническому запору. Вместе с тем, «яркая» клиническая картина отмечается лишь у небольшого числа пациентов при тяжелых нарушениях функции поджелудочной железы (при экзокринном дефиците более чем на 90%).
Принимая во внимание тот факт, что нарушение функционального состояния ПЖ не всегда сопровождается грубыми изменениями ее морфологического строения, общеизвестные методы инструментальной диагностики (компьютерная томография, ядерно-магнитный резонанс, ангио- и рентгенография, ультразвуковое исследование) либо совсем малоинформативны в оценке состояния внешней секреции ПЖ, либо позволяют лишь косвенно судить о ней [11]. Тем не менее, использование инструментальных методов исследования позволяет оценить состояние органов, имеющих важное значение в развитии панкреатической недостаточности вторичного генеза.
Наиболее простым и доступным способом лабораторной оценки эффективности пищеварительных процессов служит копрологическое исследование, которое до настоящего времени не потеряло своей актуальности [9]. При функциональной недостаточности ПЖ, сопровождающейся дефицитом или снижением активности панкреатических ферментов, нарушается процесс расщепления и всасывания пищевых веществ в кишечнике, что проявляется «полифекалией», сероватым оттенком и «жирным блеском» каловых масс с неприятным зловонным запахом. Наиболее ранними признаками экзокринной недостаточности ПЖ считают «стеаторею» или наличие в кале нейтрального жира (стеаторея 1-го типа), жирных кислот, мыл (стеаторея 2-го типа), первого и второго вместе (стеаторея 3-го типа). «Креаторея» – это большое количество в кале мышечных волокон (++ или +++), которые появляются в более поздние сроки заболевания (в норме определяются в незначительном количестве). Появление «амилореи», или зерен крахмала, свидетельствует о нарушении расщепления углеводов. У больных с панкреатической недостаточностью встречается довольно редко в связи с высокой активностью амилазы кишечника.
Специфическим маркером оценки нарушения экзокринной функции ПЖ является эластаза 1 в кале. Копрологическая эластаза абсолютно специфична для ПЖ и не детектируется ни в каких других органах или тканях. В отличие от других энзимов (амилаза, химотрипсин), экскретируемых поджелудочной железой, эластаза 1 в процессе пассажа по кишечному тракту не подвергается даже минимальной деградации и выделяется в фекальные массы в неизмененном, интактном состоянии. Важно отметить, что проведение эластазного теста позволяет не отменять ферментативную терапию. Показатели теста находятся в следующем диапазоне значений:
• в норме активность эластазы 1 в стуле у детей старше 1 мес и взрослых составляет более 200 мкг/г кала;
• колебания активности эластазы 1 в стуле от 100 до 200 мкг/г кала свидетельствуют об умеренной степени экзокринной недостаточности ПЖ;
• снижение показателя активности эластазы 1 в стуле менее 100 мкг/г кала выявляет тяжелую степень панкреатической недостаточности [18].
Проблема коррекции панкреатической недостаточности ПЖ остается актуальной и у практических врачей вызывает определенные затруднения, главным образом связанные с отсутствием единых методических подходов к длительности назначения ферментов, выбору ферментного препарата, расчету разовой и курсовой дозы. Терапия проводится по нескольким направлениям: отказ от употребления алкоголя; соблюдение диеты с низким содержанием жира (до 50–75 г/сут) и частым приемом пищи в небольших количествах; купирование боли; ферментная заместительная терапия, борьба с витаминной недостаточностью; лечение эндокринных нарушений.
Вместе с тем, важно подчеркнуть, что одним из наиболее важных вопросов лечения больных с сочетанной патологией является проблема преодоления полипрагмазии, особенно актуальной в терапии лиц пожилого возраста. При этом необходимо учитывать факт выбора лекарственных препаратов с учетом не только клинико-патогенетических, но и социально-экономических факторов. Следовательно, речь должна идти о назначении препаратов с суммационным клиническим эффектом. Примером такого подхода в панкреатологии является полиферментная терапия, когда возможно назначение ферментных препаратов не только в варианте заместительной терапии, но и для купирования боли панкреатического происхождения за счет механизма обратного торможения выработки ферментов ПЖ.
Результаты ряда зарубежных исследований показали уменьшение выраженности болевого абдоминального синдрома на фоне приема полиферментных препаратов [14]. При этом, обосновывается, в частности, точка зрения о том, что таблетированные полиферментные препараты имеют определенные преимущества в купировании болевого абдоминального синдрома, поскольку активация содержащихся в них энзимов начинается непосредственно в проксимальном отделе двенадцатиперстной кишки, что способствует быстрейшему созданию функционального покоя ПЖ и стиханию абдоминальной боли панкреатического происхождения [8, 16]. Кроме того, необходимо подчеркнуть, что алгоритм лечения ХП с болевым синдромом, предложенный в 1998 г. Американской Гастроэнтерологической Ассоциацией, ориентирует врача на использование именно таблетированных ферментных препаратов [16].
Важно отметить использование полиферментных препаратов и в варианте собственно заместительной терапии для купирования недостаточности внешнесекреторной функции ПЖ. Показаниями являются: стеаторея, метеоризм, похудание. Выбор ферментного препарата основывается на высоком содержании липазы, наличии защитной кислотоустойчивой оболочки, обладании максимумом действия при рН 5–7, отсутствии желчных кислот в составе препарата (желчные кислоты вызывают усиление секреции ПЖ, а также хологенную диарею). При этом необходимо отметить, что липаза является «лимитирующим» ферментом в составе ферментных препаратов, и при приеме панкреатина только 8% липазы достигают тощей кишки в активной форме, необходимой для обработки химуса. Следовательно, для обеспечения гидролиза нейтрального жира активность липазы должна быть не менее 10 000 ЕД. Показателями того, что доза пищеварительных ферментов является адекватной, служат: увеличение массы тела, нормализация стула (менее 3 раз в день, нормальной консистенции), уменьшение или купирование вздутия живота.
Вместе с тем, при назначении ферментов необходимо учитывать и выраженность внешнесекреторной недостаточности, поскольку при относительно незначительном снижении выработки эндогенной липазы и отсутствии выраженной диареи прием с препаратом чрезмерно высоких доз липазы может привести к запору.
На российском фармацевтическом рынке панкреатические ферменты присутствуют в двух наиболее часто применяемых формах выпуска: таблетки и капсулы, которые с учетом эквивалентных доз панкреатина могут оказывать влияние на эффективность терапии экзокринной недостаточности ПЖ. В настоящее время не до конца решенным остается вопрос о том, какие препараты панкреатина – микрогранулированные (капсулированные) или таблетированные – предпочесть для лечения.
В свете освещаемой проблемы панкреатической недостаточности именно у пожилых пациентов хотелось затронуть вопросы не только клинической эффективности назначаемых лекарственных препаратов, но профиля их безопасности. Как уже было отмечено выше, у больных данной категории зачастую имеется полиморбидный фон, когда отмечается снижение функции основных органов и систем, в том числе и выделительной. Как известно на сегодняшний день, в ферментных препаратах, представленных в виде энтеросолюбильных микросфер, содержатся соединения фталата. Согласно экспериментальным данным, фталаты чрезвычайно вредны для почек, печени, дыхательной и репродуктивной системы [15]. При этом, использование таблетированных форм данных лекарственных средств вполне отвечает требованиям эффективности и безопасности, особенно у пожилых пациентов.
Среди таблетированных ферментных препаратов с кислотоустойчивой оболочкой широкое применение в лечении различных форм ХП находит препарат Мезим® форте 10000. Кислотоустойчивая оболочка таблетки Мезим® форте 10000 не растворяется под действием соляной кислоты в желудке и тем самым предохраняет содержащиеся в препарате энзимы от инактивации. Растворение оболочки и высвобождение ферментов происходят при значениях pH близких к нейтральным, что имеет место в проксимальных отделах двенадцатиперстной кишки.
В зависимости от наличия и/или преобладания болевого синдрома и экзокринной недостаточности ПЖ, может быть использован ряд вариантов и режимов дозирования ферментного препарата Мезим® форте 10000. Для купирования абдоминальной боли у больных ХП Мезим® форте 10000 следует назначать по 1–2 таб. 3 раза в день (во время каждого основного приема пищи). По 2 таблетки на каждый прием пищи показаны при выраженном болевом синдроме, когда увеличение концентрации вводимых per os в составе ферментного препарата протеаз будет способствовать скорейшему достижению желаемого клинического эффекта. Критерий прекращения лечения Мезим® форте 10000 при изолированном болевом синдроме – стойкое купирование болей (обычно этого удается достичь к 10–14 дню от начала лечения). В дальнейшем возможен прием препарата в режиме on demand (по требованию). При сочетании у больного хроническим панкреатитом болевого абдоминального синдрома и синдрома экзокринной недостаточности поджелудочной железы именно последний будет определять длительность заместительной полиферментной терапии вплоть до необходимости в тяжелых случаях выраженной внешнесекреторной недостаточности постоянного приема Мезим® форте 10000. Наш опыт показывает, что применение Мезим® форте 10000 по клинической эффективности в коррекции легкой и умеренной степени выраженности экзокринной недостаточности ПЖ не уступает препаратам капсулированного панкреатина.
Особого внимания заслуживает работа украинских авторов, в которой оценивалась эффективность и безопасность препарата Мезим® форте 10000 у пожилых больных (n=56) в возрасте 74±3,7 года, находящихся на лечении по поводу ИБС в сочетании с ХП [4]. Мезим® форте 10000 назначался 3 раза в день за 15 мин до еды. Эффективность препарата изучали по регрессу основных симптомов нарушения пищеварения (боль в животе, метеоризм) и содержания нейтрального жира и жирных кислот в копрограмме. Согласно полученным результатам, почти у 69,6% пациентов исчез метеоризм, у 21,4% отмечены незначительные проявления вздутия живота, метеоризм средней степени выраженности сохранился только у 8,9% пациентов. Болевой синдром на фоне лечения препаратом Мезим® форте 10000 купировался полностью у 62,5% пациентов, у 32,1% к концу проводимой терапии болевой синдром был слабо выражен. Умеренный болевой синдром сохранился у 3,5% пациентов. При этом было отмечено, что ни один пациент не прекратил лечения из-за плохой переносимости препарата. Переносимость препарата была хорошей и удовлетворительной. Клинические данные были подтверждены нормализацией показателей копрограммы. Полученные данные позволили авторам сделать вывод, что Мезим® форте 10000 можно рекомендовать как высокоэффективный и безопасный препарат для лечения ХП у пожилых пациентов для купирования абдоминального болевого и диспептического синдромов, полноценной коррекции синдрома мальдигестии / мальабсорбции.
Вместе с тем, важно подчеркнуть необходимость применения ферментных препаратов в небольших поддерживающих дозах у ряда пациентов пожизненно, когда при достижении компенсации и нормализации процессов пищеварения основная причина остается, а только диетической коррекции недостаточно, например, при инволюционных изменениях ПЖ (о чем говорилось выше). На сегодняшний день среди ряда врачей и пациентов распространены мифы о том, что длительное (более 3 нед) применение заместительной полиферментной терапии приводит к снижению или утрате собственной ферментообразующей функции ПЖ. Представления о возможном снижении функциональной активности органа при длительном приеме ферментных препаратов не имеют никакой научной основы, поэтому они не должны распространяться, так как вызывают негативное отношение пациента к врачебным рекомендациям. В то же время, преждевременное прекращение приема препарата устраняет полученный терапевтический эффект и симптомы заболевания возобновляются.
Учитывая сочетанное течение ХП и кардиологической патологии, пациентам по поводу последней назначается и кардиотропная терапия. В это связи хотелось отметить, что применение ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента в комплексной фармакотерапии ХП, сочетающегося с ГБ, по сравнению со схемой лечения, содержащей b-адреноблокаторы, повышает клиническую эффективность лечения заболевания, способствует уменьшению выраженности метаболических нарушений, обеспечивает улучшение показателей психологического статуса и повышение качества жизни пациентов, а при пролонгированном приеме – поддержание более стойкой ремиссии заболевания [5].
Коррекция эндокринной недостаточности ПЖ зависит от уровня гликемии, характера питания больного, количества потребляемых углеводов и физической активности. Назначаются пероральные сахароснижающие препараты, при необходимости – дробное введение простого инсулина (доза обычно не превышает 30ЕД). Не следует снижать уровень глюкозы крови ниже 4,5 ммоль/л из-за опасности гипогликемии.
Таким образом, пожилые пациенты – это особая категория больных, требующая соответствующего терапевтического подхода к коррекции той или иной патологии, особенно в ситуации сочетанного течения заболеваний. Выбор ферментного препарата, его дозировку и продолжительность курса должны осуществляться с учетом как возрастных, так и индивидуальных особенностей каждого пациента. При этом, таблетированные ферментные препараты с кишечнорастворимой оболочкой могут вполне обоснованно являться препаратами выбора, применяющиеся как в классическом, ставшим уже каноническим, варианте собственно заместительной терапии, так и для купирования болевого абдоминального синдрома путем торможения панкреатической секреции и создания условий физиологического покоя ПЖ.

Литература
1. Губергриц Н.Б, Крюк Н.А. Особенности лечения больных хроническим панкреатитом в сочетании с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью. Гастоэнтерол. Спб.: 2007; 1–2: 114.
2. Губергриц Н.Б., Христич Т.Н. Клиническая панкреатология. Донецк: Лебедь, 2000; 412.
3. Кашкина Е.Н., Осадчук М.А., Киричук В.Ф. Клиническая картина и агрегационные свойства тромбоцитов у больных с ишемической формой хронического панкреатита. Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 1999; 5: 33–35.
4. Козачок Н.Н., Селюк М.Н., Бычкова С.А. Особенности лечения хронического панкреатита у лиц пожилого возраста. Новости медицины и фармации в Украине. 2007; 13: 219.
5. Пахомова И.Г. Клинико-психосоматические особенности и качество жизни больных рецидивирующей формой хронического панкреатита, сочетающегося с гипертонической болезнью: Автореф. дис… канд. мед. наук. СПб.: 2003; 23.
6. Перова Н.В., Метельская В.А., Оганов Р.Г. Метаболический синдром: патогенетические взаимосвязи и направления коррекции. Кардиология. 2001; 3: 4–8.
7. Успенский Ю.П. Проблема сочетанной патологии в клинике гастроэнтерологии: возможности преодоления полипрагмазии. Гастроэнтерол. Спб.: 2005; 3–4: 33–36.
8. Шифрин О.С., Юрьева Е.Ю. Клиническое применение препарата Мезим® форте 10000 при болевой форме хронического панкреатита. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2004; 5: 54–58.
9. Яковенко А.В. Клиника, диагностика и лечение хронического панкреатита. Клиническая медицина. 2001; 9: 15–20.
10. Allnice. Inform, 20 августа 2005 г.
11. Lankisch P.G., M. Buchler, J. Mosser et al. A Primer of Pancreatitis. Springer. Berlin, 1997.
12. smed.ru Питание людей пожилого и старческого возраста.
13. http://www.dkma.dk/ Recommendations for medicinal products containing dibutyl phthalate
14. Ramo D.J. et all. Self-administration of enzyme substitution in the treatment of exocrian pancreatic insufficiency. Scand. J. Gastroenterol. 1989; 24: 688.
15. Subscribe.Ru. Ядовитая косметика (29.05.06).
16. Treatment of pain in chronic pancreatitis: AGA Medical Position Statement. Gastroenterology. 1998; 115: 763–764.
17. Tytgat G.N.J., Bruno M.J. Chronic pancreatitis. London: T.M.I. Publ.Ltd., 1996: 36–38.
18. Walkowiak J., Cichy W.K., Herzig K.H. Gastroenterol. 1999; 2: 202–207.

Возрастные особенности структуры и функции эндокринных желез. Часть 7.

Возрастные особенности поджелудочной железы.

Эндокринная часть поджелудочной железы начинает формироваться на 5-6 неделе внутриутробного развития, когда происходит разделение ее клеток на экзо- и эндокринные.

При дифференцировке клеточных элементов сначала выделяются бета-клетки (на 3-м месяце эмбрионального развития), а затем становятся видимыми альфа-клетки. К концу 5-го месяца в поджелудочной железе плода оказываются хорошо сформированными островки Лангерганса. У детей первых двух месяцев жизни относительное число их больше, чем в последующие периоды развития. Они составляют 6% от массы всей железы. В конце первого года жизни на их долю приходится 1-0,8%, и такое соотношение эндокринной и экзокринной частей поджелудочной железы сохраняется до 40-50 лет. К старости процентное содержание островковой части железы несколько увеличивается (до 2-3%). С возрастом увеличиваются размеры островков от 50 мкм в период новорожденности до 100-200 мкм в возрасте от 10 до 50 лет. После 50 лет размер островков вновь уменьшается.

Характерные возрастные изменения наблюдается в содержании цинка, который входит в состав гормонов поджелудочной железы. Гранулы цинка в клетках поджелудочной железы появляются уже на 6-й неделе эмбрионального развития. В первые месяцы после рождения отмечается максимальное содержание цинка, которое сохраняется в течение периода зрелости. В старости количество цинка в гормонах резко снижается, происходит разрастание соединительной ткани и относительное увеличение числа клеток, синтезирующих глюкагон за счет уменьшения числа клеток, секретирующих инсулин.

Этими изменениями структуры обусловливаются функциональные возрастные особенности. У детей первых шести месяцев жизни инсулина выделяется в два раза больше, чем у взрослых.

После сорока лет падает активность эндокринного аппарата поджелудочной железы и уменьшается в соответствии с этим количество секретируемого ею гормона.

Уменьшение секреции инсулина с одновременным относительным увеличением в старости количества глюкагона создает неблагоприятные условия для обмена углеводов и может послужить причиной развития сахарного диабета.

Ультразвуковое исследование: применение в медицине

Ультразвуковые зонды применяются для измерения размеров глаза и определения положения хрусталика.

Ультразвуковое исследование играет важную роль в постановке диагноза заболеваний внутренних органов, таких как:

Ввиду относительно невысокой стоимости и высокой доступности ультразвуковое исследование является широко используемым методом обследования пациента и позволяет диагностировать достаточно большое количество заболеваний, таких как онкологические заболевания, хронические диффузные изменения в органах (диффузные изменения в печени и поджелудочной железе, почках и паренхиме почек, предстательной железе, наличие конкрементов в желчном пузыре, почках, наличие аномалий внутренних органов, жидкостных образований в органах.

В силу физических особенностей не все органы можно достоверно исследовать ультразвуковым методом, например, полые органы желудочно-кишечного тракта труднодоступны для исследования из-за содержания в них газа. Тем не менее, ультразвуковая диагностика может применяться для определения признаков кишечной непроходимости и косвенных признаков спаечного процесса. При помощи ультразвукового исследования можно обнаружить наличие свободной жидкости в брюшной полости, если её достаточно много, что может играть решающую роль в лечебной тактике ряда терапевтических и хирургических заболеваний и травм.

Печень
Ультразвуковое исследование печени является достаточно высокоинформативным. Врачом оцениваются размеры печени, её структура и однородность, наличие очаговых изменений, а также состояние кровотока. УЗИ позволяет с достаточно высокой чувствительностью и специфичностью выявить как диффузные изменения печени (жировой гепатоз, хронический гепатит и цирроз), так и очаговые (жидкостные и опухолевые образования). Обязательно следует добавить, что любые ультразвуковые заключения исследования как печени, так и других органов, необходимо оценивать только вместе с клиническими, анамнестическими данными, а также данными дополнительных обследований.

Жёлчный пузырь и жёлчные протоки
Кроме самой печени оценивается состояние жёлчного пузыря и жёлчных протоков — исследуются их размеры, толщина стенок, проходимость, наличие конкрементов, состояние окружающих тканей. УЗИ позволяет в большинстве случаев определить наличие конкрементов в полости желчного пузыря.

Поджелудочная железа
При исследовании поджелудочной железы оцениваются её размеры, форма, контуры, однородность паренхимы, наличие образований. Качественное УЗИ поджелудочной железы часто довольно затруднительно, так как она может частично или полностью перекрываться газами, находящимися в желудке, тонком и толстом кишечнике. Наиболее часто выносимое врачами ультразвуковой диагностики заключение «диффузные изменения в поджелудочной железе» может отражать как возрастные изменения (склеротические, жировая инфильтрация), так и возможные изменения вследствие хронических воспалительных процессов.

Почки и надпочечники, забрюшинное пространство
При исследовании почек оценивается их количество, расположение, размер, форма, контуры, структура паренхимы и чашечно-лоханочной системы. УЗИ позволяет выявить аномалии почек, наличие конкрементов, жидкостных и опухолевых образований, также изменения вследствие хронических и острых патологических процессов почек.

Щитовидная железа
В исследовании щитовидной железы ультразвуковое исследование является ведущим и позволяет определить наличие узлов, кист, изменения размера и структуры железы.

Кардиология, сосудистая и кардиохирургия
Эхокардиография (ЭхоКГ) — это ультразвуковая диагностика заболеваний сердца. В этом исследовании оцениваются размеры сердца и его отдельных структур (желудочки, предсердия, межжелудочковая перегородка, толщина миокарда желудочков, предсердий и так далее), наличие и объём жидкости в перикарде — «сердечной сорочке», состояние клапанов сердца.

Акушерство, гинекология и перинатальная диагностика
Ультразвуковое исследование используется для изучения внутренних половых органов женщины, состояния беременной матки, анатомии и мониторинга внутриутробного развития плода.

Опасность и побочные эффекты
Ультразвуковое исследование в целом считается безопасным способом получения информации. Отчёт 875 Всемирной организации здравоохранения за 1998 год поддерживает мнение, что ультразвук безвреден.

Недостаток сна вредит поджелудочной железе uMEDp

Недосыпание провоцирует в клетках поджелудочной железы стресс, связанный с появлением неправильно свёрнутых белков, и потенциально это может привести к гибели клеток, особенно в пожилом возрасте, когда антистрессовые механизмы явно ослаблены.

То, что недостаток сна вредит здоровью, всем давно и хорошо известно. Однако бóльшая часть исследований на эту тему касается мозга. Спору нет, если мозг будет себя плохо чувствовать, это отразится и на других органах. Но всё же это не значит, что недосыпание не может вредить им напрямую. И свежее исследование учёных из Медицинской школы Пенсильванского университета (США) как раз об этом — о том, как недостаток сна наносит урон периферическим органам, а именно поджелудочной железе.

Известно, что недостаток сна вызывает среди прочего особый тип стресса, при котором в клетке накапливаются белки с дефектными пространственными структурами. Неправильная 3D-структура не позволяет белку достойно выполнять свои функции, поэтому с такой молекулой нужно что-то срочно делать: либо помочь ей свернуться правильным образом, либо отправить в утиль. Несколько лет назад Джозеф Баур (Joseph Baur) и его коллеги обнаружили, что у старых животных реакция на такой стресс ослаблена, то есть с возрастом недостаток сна может сказываться всё сильнее и сильнее.

Лишая себя нескольких часов сна, помните, что это может повредить не только вашей психике, но и обмену веществ. (Фото Curi Hyvrard)

Но эти данные касались опять-таки клеток мозга. В журнале Aging Cell исследователи сообщают, что такое же воздействие недостаток сна оказывал и на клетки поджелудочной железы. Учёные отталкивались от известного факта, что гибель бета-клеток железы, которые синтезируют инсулин, часто связана с развитием эндоплазматического стресса, при котором как раз и накапливаются неправильно свёрнутые белки.

Собственно говоря, исследователям оставалось лишь проверить, не усиливает ли недосыпание такой стресс в клетках поджелудочной железы. Именно это и удалось увидеть в тканях мышей, которых лишали сна, причём возрастные изменения накладывались на стресс, возникающий из-за недосыпа, и усиливали его. Впрочем, и у молодых животных, и у старых клетки продолжали синтезировать и выделять инсулин.

Если недостаток сна был особенно велик, то у животных понимался уровень глюкозы в крови; однако это, по словам авторов работы, не обязательно следствие нарушений в поджелудочной железе. Но при этом молодые особи легко справлялись с повышенным кровяным сахаром, тогда как у животных постарше уровень глюкозы так и оставался высоким и количество инсулина в крови не могло подняться до нужного компенсирующего уровня.

Мораль сей басни в том, что недосыпание в пожилом возрасте может привести к серьёзным проблемам со здоровьем, гораздо бόльшим, чем «малосонье» в юности. Причём проблемы эти могут быть связаны не только с памятью и прочими мозговыми функциями, но и с органами, от мозга весьма далёкими.

Впрочем, в организме, как известно, всё взаимосвязано, так что и в этом случае, очевидно, недосыпание влияет на поджелудочную железу через какой-то нервный механизм. Другое дело, что это влияние выражается в такой весьма прямой форме, как эндоплазматический стресс.

Стоит, однако, подчеркнуть, что эксперименты ставились на животных и каких-либо серьёзных клинических последствий на уровне поджелудочной железы пока не выявили — хотя, возможно, для того чтобы вызвать у мышей диабет первого типа, нужно было просто продлить эксперимент. Что же до конкретного механизма, то он вполне может быть связан с биологическими часами, которые непосредственно касаются всего, что имеет отношение ко сну.

Подготовлено по материалам Медицинской школы Пенсильванского университета.

Поджелудочная железа. Развитие. Строение экзо- и эндокринной части из гистофизиология. Регенерация. Возрастные изменения

Выполняет и экзо- и эндокринную функцию. Эндокринная функция связана с синтезом и выделением пищеварительных ферментов (трипсин, амилаза и т.д.) Эндокринная функция – секретирование и выделение в кровь гормонов (инсулин, глюкагон, соматостатин, вазоактивный интестинальный полипептид, панкреатический полипептид). Поджелудочная железа снаружи покрыта соединительно-тканной капсулой. Ее вес достигает 87-90 грамм. Железа имеет дольчатое строение и секретирует по мерокриновому типу. Развивается из выпячивания вентральной стенки 12-перстной кишки зародыша, которое расположено рядом с печеночной бухтой.

СТРОЕНИЕ.

А. Экзокринная часть – составляет 97%. Структурно-функциональной единицей является ацинус. Состоит из концевого секреторного отдела и вставочного протока. Концевой отдел железы выстлан секреторными клетками – экзокринные панкреоциты ( ациноциты). На поперечном разрезе в каждом секреторном отделе насчитывается 8-12 клеток. Они треугольной формы с суживающимся концом. Ядро ближе к базальной части , округлой формы. Каждая клетки резкополярнодифференцирована. Различают базальную ( базофильная, гомогенная) зону и противоположную апикальную (оксифильная , зимогенная) зону, в которой располагаются секреторные гранулы ( окрашиваются кислыми красителями). Содержат ферменты ( которые синтезируются этими клеткам) в неактивном состоянии. В базофильной зоне располагаются гранулярный ретикулум. В противоположной части – пластинчатый комплекс, митохондрии, гранулы зимогена.



Клетки функционируют асинхронно ( находятся в разных фазах секреции).Вставочный проток в поджелудочной железе врастает в секреторный отдел. На поперечном срезе ацинуса находятся экзокринные клетки и плоские эпителиальные клетки, образующие выстилку вставочного протока – центро-ацинарные клетки.

Вставочный проток продолжается в межацинусные проток ( выстлан кубическим эпителием). Принимает участие в формировании жидкой части секрета. Далее внутридольковый проток ( однослойный кубический эпителий. Вокруг лучше выражена рыхлая соединительная ткань), далее междольковый проток, располагается в прослойке междольковой соединительной ткани, выстлан однослойным призматическим эпителием. Затем общий проток поджелудочной железы ( стенка толще, представлена слизистой, мышечной, адвентициальной оболочками, эпителий однослойный, высокий призматический). В протоке поджелудочной железы находятся бокаловидные гранулоциты и эндокриноциты ( прежде всего Н). Синтезируют холецистокинин ( усиливает сократительную активность желчного пузыря) и панкреозимин ( регулирует сократительную активность железистых клеток поджелудочной железы).

Б. Эндокринная часть составляет 3%. Представлена островками Лангерганса ( insulla). Они образованы железистыми клетками – инсулоцитами, располагающимися в виде тяжей, между которыми лежат тонкие прослойки рыхлой соединительной ткни, а в них фенестрированные капилляры. В юношеском возрасте этих островков от 200000 до 2.5 млн. штук. К старости их становится меньше. Размеры их от 100 до 500 мкм в диаметре. Вес 2-4 грамма ( всех вместе).

Инсулоциты.

1. Клетки Б ( базофильные) примерно 70%. Синтезируют инсулин, способствующий образованию гликогена из глюкозы. Усиливает потребление глюкозы тканями. Располагаются клетки в центре островков.

2. Клетки А (ацидофильные) примерно 20%. Располагаются на периферии. Синтезируют глюкагон ( антагонист инсулина). Вместе с ним участвуют в регуляции уровня глюкозы в крови.

3. Клетки Д (дендритические) примерно 8%. Располагаются на периферии. Синтезируют соматостатин , который является ингибитором белкового синтеза.

4. Клетки Д1 примерно 5%. Располагаются на периферии. Синтезируют ВИП – расширяет кровеносные капилляры, участвует в регуляции давления, стимулирует секреторную активность железистых клеток желудка и поджелудочной железы.

5. РР-клетки синтезируют панкреатический полипептид – стимулятор белкового синтеза.

Регенерирует поджелудочная железа за счет внутриклеточных процессов. Митозы встречаются во вставочных протоках.

На границе экзокринной части островков Лангерганса встречаются ацинозно-инсулярные клетки. Содержат в цитоплазме и зимогенные гранулы с гормонами. Эти клетки продуцируют и трипсиноподобные фермент, который способствует превращению про-инсулина в инсулин.

ПОДЖЕЛУДОЧНАЯ ЖЕЛЕЗА – смешанная железа, состоящая из экзокринной и эндокринной части. ИСТОЧНИКИ РАЗВИТИЯ 1энтодерма туловищного отдела (вентральное выпячивание, дорсальное выпячивание,ротация, слияние) 2экзокринная часть 3эндокринная часть 4мезенхима брыжейки (строма, сосуды)

ФУНКЦИИ: 1экзокринная часть :панкреатический сок (трипсин, липаза, амилаза), 2эндокринная часть : гормоны (инсулин, глюкагон, соматостатин, ВИП, панкреатический полипептид)

ЭКЗОКРИННАЯ ЧАСТЬ – состоит из панкреатических ацинусов и системы выводных протоков.ПАНКРЕАТИЧЕСКИЙ АЦИНУС это структурно-функциональная единица экзокринной части поджелудочной железы.

ПАНКРЕАТИЧЕСКИЙ АЦИНУС: секреторный отдел и вставочный выводной проток.

СЕКРЕТОРНЫЙ ОТДЕЛ : экзокринные панкреациты (ациноциты), центроацинозные клетки (вставочный проток) АЦИНОЦИТЫ :гомогенная зона (базальная), зимогенная зона (апикальная)

СИСТЕМА ВЫВОДНЫХ ПРОТОКОВ: вставочныеобразуют эпителиоциты неправильной уплощенной формы, межацинарные-кубический эпителий, внутридольковые-кубический эпителий, соединительная ткань с кровеносные сосуды и нервные волокна, междольковые-призматический эпителий и междольковая соединительная ткань

 

общий выводной проток-слизистая оболочка (высокий призматический эпителий:призматические, бокаловидные, Эндокриноциты)

собственная пластинка слизистой:слизистые железы, мышечный сфинктер

ЭНДОКРИННАЯ ЧАСТЬ представлена панкреатическими островками (островки Лангерганса)

ПАНКРЕАТИЧЕСКИЙ ОСТРОВОК: инсулоциты, фенестрированные кровеносные капилляры, перикапиллярное пространство

ИНСУЛОЦИТЫ: В-клетки (70-75%) (базофильные гранулы- инсулин), А-клетки (20-25%) (ацидофильные гранулы-глюкагон), D-клетки (5-10%)(соматостатин), D1-клетки-ВИП, РР-клетки (2-5%)-панкреатический полипептид

АЦИНООСТРОВКОВЫЕ (ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ) КЛЕТКИ

ГРАНУЛЫ: крупные (зимогенные), мелкие (инсулярных клеток)

ПОДЖЕЛУДОЧНАЯ ЖЕЛЕЗАЭкзокринная часть1. У новорожденного:нет четкого дольчатого строения, преобладание стромы над паренхимой 2. Ранний детский возраст: выраженное дольчатое строение, паренхима преобладает над стромой, образование новых ацинусов3. В 18-20 лет – завершается дифференцировка.

Эндокринная часть1. У новорожденного островки развиты хорошо

Печень. Общая морфо-функц. характеристика. Ист. развития. Особенности кров-я. Строение классич. печеночной дольки. Представление о портальной дольке и печеночном ацинусе. Структурно-функциональная хар-ка гепатоцитов, липоцитов, печ.балкеи, синусных чемокапилляров. Регенерация возрастные особенности.

Это крупный ( до 1.5 кг) жизненно важный орган. Выполняет функции:

1. секреторная – выделяет желчь ( специфический секрет печеночных клеток). Она вызывает эмульгирование жиров, способствуя дальнейшему расщеплению молекул жиров. Усиливает перистальтику.

2. Обезвреживающее ( дезинтоксикационная). Выполняется только печенью. В ней с помощью сложных биохимических механизмов обезвреживаются образующиеся в процессе пищеварения токсины, лекарственные препараты.

3. Защитная связана с деятельностью особых клеток – макрофагов печени ( клетки Купфера). Они фагоцитируют различные микроорганизмы, взвешенные частички, попадающие в печень с током крови.

4. Синтезирует и накапливает гликоген – гликогенобразующая функция. Печеночные эпителиальные клетки синтезируют из глюкозы гликоген и депонируют его в цитоплазме. Печень – депо гликогена.

5. Синтетическая – синтез важнейших белков крови ( протромбин, фибриноген, альбумины).

6. Обмен холестерина.

7. Депонирование жирорастворимых витаминов (А, Д, Е, К).

8. Депонирование крови.

9. Печень – одни из важнейших органов кроветворения. Здесь впервые начинается образование крови у плода. Затем эта функция утрачивается, но в случаях заболевания кроветворных органов в печени образуются эктопические очаги кроветворения.

РАЗВИТИЕ.Развивается из 3 зачатков – кишечной эктодермы, мезенхимы и неврального зачатка. Образование начинается в конце 3 недели эмбриогенеза. Появляется выпячивание в вентральной стенке 12 перстной кишки зародыша – печеночная бухта. Из нее происходит развитие печени и желчного пузыря.

СТРОЕНИЕ. Связано с множественностью функций. Снаружи печень покрыта соединительно-тканной капсулой, от которой отходят перегородки. Орган разделен на доли , в которых выделяют структурно-функциональную единицу печени. Этих единиц несколько видов: 1)классическая печеночная долька, 2)портальная печеночная долька 3)печеночный ацинус

Классическая печеночная долька. Шестигранной формы призматическая , сужаемая к вершине. До 1.5 см в основании. Печеночные дольки образуются в комплексный сосуд – центральная вена. Вокруг нее компоненты дольки – печеночные балки и внутридольковые синусоидные капилляры. У некоторых животных очень хорошо выражена междольковая соединительная ткань. В печени выражена слабо в норме. Границы печеночных долек выражены нерезко. Всего в печени примерно 500 тыс долек.

КРОВОСНАБЖЕНИЕ.Печень снабжается кровью из двух кровеносных сосудов. В ворота печени входят вороная вена ( кровь от непарных органов брюшной полости ) и печеночная артерия (питание печени). Войдя в ворота, эти сосуды располагаются на более мелкие ветви. Венозные ветви на всем протяжении сопровождают артериальные. Долевые вены и артерии делятся на сегментарные вены и артерии, междольковые вены и артерии (располагаются параллельно длинной оси дольки) – внутридольковые вены и артерии (окружают дольку по периферии) – капилляры . на периферии дольки артериальные и венозные капилляры сливаются. В результате образуется внутридольковый (синусоидный) капилляр. В нем течет смешанная кровь. Эти капилляры располагаются в дольке радиально и сливаются в центре, впадая в центральную вену. Центральная вена переходит в поддольковую вену (собирательная) – печеночные вены ( 3 и 4 штуки), которые выходят из ворот печени.

Таким образом в системе кровообращения печени можно выделить 3 отдела:

1. система притока крови к дольке. Представлена воротной веной и артерией, долевыми, сегментарными, междольковыми, вокругдольковыми венами и артериями.

2. Система циркуляции крови в дольке. Представлена внутридольковыми синусоидными капиллярами.

3. Система оттока крови из дольки. Представлена центральной веной, поддольковыми, печеночными венами.

В печени имеет место система 2 вен: воротной вены – представлена воротной веной и ее ветвями до внутридолькового капилляра; печеночной вены – представлена центральной веной, поддольковыми и печеночными венами.

Строение классической дольки печени.Образована: печеночными балками, внутридольковым синусоидным капилляром.Печеночная долька располагается радиально. Образована у млекопитающих и человека 2 рядами эпителиальных печеночных клеток – гепатоцитов. Это крупные клетки, полигональной формы с шаровидным ядром в центре ( 20% клеток – двуядерные). Для печеночных клеток характерно содержание полиплоидных ядер (различного размера). Цитоплазма гепатоцитов содержит все органеллы – гранулярную и агранулярную цитоплазматические сети, митохондрии, лизосомы, пероксисомы, пластинчатый комплекс. Также есть разнообразные включения – гликоген, жир, различные пигменты – липофусцин и др. В центре печеночной балки, между 2 рядами печеночных клеток проходит желчный капилляр. Он слепо начинается в центре дольки и отдает короткие слепые веточки. На периферии капилляр переходит в короткую трубочку – холангиолу, а затем в междольковый желчный проток. Гепатоциты выделяют в желчный капилляр желчь. Печеночная балка – это очень специфический концевой секреторный отдел печени. Желчный капилляр не имеет своей собственной стенки, представляет собой расширенную межклеточную щель, которая образована цитолеммой смежный гепатоцитов с многочисленными микроворсинками. Соприкасающиеся поверхности образуют замыкательные пластинки. В норме они очень прочные и желчь не может проникать в окружающее пространство. Если нарушена целостность гепатоцитов (например при желтуха), то желчь поступает в кровь – желтоватое окрашивание тканей Холангиола имеет свою собственную выстилку, которая образована небольшим количеством клеток (эпителиоцитов) овальной формы. На поперечном срезе видны 2-3 клетки. Междольковый желчный проток располагается на периферии дольки. Он выстлан однослойным кубическим эпителием. Клетки этого эпителия – холангиоциты. Каждая печеночная клетки и экзокринная (выделяет желчь) и эндокринная (выделяет в кровь белки, мочевину, липиды, глюкозу). Поэтому у клетки выделяют 2 полюса – билиарный (где находится желчный капилляр) и васкулярный (обращен к кровеносному сосуду).

Гемокапилляр внутридольковый (синусоидный). Имеет свою собственную стенку: особенности строения:

1. Выстилка представлена несколькими видами клеток:

· эндотелиоциты – пористые и фенестрированные ( поры и фенестры – динамичные образования).

· Макрофаги печени (клетки Купфера), звездчатые ретикулоэндотелиоциты). Находятся между эндотелиоцитами. Их поверхность образует многочисленные псевдоподии. Эти клетки могут освобождаться от межклеточных связей и путешествовать с током крови. Ведут свое происхождение от стволовой клетки крови – клетки моноцитарного ряда. Способны накапливать различные взвешенные частички и микроорганизмы.

· Жиронакапливающие клетки (липоциты печени). Их немного . их цитоплазма содержит много жировых вакуолей, которые никогда не сливаются. Они накапливают жирорастворимые витамины.

· Pit -клетки ( от англ. Рябой). Их цитоплазма содержит много секреторных гранул различного цвета. Это эндокринные клетки. Располагаются на прерывистой базальной мембране, которая четко выражена в периферическом и центральном отделах долек.

2. Между гемокапилляром и печеночной балкой располагается очень узкое пространство:

· перисинусоидальное пространство Диссе. Его ширина 0.2-1 мкм. Заполнено тканевой жидкость, богатой белками ( при патологии увеличивается в размерах, накапливает жидкость). В нем располагаются фибринобластоподобные клетки, жиронакапливающие клетки, отростки pit-клетки. Жиронакапливающие, кроме вышеперечисленных функций, способный синтезировать коллаген.

3. На периферии печеночных долек располагаются междольковые желчные протоки, а рядом с ними лежат междольковые вены и артерия. И вокруг всего этого – рыхлая соединительная ткань. Этот комплекс – триада печени. Иногда может быть тетрада ( + лимфатический сосуд).

Портальная печеночная долька.Это сегменты 3 близлежащий долек. В ее центре – триада печени, а по острым углам – центральные вены. Кровоток здесь от центра к периферии.Печеночный ацинус. Образован 2 сегментами ( форма ромба). В его центре – триада, в острых углах – центральные вены.

Сиделка пожилому больному хроническим панкреатитом в СПб

Когда ваша мама или бабушка жалуется на боли в подреберье, частые расстройства стула, изжогу и прочие неприятные явления, связанные с пищеварением – это может быть признаком диффузных изменений поджелудочной железы (хронического панкреатита). Мы не случайно упомянули именно женщин: подобные проблемы имеют отчётливую гендерную «привязку», будучи свойственны именно пожилым дамам.

 

Обязательно запишите свою родственницу на приём к гастроэнтерологу! Обострение хронического панкреатита в старшем возрасте переносится тяжело, приступы бывают очень болезненными. Малейшее нарушение диеты или пропуск приёма ферментов может спровоцировать мучительную рвоту, болевой синдром, повышение температуры, а иногда и необходимость хирургического вмешательства. Не случайно пациентов в острый период срочно госпитализируют.

 

Возрастные изменения поджелудочной железы обычно выявляются к 40-45 годам. Они часто сопровождают желчекаменную болезнь, холецистит, атрофический гастрит и т. п. Панкреатит может быть следствием долгого злоупотребления алкоголем, пристрастия к жирной, трудноусвояемой пище, фастфуду. Отмечается и «стрессовое» происхождение болезни, когда сбой в работе поджелудочной возникает в результате сильного душевного потрясения. Каким бы ни был генезис заболевания, пациент нуждается в постоянном контроле. В этом вам поможет сиделка с проживанием. Каким же образом?

 

  • Пищевая дисциплина — правило номер один для больного панкреатитом. Обычно это диета №5 по Певзнеру, но могут быть и другие. Смысл в полном отказе от алкоголя, переедания, тяжёлой пищи, майонеза, песочного теста, «сырых» углеводов и т. д. Сиделки нашей патронажной службы умеют готовить диетические блюда, и будут следить, чтобы пожилой человек не употреблял запрещённые продукты;
  • Регулярный приём ферментов и желчегонных препаратов. Во время еды обязательно принимать вещества из группы «панкреатин» (Креон и его аналоги), на ночь – Урсофальк, также сопутствующие препараты для борьбы с поносами и запорами, витамины и т.д. Индивидуальную схему лечения разрабатывает врач, а сиделка помогает больному соблюдать график;
  • В случае обострения больному показан строгий постельный режим, голод и ледяной пузырь на живот. Если приступ слабый, сиделка может справиться с уходом своими силами, но когда есть реальная угроза – немедленно вызывает «Скорую помощь».

 

Что входит в требования по уходу за больным после приступа?

 

Когда приступ панкреатита идёт на спад, температура снижается — нельзя давать больному есть сразу, каким бы ни был его аппетит. В первые сутки разрешено употреблять 500-800 мл простой чистой воды или боржоми без газа, потом переходить на отвар шиповника. Впоследствии постепенно вводят в рацион паровой омлет из белка, картофельное пюре, овсяный суп. Особенность хронического панкреатита в том, что поджелудочная «не любит» сырые овощи и фрукты, поэтому яблоко или мандарин после обострения могут вызвать новый виток болезни. Патронажная служба «Сиделкин» предоставит вам специалиста по уходу, знакомого со всеми тонкостями протекания приступов панкреатита у пожилых людей. Звоните в любое время!

От 60 и старше: секрет полноценной жизни

У многих пожилых людей радостное восприятие жизни омрачается слабым здоровьем, отсюда и известная поговорка «старость – не радость». Впрочем, не все так страшно: специалисты утверждают, что преклонный возраст вовсе не означает немощь и страдания. Современная медицина позволяет существенно повысить качество жизни пожилых, так что теперь человек и в 80 лет может быть активным и полноценным членом общества. Конечно, для этого нужно приложить определенные усилия и в первую очередь – заручиться поддержкой врача-гериатра.

Понятно, что медицина не в состоянии отменить старость. Старение связано с течением времени, которое, увы, нельзя ни остановить, ни повернуть вспять. Но вот сделать так, чтобы люди преклонного возраста жили с комфортом, в здравом уме и твердой памяти, вполне возможно. И в этом как раз состоит задача гериатрии – науки, изучающей развитие, диагностику, лечение и предупреждение заболеваний, характерных для пожилого возраста.

Надо отметить, старость для простых обывателей – понятие весьма неопределенное. Кто-то и в 80 лет способен сохранять ясность ума и активность настолько, чтобы писать книги и совершать утренние пробежки, а кто-то уже в 50 жалуется на память, прострелы в спине и апатию. Где эти границы старения? Специалисты применяют следующее возрастное деление: до 45 лет человек считается молодым, с 45 до 60 лет – зрелым, с 60 до 75 – пожилым, а дальше наступает старость. Пациенты врача-гериатра – в основном люди старше 60 лет. Именно к этим годам у человека начинают наблюдаться возрастные изменения, связанные со старением сердечно-сосудистой системы, прежде всего за счет нарушений микроциркуляторного русла вследствие уплотнения сосудистой стенки; костно-мышечной системы из-за нарушения минерального обмена; желудочно-кишечного тракта – за счет нарушений моторно-эвакуаторной функции и развития атрофии слизистых оболочек; снижается умственная работоспособность. Эти и другие изменения в организме человека вполне закономерны и, увы, неизбежны. Другое дело, что они могут стать благодатной почвой для развития так называемых возраст-ассоциированных заболеваний, многие из которых получают хроническое течение.

Первостепенная задача гериатра – уметь отличить закономерные возрастные сдвиги от нарушений, обусловленных болезнью и требующих лечебно-профилактических мероприятий.

Помимо «старческих» недугов, таких как атеросклероз, остеопороз, болезнь Альцгеймера, у пожилых определенную специфичность приобретают и вневозрастные заболевания. К примеру, всем известный сахарный диабет у пожилых имеет свои особенности течения и чаще дает осложнения, нежели у молодых людей. Он связан с возрастными особенностями функции поджелудочной железы, изменением в процессах обмена и выработки инсулина, реакцией тканей на действие этого гормона и, соответственно, требует совершенно другого подхода в лечении. То же касается и онкологии: в борьбе с раковыми заболеваниями у пациентов в возрасте врачи по возможности выбирают более щадящие методы лечения, ведь подчас последствия химиотерапии старым людям перенести просто не под силу. Возрастные изменения влияют и на характер протекания инфекционных заболеваний, которые часто довольно сложно распознать из-за отсутствия таких выраженных симптомов, как температурная реакция, озноб, кашель. «Обычно у пожилых в клинической картине преобладают симптомы общего характера: потеря аппетита, слабость, апатия, неадекватность в поведении. За этими признаками может скрываться все что угодно, поэтому обследование пациентов в возрасте требует знаний о специфике стареющего организма, особой тщательности и, конечно, внимательности», – отмечает Харитонова Татьяна Валентиновна, врач-гериатр отделения «Парадный квартал» клиники «Скандинавия».

Гериатр в ходе беседы с пациентом собирает данные не только по состоянию его здоровья, но и интересуется социальными условиями его жизни, отношениями в семье. Осмотр пожилого больного требует примерно в два раза больше времени, чем занимает стандартный прием у терапевта. Такой обстоятельный разговор «по душам» необходим при сборе анамнеза: пациенты иногда не придают значения или стесняются сказать о таких проявлениях, как никтурия (частое ночное мочеиспускание) и недержание мочи, ослабление слуха и зрения, появление страхов или апатии, списывая их на возраст. Между тем эти, казалось бы, незначительные нарушения могут оказаться проявлениями тяжелых заболеваний.

Особое внимание гериатры уделяют назначению лекарственных средств – и в этом плане их тактика также отличается от классической терапии. Эффективность большинства препаратов для каждого возраста различна: те лекарства, которые хороши в молодом и зрелом возрасте, могут оказаться бесполезными, а то и опасными для пожилого человека. «При лечении возрастных пациентов недопустима полипрагмазия, то есть назначение множества препаратов, которые зачастую работают вразнобой, подавляя положительное действие друг друга и усугубляя побочные эффекты. Назначаются как правило комбинированные препараты, которые должны быть ориентированы на решение сразу нескольких проблем. Предпочтение лучше отдавать комбинированным препаратам пролонгированного действия еще и потому, что это улучшит приверженность к терапии пациента за счет уменьшения количества принимаемых препаратов. Такой подход в лечении дает медленный эффект, но он более щадящий и потому в целом более действенный», – объясняет Татьяна Валентиновна.

В клинике «Скандинавия» обследование и лечение пожилого человека в обязательном порядке предусматривают консультации кардиологов, гастроэнтерологов, ревматологов, неврологов и других профильных специалистов. Но именно гериатр разрабатывает план обследования, тактику и координацию лечения, осуществление которых является, пожалуй, самым важным в ведении пациента в пожилом возрасте. Благодаря комплексному подходу продление способности к самообслуживанию и высокого качества жизни становится вполне реальным. Пожилые люди могут и должны стремиться к улучшению качества своей жизни, что подразумевает хорошее здоровье, бодрость, позитивный настрой и работоспособность – все то, что гериатры называют «активным долголетием».

Вернуться к списку статей

Ваша стареющая поджелудочная железа и вы: исследователи составляют график изменений, связанных с диабетом, с течением времени

Человеческая поджелудочная железа — сложный для изучения орган. Он нужен нам, пока мы живы, чтобы вырабатывать инсулин, который помогает нам регулировать уровень сахара в крови и помогает нам расщеплять пищу для ее усвоения нашим кишечником. Но, будучи переполненным пищеварительными ферментами, он не длится долго после смерти. Опираясь на лабораторных животных, таких как мыши, можно получить некоторое представление о функции органа, но было невозможно изучить возрастные изменения, происходящие в течение десятилетий, составляющих жизнь большинства людей.Это особенно важно для исследователей диабета, которые хотят понять первопричины заболевания.

Специалист по биологии развития Сеунг Ким, доктор медицинских наук, провел последние несколько лет, работая с коллегами и организациями по закупке органов по всей стране, чтобы найти способ быстрого выделения и анализа островковых клеток поджелудочной железы от умерших доноров всех возрастов. Недавно он и доктор наук Эфсун Арда опубликовали свои выводы в журнале Cell Metabolism.

Как объяснил Ким в нашем выпуске:

Островки поджелудочной железы, являющиеся местом выработки инсулина, созревают и изменяют свою функцию после рождения ребенка. Мы считаем, что наши результаты показывают, что этот процесс созревания продолжается почти десятилетие. Исследователи диабета все больше осознают, что развитие островков у человека значительно отличается от развития островков у типичных лабораторных животных, таких как мыши.

Очевидно, что способность изучать ткани человека имеет первостепенное значение.Но это было трудно сделать, потому что поджелудочная железа недолговечна после смерти. Ким и его коллеги работали в течение шести лет, чтобы организовать и внедрить процесс сбора и анализа ткани поджелудочной железы вскоре после смерти от доноров человеческих органов в возрасте от шести месяцев до 66 лет. Они смогли определить модели экспрессии генов в островковых клетках доноров, которые менялись с возрастом.

«Это уникальный и ценный ресурс для исследователей, желающих начать понимать, как экспрессия генов динамически регулируется в островковых клетках человека», — сказал Ким.«Наше исследование намечает новую дорожную карту для исследователей, работающих над использованием стволовых клеток для замены островковых клеток человека, выделяя изменения, которые обычно происходят и, возможно, должны быть приняты во внимание при анализе клеток для трансплантации».

Используя данные, исследователи определили два гена, экспрессия которых увеличивается в островковых клетках по мере старения человека. Повышение экспрессии одного из белков, SIX3, в инсулинпродуцирующих клетках, выделенных от молодых доноров, повысило их способность эффективно реагировать на повышение уровня глюкозы.

Еще из нашего выпуска:

 Хотя [гены] не были непосредственно связаны с функцией поджелудочной железы, полногеномные ассоциативные исследования связывают наличие мутации рядом с генами с нарушением способности должным образом регулировать уровень глюкозы в крови натощак.

«Это дразнящая ссылка», — сказала Ким. «Похоже, что гены, экспрессия которых меняется от детства к взрослой жизни, могут быть непропорционально связаны с повышенным риском развития диабета.

Исследователи планируют продолжить свои исследования связанных с возрастом изменений в функции поджелудочной железы в рамках продолжающегося мультилабораторного Стэнфордского исследования диабета и метаболизма.

Ранее: исследователи из Стэнфорда исследовали развитие бета-клеток, крошечные плодовые мушки как мощная модель диабета и обнаружен новый гормон, снижающий уровень инсулина, названный в честь богини голода

Функция поджелудочной железы, диабет 2 типа и метаболизм в старости

Старение является фактором риска нарушения толерантности к глюкозе и диабета.Из зарегистрированных 25,8 миллионов американцев, страдающих диабетом, 26,9% старше 65 лет. В некоторых этнических группах эта доля еще выше; почти 1 из 3 пожилых латиноамериканцев и афроамериканцев и 3 из 4 пожилых индейцев пима страдают диабетом. Согласно опросу NHANES III (Третья национальная экспертиза здоровья и питания), процент диабета, диагностированного врачом, увеличился с 3,9% в взрослые среднего возраста (40–49 лет) до 13 лет.2% у пожилых людей (≥75 лет). Более высокая заболеваемость диабетом вызывает особую тревогу, учитывая, что диабет само по себе увеличивает риск многих других возрастных заболеваний, таких как рак, инсульт, сердечно-сосудистые заболевания, болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера. болезнь (АД). В этом обзоре мы обобщаем текущие данные о том, как старение влияет на функцию клеток поджелудочной железы β , клеточную массу β , секрецию инсулина и инсулин. чувствительность.Мы также рассматриваем влияние старения на взаимосвязь между чувствительностью к инсулину и секрецией инсулина. Понимание механизмов, которые приводят к нарушение гомеостаза глюкозы и сахарный диабет 2 типа у пожилых людей приведут к разработке новых методов лечения, которые предотвратят или отсрочат развитие диабета, существенно улучшат качество жизни и в конечном итоге увеличить общую продолжительность жизни.

1. Введение

Старение является важным фактором риска метаболических нарушений, включая ожирение, нарушение толерантности к глюкозе и диабет 2 типа (СД2).Диабет и его осложнения остаются основными причинами заболеваемости и смертности в США [1]. Сообщалось, что распространенность СД2 увеличивается с возрастом и достигает пика в возрасте 60–74 лет [2–4]. Почти треть пожилых людей страдают диабетом, а три четверти — диабетом или преддиабетом [5]. Более высокая заболеваемость диабетом вызывает особую тревогу, учитывая, что диабет сам по себе увеличивает риск многих других возрастных заболеваний, таких как сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), атеросклероз, инсульт, болезнь Альцгеймера (БА), болезнь Паркинсона, неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП). ) и рак [6].Патогенез СД2 при старении характеризуется двумя основными особенностями: периферической инсулинорезистентностью и нарушением секреции инсулина клетками β [7]. Здесь мы рассмотрим, как старение предрасполагает к диабету и нарушению толерантности к глюкозе за счет воздействия на секрецию и действие инсулина.

2. Старение и секреция инсулина

Возрастные дефекты секреции инсулина были выявлены как у грызунов, так и у людей. Глюкоза и аминокислоты являются основными стимуляторами высвобождения инсулина клетками β поджелудочной железы.С возрастом происходит снижение секреции инсулина после стимуляции глюкозой, а также аминокислотой аргинином [8]. Снижение стимулированной глюкозой секреции инсулина (GSIS) in vivo показано у грызунов с использованием современных гипергликемических зажимов [9]. У людей было продемонстрировано беспорядочное высвобождение инсулина, снижение амплитуд импульсов инсулина и снижение реакции на колебания уровня глюкозы, а также изменения в клиренсе инсулина [10]. Когда дефекты секреции инсулина накладываются на повышенную потребность в инсулине, как в пожилом возрасте, это может привести к нарушению гомеостаза глюкозы, непереносимости глюкозы и диабету.На моделях грызунов мы продемонстрировали, что пожилые грызуны неспособны увеличивать секрецию инсулина пропорционально повышенным потребностям, вызванным резистентностью к инсулину [9], что способствует нарушению толерантности к глюкозе. Точно так же исследования на людях продемонстрировали секреторный дефект, который постоянно наблюдается даже после контроля действия инсулина. Многие факторы способствуют снижению секреции инсулина при старении, включая возрастную потерю Sirt1-опосредованного GSIS [11], снижение чувствительности β клеток к циркулирующим инкретинам [10], возрастное снижение функции митохондрий, а также а также повышенный окислительный стресс [12].В этом разделе обзора мы специально рассмотрим возрастное снижение различных аспектов функции и массы β клеток, которые могут способствовать наблюдаемым дефектам секреции инсулина.

2.1. Старение и секреция инсулина, стимулированная глюкозой

Инсулин, секретируемый клетками поджелудочной железы β , является основным гормоном, регулирующим гомеостаз глюкозы. Секреция инсулина клетками β представляет собой сложный процесс, включающий интеграцию множества стимулов, таких как питательные вещества, гормоны, нейротрансмиттеры и лекарства, но основным стимулом для секреции инсулина является циркулирующая глюкоза.Старение связано с заметным снижением GSIS как у людей, так и у грызунов [13, 14], а нарушение GSIS является одним из признаков СД2 [15]. Общепризнано, что существует пять важных и «регулируемых» стадий секреции инсулина, индуцированной глюкозой (как показано на рисунке 1): (1) глюкоза транспортируется в клетки β посредством транслокации переносчиков глюкозы (GLUT). ), особенно GLUT2; (2) образование АТФ путем окисления глюкозы; (3) повышение отношения АТФ/АДФ индуцирует закрытие АТФ-чувствительных К + АТФ ) каналов на поверхности клетки, что приводит к деполяризации клеточной мембраны; (4) внеклеточный приток Ca 2+ в клетку β ; (5) повышение цитозольного Ca 2+ , запускающее экзоцитоз гранул инсулина.Мы систематически рассмотрим, как старение влияет на каждый из этих процессов.


2.1.1. Старение и переносчики глюкозы в клетках
β

Как показано на рисунке 1, инициация транспорта глюкозы является первым этапом, который связывает метаболизм глюкозы с высвобождением инсулина в клетке β . GLUT2 является основным переносчиком глюкозы, экспрессируемым в клетках поджелудочной железы β , и обеспечивает большие двунаправленные потоки глюкозы и других диетических сахаров, таких как фруктоза и галактоза, внутрь и наружу клетки благодаря своему низкому сродству и высокой емкости.Транспорт глюкозы является более ранним событием в GSIS. Потеря экспрессии β клеток GLUT2 поджелудочной железы у людей связана с гипергликемией и нарушением GSIS [16], а потеря GSIS напрямую коррелирует со снижением экспрессии β клеток GLUT2 в нескольких моделях T2D у грызунов [16]. Хоу и др. наблюдали, что высокие внеклеточные концентрации глюкозы усиливают эндоцитоз GLUT2, что приводит к секреции инсулина в β -клеточной линии со сверхэкспрессией GLUT2 [17]. Однако интернализованный белок GLUT2 подвергается быстрой деградации, вызванной хронической стимуляцией высоким уровнем глюкозы, что указывает на то, что гипергликемия напрямую влияет на функцию клеток β [17].Более того, мыши, лишенные GLUT2 в панкреатических клетках β , демонстрируют почти полное отсутствие стимулированной глюкозой первой фазы секреции инсулина [16]. В совокупности эти исследования показывают, что GLUT2 необходим для GSIS, а отсутствие GLUT2 вызывает гипергликемию. Экспрессия GLUT2 была снижена у очень старых животных по сравнению с молодыми и взрослыми макаками-резусами [18], что указывает на возможную связь между возрастом и уровнем экспрессии GLUT2. Связанное с возрастом снижение экспрессии GLUT2 было продемонстрировано на старых моделях грызунов наряду с другими генами, специфичными для клеток β [19].В исследовании Ohneda et al. показывает, что GLUT2 снижается с возрастом; однако ни величина недостаточной экспрессии GLUT2, ни снижение транспортной функции GLUT2 в островках крыс Goto-Kakizaki (GK) сами по себе недостаточны для объяснения глубокого снижения GSIS [20]. По сравнению с грызунами недавние данные демонстрируют, что человеческие клетки β экспрессируют три переносчика глюкозы, GLUT1, 2 и 3 [21]. Более высокие уровни GLUT1 и GLUT3 могут приводить к различиям в регуляции восприятия глюкозы у людей по сравнению с островками грызунов.

2.1.2. Влияние возраста на окисление глюкозы клетками
β

После поглощения клетками β глюкоза подвергается окислению и, в конечном итоге, образует АТФ в цитозоле и главным образом в митохондриях посредством цикла лимонной кислоты, также известного как цикл трикарбоновых кислот (TCA), или цикл Кребса (рис. 1). В панкреатических клетках β окисление глюкозы приводит к увеличению продукции АТФ, необходимого для секреции инсулина. Островки от пациентов с СД2 демонстрируют более низкое содержание АТФ и притупленный GSIS, что указывает на участие митохондрий в патогенезе дисфункции клеток β [22].Метаболизм глюкозы инициируется ее фосфорилированием глюкокиназой (GCK), членом семейства эволюционно родственных гексокиназ. Реакция, катализируемая GCK, является первой реакцией гликолиза, а также первой скоростью-лимитирующей реакцией метаболизма глюкозы [23]. Уровень мРНК GCK заметно снижен у диабетиков по сравнению со здоровыми крысами. Уровень экспрессии гена GCK значительно увеличивался с возрастом у здоровых крыс [24], что указывает на потенциальный механизм, с помощью которого клетки β пытаются преодолеть возрастную непереносимость глюкозы и резистентность к инсулину.Интересно, что есть данные, показывающие, что скорость окисления глюкозы ниже у пожилых животных [25]. Используя [1- 14 С] и [6- 14 С] инкубированные с глюкозой островки, выделенные из поджелудочной железы 2-месячных и 12-месячных крыс, Г. М. Ривен и П. Д. Ривен продемонстрировали, что количество глюкозы, преобразованной на СО 2 островками 12-месячных крыс было лишь вдвое меньше, чем у 2-месячных крыс [25]. У людей наблюдается более низкое окисление глюкозы, но более высокая скорость окисления липидов у пожилых людей, чем у молодых, что позволяет предположить, что усиленный цикл Рэндла может играть важную роль в снижении опосредованного инсулином окисления глюкозы [26].

Макдональд указал, что островки поджелудочной железы содержат в 40–70 раз больше активности митохондриальной глицерофосфатдегидрогеназы (ГФДГ) по сравнению с другими тканями [27], что указывает на потенциальную важность ГФДГ в островках. Поскольку ГФДГ играет решающую роль в транспорте и восстановлении эквивалентов из цитозоля в митохондрии, снижение ее активности приводит к накоплению цитозольного НАДН и, как следствие, увеличению цитозольного отношения НАД/НАД+, уменьшению гликолиза и уменьшению ГСИС.Приблизительно 50% снижение активности GPDH в островках 12-месячных крыс по сравнению с 2-месячными крысами [28], что указывает на роль GPDH в уменьшении GSIS при старении.

2.1.3. Старение и кальциевые и калиевые каналы

Увеличение соотношения АТФ/АДФ в результате окисления глюкозы снижает проницаемость всей клетки K + , что приводит к деполяризации клеточной мембраны и притоку внеклеточного Ca 2+ в клетку β . Считается, что эти изменения опосредованы через АТФ-чувствительные каналы K + (K ATP ) и потенциалзависимые каналы Ca 2+ (рис. 1).Повышение концентрации свободного Ca 2+ в цитозоле указывает на связь с процессом экзоцитоза инсулина. Исследования, проведенные Аммоном и его коллегами, показали, что повышение концентрации глюкозы с 3 до 5,6 и 16,7 мМ не влияло на отток K + из островков 24-месячных самцов крыс, тогда как отток от 24-месячных самок крыс снижался. . Кроме того, чистое поглощение Ca 2+ было значительно снижено в островках 24-месячных крыс по сравнению с островками 3-месячных крыс. В наличии 16.7  мМ глюкозы, островки 24-месячных крыс демонстрировали только 60–70% высвобождения инсулина, полученного с островками 3-месячных крыс. Эти данные свидетельствуют о том, что снижение секреторной реакции инсулина на глюкозу в пожилом возрасте обусловлено, по крайней мере частично, неадекватным ингибированием оттока K + и снижением суммарного поглощения Ca 2+ [29]. Однако важно учитывать, что различия в потоках ионов могут быть связаны с возрастным дефицитом на этапах, ведущих к потоку ионов, таких как снижение транспорта и окисления глюкозы.

2.1.4. Влияние возраста на экзоцитоз гранул инсулина

Последним этапом секреции инсулина является экзоцитоз гранул инсулина (рис. 1). Инсулин хранится в больших везикулах с плотным ядром (LDCV), также называемых гранулами инсулина, и высвобождается путем экзоцитоза, многостадийного процесса, включающего транспортировку везикул, стыковку и, в конечном итоге, слияние с плазматической мембраной [30]. Кальций является основным стимулятором экзоцитоза. Ca 2+ регулирует несколько стадий экзоцитоза, таких как размер пула везикул, событие слияния и размер поры слияния, и может действовать на отдельные белковые мишени [31, 32].Поскольку суммарное поглощение Ca 2+ снижается с возрастом [29], разумно предположить, что экзоцитоз гранул инсулина также ингибируется с возрастом. На сегодняшний день известно, что секреция инсулина включает те же изоформы растворимого N-этилмалеимида, изоформы рецептора белка прикрепления чувствительного фактора (SNARE), что и те, которые используются при экзоцитозе синаптических пузырьков и высвобождении нейротрансмиттера, а именно синтаксин 1, мембранный белок, ассоциированный с везикулами (VAMP) 2. и синаптосомально-ассоциированный белок 25 кДа (SNAP-25) [33–37].Экзоцитоз индуцируется спариванием белков SNARE на мембране везикул, называемых v-SNARE (например, VAMP2), с родственными белками на мембране-мишени, t-SNARE (синтаксин и SNAP-25). Кроме того, сообщалось, что другие белки, такие как munc18/sec1 и munc13, также участвуют в регуляции экзоцитоза гранул инсулина [38, 39]. Vanguilder и его коллеги показали, что количество белков, регулирующих нейротрансмиссию, таких как VAMP2, Syntaxin1 и SNAP-25, снижается с возрастом в синаптосомах гиппокампа у крыс.Измененная экспрессия синаптического белка может снижать индуцированную стимулом нейротрансмиссию и пополнение пузырьков во время длительной или интенсивной стимуляции, два процесса, которые необходимы для обучения, а также для формирования и сохранения памяти [40]. Однако до сих пор неясно, снижается ли количество этих белков с возрастом в панкреатических клетках β . Для решения этого вопроса необходимы дальнейшие исследования.

2.2. Старение и масса
β -клеток

Пролиферация и апоптоз клеток β и неогенез островков являются тремя основными факторами, которые жестко регулируют β -клеточную массу.Как показано на рисунке 2, в этом разделе мы рассмотрим влияние старения на эти факторы.


2.2.1. Апоптоз и пролиферация

Панкреатическая β -клеточная масса в основном контролируется балансом клеточной пролиферации и апоптоза. Было показано, что возраст коррелирует со снижением пролиферативной активности и повышенной чувствительностью к индуцируемому глюкозой апоптозу β клеток [41] (рис. 2). В культивируемых островках от 2 до 3-месячных крыс повышение уровня глюкозы с 5.От 5 до 11,1 мМ уменьшали апоптоз β -клеток и увеличивали пролиферацию β -клеток, которая дополнительно усиливалась при повышении концентрации глюкозы до 33,3 мМ. Напротив, в островках от 7 до 8-месячных крыс повышение концентрации глюкозы с 5,5 до 33,3 мМ вызывало линейное увеличение гибели β -клеток и снижение пролиферации. Это также наблюдалось в культивируемых островках человека, где возраст положительно коррелировал с чувствительностью к индуцируемому глюкозой апоптозу клеток β и отрицательно — с исходной пролиферацией [41].Сообщается, что апоптоз β -клеток у пациентов с диабетом увеличивается в три-десять раз по сравнению с людьми, не страдающими диабетом, что определяется окрашиванием TUNEL [42]. Медлер и др. продемонстрировали, что высокий уровень глюкозы индуцирует апоптоз в клетках поджелудочной железы человека β посредством индукции экспрессии Fas и активации каспаз 8 и 3 [43]. Реерс и др. сообщают, что относительный объем β -f клеток в островках поджелудочной железы человека остается постоянным с возрастом, а репликация β -клеток снижается в зависимости от возраста, в то время как апоптоз β -клеток существенно не изменяется [44].Однако самое последнее исследование, проведенное на 4-месячных, 14-месячных и 24-месячных крысах линии Вистар, показало значительное снижение пролиферации β клеток и усиление апоптоза в β клетках в островки [45]. Исследование также показало, что с возрастом снижается активность многих антиоксидантных ферментов, и предполагает, что увеличение окислительного стресса в клетках β способствует усилению апоптоза [45].

Островковый амилоидный полипептид (IAPP) или амилин секретируется совместно с инсулином из клеток β [46].Амилин подавляет секрецию глюкагона и помогает регулировать гомеостаз глюкозы. При резистентных к инсулину состояниях гиперсекреция инсулина приводит к увеличению ко-секреции амилина. Тщательный анализ показывает, что амилин может агрегировать в амилоидные бляшки, которые усиливают апоптоз β клеток, что приводит к уменьшению объема островков и β клеточной массы [47] и последующему диабету [48]. Накапливающиеся данные указывают на то, что токсичные олигомеры IAPP опосредуют апоптоз клеток β при СД2.В поддержку, свежерастворенный IAPP человека (hIAPP, но не IAPP грызунов) индуцирует апоптоз при добавлении к клеткам в культуре [49]. β -специфическая для клеток трансгенная сверхэкспрессия hIAPP приводит к гипергликемии у мышей [50]. Хотя исследования показали, что с возрастом увеличивается отложение амилина в островках диабетиков, но не у людей без диабета [2], еще слишком рано исключать потенциальное влияние старения на агрегацию амилина.

β – клеточная масса обычно хорошо растет во взрослом возрасте, чтобы обеспечить повышенную способность к секреции инсулина, чтобы соответствовать более высоким потребностям в инсулине зрелости [51]. β -клеточная масса может медленно увеличиваться у взрослых грызунов в ответ на повышенную потребность в инсулине или во время беременности [52]. Для объяснения расширения массы взрослых β клеток было задействовано несколько механизмов, включая неогенез из протоков поджелудочной железы или гемопоэтических тканей [53], репликацию специализированных β клеток-предшественников и самообновление клетками β [54, 55]. Пролиферация клеток β и способность клеток β к регенерации снижаются с возрастом у мышей [56].Базальная пролиферация β -клеток резко снижается с возрастом. Скорость пролиферации β -клеток постепенно снижается с возрастом у крыс до стационарного состояния к 7-месячному возрасту [13].

Молодые мыши реагируют на диету с высоким содержанием жиров увеличением β клеточной массы и пролиферации и поддержанием нормального уровня глюкозы в крови. Старые мыши, напротив, не обнаруживают никакого увеличения β -клеточной массы или β -клеточной пролиферации в ответ на диету с высоким содержанием жиров и становятся диабетическими.Наблюдается четырехкратное увеличение пролиферации клеток β у молодых мышей после введения стрептозотоцина (СТЗ), химического вещества, которое токсично для клеток β у млекопитающих и обычно используется для индукции дефицита секреции инсулина у грызунов. , тогда как у мышей старшего возраста изменений не наблюдается [56]. Сходным образом STZ стимулировал репликацию β клеток у молодых мышей, но мало влиял на старых мышей [57]. Частичная панкреатэктомия сильно стимулировала пролиферацию β клеток у молодых мышей, но не увеличивала репликацию β клеток у старых мышей [57].

p16 Ink4a является эффектором старения [58] и мощным ингибитором пролиферативной киназы циклин-зависимой киназы 4 (Cdk4) [59], необходимой для пролиферации клеток β поджелудочной железы у взрослых млекопитающих [60, 61]. ]. Островки in vivo демонстрируют повышенную экспрессию p16 Ink4a с возрастом у грызунов и человека [62]. Другая циклинзависимая киназа, Cdk6, не экспрессируется в островках мыши, но очень эффективна в управлении репликацией клеток β в островках человека [63].Удаление p16 приводит к улучшению функции β -клеток с возрастом [64]. Отсутствие экспрессии Cdk4 у мышей приводит к инсулинодефицитному диабету [65]. Для осуществления своей киназной активности Cdk связывают некоторые виды регуляторных белков, называемых циклинами. Без циклинов Cdk имеют небольшую киназную активность. Клетки мыши β экспрессируют 3 D-циклина, называемые циклинами D1, D2 и D3; D2 является наиболее распространенным, тогда как D3 почти не обнаруживается [66]. Пренатальное развитие островков происходило нормально у циклиновых D2 -/- или циклиновых D1 +/- D2 -/- мышей.Однако пролиферация β -клеток, масса взрослых особей и толерантность к глюкозе были снижены у взрослых мышей cyclin D2 -/- , вызывая непереносимость глюкозы, которая прогрессировала до диабета к 12-месячному возрасту. Хотя циклин D1 +/- мышей никогда не развивался диабет, опасный для жизни диабет развился у 3-месячных циклин D1 -/+ D2 -/- мышей, поскольку масса β -клеток уменьшилась после рождения. Таким образом, циклины D2 и D1 необходимы для размножения клеток β у взрослых мышей [66].Напротив, в клетках человека β циклин D3 экспрессируется в высокой степени, тогда как уровни циклинов D1 и D2 намного ниже. Сверхэкспрессия циклина D3 в изолированных островках человека, особенно в сочетании с Cdk6, индуцировала наибольшее увеличение пролиферации β -клеток по сравнению со сверхэкспрессией других циклинов [63]. Хотя белки клеточного цикла играют решающую роль в пролиферации клеток поджелудочной железы β , меньше известно о влиянии старения на экспрессию и/или активность циклинов и Cdks; следовательно, исследования в этой области могут способствовать лучшему пониманию взаимосвязи между старением и потерей β -клеточной массы.

2.2.2. Неогенез островков

Пролиферация клеток β представляет собой саморепликацию клеток β , тогда как неогенез островков представляет собой дифференцировку клеток-предшественников или трансдифференцировку клеток поджелудочной железы, отличных от β , в клетки β . Неогенез островков, происходящий во время нормального эмбрионального развития и в очень ранней постнатальной жизни, может привести к увеличению массы β -клеток. В дополнение к фетальному [67] и неонатальному [68] периодам было показано, что неогенез клеток β играет важную роль в увеличении массы β -клеток у взрослых в периоды повышенной потребности в инсулине, такие как ожирение [42] и беременность. [69].Розенберг и др. разработали модель неогенеза островков в поджелудочной железе взрослых млекопитающих в 1980-х годах, которая показала, что клетки протоков поджелудочной железы могут быть индуцированы для дифференцировки в нормально функционирующие взрослые эндокринные клетки [70]. Неогенез β -клеток может происходить двумя путями: активацией стволовых клеток/клеток-предшественников и трансдифференцировкой взрослых клеток поджелудочной железы [71]. Белок, ассоциированный с неогенезом островков (INGAP), обнаруживаемый в экзокринной секреции поджелудочной железы, по-видимому, стимулирует рост и пролиферацию клеток протоков и их дифференцировку в эндокринные клетки [72–74].INGAP и биоактивный синтетический пептид из 15 аминокислот (пептид INGAP) являются индукторами неогенеза островков в системе островков человека [73]. Было продемонстрировано, что другие стимулы оказывают новообразование на эндокринную поджелудочную железу. Было показано, что комбинация эпидермального фактора роста (EGF) и гастрина стимулирует регенерацию островков как в исследованиях на животных, так и на людях [75]. Было показано, что глюкагоноподобный пептид 1 (GLP-1), инкретин энтероэндокринных L-клеток кишечника, индуцирует регенерацию островков у грызунов [76].Хотя потенциал для репликации β -клеток, по-видимому, существенно снижается с возрастом, о чем свидетельствует снижение экспрессии PDX, скорость неогенеза островков (выраженная в процентах инсулин-положительных клеток протоков) не зависит от старения у людей [44].

Таким образом, различные аспекты β -клеточной массы и функции снижаются с возрастом, тем самым способствуя возрастным дефектам секреции инсулина. Этот дефект, наложенный на повышенную потребность в инсулине, может способствовать нарушению гомеостаза глюкозы, непереносимости глюкозы и диабету.В следующем разделе мы обсудим и проанализируем литературу о возрастном ухудшении действия инсулина.

3. Старение и действие инсулина

Действие инсулина — это способность инсулина связываться со своими рецепторами, расположенными в тканях, включая мышцы, печень и жировую ткань, и инициировать сигнальные эффекты. Чистые физиологические метаболические эффекты, возникающие в результате передачи сигналов инсулина, включают (а) регуляцию гомеостаза глюкозы за счет снижения продукции глюкозы печенью (посредством снижения глюконеогенеза и гликогенолиза) и увеличения поглощения глюкозы, в первую очередь поперечно-полосатыми мышцами и жировой тканью, а также (b ) увеличение синтеза липидов в жировых клетках и ослабление высвобождения свободных жирных кислот из триглицеридов в жире.Инсулинорезистентность возникает, когда нормальные циркулирующие концентрации гормона недостаточны для надлежащего регулирования этих процессов.

3.1. Висцеральный жир

Хорошо задокументировано, что старение связано со снижением действия инсулина [77–79]. Считается, что снижение активности инсулина с возрастом способствует высокой распространенности нарушений толерантности к глюкозе и диабета 2 типа среди пожилых людей [80, 81]. Примечательно, что некоторые исследования подтверждают гипотезу о том, что снижение действия инсулина у пожилых людей связано с увеличением абдоминального жира, а не со старением как таковым [82].Однако другие исследования показали, что возрастная резистентность к инсулину не может быть объяснена исключительно сопутствующим абдоминальным ожирением [83]. Было показано, что абдоминальный жир (также называемый висцеральным жиром, VF), который расположен внутри и вокруг внутренних органов, тесно связан со многими состояниями здоровья, включая сердечно-сосудистые заболевания, резистентность к инсулину и СД2 [84]. Несколько перекрестных исследований показывают, что висцеральный жир увеличивается на протяжении всей жизни у мужчин и женщин всех возрастов и рас независимо от увеличения массы тела [85–88].Многие факторы способствуют увеличению VF, наблюдаемому при старении, например, физиологическое снижение оси GH/IGF-1, снижение уровня половых стероидов, а также малоподвижный образ жизни [89]. Механизмы связи ФЖ с метаболическим синдромом до сих пор не совсем ясны, но предполагается, что он связан с его анатомическим расположением, что приводит к «портальному» эффекту большего количества свободных жирных кислот (СЖК) и высвобождению глицерина [90]. Габриэли и др. показали, что выделения VF из 20-месячных крыс Fischer 344 Brown Norway (FBN) было достаточно для восстановления периферического и печеночного действия инсулина до уровня молодых крыс.Более того, удаление VF у крыс Zucker Diabetic Fatty (ZDF) предотвратило прогрессирующее снижение действия инсулина и отсрочило начало диабета, но удаление VF не изменило уровни свободных жирных кислот в плазме [91]. Борст и др. сообщили, что удаление VF у крыс Sprague Dawley (SD) имело тенденцию улучшать толерантность к глюкозе и снижать уровень некоторых провоспалительных адипокинов в сыворотке; у этих животных наблюдался повышенный инсулин-стимулированный транспорт глюкозы в иссеченных камбаловидных мышцах и длинных пальцах по сравнению с контрольной группой.Эти исследования подтверждают, что ФЖ является мощным модулятором как печеночного, так и периферического действия инсулина [92]. Ограничение калорий (CR) продлевает продолжительность жизни и замедляет возрастные хронические заболевания у различных видов, включая крыс, мышей, рыб, мух, червей и дрожжей [93]. Наши исследования показали, что уменьшение жировой массы, особенно ЖФ, может быть одним из возможных основных механизмов омолаживающего эффекта ограничения калорийности [94].

В настоящее время жировая ткань признана активным метаболически-эндокринным органом, а ожирение рассматривается как вялотекущее воспалительное состояние, тесно связанное с неблагоприятными метаболическими последствиями.Предполагаемой ключевой связью между увеличением жировой массы и осложнениями, связанными с ожирением, включая резистентность к инсулину, является хроническое слабовыраженное воспалительное состояние в жировой ткани, связанное с инфильтрацией макрофагами [95]. Мы и другие показали, что депо VF демонстрируют уникальный профиль медиаторов воспаления по сравнению с подкожной жировой тканью, включая явно более высокие уровни экспрессии фактора, ингибитора миграции макрофагов (MIF) и хемокинового рецептора 2 в VF [96, 97]. Другие исследования также показали, что ФЖ является более сильным фактором риска метаболических нарушений и смертности, чем подкожный жир [82, 98].MIF, провоспалительный цитокин, может активировать передачу сигналов ядерного фактора (NF)-B, но напрямую ингибирует функцию p53 [99, 100]. Мыши с нокаутом MIF живут дольше, чем контрольные мыши [101]. Возможное объяснение заключается в том, что старение связано с воспалением, а воспаление может ускорить процесс старения, тогда как отсутствие MIF может подавлять NF-B, опосредованную воспалительную передачу сигналов, что впоследствии смягчит процесс старения [102]. Макрофаги считаются важным источником многих провоспалительных цитокинов, полученных из жира, и было показано, что процент макрофагов в жире увеличивается при ожирении [103].Интересно, что наше исследование показало, что процент макрофагов во фракции стромальных сосудистых клеток как висцерального, так и подкожного жира увеличивается с возрастом независимо от статуса ожирения [104]. В совокупности увеличение VF является признаком старения и источником усиления хронического воспаления. Воспаление может ускорить процесс старения [105] и в конечном итоге привести к метаболической дисфункции. Разрыв этого порочного круга за счет снижения VF станет потенциальным терапевтическим методом лечения метаболических и связанных с ним заболеваний (рис. 3).


3.2. Липиды и резистентность к инсулину

Отсутствие или резистентность к инсулину приводит к двум метаболическим кризисам: заметному увеличению скорости липолиза в жировой ткани и активации печеночного глюконеогенеза, несмотря на высокие уровни глюкозы в плазме. Повышенная скорость липолиза повышает уровень циркулирующих свободных жирных кислот, что, в свою очередь, усугубляет резистентность к инсулину во всем организме. Было очень хорошо задокументировано, что резкое повышение уровня свободных жирных кислот в плазме вызывает резистентность к инсулину как у больных диабетом, так и у людей без диабета [106-108].Также показано, что хронически повышенные уровни СЖК в плазме вызывают резистентность к инсулину, а снижение повышенных уровней СЖК в плазме в течение ночи нормализует чувствительность к инсулину у пациентов с ожирением без диабета и значительно улучшает чувствительность к инсулину у пациентов с ожирением и диабетом [109]. Механизмы, посредством которых повышенные уровни СЖК вызывают резистентность к инсулину, до конца не изучены. Однако исследования показали, что увеличение количества свободных жирных кислот в плазме резко снижает стимулированное инсулином поглощение глюкозы и синтез гликогена у человека [110].Также сообщается, что повышение уровня FFA у человека ингибирует активность киназы PI3 в скелетных мышцах [111], что свидетельствует о нарушении передачи сигналов инсулина FFA. Итани и др. указали, что при инфузии FFA повышенное накопление диацилглицерина (DAG) и активности протеинкиназы C (PKC) в мышцах способствует нарушению передачи сигналов инсулина [112], потенциально за счет активации NF-B [112]. Печень со стеатозом также устойчива к инсулину с точки зрения ингибирования продукции глюкозы в печени и стимуляции синтеза гликогена.Высокие уровни FFA могут быть объединяющим механизмом, объясняющим резистентность к инсулину при ожирении, диабете 2 типа, липодистрофии и старении [113]. Мы и другие показали, что уровни циркулирующих СЖК значительно выше у крыс SD в возрасте от 9 до 20 месяцев по сравнению с 3-месячными, демонстрируя, что циркулирующие СЖК увеличиваются с возрастом [113].

3.3. Старение и центральная инсулинорезистентность

Хотя периферическая инсулинорезистентность является отличительной чертой развития СД2, более свежие данные показали, что инсулинорезистентность также существует в центральной нервной системе (ЦНС) и что центральное действие инсулина играет важную роль в регуляции всего метаболизм глюкозы в организме.Подобно периферическим тканям, молекулы в передаче сигналов инсулина, такие как рецептор инсулина (IR), субстраты рецептора инсулина (IRS) и фосфатидилинозитол-3-киназа (PI3K), повсеместно экспрессируются в головном мозге, что указывает на потенциальную роль передачи сигналов инсулина в головном мозге. Кох и др. показали, что у мышей, у которых отсутствует ИР в ЦНС, наблюдается значительно более тяжелое нарушение периферического гомеостаза глюкозы, чем у мышей, у которых отсутствует ИР в периферических тканях [114]. Геллинг и др. показали, что центральная инфузия ингибитора PI3K ослабляла индуцированное инсулином снижение уровня глюкозы на 35-40% как при остром, так и при хроническом лечении инсулином, в то время как гипоталамическая гиперэкспрессия либо IRS-2, киназы, расположенной выше PI3K, либо протеинкиназы B (PKB /Akt), ключевой нижестоящий медиатор действия PI3K, усиливал гликемический ответ на инсулин в 2 раза у крыс с диабетом, индуцированным STZ, что свидетельствует о том, что гипоталамическая передача сигналов инсулина является важной детерминантой ответа на инсулин при лечении неконтролируемого диабета [115]. ].Интересно, что все больше данных указывают на связь между диабетом и атопическим дерматитом, нейродегенеративным расстройством и наиболее распространенной формой деменции. Сообщалось, что у пациентов с СД2 распространенность БА увеличивается в два-три раза [116], а уровни инсулина и активность инсулина в центральной нервной системе снижаются при БА [117]. Исследования на людях показывают, что как периферическое, так и центральное введение инсулина улучшает память у пациентов с БА [118–121], что свидетельствует о нарушении передачи сигналов инсулина в головном мозге как факторе риска нейродегенеративных заболеваний, а восстановление передачи сигналов инсулина может быть потенциальной терапией. для АД.В связи с этим возникает интересный вопрос, связано ли старение с центральной резистентностью к инсулину. Фернандес и др. продемонстрировали, что уровни белков элементов в сигнальном пути инсулина, таких как IR и адаптерный белок гомологии SRC (SHC), существенно не изменились в коре переднего мозга и мозжечке крыс в возрасте от 1 дня до 60 недель. Однако индуцированное инсулином тирозиновое фосфорилирование IR и SHC, а также ассоциация белка-2, связывающего SHC/рецептор фактора роста (GRB2), значительно уменьшились в обоих типах тканей [122].Другие исследования показали, что интрацеребровентрикулярное введение инсулина более эффективно снижало потребление пищи и массу тела у 3-месячных крыс, чем у 8- и 24-месячных крыс, что указывает на развитие гипоталамической инсулинорезистентности с возрастом у крыс Вистар. Кроме того, фосфорилирование тирозина IR и IRS-2 и фосфорилирование нижележащих генов-мишеней, таких как Foxo1 и p70S6K, снижалось, тогда как сериновое фосфорилирование IR и IRS-2 увеличивалось с возрастом в гипоталамусе крыс [123].

Связанное со старением увеличение центральной и периферической резистентности к инсулину может способствовать как диабету, так и БА. Область центральной инсулинорезистентности и ее роли в развитии нейродегенеративных заболеваний и контроле гомеостаза глюкозы в организме сложна, и необходимы дальнейшие исследования, чтобы полностью понять лежащие в ее основе механизмы. Для подробного обзора передачи сигналов инсулина в головном мозге мы отсылаем читателей к следующим обзорам [9, 124–126].

4.Старение и гомеостаз глюкозы всего тела

Четко установлено, что риск нарушения толерантности к глюкозе и диабета увеличивается с возрастом у грызунов и людей. В предыдущем разделе были выделены специфические факторы, такие как повышенная ФЖ и циркулирующие СЖК, которые способствуют нарушению действия инсулина и различным дефектам β -клеточной массы/функции. Тем не менее, интегрированный гомеостаз глюкозы всего организма сложен, поскольку различные возрастные параметры играют решающую роль в обоих аспектах гомеостаза глюкозы, а именно в действии инсулина и секреции инсулина.Лептин, гормон, секретируемый жировой тканью, играет ключевую роль в потреблении и расходе энергии. Дефицит лептина и его рецептора приводит к тяжелому ожирению, резистентности к инсулину и диабету у грызунов и людей. Устойчивость к действию лептина, называемая резистентностью к лептину, наблюдается при ожирении и старении. Резистентность к лептину, связанная со старением [127–129], и снижение оси гормон роста (GH)/инсулиноподобный фактор роста (IGF)-1 [89] могут играть ключевую роль в изменениях гомеостаза глюкозы при старении.Накопленные данные свидетельствуют о том, что стресс эндоплазматического ретикулума (ER) играет роль в патогенезе диабета, способствуя как функции β поджелудочной железы, так и периферической резистентности к инсулину [130]. Сообщалось, что старение связано с увеличением проапоптотических маркеров при стрессе ER во многих тканях, включая легкие, печень, почки и мозг [131, 132]. В последнее десятилетие было показано, что семейство никотинамидадениндинуклеотид-(НАД-)зависимых протеиндеацетилаз, называемых сиртуинами, способствует долголетию.Сиртуины замедляют старение у червей, дрозофил и мышей [133]. Интересно, что сверхэкспрессия сиртуинов или лечение активаторами сиртуинов, такими как ресвератрол, защищает от снижения метаболизма при старении, повышает чувствительность к инсулину, увеличивает секрецию инсулина, улучшает качество жизни и продлевает ее продолжительность [11, 117, 133]. В дополнение к вышеупомянутым переменным важными факторами возрастных изменений гомеостаза глюкозы могут быть связанный со старением малоподвижный образ жизни и снижение физической активности.Исследования показали, что здоровые пожилые люди с более высокой степенью физической подготовки имеют лучшую толерантность к глюкозе и более низкий уровень резистентности к инсулину, чем менее активные пожилые люди [134]. Кроме того, старение связано с нарушением баланса секреции инсулина и действия (потребности) инсулина. У молодых людей существует гиперболическая зависимость между секрецией инсулина и чувствительностью к инсулину, при этом клетки поджелудочной железы β компенсируют изменения чувствительности всего организма к инсулину за счет пропорционального увеличения секреции инсулина [116].Наши данные показывают, что по сравнению с более молодыми животными при воздействии длительных гипергликемических стимулов пожилые животные неспособны поддерживать секрецию инсулина, пропорциональную степени резистентности [115].

Гомеостаз глюкозы в организме представляет собой сложный баланс производства и использования глюкозы различными тканями. Потребление пищи и производство глюкозы в печени являются двумя источниками производства глюкозы, в то время как скелетные мышцы вносят свой вклад в большую часть поглощения и утилизации глюкозы.Используя индикаторную технологию, можно различать влияние на выработку глюкозы (печень) и утилизацию глюкозы (преимущественно в мышцах). Продукция глюкозы в печени (HGP) играет решающую роль в гомеостазе глюкозы как натощак, так и после приема пищи. В отличие от грызунов, у которых с возрастом происходит увеличение ГГП, нет различий ни в базальной продукции глюкозы печенью, ни в кривой доза-реакция ее подавления инсулином между молодыми и старыми особями [135].Европейская группа по изучению резистентности к инсулину сообщила, что производство глюкозы в печени не увеличивается с возрастом, если учитывать безжировую массу тела [136]. Кроме того, у пожилых пациентов с СД2 не было продемонстрировано увеличения выхода глюкозы печенью [137]. Таким образом, резистентность печени к инсулину, по-видимому, не играет существенной роли в снижении толерантности к глюкозе у пожилых людей [138].

Как упоминалось ранее, скелетные мышцы являются основным источником утилизации глюкозы. Глюкоза транспортируется в клетки транспортерами глюкозы.Через анаэробные и аэробные пути глюкоза расщепляется для получения энергии. GLUT4 является основным переносчиком глюкозы в скелетных мышцах, ответственным за стимулированное инсулином поглощение глюкозы. Уровень белка GLUT4 в мышцах не изменяется при ожирении и СД2, однако уровни его экспрессии снижаются с возрастом и связаны с чувствительностью к инсулину у здоровых людей [139]. Европейская группа по изучению резистентности к инсулину продемонстрировала, что усвоение глюкозы не изменяется как функция старения как такового, а является вторичным по отношению к увеличению накопления жира в организме [140].Более того, уменьшение безжировой массы тела [141] и сократительной способности с возрастом являются другими факторами, которые способствуют снижению стимулированного инсулином усвоения глюкозы. Вышеуказанные факторы, наряду с изменениями в составе тела, накоплением ФЖ и повышением уровня циркулирующих СЖК, способствуют снижению поглощения глюкозы с возрастом.

5. Заключение и перспектива

Непереносимость глюкозы, резистентность к инсулину и диабет 2 типа, связанные со старением, являются ведущими причинами заболеваемости и смертности из-за многочисленных осложнений, а также увеличения риска многих других возрастных заболеваний, таких как рак, инсульт , сердечно-сосудистые заболевания, болезнь Паркинсона и БА [6].Хотя различные факторы, влияющие на изменения гомеостаза глюкозы, относительно хорошо охарактеризованы, все еще есть области, которые еще не полностью выяснены, например, роль старения в β -клеточной массе и функции, а также взаимосвязь между центральным и периферическим инсулином. действие. Всестороннее понимание всех дефектов, нарушающих гомеостаз глюкозы у пожилых людей, приведет к разработке соответствующих новых методов лечения, которые существенно улучшат качество жизни на протяжении всей жизни.

Сокращения
субстрат рецептора
АД: Болезнь Альцгеймера
Cdk: циклин-зависимой киназы
ЦНС: Центральная нервная система
CR: ограничение Калорийность
сердечно-сосудистые заболевания: Сердечно-сосудистые заболеваний
ДАГ: диацилглицерин
ER: Эндоплазматическая сеть
СОК: свободные жирные кислоты
GCK: Глюкокиназы
GH : гормоном роста
ГПП: глюкагон-подобный пептид
GLUT: Глюкоза транспортер
GPDH: глицерофосфатдегидразы
Grb2: фактор роста рецептора связывающий белок -2
ГСИС: Глюкозы стимулированной секреции инсулина
ПГП: Печеночной Глюкоза Производство
IAPP: Островок амилоида полипептид
hIAPP: Человеческого IAPP
ИФР: инсулиноподобный фактор роста
INGAP: Островок неогенез-ассоциированный белок
ИК: Инсулин рецептора
IRS: Инсулин
К АТФ : АТФ-чувствительных K +
LDCV: большого ядра плотных везикулы
MIF: ингибирования миграции макрофагов фактор
NAD: никотинамидадениндинуклеотида
НЖБП: Неалкогольные жировая болезнь печени
NF: Ядерный фактор 9 0376
PI3K: фосфатидилинозитол 3-киназы
ПКБ / Akt: протеинкиназа В
PKC: протеинкиназы С
SD: Sprague Dawley
SHC: SRC Homology Adapter белок
Snap-25: Snap-25: Белковый белок Synaptosomal 25 KDA
Snare: Растворимый N-этилмалеймид чувствительный фактор в привязке белкового рецептора
STZ: STZ: Стрептозотоцин
Т2Д: сахарный диабет 2 типа
ТСА: Tri-карбоновой кислоты
ВАМП: везикул-связанный мембранный белок
В.Ф.: висцерального жира
ZDF: Zucker Diabetic Fatty.|2w9ڛ[ ooOǁ

9m &찂[email protected]`

P1; конечный поток эндообъект 8 0 объект >поток 2014-04-14T15:47:29-04:002022-04-16T15:10:45-07:002022-04-16T15:10:45-07:00Adobe InDesign CC (Windows)uuid:38424409-fa01-4daf- 9af5-22fa08e2b4faadobe: DocId: INDD: 89637412-0d7e-11de-b9ed-86c100e5e765xmp.id: d518ead4-c1a6-c84b-b7c1-184c8a7aca26proof: pdfxmp.iid: 700fb477-fa6a-0846-97cc-

61315b6adobe: DocId: INDD: 89637412- 0d7e-11de-b9ed-86c100e5e765adobe:docid:indd:89637412-0d7e-11de-b9ed-86c100e5e765default
  • преобразовано из application/x-indesign в application/pdfAdobe InDesign CC (Windows)/2014-04-14T15:47:29-04: 00
  • приложение/pdfБиблиотека Adobe PDF 11.0; изменено с использованием iText 4.2.0 автором 1T3XTFalse конечный поток эндообъект 9 0 объект >поток x+

    Возрастные изменения Т-лимфоцитов у больных плоскоклеточным раком головы и шеи | Иммунитет и старение

  • Nations U.Перспективы народонаселения мира. Редакция 2017 года, основные выводы и предварительные таблицы. В: Департамент экономики и социальных дел ПД, изд. Нью-Йорк: Организация Объединенных Наций; 2017.

    Google ученый

  • Смит Б.Д., Смит Г.Л., Хуррия А., Хортобаги Г.Н., Буххольц Т.А. Будущее заболеваемости раком в Соединенных Штатах: бремя стареющей, меняющейся нации. Дж. Клин Онкол. 2009;27(17):2758–65.

    ПабМед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Маджоре Р., Цумстег З.С., Бринтценхофе Шок К., Тревино К.М., Гайра А., Корц-Гродзицкий Б. и др.Пожилой взрослый с локорегионально распространенным плоскоклеточным раком головы и шеи: пробелы в знаниях и будущее направление в оценке и лечении. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2017;98(4):868–83.

    ПабМед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Александраки К., Пипери С., Калофутис С., Сингх Дж., Алаверас А., Калофутис А. Воспалительный процесс при диабете 2 типа: роль цитокинов. Энн Н.Ю. Академия наук. 2006; 1084: 89–117.

    КАС пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Ciabattini A, Nardini C, Santoro F, Garagnani P, Franceschi C, Medaglini D. Вакцинация пожилых людей: проблема иммунных изменений при старении. Семин Иммунол. 2018;40:83–94.

    ПабМед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Боттацци Б., Риболи Э., Мантовани А. Старение, воспаление и рак.Семин Иммунол. 2018;40:74–82.

    КАС пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Fagnoni FF, Vescovini R, Passeri G, Bologna G, Pedrazzoni M, Lavagetto G, et al. Нехватка циркулирующих наивных CD8(+) Т-клеток позволяет по-новому взглянуть на иммунодефицит при старении. Кровь. 2000;95(9):2860–8.

    КАС пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Хейнс Л., Итон С.М., Бернс Э.М., Рэндалл Т.Д., Суэйн С.Л.Т-клеточная память CD4, полученная из молодых наивных клеток, хорошо функционирует в пожилом возрасте, но память, созданная из старых наивных клеток, функционирует плохо. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003;100(25):15053–8.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Pfister G, Weiskopf D, Lazuardi L, Kovaiou RD, Cioca DP, Keller M, et al. Наивные Т-клетки у пожилых: есть ли они еще? Энн Н.Ю. Академия наук. 2006; 1067: 152–7.

    КАС пабмед Статья Google ученый

  • Уэда М., Шимада Т., Гото Ю., Тей К., Накаи С., Хиса Ю. и др.Экспрессия CC-хемокинового рецептора 7 (CCR7) и CXC-хемокинового рецептора 4 (CXCR4) при плоскоклеточном раке головы и шеи. Гортань Аурис Насус. 2010;37(4):488–95.

    ПабМед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Wang J, Seethala RR, Zhang Q, Gooding W, van Waes C, Hasegawa H, et al. Активация аутокринного и паракринного хемокинового рецептора 7 при раке головы и шеи: последствия для терапии. J Natl Cancer Inst.2008; 100: 502–12.

    КАС пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Чистовска М., Гудинг В., Щепански М.Дж., Лопес-Абайтеро А., Феррис Р.Л., Джонсон Дж.Т. и др. Иммунная сигнатура CD8(+)CCR7(+) Т-клеток в периферическом кровообращении связана с рецидивом заболевания у пациентов с ПРГШ. Клин Рак Рез. 2013;19(4):889–99.

    КАС пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Ким Дж.В., Феррис Р.Л., Уайтсайд Т.Л.Экспрессия рецептора 7 хемокина С и защита циркулирующих CD8+ Т-лимфоцитов от апоптоза. Клин Рак Рез. 2005; 11:7901–10.

    КАС пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • де Рюйтер Э.Дж., Уфт М.Л., Девриз Л.А., Виллемс С.М. Прогностическая роль опухолевых инфильтратов Т-лимфоцитов при плоскоклеточном раке головы и шеи: систематический обзор и метаанализ. Онкоиммунология. 2017;6(11):e1356148.

    ПабМед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Nordfors C, Grun N, Tertipis N, Ahrlund-Richter A, Haeggblom L, Sivars L, et al. CD8+ и CD4+ опухолевые инфильтрирующие лимфоциты в связи со статусом вируса папилломы человека и клиническим исходом при плоскоклеточном раке миндалин и основания языка. Евр Джей Рак. 2013;49(11):2522–30.

    КАС пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Уоллис С.П., Стаффорд Н.Д., Гринман Дж.Клиническая значимость иммунных параметров в опухолевом микроокружении рака головы и шеи. Шея головы. 2015;37(3):449–59.

    ПабМед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Sharma S, Dominguez AL, Lustgarten J. Высокое накопление Т-регуляторных клеток предотвращает активацию иммунных реакций у старых животных. Дж Иммунол. 2006;177(12):8348–55.

    КАС пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Меуччи С., Кейлхольц У., Тинхофер И., Эбнер О.А.Мутационная нагрузка и мутационные паттерны в зависимости от возраста при раке головы и шеи. Онкотаргет. 2016;7(43):69188–99.

    ПабМед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Лехнер А., Шлоссер Х., Ротшильд С.И., Телен М., Рейтер С., Зентис П. и другие. Характеристика связанных с опухолью субпопуляций Т-лимфоцитов и молекул иммунных контрольных точек при плоскоклеточном раке головы и шеи. Онкотаргет. 2017;8(27):44418–33.

    ПабМед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Wu Q, Wang Q, Tang X, Xu R, Zhang L, Chen X и др.Взаимосвязь между возрастом пациентов и эффективностью иммунотерапии рака. Онкоиммунология. 2019;8(4):e1568810.

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Kugel CH 3rd, Douglass SM, Webster MR, Kaur A, Liu Q, Yin X, et al. Возраст коррелирует с реакцией на анти-PD1, отражая возрастные различия во внутриопухолевых эффекторных и регуляторных популяциях Т-клеток. Клин Рак Рез. 2018;24(21):5347–56.

    ПабМед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Шулер П.Дж., Харасимчук М., Шиллинг Б., Ланг С., Уайтсайд Т.Л.Разделение CD4+CD39+ Т-клеток человека с помощью магнитных шариков выявило две фенотипически и функционально разные субпопуляции. Дж Иммунол Методы. 2011;369(1–2):59–68.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Schuler PJ, Saze Z, Hong CS, Muller L, Gillespie DG, Cheng D, et al. Регуляторные Т-клетки CD4+ CD39+ человека продуцируют аденозин при совместной экспрессии поверхностного CD73 или при контакте с экзосомами CD73+ или клетками CD73+.Клин Эксп Иммунол. 2014;177(2):531–43.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Schuler PJ, Schilling B, Harasymczuk M, Hoffmann TK, Johnson J, Lang S, et al. Фенотипические и функциональные характеристики субпопуляций CD4+ CD39+ FOXP3+ и CD4+ CD39+ FOXP3neg Т-клеток у онкологических больных. Евр Дж Иммунол. 2012;42(7):1876–85.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Spigel DR, McCleod M, Jotte RM, Einhorn L, Horn L, Waterhouse DM, et al.Безопасность, эффективность, качество жизни, связанное со здоровьем, и тяжесть симптомов, о которых сообщают пациенты, при применении ниволумаба у пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого, включая пациентов в возрасте 70 лет и старше или с плохим функциональным статусом (CheckMate 153). Дж. Торак Онкол. 2019;14(9):1628–39.

    КАС пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Guigay J, Le Caer H, Ortholan C, Auperin A, Michel C, Mertens C. Лечение неоперабельных пожилых пациентов с раком головы и шеи.Curr Opin Oncol. 2019;31(3):152–9.

    ПабМед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Хартманн С., Грандис-младший. Лечение рака головы и шеи у пожилых людей. Эксперт Опин Фармаколог. 2016;17(14):1903–21.

    КАС пабмед Статья Google ученый

  • Деальо С., Дуайер К.М., Гао В., Фридман Д., Ушева А., Эрат А. и др. Генерация аденозина, катализируемая CD39 и CD73, экспрессируемыми на регуляторных Т-клетках, опосредует подавление иммунитета.J Эксперт Мед. 2007;204(6):1257–65.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Борселлино Г., Кляйневитфельд М., Ди Митри Д., Стерньяк А., Диамантини А., Джометто Р. и др. Экспрессия эктонуклеотидазы CD39 клетками Foxp3+ Treg: гидролиз внеклеточного АТФ и подавление иммунитета. Кровь. 2007;110(4):1225–32.

    КАС пабмед Статья Google ученый

  • Гурден Н., Боссеннек М., Родригес С., Вигано С., Махон С., Яндус С. и др.Аутокринный аденозин регулирует опухолевые полифункциональные CD73+CD4+ эффекторные Т-клетки, лишенные иммунных контрольных точек. Рак рез. 2018;78(13):3604–18.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Сааведра Д., Гарсия Б., Лаге А. Субпопуляции Т-клеток у здоровых пожилых людей и больных раком легких: результаты кубинских исследований. Фронт Иммунол. 2017;8:146.

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Vasson MP, Farges MC, Goncalves-Mendes N, Talvas J, Ribalta J, Winklhofer-Roob B, et al.Влияет ли старение на иммунный статус? Сравнительный анализ у 300 здоровых добровольцев из Франции, Австрии и Испании. Иммунное старение. 2013;10:38.

    ПабМед ПабМед Центральный Статья КАС Google ученый

  • Сааведра Д., Гарсия Б., Лоренцо-Луасес П., Гонсалес А., Попа Х., Фуэнтес К.П. и др. Биомаркеры, связанные с иммуностарением: взаимосвязь с терапией и выживаемостью у больных раком легких. Рак Иммунол Иммунотер.2016;65:37–45.

    КАС пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Tao CJ, Chen YY, Jiang F, Feng XL, Jin QF, Jin T и др. Прогностическая модель, сочетающая соотношение CD4/CD8 и N-стадию, позволяет прогнозировать риск отдаленных метастазов у ​​пациентов с карциномой носоглотки, получавших лучевую терапию с модулированной интенсивностью. Онкотаргет. 2016;7(29):46653–61.

    ПабМед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Константину А., Алиферис С., Трафалис Д.Т.Ориентация на запрограммированную гибель клеток-1 (PD-1) и лиганд (PD-L1): новая эра в активной иммунотерапии рака. Фармакол Тер. 2018; 194:84–106.

    ПабМед Статья КАС ПабМед Центральный Google ученый

  • Seiwert TY, Burtness B, Mehra R, Weiss J, Berger R, Eder JP, et al. Безопасность и клиническая активность пембролизумаба для лечения рецидивирующего или метастатического плоскоклеточного рака головы и шеи (KEYNOTE-012): открытое многоцентровое исследование фазы 1b.Ланцет Онкол. 2016;17(7):956–65.

    КАС пабмед Статья ПабМед Центральный Google ученый

  • Ferris RL, Blumenschein G Jr, Fayette J, Guigay J, Colevas AD, Licitra L, et al. Ниволумаб при рецидивирующем плоскоклеточном раке головы и шеи. N Engl J Med. 2016; 375:1856–67.

    ПабМед ПабМед Центральный Статья КАС Google ученый

  • Ferris RL, Blumenschein G Jr, Fayette J, Guigay J, Colevas AD, Licitra L, et al.Ниволумаб по сравнению с выбором исследователя при рецидивирующей или метастатической плоскоклеточной карциноме головы и шеи: обновленная информация о 2-летней долгосрочной выживаемости CheckMate 141 с анализом экспрессии PD-L1 опухоли. Оральный онкол. 2018;81:45–51.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Саба Н.Ф., Блуменшайн Г.Р., Гигай Дж., Лицитра Л.Ф., Файетт Дж., Харрингтон К.Дж. и др. Ниволумаб (nivo) в сравнении с выбором исследователя (IC) у пациентов (pts) с рецидивирующей или метастатической (R/M) плоскоклеточной карциномой головы и шеи (SCCHN): анализ CheckMate 141 по возрасту.Дж. Клин Онкол. 2018;36:6028.

    Артикул Google ученый

  • Эберт Л.М., Шаерли П., Мозер Б. Хемокин-опосредованный контроль движения Т-клеток в лимфоидных и периферических тканях. Мол Иммунол. 2005; 42: 799–809.

    КАС пабмед Статья Google ученый

  • Нортфилд Дж., Лукас М., Джонс Х., Янг Н.Т., Кленерман П. Улучшается ли память с возрастом? Экспрессия CD85j (ILT-2/LIR-1) на Т-клетках CD8 коррелирует с «раздуванием памяти» при инфицировании цитомегаловирусом человека.Иммунол Селл Биол. 2005;83(2):182–8.

    КАС пабмед Статья Google ученый

  • Гонсалес-Арриагада В.А., Лосано-Бургос К., Зунига-Морета Р., Гонсалес-Диас П., Колетта Р.Д. Клинико-патологическое значение экспрессии хемокиновых рецепторов (CCR1, CCR3, CCR4, CCR5, CCR7 и CXCR4) при плоскоклеточном раке головы и шеи. Дж Орал Патол Мед. 2018;47(8):755–63.

    КАС пабмед Статья Google ученый

  • Коукэцу А., Сато И., Ойкава М., Симидзу Ю., Сайто Х., Таширо К. и др.Регуляторные Т-клетки и M2-поляризованные макрофаги, ассоциированные с опухолью, связаны с онкогенезом и прогрессированием плоскоклеточного рака полости рта. Int J Oral Maxillofac Surg. 2019;48(10):1279–88.

    КАС пабмед Статья Google ученый

  • Тан Ю, Сюй С, Го С, Чжан С, Тан Ю, Тянь Ю и др. Повышенное количество инфильтрирующих опухоль регуляторных Т-клеток коррелирует с прогрессированием и прогнозом аденокарциномы протоков поджелудочной железы.ПЛОС Один. 2014;9(3):e91551.

    ПабМед ПабМед Центральный Статья КАС Google ученый

  • Shang B, Liu Y, Jiang SJ, Liu Y. Прогностическое значение инфильтрирующих опухоль регуляторных Т-клеток FoxP3+ при раке: систематический обзор и метаанализ. Научный доклад 2015; 5:15179.

    КАС пабмед ПабМед Центральный Статья Google ученый

  • Zumsteg ZS, Cook-Wiens G, Yoshida E, Shiao SL, Lee NY, Mita A, et al.Заболеваемость раком ротоглотки среди пожилых пациентов в Соединенных Штатах. JAMA Онкол. 2016;2(12):1617–23.

    ПабМед Статья Google ученый

  • Программы, условия и лечение – Keck Medicine of USC

    Абляция Хирургия

    Хирургия абляции Обзор и показания Хирургия абляции — это минимально…

    Удаление ахиллова костного шпора (Наша опытная команда ортопедов удаляет костные шпоры, которые повреждают ахиллово сухожилие и вызывают боль в пятке.)

    Операция по поводу боли в пятке, вызванной костными шпорами при…

    Лечение ахиллова сухожилия стволовыми клетками

    Лечение ахиллова сухожилия стволовыми клетками Независимо от вариантов лечения, ахиллово сухожилие…

    ахиллов тендинит

    Тендинит ахиллова сухожилия Ахиллово сухожилие представляет собой жесткую, извилистую связку…

    Разрыв ахиллова сухожилия

    Разрыв ахиллова сухожилия Ахиллово сухожилие — это жесткая, извилистая…

    Восстановление списка контроля доступа

    https://www.youtube.com/watch?v=_8Lx6Gfk8gg В незначительных случаях восстановление передней крестообразной связки включает отдых, лед и…

    Уход за акустической невриномой (наши специалисты оказывают всестороннюю заботливую помощь и лечение всех типов акустической невромы).

    Как помочь вам жить лучше с акустической невромой Акустические невромы, а также…

    Адгезивный капсулит

    Адгезивный капсулит Адгезивный капсулит, или замороженное плечо, описывает крайне…

    Уход за взрослыми с врожденными пороками сердца (мы предоставляем полный уход людям, рожденным с пороками сердца, включая переходный уход для подростков и молодых людей.)

    Совместное лечение врожденных пороков сердца Врожденный порок сердца — это…

    Уход за взрослыми людьми с потерей слуха (мы предлагаем передовые методы лечения слуха, которые помогут вам общаться более эффективно).

    Лечение потери слуха для улучшения общения Потеря слуха у взрослых происходит…

    Усовершенствованное лечение сердечной недостаточности (наши опытные кардиологи предлагают лучшие в своем классе методы лечения, которые помогут вам жить с сердечной недостаточностью.)

    Индивидуальное лечение для улучшения результатов в Центре передовых…

    Усовершенствованная радиологическая помощь (наши радиологи используют передовые методы визуализации для диагностики и лечения широкого спектра заболеваний).

    Групповой подход к радиологии на основе изображений Нужен ли вам рентген…

    Консультативные советы и группы поддержки

    Группы поддержки помогают пациентам и их семьям справиться с эмоциональными…

    Возрастная потеря слуха

    Возрастная потеря слуха Определенная степень потери слуха, начинающаяся…

    Центр вмешательства и реконструкции дыхательных путей

    Центр вмешательства и реконструкции дыхательных путей USC (USC Air Center) Наш…

    Анальная реконструктивная хирургия

    Анальная реконструктивная хирургия Охватывает часть области…

    Анальный стеноз

    Анальный стеноз Анальный стеноз относится к сужению…

    Растяжение связок лодыжки

    Растяжение связок голеностопного сустава Растяжение связок голеностопного сустава возникает при повороте или…

    Передняя шейная дискэктомия и слияние

    Передняя шейная дискэктомия и спондилодез Обзор и показания Послеоперационный уход…

    Лечение травмы передней крестообразной связки

    Лечение травмы передней крестообразной связки Начальное лечение разрыва передней крестообразной связки…

    Передняя поясничная корпэктомия и слияние

    Передняя поясничная корпэктомия и спондилодез Обзор и показания Передняя поясничная…

    Передний поясничный межтеловой спондилодез

    Передний поясничный межтеловой спондилодез Обзор и показания Передний поясничный межтеловой спондилодез…

    Лечение заболеваний аорты (Наши специалисты по сердечным и сосудистым заболеваниям предоставляют самую передовую помощь при всех типах состояний, поражающих аорту.)

    Мировые лидеры в лечении заболеваний аорты Есть много состояний…

    Артрит коленного и тазобедренного суставов

    Артрит коленного и тазобедренного суставов Артрит — это состояние…

    Артроскопия

    Артроскопия Также известная как хирургия замочной скважины, этот вид минимально…

    « Обзор мирового рынка возрастной макулярной дегенерации:

    Глобальный рынок возрастной макулярной дегенерации представляет информацию о текущих и будущих тенденциях в отрасли, позволяя читателям идентифицировать продукты и услуги, тем самым способствуя росту доходов и прибыльности.В исследовательском отчете представлен подробный анализ всех основных факторов, влияющих на рынок в глобальном и региональном масштабе, включая движущие силы, ограничения, угрозы, проблемы, возможности и отраслевые тенденции. Кроме того, в отчете приводятся глобальные подтверждения и подтверждения, а также анализ ведущих игроков на более низких и более высоких уровнях. В исследовательском отчете представлен базовый 2021 год и прогноз на период с 2022 по 2028 год.

    Этот отчет охватывает все последние разработки и изменения, зарегистрированные во время вспышки COVID-19.

    Этот отчет о рынке Возрастная макулярная дегенерация призван предоставить всем участникам и поставщикам все подробности о факторах роста, недостатках, угрозах и выгодных возможностях, которые рынок представит в ближайшем будущем. В отчете также представлены доля доходов, размер отрасли, объем производства и потребление, чтобы получить представление о политике, которой нужно бороться за получение контроля над значительной долей рынка.

    Запросить образец отчета @ https://www.marketreportsinsights.com/sample/20017

    Ведущие игроки рынка возрастной макулярной дегенерации:
    Bayer HealthCare, F. Hoffmann-La Roche, Novartis, Regeneron Pharmaceuticals, Alcon, Allergan, Avalanche, Bausch⺉, Gilead Sciences, Iconic Therapeutics, Neurotech Pharmaceuticals, Ohr Pharmaceuticals

    Индустрия возрастной макулярной дегенерации характеризуется жесткой конкуренцией и фрагментарностью из-за существования различных устоявшихся игроков, принимающих участие в различных маркетинговых стратегиях для увеличения своей доли на рынке.Продавцы, работающие на рынке, классифицируются на основе цены, качества, бренда, дифференциации продукта и портфеля продуктов. Поставщики все больше внимания уделяют настройке продукта посредством взаимодействия с клиентами.

    Основные типы возрастной макулярной дегенерации:
    Влажная форма AMD
    Сухая форма AMD

    Основные приложения для конечных пользователей рынка возрастной макулярной дегенерации:
    Аптека
    Больница
    Прочее

    Региональный анализ рынка возрастной дегенерации желтого пятна

    Северная Америка  (США, Канада и Мексика)
    Европа (Германия, Франция, Великобритания, Россия и Италия)
    Азиатско-Тихоокеанский регион , Корея (Китай, Корея) Индия и Юго-Восточная Азия)
    Южная Америка (Бразилия, Аргентина, Колумбия и т. д.)
    Ближний Восток и Африка  (Саудовская Аравия, ОАЭ, Египет, Нигерия и Южная Африка)

    Получите интересную скидку здесь: https://www.marketreportsinsights.com/discount/20017

    Пункты, указанные в отчете:

    1. Основные моменты, рассмотренные в отчете о мировом рынке возрастной макулярной дегенерации, включают ведущих конкурентов, работающих на мировом рынке.
    2. Отчет также содержит профили компаний игроков, работающих на мировом рынке.
    3. Производство, производство, продажи, будущие стратегии и технологические возможности ведущих производителей также включены в отчет.
    4. Подробно объясняются факторы роста мирового рынка Возрастная дегенерация желтого пятна, при этом точно обсуждаются различные конечные пользователи рынка.
    5. В отчете также рассказывается об основных областях применения на мировом рынке, что дает читателям/пользователям точное описание рынка.
    6. Отчет включает SWOT-анализ рынка. В заключительном разделе отчета представлены мнения и мнения отраслевых экспертов и профессионалов. Эксперты проанализировали экспортно-импортную политику, которая благоприятно влияет на рост мирового рынка Возрастная дегенерация желтого пятна.
    7. Отчет о мировом рынке возрастной макулярной дегенерации является полезным источником информации для каждого политика, инвестора, заинтересованного лица, поставщика услуг, производителя, поставщика и игрока, заинтересованных в приобретении этого исследовательского документа.

    Причины для покупки Отчет о глобальном рынке возрастной макулярной дегенерации:

    1. В отчете представлен подробный анализ динамичной конкурентной среды, которая позволяет читателю/клиенту значительно опережать конкурентов.
    2. В нем также представлен подробный обзор различных факторов, стимулирующих или сдерживающих рост мирового рынка.
    3. В отчете о мировом рынке возрастной макулярной дегенерации представлен восьмилетний прогноз, рассчитанный на основе предполагаемого роста рынка.
    4. Это помогает в принятии обоснованных бизнес-решений, предоставляя исчерпывающую информацию о мировом рынке и проводя всесторонний анализ ключевых сегментов и подсегментов рынка.

    Доступ к полному описанию отчета, оглавлению, таблице рисунков, диаграмме и т. д. @ https://www.marketreportsinsights.com/industry-forecast/global-age-related-macular-degeneration-market-growth-2021-20017

    Спасибо, что прочитали эту статью; вы также можете получить версию отчета по отдельным главам или по регионам, например по Азии, США, Европе.

    Свяжитесь с нами:
    Market Reports Insights
    [email protected]

    Ученые обратили старение в клетках человека на 30 лет

    Это было мечтой женщин и мужчин на протяжении веков. Теперь ученые говорят, что нашли способ обратить вспять процесс старения кожи человека.

    Исследователи из Кембриджа рассказали, что перепрограммировали клетки кожи людей в возрасте 38 и 53 лет, чтобы сделать их «моложе» на 30 лет.

    Этот метод отматывает часы старения дальше, чем предыдущие методы перепрограммирования, не повреждая клетки.

    Исследователи говорят, что они даже способны частично восстанавливать функции, утраченные в старых клетках.

    Хотя исследование все еще находится на ранней стадии, его результаты могут в конечном итоге революционизировать регенеративную медицину, особенно если их можно будет воспроизвести в других типах клеток и других тканях организма, утверждают исследователи.

    В ходе экспериментов стареющие клетки вновь обрели маркеры, характерные для клеток кожи, которые производят коллаген — молекулу, обнаруженную в костях, кожных сухожилиях и связках, помогающую придавать структуру тканям и заживлять раны.Здесь красным цветом показано производство коллагена клетками кожи, называемыми фибробластами

    Клетки временно меняют форму во время кратковременного перепрограммирования. На этом изображении показана отдельная клетка с маркером поверхности фибробласта зеленого цвета 

    В ходе экспериментов стареющие клетки стали больше похожи на клетки кожи, называемые фибробластами, которые производят коллаген, белок, который скрепляет тело и делает его сильным.

    Количество фибробластов в коже человека с возрастом постепенно уменьшается. Эти клетки также сморщиваются по мере того, как мы становимся старше.

    Новые результаты могут привести к целенаправленному подходу к лечению старения, что, по словам исследователей, может произвести «революцию» в регенеративной медицине.

    Новое исследование было проведено в Институте Бэбрахама, научно-исследовательском институте наук о жизни в Кембридже, и опубликовано в журнале eLife.

    «Наши результаты представляют собой большой шаг вперед в нашем понимании перепрограммирования клеток», — сказал д-р Дилджит Гилл из Института Бэбрахама.

    ‘Мы доказали, что клетки можно омолодить, не теряя их функции, и что омоложение направлено на восстановление некоторых функций старых клеток.

    «Тот факт, что мы также наблюдали обратное изменение показателей старения в генах, связанных с болезнями, является особенно многообещающим для будущего этой работы».

    По мере старения способность их клеток функционировать снижается, а геном — их схема ДНК — накапливает признаки старения.

    Регенеративная биология направлена ​​на восстановление или замену клеток, в том числе старых.

    Одним из важнейших инструментов регенеративной биологии является наша способность создавать «индуцированные» стволовые клетки.

    Тем не менее, этот процесс, по сути, стирает функции клеток и дает им возможность стать клетками любого типа.

    Работа изначально связана с работой Института Рослина в Эдинбурге еще в 1990-х годах, когда клетка молочной железы, взятая у шестилетней овцы, превратилась в эмбрион.

    Этот проект, как известно, привел к созданию овечки Долли, первого млекопитающего, клонированного из взрослой соматической клетки.

    Творение Долли показало, что гены в ядре зрелой клетки все еще способны возвращаться обратно в эмбриональное тотипотентное состояние, то есть клетка может делиться, чтобы произвести все отличающиеся клетки животного.

    Овечка Долли (на фото) родилась в Институте Рослина в Эдинбурге в июле 1996 года. Она была создана из клетки молочной железы, взятой у шестилетней овцы

    ЭПИГЕНЕТИКА И ФАКТОРЫ ЯМАНАКА клетка в их телах несет молекулярные часы, которые фиксируют ход времени.

    Клетки, выделенные у пожилых людей или животных, имеют разные образцы химических веществ в ДНК, называемые эпигенетическими маркерами, по сравнению с клетками молодых людей.

    Ученым известно, что добавление к клеткам смеси из четырех репрограммирующих молекул (факторов транскрипции Яманаки: Oct4, Sox2, Klf4 и cMyc) может сбросить эти эпигенетические метки до их исходных паттернов.

    Это проложило путь для ученого, лауреата Нобелевской премии доктора Шинья Яманака, который в 2007 году стал первым ученым, превратившим нормальные клетки, выполняющие определенную функцию, в стволовые клетки, обладающие особой способностью развиваться в клетки любого типа. .

    Этот метод, называемый IPS, занимает около 50 дней с использованием четырех ключевых молекул, называемых транскрипционными факторами Яманака – Oct4, Sox2, Klf4 и cMyc.

    Новый метод Института Бабрахама, называемый «переходным перепрограммированием фазы созревания», подвергает клетки воздействию факторов Яманаки всего на 13 дней вместо 50. как будто на 30 лет моложе.

    Частично перепрограммированным клеткам дали время для роста в нормальных условиях, чтобы посмотреть, восстановится ли их специфическая функция клеток кожи.

    Анализ генома показал, что в клетках вновь появились маркеры, характерные для клеток кожи (фибробласты), и это было подтверждено наблюдением за выработкой коллагена в перепрограммированных клетках.

    Чтобы показать, что клетки омолодились, исследователи искали изменения в признаках старения.

    В исследовании задействованы так называемые транскрипционные факторы Яманака, названные в честь лауреата Нобелевской премии японского ученого доктора Шинья Яманака (на фото). Во-первых, это эпигенетические часы, в которых химические метки, присутствующие в геноме, указывают на возраст.

    СТВОЛОВЫЕ КЛЕТКИ: ЭМБРИОНАЛЬНЫЕ И ВЗРОСЛЫЕ 

    Стволовые клетки — это особые клетки человека, способные развиваться во множество различных типов клеток, от мышечных до клеток головного мозга.

    В некоторых случаях они также обладают способностью восстанавливать поврежденные ткани.

    Стволовые клетки делятся на две основные формы – эмбриональные стволовые клетки и взрослые стволовые клетки.

    Эмбриональные стволовые клетки могут стать клетками всех типов организма, потому что они плюрипотентны — они могут давать начало множеству различных типов клеток.

    Взрослые стволовые клетки находятся в большинстве тканей взрослого организма, таких как костный мозг или жир, но имеют более ограниченную способность давать начало различным клеткам организма.

    Между тем, индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (ИПСК) представляют собой взрослые клетки, которые были генетически перепрограммированы, чтобы больше походить на эмбриональные стволовые клетки.

    Второй – это транскриптом, все считывания генов, производимые клеткой.

    По этим двум показателям перепрограммированные клетки соответствовали профилю клеток, которые были на 30 лет моложе по сравнению с эталонными наборами данных, говорят ученые.

    Этот метод нельзя сразу применить в клинических условиях, поскольку IPS увеличивает риск развития рака.

    В настоящее время следующие шаги исследования заключаются в том, чтобы понять точный механизм, который позволил осуществить это частичное перепрограммирование, но в конечном итоге его можно будет использовать для клеточной терапии в ситуациях, когда возраст клеток имеет значение, например, при заживлении кожи. для ожогов.

    Потенциальное применение этой техники зависит от того, что клетки не только выглядят моложе, но и функционируют как молодые клетки.

    Фибробласты производят коллаген, молекулу, обнаруженную в костях, кожных сухожилиях и связках, помогающую обеспечивать структуру тканей и заживлять раны.

    Исследователи Института Бэбрахама обнаружили, что омоложенные фибробласты производят больше белков коллагена по сравнению с контрольными клетками, которые не подвергались процессу перепрограммирования.

    Фибробласты также перемещаются в области, нуждающиеся в восстановлении, поэтому исследователи протестировали частично омоложенные клетки, создав искусственный надрез слоя клеток в чашке.

    Они обнаружили, что обработанные ими фибробласты перемещаются в щель быстрее, чем более старые клетки — многообещающий признак того, что однажды их можно будет использовать для создания клеток, которые лучше заживляют раны.

    Исследователи также хотят увидеть, будет ли новый метод работать на других тканях, таких как мышцы, печень и клетки крови.

    В будущем это исследование может также открыть другие терапевтические возможности; исследователи заметили, что их метод также оказал влияние на другие гены, связанные с возрастными заболеваниями и симптомами.

    Ген APBA2, связанный с болезнью Альцгеймера, и ген MAF, играющий роль в развитии катаракты, показали изменения в сторону юношеского уровня транскрипции.

    Новые результаты могут привести к целенаправленному подходу к лечению старения, что может «революционно изменить» регенеративную медицину (фото из архива) проводить исследования.

    Исследователи предполагают, что ключевые области генома, участвующие в формировании клеточной идентичности, могут избежать процесса перепрограммирования.

    Профессор Вольф Рейк, руководитель группы исследовательской программы в области эпигенетики, который недавно возглавил Кембриджский институт Altos Labs, сказал: «Эта работа имеет очень интересные последствия.

    ‘В конце концов, мы сможем идентифицировать гены, которые омолаживают без перепрограммирования, и специально воздействовать на них, чтобы уменьшить последствия старения.

    «Этот подход обещает ценные открытия, которые могут открыть удивительный терапевтический горизонт».

    Профессор Рейк сказал Би-би-си, что концепция эликсира молодости или таблетки против старения не совсем надуманная.

    «Этот метод был применен к генетически модифицированным мышам, и есть некоторые признаки омоложения», — сказал он.

    «Одно исследование показало признаки омоложения поджелудочной железы, что интересно своим потенциалом в борьбе с диабетом».

    ГЕНЫ, ГЕНОМЫ И ДНК: ПРАЙМЕР

    Ген: короткий участок ДНК

    Хромосома: набор генов и других фрагментов ДНК и белков

    Геном: полный набор ДНК организма

    ДНК: дезоксирибонуклеиновая кислота – длинная молекула, содержащая уникальный генетический код 

    Ваш геном – это инструкция по созданию и поддержанию вас.

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован.