Язва желудка последствия: причины заболевания, методы лечения и профилактики

Содержание

Страшна не язва, а ее последствия

С наступлением осени у многих людей обостряются хронические заболевания, и язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в этом списке недугов занимает отнюдь не последнее место. Ей страдает не менее 6 — 10% взрослого населения экономически развитых стран. У мужчин эта патология встречается вдвое чаще, чем у женщин, и возникает, как правило, в молодом возрасте — 20 — 30 лет, а заболеваемость городских жителей в несколько раз выше, чем обитателей сел.

Как ни странно, но основным фактором, приводящим к развитию язвы, является спиралевидный микроб хеликобактер пилори. На его долю приходится не менее 95% случаев хронических язв двенадцатиперстной кишки и 70% язвенных поражений желудка. Однако, несмотря на то что не менее 2/3 населения нашей страны инфицированы хеликобактер пилори, болеют язвенной болезнью далеко не все. Дело в том, что, во–первых, не все штаммы хеликобактер пилори являются патогенными. Во–вторых, возникновение болезни нередко сопряжено с влиянием таких дополнительных факторов риска, как стресс, депрессия, отягощенная наследственность, неправильное питание, курение, злоупотребление алкоголем, повышенная кислотность желудочного сока, бесконтрольный прием некоторых лекарственных средств (например, нестероидных противовоспалительных средств, глюкокортикоидных гормонов).

Попадая в организм человека через общую посуду и полотенца, при поцелуях и несоблюдении правил гигиены, хеликобактер начинает активно размножаться и посредством особого фермента повреждает защитный слой слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, вызывает воспаление. Образование язвенного дефекта сопровождается появлением боли в верхних отделах живота (чаще ночью или натощак), изжоги (спустя 2 — 3 часа после еды), тошноты, рвоты, «кислой» отрыжки, запора. Течение язвенной болезни длительное, с обострениями в осенне–весенний период под воздействием неблагоприятных факторов (стрессовые ситуации, пищевые погрешности, прием алкогольных напитков). В период обострения боль ежедневная, после приема пищи временно уменьшается или исчезает, затем появляется вновь. Во время ремиссии человек нередко чувствует себя практически здоровым, даже не соблюдая какой–либо диеты. «Затишье» заболевания сопровождается заживлением язвы и образованием на ее месте рубца.

Однако не стоит затягивать с визитом к врачу! Помните: не столь опасна сама язва, сколько ее фатальные осложнения — перфорация (прободение) и кровотечение. В этой связи не утратило своей актуальности крылатое выражение: «Правильный диагноз — половина лечения». Основным методом диагностики заболевания является эндоскопическое исследование, позволяющее обнаружить язву, определить ее размеры, глубину и локализацию, взять биопсию. При развитии еще одного осложнения язвенной болезни — сужения привратника — может потребоваться выполнение рентгеноскопии желудка с контрастным веществом.

Если диагноз хронической язвы желудка или двенадцатиперстной кишки у вас установлен, необходимо регулярно проводить профилактическое лечение, не дожидаясь появления ночных и «голодных» болей, усиления изжоги. В настоящее время врачи располагают достаточным арсеналом эффективных и доступных противоязвенных лекарственных средств — антимикробных, нейтрализующих соляную кислоту желудка или снижающих ее секрецию. Но если назначение медикаментозной терапии находится исключительно в компетенции врача, то ежедневное соблюдение простых и в то же время важных профилактических мероприятий по силам каждому пациенту. Вы можете помочь своему желудку, запомнив следующие рекомендации:

соблюдайте режим питания и щадящую диету, принимайте пищу не реже 3 — 4 раз в день, не торопясь и тщательно ее пережевывая;

не злоупотребляйте острой, жирной, жареной, соленой пищей, газированными напитками, ешьте больше фруктов и овощей (лучше запеченных или отварных), включайте в рацион макароны из твердых сортов пшеницы, каши (манную, гречневую, овсяную), вареные яйца, молочные продукты (нежирные сыры, сметану, творог), некислые фруктово–ягодные соки, вместо свинины и говядины отдавайте предпочтение курятине и рыбе;

выполняйте противоэпидемические мероприятия, используя индивидуальную посуду, столовые приборы, личные полотенца и соблюдая гигиену полости рта;

придерживайтесь рациональной организации труда и отдыха, спите не менее 6 часов в сутки, избегайте нервно–психического перенапряжения, конфликтных ситуаций и стрессов;

исключите частый или бессистемный прием лекарственных средств, вызывающих образование язвы;

откажитесь от вредных привычек — курения и злоупотребления крепкими спиртными напитками;

не занимайтесь самолечением и ни в коем случае не «гасите» язвенную боль и изжогу содой.

Будьте внимательны к своему здоровью!

Владимир ХРЫЩАНОВИЧ, доктор медицинских наук.

Советская Белоруссия № 219 (24849). Четверг, 12 ноября 2015

Прободная язва желудка: операция, прогнозы, возможные последствия

В статье рассмотрим операцию при язве желудка.

Данная патология возникает из-за деструктивного изменения в слизистом слое этого органа, непосредственно соприкасающегося с пищей и являющегося главным защитным барьером против чрезмерно кислой среды содержимого. В случае разрушения слизистого слоя снижаются его защитные функции, что со временем ведет к увеличению и углублению патологических очагов, вплоть до абсолютного разрушения стенок желудка. То есть, таким образом, появляется сквозное отверстие, или по-другому это явление еще называют прободной язвой желудка. Операции бывают разные.

Лечение патологии

Итак, делают ли операцию при язве желудка?

Прободная язва лечится исключительно хирургическим путем. Подготовка к операции предполагает вывод желудочного содержимого наряду с восстановлением артериального давления. Также производят исследование организма пациента для выбора дальнейших действий.

Варианты операций при язве желудка

Как уже отмечалось ранее, единственно возможным вариантом лечения прободной язвы, образовавшейся в желудке, которое может пообещать действительно благоприятный прогноз, является хирургическое вмешательство. Стоит подчеркнуть, что существующие меры консервативной терапии позволяют избежать летального исхода только в единичных случаях.

В чем суть?

Главный смысл хирургической манипуляции заключается в абсолютной очистке полости больного органа от содержимого, также необходимо очистить брюшную полость и закрыть просвет прободного отверстия. В том случае, если классическая ушивка перфорации не представляется возможной, то проводится резекция поврежденного района желудочной стенки. При этом перед операцией по удалению язвы желудка оцениваются следующие параметры:

  • Время, которое прошло с начала заболевания.
  • Природа происхождения недуга наряду с размерами и локализацией язвы.
  • Общая степень выраженности перитонита и район его распространения.
  • Возраст пациента.
  • Наличие у больного дополнительных патологий.
  • Техническая особенность стационара наряду с уровнем профессионализма врачей.

В настоящее время врачи проводят органосохраняющее хирургическое вмешательство (то есть ушивку) и радикальные операции (в данном случае речь идет о резекциях, иссечении язвы и тому подобное).

Проведение ушивки перфоративного отверстия

Ушивку перфоративного отверстия назначают при наличии распространенной формы перитонита и при высоких операционных рисках, связанных с наличием сопутствующих заболеваний или возрастом пациента. Также такая операция язвы желудка может проводиться при условии отсутствия анамнеза среди лиц молодого возраста.

Техника операции при этом заключается в проведении иссечения краев язвенного образования и их последующем сшивании с помощью двух рядов швов. При этом способе операции сохраняется форма органа наряду с диаметром его просвета. По завершении операции производят установку временных дренажей. Также прописывают дальнейшую терапию противоязвенными препаратами.

Какие еще проводятся операции прободной язвы желудка?

Выполнение резекции

Резекция желудка является операцией, приводящей к утрате значительной части органа. После ее выполнения пациенту устанавливают инвалидность. Показаниями к этой операции выступают наличие у пациента хронических язв большого диаметра и подозрений на злокачественные опухоли. Еще одним показанием считается возраст больного менее шестидесяти пяти лет при условии отсутствия сопутствующих заболеваний в декомпесионном периоде. Также эту операцию могут проводить при развитии острого воспаления и на фоне гнойного перитонита.

При условии отсутствия перитонита проводят ушивку стенки перфорированного отверстия в комбинации с проксимальной ваготомией. Иссечение язвенного образования с использованием стволовой ваготомии и пиропластики применяется в случае наличия патологии в пилорическом отделе желудка, а также на фоне кровотечений и стеноза.

Важно понимать!

Отсутствие проведения хирургической операции при язве желудка обязательно приведет к летальному исходу в течение ближайших недель после развития заболевания. Но и выполнение операции не гарантирует абсолютную выживаемость. Медицинская статистика, отвечающая за смертельные исходы после выполнения операции, показывает, что спустя шесть часов уходит не более четырех процентов пациентов, а спустя одни сутки не больше сорока.

Лазерное лечение: как его выполняют?

Вот как в настоящее время проводят сеансы лазерного лечения желудка при прободной язве:

  • Пациенту через рот вводится резиновая трубка, как это происходит в рамках обычной диагностической фиброгастроскопии.
  • Далее врач посредством визуального наблюдения прижигает язвенную ранку с помощью лазерного луча.

В целях получения требуемого эффекта от операции язвы желудка лазером процедуру необходимо повторять семь-десять раз. Это весьма неприятно для больного. Но такое лечение является довольно эффективным по сравнению с консервативными методиками терапии, правда, значительно уступает хирургическим операциям.

Диета при прободной язве желудка имеет важное значение. Об этом ниже.

Последствия и прогноз

Отсутствие своевременной операционной терапии прободной язвы желудка, как правило, приводит пациентов к летальному исходу в девяноста девяти процентах случаев в течение первых семи дней после прободения. Хирургический метод дает возможность снизить этот показатель до пяти-восьми процентов. Стоит подчеркнуть, что общая выживаемость пациентов в первые пару-тройку часов после выполнения операции приходится почти на сто процентов, но, к сожалению, этот показатель снижается где-то на треть на следующие сутки.

Вне зависимости от успеха проведенной хирургической операции и отсутствия постоперационного осложнения качество жизни больного будет регулярно страдать из-за перенесенного заболевания. В первую очередь требуется соблюдать очень жесткое меню, предписанное доктором-диетологом, которое будет основываться на индивидуальных особенностях пациента.

Основу такого рациона всегда будут составлять исключительно легко перевариваемые продукты с малым содержанием сырых овощей и абсолютным исключением жареной, острой, кислой, соленой пищи и алкоголя в том числе. Помимо всего прочего, вероятны периодические обострения гастритов, вызывающие необходимость проведения медикаментозной терапии.

Принципы питания после хирургической операции

Протертая пища будет являться основой рациона в течение первого полугодия после операции по поводу язвы желудка. Сроки восстановления больного напрямую зависят от строгого соблюдения диеты. Для того чтобы не подвергать пищеварительные органы чрезмерной нагрузке, рацион следует постепенно расширять, меняя его состав и способы приготовления блюд. Диету вводят поэтапно:

  • В течение первых семи дней после операции больному дают исключительно минеральную воду наряду со слабо заваренным чаем и постными бульонами. В это время попадание любой еды, даже протертой, может вызывать осложнения, потому что микрофлора пищеварительной системы практически уничтожена. Поэтому пища даже не переварится.
  • На второй неделе в ежедневное меню вводят уже протертые блюда в виде каш, сваренных на воде с некоторым количеством молока. Также дополнительно включаются протертые супы, сваренные из круп.
  • В третью и четвертую неделю пациенту назначают обычную протертую диету. Кроме склизких каш и протертых супов в меню вводят максимально измельченные овощи и мясо.
  • Через полгода меню дополняют непротертыми блюдами, но пища все равно должна быть нейтральной, то есть с химической точки зрения без содержания каких-либо специй, сахара и соли.

Диету после операции прободной язвы желудка нужно строго соблюдать.

Правила питания

После операции пациент придерживаться следующих правил:

  • Твердая пища примерно на два месяца должна быть исключена из рациона. Даже маленький кусок может попасть в брюшную полость, и для его удаления будет необходимо делать еще одну операцию, так как даже зонд в этом случае не поможет.
  • Идеальным блюдом является то, в котором отсутствуют быстрые углеводы, холестерин, специи, большие куски и канцерогены. То есть ингредиенты блюда при переваривании не должны побуждать пищеварительные органы к выделению чрезмерного количества ферментов.
  • Размер одной порции должен быть с кулак. В том случае, если она окажется больше, желудок попросту не справится с задачей, что может вызвать рецидив.
  • Принимать еду нужно всегда в одно и то же время. Благодаря этому желудок привыкает продуцировать пищеварительные ферменты в определенное время. Вдобавок очень важно соблюдать одинаковый интервал между приемами пищи. Максимальный промежуток между таковыми должен составлять три часа. Если он меньше, то органы могут не успеть еще справиться с предыдущей порцией. Если же он окажется больше, то можно вызвать самопереваривание. Дело в том, что на фоне длительного отсутствия пищи желудок все равно выделяет пищеварительные ферменты, разъедающие его слизистую.
  • Следует ли готовить только на пару и можно ли блюда запекать в первые два месяца после операции? Ответ на эти вопросы один – нежелательно. Даже запекать пищу на протяжении первого месяца после операции не рекомендуется. От сырых фруктов и овощей тоже придется отказаться хотя бы на один-два месяца.

Не все знают, что можно есть после операции язвы желудка.

Список продуктов

Протертую диету соблюдают на протяжении первых трех месяцев, а в случаях риска рецидива приходится придерживаться ее в течение полугода. Есть разрешается исключительно отваренные на воде продукты наряду со склизкими кашами и постными супами. Все ингредиенты измельчаются перед подачей в блендере или подаются в виде пюре. Во время восстановления очень важно, чтобы в меню пациента преобладали белковые блюда, так как находящиеся в такой пище аминокислоты служат основным строительным материалом для человеческого организма. Разрешенными продуктами при этом являются:

  • Протертые супы из овощей за исключением супа из капусты, так как он долго переваривается. Можно также добавлять в супы крупу в виде риса, гречки, пшена, перловки и так далее.
  • Употребление постных бульонов из нежирного мяса в виде курицы, индейки, рыбы и так далее.
  • Употребление измельченного постного мяса в форме котлет, фрикаделек и пюре.
  • Подойдут для питания и яйца всмятку наряду с паровыми омлетами.
  • Употребление некислого и нежирного молока, сметаны и сливок, но последние можно принимать не более десяти граммов в день. Также полезен будет некислый кефир наряду с ряженкой, неострым сыром и некислым творогом.
  • Весьма полезен и подсушенный хлеб, испеченный из пшеничной муки.
  • Употребление пудингов, сырников, ленивых вареников и запеканки, но вместо сахара необходимо в эти продукты добавлять мед.
  • Питание отварными овощами в виде цветной капусты, моркови, кабачков, тыквы, баклажанов и картофеля.
  • Питание кашами на воде из манки, риса, овсянки и гречки.

Десерты

Из десертов таким пациентам позволительно съедать пудинги и запеканки, приготовленные из отварных круп (но в них нужно добавлять мед вместо сахара). Также в качестве десертов подойдут различные муссы, желе из фруктов. Правда, такие блюда позволительно употреблять не ранее, чем спустя два месяца после операции. Из напитков предпочтение стоит отдавать некрепкому чаю. Необходимо полностью отказаться от соли и любых специй. Отказаться придется и от сдобного теста, солений, субпродуктов и маринадов. Категорически запрещено копченое, острое, жареное и пряное питание наряду с употреблением консервантов.

Мы рассмотрели разновидности операций и диету при язве желудка.

Язва желудка – лечение, симптомы, диагностика, последствия

Язва желудка представляет собой нарушение целостности слизистой оболочки с повреждением глубоко расположенных слоев. Заподозрить болезнь можно на основании таких симптомов, как болезненность в области желудка натощак, после еды, изжога, отрыжка и рвота. Кроме того при кровоточивости язвенного дефекта слизистой органа отмечаются прожилки крови в рвотных массах.

Опасность заболевания заключается в высоком риске развития кровотечения, перфорации органа и злокачественного перерождения клеток.

К причинам болезни относятся стрессы, тяжелый физический труд, длительный прием высоких доз гормональных, нестероидных противовоспалительных средств, сопутствующие заболевания пищеварительной и эндокринной системы.

  1. Как лечить
  2. Какую диагностику проходить
  3. Последствия

Как лечить язву желудка

В комплексное лечение входит особый питательный режим и лекарственные средства. Итак, пациенту необходимо щадящее питание, исключая слишком горячие, холодные, жареные блюда, газированные напитки, специи, а также продукты, стимулирующие выработку соляной кислоты. Обязательным компонентом в диете являются молочные продукты.

Из медикаментов гастроэнтеролог назначает ингибиторы протонной помпы, антигистаминные, антацидные, антибактериальные средства (при выявлении Helicobacter pilori), гастропротекторы и простагландины. Активизировать микроциркуляцию возможно с помощью лазеротерапии.

Какую диагностику проходить при язве желудка

Обнаружив симптомы заболевания, необходимо обратиться к гастроэнтерологу. С помощью лабораторного исследования крови выявляется снижение уровня гемоглобина вследствие длительной кровоточивости язвенного дефекта.

Что касается инструментальных методов, то здесь стоит выделить гастродуоденальное исследование эндоскопическим методом, в течение которого иссекается материал для проведения гистологического анализа. Помимо этого выполняется дыхательный тест для выявления Helicobacter pilori, от чего зависит рациональность назначения антибактериальных средств.

Последствия язвы желудка

В случае несвоевременного обращения к доктору повышается риск осложнений в виде перфорации органа, перитонита, малигнизации тканей и кровотечений, что приводит к анемии.

Циклооксигеназа 2 – влияние на поддержание целостности слизистой оболочки желудка и заживление язв: противоречивые вопросы и перспективы

НПВП являются одними из наиболее широко используемых лекарств, поскольку они имеют особенно широкое применение. Мировой обзор показал, что в 1989 г. было выписано 458 миллионов рецептов на НПВП1. Основными показаниями к лечению были остеоартрит (119 миллионов) и ревматоидный артрит (32 миллиона). С тех пор применение НПВП, в частности аспирина, было расширено до профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.2Кроме того, неопластические заболевания толстой кишки3 и профилактика болезни Альцгеймера4 являются потенциальными применениями НПВП. Диспепсия влияет на качество жизни более чем у 30% хронических пользователей НПВП, а серьезные побочные эффекты возникают у 5% всех субъектов, в основном затрагивая желудочно-кишечный тракт и / или почки. Хроническое введение НПВП вызывает эрозии слизистой оболочки гастродуоденальной зоны у 35-60% пациентов, язвы у 10-25% и тяжелые кровотечения или перфорации у <1% .5 Эпидемиологические исследования показали, что в целом НПВП повышают риск тяжелых язвенных осложнений, таких как кровотечение, перфорация, госпитализация и смерть примерно в 3–10 раз.5-7 Большинство этих осложнений возникает у пациентов, не имевших предшествующих побочных эффектов.8 Эндоскопический мониторинг дал широкое представление о развитии и природе гастродуоденальных поражений во время длительного лечения НПВП и установил ряд факторов риска (таблица 1). Эрозии желудка являются наиболее частыми эндоскопическими аномалиями, связанными с острым воздействием НПВП9 (таблица 2). Острое повреждение слизистой оболочки, вызванное аспирином у человека, происходит в течение 60 минут и визуализируется как обширное внутрислизистое петехиальное кровотечение и эрозии.Была выдвинута гипотеза, что местное и системное повреждение слизистой оболочки желудка и особенно кишечная кровопотеря усиливается ингибированием агрегации тромбоцитов, индуцированным НПВП.10 Эрозии можно быстро лечить с помощью процесса восстановления и адаптации.11 Эндоскопическая дифференциация большой эрозия и поверхностная язва не всегда возможны. Поражения размером более 3 мм, особенно с отчетливым краем и беловатым основанием, обычно рассматриваются как язвы, хотя только гистологическое исследование, включающее визуализацию слизистой оболочки muscularis, может отличить язвы от эрозий.Противоречивые результаты были получены в отношении прогностической ценности начального числа эрозий при последующем развитии язв. 12-14 В большом многоцентровом исследовании, которое длилось более шести месяцев, язвы желудка были обнаружены у 37% пациентов, а язвы желудка встречались чаще. чем язвы двенадцатиперстной кишки.15 Среди других факторов (таблица 1) было показано, что пожилой возраст, остеоартрит, продолжительность текущего лечения НПВП, предшествующая язвенная болезнь и текущее совместное лечение кортикостероидами связаны с повышенным риском язв, вызванных НПВП.15 , 16 Другим фактором риска, по-видимому, является женский пол.15 Явное кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта наблюдалось у 41% пациентов, принимавших аспирин или НПВП, и, по-видимому, не увеличивалось после приема аспирина.17 В крупном проспективном исследовании выявлено возникновение соответствующих осложнений, таких как поскольку пептические язвы были очень редкими до шести недель от начала лечения НПВП, но после этого неуклонно увеличивались почти линейно, и более чем у 20% участников исследования развилась пептическая язва в течение 24 недель18 (таблица 2).В настоящее время все шире признается, что возникновение осложнений, вызванных приемом НПВП, не ограничивается желудком и двенадцатиперстной кишкой, но также может возникать в тонком и толстом кишечнике. , 20

Таблица 1

Оценка риска токсичности нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП)

Таблица 2

Тип, тяжесть и локализация токсичности нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП)

Механизмы повреждения НПВП слизистая оболочка желудочно-кишечного тракта

Для оценки эффективности новых потенциально менее токсичных НПВП необходимо четко понимать патогенез язв, вызванных НПВП (рис. 1).И аспирин, и не аспириновые НПВП ингибируют путь ЦОГ синтеза простагландинов.21-23 Это представляет собой основу противовоспалительного действия, но также отвечает за развитие побочных эффектов в желудочно-кишечном тракте и почках, а также за ингибирование агрегации тромбоцитов. . Ингибирование синтеза простагландинов может оказывать повреждающее действие на слизистую оболочку желудка и двенадцатиперстной кишки, поскольку оно устраняет ряд простагландин-зависимых защитных механизмов. Ингибирование ЦОГ приводит к снижению секреции слизи и бикарбоната, снижает кровоток в слизистой оболочке и вызывает повреждение сосудов, накопление лейкоцитов и снижение клеточного обмена – все факторы, которые способствуют возникновению повреждения слизистой оболочки.24 В этом широком спектре событий повреждение микрососудов играет центральную роль. Простагландины серий E и I являются сильнодействующими вазодилататорами, которые постоянно вырабатываются эндотелием сосудов. Ингибирование их синтеза НПВП приводит к сужению сосудов.25 Более того, ингибирование образования простагландинов приводит к быстрому и значительному увеличению количества нейтрофилов, прикрепленных к эндотелию сосудов как в желудочных, так и в брыжеечных венулах. 26-28 Приверженность зависит от экспрессии. интегрина β2 (CD11 / CD18) на нейтрофилах и молекулы межклеточной адгезии на эндотелии сосудов.28 Присоединение нейтрофилов, в свою очередь, вызывает стаз микрососудов и повреждение слизистой оболочки из-за ишемии и высвобождения свободных радикалов и протеаз, полученных из кислорода.29 Тяжесть экспериментальной НПВП-гастропатии заметно снизилась у крыс с нейтропенией в результате предварительного лечения антинейтрофильной сывороткой или метотрексатом.30 , 31 Недавно Wallace с коллегами32 представили доказательства изофермент-специфической роли ЦОГ в гомеостазе желудочно-кишечной микроциркуляции. Таким образом, у крыс селективный ингибитор ЦОГ-1 SC-560 уменьшал кровоток в слизистой оболочке желудка, не влияя на прилипание лейкоцитов к брыжеечным венулам.В отличие от этого, селективный ингибитор ЦОГ-2 целекоксиб заметно увеличивал адгезию лейкоцитов, но не снижал кровоток в слизистой оболочке желудка. Только одновременное лечение ингибиторами ЦОГ-1 и ЦОГ-2 повреждает слизистую оболочку желудка, предполагая, что уменьшение кровотока в слизистой оболочке и увеличение адгезии лейкоцитов должны происходить одновременно, чтобы нарушить защиту слизистой оболочки.

Рисунок 1

Схематическое изображение механизмов поражения желудочно-кишечного тракта нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП).

Таким образом, ингибирование синтеза простагландинов играет ключевую роль в индукции повреждения слизистой оболочки, но не является единственным путем, с помощью которого НПВП могут повреждать слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта. НПВП также могут вызывать локальное повреждение в месте контакта со слизистой оболочкой желудочно-кишечного тракта. Местное применение НПВП увеличивает проницаемость желудочно-кишечного тракта, обеспечивая доступ агрессивных факторов просвета к слизистой оболочке. Аспирин и большинство НПВП, не относящихся к аспирину, представляют собой слабые органические кислоты. В кислой среде желудка они превращаются в более жирорастворимые неионизированные кислоты, которые проникают в эпителиальные клетки желудка.Там, при нейтральном pH, они реионизируются и захватываются внутри клетки, вызывая местное повреждение.33 Попадая в эпителиальные клетки слизистой оболочки желудка, НПВП разъединяют митохондриальное окислительное фосфорилирование. Этот эффект связан с изменениями морфологии митохондрий 34 и снижением внутриклеточного АТФ и, следовательно, сниженной способностью регулировать нормальные клеточные функции, такие как поддержание внутриклеточного pH. 35 Это, в свою очередь, вызывает потерю цитоскелетного контроля над плотными контактами и повышенную проницаемость слизистой оболочки.34 , 35 Способность НПВС разъединять окислительное фосфорилирование проистекает из крайней растворимости липидов и положения карбоксильной группы, которая действует как транслятор протонов.35 Еще одним механизмом, участвующим в местных раздражающих свойствах НПВС, является их способность снижать гидрофобность слизистый гелевый слой слизистой оболочки желудка. Lichtenberger и др. продемонстрировали, что поверхность желудка является гидрофобной и представляет собой защитный механизм, который может быть ослаблен различными фармакологическими агентами, включая НПВП.36-39 НПВП могут преобразовывать слизистый гель из несмачиваемого в смачиваемое состояние, и у экспериментальных животных было показано, что этот эффект сохраняется в течение нескольких недель или месяцев после прекращения приема НПВП. , 37

Поражения слизистой оболочки желудка также могут возникать в некислой среде, например, после ректального применения19. , 20 Однако при пероральном приеме желудочная кислота усиливает повреждение, вызванное НПВП. Более обширные и глубокие эрозии возникают при низком pH, и повышение pH желудочного сока выше 4 необходимо для предотвращения этого компонента, связанного с кислотой.40

Простагландины не представляют собой уникального пути защиты слизистой оболочки желудка. Оксид азота (NO) может противодействовать потенциально вредным эффектам ингибирования синтеза простагландинов, таким как снижение кровотока в слизистой оболочке желудка и усиление адгезии нейтрофилов к эндотелию сосудов микроциркуляции желудка.41 NO оказывает хорошо охарактеризованное ингибирующее действие на активацию нейтрофилов. / приверженность продемонстрирована в различных тканях.42 , 43

Влияние неселективных НПВП на заживление язвы

НПВП, такие как индометацин или диклофенак, замедляют заживление язвы желудка как у экспериментальных животных, так и у людей.44-49. В экспериментальной модели язвы желудка, позволяющей детально проанализировать кинетику заживления 45 (фиг. 2A, B), индометацин вызывал снижение скорости заживления преимущественно на второй неделе после индукции язвы, в то время как его действие было незначительным в первую неделю. Обратимость задержки заживления, вызванной НПВП при лечении высокими дозами омепразола, указывает на важную роль кислоты желудочного сока во вмешательстве НПВП в заживление язвы, вероятно, на различных этапах основных процессов. Блокада кислоты снижает вредное воздействие НПВП на миграцию эпителиальных клеток / пролиферацию клеток и ангиогенез, которые имеют первостепенное значение для заживления язв.46 , 50-52 Ангиогенез и кровоток важны для доставки питательных веществ и кислорода к месту заживления51 , 52, и считается, что они играют центральную роль в заживлении язв (рис. 3). Экзогенный основной фактор роста фибробластов (bFGF), мощный промотор ангиогенеза (и промотор заживления язв при отсутствии совместного лечения с НПВП), сам по себе не может предотвратить задержку заживления, вызванную НПВП, в той же экспериментальной модели45, что указывает на сложность взаимодействия НПВП с заживление язв. Не установлено, влияют ли экзогенные простагландины напрямую на заживление язв.Клинические испытания простагландинов ясно показали, что, в отличие от защитных эффектов даже при отсутствии одновременного приема НПВП, эти препараты могут способствовать заживлению язв только в дозах, подавляющих секрецию кислоты желудочного сока.53 Это предполагает, что различные механизмы лежат в основе ускорения заживления и защиты слизистой оболочки. против вредных агентов.54-56

Рисунок 2

(A) Кривая заживления язв, оцененная с помощью видеоэндоскопии. Данные показывают средний (SEM) процент остаточного размера язвы за временные точки наблюдения.По сравнению с плацебо, крысы, обработанные омепразолом (омепр) и основным фактором роста фибробластов (bFGF), показали значительное уменьшение диаметра язв в течение 6-15 дней. У крыс, получавших индометацин (Индом), наблюдалось значительное увеличение диаметра язв в течение 8–22 дней. Совместное лечение с bFGF не влияло на увеличение диаметра язв, вызванное индометацином. Напротив, совместное лечение омепразолом обращало пагубные эффекты индометацина. (B) Данные того же исследования, выраженные как размер остаточной язвы на 15-й день в процентах от первоначального размера язвы на 1-й день.Крысы, получавшие индометацин плюс омепразол, демонстрировали сопоставимый диаметр язв с крысами, получавшими плацебо. * p <0,02, ** p <0,005 по сравнению с плацебо (от Schmassmann et al45 с разрешения).

Рисунок 3

Схематическое изображение процесса заживления язвы и факторов, влияющих на заживление язвы. Заживление язвы достигается заполнением дефекта слизистой оболочки клетками, мигрирующими из края язвы, и соединительной тканью, включая микрососуды, происходящие из грануляционной ткани. Скорость и качество заживления язвы зависят, среди прочего, от (1) миграции и пролиферации эпителиальных клеток в краю язвы слизистой оболочки, (2) ангиогенеза в ложе язвы, (3) созревания и сокращения грануляционной ткани в ложе язвы. и (4) качество ремоделирования эпителиальных и мезенхимальных структур на поздней стадии заживления.В интактной слизистой оболочке циклооксигеназа 1 (ЦОГ-1) является преобладающей изоформой ЦОГ в желудочно-кишечном тракте. Напротив, во время заживления ран экспрессия циклооксигеназы 2 (ЦОГ-2), но не ЦОГ-1, сильно увеличивается в зоне заживления язвы (от Schmassmann et al., 46 , 76 с разрешения).

Новые НПВП и их токсичность в моделях острых заболеваний

В последние годы были использованы многочисленные стратегии для разработки новых противовоспалительных и обезболивающих препаратов, которые защищают желудочно-кишечный тракт от повреждений.Эти стратегии включают разработку НПВП, которые преимущественно ингибируют липоксигеназу и / или обладают антиоксидантной активностью57. , 58 или связывание NO-содержащей группы со стандартным NSAID.59 , 60 У крыс NO-НПВП имеют заметно сниженные ульцерогенные свойства по сравнению с исходным НПВП.59 Кроме того, в эндоскопическом исследовании на здоровых добровольцах флурбипрофен, передаваемый NO, вызывал меньше поражений желудка, чем флурбипрофен. 61 Введение NO-НПВП, но не обычным способом. Было показано, что НПВП повышают уровень нитритов / нитратов в сыворотке, что указывает на то, что NO высвобождается из препарата.59 NO обладает вазодилатирующими свойствами и участвует в поддержании кровотока в слизистой оболочке желудка в состоянии покоя62 и гиперемических реакциях слизистой оболочки желудка.63 Кроме того, NO ингибирует активацию и адгезию нейтрофилов. В различных органах, тканях и видах in vivo было подтверждено, что индуцированное NO ингибирование адгезии и активация лейкоцитов не является следствием уменьшения повреждения сосудов или эффектом поддержания кровотока42. , 64 , 65 Кроме того, было показано, что NO увеличивает толщину геля слизистой желудка66 и снижает проницаемость эпителия в тонкой кишке 67, эффекты, которые могут способствовать или быть результатом снижения местной токсичности NO-NSAID.Хотя снижение биодоступности части НПВП рассматривается как фактор, способствующий снижению токсичности NO-НПВП, очень высокие дозы NO-напроксена, которые производят уровни напроксена в сыворотке крови выше, чем у ульцерогенных доз напроксена, не повреждают слизистую оболочку желудка. у крыс.68

Низкая токсичность NO-НПВП не оспаривается, но были получены противоречивые данные о том, мешают ли эти препараты заживлению язвы. Elliott и соавторы60 сообщили, что высвобождающий NO НПВП нитрофенак не только не задерживает заживление экспериментальных язв желудка, но и ускоряет заживление язв и образование рубцов.Напротив, Хальтер и его коллеги56 , 58 продемонстрировали, что нитрофенак замедляет заживление язв, как и исходный препарат диклофенак. Эти противоречивые результаты могут быть во многом связаны с различиями в дизайне и сроках проведения двух исследований. Лечение НПВП ограничивалось одной неделей в исследовании Эллиотта и коллег, 60 в то время как в исследовании Холтера и коллег56. , 58 препарат давали в течение двух недель. В этой модели язвы ингибирующее действие НПВП, включая обычные НПВП, на экспериментальное заживление язвы было преимущественно очевидным в течение второй недели после начала лечения НПВП45 (см. Также рис. 2А).Кроме того, повреждение, нанесенное в модели криогенной язвы, используемой группой Холтера, может помешать заживлению язвы сильнее, чем в модели уксусной кислоты, используемой Эллиоттом и его коллегами.

Дальнейшая разработка NO-NSAID могла потерять часть своего импульса после того, как было установлено, что ЦОГ существует в двух биологически различных изоформах (ЦОГ-1 и ЦОГ 2), причем последняя участвует в основном в воспалении.

Роль ЦОГ-1 и ЦОГ-2 в физиологии и патологии желудочно-кишечного тракта

В начале 1990-х было установлено, что ЦОГ, фермент, катализирующий превращение арахидоновой кислоты в простагландины, существует в двух изоформах, обычно называемые ЦОГ-1 и ЦОГ-2.69 , 70 Гены этих двух изоформ расположены на разных хромосомах. Простагландины и тромбоксаны, образующиеся по путям ЦОГ-1 и ЦОГ-2, являются идентичными молекулами и, следовательно, обладают одинаковыми биологическими эффектами. Однако СОХ-1 и СОХ-2 могут генерировать другой паттерн и разное количество эйкозаноидов, следовательно, активация СОХ-1 и СОХ-2 может приводить к разным биологическим ответам. Различия в тканевом распределении и регуляции экспрессии двух изоформ считаются решающими для физиологической роли, а также полезных и неблагоприятных эффектов ингибиторов ЦОГ.Общепринятая концепция (классическая гипотеза ЦОГ) заключается в том, что ЦОГ-1 конститутивно экспрессируется в большинстве тканей, тогда как ЦОГ-2 является индуцибельным ферментом, запускаемым непосредственно ранними генами. Простагландины, вырабатываемые нормальной тканью желудка, в основном происходят из ЦОГ-1. Считается, что эта изоформа ЦОГ выполняет хозяйственные функции в слизистой оболочке желудка, необходимые для физиологии желудка, например, регуляцию секреции кислоты и защиту слизистой оболочки. Соответственно, мРНК и белок ЦОГ-1 в изобилии присутствуют в слизистой оболочке желудка.Индукция экспрессии ЦОГ-2 происходит в определенных типах клеток провоспалительными или митогенными агентами, включая цитокины, эндотоксины и опухолевые промоторы, а также факторами роста и в ответ на повреждение ткани.71-73 мРНК ЦОГ-2 и белок в воспаленном состоянии. ткани в основном расположены в воспалительных клетках, но также экспрессируются в эндотелиальных клетках, фибробластоподобных клетках и эпителиальных клетках. Таким образом, считается, что ЦОГ-2 в основном опосредует воспаление. Большинство традиционных НПВП, используемых в клинической терапии, имеют тенденцию преимущественно селективно на ЦОГ-1, за исключением мелоксикама и нимесулида.В низких дозах последние препараты проявляют более высокую ингибирующую активность в отношении ЦОГ-2, чем ЦОГ-1 (в 3–77 раз в зависимости от используемой системы анализа). Однако в более высоких дозах препараты могут терять избирательность к ЦОГ-2, а также ингибировать ЦОГ-1.

Недавно были разработаны препараты с избирательностью в несколько сотен раз выше по ЦОГ-2 – например, L-745,337, NS-398, SC-5863 (целекоксиб, целебрекс) и MK 996 (рофекоксиб, Vioxx). Было высказано предположение, что термин «специфический ингибитор ЦОГ-2» следует использовать для описания агентов, которые ингибируют ЦОГ-2, но не влияют на ЦОГ-1 во всем диапазоне используемых доз и концентраций, достигаемых при клиническом применении.74 Селективные ингибиторы ЦОГ-2 обладают минимальной острой желудочной токсичностью у животных.75-77

Целекоксиб и рофекоксиб недавно были представлены на рынке США и некоторых европейских стран. Клинические испытания фазы III показывают, что эти препараты так же эффективны, как и неселективные НПВП, в облегчении боли при остеоартрите и боли и воспалении при ревматоидном артрите. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 наблюдали меньше язв и кровотечений желудочно-кишечного тракта по сравнению с обычными НПВП.78-82 Более того, было показано, что селективные ингибиторы ЦОГ-2 не влияют на функцию тромбоцитов, потому что они не ингибируют образование тромбоксана тромбоцитов A 2 , что может быть фактором, способствующим снижению частоты желудочно-кишечных кровотечений83. Признанным преимуществом является то, что они не мешают окислительному фосфорилированию митохондрий35, поскольку они не являются производными пропионовой кислоты. Принимая это во внимание, Палмер84 недавно указал в письме на номер Gastroenterology , что, возможно, было бы чрезмерным упрощением в одностороннем порядке приписывать лучшую желудочно-кишечную толерантность так называемых селективных НПВП к ЦОГ-2 отсутствию помех. с ферментом ЦОГ-1.

Является ли классическая гипотеза ЦОГ (конститутивный ЦОГ-1 в сравнении с индуцибельным ЦОГ-2) ошибочной?

Все больше свидетельств указывает на то, что классическая гипотеза ЦОГ чрезмерно упрощена. ЦОГ-2, по-видимому, играет более сложную биологическую роль, чем просто опосредует боль и воспаление. Хотя принято считать, что ЦОГ-2 является в первую очередь индуцибельным ферментом, существует множество доказательств его постоянного присутствия в нормальных невоспаленных тканях, таких как плотное пятно и интерстициальные клетки почек и мозга крыс.85-87 Особое значение имеет наблюдение, что у здоровых людей ЦОГ-2 является основным источником системного простациклина, который играет ключевую роль в регуляции вазодилатации и ингибирования агрегации тромбоцитов.88 Более того, в кровеносных сосудах человека индукция ЦОГ- 2 провоспалительными цитокинами, и была предложена противовоспалительная роль сосудистого ЦОГ-2 на уровне клеточной пролиферации, экспрессии молекул рецептора адгезии и высвобождения цитокинов.89 Таким образом, были высказаны опасения относительно сердечно-сосудистой безопасности избирательного ЦОГ- 2 ингибитора.88 , 89 Более того, ингибиторы ЦОГ-2 не могут заменить аспирин в качестве кардиозащитного препарата из-за отсутствия ингибирования образования тромбоксана тромбоцитов A 2 .

Классическая гипотеза ЦОГ-2 преуменьшает роль экспрессии ЦОГ-2 в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта. Хотя в нормальной слизистой оболочке желудка ЦОГ-1 является преобладающим изоферментом ЦОГ, появляется все больше свидетельств того, что определяемые количества мРНК ЦОГ-2 и белка как конститутивно экспрессируются, так и индуцируются в определенных местах слизистой оболочки желудка как у животных, так и у людей 90-107 (таблицы 3, 4).Успешная идентификация белка COX-2 ex vivo и in vitro имеет особое значение, поскольку обнаружение только мРНК не обязательно указывает на трансляцию сообщений в белки COX или функциональную активность COX. Иммуногистохимические исследования дали противоречивые результаты относительно клеточной локализации белка ЦОГ-2. Положительная иммунолокализация ЦОГ-2 была обнаружена в различных типах клеток, таких как мезенхимальные воспалительные клетки, эндотелиальные клетки, поверхностные эпителиальные клетки и париетальные клетки (таблица 3).Исследования in vitro подтвердили экспрессию как мРНК ЦОГ-2, так и белка в эпителиальных клетках, происходящих из здоровой слизистой оболочки желудка крысы. 108-110 Их активация факторами роста происходит через сигнальный путь киназы 2 (ERK-2), регулируемой внеклеточными сигналами. 3

Иммуногистохимическая оценка локализации циклооксигеназы (ЦОГ) в ткани желудка

Таблица 4

мРНК циклооксигеназы (ЦОГ) в нормальной и воспаленной или поврежденной (ID) и заживающей (HE) слизистой оболочке желудка

Необходимы дополнительные исследования, чтобы определить ситуации, в которых небольшие количества конститутивно экспрессируемого ЦОГ-2 играют важную физиологическую роль в нормальной слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта.Недавние исследования на крысах показали, что, в то время как избирательное ингибирование ЦОГ-1 или ЦОГ-2 не является ульцерогенным, комбинированное ингибирование ЦОГ-1 и ЦОГ-2 вызывает тяжелые поражения в желудке и тонком кишечнике32. , 111 , 112 сравнимо с эффектом НПВП, что предполагает важный вклад ЦОГ-2 в поддержание целостности слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. Кроме того, повышение экспрессии СОХ-2 может быть вызвано различными факторами роста и цитокинами. Состояниями, при которых наблюдается значительная сверхэкспрессия ЦОГ-2 в слизистой оболочке желудка, являются: инфекция Helicobacter pylori, , стрессовое повреждение слизистой оболочки желудка, ишемия / реперфузия и заживление язвы желудка.

Инфекция Helicobacter pylori и экспрессия ЦОГ-2 в слизистой оболочке желудка

H pylori колонизация желудка вызывает хронический гастрит и язвенную болезнь. H pylori , как было показано, увеличивает высвобождение простагландина E 2 (PGE 2 ) в клетках слизистой оболочки желудка MKN 28 in vitro 108 и увеличивает образование PGE в слизистой оболочке желудка 2 у людей in vivo.113 Избыточный синтез простагландина может по крайней мере, частично происходит из-за индуцированного фермента ЦОГ-2.Индуцибельная форма COX коэкспрессируется с индуцибельной синтазой оксида азота.104 , 114 Увеличение мРНК ЦОГ-2 у инфицированных H. pylori субъектов положительно коррелирует со степенью гастрита. 104Белок СОХ-2, обнаруженный иммуногистохимическим методом, обнаружен в изобилии в мононуклеарных клетках и фибробластах собственной пластинки слизистой оболочки желудка и в эпителиальных клетках желудка. , включая париетальные клетки. 104-106 Эрадикация H pylori снижает экспрессию белка ЦОГ-2 пропорционально уменьшению воспаления слизистой оболочки.105 Было высказано предположение, что хотя ЦОГ-2 может ограничивать воспаление и повреждение при активном гастрите, он также может способствовать неопластической трансформации, связанной с H. pylori .104 Опосредованная СОХ-2 стимуляция клеточной пролиферации и ингибирование апоптоза в желудочно-кишечном эпителии могут действительно усиливает защиту слизистой оболочки и способствует заживлению ран. Однако при длительном воздействии эти эффекты имеют риск неопластической трансформации.115 Последовательность полип-рак в эпителии толстой кишки может служить парадигмой риска развития рака из-за повышенной экспрессии ЦОГ-2.3 , 116-118 Ингибиторы ЦОГ вызывают регрессию неопластических полипов и ингибируют их образование. , 116 , 118 , 119 Особый интерес в этом контексте также представляет недавнее наблюдение, что ЦОГ-2 конститутивно экспрессируется в нормальной слизистой оболочке пищевода и двенадцатиперстной кишки и что его экспрессия усиливается в метапластическом и диспластическом эпителии пищевода Барретта и аденокарциномы с прогрессирующей активностью 120 A Еще один пример канцерогенного потенциала СОХ-2 получен из наблюдения, что селективный ингибитор СОХ-2 целекоксиб обладает химиопрофилактическими свойствами при раке груди у крыс.121

Умеренные стимулирующие эффекты H pylori на синтез простагландинов и оксида азота вряд ли обеспечат значительную защиту в присутствии НПВП, поскольку H pylori также вызывает широкий спектр патофизиологических изменений – например, снижение вязкости слизистый гель, способствующий обратной диффузии ионов водорода122 и уменьшению кровотока через слизистую оболочку123, что потенциально снижает устойчивость слизистой оболочки желудка к воздействию НПВП.Более того, Taha и соавторы124 продемонстрировали, что присутствие нейтрофилов в гастрите H pylori сопровождается увеличением совокупной частоты поражений, вызванных НПВП. Кроме того, секреция желудочного сока, которая повышена у большинства инфицированных H pylori субъектов 125, способствует повреждению слизистой оболочки желудка, поскольку тяжесть повреждения НПВП зависит от pH желудочного сока.

В настоящее время не известно, является ли подгруппа инфицированных H. pylori пациентов, страдающих пангастритом, связанным с гипо- или ахлоргидрией126, менее чувствительны к поражению НПВП, как и пациенты с давним ревматоидным артритом, связанным с атрофией желудка.127

В эндоскопическом исследовании с высокой дозой аспирина (2 г / день) максимальное повреждение желудка, состоящее из множественных микроэрозий, произошло в течение трех дней и не зависело от инфекции H pylori . У неинфицированных субъектов желудочная адаптация привела к быстрому уменьшению поражений, но у H pylori положительных субъектов это повреждение значительно сохранялось на аналогичных уровнях до 14 дня. Это нарушение желудочной адаптации было уменьшено за счет эрадикации H. pylori .113

Дополнительные данные доступны из исследований, проведенных с участием длительно принимающих НПВП. Особый интерес представляет гонконгское исследование128, в котором в общей сложности 100 пациентов были рандомизированы для получения эрадикации на основе висмута H pylori или контрольного лечения при начале приема напроксена (750 мг два раза в день). После двух месяцев лечения наблюдалось резкое уменьшение язв желудка у тех, у кого была эрадикация H. pylori до начала лечения. Это исследование вызвало большой интерес, но подверглось критике за использование тщательно отобранной группы129 и особенно за стратегию эрадикации H pylori на основе висмута, поскольку защитные эффекты висмута сохраняются в организме в течение длительного периода.

Однако есть исследования случай-контроль, которые подтверждают мнение о том, что инфекция H pylori представляет собой фактор риска для лечения НПВП.13 , 130 Это мнение было также подтверждено в метааналитическом исследовании, основанном на 37 исследованиях.131 Однако несколько исследований предполагают, что инфекция H pylori не делает слизистую оболочку желудка более уязвимой для лечения НПВП.132-135 В одном исследовании H pylor i у положительных пациентов во время лечения НПВП уменьшилось кровотечение из язвы желудка.133 Более того, было обнаружено, что эрадикация H pylori у пациентов, у которых развилась язвенная болезнь во время терапии НПВП, оказывает отрицательное влияние на заживление язв, вызванное высокими дозами ранитидина или омепразола. , 135 Это, вероятно, является следствием отмены вызванной эрадикацией повышенной антисекреторной эффективности блокаторов кислоты у H pylori положительных субъектов136.

Спорные результаты, вероятно, связаны, по крайней мере частично, с различиями между пациентами, отобранными для этих исследований.Различия в выделении кислоты (с одновременной кислотосупрессивной терапией или без нее), степени инфильтрации нейтрофилами слизистой оболочки гастродуоденальной зоны, факторах окружающей среды, таких как предыдущее воздействие НПВП, язвенная болезнь в анамнезе, возраст и основное заболевание пациента, а также тип НПВП могут повлиять на результат. Более того, дизайн исследования и оценка результатов могут повлиять на то, является ли инфекция H pylori фактором риска для отдельного пациента во время лечения НПВП.

Данные о влиянии инфекции H pylori на желудочно-кишечную безопасность селективных ингибиторов ЦОГ-2 ограничены. Частота побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта была небольшой и одинаковой у H pylori, положительных и отрицательных субъектов, подвергавшихся лечению селективным ингибитором ЦОГ-2 в течение 12 недель.137 Очевидно, что необходимы дополнительные данные, основанные на проспективных исследованиях, чтобы определить, будет ли эрадикация H pylori изменяет желудочно-кишечную безопасность длительного лечения ингибиторами ЦОГ-2.

Стресс слизистой оболочки и индукция ЦОГ-2

Кишимото и его коллеги100 сообщили о значительном повышении уровня мРНК ЦОГ-2 в слизистой оболочке желудка крыс в течение шести часов после острой ишемии-реперфузии до уровней, аналогичных уровням, продуцируемым конститутивно экспрессируемым ЦОГ-1. Эта повышенная экспрессия ЦОГ-2 регрессировала после развития язвы. Появляется все больше доказательств того, что ЦОГ-2 желудочного сока помогает поддерживать действие ЦОГ-1 в гастропротекции. Было показано, что селективные ингибиторы ЦОГ-2 NS-398 и L-745,337 (но не дексаметазон) противодействуют защите слизистой оболочки от этанола, обеспечиваемой перфузией просвета желудка пептоном, и отменяют защиту, обеспечиваемую мягким раздражителем 20% этанолом. .138 , 139 Кроме того, селективные ингибиторы ЦОГ-2 NS-398 и DFU заметно усугубляли повреждение слизистой оболочки желудка у крыс, вызванное ишемией-реперфузией.140 С другой стороны, индометацин, но не селективный ингибитор ЦОГ-2, устранял длительно индуцированное эндотоксином Устойчивость желудка к повреждению, вызванному этанолом, хотя экспрессия мРНК ЦОГ-1 и ЦОГ-2 была значительно увеличена.73 Эти наблюдения предполагают важную роль обоих изоферментов в цитозащите желудка. Это согласуется с недавними наблюдениями о том, что селективный ингибитор ЦОГ-1 не повреждает слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта и только одновременная блокада ЦОГ-1 и ЦОГ-2 вызывает повреждение слизистой оболочки.32 , 111 , 112 Сама по себе сверхэкспрессия белка ЦОГ-2 не равна увеличению активности ферментов и образованию простагландинов. Недавно было показано, что существенное увеличение продукции простаноидов in vivo не происходило после индукции только ЦОГ-2, но требовалось второго стимула высвобождения арахидоновой кислоты. Таким образом, у крыс, получавших липополисахариды, заметное увеличение образования простаноидов наблюдалось только после внутривенной инъекции брадикинина или экзогенной арахидоновой кислоты141.

Взятые вместе, эти наблюдения предполагают, что гастропротекторные простагландины могут происходить как из конститутивного, так и из индуцированного ЦОГ-1, а также из конститутивного и индуцированного ЦОГ-2.То же самое может быть верно и для образования простагландинов во время воспаления. Уоллес и его коллеги142 сообщили, что значительный противовоспалительный эффект селективных ингибиторов ЦОГ-2 может быть достигнут только при дозах препаратов, которые также ингибируют путь ЦОГ-1. Таким образом, исследования воспалительных реакций и защиты слизистой оболочки желудка не подтверждают исключительную роль ЦОГ-1 как конститутивного фермента и ЦОГ-2 как индуцибельного фермента. Также постулировалось, что взаимодействие между ЦОГ-1 и ЦОГ-2 играет роль в защите, поддержании целостности и функции эндотелия крупных сосудов, роль, которая изначально считалась основной функцией простагландинов, генерируемых через ЦОГ-1. путь.88 , 89

Повышение экспрессии ЦОГ-2 во время заживления экспериментальных язв желудка

Исследования мРНК ЦОГ-2 и экспрессии белков показали, что у крыс экспрессия ЦОГ-2 сильно повышена на краях заживающих язв желудка76. , 101 , 102 Продолжительность этой позитивной регуляции in vivo зависит от тяжести индуцированных повреждений и продолжительности заживления. Шмассманн и его коллеги76 продемонстрировали, что увеличение иммунореактивности ЦОГ-2 в моноцитах, макрофагах, фибробластах и ​​эндотелиальных клетках на краю язвы показывает тесную временную и пространственную корреляцию с увеличением пролиферации клеток (рис. 4A).Напротив, иммунореактивность ЦОГ-1 (сильно выраженная в нормальной слизистой оболочке желудка и локализованная в клетках слизистой шейки) резко снижалась на ранней стадии заживления язвы и постепенно вновь появлялась в течение 21-дневного периода наблюдения. В месте изъязвления ЦОГ-2, по-видимому, вносит основной вклад в синтез простагландинов. Аналогичные наблюдения были сделаны на мышах.95 ЦОГ-2, таким образом, представляет собой вторую линию защиты, которая активируется во время заживления язвы, чтобы компенсировать временную потерю ЦОГ-1, происходящую в слизистой оболочке, прилегающей к язве и помогающей ЦОГ-1. в защите целостности слизистой оболочки желудка.Влияние селективных ингибиторов ЦОГ-2 на динамику заживления экспериментальных язв желудка было продемонстрировано на модели криогенной язвы на крысах.76 Крыс лечили в течение двух недель специфическим ингибитором ЦОГ-2 L-745,337 или неспецифическими НПВП индометацином или диклофенаком, которые оказывают аналогичные противовоспалительные эффекты. Контрольные группы получали плацебо или омепразол в дозе, индуцирующей почти максимальное ингибирование кислоты. L-745,337 (ингибитор ЦОГ-2) замедляет заживление язв, аналогично двум обычным НПВП (рис. 4B), снижает в той же степени пролиферацию клеток эпителиальных клеток на краю язвы и в той же степени ингибирует ангиогенез и созревание грануляции. ткань у основания язвы.Омепразол сам по себе ускорял заживление язв и значительно обращал вспять большинство вышеуказанных ингибирующих эффектов НПВП на заживление язв. Выявленная в вышеупомянутом исследовании задержка заживления язвы желудка, вызванная L-745,337, была подтверждена исследованиями с селективным ингибитором ЦОГ-2 NS-398 на моделях язвы желудка у мышей и крыс.95 , 103 Наблюдения Леша и его коллег143 также подтвердили задержку заживления язв у крыс с язвами, вызванными уксусной кислотой, леченных NS-398. Однако они обнаружили, что PD 138387, селективный ингибитор ЦОГ-2 (и ингибитор липоксигеназы), не ингибировал заживление язвы.Важность ЦОГ-2 как регулятора ангиогенеза и задействованных молекулярных механизмов была недавно дополнительно охарактеризована в исследовании in vitro на эндотелиальных клетках.144 И селективные ЦОГ-2, и неселективные ингибиторы ЦОГ подавляли ангиогенез за счет прямого воздействия на эндотелиальные клетки. . Это действие включает ингибирование активности митоген-активированной протеинкиназы (ERK-2) и вмешательство в ядерную транслокацию ERK, и имеет простагландин-зависимые и независимые компоненты. Это исследование также впервые продемонстрировало, что НПВП могут напрямую ингибировать киназу (фосфорилирующий фермент) в дополнение к ингибированию циклооксигеназы.

Рисунок 4

(A) Временная последовательность иммунореактивности циклооксигеназы (COX) -1, COX-2 и пролиферации клеток (измеренная по включению бромдезоксиуридина (BrdU)) на краю язвы в течение 21 дня. (B) Кривая заживления язвы, оцененная с помощью видеоэндоскопии. Данные показывают средний процент остаточной язвы (SEM) за период наблюдения. Специфический ингибитор ЦОГ-2 L-744,337 замедлял заживление язв в той же степени, что и диклофенак или индометацин, при введении в дозах аналогичной противовоспалительной активности (как было проверено на модели лапы каррагинана) (от Schmassmann et al76 ​​с разрешения).

Длительное ингибирование ЦОГ-2 может вызывать перфорацию кишечника и обострение колита в экспериментальных моделях

В то время как лечение крыс селективным ингибитором ЦОГ-2 L-745,337, ограниченное четырьмя днями, не вызывало повреждения кишечника, часто наблюдалась перфорация тонкой кишки после 10 дней лечения дозами, ингибирующими заживление язвы желудка.76 Этот вредный эффект нельзя отнести к ингибированию активности ЦОГ-1, поскольку специфичность L-745,337 как ингибитора ЦОГ-2 была четко продемонстрирована.75 , 76 Подобные наблюдения были сделаны Рейтером и его коллегами145 на экспериментальной модели колита. В этой модели недельная обработка L-745,337 привела к обострению колита с перфорациями, возникающими у большинства крыс в течение второй недели лечения. Как недавно показали Ньюберри и его коллеги, 146 ЦОГ-2 способствует толерантности к кишечным антигенам, и вполне вероятно, что поражение кишечника ингибиторами ЦОГ-2, по крайней мере частично, вызвано их вмешательством в иммунный ответ кишечника.

Возможная роль дополнительных гастропротекторных механизмов, независимых от ЦОГ

Очевидно, что в слизистой оболочке желудка существуют эндогенные защитные системы, которые позволяют поддерживать целостность слизистой оболочки независимо от системы простагландинов – например, NO, пептид, связанный с геном кальцитонина, и белки теплового шока. . Это было продемонстрировано на обработанном кислотой желудке крысы, где индометацин не вызывал острого повреждения в течение 45-минутного периода наблюдения при введении отдельно, но вызывал тяжелое повреждение, когда образование эндогенного NO было подавлено или пептид, связанный с геном кальцитонина, истощался в результате денервации афферентного нерва.147 Подобные эффекты наблюдались, когда активность ЦОГ-2 избирательно подавлялась.148 Хотя не было обнаружено генерации простагландинов слизистой оболочкой желудочно-кишечного тракта у животных с дефицитом ЦОГ-1, не было повышенного (по сравнению с нормальным контролем) заболеваемости гастродуоденальной язвой149. , Дефицит ЦОГ-2 также не вызывал спонтанных язв желудка, но вызывал тяжелое заболевание почек и приводил к спонтанному перитониту у некоторых животных.150 Интересно, что мыши с дефицитом ЦОГ-1 были более устойчивы к поражению желудка, вызванному низкими дозами индометацина, чем животные дикого типа.Эти наблюдения предполагают ключевую роль гена ЦОГ-2 в развитии почек у плода, тогда как нарушение у плода гена ЦОГ-1 или ЦОГ-2 может быть компенсировано слизистой оболочкой желудочно-кишечного тракта. Точные механизмы компенсации дефицита ЦОГ-1 и ЦОГ-2 неизвестны. Киртикара и его коллеги151 показали, что фибробласты легких мышей с дефицитом ЦОГ-1 или ЦОГ-2 обладают повышенной экспрессией оставшегося функционального гена ЦОГ и цитозольной фосфолипазы A 2 , что приводит к усилению базального синтеза и индуцированного цитокинами синтеза PGE 2 .Однако, поскольку образование простагландинов почти отсутствовало в слизистой оболочке желудка мышей с дефицитом COX-1, сверхэкспрессия COX-2 вряд ли может быть объяснением отсутствия повреждения желудка у этих животных. Независимые от простагландина системы защиты слизистой оболочки, такие как NO, пептид, родственный гену кальцитонина, или белки теплового шока, могут компенсировать недостаток простагландинов у животных с дефицитом ЦОГ. Кроме того, было показано, что фармакологически индуцированное изолированное подавление активности ЦОГ-1 не влияет на защиту слизистой оболочки.Таким образом, недавние наблюдения показывают, что поражения слизистой оболочки желудка и кишечника не развиваются у крыс, получавших селективный ингибитор ЦОГ-1, а только тогда, когда дополнительно подавляется активность ЦОГ-2.32 , 111 , 112 Эти результаты во многом согласуются с наблюдениями, сделанными на мышах с нокаутом COX-1.

Обоснована ли экстраполяция побочных эффектов, отмеченных у экспериментальных животных, на ситуацию пациентов, получавших селективные ингибиторы ЦОГ-2?

Очевидно, что данные, полученные на экспериментальных моделях на животных, не могут быть напрямую применены к людям, поскольку способ развития язв желудка на животных моделях отличается от таковых у людей.Однако, независимо от причины изъязвления, после того, как язва развивается, картина заживления одинакова у всех видов. Точно так же наблюдения, сделанные на модели колита145, могут иметь значение для лечения воспалительного заболевания кишечника у людей.

Перспективы

Фармакоэкономические аналитики прогнозировали, что из-за их широко разрекламированной желудочно-кишечной безопасности ингибиторы ЦОГ-2 могут приносить прибыль в размере 5 миллиардов долларов в год только их производителям в США.1 Однако Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов решило что два ингибитора ЦОГ-2, выпущенные на рынок США (целекоксиб (Celebrex; Searle / Pfizer / Pharmacia) и рофекоксиб (Vioxx, Merk, Sharp и Dohme)), должны нести стандартное предупреждение класса НПВП о желудочно-кишечных осложнениях до дополнительного длительного срока. исследования показывают, что эти препараты вызывают меньше серьезных желудочно-кишечных осложнений, таких как кровотечение и перфорация, чем те, которые вызываются обычными неселективными НПВП.152 , 153 С тех пор были опубликованы дополнительные данные по безопасности. Данные показали, что лечение целекоксибом или рофекоксибом в течение 24 недель имело более низкую частоту клинически значимых побочных эффектов со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта, чем лечение неселективными НПВП.78-82 Таким образом, есть данные долгосрочных исследований, что избирательный ЦОГ-2 ингибиторы могут иметь благоприятный профиль безопасности. Поскольку текущие данные по безопасности желудочно-кишечного тракта человека основаны на исследованиях, проведенных на пациентах, у которых язвенная болезнь была исключена эндоскопически до начала приема лекарств, необходимы проспективные исследования, чтобы оценить, задерживают ли селективные ингибиторы ЦОГ-2 заживление язвы у людей каким-либо образом. как показано на экспериментальных животных.

Существует высокая вероятность того, что пациенты, у которых ранее была плохая переносимость обычных НПВП или у которых были язвы, будут незамедлительно переведены на селективные ингибиторы ЦОГ-2. У значительного числа этих пациентов будут язвы до введения нового препарата, особенно потому, что в контролируемых исследованиях до 80% пациентов с пептическими язвами на лечении НПВП не имели симптомов язвы.8 То же самое может относиться к тяжелобольным пациентам в отделения интенсивной терапии с повышенным риском изначально бессимптомных стрессовых язв.Особую озабоченность вызывают наблюдения, что, как и обычные НПВП, селективные ингибиторы ЦОГ-2, как правило, менее эффективны на воспаленных участках, что дает основание для более высоких доз у пациентов, страдающих ревматоидным артритом.141 Широкая огласка «супер-аспирина» »И более высокая стоимость по сравнению со многими« более старыми »НПВП, доступными в качестве безрецептурных препаратов, вероятно, сделают пациентов с высоким риском особой целью лечения ингибиторами ЦОГ-2.Публикация отчетов о случаях, демонстрирующих тяжелые желудочно-кишечные побочные эффекты, связанные с селективными ингибиторами ЦОГ-2, а также проблемы безопасности уже началась. 154–156 Нет сомнений в том, что селективные ингибиторы ЦОГ-2 обеспечивают явное преимущество и прогресс по сравнению с неселективными НПВП. Также следует признать, что классическая гипотеза ЦОГ привела к значительному прогрессу в наших знаниях о том, как НПВП влияют на целостность слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта и на восстановление повреждений слизистой оболочки.Однако полная документация о безопасности ингибиторов ЦОГ-2 для желудочно-кишечного тракта требует дополнительных обширных долгосрочных исследований. Между тем особые меры предосторожности у пациентов с высоким риском полностью оправданы. С быстро растущими знаниями о том, что ЦОГ-2 не только экспрессируется при патологических воспалительных состояниях вне желудочно-кишечного тракта, но также играет важную роль в регуляции целостности, восстановления, роста и заживления (включая образование опухолей) слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, Следует с осторожностью относиться к этим соединениям как к «безопасным для желудочно-кишечного тракта» препаратам.

Выражение признательности

Частично поддерживается Службой медицинских исследований VA, REAP и Merit Review to AST. Мы признательны профессору К. Д. Рейнсфорду (Шеффилд) и доктору П. Нетцеру (Берн) за критические комментарии и помощь с рукописью.

Аббревиатуры, использованные в этой статье

ЦОГ
циклооксигеназа
НПВП
нестероидное противовоспалительное средство
PGE 2
простагландин E 2
NOF
оксид азота
основной фактор роста фибробластов
BrdU
бромдезоксиуридин
ERK-2
киназа 2, регулируемая внеклеточным сигналом

Риск рака желудка у пациентов с язвой желудка или двенадцатиперстной кишки, у пациентов с хронической язвой желудка или двенадцатиперстной кишки

при исследовании пациентов с язвенной болезнью, которые не подвергались хирургическому вмешательству, мы обнаружили, что среди пациентов, госпитализированных по поводу язвы желудка, риск рака желудка почти вдвое превышает ожидаемый уровень; среди пациентов с язвой двенадцатиперстной кишки наблюдалось значительное снижение риска на 40%.У пациентов с препилорической язвой риск рака желудка был близок к ожидаемому.

Снижение риска рака желудка, которое мы обнаружили у пациентов с язвой двенадцатиперстной кишки, согласуется с клиническими наблюдениями 18 и двумя меньшими исследованиями, проведенными в Японии. 8,19 С другой стороны, увеличение риска среди пациентов с язвой желудка не наблюдалось в большинстве последующих исследований, но эти исследования часто ограничивались небольшими выборками, коротким периодом наблюдения, 3,4 , 6,8 или полагаясь на радиологическую диагностику, 3,4,6 , что является менее точным методом, чем эндоскопия. 20,21

Любое предположение о том, что в нашем исследовании был неуказанный источник систематической ошибки – будь то связанный с отбором, смешивающими факторами или установлением – должно учитывать тот факт, что наличие язв имело два противоположных эффекта, увеличивая относительный риск рака желудка среди пациентов с язвой желудка и снижение риска среди пациентов с язвой двенадцатиперстной кишки. Более того, если положительная связь язвы желудка с раком желудка была результатом рака, который был ошибочно диагностирован как язва, маловероятно, что эта связь сохранится после более чем 10 лет наблюдения, особенно с учетом того, что многие пациенты находились под тщательным эндоскопическим наблюдением. пока их диагностированные язвы не зажили.Также маловероятно, что какой-либо скрининговый эффект исследования для первоначального диагноза сохранится после более чем 10 лет последующего наблюдения и что он будет ограничен группой пациентов с язвой двенадцатиперстной кишки. Кроме того, язвы двенадцатиперстной кишки часто повторяются; Пациенты с этим заболеванием, вероятно, будут проходить повторные обследования, которые должны облегчить выявление рака желудка на протяжении всего периода наблюдения и, таким образом, уравновесить любой отсроченный эффект первоначального скрининга. Плохой прогноз рака желудка также делает необъективное объяснение маловероятным.

Данные по нашей когорте включают неизвестное количество человеко-лет наблюдения, относящееся к пациентам, перенесшим операцию в последние шесть лет исследования, поскольку у нас не было информации о хирургических процедурах, выполненных после 1983 года. Однако эта неопределенность маловероятна. это повлияло на оценку риска, поскольку лишь небольшая часть всех пациентов в Швеции с язвенной болезнью перенесла операцию в этот период. Более того, большинству пациентов, прооперированных по поводу язвы двенадцатиперстной кишки в 1980-х годах, была сделана ваготомия, которая, как сообщается, не влияла – или, возможно, даже увеличивала – риск рака желудка. 22 С другой стороны, пациенты в нашей когорте, перенесшие резекцию желудка (почти исключительно пациенты с язвой желудка), наблюдались не более 6 лет, и риск рака желудка снижается в течение первых 20 лет после частичной резекции желудка. . 23 Таким образом, любая неправильная классификация приведет к недооценке риска, связанного с язвой желудка, и к переоценке риска, связанного с язвой двенадцатиперстной кишки.

Когорта была отобрана из госпитализированных пациентов, из которых более 50 процентов имели осложнения в виде язв (кровотечение или перфорация) на момент их первичной госпитализации.Было обнаружено, что многие пациенты с такими осложнениями принимают нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), 24,25 , и есть убедительные эпидемиологические доказательства того, что НПВП могут защитить пациентов от рака желудка, а также от рака прямой и прямой кишки. 26,27 Однако, поскольку мы не обнаружили серьезных различий в риске рака желудка между пациентами с язвами, у которых были осложнения, и теми, у кого их не было, мы полагаем, что любое искажение наших результатов из-за использования НПВП могло быть незначительный.Курение, еще один возможный смешивающий фактор, был связан с язвой двенадцатиперстной кишки, 28,29 язвой желудка, 29 и раком желудка. 30 В нашем исследовании мы обнаружили повышенный риск практически всех типов рака, которые, как известно, связаны с курением, как у пациентов с язвой двенадцатиперстной кишки, так и у пациентов с язвой желудка (данные не показаны), что указывает на то, что курение действительно было более серьезным. преобладает в нашей когорте, чем в общей популяции. Таким образом, искажение наших результатов курением вполне могло повысить риск рака желудка у пациентов с язвой желудка и частично нейтрализовать снижение риска у пациентов с язвой двенадцатиперстной кишки.

Злокачественное перерождение язвы желудка встречается редко. 2,8,31,32 Опухоли, вызываемые химическим путем у грызунов, как правило, развиваются в язвах или около них, но наличие язв у крыс не увеличивает общую заболеваемость опухолями. 33 Таким образом, хотя язвы желудка, вероятно, не являются причиной рака желудка, положительная связь между этими двумя заболеваниями предполагает, что у них есть общие факторы риска и состояния-предшественники.

Язвы двенадцатиперстной кишки, с другой стороны, по-видимому, связаны с состояниями, которые защищают пациентов от рака желудка.Около 100 процентов пациентов с язвой двенадцатиперстной кишки инфицированы H. pylori, 11 по сравнению с 40–60 процентами соответствующих возрастных групп в общей популяции Швеции. 34 H. pylori – недавно признанный Международным агентством по изучению рака 35 канцерогеном для человека – может влиять на ранние стадии желудочного канцерогенеза, вызывая хронический гастрит, при котором клетки воспаления образуют свободные радикалы. 36 ; производство оксида азота, нитратов и нитрозаминов макрофагами 37,38 ; и увеличенный оборот клеток. 39 Кажется вероятным, что некоторые факторы, действующие у пациентов с язвой двенадцатиперстной кишки, изменяют риск рака желудка, связанного с H. pylori .

Ключ к разгадке одного из таких защитных факторов происходит из наблюдения, что, в то время как мультифокальный атрофический гастрит предрасполагает пациентов как к язве желудка, так и к раку желудка, 40-42 связь между этим типом гастрита и язвой двенадцатиперстной кишки менее ясна. 43 Инфекция H. pylori связана с атрофическим гастритом в группах невыбранных пациентов, 44,45 , но положительная связь более выражена у пациентов с язвой желудка, чем у пациентов с язвой двенадцатиперстной кишки. 46 Атрофический гастрит, при котором наблюдается потеря кислотности желудочного сока, способствует развитию бактериальной флоры желудка, которая способствует эндогенному образованию N -нитрозосоединений. 47 Кроме того, инфильтрация лейкоцитов в слизистую оболочку желудка в сочетании с щелочным pH в желудочном соке приводит к низким уровням аскорбиновой кислоты 48 и снижению способности блокировать процесс нитрозирования N . 49 Однако у пациентов с язвой двенадцатиперстной кишки наблюдается высокий уровень аскорбиновой кислоты в желудочном соке. 50

Если риск рака желудка в основном ограничен людьми с атрофией желудка, а риск среди них очень высок, то, по-видимому, сниженный риск будет наблюдаться среди пациентов с язвой двенадцатиперстной кишки. 51 Однако с учетом того, что частота рака желудка у пациентов с пернициозной анемией в 2,9 раза превышает ожидаемый уровень (в исследовании 52 с дизайном, аналогичным нашему собственному), кажется маловероятным, что избыточный риск, связанный с атрофическим гастритом достаточно высока, чтобы объяснить наши выводы.

Примечательно, что повышенный риск рака желудка у пациентов с язвой желудка был выше у женщин, чем у мужчин, и у более молодых по сравнению с пожилыми пациентами, даже после того, как мы учли другие возможные факторы риска. В предыдущем шведском исследовании группы пациентов с язвенной болезнью, подвергшихся хирургическому лечению, была обнаружена такая же модель риска рака желудка. 23 Более того, у пациентов нашей когорты с язвой двенадцатиперстной кишки снижение риска рака желудка было наиболее выражено в двух старших возрастных группах.Однако эти данные следует интерпретировать с осторожностью, поскольку неясно, в какой степени возраст пациента при первой госпитализации по поводу язвы коррелирует с его возрастом на момент начала язвенной болезни.

Наши результаты могут иметь важное клиническое значение. Есть некоторые убедительные доказательства того, что ваготомия, процедура, используемая в основном при язве двенадцатиперстной кишки, может увеличить риск рака желудка, 22 , как и лечение циметидином, 53 , с более выраженным эффектом у женщин, чем у мужчин.Наше открытие низкого исходного риска рака желудка среди пациентов с язвой двенадцатиперстной кишки проливает новый свет на эти результаты, поскольку небольшое увеличение риска, о котором сообщалось после хирургической или фармакологической гипохлоргидрии, на самом деле может представлять собой значительный избыток.

В заключение, наши результаты показывают, что язвы желудка и рак желудка имеют общие этиологические факторы. Обнаруженная нами обратная связь между язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки и раком желудка также предполагает, что некоторые процессы, действующие у пациентов с язвой двенадцатиперстной кишки, могут значительно изменить канцерогенный эффект H.pylori инфекции.

Что следует знать о язвенной болезни

12.07.2018

Ронсеверте, Западная Вирджиния – Считаете, что ощущение жжения в желудке – это всего лишь апельсиновый сок, который вы ели на завтрак? Это возможно, но это также может быть признаком язвенной болезни. Пептические язвы – это язвы, которые развиваются в некоторых частях пищеварительного тракта. Эти язвы обычно образуются в результате воспаления, вызванного бактериями H. pylori, или в результате эрозии, вызванной дисбалансом желудочных кислот.

«Пептические язвы на самом деле являются распространенной проблемой для здоровья из-за пищевых факторов и факторов окружающей среды в нашей стране», – сказал доктор Рэй Джонс, сертифицированный врач-терапевт. «К сожалению, многие пациенты живут с этими симптомами в течение длительного времени, не подозревая о своем состоянии. При отсутствии лечения эти язвы могут вызвать серьезные осложнения ».

Существует три типа язвенной болезни: желудочная внутри желудка, пищеводная внутри пищевода и двенадцатиперстная в верхнем отделе тонкой кишки.Подавляющее большинство язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки, и, по оценкам, 10-15% взрослого населения США живут с язвенной болезнью.

Лишь около четверти людей с язвой испытывают симптомы. В одних случаях прием пищи может облегчить боль, а в других – только усилить боль. Наиболее частые симптомы включают боль в животе, вздутие живота или чувство сытости, отрыжку, изжогу, тошноту и / или рвоту.

Для некоторых пациентов первым признаком наличия язвенной болезни является то, что язва начинает медленно кровоточить, вызывая симптомы железодефицитной анемии.Если у вас есть какие-либо из перечисленных выше пищеварительных симптомов, вам необходимо особенно внимательно относиться к любым признакам анемии – бледному цвету кожи, одышке при физической активности, утомляемости или головокружению. Язва с более сильным кровотечением может вызвать черный и дегтеобразный стул или признаки крови в стуле или рвоте. Эти последние симптомы могут указывать на опасное для жизни состояние, и вам следует немедленно обратиться в отделение неотложной помощи.

Итак, почему у некоторых людей появляются язвы, а у других – даже при таком же образе жизни и диете – нет?

«Катализатор пептической язвы во многом связан со структурой слизи в вашем пищеварительном тракте», – сказал д-р.Джонс. «Когда кислоты слишком много, а слизи недостаточно, кислота постепенно разрушает поверхность желудка или кишечника, создавая открытую рану, которая может кровоточить».

Причину язвы не всегда можно определить, но двумя наиболее частыми факторами являются наличие Helicobacter pylori (H. pylori) и прием нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). H. pylori – это бактерия, которая обитает в слизи пищеварительного тракта и иногда может вызывать воспаление слизистой оболочки желудка, что может привести к язве.Риск выше, если вы курите.

НПВП являются одними из наиболее часто используемых лекарств в мире, но они могут затруднить защиту пищеварительного тракта от желудочного сока. Кроме того, эти лекарства снижают способность крови к свертыванию, что может сделать кровоточащую язву гораздо более опасной. Лекарства из категории НПВП включают аспирин, ибупрофен (Адвил, Мотрин) и напроксен (Алив).

НПВП также могут присутствовать в комбинированных лекарствах, используемых для лечения простуды или расстройства желудка, поэтому вы должны быть осторожны с правильной дозировкой и поговорить со своим врачом или фармацевтом о любых рецептурных или безрецептурных продуктах, которые вы собираетесь принимать.Если вы принимаете несколько лекарств, велика вероятность, что вы принимаете больше НПВП, чем думаете. Риск возникновения язв, связанных с НПВП, выше, если вы употребляете алкоголь, кортикостероиды, старше 65 лет или у вас были язвы в прошлом.

Важно не игнорировать признаки боли или дисфункции пищеварения, которые длятся более нескольких дней. Язвы и потенциально связанная с ними анемия могут быть диагностированы с помощью лабораторных исследований, визуализации и / или эндоскопии верхних отделов ЖКТ. Ваше состояние можно вылечить практически на любой стадии с помощью некоторой комбинации лекарств и изменения образа жизни.Последствия отсутствия диагностики и лечения могут быть разрушительными, и их вполне можно избежать.

Д-р Рэй Джонс является сертифицированным хирургом в отделении хирургии Ронсеверте, расположенном по адресу: 9016 Seneca Trail South, Ronceverte, WV, и является членом медицинского персонала Медицинского центра Гринбриер-Вэлли. Поговорите со своим личным врачом о правильном первом шаге или позвоните в офис доктора Джонса, чтобы записаться на прием по телефону 304-647-4968, направление не требуется, или вы можете попросить своего основного лечащего врача за дополнительной информацией.

Назад

Изъязвление части пищевода (язвы желудка; язвы)

вернуться в Руководство по свиньям

Определение

У свиней язвой желудка называется разрушение части (ей) или всей части пищевода (негландулярный желудок) с образованием одиночных или множественных кровоточащих язв.

происшествие

Поражения возникают у свиней после отъема; распространенность варьирует, но высока (5-90%) в большинстве районов свиноводства.Клинические признаки обычно наблюдаются только у свиней в возрасте восьми недель и старше, с наибольшей распространенностью у свиней, вес которых превышает рыночный вес 120 фунтов. Язвы встречаются у всех пород, обоих полов и в большинстве крупных свиноводческих стран.

Историческая справка

Изъязвление части пищевода (UPE) было впервые зарегистрировано в Иллинойсе в 1897 году. Впоследствии это поражение было обнаружено как минимум в 30 других странах. Хотя язвы чаще всего носят субклинический характер, смертность от них была достаточно серьезной, поэтому большое количество исследований было направлено на выявление причин и факторов риска.

Этиология

Этиология неизвестна, но, вероятно, является многофакторной и представляет собой кульминацию различных сочетаний любого из множества факторов риска. Факторы риска в значительной степени эмпирические, выявленные в то время, когда животные испытывают более высокую заболеваемость этим заболеванием. В последнее время наибольшую озабоченность вызывает непостоянное потребление кормов, связанное со вспышками респираторных заболеваний и / или жаркой погодой. Другие часто упоминаемые факторы риска включают:

  • Подача тонко измельченных кормов (размер частиц <400 мкм).
  • Гранулированный рацион, возможно, из-за тонко измельченного корма, используемого для изготовления гранул.
  • Концентрированный рацион с высоким содержанием питательных веществ и низким содержанием клетчатки.
  • Факторы стресса (например, беспокойство, страх, боль, усталость, скученность, голодание, длительная транспортировка, социальный стресс из-за общения с незнакомыми свиньями, плохое качество воздуха и т. Д.).
  • Более частое появление в жаркие летние месяцы может быть связано с непостоянным кормлением или стрессом, связанным с доступом к воде.
  • События отсутствия канала. Это может быть результатом непостоянной доступности корма из забитых или пустых систем кормления или результатом анорексии, вызванной заболеванием.
  • Более высокая встречаемость отмечена у курганов (по сравнению с свинками) и у генотипов с высоким содержанием постного мяса.
  • Кормление рационов с медью в качестве стимулятора роста, возможно, без достаточного количества цинка.
  • Кормление вволю сырной сывороткой или обезжиренным молоком привело к увеличению распространенности.
  • Диета с высоким содержанием пшеничного или кукурузного крахмала по сравнению с ячменем или молоком и / или низким содержанием белка.
  • Высокий уровень ненасыщенных жиров в рационе, часто с недостаточным содержанием витамина Е.

Инфекционные организмы, использование нестероидных противовоспалительных средств и присутствие Helicobacter pylori связаны с язвой желудка человека, которая возникает в железистых частях глазного дна и привратника. Когда свиней использовали в качестве моделей язв человека, язвы индуцировались на слизистой оболочке желез. Однако естественные язвы у свиней находятся в негландулярных частях пищевода.Первичная инфекционная этиология свиней не доказана и не вероятна. Несколько агентов были связаны с повышенной распространенностью и тяжестью ВНО, в том числе другие Helicobacter spp или Gastrospirillum spp , но причинная роль так и не была установлена. В некоторых тяжелых «вспышках» язвы желудка у свиней цирковирус свиней типа 2 (ЦВС2) обнаруживался внутри очагов поражения. Язвенная болезнь желудка – частое последствие вспышек гриппа свиней и комплекса респираторных заболеваний свиней (PRDC), особенно в летние месяцы.

Эпидемиология

Как этиология, так и эпидемиология являются предположениями. Эпидемиологию оценить сложно. Факторы риска, которые кажутся важными для одного стада или производственной системы, не остаются неизменно важными для других.

Патогенез

Независимо от причины или факторов риска считается, что следствием является нарушение нормальной функции желудка. Аномальное содержание жидкости в желудке приводит к изменениям градиента pH, который обычно существует между концевым отделом пищевода и привратником.Это приводит к чрезмерной секреции кислоты, стимулированной гастрином. Избыточная кислотность, более низкая, чем обычно, в части пищевода, вызывает изменения в многослойном плоском эпителии (гиперкератоз), которые в конечном итоге могут привести к образованию язв. Предъязвимый гиперкератоз чрезвычайно распространен у свиней, вероятно, из-за рациона с высоким содержанием концентрата и низким содержанием клетчатки. Pars esophagea претерпевает гиперкератоз и паракератоз, в результате которых появляются трещины, обнажающие подлежащую собственную пластинку. Если оскорбительная кислотность сохраняется или у животных развивается анорексия, часть или весь многослойный плоский эпителий отслаивается или отслаивается, оставляя одну или несколько язв.Кровеносные сосуды разного размера в собственной пластинке слизистой оболочки эрозии и начинается кровоизлияние. При медленной кровопотере могут наблюдаться мелена, общая бледность и анемия. При эрозии нескольких крупных сосудов животное может погибнуть от острого массивного кровоизлияния. У некоторых свиней язвы могут заживать эпителием и заживать без осложнений. Иногда рассасывание поражений приводит к стриктуре терминального отдела пищевода или части пищевода.

Клинические признаки

Предъязвимый гиперкератоз части пищевода является обычным предвестником фактического изъязвления.Гиперкератоз не влияет на потребление корма и не проявляется клинически. Фактически, у большинства свиней наблюдается субклиническое поражение, о чем свидетельствует высокая распространенность поражений у явно нормальных свиней при убое. Прекращение кормления вызовет эрозию некоторых пред язвенных поражений за относительно короткое время, всего за два-три дня.

Клинические эффекты язв обычно связаны с кровопотерей. Свиньи с острым заболеванием могут быть найдены мертвыми из-за бледности. У других может быть черный дегтеобразный кал (мелена), анемия и общая бледность.Другие признаки, которые иногда можно наблюдать, включают анорексию, скрежетание зубами или беспечность.

Поражения

Внезапно умирающие свиньи имеют бледность кожи, внутренних органов и тканей. Могут быть большие сгустки крови в желудке и / или кровь, смешанная с пищей, по всему кишечнику. Содержимое кишечника и / или толстой кишки часто бывает очень темным, черным или «смолистым». Вся часть пищевода может быть разрушена до мышечной стенки, создавая ложное впечатление неповрежденной железистой слизистой оболочки.

Язвы, типичные для ВНО, возникают только в негландулярной области (pars esophagea) желудка на стыке желудка и пищевода. У свиней, которые находятся на ранней стадии развития язв, имеется измененная часть пищевода, которая вместо снежно-белого цвета вздымается, имеет шероховатость, несколько узловатую, обычно окрашенную желчью, а иногда и трещины с гиперкератозом. Язвы сильно различаются по размеру, форме, количеству и глубине. Большие язвы часто бывают глубокими и имеют гладкие, скатанные и приподнятые края.Иногда изъязвленная область охватывает всю часть пищевода и может частично перекрывать пищевод. Терминальная часть пищевода также может быть гипертрофирована. У животных, переболевших глубокими язвами, часто остается сморщенный или звездчатый рубец. Полное разрушение части пищевода легко не заметить при аутопсии; цвет этой области может быть однородным серым без кровоизлияния. Отсутствие свернувшейся крови в желудке не исключает ВНО; Необходимо тщательное обследование части пищевода, поскольку кровотечение может быть периодическим.Смерть, вызванная UPE, действительно требует, чтобы в момент смерти в желудке было обнаружено большое количество свернувшейся крови.

Дифференциальный диагноз включает другие причины геморрагической диареи, такие как пролиферативный энтерит свиней, дизентерия свиней, сальмонеллез или власоглавы.

Контроль

Свиньи с подозрением на язвы должны быть отделены от стада. При бледности или анемии лечение может включать витамин К и гематиновые препараты, хотя эффективность лечения сомнительна.Доступ к клетчатке (сено, пастбище) иногда помогает выздоровлению.

Профилактика основана на устранении факторов риска, предположительно способствующих образованию язв (см. Раздел Этиология ). Сведение к минимуму стресса и предотвращение событий отсутствия корма за счет постоянной доступности / доставки корма всегда гарантируется. Полезно изменить рацион, чтобы свести к минимуму воздействие некоторых из возможных факторов риска. Часто рекомендуется переход на более крупный измельченный корм (> 700 мкм), в том числе переход с гранулированного корма на кормовой.Качество кормовых ингредиентов должно быть улучшено, если некоторые из кормов хранились длительное время или были плохого качества. Успешная борьба с респираторными заболеваниями свиней, особенно с гриппом свиней, снизила потери, связанные с ВНО, на некоторых свиноводческих фермах.

См. Таблицу Заболевания, связанные с кровотечением в кишечнике

Общая нить между стоматологическим заболеванием и язвой желудка

06 июл Общая нить между стоматологическим заболеванием и язвой желудка

Опубликовано 6 июля 2014 в Что нового автор: anchorwave

Раньше считалось, что большинство язв желудка были прямым результатом гиперпродукция желудочной кислоты и лечение ограничивалось контролем продукции кислоты в пораженных желудках.Однако с тех пор было обнаружено, что некоторые бактерии, образующиеся во рту из-за плохой гигиены полости рта, также могут вызывать язву желудка.
В ходе исследований, таких как исследование, проведенное в Университете короля Сауда в Эр-Рияде, Саудовская Аравия, было обнаружено, что язва желудка с большей вероятностью может возникнуть, если в желудке накапливается переизбыток определенной бактерии, известной как Helicobacter pylori. Этот тип бактерий является грамотрицательным, что означает, что ему требуется мало кислорода или не требуется его совсем. Поскольку в желудке мало кислорода, H.pylori легко размножаются в этой среде, вызывая повреждения слизистой оболочки желудка, которые приводят к язвам.
В ротовой полости человека содержится около 700 различных видов бактерий, некоторые из которых полезны для здоровья полости рта, а другие вредны. Хотя большинство бактерий, растущих во рту, являются грамположительными (нуждаются в кислороде для роста и выработки энергии), одним из видов бактерий является H. pylori, который лучше всего инкубируется на линии десен. H.pylori и несколько других грамотрицательных бактерий в значительной степени ответственны за формирование гингивита (воспаление и кровоточивость десен), а также периодонтита (ухудшение состояния десен и подлежащей челюсти).
Если у человека плохие привычки в отношении здоровья полости рта, накопление различных бактерий, в том числе грамотрицательных бактерий, таких как H. pylori, вызывает заболевание зубов. В вышеупомянутом исследовании было обнаружено, что очаги H. pylori развиваются у пациентов с плохой гигиеной полости рта, особенно при наличии пародонтита. Затем бактерии H. pylori постоянно заглатываются, попадая в желудок и повышая вероятность развития язвы желудка. Вышеупомянутое исследование показало, что у 65 процентов испытуемых H. pylori был обнаружен в зубном налете.Из этого числа у 50 процентов пациентов бактерия также присутствовала в желудке.
Практика хорошего здоровья полости рта – хорошая профилактика язвы желудка. Ежедневная чистка зубов щеткой и зубной нитью значительно сократит образование H. pylori и других вредных бактерий во рту. Чем меньше H. pylori присутствует во рту, тем меньше бактерий попадает в желудок, что значительно снижает риск язвы желудка. Рекомендуется, чтобы регулярные запланированные посещения стоматолога также были включены в ваш распорядок дня по гигиене полости рта, чтобы любые проблемы можно было обнаружить и как можно скорее лечить.
Хотите узнать обо всех других проблемах со здоровьем, которые могут возникнуть из-за того, что не заботятся о зубах? Ознакомьтесь с нашим интерактивным стоматологическим ресурсом! Это изменит ваше отношение к здоровью полости рта!

Эта статья является частью нашей серии блогов «
Смертельные последствия плохой стоматологической помощи »


Ссылка:
Мохаммед Аль Аска, Наваф Аль Хамуди, Сукумаран Анил, Абдулрахман Аль Джебрин, Валид Халид Аль-Хамуди. «Является ли присутствие Helicobacter pylori в зубном налете пациентов с хроническим периодонтитом фактором риска желудочной инфекции?» Банка J Гастроэнтерол .2009 March; 23 (3): 177–179.

Язвы желудочно-кишечного тракта, роль аспирина и клинические исходы: возбудитель

Байрон Крайер, 1 Кеннет В. Махаффи 2

1 Юго-западная медицинская школа Техасского университета, Даллас, Техас, 2 Медицинский факультет , Стэнфордский университет, Стэнфорд, Калифорния, США

Резюме: Язвенная болезнь является основной причиной заболеваемости и смертности в США, ежегодно ставится более шести миллионов диагнозов.Язвы считаются наиболее частой причиной госпитализации по поводу кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и часто вызывают клиническую озабоченность из-за широкого использования аспирина и нестероидных противовоспалительных препаратов, которые, как было показано, вызывают образование язв. Обнаружение того, что инфекция Helicobacter pylori (независимо от приема аспирина) связана с развитием язв, привело к более глубокому пониманию причин и патогенеза язв и улучшению терапевтических возможностей.Однако многие пациенты, инфицированные H. pylori , протекают бессимптомно и остаются невыявленными. Ситуацию усложняет отсутствие понимания связи между приемом аспирина и бессимптомным образованием язвы. Увеличилось количество рецептов на низкие дозы аспирина, особенно для кардиопротекции. К сожалению, побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, связанные с терапией аспирином, продолжают оставаться серьезным осложнением как у пациентов с симптомами, так и у бессимптомных пациентов. Эти соображения безопасности должны стать важными факторами при принятии решения об использовании аспирина и потребовать дальнейшего обучения.Медицинскому сообществу необходимо продолжать повышать осведомленность о желудочно-кишечных кровотечениях, вызванных аспирином, чтобы лучше оснащать врачей и улучшать уход за пациентами, которым требуется терапия аспирином.

Ключевые слова: низкие дозы аспирина, кардиопротекция, язвы, Helicobacter pylori , желудочно-кишечное кровотечение, сердечно-сосудистые заболевания

Введение

Язвенная болезнь (ЯБ) превратилась в одну из основных причин заболеваемости и смертности на протяжении 20-го и 21-го веков, 1 , и только в США ежегодно страдает более шести миллионов человек. 2 Язвы считаются наиболее частой причиной госпитализации в связи с кровотечением из верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) 3 и остаются важной клинической проблемой из-за все более широкого использования нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и аспирина, которые, как известно, вызвать язвы. 1 Наиболее частые язвы, связанные с ЯБД, возникают в желудке, двенадцатиперстной кишке и тощей кишке, причем наиболее часто возникают язвы желудка (рис. 1). 2 Хотя язвы широко диагностируются и распознаются, бессимптомные язвы остаются актуальной проблемой и могут привести к долгосрочному повреждению желудочно-кишечного тракта.В то время как риск симптоматических язв при приеме аспирина хорошо определен, связь между аспирином и бессимптомным образованием язв остается менее ясной.

Рис. 1 Госпитализации в зависимости от типа язвы в 1998–2005 гг.
Примечание: данные Feinstein et al. 2

Общее понимание образования язвы сильно изменилось с открытием Helicobacter pylori в 1982 году. С момента открытия H.pylori , причины и патогенез язв лучше изучены, а протоколы лечения разработаны. Вера в то, что язвы развиваются из-за кислотного механизма, трансформировалась в понимание того, что H. pylori и аспирин являются важными факторами, способствующими развитию язвы. Теперь усилия по лечению язвы должны быть сосредоточены на ликвидации H. pylori с помощью антибиотиков 1 и снижении вклада аспирина в патогенез язвы. Поразительно, что более 50% населения во всем мире хронически болеют H.pylori , и примерно у 5–10% этих людей разовьются симптоматические язвы. 1 Хотя инфицирование H. pylori обычно связано с ЯБ, многие из инфицированных протекают бессимптомно и, следовательно, остаются невыявленными. 4 Перфорация невыявленной язвенной болезни считается причиной серьезных осложнений, таких как перфорация, и может привести к смерти. 5,6 Хотя симптоматические язвы могут быть замаскированы или отсрочены у некоторых пациентов из группы высокого риска с помощью соответствующей терапии для защиты желудочно-кишечного тракта, любая задержка в постановке правильного диагноза может привести к повышенному риску осложнений и летальности.Среди пациентов с симптоматическими язвами почти 30% связанных событий со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта приводят к госпитализации или смерти, 7–9 , а общие прямые и косвенные затраты на ЯБ, как сообщается, составляют приблизительно 3,4 миллиарда долларов. 10 Таким образом, оценка пациентов с язвой на предмет инфекции H. pylori является важным шагом в снижении прогрессирования неосложненных язв до язв с осложнениями.

Инфекция H. pylori и использование НПВП (включая аспирин) независимо друг от друга связаны с неблагоприятными желудочно-кишечными эффектами, варьирующимися от легкой диспепсии до серьезного желудочно-кишечного кровотечения, и могут дополнительно повышать риск ЯБ. 11 Существуют и другие причины ЯБ, но они встречаются гораздо реже (Таблица 1). 12 Аспирин является частой причиной язв даже у пациентов, не инфицированных H. pylori. 13 При ежедневном введении аспирина в низких дозах (LDA) повреждение слизистой оболочки ЖКТ 14–16 происходит примерно у 40–50% пациентов; также наблюдается повышенный риск кровотечения GI 17 . Эти риски обычно достигают пика ближе к началу терапии и увеличиваются с возрастом пациента. 17,18 ЖКТ кровотечения в анамнезе важно учитывать, поскольку 15% пациентов с кровотечением из язвы сообщают о повторном кровотечении в течение 1 года. 19 Таким образом, врачи должны осознавать возможность развития у их пациентов бессимптомных язв на протяжении всего курса приема аспирина во время терапии сердечно-сосудистых заболеваний. В редких случаях у пациентов с отрицательным результатом на H. pylori и не принимавших аспирин в анамнезе, могут развиться язвы. 1 Из-за аддитивного характера этих факторов все пациенты с язвой, независимо от того, принимают ли они аспирин, должны быть проверены на H.pylori , чтобы определить лучший план лечения. 11

Таблица 1 Общая классификация пептических язв
Сокращение: H. pylori, Helicobacter pylori .

Для некоторых пациентов клинические последствия помимо желудочно-кишечного кровотечения могут быть серьезными. Пациентов, которые продолжают демонстрировать стойкие симптомы ЯБ, следует направлять на верхнюю эндоскопию. Хотя желудочно-кишечное кровотечение является частым показанием к операции, развитие осложнений от ЯБ, отсутствие реакции на терапию или необходимость в нескольких курсах медикаментозной терапии язвы и факторы высокого риска (например, история ЯБ, зависимость от стероидов или терапии НПВП). ) может увеличить потребность в хирургическом вмешательстве.Хирургические варианты для этих пациентов включают гастродуоденотомию и ушивание кровеносного сосуда, а также иссечение язвы с ваготомией и дренированием / частичной гастрэктомией при кровоточащих язвах желудка. 20 Если эндоскопия не увенчалась успехом (т. Е. Кровотечение продолжается) или пациенты не являются кандидатами на хирургическое вмешательство, возможна ангиография. 21

Язвы, вызванные аспирином

Аспирин является одним из наиболее широко используемых лекарств в США 22 и применяется по широкому кругу показаний.Кроме того, его можно легко купить без рецепта. 23 Аспирин возник как лекарство для лечения боли и воспалений, но благодаря своим антиагрегантным свойствам он превратился в лекарство, обычно используемое для предотвращения сердечно-сосудистых заболеваний. Стандартные дозы аспирина от 500 до 1000 мг в день в основном назначаются для воспалительных состояний и снятия боли, тогда как дозы от 75 до 325 мг в день обычно назначаются в качестве антитромбоцитарной терапии для первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых и цереброваскулярных событий. 24,25 Хотя LDA для сердечно-сосудистых заболеваний относится к дозам <300 мг или <162 мг, для целей этого обзора он будет отнесен к категории ≤325 мг.

Все антитромботические средства усиливают кровотечение; В частности, аспирин значительно увеличивает риск сильного кровотечения примерно на 60%. 26 LDA ассоциируется с внутричерепными или крупными экстракраниальными событиями 27 , а также с длительным кровотечением; 24 однако некоторые из наиболее частых побочных эффектов аспирина связаны с верхними отделами желудочно-кишечного тракта.Они варьируются от легких состояний, таких как диспепсия, до более серьезных побочных эффектов, таких как ЯБД и тяжелое желудочно-кишечное кровотечение. 24 Хроническое потребление аспирина связано с кровотечением из нижних отделов желудочно-кишечного тракта более чем у 50% потребителей аспирина, что указывает на то, что повреждение желудочно-кишечного тракта не ограничивается только верхними отделами желудочно-кишечного тракта. 28 В целом, аспирин стал одной из наиболее распространенных причин кровотечений из язвенной болезни в развитых странах за последние два десятилетия, 29 , и связан с повышением риска кровотечений и язв из верхних отделов желудочно-кишечного тракта в 2–4 раза. . 30

Аспирин и H. pylori вызывают язвы по разным механизмам, и их комбинация может значительно увеличить риск образования язв (рис. 2). 31 Теоретически аспирин и H. pylori могут взаимодействовать разными способами, влияя на формирование язвы, но H. pylori не требуется для развития язв, связанных с аспирином. 12 В частности, повреждение желудочно-кишечного тракта, связанное с применением аспирина, обычно вызвано сочетанием эпителиальных и микрососудистых эффектов с незначительным воспалением или без него, в то время как H.pylori язвы обычно связаны с диффузной инфильтрацией воспалительных клеток. 12 LDA вызывает слизистые оболочки желудочно-кишечного тракта и системные эффекты из-за истощения простагландинов посредством ингибирования циклооксигеназы-1, 30,32,33 , но относительный вклад локальных и системных эффектов аспиринового поражения желудочно-кишечного тракта еще предстоит полностью выяснить. 34 Простагландины играют ключевую роль в защите целостности слизистой оболочки желудка за счет увеличения местного кровотока и стимулирования синтеза и секреции слизи и бикарбоната.В отсутствие нормального синтеза простагландинов среда желудка становится более уязвимой для экзогенных (например, курение) или эндогенных факторов ( H. pylori , кислота, пепсин, соли желчных кислот) и, следовательно, более склонна к развитию язвенной болезни и кровотечений. осложнения. 35 Кислая среда заставляет аспирин оставаться неионизированным, заставляя его накапливаться в клетках слизистой оболочки желудка, что изменяет проницаемость клетки и вызывает образование язв. 30 Уже через несколько минут после введения аспирина местные эффекты слизистой оболочки желудка могут быть визуализированы с помощью эндоскопии. 36 Кроме того, LDA способствует кровотечению из желудочно-кишечного тракта за счет своего антиагрегантного действия. 30

Рисунок 2 Модель образования язвенной болезни. В желудке и Helicobacter pylori , и аспирин способны вызывать образование язвы желудка. Ингибиторы протонной помпы снижают выработку кислоты в желудке, тем самым уменьшая образование язв на слизистой оболочке желудка.
Сокращения: ASA, аспирин; H + , водород; ИПП, ингибитор протонной помпы; H.pylori, Helicobacter pylori .

Основные факторы риска событий верхних отделов желудочно-кишечного тракта, связанные с применением аспирина, включают наличие в анамнезе язвенной болезни или кровоточащей язвы в анамнезе, 37–42 одновременное применение других НПВП или антитромботических средств, 38,40,43–46 и Инфекция H. pylori (таблица 2). 39,47–49 Другими факторами, которые могут увеличить риск развития язвенной болезни, являются курение, чрезмерное употребление алкоголя, употребление наркотиков и эмоциональный стресс. Эти факторы считаются факторами окружающей среды, поскольку они способствуют образованию язвы за счет увеличения секреции кислоты желудочного сока, что в конечном итоге приводит к ослаблению барьера слизистой оболочки. 1 Среди факторов риска язвенного кровотечения, связанного с LDA, инфекция H. pylori является одной из немногих, которые поддаются лечению и излечению. 29 Комбинированная терапия аспирином с другой антиагрегантной или антикоагулянтной терапией становится все более распространенной и включает двойную антиагрегантную терапию у пациентов, получавших коронарные стенты или после острого коронарного синдрома, 50,51 у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, которые получают антикоагулянтную терапию для предсердий фибрилляция, 52 или другие показания.Было ясно показано, что двойная антитромбоцитарная терапия увеличивает риск кровотечения. 53 Мета-анализ и рандомизированные клинические испытания продемонстрировали, что, хотя и эффективна в лечении сердечно-сосудистых заболеваний, 54 двойная терапия может повысить риск серьезных кровотечений. 55–58

Таблица 2 Факторы риска язв, вызванных аспирином
Примечания: a Для врачей важно знать о потенциальных межлекарственных взаимодействиях и последующих побочных эффектах (например, желудочные язвы) у пациентов, которым назначена терапия аспирином при сердечно-сосудистых заболеваниях.Данные Valkhoff et al 24 , Lanza et al 90 , Quinlan et al 91 .
Сокращения: НПВП, нестероидные противовоспалительные средства; GI, желудочно-кишечный тракт.

Пациенты, которым требуется тройная терапия (двойная антиагрегантная терапия и антикоагулянтная терапия), сталкиваются с уникальными клиническими проблемами и повышенным риском кровотечения. 59 Многие исследования продемонстрировали более высокий риск кровотечения, 60–64 , при этом количество мелких и крупных кровотечений достигло 27.5%. 63–66 В результате этих выводов наиболее важным элементом при определении продолжительности тройной терапии оказался риск кровотечения. 67 Утверждение Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США нескольких новых пероральных антикоагулянтов (дабигатран, апиксабан и ривароксабан), а также простота использования этих агентов могут в конечном итоге увеличить использование антикоагулянтной терапии по сравнению с существующей практикой применения варфарина. Ясно, что внутричерепные кровотечения значительно уменьшаются при применении этих препаратов по сравнению с варфарином.Побочные эффекты со стороны ЖКТ и кровотечения могут быть увеличены по сравнению с варфарином. 68,69 Необходима дальнейшая работа, чтобы лучше понять эти наблюдения и стратегии по минимизации риска для пациентов.

Диагностика язвы

С диагностикой язвы связаны несколько симптомов, включая боль в эпигастрии, чувство полноты, вздутие живота, преждевременное насыщение, потерю веса и тошноту. 1 В некоторых случаях эти симптомы связаны с другими заболеваниями, такими как гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, общая диспепсия или гастрит, что затрудняет обследование.Бессимптомные язвы могут оставаться незамеченными до клинических проявлений желудочно-кишечного кровотечения. 1 Врачи, в том числе кардиологи, могут не знать о возникновении бессимптомных язв у пациентов, принимающих LDA для кардиопротекции, поскольку у этих пациентов нет клинических признаков или проблем после начала приема аспирина. Осведомленность о факторах риска ЯБ может помочь клиницистам выявить пациентов с риском образования язвы и начать соответствующую терапию для защиты желудка.

Все пациенты с язвой, независимо от того, принимают ли они аспирин, должны быть проверены на H.pylori , чтобы выбрать лучшее лечение. 11 Удивительно, но до 35% пациентов с высоким риском желудочно-кишечного кровотечения не тестировались на инфекцию H. pylori и не получали гастропротекцию ингибитором протонной помпы (ИПП) во время терапии НПВП. 49 Для диагностики язв и выявления H.pylori инфекции. 11 После того, как врач решил проверить пациента на наличие инфекции, следующим шагом будет определение необходимости эндоскопии для процедуры на основе клинических проявлений симптомов у пациента.

Лечение, ведение и профилактика язв

После постановки диагноза язвы потребность пациентов в терапии аспирином должна быть рассмотрена индивидуально для оценки соотношения риска и пользы. Пациенты, использующие LDA для первичной профилактики, имеют меньшую выгоду от снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний, чем пациенты, использующие его для вторичной профилактики.В случае вторичной профилактики отказ от возобновления LDA после кровотечения из язвы связан с повышенным уровнем смертности. 70,71 Альтернативные методы антитромбоцитарной терапии могут быть рассмотрены у пациентов с высоким риском желудочно-кишечного кровотечения, принимающих аспирин для первичной профилактики. Ранее клопидогрель использовался в качестве заместительной терапии LDA у пациентов с тяжелой непереносимостью верхних отделов ЖКТ. В 2008 году, однако, рекомендации были пересмотрены Фондом Американского колледжа кардиологии, Американским колледжем гастроэнтерологии и Американской кардиологической ассоциацией, в которых говорилось, что использование клопидогреля хуже комбинации LDA и PPI для гастропротекции и не рекомендуется. 25

Модификации аспирина были сделаны в попытках сделать аспирин более переносимым в желудочно-кишечном тракте. Например, аспирин с энтеросолюбильным покрытием с целлюлозой или кремнием препятствует распаду в желудке, позволяя аспирину растворяться, в частности, в двенадцатиперстной кишке, где pH более щелочной. 72 В других случаях буферные агенты, такие как карбонат кальция, оксид магния или карбонат магния, используются для снижения концентрации ионов водорода в желудочно-кишечном тракте, что приводит к повышенной растворимости аспирина в желудке, что увеличивает скорость абсорбции и сокращает время контакта аспирина со слизистой оболочкой желудка, тем самым уменьшая раздражение желудочно-кишечного тракта. 73 Хотя эти модификации могут уменьшить расстройство желудка у некоторых людей, они не могут снизить риск желудочно-кишечного кровотечения. 19,72 Было обнаружено, что аспирин с энтеросолюбильным покрытием вызывает серьезные повреждения нижних отделов кишечника. 28

На протяжении многих лет для лечения язв использовалось множество различных препаратов; методы, направленные на подавление секреции кислоты желудочного сока, оказались наиболее успешными (Таблица 3). Первоначально антагонисты рецепторов H 2 использовались для лечения язв и часто использовались в поддерживающей терапии.Со временем их постепенно заменили на ИПП, которые обеспечивают более сильное ингибирование кислоты и более быстрое заживление язв. 1 Хотя можно использовать и другие классы препаратов, включая мизопростол (аналог простагландина) и соли висмута, ИПП стали отличительной чертой лечения язв. Комбинированный препарат с фиксированной дозой, состоящий из аспирина и ИПП, предлагает альтернативу назначению пациентам двух отдельных препаратов и обеспечивает более удобное дозирование. Несколько исследований показали, что комбинированная терапия с фиксированными дозами аспирина и ИПП-эзомепразолом снижает частоту язвенной болезни и диспепсических симптомов по сравнению с аспирином с плацебо. 74–76 Хотя известно, что ИПП уменьшают желудочные симптомы, пациенты плохо соблюдают режим совместной терапии аспирином и ИПП для гастропротекции. 34 Таким образом, комбинированный режим с фиксированными дозами, вероятно, повысит приверженность пациента режиму лечения LDA. Дополнительный класс препаратов, предназначенных для лечения язв, – это нековалентный комплекс аспирина и фосфатидилхолина. 34 Этот подход, который в настоящее время находится в стадии клинической разработки, направлен на снижение индуцированной аспирином токсичности желудочно-кишечного тракта у пациентов с H.pylori -отрицательные язвы и могут иметь потенциал в качестве альтернативы ИПП у определенных групп пациентов.

Таблица 3 Классификация методов лечения пептических язв
Сокращения: H. pylori , Helicobacter pylori ; ИПП, ингибитор протонной помпы; НПВП, нестероидное противовоспалительное средство.

Рекомендации для лечения и долгосрочной профилактики рецидивирующих кровоточащих язв различаются в зависимости от характера язвы.Пациенты с язвами, ассоциированными с H. pylori , должны получать терапию, специфичную для эрадикации H. pylori , тогда как пациентам, принимающим аспирин, рекомендуется принимать гастропротективные меры, такие как ежедневный прием ИПП или комбинированная терапия с фиксированной дозой (рис. 3). 3 При отсутствии лечения длительная инфекция H. pylori может потенциально привести к бессимптомному хроническому гастриту, хронической диспепсии, язве двенадцатиперстной кишки, язве желудка или злокачественному новообразованию желудка. 77 Золотым стандартом в ликвидации H. pylori является недельный курс тройной терапии, состоящий из лечения ИПП двумя антибиотиками. 78 В целом, H. pylori- положительных пользователей LDA с кровоточащими язвами показали снижение частоты повторных кровотечений, когда H. pylori было ликвидировано или когда ИПП вводили в сочетании с LDA. 79,80 Другое исследование показало, что искоренения H. pylori только у пациентов, проходящих терапию LDA, с историей язвенного кровотечения, было достаточно для снижения долгосрочного риска повторного кровотечения. 81 Эти данные предполагают возможную стратегию снижения риска путем использования тактики «тест и лечение» для ликвидации H. pylori ; однако, является ли этот метод уменьшения кровотечения из язвы рентабельным, еще предстоит оценить.

Рис. 3 Блок-схема рекомендованного лечения для предотвращения повторного кровотечения из язвы в зависимости от типа. Перепечатано с разрешения Macmillan Publishers Ltd: American Journal of Gastroenterology. Laine L, Jensen DM.Ведение пациентов с язвенным кровотечением. Ам Дж. Гастроэнтерол . 2012. 107 (3): 345–360. Copyright 2012. 3
Сокращения: LDA, аспирин в низких дозах; ИПП, ингибитор протонной помпы; НПВП, нестероидный противовоспалительный препарат; коксиб, ингибитор циклооксигеназы-2; Хеликобактер пилори, Helicobacter pylori .

Повышение осведомленности о возможных бессимптомных язвах

С 2007 по 2008 год врачи прописали аспирин и другие антитромбоцитарные препараты 46 пациентам.9% посещений пациентов с ишемической сосудистой болезнью. 82 Эти данные также показали, что кардиологи назначают антитромбоцитарные препараты чаще, чем врачи первичного звена (68% против 35% соответственно), 82 по неясным причинам.

Осведомленность о побочных эффектах со стороны желудочно-кишечного тракта, связанных с применением аспирина, должна расти вместе с назначением аспирина. Фактически, Фонд Американского колледжа кардиологии / Американский колледж гастроэнтерологии / Целевая группа Американской кардиологической ассоциации рекомендует не назначать обычно дозы аспирина> 81 мг, поскольку риск нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта увеличивается с увеличением дозы. 25 Поскольку использование таблеток аспирина с энтеросолюбильным покрытием или буферных растворов для кардиопротекции недостаточно для снижения риска желудочно-кишечного кровотечения, пациентам с риском развития желудочно-кишечных нежелательных явлений следует назначать гастропротекцию в начале терапии LDA.

Надлежащий анализ истории болезни пациента и последующее наблюдение необходимы в условиях кардиологии для надлежащей стратификации риска, управления и информирования пациентов о нежелательных явлениях со стороны желудочно-кишечного тракта. Одна из предлагаемых стратегий состоит в том, чтобы провести анкету пациента с особым вниманием к факторам риска желудочно-кишечных кровотечений на момент выписывания рецепта.Кардиологи узнают о потребности пациента в гастропротекции или скрининге H. pylori , если у пациента в анамнезе есть инфекция. Такой подход может помочь предотвратить будущие осложнения и язвы. В целом, пациентам с повышенным риском язвы рекомендуется скрининг H. pylori , чтобы избежать аддитивного эффекта от приема аспирина на инфекцию H. pylori . Диалог о симптомах язвенной болезни может помочь как пациенту, так и врачу распознать потенциальную язвенную болезнь до ее обострения и потенциально избежать любых других серьезных осложнений.

Надлежащая оценка состояния пациента и осведомленность врача не только обеспечивают очевидную пользу для здоровья. Профилактический и последующий скрининг может снизить количество побочных эффектов и сократить расходы для пациентов, которые относятся к группе высокого риска по желудочно-кишечным кровотечениям и которым прописан режим эрадикации антибиотиков. 12 Экономический анализ продемонстрировал пользу начального неинвазивного тестирования H. pylori у пациентов с подозрением на ЯБ. 83 Данные по экономической эффективности показывают, что H.pylori подходит для всех пациентов с подозрением на ЯБ, даже если большинство пациентов не принесут пользы. 83 Хотя клиницисты сталкиваются с несколькими альтернативами искоренения H. pylori , немногие схемы могут соответствовать критериям простоты, недорогости и эффективности. 84 Более того, даже несмотря на то, что раннее выявление бессимптомной инфекции H. pylori может помочь снизить риск образования язвы, диагностировать инфекцию H.pylori -отрицательная бессимптомная язва из-за использования только аспирина. Доступны эндоскопические методы, чувствительные к этому обнаружению; однако эндоскопия не всегда доступна или покрывается медицинской страховкой для бессимптомных пациентов. Хотя раннее выявление не всегда возможно, оно может предотвратить серьезные осложнения и обеспечить пациентам экономическую выгоду.

Заключение и направления на будущее

Сердечно-сосудистые заболевания признаны ведущей причиной смерти в США, а также во многих развивающихся странах мира. 85 Хотя преимущества использования LDA для кардиопротекции очевидны, побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта приводят к значительной заболеваемости как у пациентов с симптомами, так и у бессимптомных. Гастродуоденальные язвы и эрозии наблюдаются примерно у одной трети бессимптомных пациентов, принимающих LDA и гастропротекторы, 30 руководящие принципы, рекомендующие использование аспирина только пациентам с риском сердечно-сосудистых заболеваний выше определенного порога. 26,34,86–89 Однако результаты Национального обследования амбулаторной медицинской помощи и обследования национальной амбулаторной медицинской помощи показывают, что аспирин назначается <50% пациентов, которые считаются подходящими для лечения LDA. 82

Хотя воздействие аспирина на желудочно-кишечный тракт может привести к значительной заболеваемости и смертности, в последнее десятилетие наблюдается продолжающаяся тенденция к снижению частоты госпитализаций по поводу ЯБ. Снижение частоты госпитализаций ЛУН отчасти объясняется сокращением инфекций H. pylori из-за осведомленности, улучшения схем лечения антибиотиками и, возможно, тенденций в более безопасном использовании НПВП и гастропротекторов. 2 Подобные данные предполагают оптимистичное будущее, в котором осведомленность врачей и пациентов может уменьшить желудочно-кишечные кровотечения, вызванные аспирином.

Раскрытие информации

Pozen Inc. (Чапел-Хилл, Северная Каролина, США) предоставила финансирование для координации и редакционной поддержки обзора по общей теме аспирина и язв. Содержание и направление оставались на усмотрение авторов без проверки со стороны сотрудников Pozen Inc. Научную редакционную поддержку оказала Кортни Меззакаппа Зени, доктор философии (QSci Communications, King of Prussia, PA, USA). BC сообщает, что он имеет консультационные отношения с AstraZeneca Inc., Horizon Therapeutics, Inc., Pozen Inc., Ritter Pharmaceuticals и Sucampo, Inc. Он получил гранты на исследования от PLx Pharma и Pfizer Inc. KWM сообщает, что он работал консультантом в Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Daiichi Sankyo, Eli Lilly and Company. , GlaxoSmithKline, Johnson & Johnson, Merck, Ortho-McNeil, Pfizer, Polymedix Inc. и Sanofi. Он также сообщает, что получил институциональную грантовую поддержку от AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Daiichi Sankyo, Eli Lilly and Company, GlaxoSmithKline, Johnson & Johnson, Merck, Portola Pharmaceuticals, Pozen Inc., Regado Biosciences, Sanofi, Schering-Plough (ныне Merck) и The Medicines Company.


Ссылки

1.

Мальфертхайнер П., Чан Ф. К., Макколл К. Э. Язвенная болезнь. Ланцет . 2009. 374 (9699): 1449–1461.

2.

Файнштейн Л.Б., Холман Р.С., Йорита Кристенсен К.Л., Штайнер Калифорния, Свердлов Д.Л. Тенденции госпитализаций по поводу язвенной болезни, США, 1998–2005 гг. Emerg Infect Dis . 2010. 16 (9): 1410–1418.

3.

Laine L, Jensen DM. Ведение пациентов с язвенным кровотечением. Ам Дж. Гастроэнтерол . 2012. 107 (3): 345–360.

4.

Hasni S, Ippolito A, Illei GG. Helicobacter pylori и аутоиммунные заболевания. Устный диск . 2011. 17 (7): 621–627.

5.

Cina SJ, Mims WW 3rd, Nichols CA, Conradi SE.Из отделения неотложной помощи в морг: смертельные случаи из-за недиагностированной перфорированной язвенной болезни. Отчет о четырех случаях с обзором литературы. Am J Forensic Med Pathol . 1994. 15 (1): 21–27.

6.

Armstrong CP, Whitelaw S. Смерть от невыявленных осложнений язвенной болезни: постоянная проблема. Br J Surg . 1988. 75 (11): 1112–1114.

7.

Гриффин М.Р., Пайпер Дж. М., Догерти Дж. Р., Сноуден М., Рэй В. А..Использование нестероидных противовоспалительных препаратов и повышенный риск развития язвенной болезни у пожилых людей. Энн Интерн Мед. . 1991. 114 (4): 257–263.

8.

Гриффин М.Р., Рэй В.А., Шаффнер В. Использование нестероидных противовоспалительных препаратов и смерть от язвенной болезни у пожилых людей. Энн Интерн Мед. . 1988. 109 (5): 359–363.

9.

Smalley WE, Ray WA, Daugherty JR, Griffin MR.Нестероидные противовоспалительные препараты и частота госпитализаций по поводу язвенной болезни у пожилых людей. Am J Epidemiol . 1995. 141 (6): 539–545.

10.

Sandler RS, Everhart JE, Donowitz M, et al. Бремя отдельных болезней органов пищеварения в США. Гастроэнтерология . 2002. 122 (5): 1500–1511.

11.

Саад Р., Чей В.Д. Руководство для врача по лечению инфекции Helicobacter pylori. Клив Клин Дж. Мед . 2005; 72 (2): 109–110, 112–113, 117–118 пасс.

12.

Фендрик А.М., Шейман Дж. М.. Helicobacter pylori и НПВП-гастропатия: неоднозначная связь. Curr Rheumatol Rep . 2001. 3 (2): 107–111.

13.

Габриэль С.Е., Яаккимайнен Л., Бомбардье С. Риск серьезных желудочно-кишечных осложнений, связанных с использованием нестероидных противовоспалительных препаратов.Метаанализ. Энн Интерн Мед. . 1991. 115 (10): 787–796.

14.

Goldstein JL, Lowry SC, Lanza FL, Schwartz HI, Dodge WE. Влияние низких доз аспирина на частоту эндоскопических язв желудка и двенадцатиперстной кишки у пользователей неселективных нестероидных противовоспалительных препаратов или селективных ингибиторов циклооксигеназы-2. Алимент Фармакол Тер . 2006. 23 (10): 1489–1498.

15.

Niv Y, Battler A, Abuksis G, Gal E, Sapoznikov B, Vilkin A.Эндоскопия у бессимптомных потребителей аспирина в минидозе. Dig Dis Sci . 2005. 50 (1): 78–80.

16.

Йоманс Н.Д., Ланас А.И., Талли Нью-Джерси и др. Распространенность и частота гастродуоденальных язв во время лечения сосудистыми защитными дозами аспирина. Алимент Фармакол Тер . 2005. 22 (9): 795–801.

17.

Эрнандес-Диас С., Гарсия Родригес, Лос-Анджелес. Кардиозащитные пользователи аспирина и их повышенный риск осложнений со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта. BMC Med . 2006; 4: 22.

18.

Мукарбель Г.В., Синьорович Дж.Э., Пфеффер М.А. и др. Желудочно-кишечные кровотечения у лиц, переживших инфаркт миокарда из группы высокого риска: ВАЛИАНТНОЕ испытание. Eur Heart J . 2009. 30 (18): 2226–2232.

19.

Хирата Й., Катаока Х., Шимура Т. и др. Частота желудочно-кишечных кровотечений у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями: буферный аспирин по сравнению с аспирином с энтеросолюбильным покрытием. Сканд Дж Гастроэнтерол . 2011. 46 (7–8): 803–809.

20.

Рамакришнан К., Салинас RC. Язвенная болезнь. Ам Фам Врач . 2007. 76 (7): 1005–1012.

21.

Eisen GM, Dominitz JA, Faigel DO, et al. Аннотированный алгоритмический подход к кровотечению из верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Гастроинтест Эндоск . 2001. 53 (7): 853–858.

22.

Abraham NS, El-Serag HB, Johnson ML, et al. Соблюдение в стране научно обоснованных рекомендаций по назначению нестероидных противовоспалительных препаратов. Гастроэнтерология . 2005. 129 (4): 1171–1178.

23.

Hennekens CH, Сеченова О., Холлар Д., Серебруаны В.Л. Дозы аспирина в лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний: текущие и будущие направления. J Cardiovasc Pharmacol Ther .2006. 11 (3): 170–176.

24.

Valkhoff VE, Sturkenboom MC, Kuipers EJ. Факторы риска желудочно-кишечного кровотечения, связанные с низкими дозами аспирина. Лучший Практик Рес Клин Гастроэнтерол . 2012. 26 (2): 125–140.

25.

Бхатт Д.Л., Шейман Дж., Абрахам Н.С. и др. ACCF / ACG / AHA 2008 согласованный документ экспертов по снижению желудочно-кишечных рисков при антиагрегантной терапии и применении НПВП: отчет Рабочей группы Фонда Американского колледжа кардиологов по согласованным клиническим документам экспертов. Тираж . 2008. 118 (18): 1894–1909.

26.

Сотрудничество исследователей антитромботических препаратов. Совместный метаанализ рандомизированных исследований антитромбоцитарной терапии для предотвращения смерти, инфаркта миокарда и инсульта у пациентов с высоким риском. BMJ . 2002. 324 (7329): 71–86.

27.

Pignone M, Alberts MJ, Colwell JA и др. Аспирин для первичной профилактики сердечно-сосудистых событий у людей с диабетом: заявление о позиции Американской диабетической ассоциации, научное заявление Американской кардиологической ассоциации и экспертный консенсусный документ Фонда Американского колледжа кардиологов. Тираж . 2010. 121 (24): 2694–2701.

28.

Lichtenberger LM, Phan T, Okabe S. Способность аспирина вызывать повреждение кишечника у крыс зависит от желчи и может быть обращена вспять, если она была предварительно связана с фосфатидилхолином. J Physiol Pharmacol . 2011. 62 (4): 491–496.

29.

Чан ФК. Антитромбоцитарная терапия и управление риском язвы. J Гастроэнтерол Hepatol .2012; 27 (2): 195–199.

30.

Тамура А., Мураками К., Кадота Дж; Исследователи исследования OITA-GF. Распространенность и независимые факторы гастродуоденальных язв / эрозий у бессимптомных пациентов, принимающих низкие дозы аспирина и гастропротекторов: исследование OITA-GF. QJM . 2011. 104 (2): 133–139.

31.

Хуанг Дж.К., Шридхар С., Хант Р.Х. Роль инфекции Helicobacter pylori и нестероидных противовоспалительных препаратов при язвенной болезни: метаанализ. Ланцет . 2002. 359 (9300): 14–22.

32.

Hawthorne AB, Mahida YR, Cole AT, Hawkey CJ. Аспирин-индуцированное повреждение слизистой оболочки желудка: профилактика за счет энтеросолюбильного покрытия и связь с синтезом простагландинов. Br J Clin Pharmacol . 1991. 32 (1): 77–83.

33.

Hawkey CJ. Обзорная статья: аспирин и желудочно-кишечное кровотечение. Алимент Фармакол Тер .1994. 8 (2): 141–146.

34.

Крайер Б., Бхатт Д.Л., Ланза, Флорида, Донг Дж. Ф., Лихтенбергер Л. М., Маратхи, Великобритания. Язвы, вызванные низкими дозами аспирина, ослабляются аспирин-фосфатидилхолином: рандомизированное клиническое исследование. Ам Дж. Гастроэнтерол . 2011; 106 (2): 272–277.

35.

Леттино М. Подавление антитромботических эффектов клопидогреля ингибиторами протонной помпы: факты или вымыслы? Eur J Intern Med .2010. 21 (6): 484–489.

36.

Lichtenberger LM. Где доказательства того, что ингибирование циклооксигеназы является основной причиной повреждения желудочно-кишечного тракта, вызванного приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП)? Повторение актуальной травмы. Биохим Фармакол . 2001. 61 (6): 631–637.

37.

Ланас А., Шейман Дж. Низкие дозы аспирина и поражение верхних отделов желудочно-кишечного тракта: эпидемиология, профилактика и лечение. Curr Med Res Opin . 2007. 23 (1): 163–173.

38.

Cea Soriano L, Rodriguez LA. Риск кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта в когорте новых пользователей низких доз АСК для вторичной профилактики сердечно-сосудистых исходов. Фронт Pharmacol . 2010; 1: 126.

39.

Lanas A, Fuentes J, Benito R, Serrano P, Bajador E, Sainz R. Helicobacter pylori увеличивает риск кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта у пациентов, принимающих низкие дозы аспирина. Алимент Фармакол Тер . 2002. 16 (4): 779–786.

40.

Ng W, Wong WM, Chen WH, et al. Частота и предикторы кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта у пациентов, получающих низкие дозы аспирина для вторичной профилактики сердечно-сосудистых событий у пациентов с ишемической болезнью сердца. Мир J Гастроэнтерол . 2006. 12 (18): 2923–2927.

41.

Окада К., Инамори М., Имаджо К. и др.Клиническое исследование кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, связанного с низкими дозами аспирина у японских пациентов. Гепатогастроэнтерология . 2009. 56 (96): 1665–1669.

42.

Serrano P, Lanas A, Arroyo MT, Ferreira IJ. Риск кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта у пациентов, принимающих низкие дозы аспирина для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Алимент Фармакол Тер . 2002; 16 (11): 1945–1953.

43.

Lanas A, Bajador E, Serrano P, et al. Нитровазодилататоры, аспирин в низких дозах, другие нестероидные противовоспалительные препараты и риск кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта. N Engl J Med . 2000. 343 (12): 834–839.

44.

de Abajo FJ, Garcia Rodriguez LA. Риск кровотечения и перфорации верхних отделов желудочно-кишечного тракта, связанных с приемом низких доз аспирина в виде простых препаратов и препаратов с энтеросолюбильным покрытием. BMC Clin Pharmacol .2001; 1: 1.

45.

Lanas A, Garcia-Rodriguez LA, Arroyo MT, et al. Риск кровотечения из язвы верхних отделов желудочно-кишечного тракта, связанный с селективными ингибиторами циклооксигеназы-2, традиционными не аспириновыми нестероидными противовоспалительными препаратами, аспирином и их комбинациями. Кишка . 2006. 55 (12): 1731–1738.

46.

Вейл Дж., Колин-Джонс Д., Лангман М. и др. Профилактический прием аспирина и риск кровотечения из язвенной болезни. BMJ . 1995. 310 (6983): 827–830.

47.

Удд М., Миеттинен П., Палму А. и др. Анализ факторов риска и их комбинаций при кровотечении из острой гастродуоденальной язвы: исследование случай-контроль. Сканд Дж Гастроэнтерол . 2007. 42 (12): 1395–1403.

48.

Sostres C, Gargallo CJ, Arroyo MT, Lanas A. Неблагоприятные эффекты нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП, аспирин и коксибы) на верхние отделы желудочно-кишечного тракта. Лучший Практик Рес Клин Гастроэнтерол . 2010. 24 (2): 121–132.

49.

Зулло А., Хассан С., Оливети Д. и др. Управление Helicobacter pylori у пациентов, получающих нестероидную противовоспалительную терапию в первичной медико-санитарной помощи. Стажер Emerg Med . 2012. 7 (4): 331–335.

50.

Антман Э.М., Анбе Д.Т., Армстронг П.В. и др. Рекомендации ACC / AHA по ведению пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST – краткое изложение: отчет Целевой группы Американского колледжа кардиологов / Американской кардиологической ассоциации по практическим рекомендациям Острый инфаркт миокарда). Тираж . 2004. 110 (5): 588–636.

51.

Члены писательского комитета, Джнейд Х., Андерсон Дж. Л., Райт WS и др. Обновление рекомендаций ACCF / AHA 2012 года по ведению пациентов с нестабильной стенокардией / инфарктом миокарда без подъема сегмента ST (обновление рекомендаций 2007 года и замена целевого обновления 2011 года): отчет Фонда Американского колледжа кардиологов / American Heart Целевая группа ассоциации по практическим рекомендациям. Тираж . 2012; 126 (7): 875–910.

52.

Ванн Л.С., Кертис А.Б., Январь С.Т. и др. 2011 ACCF / AHA / HRS сосредоточили обновленную информацию о ведении пациентов с фибрилляцией предсердий (Обновление рекомендаций 2006 г.): отчет Фонда Американского колледжа кардиологов / Целевой группы Американской кардиологической ассоциации по практическим рекомендациям. Джам Колл Кардиол . 2011. 57 (2): 223–242.

53.

Bhatt DL, Scheiman J, Abraham NS, et al.ACCF / ACG / AHA 2008 согласованный документ экспертов по снижению желудочно-кишечных рисков при антиагрегантной терапии и применении НПВП: отчет Рабочей группы Фонда Американского колледжа кардиологов по согласованным клиническим документам экспертов. Джам Колл Кардиол . 2008. 52 (18): 1502–1517.

54.

Rubboli A, Halperin JL. За: «Антитромботическая терапия варфарином, аспирином и клопидогрелом является рекомендуемым режимом для пациентов с острым коронарным синдромом и / или перенесших чрескожное коронарное вмешательство». Тромб Гемост . 2008. 100 (5): 752–753.

55.

[Авторы не указаны]. Низкомолекулярный гепарин при нестабильности при ишемической болезни сердца, Fragmin при нестабильности при ишемической болезни сердца (FRISC). Ланцет . 1996. 347 (9001): 561–568.

56.

Andreotti F, Testa L, Biondi-Zoccai GG, Crea F. Аспирин плюс варфарин по сравнению с одним только аспирином после острых коронарных синдромов: обновленный и всесторонний метаанализ 25 307 пациентов. Eur Heart J . 2006. 27 (5): 519–526.

57.

Collins R, MacMahon S, Flather M, et al. Клинические эффекты антикоагулянтной терапии при подозрении на острый инфаркт миокарда: систематический обзор рандомизированных исследований. BMJ . 1996. 313 (7058): 652–659.

58.

Yusuf S, Mehta SR, Xie C, et al. Влияние ревипарина, низкомолекулярного гепарина, на смертность, повторный инфаркт и инсульт у пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST. JAMA . 2005. 293 (4): 427–435.

59.

Paikin JS, Wright DS, Crowther MA, Mehta SR, Eikelboom JW. Тройная антитромботическая терапия у пациентов с фибрилляцией предсердий и стентированием коронарных артерий. Тираж . 2010. 121 (18): 2067–2070.

60.

Buresly K, Eisenberg MJ, Zhang X, Pilote L. Осложнения кровотечения, связанные с комбинациями аспирина, производных тиенопиридина и варфарина у пожилых пациентов после острого инфаркта миокарда. Arch Intern Med . 2005. 165 (7): 784–789.

61.

Gilard M, Blanchard D, Helft G, et al. Антитромбоцитарная терапия у пациентов с антикоагулянтами, которым проводится чрескожное коронарное стентирование (от STENTIng и пероральных антикоагулянтов [STENTICO]). Ам Дж. Кардиол . 2009. 104 (3): 338–342.

62.

Mattichak SJ, Reed PS, Gallagher MJ, Boura JA, O’Neill WW, Kahn JK. Оценка безопасности варфарина в сочетании с антитромбоцитарной терапией у пациентов, получавших коронарные стенты по поводу острого инфаркта миокарда. J Интервал Кардиол . 2005. 18 (3): 163–166.

63.

Орфорд Дж. Л., Фассеас П., Мелби С. и др. Безопасность и эффективность аспирина, клопидогреля и варфарина после установки коронарного стента у пациентов с показаниями к антикоагуляции. Am Heart J . 2004. 147 (3): 463–467.

64.

Руис-Нодар Дж. М., Марин Ф., Хуртадо Дж. А. и др. Применение антикоагулянтной и антитромбоцитарной терапии у 426 пациентов с фибрилляцией предсердий, перенесших чрескожное коронарное вмешательство и имплантацию стента, влияет на риск кровотечения и прогноз. Джам Колл Кардиол . 2008. 51 (8): 818–825.

65.

Rubboli A, Halperin JL, Airaksinen KE, et al. Антитромботическая терапия у пациентов, получавших пероральные антикоагулянты, при стентировании коронарной артерии. Согласованный экспертный документ с акцентом на фибрилляцию предсердий. Энн Мед . 2008. 40 (6): 428–436.

66.

Schomig A, Sarafoff N, Seyfarth M. Тройное антитромботическое лечение после имплантации стента: когда и как? Сердце .2009. 95 (15): 1280–1285.

67.

Faxon DP, Eikelboom JW, Berger PB, et al. Антитромботическая терапия у пациентов с фибрилляцией предсердий, перенесших коронарное стентирование: перспективы Северной Америки: резюме. Circ Cardiovasc Interv . 2011. 4 (5): 522–534.

68.

Байтцер П., Коннолли С.Дж., Ян С. и др. Анализ нежелательных явлений со стороны верхних отделов желудочно-кишечного тракта у пациентов, получавших дабигатран, в исследовании RE-LY. Клин Гастроэнтерол Гепатол . 2013. 11 (3): 246–252. e1 – e5.

69.

Nessel CC, Mahaffey KW, Piccini JP, et al. Частота и исходы желудочно-кишечного кровотечения у пациентов с фибрилляцией предсердий, получавших ривароксабан или варфарин: результаты исследования ROCKET AF. Сундук . 2012; 142 (Дополнение 4): 84A.

70.

Antithrombotic Trialists ’Collaboration, Baigent C, Blackwell L, Collins R, et al.Аспирин в первичной и вторичной профилактике сосудистых заболеваний: совместный метаанализ данных отдельных участников рандомизированных исследований. Ланцет . 2009; 373 (9678): 1849–1860.

71.

Sung JJ, Lau JY, Ching JY, et al. Продолжение терапии низкими дозами аспирина при кровотечении язвенной болезни: рандомизированное исследование. Энн Интерн Мед. . 2010. 152 (1): 1–9.

72.

Kelly JP, Kaufman DW, Jurgelon JM, Sheehan J, Koff RS, Shapiro S.Риск связанного с аспирином большого кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта при приеме продукта с энтеросолюбильным покрытием или забуференного продукта. Ланцет . 1996. 348 (9039): 1413–1416.

73.

Lanza FL, Royer GL Jr, Нельсон RS. Эндоскопическая оценка воздействия аспирина, забуференного аспирина и аспирина с энтеросолюбильным покрытием на слизистую желудка и двенадцатиперстной кишки. N Engl J Med . 1980. 303 (3): 136–138.

74.

Бернесс CB, Скотт Л.Дж.Комбинация фиксированных доз ацетилсалициловой кислоты / эзомепразола. Лекарства от старения . 2012. 29 (3): 233–242.

75.

Йоманс Н., Ланас А., Лабенз Дж. И др. Эффективность эзомепразола (20 мг один раз в сутки) для снижения риска гастродуоденальных язв, связанных с постоянным применением низких доз аспирина. Ам Дж. Гастроэнтерол . 2008. 103 (10): 2465–2473.

76.

Scheiman JM, Devereaux PJ, Herlitz J, et al.Профилактика язвенной болезни с помощью эзомепразола у пациентов с риском развития язвы, получавших низкие дозы ацетилсалициловой кислоты: рандомизированное контролируемое исследование (ОБЕРОН). Сердце . 2011. 97 (10): 797–802.

77.

Tytgat GN. Отдаленные последствия эрадикации Helicobacter pylori. Scand J Gastroenterol Suppl . 1994; 205: 38–44.

78.

Sabbi T. Краткий обзор инфекции Helicobacter pylori в педиатрическом возрасте: эпидемиологические и клинические данные, диагностика, терапия и роль пробиотиков. Педиатр Мед Чир . 2011. 33 (5–6): 221–226.

79.

Чан Ф.К., Чанг СК, Суэн BY и др. Предотвращение повторного кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта у пациентов с инфекцией Helicobacter pylori, принимающих аспирин или напроксен в низких дозах. N Engl J Med . 2001. 344 (13): 967–973.

80.

Lai KC, Lam SK, Chu KM, et al. Лансопразол для профилактики рецидивов язвенных осложнений при длительном приеме аспирина в низких дозах. N Engl J Med . 2002. 346 (26): 2033–2038.

81.

Чан Ф.К., Чинг Дж., Суне BY и др. Эффект H . pylori эрадикация о долгосрочной частоте рецидивирующих язвенных кровотечений у лиц, принимающих аспирин из группы высокого риска: 10-летнее проспективное когортное исследование. Гастроэнтерология . 2011; 140: 173–174.

82.

Джордж М.Г., Тонг Х, Зонненфельд Н. и др. Рекомендуемое использование аспирина и других антиагрегантов среди взрослых – Национальное амбулаторное медицинское обследование и Национальное амбулаторное медицинское обследование больниц, США, 2005–2008 гг. MMWR Surveill Summ . 2012; 61 (2): 11–18.

83.

Фендрик А., Форш Р., Харрисон Р., Шейман Дж. Язвенная болезнь желудка. Руководство системы здравоохранения Мичиганского университета по клинической помощи. 2005: 1–7. Доступно по адресу: http://www.med.umich.edu/1info/fhp/practiceguides/newpud/pud.pdf.

84.

Jone G, Morreale A. Компьютерное моделирование затрат и выгод при тестировании и лечении Helicobacter pylori у пациентов, получающих долгосрочную профилактику h3-блокаторами. J Компания Managed Care Pharm . 2000. 6 (5): 383–389.

85.

Hennekens CH. Возрастающее бремя сердечно-сосудистых заболеваний: текущие знания и будущие направления исследований факторов риска. Тираж . 1998. 97 (11): 1095–1102.

86.

Сотрудничество исследователей антитромбоцитов. Совместный обзор рандомизированных исследований антитромбоцитарной терапии-III: Снижение венозного тромбоза и тромбоэмболии легочной артерии с помощью антитромбоцитарной профилактики среди хирургических и медицинских пациентов. BMJ . 1994. 308 (6923): 235–246.

87.

Целевая группа профилактических услуг США. Аспирин для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний: рекомендация Рабочей группы США по профилактике. Энн Интерн Мед. . 2009. 150 (6): 396–404.

88.

О’Грэйди Н.П., Александр М., Деллинджер Е.П. и др. Рекомендации по профилактике инфекций, связанных с внутрисосудистым катетером. Am J Infect Control . 2002. 30 (8): 476–489.

89.

Британское кардиологическое общество, Британское общество гипертонии, Диабет, Великобритания, Сердце Великобритании, Общество сердечно-сосудистой первичной медико-санитарной помощи, Ассоциация инсультов. JBS 2: Рекомендации Объединенного британского общества по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний в клинической практике. Сердце . 2005; 91 Приложение 5: v1 – v52.

90.

Lanza FL, Chan FK, Quigley EM; Комитет по параметрам практики Американского колледжа газреоэнтерологии.Рекомендации по профилактике язвенных осложнений, связанных с приемом НПВП. Ам Дж. Гастроэнтерол . 2009. 104 (3): 728–738.

91.

Куинлан Д. Д., Эйкельбум Дж. В., Гудман С. Г. и др. Влияние вариабельности определения и сообщения о большом кровотечении в рандомизированных испытаниях пероральных ингибиторов P2Y12 для лечения острых коронарных синдромов. Eur Heart J . 2011. 32 (18): 2256–2265.

Что такое пептические язвы?

Язвенная болезнь – это открытая рана в слизистой оболочке пищевода, желудка или двенадцатиперстной кишки, которая является верхней частью тонкой кишки, которая соединяется с желудком.

Эпителиальные клетки, выстилающие внутреннюю стенку желудка, выделяют кислоты, которые используются для переваривания пищи. Желудок и двенадцатиперстная кишка защищаются от сильных кислот, используя толстый слой слизи, покрывающий внутреннюю эпителиальную выстилку. Раздражения или участки воспаления, которые разрушают этот защитный слизистый слой, могут позволить желудочной кислоте достичь внутренней оболочки клеток и вызвать повреждение.

Пациенты с язвенной болезнью обычно испытывают боль в животе, поскольку пищеварительная кислота разъедает лежащие в основе клетки.Боль в желудке иногда сопровождается медленным хроническим кровотечением в желудочно-кишечный тракт или, в тяжелых случаях, острым кровотечением в брюшную полость.

Изображение предоставлено: декад3d – анатомия онлайн / Shutterstock.com

Причины язвенной болезни

До 1980-х годов врачи считали, что пептические язвы вызваны диетой, богатой острой и жирной пищей, или высоким уровнем эмоционального или физического стресса. Однако теперь известно, что основной причиной пептических язв является инфицирование бактериями Helicobacter pylori .

H. pylori – это грамотрицательная бактерия спиралевидной формы, которая обнаруживается в слизистом слое или внутренней оболочке эпителиальных клеток, покрывающих желудок, двенадцатиперстную кишку и пищевод. Чтобы выжить в кислой среде желудка, H. pylori выделяет уреазу, фермент, расщепляющий мочевину на аммиак и углекислый газ, который нейтрализует кислоту желудка и повреждает защитный слизистый слой желудка.

Инфекция H. pylori также запускает иммунный ответ, который вызывает воспаление и еще больше обостряет раздраженную область, создавая открытую язву. Инфекция H. pylori вызывает 80% язв желудка и 90% язв двенадцатиперстной кишки, а также является инфекционным агентом, вызывающим гастрит. Длительная инфекция H. pylori может привести к раку желудка или лимфоме лимфоидного типа (MALT) слизистых оболочек.

H. pylori передается от человека к человеку орально-оральным или фекально-оральным путями. В развивающихся странах бактерий H. pylori и могут распространяться через загрязненные источники питьевой воды.Более двух третей населения мира инфицировано вирусом H. pylori , хотя у большинства инфицированных не наблюдается симптомов язвенной болезни и не разовьется рак.

Вторичной причиной язвенной болезни является длительный прием нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). НПВП включают рецептурные и безрецептурные лекарства, используемые для уменьшения воспаления, снятия боли и контроля температуры, такие как ибупрофен, аспирин, напроксен, кетопрофен и некоторые лекарства от артрита.

Чрезмерное употребление этих препаратов может вызвать раздражение и повреждение внутренней оболочки желудка, что приведет к развитию пептических язв. Пациентам, нуждающимся в этих типах лекарств, врачи часто рекомендуют принимать лекарства во время еды, чтобы защитить слизистую оболочку желудка, или перейти на ацетаминофен, который не вызывает раздражения желудка.

Алкоголь, кофе и курение также могут раздражать слизистую оболочку желудка и вызывать язвенную болезнь. Пациентам с язвой следует избегать приема этих веществ.Хотя острая пища не вызывает язв напрямую, они могут усугубить уже существующие поражения.

Язвенная болезнь – причины, симптомы, диагностика, лечение, патология Играть

Профилактика язвенной болезни

Поскольку точный способ передачи бактерий неизвестен, всем людям рекомендуется часто тщательно мыть руки, мыть овощи и другие продукты и, если возможно, пить из источников чистой воды. Государственные и некоммерческие организации, такие как Центры по контролю и профилактике заболеваний в США и Всемирная гастроэнтерологическая организация, изучают пути передачи бактерий и исследуют способы предотвращения инфекции, чтобы минимизировать воздействие вируса H.pylori , особенно в развивающихся странах, где высокий уровень инфицирования является серьезной проблемой для общественного здравоохранения.

Список литературы

Дополнительная литература

.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *