Желчь функции: Функции желчи

Содержание

Функции желчи

1. Эмульгирует жиры, делая водорастворимыми жирные кислоты и жирорастворимые витамины.

2. Способствует всасыванию триглицеридов и образованию мицелл и хиломикронов.

3. Активирует липазу.

4. Стимулирует моторику тонкого и толстого кишечника, а также движение ворсинок.

5. Инактивирует пепсин в двенадцатиперстной кишке. 6. Желчь способствует фиксации ферментов на поверхности энтероцитов, обеспечивая процесс пристеночного пищеварения.

7. Оказывает бактерицидное и бактериостатическое действие на кишечную флору.

8. Стимулирует пролиферацию и слущивание энтероцитов.

9. Усиливает активность трипсина и амилазы, способствующих гидролизу, а также всасыванию белков и углеводов.

10. Стимулирует желчеобразование и желчевыделение.

Регуляция желчеотделения и желчевыделения

Желчеотделение и желчевыделение усиливаются при стимуляции парасимпатических волокон и снижаются – при раздражении симпатических. Рефлекторные изменения желчеобразования и желчевыделения на­блюдаются при раздражении интерорецепторов пищеварительного тракта, а также при условно-рефлекторных воздей­ствиях.

Вид, запах пищи, разговоры о пище, подготовка к ее приему вызывают соответствующие изменения в деятельности желчного пузыря и всего желчевыделительного аппарата в первые 7-10 мин. желчный пузырь сначала расслабляется а затем сокращается и небольшая порция желчи через сфинктер Одди выходит в двенадцатиперстную кишку. После этого следует основной период опорожнения желчного пузыря. В результате его периодических сокращений, чередующихся с расслаблением, в двенадцатиперстную кишку выходит желчь вначале из общего желчного протока, затем пузырная и в последнюю очередь – печеночная.

К гуморальным желчегонным факторам относится сама желчь. Поэтому в состав таких хорошо известных пpeпapатов, как аллохол, холензим, входит желчь. Усиливают секрецию желчи гастрин, ХЦК-ПЗ, секретин, простагландины инсулин, глюкагон, желчные кислоты. Тормозят желчевыделение калъцитонин, ВИП, ПП.

Некоторые пищевые продукты, такие как яичные желтки, молоко, жирная пища, хлеб, мясо, стимулируют желчеобразование и желчевыделение.

Непищеварительные функции печени

Метаболическая – участие в обмене веществ.

Участие в углеводном обмене. Печень является орга­ном, поддерживающим нормальный уровень сахара в крови за счет процессов гликогенеза – превращения глюкозы в гли­коген с помощью гормона поджелудочной железы – инсу­лина.

Если количество глюкозы в крови уменьшается, то де­понированный в печени гликоген снова превращается в глю­козу – это

гликогенолиз. При уменьшении запасов углеводов в крови в печени под влиянием гормонов коры надпочечни­ков – глюкокортикоидов гликоген может синтезироваться из аминокислот и жиров – это гликонеогенез.

Участие в белковом обмене. В печени происходит метабоизм и анаболизм протеинов, дезаминирование аминокислот, обезвреживание аммиака и превращение его в мочевину, которая затем выводится почками, и креатинина. Печень продуцирует целый ряд плазменных белков: гамма-глобулины, альбумины, бета-глобулины.

Участие в жировом обмене. Печень синтезирует жирные кислоты, триглицериды, фосфолипиды, холестерин, кетоновые тела, липопротеины, участвует в их метаболизме. Она экстрагирует липиды из крови в виде хиломикронов и отвечает за их окисление в других тканях.

Печень – депо витаминов. Печень принимает непосредственное участие в обмене и всасывании в кишечнике жирорастворимых витаминов A, D, Е, К.

Каротин превращается в витамин А, который хранится в печени в течение 10 мес. и высвобождается в кровь по мере его потребности. Витамин D хранится в печени от 3 до 4 мес, витамин В12 – от 1 года до нескольких лет. Печень депонирует также витамины: В6-пиридоксаль, рибофлавин, аскорбиновую, фолиевую и пантотеновую кислоты, витамин К.

Кроме витаминов печень депонирует микроэлементы: железо в виде ферритина, медь, марганец, кобальт, цинк, молибден и др.

Участие в свертывании крови. В ней синтезируются такиe факторы свертывания крови, как фибриноген (I фактор), протромбин (II фактор), проакцелерин (V фактор), проконвертин (VII фактор), антигемофильный глобулин В (IX фактор), фактор Стюарта-Прауэра (X фактор).

Печень депо крови. Через нее проходит 29% от МОК, т.е. около 1400-1450 мл/мин. Печень участвует в перераспределительных реакциях кровеносной системы.

Детоксикационная функция печени. Состоит в инактивации и выведении лекарственных препаратов (на­пример, сульфаниламидов, антибиотиков и др.), гормонов (тироксин, эстрогены, кортизол, альдостерон и др.), вредных веществ: аммиака, индола, скатола, фенола. Алкоголь в ос­новном метаболизируется в печени, он захватывается энзимом дегидрогеназой, пройдя через цикл лимонной кислоты, выводится с мочой и калом. В сутки его может расщепиться от 240 до 450 мл. Алкогольная интоксикация, отравление токсическими веществами вызывает цирроз печени – разрастание вокруг сосудов фиброзной ткани.

Инактивация гормонов – разрушение стероидных гормонов (кортизол, эстрогены), инсулина, глюкагона, серотонина.

Барьерная функция печени осуществляется за счет защитного действия клеток Купфера, которые путем фагоцитоза удаляют из крови микроорганизмы, их токсины, антигены, иммунные комплексы.

Биотрансформация лекарственных препаратов в печени. Пройдя через стенку желудка и кишечника, лекарст­венные препараты, прежде чем попасть в системное кровообращение, через портальную кровеносную систему прони­кают в печень, где они подвергаются метаболическим пре­вращениям под действием ферментативных систем печени («эффект первичного превращения»). Поэтому дозы некото­рых препаратов (пропранолол, аминазин, опиаты) при их приеме через желудочно-кишечный тракт должны быть больше, чем при внутривенном введении, для достижения необходимого эффекта.

Поскольку лекарства еще не попали в системное крово­обращение, их первичные превращения в печени называют пресистемным метаболизмом, для оценки которого используют понятие печеночного клиренса (чем его значение выше, тем выше степень экстракции лекарства гептоцитами из крови).

18

УЗИ желчного пузыря с определением функции в Красноярске

Желчный пузырь человека – внутренний орган, который участвует в правильном переваривании пищи. Желчь образуется печенью и растворяет пищу. Как только она оказывается в двенадцатиперстной кишке, желчный пузырь сокращается и выделяет порцию желчи в кишечный просвет.

Иногда процессы образования и выделения желчи нарушаются. Такие нарушения часто являются следствием неправильного питания: перекусы на ходу, а затем плотный ужин вечером. Проблема усугубляется большим потреблением сладостей и малоподвижным образом жизни.

Найти причину нарушений и назначить правильное лечение поможет информативный метод диагностики – УЗИ желчного пузыря.

Какие симптомы указывают на нарушения работы желчного пузыря?

  • приступообразные ноющие боли в области печени;
  • запоры или расстройство стула;
  • приступы тошноты и рвоты;
  • сниженный аппетит;
  • отрыжка и горечь во рту;
  • усиленное газообразование;
  • желтый оттенок кожи и белков глаз;

УЗИ назначают при:

  • длительном употреблении антибиотиков;
  • злоупотреблении алкогольными напитками;
  • механической травме органов брюшной полости;
  • острых и хронических заболеваниях поджелудочной железы и желчного пузыря;
  • хронических заболеваниях печени;
  • подозрении на наличие новообразований в печени.

Противопоказания к процедуре

Процедура хороша тем, что её выполняют пациентам всех возрастов. Однако, УЗИ не проводят при наличии у пациента состояний, влияющих на точность результата. К ним относятся:

  • открытые раны или порезы на месте обследования;
  • кожные и инфекционные заболевания;
  • обострение хронического заболевания;
  • проведения внутрисуставных инъекций.

Что такое УЗИ желчного пузыря с определением функции?

Оно позволяет в реальном времени наблюдать за ритмом сокращения внутреннего органа и проводится в несколько этапов. Сначала делают стандартное обследование на голодный желудок. Затем УЗИ повторяется с пробным завтраком.

Пациент приносит с собой пищу: обычно творог, вареные яйца, сметана. Нужно съесть завтрак и провести диагностику уже на сытый желудок.

3 этап проводится через 20 минут после приема пищи, 4 этап – через 40 минут. Все результаты сравниваются между собой и выявляется динамика. Во время проведения исследований врач смотрит пациента в двух проекциях – лежа на спине и лежа на левом боку.

Как подготовиться к УЗИ?

Ультразвуковое исследование выполняется строго натощак. Желательно проводить его утром сразу после ночного сна. Качественному осмотру может помешать повышенный метеоризм. Поэтому за 2-3 дня накануне обследования уберите из рациона продукты, вызывающие повышенное газообразование в кишечнике: свежие фрукты и овощи, черный хлеб, молоко, газированные напитки.

Накануне можно принимать препараты, которые улучшают визуализацию – ферменты, сорбенты. После последнего приема пищи должно пройти не менее 8 часов.

Вода также затрудняет визуализацию желчного пузыря, поэтому не пейте воду за 3-4 часа до процедуры. Также не желательно курить. Если УЗИ проводится во второй половине дня, то допускается легкий завтрак за 8 часов до исследования.

Уникальное открытие меняет представление о функции желчи в организме

Светлана МасловаФото: Pixnio

Захватывающее открытие сделали ученые из США. Они обнаружили уникальные желчные кислоты, которые вырабатываются в кишечнике. Это меняет представление о функции желчи, которое не менялось более столетия.

72

Желчь вырабатывается в печени, хранится в желчном пузыре и перемещается в кишечник после приема пищи для расщепления жиров. Первая желчная кислота открыта в 1848 году, а в 1928 году ученые получили Нобелевскую премию за раскрытие структуры желчных кислот. С тех пор понимание химического процесса производства желчи в пище заключалось в том, что холестериновые структуры желчных кислот связываются с аминокислотами глицином и таурином для производства первичных желчных кислот.

Теперь ученые задаются вопросом, как только что обнаруженные желчные кислоты оставались неуловимыми в течение последних 170 лет химических исследований. Их работа опубликована на сайте Мичиганского университета.

Новые желчные кислоты производятся в кишечнике, выяснили ученые в экспериментах с мышами. Они же были обнаружены и у человека.

Бактерии кишечника вырабатывают уникальные желчные кислоты путем соединения основной цепи холестерина со множеством других аминокислот, объяснили авторы. Это открытие вновь указывает на важную роль микробиоты кишечника для организма.

Примечательно, что обнаруженные желчные кислоты преобладают у людей с заболеваниями и поражениями кишечника, такими как болезнь Крона и муковисцидоз. Пока ученые не могут объяснить, почему так происходит. Это первый вопрос, который команда планирует выяснить на новых этапах исследований.

«Это захватывающее новое открытие, которое должно заставить нас пересмотреть представление о функции желчи и процессах метаболизма. Сейчас мы находимся в начале пути и предстоит ответить еще на очень многие вопросы», — заключил ведущий автор исследования Роберт Куинн.

В других экспериментах ученые выяснили новую функцию желчного пигмента билирубина. Оказалось, что он защищает мозг от окислительного стресса.

Facebook72ВконтактеWhatsAppTelegram


ЖЕЛЧЬ. «БИОЛОГИЧЕСКАЯ ХИМИЯ», Березов Т.Т., Коровкин Б.Ф.

Желчь – жидкий секрет желтовато-коричневого цвета, отделяется печеночными клетками. В сутки у человека образуется 500–700 мл желчи (10 мл на 1 кг массы тела). Желчеобразование происходит непрерывно, хотя интенсивность этого процесса на протяжении суток резко колеблется. Вне пищеварения печеночная желчь переходит в желчный пузырь, где происходит ее сгущение в результате всасывания воды и электролитов. Относительная плотность печеночной желчи 1,01, а пузырной – 1,04. Концентрация основных компонентов в пузырной желчи в 5–10 раз выше, чем в печеночной (табл. 16.3).

Предполагают, что образование желчи начинается с активной секреции гепатоцитами воды, желчных кислот и билирубина, в результате которой в желчных канальцах появляется так называемая первичная желчь. Последняя, проходя по желчным ходам, вступает в контакт с плазмой крови, вследствие чего между желчью и плазмой устанавливается равновесие электролитов, т.е. в образовании желчи принимают участие в основном два механизма – фильтрация и секреция.

В печеночной желчи можно выделить две группы веществ. Первая группа – это вещества, которые присутствуют в желчи в количествах, мало отличающихся от их концентрации в плазме крови (например, ионы Na+, К+, креатин и др.), что в какой-то мере служит доказательством наличия фильтрационного механизма. Ко второй группе относятся соединения, концентрация которых в печеночной желчи во много раз превышает их содержание в плазме крови (билирубин, желчные кислоты и др.), что свидетельствует о наличии секреторного механизма. В последнее время появляется все больше данных о преимущественной роли активной секреции в механизме желчеобразования. Кроме того, в желчи обнаружен ряд ферментов, из которых особо следует отметить щелочную фосфатазу печеночного происхождения. При нарушении оттока желчи активность данного фермента в сыворотке крови возрастает.

Основные функции желчи. Эмульсификация. Соли желчных кислот обладают способностью значительно уменьшать поверхностное натяжение. Благодаря этому они осуществляют эмульгирование жиров в кишечнике, растворяют жирные кислоты и нерастворимые в воде мыла. Нейтрализация кислоты. Желчь, рН которой немногим более 7,0, нейтрализует кислый химус, поступающий из желудка, подготавливая его для переваривания в кишечнике. Экскреция . Желчь – важный носитель экскрети-руемых желчных кислот и холестерина. Кроме того, она удаляет из организма многие лекарственные вещества, токсины, желчные пигменты и различные неорганические вещества, такие, как медь, цинк и ртуть. Растворение холестерина. Как отмечалось, холестерин, подобно высшим жирным кислотам, представляет собой нерастворимое в воде соединение, которое сохраняется в желчи в растворенном состоянии лишь благодаря присутствию в ней солей желчных кислот и фосфатидилхолина. При недостатке желчных кислот холестерин выпадает в осадок, при этом могут образовываться камни. Обычно камни имеют окрашенное желчным пигментом внутреннее ядро, состоящее из белка. Чаще всего встречаются камни, у которых ядро окружено чередующимися слоями холестерина и билирубината кальция. Такие камни содержат до 80% холестерина. Интенсивное образование камней отмечается при застое желчи и наличии инфекции. При застое желчи встречаются камни, содержащие 90–95% холестерина, а при инфекции могут образовываться камни, состоящие из билирубината кальция. Принято считать, что присутствие бактерий сопровождается увеличением β-глюкуронидазной активности желчи, что приводит к расщеплению конъюгатов билирубина; освобождающийся билирубин служит субстратом для образования камней.

Предыдущая страница | Следующая страница

СОДЕРЖАНИЕ

– роль желчи – Биохимия

Желчь представляет собой сложную жидкость со щелочной реакцией. В ней выделяют сухой остаток – около 3% и воду – 97%. В сухом остатке обнаруживается две группы веществ:

  • попавшие сюда путем фильтрации из крови натрий, калий, бикарбонат-ионы (HCO3¯), креатинин, холестерол (ХС), фосфатидилхолин (ФХ),
  • активно секретируемые гепатоцитами билирубин и желчные кислоты.

В норме между основными компонентами желчи Желчные кислоты : Фосфатидилхолин : Холестерин выдерживается соотношение равное 65 : 12 : 5.

В сутки образуется около 10 мл желчи на кг массы тела, таким образом, у взрослого человека это составляет 500-700 мл. Желчеобразование идет непрерывно, хотя интенсивность на протяжении суток резко колеблется.

Роль желчи

1. Наряду с панкреатическим соком нейтрализация кислого химуса, поступающего из желудка. При этом ионы HCO3¯ взаимодействуют с НСl, выделяется углекислый газ и происходит разрыхление химуса, что облегчает переваривание.

2. Обеспечивает переваривание жиров:

  • эмульгирование для последующего воздействия липазой, необходима комбинация [желчные кислоты+жирные кислоты+моноацилглицеролы],
  • уменьшает поверхностное натяжение, что препятствует сливанию капель жира,
  • образование мицелл, способных всасываться.

3. Благодаря п.п.1 и 2 обеспечивает всасывание жирорастворимых витаминов (витамин A, витамин D, витамин K, витамин E).

4. Усиливает перистальтику кишечника.

5. Экскреция избытка ХС, желчных пигментов, креатинина, металлов Zn, Cu, Hg, лекарств. Для холестерина желчь – единственный путь выведения, с ней может выводиться 1-2 г/сут.

Формирование желчи (холерез) идет непрерывно, не прекращаясь даже при голодании. Усиление холереза происходит под влиянием n.vagus и при приеме мясной и жирной пищи. Снижение – под влиянием симпатической нервной системы и повышения гидростатического давления в желчных путях.

Желчевыделение (холекинез) обеспечено низким давлением в двенадцатиперстной кишке, усиливается под влиянием n.vagus и ослабляется симпатической нервной системой. Сокращение желчного пузыря стимулируется бомбезином, секретином, инсулином и холецистокининпанкреозимином. Расслабление вызывают глюкагон и кальцитонин.

Синтез желчных кислот

Образование желчных кислот идет в эндоплазматическом ретикулуме при участии цитохрома Р450, кислорода, НАДФН и аскорбиновой кислоты. 75% холестерина, образуемого в печени, участвует в синтезе желчных кислот.

Реакции синтеза желчных кислот на примере холевой кислоты

В печени синтезируются первичные желчные кислоты:

  • холевая (3α, 7β, 12α, гидроксилирована по С3, С7, С12), 
  • хенодезоксихолевая (3α, 7α, гидроксилирована по С3, С7).

Затем они образуют парные желчные киcлоты – конъюгаты с глицином (гликопроизводные) и с таурином (тауропроизводные), в соотношении 3:1 соответственно.

Строение желчных кислот

В кишечнике под действием микрофлоры эти желчные кислоты теряют OH-группу при С7 и превращаются во вторичные желчные кислоты:

  • холевая в дезоксихолевую (3α, 12α, гидроксилирована по С3 и С12),
  • хенодезоксихолевая в литохолевую (3α, гидроксилирована только по С3) и 7-кетолитохолевую (7α-ОН-группа преобразуется в кетогруппу) кислоты.

Также выделяют третичные желчные кислоты. К ним относятся

  • образованная из литохолевой кислоты (3α) – сульфолитохолевая (сульфонирование по C3),
  • образованная из 7-кетолитохолевой кислоты (3α, 7-кето) при восстановлении 7-кетогруппы до ОН-группы –  урсодезоксихолевая (3α, 7β).

Урсодезоксихолевая кислота является действующим компонентом лекарственного препарата “Урсосан” и используется в терапии заболеваний печени как гепатопротекторное средство. Также она оказывает желчегонное, холелитолитическое, гиполипидемическое, гипохолестеринемическое и иммуномодулирующее действие. 

Регуляция синтеза

Регуляторным ферментом является 7α-гидроксилаза. Имеются два способа регуляции

  1. Коваалентная модификация путем фосфорилирования-дефосфорилирования. Глюкагон, по аденилатциклазному механизму, ведет к фосфорилированию и активации фермента. инсулин оказывает противоположный эффект.
  2. Генетическая регуляция, т.е. изменение количества фермента:  
  • она может быть гормональной: тиреоидные гормоны индуцируют транскрипцию и повышают синтез фермента, эстрогены репрессируют и подавляют синтез этого фермента.
  • при участии метаболитов: холестерол увеличивает, а желчные кислоты снижают синтез фермента.

Кишечно-печеночная циркуляция

Циркуляция желчных кислот заключается в их непрерывном движении из гепатоцитов в просвет кишечника и реабсорбция большей части желчных кислот в подвздошной кишке, что сберегает ресурсы холестерола. В сутки происходит 6-10 таких циклов. Таким образом, небольшое количество желчных кислот (всего 3-5 г) обеспечивает переваривание липидов, поступающих в течение суток. Потери в размере около 0,5 г/сут соответствуют суточному синтезу холестерола de novo.

Кишечно-печеночная рециркуляция желчных кислот

 

Желчь: функции, причины и признаки застоя и сгущения, способы активировать желчеотток

Желчь производится гепатоцитами печени и концентрируется в желчном пузыре. В норме должно вырабатываться достаточное количество с нормальной текучестью, обеспечиваться ее отток по желчевыводящим путям и поступление в просвет кишечника.

Функции желчи:

  • Усиливает моторику кишечника, профилактирует запоры.
  • Повышает активность ферментов поджелудочной железы, препятствует возникновению тошноты и рвоты.
  • Обеспечивает всасывание аминокислот и жирорастворимых витаминов.
  • Препятствует развитию остеопороза.
  • Расщепляет жиры и пр.
  • В состав желчи входят вода, желчные и жирные кислоты, фосфолипиды, билирубин, мочевая кислота, мочевина и холестерин. Чтобы реализовывать свои функции, она должна быть текучей. Но есть причины, по которым она становится более вязкой и может застаиваться в желчном пузыре.

Почему может сгущаться желчь

✔острые и хронические заболевания ЖКТ: гастрит, язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, воспаления в поджелудочной железе, кишечнике и печени, врожденные патологии желчного пузыря и его протоков;
✔проникновение патогенной флоры в желчный пузырь из кишечника, а также гематогенным и лимфогенным путем из любого очага хронического воспаления: пародонтит, хронический тонзиллит, пиелит, аднексит и пр;
✔избыточная масса тела и метаболические нарушения: инсулинорезистентность, СД 2 типа,

а также:
✔гипотиреоз
✔снижение уровня половых гормонов и прием КОК
✔злоупотребление алкоголем
✔прием некоторых препаратов
✔обезвоживание
✔гиподинамия
✔беременность
✔наследственный фактор
✔хронический неконтролируемый стресс
✔паразитоз

Признаки сгущения желчи:

▪боль в правом подреберье или по всему животу
▪резь утром или после сна
▪изжога, тошнота, иногда со рвотой
▪горечь во рту
▪землистый или желтоватый оттенок кожи
▪повышенная утомляемость
▪отрыжка, метеоризм, диарея
▪кожный зуд, сухость кожи, высыпания
▪изменение цвета кала до светлого, а мочи до темной окраски
▪ночная бессонница, сильная сонливость в дневное время

Основные признаки и жалобы при застое желчи

✔Кожный зуд и гиперпигментация
Зуд усиливается вечером и ночью, может провоцировать нарушения сна.

✔Метеоризм, нарушение аппетита, отвращение к жирной пище, тошнота и рвота.
При холестазе нарушается расщепление жиров до глицерина и жирных кислот.
Только в таком виде они перевариваются и всасываются с помощью ферментов поджелудочной железы и кишечника.
Есть застой желчи — снижается всасывание жиров.
Отсюда жидкий жирный стул, липкий и с резким запахом, а также нарушение всасывания жирорастворимых витаминов: A, D, E, K.

✔С авитаминозами связаны повышение кровоточивости, сухость кожи и слизистых, снижение плотности костной ткани, быстрая утомляемость.

✔ Ксантомы и ксантелазмы (образования типа «жировиков»)

✔ Окрашивание кожи и склер глаз в желтый цвет из-за высокого уровня билирубина в крови.
Моча может также потемнеть, а вот кал, наоборот, обесцвечивается и может стать светлым, почти белым.

✔ Чувство тяжести в правом подреберье по причине увеличения печени.
Увеличенная печень давит на капсулу (оболочку), из-за этого возникает тяжесть и боль.

✔Горечь во рту из-за повышения уровня желчных кислот в крови.
Чувствительные рецепторы языка и ротовой полости на них реагируют так же, как на продукты с горьким вкусом.

✔ Снижение массы тела

Застой желчи может протекать и бессимптомно.

Для его диагностики рекомендовано:

▪УЗИ органов брюшной полости и эндоскопическую ретроградную холангиопанкреатографию (ЭРХПГ).
Эти методы позволяют установить причину застоя желчи: конкременты, сужение желчных путей, опухоли или кисты.
▪Альтернативой ЭРХПГ может быть эндо УЗИ, компьютерная томография и МРТ.

При холестазе повышаются уровни следующих показателей:

✔конъюгированного билирубина и желчных кислот в крови
✔холестерина и триглицеридов
✔щелочной фосфатазы, АЛТ, АСТ, ГГТ в крови
✔изменения липидного спектра
✔меди в крови
✔уробилиногена в моче

Как нормализовать текучесть желчи

Прежде чем работать с желчеоттоком, нужно ОБЯЗАТЕЛЬНО восстановить реологию желчи. Слишком вязкая желчь – это риск образования хлопьев, сладжей и камней.

В таком густом виде ей очень сложно продвигаться по желчевыводящим путям, поэтому стимуляцию желчеоттока нужно практиковать только после того, как восстановлена текучесть желчи.

Что для этого делать?

✔Разобраться с патологиями, при их наличии, которые могут сгущать желчь.

✔Адекватный питьевой режим, воды не менее 1,5-2 л в сутки, можно добавлять в воду дольку лимона или листья мяты.

За 20 минут до еды маленькими глотками выпивать полстакана теплой воды.

✔Активация парасимпатической нервной системы, как инструмент контроля над стрессом. Работа с вагусом: полоскание горла, пение, чтение вслух, медитации, дыхательные практики.

✔3-4-разовое питание.

Необходимо опытным путём определить золотую середину для себя, т.к. не всем подходит 3-разовое питание при проблемах с желчным пузырем и текучестью желчи.

Убедитесь, что на старте любых изменений стратегии питания ваш уровень общего билирубина меньше 11.

Можно начать с 4-разового питания небольшими равными порциями, или 3 плюс один белково-жировой перекус, углеводные перекусы НЕ подходят.

Пересмотрите свою структуру питания, жиров в рационе должно быть достаточное количество.

✔УЗИ органов брюшной полости. Попросите специалиста уделить побольше вниманию желчному пузырю, нет ли там песка, сладжей, хлопьев или камней.

 

 

ЕСЛИ ВСЕ В ПОРЯДКЕ, КАМНЕЙ НЕТ, то, для улучшения реологии желчи:

▪рекомендованы продукты, богатые лецитином, или дополнительная дотация лецитина до 3 г в сутки

▪таурин до 1 г в сутки

▪экстракт артишока (хофитол) 500-1000 мг в сутки

▪силимарин 300-400 мг в сутки

▪урсодезоксихолевая кислота (урсосан, урсофальк) – доза подбирается врачом индивидуально, зависит от веса

▪при необходимости ферментные препараты – вид и дозировка персонализирована

ЕСЛИ В ЖЕЛЧНОМ ПУЗЫРЕ ЕСТЬ КОНКРЕМЕНТЫ

Подбор терапии на очном приеме у врача.

Лечение зависит от вида конкрементов, размера и состава.

Сейчас есть технологии, позволяющие устранить камни и при этом сохранить желчный пузырь.

Какие факторы влияют на желчеотток?

▪Достаточное количество холецистокинина.
Это гормон, который вызывает сокращение желчного пузыря (ЖП) и желчных протоков и способствует правильному пищеварению. Его синтез запускается в кишечнике, когда в пище присутствует жир и некоторые аминокислоты, поэтому при патологии ЖП нельзя исключать жиры из рациона, а стратегия с углеводными перекусами, якобы “для разгрузки желчного пузыря”, изначально провальна.

▪Холецистокинин вырабатывается клетками эпителия 12-перстной и начальными отделами тонкой кишки. Поэтому, важно поддерживать и восстанавливать целостность тонкокишечного эпителия при воспалении, синдроме избыточной проницаемости тонкого кишечника или целиакии.

Наличие этих состояний снижает продукцию холецистокинина и его будет недостаточно для адекватного сокращения ЖП.

▪Нормальная кислотность желудочного сока, которая предопределяет секрецию желчи. При гипоацидности используйте имбирь, добавки с бетаина хлоридом, яблочный уксус, лимон. Помните про противопоказания (исключите гиперацидность).
▪Включайте в рацион свеклу, редис, артишок, спаржу, сельдерей, лимон, лайм, грейпфрут, огурцы и морковь.
▪Обязательно используйте травы и специи с горьким вкусом: имбирь, руккола, эндивий, кинза, куркума, одуванчик, кумин, фенхель, мята, зеленый лук, петрушка или имбирный чай с мятой.

Размер порции и режим питания


▪При холестазе порции пищи должны быть небольшими, т.к. желчи может не хватить на то количество жиров, которое поступит с большой порцией.
▪Рекомендовано дробное питание 4-5 раз в день или 3-разовое питание с 1-2 белково-жировыми перекусами.
Особенно это касается тех, кто без ЖП. Желчь очень едкая и не желательно, чтобы она контактировала со слизистой кишки.

Хронический неконтролируемый стресс часто вызывает снижение выработки соляной кислоты в желудке и спазм клапанов желчевыводящих путей. Здесь срабатывают все способы активации парасимпатической нервной системы: пение, полоскание горла, чтение вслух, медитации, дыхательные практики.
Также обязательно: немедикаментозная коррекция стресса, работа с диафрагмой и полноценный сон.

Питьевой режим

Как минимум 1 литр воды в течение часа после пробуждения. Из них 2 стакана теплой воды сразу после пробуждения, 1-2 стакана воды за 15 минут до завтрака.

Суточное количество воды 2-2,5 л. Без жидкости желчь загустеет и отток ее будет проблематичен.

В качестве дополнительной жидкости (но не ее замены) допустимы костный бульон, имбирный или одуванчиковый чай.

Рекомендации по нутрицевтикам:

  • Магний предпочтительно таурат, подойдут также глицинат или цитрат.
  • Лецитин как источник фосфолипидов (эмульсифицирующих агентов желчи).
  • Таурин как стабилизатор мембран и конъюгации желчных кислот, что препятствует образованию желчных камней.
  • Яблочный уксус или бетаина гидрохлорид. Принимаются непосредственно перед едой или во время еды,
  • Корень одуванчика в виде чая, который заваривается и пьется в промежутках между приемами пищи.
  • Расторопша (силимарин) и артишок (он же хофитол).
  • Куркумин, который оказывается выраженное противовоспалительное действие.

 

Пусть эти рекомендации послужат поводом проанализировать свое питание, образ жизни, сделать УЗИ при необходимости и вовремя начать коррекцию состояния.

 

 

 

Читайте статьи, смотрите прямые эфиры и участвуйте в розыгрышах в нашем Инстаграм-аккаунте. Мнение редакции может не совпадать с мнением автора. В случае проблем со здоровьем не занимайтесь самолечением, проконсультируйтесь с врачом.

УЗИ желчного пузыря в Харькове

Одним из самых частых заключений, с которым пациенты покидают кабинет ультразвуковой диагностики, является «дискинезия желчного пузыря».

Данный феномен в постсоветских странах является одним из самых почитаемых и любимых как врачами УЗИ, так и пациентами. Не получив своего привычного «дискинезия желчного пузыря» после стандартного УЗИ и выйдя из кабинета, пациент может вынести приговор: «Этот врач ничего не видит и не знает. Даже мою дискинезию, которой 30 лет, не увидел. Больше к нему не пойду».

И каждый раз мы рассказываем об анатомии и физиологии этого органа, развенчивая миф о «неизлечимой дискинезии».

Желчный пузырь – это резервуар. Тонкостенная бескаркасная структура. Желчный пузырь не имеет стандартного постоянного размера. Его размер зависит от кратности приема пищи.

После еды происходит сокращение пузыря – желчь выбрасывается в кишечную трубку для эмульгации жиров и переваривания пищи. После выброса желчи полость пузыря не видна, поскольку он практически полностью сокращен и не содержит желчи.

Процесс образования желчи беспрерывный: спустя какое-то время после еды желчный пузырь снова наполняется желчью, готовясь к очередному приему пищи и выбросу желчи. То есть для желчного пузыря характерно чередование периодов наполненного и сокращенного состояния. В этом и заключается главное предназначение этого органа.

Желчный пузырь в области своей шейки имеет физиологический изгиб – карман Гартмана, визуализация которого и является тем самым камнем преткновения. Врачи УЗИ часто описывают эту физиологическую структуру как «перегиб в шейке», а пациенты холят и лелеют данный диагноз, тщательно следя, чтобы его описали в заключении.

Кроме того, поскольку пузырь не имеет каркаса, в его теле или дне бывают физиологические складки. Их наличие зачастую не является патологией и не влияет на процесс кумуляции и изгнания желчи.

Патологическими состояниями для желчного пузыря является наличие спаек, перетяжек, полипов, конкрементов, крупнодисперсной эховзвеси, осадка и хлопьев.

ОБРАТИТЕ ВНИМАНИЕ!

Вывод о наличии дискинезии желчевыводящих путей не ставится при стандартном УЗИ!

Приставка «дис» означает нарушение; «кинезия» — кинетику, процесс движения, сокращения пузыря. То есть нельзя просто посмотрев на желчный пузырь с помощью аппарата УЗИ и увидев в нем складку, утверждать, что это «дискинезия».
Для истинной диагностики дискинезии пациенту необходимо потратить 2-3 часа личного времени, а также 2 куриных желтка (НЕ ВЫПОЛНЯЕТСЯ ПРИ НАЛИЧИИ КОНКЕМЕНТОВ В ЖЕЛЧНОМ ПУЗЫРЕ!!!). Также нужно желание установить истину.

Как происходит процесс диагностики дискинезии

  • Пациент приходит натощак, врач измеряет объем желчного пузыря.
  • После приема желчегонного завтрака (стандартно это 2 сырых куриных желтка или других продуктов, рекомендованных гастроэнтерологом) проводится осмотр пациента каждые 30-40 минут: врач УЗД измеряет объем желчного пузыря. В целом данная процедура длится не менее 2- 3 часов.
  • Затем врач УЗИ рассчитывает фракцию выброса и процент сокращения желчного пузыря. И лишь тогда делается окончательный вывод.

В системе желчных ходов всех уровней имеется несколько сфинктеров-антагонистов. Они раскрываются и закрываются в строго определенное время после еды.

Если после проведения расчетов врач приходит к тому, что пузырь не сократился вовремя, ставится диагноз «ДИСКИНЕЗИЯ».
Кроме того, дискинезия бывает 2 типов:
— гипермоторный тип: если желчный пузырь сокращается слишком быстро после еды;
— гипомоторный тип: если пузырь плохо сократился после еды.
Оба этих состояния являются «дискинезией». Но они противоположны по патогенезу и лечатся противоположными по действию препаратами: одни препараты стимулируют расслабление пузыря, другие – сокращение.

Поэтому профессиональный врач-клиницист, читая заключение врача УЗИ после стандартного осмотра без функционального исследования, при наличии показаний задается вопросом: о каком именно типе дискинезии идет речь? Поскольку от этого будет зависеть выбор группы препаратов. Не бывает препарата, который одновременно лечит противоположные состояния.

Практика показывает, что большинство тех, кто пришел с диагнозом «дискинезия», после данной процедуры уходят с развенчанным мифом о своем заболевании. Даже наличие угловых деформаций (по типу бумеранга, колпака, S-образные деформации) в своем большинстве не мешают пузырю накапливать желчь, а затем изливать ее для переваривания пищи.
И наоборот: если, исходя из жалоб пациента, имеются подозрения на дискинезию, если нет перегиба, желчный пузырь может иметь нарушения тонуса и не сокращаться вовремя.

Точное соблюдение методики проведения ультразвуковой диагностики при дискинезии желчного пузыря обеспечивают правильный диагноз, лечение и выздоровление пациента.

Что такое желчь? – Определение, функция и производство – Видео и стенограмма урока

Производство и функция желчи

Итак, вы подъезжаете к автозаправке и заказываете свой любимый гамбургер, или вам доставили любимую пиццу, и вы все готовы съесть ее. Все мы знаем, что хороший бургер очень сочный или, можно сказать, жирный, а пицца хороша только тогда, когда она покрыта липким сыром и полна жира. Опять же, я сказал хорошо, не хорошо для вас.Вы едите это и наслаждаетесь, не задумываясь о том, как ваше тело расщепит это. Однако ваше тело думает об этом, и в результате желчь вырабатывается в печени, хранится в желчном пузыре и высвобождается через желчные протоки в кишечник, чтобы помочь расщепить все жиры, которые вы потребляете. Другая функция желчи заключается в содействии расщеплению жирорастворимых витаминов , которые вы могли принять, таких как витамины A, D, E и K.

Выпуск Желчи

Вот как это работает.Когда вы потребляете продукты с высоким содержанием белка или жиров, такие как гамбургер, картофель фри или пицца, сенсоры в тонком кишечнике обнаруживают высокий уровень жира и белка и выделяют гормон холецистокинин , или CCK, который сообщает желчному пузырю выпустить накопившуюся в нем желчь. Желчь способна расщеплять жиры на более мелкие капельки жира, а затем, наконец, на их компоненты, известные как жирные кислоты. Жирные кислоты соединяются вместе, образуя молекулы жира.Затем жирные кислоты могут быть переварены ферментом липазой . Расщепление жира на жирные кислоты позволяет липазе работать на большей площади поверхности для дальнейшего переваривания потребляемых жиров. В этот момент жир находится в форме, в которой он может быть абсорбирован тонким кишечником.

Итоги урока

Подведем итоги. Желчь представляет собой жидкость от желтоватого до зеленого цвета, которая вырабатывается печенью и секретируется желчным пузырем, когда это необходимо. Это необходимо всякий раз, когда вы потребляете продукты с высоким содержанием жиров и белков, чтобы расщепить жиры на жирных кислот , которые фермент липаза способен переварить, чтобы тонкий кишечник мог их усвоить.Гормон холецистокинин посылает сигнал желчному пузырю выпустить желчь всякий раз, когда поглощается пища с высоким содержанием жира. Желчь также необходима для усвоения жирорастворимых витаминов . Желчь в основном состоит из холестерина, желчных солей и билирубина , побочного продукта распада эритроцитов.

границ | Перспективы сбора желчных жидкостей in vitro для улучшения клеточного анализа функции печени

Введение

Печень является одной из крупнейших желез в организме и играет ключевую роль в различных метаболических функциях, включая регулирование уровня глюкозы в крови, синтез белка и детоксикацию.Эти функции в основном выполняются внутри паренхиматозных клеток гепатоцитов. Гепатоциты ответственны за 40–70% метаболизма ксенобиотиков в печени (Almazroo et al., 2017). Таким образом, анализ функций гепатоцитов может быть использован для анализа токсичности.

Наличие заболеваний или травм печени также часто изменяет количество и состав секрета печени (Luo et al., 2018). Функциональная печень вырабатывает желчь, секрет, содержащий 95% воды, который растворяет желчные кислоты (ЖК), билирубин, ионы, гормоны и другие метаболиты.БА представляют собой основные органические растворенные вещества, в основном состоящие из холевой кислоты и хенодезоксихолевой кислоты. ЖА и желчь секретируются в структуру канальцев гепатоцитов до поступления в билиарную систему печени (Boyer, 2013; Chiang, 2013). Хотя образование желчи является обычным процессом в нормальной печени, оно нарушается в случаях холестатического заболевания печени (Boyer, 2013). Широко сообщалось, что присутствие наркотиков или повреждения печени (Luo et al., 2014; Ni et al., 2016) изменяют как количество, так и состав (Luo et al., 2014) и нарушение БА в желчных жидкостях (Rodrigues et al., 2014). Таким образом, желчь используется в качестве источника для ферментативных анализов (Cell Biolabs Inc, 2017), профилирования (Samer et al., 2013; Luo et al., 2014; Bathena et al., 2015) и тестирования поглощения-оттока (Yang и др., 2017). Во многих тестах желчи использовалась коллекция in vivo с использованием как неинвазивных, так и инвазивных процедур. Неинвазивные процедуры включают мочу (Griffiths and Sjövall, 2010; Hofmann and Hagey, 2014; Bathena et al., 2015), выделение кала (Ghibellini et al., 2006; Griffiths and Sjövall, 2010) и тестирование Entero® (Bloomer et al., 2013). Между тем, инвазивные процедуры включают сбор сыворотки (Luo et al., 2014), билиарную сфинктеротомию (Navaneethan et al., 2014), сбор дуоденальной жидкости, назобилиарный дренаж и холецистэктомию (Bloomer et al., 2013).

Исследование печени in vitro было предметом долгосрочных проектов по созданию стандартных доклинических анализов, которые до сих пор широко применяются в фармацевтических исследованиях.Модель печени in vitro дает быстрые результаты и гибка для тканей человека (Soldatow et al., 2013). Он прост, поддается контролю (Xu et al., 2014), позволяет проводить интенсивный анализ (Fatehullah et al., 2016) и демонстрирует точную зависимость доза–реакция, связанную с анализом лекарств (Soldatow et al., 2013). Однако сбор и тестирование желчных жидкостей редко проводится в модели in vitro . Низкое количество выхода желчи, представленное концентрациями БА из восстановленных культуральных сред (Marion et al., 2012) и аутотоксичной конъюгированной БК, продуцируемой в культуре (Woolbright et al., 2015, 2016), затруднило ее дальнейшее рассмотрение. В этой статье мы обсуждаем текущее исследование, которое как прямо, так и косвенно направлено на выработку печеночной функциональной желчи in vitro .

Сбор желчи Из

in vitro Культура печени

Характеристика механизма лекарственной токсичности печени через секрецию желчи

Выяснение процесса экскреции с желчью важно, поскольку оно ведет к пониманию гепатотоксичности, вызванной лекарствами.BA часто используются в качестве индекса для этой цели и обнаруживаются в образцах крови, взятых у испытуемых. Их можно оценить как биомаркер in vivo (Wolenski et al., 2017; Luo et al., 2018; Liu et al., 2020). Этот биомаркер можно использовать для прогнозирования экскреции с желчью, поскольку некоторые препараты ингибируют насос экспорта солей желчных кислот (BSEP). BSEP является переносчиком экскреции гепатоцитов для Bas, который вызывает нарушения экскреции желчи (Funk et al., 2001; Kemp and Brouwer, 2004; Wolenski et al., 2017). И наоборот, использование системы культивирования печени in vitro может обеспечить более детальное понимание процесса выделения желчи с молекулярно-биологической точки зрения. Например, он может лучше обнаруживать транспортеры, участвующие в экскреции желчи, и их ингибирование, вызванное лекарствами (Funk et al., 2001; Kemp and Brouwer, 2004). Однако в моделях печени in vitro из-за отсутствия выходов для желчных метаболитов в большинстве случаев желчные метаболиты накапливаются в желчных канальцах между соседними гепатоцитами, что препятствует точной оценке лекарственной гепатотоксичности.Кроме того, отсутствие выходов для желчных метаболитов ограничивает разработку моделей in vitro для изучения эффектов кишечно-печеночной циркуляции желчных метаболитов, которые могут усиливать токсичность лекарств.

Увеличение разработки новых лекарств

Поскольку разработка нового препарата обычно занимает более 10 лет и может стоить более 1 миллиарда долларов США (Hughes et al., 2011), желательно иметь систему, которая могла бы более точно оценивать фармакокинетику и при меньших затратах.Для прогнозирования фармакокинетики лекарственных средств в организме человека часто используют экспериментальных животных (например, мышей и крыс). Преимущества этого двояки. Во-первых, можно понять фармакокинетику (то есть всасывание, распределение, метаболизм и выведение) во всем организме, а не только в определенных местах. Во-вторых, можно проводить реалистичные исследования токсичности перорального и ингаляционного воздействия (Barré-Sinoussi and Montagutelli, 2015). Однако проблема видовых различий не может быть преодолена.Более того, были случаи, когда побочные эффекты и иммунные реакции, которые не наблюдались в доклинических исследованиях на животных, обнаруживались в клинических исследованиях на людях (van Norman, 2019). Другой проблемой являются затраты и труд, необходимые для разведения животных, заводчиков и надлежащих условий разведения. И наоборот, использование клеток человека, культивируемых в чашках Петри, может решить эти проблемы, выяснив локальный механизм фармакологического действия (Funk et al., 2001; Kemp and Brouwer, 2004). Желательна разработка физиологически значимых моделей печени in vitro , поскольку печень играет центральную роль в метаболизме лекарств.Для точного предсказания фармакокинетики модель печени in vitro должна быть в состоянии различать, выводились ли метаболизированные препараты родителя в кровь или в желчь. В этих моделях желчные метаболиты можно было собирать напрямую.

Необходимость улучшения сбора желчи

in vitro

Сбор желчных жидкостей in vitro имеет ограничения. Количество жидкости, собранной из культуральной среды, предположительно низкое, о чем свидетельствует концентрация БА в желчи <1 мкг/л на 10 6 культур гепатоцитов (Einarsson et al., 2000). Ферментативный иммуносорбентный анализ обычно имеет предел концентрации 1–5 мкг/л БА (Cell Biolabs Inc, 2017). Кроме того, методы выделения желчных жидкостей из культур также весьма ограничены. Экстракция желчи из собранных культур гепатоцитов обычно проводится для увеличения выхода желчи (Setchell et al., 1997; Ramaiahgari et al., 2014). Однако эти методы требуют выделения гепатоцитов, что часто приводит к повреждению культуры и сокращению ее возраста.

На сегодняшний день жидкостная хроматография (ЖХ)–масс-спектрометрия (МС) широко используется в качестве аналитического метода для количественного определения растворенных веществ в желчных жидкостях.Он имеет быстрое профилирование желчи и предел обнаружения 10 нг/л (Perwaiz et al., 2001; Scherer et al., 2009), показывая более высокую точность 5 нг/л для сверхэффективной ЖХ-МС (Sarafian et al. , 2015). Другим распространенным методом является подсчет доли гепатоцитов с сетью канальцев и без нее (Boyer, 2013). Оба метода едва ли позволяют проводить прямое количественное определение растворенных веществ, секретируемых в желчь. Соответствующий клиренс является предпочтительным методом, обеспечивающим прямую секрецию и предотвращающим экстракцию тканей.Это также может увеличить возраст культуры, что подходит для хронических моделей.

Идеальное производство и сбор желчи для

in vitro Анализы токсичности для печени

Многочисленные исследования были проведены для разработки передовых методов сбора желчных жидкостей и улучшения анализов желчи in vitro . Эти попытки включали изменения в культуральной модели, интеграцию с микротехнологиями и методы извлечения желчи (см. рис. 1, табл. 1).

Рисунок 1 .Стратегии, разработанные для улучшения выработки и восстановления желчи для анализа на основе клеток печени, включая (A) использование различных источников клеток для оптимального производства желчи; (B) модуляция модели культуры, которая эффективна для секреции и продукции желчи; (C) интеграция с микрообработкой, модулирование выработки желчи и методы восстановления с использованием (D) агентов и хелатов; и (E) интеграция тканей печени для обеспечения аутологичного извлечения желчи.

Таблица 1 . Недавние исследования, свидетельствующие об улучшении выработки и сбора желчи из печени , модель in vitro.

Источник клеток для производства желчи

Первичные гепатоциты являются наиболее идеальным источником клеток для представления основных функций печени. Как в научных кругах, так и в фармацевтической промышленности использование первичных гепатоцитов человека (ПГГ) было признано золотым стандартом для доступа к функции печени человека (Hirano et al., 2004; Ямаширо и др., 2006 г.; Маэда и Сугияма, 2010 г.; Изуми и др., 2017). Вариации функций PHH от донора к донору могут предоставить ценную информацию об индивидуальных различиях в реальной человеческой популяции. Однако следует обратить внимание на некоторые недостатки использования ПГГ. В процессе подготовки клеток жизнеспособность подготовленных PHH в значительной степени зависит от отдельных партий (Levy et al., 2015; Ruo et al., 2020). Более того, междонорские вариации в функциях in vitro PHH не всегда могут соответствовать индивидуальным различиям в функциях печени среди реальной популяции людей, поскольку они возникают не только из-за внутренних функциональных вариаций печени, но и из-за других артефактов, таких как различные ситуации изоляция клеток от доноров (т.g., время от смерти донора до выделения ПГГ, тепловое время ишемии, эффективность перфузии коллагеназы в печени) (Olinga et al., 1998; Shitara et al., 2003; Godoy et al., 2013) . В научных кругах вариации могут ухудшить воспроизводимость и надежность результатов. Кроме того, стоимость и ограниченная доступность PHH иногда ложатся бременем на фундаментальные исследования. С этой точки зрения разработка альтернативных источников клеток была проблемой. Установление зависимой от онкостатина М (OSM) экспансии онкогенов PHH-сверхэкспрессированного вируса папилломы человека (ВПЧ) увеличивает доступность PHH для культур in vitro .Он экспрессирует онкогены E6 и E7, ответственные за бессмертие гепатоцитов, которые активируются добавлением OSM. Добавление OSM стимулирует пролиферацию онкогенов ВПЧ со сверхэкспрессией PHH до 40 популяций (удвоение), тогда как удаление OSM приводит к пролиферации и запускает дифференцировку в зрелый PHH (Levy et al., 2015). Несколько групп сообщили о создании химерных мышей с трансплантацией гепатоцитов человека иммунодефицитным мышам [например, мышам с активатором плазминогена урокиназного типа/тяжелым комбинированным иммунодефицитом (uPA/SCID) (Tateno et al., 2004), мышей Fah -/- /Rag2 -/- /Il2rg -/- (Azuma et al., 2007) и мышей TK-NOG (Yamasaki et al., 2010)]. У этих химерных мышей большие части печени были заменены трансплантированными гепатоцитами человека. Сообщалось, что функции изолированных гепатоцитов сопоставимы с ПГГ (Nishimura et al., 2005). Кроме того, эти химерные гепатоциты можно поддерживать с помощью внешних источников кислорода, иерархических кокультур с клетками 3T3 или добавлением ЕСМ (Kimura et al., 2019). Эти исследования повышают доступность свежих PHH вместо криоконсервированных клеток.

Ожидается также, что использование клеточных линий гепатоцитов будет подходящей альтернативой PHH для анализов желчи in vitro . HepaRG представляет собой бипотентную клеточную линию, полученную из гепатокарциномы, которая широко используется для анализа индукции цитохрома P450 (CYP) и анализа желчи (Andersson et al., 2012; Takahashi et al., 2015; Woolbright and Jaeschke, 2015; Woolbright et al. , 2015; Susukida et al., 2016). Он демонстрирует превосходный транспорт БА и расположение метаболитов лекарственных средств по сравнению с другими распространенными клеточными линиями печени (например, HepG2) (Takahashi et al., 2015; Woolbright and Jaeschke, 2015; Ni et al., 2016; Susukida et al., 2016). ; Пенман и др., 2019). Он также проявляет аналогичную реакцию на соответствующую дозу токсичности, вызванную БА, как и PHH (Woolbright et al., 2015). Оценка метаболитов желчи с использованием HepaRG показала, что транспортеры притока и оттока желчи были правильно распределены по апикальным (BSEP, MRP2, MDR1, MDR3) или базолатеральным (NTCP, MRP3) участкам.Тем не менее, по сравнению с PHH, есть некоторые недостатки, которые необходимо учитывать. Во-первых, стоимость клеток HepaRG за флакон сопоставима с PHH. Во-вторых, экспрессия некоторых транспортеров БА, таких как BSEP и NTCP, и количество секреции желчи в HepaRG были еще меньше по сравнению с PHH (Bachour-El Azzi et al., 2015). Кроме того, сообщалось, что некоторые ферменты, метаболизирующие лекарственные средства, такие как CYP1A2, CYP2A6 и CYP2D6, имеют значительно более низкий уровень экспрессии в клетках HepaRG, чем в PHH (Andersson et al., 2012). В-третьих, как и для всех клеточных линий, он получен от одного донора и, таким образом, не подходит для оценки влияния разнообразия генетического фона в реальной популяции человека.

Кроме того, широко применяются протоколы дифференцировки клеток печени (Si-Tayeb et al., 2010; Miyajima et al., 2014). Гепатоциты, полученные из индуцированных человеком плюрипотентных стволовых клеток (iPSC) (hiHeps), генетически более тесно связаны с PHH, чем клеточные линии гепатомы (Gao and Liu, 2017). hiHeps продемонстрировали способность к выработке желчи в сэндвич-культуре, о чем свидетельствует общий синтез БА и реакция на гепатопротекторные вещества (Ni et al., 2016). Независимо от проведенного транскриптомного исследования (Gao and Liu, 2017), hiHeps по-прежнему проявляют более низкие метаболические свойства лекарств по сравнению с HepaRG (Kvist et al., 2018). Эксперимент in vitro подтвердил, что hiHeps обладают сниженным белком CYP, особенно CYP7A1, что снижает количество общего BA на 30% PHH (Ni et al., 2016). Кроме того, он проявлял низкую активность BSEP в отличие от MRP2 (Sakai et al., 2019). Таким образом, оптимальная модуляция дифференцировки иПСК в клетки печени необходима, учитывая, что hiHeps обладает высоким потенциалом для тестирования желчи.

Модуляция в методе культивирования тканей

Известно, что методы культивирования ткани печени создают идеальные условия для поддержания физиологии клеток печени, включая выработку желчи. Такая продукция желчи может поддерживаться за счет поддержания желчных канальцев между соседними гепатоцитами, где желчь сначала секретируется. Один подход поддерживает подачу кислорода к культуральной системе для поддержания высокой скорости метаболизма гепатоцитов (Giglioni et al., 2018). Культура гепатоцитов была создана на кислородпроницаемом полидиметилсилоксане для поддержания желчных канальцев гепатоцитов.Эта культуральная модель демонстрирует благоприятную морфологию и функцию гепатоцитов по сравнению с культурами гепатоцитов на полистироловых поверхностях (Matsui et al., 2010; Xiao et al., 2014, 2015). Кроме того, непрерывная прямая оксигенация может быть достигнута с помощью мембранной камеры с коллагеном Vitrigel (Oshikata-Miyazaki and Takezawa, 2016). Культуры гепатоцитов показали активную секрецию желчных конъюгатов как в сети желчных канальцев, так и во внеклеточные растворы.

Было показано, что внеклеточный матрикс (ECM) поддерживает желчные канальцы.Конфигурации сэндвича были тщательно исследованы для восстановления специфических транспортеров в доменах канальцевой и синусоидальной мембраны, важных для анализа на основе желчи (Levy et al., 2015; Yang et al., 2017). Они используют различные виды белков ВКМ, включая коллаген (Swift et al., 2010; Chatterjee et al., 2014; Keemink et al., 2015; Deharde et al., 2016; Zeigerer et al., 2017), Matrigel (Deharde et al., 2017; et al., 2016; Sun et al., 2019), ламинин (Watanabe et al., 2016) или их комбинации (Swift et al., 2010; Марион и др., 2012 г.; Фукуда и др., 2014; Киминк и др., 2015 г.; Сяо и др., 2015 г.; Дехард и др., 2016; Ни и др., 2016; Сусукида и др., 2016; Огимура и др., 2017). Примечательно, что разные композиции ECM, в том числе слоистость, по-разному влияют на культуру печени. Клеточное расположение и морфология клеток печени в основном регулируются нижележащим ВКМ, тогда как на канальцевую сеть и секрецию желчи влияет верхний ВКМ (Deharde et al., 2016). Комбинация коллагеновой основы и матригеля является идеальной сэндвич-смесью, необходимой для имитации архитектуры гепатоцитов и функций, связанных с выработкой желчи.Эти сэндвич-культуры могут сохранять оптимальную сеть желчных канальцев и активность CYP1A1/2 в течение 1 недели при сохранении культуры в течение 2 недель (Xiao et al., 2015; Lauschke et al., 2016). Эта модель культуры является гибкой и благодаря своей простоте может сочетаться с другими модификациями культуры.

Самоорганизующаяся трехмерная модель в сфероидальной конфигурации успешно улучшила выработку желчи и анализы токсичности. Сфероиды увеличивают плотность клеток, полярность клеточных контактов и пластичность культуры, включая модуляцию кокультуры и включение ВКМ (Soldatow et al., 2013; Рамаягари и др., 2014 г.; Фатехуллах и др., 2016). В отличие от сэндвичевых конфигураций, сфероидные культуры печени допускают множественные канальцевые сайты, таким образом поддерживая превосходную активность ферментов фазы I и II (Soldatow et al., 2013; Ramaiahgari et al., 2014) с возрастом культуры до 5 недель (Bells et al. и др., 2016; Лаушке и др., 2016). Сообщалось, что сфероиды печени усиливают метаболизм лекарств и связанные с желчью характеристики различных источников клеток, включая PHH (Vorrink et al., 2017), HepaRG (Sun et al., 2019), HepG2 (Tamai et al., 2013; Yamada et al., 2015) и hiHeps в качестве органоидов печени (Lauschke et al., 2016; Ni et al., 2016). ; Фиоротто и др., 2019). Он также может усиливать экспрессию BSEP в клетках HepaRG (Sun et al., 2019). Исследование с использованием 56 эндогенных соединений продемонстрировало 3-недельную стабильность эндогенных и ксенобиотических метаболитов в сфероиде PHH. Примечательно, что композиция БА, выделяемая сфероидом PHH, содержала больше глицин-конъюгированных BA по сравнению со свежевыделенным PHH (Vorrink et al., 2017). Кокультуры с непаренхиматозными клетками печени, такими как фибробласты (Tamai et al., 2013; Ware et al., 2015; Underhills and Khetani, 2018), клетки Купфера, клетки желчных протоков и звездчатые клетки (Bells et al., 2016). ; Baze et al., 2018; Underhills and Khetani, 2018) стабилизируют функцию PHH. Они также поддерживают культуру PHH для испытаний на токсичность при длительном воздействии. Эти сокультуры продемонстрировали в три раза более высокое накопление БА в ответ на хлорпромазин в присутствии холестатиков (Bells et al., 2016).

Несмотря на то, что культур печени in vitro демонстрируют достоинства сфероидов печени, модель имеет несколько ограничений. Во-первых, чем больше размер и плотность сфероида печени, тем больше он подвержен развитию некротического ядра (Astashkina, Grainger, 2014). Только сфероиды диаметром ~200 мкм (1,5–2 × 10 3 клеток/сфероиды) получают адекватную оксигенацию, которая может достигать ядра сфероида (Bells et al., 2016; Ahmed et al., 2017). Включение ECM сфероидных коллагеновых фибрилл (Tamai et al., 2013), микрочастицы коллагена (Ahmed et al., 2017), инкапсуляция (Rebelo et al., 2015; Chan et al., 2016) и методы биопечати (Kizawa et al., 2017), как сообщается, позволили увеличить оксигенацию. Продукция БА увеличивается в два раза на 4-й день по сравнению с предыдущим днем ​​в PHH (Kizawa et al., 2017). Во-вторых, сфероиды печени обладают множественными канальцевыми сетями, но они служат закрытой системой для сбора желчных жидкостей. Коллагеновый гель с микроузором может организовывать агрегаты печени в их сфероидное образование, поддерживая при этом их метаболическую функцию.Примечательно, что эти сфероиды имеют увеличенный участок желчных канальцев, который открыто подвергается воздействию культуральной среды, что позволяет напрямую собирать желчные жидкости. В желчных канальцах накапливается аналог желчи, который успешно извлекается с помощью масляного инъектора. Количество извлеченной желчи в 27 раз больше, чем у сэндвич-культуры (Matsui et al., 2012). На основании этого исследования наличие выходного отверстия, которое реально расширяет канальцевую сеть, может обеспечить сбор желчных жидкостей in vitro .

Динамическая культуральная модель печени с использованием микрожидкостной технологии (Nakao et al., 2011; Zhou et al., 2015; Haque et al., 2016; Wang et al., 2018) привлекла внимание к желчным канальцам и как к желчевыводящим путям. . Синусоидоподобная жидкостная камера эффективно выравнивает гепатоциты и контролирует формирование желчных канальцев, соответствующих структуре печеночного тяжа (Nakao et al., 2011). Кроме того, микрожидкостная платформа способствует созреванию органоидов hiHeps (Wang et al., 2018). Хотя это и не было продемонстрировано, эта система может обеспечить непрерывный сбор желчных жидкостей из выходного отверстия камеры.

Использование индуцирующего агента для секреции желчи и открытия желчных канальцев

Управление концентрацией градиента в культуральной среде может облегчить выход желчи из канальцевой сети. Разница градиентов, создаваемая Ca 2+ /Mg 2+ , стимулирует открытие желчных канальцев для выделения желчи в культуральную среду.Хорошо зарекомендовавшим себя методом является технология B-Clear®. Эта технология широко использовалась для расчета экскреции и накопления желчи из сэндвич-культур гепатоцитов (Marion et al., 2012; Fukuda et al., 2014; Bachour-El Azzi et al., 2015; Ni et al., 2016; Yan et al., 2016; Yan et al., 2015; др., 2017). Этот метод создает разницу в концентрации Ca 2+ или Mg 2+ между культурой гепатоцитов и культуральной средой, а истощение разрушает плотное соединение желчных канальцев. Он включает использование сбалансированного солевого раствора Хэнка в качестве буфера-носителя Ca 2+ /Mg 2+ .Фракция желчи, собранная из разрушенных желчных канальцев, получена из разности накопления между буфером Ca 2+ /Mg 2+ и безбуферным Ca 2+ /Mg 2+ , как показано экскрецией с желчью. индекс (БЭИ). Этот метод также можно использовать для оценки базолатерального и канальцевого оттока желчи и исследуемого вещества путем измерения разницы масс в отсутствие и в присутствии Ca 2+ /Mg 2+ (Swift et al., 2010; Ин и др., 2018). Длительная инкубация Ca 2+ /Mg 2+ может привести к клеточной токсичности и необратимому разрушению желчных канальцев. Постклиренсная терапия с использованием АМФ-активируемых протеинкиназных активаторов (например, 2-дезоксиглюкозы, 5-аминоимидазол-4-карбоксамид-1-β-рибозида, метформина и форсколина) может вызвать ретенцию ткани гепатоцитов при сохранении сети желчных канальцев (Ying et al. ., 2018). Это лечение повышает применимость длительных культур гепатоцитов с регулярным клиренсом желчи.Чтобы максимизировать секрецию желчи, можно использовать индукторы желчи или хелаты, чтобы изменить выработку желчи. Простагландин E 2 (PGE 2 ) представляет собой липидный медиатор воспаления, потенциально усиливающий выработку желчи. Дефицит рецепторов PGE 2 подтипов 3 (EP3) и 4 (EP4) снижает экспрессию CYP7A1, что приводит к ингибированию синтеза БА и гиперхолестеринемии (Fu et al., 2010; Brouwer et al., 2013).

Определение BEI представляется наиболее удобным подходом к прогнозированию секреции желчи in vitro .Тем не менее, это значение зависит от количества, связанного с гепатоцитами. Кроме того, остается неясной адекватность концентрации растворенных веществ в желчных канальцах для оттока воды, который также действует как движущая сила. В таких условиях для оценки количества желчных растворов, секретируемых в желчные канальцы, необходимо определить концентрацию препарата в желчных канальцах или без них.

Интеграция нескольких тканей для транспортировки желчи

Помимо накопления желчи в канальцах, множественные ткани печени (e.ж., желчные протоки) и другие органы (например, кишечник) проводят желчь до ее выведения из организма. Эти ткани и органы также ответственны за модификацию компонентов желчи, в том числе за превращение первичной желчи во вторичную желчь микробиомами кишечника (Ridlon et al., 2014; Quinn et al., 2020). Желчный проток представляет собой ткань печени, исключительно регулирующую накопление и транспортировку желчи внутри печени, и состоит из внутри- и внепеченочных желчных протоков (Lemaigree, 2009; Boyer, 2013; Chiang, 2013; Han et al., 2013; Мацуи и др., 2018). Включение желчного протока in vitro не только демонстрирует гепатобилиарное взаимодействие, но также предполагает выход желчи из культуры печени.

Гепатобилиарные органоиды, полученные из клеток-предшественников печени с использованием нескольких аппаратов [например, децеллюляризованные каркасы печени, планшеты с U-образным дном и планшеты с покрытием (Katsuda et al., 2013; Vyas et al., 2018; Wu et al., 2019)], являются перспективны для физиологического сбора желчи из гепатоцитов.Исследование продемонстрировало накопление желчи в мешочке/кисте желчных протоков, которые располагались в органоидном ядре (Katsuda et al., 2013). Тем не менее расположение желчных протоков в этом органоиде затрудняет сбор желчных жидкостей. Развитие организации желчных протоков потенциально играет важную роль в устранении этого препятствия. Некоторые исследования показали, что желчные протоки могут быть реконструированы независимо in vitro . Микроструктуры и каркасные гели эффективны для пространственного контроля билиарных клеток с целью формирования функциональных кист желчных протоков (Miura et al., 2018; Ризки-Сафитри и др., 2018 г.; Funfak et al., 2019) и пробирки (Du et al., 2020) с использованием клеток грызунов. Эти желчные структуры экспрессируют активные переносчики желчи в богатой ламинином среде ECM. Ламинин необходим для полярности желчных протоков и поэтому часто используется для развития желчных протоков из ИПСК (Tanimizu et al., 2007, 2012; Kido et al., 2015; Sampaziotis et al., 2015). Попытки интегрировать гепатобилиарные культуры продемонстрировали транспорт конъюгатов желчи из гепатоцитов в структуру желчных протоков.Сфероиды печени, состоящие из гепатоцитов, билиарных клеток и фибробластов, имеют на периферии желчные кистозные структуры. Эти структуры превратились в протокоподобные структуры, которые соединяли сфероиды печени, возможно, транспортируя конъюгат желчи (Hafiz et al., 2021). Вставка культуры коллагена продемонстрировала вероятность транспорта конъюгата желчи из гепатоцита в структуру желчного протока (Rizki-Safitri et al., 2020). Упомянутое исследование показало потенциал отдельных аутологичных клиренсов желчи, подходящих для тестирования долгосрочной токсичности.Хотя включение желчных протоков многообещающе для сбора желчных жидкостей in vitro , независимые структуры желчных протоков неспособны при демонстрации транспорта гепатобилиарной желчи. Функция желчных протоков всегда была связана с наличием желчных канальцев в соседних гепатоцитах. Кроме того, желчные протоки in vitro остаются незрелыми. Таким образом, они вряд ли обеспечат оптимальный сбор желчных жидкостей. Техника интеграции гепатобилиарной системы с использованием мембран также уменьшает прямой гепатобилиарный контакт, что приводит к выделению желчи.

Культура мультитканей/органов, включающая ткань печени с другими органами, может упростить процесс восстановления. В дополнение к кровотоку кишечник является последующим органом, где желчь высвобождается и подвергается дальнейшей модификации (Boyer, 2013; Chiang, 2013). Микрожидкостная платформа печени и кишечника может продемонстрировать взаимосвязь между биологическими процессами в печени и кишечнике, включая процессы, связанные с продукцией и секрецией желчи (Maschmeyer et al., 2015; Chen et al., 2017; Чое и др., 2017). Эта система допускает прямое воздействие желчи, особенно при демонстрации межорганных исследований лекарственной зависимости. Однако, учитывая, что кишечник взаимодействует с печенью в двух направлениях, эти платформы «кишечник-печень» сосредоточены на всасывании лекарств в пищеварительном тракте, а не , как , наоборот. Кроме того, интегрированная платформа, которая объединяет органоиды из шести органов, демонстрирует изменение метаболитов печени с использованием зависимости от дозы препарата, соответствующей человеку.Эта система демонстрирует активацию пролекарства в активное лекарство, что редко происходит в отсутствие органоидов печени. Анализ органоидных метаболитов печени показывает наличие 5-фторурацила, который является продуктом метаболизма капецитабина в печени. 5-Фторурацил очень токсичен и разрушает органоиды сердца и легких как нижестоящие органы на микрожидкостной платформе (Skardal et al., 2020). Мало что известно о составе желчи и о том, токсичен ли этот метаболит конкретно для сердца и легких или просто для соседних тканей/органов.

Заключение/Перспективы

Анализы желчи

могут иметь многочисленные преимущества в дополнение к стандартным анализам функции печени in vitro . Недавние исследования показали, что модель культивирования печени позволяет производить и собирать желчь in vitro. Сбор желчных жидкостей in vitro потенциально можно использовать в качестве вспомогательного анализа в модели печени. Его также можно использовать для понимания эффектов лекарств и процессов секреции. Доступная модель сбора желчных жидкостей демонстрирует гибкость в отношении модуляций и интеграции с такими технологиями, как микрожидкостные устройства.Это позволяет интегрировать ткань печени, что является многообещающим для воссоздания мультитканевой организации, что выгодно для сбора и очистки in vitro желчных жидкостей. Мы знаем, что не все типы клеток или технологии подходят для анализа желчи. Следовательно, определение соответствующих культуральных модуляций повысит эффективность и уместность анализов in vitro желчи. В целом сложная ткань печени имеет важное значение для установления соответствующей печени in vitro , применимой для более широких доклинических анализов.

Вклад авторов

AR-S и YS задумали обзор. AR-S, FT и MN составили рукопись. AR-S и FT создали рисунок и таблицу. AR-S, FT, MN, MT, KM, HK и YS критически пересмотрели рукопись. Все авторы внесли свой вклад в статью и одобрили представленную версию.

Финансирование

Мы хотели бы поблагодарить Японское агентство медицинских исследований и разработок (AMED) 2017–2021 (номер гранта: 20be0304201h0004) за финансирование.

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Благодарности

Мы хотели бы поблагодарить Editage (www.editage.com) и Эйвери Морроу за редактирование на английском языке.

Ссылки

Ахмед Х., Салерно С., Писционери А., Хакпур С., Джорно Л. и Де Бартоло Л. (2017). Сфероиды микроткани печени человека в биореакторе с мембраной из полых волокон. Коллоидная поверхность B Biointerfaces 160, 272–280. doi: 10.1016/j.colsurfb.2017.09.024

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Алмазру, О.А., Миа, М.К., и Венкатараманан, Р. (2017). Метаболизм лекарств в печени. клин. Дис печени . 21, 1–20. doi: 10.1016/j.cld.2016.08.001

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Андерссон Т. Б. Канебратт К. П. Кенна Дж. Г. (2012), Линия клеток HepaRG: уникальный инструмент in vitro для понимания токсичности метаболизма лекарств у человека. Мнение эксперта. Препарат Метаб. Токсикол. 8, 909–920. дои: 10.1517/17425255.2012.685159

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Асташкина А.и Грейнджер, Д. В. (2014). Критический анализ трехмерных моделей клеточных культур органоида in vitro для высокопроизводительных оценок токсичности потенциальных лекарств. Доп. Наркотик Делив. Версия . 69–70, 1–18. doi: 10.1016/j.addr.2014.02.008

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Адзума, Х., Полк, Н., Ранаде, А., Доррелл, К., Аль-Далими, М., Эллис, Э., и другие. (2007). Надежная экспансия гепатоцитов человека у мышей Fah-/-/Rag2-/-/Il2rg-/-. Нац. Биотехнолог .25, 903–910. дои: 10.1038/nbt1326

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Башур-Эль Аззи, П., Шаранек, А., Бурбан, А., Ли, Р., Гевель, Р.Л., Абдель-Раззак, З., и др. (2015). Сравнительная локализация и функциональная активность основных гепатобилиарных транспортеров в клетках HepaRG и первичных гепатоцитах человека. Токсикол. Наука . 145, 157–168. doi: 10.1093/toxsci/kfv041

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Батена, С.П., Такаре Р., Гаутам Н., Мукерджи С., Оливера М., Меза Дж. и соавт. (2015). Мочевые желчные кислоты как биомаркеры заболеваний печени I. Стабильность исходного профиля у здоровых лиц. Токсикол. Наука . 143, 296–307. doi: 10.1093/toxsci/kfu227

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Базе, А., Парментье, К., Хендрикс, Д., Харрелл, Т., Хейд, Б., Башелье, П., и соавт. (2018). 3D-сфероидные первичные гепатоциты человека в моно- и кокультурах с непаренхиматозными клетками. Tissue Eng. Часть C ME 9, 534–545. doi: 10.1089/ten.tec.2018.0134

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Bells, C.C., Hendriks, D.F., Moro, S.M., Ellis, E., Walsh, J., Renblom, A., et al. (2016). Характеристика первичных сфероидов гепатоцитов человека как модельной системы для лекарственного поражения печени, функции печени и заболевания. Науч. Реп . 6:25187. дои: 10.1038/srep25187

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Блумер, Дж.C., Nash, M., Webb, A., Miller, B.E., Lazaar, A.L., Beaumont, C., et al. (2013). Оценка потенциальных лекарственных взаимодействий путем характеристики путей метаболизма лекарств у человека с использованием неинвазивного отбора проб желчи. Бр. Дж. Клин. Фармакол . 75, 488–496. doi: 10.1111/j.1365-2125.2012.04352.x

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Brouwer, K.L., Keppler, D., Hoffmaster, K.A., Bow, D.A., Cheng, Y., Lai, Y., et al. (2013). Методы in vitro для поддержки оценки транспортеров при открытии и разработке лекарств. клин. Фармакол. Номер . 94, 95–112. doi: 10.1038/clpt.2013.81

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Чан, Х. Ф., Чжан, Ю., и Леонг, К. В. (2016). Эффективное одностадийное производство микроинкапсулированных сфероидов гепатоцитов с расширенными функциями. Маленький 12, 2720–2730. doi: 10.1002/smll.201502932

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Чаттерджи, С., Бийсманс, И. Т., ван Мил, С. В., Augustijns, P., и Annaert, P. (2014). Токсичность и внутриклеточное накопление желчных кислот в сэндвич-культивируемых гепатоцитах крыс: роль конъюгатов глицина. Токсикол. Vitro 28, 218–230. doi: 10.1016/j.tiv.2013.10.020

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Chen, W., Edington, C., Suter, E., Yu, J., Velazquez, J.J., Velazquez, J.G., et al. (2017). Интегрированные микрофизиологические системы кишечника/печени объясняют воспалительные межтканевые перекрестные помехи. Биотехнолог . Биоэнг . 114, 2648–2659. дои: 10.1002/бит.26370

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Чой, А., Ха, С.К., Чой, И., Чой, Н., и Сун, Дж. Х. (2017). Микрофлюидный кишечно-печеночный чип для воспроизведения метаболизма первого прохождения. Биомед . Микроустройства 19:4. doi: 10.1007/s10544-016-0143-2

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Дехард, Д., Шнайдер, К., Хиллер, Т., Фишер, Н., Кегель, В., Lübberstedt, M., et al. (2016). Формирование желчных канальцев и транспорт желчи в 3D-сэндвич-культивируемых гепатоцитах в зависимости от состава внеклеточного матрикса. Арка . Токсикол . 90, 2497–2511. doi: 10.1007/s00204-016-1758-z

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Ду, Ю., Хандекар, Г., Ллевеллин, Дж., Полачек, В., Чен, К.С., и Уэллс, Р.Г. (2020). Желчный проток на чипе с функциями на уровне органов. Гепатология 71, 1350–1363.doi: 10.1002/hep.30918

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Эйнарссон, К., Эллис, Э., Абрахамссон, А., Эрикзон, Б.Г., Бьорхем, И., и Аксельсон, М. (2000). Образование желчных кислот в первичных гепатоцитах человека. World J. Gastroenterol . 6, 522–525. дои: 10.3748/wjg.v6.i4.522

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Фиоротто Р., Амендуни М., Мариотти В., Фабрис Л., Спирли К. и Стразабоско М. (2019). Заболевания печени в тарелке: иПСК и органоиды как новый подход к моделированию заболеваний печени. BBA Мол. Основа Дис . 1865, 920–928. doi: 10.1016/j.bbadis.2018.08.038

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Фу Д., Вакабаяши Ю., Идо Ю., Липпинкотт-Шварц Дж. и Ариас И.М. (2010). Регуляция образования и поддержания сети желчных канальцев с помощью AMP-активируемой протеинкиназы и LKB1. J. Cell Sci . 123, 3294–3302. doi: 10.1242/jcs.068098

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Фукуда, Х., Наканиши, Т., и Тамаи, И. (2014). Более актуальный прогноз для in vivo лекарственного взаимодействия кандесартана цилексетила с переносчиком печеночных желчных кислот bsep с использованием сэндвич-культивируемых гепатоцитов. Препарат Метаб. Фармакокинета . 29, 94–96. doi: 10.2133/dmpk.DMPK-13-NT-049

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Фунфак А., Бужир Л., Гонтран Э., Миньер Н., Дюпюи-Вильямс П. и Гобаа С. (2019). Биофизический контроль морфогенеза эпителия желчных протоков в природных и синтетических матриксах. Фронт. биоинж. Биотехнолог . 7:417. doi: 10.3389/fbioe.2019.00417

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Функ К., Понелле К., Шойерманн Г. и Панце М. (2001). Холестатический потенциал троглитазона как возможного фактора, способствующего вызываемой троглитазоном гепатотоксичности: взаимодействие in vivo и in vitro в канальцевом насосе экспорта желчных солей (Bsep) у крыс. Мол. Фармакол . 59, 627–635.doi: 10.1124/моль.59.3.627

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Гао, X., и Лю, Ю. (2017). Транскриптомное исследование показало, что гепатоциты, полученные из ИПСК человека, потенциально предлагают лучшую модель in vitro гепатотоксичности, чем большинство клеточных линий гепатомы. Клеточный биол . Токсикол . 33, 407–421. doi: 10.1007/s10565-017-9383-z

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Гибеллини Г., Лесли Э. М. и Брауэр К.Л. (2006). Методы оценки желчной экскреции лекарств у человека: обновленный обзор. Мол. Фарм . 3, 198–211. дои: 10.1021/mp060011k

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Giglioni, E.H., Chang, J.C., Duijst, S., Go, S., Adam, A., Hoekstra, R., et al. (2018). Улучшение оксигенации резко изменяет метаболизм и экспрессию генов в культивируемых первичных гепатоцитах мыши. Hepatol Commun 2: 299–312. doi: 10.1002/hep4.1140

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Годой, П., Hewitt, N.J., Albrecht, U., Andersen, M.E., Ansari, N., Bhattacharya, S., et al. (2013). Недавние достижения в 2D и 3D системах in vitro с использованием первичных гепатоцитов, альтернативных источников гепатоцитов и непаренхиматозных клеток печени и их использование для исследования механизмов гепатотоксичности, клеточной передачи сигналов и ADME. Арх. Токсикол . 87, 1315–1530. doi: 10.1007/s00204-013-1078-5

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Хафиз Э., Булутоглу Б., Mansy, S.S., Chen, Y., Abu-Taleb, H., Soliman, S., et al. (2021). Развитие микротканей печени с функциональной сетью желчевыводящих путей. Биотехнолог. биоинж. 118, 17–29. дои: 10.1002/бит.27546

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Хан, Ю., Глейзер, С., Мэн, Ф., Фрэнсис, Х., Марциони, М., Макдэниел, К., и др. (2013). Последние достижения в области морфологической и функциональной гетерогенности билиарного эпителия. Экспл. биол. Мед. 28, 549–565. дои: 10.1177/1535370213489926

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

А. Хак, П. Гейби, Г. Стыбаева, Ю. Гао, Н. Торок и А. Ревзин (2016). Дуктулярная реакция на чипе: совместное микрофлюидное культивирование для изучения выбора судьбы стволовых клеток при повреждении печени. Наука . Респ. . 6:36077. дои: 10.1038/srep36077

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Хирано М., Маэда К., Шитара Ю. и Сугияма Ю.(2004). Вклад OATP2 (OATP1B1) и OATP8 (OATP1B3) в поглощение питавастатина печенью человека. Дж. Фармакол. Эксп. Номер . 311, 139–146. doi: 10.1124/jpet.104.068056

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Хофманн, А.Ф., и Хейги, Л.Р. (2014). Химия, биология и терапия желчных кислот за последние 80 лет: исторические аспекты. J. Липидный рез . 55, 1553–1595. doi: 10.1194/jlr.R049437

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Хьюз, Дж.П., Рис С., Калинджян С. Б. и Филпотт К. Л. (2011). Принципы раннего открытия лекарств. Бр. Дж. Фармакол . 162, 1239–1249. doi: 10.1111/j.1476-5381.2010.01127.x

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Изуми С., Нодзаки Ю., Комори Т., Такенака О., Маэда К., Кусухара Х. и др. (2017). Сравнение предсказуемости печеночного клиренса человека для полипептидных субстратов, транспортирующих органические анионы, между различными подходами экстраполяции in vitro и in vivo. Дж. Фарм. Наука . 106, 2678–2687. doi: 10.1016/j.xphs.2017.02.012

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Кацуда Т., Кодзима Н., Очия Т. и Сакаи Ю. (2013). Билиарные эпителиальные клетки играют существенную роль в реконструкции печеночной ткани с функциональной сетью желчных протоков. Tissue Eng Часть A 19:2402–2411. doi: 10.1089/ten.tea.2013.0021

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Киминк, Дж., Оортс, М., и Аннаерт, П. (2015). «Первичные гепатоциты в сэндвич-культуре», в Protocols in Vitro Hepatocyte Research, Methods in Molecular Biology , eds M. Vinken и V. Rogiers , Vol. 1250 (Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Springer Science + Business Media), 363–376.

Академия Google

Кемп, округ Колумбия, и Брауэр, К.Л. (2004). Оценка жизнеспособности гепатоцитов крысы в ​​сэндвич-культуре после воздействия ксенобиотиков. Токсикол. Vitro 18, 869–877. дои: 10.1016/ж.тив.2004.04.014

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Кидо, Т., Коуи, Ю., Судзуки, К., Кобаяши, А., Миура, Ю., Черн, Е.Ю., и соавт. (2015). CPM является полезным маркером клеточной поверхности для выделения способных к размножению бипотенциальных клеток-предшественников печени, полученных из клеток iPS человека. Stem Cell Rep. 5, 508–515. doi: 10.1016/j.stemcr.2015.08.008

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Кимура К., Хоригучи И., Кидо Т., Миядзима А. и Сакаи Ю. (2019). Усиленная печеночная дифференцировка индуцированных человеком плюрипотентных стволовых клеток с использованием газопроницаемой мембраны. Tissue Eng. Часть 25, 457–467. doi: 10.1089/ten.tea.2018.0084

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Кизава Х., Нагао Э., Шимамура М., Чжан Г. и Тории Х. (2017). Трехмерная биопечатная ткань печени человека без каркасов стабильно поддерживает метаболические функции, необходимые для открытия лекарств. Биохим.Биофиз. Реп . 10, 186–191. doi: 10.1016/j.bbrep.2017.04.004

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Квист, А. Дж., Канебратт, К. П., Валентинссон, А., Палмгрен, Х., О’Хара, М., Бьоркбом, А., и др. (2018). Критические различия в метаболических свойствах лекарственных средств клеточных моделей печени человека, включая первичные гепатоциты человека, гепатоциты, полученные из стволовых клеток, и клеточные линии гепатомы. Биохим. Фармакол . 155, 124–140. doi: 10.1016/j.bcp.2018.06.026

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Лаушке В.М., Хендрикс Д.Ф., Белл С.С., Андерссон Т.Б. и Ингельман-Сандберг М. (2016). Ингельман-Сандберг, М. Новые трехмерные культуральные системы для изучения функции печени человека и оценки гепатотоксичности лекарств и кандидатов в лекарства. Хим. Рез. Токсикол . 29, 1936–55. doi: 10.1021/acs.chemrestox.6b00150

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Лемегре, Ф.П. (2009). Механизмы развития печени: концепции для понимания заболеваний печени и разработки новых методов лечения. Гастроэнтерология 137, 62–79. doi: 10.1053/j.gastro.2009.03.035

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Леви Г., Бомзе Д., Хайнц С., Рамачандран С. Д., Норенберг А., Коэн М. и соавт. (2015). Длительное культивирование и экспансия первичных гепатоцитов человека. Нац. Биотехнолог . 33, 1264–1271. doi: 10.1038/nbt.3377

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Liu, L., Li, X., Huang, C., Bian, Y., Liu, X., Cao, J., et al. (2020). Желчные кислоты, липидный и пуриновый обмен участвуют в гепатотоксичности противотуберкулезных препаратов первого ряда. Экспертное заключение. Препарат Метаб. Токсикол . 16, 527–537. дои: 10.1080/17425255.2020.1758060

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Луо Л., Шомакер С., Хоул К., Обрехт Дж. и Коланджело Дж.Л. (2014). Оценка профилей желчных кислот сыворотки как биомаркеров повреждения печени у грызунов. Токсикол Научный . 137, 12–25. doi: 10.1093/toxsci/kft221

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Luo, L, Aubrecht, J., Li, D., Warner, R.L., Johnson, K.J., et al. (2018). Оценка профилей желчных кислот в сыворотке как биомаркеров повреждения и заболевания печени у людей. PLoS ONE 13:e01

. doi: 10.1371/journal.pone.01

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Марион, Т.Л., Перри, Ч.Х., Сент-Клер, Р.Л. III., и Брауэр, К.Л. (2012). Распределение эндогенных желчных кислот в сэндвич-культурах гепатоцитов крысы и человека. Токсикол. заявл. Фармакол . 261, 1–9. doi: 10.1016/j.taap.2012.02.002

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Машмейер И., Хазенберг Т., Йенике А., Линднер М., Лоренц А. К. и Зех Дж. (2015). Совместные культуры печени и кишечника человека и печени и кожи на основе чипов — первый шаг к системному тестированию веществ с повторными дозами in vitro . евро. Дж. Фарм. Биофарм. 95, 77–87. doi: 10.1016/j.ejpb.2015.03.002

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Мацуи Х., Осада Т., Морошита Ю., Секидзима М., Фуджи Т., Такеучи С. и др. (2010). Быстрая и усиленная реполяризация в сэндвич-культивируемых гепатоцитах на кислородопроницаемой мембране. Биохим. англ. Дж . 52, 255–262. doi: 10.1016/j.bej.2010.08.018

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Мацуи, Х., Такеучи С., Осада Т., Фуджи Т. и Сакаи Ю. (2012). Усиленное образование желчных канальцев, обеспечивающее прямое восстановление желчных метаболитов гепатоцитов в трехмерных микрополостях коллагенового геля. Лабораторный чип 12, 1857–1864 гг. дои: 10.1039/c2lc40046d

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Мацуи С., Харада К., Мията Н., Окочи Х., Миядзима А. и Танака М. (2018). Характеристика клеток, составляющих перибилиарную железу, на основе дифференциальной экспрессии белка 2 клеточной поверхности трофобласта в желчных путях. утра. Дж. Патол. 188, 2059–2073. doi: 10.1016/j.ajpath.2018.05.016

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Миура Ю., Мацуи С., Мията Н., Харада К., Киккава Ю. и Омурая М. (2018). Дифференциальная экспрессия Lutheran/BCAM регулирует ремоделирование билиарной ткани при протоковой реакции во время регенерации печени. eLife 7:e36572. doi: 10.7554/eLife.36572

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Миядзима, А., Танака М. и Ито Т. (2014). Стволовые/прогениторные клетки в развитии печени, гомеостазе, регенерации и перепрограммировании. Стволовая клетка 14, 561–574. doi: 10.1016/j.stem.2014.04.010

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Накао Ю., Кимура Х., Сакаи Ю. и Фуджи Т. (2011). Формирование желчных канальцев путем выравнивания первичных гепатоцитов крысы в ​​микрожидкостном устройстве. Биомикрофлюидика 5:22212. дои: 10.1063/1.3580753

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Наванитан, Ю., Парси, М.А., Гутьеррес, Н.Г., Бхатт, А., Венкатеш, П.Г., Лурдусами, Д., и соавт. (2014). Летучие органические соединения в желчи могут диагностировать злокачественные стриктуры желчных путей при раке поджелудочной железы: предварительное наблюдение. Гастроинтест. Эндоск . 80, 1038–1045. doi: 10.1016/j.gie.2014.04.016

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ni, X., Gao, Y., Wu, Z., Ma, L., Chen, C., Wang, L., et al. (2016). Функциональные индуцированные человеком гепатоциты (hiHeps) с синтезом желчных кислот и транспортными способностями: новая холестатическая модель in vitro . Науч. Реп . 6:38694. дои: 10.1038/srep38694

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Нисимура М., Ёкои Т., Татено К., Катаока М., Такахаши Э., Хори Т. и другие. (2005). Индукция CYP1A2 и CYP3A4 человека в первичной культуре гепатоцитов химерных мышей с гуманизированной печенью. Препарат Метаб. Фармакокинета . 20, 121–126. doi: 10.2133/dmpk.20.121

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Огимура Э., Токизоно М., Секине С., Накагава Т., Бандо К. и Ито К. (2017). Метаболическая активация холестатической лекарственной токсичности, зависящей от желчных кислот, в сэндвич-культурах гепатоцитов человека. Дж. Фарм. Наука . 106, 2509–2514. doi: 10.1016/j.xphs.2017.04.050

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Olinga, P., Merema, M., Hof, I.H., de Jong, K.P., Slooff, M.J., Meijer, D.K., et al. (1998). Влияние источника человеческой печени на функциональность изолированных гепатоцитов и срезов печени. Препарат Метаб. Распоряжение . 26, 5–11.

Реферат PubMed | Академия Google

Осиката-Миязаки, А., и Такедзава, Т. (2016). Разработка метода оксигенации культуры для активации специфичных для печени функций клеток HepG2 с использованием мембранной камеры из коллагенового витригеля. Цитотехнология 68, 1801–1811. doi: 10.1007/s10616-015-9934-1

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Пенман, С. Л., Шарма, П., Аэртс, Х., Парк, Б.К., Уивер, Р.Дж., и Чедвик, А.Е. (2019). Дифференциальные токсические эффекты смесей желчных кислот в изолированных митохондриях и физиологически значимых клетках HepaRG. Токсикол. Витро 61:104595. doi: 10.1016/j.tiv.2019.104595

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Перваиз С., Тухвебер Б., Миньо Д., Гилат Т. и Юсеф И. М. (2001). Определение желчных кислот в биологических жидкостях методом жидкостной хроматографии с электрораспылением в тандемной масс-спектрометрии. J. Липидный рез . 42, 114–119. doi: 10.1016/S0022-2275(20)32342-7

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Куинн, Р. А., Мельник, А. В., Врбанац, А., Фу, Т., Патрас, К. А., Кристи, М. П., и соавт. (2020). Глобальные химические эффекты микробиома включают новые конъюгации желчных кислот. Природа 579, 123–129. doi: 10.1038/s41586-020-2047-9

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Рамаягари, С.C., den Braver, M.W., Herpers, B., Terpstra, V., Commandeur, J.N., van de Water, B., et al. (2014). Трехмерная модель in vitro дифференцированных клеточных сфероидов HepG2 с улучшенными свойствами печени для исследований токсичности с высокой пропускной способностью повторных доз. Арх. Токсикол . 88, 1083–1095. doi: 10.1007/s00204-014-1215-9

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ребело С. П., Коста Р., Эстрада М., Шевченко В., Брито К. и Алвес П.М. (2015). Микрокапсулированные сфероиды HepaRG в культуре без ДМСО: новые подходы к культивированию для усиления метаболизма ксенобиотиков и биосинтеза. Арх. Токсикол . 89, 1347–1358. doi: 10.1007/s00204-014-1320-9

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ридлон, Дж. М., Канг, Д. Дж., Хайлемон, П. Б., и Баджадж, Дж. С. (2014). Желчные кислоты и микробиом кишечника. Курс. мнение Гастроэнтерол . 30, 332–338. doi: 10.1097/MOG.0000000000000057

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Ризки-Сафитри, А., Shinohara, M., Miura, Y., Danoy, M., Tanaka, M., Miyajima, A., et al. (2018). Эффективное формирование функциональной кисты билиарных эпителиальных клеток с использованием микролунок для потенциальной организации желчных протоков in vitro . Науч. Реп . 8:11086. doi: 10.1038/s41598-018-29464-w

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ризки-Сафитри, А., Шинохара, М., Танака, М., и Сакаи, Ю. (2020). Структура трубчатых желчных протоков, имитирующая морфогенез желчных протоков, для предполагаемого восстановления метаболитов печени in vitro . Дж. Биол. Eng . 14:11. doi: 10.1186/s13036-020-0230-z

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Родригес А.Д., Лай Ю., Цвиджич М.Е., Элькин Л.Л., Звяга Т. и Соарс М.Г. (2014). Вызванные лекарствами нарушения пула желчных кислот, холестаз и гепатотоксичность: механистические соображения, выходящие за рамки прямого ингибирования насоса экспорта желчных солей. Препарат Метаб. Распоряжение . 42, 566–574. doi: 10.1124/dmd.113.054205

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Руо,ß, М., Vosough, M., Königsrainer, A., Nadalin, S., Wagner, S., Sajadian, S., et al. (2020). На пути к улучшенным культурам гепатоцитов: прогресс и ограничения. Пищевая хим. Токсикол . 138, 1–44. doi: 10.1016/j.fct.2020.111188

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Сакаи Ю., Ивао Т., Сусукида Т., Нукага Т., Такемура А., Секин С. и др. (2019). In vitro Система анализа токсичности гепатоцитов, зависящая от желчных кислот, с использованием индуцированных человеком плюрипотентных гепатоцитов, полученных из стволовых клеток: текущее состояние и недостатки, которые необходимо преодолеть. Препарат Метаб. Фармакокинета . 34, 264–271. doi: 10.1016/j.dmpk.2019.04.004

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Самер, К.Ф., Лоренцини, К.И., Ролласон, В., Даали, Ю., и Десмёль, Дж.А. (2013). Применение тестирования CYP450 в клинических условиях. Мол. Диагн. Номер . 17, 165–184. doi: 10.1007/s40291-013-0028-5

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Сампазиотис, Ф., де Брито, М.К., Мадригал П., Бертеро А., Саеб-Парси К. и Соарес Ф. (2015). Холангиоциты, полученные из индуцированных человеком плюрипотентных стволовых клеток, для моделирования заболеваний и проверки лекарств. Нац. Биотехнолог. 33, 845–852. doi: 10.1038/nbt.3275

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Сарафян, М. Х., Льюис, М. Р., Печливанис, А., Ральфс, С., Макфейл, М. Дж., Патель, В. С., и соавт. (2015). Профилирование и количественная оценка желчных кислот в биологических жидкостях с использованием сверхэффективной жидкостной хроматографии в сочетании с масс-спектрометрией. Анал. Химия . 87, 9662–9670. doi: 10.1021/acs.analchem.5b01556

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Шерер, М., Гневух, К., Шмитц, Г. и Либиш, Г. (2009). Экспресс-количественное определение желчных кислот и их конъюгатов в сыворотке с помощью жидкостной хроматографии и тандемной масс-спектрометрии. Ж. Хроматогр. Б 877, 3920–3925. doi: 10.1016/j.jchromb.2009.09.038

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Сетчелл, К.Д., Волевер, Т.М., Виджен, Э., Кендалл, К.В., Рэнсом, Т.П., и Мехлинг, К.С. (1997). Концентрация желчных кислот в ткани печени человека и крысы и в ядрах гепатоцитов. Гастроэнтерология 112, 226–235. doi: 10.1016/S0016-5085(97)70239-7

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Shitara, Y., Li, A.P., Kato, Y., Lu, C., Ito, K., Itoh, T., et al. (2003). Функция транспортеров поглощения таурохолата и эстрадиола 17бета-D-глюкуронида в криоконсервированных гепатоцитах человека. Препарат Метаб. Фармакокинета . 18, 33–41. doi: 10.2133/dmpk.18.33

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Si-Tayeb, K., Noto, F.K., Nagaoka, M., Li, J., Battle, M.A., Duris, C., et al. (2010). Высокоэффективное получение гепатоцитоподобных клеток человека из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток. Гепатология 51, 297–305. doi: 10.1002/hep.23354

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Скардаль, А., Aleman, J., Forsythe, S., Rajan, S., Murphy, S., Devarasetty, M., et al. (2020). Скрининг лекарственных соединений в одно- и интегрированных многоорганоидных системах «тело на чипе». Биофабрикация 12:025017. дои: 10.1088/1758-5090/ab6d36

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Сунь, П., Чжан, Г., Су, X., Джин, С., Ю, Б., Ю, X., и др. (2019). Поддержание первичных функций гепатоцитов in vitro путем ингибирования вызванной механическим напряжением активации тявканья. Представитель ячейки . 29, 3212–3222. doi: 10.1016/j.celrep.2019.10.128

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Сусукида, Т., Секин, С., Нодзаки, М., Токизоно, М., Оидзуми, К., Хори, Т., и другие. (2016). Создание модели лекарственной гепатотоксичности, зависящей от желчных кислот, с использованием клеток HepaRG. Дж. Фарм. Наука . 105, 1550–1560. doi: 10.1016/j.xphs.2016.01.013

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Свифт, Б., Пфайфер, Н.Д., и Брауэр, К.Л. (2010). Сэндвич-культивированные гепатоциты: модель in vitro для оценки взаимодействия лекарственных средств на основе гепатобилиарного транспортера и гепатотоксичности. Препарат Метаб . Ред. . 42, 446–471. дои: 10.3109/036025301881

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Такахаши Ю., Хори Ю., Ямамото Т., Урасима Т., Охара Ю. и Танака Х. (2015). Культуры 3D-сфероидов улучшают профили экспрессии метаболических генов клеток HepaRG. Бионауч. Реп . 35:00208. дои: 10.1042/BSR20150034

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Тамаи, М., Адачи, Э., и Тагава, Ю. (2013). Характеристика органоидной ткани печени, состоящей из гепатоцитов и фибробластов в плотных коллагеновых фибриллах. Tissue Eng. Часть А 19, 2527–2535. doi: 10.1089/ten.tea.2012.0704

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Танимизу Н., Киккава Ю., Митака Т.и Миядзима, А. (2012). Ламинины, содержащие α1 и α5, регулируют развитие желчных протоков посредством сигналов интегрина β1. Дж. Биол. Химия . 287, 28586–28597. doi: 10.1074/jbc.M112.350488

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Танимидзу, Н., Миядзима, А., и Мостов, К. Э. (2007). Клетки-предшественники печени развивают эпителиальную полярность типа холангиоцитов в трехмерной культуре. Мол. биол. Ячейка 18, 1472–1479. doi: 10.1091/mbc.e06-09-0848

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Татено, К., Yoshizane, Y., Saito, N., Kataoka, M., Utoh, R., Yamasaki, C., et al. (2004). Почти полностью гуманизированная печень у мышей демонстрирует метаболические реакции человеческого типа на лекарства. утра. Дж. Патол . 165, 901–912. doi: 10.1016/S0002-9440(10)63352-4

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Андерхиллс, Г. Х., и Кетани, С. Р. (2018). Биоинженерные модели печени для тестирования лекарств и изучения дифференцировки клеток. Клеточная мол. Гастро Энтерол. Гепатол .5, 426–439. doi: 10.1016/j.jcmgh.2017.11.012

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

ван Норман, Джорджия (2019). Ограничения исследований на животных для прогнозирования токсичности в клинических испытаниях: не пора ли переосмыслить наш нынешний подход? Дж. Ам. Сб. Кардиол. Базовый транс. науч. 4, 845–854. doi: 10.1016/j.jacbts.2019.10.008

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ворринк, С.У., Улла, С., Шмидт, С., Нандания, Дж., Velagapudi, V., Beck, O., et al. (2017). Эндогенная и ксенобиотическая метаболическая стабильность первичных гепатоцитов человека в длительных культурах 3D-сфероидов, выявленная с помощью комбинации направленной и нецелевой метаболомики. FASEB J . 31, 2696–2708. дои: 10.1096/fj.201601375R

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Вьяс Д., Баптиста П.М., Броволд М., Моран Э., Гастон Б., Бут С. и др. (2018). Самособирающиеся органоиды печени резюмируют гепатобилиарный органогенез in vitro . Гепатология 67, 750–761. doi: 10.1002/hep.29483

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Wang, Y., Wang, H., Deng, P., Chen, W., Guo, Y., Tao, T., et al. (2018). Дифференцировка in situ и создание функциональных органоидов печени из ИПСК человека в системе трехмерных перфузируемых чипов. Лабораторный чип 18, 3606–3616. дои: 10.1039/C8LC00869H

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Уэр, Б. Р., Бергер, Д.Р. и Кетани С.Р. (2015). Прогнозирование лекарственного поражения печени в микрокультурах, содержащих гепатоциты человека, полученные из иПСК. Токсикол . Наука . 145, 252–262. doi: 10.1093/toxsci/kfv048

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Ватанабэ, М., Земак, Х., Йоханссон, Х., Хагбард, Л., Йорнс, К., Ли, М., и др. (2016). Поддержание печеночных функций в первичных гепатоцитах человека, культивируемых на не содержащих ксенов и определенных химическим путем человеческих рекомбинантных ламининах. PLoS ONE 11:e0161383. doi: 10.1371/journal.pone.0161383

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Воленски Ф.С., Чжу А., Джонсон М., Ю С., Мория Ю., Эбихара Т. и соавт. (2017). Фазиглифам (ТАК-875) изменяет гомеостаз желчных кислот у крыс и собак: потенциальная причина лекарственного поражения печени. Токсикол. Наука . 157, 50–61. doi: 10.1093/toxsci/kfx018

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Вулбрайт, Б.Л., Дорко К., Антуан Д.Дж., Кларк Дж.И., Голами П., Ли Ф. и др. (2015). Индуцированный желчными кислотами некроз первичных гепатоцитов человека и у пациентов с обструктивным холестазом. Токсикол. заявл. Фармакол . 283, 168–177. doi: 10.1016/j.taap.2015.01.015

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Вулбрайт, Б.Л., и Яшке, Х. (2015). «Критические факторы в оценке холестатического поражения печени in vitro », в Protocols in Vitro In Vitro Research Hepatocyte Research, Methods in Molecular Biology , eds M.Vinken и V. Rogiers, Vol. 1250 (Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Springer Science + Business Media), 363–376. дои: 10.1007/978-1-4939-2074-7_28

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Вулбрайт, Б.Л., Макгилл, М.Р., Ян, Х., и Яшке, Х. (2016). Индуцированная желчными кислотами токсичность в клетках HepaRG повторяет реакцию первичных гепатоцитов человека. Базовая клин. Фармакол. Токсикол . 118, 160–167. doi: 10.1111/bcpt.12449

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ву, Ф., Wu, D., Ren, Y., Huang, Y., Feng, B., Zhao, N., et al. (2019). Генерация гепатобилиарных органоидов из индуцированных человеком плюрипотентных стволовых клеток. Дж. Гепатол . 70, 1145–1158. doi: 10.1016/j.jhep.2018.12.028

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Сяо В., Перри Г., Комори К. и Сакаи Ю. (2015). Новая физиологически значимая модель ткани печени на основе иерархически сокультивированных первичных гепатоцитов крысы с эндотелиальными клетками печени. Интегр.Биол . 7, 1412–1422. дои: 10.1039/C5IB00170F

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Сяо В., Шинохара М., Комори К., Сакаи Ю., Мацуи Х. и Осада Т. (2014). Значение физиологических концентраций кислорода в сэндвич-культурах гепатоцитов крысы на газопроницаемых мембранах. Биотехнолог. Прога . 30, 1401–1410. doi: 10.1002/btpr.1954

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Сюй, X., Фарах-Карсон, М.С., и Цзя, X. (2014). Трехмерные модели опухолей in vitro для исследования рака и оценки лекарств. Биотехнолог. Дополнение . 32, 1256–1268. doi: 10.1016/j.biotechadv.2014.07.009

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ямада М., Хори А., Сугая С., Ядзима Ю., Уто Р., Ямато М. и др. (2015). Микрочастицы конденсированного коллагена размером с клетку для получения микроинженерных композитных сфероидов первичных гепатоцитов. Лабораторный чип 15, 3941–3951. дои: 10.1039/C5LC00785B

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ямасаки С., Катаока М., Като Ю., Какуни М., Усуда С., Озоне Ю. и др. (2010). In vitro оценка активности цитохрома Р450 и глюкуронизации в гепатоцитах, выделенных из гуманизированной печени мышей. Препарат Метаб. Фармакокинета . 25, 539–550. doi: 10.2133/dmpk.DMPK-10-RG-047

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ямасиро, В., Маэда К., Хироучи М., Адачи Ю., Ху З. и Сугияма Ю. (2006). Участие транспортеров в печеночном поглощении и желчной экскреции валсартана, селективного антагониста АТ1-рецептора ангиотензина II, у человека. Препарат Метаб. Распоряжение . 34, 1247–1254. doi: 10.1124/dmd.105.008938

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Yan, S., Tang, J., Zhang, Y., Wang, Y., Zuo, S., Shen, Y., et al. (2017). Простагландин E 2 способствует синтезу печеночной желчной кислоты с помощью пути, опосредованного рецептором простаноида E 3, ядерным рецептором гепатоцитов 4α/холестерин 7α-гидроксилазой у мышей. Гепатология 65, 999–1014. doi: 10.1002/hep.28928

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Yang, K., Guo, C., Woodhead, J.L., St Claire, R.L. 3rd, Watkins, P.B., Siler, S.Q., et al. (2016). Сэндвич-культивированные гепатоциты как инструмент для изучения распределения лекарств и вызванных лекарствами повреждений печени. Дж. Фарм. Наука . 105:443–459. doi: 10.1016/j.xphs.2015.11.008

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ян, Т., Shu, T., Liu, G., Mei, H., Zhu, X., Huang, X., et al. (2017). Количественное профилирование 19 желчных кислот в плазме, печени, желчи и содержимом различных отделов кишечника крыс для исследования гомеостаза желчных кислот и применения временных изменений эндогенных желчных кислот. Дж. Стероид Биохим . 172, 69–78. doi: 10.1016/j.jsbmb.2017.05.015

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ин, Ф., Цай, Ю., Вонг, Х.К., Чен, X.Ю., Хуан, И.Б., Ванхутт, П.М. и др. (2018). EP4 появляется как новый регулятор синтеза желчных кислот, и его активация защищает от гиперхолестеринемии. BBA Мол. Клеточный Биол . Л 1863, 1029–1040. doi: 10.1016/j.bbalip.2018.06.003

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Zeigerer, A., Wuttke, A., Marsico, G., Seifert, S., Kalaidzidis, Y., and Zerial, M. (2017). Функциональные свойства гепатоцитов in vitro коррелируют с поддержанием клеточной полярности. Экспл.Сотовое разрешение . 350, 242–252. doi: 10.1016/j.yexcr.2016.11.027

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Чжоу, К., Патель, Д., Ква, Т., Хаке, А., Матару, З., Стыбаева, Г., и др. (2015). Повреждение печени на чипе: микрофлюидные сокультуры со встроенными биосенсорами для мониторинга передачи сигналов клетками печени во время повреждения. Лабораторный чип 15, 4467–4478. дои: 10.1039/C5LC00874C

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

22.7F: Желчь – Медицина LibreTexts

Желчь – это жидкость, вырабатываемая печенью, которая способствует пищеварению и всасыванию липидов в тонком кишечнике.

Основные термины

  • желчь : Горький, коричневато-желтый или зеленовато-желтый секрет, вырабатываемый печенью, хранящийся в желчном пузыре и выделяемый в двенадцатиперстную кишку, где он способствует процессу пищеварения.

Желчь : Микрофотография желчи (желтый материал) при биопсии печени.

Желчь, или желчь, представляет собой горькую на вкус жидкость от темно-зеленого до желтовато-коричневого цвета, вырабатываемую печенью, которая способствует процессу переваривания липидов в тонком кишечнике. Желчь хранится в желчном пузыре, а при приеме пищи выделяется в двенадцатиперстную кишку через желчные протоки. Желчь состоит из следующих веществ: вода (85%), соли желчных кислот (10%), слизь и пигменты (3%), жиры (1%), неорганические соли (0,7%) и холестерин (0,3%).

Желчь действует как поверхностно-активное вещество, помогая эмульгировать жиры в пище так же, как мыло эмульгирует жир.Соли желчных кислот заряжены ионами, имеют гидрофобный и гидрофильный концы.

При воздействии воды, смешанной с жиром, например, в тонком кишечнике, соли желчных кислот собираются вокруг капли жира, при этом их гидрофобная сторона направлена ​​к жиру, а гидрофильная сторона — к воде. Это увеличивает площадь поверхности жира и обеспечивает больший доступ ферментов поджелудочной железы, расщепляющих жиры.

Поскольку желчь увеличивает всасывание жиров, она является важной частью всасывания жирорастворимых витаминов, таких как витамины D, E, K и A.

Помимо своей пищеварительной функции, желчь также служит путем выделения билирубина, побочного продукта эритроцитов, который перерабатывается печенью. Щелочная желчь также выполняет функцию нейтрализации любого избытка желудочной кислоты перед тем, как она попадет в подвздошную кишку, конечный отдел тонкой кишки.

Соли желчных кислот также действуют как бактерициды, уничтожая многие микробы, которые могут присутствовать в пище.

Действие солей желчных кислот на липиды : Соли желчных кислот собираются вокруг жира и разделяют его на мелкие капли, называемые мицеллами.

ЛИЦЕНЗИИ И СВИДЕТЕЛЬСТВА

CC ЛИЦЕНЗИОННЫЙ КОНТЕНТ, РАСПРОСТРАНЕННЫЙ РАНЕЕ

CC ЛИЦЕНЗИОННОЕ СОДЕРЖИМОЕ, ​​КОНКРЕТНОЕ АВТОРСТВО

Желчь вот | Важность оттока желчи

Медицинские теории, восходящие ко временам Гиппократа, были сосредоточены на важности баланса «четырех соков»: крови, слизи, черной желчи и «желтой желчи». Когда эти четыре жидкости выходят из равновесия, говорят, что болезнь неизбежна. Среди этих четырех соков часто пренебрегают важностью желтой желчи.Так что же это за важная «желтая желчь» и откуда она берется? Все начинается с печени и желчного пузыря.

Так что же такое желчь? Определение желчи

Желчь начинается с печени

Печень, возможно, является самым динамичным и универсальным органом в организме человека. Печень — самый большой орган в организме, превосходящий даже человеческий мозг, — на ее долю приходится чуть более 2% массы тела среднего человека. Он находится в правом верхнем квадранте сразу под грудной клеткой и ниже диафрагмы.Он способен регенерировать только из одной четверти своей массы, если болезнь требует частичного удаления.

Печень имеет решающее значение для ряда функций, таких как:

  • очистка крови,
  • переваривания и поглощения жиров,
  • помогает стабилизировать уровень сахара в крови,
  • хранит жирорастворимые витамины,
  • синтез и расщепление холестерина,
  • утилизация железа, 
  • и многое другое!

Излишне говорить: печень заслуживает внимания. Однако он не смог бы выполнить все эти задачи без важной «желтой желчи», о которой говорил Гиппократ.

Желчь и функция печени

Начнем с анатомии и физиологии. Печень преимущественно состоит из клеток, известных как гепатоциты . Эти клетки выполняют множество биологических функций, но их основная роль – перерабатывать кровь, поступающую в печень. Когда кровь проходит внутри них и вокруг них, гепатоциты очищают ее от токсичных веществ, таких как лекарства, ксенобиотики и гормоны, и эти вещества проходят несколько стадий трансформации.

Эти «трансформации» относятся к печально известным фазам детоксикации печени, которые побуждают вещества окисляться, нейтрализоваться и секретироваться клетками в вещество, известное как желчь . Желчь состоит из воды, желчных кислот, солей желчных кислот, электролитов, жирных кислот, фосфолипидов, токсинов, холестерина и билирубина. Подробнее о желчи и ее компонентах поговорим позже. Желчь накапливается из гепатоцитов в протоках, где они в конечном итоге перемещают это вещество в желчный пузырь, где оно хранится до тех пор, пока оно не понадобится для использования.

Что еще делает желчь?

Переваривание жиров

Помимо того, что желчь служит организму мусором, у желчи есть еще одна важная роль: расщепление жиров. Как упоминалось выше, желчь хранится в желчном пузыре до тех пор, пока она не начнет расщеплять липиды. Но как организм узнает, что он съел закуску без жира, которая не требует желчи? Специальные клетки в слизистой оболочке нашего тонкого кишечника сигнализируют о том, что жир присутствует для увеличения производства и выделения желчи.Без присутствия жира в рационе нет ничего, что сигнализировало бы о выделении желчи. Запомните этот важный момент на потом.

При более подробном рассмотрении роли желчи в пищеварении важно отметить, что она не расщепляет жиры напрямую. Учитывая рН в качестве основания, желчь служит детергентным веществом, которое подготавливает жиры к расщеплению.

Мыло, помещенное в жирную сковороду, является хорошей аналогией: желчь «раздвигает» молекулы жира, чтобы фермент поджелудочной железы липаза фактически выполнял расщепление липидов.Это усилие двух человек, и это позволяет расщепить жиры на достаточно мелкие частицы, чтобы они могли быть поглощены ворсинками тонкой кишки.

Если отток желчи затруднен, может возникнуть билиарная недостаточность, способствующая нарушению переваривания липидов. Это может способствовать дисбактериозу и кишечной проницаемости, поскольку непереваренная пища а) вызывает воспаление слизистой оболочки тонкой кишки и б) служит пищей для патогенных микробов. Мы также можем наблюдать дефицит жирорастворимых витаминов, таких как A, D, E и K, с течением времени, что может способствовать нарушениям воспалительной реакции, иммунитета, здоровья костей, жизнеспособности кожи и функции глаз… между прочим. Разговор о превращении одной проблемы в другую!

Антимикробный

Желчь также служит противомикробным средством. Хотя большинство считает, что желчь может быть кислой, на самом деле это щелочь (примерно 7–8 по шкале рН). Этот рН способствует его способности расщеплять жиры, как описано выше. Учитывая свой рН, желчь делает среду тонкой кишки неблагоприятной для агрессивных патогенов, таких как золотистый стафилококк, когда они присутствуют в адекватных количествах.

Отсутствие нормального поступления желчи коррелирует с различными хроническими патологиями желудочно-кишечного тракта, в первую очередь с избыточным бактериальным ростом тонкой кишки (СИБР).Более высокая частота язв двенадцатиперстной кишки была связана с недостаточностью желчевыводящих путей, поскольку желчь регулярно ингибирует рост патогенов, таких как Helicobacter pylori. В целом, оптимальная функция желчевыводящих путей может помочь восстановить иммунную функцию, чтобы сбалансировать хронические и стойкие инфекции.

Расщепление холестерина

Желчь также способствует расщеплению холестерина. Холестерин имеет плохую репутацию, но на самом деле это не та угроза, которую мы себе представляли. Часто существует основная дисфункция, связанная с синтезом желчи, которая может способствовать высокому уровню холестерина в крови.

Чтобы снизить эти цифры, традиционная медицина может назначить кому-то препарат для секвестрации желчных кислот (например, WelChol или холестирамин). Это решит актуальную проблему повышенного уровня холестерина, но не решит корень проблемы, почему уровень холестерина высокий. Поддержка организма для оптимизации желчевыводящих путей может позволить нормализовать эти показатели самостоятельно.

Смазка

Наконец, желчь служит смазкой. Участвуя в расщеплении и метаболизме жиров, достаточное количество желчи обеспечивает плавное протекание процесса пищеварения.Неполное или частичное расщепление пищи, а не только жиров, может препятствовать последующим процессам пищеварения. Это может способствовать запорам и редкому стулу. Редкие испражнения могут способствовать дисбактериозу и токсической нагрузке, поскольку мусор из вашего тела не выводится здоровым образом. В конечном итоге нормализация функции желчи может регулировать моторику желудочно-кишечного тракта.

Отсутствие желчи может вызвать заболевание

Теоретически основной причиной заболевания может быть нарушение функции желчи.Имея в виду, что желчь – это детокс-портал, антимикробное средство, необходимое для переваривания жиров, и  участники желудочно-кишечной моторики… если желчь не поступает, наши системы организма могут работать неоптимально. Учтите, что мы можем проявить болезнь…

  • …Если наш детокс-портал заблокирован , так как накопленные токсины реабсорбируются и накапливаются в организме. Слишком много токсинов может способствовать окислительному стрессу. Окислительный стресс может способствовать таким вещам, как системное воспаление и повреждение митохондрий.
  • …Если антимикробная активность низкая или отсутствует , мы можем настроить себя на более высокие случаи хронической инфекции. Хроническая инфекция приводит иммунную систему в состояние повышенной готовности и может истощить наши запасы питательных веществ. Это может дополнительно нагрузить иммунную систему в долгосрочной перспективе.
  • …Если переваривание жиров затруднено , как мы видим, воспаление в тонком кишечнике способствует повышению проницаемости кишечника и повышению иммунитета. Плохо переваренные продукты также могут питать патогенные инфекции.Если переваривание жиров неудовлетворительное, всасывание жирорастворимых витаминов также неудовлетворительное. Жирорастворимые витамины, такие как A, D, E и K, имеют решающее значение для многих функций организма, особенно для иммунных и воспалительных реакций!
  • …Если перистальтика не оптимальна , так как у нас часто бывают запоры и запоры. Это может способствовать повышению уровня токсичности и проблемам с разрастанием бактерий.

Обезжиренный вкус так же плох, как и для вас

Регулярный выброс желчи в тонкую кишку зависит от одного важного вкусного фактора, которого господствующая медицина советует нам избегать: употребления жиров. Помните, как мы упоминали ранее, что желчь выделяется в присутствии жиров, когда сенсорные клетки тонкой кишки сигнализируют об их присутствии? Ваше тело чрезвычайно энергоэффективно и пытается делать только то, что необходимо. Если жиры не съедаются, организм не будет тратить энергию на высвобождение этого трудоемкого ресурса для его расщепления. Это позволяет желчи находиться в желчном пузыре в течение длительных периодов времени подряд, что может способствовать холестазу.

Думайте о желчи в этой ситуации как о масле в машине.Когда вы каждый день водите машину — например, регулярно употребляете в пищу полезные жиры — все идет хорошо и идет своим чередом. Однако, когда вы перестаете водить эту машину, опасаясь повредить ее, это масло может скапливаться (так же, как ваша желчь и камни в желчном пузыре).

Холестаз относится к состоянию, при котором выделение желчи снижено или заблокировано. Когда возникает холестаз, мы можем наблюдать появление таких состояний, как камни в желчном пузыре. Это может потребовать удаления желчного пузыря, если накопится достаточно камней.Жиры могут вызывать раздражение у многих людей с билиарной недостаточностью, потому что желчь пытается течь через эти закупоренные протоки. Это становится порочным кругом: те, кому было бы полезно есть жиры, чтобы заставить желчь двигаться, в конечном итоге избегают этого, и проблема усугубляется. Вот почему так важно регулярно «заменять масло»… Ешьте полезные жиры и питательные кофакторы для здоровой желчи!

Сокращение, повторное использование, переработка: кишечно-печеночная циркуляция желчи

Желчь чрезвычайно трудоемка в изготовлении. Ваше тело, будучи экономичной машиной, любит как можно больше перерабатывать желчь (на самом деле около 95%). Желчь вырабатывается печенью, хранится в желчном пузыре и выделяется в первую часть тонкой кишки, известную как двенадцатиперстная кишка.

Он зависает и участвует в пищеварении, пока не достигнет последней части тонкой кишки, известной как подвздошная кишка. Именно здесь происходит реабсорбция в системе воротной вены в процессе, известном как энтерогепатическая циркуляция .

«Грязная» желчь — или желчь, которая не выводилась регулярно, — может реабсорбироваться и увеличивать токсическую нагрузку на организм. Учитывая, что волокнистая матрица необходима для связывания и выведения токсинов с желчью, аутоинтоксикация может усугубляться таким образом, если в рационе человека мало клетчатки.

Если вы боретесь с безжалостными инфекциями, интоксикацией, нарушением регуляции иммунной системы или запорами, спросите себя… проверяли ли вы выделение желчи?

Проверь выделение желчи: эта штука включена?

Итак, теперь большой вопрос… как мы узнаем, если наша желчь течет? Ну, есть длинный список индикаторов, которые могут сказать вам, что, возможно, потребуется доработка. Серый, белый, цвета глины или плавающий стул может визуально указывать на некоторые проблемы с перевариванием жиров. Изменения стула (слишком быстрые или слишком медленные), стойкое увеличение веса, которое никуда не денется, камни в желчном пузыре, холестаз, приступы желчного пузыря, дискомфорт и появление симптомов при употреблении жиров, известный избыточный бактериальный рост в тонком кишечнике и известная нагрузка токсинами от фармацевтических препаратов, наркотиков, алкоголя, курения или других веществ также может указывать на то, что какой-то желчный помощник может быть полезен.

Долгосрочное соблюдение диеты с низким содержанием жиров часто требует поддержки желчи, так как выделение желчи будет снижено в течение некоторого времени. Наконец, если вы имеете дело с такими симптомами, как аутоиммунитет, рак, диабет, хроническая усталость, СРК, ВЗК, высокое кровяное давление, дисбактериоз, болезнь Лайма, хронические инфекции (вирусные, бактериальные, грибковые), СИБР, кандидоз, непереносимость гистамина или чрезмерная чувствительность к пище и окружающей среде, ваша желчь может быть немного вялой.

Поскольку большинство этих симптомов часто возникают либо из-за токсической нагрузки, либо из-за избыточного микробного роста — двух проблем, которые мы связали с билиарной недостаточностью, — поддержка может оказаться полезной.

Как сделать желчь? Состав желчи

Мы подошли к тому моменту в статье, когда я уверен, что вы висите на краешке стула, ожидая, как решить ваши проблемы с желчевыводящими путями. Желчь состоит из многих компонентов, хотя в основном это вода. Что касается органических компонентов, желчь состоит из кислот, солей желчных кислот, электролитов, воды, жирных кислот, фосфолипидов, холестерина и билирубина.

Существует также большое количество желчи, состоящей из токсинов, которые мы пытаемся устранить: лекарства, старые гормоны, побочные продукты клеточного метаболизма, старые клетки, экологические токсины и тяжелые металлы.Убедитесь, что компоненты, которые вы контролируете, хорошо поддерживаются, и что любые кофакторы, которые могут вам понадобиться, могут наилучшим образом помочь в вашем стремлении к достижению здорового оттока желчи.

Гидратация для поддержки желчи

Для адекватной гидратации необходимы два ключевых компонента: вода и электролиты. Оба играют важную роль в синтезе, оттоке и функционировании желчи.

Желчь примерно на 95% состоит из воды. Если вы хронически обезвожены, скорее всего, организм изначально работает с дефицитом. Правильная гидратация с помощью чистой воды может быть верным способом поддержания здорового оттока желчи. Отказ от напитков с высоким содержанием сахара, ароматизаторов и красителей, таких как газированные напитки, алкоголь и другие искусственные напитки, также может способствовать здоровому оттоку желчи; эти напитки могут усугублять наше токсическое бремя и препятствовать обезвоживанию.

Человек недостаточно гидратирован только водой; электролитов необходимы для проведения и передачи электрических сигналов в центральную нервную систему и из нее. Электролиты состоят из натрия, калия, хлорида, кальция и магния. Эти минералы не только составляют небольшую часть желчи, но и необходимы для таких процессов, как активный транспорт желчных кислот и адекватное открытие и закрытие клапанов, связанных с выделением желчи.*

К сожалению, в современной диете (особенно если мы ведем переработанный образ жизни) электролиты, как правило, не сбалансированы. Потребление натрия обычно слишком велико, а магния часто не хватает.Те, кто отказывается от молочных продуктов, рискуют получить низкое потребление кальция. Стресс, низкоуглеводная диета и физические упражнения могут усугубить потерю минералов. Поддержание уровня электролитов с помощью продуктов, богатых минералами, или минеральных добавок, таких как Bodybio E-lyte может поддерживать гидратацию и выделение желчи (среди прочего!).*

Диета и продукты для поддержки желчи

Когда пища съедена, все макро- и микроэлементы усваиваются организмом для использования в качестве ресурсов.Это сырье используется для создания различных компонентов тела: клеток, тканей, органов и выделений, таких как желчь. Соблюдение здоровой диеты, богатой питательными веществами, снабжает наш организм кофакторами, необходимыми для выполнения его функций.

Если говорить конкретно о желчи, очень важно убедиться, что мы получаем достаточное количество аминокислот, таких как глицин и таурин. Глицин и таурин необходимы для конъюгации желчных кислот с солями желчных кислот . Когда нам не хватает этих аминокислот, этого превращения не происходит.

Продукты, богатые глицином, включают:

  • бульон костный или мясной,
  • куска мяса или птицы с большим количеством соединительной ткани,
  • рыбы,
  • молочные продукты,
  • желатин.

Продукты с более высоким содержанием таурина включают:

  • моллюсков, таких как гребешки, мидии и моллюски,
  • молочные продукты,
  • темное мясо птицы,
  • морских овоща.

Значение пищевых жиров в рационе для оттока желчи уже обсуждалось, но стоит еще раз упомянуть: липиды важны в рационе, чтобы сигнализировать о высвобождении желчи.Если человек не употребляет постоянно жиры, желчь не выводится регулярно. Когда желчь не выводится регулярно, человек более подвержен таким заболеваниям, как камни в желчном пузыре.

Однако не все жиры одинаковы: предпочтение следует отдавать здоровым жирам. Избегайте дешевых растительных масел, так как они склонны к окислению и могут способствовать воспалению. Было доказано, что такие масла, как рапсовое и соевое, способствуют возникновению таких состояний, как неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), и могут быть причиной застоя желчи.Вместо этого старайтесь получать жиры из различных источников, таких как:

  • оливковое масло,
  • оливки
  • ,
  • авокадо,
  • кокосовое масло
  • ,
  • жир,
  • гхи,
  • масло коровьего откорма,
  • замоченные и пророщенные орехи,
  • молочные продукты,
  • жирное мясо
  • рыбы,
  • темный шоколад.

Употребление в пищу различных видов этих жиров обеспечит хорошо сбалансированное потребление различных жирных кислот.Наше масло Bodybio Balance Oil — это отличная смесь нескольких источников жира, которую можно легко добавить в салат, смузи или протеиновый коктейль.

Витамин С

Витамины и минералы служат катализаторами всех биологических реакций и процессов в организме. Витамин С стимулирует метаболизм холестерина в желчные кислоты, воздействуя на фермент, известный как 7-альфа-гидроксилаза.

Отсутствие достаточного количества витамина С с пищей может повлиять на достаточность желчи и способствовать повышению уровня холестерина, поскольку кофакторы, необходимые для его преобразования в желчные кислоты, отсутствуют.

Отличные источники пищевого витамина С можно найти в:

  • цитрусовые,
  • сезонных фруктов,
  • темные листовые овощи,
  • крестоцветные
  • ,
  • картофеля,
  • тыква.

Витамин С является основным антиоксидантом, который быстро расходуется при чрезмерном окислительном стрессе. Если вы имеете дело с хроническим воспалением, добавление витамина С может быть полезным, пока все не нормализуется.

Фосфолипиды

Фосфолипиды составляют большую часть органических компонентов желчи. Около 95% этих фосфолипидов происходит из фосфатидилхолина. Фосфатидилхолин — это метаболит холина, который можно принимать с пищей.

Из-за высокой потребности организма в достаточном количестве фосфатидилхолина с пищей может быть сложно. Его можно легко найти в:

  • печень,
  • яичных желтка,
  • говядина,
  • домашняя птица,
  • рыбы,
  • молочные продукты,
  • брокколи,
  • цветная капуста,
  • соя.

Из-за его роли в растворимости холестерина увеличение содержания фосфатидилхолина в рационе или в виде добавки также может быть полезным при высоком уровне холестерина и образовании камней в желчном пузыре.* Использование высококачественной добавки, такой как наш ПК, может помочь восстановить выработку желчи на ходу.*

ТУДКА

Желчные кислоты являются еще одним ключевым компонентом желчи. Желчные кислоты синтезируются в печени из холестерина. У человека со сбалансированной пищеварительной системой они затем превращаются во вторичные желчные кислоты из микробов в толстой кишке.В случаях длительного потребления с низким содержанием жиров, недостаточности желчевыводящих путей или микробного дисбаланса организму может быть трудно производить достаточное количество собственных желчных кислот.

Чтобы снова привести тело в норму, можно попробовать добавки с экзогенными желчными кислотами, такими как тауроурсодезоксихолевая кислота (TUDCA). TUDCA представляет собой конъюгированную форму урсодезоксихолевой кислоты (UDCA), что означает, что к ней уже добавлена ​​молекула таурина. По сути, он вооружен и готов к действию!

TUDCA рекомендуется использовать при возвращении тела в равновесие.*  Он может уменьшить перенасыщение желчи холестерином и может медленно поддерживать растворение образованных холестерином желчных камней.*

TUDCA использовался в течение тысяч лет в китайской медицине при состояниях, связанных с печенью, билиарной недостаточностью и холестазом.* Однако при слишком длительном применении он может нарушить естественную выработку организмом собственных желчных кислот. Для достижения наилучших результатов попробуйте циклически включать и выключать его каждые тридцать дней.

Горькие продукты

Горькие продукты способствуют оттоку желчи и тысячелетиями использовались в качестве традиционных лекарств для лечения расстройств пищеварения.

К горьким продуктам относятся:

  • горькая зелень (руккола, одуванчик),
  • травы (полынь, горечавка, лопух),
  • цитрусовые (теплая вода с лимоном),
  • и другие продукты растительного происхождения и пищевые производные (кофе).

Эти продукты обладают способностью воздействовать на центральную нервную систему, стимулируя вкусовые клетки во рту. Сенсорная информация передается в мозг, где она передается для увеличения выхода желудочного секрета.Это не ограничивается только желчью; Было показано, что горькая пища также увеличивает выработку слюны, желудочной кислоты и ферментов поджелудочной железы.

Заключение

Желчь является важным многомерным и многофункциональным компонентом пищеварения, вырабатываемым печенью и хранящимся в желчном пузыре для пищеварения. Он играет важную роль в расщеплении жиров, детоксикации, опосредовании микробной активности в микробиоме и расщеплении холестерина. Когда поток желчи замедляется или останавливается — часто из-за какой-либо формы дефицита, который мы обсуждали, — мы можем увидеть начало болезни.

Оптимизация оттока желчи может помочь справиться со многими состояниями и оптимизировать их, но ее часто упускают из виду. Берегите свою желчь и будьте добры к своей печени!

Желчные кислоты – eClinpath

Физиология

Желчные кислоты представляют собой группу амфипатических стероидов, синтезируемых гепатоцитами из холестерина и выделяющихся с желчью. Они функционируют для эмульгирования жира в кишечнике и облегчения всасывания питательных веществ и в высокой степени сохраняются посредством энтерогепатической циркуляции, как описано ниже.Это эмульгирование возможно из-за их амфипатической природы и склонности к образованию мицелл.

Кишечно-печеночная циркуляция желчных кислот

Для производства желчных кислот холестерин сначала расщепляется до «первичной» желчной кислоты (в основном, холевой кислоты или хенодезоксихолевой кислоты) с помощью ферментов гидроксилазы. Затем первичные желчные кислоты конъюгируют с глицином, таурином (особенно у кошек), глюкуроновой кислотой и сульфатами в гепатоцитах и ​​выделяют в желчные канальцы через насос экспорта желчных солей (BSEP) и белок-2, ассоциированный с множественной лекарственной устойчивостью (также транспортирует конъюгированные билирубин).Экскреция желчных кислот в желчные канальцы создает осмотический градиент, который втягивает воду в желчь и стимулирует поток желчи, зависящий от желчных солей. Попав в кишечник, конъюгированных желчных кислоты реабсорбируются в подвздошной кишке с помощью механизмов, опосредованных активным транспортным рецептором, с эффективностью более 90%. Рецептор называется кишечным переносчиком желчных кислот (IBAT) и структурно связан с переносчиком поглощения на канальцевой поверхности гепатоцита (Ntcp), который извлекает желчные кислоты из крови (а также зависит от натрия).У собак белок IBAT преимущественно экспрессируется в подвздошной, слепой и толстой кишках. Рецептор подавляется у собак с хроническим воспалением кишечника, что приводит к повышенной потере первичных желчных кислот с фекалиями (Giaretta et al 2018). Желчные кислоты, которые не всасываются (10% или менее), могут быть деконъюгированы кишечными бактериями (особенно если они попадают в толстую кишку, а также в подвздошную кишку), а затем пассивно всасываются в толстой кишке. Всасывание этих неконъюгированных желчных кислот в толстой кишке будет увеличиваться при мальабсорбции из-за заболевания подвздошной кишки или резекции, когда в толстую кишку поступает больше желчных кислот.Желчные кислоты также могут дегидроксилироваться кишечными бактериями с образованием «вторичных» желчных кислот (дезоксихолевой кислоты и литохолевой кислоты), которые также всасываются в толстой кишке или выделяются с калом. После абсорбции неконъюгированные и конъюгированные желчные кислоты попадают в портальную кровь, где > 95% экстрагируются гепатоцитом с помощью натрий-зависимого котранспортера таурохолата (Ntcp – захватывает конъюгированные и некоторые неконъюгированные желчные кислоты) и семейства органических анионов, транспортирующих полипептиды (OATP – поглощают неконъюгированные желчные кислоты и, вероятно, неконъюгированный и конъюгированный билирубин).Таким образом, в образцах крови собак и кошек натощак обнаруживаются очень небольшие количества желчных кислот (обычно <15 мкмоль/л) из-за эффективности резорбции подвздошной кишки и экстракции рециклированных желчных кислот в печени. Естественно, сокращение желчного пузыря у этих видов приведет к дополнительной нагрузке желчными кислотами, выделяемыми в кишечник и реабсорбируемыми, поэтому после сокращения желчного пузыря ожидаются более высокие концентрации (которое мы имитируем в клинике, давая пищу и затем измеряя последующее поглощение). концентрация желчных кислот в день приема пищи — цель которого — «бросить вызов» печени, чтобы увидеть, сможет ли она справиться с этой дополнительной нагрузкой).Обратите внимание, что как экскреция желчных кислот в канальцы, так и экстракция желчных кислот из портальной крови включают энергозависимые насосы, которые могут быть нарушены при различных состояниях, включая холестаз из-за обструкции или воспаления (опосредованного цитокинами).

Есть несколько запутанных терминов, связанных с желчными кислотами (которые мы использовали здесь как общий термин).

  • Желчные кислоты на самом деле относятся к неконъюгированным формам (продуцируются в печени из холестерина и в кишечнике, последний в результате деконъюгирующего действия кишечных бактерий)
  • Желчная соль  более точно относится к конъюгированной форме, которая вырабатывается в гепатоците.Конъюгация увеличивает их растворимость в воде, предотвращая пассивное повторное всасывание после секреции в тонкий кишечник. В результате концентрация желчных кислот в тонком кишечнике может оставаться достаточно высокой для самопроизвольного образования мицелл (называемой критической концентрацией мицелл) и растворения липидов. Соли желчных кислот также более эффективно эмульгируют жиры, чем желчные кислоты, потому что при рН кишечника они более электрически заряжены.
  • Первичные желчные кислоты образуются путем синтеза в печени и состоят из хенодезоксихолевой кислоты и холевой кислоты (которые могут быть конъюгированными или неконъюгированными).
  • Вторичные желчные кислоты вырабатываются бактериями в кишечнике, в частности, путем дегидроксилирования первичных желчных кислот. В результате литохолевая кислота (дегидроксилированная хенодезоксихолевая кислота) и дезоксихолевая кислота (дегидроксилированная холевая кислота) являются вторичными желчными кислотами. Эти желчные кислоты плохо растворимы в воде и токсичны для клеток.

Методы

Следующий метод используется Корнельским университетом для измерения желчных кислот.

Тип реакции

Кинетические/ферментативные реакции

Процедура

В первой реакции этого двухэтапного процесса 3α-гидроксистероиддегидрогеназа (3α-HSD) катализирует окисление желчных кислот до 3-оксобжелчных кислот.Эта реакция протекает одновременно с восстановлением НАД до НАДН. NADH снова окисляется до NAD, в то время как диафораза восстанавливает соль нитросинего тетразолия (NBT) до формазана. Содержание формазана измеряется фотометрически и прямо пропорционально концентрации желчных кислот.

Реакции показаны ниже:

Желчные кислоты + НАД 3α-ГСД > 3-оксо Желчные кислоты + НАДН

НАДН + НБТ диафораза > НАД + формазан

 

Единицы измерения

В Корнельском университете результаты представлены в мкмоль/л (единицы СИ).

Перевод из обычных единиц (мг/мл) в единицы СИ (ммоль/л) осуществляется следующим образом:

Общая желчная кислота: мг/мл x 2,547 = ммоль/л

Пример рассмотрения

Тип образца

Сыворотка, плазма

Время

У собак и кошек могут быть измерены как случайные (не связанные с приемом пищи или голоданием), так и натощак (предпочтительно в течение ночи или собранные непосредственно перед обычным приемом пищи) или постпрандиальные (через 2 часа после приема стандартной пищи) концентрации желчных кислот, хотя панель желчных кислот, состоящая из проб натощак и после приема пищи, предпочтительнее из-за ее повышенной чувствительности к дисфункции печени.Это делается потому, что это «проблемный» тест: сокращение желчного пузыря, инициированное кормлением, создает болюс желчных кислот, которые печень извлекает после всасывания в кишечнике. У пасущихся животных этого не делают (к тому же у лошадей отсутствует желчный пузырь). Оба образца крови должны быть собраны в вакутейнеры с красной крышкой (для измерения желчных кислот предпочтительна сыворотка), и сыворотка должна быть быстро отделена от клеток.

Антикоагулянт

Гепарин допустим.

Стабильность

Если не обрабатывается в тот же день, требуется охлаждение при 2–8°C или замораживание при -20°C.

Помехи

  • Липемия, гемолиз: Липемия (ложно увеличивается) и гемолиз (ложно уменьшается) действительно мешают измерению желчных кислот из-за оптических помех, поэтому необходимо предпринять усилия, чтобы свести их к минимуму (не давая слишком большое количество пищи и отделяя сыворотку от клетки как можно быстрее). Наша лаборатория указывает, когда эти помехи могли повлиять на концентрацию желчных кислот, что основано на предыдущей публикации (Solter et al 1992).
  • Желтуха:  Высокий уровень билирубина сам по себе не влияет на результаты теста. Более того, тестирование на желчные кислоты не следует проводить у животного с высоким уровнем билирубина или желтухой из-за холестаза или у животного с какими-либо биохимическими признаками холестаза (высокий общий и прямой билирубин, билирубинурия), поскольку в этих случаях тест не дать любую дополнительную информацию о функции печени или сосудистых аномалиях.

Интерпретация испытаний

Измерение желчных кислот дает полезную информацию о портальной венозной циркуляции и функции печени.Они вырабатываются в печени из холестерина и накапливаются в желчном пузыре. Сокращение желчного пузыря во время кормления высвобождает желчные кислоты в кишечник. Желчные кислоты подвергаются энтерогепатической циркуляции, то есть всасываются в кишечнике и захватываются гепатоцитами для повторного выделения с желчью. Таким образом, измерение концентрации желчных кислот является хорошим индикатором функции гепатобилиарной системы, но не является специфичным для типа основного заболевания печени и заболеваний, вторично поражающих печень (например,грамм. метаболические заболевания, такие как гиперадренокортицизм) также могут повышать концентрацию желчных кислот. Они также используются в качестве маркера аномального портального кровотока.

Повышенная концентрация

Концентрация желчных кислот будет увеличена в следующих ситуациях:

  • Гепатоцеллюлярная дисфункция : Неспособность гепатоцита продуцировать или извлекать желчные кислоты из портальной циркуляции.
  • Аномальный портальный кровоток : Портосистемные шунты или микрососудистая дисплазия заставят портальную кровь «обходить» печень, не позволяя гепатоцитам эффективно извлекать желчные кислоты, которые в нормальных условиях поступали бы к ним.Нарушение кровотока также приводит к дисфункции печени (потере трофических веществ).
  • Холестаз : Любое вмешательство в транспортеры, которые доставляют желчь из гепатоцитов в систему желчных канальцев, приведет к увеличению концентрации желчных кислот (некоторые из этих транспортеров, такие как MRP2, являются общими с конъюгированным билирубином). Это будет происходить при структурном и «функциональном» холестазе. Это связано не только с тем, что желчные соли «задерживаются» в гепатоцитах или рефлюксом за счет вызванных холестазом изменений в цитоскелете гепатоцитов, вызывающих клеточную ретракцию и парацеллюлярную проницаемость, но и в условиях холестаза некоторые синусоидальные транспортеры (MRP3, 4 и органические растворенные вещества транспортеры, OSTα и OSTβ), также индуцируются или стимулируются для перекачивания солей желчных кислот обратно в кровоток.Таким образом, нет смысла измерять желчные кислоты у животных, которые, как известно, являются холестазами (повышенный прямой билирубин и т. д.), потому что холестаз будет маскировать нашу способность обнаруживать дисфункцию печени или аномальный кровоток. Благодаря своему эмульгирующему действию на мембраны желчные кислоты являются токсичными для клеток, и их накопление в гепатоцитах в условиях холестаза может привести к гепатоцеллюлярному повреждению и изменению передачи сигналов, приводя к фиброзу и аберрантному росту, включая образование гепатоцеллюлярной карциномы (по крайней мере, на моделях грызунов).Гепатоциты разработали методы снижения токсичности желчных кислот при холестатических состояниях, включая реверсирование транспортеров для перекачки желчных кислот обратно в кровь, как указано выше, и подавление продукции желчных кислот путем связывания с ядерными рецепторами, такими как рецептор фарсеноида X (Li). и Апте, 2015 г.).

Обратите внимание, что высокие концентрации желчных кислот не являются специфическими для основной дисфункции печени или аномального портального кровотока. Увеличение можно наблюдать у животных без клинических или других лабораторных признаков заболевания печени (например,грамм. заболевания зубов у собак).

Переменные, влияющие на интерпретацию теста

Несколько переменных могут повлиять на интерпретацию результатов анализа желчных кислот:

  • Помехи : Гемолиз и липемия влияют на результаты теста (см. выше).
  • Более низкие концентрации : Длительное голодание, нарушение всасывания в кишечнике, быстрый транзит через желудочно-кишечный тракт, замедленное опорожнение желудка или неэффективное сокращение желчного пузыря могут снизить концентрацию желчных кислот и уменьшить чувствительность анализа желчных кислот на гепатобилиарные заболевания.
  • Повышение концентрации натощак у собак и кошек : Сокращение желчного пузыря во время голодания.

Комментарии для конкретных видов

  • Собаки и кошки : Может быть полезным измерение желчных кислот как натощак, так и через два часа после приема пищи. Кормление стимулирует сокращение желчного пузыря, которое высвобождает желчные кислоты в кишечник и портальную циркуляцию (после всасывания в кишечнике). Это увеличивает нагрузку желчных кислот, которые должны быть извлечены из крови печенью, и повышает чувствительность процедуры к гепатобилиарным или сосудистым дефектам.Молодых собак пород, предрасположенных к врожденным портосистемным шунтам, следует проверять в возрасте старше 16 недель, поскольку у животных моложе этого возраста концентрация желчных кислот может быть ложно ниже (д-р Центр, личное сообщение). Для тестирования стимуляции животных следует кормить в обычное время приема пищи (например, утром) и давать их обычную пищу (количество и тип). Обратите внимание, что при интерпретации результатов следует брать более высокую из двух концентраций, а не полагаться на то, что постпрандиальная концентрация всегда превышает концентрацию натощак (см. ниже).
    • Концентрация желчных кислот > 25–30 мкмоль/л у собак и > 25 мкмоль/л у кошек указывает на заболевание гепатобилиарной системы, т. е. снижение функциональной массы, изменения портальной циркуляции (или холестаз, но этот тест не рекомендуется проводить у животных с холестатическим синдромом) ). Эти рекомендации действительны для образцов до приема пищи (натощак), после приема пищи и случайных (не связанных с приемом пищи) образцов.
    • На основании исследований, проведенных доктором Центром в Корнельском университете, собаки с концентрацией желчных кислот < 15 мкмоль/л не имеют признаков патологии печени при биопсии, тогда как собаки со значениями > 25 мкмоль/л обычно имеют патологию печени.Собаки с показателями желчных кислот от 15 до 25 мкмоль/л находятся в сомнительной зоне (т.е. могут иметь или не иметь патологию печени).
    • Постпрандиальные > препрандиальные концентрации: у большинства животных постпрандиальные концентрации желчных кислот выше, чем натощак, однако некоторые животные (до 20% собак) могут иметь более высокие постпрандиальные концентрации желчных кислот, чем постпрандиальные концентрации, из-за недавнего приема пищи, желчного пузыря сокращение во время голодания или задержка опорожнения желудка. В этом сценарии, если оба результата < 25 мкмоль/л (особенно < 15 мкмоль/л), гепатобилиарное заболевание маловероятно.
    • У большинства животных с врожденным или приобретенным портосистемным шунтированием отмечается заметное повышение постпрандиальной концентрации желчных кислот. Вероятно, это связано с сочетанием портального кровотока, минувшего печень, и снижения функциональной массы, что часто наблюдается у больных животных.
  • Лошади: У лошадей отсутствуют желчные пузыри, и у этих видов измеряются только случайные концентрации желчных кислот.
    • Незначительное повышение концентрации (примерно до 20 мкмоль/л) может быть результатом снижения потребления корма в течение нескольких дней или дольше.
    • В одном исследовании более высокие концентрации желчных кислот были связаны со снижением выживаемости и воспалительными или портальными фиброзными патологическими поражениями в печени (Dunkel et al 2015). Другие исследования обнаружили аналогичную связь с выживаемостью (McGorum et al 1999, Durham et al 2003).
    • У лошадей с экспериментально индуцированным гепатитом, вызванным парвовирусом лошадей, наблюдалось повышение концентрации желчных кислот, которое обычно происходило параллельно изменениям, наблюдаемым в активности ГГТ, часто наблюдаемым после пика повышения активности СДГ и ГЛДГ, фермента гепатоцеллюлярного повреждения.Повышение концентрации желчных кислот наблюдалось только у лошадей с активностью ГЛДГ >120 ЕД/л. Лошадь с самым высоким увеличением концентрации желчных кислот также имела признаки холестаза с умеренным увеличением концентрации прямого билирубина. Эти результаты указывают на то, что увеличение концентрации желчных кислот связано с проблемами желчевыводящих путей, вероятно, с холестазом. В отличие от активности ГГТ, концентрации желчных кислот повышались только временно, что свидетельствует об обратимом холестатическом синдроме (Tomlinson et al 2020).
    • Обратите внимание, что у молодых жеребят в возрасте до 2 недель концентрация желчных кислот может быть выше, чем у взрослых особей. Концентрация желчных кислот приближается к взрослому возрасту жеребят примерно к 6-недельному возрасту (Barton and LeRoy 2007).
  • Жвачные животные: Жвачные животные имеют чрезвычайно изменчивую концентрацию желчных кислот в сыворотке в здоровом состоянии, что делает тест нечувствительным для выявления дисфункции печени (шунты у жвачных очень редки).
  • Верблюдовые : Поскольку верблюдовые являются постоянными травоядными, проводятся только случайные измерения желчных кислот.
    • Концентрация желчных кислот увеличивается при липидозе печени у лам. Это может быть следствием холестаза или может отражать гепатоцеллюлярную дисфункцию у животных без холестаза (Tornquist et al 1999).
    • Концентрация желчных кислот выше у лам в возрасте до 1 года по сравнению с ламами старше 1 года (Andreasen et al 1998).
    • По-видимому, голодание не влияет на концентрацию желчных кислот (Andreasen et al 1998).

JCI – Желчные липиды, желчные кислоты и желчный пузырь функционируют у женщин.Влияние беременности и овуляторного цикла.

Для изучения событий, которые могут привести к повышенному риску холестериновых камней в желчном пузыре, мы исследовали липидный состав и секрецию желчных кислот, а также состав и кинетику желчных кислот на разных стадиях беременности или овуляции у молодых здоровых женщин без ожирения. Липидный состав и распределение желчных кислот определяли в дуоденальной жидкости, полученной натощак и после стимуляции желчного пузыря. Секрецию липидов в желчных путях измеряли с помощью маркерно-перфузионного метода.Кинетику желчных кислот определяли с помощью холевой и хенодезоксихолевой кислот, меченных углеродом-13, путем измерения относительного содержания 13С в желчных кислотах двенадцатиперстной кишки в течение 4-5 дней. В подгруппе пациентов мы измеряли объем желчного пузыря и его опорожнение во время кинетического исследования. Фаза овуляторного цикла не оказала влияния, но были значительные изменения во время беременности. Литогенный индекс или индекс насыщения холестерином печеночной и пузырной желчи натощак увеличивался во втором и третьем триместрах.Средняя скорость секреции липидов желчи не изменилась, но в последние две трети беременности секреция холестерина увеличилась по отношению к секреции желчных кислот и фосфолипидов. Наблюдалось прогрессивное снижение процентного содержания хенодезоксихолевой кислоты и аналогичное увеличение процентного содержания холевой кислоты. Размер пула каждой основной желчной кислоты увеличился в первом триместре. Впоследствии пулы хенодезоксихолевой кислоты и дезоксихолевой кислоты, но не пулы холевой кислоты, уменьшались. Фракционная скорость оборота обеих первичных желчных кислот была ниже во время беременности.Скорость синтеза хенодезоксихолевой, но не холевой кислоты линейно снижалась в течение первых 20 недель беременности. Скорость энтерогепатического цикла пула желчных кислот была снижена на протяжении всей беременности. Объем желчного пузыря натощак и остаточный объем после физиологически стимулированного сокращения прямо коррелировали с размером пула желчных кислот. Остаточный объем также был напрямую связан с общим синтезом желчных кислот.

Роль желчных кислот и их рецепторов в патофизиологии желудочно-кишечного тракта и печени

  • Schaap, F.Г., Траунер М. и Янсен П.Л. Рецепторы желчных кислот как мишени для разработки лекарств. Нац. Преподобный Гастроэнтерол. Гепатол. 11 , 55–67 (2014).

    КАС пабмед Google ученый

  • Хофманн, А. Ф. Секреция и экскреция желчи в норме и при болезни: современные концепции. Энн. Гепатол. 6 , 15–27 (2007).

    КАС пабмед Google ученый

  • Макишима, М.и другие. Идентификация ядерного рецептора желчных кислот. Наука 284 , 1362–1365 (1999).

    КАС пабмед Google ученый

  • Parks, D. J. et al. Желчные кислоты: природные лиганды для орфанного ядерного рецептора. Наука 284 , 1365–1368 (1999).

    КАС пабмед Google ученый

  • Ван Х., Чен Дж., Hollister, K., Sowers, L.C. & Forman, B.M. Эндогенные желчные кислоты являются лигандами для ядерного рецептора FXR/BAR. Мол. Cell 3 , 543–553 (1999).

    КАС пабмед Google ученый

  • Li, T. & Chiang, J. Y. Ядерные рецепторы в метаболизме желчных кислот. Препарат Метаб. 45 , 145–155 (2013).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Халилбасич, Э., Fuchs, C., Traussnigg, S. & Trauner, M. Агонисты фарнезоидных X-рецепторов и другие стратегии передачи сигналов желчных кислот для лечения заболеваний печени. Цифр. Дис. 34 , 580–588 (2016).

    ПабМед Google ученый

  • Перино А. и др. TGR5 уменьшает миграцию макрофагов посредством дифференциальной трансляции C/EBPbeta, индуцированной mTOR. Дж. Клин. Вкладывать деньги. 124 , 5424–5436 (2014).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Йонено, К.и другие. Передача сигналов TGR5 ингибирует продукцию провоспалительных цитокинов дифференцированными in vitro воспалительными и кишечными макрофагами при болезни Крона. Иммунология 139 , 19–29 (2013).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Ватанабэ, М. и др. Желчные кислоты индуцируют расход энергии, способствуя активации внутриклеточных гормонов щитовидной железы. Природа 439 , 484–489 (2006).

    КАС пабмед Google ученый

  • Инагаки Т. и др. Фактор роста фибробластов 15 действует как энтерогепатический сигнал, регулирующий гомеостаз желчных кислот. Сотовый метаб. 2 , 217–225 (2005).

    КАС пабмед Google ученый

  • Trabelsi, M. S. et al. Рецептор фарнезоида X ингибирует продукцию глюкагоноподобного пептида-1 энтероэндокринными L-клетками. Нац. коммун. 6 , 7629 (2015).

    ПабМед Google ученый

  • Ducastel, S. et al. Ядерный рецептор FXR ингибирует секрецию глюкагоноподобного пептида-1 в ответ на короткоцепочечные жирные кислоты микробиоты. Науч. Респ. 10 , 174 (2020).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Чанг, Дж.Y. Метаболизм желчных кислот и передача сигналов. Компр. Физиол. 3 , 1191–1212 (2013).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Араб, Дж. П., Карпен, С. Дж., Доусон, П. А., Аррезе, М. и Траунер, М. Желчные кислоты и неалкогольная жировая болезнь печени: молекулярные идеи и терапевтические перспективы. Гепатология 65 , 350–362 (2017).

    ПабМед Google ученый

  • Исибаши, С., Шварц М., Фрикман П.К., Герц Дж. и Рассел Д.В. Нарушение гена холестерина 7альфа-гидроксилазы у мышей. I. Постнатальная смертность снижается при приеме желчных кислот и витаминов. Дж. Биол. хим. 271 , 18017–18023 (1996).

    КАС пабмед Google ученый

  • Schwarz, M. et al. Нарушение гена холестерина 7альфа-гидроксилазы у мышей. II. Дефицит желчных кислот преодолевается индукцией оксистерол-7альфа-гидроксилазы. Дж. Биол. хим. 271 , 18024–18031 (1996).

    КАС пабмед Google ученый

  • Chen, W. & Chiang, JY. Регуляция гена стерол-27-гидроксилазы человека (CYP27A1) желчными кислотами и ядерным фактором гепатоцитов 4-альфа (HNF4-альфа). Ген 313 ​​ , 71–82 (2003).

    КАС пабмед Google ученый

  • Такахаши С.и другие. Cyp2c70 отвечает за видовые различия в метаболизме желчных кислот у мышей и людей. J. Lipid Res. 57 , 21:30–21:37 (2016).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Монте, М. Дж., Марин, Дж. Дж., Антело, А. и Васкес-Тато, Дж. Желчные кислоты: химия, физиология и патофизиология. Мир Дж. Гастроэнтерол. 15 , 804–816 (2009).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Доусон, П.А., Лан, Т. и Рао, А. Транспортеры желчных кислот. J. Lipid Res. 50 , 2340–2357 (2009).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Траунер, М. и Бойер, Дж. Л. Транспортеры желчных солей: молекулярная характеристика, функция и регулирование. Физиол. Ред. 83 , 633–671 (2003).

    КАС пабмед Google ученый

  • Бойер, Дж.L. Желчеобразование и секреция. Компр. Физиол. 3 , 1035–1078 (2013).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Вагнер, М., Золльнер, Г. и Траунер, М. Новое молекулярное понимание механизмов холестаза. J. Гепатол. 51 , 565–580 (2009).

    КАС пабмед Google ученый

  • Томас, К., Pellicciari, R., Pruzanski, M., Auwerx, J. & Schoonjans, K. Ориентация на передачу сигналов желчных кислот при метаболических заболеваниях. Нац. Преподобный Друг Дисков. 7 , 678–693 (2008).

    КАС пабмед Google ученый

  • Чанг, Дж. Ю. Желчные кислоты: регуляция синтеза. J. Lipid Res. 50 , 1955–1966 (2009).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Лу Т.Т. и др. Молекулярные основы обратной регуляции синтеза желчных кислот ядерными рецепторами. Мол. Cell 6 , 507–515 (2000).

    КАС пабмед Google ученый

  • Miao, J. et al. Пути передачи сигналов желчных кислот повышают стабильность малого гетеродимерного партнера (SHP) за счет ингибирования убиквитин-протеасомной деградации. Гены Дев. 23 , 986–996 (2009).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Бюн С.и другие. Постпрандиальное фосфорилирование, вызванное FGF19 с помощью Src, имеет решающее значение для функции FXR в гомеостазе желчных кислот. Нац. коммун. 9 , 2590 (2018).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Модика С., Гадалета Р. М. и Мошетта А. Расшифровка парадигмы FXR ядерного рецептора желчных кислот. Нукл. Прием. Сигнал. 8 , e005 (2010).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Анжелин Б., Einarsson, K., Hellstrom, K. & Leijd, B. Влияние холестирамина и хенодезоксихолевой кислоты на метаболизм эндогенных триглицеридов при гиперлипопротеинемии. J. Lipid Res. 19 , 1017–1024 (1978).

    КАС пабмед Google ученый

  • Stayrook, K.R. et al. Регуляция углеводного обмена фарнезоидным Х-рецептором. Эндокринология 146 , 984–991 (2005).

    КАС пабмед Google ученый

  • Парк, М.Дж. и др. Репрессия транскрипции глюконеогенного гена PEPCK орфанным ядерным рецептором SHP посредством ингибирующего взаимодействия с C/EBPalpha. Биохим. J. 402 , 567–574 (2007).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Ямагата, К. и др. Желчные кислоты регулируют экспрессию глюконеогенного гена посредством репрессии ядерного фактора 4 и Foxo1, опосредованной небольшим гетеродимерным партнером. Дж. Биол. хим. 279 , 23158–23165 (2004 г.).

    КАС пабмед Google ученый

  • Боргиус, Л. Дж., Штеффенсен, К. Р., Густафссон, Дж. А. и Треутер, Э. Сигнализация глюкокортикоидов нарушается атипичным орфанным рецептором и корепрессором SHP. Дж. Биол. хим. 277 , 49761–49766 (2002 г.).

    КАС пабмед Google ученый

  • Кариу, Б.и другие. Рецептор фарнезоида X модулирует ожирение и периферическую чувствительность к инсулину у мышей. Дж. Биол. хим. 281 , 11039–11049 (2006 г.).

    КАС пабмед Google ученый

  • Кариу, Б. и др. Преходящее нарушение адаптивного ответа на голодание у мышей с дефицитом FXR. ФЭБС Письмо. 579 , 4076–4080 (2005 г.).

    КАС пабмед Google ученый

  • Чжан Ю.и другие. Активация ядерного рецептора FXR улучшает гипергликемию и гиперлипидемию у мышей с диабетом. Проц. Натл акад. науч. США 103 , 1006–1011 (2006 г.).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Хан С.И. и др. Желчные кислоты усиливают активность рецептора инсулина и гликогенсинтазы в первичных гепатоцитах грызунов. Гепатология 39 , 456–463 (2004).

    КАС пабмед Google ученый

  • Fang, Y. et al. Желчные кислоты индуцируют митохондриальные АФК, которые способствуют активации рецепторных тирозинкиназ и сигнальных путей в гепатоцитах крысы. Гепатология 40 , 961–971 (2004).

    КАС пабмед Google ученый

  • Кир, С. и др. FGF19 как постпрандиальный инсулиннезависимый активатор печеночного белка и синтеза гликогена. Наука 331 , 1621–1624 (2011).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Кейтель В. и Хауссингер Д. Роль TGR5 (GPBAR1) в заболевании печени. Семин. Дис печени. 38 , 333–339 (2018).

    КАС пабмед Google ученый

  • Томас, К. и др. Опосредованное TGR5 восприятие желчных кислот контролирует гомеостаз глюкозы. Сотовый метаб. 10 , 167–177 (2009).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Katsuma, S., Hirasawa, A. & Tsujimoto, G. Желчные кислоты стимулируют секрецию глюкагоноподобного пептида-1 через TGR5 в мышиной энтероэндокринной клеточной линии STC-1. Биохим. Биофиз. Рез. коммун. 329 , 386–390 (2005).

    КАС пабмед Google ученый

  • Ласаль, М.и другие. Местные кишечные аминоимидазольные агонисты рецептора 1 желчной кислоты, связанного с G-белком, способствуют секреции глюкагоноподобного пептида-1 и улучшают толерантность к глюкозе. J. Med. хим. 60 , 4185–4211 (2017).

    КАС пабмед Google ученый

  • Цао, Х. и др. Агонисты TGR5, направленные на кишечник, содержащие четвертичный аммоний, обладают улучшенным гипогликемическим эффектом и уменьшают эффект наполнения желчного пузыря. Науч. Респ. 6 , 28676 (2016).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Kuhre, R. E. et al. Желчные кислоты являются важными прямыми и косвенными регуляторами секреции гормонов, регулирующих аппетит и обмен веществ, в кишечнике и поджелудочной железе. Мол. Метаб. 11 , 84–95 (2018).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Томас, К., Auwerx, J. & Schoonjans, K. Желчные кислоты и мембранный рецептор желчных кислот TGR5, связывающий питание и метаболизм. Thyroid 18 , 167–174 (2008).

    КАС пабмед Google ученый

  • Jansen, P.L. et al. Восходящая патофизиология холестатической болезни печени. Гепатология 65 , 722–738 (2017).

    КАС пабмед Google ученый

  • Вулбрайт, Б.L., McGill, MR, Yan, H. & Jaeschke, H. Токсичность, вызванная желчными кислотами, в клетках HepaRG резюмирует ответ в первичных гепатоцитах человека. Базовая клин. Фармакол. Токсикол. 118 , 160–167 (2016).

    КАС пабмед Google ученый

  • Woolbright, B.L. et al. Индуцированный желчными кислотами некроз первичных гепатоцитов человека и у пациентов с обструктивным холестазом. Токсикол. заявл. Фармакол. 283 , 168–177 (2015).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Галле, П. Р., Тейлманн, Л., Редш, Р., Отто, Г. и Штиль, А. Урсодезоксихолат снижает гепатотоксичность солей желчных кислот в первичных гепатоцитах человека. Гепатология 12 , 486–491 (1990).

    КАС пабмед Google ученый

  • Спайви, Дж.Р., Бронк, С.Ф. и Горс, Г.Дж. Смертельное повреждение печени, вызванное гликохенодезоксихолатом, в гепатоцитах крысы. Роль истощения АТФ и свободного кальция в цитозоле. Дж. Клин. Вкладывать деньги. 92 , 17–24 (1993).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Song, P., Zhang, Y. & Klaassen, C.D. Доза-реакция пяти желчных кислот на концентрации желчных кислот в сыворотке и печени и гепатотоксичность у мышей. Токсикол. науч. 123 , 359–367 (2011).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Хофманн А.Ф. и Рода А. Физико-химические свойства желчных кислот и их связь с биологическими свойствами: обзор проблемы. J. Lipid Res. 25 , 1477–1489 (1984).

    КАС пабмед Google ученый

  • Уолстром, А., Саин, С.И., Маршалл, Х.У. и Бэкхед, Ф. Кишечные перекрестные помехи между желчными кислотами и микробиотой и их влияние на метаболизм хозяина. Сотовый метаб. 24 , 41–50 (2016).

    ПабМед Google ученый

  • Мияке, Дж. Х., Ван, С. Л. и Дэвис, Р. А. Индукция экспрессии цитокинов макрофагами желчными кислотами коррелирует с подавлением 7-альфа-гидроксилазы холестерина в печени. Дж. Биол. хим. 275 , 21805–21808 (2000 г.).

    КАС пабмед Google ученый

  • Сато, К. и др. Патогенез клеток Купфера при холестатическом поражении печени. утра. Дж. Патол. 186 , 2238–2247 (2016).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Allen, K., Jaeschke, H. & Copple, B.L. Желчные кислоты индуцируют воспалительные гены в гепатоцитах: новый механизм воспаления при обструктивном холестазе. утра. Дж. Патол. 178 , 175–186 (2011).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Аллен, К., Ким, Н.Д., Мун, Дж.О. и Коппл, Б.Л. Повышение регуляции фактора ранней реакции роста-1 желчными кислотами требует передачи сигналов митоген-активируемой протеинкиназы. Токсикол. заявл. Фармакол. 243 , 63–67 (2010).

    КАС пабмед Google ученый

  • О’Брайен, К.М. и др. IL-17A синергически усиливает воспаление, вызванное желчными кислотами, при обструктивном холестазе. утра. Дж. Патол. 183 , 1498–1507 (2013).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Мэн, Ф. и др. Передача сигналов интерлейкина-17 в воспалительных клетках, клетках Купфера и звездчатых клетках печени усугубляет фиброз печени у мышей. Гастроэнтерология 143 , 765–776.e3 (2012).

    КАС пабмед Google ученый

  • Bleier, J. I. et al. Билиарная обструкция избирательно расширяет и активирует миелоидные дендритные клетки печени. Дж. Иммунол. 176 , 7189–7195 (2006 г.).

    КАС пабмед Google ученый

  • Connolly, M.K. et al. При фиброзе печени дендритные клетки регулируют воспаление печени у мышей посредством ФНО-альфа. Дж. Клин. Вкладывать деньги. 119 , 3213–3225 (2009 г.).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Рахман А. Х. и Аломан С. Дендритные клетки и фиброз печени. Биохим. Биофиз. Acta 1832 , 998–1004 (2013).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Carambia, A. et al. TGF-бета-зависимая индукция CD4 + CD25 + Foxp3 + Tregs синусоидальными эндотелиальными клетками печени. J. Гепатол. 61 , 594–599 (2014).

    КАС пабмед Google ученый

  • Licata, L. A. et al. Билиарная обструкция приводит к PD-1-зависимой дисфункции Т-клеток печени и острому воспалению, опосредованному клетками Th27 и нейтрофилами. Дж. Лейкок. биол. 94 , 813–823 (2013).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Алимов И.и другие. Аналоги желчных кислот являются активаторами воспаления пирина. Дж. Биол. хим. 294 , 3359–3366 (2019).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Хао, Х. и др. Регуляция рецептором Farnesoid X инфламмасомы NLRP3 лежит в основе сепсиса, связанного с холестазом. Сотовый метаб. 25 , 856–867.e5 (2017).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Ван Ю.Д. и др. Рецептор фарнезоида X противодействует ядерному фактору каппаВ при воспалительной реакции печени. Гепатология 48 , 1632–1643 (2008).

    КАС пабмед Google ученый

  • Wagner, M., Zollner, G. & Trauner, M. Ядерный рецептор желчных кислот, фарнезоидный X-рецептор и ядерный фактор-каппаB: новый взгляд на воспаление печени. Гепатология 48 , 1383–1386 (2008).

    ПабМед Google ученый

  • Вавассори П., Mencarelli, A., Renga, B., Distrutti, E. & Fiorucci, S. Рецептор желчных кислот FXR является модулятором кишечного врожденного иммунитета. Дж. Иммунол. 183 , 6251–6261 (2009 г.).

    КАС пабмед Google ученый

  • Mencarelli, A. et al. Фарнезоидный X-рецептор сенсора желчных кислот является модулятором иммунитета печени в модели острого гепатита у грызунов. Дж. Иммунол. 183 , 6657–6666 (2009).

    КАС пабмед Google ученый

  • Campbell, C. et al. FXR опосредует внутренние реакции Т-клеток на снижение количества пищи во время инфекции. Проц. Натл акад. науч. США 117 , 33446–33454 (2020 г.).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Ренга, Б. и др. Сенсор желчных кислот FXR необходим для иммунорегуляторной активности TLR-9 при воспалении кишечника. PLoS One 8 , e54472 (2013 г.).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Wildenberg, M.E. & van den Brink, G.R. Активация FXR подавляет воспаление и сохраняет кишечный барьер при ВЗК. Гут 60 , 432–433 (2011).

    ПабМед Google ученый

  • Gadaleta, R. M. et al. Активация фарнезоидного рецептора X ингибирует воспаление и сохраняет кишечный барьер при воспалительном заболевании кишечника. Гут 60 , 463–472 (2011).

    КАС пабмед Google ученый

  • Массафра, В. и др. Вовлечение дендритных клеток селезенки в опосредованное FXR улучшение колита DSS. Биохим. Биофиз. Acta 1862 , 166–173 (2016).

    КАС пабмед Google ученый

  • Фиоруччи С., Бьяджоли М., Зампелла А. и Диструтти Э.Рецепторы, активируемые желчными кислотами, регулируют врожденный иммунитет. Фронт. Иммунол. 9 , 1853 (2018).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Пиццагалли, М. Д., Бенсимон, А. и Суперти-Фурга, Г. Справочник по белкам-носителям растворенных веществ плазматической мембраны. FEBS J. 288 , 2784–2835 (2021).

    КАС пабмед Google ученый

  • Сказик, К.и другие. Дифференциальная экспрессия транспортных белков притока и оттока в антигенпрезентирующих клетках человека. Экспл. Дерматол. 17 , 739–747 (2008).

    КАС пабмед Google ученый

  • Маруяма, Т. и др. Идентификация рецептора мембранного типа желчных кислот (М-БАР). Биохим. Биофиз. Рез. коммун. 298 , 714–719 (2002).

    КАС пабмед Google ученый

  • Кейтель В., Доннер М., Винанди С., Кубиц Р. и Хауссингер Д. Экспрессия и функция рецептора желчных кислот TGR5 в клетках Купфера. Биохим. Биофиз. Рез. коммун. 372 , 78–84 (2008).

    КАС пабмед Google ученый

  • Pols, T.W. et al. Активация TGR5 ингибирует атеросклероз, уменьшая воспаление макрофагов и липидную нагрузку. Сотовый метаб. 14 , 747–757 (2011).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Фиоруччи, С.и другие. Контррегуляторная роль рецепторов, активируемых желчными кислотами, в иммунитете и воспалении. Курс. Мол. Мед. 10 , 579–595 (2010).

    КАС пабмед Google ученый

  • Итикава, Р. и др. Желчные кислоты индуцируют дифференцировку моноцитов в дендритные клетки, гипопродуцирующие интерлейкин-12, посредством TGR5-зависимого пути. Иммунология 136 , 153–162 (2012).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Чен М.Л., Такеда К. и Сундруд М.С. Новые роли желчных кислот в иммунитете и воспалении слизистой оболочки. Иммунол слизистых оболочек. 12 , 851–861 (2019).

    КАС пабмед Google ученый

  • Пеан, Н. и др. Рецептор TGR5 защищает печень от перегрузки желчными кислотами во время регенерации печени у мышей. Гепатология 58 , 1451–1460 (2013).

    КАС пабмед Google ученый

  • Листон, А.& Whyte, C.E. Желчные кислоты опосредуют передачу сигналов между микробиомом и иммунной системой. Иммунол. Клеточная биол. 98 , 349–350 (2020).

    ПабМед Google ученый

  • Campbell, C. et al. Бактериальный метаболизм желчных кислот способствует образованию периферических регуляторных Т-клеток. Природа 581 , 475–479 (2020).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Песня, Х.и другие. Метаболиты микробных желчных кислот модулируют кишечный RORgamma + регуляторный гомеостаз Т-клеток. Природа 577 , 410–415 (2020).

    КАС пабмед Google ученый

  • Hang, S. et al. Метаболиты желчных кислот контролируют дифференцировку клеток Th27 и Treg. Природа 576 , 143–148 (2019).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Траунер, М., Мейер, П.Дж. и Бойер, Дж.Л. Молекулярный патогенез холестаза. Н. англ. Дж. Мед. 339 , 1217–1227 (1998).

    КАС пабмед Google ученый

  • Zollner, G., Marschall, H.U., Wagner, M. & Trauner, M. Роль ядерных рецепторов в адаптивном ответе на желчные кислоты и холестаз: патогенетические и терапевтические соображения. Мол. фарм. 3 , 231–251 (2006).

    КАС пабмед Google ученый

  • Zollner, G. et al. Скоординированная индукция детоксикации желчных кислот и альтернативная элиминация у мышей: роль регулируемого FXR переносчика органических растворенных веществ-альфа/бета в адаптивном ответе на желчные кислоты. утра. Дж. Физиол. Гастроинтест. Физиол печени. 290 , G923–G932 (2006 г.).

    КАС пабмед Google ученый

  • Золльнер, Г.и другие. Роль рецептора ядерной желчной кислоты, FXR, в адаптивной регуляции транспортера ABC холевой и урсодезоксихолевой кислотами в печени, почках и кишечнике мышей. J. Гепатол. 39 , 480–488 (2003).

    КАС пабмед Google ученый

  • Zollner, G. et al. Адаптивные изменения экспрессии гепатобилиарного транспортера при первичном билиарном циррозе. J. Гепатол. 38 , 717–727 (2003).

    КАС пабмед Google ученый

  • Траунер М., Вагнер М., Фикерт П. и Золлнер Г. Молекулярная регуляция гепатобилиарной транспортной системы: клинические последствия для понимания и лечения холестаза. Дж. Клин. Гастроэнтерол. 39 (Прил. 2), С111–С124 (2005).

    ПабМед Google ученый

  • Ким М.С., Сигенага Дж., Мозер А., Фейнгольд К. и Грюнфельд С. Репрессия фарнезоидного Х-рецептора во время острофазового ответа. Дж. Биол. хим. 278 , 8988–8995 (2003 г.).

    КАС пабмед Google ученый

  • Ghose, R., Zimmerman, T.L., Thevananther, S. & Karpen, S.J. Эндотоксин приводит к быстрой субклеточной релокализации печеночного RXRalpha: новый механизм снижения экспрессии печеночных генов при воспалении. Нукл. Прием. 2 , 4 (2004).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Гомес-Оспина, Н. и др. Мутации в ядерном рецепторе желчных кислот FXR вызывают прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз. Нац. коммун. 7 , 10713 (2016).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Ли, Ю., Jadhav, K. & Zhang, Y. Рецепторы желчных кислот при неалкогольной жировой болезни печени. Биохим. Фармакол. 86 , 1517–1524 (2013).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Юань Л. и Бамбха К. Рецепторы желчных кислот и неалкогольная жировая болезнь печени. Мир Дж. Гепатол. 7 , 2811–2818 (2015).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Ферслью, Б.С. и др. Изменение метаболизма желчных кислот у больных неалкогольным стеатогепатитом. Цифр. Дис. науч. 60 , 3318–3328 (2015).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Музаки, М. и др. Желчные кислоты и дисбиоз при неалкогольной жировой болезни печени. PLoS One 11 , e0151829 (2016 г.).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Цзяо Н.и другие. Подавление сигналов печеночных желчных кислот, несмотря на повышенную продукцию первичных и вторичных желчных кислот при НАЖБП. Гут 67 , 1881–1891 (2018).

    КАС пабмед Google ученый

  • Gottlieb, A. & Canbay, A. Почему желчные кислоты так важны при прогрессировании неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП). Ячейки 8 , 1358 (2019).

    КАС ПабМед Центральный Google ученый

  • Пури, П.и другие. Наличие и тяжесть неалкогольного стеатогепатита связаны со специфическими изменениями циркулирующих желчных кислот. Гепатология 67 , 534–548 (2018).

    КАС пабмед Google ученый

  • Ян Д. и Гейер А. Желчные кислоты при неалкогольном стеатогепатите: патофизиологическая движущая сила или невинные наблюдатели? Гепатология 67 , 464–466 (2018).

    ПабМед Google ученый

  • Бехманн, Л.П. и др. Свободные жирные кислоты подавляют активацию малых гетеродимерных партнеров (SHP), а адипонектин противодействует индуцированному желчными кислотами повреждению печени у пациентов с ожирением и неалкогольным стеатогепатитом. Гепатология 57 , 1394–1406 (2013).

    КАС пабмед Google ученый

  • Grzych, G. et al. Повышение уровня желчных кислот в плазме, связанное с НАСГ, зависит от резистентности к инсулину. Представитель JHEP 3 , 100222 (2021 г.).

    ПабМед Google ученый

  • Haeusler, R. A., Astiarraga, B., Camastra, S., Accili, D. & Ferrannini, E. Инсулинорезистентность человека связана с повышенным уровнем 12-альфа-гидроксилированных желчных кислот в плазме. Диабет 62 , 4184–4191 (2013).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Легри, В. и др. Изменения желчных кислот связаны с резистентностью к инсулину, но не с НАСГ у лиц с ожирением. Дж. Клин. Эндокринол. Метаб. 102 , 3783–3794 (2017).

    ПабМед Google ученый

  • Йошимото, С. и др. Вызванный ожирением кишечный микробный метаболит способствует раку печени через секретом старения. Природа 499 , 97–101 (2013).

    КАС пабмед Google ученый

  • Chen, L. et al. Генетические и микробные ассоциации с плазменными и фекальными желчными кислотами при ожирении связаны с липидами плазмы и содержанием жира в печени. Cell Rep. 33 , 108212 (2020 г.).

    КАС пабмед Google ученый

  • Canet, M.J. et al. Измененная регуляция транспортеров печеночного оттока нарушает распределение ацетаминофена при педиатрическом неалкогольном стеатогепатите. Препарат. Метаб. Утилизация 43 , 829–835 (2015).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Шредер, Т.С. и др. Реакция печени на FGF19 нарушена у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени и резистентностью к инсулину. утра. Дж. Физиол. Гастроинтест. Физиол печени. 298 , G440–G445 (2010 г.).

    КАС пабмед Google ученый

  • Акаловски, М. и др. Общие варианты ABCB4 и ABCB11 и уровни липидов в плазме: исследование пар сибсов с камнями в желчном пузыре и контроля. Липиды 44 , 521–526 (2009).

    КАС пабмед Google ученый

  • Писарро, М. и др. Секреторная функция желчи у тучных крыс Zucker: свидетельство холестаза и измененной канальцевой транспортной функции. Гут 53 , 1837–1843 (2004).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Баптиссарт, М. и др. Желчные кислоты: от пищеварения до рака. Biochimie 95 , 504–517 (2013).

    КАС пабмед Google ученый

  • Leung, C. et al. Характеристика гепатоцеллюлярной карциномы при цирротической и нецирротической неалкогольной жировой болезни печени. Мир Дж. Гастроэнтерол. 21 , 1189–1196 (2015).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Хуанг, В.и другие. Зависимая от ядерных рецепторов передача сигналов желчных кислот необходима для нормальной регенерации печени. Наука 312 , 233–236 (2006).

    КАС пабмед Google ученый

  • Ян, Ф. и др. Спонтанное развитие опухолей печени при отсутствии фарнезоидного Х-рецептора рецептора желчных кислот. Рак Res. 67 , 863–867 (2007).

    КАС пабмед Google ученый

  • Ким И.и другие. Спонтанный гепатокарциногенез у мышей с нулевым фарнезоидным X-рецептором. Канцерогенез 28 , 940–946 (2007).

    КАС пабмед Google ученый

  • Wolfe, A. et al. Повышенная активация пути Wnt/бета-катенин при спонтанной гепатоцеллюлярной карциноме наблюдается у мышей с нокаутом фарнезоидного рецептора X. Дж. Фармакол. Эксп. тер. 338 , 12–21 (2011).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Пикарский Е.и другие. NF-kappaB действует как промоутер опухоли при раке, связанном с воспалением. Природа 431 , 461–466 (2004).

    КАС пабмед Google ученый

  • Wang, YD, Chen, WD, Yu, D., Forman, BM & Huang, W. Рецептор желчной кислоты, связанный с G-белком, Gpbar1 (TGR5), негативно регулирует воспалительную реакцию печени посредством противодействия ядерному фактору каппа. энхансер легкой цепи активированных В-клеток (NF-kappaB) у мышей. Гепатология 54 , 1421–1432 (2011).

    КАС пабмед Google ученый

  • Дент, П. и др. Конъюгированные желчные кислоты способствуют активации ERK1/2 и AKT через чувствительный к коклюшному токсину механизм в гепатоцитах мыши и человека. Гепатология 42 , 1291–1299 (2005).

    КАС пабмед Google ученый

  • Маги, Н.& Zhang, Y. Роль ранней реакции роста 1 в метаболизме печени и раке печени. Гепатома Рез. 3 , 268–277 (2017).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Ланайя, Х. и др. EGFR играет роль промотора опухоли в макрофагах печени во время образования гепатоцеллюлярной карциномы. Нац. Клеточная биол. 16 , 972–977 (2014).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Холт, Дж.А. и др. Определение нового зависимого от фактора роста сигнального каскада для подавления биосинтеза желчных кислот. Гены Дев. 17 , 1581–1591 (2003).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Никольс, К. и др. Мышиная модель гепатоцеллюлярной карциномы: эктопическая экспрессия фактора роста фибробластов 19 в скелетных мышцах трансгенных мышей. утра. Дж. Патол. 160 , 2295–2307 (2002).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • French, D.M. et al. Нацеливание на FGFR4 ингибирует гепатоцеллюлярную карциному в доклинических моделях на мышах. PLoS One 7 , e36713 (2012 г.).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Desnoyers, L. R. et al. Нацеливание на FGF19 ингибирует рост опухоли в моделях ксенотрансплантата рака толстой кишки и трансгенной гепатоцеллюлярной карциномы FGF19. Онкоген 27 , 85–97 (2008).

    КАС пабмед Google ученый

  • Ho, H.K. et al. Рецептор фактора роста фибробластов 4 регулирует пролиферацию, антиапоптоз и секрецию альфа-фетопротеина во время прогрессирования гепатоцеллюлярной карциномы и представляет собой потенциальную мишень для терапевтического вмешательства. J. Гепатол. 50 , 118–127 (2009).

    КАС пабмед Google ученый

  • Гаугльхофер, К.и другие. Повышающая регуляция подсемейства фактора роста фибробластов 8 при гепатоцеллюлярной карциноме человека для выживания клеток и неоангиогенеза. Гепатология 53 , 854–864 (2011).

    КАС пабмед Google ученый

  • Heinzle, C. et al. Является ли рецептор фактора роста фибробластов 4 подходящей мишенью для терапии рака? Курс. фарм. Дес. 20 , 2881–2898 (2014).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Раджа, А., Park, I., Haq, F. & Ahn, S.M. Передача сигналов FGF19-FGFR4 при гепатоцеллюлярной карциноме. Ячейки 8 , 536 (2019).

    КАС ПабМед Центральный Google ученый

  • Sawey, E. T. et al. Идентификация терапевтической стратегии, нацеленной на амплифицированный FGF19 при раке печени, путем онкогеномного скрининга. Раковая клетка 19 , 347–358 (2011).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Чжоу М.и другие. Видоспецифический контроль гепатоканцерогенеза и метаболизма мышей с помощью FGF19/FGF15. J. Гепатол. 66 , 1182–1192 (2017).

    КАС пабмед Google ученый

  • Чжоу, М. и др. Отделение канцерогенности от регуляторной активности желчных кислот для эндокринного гормона FGF19. Рак Res. 74 , 3306–3316 (2014).

    КАС пабмед Google ученый

  • Фридман, С.L. Звездчатые клетки печени: многообразные, многофункциональные и загадочные клетки печени. Физиол. Ред. 88 , 125–172 (2008).

    КАС пабмед Google ученый

  • Сан Б. и Карин М. Ожирение, воспаление и рак печени. J. Гепатол. 56 , 704–713 (2012).

    КАС пабмед Google ученый

  • Сонг, Дж.и другие. Холангиокарцинома у пациентов с первичным склерозирующим холангитом (ПСХ): всесторонний обзор. клин. Преподобный Аллергия Иммунол. 58 , 134–149 (2020).

    КАС пабмед Google ученый

  • Каннито, С. и др. Фибровоспалительные поражения печени как предраковое состояние при холангиопатиях. Междунар. Дж. Мол. науч. 19 , 3875 (2018).

    Центральный пабмед Google ученый

  • Лосано, Э.и другие. Коканцерогенные эффекты внутрипеченочного накопления желчных кислот при развитии холангиокарциномы. Мол. Рак рез. 12 , 91–100 (2014).

    КАС пабмед Google ученый

  • Werneburg, N.W., Yoon, J.H., Higuchi, H. & Gores, G.J. Желчные кислоты активируют рецептор EGF посредством TGF-альфа-зависимого механизма в клеточных линиях холангиоцитов человека. утра. Дж. Физиол. Гастроинтест. Физиол печени. 285 , G31–G36 (2003 г.).

    КАС пабмед Google ученый

  • Лю, Р. и др. Конъюгированные желчные кислоты способствуют инвазивному росту клеток холангиокарциномы посредством активации рецептора 2 сфингозин-1-фосфата.

    КАС пабмед Google ученый

  • Кейтель В., Райх М. и Хауссингер Д.TGR5: патогенетическая роль и/или терапевтическая мишень при фиброзирующем холангите? клин. Преподобный Аллергия Иммунол. 48 , 218–225 (2015).

    КАС пабмед Google ученый

  • Райх, М. и др. TGR5 необходим для зависимой от желчных кислот пролиферации холангиоцитов in vivo и in vitro. Гут 65 , 487–501 (2016).

    КАС пабмед Google ученый

  • Дай, Дж.и другие. Влияние желчных кислот на рост холангиокарциномы человека через FXR. J. Гематол. Онкол. 4 , 41 (2011).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Лосано, Э. и др. Улучшенная доставка противоопухолевых препаратов к холангиокарциноме через апикальный натрий-зависимый переносчик желчных кислот (ASBT). Дж. Контроль. отн. 216 , 93–102 (2015).

    КАС Google ученый

  • Хорватиц Т., Дрольц, А., Траунер, М. и Фурманн, В. Повреждение печени и недостаточность при критических состояниях. Гепатология 70 , 2204–2215 (2019).

    ПабМед Google ученый

  • Траунер М., Фикерт П. и Штаубер Р. Э. Холестаз, вызванный воспалением. Дж. Гастроэнтерол. Гепатол. 14 , 946–959 (1999).

    КАС пабмед Google ученый

  • де Тимовский, г.и другие. Предрасполагающие факторы и исходы ожогового холестаза. J. Гепатол. 71 , 563–572 (2019).

    ПабМед Google ученый

  • Гейер А., Фикерт П. и Траунер М. Механизмы заболевания: механизмы и клинические проявления холестаза при сепсисе. Нац. клин. Практика. Гастроэнтерол. Гепатол. 3 , 574–585 (2006).

    КАС пабмед Google ученый

  • Рекнагель, П.и другие. Дисфункция печени и передача сигналов фосфатидилинозитол-3-киназы при раннем сепсисе: экспериментальные исследования на моделях перитонита у грызунов. PLoS Мед. 9 , e1001338 (2012 г.).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Траунер М., Мейер П.Дж. и Бойер Дж.Л. Молекулярная регуляция гепатоцеллюлярных транспортных систем при холестазе. J. Гепатол. 31 , 165–178 (1999).

    КАС пабмед Google ученый

  • Denson, L. A., Karpen, S. J., Bogue, C. W. & Jacobs, H. C. Hex дивергентного гена гомеобокса регулирует промотор Na + -зависимого котранспортера желчных кислот. утра. Дж. Физиол. Гастроинтест. Физиол печени. 279 , G347–G355 (2000 г.).

    КАС пабмед Google ученый

  • Карпен, С.Дж. и др. Множественные факторы регулируют промотор гена базолатерального натрий-зависимого котранспортера желчных кислот в печени крыс. Дж. Биол. хим. 271 , 15211–15221 (1996).

    КАС пабмед Google ученый

  • Траунер, М., Аррес, М., Ли, Х., Бойер, Дж. Л. и Карпен, С. Дж. Эндотоксин подавляет экспрессию гена ntcp в печени крыс за счет снижения активности критических факторов транскрипции. Дж. Клин. Вкладывать деньги. 101 , 2092–2100 (1998).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Zollner, G. et al. Индукция короткого гетеродимерного партнера 1 предшествует подавлению Ntcp у мышей с перевязанными желчными протоками. утра. Дж. Физиол. Гастроинтест. Физиол печени. 282 , G184–G191 (2002 г.).

    КАС пабмед Google ученый

  • Гейер, А.и другие. Цитокин-зависимая регуляция печеночных трансактиваторов генов переносчиков органических анионов в печени мышей. утра. Дж. Физиол. Гастроинтест. Физиол печени. 289 , G831–G841 (2005 г.).

    КАС пабмед Google ученый

  • Лунд, М., Канг, Л., Тыгструп, Н., Волкофф, А. В. и Отт, П. Влияние ЛПС на транспорт индоцианина зеленого и поглощение аланина перфузируемой печенью крыс. утра. Дж. Физиол. 277 , G91–G100 (1999 г.).

    КАС пабмед Google ученый

  • Черрингтон, Н. Дж., Слитт, А. Л., Ли, Н. и Клаассен, К. Д. Липополисахарид-опосредованная регуляция уровней мРНК печеночных транспортеров у крыс. Препарат Метаб. Утилизация 32 , 734–741 (2004).

    КАС пабмед Google ученый

  • Zollner, G. et al. Экспрессия гепатобилиарного транспортера в чрескожных биоптатах печени пациентов с холестатическими заболеваниями печени. Гепатология 33 , 633–646 (2001).

    КАС пабмед Google ученый

  • Траунер, М. и др. Экспортный насос конъюгатов канальцев крысы (Mrp2) подавляется при внутрипеченочном и обструктивном холестазе. Гастроэнтерология 113 , 255–264 (1997).

    КАС пабмед Google ученый

  • Denson, L. A. et al.Интерлейкин-1бета подавляет ретиноидную трансактивацию двух генов печеночных транспортеров, участвующих в образовании желчи. Дж. Биол. хим. 275 , 8835–8843 (2000).

    КАС пабмед Google ученый

  • Jansen, P.L. & Muller, M. Ранние проявления холестаза, связанного с сепсисом. Гастроэнтерология 116 , 486–488 (1999).

    КАС пабмед Google ученый

  • Хауссингер, Д., Шмитт М., Вейерграбер О. и Кубиц Р. Кратковременная регуляция канальцевого транспорта. Семин. Дис печени. 20 , 307–321 (2000).

    КАС пабмед Google ученый

  • Кулькамп Т., Кейтель В., Хелмер А., Хауссингер Д. и Кубиц Р. Деградация котранспортирующего полипептида таурохолата натрия (NTCP) убиквитин-протеасомной системой. Биол. хим. 386 , 1065–1074 (2005).

    ПабМед Google ученый

  • Jenniskens, M., Langouche, L., Vanwijngaerden, Y.M., Mesotten, D. & Van den Berghe, G. Холестатическая (дис)функция печени при сепсисе и других критических заболеваниях. Интенсивная терапия Мед. 42 , 16–27 (2016).

    КАС пабмед Google ученый

  • Стразабоско, М., Фабрис, Л. и Спирли, К.Патофизиология холангиопатий. Дж. Клин. Гастроэнтерол. 39 (Прил. 2), S90–S102 (2005).

    ПабМед Google ученый

  • Бут, А. Л., Мерват, С. Н., Мерват, С. К. и Стивенсон, Х. Л. Холангит: что нужно знать гепатологам. клин. Дис печени. 15 , 236–238 (2020).

    Google ученый

  • Спирли, К.и другие. Провоспалительные цитокины ингибируют секрецию в эпителии желчных протоков крыс. Гастроэнтерология 121 , 156–169 (2001).

    КАС пабмед Google ученый

  • Спирли, К. и др. Стимулируемая цитокинами продукция оксида азота ингибирует аденилатциклазу и зависимую от цАМФ секрецию в холангиоцитах. Гастроэнтерология 124 , 737–753 (2003).

    КАС пабмед Google ученый

  • Фикерт, П.и другие. Урсодезоксихолевая кислота усугубляет инфаркты желчи у мышей с лигированными желчными протоками и мышей с нокаутом Mdr2 за счет разрушения холангиолов. Гастроэнтерология 123 , 1238–1251 (2002).

    КАС пабмед Google ученый

  • Li, T. & Chiang, J. Y. Передача сигналов желчных кислот при метаболических заболеваниях и лекарственной терапии. Фармакол. 66 , 948–983 (2014).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Нативидад, Дж.М. и др. Bilophila wadsworthia усугубляет метаболические дисфункции у мышей, вызванные диетой с высоким содержанием жиров. Нац. коммун. 9 , 2802 (2018).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Девкота С. и др. Таурохолевая кислота, индуцированная диетическим жиром, способствует размножению патобионтов и колиту у мышей Il10 -/- . Природа 487 , 104–108 (2012).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Девкота С.и Чанг, Э. Б. Взаимодействие между диетой, метаболизмом желчных кислот, микробиотой кишечника и воспалительными заболеваниями кишечника. Цифр. Дис. 33 , 351–356 (2015).

    ПабМед Google ученый

  • Gadaleta, R. M. et al. Активация ядерного рецептора FXR солей желчных кислот подавляется провоспалительными цитокинами, активирующими передачу сигналов NF-kappaB в кишечнике. Биохим. Биофиз. Acta 1812 , 851–858 (2011).

    КАС пабмед Google ученый

  • Nijmeijer, R. M. et al. Активация фарнезоидного рецептора X (FXR) и генетическая изменчивость FXR при воспалительном заболевании кишечника. PLoS One 6 , e23745 (2011 г.).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Аттинкара, Р. и др. Связь генетической изменчивости гена NR1h5, кодирующего ядерный рецептор желчных кислот FXR, с воспалительным заболеванием кишечника. BMC рез. Примечания 5 , 461 (2012).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • van Schaik, F.D. et al. Фармакологическая активация ядерного фарнезоидного Х-рецептора желчных кислот возможна у пациентов с латентным колитом Крона. PLoS One 7 , e49706 (2012 г.).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Чиприани, С.и другие. Рецептор желчных кислот GPBAR-1 (TGR5) модулирует целостность кишечного барьера и иммунный ответ на экспериментальный колит. PLoS One 6 , e25637 (2011 г.).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Бьяджоли, М. и др. Рецептор желчных кислот GPBAR1 регулирует фенотип M1/M2 кишечных макрофагов, а активация GPBAR1 спасает мышей от мышиного колита. Дж. Иммунол. 199 , 718–733 (2017).

    КАС пабмед Google ученый

  • Пейн, К. М., Бернштейн, К., Дворжак, К. и Бернштейн, Х. Гидрофобные желчные кислоты, нестабильность генома, дарвиновский отбор и канцерогенез толстой кишки. клин. Эксп. Гастроэнтерол. 1 , 19–47 (2008).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Оксенкун, Т.и другие. Пролиферация слизистой оболочки толстой кишки связана с уровнем дезоксихолевой кислоты в сыворотке. Рак 85 , 1664–1669 (1999).

    КАС пабмед Google ученый

  • Бернстайн Х., Бернштейн С., Пейн С.М. и Дворжак К. Желчные кислоты как эндогенные этиологические агенты рака желудочно-кишечного тракта. Мир Дж. Гастроэнтерол. 15 , 3329–3340 (2009).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Пэк М.К. и др. Литохолевая кислота активирует uPAR и клеточную инвазивность посредством передачи сигналов MAPK и AP-1 в клетках рака толстой кишки. Рак Летт. 290 , 123–128 (2010).

    КАС пабмед Google ученый

  • Nguyen, T. T. et al. Литохолевая кислота стимулирует экспрессию IL-8 в клетках колоректального рака человека посредством активации Erk1/2 MAPK и подавления активности STAT3. J. Cell Biochem. 118 , 2958–2967 (2017).

    КАС пабмед Google ученый

  • Lee, HY, Crawley, S., Hokari, R., Kwon, S. & Kim, YS Желчные кислоты регулируют транскрипцию MUC2 в клетках рака толстой кишки посредством положительных EGFR/PKC/Ras/ERK/CREB, PI3K/Akt Пути /IkappaB/NF-kappaB и p38/MSK1/CREB и отрицательный путь JNK/c-Jun/AP-1. Междунар. Дж. Онкол. 36 , 941–953 (2010).

    КАС пабмед Google ученый

  • Арвинд П.и другие. Литохолевая кислота ингибирует экспрессию генов HLA класса I в клетках аденокарциномы толстой кишки. Дифференциальное влияние на локусы HLA-A, -B и -C. Мол. Иммунол. 31 , 607–614 (1994).

    КАС пабмед Google ученый

  • Лакс, С. и др. Экспрессия ядерного рецептора желчных кислот / фарнезоидного рецептора X снижается при карциноме толстой кишки человека по сравнению с неопухолевой слизистой оболочкой независимо от локализации и может быть связана с неблагоприятным прогнозом. Междунар. Дж. Рак 130 , 2232–2239 (2012).

    КАС пабмед Google ученый

  • Smith, D.L., Keshavan, P., Avissar, U., Ahmed, K. & Zucker, S.D. Таурохолат натрия ингибирует образование аденомы кишечника у мышей APCMin/+, потенциально за счет активации фарнезоидного X-рецептора. Канцерогенез 31 , 11:00–1109 (2010).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Пэн З., Raufman, JP & Xie, G. Src-опосредованное перекрестное взаимодействие между фарнезоидом X и рецепторами эпидермального фактора роста ингибирует пролиферацию клеток кишечника человека и онкогенез. PLoS One 7 , e48461 (2012 г.).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Нгуен, Т. Т., Унг, Т. Т., Ким, Н. Х. и Юнг, Ю. Д. Роль желчных кислот в канцерогенезе толстой кишки. Мир Дж. Клин. Дела 6 , 577–588 (2018).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Lindstrom, L. et al. Высокие дозы урсодезоксихолевой кислоты при первичном склерозирующем холангите не предотвращают развитие колоректальной неоплазии. Алимент. Фармакол. тер. 35 , 451–457 (2012).

    КАС пабмед Google ученый

  • Сингх С., Ханна С., Парди Д. С., Лофтус Э. В. младший и Талвалкар Дж.A. Влияние применения урсодезоксихолевой кислоты на риск колоректальной неоплазии у пациентов с первичным склерозирующим холангитом и воспалительным заболеванием кишечника: систематический обзор и метаанализ. Воспаление. Кишечник Дис. 19 , 1631–1638 (2013).

    ПабМед Google ученый

  • Hansen, J.D. et al. Урсодиол и колоректальный рак или риск дисплазии при первичном склерозирующем холангите и воспалительном заболевании кишечника: метаанализ. Цифр. Дис. науч. 58 , 3079–3087 (2013).

    КАС пабмед Google ученый

  • Нера, Д., Хауэлл, П., Уильямс, С.П., Пай, Дж.К. и Бейнон, Дж. Токсичные желчные кислоты при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни: влияние кислотности желудка. Gut 44 , 598–602 (1999).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Менгес, М., Muller, M. & Zeitz, M. Повышенный кислотный и желчный рефлюкс при пищеводе Барретта по сравнению с рефлюкс-эзофагитом и эффект терапии ингибиторами протонной помпы. утра. Дж. Гастроэнтерол. 96 , 331–337 (2001).

    КАС пабмед Google ученый

  • Ваези, М. Ф., Сингх, С. и Рихтер, Дж. Э. Роль кислотного и дуоденогастрального рефлюкса в повреждении слизистой оболочки пищевода: обзор исследований на животных и людях. Гастроэнтерология 108 , 1897–1907 (1995).

    КАС пабмед Google ученый

  • Пэн, С. и др. У пациентов с пищеводом Барретта и клеточными линиями Барретта урсодезоксихолевая кислота увеличивает экспрессию антиоксидантов и предотвращает повреждение ДНК желчными кислотами. утра. Дж. Физиол. Гастроинтест. Физиол печени. 307 , G129–G139 (2014 г.).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Хо, Х.и другие. Дезоксихолевая кислота вызывает повреждение ДНК, индуцируя устойчивость к апоптозу посредством активации NF-kappaB в доброкачественных эпителиальных клетках Барретта. утра. Дж. Физиол. Гастроинтест. Физиол печени. 301 , G278–G286 (2011 г.).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Абдель-Латиф, М. М., Иноуэ, Х. и Рейнольдс, Дж. В. Противоположные эффекты желчных кислот дезоксихолевой кислоты и урсодезоксихолевой кислоты на пути передачи сигнала в раковых клетках пищевода. евро. J. Рак Prev. 25 , 368–379 (2016).

    КАС пабмед Google ученый

  • Jolly, A.J., Wild, C.P. & Hardie, L.J. Дезоксихолат натрия вызывает опосредованное оксидом азота повреждение ДНК в клетках пищевода. Бесплатно. Радич. Рез. 43 , 234–240 (2009).

    КАС пабмед Google ученый

  • Гамбхир, С., Вьяс, Д., Холлис, М., Аекка, А. и Вьяс, А. Роль ядерного фактора каппа B в злокачественных новообразованиях желудочно-кишечного тракта, связанных с воспалением. Мир Дж. Гастроэнтерол. 21 , 3174–3183 (2015).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Guan, B., Li, H., Yang, Z., Hoque, A. & Xu, X. Ингибирование фарнезоидного рецептора X контролирует рост раковых клеток пищевода in vitro и в ксенотрансплантатах голых мышей. Рак 119 , 1321–1329 (2013).

    КАС пабмед Google ученый

  • Camilleri, M. Желчнокислая диарея: распространенность, патогенез и терапия. Кишечник, печень 9 , 332–339 (2015).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Уолтерс, Дж. Р. и Эпплби, Р. Н. Вариант FGF19 для лечения нарушений холестаза и метаболизма желчных кислот. Энн. Перевод Мед. 3 , S7 (2015).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Уолтерс, Дж. Р. Желчнокислая диарея и FGF19: новые взгляды на диагностику, патогенез и терапию. Нац. Преподобный Гастроэнтерол. Гепатол. 11 , 426–434 (2014).

    КАС пабмед Google ученый

  • Одуебо, И. и др. Влияние NGM282, варианта FGF19, на транзит толстой кишки и функцию кишечника при функциональном запоре: рандомизированное исследование фазы 2. утра. Дж. Гастроэнтерол. 113 , 725–734 (2018).

    КАС пабмед Google ученый

  • Камиллери, М. и др. Синдром раздраженного кишечника-диарея: характеристика генотипа путем секвенирования экзома и фенотипов синтеза желчных кислот и толстокишечного транзита. утра. Дж. Физиол. Гастроинтест. Физиол печени. 306 , G13–G26 (2014).

    КАС пабмед Google ученый

  • Уолтерс, Дж.Р. и др. Реакция пациентов с желчнокислой диареей на агонист фарнезоидных Х-рецепторов обетихолевая кислота. Алимент. Фармакол. тер. 41 , 54–64 (2015).

    КАС пабмед Google ученый

  • Мроз М.С. и др. Агонисты фарнезоидных рецепторов X ослабляют секреторную функцию эпителия толстой кишки и предотвращают экспериментальную диарею in vivo. Гут 63 , 808–817 (2014).

    КАС пабмед Google ученый

  • Лефевр, П., Cariou, B., Lien, F., Kuipers, F. & Staels, B. Роль желчных кислот и рецепторов желчных кислот в регуляции метаболизма. Физиол. Ред. 89 , 147–191 (2009).

    КАС пабмед Google ученый

  • Ван Ю. М., Онг С. С., Чай С. К. и Чен Т. Роль CAR и PXR в восприятии и метаболизме ксенобиотиков. Экспертное заключение. Препарат Метаб. Токсикол. 8 , 803–817 (2012).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Ихунна, К.А., Цзян М. и Се В. Ядерный рецептор PXR, схемы транскрипции и метаболическая значимость. Биохим. Биофиз. Acta 1812 , 956–963 (2011).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Уоллес, К. и др. PXR является лекарственной мишенью для лечения хронического воспалительного заболевания печени. J. Steroid Biochem. Мол. биол. 120 , 137–148 (2010).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Д’Альдебер, Э.и другие. Желчные соли контролируют противомикробный пептид кателицидин через ядерные рецепторы в желчном эпителии человека. Гастроэнтерология 136 , 1435–1443 (2009).

    ПабМед Google ученый

  • Иванов И.И. и др. Орфанный ядерный рецептор RORgammat направляет программу дифференцировки провоспалительных IL-17 + Т-хелперных клеток. Cell 126 , 1121–1133 (2006).

    КАС пабмед Google ученый

  • McMahan, R.H. et al. Активация рецепторов желчных кислот модулирует активность печеночных моноцитов и улучшает неалкогольную жировую болезнь печени. Дж. Биол. хим. 288 , 11761–11770 (2013).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Ли, Т. и др. Рецептор желчных кислот, связанный с G-белком, TGR5, стимулирует наполнение желчного пузыря. Мол. Эндокринол. 25 , 1066–1071 (2011).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Harach, T. et al. TGR5 усиливает секрецию GLP-1 в ответ на анионообменные смолы. Науч. Респ. 2 , 430 (2012).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Брайтон, Калифорния и др. Желчные кислоты вызывают высвобождение GLP-1 преимущественно за счет доступа к базолатерально расположенным рецепторам желчных кислот, связанным с G-белком. Эндокринология 156 , 3961–3970 (2015).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Chiang, J. Y. Сфингозин-1-фосфатный рецептор 2: новый рецептор желчных кислот и регулятор метаболизма липидов в печени? Гепатология 61 , 1118–1120 (2015).

    КАС пабмед Google ученый

  • Бойерс, Ю., Траунер, М., Янсен, П. и Пупон, Р. Новые парадигмы в лечении печеночного холестаза: от УДХК до FXR, PXR и далее. J. Гепатол. 62 , С25–С37 (2015).

    КАС пабмед Google ученый

  • Beuers, U. et al. Билиарный зонтик HCO 3 : объединяющая гипотеза о патогенетических и терапевтических аспектах фиброзирующих холангиопатий. Гепатология 52 , 1489–1496 (2010).

    КАС пабмед Google ученый

  • Гудвин, Б. и др. Регуляторный каскад ядерных рецепторов FXR, SHP-1 и LRH-1 подавляет биосинтез желчных кислот. Мол. Cell 6 , 517–526 (2000).

    КАС пабмед Google ученый

  • Анантанараянан М., Баласубраманян Н., Макишима М., Мангельсдорф Д. Дж. и Сухи Ф.J. Промотор помпы экспорта солей желчных кислот человека трансактивируется фарнезоидным X-рецептором/рецептором желчных кислот. Дж. Биол. хим. 276 , 28857–28865 (2001).

    КАС пабмед Google ученый

  • Huang, L. et al. Рецептор фарнезоида X активирует транскрипцию фосфолипидного насоса MDR3. Дж. Биол. хим. 278 , 51085–51090 (2003 г.).

    КАС пабмед Google ученый

  • Багдасарян А.и другие. Двойной агонист фарнезоидного X-рецептора/TGR5 INT-767 уменьшает повреждение печени в модели холангиопатии мышей Mdr2 -/- (Abcb4 -/- ), способствуя билиарному выходу HCO 3 . Гепатология 54 , 1303–1312 (2011).

    КАС пабмед Google ученый

  • Hirschfield, G.M. et al. Эффективность обетихолевой кислоты у пациентов с первичным билиарным циррозом печени и неадекватным ответом на урсодезоксихолевую кислоту. Гастроэнтерология 148 , 751–761 e758 (2015).

    КАС пабмед Google ученый

  • Невенс, Ф. и др. Плацебо-контролируемое исследование обетихолевой кислоты при первичном билиарном холангите. Н. англ. Дж. Мед. 375 , 631–643 (2016).

    КАС пабмед Google ученый

  • Траунер, М. и др. Долгосрочная эффективность и безопасность обетихолевой кислоты у пациентов с первичным билиарным холангитом: 3-летние результаты международного открытого расширенного исследования. Ланцет Гастроэнтерол. Гепатол. 4 , 445–453 (2019).

    ПабМед Google ученый

  • Kowdley, K.V. et al. Рандомизированное исследование монотерапии обетихоловой кислотой у пациентов с первичным билиарным холангитом. Гепатология 67 , 1890–1902 (2018).

    КАС пабмед Google ученый

  • Younossi, Z.M. et al.Обетихолевая кислота для лечения неалкогольного стеатогепатита: промежуточный анализ многоцентрового рандомизированного плацебо-контролируемого исследования фазы 3. Ланцет 394 , 2184–2196 (2019).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Kowdley, K.V. et al. Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы II обетихолевой кислоты при первичном склерозирующем холангите. J. Гепатол. 73 , 94–101 (2020).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Траунер, М. и др. Нестероидный агонист фарнезоидных Х-рецепторов цилофексор (GS-9674) улучшает маркеры холестаза и повреждения печени у пациентов с первичным склерозирующим холангитом. Гепатология 70 , 788–801 (2019).

    КАС пабмед Google ученый

  • Каудли, К.VMG, Pagadala, MR, Gulamhusein, A., Swain, MG & Neff, GW Агонист нестероидного фарнезоидного х-рецептора (FXR) цилофексор улучшает биохимию печени у пациентов с первичным билиарным холангитом (ПБХ): фаза 2, рандомизированное, плацебо-контролируемое пробный. Гепатология 70 , 2 (2019).

    Google ученый

  • Mayo, M.J. et al. NGM282 для лечения пациентов с первичным билиарным холангитом: многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Гепатол. коммун. 2 , 1037–1050 (2018).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Hirschfield, G.M. et al. Эффект NGM282, аналога FGF19, при первичном склерозирующем холангите: многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование фазы II. J. Гепатол. 70 , 483–493 (2019).

    КАС пабмед Google ученый

  • Дубок, Х., Tache, Y. & Hofmann, AF. Мембранный рецептор TGR5 желчных кислот: от фундаментальных исследований до клинического применения. Цифр. Дис печени. 46 , 302–312 (2014).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Траунер, М., Фукс, К.Д., Халилбасик, Э. и Паумгартнер, Г. Новые терапевтические концепции транспорта желчных кислот и передачи сигналов для лечения холестаза. Гепатология 65 , 1393–1404 (2017).

    ПабМед Google ученый

  • Miethke, A.G. et al. Фармакологическое ингибирование апикального натрий-зависимого переносчика желчных кислот изменяет состав желчи и блокирует прогрессирование склерозирующего холангита у нокаутных мышей с множественной лекарственной устойчивостью 2. Гепатология 63 , 512–523 (2016).

    КАС пабмед Google ученый

  • Багдасарян А.и другие. Ингибирование всасывания желчных кислот в кишечнике улучшает холестатическое повреждение печени и желчных протоков в мышиной модели склерозирующего холангита. J. Гепатол. 64 , 674–681 (2016).

    КАС пабмед Google ученый

  • Hegade, V.S. et al. Влияние ингибитора транспортера желчных кислот подвздошной кишки GSK2330672 на зуд при первичном билиарном холангите: двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое, перекрестное исследование, фаза 2а. Ланцет 389 , 1114–1123 (2017).

    КАС пабмед Google ученый

  • Mayo, M.J. et al. Рандомизированное контролируемое исследование фазы 2 мараликсибата при лечении зуда, связанного с первичным билиарным холангитом. Гепатол. коммун. 3 , 365–381 (2019).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Аль-Дури, С.& Marschall, H.U. Ингибирование переносчика желчных кислот в подвздошной кишке для лечения хронического запора, холестатического зуда и НАСГ. Фронт. Фармакол. 9 , 931 (2018).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Karpen, S.J., Kelly, D., Mack, C. & Stein, P. Ингибирование переносчика желчных кислот в подвздошной кишке как антихолестатическая терапевтическая мишень при атрезии желчевыводящих путей и других холестатических нарушениях. Гепатол. Междунар. 14 , 677–689 (2020).

    ПабМед Google ученый

  • Yoon, Y.B. et al. Влияние укорочения боковой цепи на физиологические свойства желчных кислот: печеночный транспорт и влияние на билиарную секрецию 23-нор-урсодезоксихолата у грызунов. Гастроэнтерология 90 , 837–852 (1986).

    КАС пабмед Google ученый

  • Фикерт, П.и другие. норурсодезоксихолевая кислота улучшает холестаз при первичном склерозирующем холангите. J. Гепатол. 67 , 549–558 (2017).

    КАС пабмед Google ученый

  • Ozcan, U. et al. Химические шапероны уменьшают стресс ER и восстанавливают гомеостаз глюкозы в мышиной модели диабета 2 типа. Наука 313 ​​ , 1137–1140 (2006).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Макишима, М.и другие. Рецептор витамина D как сенсор кишечной желчной кислоты. Наука 296 , 1313–1316 (2002).

    КАС пабмед Google ученый

  • Marschall, H. U. et al. Комбинированное лечение рифампицином и урсодезоксихолевой кислотой не усиливает эффекты рифампицина на детоксикационную и транспортную системы печени у людей. Digestion 86 , 244–249 (2012).

    КАС пабмед Google ученый

  • Линдор, К.Д. и др. Урсодезоксихолевая кислота для лечения неалкогольного стеатогепатита: результаты рандомизированного исследования. Гепатология 39 , 770–778 (2004).

    КАС пабмед Google ученый

  • Leuschner, U. F. et al. Терапия высокими дозами урсодезоксихолевой кислоты при неалкогольном стеатогепатите: двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. Гепатология 52 , 472–479 (2010).

    КАС пабмед Google ученый

  • Рациу, В.и другие. Рандомизированное контролируемое исследование высоких доз урсодезоксихолевой кислоты при неалкогольном стеатогепатите. J. Гепатол. 54 , 1011–1019 (2011).

    КАС пабмед Google ученый

  • Карс, М. и др. Тауроурсодезоксихолевая кислота может улучшить чувствительность печени и мышц, но не жировую ткань к инсулину у мужчин и женщин с ожирением. Диабет 59 , 1899–1905 (2010).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Дин Л., Ян Л., Ван З. и Хуанг В. Ядерный рецептор желчных кислот FXR и заболевания пищеварительной системы. Акта Фарм. Грех. B 5 , 135–144 (2015).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Нойшвандер-Тетри, Б. А. и др. Обетихолевая кислота, лиганд ядерного рецептора Farnesoid X, при нецирротическом неалкогольном стеатогепатите (FLINT): многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. Ланцет 385 , 956–965 (2015).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Патель, К. и др. Цилофексор, нестероидный агонист FXR, у пациентов без цирроза с неалкогольным стеатогепатитом: рандомизированное контролируемое исследование фазы 2. Гепатология 72 , 58–71 (2020).

    КАС пабмед Google ученый

  • Лумба, Р. и др. Комбинированная терапия, включающая цилофексор и фирсокостат, для преодоления фиброза и цирроза вследствие НАСГ. Гепатология 73 , 625–643 (2021).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Lucas, K. J. Тропифексор, сильнодействующий агонист FXR, вызывает надежное и дозозависимое снижение уровня печеночного жира и аланинаминотрансферазы в сыворотке у пациентов с фиброзным НАСГ после 12 недель терапии: промежуточные результаты FLIGHT-FXR, часть C. Цифр. Дис печени. 52 , е38 (2020).

    Google ученый

  • Чичоне, К., Degirolamo, C. & Moschetta, A. Возникающая роль факторов роста фибробластов 15/19 и 21 как метаболических интеграторов в печени. Гепатология 56 , 2404–2411 (2012).

    КАС пабмед Google ученый

  • Harrison, S.A. et al. Эффективность и безопасность альдафермина, сконструированного аналога FGF19, в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании пациентов с неалкогольным стеатогепатитом. Гастроэнтерология 160 , 219–231.е1 (2021).

    КАС пабмед Google ученый

  • Harrison, S.A. et al. NGM282 для лечения неалкогольного стеатогепатита: многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование 2 фазы. Ланцет 391 , 1174–1185 (2018).

    КАС пабмед Google ученый

  • Harrison, S.A. et al. NGM282 улучшает фиброз печени и гистологию в течение 12 недель у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом. Гепатология 71 , 1198–1212 (2020).

    КАС пабмед Google ученый

  • Rinella, M.E. et al. Розувастатин улучшает изменения липидов, связанные с аналогом FGF19 NGM282, у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом. J. Гепатол. 70 , 735–744 (2019).

    КАС пабмед Google ученый

  • Лумба, Р.и другие. Комменсальный микроб veillonella как маркер ответа на аналог FGF19 при НАСГ. Гепатология 73 , 126–143 (2021).

    КАС пабмед Google ученый

  • Траунер, М. и др. Возможности нор-урсодезоксихолевой кислоты при холестатических и метаболических нарушениях. Цифр. Дис. 33 , 433–439 (2015).

    ПабМед Google ученый

  • Ридлон, Дж.М., Канг, Д.Дж. и Хайлемон, П.Б. Биотрансформация желчных солей кишечными бактериями человека. J. Lipid Res. 47 , 241–259 (2006).

    КАС пабмед Google ученый

  • Парсеус, А. и др. Ожирение, вызванное микробиотой, требует рецептора фарнезоида X. Гут 66 , 429–437 (2017).

    КАС пабмед Google ученый

  • Илан Ю.Дырявая кишка и печень: роль бактериальной транслокации при неалкогольном стеатогепатите. Мир Дж. Гастроэнтерол. 18 , 2609–2618 (2012).

    ПабМед ПабМед Центральный Google ученый

  • Wigg, A.J. et al. Роль избыточного бактериального роста в тонкой кишке, кишечной проницаемости, эндотоксемии и фактора некроза опухоли альфа в патогенезе неалкогольного стеатогепатита. Гут 48 , 206–211 (2001).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Wyke, R. J. Проблемы бактериальной инфекции у пациентов с заболеваниями печени. Gut 28 , 623–641 (1987).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Clements, W.D. et al. Роль кишечника в патофизиологии внепеченочной билиарной обструкции. Gut 39 , 587–593 (1996).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Hackstein, C.P. et al. Микробная транслокация кишечника нарушает функцию миелоидных клеток, чтобы контролировать бактериальную инфекцию при циррозе печени. Гут 66 , 507–518 (2017).

    КАС пабмед Google ученый

  • Фаутс Д. Э., Торральба М., Нельсон К. Э., Бреннер Д. А. и Шнабл Б.Бактериальная транслокация и изменения кишечного микробиома в мышиных моделях заболевания печени. J. Гепатол. 56 , 1283–1292 (2012).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Maillette de Buy Wenniger, L. & Beuers, U. Желчные соли и холестаз. Цифр. Дис печени. 42 , 409–418 (2010).

    ПабМед Google ученый

  • Хегаде, В.S., Speight, R.A., Etherington, R.E. & Jones, D.E. Новые препараты желчных кислот для лечения хронических заболеваний печени. Тер. Доп. Гастроэнтерол. 9 , 376–391 (2016).

    КАС Google ученый

  • Лоренцо-Зунига, В. и др. Пероральные желчные кислоты уменьшают избыточный бактериальный рост, бактериальную транслокацию и эндотоксемию у крыс с циррозом печени. Гепатология 37 , 551–557 (2003).

    КАС пабмед Google ученый

  • Хофманн, А.Ф. и Экманн, Л. Как желчные кислоты обеспечивают защиту слизистой оболочки кишечника от бактерий. Проц. Натл акад. науч. США 103 , 4333–4334 (2006 г.).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Romagnani, S. Субпопуляции Т-клеток (Th2 по сравнению с Th3). Энн. Аллергия Астма Иммунол. 85 , 9–18 (2000).

    КАС пабмед Google ученый

  • Шнаппауф, О., Чае, Дж. Дж., Кастнер, Д. Л. и Аксентьевич, И. Пириновая инфламмасома в норме и при болезни. Фронт. Иммунол. 10 , 1745 (2019).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Кохли, Р. и др. Передача сигналов желчных кислот: механизм бариатрической хирургии, лечение НАСГ? Цифр. Дис. 33 , 440–446 (2015).

    ПабМед Google ученый

  • Райан, К.К. и др. FXR является молекулярной мишенью для эффектов вертикальной рукавной резекции желудка. Природа 509 , 183–188 (2014).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • Мэннинг С., Пуччи А. и Баттерхэм Р. Л. GLP-1: медиатор полезных метаболических эффектов бариатрической хирургии? Физиология 30 , 50–62 (2015).

    КАС пабмед Google ученый

  • Накатани, Х.и другие. Уровень желчных кислот в сыворотке вместе с инкретинами плазмы и уровнями высокомолекулярного адипонектина в сыворотке увеличиваются после бариатрической хирургии. Метаболизм 58 , 1400–1407 (2009).

    КАС пабмед Google ученый

  • Тремароли, В. и др. Шунтирование желудка по Ру и гастропластика с вертикальными полосами вызывают долгосрочные изменения микробиома кишечника человека, способствуя регуляции жировой массы. Сотовый метаб. 22 , 228–238 (2015).

    КАС пабмед ПабМед Центральный Google ученый

  • .

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован.