Наш организм - федерация из огромного числа клеток, каждая из которых - тоже организм, живущий своей сложной жизнью, но при этом все время взаимодействующий со всеми другими клетками федерации, адекватно реагирующий на их сигналы и, в свою очередь, посылающий им свои сигналы. Благодаря такому сложному социальному поведению каждой клетки многие миллиарды и триллионы клеток помогают друг другу, четко выполняют каждая свои функции, занимают каждая отведенное ей определенное место (территорию) в организме, размножаются только, когда это необходимо, и в итоге соединяются в единое целое - многоклеточный организм.
Однако, РёРЅРѕРіРґР° РІ организме появляются клетки, Сѓ которых изменено социальное поведение: клетки, которые РІ той или РёРЅРѕР№ степени становятся "глухими" Рє сигналам РґСЂСѓРіРёС… клеток организма, клетки которые размножаются независимо РѕС‚ сигналов, посылаемых этими клетками, Рё проникают РЅР° территорию, занятую РґСЂСѓРіРёРјРё тканями. Рти изменения отдельных клеток наследственны: СЃРІРѕСЋ способность Рє асоциальному поведению такие клетки передают РїСЂРё делении СЃРІРѕРёРј потомкам РІ бесконечном СЂСЏРґСѓ клеточных поколений. Такие наследственные изменения отдельных клеток организма являются результатом возникновения нарушений, мутаций РІ РёС… ДНК-веществе, кодирующем структуру белков этой клетки. РџСЂРё образовании таких клеток мутируют именно те участки ДНК (генома), которые РєРѕРґРёСЂСѓСЋС‚ белки, отвечающие Р·Р° структуру белков, участвующих РІ приеме Рё восприятии сигналов РѕС‚ РґСЂСѓРіРёС… клеток. РР· РѕРґРЅРѕР№ мутантной клетки РІ результате ее бесконтрольного размножения образуется целая колония клеток, так называемый клон. Р’СЃРµ доброкачественные Рё злокачественные опухоли (новообразования) представляют СЃРѕР±РѕР№ клональные колонии таких измененных клеток. Рначе РіРѕРІРѕСЂСЏ, клетки, поведение которых стало асоциальным РІ результате мутации соответствующих генов - РѕСЃРЅРѕРІР° всех опухолевых заболеваний. Рзучение сущности таких изменений оказалось весьма важным РЅРµ только для практической медицины, РЅРѕ Рё для теоретической биологии: благодаря этим исследованиям испорченных клеток РјС‹ начали Р·Р° последние РіРѕРґС‹ понимать сущность тех процессов, которые ответственны Р·Р° социальное поведение нормальных клеток, начали понимать молекулярную РїСЂРёСЂРѕРґСѓ реакции клеток РЅР° внешние для РЅРёС… сигналы РґСЂСѓРіРёС… клеток. Как это часто бывает РІ биологии, исследования повреждений помогли выяснить РїСЂРёСЂРѕРґСѓ того, что портится, РїСЂРёСЂРѕРґСѓ соответствующих нормальных процессов. Здесь РјС‹ рассмотрим очень кратко результаты этих исследований.
Клетка воспринимает сигнальные молекулы и реагирует на них
Сигналы, посылаемые от клетки другим клеткам, обычно представляют собой специальные молекулы, выделяемые такой клеткой в межклеточные среды: если клетки находятся в организме, то в кровь, лимфу, тканевую жидкость, а если клетки пересажены в культуру, то в среду этой культуры. Такие плавающие молекулы могут прикрепиться снаружи к другим молекулам-рецепторам, расположенным в клеточной мембране и изменить их состояние, активировать эти рецепторы. В свою очередь, внутренняя часть активированного рецептора, расположенная в цитоплазме клетки под мембраной, активирует первую молекулу-посредник, та - следующую молекулу и так далее до тех пор, пока, в конце такой цепи, не будут активированы молекулы-эффекторы, включающие процессы, меняющие общее состояние клетки, например, включающие процессы роста и подготовки к делению. В организме всегда имеет место разделение клеток: выделяют определенную сигнальную молекулу клетки одного типа, а имеют рецепторы к этой молекуле и потому способны активироваться ею - клетки другого типа. Типичными сигнальными молекулами являются гормоны. Например, клетки передней доли гипофиза выделяют в кровь тиреотропный гормон, а чувствительны к нему клетки щитовидной железы, имеющие специфические рецепторы. Другой пример: при ранении какого-либо органа в рану изливается кровь и определенные клетки такой крови, тромбоциты, выделяют в среду специальный белок, называемый тромбоцитарным фактором роста (ТФР). Рецепторы ТФРимеются на фибробластах - клетках, окружающей рану соединительной ткани. Активированные ТФРфибробласты мигрируют в рану и делятся, образуя в конце концов рубцовую ткань; при этом местное накопление ТФРпрекращается и потому заканчивается и стимуляция размножения фибробластов. Как видно из этих примеров, разделение клеток, выделяющих сигнальные молекулы и имеющих рецепторы к этим молекулам, является основой специфичности и ограниченности во времени и в пространстве реакций на эти молекулы.
Множественность сигнальных молекул (гормонов, факторов роста и других) определяет огромное многообразие взаимодействий между клетками в организме. Один из механизмов образования опухолевой клетки - мутация, приводящая к тому, что сигнальную молекулу будут вырабатывать и выделять те же клетки, которые имеют рецепторы к этой молекуле. Например, мутировавший фибробласт начинает вырабатывать ТФР. Очевидно, такие клетки начинают размножаться без стимуляции извне, они стимулируют сами себя собственным ТФРи, в итоге, образуют опухоль. К появлению опухолевых клонов могут приводить также мутации других генов, кодирующих белки цепи сигнал - рецептор - посредники - эффекторы. Когда один из этих генов мутирует и структура соответствующего белка нарушается таким образом, что этот белок оказывается постоянно активированным без активации предшествующими белками, то клетка будет получать ложный сигнал к размножению, будет расти и делиться, без связывания внешней сигнальной молекулы (истинного сигнала). Очевидно, такое деление мутантной клетки будет непрерывным, бесконтрольным, т.е. клетка образует опухолевый клон. Такие мутантные гены назвали онкогенами, а их предшественники - нормальные гены, которые кодируют белки, участвующие в восприятии и проведении сигналов - протоонкогенами.
Системы, воспринимающие сигналы, могут контролировать и другие формы деятельности клетки, например, вызывать ее движение, перемещение на новое место. Например, как уже говорилось, в ране ТФРиз тромбоцитов крови, связавшись с рецепторами фибробластов, может вызывать их химиотаксис, т.е. направленное движение в рану. В этой реакции, по-видимому, конечным эффектором являются молекулы цитоскелета - белка типа актина, активируемые через цепь молекул-посредников. Сборка этих молекул в специальные нити вызывает на поверхности клетки выпячивание особых временных выростов - псевдоподий, при помощи которых клетка двигается. У опухолевой клетки ложная активация тех же молекул мутантными белками - продуктами онкогенов - приводит к патологической подвижности, которая может быть одной из причин перемещения таких клеток в соседние ткани (инвазия) и в другие органы (метастазирование).
Таким образом, изучение генетических механизмов образования разных опухолей привело к расшифровке неизвестной ранее сложной системы, которая в клетке ответственна за восприятие внешних сигналов, контролирующих размножение и движение этих клеток.
Сейчас выявлено уже несколько десятков протоонкогенов, кодирующих молекулы сигналов, рецепторов, посредников и эффекторов разных типов.
Опухолевые клетки обеспечивают себе питание, индуцируя рост сосудов
Опухолевые клетки перестают реагировать РЅР° нормальные сигнальные молекулы Рё, вместе СЃ тем, РјРЅРѕРіРёРµ РёР· РЅРёС… сами начинают вырабатывать Рё выделять специальные сигнальные молекулы, специальные факторы роста. Речь идет прежде всего Рѕ белках, вызывающих СЂРѕСЃС‚ кровеносных СЃРѕСЃСѓРґРѕРІ, так называемых ангиогенных факторах. Ведь опухолевым клеткам, как Рё всем клеткам организма, нужна еда, питательные вещества (сахара, аминокислоты Рё С‚.Рґ.) Рё кислород для дыхания. Нормальные клетки получают РІСЃРµ это РёР· РєСЂРѕРІРё через кровеносные капилляры, которые есть РІ каждой ткани. Опухолевые клетки РІСЃРµ время делятся, РёС… число увеличивается, Рё СЏСЃРЅРѕ, что кровоснабжение опухоли тоже должно РІСЃРµ время увеличиваться, иначе СЂРѕСЃС‚ опухоли остановится Рё клетки ее начнут погибать РѕС‚ голода Рё недостатка кислорода. Однако, этого обычно РЅРµ РїСЂРѕРёСЃС…РѕРґРёС‚, так как опухолевые клетки начинают выделять РІ окружающую РёС… ткань различные ангиогенные белки, например, фактор роста сосудистого эндотелия, белок, рецепторы Рє которому имеются РЅР° мембране эндотелиальных клеток, выстилающих просвет кровеносных капилляров. РџРѕРґ влиянием этой Рё РґСЂСѓРіРёС… сигнальных молекул клетки капилляров начинают размножаться Рё образовывать новые капилляры. Рти капилляры врастают РІ опухолевый узел Рё обеспечивают его клетки питанием Рё кислородом. Разумеется, выделение ангиогенных факторов Рё индукция роста СЃРѕСЃСѓРґРѕРІ РјРѕРіСѓС‚ иметь место Рё РїСЂРё нормальных процессах, например, РІ С…РѕРґРµ развития органов Сѓ СЌРјР±СЂРёРѕРЅР° или РїСЂРё регенерации этих органов после повреждения. Опухолевые клетки приобретают способность использовать эту нормальную реакцию для "преступных" целей - для обеспечения своего вредного для организма размножения.
Белок - сторож генома
Р—Р° последние РіРѕРґС‹ исследования процессов превращения нормальных клеток РІ опухолевые привели Рє еще РѕРґРЅРѕРјСѓ замечательному Рё неожиданному результату: РІ нормальной клетке была обнаружена система взаимодействующих белков, которую можно назвать "системой охраны генома". Рта система предохраняет клетку Рё организм РѕС‚ мутаций РІ геноме. Главную роль РІ этой системе играет белок, называемый СЂ53. Если геном нормальной клетки, ее ДНК, чем-РЅРёР±СѓРґСЊ поврежден, например рентгеновые или ультрафиолетовые лучи вызвали разрывы РІ цепи ДНК, то РІ клетке РїРѕ какому-то РЅРµ вполне еще СЏСЃРЅРѕРјСѓ механизму резко увеличивается количество белка СЂ53. Ртот белок тормозит РІСЃРµ реакции подготовки Рє делению, вызванные сигнальными молекулами, например, факторами роста, Рё, прежде всего, процессы копирования ДНК, необходимые для того, чтобы передать РїСЂРё делении РґРІРµ РєРѕРїРёРё всего генома дочерним клеткам. РџРѕРґ влиянием СЂ53 клетка переключается РЅР° ремонт повреждений ДНК. Разрывы РІ ДНК начинают зашиваться специальными ферментами. Если через некоторое время нормальная структура ДНК восстанавливается, разрывы РІ ДНК исчезают, то количество СЂ53 РІ клетке РІРЅРѕРІСЊ снижается РґРѕ нормального СѓСЂРѕРІРЅСЏ, торможение роста прекращается Рё клетка РІРЅРѕРІСЊ включает программу подготовки Рє делению. Если, напротив, повреждения генома оказались слишком тяжелыми Рё РЅРµ РјРѕРіСѓС‚ быть исправлены Р·Р° разумный СЃСЂРѕРє, то РІСЃРµ тот же белок СЂ53 включает РґСЂСѓРіСѓСЋ цепь реакций - цепь, ведущую Рє так называемой программированной смерти или апоптозу (РѕС‚ греческого слова, обозначающего опадение лепестков СЃ цветка или листьев СЃ дерева). Апоптоз - процесс, РїСЂРё котором РІ клетке наступает серия деструктивных изменений СЏРґСЂР°, митохондрий Рё РґСЂСѓРіРёС… основных компонентов, приводящая Рє гибели этой клетки. Реакции апоптоза используются РІ нормальном развитии, чтобы убрать клетки, ставшие ненужными. Примером может служить апоптоз клеток хвоста головастика, который РїСЂРёРІРѕРґРёС‚ Рє исчезновению этого хвоста РїСЂРё превращении головастика РІ лягушонка. Апоптоз, включаемый СЂ53 РІ поврежденной клетке, РїСЂРёРІРѕРґРёС‚ Рє гибели этой клетки, Рє освобождению ткани РѕС‚ клетки СЃ испорченным геномом. Очевидно, испорченный геном, передаваясь потомкам, РјРѕРі Р±С‹ привести Рє тяжелым последствиям для ткани Рё организма, РІ особенности, если Р±С‹ повреждены были Р±С‹ участки ДНК, РіРґРµ локализуются протоонкогены; превращение РёС… РІ онкогены могло Р±С‹ вызвать опухолевые трансформации. Апоптоз поврежденных клеток предотвращает эту опасность. Рту защитную роль СЂ53 подтверждают данные Рѕ редкой наследственной болезни, названной СЃРёРЅРґСЂРѕРјРѕРј Ли-Фраумени. РЈ людей СЃ этим СЃРёРЅРґСЂРѕРјРѕРј РІРѕ всех клетках организма отсутствует ген, кодирующий белок СЂ53. Рти люди РЅРµ имеют видимых дефектов, РѕРЅРё растут Рё развиваются нормально, РЅРѕ РІ относительно молодом возрасте (РґРѕ 40 лет) Сѓ РЅРёС… развиваются злокачественные опухоли, причем локализация этих опухолей может быть самой различной. Появление этих опухолей является результатом резкого учащения мутаций, превращающих протоонкогены РІ онкогены РІ клетках, лишенных защитного белка СЂ53. Ген 53 - РѕРґРёРЅ РёР· генов, кодирующих белки, которые тормозят появление онкогенных мутаций. Такие гены часто называют антионкогенами.
Рволюция опухолей - РѕС‚ плохого Рє худшему.
Кто виноват?
Обычно развитие опухолевого узла - результат не одной мутации, а целой серии мутаций, приводящих к появлению в опухолевой клетке все новых и новых онкогенов и инактивации антионкогенов. Каждая такая мутация создает новый, более измененный клон, который вытесняет из опухоли другие менее измененные клоны. В результате патологические свойства опухоли (скорость ее роста, способность к инвазии и к метастазированию) становятся все более и более выраженными; опухоль становится все более и более опасной для организма. Так как каждая мутация - случайный процесс, то сроки развития и точный характер изменений непредсказуемы: они различны для каждой индивидуальной опухоли. Молекулярно-биологическими методами часто удается обнаружить более десятка мутаций онкогенов и антионкогенов в одной и той же клетке злокачественной опухоли человека, например, в раковой опухоли легкого, удаленной хирургически. Клинически проявился, по-видимому, лишь этот последний наиболее злой клон. Рост всех предшествующих клонов с меньшим числом мутаций, вероятно, шел медленнее, вызывал меньшие изменения в организме и прошел незамеченным для больного и врача. Такая эволюция от нормальной клетки до высоко злокачественного клона может длиться у человека несколько десятилетий, именно поэтому частота злокачественных опухолей резко нарастает с возрастом.
Что вызывает мутации, приводящие к появлению опухолевых клонов?
Некоторые из этих мутаций возникают спонтанно, т.е. без видимых причин. Однако, в большинстве случаев причиной мутаций является действие на клетки различных мутагенных факторов, портящих геном клетки. К таким факторам относятся агенты различной природы: а) некоторые вирусы, ДНК которых взаимодействует с ДНК клетки и портит ее; б) ультрафиолетовая и ионизирующая радиация, вызывающая разрывы в ДНК и в) так называемые канцерогенные вещества, связывающиеся в организме с компонентами ДНК и нарушающие структуру генома.
Среди РІРёСЂСѓСЃРѕРІ наибольшую роль РІ генезе новообразований человека играют РІРёСЂСѓСЃ папилломы, участвующий РІ индукции опухолей шейки матки, Рё РІРёСЂСѓСЃ гепатита, участвующий РІ развитии опухолей печени. Ультрафиолетовая радиация солнца является главным мутагенным фактором РїСЂРё развитии опухолей кожи. Ронизирующая радиация (рентгеновы лучи, излучения радиоактивных изотопов Рё С‚.Рґ.) становится важным фактором, индуцирующим опухоли РІ группах людей, подвергшихся облучению большими дозами этих лучей.
Среди канцерогенных веществ для человека наиболее вредны некоторые соединения (полициклические ароматические углеводороды Рё РґСЂСѓРіРёРµ), содержащиеся РІ дыме, который образуется РїСЂРё неполном сгорании угля, продуктов нефти Рё, самое главное, табака. Рменно эти продукты, попадая РІ легкие, связываясь там СЃ ДНК клеток, вызывают развитие рака легкого. РџРѕ оценкам специалистов, смертность РѕС‚ рака этого органа, возникшего вследствие курения, составляет около трети смертности РѕС‚ всех форм злокачественных опухолей вместе взятых. Определенную, РЅРѕ РјРЅРѕРіРѕ меньшую роль РІ развитии рака легкого имеют аналогичные продукты сгорания, выбрасываемые РІ атмосферу РіРѕСЂРѕРґРѕРІ плохими отопительными системами Рё автотранспортом.
Помимо указанных факторов в развитии опухолей могут иметь значение и мутагенные агенты еще неизвестной природы. Например, недавно было показано, что развитие язвы желудка - следствие инфекции стенки желудка особой бактерией. Давно известно, что из краев длительно существующей язвы может развиваться рак желудка. Что здесь является мутагенным фактором: какие-то продукты бактерии или продукты распада клеток в стенке язвы? Пока мы этого еще не знаем.
Что делать?
Как избавляться от патологических антисоциальных клеток, способных разрушить организм? С древности и до настоящего времени наиболее эффективны методы, направленные на полное истребление криминального клона: хирургическое удаление всех больных клеток, уничтожение их очень большими дозами ионизирующей радиации или химических веществ, разрушающих делящиеся или готовящиеся к делению клетки. Такие методы приводят к успеху в очень многих, но далеко не во всех случаях. Главная трудность здесь в том, что опухолевые клетки отличаются от нормальных весьма важными, но лишь очень немногими чертами: порчей нескольких регуляторных молекул. Поэтому подобрать вещества, которые избирательно действовали бы только на опухолевые клетки, не повреждая нормальных, очень трудно. Теперь, когда мы уже знаем очень многое о природе молекул, ответственных за развитие опухоли, открываются новые пути направленного воздействия на опухолевые клетки. Так, можно искать агенты, избирательно инактивирующие продукты мутантных онкогенов, можно искать пути введения в геном опухолевых клеток нормальных антионкогенов взамен инактивированных мутациями, можно также искать ингибиторы образования сосудов, врастающих в опухоль и т.д. Поиски таких принципиально новых методов воздействия на опухоль ведутся в очень многих лабораториях мира и можно надеяться на успехи в ближайшем будущем. Однако, уже сегодня в наших силах резко уменьшить вероятность возникновения опухоли у каждого из нас, уменьшив воздействие на наши клетки мутагенов, вызывающих развитие опухолей, и, прежде всего, самого распространенного из них - табачного дыма. Здесь не нужно постановлений государственных органов или длительной борьбы за очистку окружающей среды. Нужно только индивидуальное решение каждого спасти геном своих клеток.
Список литературы
Для подготовки данной работы были использованы материалы с сайта http://www.eunnet.net/