Была проконсультирована со службой инфекционных заболеваний, было прекращено внутривенное введение пиперациллина / тазобактама 3,375 г каждые 6 часов, а схема приема антибиотиков была изменена на ванкомицин внутривенно (в соответствии с протоколом аптеки в зависимости от веса и функции почек) и меропенем внутривенно 1 г внутривенно каждые 8 час.Рекомендация по широкому охвату микроорганизмов была дана инфекционной службой, учитывая высокий риск смертности, связанный с флегмонозным гастритом. Профилактические противогрибковые и противовирусные препараты при нейтропении были продолжены. Чувствительность организмов определялась для Citrobacter freundii и Enterococcus faecalis , которые показали, что Citrobacter freundii устойчивы к ампициллину, цефазолину и цефуроксиму, а Enterococcus faecalis – панчувствительны.В зависимости от восприимчивости организма и с помощью службы инфекционных заболеваний, ее режим антибиотиков был изменен на в / в цефепим 2 г каждые 8 ​​часов, метронидазол в / в 500 мг внутривенно каждые 8 ​​часов и ванкомицин внутривенно согласно протоколу аптеки. Этот режим антибиотиков продолжался в общей сложности две недели. Симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта быстро исчезли, и она смогла вернуться к нормальной диете. Контрольная компьютерная томография через месяц показала заметное улучшение утолщения желудка (рис. 1 (b)). В настоящее время у нее наблюдается ремиссия ОМЛ, симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта отсутствуют.

3. Обсуждение и обзор литературы

Флегмонозный гастрит – редкая инфекция, в литературе описано менее 500 случаев [3]. Мы провели библиографический поиск с помощью PubMed с 2007 по 2017 год с использованием ключевого слова «флегмонозный гастрит» и нашли 36 статей на английском, испанском и японском языках, из которых мы просмотрели 25.

Наш ограниченный обзор данных показал, что такие статьи были только 4 случая были зарегистрированы в США и 3 в Европе за последние 10 лет, тогда как основная часть была зарегистрирована в Юго-Восточной Азии, а именно в Японии (13) и Корее (8).Помимо состояния с ослабленным иммунитетом, другими сообщаемыми факторами риска являются возраст, повреждение слизистой оболочки желудка в результате хронического гастрита, язвенная болезнь, эндоскопические процедуры, рак желудка, ахлоргидрия, инфекции и недоедание [6, 7]. Наш обзор показал, что злокачественные новообразования являются фактором риска в 32% случаев (8/25). Сообщается, что уровень смертности выше в группах с идентифицированным фактором риска по сравнению с группами без такового [8]. PG был далее классифицирован на первичный и вторичный типы [1].Первичный тип обычно является идиопатическим или возникает после прямого повреждения слизистой оболочки желудка в результате травмы, рака и эндоскопических вмешательств, что приводит к прямой микробной инвазии. Вторичный тип связан либо с инфекцией соседних органов, например с инфекцией, вызванной панкреатитом, абсцессом печени и холециститом, либо с гематогенным / лимфогенным распространением из других органов.

PG – редкая инфекция, которая обычно проявляется неспецифическими желудочно-кишечными симптомами. Необходим высокий индекс подозрительности, особенно у лиц с ослабленным иммунитетом.Боль в эпигастрии / животе является наиболее частым симптомом, наряду с другими симптомами, включая, помимо прочего, лихорадку, тошноту, рвоту и, реже, диарею и гематемезис [6]. Следует сильно подозревать ПГ, если КТ показывает диффузное утолщение стенки желудка. Эндоскопию верхних отделов ЖКТ следует проводить, поскольку визуальные и микробиологические данные помогают установить диагноз и направить противомикробную терапию. Хотя Streptococcus pyogenes является наиболее часто встречающимся изолированным организмом примерно в 70% случаев, полимикробная инфекция, наблюдаемая у нашего пациента, также довольно распространена [2, 8, 9].Наш обзор случаев проводился по аналогичной схеме: Streptococcus spp. был наиболее распространенным патогеном, идентифицированным в 44% случаев, но были также выделены другие необычные патогены, такие как Citrobacter , Acinetobacter , Enterobacter spp. и Bacillus spp., и даже устойчивые патогены, такие как MDR ( с множественной лекарственной устойчивостью) Streptococcus и VRE (устойчивый к ванкомицину энтерококк) (Таблица 1).

При появлении клинического подозрения на возможный флегмонозный гастрит обязательно начать эмпирический охват антимикробными препаратами широкого спектра действия с последующими корректировками в соответствии с результатами микробиологического посева и клиническим течением. Было показано, что ранняя диагностика и быстрое введение антибиотиков предотвращают смертность пациентов и отсрочивают необходимость хирургического вмешательства [7]. Все пациенты в нашем обзоре получали антибиотики, при этом разрешение наблюдалось в 22/25 (88%) случаев и смерть в 3/25 случаев (смертность 12%).Это показывает, что быстрое распознавание и осознание флегмонозного гастрита как возможного осложнения длительной нейтропении у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями может явно повлиять на результаты.

Инвазивный метод лечения включает хирургическую резекцию желудка и в основном предназначен для пациентов с надвигающимися местными осложнениями, такими как перфорация или сепсис [6, 7]. Как упоминалось выше, при своевременном распознавании большинство пациентов можно лечить консервативными методами. Пациенты с гематологическими злокачественными новообразованиями представляют собой уникальную популяцию, которая чрезвычайно восприимчива к этому осложнению из-за длительной нейтропении, вторичной по отношению к режимам интенсивной химиотерапии.Чтобы предотвратить летальный исход от этой агрессивной инфекции, необходимо незамедлительное вмешательство и помощь нескольких медицинских специалистов. Наш случай подчеркивает необходимость осведомленности об этом редком инфекционном осложнении среди медицинских работников, которые заботятся о пациентах с ослабленным иммунитетом, особенно о тех, кто страдает гематологическими злокачественными новообразованиями, поскольку знание этого редкого осложнения может явно повлиять на смертность пациентов. В таблице 1 показаны основные клинические характеристики, результаты визуализации, результаты микробиологии, лечения и результаты выживаемости из нашего обзора литературы.

Конфликт интересов

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов в отношении публикации этой статьи.

Эффективность и безопасность таблеток Jian-Wei-Qu-Tong для лечения хронического неатрофического гастрита (дефицит ци селезенки и желудка с синдромом теплового стаза): протокол исследования для фазы II рандомизированного контролируемого исследования | Испытания

Настоящее исследование представляет собой многоцентровое двойное слепое рандомизированное и плацебо-контролируемое испытание фазы II с параллельными группами.Исследование будет проводиться в соответствии с Хельсинкской декларацией, Рекомендациями по надлежащей клинической практике (GCP) [13] и требованиями клинических испытаний, установленными Законом Китайской Народной Республики об управлении лекарственными средствами, и будет строго соблюдать все законы, регулирующие новую ТКМ. наркотики. Исследование было одобрено CFDA (разрешение № 2012 L02382), а протокол и информированное согласие были рассмотрены и одобрены Комитетом по клиническим исследованиям и биомедицинской этике Западно-Китайской больницы Сычуаньского университета (№ТКМ-2013-06). Кроме того, он был зарегистрирован в Китайском реестре клинических испытаний (ChiCTR-TRC-14004088). Мы будем набирать субъектов, размещая рекламу на доске объявлений в больнице или через рекомендации в амбулаторной клинике. Все пациенты должны предоставить письменное информированное согласие. Исследование финансируется компанией Anbang Pharmaceutical Limited by Share Ltd, Хунань, Китай, которая не внесла вклад в дизайн исследования, сбор данных, управление данными, анализ, интерпретацию данных или решение представить отчет для публикации, за исключением положения всех тестируемых препаратов.В каждом испытательном центре есть руководитель проекта, который отвечает за качество исследований. Перед исследованием всем исследователям потребуется стандартная подготовка. Независимый инспектор судебного разбирательства будет регулярно посещать каждый центр, проверять формы отчетов о случаях (CRF) и контролировать исследование, чтобы убедиться, что оно соответствует протоколу на протяжении всего исследования. На рисунке 1 показана блок-схема этого испытания.

Популяция пациентов и условия

В общей сложности 240 пациентов будут зарегистрированы в следующих пяти центрах: (1) Западно-Китайская больница Сычуаньского университета, (2) первая дочерняя больница Гуйянского колледжа традиционной китайской медицины, (3) первая дочерняя больница Хунаньского университета китайской медицины, (4) первая дочерняя больница Гуансийского университета китайской медицины и (5) больница Жуйкан при Гуансийском университете китайской медицины.Другими словами, в каждой больнице будет набрано 48 пациентов.

Рандомизация

Для рандомизации участники будут разделены на группу с высокой дозой, группу с низкой дозой или контрольную группу плацебо с соотношением 1: 1: 1 с использованием метода стратифицированной рандомизации со стратификацией по центрам. Последовательность рандомизации будет создана в больнице Западного Китая в Сычуани с использованием программного обеспечения SAS 9.2 для определения соответствующего сегмента. Две копии списка рандомизации будут храниться в безопасных местах – одна в больнице Западного Китая при агентстве по клиническим испытаниям лекарств Сычуаньского университета, а другая – у спонсора этого исследования – в течение периода исследования.Каждый пациент получит уникальный рандомизированный номер теста, соответствующий указанному лекарству, в соответствии с распределением по группам. Для каждого номера теста подготовлен конверт для неотложной помощи, который следует открывать для назначения лечения только в случае неотложной медицинской помощи.

Диагностика в западной медицине

Ссылаясь на консенсус по поводу хронического гастрита в Китае (Шанхай, 2012 г.) [5], консенсус по диагностике и лечению хронического гастрита с помощью интегративной медицины (Тяньцзинь, 2011 г.) [14], Практика внутренней медицины ( 2009, версия 13) [15], а также эндоскопическая классификация и стандарты исследований по лечению хронического гастрита (Dalian, 2003) [16], который является диагностическим критерием ХГЧ в западной медицине, перечислены ниже:

Клинические проявления

У большинства симптоматических пациентов с КПГ наблюдается неспецифическая диспепсия, такая как боль в эпигастрии, вздутие живота, отрыжка, кислотная регургитация, тошнота, рвота и потеря аппетита.

Физические признаки

Физические осмотры большинства пациентов не обнаруживаются, хотя некоторые пациенты могут чувствовать легкую боль в эпигастрии или дискомфорт при нажатии на верхнюю часть живота. Лишь незначительная часть этих пациентов истощены или страдают анемией.

Эндоскопическая и гистопатологическая диагностика

Поскольку специфических симптомов нет, диагностика КПГ основывается в первую очередь на эндоскопических и гистопатологических исследованиях, особенно последних. Основной вид неатрофического гастрита показывает красные бляшки (точки, пятна и стрии), грубую и неровную слизистую оболочку, геморрагические пятна / бляшки, отечную слизистую оболочку и экссудаты при эндоскопии.При гистопатологическом исследовании слизистой оболочки желудка атрофических изменений, кишечной метаплазии, дисплазии или метаплазии псевдопилорических желез не обнаружено. Таблица 1 показывает, что красные бляшки, эрозии, кровотечение и рефлюкс желчи дополнительно классифицируются по четырем степеням при эндоскопии, так как хроническое воспаление и активное хроническое воспаление при наблюдаемом гистопатологическом исследовании представлены в таблице 2.

Диагностические критерии китайской медицины дефицита ци селезенки и желудка с синдромом теплового стаза ) [17], отраслевые стандарты Китайской Народной Республики TCM • стандарты диагностики и эффективности синдромов TCM [18] и Руководство

1. 1.

   Основной симптом: боль в эпигастрии.

2. 2.

   Вторичные симптомы: слабость и утомляемость, сухость во рту / горечь во рту, потеря аппетита, вздутие и полнота, жидкий стул или отрыжка.

3. 3.

   Представления на языке: бледный язык, темно-красный язык с экхимозом или петехиями или увеличенный язык с отпечатками зубов.

4. 4.

   Налет на языке: желтый или желтоватый жирный налет.

5. 5.

   Пульс: резкий и слабый пульс или волокнистый пульс.

Диагноз SSQDDSS должен включать первичный симптом, первые два вторичных симптома и более одного из оставшихся четырех вторичных симптомов, одновременно в сочетании с предлежанием языка и представлением пульса.

Критерии включения

Критерии включения:

1. 1.

   Диагностика КПГ в соответствии с западной медициной (умеренный или тяжелый уровень хронического воспаления и / или активного воспаления).

2. 2.

   Диагностика дефицита ци селезенки и желудка с синдромом теплового стаза согласно дифференциации синдрома ТКМ.

3. 3.

   Возраст от 18 до 65 лет.

4. 4.

   Добровольное предоставление письменного информированного согласия до зачисления.

Критерии исключения

Критерии исключения:

1. 1.

   История желудочной хирургии.

2. 2.

   Комбинированная язва желудка, двенадцатиперстной кишки, особые виды гастрита или желудочно-кишечное кровотечение.

3. 3.

   Гистопатологическое исследование показывает атрофические изменения, кишечную метаплазию, дисплазию или подозрение на злокачественные изменения слизистой оболочки желудка.

4. 4.

   Серьезные сопутствующие заболевания сердца, легких, печени, почек или кровеносной системы (например, сердечная функция выше II степени, аланинаминотрансфераза (АЛТ) и / или аспартатаминотрансфераза (АСТ), превышающая верхний предел нормы, креатинин (Cr) более чем в 1,5 раза) выше верхней границы нормы и т. д.) или наличие опасного для жизни заболевания (например, опухоли или СПИДа).

5. 5.

   Положительный анализ кала на скрытую кровь.

6. 6.

   Получившие TCM или западные лекарства для лечения КПГ в течение последних 2 недель.

7. 7.

   Психиатрические расстройства или злоупотребление алкоголем или наркотиками в анамнезе.

8. 8.

   Пациенты женского пола, готовящиеся к рождению ребенка, беременные или кормящие.

9. 9.

   Аллергия на пробные таблетки.

10. 10.

    В настоящее время участвует или участвует в другом исследовании лекарственных средств за последние три месяца.

11. 11.

    Неясный диагноз ТКМ для дифференцировки синдромов или слишком сложные SD в ТКМ.

12. 12.

    Был признан следователем непригодным для участия в судебном разбирательстве.

Критерии отклонения

Критерии отклонения включают:

1. 1.

   Ошибочный диагноз.

2. 2.

   Исследуемый препарат принимается в дозах <80% или> 120% от потребности или принимается не в соответствии с указаниями.

3. 3.

   Пациенты не сотрудничают или не могут завершить наблюдение.

Критерии выхода

Критерии выхода включают:

1. 1.

   Непереносимость ухудшающихся условий.

2. 2.

   Уволиться по собственному желанию.

3. 3.

   Наличие во время исследования проявлений кровотечения из пищеварительного тракта, таких как мелена или гематемезис.

4. 4.

   Испытывает анафилаксию после введения пробного препарата.

5. 5.

   Неблагоприятные медицинские явления, произошедшие во время исследования, такие как тяжелое поражение функции печени, злокачественные опухоли в других системах, случайная беременность или другие причины, по мнению исследователей, которые могут помешать завершению исследования пациентом.

Досрочное приостановление или прекращение всего исследования

Исследование может быть приостановлено досрочно или прекращено в следующих случаях:

1. 1.

   Серьезное нежелательное явление (SAE), вызванное исследуемыми препаратами.

2. 2.

   Действие исследуемого препарата слабое или даже совсем неэффективное.

3. 3.

   Обнаружение ошибки в протоколе или значительного отклонения между протоколом и реальной практикой

4. 4.

   Решение о прекращении исследования принимается фармацевтическим надзорным и административным отделом или спонсорами по любой причине.

Сопутствующее лечение и запрещенные препараты

Субъектам будет разрешено продолжить сопутствующее лечение от сопутствующих заболеваний, таких как гипертония, хронический бронхит, инсульт или кожное заболевание, которые не повлияют на окончательные результаты испытания.Однако им запрещается принимать какие-либо СМ или западные лекарства, связанные с КПГ, такие как прокинетики, холинергические агенты, антагонисты h3-рецепторов, ингибиторы протонной помпы, средства для защиты слизистой оболочки или антибиотики для уничтожения HP. С осторожностью следует применять аспирин, нестероидные противовоспалительные препараты, седативные снотворные, антидепрессанты и опиоиды. Каждое сопутствующее лечение должно быть строго задокументировано в CRF, и как только будет установлено, что субъект принимает запрещенные препараты, он / она будет исключен из этого исследования.

Тестовые препараты и ослепление

JWQTP и фиктивный JWQTP будут производиться Anbang Pharmaceutical Limited компанией Share Ltd, Хунань, Китай, с одобрения CFDA только для клинических исследований (номер разрешения 2012 L02382). Следует отметить, что фиктивный JWQTP не совсем такой же, как тестовая таблетка по цвету и запаху. Чтобы сделать возможным слепой тест, все лекарства скрыты в унифицированных, запечатанных и непрозрачных упаковках с одинаковыми этикетками, на которых указано название лекарства, номер разрешения таблетки, функции, использование, дозировка, условия хранения, сроки годности для использования. и название производителя.Лекарства вводятся независимым клиническим ассистентом в каждом центре, который несет ответственность за распространение, хранение и возврат лекарств. Любые участники, у которых есть доступ к препарату, не будут участвовать в наблюдении за случаем или оценке эффективности. Каждая упаковка содержит одну дозу (шесть таблеток по 1 г) с различным соотношением между реальным и фиктивным лекарством в соответствии с протоколом вмешательства. Пациенты будут рандомизированы в группу с высокой дозой, группу с низкой дозой или контрольную группу плацебо, в которой они будут принимать 6 г реальных лекарств, 4 г реальных лекарств + 2 г фиктивных лекарств или 6 г фиктивных лекарств, соответственно.Все препараты следует принимать внутрь, запивая водой, перед каждым приемом пищи трижды в день в течение 8 недель. Контрольный визит будет назначаться каждые 2 недели после лечения. Пациенты, которые не полностью выздоровели от КПГ после клинического исследования, получат традиционное лечение. Подробная информация о процедурах и содержании показана на рисунке 2.

График занятий для пациентов.

Оценка результата

Первичный результат

Устранение боли в эпигастрии считается первичным результатом для оценки терапевтического эффекта.Оценка по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) (от 0 до 10 числовой шкалы интенсивности боли) для боли в эпигастрии измерялась при каждом посещении в диапазоне от 0 до 10, где оценка 0 означает отсутствие боли в эпигастрии, а оценка 10 указывает на наиболее сильную. колики. Устранение боли в эпигастрии определяется как оценка по ВАШ, которая перестает расти после снижения до 0 во время исследования. Скорость искоренения боли в эпигастрии будет сравниваться между тремя группами вместе с изменением баллов по ВАШ до и после лечения в каждой группе.

Вторичные исходы

Эндоскопическое и гистопатологическое исследование

Изменение красных бляшек, геморрагических пятен / бляшек, эрозии и рефлюкса желчи при эндоскопии, а также степень активного хронического воспаления и хронического воспаления в слизистой оболочке желудка в зависимости от гистопатологического исследования образцы биопсии будут сравниваться между первым и шестым визитами, в соответствии с консенсусом по КГ в Китае.

Скорость эрадикации Helicobacter pylori

Скорость эрадикации HP после лечения будет использоваться для оценки эффектов JWQTP.

Эффективность лечения в области китайской медицины

Для оценки терапевтического эффекта в области CM будет использоваться система оценки симптомов TCM (таблица 3) в соответствии с Руководством по клиническим исследованиям китайских новых лекарственных трав ( Пробная реализация ). В системе оценки симптомов оценка основного симптома будет основана на тяжести, продолжительности и частоте симптомов. Вторичные симптомы будут оцениваться по шкале. Окончательная оценка будет определяться суммой всех оценок симптомов.Индекс терапевтического эффекта CM (CMTEI), рассчитанный по следующей формуле, будет использоваться для оценки эффективности лечения в области CM.

CMTEI = оценка симптомов до лечения ‒ оценка симптомов после лечения * 100% оценка симптомов до лечения

Классификация эффективности лечения представлена ​​следующим образом: CMTEI ≥95% указывает на клиническое выздоровление; 95%> CMTEI ≥70% указывает на значительное выздоровление; 70%> CMTEI ≥30% указывает на умеренное восстановление; а CMTEI <30% указывает на неэффективность.

Изменение в инструменте результатов лечения хронических желудочно-кишечных заболеваний, сообщаемых пациентами

Хотя симптомы хронического гастрита не являются специфическими, облегчение клинических симптомов остается основной терапевтической целью. Инструмент «сообщаемые пациентом исходы» (PRO) для хронических желудочно-кишечных заболеваний (http://www.proqolid.org/) [20], 6-мерный инструмент, состоящий из 35 пунктов, будет выполняться во время первого и шестого визитов, а результаты будут использованы для сравнения двух посещений, чтобы оценить любые изменения в качестве жизни.Инструмент включает 35 пунктов: усталость, нарушение сна, отсутствие чувства голода, снижение аппетита, боязнь общества, сухость во рту или горечь во рту, неприятный запах изо рта, ощущение инородного тела в глотке, срыгивание кислоты, икота или отрыжка, тошнота. или рвота, жгучая боль за грудиной, загрудинная боль, боль в животе, вздутие желудка, дискомфорт в желудке, жжение в животе, боль в животе, вздутие живота, степень загрудинной боли, степень изжоги, степень боли в животе, степень растяжения желудка, степень брюшной полости боль, степень вздутия живота, диарея, запор, неполные ощущения после дефекации, позывы к дефекации, потеря веса, эмоциональные колебания, беспокойство или нервозность, беспокойство по поводу болезни, влияние на социальную активность и влияние на семейный статус и функции.Все пункты делятся на пять уровней, которые оцениваются как 0, 1, 2, 3 или 4, за исключением снижения аппетита, которое сгруппировано в четыре уровня и оценивается как 0, 1, 2 или 3. Окончательная оценка будет определяется суммой всех баллов симптомов.

Результаты безопасности

Мы проведем следующие тесты для всех субъектов для проверки на предмет применения JWQTP во время исследования: физикальное обследование (температура, дыхание, частота сердечных сокращений, артериальное давление, рост и вес), полный анализ клеток крови, анализ мочи, исследование кала, анализ кала на скрытую кровь, функция печени (АЛТ, АСТ, щелочная фосфатаза (ЩФ), общий билирубин в сыворотке (СТБ) и гамма-глутамилтранспептидаза (гамма-ГТ)), функция почек (Cr, микроальбуминурия, цистатин сыворотки) C и N-ацетил-β-глюкозаминидаза мочи) и электрокардиограмму (ЭКГ) при первом, четвертом и шестом посещениях.Кроме того, пациенткам детородного возраста будет проведен анализ мочи на беременность (рис. 2).

Управление данными

Заполненные ИРК будут представлены в статистический отдел после проверок клинических исследователей и инспекторов испытаний для ввода данных и управления. Все данные будут дважды вводиться в электронном виде с использованием базы данных EpiData3.1 двумя независимыми менеджерами данных для обеспечения точности данных. Исследователи решат любые проблемы, с которыми сталкиваются менеджеры данных в отношении данных, как можно скорее.Затем менеджеры данных внесут исправления в данные в соответствии с инструкциями следователей. Слепой обзор будет проведен среди менеджеров данных, основного исследователя и спонсора для составления отчета о качестве управления данными. База данных будет заблокирована статистиком, основным исследователем и спонсором после проверки вслепую и подтверждения точности базы данных. Затем окончательный набор данных испытания будет раскрыт независимым помощником в соответствии со списком рандомизации, где данные будут сгруппированы в группы A, B или C, а независимый статистик проведет статистический анализ с использованием SAS 9.2 полуслепым способом без указания точного назначения лечения. Наконец, ведущий исследователь напишет окончательный отчет о статистическом анализе в открытой форме. Поскольку перед исследованием будет проводиться единое обучение, регулярные визиты куратора, проверка данных клиническими исследователями, проверка со стороны менеджеров данных и слепая проверка данных после исследования, никаких дополнительных комитетов по управлению данными для обеспечения точность и достоверность данных.Только клинические исследователи и инспектор исследования будут иметь доступ к медицинским записям субъектов, и все они подпишут соглашение о конфиденциальности. Анонимные данные будут использоваться для проверки фармацевтического надзорного и административного отдела. После анализа медицинские записи субъектов будут храниться в архиве данных агентства по клиническим испытаниям лекарств.

Сообщение о нежелательных явлениях

Безопасность субъектов имеет первостепенное значение в период исследования, и каждое нежелательное явление должно быть подробно задокументировано в форме нежелательных явлений (AEF).Нежелательные явления (НЯ) включают любые новые заболевания и обострения КПГ или сопутствующие заболевания, связанные или не связанные с лечением. Любое смертельное, опасное для жизни, инвалидизирующее событие или событие, достаточно серьезное, чтобы оправдать госпитализацию или длительное пребывание в больнице, произошедшее после любой дозы лечебной таблетки и в любое время в течение этого исследования, следует рассматривать как СНЯ. Все эти данные должны быть записаны в AEF с соответствующим лечением и сообщены в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов Китая (CFDA), Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов на уровне провинции, спонсору и Независимый комитет по этике в течение 24 часов.Затем спонсор как можно скорее проинформирует остальные четыре сайта. По степени тяжести НЯ подразделяется на три степени: легкая, умеренная и тяжелая. В легкой степени возникает небольшое недомогание, которое субъект может перенести без какого-либо вмешательства и без влияния на испытание. В средней степени развивается умеренное недомогание, и для того, чтобы испытание продолжалось, необходимо предпринять некоторое вмешательство. Что касается тяжелой степени, то огромное количество недомоганий требует, чтобы испытуемый покинул испытание ради собственной безопасности.В случае СНЯ исследователь может взорвать слепую, чтобы определить назначение лечения субъекту, прочитав экстренное письмо, соответствующее групповому распределению. Любое НЯ, связанное с исследуемым препаратом, будет лечиться бесплатно. Отдельно следует отметить, что любой субъект, которому проводится вмешательство по поводу НЯ, должен в течение полумесяца посетить контрольный визит по поводу его или ее здоровья.

Расчет размера выборки

Основываясь на предварительных результатах клинических исследований, при лечении JWQTP будет получено не менее 55% общей эффективности, а при вмешательстве плацебо – примерно 30%.Используя тест превосходства, необходимо включить не менее 66 субъектов на основе α = 0,05, β = 0,15 и мощности = 0,85 в каждой группе лечения. Допуская отсев на 20%, мы поэтому предлагаем набор из общей выборки в 240 пациентов со средним распределением между тремя группами.

Статистический анализ

Полный набор для анализа (FAS) – это первичная популяция для анализа эффективности по принципу намерения лечить. Мы оцениваем недостающие данные, используя метод переноса последнего наблюдения (LOCF), чтобы совокупность для окончательного анализа соответствовала таковой в начале этого исследования.Набор для каждого протокола (PPS), в котором все субъекты позволяют себе завершить исследование в соответствии с протоколом, представляет собой популяцию для субкардинального анализа эффективности. Описательная статистика будет представлена ​​в виде средних значений, стандартных отклонений, медиан, минимальных и максимальных значений для непрерывных переменных, а также в виде частот и процентов для категориальных переменных.

Дисперсионный анализ (ANOVA) или критерий хи-квадрат будет использоваться для сравнения исходных показателей среди пациентов, включая демографические данные, показатели жизненно важных функций, историю болезней, базовое лечение и т. Д.Для сравнения вариаций от исходного уровня до конечной точки t-критерий Стьюдента будет выполнен для переменных с нормальным распределением, а критерий суммы рангов Вилкоксона будет выполнен для переменных с ненормальным распределением. Оценка терапевтических эффектов будет в основном выполняться между исходным уровнем и шестым визитом в соответствии с PPS или временем выхода из исследования в соответствии с FAS. Кроме того, будут оцениваться изменения от исходного уровня ко второму, третьему, четвертому или пятому посещению.Для непрерывных переменных, касающихся терапевтического эффекта, ANOVA будет использоваться для множественных сравнений отклонений от исходного уровня среди различных групп, а тесты Даннета будут использоваться для сравнений внутри группы. Ковариационный анализ, скорректированный по исходной ковариате, будет использоваться для оценки различий в оценках симптомов, оценок по ВАШ и оценок инструмента PRO среди групп, учитывающих центральный эффект. Будет рассчитано среднее значение наименьших квадратов в каждой группе и 95% доверительные интервалы средних различий между группами.Тест Кокрана-Мантеля-Хензеля, стратифицированный по эффекту центра, и модель логистической регрессии, скорректированная с учетом ковариат, будут использоваться для категориальных переменных в дополнение к критерию хи-квадрат, критерию суммы рангов Вилкоксона или точному критерию Фишера. Общий коэффициент отсева в каждой группе будет сравниваться с процентом отсева из-за НЯ для анализа отсева с использованием критерия хи-квадрат или точного критерия Фишера. Для анализа безопасности мы проведем тест хи-квадрат или точный тест Фишера, чтобы оценить уровень заболеваемости НЯ среди групп и описать НЯ, используя описательную статистику посредством составления списков.

Все статистические тесты будут выполняться независимым статистиком с использованием SAS 9.2, предполагая двусторонний тест и уровень значимости 0,05.

Влияние эрадикации Helicobacter pylori на лечение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни: двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование

Более 70% пациентов, страдающих гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ), зависят от длительного использования кислотные подавители. Отчет семинара Genval для ГЭРБ подтвердил основную роль ингибиторов протонной помпы (ИПП) в лечении ГЭРБ и рекомендует лечить пациентов с неэрозивной рефлюксной болезнью и легким эзофагитом путем постепенного снижения дозировки ИПП для поддерживающей терапии. ^{1 2}

Эффекты инфекции Helicobacter pylori у пациентов с ГЭРБ активно обсуждаются в последние годы. В большинстве азиатских эпидемиологических исследований сообщается о более низкой распространенности инфекции H. pylori среди пациентов с ГЭРБ ^{3 4} , но эта отрицательная связь менее выражена в кавказских популяциях. Поскольку защитная роль H pylori против ГЭРБ приписывается подавлению секреции желудочной кислоты у пациентов с гастритом, ⁵ этнические различия могут быть приписаны различным типам гастрита H. pylori среди этих популяций.Роль H pylori в лечении ГЭРБ также противоречива. Сообщалось, что H pylori усиливает кислотоподавляющий эффект ИПП, что может способствовать более быстрому заживлению эзофагита и лучшему облегчению симптомов у инфицированных пациентов. ^{6– 8} Однако это наблюдение непоследовательно. ⁹ Интервенционные исследования влияния эрадикации H. pylori на ГЭРБ также дали противоречивые результаты.В недавнем рандомизированном исследовании эрадикация H pylori не оказала никакого влияния на рецидив симптомов после терапии ИПП. ¹⁰ Другое интервенционное исследование меньшего масштаба даже показало, что эрадикация H. pylori увеличивала интервал без болезни у пациентов с ГЭРБ. ¹¹ Однако ранее мы сообщали, что эрадикация H. pylori увеличивала воздействие кислоты в пищеводе и обостряла эзофагит в подгруппе пациентов с ГЭРБ. ¹² Во всех вышеупомянутых исследованиях оценивали рецидив ГЭРБ после прекращения кислотосупрессивной терапии.Однако в клинической практике очень немногие пациенты с ГЭРБ могут быть полностью независимыми от лекарств. На сегодняшний день ни одно из существующих исследований не оценивало клиническое течение ГЭРБ у пациентов, принимавших поддерживающие кислотные супрессивные препараты после эрадикации H. pylori .

Целью данного исследования было оценить влияние эрадикации H. pylori на поддерживающую терапию ГЭРБ. Мы предположили, что эрадикация H pylori приводит к более сложному контролю заболевания у пациентов с рефлюксом, подходящих для поэтапной стратегии лечения.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОД

Пациенты и эндоскопия

Это было 12-месячное двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. С мая 1999 г. по декабрь 2000 г. последовательные пациенты, у которых еженедельно возникали приступы изжоги и / или кислотной регургитации в предыдущие 12 месяцев, были набраны для оценки симптомов и эндоскопии. Пациенты были исключены, если они имели в анамнезе или в прошлом язвенную болезнь желудка, предшествующие операции на желудке, беременность, тяжелые осложнения рефлюксной болезни, такие как стриктура и пищевод Барретта, ранее получали терапию анти- Helicobacter или принимали нестероидные антибиотики. – противовоспалительные препараты (НПВП) или ИПП в течение четырех недель до включения в исследование.Верхняя эндоскопия (эндоскоп Olympus XQ-200 или XQ-240) была выполнена для исключения сосуществующей язвенной болезни и оценки степени тяжести рефлюкс-эзофагита с использованием модифицированной системы оценок Савари Миллера. ¹³ В данном исследовании эзофагит 1 степени выражается в наличии единичных или изолированных эрозий на одной складке слизистой оболочки; степень 2 – периферические эрозии более чем на одной складке слизистой оболочки с слиянием или без слияния; 3 степень – периферические эрозии; 4 степень – наличие стриктуры или язвы.Также было отмечено наличие грыжи пищеводного отверстия диафрагмы. Диагноз инфекции H pylori был подтвержден, если результаты биопсийного уреазного теста и гистологического исследования были положительными. Два образца биопсии были взяты из антрального отдела и тела для гистологической оценки одним патологом, который не имел информации о группах лечения. Инфильтрация нейтрофилов и мононуклеарных клеток, кишечная метаплазия и атрофия оценивались (0–3) в соответствии с обновленной Сиднейской классификацией. ¹⁴ Комбинированная оценка воспаления (0–6), основанная на сумме оценок инфильтрации нейтрофилов и мононуклеарных клеток, использовалась для оценки степени тяжести гастрита.Образцы сыворотки были собраны для определения статуса связанного с цитотоксином гена А ( CagA ) (Helico Blot 2.0; Genelab, Сингапур). Исследование было одобрено комитетом по клинической этике Китайского университета Гонконга. Письменное информированное согласие было получено от всех участников.

Оценка симптомов

Симптомы рефлюкса оценивались с помощью структурированного вопросника путем личного интервью. Регистрировали продолжительность симптомов.Тяжесть изжоги и кислотной регургитации оценивали по четырехбалльной шкале Лайкерта (0 – бессимптомно; 1 – легкое – вспоминать только при опросе и не влияет на повседневную активность; 2 – умеренное – постоянно осознавать симптом, но не влияет на повседневную активность; 3, тяжелая – мешает повседневной активности). Если было несоответствие между оценкой изжоги и кислотной регургитации, использовалась более высокая оценка симптомов.

Рандомизация

После исходной оценки подходящие пациенты были случайным образом распределены для эрадикационной терапии омепразолом 20 мг, амоксициллина 1 г и кларитромицина по 500 мг два раза в день в течение одной недели (группа Hp E) или контрольной терапии омепразолом 20 мг и аналогичными препаратами. ищу антибиотики-плацебо, каждый из которых давали два раза в день в течение одной недели ( Hp, + группа).Последовательность случайного распределения была получена из сгенерированного компьютером списка случайных чисел в блоках по 10. Скрытое распределение было достигнуто независимым сотрудником, который назначил лечение в соответствии с последовательными номерами в запечатанных конвертах. Исследуемые препараты отпускались в запечатанных упаковках по порядку номеров. Приверженность к лечению измерялась подсчетом таблеток во время интервальных посещений. Все набранные пациенты, врачи и медсестры-исследователи не знали о назначенном лечении на протяжении всего периода исследования.

Начальная фаза

После первой недели пробного лечения пациенты из обеих групп получали омепразол в дозе 20 мг один раз в день в течение восьми недель. Симптомы были пересмотрены в конце лечения. В дополнение к оценке индивидуальных симптомов проводилась общая оценка симптомов. Это была бинарная оценка исхода, в которой пациентов просили дать положительный или отрицательный ответ на вопрос «есть ли у вас плохой общий контроль симптомов рефлюкса при нынешнем лечении, требующем более мощного режима?» Пациентам с эрозивным эзофагитом была проведена контрольная эндоскопия для оценки заживления.Пациенты с неполным излечением эзофагита или стойкими симптомами считались неэффективными.

Этап обслуживания

Пациентам с полным исчезновением симптомов и эзофагитом давали омепразол 10 мг один раз в день в качестве поддерживающей терапии до конца 12 месяцев. Контрольные визиты были организованы через 4, 6, 9 и 12 месяцев для оценки симптомов и соответствия лекарствам. Эндоскопическое обследование, включая биопсию для гистологической оценки и биопсийный уреазный тест, предлагалось при рецидиве симптома рефлюкса или в конце 12 месяцев.Омепразол был отменен через 12 месяцев, и пациенты прошли дыхательный тест с мочевиной ¹³ C через четыре недели после прекращения приема омепразола для определения статуса H pylori (рис. 1).

Алгоритм дизайна исследования.

Конечные точки

Первичной конечной точкой была неэффективность лечения в течение 12 месяцев, которая определялась как неполное исчезновение симптомов или эзофагит на начальной фазе лечения, или рецидив симптомов и / или эзофагит во время поддерживающей фазы.Ухудшение симптомов оценивали по общей оценке симптомов. Эндоскопический рецидив был определен как рецидив эрозивного эзофагита (то есть степени 1 по Савари Миллера или выше) в поддерживающей фазе. Вторичной конечной точкой была оценка симптомов рефлюкса при последнем наблюдении.

Статистический анализ

Мы ожидали, что у 45% пациентов, получавших эрадикационную терапию H. pylori , лечение будет неэффективным в течение 12-месячного периода. ^{15 16} Для выявления 25% разницы в частоте неудач лечения в общей сложности 103 H pylori положительных пациентов с ГЭРБ должны были достичь 80% мощности при 5% уровне значимости (программное обеспечение PASS, NCSS). Метод Каплана-Мейера использовался для оценки вероятности достижения конечной точки неэффективности лечения в течение 12 месяцев в соответствии с принципом намерения лечить. Тест логарифмического ранга использовался для сравнения между группами лечения. Пациенты, выбывшие из-за событий, отличных от неэффективности лечения, были проанализированы до последнего контрольного визита.Отказ от приема хотя бы 75% исследуемых препаратов считался нарушением протокола. Исходные характеристики пациентов сравнивались с использованием критерия Стьюдента t для параметрических данных, U-критерия Манна-Уитни для непараметрических данных и теста Пирсона χ ² для определения пропорций (программное обеспечение SPSS, версия 10.0; SPSS, Чикаго, Иллинойс, США). СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ). Модель пропорциональных рисков Кокса использовалась для поправки на искажающие ковариаты, включая возраст, пол, эрозивный эзофагит (наличие или отсутствие), грыжу пищеводного отверстия диафрагмы (наличие или отсутствие), гастрит (0–2 легкой степени; 3–4 умеренной; 5–6 тяжелой. ), продолжительность (1 год,> 1–5 лет,> 5–10 лет,> 10 лет) и тяжесть (0–4) симптомов на исходном уровне.Гистологические изменения до и после лечения сравнивали с использованием знакового рангового критерия Вилкоксона для парных образцов в группах лечения и U-критерия Манна-Уитни между группами соответственно. Двустороннее значение p менее 0,05 было взято для обозначения статистической значимости.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Всего было обследовано 236 последовательных пациентов с ГЭРБ. Из них 113 пациентов (47,9%) были инфицированы H. pylori . Девять пациентов отказались от участия, и в исследование были включены 104 инфицированных H. pylori пациентов (рис. 2).У 71 пациента был проведен серологический тест CagA , а распространенность положительного штамма CagA у пациентов с Hp E и Hp + составила 70% и 74% соответственно. Пятьдесят три пациента были рандомизированы для получения эрадикационной терапии ( Hp, E) и 51 для получения плацебо ( Hp, +). Эти две группы были сопоставимы по возрасту, полу, индексу массы тела, исходному гастриту, распространенности грыжи пищеводного отверстия диафрагмы и тяжести симптома рефлюкса (таблица 1).Эрадикация H. pylori была успешной у 98% (52/53) в группе Hp E в соответствии с дыхательным тестом с мочевиной ¹³ C через 12 месяцев. Два (3,9%) пациента в группе Hp + имели отрицательный статус H. pylori в конце исследования. В группе Hp E пять пациентов прекратили прием исследуемых препаратов из-за побочных эффектов омепразола (n = 1), потребности в НПВП (n = 2) или нежелания продолжать наблюдение (n = 2). Также было пять пациентов с Hp +, которые прекратили прием лекарств для сопутствующего приема НПВП (n = 2) и не желали продолжать наблюдение.Все пациенты в исследовании достигли более 80% соблюдения режима приема исследуемых препаратов (рис. 2).

Исходные характеристики рандомизированных пациентов

Исход набранных пациентов. НПВП, нестероидные противовоспалительные препараты.

В группе Hp E 15 пациентов потерпели неудачу в лечении (пять в начальной фазе и 10 в поддерживающей фазе) (рис. 2, 3).У четырех пациентов на начальном этапе симптомы не исчезли полностью, а у одного был стойкий эзофагит. Из 10 пациентов с рецидивом симптомов на поддерживающей фазе у четырех были как симптомы, так и эндоскопические рецидивы. В группе Hp + восемь пациентов испытали неэффективность лечения (ни одного на начальной фазе и восемь на поддерживающей фазе) с рецидивом симптомов, но ни у одного не было рецидива эзофагита. Вероятность неэффективности лечения через 12 месяцев составила 43,2% (95% доверительный интервал (ДИ) 29.9–56,5%) в группе Hp E и 21,1% (95% ДИ 9,9–32,3%) в группе Hp + (тест логарифмического ранга, p = 0,043). Hp + пациенты также имели более низкий балл симптомов рефлюкса (средний балл 0; диапазон 0–1), чем Hp E пациентов (средний балл 1; диапазон 0–2) при последнем посещении (U-критерий Манна-Уитни, p = 0,02).

Кривые Каплана-Мейера, показывающие кумулятивную долю пациентов с неэффективным лечением в группе эрадикации ( Hp E группа) и контрольной группе ( Hp + группа).* p <0,043, лог-ранговый тест.

Обе группы лечения изначально имели сходную степень гастрита. У большинства пациентов при включении в исследование был гастрит с преобладанием антрального отдела, но более половины также имели гастрит тела от умеренной до тяжелой степени (таблица 2). В группе Hp E наблюдалось значительное снижение тяжести гастрита как в антральном отделе, так и в теле после эрадикации H. pylori (p <0,0001) (таблица 3). Напротив, в группе Hp + наблюдалось изменение картины гастрита от гастрита с преобладанием антрального отдела до гастрита с преобладанием тела.В то время как тяжесть гастрита в антральном отделе не изменилась (p = 0,15), показатели гастрита в теле значительно увеличились после одного года терапии ИПП (p <0,0001). Обе группы пациентов имели сопоставимые степени атрофии желудка и кишечной метаплазии (таблица 2). Не было значительных изменений в этих двух гистологических состояниях в конце 12 месяцев в группах Hp E и Hp + (таблица 3).

Базовая гистологическая оценка желудка рандомизированных пациентов

Изменения гистологической классификации инфекции Helicobacter pylori до и после лечения

В модели пропорциональных рисков Кокса эрадикация H. pylori была определена как единственный фактор, связанный с неудачей лечения.Не скорректированное отношение шансов эрадикации H. pylori составило 2,34 (95% ДИ 1,0–5,53). После поправки на смешивающие коварианты скорректированное отношение рисков составило 2,47 (95% ДИ 1,05–5,85). Не было значимой разницы в неэффективности лечения между пациентами с эндоскопически отрицательным заболеванием и эрозивным эзофагитом (22,3% против 30,3%; p = 0,10, χ ² тест).

Влияние исходного гастрита тела на неэффективность лечения у Hp. E пациентов оценивалось в анализе подгрупп.У восьми из 26 пациентов (30,8%) с умеренным или тяжелым гастритом развилась неэффективность лечения по сравнению с семью из 25 (28%) у пациентов с легким гастритом. Не было значимой разницы в частоте неудач лечения между двумя подгруппами пациентов (p = 0,31, критерий χ ² ).

ОБСУЖДЕНИЕ

Влияние антибактериальной терапии на тяжесть ГЭРБ было предметом горячих споров. Tefera и др. не обнаружили различий в воздействии кислоты на пищевод или симптомах рефлюкса у пациентов с ГЭРБ через 12 недель после эрадикации H. pylori . ¹⁷ Moayyedi et al также сообщили, что эрадикация H. pylori не оказала вредного воздействия на симптоматический рецидив среди пациентов с ГЭРБ. ¹⁰ Schwizer и др. наблюдали более ранний рецидив у пациентов с ГЭРБ с персистирующей инфекцией H. pylori по сравнению с теми, кто получал эрадикационную терапию, хотя и воздействие кислоты пищевода, и кислотность желудочного сока не изменились. ¹¹ Напротив, наша группа ранее сообщала об обострении воздействия кислоты пищевода и тяжести заболевания у подгруппы пациентов с ГЭРБ после антибактериальной терапии. ¹² Расхождение, вероятно, связано с разными дизайнами исследований, такими как критерии включения и сроки последующих исследований, а также этнические различия в структуре гастрита H. pylori .

В настоящем исследовании мы намеревались оценить влияние эрадикации H. pylori на тяжесть заболевания у пациентов с ГЭРБ, получающих поддерживающую кислотосупрессивную терапию. Набранные пациенты имели относительно легкую рефлюксную болезнь, представляя пациентов первичной и вторичной медико-санитарной помощи.Кроме того, распространенность грыжи пищеводного отверстия диафрагмы была относительно низкой по сравнению с пациентами с ГЭРБ в западных популяциях. Этот вывод согласуется с ранее сообщенными данными о распространенности у китайских пациентов. ^{18 19} В отличие от предыдущих исследований, мы ввели «ступенчатую» поддерживающую терапию после успешной начальной терапии полной дозой ИПП. Этот дизайн был основан на рекомендации семинара Genval для легкой и умеренной рефлюксной болезни, при которой более 70% пациентов нуждались в поддерживающем лечении. ² Из-за отсутствия общепринятых и подтвержденных оценок симптомов для ГЭРБ, мы использовали глобальную оценку симптомов вместо оценок симптомов в качестве основного критерия ответа на лечение. ²⁰ Поскольку у неравных пропорций пациентов с высоким риском может развиться неэффективность лечения на начальном этапе между двумя группами, это может привести к феномену «исключения восприимчивых». Чтобы избежать сравнения двух групп с несравнимыми рисками неудач лечения на этапе обслуживания, мы заранее определили составную конечную точку, которая включала неудачи лечения как на начальной, так и на поддерживающей фазах.В отличие от предыдущих исследований, наши результаты показали, что эрадикация H. pylori вызвала повышенный риск неэффективности лечения ГЭРБ. Сходные показатели неэффективности лечения в двух группах во время поддерживающей фазы можно отнести к более низкому риску Hp E пациентов, которые остались в поддерживающей фазе, по сравнению с группой Hp +. После внесения поправок на другие смешивающие факторы, эрадикация H. pylori была единственным прогностическим фактором неудачи с использованием стратегии постепенного снижения, предложенной Genval Workshop.

Существует несколько возможных объяснений ухудшения контроля над рефлюксной болезнью после эрадикации H. pylori . Во-первых, стойкая инфекция H pylori вырабатывает аммиак, который усиливает кислотоподавляющее действие лекарств. ^{6 21} Что еще более важно, кислотоподавляющая терапия усиливает гастрит тела и, следовательно, дополнительно подавляет секрецию кислоты в желудке. ^{22 23} Во-вторых, после прекращения приема ИПП наблюдалось раннее восстановление гиперсекреции желудочного сока.Это явление можно уменьшить у пациентов с инфекцией H. pylori . ²⁴ У пациентов с успешной эрадикацией H. pylori восстановление секреции кислоты при снижении дозировки ИПП может вызвать рецидив ГЭРБ. Наконец, эрадикация H pylori может увеличить воздействие кислоты в пищеводе у части пациентов без поддерживающей кислотосупрессивной терапии, ¹² , вероятно, из-за разрешения гастрита тела и восстановления секреции кислоты желудочного сока. ^{5 25 26} Восстановление секреции кислоты желудочного сока после разрешения гастрита тела противодействует терапевтическому эффекту поддерживающей кислотосупрессивной терапии.Примечательно, что большинство пациентов, включенных в это исследование, были инфицированы положительным штаммом CagA H. pylori . Более половины этих пациентов имели умеренный или тяжелый гастрит тела, что отражает тот факт, что гастрит тела в целом более распространен среди населения Китая. Следовательно, большая часть исследуемых пациентов была восприимчива к повышенной секреции кислоты с разрешением гастрита. Мы предполагаем, что в популяциях, где преобладает CagA -положительный H pylori , у большего числа пациентов с ГЭРБ наблюдается гастрит с преобладанием тела и ухудшается контроль рефлюксной болезни из-за восстановления секреции желудочной кислоты у значительной части пациентов.Это предположение подтверждается недавним исследованием, проведенным в Греции, которое показало, что пациенты, инфицированные положительным штаммом cagA H pylori , подвергались риску развития эзофагита после эрадикационной терапии. ²⁷

Влияние длительной терапии ИПП на гастрит H. pylori является еще одним предметом споров. Kuipers и др. сообщили в своей когорте, что у пациентов, инфицированных H. pylori, у , длительно получавших ИПП, наблюдалось прогрессирование атрофического гастрита по сравнению с пациентами, перенесшими антирефлюксную операцию. ²⁸ Хотя это глубокое различие в гистологических изменениях не было подтверждено в последующем рандомизированном исследовании, ²⁹ тревога не была полностью устранена. В недавнем рандомизированном исследовании, пересматривающем эту проблему, Kuipers и др. сообщили, что гастрит тела у пациентов с ГЭРБ прогрессировал при длительном лечении омепразолом, если не было ликвидировано H. pylori , а у пациентов, рандомизированных в группу H. pylori, наблюдалось купирование гастрита. искоренение. ³⁰ Таким образом, во Втором Маастрихтском консенсусе было рекомендовано, чтобы перед назначением долгосрочного ИПП для лечения ГЭРБ была показана эрадикация H. pylori для предотвращения прогрессирования атрофического гастрита и кишечной метаплазии. ³¹ В нашем исследовании кишечная метаплазия и атрофия желудка были относительно редкими, и не было значительного прогрессирования из-за короткой продолжительности наблюдения. Тем не менее, у пациентов с хронической инфекцией воспаление усилилось через год после приема половинной дозы омепразола.Прогресс гистологии по каскаду желудочного канцерогенеза Корреа может стать проблемой, особенно в популяциях с высокой заболеваемостью раком желудка.

Данные этого исследования несколько ограничены относительно небольшим размером выборки. Как мы продемонстрировали в нашем предыдущем исследовании, пациенты с ГЭРБ с меньшей вероятностью будут инфицированы H. pylori , ³ , мы столкнулись со значительными трудностями при наборе пациентов с частыми симптомами ГЭРБ для этого исследования.Больший размер выборки позволил бы нам провести анализ подгрупп пациентов, получающих терапию анти- Helicobacter , чтобы предсказать, у кого из них может развиться рецидив при терапии низкими дозами ИПП.

В заключение, наше исследование показало, что эрадикация H. pylori затрудняет контроль рефлюксной болезни. Однако, уравновешивая риск канцерогенеза желудка и образования язвы желудка и необходимости в более высоких дозах кислотосупрессивной терапии для контроля симптомов, мы рекомендуем эрадикацию H pylori перед длительной терапией ИПП.

Благодарности

Эта работа была поддержана прямым грантом Китайского университета Гонконга (№ 2040842) и исследовательскими грантами Гонконгского общества гастроэнтерологии и AstraZeneca Hong Kong Limited. Мы признательны профессору Джону Денту за совет по написанию рукописей; YK Luk, MD, MS Lai, MD, и Nelson NS Kung, MD, за помощь в наборе пациентов; KF To, MD, и CL Choi, MD, за помощь в гистологической оценке; и мисс Carrian Cheung, RN, за сбор данных.

ССЫЛКИ

1. ↵

   Vigneri S , Termini R, Leandro G, et al. Сравнение пяти поддерживающих методов лечения рефлюкс-эзофагита. N Engl J Med1995; 333: 1106–10.

2. ↵

   Dent J , Brun J, Fendrick AM, et al. Доказательная оценка лечения рефлюксной болезни – отчет семинара Genval. Gut1999; 44 (приложение 2): S1–16.

3. ↵

   Wu JCY , Sung JY, Ng EK, et al. Распространенность и распространение H. pylori при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни: восточное исследование. Am J Gastroenterol1999; 94: 1790–4.

4. ↵

   O’Connor HJ . Helicobacter pylori и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь – клинические последствия и лечение. Aliment Pharmacol Ther1999; 13: 117–27.

5. ↵

   Эль-Омар EM , Oien K, el Nujumi A, et al. Инфекция Helicobacter pylori и хроническая гипосекреция желудочного сока.Гастроэнтерология, 1997; 113: 15–24.

6. ↵

   Verdu EF , Армстронг Д., Фрейзер Р., и др. Влияние статуса Helicobacter pylori на внутрижелудочный pH во время лечения омепразолом. Gut1995; 36: 539–43.

7. Holtmann G , Cain C, Malfertheiner P. Инфекция Helicobacter pylori в желудке ускоряет заживление рефлюкс-эзофагита во время лечения ингибитором протонной помпы пантопразолом.Гастроэнтерология, 1999; 117: 11–16.

8. ↵

   Verdu EF , Armstrong D, Idstrom JP, et al. Влияние лечения инфекции Helicobacter pylori на внутрижелудочный pH во время лечения омепразолом. Gut1995; 37: 743–8.

9. ↵

   Adamek RJ , Behrendt J, Wenzel C. Рецидив и профилактика рефлюкс-эзофагита в отношении статуса Helicobacter pylori: двойное слепое рандомизированное многоцентровое исследование для сравнения эффективности пантопразола по сравнению с ранитидином.Eur J Gastroenterol Hepatol 2001; 13: 811–17.

10. ↵

    Moayyedi P , Bardhan C, Young L, et al. Эрадикация Helicobacter pylori не усугубляет симптомы рефлюкса при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Гастроэнтерология, 2001; 121: 1120–6.

11. ↵

    Schwizer W , Thumshirn M, Dent J, et al. Helicobacter pylori и симптоматический рецидив гастроэзофагеальной рефлюксной болезни: рандомизированное контролируемое исследование.Lancet2001; 357: 1738–42.

12. ↵

    Wu JCY , Chan FKL, Wong SKH, et al. Влияние эрадикации Helicobacter pylori на воздействие кислоты в пищеводе у пациентов с рефлюкс-эзофагитом. Aliment Pharmacol Ther2002; 16: 545–52.

13. ↵

    Армстронг Д . Эндоскопическая оценка гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Йельский журнал биол. Медицины, 1999; 72: 93–100.

14. ↵

    Dixon MF , Genta RM, Yardley JH, et al. Классификация и градация гастрита. Обновленная Сиднейская система. Международный семинар по гистопатологии гастрита, Хьюстон, 1994. Am J Surg Pathol, 1996; 10: 1161–81.

15. ↵

    Бардхан К.Д. , Чериан П., Вайшнави А., и др. Эрозивный эзофагит: результат повторного длительного поддерживающего лечения низкой дозой омепразола 10 мг или плацебо. Gut1998; 43: 458–64.

16. ↵

    Bate CM , Green JR, Axon AT, и др. Омепразол более эффективен, чем циметидин, в предотвращении рецидивов изжоги, связанной с ГЭРБ, и возникновения основного эзофагита. Aliment Pharmacol Ther1998; 12: 41–7.

17. ↵

    Tefera S , Hatlebakk JG, Berstad A. Влияние эрадикации Helicobacter pylori на гастроэзофагеальный рефлюкс. Aliment Pharmacol Ther1999; 13: 915–20.

18. ↵

    Yeh C , Hsu CT, Ho AS, et al. Эрозивный эзофагит и пищевод Барретта на Тайване – частота выше, чем ожидалось. Dig Dis Sci1997; 42: 702–6.

19. ↵

    Chang CS , Poon SK, Lien HC, et al. Заболеваемость рефлюкс-эзофагитом среди китайцев. Am J Gastroenterol1997; 92: 668–71.

20. ↵

    Whitehead WE , Corazziari E, Prizont R, et al. Определение ответчика в клинических испытаниях функциональных желудочно-кишечных расстройств: отчет о симпозиуме.Gut1999; 45 (приложение 2): II78–9.

21. ↵

    Bercik P , Verdu EF, Armstrong D, et al. Влияние аммиака на индуцированное омепразолом снижение кислотности желудочного сока у субъектов с инфекцией Helicobacter pylori. Am J Gastroenterol 2000; 95: 947–55.

22. ↵

    Moayyedi P , Wason C, Peacock R, et al. Изменение характера гастрита, вызванного Helicobacter pylori, при длительном подавлении кислотности.Helicobacter2000; 5: 206–14.

23. ↵

    Gillen D , Wirz AA, Neithercut WD, et al. Инфекция Helicobacter pylori усиливает подавление секреции кислоты желудочного сока омепразолом. Gut1999; 44: 468–75.

24. ↵

    Gillen D , Wirz AA, Ardill JE, et al. Отскок гиперсекреции после омепразола и ее связь с подавлением кислоты во время лечения и статусом Helicobacter pylori.Гастроэнтерология, 1999; 116: 239–47.

25. ↵

    Koike T , Ohara S, Sekine H, et al. Инфекция Helicobacter pylori подавляет рефлюкс-эзофагит, вызывая атрофический гастрит. Am J Gastroenterol1999; 94: 3468–72.

26. ↵

    Labenz J , Blum AL, Bayerdorffer E, et al. Лечение инфекции Helicobacter pylori у пациентов с язвой двенадцатиперстной кишки может спровоцировать рефлюкс-эзофагит.Гастроэнтерология 1997; 112: 1442–7.

27. ↵

    Rokkas T , Ladas S, Triantafyllou K, et al. Связь между статусом CagA и развитием эзофагита после ликвидации Helicobacter pylori . Am J Med2001; 110: 703–7.

28. ↵

    Kuipers EJ , Lundell L, Klinkenberg-Knol EC, et al. Атрофический гастрит и инфекция Helicobacter pylori у пациентов с рефлюкс-эзофагитом, получавших омепразол или фундопликацию.

    No related posts.