Лечение хилари бактер пилори схемы лечения: все современные методы эрадикационной терапии

Содержание

РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ЛЕЧЕНИЮ ИНФЕКЦИИ HELICOBACTER PYLORI | Лапина Т.Л.

В статье подробно обсуждается вопрос эрадикации H. pylori. На основе собственного материала и международного соглашения по лечению инфекции H. pylori даются конкретные рекомендации для практических врачей. Подчеркивается необходимость единого подхода к диагностике и терапии H. pylori.

The paper discusses H.pylori eradication more specifically. Based on her own findings and the International Consensus Committee's recommendations for treating H.pylori infection, the author provides guidelines for the practitioners. The paper underlines the need for applying a uniform approach to the diagnosis and treatment of H.pylori infection.

Т.Л. Лапина – ассистент курса “Функциональная диагностика и фармакотерапия в гастроэнтерологии”, кафедры семейной медицины факультета послевузовского профессионального образования

ММА им. И.М. Сеченова

T.L.Lapina, Assistant, Course “Functional Diagnosis and Pharmacotherapy in Gastroenterology”, Department of Family Medicine, Faculty of Postgraduate Training I.M. Sechenov Moscow Medical Academy

С 1983 г., когда впервые был выделен в культуре новый вид микрооганизма – Helicobacter pylori (H. pylori), многочисленными исследованиями доказано его патогенетическое значение (табл. 1). Изучение H. pylori ведется с использованием современнейших научных методов и продвигается вперед огромными шагами. Такое "стремительное" накопление теоретических знаний в данной области, к сожалению, ведет к некоторому отставанию популяризации этой информации среди практических врачей. В итоге это оборачивается ошибками в диагностике, а главное, в выборе лечения инфекции H. pylori. К сожалению, большинство литературных источников, в которых методически правильно описывается практика эрадикационной терапии, т.е. терапии, направленной на уничтожение H. pylori, англоязычны, на русском языке опубликованы пока единичные работы.

   Пожалуй, первый документ, направленный на то, чтобы "сделать легитимной" и унифицировать терапию инфекции H. pylori, был принят в феврале 1994 г. специальной конференцией Национального института здоровья США [1]. На конференции был достигнут консенсус по проблеме "Helicobacter pylori и язвенная болезнь": больных язвенной болезнью с инфекцией H. pylori необходимо лечить антимикробными средствами и при обострении заболевания, и в период ремиссии, причем были рекомендованы определенные схемы терапии.
   Однако уже через 2 года эти рекомендации устарели, так как появились данные о более эффективных комбинациях лекарственных препаратов для эрадикации H. pylori. В нескольких странах Европы независимо друг от друга были разработаны аналогичные документы, но необходимость единого подхода к диагностике и терапии H. pylori, основанного на опыте лучших европейских исследователей, привела к созыву в городе Маастрихт в феврале 1996 г. специальной конференции. Конференция, организованная Европейской группой по изучению H. pylori, собрала ученых-экспертов в этой области, практикующих врачей и представителей Национальных обществ гастроэнтерологов. После серьезного обсуждения были приняты рекомендации по лечению инфекции H. pylori, отвечающие современным требованиям [2]. "Маастрихтский консенсус" является руководством для практикующих врачей европейских стран и дает ответы на вопросы о H. pylori, которые могут возникнуть в их повседневной деятельности и ведении гастроэнтерологических больных.
Таблица 1. H. pylori и патология человека

Патологические состояния

Связь с инфекцией H. Pylori

Хронический гастрит, вызванный инфекцией H. pylori
Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки
Рак желудка
MALT лимфома
Установлена
Неязвенная диспепсия
Болезнь Менетрие
Ишемическая болезнь сердца Задержка роста детей
Вероятна
Гастроэзофагоеюнальная рефлюксная болезнь
Гастродуоденальные изъязвления, связанные с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов
Спорна

   "Рекомендации по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori у взрослых при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки", разработанные Российской группой по изучению H. pylori, прошли обсуждение на научной конференции, посвященной 100-летию со дня рождения В.Х. Василенко в апреле 1997 г. и на III Национальной гастроэнтерологической неделе в ноябре 1997 г. Они опубликованы в Российском журнале гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии [3] и с помощью Российской гастроэнтерологической ассоциации (РГА) распространены по различным регионам России. Рекомендации предельно конкретны и призваны помочь практикующим врачам и организаторам здравоохранения.

Таблица 2. Показания к лечению инфекии H. pylori

 

Показания

Степень научной очевидности

Российская

гастроэнтерологическая

ассоциация
Российская группа

по изучению H. pylori,

апрель 1997 г.

Европейская группа по изучению H. pylori Маастрихт, сентябрь 1996 г.
Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения и в стадии ремиссии Обязательно  
язвенная болезнь безусловная
МАLTома желудка безусловная
гастрит вероятная
после операции резекции жедудка по поводу рака вероятная
Желательно  
функциональная диспепсия возможная
наследственность, отягощенная раком желудка, возможная
долгий прием ингибиторов протонной помпы по поводу гастроэзофагоеюнальной рефлюксной болезни вероятная
терапия нестероидными противовоспали-

тельными средствами

возможная
после операций по поводу язвенной болезни вероятная
желание пациента вероятная
Возможно  
для предотвращения рака желудка возможная
бессимптомные носители возможная
экстраалиментарные заболевания(ишемическая болезнь сердца, задержка роста у детей) возможная

   Принципиальное значение для практики имеет разделение методики диагностики H. pylori до лечения (первичная диагностика – обнаружение инфекции для обоснования назначения лечения) и после проведения эрадикационной терапии (диагностика эрадикации – контроль успешности антибактериальной схемы). Дело в том, что H. pylori обнаруживаются в 100% случаев при хроническом гастрите, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Поэтому для того, чтобы начать антихеликобактерную терапию, достаточно подтвердить наличие бактерии одним из доступных методов (естественно, при соблюдении правил выполнения этих методов и надлежащей стерилизации эндоскопической аппаратуры). Эти методы перечислены в "Рекомендациях":
   1. Бактериологический: посев биоптата слизистой оболочки желудка на дифференциально-диагностическую среду.
   2. Морфологические:
   – гистологический "золотой стандарт" диагностики H. pylori: окраска бактерии в гистологических препаратах слизистой оболочки желудка по Гимзе, толуидиновым синим, Вартину – Старри, Генте;
   – цитологический: окраска бактерии в мазках-отпечатках биоптатов слизистой оболочки желудка по Гимзе, Граму.

   3. Дыхательный: определение в выдыхаемом больным воздухе изотопов 14С или 13С, которые выделяются в результате расщепления в желудке больного меченной мочевины под действием уреазы бактерии H. pylori.
   4. Уреазный: определение уреазной активности в биоптате слизистой оболочки желудка путем помещения его в жидкую или гелеобразную среду, содержащую субстрат, буфер и индикатор.
Таблица 3. Тройная терапия на основе препаратов висмута

Препарат висмута

 

Антибактериальные препараты

Коллоидный субцитрат висмута или субсалицилат висмута или галлат висмута по 120 мг 4 раза в день(в пересчете на окись вимута) + Тетрациклин

по 500 мг 4 раза в день

+

Метронидазол
250 мг 4 раза в день
или
тинидазол по 250 мг 4 раза в день

Продолжительность лечения – 7 дней

   В "Рекомендациях" дано определение понятия "эрадикация" – это полное уничтожение бактерии H. pylori (как вегетативной, так и кокковидной форм) в желудке и двенадцатиперстной кишке человека. Эрадикационная терапия – серьезная задача для врача, и не всегда приводит к успеху. Для ведущих научных центров эрадикация H. pylori в 80% случаев является отличным показателем эффективности терапии.

Таблица 4. Соли висмута угнетают H. pylori in vitro

Соль висмута

MIC90

, нг/л

Висмута субцитрат

4 – 32

Висмута субсалицилат

64

Ранитидин-висмут-цитрат

16

Висмута субгаллат

32

Висмута субнитрат

> 128

   Применение антибактериальных лекарственных препаратов резко снижает количество H. pylori в гастродуоденальной слизистой оболочке. Поэтому сразу после окончания эрадикационного лечения даже в случае его неудачи H. pylori не обнаруживается. Ложноотрицательные результаты обусловлены тем, что H. pylori может отсутствовать в случайно взятых единичных биоптатах слизистой оболочки или находится там в таких незначительных количествах, которые не воспринимаются диагностическими методами (морфологический, уреазный). С уменьшением количества H. pylori связаны сложности его обнаружения после монотерапии висмут-содержащими препаратами, метронидазолом, любыми антибактериальными препаратами, использованными по другим показаниям (например, аугментин по поводу ангины, фурадонин по поводу цистита и др.).

Таблица 5. Тройная терапия на основе ингибиторов протонной помпы париетальных клеток

Ингибиторы протонной помпы                                  Антибактериальные препараты

Омепразол
по 20 мг 2 раза в день

+

Кларитромицин по 250 мг 2 раза в день

+ метронидазол по 400 мг 3 раза в день

Или

или

пантопразол
по 40 мг 2 раз в день

амоксициллин по 1000 мг 2 раза в день

+ кларитромицин 500 мг 2 раза в день

Или

или

Лансопразол
по 30 мг 2 раза вдень

Амоксициллин по 500 мг 3 раза в день

+ метронидазол по 400 мг 3 разав день

Продолжительность лечения – 7 дней

Таблица 6. Квадротерапия

Блокаторы протонной помпы

 

Препарат висмута

 

Антибактериальные препараты

Омепразол по 20 мг
2 раза в день

 

Коллоидный субцитрат висмута

 

Тетрациклин по 500 мг 4 раза в день

или

 

Или

 

+

Пантопразол по 40 мг 2 раза в день

 

Субсалицилат висмута

 

Метронидазол по 250 мг 4 раза в день

или

 

или

 

или

Лансопразол
по 30 мг 2 раза день

 

Галлат висмута по 120 мг 4 раза в день

 

Тинидазол
по 250 4 раза в день

Продолжительность лечения – 7 дней

   Важно отметить, что применение любых ингибиторов протонной помпы (омепразола, пантопразола, лансопразола) в силу особенностей адаптации H. pylori к определенным значениям рН приводит к перераспределению H. pylori по слизистой оболочке: бактерии элиминируются из антрального отдела и в большем количестве обнаруживаются в теле желудка. Считается, что мощная антисекреторная терапия приводит и к уменьшению общего количества бактерий H. pylori. Таким образом, если проводить исследование на H. pylori во время или сразу после курса терапии ингибиторами протонной помпы не исключен ложноотрицательный результат, особенно если ограничиться биоптатами из антрального отдела [4]. Известен факт ложноотрицательной диагностики H. pylori после лечения омепразолом и с помощью дыхательного теста, для которого не требуется биопсия.
Таблица 7. Терапия на основе ранитидин-висмут-цитрата

Ранитидин-висмут-цитрат
400 мг 2 раза в день

Ранитидин-висмут-цитрат
по 400 мг 2 раза в день

Ранитидин-висмут-цитрат
по 400 мг 2 раза в день

+

+

+

тетрациклин
по 500 мг 4 раза в день

кларитромицин
по 500 мг 2 раза в день

Кларитромицин
250 мг 2 раза в день

+

 

+

Метронидазол
по 250 мг 4 раза в день

 

метронидазол
по 500 мг 2 раза в день

14 дней

14 дней

7 дней

Таблица 8. Принципы терапии инфекции H. pylori

  • Использование многокомпонентных схем лечения
   – тройная терапия
   – квадротерапия
   • Строгое соблюдение выбранной схемы лечения
   – определенные лекарственные препараты
   – определенные дозы
   – определенная продолжительность терапии
   • Учет синергизма лекарственных препаратов

   Поэтому контроль успешности проведения антибактериального лечения требует особого подхода. Правила диагностики эрадикации по "Рекомендациям" следующие:
   1. Диагностика эрадикации должна осуществляться не ранее 4 – 6 недель после окончания курса антихеликобактерной терапии, либо лечения любыми антибиотиками или антисекреторными средствами сопутствующих заболеваний.
   2. Диагностика эрадикации осуществляется, как минимум, двумя из указанных диагностических методов, причем при использовании методов непосредственного обнаружения бактерии в биоптате слизистой оболочки желудка (бактериологический, морфологический, уреазный) необходимо исследование 2 биоптатов из тела желудка и 1 биоптата из антрального отдела.
   3. Цитологический метод для установления эрадикации неприменим.
   Особое место в диагностике инфекции H. pylori имеют иммуноферментный анализ и экспресс-тесты на основе иммунопреципитации, которые позволяют обнаруживать в сыворотке крови или в капиллярной крови пациентов антитела к H. pylori. Эти методы могут быть использованы в качестве скрининговых или в случае установленной болезни для первичной диагностики инфекции H. pylori. Понятно, что для обнаружения H. pylori после лечения серологические методы неприменимы, так как даже после эрадикации бактерии антихеликобактерные антитела продолжают циркулировать в крови.
   "Рекомендации по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori у взрослых при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки" устанавливают в качестве показания к эрадикационному лечению только язвенную болезнь как в стадии обострения, так и в стадии ремиссии. Значение H. pylori в патологии человека значительно шире, хотя результаты эрадикационной терапии действительно лучше изучены при этом заболевании. Маастрихтские рекомендации охватывают гораздо более широкий круг показаний для антихеликобактерного лечения, причем указывают степень важности проведения такого лечения и его научную обоснованность (табл. 2). Вероятно, по мере накопления новой информации показания к эрадикационной терапии в Российских рекомендациях будут расширены.
   Особенности терапии инфекции H. pylori нашли свое отражение в определенных принципах лечения, которые сформулированы в "Рекомендациях" следующим образом:
   Основой лечения является использование комбинированной (трехкомпонентной) терапии:
   • способной уничтожать бактерию H. pylori, как минимум, в 80% случаев;
   • не вызывающей вынужденной отмены терапии врачом, вследствие побочных эффектов (допустимо менее чем в 5% случаев) или прекращения пациентом приема лекарств по схеме, рекомендованной врачом;
   • эффективной при продолжительности курса не более 7 – 14 дней.
   Действительно, наиболее эффективные схемы эрадикационной терапии являются трехкомпонентными. К сожалению, лечение с помощью двух лекарственных препаратов оказывается недостаточным для того, чтобы уничтожить H. pylori как минимум у 80% пролеченных пациентов. Давно не используется в клинической практике сочетание де-нола с метронидазолом, эрадикация с помощью такой схемы практически недостижима. Исследования 1995 – 1996 гг. показали, что сочетание омепразола с одним антибиотиком дает слишком большой разброс результатов эрадикации H. pylori. Так, двойная терапия омепразолом с амоксициллином результативна, по данным разных авторов, в 29 – 92% случаев. В среднем эффективность двойной терапии оценивается в пределах 50 – 70%. Эрадикация в контролируемых исследованиях наступает менее чем у 80% пролеченных, и двойной режим лечения не может быть рекомендован для практического здравоохранения. Таким образом, эрадикационные схемы стали трехкомпонентными и даже четырехкомпонентными.
   Эрадикационная терапия – это терапия антибиотиками, поэтому естественными являются требования к безопасности и хорошей переносимости такого лечения. К сожалению, укороченный курс менее 7 дней, как правило, приводит к неудаче – эрадикация не наступает. Поэтому, если попытка эрадикационной терапии привела к побочным проявлениям, вынудившим прервать курс (например, аллергическая реакция), с уверенностью можно говорить о персистировании инфекции H. pylori.
   Рекомендуемые схемы для эрадикации H. pylori приведены в табл. 3, 5, 6, 7.
   Схемы лечения на основе препаратов висмута, в первую очередь коллоидного субцитрата висмута, раньше всего стали использовать по поводу инфекции H. pylori. Препараты висмута в сочетании с тетрациклином и метронидазолом называют даже классической тройной терапией. Дело в том, что соли висмута обладают бактерицидными свойствами в отношении Н.pylori: разрушают бактериальную стенку, ингибируют ферменты бактерий (уреазу, каталазу, липазу/фосфолипазу), предотвращают адгезию Н. рylori к эпителиальным клеткам желудка. Для солей висмута определены минимальные концентрации, ингибирующие Н. рylori (MIC) (табл. 4).
   В настоящее время оптимальной считается схема тройной терапии с ингибитором протонной помпы (табл. 5). Благодаря своим особенностям ингибиторы протонного насоса являются незаменимыми в антихеликобактерном лечении. В начале 90-х годов рядом авторов было показано, что монотерапия омепразолом приводит к подавлению Н. pylori (при исследовании биоптатов антрального отдела сразу после курса антисекреторной терапии ингибитором протонного насоса бактерию часто не обнаруживали). Как уже было описано, использование омепразола приводит к перераспределению микроорганизма в слизистой оболочке желудка: их число в антральном отделе снижается, причем часто значительно, а в теле желудка возрастает. Механизм такого регулирующего влияния ингибиторов протонного насоса связан с мощным угнетением желудочной секреции. Синтез АТФ Н. pylori осуществляется благодаря наличию электрохимического градиента ионов водорода. Уреаза бактерии, разлагая мочевину с выделением ионов аммония, приводит к защелачиванию микроокружения бактерии, предохраняющего ее от действия соляной кислоты желудочного сока; в этих условиях синтез АТФ продолжается. Но применение ингибиторов протонного насоса приводит к повышению рН, а эффект уреазы – к суммарному повышению рН, до уровня, который несовместим с жизнедеятельностью микроорганизма. Таким образом, Н. pylori является толерантным к кислым значениям рН (благодаря уникальной уреазной активности), но неустойчивым к щелочной реакции среды "нейтрофилом". При использовании ингибиторов протонного насоса бактерии приходится переселяться в отделы желудка с более низкими значениями рН, т. е. в тело желудка из антрального отдела.
   Самые мощные из известных на сегодняшний день антисекреторных препаратов – ингибиторы протонной помпы – не только угнетают Н. pylori в антральном отделе, но и стимулируют защитные механизмы макроорганизма в отношении бактерии. Антитела к Н. pylori, секретируемые на поверхность слизистой оболочки желудка, быстро деградируют под влиянием протеолитических ферментов желудочного сока. Сдвиг рН в щелочную сторону при использовании блокаторов Н+, К+-АТФазы заметно снижает протеолитическую активность содержимого желудка и удлиняет период полужизни антител и их концентрацию. Функциональная активность нейтрофилов также зависит от pH и возрастает при его сдвиге в щелочную сторону. Ингибиторы протонного насоса обладают синергизмом с антибактериальными препаратами. Активность многих антибиотиков повышается при сдвиге значений рН из кислой среды в щелочную. Кроме того, уменьшение объема секрета повышает концентрацию антибактериальных препаратов в желудочном соке [4].
   Однако антихеликобактерный эффект ингибиторов протонного насоса объясняется не только подавлением секреции. Эти препараты обладают специфической, присущей только этому классу препаратов способностью подавлять H. pylori in vitro и, вероятно, in vivo. Имеются данные, свидетельствующие о том, что они угнетают уреазу бактерии и одну из ее АТФаз. Подавление уреазной активности микроорганизма не так давно показано не только in vitro, но и в клинических экспериментах. Все производные бензимидазола – омепразол, пантопразол, лансопразол – приводят к одинаковому перераспределению бактерии в слизистой оболочке желудка и обладают сходным бактериостатическим эффектом (известны минимальные ингибирующие концентрации каждого из этих препаратов). Таким образом, антихеликобактерный эффект – это свойство ингибиторов протонного насоса как класса лекарственных препаратов.
   Квадротерапию следует рассматривать как терапию резерва. Ее эффективность в отношении H. pylori оценивается как максимальная (табл. 6). Комбинацию четырех лекарственных препаратов целесобразно использовать как лечение "второй линии", после неудачи первого эрадикационного курса, или в особых случаях (например, при лечении MALTомы желудка.)
   Новая формула – ранитидин-висмут-цитрат – представляет собой соединение, сочетающее лекарственную активность антисекреторного агента и бактерицидные особенности висмута. Эффект этого комбинированного препарата превосходит суммарные возможности сочетания блокатора Н2-рецепторов гистамина и соли висмута, за счет особого синергизма, присущего данной химической структуре. Особые свойства ранитидин-висмут-цитрата позволяют комбинировать его только с одним антибиотиком – кларитромицином, хотя по сути это сочетание уже трехкомпонентно (табл. 7).
   Значительно снижает успешность эрадикационной терапии развитие резистентности H. pylori к антибиотикам. Наиболее распространена устойчивость микроорганизма к метронидазолу, хотя описаны штаммы H. pylori, устойчивые к кларитромицину и амоксициллину. Резистентность, как правило, возникает вследствие бесконтрольного неграмотного назначения антибактериального агента. К сожалению, ситуация с метронидазолом в России может быть описана именно таким образом. По данным Л.В. Кудрявцевой, доложенным на III Российской гастроэнтерологической неделе (1997), первичная резистентность H. pylori к метронидазолу обнаруживается в 30% случаев, при повторном курсе метронидазола бактерия устойчива к нему практически в 100% случаев. Самой серьезной и наиболее частой ошибкой в назначении антибактериальных препаратов при язвенной болезни является использование метронидазола не в составе описанных схем, а в качестве дополнительного препарата вместе с блокаторами Н2-рецепторов гистамина, де-нолом или в качестве монотерапии.
   Репаративные свойства метронидазола, если они и есть, настолько слабы, что при использовании современных ингибиторов Н2-рецепторов гистамина или протонной помпы, приводящих к заживлению язвы за 2 нед, рассчитывать на них просто бессмысленно. А вот устойчивость H. pylori к метронидазолу в случае его необоснованного применения возникает неизбежно.
   Именно в связи с проблемой резистентности в "Рекомендациях" выделены правила применения антихеликобактерной терапии:
   1. Если использование схемы лечения не приводит к наступлению эрадикации, повторять ее не следует.
   2. Если использованная схема не привела к эрадикации, это означает, что бактерия приобрела устойчивость к одному из компонентов схемы лечения (производным нитроимидазола, макролидам).
   3. Если использование одной, а затем другой схемы лечения не приводит к эрадикации, то следует определять чувствительность штамма H. pylori ко всему спектру используемых антибиотиков.
   4. Появление бактерии в организме больного спустя год после лечения следует расценивать как рецидив инфекции, а не реинфекцию*. При рецидиве инфекции необходимо применение более эффективной схемы лечения.
   Распространенной ошибкой является уменьшение дозы антибактериальных препаратов или продолжительности лечения, произвольная замена компонентов схемы. Даже замена тетрациклина на доксициклин приводит к уменьшению эффективности лечения, замена кларитромицина на эритромицин практически сводит на нет усилия врача по эрадикации инфекции H. pylori. В большинстве случаев неадекватной является замена ингибиторов протонной помпы антагонистами Н2-рецепторов гистамина (табл. 8). К сожалению, встречается даже "поэтапное" назначение компонентов схемы: сначала неделя омепразола с метронидазолом, а затем неделя приема кларитромицина. Итог один – эрадикация не наступает, больной принимает антибиотики без всякого смысла, число резистентных штаммов H. pylori возрастает.
   Таким образом, лишь строгое соблюдение отработанных схем терапии (вид лекарственных препаратов, их сочетание, дозы и продолжительность лечения) дает возможность добиться эрадикации H. pylori у большинства пациентов.

Литература:

  1. NIH сonsensus development panel on Helicobacter pylori in peptic ulcer disease. JAMA 1994; 272:65–9.
   2. Current European concepts in the management of Helicobacter pylori infection. The Maastricht Consensus Report. Gut 1997; 41(1):8–13.
   3. Рекомендации по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori у взрослых при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 1998; № 1.
   4. Hunt R.H. The role of acid suppression in the treatment of H. pylori infection. In: Helicobacter pylori. Basic mechanisms to clinical cure. Ed. by R.H. Hunt, G.N.J. Tytgat. Kluwer academic publishers. Dordrecht, Boston, London, 1995; 584–93.
   

.

Современные методы диагностики и лечения инфекции Helicobacter pylori. 104-я Международная осенняя сессия Национальной школы гастроэнтерологии, гепатологии РГА. Сателлитный симпозиум компании «Янссен»

Последние годы во всем мире наблюдается тенденция к снижению эффективности эрадикационной терапии, что обусловлено возрастающей резистентностью микроорганизмов к антибактериальным препаратам. В рамках 104-й Международной осенней сессии Национальной школы гастроэнтерологии, гепатологии Российской гастроэнтерологической ассоциации были затронуты проблемы эпидемиологии, диагностики и лечения инфекции Helicobacter pylori. Ведущие российские специалисты-гастроэнтерологи проанализировали современные методы эрадикационной терапии H. pylori, подчеркнув необходимость включения в нее ингибитора протонной помпы рабепразола, как фактора повышения эффективности подобной терапии.

Профессор, д.м.н. А.С. Трухманов

Профессор, д.м.н. И.В. Маев

К.м.н. Т.Л. Лапина

Профессор, д.м.н. В.И. Симаненков

К.м.н. Е.В. Ледин

Перспективы эрадикационной терапии. Место муцининдуцирующих препаратов и пробиотиков в лечении пациентов с инфекцией Helicobacter pylori

Доктор медицинских наук, профессор кафедры пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета Первого Московского государственного медицинского университета (МГМУ) им. И.М. Сеченова, секретарь профильной комиссии Минздрава России по специальности «гастроэнтерология», главный ученый секретарь Российской гастроэнтерологической ассоциации (РГА) Александр Сергеевич ТРУХМАНОВ в начале выступления отметил, что наблюдаемое сегодня снижение уровня инфицированности Helicobacter pylori в ряде стран обусловлено улучшением социально-экономических и гигиенических условий. В то же время в некоторых странах, в том числе России, уровень инфекции Н. pylori остается высоким. В связи с этим актуальной задачей российских специалистов являются снижение распространенности, совершенствование методов профилактики и повышение эффективности эрадикации Н. pylori.

Антибиотикорезистентность – основная причина неэффективности эрадикации Н. pylori. Согласно результатам российских исследований, средний уровень резистентности 650 штаммов Н. pylori, собранных в разных регионах России за последние десять лет, составил 8,3% к кларитромицину, 35,8% – к метронидазолу. Это говорит о том, что в большинстве регионов России уровень резистентности к кларитромицину и метронидазолу низкий1.

Исходя из положений 5-го Маастрихтского соглашения, стандартную тройную эрадикационную схему, включающую кларитромицин, не следует назначать без определения чувствительности к данному препарату, если частота устойчивости к нему в регионе превышает 15%. В районах с высокой двойной резистентностью к кларитромицину и метронидазолу предпочтительна квадротерапия с препаратами висмута. У пациентов с аллергией к препаратам пенициллинового ряда в регионах с низкой устойчивостью Н. pylori к кларитромицину в качестве первой линии показана комбинация ингибиторов протонной помпы (ИПП) с кларитромицином и метронидазолом, в регионах с высокой устойчивостью к кларитромицину – квадротерапия с препаратами висмута2.

По мнению экспертов, увеличение дозы ИПП повышает эффективность тройной терапии. В странах с высокой частотой быстрых метаболизаторов ИПП (Европа и Северная Америка) предпочтительно назначение эзомепразола и рабепразола. Добавление к стандартной терапии препаратов висмута повышает частоту эрадикации у больных, резистентных к кларитромицину. Известно, что препараты висмута нарушают обменные процессы внутри бактерии за счет альтерации метаболизма железа и никеля. Нарушение обменных процессов приводит к снижению синтеза аденозинтрифосфата (АТФ), белка и компонентов мембраны Н. pylori. Как следствие, уменьшаются подвижность и адгезивные свойства Н. pylori.

Доказано, что одним из основных факторов защиты слизистой оболочки желудка являются муцины. Это гликопротеины со специфическим аминокислотным составом, образующие защитный слой, предохраняющий эпителий желудка от повреждающего воздействия адгезивных факторов, в том числе препятствующий колонизации Н. pylori.

Муцины – основные компоненты слизи желудка, определяющие ее физико-химические свойства и обеспечивающие барьерные функции. Современные гистохимические методики позволили выделить несколько типов муцинов в слизистой оболочке желудка: MUC1 (мембраносвязанный муцин), MUC5AC и MUC6 (секретируемые муцины). MUC5AC экспрессируется преимущественно в поверхностном эпителии, а MUC6 – в желудочных железах. MUC5АС, препятствуя адгезии Н. pylori, защищает поверхностный эпителий желудка, а MUC6 характеризуется антибактериальной активностью.

Результаты метаанализа 11 исследований продемонстрировали взаимосвязь между Н. pylori и экспрессией секретируемых муцинов MUC5АС и MUC6. У Н. pylori-позитивных пациентов экспрессия муцина MUC6 была выше, чем у Н. pylori-негативных (отношение шансов (ОШ) 9,2; 95%-ный доверительный интервал (ДИ) 1,5–54,5; р = 0,014)3. В то же время экспрессия MUC5AC у Н. pylori-позитивных пациентов была достоверно ниже (ОШ 0,44; 95% ДИ 0,21–0,95; р = 0,036). Исследователи пришли к выводу, что Н. pylori играет ингибирующую роль в отношении экспрессии MUC5AC в эпителии желудка, что облегчает его колонизацию. Вместе с тем увеличение экспрессии MUC6 может способствовать подавлению колонизации Н. pylori за счет антибактериальных свойств данного муцина.

Таким образом, влияние на экспрессию указанных муцинов может повышать эффективность эрадикационной терапии3.

Применение у больных, инфицированных Н. pylori, препаратов с гастропротективными свойствами, стимулирующими секрецию муцинов, значительно повышает клиническую эффективность терапии. Так, введение оригинального рабепразола (Париет®) в схемы эрадикационной терапии способствует повышению концентрации и скорости секреции муцинов в желудочной слизи. Кроме того, Париет® обладает выраженной прямой антихеликобактерной активностью4, 5.

Профессор А.С. Трухманов коснулся темы пробиотиков, применяемых у больных с инфекцией Н. pylori. Адъювантная терапия с включением пробиотиков в стандартные схемы антихеликобактерной терапии сегодня признана многообещающим направлением оптимизации протоколов лечения. В ходе исследований показано, что добавление Saccharomyces boulardii, Bifidobacterium lactis и Bifidobacterium bifidum к стандартным схемам увеличивает эффективность эрадикации, уменьшает колонизацию слизистой оболочки желудка Н. pylori и частоту побочных эффектов, связанных с антихеликобактерной терапией6.

Механизмы антихеликобактерного действия пробиотиков подразделяют на иммунологические и неиммунологические. Иммунологическим механизмом считают модулирование иммунного ответа макроорганизма, в том числе ингибирование высвобождения интерлейкина 8 в ответ на инвазию Н. pylori. Неиммунологические механизмы – выработка веществ, ингибирующих процессы метаболизма Н. pylori, конкуренция с Н. pylori за питательные вещества, подавление адгезивных свойств Н. pylori7.

Важнейшим свойством пробиотиков является их способность влиять на секрецию муцинов. Стимуляция секреции слизи препятствует адгезии патогенов. Так, штамм Lactobacillus plantarum увеличивает экспрессию гена MUC2, а L. rhamnosus стимулирует экспрессию MUC3-гена с последующей внеклеточной секрецией муцина клеточными культурами. Таким образом, на фоне применения пробиотиков полная элиминация Н. pylori не достигается, но повышается эффективность эрадикации и снижается риск развития побочных эффектов при проведении хеликобактерной терапии. Ряд пробиотических штаммов, увеличивая продукцию муцина, защищает слизистую оболочку желудка от адгезии Н. pylori.

В заключение профессор А.С. Трухманов отметил, что, назначая эрадикационную терапию, необходимо учитывать резистентность Н. pylori к антибактериальным препаратам в конкретном регионе. Для оптимизации стандартной эрадикационной терапии можно использовать либо двойную дозу ИПП, либо более эффективные препараты данной группы.

Добавление препарата висмута трикалия дицитрата к стандартной схеме эрадикации способствует повышению ее эффективности.

Существует ли проблема резистентности Н. pylori в России?

Профессор, член-корреспондент РАН, проректор по учебной работе, заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии лечебного факультета Московского государственного медико-стоматологического университета им. А.И. Евдокимова, д.м.н., директор Департамента медицинского образования и кадровой политики в здравоохранении Минздрава России, вице-президент РГА Игорь Вениаминович МАЕВ проанализировал современные данные о распространенности резистентности Н. pylori в России. На сегодняшний день наличие Н. pylori считается важнейшим этиопатогенетическим фактором развития хронического гастрита, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, MALT-лимфомы, а также аденокарциномы желудка. Исходя из эпидемиологических данных, свыше 50% населения земного шара (примерно 3 млрд человек) инфицировано данным микроорганизмом. При этом в развитых странах ежегодно Н. pylori инфицируются около 0,3–0,7% населения, в развивающихся – 6–14%8.

В нашей стране распространенность инфекции Н. pylori составляет около 60–95%9. Однако информация о распространенности Н. pylori на федеральном уровне отсутствует. Распространению инфекции способствуют факторы риска, такие как низкий социально-экономический статус, неблагоприятные социально-гигиенические условия. Высокий уровень заболеваемости инфекцией Н. pylori диктует необходимость применения эффективных схем эрадикации. Однако на эффективность эрадикационных схем негативно влияет резистентность Н. pylori к антибактериальным средствам. Глобальное снижение эффективности тройной терапии – ИПП, кларитромицина, амоксициллина требует поиска новых резервных схем для лечения инфекции Н. pylori.

В случае резистентности к кларитромицину эффективность классической тройной схемы эрадикационной терапии уменьшается более чем на 65%10.

В основе формирования молекулярно-генетических механизмов резистентности лежат преимущественно точечные мутации, обусловливающие альтерацию механизмов действия антибиотиков. Исследования механизмов резистентности Н. pylori к кларитромицину выявили наличие точечных хромосомных мутаций в регионе, кодирующем пептидилтрансферазу (основную мишень макролидов) в домене V 23S рРНК. Наиболее часто встречающимися вариациями таких мутаций являются A2142G/C и A2143G11.

Систематический обзор исследований (2009–2014 гг.) распространенности резистентности Н. pylori к антибактериальным препаратам в разных регионах мира продемонстрировал, что в Европе и Северной Америке резистентных к кларитромицину штаммов намного больше. Высокая резистентность к метронидазолу наблюдается в Африке, Азии, тенденция к росту – в Южной и Северной Америке. Показатели распространенности резистентных к амоксициллину штаммов во всех регионах, кроме Африки и Азии, достаточно низкие. Уровень резистентности Н. pylori к тетрациклину в мире также низкий. В странах Африки резистентные штаммы встречаются значительно чаще, чем в Европе и странах Северной и Южной Америки. Постепенно в мире возрастает резистентность Н. pylori к левофлоксацину.

В Российской Федерации показатели резистентности Н. pylori к кларитромицину умеренные и варьируются в зависимости от региона (7–40%)12.

На сегодняшний день проблема лечения пациентов с Н. pylori-ассоциированными заболеваниями в России обусловлена рядом факторов, прежде всего отсутствием реальной научной базы и актуальной информации об антибиотикорезистентности микроорганизмов, систематизированных данных об эффективности эрадикационной терапии. Высокая распространенность в нашей стране инфекции Н. pylori определяет необходимость разработки программы активного мониторинга уровня антибиотикорезистентности, а также скрининга рака желудка в известных группах риска (возраст, наследственный анамнез, курение и др.) с возможной профилактикой с помощью своевременной эрадикации Н. pylori.

Рабепразол в схемах эрадикации Н. pylori более эффективен по сравнению с другими ИПП. Метаанализ A.G. McNicholl и соавт., включавший 35 исследований, показал обоснованность концепции о необходимости антисекреторной терапии для повышения уровня эрадикации. В схемах антихеликобактерной терапии рабепразол продемонстрировал преимущества в отношении антисекреторного эффекта перед ИПП первых генераций (4,3%; ОШ 1,21; 95% ДИ 1,02–1,42)13.

Таким образом, применение оригинального рабепразола в схемах эрадикационной терапии характеризуется более быстрым наступлением антисекреторного действия и более выраженной прямой антихеликобактерной активностью по сравнению с другими ИПП. Париет® (оригинальный рабепразол) в четыре раза снижает минимальную подавляющую концентрацию антибиотиков для Н. pylori с множественной лекарственной устойчивостью14.

Профессор И.В. Маев подчеркнул, что Н. pylori – одна из наиболее распространенных бактериальных инфекций человека. Во всем мире наблюдается негативный тренд снижения эффективности классических схем эрадикации, коррелирующий с ростом резистентных к антибактериальным препаратам штаммов бактерий в популяции. Одним из способов преодоления такой резистентности и повышения эффективности лечения является правильный выбор ИПП. Высокоэффективным ИПП для эрадикационных схем в эпоху роста резистентности Н. pylori к антибиотикотерапии признан рабепразол.

Микробиота желудка и Н. pylori. Существует ли связь с прогрессированием патологии?

По словам доцента кафедры семейной медицины факультета послевузовского профессионального образования врачей Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, к.м.н. Татьяны Львовны ЛАПИНОЙ, благодаря развитию современных технологий представления о микробиоте желудка за последние десятилетия значительно изменились. Ранее считалось, что кислая среда желудка обеспечивает его стерильность. Кроме того, желчный рефлюкс способствует снижению колонизации микроорганизмами. Принципиальный шаг с точки зрения современных представлений о микробиоте был сделан в 1984 г. I.R. Warren и B.I. Marshall, которые выделили микроорганизм Н. pylori из проб слизистой оболочки желудка человека и культивировали его на искусственных питательных средах. В исследованиях они опирались на данные более ранних работ, авторы которых обнаружили спиралевидные бактерии во внутри­клеточных канальцах клеток желудка. С тех пор накоплен большой объем информации о роли Н. pylori в патогенезе заболеваний человека и методах их лечения. Очевидно, что микробиота желудка включает и другие микробы. Однако состав нормальной микробиоты желудка и влияние на нее Н. pylori до конца не изучены, что требует проведения дальнейших исследований.

Последние годы особое внимание уделяется изучению роли инфекции Н. pylori в развитии рака желудка. Международное агентство по изучению рака (International Agency for Research on Cancer – IARC) отнесло ее к канцерогенам класса I. Эти микроорганизмы благодаря ферментативной активности (уреазной, фосфолипазной и др.) и способности вырабатывать цитотоксины проникают в межклеточные пространства, повреждают эпителиальные клетки слизистой оболочки желудка и запускают каскад иммуновоспалительных реакций.

Инфицирование Н. pylori может приводить к изменению состава микробиоты – снижению микробного разнообразия и числа анаэробов, необходимых для нормального функционирования желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Установлено, что у Н. pylori-негативных лиц микробиота более разнообразна, чем у Н. pylori-позитивных15.

Микробиомная теория участия различных микроорганизмов в канцерогенезе хорошо вписывается в представление о «каскаде Correa». Согласно теории о «каскаде Correa», по­следовательные структурные изменения слизистой оболочки желудка, возникающие при ее колонизации Н. pylori, вызывают дисплазию и рак желудка. Однако нельзя недооценивать значение других микроорганизмов в развитии патологических изменений слизистой оболочки желудка. В частности, одновременно со снижением контаминации Н. pylori происходит избыточный бактериальный рост аэробной и анаэробной флоры. Н. pylori – своего рода дирижер, который руководит работой микробиомного оркестра. Н. pylori прежде всего индуцирует развитие атрофии с повышением уровня рН, выделением аммония и бикарбоната, служащих субстратом для других бактерий, замедляет моторику желудка, обусловливает степень воспаления и объем патологических изменений желудка. Н. pylori – основной компонент микробиоты желудка, который создает и разрушает различные экологические ниши микроорганизмов в составе микробиоты.

Показано, что у трансгенных мышей, инфицированных Н. pylori и комплексом микроорганизмов различных видов, интраэпителиальная метаплазия развивается намного раньше, чем у инфицированных только Н. pylori16. Антибактериальная терапия приводит к отсрочке появления признаков метаплазии.

Микроорганизмы могут индуцировать воспаление, активизировать клеточную пролиферацию, разбалансировать стволовые клетки, продуцировать определенные метаболиты.

По словам Т.Л. Лапиной, необходимость проведения эрадикационной терапии Н. pylori в целях профилактики рака желудка не подвергается сомнению. Более того, следует максимально эффективно использовать препараты уже в первой линии эрадикационной терапии. Важно правильно выбрать ИПП. Доказано, что оригинальный рабепразол (Париет®) в схемах эрадикационной терапии характеризуется максимальной способностью иммобилизировать и подавлять рост бактерии Н. pylori, резистентной к кларитромицину5. Кроме того, Париет® значительно усиливает продукцию слизи в желудке. Так, Париет® 20 мг в течение семи дней увеличивает продукцию желудочной слизи на 167%. Применение в схеме эрадикационной терапии напроксена снижает продукцию слизи на 49%, но в сочетании с оригинальным рабепразолом достигается восстановление продукции слизи с ростом на 67%17.

Специальные свойства рабепразола, такие как быстрое и мощное подавление кислотной продукции и потенцирование синтеза слизи, укрепление защитного барьера желудка, могут оказывать дополнительный синергичный эффект в ходе проведения антихеликобактерной терапии. Рабепразол может быть назначен в комбинации с различными антибактериальными препаратами, что расширяет возможности выбора оптимального режима эрадикационной терапии у пациентов с инфекцией, вызванной Н. pylori.

Каковы последствия непроведенной диагностики и несостоявшейся эрадикации Н. pylori?

Заведующий кафедрой терапии и клинической фармакологии Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова, д.м.н., профессор Владимир Ильич СИМАНЕНКОВ отметил, что Россию традиционно считают регионом с высокими показателями распространенности и смертности от рака желудка. Анализируя причины возникновения рака желудка, следует учитывать этиопатогенетическую роль Н. pylori в развитии гастродуоденальной патологии. Инфекция, вызванная Н. pylori, рассматривается как ведущий этиологический фактор в развитии рака желудка. По меньшей мере 90% случаев рака данной локализации обусловлены Н. pylori.

По мнению большинства экспертов IARC, именно эрадикация Н. pylori является ключевой стратегией предотвращения рака желудка. Это подтверждают данные многочисленных исследований. Так, в многоцентровом рандомизированном исследовании GISTAR оценивали роль эрадикации Н. pylori в предупреждении рака желудка. Анализ данных 15-летних наблюдений продемонстрировал снижение смертности на 35% в группе больных, получавших эрадикационную терапию18.

Эффективные меры по снижению заболеваемости раком желудка были предприняты на государственном уровне в Японии. Еще в 2009 г. эрадикация Н. pylori была рекомендована всем инфицированным, а с 2013 г. подобная терапия входит в медицинскую страховку.

Эксперты РГА считают, что в клинической ситуации, когда проведение диагностики и лечения инфекции, вызванной Н. pylori, ставится под сомнение, дополнительным и убедительным аргументом в пользу их проведения должна стать профилактика развития рака желудка, особенно у пациентов с отягощенным наследственным анамнезом19.

Отметим, что в случае развития рака желудка в микрофлоре пораженных и непораженных отделов желудка преобладает Н. pylori. Особенно вирулентен CagA-положительный штамм Н. pylori, который увеличивает риск развития атрофии и метаплазии с последующей злокачественной трансформацией. При наличии CagA-положительных штаммов риск развития рака желудка увеличивается в 28 раз20.

Результаты когортных исследований показывают, что инфекция Н. pylori является важнейшим фактором риска развития рака желудка. Тем не менее доказательства, что при эрадикации снижается риск развития рака, до сих пор основываются на данных двух рандомизированных исследований. Результаты нескольких масштабных исследований, которые в настоящее время проводятся в Китае, Великобритании и Корее, позволят однозначно оценить эффективность эрадикации Н. pylori в контексте профилактики рака желудка.

Показаниями для эрадикации Н. pylori в свете канцерогенеза являются рак желудка у родственников первой степени родства, новообразования в желудке в анамнезе, гастрит высокого риска (тяжелый пангастрит, гастрит с преимущественным поражением тела желудка, тяжелая атрофия), длительное подавление кислотной секреции желудка, наличие факторов риска развития рака желудка со стороны внешней среды (курение, воздействие пыли, угля, кварца, цемента и/или работа в карьерах, шахтах).

В 2015 г. состоялся Киотский консенсус, целью которого была систематизация накопленных за последние несколько лет данных об этиологии, тактике диагностики и лечении воспалительных изменений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки21. По мнению экспертов, бактерия Н. pylori и связанный с ней гастрит персистируют до тех пор, пока не будет проведена эрадикационная терапия или не возникнут распространенный атрофический гастрит и кишечная метаплазия. Риск развития рака желудка зависит от степени атрофии слизистой оболочки желудка и наличия кишечной метаплазии. Эрадикация Н. pylori способна снижать риск развития рака, но эффективность подобного мероприятия существенно ограничена у пациентов с атрофией и метаплазией. У пациентов с такими изменениями эрадикация Н. pylori может уменьшить выраженность гастрита, но не предотвратить прогрессию в рак. В итоге рак проявится спустя десять лет после проведения эрадикации Н. pylori. Поэтому предпочтительно проводить поисковый скрининг Н. pylori-ассоциированного гастрита в возрасте, когда новое инфицирование менее вероятно (старше 12 лет), и до развития атрофического гастрита и кишечной метаплазии.

Эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что эрадикация Н. pylori предотвращает прогрессию предраковых изменений. Однако после эрадикации снижается степень атрофии, но не кишечной метаплазии.

С точки зрения канцеропревенции эрадикация Н. pylori наиболее эффективна на ранних сроках заболевания. Киотский консенсус для индивидуального определения повышенного риска развития рака желудка рекомендует использовать серологические тесты (пепсиногены I, II и антитела к Н. pylori).

Эксперты предложили применять дифференцированный подход к выбору стратегий «тестируй и лечи» и «выполни эндоскопию и лечи». Для стран, к числу которых можно отнести и Россию, с уровнем инфицированности в популяции выше 20% стратегия «тестируй и лечи» оправданна с позиции экономической целесообразности. При диагностике инфекции целесообразно применять С-уреазный дыхательный тест, позволяющий минимизировать ложноположительные результаты. Эзофагогастродуоденоскопия показана пациентам с симптомами тревоги (потеря массы тела, дисфагия, желудочно-кишечное кровотечение, новообразование в брюшной полости, железодефицитная анемия).

Приверженность пациентов лечению рассматривается как важнейший фактор успеха эрадикационной терапии Н. pylori, причем низкая комплаентность может быть причиной неудачи при чувствительных к назначению антибиотиков штаммах Н. pylori и развития антибиотикорезистентности. Комплаентность определяют такие факторы, как сложность и продолжительность многокомпонентного лечения, эффективность терапии, нежелательные явления, мотивация врача и пациента, полнота информированности больного.

Для повышения уровня приверженности пациентов лечению необходимо стремиться использовать максимально эффективные для конкретного региона схемы эрадикационной терапии. При этом нужно учитывать возможность реинфекции Н. pylori вследствие развития резистентности микроорганизмов к антибактериальным препаратам.

Современные схемы эрадикации Н. pylori включают использование ИПП. Наиболее обоснованный способ повышения эффективности эрадикационной терапии – модификация схемы лечения с использованием двойных доз ИПП. Эффективным базовым компонентом схемы эрадикации Н. pylori, выгодно отличающимся от других препаратов класса ИПП, является препарат Париет®. Париет® в составе тройной схемы и квадротерапии на фоне проведенной ранее неудачной эрадикации демонстрирует эффективность у 87% пациентов.

Завершая выступление, профессор В.И. Симаненков констатировал, что лечение пациентов с инфекцией, вызванной Н. pylori, предполагает проведение своевременных диагностических мероприятий и использование эффективных методов эрадикационной терапии.

Современные возможности диагностики и лечения рака желудка

Тему диагностики и лечения рака желудка продолжил заведующий отделением клинических исследований и химиотерапии ФГАУ «Лечебно-реабилитационный центр» Минздрава России, к.м.н. Евгений Витальевич ЛЕДИН. По его словам, в основе тактики лечения онкологического заболевания лежат адекватно установленные диагноз и стадия заболевания, определение плана лечения в ходе мультидисциплинарного консилиума, который не должен быть формальным. Важным компонентом схемы лечения больного раком желудка является комплексное дообследование для верификации диагноза различными диагностическими методами. Существенный вклад в уточняющую диагностику форм рака желудка вносят эндосонография, лапароскопия, исследования перитонеальных смывов и др.

Эдоскопическое ультразвуковое исследование может быть эффективно в определении глубины опухолевой инвазии стенки желудка, слоя, из которого исходит опухоль. Диагностическая лапароскопия проводится для уточнения глубины поражения стенки желудка и показана при раке желудка стадий IB – III. Лапароскопию не проводят больным раком желудка на ранней стадии. К преимуществу диагностической лапароскопии относится возможность забора материала для морфологического исследования обнаруженных изменений и забор перитонеальных смывов для цитологического исследования на наличие свободных опухолевых клеток. Присутствие свободных опухолевых клеток в смывах рассматривается как фактор негативного прогноза, предиктор раннего перитонеального рецидива. Выявление свободных опухолевых клеток классифицируется как IV стадия заболевания (М1) и подразумевает отказ от неоправданной резекции желудка. С 2014 по 2016 г. в ФГАУ «Лечебно-реабилитационный центр» была проведена диагностическая лапароскопия 219 пациентам с забором перитонеальных смывов. Из них 57 (26%) больных имели перитонеальный канцероматоз. Анализ данных подтверждает необходимость проведения диагностической лапароскопии в предоперационном периоде для предотвращения случаев необоснованных хирургических вмешательств.

Основным методом лечения рака желудка в настоящее время является хирургический. Частота прогрессирования после радикальных операций остается неприемлемо высокой. Распространенный рак желудка не относится к опухолям, высокочувствительным к химиотерапии, токсичность большинства режимов лечения высокая. Большинство же пациентов относятся к группе пожилого или старческого возраста с сопутствующими заболеваниями.

Оптимальная схема комплексного лечения больных раком желудка предусматривает использование периоперационной химиотерапии. Иногда после нескольких курсов периоперационной химиотерапии удается достичь определенных результатов – снижения стадии заболевания, повышения резектабельности, абластики, обеспечения селекции больных. У большинства пациентов с местнораспространенным процессом лечение следует начинать не с хирургического этапа, а именно с химиотерапии.

Несмотря на достижения хирургии, профилактическая химиотерапия у большинства пациентов с развившимся раком желудка является ключевым методом лечения. К сожалению, пятилетний рубеж преодолевает только половина больных со стадией II и каждый пятый или каждый десятый – со стадией III.

Среди особенностей прогрессирования рака желудка необходимо отметить преобладание отдаленного метастазирования, причем даже у пациентов с резекцией желудка. Истинно местный рецидив заболевания встречается крайне редко – 0,3–0,5%. Преобладающей локализацией системного рецидива считаются печень и брюшина22.

Целями паллиативного лечения рака желудка являются облегчение симптомов заболевания, повышение качества жизни и увеличение продолжительности жизни больных. Наиболее эффективна цитостатическая противоопухолевая терапия. Современные методы химиотерапии позволяют в ряде случаев генерализованного опухолевого процесса увеличивать показатели средней продолжительности жизни от шести до 7–11 месяцев.

Сегодня началась новая эра таргетной терапии, которая дает надежду на лучшие результаты лечения и улучшение качества жизни больных. В мире продолжаются исследования, направленные на поиск новых эффективных средств против рака. Цель таргетной терапии – не разрушение клеток новообразования, а подавление и угнетение их активности и способности к репликации. Главная задача таргетной терапии – определить клетки опухоли, то есть мишени, на которые нужно воздействовать.

Высокие показатели заболеваемости и смертности, верификация диагноза рака желудка на поздних стадиях обусловливают необходимость совершенствования методов диагностики и лечения заболевания.

Заключение

Базисными препаратами эрадикационной терапии у пациентов с инфекцией, вызванной Н. pylori, являются ИПП. Применение оригинального ИПП Париет® в схемах эрадикационной терапии характеризуется более быстрым наступлением антисекреторного действия и более выраженной прямой антихеликобактерной активностью по сравнению с другими ИПП. Рабепразол стимулирует секрецию муцинов в слизистой оболочке желудка и пищевода, обеспечивая барьерную функцию слизистой оболочки.

Препарат Париет®, в соответствии с инструкцией, в ряде случаев назначают в комбинации с различными антибактериальными препаратами, что расширяет возможности выбора оптимального режима эрадикационной терапии Н. pylori.  

Подготовила А. Горчакова
(по материалам докладов, прозвучавших в рамках 104-й Международной осенней сессии Национальной школы гастроэнтерологии, гепатологии Российской гастроэнтерологической ассоциации, Москва, 6–8 октября 2017 г.)

RECOMMENDATIONS OF THE AMERICAN GASTROENTEROLOGIST BOARD, MASSTRIKHT v/FLORENTINE AND TORONTO CONSENSUSES

16 МЕДИЦИНСКИЙ СОВЕТ • №15, 2017

ЗАБОЛЕВАНИЯ ПИЩЕВОДА И ЖЕЛУДКА

ность штаммов с двойной резистентностью <15%. В реги-

онах с высокой (>15%) двойной резистентностью H.pylori

к кларитромицину и метронидазолу висмут-содержащая

квадротерапия является лечением выбора [1].

Вторая линия эрадикационной терапии используется

при неэффективности первой попытки лечения H.pylori.

Если применялась тройная терапия с кларитромицином,

оптимальным вариантом второй линии будет квадротера-

пия с препаратами висмута. Также допустим любой про-

токол с левофлоксацином, но лучше его назначить, если

лечение квадротерапией с препаратами висмута оказа-

лось безуспешным.

Оптимальным вариантом третьей линии терапии после

неудачи с тройной терапией, включающей кларитромицин,

и последующего висмут-содержащего лечения является

схема с левофлоксацином. Если она уже использовалась, а

применение протокола с кларитромицином нецелесоо-

бразно по какой-либо из вышеописанных причин, жела-

тельно в качестве третьей линии использовать еще раз

какой-либо прочий, не идентичный вариант оптимизиро-

ванной терапии с висмутом. Возможны другие варианты

третьей и даже четвертой линии лечения без рифабутина

(табл.) при учете приведенного ранее факта, что к препара-

там висмута резистентность микроорганизма H. pylori не

формируется, а к тетрациклину, амоксициллину и фуразоли-

дону наблюдается реже чем в 2% случаев. Таким образом,

протоколы с этими антибактериальными препаратами

можно повторять в более длительном или измененном

вариантах, но в рамках стандартных протоколов.

Обязательным правилом эрадикационной терапии остается

строгое соблюдение стандартных, апробированных в РКИ

протоколов эрадикации (табл.). В практической работе не

допускается «рационализация» с составом компонентов

схемы лечения, дозировкой ЛС и продолжительностью тера-

пии. Разумеется, при проведении РКИ применяется новый

вариант лечения, который сравнивается со стандартным.

Последней линией лечения, которая используется

после безуспешности 3–4 схем эрадикации, является про-

токол с рифабутином. Резистентность H.pylori к рифабутину

в настоящее время практически отсутствует. Рифабутин

применяется внутрь независимо от приема пищи. Для

лечения туберкулеза используется в комбинации с други-

ми средствами. Хотя резистентность к Mycobacterium

tuberculosis является актуальной проблемой, эпизодиче-

ское применение рифабутина не может существенно

повлиять на развитие этой устойчивости. Следует учиты-

вать возможный миелотоксический эффект рифабутина.

Оценивать результаты лечения следует не раньше чем

через месяц после окончания эрадикационной терапии. С

нашей точки зрения, лучше это сделать через два месяца.

Это позволит уменьшить количество ложноотрицатель-

ных случаев диагностики микроорганизма H.pylori.

КАК УЛУЧШИТЬ РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ?

Первый и самый простой, а также фармакоэкономиче-

ски оправданный путь повышения эффективности лече-

ния– увеличение дозы ИПП. На сегодняшний день убе-

дительно доказано, в том числе метаанализами, что сни-

жение кислотопродукции желудка (подъем внутрижелу-

дочной рН) повышает эффективность эрадикационной

терапии, особенно при использовании амоксициллина и

кларитромицина [1, 8, 12].

Таким образом, в состав эрадикационной терапии дол-

жен входить ИПП в двойной дозе, например омепразол

40мг (2 капсулы по 20 мг) два раза в день. В соответствии

с проведенными исследованиями надежным ИПП являет-

ся препарат Омитокс (омепразол). Он показал высокую

эффективность в лечении кислотозависимых заболеваний

и эрадикации микроорганизма H.pylori [13, 14]. В эради-

кационных протоколах Омитокс можно использовать в

дозе 40мг (2 капсулы по 20 мг) два раза в день. По дан-

ным О.Н. Минушкина и соавт., эффективность эрадикации

при использовании последовательной терапии с

Омитоксом (Омитокс 20 мг 2 раза в день + Азитрал 500 мг

2 раза в день в течение 5 дней, затем Омитокс 20 мг 2

раза в день + амоксициллин 1000 мг 2 раза в день в тече-

ние последующих 5 дней) достигает 90% [15]. Отмечено

также уменьшение активности воспаления слизистой

оболочки желудка после проведения эрадикации с про-

токолом, включающей Омитокс.

Для улучшения результатов лечения хеликобактерной

инфекции предпочтение следует отдавать оптимизирован-

ным вариантам. Такой выбор, кроме использования высо-

кой дозы ИПП, предполагает максимальную длительность

лечения. Последовательная и гибридная терапия, судя по

ряду исследований, обладает более мощным эрадикацион-

ным потенциалом, чем простые тройные варианты лечения.

Что касается дополнительной терапии пробиотиками

для снижения побочных эффектов эрадикации H.pylori, то

эксперты Торонтского консенсуса высказались против ее

рутинного применения, поскольку его эффективность не

имеет убедительных доказательств. В американских реко-

мендациях указывается, что использование пробиотиков в

качестве адъювантной терапии при эрадикации вызывает

растущий интерес в США. Показано, что штаммы

Lactobacillus и Bifidobacterium оказывают угнетающий

эффект на H.pylori. Хотя появился метаанализ, показываю-

щий повышение частоты успешной эрадикации при

использовании пробиотиков, снижение числа случаев

побочных эффектов и повышение приверженности лече-

нию [16], авторы рекомендаций отмечают, что многие

вопросы в этой области (дозировка, время, длительность

приема) остаются неясными и рекомендации по их исполь-

зованию отсутствуют. Эксперты Маастрихт V/Флорен тий-

ского консенсуса отметили положительный эффект отдель-

ных пробиотиков (Saccharomyces boulardii, Lacto bacillus) на

снижение побочных эффектов во время проведения эра-

дикационного лечения, однако в заключении этого разде-

ла указывается на необходимость дальнейших исследова-

ний для более определенного понимания проблемы. В то

же время снижение частоты антибиотико-ассоциирован-

ной диареи предрасполагает к повышению привержен-

ности лечению. Нередко при использовании макролидов

наблюдается неопасная диарея, связанная с прокинетиче-

ским эффектом этой группы антибиотиков.

ТРИХОПОЛ в схемах эрадикацииHelicobacter pylori | Еженедельник АПТЕКА

Согласно современным представлениям, одним из ведущих этиопатогенетических факторов эрозивно-язвенных поражений гастродуоденальной зоны является бактерия Helicobacter pylori. За открытие этого микроорганизма, а также изучение его роли в возникновении гастрита и язвенной болезни австралийские ученые Барри Маршалл (Barry Marshall) и Робин Уоррен (Robin Warren) в 2005 г. получили Нобелевскую премию. В этой публикации мы расскажем о современных подходах к лечению язвенной болезни и месте препарата ТРИХОПОЛ в схемах эрадикации Helicobacter pylori.

Современная стратегия лечения язвенной болезни направлена не только на подавление секреции соляной кислоты и защиту слизистой оболочки желудка от воздействия агрессивных факторов, но и на эрадикацию Helicobacter pylori. Около 50% населения мира инфицировано этой грамотрицательной бактерией, которая способна существовать в условиях кислой среды желудка, вызывая хроническое воспаление его слизистой оболочки (Everhart J.E., 2000; Keneth E.L. et al., 2010).

Установлено, что Helicobacter pylori играет важную роль в развитии хронического гастрита, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют о связи этого микроорганизма и неходжкинской лимфомы желудка MALT-типа (mucosa associated lymphoid tissue) (Parsonnet J. et al., 1994). Кроме того, инфицирование Helicobacter pylori может повышать риск развития рака желудка (Hansen S. et al., 1999).

Необходимость проведения антихеликобактерной терапии нашла отражение в рекомендациях Маастрихтского консенсуса (The Maastricht Consensus Report) трех пересмотров. Согласно представленным в них схемам, метронидазол является средством для эрадикационной антихеликобактерной терапии как первой, так и второй линии.

Одним из вариантов первой линии лечения (тройная терапия) является комбинация ингибитора протонного насоса, кларитромицина (по 500?мг 2?раза в сутки) и метронидазола (по 500?мг 2?раза в сутки). Как свидетельствуют результаты метаанализа более 100?исследований, уровень эрадикации при проведении тройной терапии на протяжении 7?суток составил 81,4% (Buzas G.M. et al., 2006).

Кроме того, метронидазол входит в схемы второй линии терапии (квадротерапии), включающей также ингибитор протонного насоса, препарат висмута и тетрациклин. Важное преимущество метронидазола, который является базисным средством в различных эрадикацион­ных схемах, — отсутствие влияния кислой среды желудка на его активность (Рудакова И.И., 2000).

Метронидазол — широко применяемое антибактериальное средство, производное 5?нитроимидазола. Он взаимодействует с ДНК микро­организмов (в том числе, и Helicobacter pylori), угнетая синтез нуклеиновых кислот.

Хорошо известным препаратом метронидазола в Украине является ТРИХОПОЛ, который около 30?лет ассоциируется у врачей с качеством и надежностью. За долгие годы присутствия на отечественном фармацевтическом рынке он завоевал популярность у потребителя, благодаря оптимальному соотношению цена/качество.

Использование различных методов защиты от подделок упаковки этого лекарственного средства позволяет пациенту получить оригинальный продукт, а фармацевту — уверенность в реализации высококачественного брэнда.

Среди показаний к применению препарата ТРИХОПОЛ — язвенная болезнь желудка, двенадцатиперстной кишки; он является базисным лекарственным средством трех- и четырехкомпонентных схем антихеликобактерной эрадикацион­ной терапии. ТРИХОПОЛ назначают по 250?мг 4?раза в сутки или 500?мг 2?раза в сутки во время или после еды в течение 7–14?дней.

Помните! Препараты должен назначить врач. При всем разнообразии схем и лекарственных средств для терапии хеликобактерной инфекции необходим индивидуальный подход к каждому больному для достижения максимального эффекта с минимальными потерями.

Пресс-служба «Еженедельника АПТЕКА»

Кларитин® vs. аллергия: 20 лет успешной борьбы в Украине

Цікава інформація для Вас:

%PDF-1.6 % 1 0 obj > endobj 4 0 obj /ModDate (D:20160630114939+03'00') /Subject >> endobj 2 0 obj > stream application/pdf

  • Охрана материнства и детства. - 2009. - № 2 (14)
  • Библиотека УО "ВГМУ"
  • Библиотека УО "ВГМУ"2016-06-30T11:49:39+03:002016-06-22T16:13:34+03:002016-06-30T11:49:39+03:00uuid:65eba063-2940-49df-9d33-4cb1befba623uuid:ab0ee1b3-9ac5-4142-884f-de30fd933a24 endstream endobj 3 0 obj > endobj 5 0 obj > /ExtGState > /Font > /ProcSet [/PDF /Text] /XObject > >> /Rotate 0 /TrimBox [0 0.g[(z0wqiyޖOkx4cìr $Drٵ=Whr.H JsM1ѻnyC0F\jjՌ`(Qh|LNV)˴AxyOI_K&;!nSYE'9:sa4KCGf +О[email protected]ߐS P}6.5鎊ڕSQAl+QZ,

    Эрадикация Helicobacter pylori: новые рекомендации.

    С момента открытия роли Helicobacter pylori (H. pylori) в генезе ряда заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) прошло не одно десятилетие.

    Однако, интерес к проблеме инфекции H. pylori в мировом медицинском научном сообществе не угасает. Данной проблематике посвящено огромное количество научных работ, освещаемых на ведущих международных и национальных конгрессах.
    Такой интерес далеко не случаен, ведь уровень инфицированности данным микроорганизмом превышает 50% человеческой популяции, что, учитывая ее связь с заболеваниями, опасными своими исходами (желудочно-кишечное кровотечение, перфорация, аденокарцинома желудка и др.), возводит ее в класс социально значимых проблем1.

    Широкая интеграция тактики выявления и последующего проведения антихеликобактерной терапии (АХТ) с целью эрадикации инфекции в ряде стран Западной Европы, США, Японии и Австралии позволила существенно снизить уровень инфицированности и заболеваемости H. pylori-ассоциированными заболеваниями. Однако сегодня стоит признать, что современный этап клинического применения АХТ характеризуется рядом негативных тенденций и в первую очередь снижением эффективности классической тройной схемы эрадикационной терапии1.

    Американская гастроэнтерологическая ассоциация (AGA) обновила руководство по лечению пациентов с инфекцией Helicobacter pylori, устойчивой к изначальной эрадикационной терапии.
    В обновленном руководстве AGA подчеркнула, что инфекция H. pylori — важная проблема здравоохранения, а сам патоген Всемирная организация здравоохранения считает канцерогеном, сообщает MedPage Today со ссылкой на журнал Gastroenterology2

    И хотя лишь у 1—3% зараженных людей развиваются злокачественные опухоли, 15% случаев рака по всему миру связаны с H. pylori, а для рака желудка этот показатель достигает 89%.
    Практические советы, представленные в документе, опираются на доступные научные данные и экспертное мнение. Формальная оценка силы или качества доказательств при этом не проводилась, предупреждают авторы2.

    Приводим основные постулаты Рекомендаций2:

    - помимо устойчивости к антибиотикам идентифицировать другие возможные факторы, которые могли привести к неудачному лечению, такие как несоблюдение режима терапии или недостаточное подавление секреции желудочного сока;
    - перед назначением сложных режимов терапии установить препятствия для их соблюдения; объяснить целесообразность терапии и необходимость завершить полный курс, рассказать о дозировании, ожидаемых побочных эффектах;
    - рассматривать применение высоких доз и более сильных ингибиторов протонной помпы (ИПП), которые не метаболизируются ферментом печени CYP2C19;
    - подробно изучить предшествующее применение антибиотиков; если имело место лечение макролидами или фторхинолонами, следует избегать режимов на основе кларитромицина и левофлоксацина;
    - по возможности выбирать более длительные курсы лечения, чтобы снизить риск неудачи;
    если неудачу дала четырехкомпонентная терапия на основе висмута – обсудить варианты второй линии терапии, в том числе тройную терапию на основе левофлоксацина или рифабутина с высокими дозами ИПП и амоксициллионом либо другую четырехкомпонентную терапию с висмутом;
    - у пациентов без истории анафилаксии – рассмотреть тестирование на аллергию на пенициллины, даже если считается, что такая аллергия имеется, чтобы получить возможность их использования;
    - после двух неудачных курсов терапии, несмотря на подтвержденную приверженность пациента лечению, - рассмотреть вариант тестирования на восприимчивость к лекарственным препаратам.

    Другие вспомогательные средства, не относящиеся к антибиотикам, такие как статины и пробиотики, также показывают многообещающие результаты в исследованиях, отмечают эксперты. Однако подробные данные по оптимальному применению таких средств пока отсуствуют2.

    Список литературы:
    1. Маев И.В., Кучерявый Ю.А., Андреев Д.Н. Актуальные возможности оптимизации антихеликобактерной терапии // Лечащий врач.ру. 04.2014
    2. Американские гастроэнтерологи обновили рекомендации по лечению инфекции Helicobacter pylori // Медвестник.ру. 02.21 

    Медицина Тольятти | "Открытая медицина" г.Тольятти - Эфир радио Август - 17 декабря - гостья в студии - Горина Марина Павловна - тема " Гастрит

    17 декабря на радиостанции Август приглашенный гость эфира врач гастроэнтеролог Горина Марина Павловна

     

     

     

    -Сегодня мы поговорим о болезни желудка, а именно о гастрите, который вызван бактерией хеликобактер. Первый вопрос будет традиционный, вводный: что такое бактерия хеликобактер. Говорят, она есть у всех, дело только в количестве и в активности. Давайте разберемся, что это такое?

    -Инфекция хеликобактер пилори является наиболее распространенной среди людей, более 50% - это более 3 миллиардов человек инфицированы хеликобактером пилори. В странах Европы уровень инфицированности от 7 до 33%, в России цифры похуже. В настоящее время инфицированы около 60-90 % населения. То есть носителем хеликобактера пилори является каждый второй человек. Передача микроба от человека к человеку осуществляется через рот. Хеликобактер – это бактерия спиралевидной формы, у нее есть множество жгутиков, что ей позволяет активно двигаться, она способна повреждать слизистую оболочку двенадцатиперстной кишки путем выделения множества токсинов. Наиболее изученной областью является островок патогенности. Чем больше в этом островке патогенности генов, тем выше опасность для человека. Соответственно, увеличивается риск развития язвенной болезни рака желудка.

    Как правило, инфицирование хеликобактером осуществляется в раннем детском возрасте при тесном контакте матери с ребенком. Длительное время может сохраняться этот микроб. К 20 годам у половины инфицированных развивается гастрит.

    Что можно сказать по истории открытия хеликобактера: впервые установили наличие этого микроорганизма в желудке австралийские ученые, врачи, молодой врач Барри Маршалл и Роберт Уоррен в 1983 году. Чтобы доказать, что этот микроб вызывает воспаление в желудке, Маршалл выпил культуру бактерий и на 14 день у него появились синдромы острого гастрита.

    -Здесь стоит добавить, что он за это потом получит Нобелевскую премию. Это все-таки заболевание, оно опасное, какие у него последствия?

    -Опасность заключается в том, что она вызывает гастрит, язвенные заболевания, рак желудка. Лечение, направленное на уничтожение хеликобактера, является на сегодня единственной профилактикой рака желудка. Это научно доказано.

    - Кому стоит пройти обследование в первую очередь? О ком мы будем говорить?

    -Скрининг группы риск может проводиться всему населению, особенно жителям старше 45 лет, когда риск заболевания особенно повышается. Необходимо обследоваться лицам, которые имеют хронически гастрит, язвенную болезнь. Считается, что сделали операцию и хеликобактер убрали – это не так. После операции обязательно проводится курс против хеликобактерной инфекции, обследование.

    -Как определить, когда нужно напрячься и пройти обследование, что пора?

    -Проявление бактерии хеликобактер неспецифичны: это различные болевые синдромы, отрыжка, тошнота, рвота, вздутие, тяжесть в животе. Если вы почувствовали такие синдромы, первым делом, надо обратиться к врачу, к терапевту или к гастроэнтерологу. Если ничего не беспокоит, после 45 лет надо задуматься о необходимости обследования. Существует несколько способов определения хеликобактера: бактериологический метод. Он очень трудоемкий, поэтому используется, в основном, в научных целях. Также существует морфологический метод, который подразделяется на гистологический и цитологический. При гистологическом берется среда и рассматривается под микроскопов, есть ли эти микробы, сколько их. По длительность 5-7 рабочих дней. Менее длительный цитологический метод. Отрицательный момент, что мы не может посчитать, сколько этих микробов там сидит в желудке. Есть методы, которые определяет продукты жизнедеятельности, допустим, уреазный метод позволяет определить активность ураза. Надежным методом является дыхательный тест, это определение содержания газа в выдыхаемом воздухе, который выделяется в результате расщепления в желудке мочевины под действием ураза микроба. Этот метод инвазимный, позволяет выявлять активность функционирующей бактерии, что особенно важно для эффективности лечения. Данный метод подразумевает наличие специального оборудования. Такое оборудование у нас в клинике есть. Поэтому, уважаемые слушатели, приходите к нам на прием. Этот метод один из самых перспективных, доступных, который позволяет отслеживать качество лечения. В отличие от следующего метода - имуноферментного, который является высокочувствительным методом, однако не позволяет установить, имеется ли в настоящее время хеликобактер или был контакт с микробом в прошлом. Он, как правило, используется для первичной диагностики. Неплохой метод – определение антигенов хеликобактера в кале, но он достаточно дорогостоящий.

    -У меня сын лечился от гастрита в больнице 10 лет назад, такого дыхательного метода не было. То есть можно сказать, что это относительно новый для нашего города метод?

    - Метод появился давно, но в нашем городе примерно 10 лет назад. Потому что в крупных городах этот метод существовал, к нам он пришел позже. Этот требует дорогостоящего оборудования, поэтому он стал доступен в наше время.

    -Получается, что вероятность большая у каждого из нас, что имеется хеликобактер. Проще прийти и подышать, да?

    -Если есть какие-то симптомы, конечно, нужно проверять эту инфекцию. Считается, что проведение нескольких тестов, например два отрицательных могут уже говорить о том, что хеликобактерной инфекции нет. То есть надо проводить несколько тестов, два, а то и три. Тогда это дает стопроцентную уверенность, что хеликобактер отсутствует.

    -А если хеликобактерная инфекция присутствует, всегда ли возникает атрофический гастрит? Что это за заболевание?

    -Воспаление возникает в результате хеликобактера, который воздействует отрицательно на слизистую оболочку. Затем развивает атрофия, которая характеризуется уменьшением количества нормальных желез желудка. В результате изменений в клетках слизистой может формироваться рак желудка. Поэтому это опасно.

    -А язвенная болезнь насколько часто встречается?

    -Заболевание очень широко распространено, считается, что от 2 до 5% взрослого населения страдает язвенной болезнью. Эта болезнь опасна своим осложнением, кровотечение, сужением выходного отдела желудка и двенадцатиперстной кишки и перерождением язвы в рак желудка.

    -У нас есть вопрос на СМС-портал. Виталий интересуется, как предотвратить язву?

    -Во-первых, надо узнать, если в семье носители хеликобактерной инфекции. Если у кого-то возникает, то нужно лечить. Это возникает обычно при низком социально-экономическом уровне развития страны. Когда отсутствует горячая вода, когда нет элементарных бытовых условий. Профилактика заключается в том, что нужно знать, с кем контактируешь. Чем раньше лечение начато, тем лучше для профилактики рака желудка.

    -А если говорить о лечении, какие есть подробности?

    -Борьба это уничтожение хеликобатером пилори с помощью адекватных комбинаций антибактериальных средств. Они комбинируются со средством, снижающим кислотность. После уничтожения стихает воспаление, восстанавливаются защитные свойства слизистой оболочки. Выбор антибиотиков небольшой, так как антибиотики долго в желудке не задерживаются, поэтому не проявляют активность против хеликобактера. Изменение доз препарата, длительность принятия препараты зачастую вырабатывает устойчивость хеликобактера. Это еще больше сокращает перечень антибиотиков, которые используются с этими целями.

    -То есть она развивается? Вырабатывает иммунитет против лекарств?

    -Она размножается, да. Устойчивость формируется и сейчас она очень высокая. Поэтому сейчас ученые разрабатывают схемы, которым мы должны придерживаться.

    -Мы добрались до лечения. Какое лечение против хеликобактера и как можно его контролировать?

    -В обязательном порядке лечение показано тем, кто имеет язвенную болезнь, даже в период ремиссии. Проводится лечение против хеликобактера у взрослых после операции по поводу язвенной болезни. Лицам после резекции желудка по поводу рака также необходимо лечение. Кому желательно: больным с хроническим гастритом, лицам, длительно принимающим нестероидные противовоспалительные препараты, страдающим железодефицитной анемией. Также, в случае желания пациента и желательно проводить лечения лицам, имеющих близких родственников, страдающих раком желудка. В случае первой линии родства. Рак желудка занимает второе место онкологических заболеваний в России. Хеликобактерная инфекция в 1-2 % случаях приводит к раку желудка и 60-90% вызваны хеликобактерной инфекцией. При неэффективности первого курса лечения, проводится второй курс, после которого осуществляется контроль лечения не ранее, чем через 4-5 месяцев. Потому что хеликобактер погибает и нужно время на эвакуацию этого микроба из желудка.

    -Звучит зловеще! У меня вопрос, который, может быть, не имеет отношения к бактерии хеликобактер. Когда говорят о раке желудка, часто говорят о вреде курения. Какая здесь может быть связь?

    -Курение однозначно вредно для желудка, для слизистой оболочки. Табачный дым вызывает рефлексы, заброс желудочного содержимого в желудок, так как расслабляются фильтры пищевода и желудка, и возникает желчный рефлекс, таким образом, происходит химический ожог слизистой. Длительный ожог приводит к воспалению, а затем к изменению клеток, потому что желудок неприспособлен к воздействию желчи. И как клетки будут изменяться одну богу известно.

    -Людям с гастритом всегда прописывают диету. Это было давно, когда у меня мама с желудком болела и ей прописывали всякие диетические продукты, потом выяснилось, что причиной гастрита является бактерия. И что стало с диетой? Она еще нужна?

    -Как правило, в таких случаях, главное соблюдать режим питания, дробность питания ведет, прием пищи небольшими порциями ведет к своевременной нейтрализации кислоты и созданию благоприятных условий в желудке для функционирования организма, для восстановления клеток.

    -Я прочла такую фразу: «Если вам по ошибке назначили двойную схему лечения хеликобактера пилори – она неэффективна». Что это значит?

    -Двойная схема однозначно неэффективна. Существуют стандарты. Последнее международное соглашение, в котором четко прописана схема лечения и войной схемы нет. Как минимум, три препарата - два антибактериальных средства и препарат антисекреторный. Что касается лечения, помимо антибактериальных препаратов, большое внимание надо уделить антисекреторному препарату, потому что они должны выбираться хорошие – они гасят кислоту, создают неблагоприятные условия для бактерии. Они еще и обладают антибактериальным действием, уменьшают кислоту. Антибиотики длительнее воздействуют на хеликобактер.

     -Если Маршалл взял изученную тему, провел исследование и получил Нобелевскую премию, то может ли быть, на сегодняшний день, найдено еще какое-то научное открытие? Бактерию продолжают изучать?

    -Однозначно продолжают изучать, расшифрован геном, какие гены особенно опасны. Ученые стараются открыть новые антибиотики, которые будут более эффективны в современных условиях. Все зависит от того, как дисциплинирован пациент. Никакой самодеятельности ни у врача, ни у пациента не должно быть.

    -Мария Павловна, почему не придумают прививки? Если все изучено, почему не придумают вакцину, чтобы бактерия вообще не появлялась?

    -Ученые думали на эту тему, но считается, что широкое распространение не дает это сделать. Кого прививать? Если каждый второй уже инфицирован. То есть надо бороться. Прививка - это профилактическое мероприятие. Мы сталкиваемся с более глобальной проблемой.

    -Может ли чем-то помочь народная медицина в этой подспорье?

    -Народная медицина нет, могут убраться симптомы. Семены как обволакивающее средства, но это не основное лечение.

    -Если мы говорим о бактерии, которая вызывает гастрит и язву, то чипсы, сладкая газировка и такая не очень полезная еда может, хотя бы частично, реабилитирована в деле гастрита?

    -Конечно, чипсы, газировку ни в коем случае нельзя это еще один раздражитель слизистой, помимо хеликобактера.

    -В общем, делаем выводы: диету надо соблюдать, режим питания. На хеликобактер обследоваться.

    -Обязательно. Особенно, если появились симптомы. Делать это лучше профилактически, нежели потом бороться с заболеванием.

    - А может ли хеликобактер отразиться на коже? Нам пришел на СМС-портал такой вопрос.

    -Хеликобактер никак не может отразиться на коже. Приводит только к гастритам, дисбактериозу, которые в конечном итоге и служат выделению токсинов. Поступая в кровь, они могут аллергизировать, вызывать различные высыпания на коже.

    -Спасибо большое за рассказ! Всего доброго, до свидания!

     

    Спрашивала Веденская Мария

     

     

     

     

     

     

     

     

     

    Текущее и будущее лечение инфекций Helicobacter pylori

    Adv Exp Med Biol. Авторская рукопись; доступно в PMC 2020 1 января.

    Опубликован в окончательной отредактированной форме:

    PMCID: PMC6918954

    NIHMSID: NIHMS1061742

    Hiroshi Matsumoto

    Отделение гастроэнтерологии, Департамент внутренней медицины Курасаки, Городская медицинская школа, Кавасаки Префектура Окаяма, Япония

    Акико Сиотани

    Отделение гастроэнтерологии, Отделение внутренней медицины, Медицинская школа Кавасаки, город Курашики, префектура Окаяма, Япония

    Дэвид Ю.Грэм

    Майкл Э. Дебейки Медицинский центр VA и Медицинский колледж Бейлора, Хьюстон, Техас, США

    Хироши Мацумото, Отделение гастроэнтерологии, Отделение внутренней медицины, Медицинская школа Кавасаки, Город Курашики, префектура Окаяма, Япония;

    Окончательная отредактированная версия этой статьи издателя доступна на сайте Adv Exp Med Biol. См. Другие статьи в PMC, в которых цитируется опубликованная статья.

    Abstract

    Helicobacter pylori является одним из наиболее распространенных патогенов человека, и, по оценкам, в настоящее время инфицировано около 50% населения мира.В настоящее время консенсус состоит в том, что, если нет веских причин, все инфекций H. pylori должны быть излечены. С 1990-х годов были опубликованы и периодически обновлялись различные национальные и международные руководства по лечению заболеваний, связанных с H. pylori , в отношении показаний к лечению, диагностических процедур и предпочтительных схем лечения. Большинство руководств содержат сложные мета-анализы, изучающие результаты различных схем лечения, проводимых в регионах с переменными, часто высокими показателями устойчивости к антибиотикам, для которых распространенность и эффекты устойчивости часто игнорировались.Хотя успешная противомикробная терапия должна быть основана на чувствительности, повышение устойчивости к противомикробным препаратам и общая недоступность тестирования на чувствительность заставили клиницистов в основном полагаться на эмпирические схемы. Устойчивость к антибиотикам H. pylori достигла угрожающе высокого уровня во всем мире, что влияет на эффективность лечения. Рекомендации должны предусматривать режимы для инфекций с множественной устойчивостью или для тех, для которых тестирование на чувствительность недоступно или отказано.Первое правило - использовать только проверенные местные эффективные методы лечения. Из-за непереносимости пациентов, аллергии на лекарства и местного опыта у врачей должно быть как минимум два варианта терапии первой линии. Как и в случае любой противомикробной терапии, тщательный анализ предшествующего использования антибиотиков неоценим для определения наличия вероятной резистентности. Второй ключ - это информирование пациентов о потенциальных и ожидаемых побочных эффектах, а также о важности завершения курса антибиотиков. Мы также рассматриваем здесь тройную терапию, последовательную сопутствующую терапию, гибридную терапию, терапию висмутом, двойную терапию, фонопразан, современные методы лечения антибиотиками, пробиотики и вакцинацию.

    Ключевые слова: Helicobacter pylori , тройная терапия, последовательная терапия, сопутствующая терапия, вонопразан

    1. Введение

    Helicobacter pylori - это грамотрицательная спиралевидная бактерия и патоген человека. Инфекция H. pylori вызывает воспаление желудка и его связанные с заболеваниями: язвенную болезнь, рак желудка, лимфому, ассоциированную со слизистой оболочкой лимфоидной ткани (MALT), и множество других состояний, таких как дефицит витамина B12, дефицит железа и идиопатическая тромбоцитопения (Malfertheiner et al. al.2012). H. pylori - один из наиболее распространенных патогенов человека, и, по оценкам, в настоящее время инфицировано около 50% населения мира (Williams and Pounder 1999). Однако существуют существенные географические различия в распространенности инфекции, наиболее часто встречающиеся в развивающихся странах и нечастые в странах с развитой экономикой (Hunt et al. 2011). Проживание или рождение в развивающейся стране и низкий социально-экономический статус связаны с повышенным риском заражения H.pylori (Bastos et al.2013; Брюс и Маарус 2008). Люди являются основным хозяином, и передача требует контакта с инфицированным человеком либо напрямую, либо через зараженную пищу или воду. Передача обычно происходит в семье и чаще всего в детстве. Улучшение домашней гигиены и условий жизни снижает передачу, и такие улучшения, вероятно, являются наиболее важными факторами в снижении распространенности инфекции H. pylori во всем мире (Vale and Vitor 2010).Снижение передачи среди детей привело к появлению ряда возрастных когорт с распространенностью инфекции в возрасте 20 лет, как правило, описывающей распространенность в течение всей жизни для этой возрастной когорты (Bastos et al. 2013; Fujimoto et al. 2007). Даже в Европе распространенность H. pylori колеблется от 11% в Швеции до 60% в Испании (Hunt et al. 2011; Sanchez Ceballos et al. 2007). Сообщается, что в Китае распространенность H. pylori достигает 83%, но в большинстве регионов она быстро снижается (Zhang et al.2014). В США перекрестные исследования участников Национального исследования здоровья и питания (NHANES) III и NHANES 1999–2000 показали общую серопозитивность примерно 30%, что было аналогично распространенности в Канаде (Chen and Blaser 2012 ). В Японии наблюдается постепенное и быстрое снижение распространенности H. pylori , что отражается в общем снижении с 75% в 1970-х годах до 35% к 2010 году (Kamada et al. 2015). Инфекция становится все более редкой среди японских детей с общей распространенностью <4% и падением.

    1.1.

    H. pylori как бактериальная инфекция

    Инфекция H. pylori является бактериальной инфекцией, и было показано, что ее рост и выживаемость зависят от множества противомикробных препаратов. Однако чувствительность in vitro к не позволяет надежно предсказать эффективность in vivo и противомикробное лечение H. pylori оказалось более сложным, чем лечение других распространенных инфекций, таких как бактериальная пневмония, отчасти потому, что H.pylori находится в желудке человека. Желудок представляет собой враждебную среду, поскольку он кислый, и для того, чтобы быть эффективным, большинству антибиотиков требуется нейтральная или почти нейтральная среда. H. pylori также может быть обнаружен глубоко в слизистой оболочке и даже в эпителиальных клетках желудка (Kwok et al. 2002). Этот широкий диапазон сред затрудняет доставку активных противомикробных препаратов, чтобы гарантировать уничтожение всех организмов. Другие проблемы были вызваны врачами, поскольку большинство схем было разработано с использованием подхода проб и ошибок, а не систематической стратегии.

    Как и в случае со всеми противомикробными препаратами, успех лечения зависит от деталей терапии, включая: чувствительность, дозы, составы, частоту дозирования в зависимости от приема пищи, использование адъювантов, таких как антисекреторные препараты, антациды или пробиотики, а также продолжительность лечения. Некоторые из этих важных факторов были подвергнуты детальной клинической оценке, и оптимальные схемы лечения все еще остаются неизвестными. Эффективность некоторых схем также может варьироваться в зависимости от различий между хозяевами, например, полиморфизм фермента, метаболизирующего лекарственные средства, такого как цитохром P450 2C9 (CYP2C19), может сильно повлиять на эффективность (Yang and Lin 2010).

    2. История лечения

    H. pylori

    Ранние эксперименты показали, что, хотя H. pylori был чувствителен in vitro ко многим противомикробным препаратам, лишь немногие оказались полезными in vivo . Первая эффективная схема, определенная как надежно способная обеспечить уровень излечения> 90%, представляла собой тройную терапию противомикробными препаратами, в значительной степени независимыми от кислоты: висмут, метронидазол (MTZ) и тетрациклин (Graham and Lee 2015). Вскоре было обнаружено, что его эффективность заметно снижается из-за устойчивости к MTZ, и эту проблему можно частично или полностью преодолеть, увеличив дозировку MTZ до 1.5 г или больше и добавление ингибитора протонной помпы (ИПП). Эти изменения привели к появлению четырехкратной терапии, теперь обычно называемой четырехкратной терапией висмутом. При применении в течение 5-7 дней он оказался высокоэффективным при инфекциях, чувствительных к MTZ, но при наличии резистентности потребовалась 14-дневная терапия. Вторая широко используемая схема, которая будет введена, включала pH-чувствительные агенты амоксициллин (AMX) и кларитромицин (CLR), а также ИПП, вводимые два раза в день. Чтобы быть эффективными, эти чувствительные к pH антибиотики требуют размножения бактерий.Описаны эффективные схемы с использованием 200–500 мг CLR два раза в день. Как четырехкратная терапия висмутом, так и терапия CAM могут надежно обеспечить 95% или более высокий уровень излечения у восприимчивых инфекций и приверженных пациентов (Hsu et al., 2017; Macias-Garcia et al., 2018).

    Благодаря удобству, переносимости и обширной маркетинговой поддержке со стороны Pharma тройная терапия CLR стала и остается одной из наиболее широко назначаемых схем лечения во всем мире. Наилучшие результаты дает 14-дневная терапия.Однако для получения маркетинговых преимуществ фармацевтические компании ввели более короткую тройную терапию CLR (7 или 10 вместо 14 дней), что, как правило, было связано со снижением показателей излечения с> 95% до 88% и 94% соответственно. Это снижение было частично скрыто увеличением устойчивости к CLR, что быстро подрывало эффективность режима (Thung et al., 2016). В отличие от устойчивости к MTZ, устойчивость к CLR является полной или нулевой, что означает, что наличие устойчивости к CLR эффективно снижает схему приема трех препаратов до только AMX и PPI, что при введенных дозах привело к общему заметному снижению показателей излечения.Быстрый рост резистентности к CLR был очевидным эффектом, связанным с широким использованием макролидов во всем мире для лечения респираторных инфекций. К 2000 г. частота излечения H. pylori с CLR часто составляла от 70% до 75%. Однако во многих странах этот режим был единственным одобренным, и у врачей оставалось мало вариантов. Руководства по лечению из различных групп и стран продолжали рекомендовать кратковременную тройную терапию CLR еще долгое время после того, как показатель излечения стал неприемлемо низким. В 2012 году руководство Маастрихт IV (Malfertheiner et al.2012) рекомендовал не использовать CLR, если распространенность резистентности составляла 15% или выше, но, поскольку клиницисты не имели доступа к данным о местных показателях резистентности, это не привело к снижению постоянной популярности и использования этой устаревшей схемы.

    2.1. Устойчивость к антибиотикам

    По крайней мере, с 2000 года уровень эрадикации H. pylori снижался из-за повышения устойчивости к одному или нескольким антибиотикам (Grad et al.2012; Graham and Fischbach 2010; Malfertheiner et al.2012; Savoldi et al. 2018; Сельград и Мальфертхайнер 2011). Всемирная организация здравоохранения сгруппировала данные об устойчивости к противомикробным препаратам по регионам, а среди стран Восточной Азии распространенность устойчивости к CLR высока. Устойчивость к МТЗ низкая только в Японии. Кроме того, высокая распространенность устойчивости к CLR и MTZ признана в Италии, Вьетнаме и Мексике, а также в Китае. В северной Европе обычно наблюдается низкая устойчивость к CLR также из-за ограниченного использования. Распространенность бактериальной устойчивости связана с уровнем потребления этих антибиотиков (Graham 2015; Meyer et al.2002). В ретроспективном обзоре 2017 г., проведенном в Нидерландах, сообщается о повышении уровня резистентности к CLR (с 9,8% до 18,1%), MTZ (20,7–23,2%) и AMX (6,3–10%) в течение 10 лет (Ruiter et al., 2017). Первые системные обзоры первичной устойчивости к антибиотикам в Азиатско-Тихоокеанском регионе сообщили о средних показателях устойчивости 17% для CLR, 18% для левофлоксацина и 44% для MTZ. В разных странах наблюдалась значительная неоднородность показателей устойчивости (Kuo et al., 2017). Средняя общая распространенность устойчивости к MTZ составляет 44% (95% доверительный интервал 39–48), варьируясь от 10% в Японии до 84% в Бангладеш и 88% в Непале.

    Устойчивость к AMX обычно составляет менее 1% (Megraud 2004), и в целом значительного изменения устойчивости не наблюдалось (Kobayashi et al. 2007). Куо и его сотрудники (2017) сообщили о средней общей распространенности устойчивости к левофлоксацину 18% (95% ДИ 15–22), варьирующейся от 2% до 3% (Бутан и Малайзия) до 66% в Бангладеш. Анализ подгрупп по периоду сбора показал, что общая резистентность к левофлоксацину увеличилась с 2% (95% ДИ 0–13) до 2000 г. до 27% (95% ДИ 21–34) в течение 2011–2015 гг. При значительной межгрупповой неоднородности.По данным с 2006 по 2015 год, общая распространенность левофлоксацина (21%) была выше, чем в Европе и Латинской Америке. Устойчивость к левофлоксацину со временем увеличивалась во всех включенных странах, по которым были доступны данные. Кроме того, устойчивость к хинолонам находится в диапазоне 20% в Европе, 15% в Америке и 10% в Азии и быстро растет (Liang et al. 2014).

    Поскольку устойчивость к левофлоксацину и CLR возросла во всем мире, так что существует лишь несколько областей, где схемы, основанные на CLR или левофлоксацине, все еще эффективны при использовании в качестве эмпирической терапии, и стратегии лечения необходимо будет адаптировать к моделям устойчивости в зависимости от страны: по странам или регионам (Kuo et al.2017).

    2.1.1. Другие тройные методы лечения

    Как отмечалось выше, недавний высококачественный метаанализ предполагает, что эффективность как тройной терапии с ИПП, так и AMX плюс CLR или MTZ в настоящее время низкая и клинически неприемлема при назначении в течение 7 дней (70% против 77%) или 14 дней (80% против 84%) (Puig et al., 2016). Из-за увеличения устойчивости к CLR, левофлоксацин, хинолон широкого спектра действия, был заменен на CLR в тройной терапии. В первоначальных испытаниях использовались 7- и 10-дневные схемы лечения, и они не достигли даже 90% успеха лечения.Впоследствии было обнаружено, что 14-дневный режим был очень успешным и надежным, достигая показателей эрадикации более 90% в регионах, где местная резистентность к левофлоксацину низкая (Savoldi et al. 2018). Использование хинолонов во всем мире заметно увеличилось, так что фторхинолоны присоединились к CLR и больше не считаются приемлемыми для эмпирической терапии, за исключением нескольких областей, где резистентность все еще низкая. Среди хинолонов четвертого поколения (моксифлоксацин, ситафлоксацин и гемифлоксацин) успешным оказался только ситафлоксацин, поскольку он остается эффективным при более высокой минимальной ингибирующей концентрации (МИК), чем другие фторхинолоны (An et al.2018). Таким образом, в регионах, где доступен ситафлоксацин, это единственный хинолон, рекомендованный для эмпирической терапии.

    2.1.2. Последовательно-сопутствующие гибридные методы лечения

    Существует ряд эмпирически разработанных 4 схем приема лекарств с использованием AMX, CLR, MTZ и PPI. Они названы в зависимости от того, как вводятся лекарства (например, последовательно или все вместе). Все они имеют общие черты: обеспечивают наилучшую скорость излечения при назначении в течение 14 дней и становятся неэффективными из-за наличия двойного CLR и MTZ (Graham et al.2014). Все они функционируют так, как если бы один проводил тройную терапию CLR и тройную терапию MTZ одновременно (то есть MTZ убьет CLR-устойчивые штаммы, а CLR убьет MNZ-устойчивые штаммы, например, что только присутствие штаммов с двойной устойчивостью будет вызвать сбой этого режима). Поскольку одновременный прием всех 4 препаратов всегда дает результаты, эквивалентные или превосходящие результаты других версий, его рекомендуется использовать по сравнению с другими комбинациями с использованием тех же препаратов (например, последовательная терапия). Все эти схемы возникли как эмпирические методы лечения в ответ на неудачную тройную терапию CLR и отсутствие данных о чувствительности.В настоящее время признано, что каждый пролеченный пациент получает один ненужный антибиотик (либо CLR, либо MTZ, а при неудачах - два ненужных антибиотика). Этот режим был рекомендован Маастрихтским V, Американским колледжем гастроэнтерологии и консенсусными конференциями в Торонто без их признания или понимания того, что каждый миллион процедур также будет включать примерно 15 тонн ненужного CLR или MTZ (который на самом деле является потенциальным канцерогеном для человека) (Chey et al. 2017; Fallone et al.2016; Malfertheiner et al.2012). Это чрезвычайно высокая цена за неспособность обеспечить программы антимикробного надзора за инфекцией H. pylori (Graham and Shiotani 2008).

    2.1.3. Терапия висмутом

    Хотя тройная терапия висмутом и впоследствии четырехкратная терапия были введены в начале истории H. pylori , они так и не стали популярными. Проблемы включали внутреннюю сложность, большое количество таблеток, прием четыре раза в день, побочные эффекты, отсутствие поддержки со стороны фармацевтических компаний и, что важно, резко отрицательные оценки ключевых лидеров мнений, работающих с тройной терапией CLR, которая была более простой и переносимой.Комбинация высоких доз MTZ и высоких доз тетрациклина была связана с высокой частотой побочных эффектов, таких как боль в животе, тошнота и рвота, которые часто приводили к плохому соблюдению режима лечения. Запатентованная капсула «три в одном» (Pylera), содержащая субцитрат висмута, калий, МТЗ и тетрациклин, в США оказалась не лучше. Однако его появление в Европе совпало с потерей поддержки тройной терапии со стороны крупных фармацевтических компаний, что потребовало от ключевых лидеров общественного мнения пересмотреть свои предыдущие возражения, и теперь они сочли Pylera весьма приемлемой.К сожалению, несмотря на то, что все текущие рекомендации по лечению H. pylori рекомендуют 14-дневную четырехкратную терапию висмутом, в настоящее время Pylera выпускается по 10-дневной схеме. Получающееся в результате снижение показателей излечения от инфекций, устойчивых к MTZ, вероятно, является причиной того, что показатели излечения в Европе очень неоднородны, поскольку они представляют собой объединение группы с очень высокими показателями излечения (то есть при восприимчивых инфекциях было достаточно 7 дней) и более низкими показателями излечения у тех. с МТЗ-устойчивыми инфекциями.В действительности, 14-дневная тройная терапия MTZ или 7-дневная четырехкратная терапия висмутом были бы лучше переносимыми вариантами для людей с инфекциями, чувствительными к MTZ. Патент на формулу Pylera истекает в декабре 2018 года, и мы надеемся, что другие производители предложат другую упаковку, подходящую для использования различной продолжительности терапии. Другой вариант - прописать дженерики, но их часто трудно получить из-за трудностей с поставкой и доступностью как висмута или тетрациклина в Европе, так и тетрациклина в США.

    2.2. Альтернативная четырехкомпонентная терапия висмутом

    Висмутсодержащая четырехкомпонентная терапия рекомендована действующими европейскими, американскими, канадскими и китайскими руководящими принципами (Chey et al., 2017; Fallone et al., 2016; Liu et al., 2018; Malfertheiner et al., 2017). Висмут является аддитивным, добавляя 20-25% к результату других компонентов четырехкратного режима (Graham et al. 2018). В Китае были разработаны различные высокоэффективные четырехкомпонентные методы лечения висмутом, которые эффективны, несмотря на резистентность к MTZ.Большинство используют ИПП два раза в день, висмут 220 мг два раза в день, вместе с тетрациклином 500 мг четыре раза в день и либо AMX 1 г три раза в день, либо MTZ 400 или 500 мг четыре раза в день в течение 14 дней (Chen et al. др. 2018; Доре и др. 2016; Чжан и др. 2015). В качестве альтернативы, AMX 1 г три раза в день использовался для замены тетрациклина в областях, где тетрациклин трудно получить. Эти схемы оказались хорошо переносимыми и оказались весьма успешными для четырехкратной терапии.

    2.3. Двойная терапия

    Двойная терапия AMX и PPI изучается с 1989 года и в некоторых случаях доказала свою высокую эффективность (Unge et al.1989; обзор Dore et al. 1998). Группа, в которой это кажется наиболее эффективным, - это люди с низкой секрецией кислоты (например, со значительным гастритом тела). Режим, одобренный Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA): 60 мг лансопразола три раза в день и AMPC 1 г три раза в день в течение 14 дней с показателем излечения от 60% до 70% (Dore et al. 1998; Laine et al. 1998; Унге и др. 1989). Некоторые недавние исследования на Тайване оказались успешными, тогда как другие исследования в Китае - нет (Graham et al.2017; Ян и др. 2015; Ян и др. 2011). Основным препятствием, которое необходимо преодолеть, по-видимому, является трудность получения и поддержания внутрижелудочного pH на уровне 6 или выше. Это практически невозможно с традиционными ИПП, за исключением наличия значительного воспаления тела (Graham and Tansel 2018). Тем не менее, этого можно достичь с помощью новейшего типа ИПП, блокатора калий-конкурентной кислоты (P-CAB), хотя дозу, частоту дозирования и продолжительность еще предстоит установить (Graham and Dore 2018).Ранние исследования показывают, что это станет возможным при 14-дневной терапии и 1 мг AMX три раза в день или 500-750 мг четыре раза в день.

    AMX считается зависимым от времени антибиотиком, который быстро всасывается в плазму, но выводится через 6-8 часов после приема (Barbhaiya et al. 1979). Дозировка 500-750 мг за 6 часов по сравнению с 1000 мг два раза в день с большей вероятностью будет поддерживать более высокую концентрацию AMX в плазме. Бактерицидный эффект AMX против H. pylori также зависит от pH, поскольку AMX более стабилен при более высоком внутрижелудочном pH (Furuta et al.2007). Более того, H. pylori реплицируется, когда внутрижелудочный pH увеличивается до более чем 6, и, таким образом, становится восприимчивым к AMX. Напротив, бактерии переходят в нерепликативное, но жизнеспособное состояние, когда pH меньше 6 (Scott et al. 1998). Более высокая доза ИПП увеличивает антимикробную эффективность за счет поддержания высокого уровня pH, а также улучшает стабильность и биодоступность AMX в желудочном соке (Erah et al. 1997).

    Kwack и соавторы (2016) сообщили о высоких дозах ИПП, лиапразола (80 мг в день) и AMX 3000 мг в день в течение 14 дней в качестве терапии первой линии, и показатель излечения составил 79.3%. Мета-анализ двойной терапии в качестве спасательной терапии для H. pylori по сравнению с другими методами спасения показал, что показатели эрадикации были почти такими же, 81,3% против 81,5% (Gao et al., 2016). Частота комплаентности и побочных эффектов также была такой же, как и у других, поэтому в некоторых руководствах этот режим рекомендуется в качестве спасательного лечения.

    2.3.1. Vonoprazan

    Как отмечалось выше, vonoprazan - это новый P-CAB. На ингибирующий эффект (pKa 9,4) в значительной степени не влияет pH окружающей среды, и он накапливается в париетальных клетках как в условиях секретирования, так и в условиях покоя (Hori et al.2011). ИПП требует 3 или более дней для достижения полной антисекреторной эффективности, тогда как фонопразан, по сути, достигает полной эффективности в первый день. Вонопразан в настоящее время одобрен в Японии для эрадикации H. pylori первой линии с помощью тройной терапии, содержащей CLR, и для терапии второй линии с помощью MTZ и AMX (Murakami et al., 2016). В основном исследовании при CLR-чувствительных инфекциях и лансопразол, и вонопразан, содержащие тройную терапию CLR, вылечили почти 100% инфекций H.pylori (Мураками и др., 2013). Напротив, для штаммов, устойчивых к CLR, полученные в результате двойные терапии (фонопразан или лансопразол плюс AMX) заметно отличались: лансопразол-AMX излечивал 40% и фонопразан-AMX излечивал 80% (Murakami et al., 2016). Таким образом, в сравнительном исследовании при наличии резистентности к CLR тройная терапия, содержащая фонопразан, «окажется» лучше тройной терапии лансопразолом (Jung et al., 2017). Однако с точки зрения злоупотребления противомикробными препаратами, поскольку 80% тех, кто получал CLR, были бы излечены, если бы CLR не применялся, этот режим использует около 3000 кг ненужного CLR на миллион пролеченных случаев.Ясно, что японское правительство должно переосмыслить использование фонопразана в тройной терапии CLR. ()

    Таблица 1

    Лекарственное средство, обычно используемое для уничтожения H. pylori a

    Амоксициллин
    Висмут (субцитрат субсалицицилата) Метронидазол / Тинидазол
    Тетрациклин HCl
    Фторхинолоны (левофлоксацин)
    Рифабутин
    108
    Ингибиторы протонной помпы3.2. Пробиотики

    Добавка с пробиотиками предназначена для изменения микробиома и, как мы надеемся, улучшения результатов лечения H. pylori , а также для уменьшения побочных эффектов антибиотикотерапии, таких как диарея. Интерес к пробиотической терапии в качестве дополнения к эрадикационной терапии привел к увеличению количества публикаций и метаанализов, о чем подробно говорится в гл. 14 из этой книги. Например, одно недавнее исследование показало, что добавление пробиотика снизило частоту побочных эффектов с 28.От 2% до 12,2% (Jung et al. 2018). Ох и соавторы (2016) проанализировали микробиом пациентов, получавших пробиотики, по сравнению с пациентами, получающими только антимикробную эрадикационную терапию, и обнаружили, что, хотя микробиота была аналогичной, как было оценено с помощью секвенирования метагеномов, был более пропорциональный сдвиг функциональных семейств генов в этих получавших антибиотики по сравнению с теми, кто получал пробиотик (Medilac-S ® ; Streptococcus faecium 9 × 10 8 и Bacillus subtilis 1 × 10 8 ).При использовании с четырехкратной терапией висмутом добавка пробиотиков приводила к улучшению показателей эрадикации (92,1% против 63,2%) (Shafaghi et al., 2016). В другом исследовании сообщалось, что комбинация Bacillus mesentericus , Clostridium butyricum и Streptococcus faecalis , как сообщалось, является оптимальным пробиотическим режимом для снижения побочных эффектов и повышения скорости эрадикации при использовании в дополнение к 14-дневной тройной терапии (Wen и др., 2017). Систематический обзор 30 рандомизированных контрольных испытаний с участием 4302 пациентов показал, что добавление пробиотиков повысило уровень эрадикации на 12.2% прошли анализ согласно протоколу (PP) и 14,1% - по назначению лечения (ITT) (Lau et al., 2016; McFarland et al., 2018). Однако не установлены эффективные штаммы, которые дают преимущества в виде увеличения скорости эрадикации и уменьшения побочных эффектов. В целом роль пробиотиков неясна. А в консенсусных группах, как правило, нет рекомендуемых пробиотиков (Malfertheiner et al., 2017).

    3. Последние руководящие принципы и согласованные отчеты

    С 1990-х годов различные национальные и международные руководства по управлению H.pylori , были опубликованы и периодически обновлялись показания к лечению, диагностические процедуры и предпочтительные схемы лечения (). Теперь все согласны с тем, что H. pylori является важным патогеном для человека и, когда это возможно, и всем с инфекцией следует предлагать лечебную терапию, независимо от того, есть ли у них в настоящее время клинические проявления инфекции. Этот вариант в настоящее время практикуется только в развитых странах.

    Таблица 2

    Рекомендуемые схемы для уничтожения Helicobacter pylori

    на основе аллергии на аллергию

    тройная терапия (чувствительна к кларитромицину)
    Лечение Лекарственные препараты, дозировки и продолжительность
    На основе чувствительности

    40

    Амоксициллин (1 г) и кларитромицин (500 мг) плюс ИПП, все назначаются дважды в день в течение 14 дней (эквивалент 40 мг омепразола на дозу)
    Тройная терапия метронидазолом (чувствительна к метронидазолу) Амоксициллин (1 г) и метронидазол или тинидазол (500 мг) плюс ИПП, все вводимые два раза в день в течение 14 дней (эквивалент 40 мг омепразола на дозу)
    Тройная терапия фторхинолоном (чувствительна к фторхинолонам) Фторхинолон (эорохинолон) .г. левофлоксацин 500 мг один раз в сутки), плюс ИПП и амоксициллин 1 г два раза в день в течение 14 дней (эквивалент 40 мг омепразола на дозу)
    На основе чувствительности Аллергия на пенициллин
    и метронидазол Кларитромицин (500 мг), и метронидазол или тинидазол (500 мг) плюс ИПП (эквивалент 40 мг омепразола на дозу), все вводятся два раза в день в течение 14 дней
    Устойчив к кларитромицину и / или метронидазолу четырехкратная терапия (см. исследование на чувствительность , недоступно )
    Эмпирические методы лечения Тестирование на чувствительность недоступно
    Четырехкратная терапия висмутом 2 раза в день после приема субсалицилата тетрациклинов или тетрациклинов висмута 2 раза в день, 2 раза в день, 2 раза в день, 2 раза в сутки гидрохлорид (500 мг) 4 раза в день во время еды и перед сном плюс метронидазол (400 или 500 мг) 4 раза в день во время еды и ИПП 2 раза в день в течение 14 дней.
    Готовая четырехкратная терапия висмутом PYLERA в течение 14 дней; добавить PPI b.i.d. (Эквивалент 20-40 мг омепразола два раза в день)
    Новая четырехкратная терапия висмутом (амоксициллин заменяет тетрациклин) Висмут 2 таблетки 2 или 4 раза в день после еды плюс метронидазол (400 или 500 мг) четыре раза в день во время еды и амоксициллин по 1 г три раза в день вместе с ИПП (эквивалент 40 мг омепразола или более два раза в день) в течение 14 дней.
    Новая четырехкратная терапия висмутом (амоксициллин заменяет метронидазол) Висмут 2 таблетки 2 или 4 раза в день после еды плюс 500 мг тетрациклина HCl 4 раза в день во время еды и амоксициллин 1 г 3 раза в день вместе с ИПП (омепразол 40 мг эквивалент или более два раза в день) в течение 14 дней.
    Четырехкратная терапия фуразолидоном Терапия фуразолидоном достигается заменой метронидазола в четырехкомпонентной терапии висмута на фуразолидон 100 мг три раза в день
    Эмпирические, вероятно, эффективные схемы лечения с использованием тройного рифленого гена Rifab 9168 150 мг один или два раза в день), амоксициллин (1 г три раза в день и омепразол 40 мг (или эквивалентный ИПП) каждые 8 ​​часов в течение 14 дней.
    Рифабутин-висмутовая терапия Добавьте субцитрат или субсалицилат висмута по 2 таблетки два раза в день к вышеуказанной терапии
    Экспериментальные режимы
    PPI- двойная терапия с PPI-, высокая доза, раб. , эзомепразол 40 мг) плюс амоксициллин (500-750 мг) все четыре раза в день примерно с 6-часовыми интервалами в течение 14 дней (можно использовать 8-часовой интервал на ночь)
    Двойная терапия вонопразан-амоксициллин Вонопразан, конкурентный калий блокатор кислоты, 20 мг два раза в день плюс 500-750 мг амоксициллина каждые 6 часов в течение 14 дней.
    Устаревшие схемы Последовательные, гибридные, сопутствующие терапии, эмпирическое использование тройной терапии

    Был опубликован ряд недавних крупных консенсусных конференций (Chey et al., 2017; El-Serag et al. al.2018; Fallone et al.2016; Liu et al.2018; Mahachai et al.2018; Malfertheiner et al.2017; Sugano et al.2015). Киотский консенсус включал определение гастрита H. pylori в качестве инфекционного заболевания с рекомендациями по лечению всех H.pylori инфицированных субъектов. Это было первым, кто систематизировал очевидный сдвиг парадигмы, рекомендующий лечение, которое больше не предназначено для пациентов с клиническими проявлениями инфекции. За этим последовал Хьюстонский консенсус по диагностике инфекции H. pylori , обновивший показания для рассмотрения диагностического тестирования (El-Serag et al.2018). Все недавние консенсусные конференции признали проблему увеличения резистентности и неэффективности обычно назначаемых схем.Однако большинство из них не затрагивает такие вопросы, как рациональное использование антибиотиков, контроль противомикробных препаратов, критическая роль тестирования на чувствительность и предоставление обновленных региональных, местных или конкретных данных о восприимчивости для конкретных пациентов. Скорее, в большинстве руководств содержится сложный метаанализ, изучающий результаты различных схем, проводимых в регионах с переменными, часто высокими показателями устойчивости, для которых распространенность и эффекты устойчивости часто игнорировались (Graham et al., 2017). Этот подход привел к сравнению несравнимых групп, которые не получали оптимальные схемы, а получали схемы, включающие один или несколько противомикробных препаратов, устойчивость к которым была вызвана H.pylori (Chey et al., 2017; Fallone et al., 2016). Многие сравниваемые схемы оказались весьма успешными для лечения приверженных пациенту с восприимчивыми инфекциями, что привело к неприемлемо низким показателям излечения без объяснения причин. В целом, за исключением рекомендации больше не использовать определенные комбинации, большинство выводов имеют ограниченную ценность, поскольку они сформулированы с целью предоставления актуальных рекомендаций.

    4. Современный подход к терапии

    В некоторых странах существуют ограничения, по которым анти- H.pylori . Эти ограничения включают правительственные ограничения на то, какие режимы одобрены для возмещения, и ограничения могут включать лекарства, дозы и продолжительность лечения. В некоторых регионах некоторые обычно рекомендуемые противомикробные и антисекреторные препараты не одобрены для использования (например, висмут, фуразолидон, ситафлоксацин и фонопразан) или дозы могут быть ограничены, что ограничивает диапазон доступных методов лечения. Утвержденные лекарственные препараты также могут быть недоступны из-за нехватки или высокой местной стоимости (например,г., тетрациклин в США). Наконец, одобренные схемы могут отличаться от ранее рекомендованных схем. Например, четырехкратный препарат висмута, Pylera, расфасован для 10-дневной терапии, несмотря на рекомендацию, что при наличии резистентности к MTZ его можно назначать в течение 14 дней. Ни одно из этих ограничений не согласуется с принципами рационального использования противомикробных препаратов, которые включают содействие использованию оптимальных режимов приема лекарств, включая лекарства, дозирование, продолжительность терапии и пути введения, а также принятие мер для обеспечения устойчивого доступа к эффективной терапии ( я.е., чтобы предотвратить развитие резистентности) (Dyar et al., 2017).

    5. Рекомендуемые методы лечения

    Рациональная противомикробная терапия всегда основана на чувствительности, и регулирующие и государственные органы должны поощряться к созданию программ надзора за резистентностью H. pylori для предоставления обновленных региональных и местных отчетов о распространенности резистентности и руководств по лечению врачам для лучшего лечения своих пациентов. Регулирующие агенты должны одобрять только высокоэффективные методы лечения, которые должны включать данные о эффектах резистентности.Регионам с разными типами восприимчивости к противомикробным препаратам может потребоваться продвижение различных стратегий.

    Общая стратегия заключается в использовании терапии на основе восприимчивости. Порядок рекомендуемой терапии чувствительных инфекций основан на использовании CLR, во-первых, потому что он имеет самые низкие значения MIC и обычно хорошо переносится. Левофлоксацин используется последним из-за растущих опасений относительно побочных эффектов, отраженных в предупреждениях о черном ящике. В рекомендациях должны быть указаны схемы лечения мультирезистентных инфекций или тех, в которых тестирование на чувствительность недоступно или отказано.

    Первое правило - использовать только проверенные местные эффективные методы лечения (то есть те, которые надежно обеспечивают уровень излечения ≥90%, предпочтительно ≥95% для пациентов, соблюдающих терапию). Этот подход основан на противомикробных препаратах, резистентность которых либо редка (AMX, висмут, тетрациклин, фуразолидон, рифабутин), либо преодолима (MTZ) (). Из-за непереносимости пациентов, аллергии на лекарства и местного опыта у врача должно быть как минимум два варианта терапии первой линии. Как и в случае любой противомикробной терапии, тщательный анализ предшествующего использования антибиотиков неоценим для определения наличия вероятной резистентности.Например, предварительное использование макролида или хинолона повышает вероятность устойчивости к кларитромицину и левофлоксацину. Второй ключ - это информирование пациентов о потенциальных и ожидаемых побочных эффектах, а также о важности завершения курса антибиотиков.

    Стратегия внедрения в практику терапии на основе чувствительности против H. pylori

    В первую очередь следует использовать наиболее переносимые и наиболее эффективные схемы. Для инфекций с множественной лекарственной устойчивостью или в случаях, когда терапия должна быть выбрана эмпирически, следует выбирать только схемы, доказавшие свою высокую эффективность, с упором на использование лекарств, резистентность к которым является редкой

    5.1. Подход после неудачного лечения

    Лечение будет неудачным. Одна из наиболее частых причин неэффективности лечения - это неправильный прием лекарств. Проблема может заключаться в том, что врач не дает адекватных инструкций (для пациентов или из-за невыносимых побочных эффектов. При правильно подобранном лечении и обучении пациентов неудачи лечения должны быть редкими (например, <5%). Другой вариант неудачи - наличие необычной устойчивости, такой как AMX.Например, если область является областью с редкой устойчивостью к CLR и тройная терапия CLR является предпочтительным первым выбором и проводится эмпирически, неудача предполагает, что у пациента уже была устойчивость к CLR.Там, где это возможно, лучший подход к выбору терапии второго выбора - это провести тестирование на чувствительность. Если он недоступен, второй вариант будет использовать другой режим. Например, если пациенту была назначена традиционная четырехкратная терапия висмутом с висмутом, МТЗ, тетрациклином и ИПП, можно было заменить МТЗ на AMX 1 г три раза в день. Два отказа требуют тестирования на восприимчивость.

    5.1.1. Вакцинация

    Усилия по разработке эффективной вакцины против H.pylori возник в начале 1990-х годов (Del Giudice et al. 2009; Salama et al. 2013, см. также главу 15 этой книги). Результаты показали, что защита от инфекции H pylori может быть достигнута как профилактически, так и терапевтически на животных моделях. Однако все предыдущие испытания вакцины-кандидата H pylori были на начальной стадии, и о реальной эффективности не сообщалось (Corthesy et al. 2005; Del Giudice et al. 2009; Malfertheiner et al. 2008). Пероральная рекомбинантная вакцина H pylori с использованием субъединицы B уреазы, слитой с субъединицей B термолабильного энтеротоксина, была разработана Третьим военно-медицинским университетом и Chongqing Kang Wei Biotechnology в Китае.Вакцина была оценена в фазе 1 и фазе 2 клинических испытаний на предмет предварительной безопасности, иммуногенности и оптимальной дозы (не опубликовано). Цзэн с соавторами (2015) сообщили, что пероральное введение вакцины H. pylori обеспечивает хорошую защиту от инфекции у детей в возрасте 6–15 лет до 1 года после вакцинации. Хотя предыдущее исследование защитной способности вакцины показало слабое предупреждение об эффективности, общая защита сохранялась до 3 лет. Другие недавние испытания потерпели неудачу (Zeng et al.2015). Например, Malfertheiner et al. (2018) сообщили о внутримышечной иммунизации вакциной, состоящей из трех рекомбинантных антигенов H. pylori , вакуолизирующих цитотоксин A (VacA), цитотоксин-ассоциированный антиген (CagA) и предотвращенную инфекцию, вызванную нейтрофил-активирующим белком (NAP), на животных моделях и хорошо переносился и обладал высокой иммуногенностью у здоровых взрослых. Однако по сравнению с плацебо вакцина не обеспечивала дополнительной защиты от инфекции H pylori после заражения CagA-положительным штаммом, несмотря на усиление системных гуморальных ответов на H.pylori . Очевидно, что эффективная вакцинация необходима для решения проблемы очень высокой распространенности инфекции H. pylori в развивающихся странах.

    6. Выводы

    В прошлом году было проведено несколько исследований по оценке новых вариантов лечения H. pylori . Debraekeleer и Remaut (2018) сообщили о будущих перспективах потенциальных методов эрадикационной терапии H. pylori . Уреаза H. pylori уже много лет находится в центре внимания при разработке лечебных или лечебных добавок более узкого спектра, и было обнаружено несколько потенциально ингибиторов in vitro .Тем не менее многие страдают отсутствием конкретики. Единственный продаваемый на рынке ингибитор бактериальной уреазы, ацетогидроксамовая кислота (литстат), одобрен только как орфанный препарат для использования при струвите, вызывающем хроническую инфекцию мочевыводящих путей, вызванную патогенами, способствующими расщеплению уреаспирации. Он не рекомендуется для эрадикации H. pylori из-за его многочисленных и частых побочных эффектов. Два одобренных и продаваемых муколитических агента, эрдостеин и N-ацетилцистеин (NAC), в клинических испытаниях предложили повысить эффективность эрадикации H. pylori при применении в сочетании с тройной терапией (Yoon et al.2016). Тем не менее, они не получили широкого распространения из-за требуемых высоких доз, повышенной стоимости лечения, дополнительного дискомфорта пациента и повышенного риска кровотечения из пептических язв, связанных с муколитическими агентами.

    Было обнаружено, что производное интерволина (противоопухолевое), AS-1934, обладает избирательной активностью против H. pylori , в том числе против устойчивых к антибиотикам штаммов, без какого-либо воздействия на кишечные бактерии (Ohishi et al. 2018). Было проведено бесчисленное количество исследований in vitro, агентов, ингибирующих бактерий H.pylori и некоторые исследования на животных, но почти не исследования на людях. Jeong и соавторы (2018) сообщили об эффективности схем лечения на основе гибрида смектита, интеркалированного гентамицином, на мышиной модели. Kouitcheu Mabeku et al. (2017) сообщили, что Bryophyllum pinnatum, лекарственное растение с антиоксидантными и антимикробными свойствами, может подавлять рост H. pylori , а также защищает слизистую оболочку желудка от активных форм кислорода. Группа из Ирана показала, что стандартная тройная терапия куркумином (экстракт куркумы) увеличила H.pylori и снижение показателей эндоскопического воспаления (Judaki et al.2017). Исследование, проведенное группой египтян, показало, что высокий уровень эрадикации достигается с помощью нитазоксанида, который является очень дорогим противоинфекционным препаратом против простейших и анаэробных бактерий, а также H. pylori . Когда MTZ был заменен нитазоксанидом в тройной терапии, зарегистрированные показатели эрадикации составили 94,6% по сравнению с 60,6% (Shehata et al.2017).

    Будущее, вероятно, будет включать в себя двойную терапию нового поколения ИПП плюс AMX.Как отмечалось выше, этот режим исследуется с 1989 г. (Unge et al. 1989) с переменным успехом (обзор Dore et al. 2016). Ключи к созданию этого режима, по-видимому, включают дозировку AMPC и способность надежно поддерживать высокий внутрижелудочный pH. Введение нового класса PPI, P-CAB, предполагает, что это возможно (Dore et al., 2016; Graham and Dore, 2018). Детали терапии с точки зрения доз и продолжительности еще предстоит проработать.

    Благодарности

    Dr.Шиотани получил грант на исследования и оплату лекций от Такеда.

    Pharmaceutical Co. Ltd. и Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Доктор Грэм частично участвует в исследовательской службе Департамента по делам ветеранов и получает грант DK56338 Службы общественного здравоохранения, который финансирует Центр болезней органов пищеварения Техасского медицинского центра.

    Информация для авторов

    Хироши Мацумото, Отделение гастроэнтерологии, Отделение внутренней медицины, Медицинская школа Кавасаки, город Курашики, префектура Окаяма, Япония.

    Акико Сиотани, отделение гастроэнтерологии, отделение внутренней медицины, медицинская школа Кавасаки, город Курашики, префектура Окаяма, Япония.

    Дэвид Ю. Грэм, Медицинский центр Майкла Э. Дебейки, штат Вирджиния, и медицинский колледж Бейлора, Хьюстон, Техас, США.

    Ссылки

    • An Y, Wang Y, Wu S, Wang YH, Qian X, Li Z, Fu YJ, Xie Y (2018) Хинолоны четвертого поколения в лечении инфекции Helicobacter pylori : метаанализ . Мир Дж Гастроэнтерол 24: 3302–3312.10.3748 / wjg.v24.i29.3302 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Барбхайя Р., Тонкий Р.Н., Тернер П., Уодсворт Дж. (1979) Клинические фармакологические исследования амоксициллина: эффект пробенецида. Бр Дж Венер Дис 55: 211–213 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Бастос Дж., Пелетейро Б., Баррос Р., Алвес Л., Северо М., де Фатима П.М., Пинто Х., Карвалью С., Мариньо А., Гимарайнш Дж. Т., Azevedo A, La Vecchia C, Barros H, Lunet N (2013) Социально-демографические детерминанты распространенности и заболеваемости инфекцией Helicobacter pylori у взрослых португальцев.Helicobacter 18: 413–422. 10.1111 / hel.12061 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Брюс М.Г., Маарус Х.И. (2008) Эпидемиология инфекции Helicobacter pylori . Helicobacter 13 (Дополнение 1): 1–6. 10.1111 / j.1523-5378.2008.00631.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Chen Y, Blaser MJ (2012) Связь между колонизацией желудочного кишечника Helicobacter pylori и уровнями гликированного гемоглобина. J заразить Дис 205: 1195–1202. 10.1093 / infdis / jis106 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Chen MJ, Chen CC, Chen YN, Chen CC, Fang YJ, Lin JT, Wu MS, Liou JM, Taiwan Gastrointestinal Disease and Консорциум Helicobacter (2018) Систематический обзор с метаанализом: сопутствующая терапия vs.тройная терапия для лечения первой линии инфекции Helicobacter pylori . Am J Gastroenterol. 10.1038 / s41395-018-0217-2 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Chey WD, Leontiadis GI, Howden CW, Moss SF (2017) Клинические рекомендации ACG: лечение инфекции Helicobacter pylori . Am J Gastroenterol 112: 212–239. 10.1038 / ajg.2016.563 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Corthesy B, Boris S, Isler P, Grangette C, Mercenier A (2005) Пероральная иммунизация мышей молочнокислыми бактериями, продуцирующими Helicobacter pylori субъединицу B уреазы частично защищает от заражения Helicobacter felis.J заразить Дис 192: 1441–1449. 10.1086 / 444425 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Debraekeleer A, Remaut H (2018) Перспективы потенциальных методов уничтожения Helicobacter pylori . Будущий микробиол 13: 671–687. 10.2217 / fmb-2017-0115 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Del Giudice G, Malfertheiner P, Rappuoli R (2009) Разработка вакцин против Helicobacter pylori . Экспертные ревакцины 8: 1037–1049. 10.1586 / erv.09.62 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Dore MP, Piana A, Carta M, Atzei A, Are BM, Mura I, Massarelli G, Maida A, Sepulveda AR, Graham DY, Realdi G ( 1998 г.) Устойчивость к амоксициллину является одной из причин неэффективности лечения амоксициллин-омепразолом инфекции Helicobacter pylori .Алимент Фармакол Тер 12: 635–639 [PubMed] [Google Scholar]
    • Dore MP, Lu H, Graham DY (2016) Роль висмута в улучшении эрадикации Helicobacter pylori с помощью тройной терапии кишечника. 10.1136 / gutjnl-2015-311019 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Дьяр О.Дж., Хаттнер Б., Скоутен Дж., Пульчини С. (2017) Что такое защита от микробов? Clin Microbiol Инфекция 23: 793–798. 10.1016 / j.cmi.2017.08.026 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Эль-Сераг HB, Kao JY, Kanwal F, Gilger M, LoVecchio F, Moss SF, Crowe S, Elfant A, Haas T, Hapke RJ, Graham DY (2018) Хьюстонская консенсусная конференция по тестированию на инфекцию Helicobacter pylori в США.Clin Gastroenterol Hepatol. 10.1016 / j.cgh.2018.03.013 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Erah PO, Goddard AF, Barrett DA, Shaw PN, Spiller RC (1997) Стабильность амоксициллина, кларитромицина и метронидазол в желудочном соке: актуальность для лечения инфекции Helicobacter pylori . J Antimicrob Chemother 39: 5–12 [PubMed] [Google Scholar]
    • Fallone CA, Chiba N, van Zanten SV, Fischbach L, Gisbert JP, Hunt RH, Jones NL, Render C, Leontiadis GI, Moayyedi P, Marshall JK (2016) Торонтский консенсус по лечению инфекции Helicobacter pylori у взрослых.Гастроэнтерология 151: 51–69.e14. 10.1053 / j.gastro.2016.04.006 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Fujimoto Y, Furusyo N, Toyoda K, Takeoka H, ​​Sawayama Y, Hayashi J (2007) Внутрисемейная передача Helicobacter pylori среди население эндемичных районов Японии. Helicobacter 12: 170–176. 10.1111 / j.1523-5378.2007.00488.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Фурута Т., Шираи Н., Кодайра М., Сугимото М., Ногаки А., Курияма С., Иваидзуми М., Ямаде М., Теракава И., Ohshi K, Ishizaki T, Hishida A (2007) Индивидуальный подход на основе фармакогеномики по сравнению со стандартным терапевтическим режимом для искоренения H.pylori . Clin Pharmacol Ther 81: 521–528. 10.1038 / sj.clpt.6100043 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Gao CP, Zhou Z, Wang JZ, Han SX, Li LP, Lu H (2016) Эффективность и безопасность двойной терапии высокими дозами для Спасательная терапия Helicobacter pylori : систематический обзор и метаанализ. J Dig Dis 17: 811–819. 10.1111 / 1751-2980.12432 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Grad YH, Lipsitch M, Aiello AE (2012) Светские тенденции распространенности серотипа Helicobacter pylori среди взрослых в США: доказательства устойчивых расовых / этнических различий .Am J Epidemiol 175: 54–59. 10.1093 / aje / kwr288 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Graham DY (2015) Обновление Helicobacter pylori : рак желудка, надежная терапия и возможные преимущества. Гастроэнтерология 148: 719–731.e713. 10.1053 / j.gastro.2015.01.040 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Graham DY, Dore MP (2018) Обновленная информация об использовании фонопразана: конкурентного блокатора кислоты. Гастроэнтерология 154: 462–466. 10.1053 / j.gastro.2018.01.018 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Graham DY, Fischbach L (2010) Лечение Helicobacter pylori в эпоху роста устойчивости к антибиотикам. Кишечник 59: 1143–1153. 10.1136 / gut.2009.192757 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Graham DY, Lee SY (2015) Как эффективно использовать четверную терапию висмутом: хорошее, плохое и уродливое. Гастроэнтерол Clin N Am 44: 537–563. 10.1016 / j.gtc.2015.05.003. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Graham DY, Shiotani A (2008) Новые концепции устойчивости в лечении инфекций Helicobacter pylori .Нат Клин Прак Гастроэнтерол Гепатол 5: 321–331. 10.1038 / ncpgasthep1138 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Graham DY, Tansel A (2018) Взаимозаменяемое использование ингибиторов протонной помпы на основе относительной эффективности. Клин Гастроэнтерол Гепатол 16: 800–808.e807. 10.1016 / j.cgh.2017.09.033. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Graham DY, Lee YC, Wu MS (2014) Терапия Rational Helicobacter pylori : доказательная медицина, а не доказательная медицина.Клин Гастроэнтерол Гепатол 12: 177–186.e173 ;. обсуждение e112 – e173. 10.1016 / j.cgh.2013.05.028 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Graham DY, Lu H, Shiotani A (2017) Отказ оптимизированной терапии амоксициллином с двойным ингибитором протонной помпы: что теперь? Саудовская Дж. Гастроэнтерол 23: 265–267. 10.4103 / sjg.SJG_292_17 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Graham DY, Dore MP, Lu H (2018) Понимание рекомендаций по лечению с помощью четырехкратной терапии висмута и невисмута Helicobacter pylori .Expert Rev Anti-Infect Ther 16: 679–687. 10.1080 / 14787210.2018.1511427 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Hori Y, Matsukawa J, Takeuchi T, Nishida H, Kajino M, Inatomi N (2011) Исследование, сравнивающее антисекреторный эффект TAK -438, новый блокатор кислоты, конкурирующий с калием, с лансопразолом для животных. J Pharmacol Exp Ther 337: 797–804. 10.1124 / jpet.111.179556 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Hsu PI, Tsai FW, Kao SS, Hsu WH, Cheng JS, Peng NJ, Tsai KW, Hu HM, Wang YK, Chuah SK, Chen A, Wu DC (2017) Десятидневная четырехкратная терапия, включающая ингибитор протонной помпы, висмут, тетрациклин и левофлоксацин, более эффективна, чем стандартная тройная терапия левофлоксацином при лечении второй линии инфекции Helicobacter pylori : рандомизированное контролируемое исследование.Am J Gastroenterol 112: 1374–1381. 10.1038 / ajg.2017.195 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Hunt RH, Xiao SD, Megraud F, Leon-Barua R, Bazzoli F, van der Merwe S, Vaz Coelho LG, Fock M, Fedail S, Cohen H, Malfertheiner P, Vakli N, Hamid S, Goh KL, Wong BC, Krabshuis J, Le Mair A, World Gastroenterology Organization (2011) Helicobacter pylori в развивающихся странах. Глобальное руководство всемирной гастроэнтерологической организации. J Gastrointestin Liver Dis: JGLD 20: 299–304 [PubMed] [Google Scholar]
    • Jeong SJ, Kim JH, Jung DH, Lee KH, Park SY, Song Y, Kang IM, Song YG (2018) Смектит, интеркалированный гентамицином, как новый терапевтический вариант для Ликвидация Helicobacter pylori .J Antimicrob Chemother 73: 1324–1329. 10.1093 / jac / dky011 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Judaki A, Rahmani A, Feizi J, Asadollahi K, Hafezi Ahmadi MR (2017) Куркумин в сочетании с режимами тройной терапии снижает окислительный стресс и гистопатологические изменения при хронических заболеваниях. ассоциированный с гастритом Инфекция Helicobacter pylori Arquivos de Gastroenterologia 54: 177–182 doi: 10.1590 / s0004-2803.201700000-18 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Jung YS, Kim EH, Park CH (2017) Систематический обзор с метаанализом: эффективность препаратов на основе фонопразана тройная терапия по ликвидации Helicobacter pylori .Алимент Фармакол Тер 46: 106–114. 10.1111 / apt.14130 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Jung JH, Cho IK, Lee CH, Song GG, Lim JH (2018) Клинические результаты стандартной тройной терапии плюс пробиотики или сопутствующей терапии для Helicobacter pylori Инфекция. Кишечник печень 12: 165–172. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Kamada T и другие. (2015) Тенденции развития инфекции Helicobacter pylori и атрофического гастрита за 40 лет в Японии. Helicobacter, 20: 192–198.10.1111 / hel.12193 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Kobayashi I и другие. (2007) Изменение эпидемиологии чувствительности к противомикробным препаратам штаммов Helicobacter pylori в Японии в период с 2002 по 2005 годы. J Clin Microbiol 45: 4006–4010. 10.1128 / jcm.00740-07 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Kouitcheu Mabeku LB, Eyoum Bille B, Tchouangueu TF, Nguepi E, Leundji H (2017) Лечение зараженных Helicobacter pylori мышей с Bryophyllum pinnatum, лекарственным растением с антиоксидантными и антимикробными свойствами, снижает бактериальную нагрузку.Фарм Биол 55: 603–610. 10.1080 / 13880209.2016.1266668 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Kuo YT, Liou JM, EL-Omar, Wu JY, Leow AHR, Goh KL, Das R, Lu H, Lin JT, Tu YK, Yamaoka Y, Wu MS (2017) Первичная устойчивость к антибиотикам у Helicobacter pylori в Азиатско-Тихоокеанском регионе: систематический обзор и метаанализ Lancet Gastroenterol Hepatol 2: 707–715 doi: 10.1016 / s2468-1253 (17) 30219-4 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Kwack W, Lim Y, Lim C, Graham DY (2016) Высокая доза илапразола / амоксициллина как схема первого ряда для инфекции Helicobacter pylori в Корее.Гастроэнтерол Рес Прак 2016: 1648047. 10.1155 / 2016/1648047 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Kwok T, Backert S, Schwarz H, Berger J, Meyer TF (2002) Конкретное введение Helicobacter pylori в культивируемый эпителиальный слой желудка ячеек с помощью механизма, похожего на застежку-молнию. Заразить иммунную 70: 2108–2120 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Laine L, Suchower L, Frantz J, Connors A, Neil G (1998) Дважды в день, 10-дневная тройная терапия с омепразолом, амоксициллином, и кларитромицин для эрадикации Helicobacter pylori при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки: результаты трех многоцентровых двойных слепых исследований в США.Am J Gastroenterol 93: 2106–2112. 10.1111 / j.1572-0241.1998.00602.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Lau CS, Ward A, Chamberlain RS (2016) Пробиотики повышают эффективность стандартной тройной терапии при уничтожении Helicobacter pylori : метаанализ. Устойчивость к заражению лекарствами 9: 275–289. 10.2147 / idr.s117886 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Liang CM, Cheng JW, Kuo CM, Chang KC, Wu KL, Tai WC, Chiu KW, Chiou SS, Lin MT, Hu TH, Chuah SK (2014) Ликвидация второй линии анти- Helicobacter pylori , содержащей левофлоксацин, в реальной практике Тайваня.Биомед Дж 37: 326–330. 10.4103 / 2319-4170.125650 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Лю WZ, Xie Y, Lu H, Cheng H, Zeng ZR, Zhou LY, Chen Y, Wang JB, Du YQ, Lu NH (2018) Пятый Китайский национальный консенсусный отчет по управлению инфекцией Helicobacter pylori . Helicobacter 23: e12475. 10.1111 / hel.12475 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Масиас-Гарсия Ф., Бастон-Рей I, де ла Иглесиа-Гарсия Д., Кальвино-Суарес С., Нието-Гарсия Л., Домингес-Муньос Дж. Э. (2018 г. ) Висмутсодержащая четырехкратная терапия по сравнению с сопутствующей четырехкратной терапией в качестве лечения первой линии для инфекции Helicobacter pylori в области высокой устойчивости к кларитромицину: проспективное, перекрестное, сравнительное, открытое исследование.Хеликобактер: e12546. 10.1111 / hel.12546 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Mahachai V, Vilachone RK, Pittayanon R, Rottayanon R, Rojborwonwitaya J, Leelaksolovong S, Mannerattanaporn M, Chotivitayatarakorn P, Treepraserchases Mairiang P, Rani A, Leow A, Mya SM, Lee YC, Vannarath S, Rasachak B, Chakravuth O, Aung MM, Ang TL, Sollano JD, Trong Quach D, Sansak I, Wiwattanachang O, Hamosomburana P, Syam AF, Yamaoka Y, Fock KM, Goh KL, Sugano K, Graham DY (2018) Helicobacter pylori , менеджмент в АСЕАН: Бангкокский консенсусный отчет.J Гастроэнтерол Гепатол 33: 37–56. 10.1111 / jgh.13911 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Мальфертхайнер П., Шульце В., Розенкранц Б., Кауфманн С.Х., Ульрихс Т., Новицки Д., Норелли Ф., Конторни М., Пепполони С., Берти Д., Торнезе Д., Ganju J, Palla E, Rappuoli R, Scharschmidt BF, Del Giudice G (2008) Безопасность и иммуногенность внутримышечной вакцины Helicobacter pylori у неинфицированных добровольцев: исследование фазы I. Гастроэнтерология 135: 787–795. 10.1053 / j.gastro.2008.05.054 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Malfertheiner P, Megrad F, O'Morain CA, Atherton J, Axon AT, Bazzoli F, Gensini GF, Gisbert JP, Graham DY, Роккас Т., Эль-Омар Е.М., Койперс Э.Дж. (2012) Управление инфекцией Helicobacter pylori - Маастрихтский IV / Флорентийский консенсусный доклад.Кишечник 61: 646–664. 10.1136 / gutjnl-2012-302084 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Malfertheiner P, Megraud F, O'Morain CA, Gisbert JP, Kuiper EJ, Kuiper A, Axon AT, Bazzoli F, Gasbarini A, Atherton J , Graham DY, Hunt R, Moayyedi P, Rokkas T., Rugge M, Selgrad M, Suerbaum S, Sugano K, El-Omar EM (2017) Управление инфекцией Helicobacter pylori - Маастрихтский отчет V / Florence Consensus. Кишечник 66: 6–30. 10.1136 / gutjnl-2016-312288 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Malfertheiner P, Selgrad M, Wex T, Romi B, Borgogni E, Spensieri F, Zedda L, Ruggiero P, Pancotto L, Censini S, Palla E, Kansesa-Thasan N, Scharschmidt B, Rappuoli R, Graham DY, Schiavetti F, Del Giudice G (2018) Эффективность, иммуногенность и безопасность парентеральной вакцины против Helicobacter pylori у здоровых добровольцев, зараженных cag-положительным штаммом : рандомизированное плацебо-контролируемое исследование 1/2 фазы.Ланцет Гастроэнтерол Гепатол 3: 698–707. 10.1016 / s2468-1253 (18) 30125-0 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • McFarland LV, Evans CT, Goldstein EJC (2018) Штамм-специфичность и специфичность эффективности пробиотиков к болезням: систематический обзор и мета -анализ. Front Med 5: 124 10.3389 / fmed.2018.00124 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Megraud F (2004) H pylori Устойчивость к антибиотикам: распространенность, важность и успехи в тестировании. Кишечник 53: 1374–1384.10.1136 / gut.2003.022111 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Meyer JM, Silliman NP, Wang W, Siepman NY, Sugg JE, Morris D, Zhang J, Bhattacharyya H, King EC, Hopkins RJ (2002) Факторы риска устойчивости к противомикробным препаратам Helicobacter pylori в США: наблюдение за исследованием партнерства по устойчивости к противомикробным препаратам H. pylori (SHARP), 1993–1999. Энн Интерн Мед 136: 13–24 [PubMed] [Google Scholar]
    • Мураками К., Фурута Т., Андо Т., Накадзима Т., Инуи И., Осима Т., Томита Т., Мабе К., Сасаки М., Суганума Т., Номура Х., Сато К., Хори С, Иноуэ С, Томокане Т, Кудо М, Инаба Т, Таке С, Окуса Т, Ямамото С, Мизуно С, Камошида Т, Амаги К., Ивамото Дж, Мива Х, Кодама М, Окимото Т, Като М, Асака М (2013) Многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование по разработке стандартной схемы третьей линии для эрадикации Helicobacter pylori в Японии.J Гастроэнтерол 48: 1128–1135. 10.1007 / s00535-012-0731-8 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Murakami K, Sakurai Y, Shiino M, Funao N, Nishimura A, Asaka M (2016) Vonoprazan, новый блокатор кислоты, конкурирующий с калием , как компонент тройной терапии первой и второй линии для эрадикации Helicobacter pylori : рандомизированное двойное слепое исследование фазы III. Кишечник. 10.1136 / gutjnl-2015-311304 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Oh B, Kim BS, Kim JW, Kim JS, Koh SJ, Kim BG, Lee KL, Chun J (2016) Влияние пробиотиков на микробиоту кишечника во время ликвидации Helicobacter pylori : рандомизированное контролируемое исследование.Helicobacter 21: 165–174. 10.1111 / hel.12270 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Охиши Т., Масуда Т., Абэ Х., Хаяши К., Адачи Х., Охба С.И., Игараси М., Ватанабе Т., Мимуро Х., Амалия Е., Инаока Д.К., Mochizuki K, Kita K, Shibasaki M, Kawada M (2018) Монотерапия новым производным интервенолина, AS-1934, является эффективным средством лечения инфекции Helicobacter pylori . Helicobacter. 10.1111 / hel.12470 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Puig I, Baylina M, Sánchez-Delgado J, López-Gongora S, Suarez D, García-Iglesias P, Muñoz N, Gisbert JP, Dacoll C, Cohen H, Calvet X (2016) Систематический обзор и метаанализ: тройная терапия, сочетающая ингибитор протонной помпы, амоксициллин и метронидазол для лечения первой линии Helicobacter pylori .J AntimicrobChemother 71: 2740–53. [PubMed] [Google Scholar]
    • Ruiter R, Wunderink HF, Veenendaal RA, Visser LG, de Boer MGJ (2017) Устойчивость к Helicobacter pylori в Нидерландах: растущая проблема? Neth J Med 75: 394–398 [PubMed] [Google Scholar]
    • Салама Н.Р., Хартунг М.Л., Мюллер А. (2013) Жизнь в желудке человека: стратегии сохранения бактериального патогена Helicobacter pylori . Нат Рев Микробиол 11: 385–399. 10.1038 / nrmicro3016 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Санчес Себальос Ф, Таксонера Самсо С, Гарсия Алонсо С, Альба Лопес С, Сайнс де Лос Террерос Солер Л, Диас-Рубио М (2007) Распространенность инфекции Helicobacter pylori среди здорового населения Мадрида (Испания).Revista espanola de enfermedades digestivas: официальный орган испанского общества патологии дигестива 99: 497–501 [PubMed] [Google Scholar]
    • Savoldi A, Carrara E, Graham DY, Conti M, Tacconelli E (2018) Распространенность устойчивости к антибиотикам у Helicobacter pylori : систематический обзор и метаанализ в мире Регионы организации здравоохранения. Гастроэнтерология. 10.1053 / j.gastro.2018.07.007 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Скотт Д., Уикс Д., Мельчерс К., Сакс Г. (1998) Жизнь и смерть Helicobacter pylori .Кишечник 43 (Приложение 1): S56 – S60 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
    • Selgrad M, Malfertheiner P (2011) Лечение Helicobacter pylori . Курр Опин Гастроэнтерол 27: 565–570. 10.1097 / MOG.0b013e32834bb818 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Shafaghi A, Pourkazemi A, Khosravani M, Fakhrie Asl S, Amir Maafi A, Atrkar Roshan Z, Abaspour Rahimabad probiotic J (2016) плюс эффект пребиотика добавка на переносимость и эффективность эрадикационной четырехкратной терапии Helicobacter pylori : рандомизированное проспективное двойное слепое контролируемое исследование.Ближний Восток Дж Диг Дис 8: 179–188. 10.15171 / mejdd.2016.30 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Shehata MA, Talaat R, Soliman S, Elmesseri H, Soliman S, Abd-Elsalam S (2017) Рандомизированное контролируемое исследование романа Терапевтический режим, содержащий тройной нитазоксанид (NTZ), по сравнению с традиционным режимом для эрадикации инфекции Helicobacter pylori . Helicobacter 22 10.1111 / hel.12395 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Sugano K, Tack J, Kuiper EJ, Graham DY, EL-Omar EM, Miura S, Haruma K, Asaka M, Uemura N, Malfertheiner P (2015) ) Киотский глобальный консенсусный отчет по гастриту Helicobacter pylori .Кишечник 64: 1353–1367. 10.1136 / gutjnl-2015-309252 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Thung I, Aramin H, Vavinskaya V, Gupta S, Park JY, Crowe SE, Valasek MA (2016) Обзорная статья; глобальное появление Helicobacter pylori , устойчивого к антибиотикам. Pharmacol Ther 43: 514–533. 10.1111 / apt.13497 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Unge P, Gad A, Gnarpe H, Olsson J (1989) Улучшает ли омепразол противомикробную терапию, направленную на желудочный Campylobacter pylori у пациентов при антральном гастрите? Пилотное исследование скандинавского языка.J Gastroenterol Suppl 167: 49–54 [PubMed] [Google Scholar]
    • Vale FF, Vitor JM (2010) Путь передачи Helicobacter pylori : играет ли пища роль в сельских и городских районах? Пищевой микробиол Int J 138: 1–12. 10.1016 / j.ijfoodmicro.2010.01.016 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Wen J, Peng P, Chen P, Zeng L, Pan Q, Wei W, He J (2017) Пробиотики в трехкратном 14-дневном приеме терапия для азиатских педиатрических пациентов с инфекцией Helicobacter pylori : сетевой метаанализ.Oncotarget 8: 96409–96418. 10.18632 / oncotarget.21633 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Член парламента Уильямса, Pounder RE (1999) Helicobacter pylori : от доброкачественного к злокачественному. Am J Gastroenterol 94: S11 – S16 [PubMed] [Google Scholar]
    • Yang JC, Lin CJ (2010) Генотипы CYP2C19 в фармакокинетике / фармакодинамике терапии инфекции Helicobacter pylori на основе ингибиторов протонной помпы. Мнение экспертов: Drug Metab Toxicol 6: 29–41. 10.1517/174252506251 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Yang JC, Wang HL, Chern HD, Shun CT, Lin BR, Lin CJ, Wang TH (2011) Роль дозировки омепразола и генотип цитохрома P450 2C19 у пациентов, получающих Двойная терапия омепразолом-амоксициллином для эрадикации Helicobacter pylori . Фармакотерапия 31: 227–238. 10.1592 / phco.31.3.227 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Yang JC, Lin CJ, Wang HL, Chen JD, Kao JY, Shun CT, Lu CW, Lin BR, Shieh MJ, Chang MC, Chang YT, Wei SC, Lin LC, Yeh WC, Kuo JS, Tung CC, Leong YL, Wand TH, Wong JM (2015) Двойная терапия высокими дозами превосходит стандартную терапию первой линии или терапию спасения при инфекции Helicobacter pylori .Клин Гастроэнтерол Гепатол 13: 895–905.e895. 10.1016 / j.cgh.2014.10.036 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Yoon H, Lee DH, Jang ES, Kim J, Shin CM, Park YS, Hwang JH, Kim JW, Jeong SH, Kim N (2016) Влияние N-ацетилцистеина на последовательную терапию первой линии для инфекции Helicobacter pylori : рандомизированное контролируемое пилотное исследование. Кишечник печень 10: 520–525. 10.5009 / gnl15048 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Zeng M, Mao XH, Li JX, Tong WD, Wang B, Zhang YJ, Guo G, Zhao ZJ, Li L, Wu DL, Lu DS, Tan ZM, Liang HY, Wu C, Li DH, Luo P, Zeng H, Zhang WJ, Zhang JY, Guo BT, Zhu FC, Zou QC (2015) Эффективность, безопасность и иммуногенность перорального рекомбинантного хеликобактера pylori у детей в Китае: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы 3.Ланцет 386: 1457–1464. 10.1016 / s0140-6736 (15) 60310-5 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Zhang J, Jin HC, Zhu AK, Ying RC, Wei W, Zhang FJ (2014) Прогностическое значение уровней хемерина в плазме в пациенты с раком желудка. Пептиды 61: 7–11. 10.1016 / j.peptides.2014.08.007 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]
    • Zhang YX, Zhou LY, Song ZQ, Zhang JZ, He LH, Ding Y (2015) Первичная устойчивость к антибиотикам штаммов Helicobacter pylori изолированы от пациентов с диспепсическими симптомами в Пекине: проспективное серийное исследование.Мир Дж Гастроэнтерол 21: 2786–2792. 10.3748 / wjg.v21.i9.2786 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

    Обновленная информация о лечении инфекции Helicobacter pylori

    Abstract

    Цель обзора

    Наша цель заключалась в том, чтобы предоставить обновленная информация о методах и показаниях для тестирования и выбора лечения с упором на новые методы.

    Недавние исследования

    Повышение устойчивости к антибиотикам снизило эффективность лечения.Тесты на резистентность к антибиотикам не так широко доступны в Северной Америке, где недостаточно данных о резистентности и восприимчивости. Четырехкратные схемы (на основе висмута или сопутствующие / не на основе висмута) рекомендованы в качестве первой линии. Комбинированный препарат на основе рифабутина, недавно одобренный Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США, очень эффективен и должен упростить лечение. Калий-конкурентный блокатор кислоты фонопразан оценивается как часть схем двойной или тройной комбинации.Молекулярное генотипическое тестирование на устойчивость к антибиотикам и эффективная вакцина H. pylori все еще находятся в стадии разработки.

    Резюме

    Невозможность тестирования на устойчивость к антибиотикам делает выбор лечения эмпирическим. Однако устойчивость к рифабутину и амоксициллину остается редкостью. Эффективное ведение по-прежнему включает соответствующее диагностическое тестирование на активную инфекцию, использование эффективного режима и тестирование после лечения.

    Ключевые слова: H.pylori , Антибиотики, устойчивость к антибиотикам, кларитромицин, рифабутин, вонопразан

    Введение

    Helicobacter pylori ( H. pylori ) Инфекция является одной из наиболее распространенных хронических бактериальных инфекций у людей, поражающих примерно 4,4 миллиарда человек во всем мире, с распространенность от 28 до 84% в разных популяциях [1, 2]. Заболеваемость и распространенность инфекции H. pylori выше среди людей, родившихся за пределами Северной Америки, по сравнению с людьми, родившимися здесь.Однако распространенность высока в определенных сообществах Северной Америки и зависит от социально-экономического статуса и расы / этнической принадлежности [3–6]. В целом, распространенность среди неиспаноязычных белых ниже по сравнению с другими группами, такими как афроамериканцы, латиноамериканцы, коренные американцы, коренные жители Аляски и американцы корейского или китайского происхождения [7, 8].

    Инфекция H. pylori участвует в патогенезе гастрита, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, рака желудка и лимфомы лимфоидной ткани, связанной со слизистой оболочкой желудка (MALT) [9–12]; его ликвидация рекомендуется при лечении и / или профилактике этих состояний [13, 14].Лечение также рекомендовано пациентам с неисследованной диспепсией при отсутствии признаков тревоги и пациентам с функциональной диспепсией. Важно отметить, что всем пациентам с положительным результатом теста на активную инфекцию следует предлагать лечение [3, 15, 16]. Однако лечение H. pylori было сложным и потребовало 10 или 14 дней приема многократных ежедневных доз трех или четырех различных лекарств. Более того, эффективность многих схем снизилась из-за увеличения устойчивости к антибиотикам [17–21], составляющей H.pylori сложно искоренить. Всемирная организация здравоохранения включила H. pylori в число 12 видов бактерий, требующих высокоприоритетных будущих стратегий для разработки новых антибиотиков - в основном из-за высоких показателей устойчивости к кларитромицину [22]. Для решения этой глобальной проблемы экспертные группы в США [3], Канаде [9] и Европе [12 •] выпустили руководство по лечению инфекции H. pylori . Однако недостаток данных об устойчивости к антибиотикам среди H.pylori из Северной Америки остается основной областью неудовлетворенных клинических потребностей, что побуждает к согласованным усилиям по созданию регистров эпиднадзора за паттернами устойчивости и показателями успешности для определения эффективного лечения [23]. Аналогичным образом, тестирование на чувствительность к противомикробным препаратам для H. pylori , выполненное на образцах биопсии желудка, обычно не доступно в большинстве медицинских центров Северной Америки и требует эндоскопии верхних отделов желудочно-кишечного тракта; молекулярные методы выявления генетических мутаций, ответственных за устойчивость к антибиотикам, в настоящее время не одобрены [3, 24].В этом обзоре мы обсуждаем важную роль H. pylori при раке желудка, лечение инфекции H. pylori , уделяя особое внимание диагностическому тестированию, включая культуральные исследования и чувствительность, молекулярные методы тестирования устойчивости и новые методы лечения. в настоящее время в разработке или недавно были утверждены.

    Инфекция H. pylori - потенциально изменяемый фактор риска рака желудка

    H. pylori - признанный канцероген желудка, на который во всем мире приходится до 89% некардиальных раковых заболеваний [25].В 2018 г. H. pylori стали причиной примерно 810 000 новых случаев некардиальной аденокарциномы желудка во всем мире, что делает ее ведущей причиной инфекционно-ассоциированного рака перед вирусом папилломы человека высокого риска и вирусами гепатита B и C [26]. . По оценкам Американского онкологического общества, в 2020 году в США будет 27 600 новых случаев рака желудка и 11 010 случаев смерти [27 ••]. Следует отметить, что бремя аденокарциномы желудка в США превышает бремя обоих типов рака пищевода вместе взятых [27] (рис.). Важно отметить, что накапливаются данные о том, что ликвидация инфекции H. pylori у бессимптомных лиц снижает риск рака желудка.

    Бремя аденокарциномы желудка в США.

    Ретроспективное исследование 371 813 ветеранов США с инфекцией H. pylori обнаружило значительно сниженный риск рака желудка среди тех, у кого была подтвержденная эрадикация [28 ••]. Кроме того, Ford et al. обновили свой предыдущий систематический обзор и метаанализ рандомизированных испытаний, в которых изучалось влияние H.pylori у бессимптомных лиц и риск рака желудка [14]. В их число вошли шесть исследований, проведенных в странах Восточной Азии и одно - в Южной Америке. Они обнаружили умеренные доказательства преимущества эрадикационной терапии H. pylori в снижении как заболеваемости, так и смертности от рака желудка; они были уменьшены на 46% и 39% соответственно. Они также подтвердили ранее отмеченное преимущество эрадикации H. pylori у пациентов, перенесших эндоскопическую резекцию ранней неоплазии желудка; лечение снизило риск дальнейшего рака желудка на 51% [14 ••].Аналогичным образом, более ранний систематический обзор и метаанализ шести рандомизированных исследований и восьми когортных исследований Lee et al. обнаружили, что эрадикация H. pylori снижает риск рака желудка и может быть наиболее жизнеспособной стратегией для первичной профилактики рака желудка у бессимптомных инфицированных лиц [29]. Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование Choi et al. в Южной Корее показали, что эрадикация H. pylori также снижает риск рака желудка у лиц, у которых был родственник первой степени родства с раком желудка [30 ••].

    Тестирование на H. pylori

    В странах с высокими показателями рака желудка, таких как Япония, Корея, Китай и Тайвань, популяционный скрининг на H. pylori либо начат, либо находится на рассмотрении [10, 31–33 ]. В Северной Америке, где распространенность ниже, чем в Азии [1, 2], в настоящее время нет оснований для проведения популяционного скрининга. Тем не менее, существуют определенные установленные показания для тестирования H. pylori с последующим лечением, включая активную язвенную болезнь (ЯБ), прошлую историю ЯБ (если излечение инфекции не было задокументировано), желудочно-кишечную метаплазию, которая случайно обнаруживается при эндоскопия, MALT-лимфома желудка, эндоскопическая резекция раннего рака желудка в анамнезе, а также у пациентов с неисследованной или функциональной диспепсией [3, 15, 34].Также имеются доказательства связи H. pylori с необъяснимой железодефицитной анемией, идиопатической тромбоцитопенической пурпурой и дефицитом витамина B 12 . В этих условиях следует выявить инфекцию H. pylori и ликвидировать ее после проведения других соответствующих обследований [12, 35].

    H. pylori может быть обнаружен неинвазивно с помощью серологического исследования, дыхательного теста с мочевиной (UBT) или теста на фекальный антиген. Хотя серологические тесты широко доступны, они больше не рекомендуются из-за их низкой прогностической ценности среди групп с низкой распространенностью, таких как США.Более того, серологические тесты могут оставаться положительными после успешной эрадикации [12, 36]. Однако, согласно рекомендациям Американского колледжа гастроэнтерологии (ACG) 2017 года по лечению H. pylori , допустимо использовать серологические тесты у пациентов с задокументированной историей ЯБ (при условии, что они еще не лечились от инфекции). . В большинстве других обстоятельств предпочтительны тесты, выявляющие активную инфекцию [3 •]. Несмотря на такие рекомендации, предыдущие исследования показали, что серология H.pylori в США [37, 38]. Однако тест на UBT и фекальный антиген более чувствителен и специфичен, выявляет только активную инфекцию и одобрен как для первоначального диагноза, так и для подтверждения эрадикации после лечения [3, 31]. Если показана эндоскопия, биопсия желудка может быть взята до или после лечения, чтобы определить статус H. pylori с помощью гистологического исследования и / или анализа уреазы на основе биопсии. Все тесты для подтверждения эрадикации следует проводить после прекращения приема ингибиторов протонной помпы (ИПП) в течение как минимум 2 недель и антибиотиков и висмутсодержащих соединений в течение 4 недель, чтобы избежать ложноотрицательных результатов.Антагонисты или антациды рецепторов гистамина H 2 могут использоваться без влияния на точность теста UBT или фекального антигена [31].

    Инвазивные методы тестирования H. pylori основаны на эндоскопии для получения биоптатов для определения активности уреазы, гистопатологии или посева. Из-за топографических различий в плотности H. pylori в желудке, важно получить биопсию как из тела желудка, так и из антрального отдела [39], особенно когда эндоскопия должна быть выполнена пациенту, который недавно принимал лечение ИПП. .Биопсийные уреазные тесты широко используются, поскольку они просты, дешевы, легки в выполнении и точны для пациентов, не получающих ИПП. Однако они подвержены предвзятости между наблюдателями, могут давать двусмысленные результаты и должны интерпретироваться в контексте дотестовой вероятности и распространенности инфекции H. pylori в популяции [36, 40]. Чувствительность теста на уреазу также может снижаться из-за наличия крови в желудке [41]. Гистопатологическое исследование H. pylori обеспечивает дополнительную оценку слизистой оболочки желудка, например наличие хронического активного гастрита (наличие воспаления слизистой оболочки, особенно полиморфно-ядерных лейкоцитов) или атрофии желудка, кишечной метаплазии или дисплазии.Чувствительность гистологии для обнаружения H. pylori может быть улучшена с помощью иммуногистохимии, особенно когда наблюдается хронический активный гастрит, состояние, которое почти патогномонично для инфекции H. pylori , но бактерии не обнаруживаются сразу [42]. Посев образцов биопсии желудка имеет 100% специфичность и позволяет проводить тестирование устойчивости к противомикробным препаратам. Однако посев H. pylori требует строгих условий транспортировки, занимает несколько дней и может быть трудным для выполнения даже в опытных руках.Его успех еще больше осложняется недавним использованием ИПП или антибиотиков. К сожалению, поэтому такое тестирование не является широко доступным в США [3, 42].

    Тестирование посевов и чувствительности - отсутствие данных о местной резистентности и восприимчивости

    В отличие от обычного лечения бактериальной инфекции, когда выбор противомикробного препарата определяется восприимчивостью организма in vitro и / или данными местной резистентности, лечение Инфекция H. pylori все еще носит эмпирический характер.В связи с увеличением количества неудач лечения, трудностями в искоренении H. pylori и некоторыми данными, свидетельствующими о том, что культуральная терапия связана с более высокими показателями эрадикации [43, 44], эксперты призвали к более широкому распространению тестов на устойчивость к антибиотикам. Маастрихтские руководящие принципы рекомендуют тестирование резистентности к кларитромицину в регионах с высокой резистентностью перед назначением тройной терапии кларитромицином или после неэффективности терапии второй линии [12, 31]. Тестирование на чувствительность к антибиотикам может быть выполнено путем посева или молекулярного определения устойчивости генотипа, оба из которых требуют биопсии желудка - основного фактора, препятствующего широкому применению этой стратегии.Выполнение эндоскопии с единственной целью получения биопсии также делает этот подход менее рентабельным. Несмотря на эти проблемы, некоторые эксперты рекомендуют перенести тестирование на чувствительность к антибиотикам на более раннюю фазу, чем ожидание двух неудачных попыток лечения, в основном из-за повышения устойчивости к левофлоксацину, составляющей многих схем второго ряда [23].

    Хотя в руководствах по лечению настоятельно рекомендуется использовать местные образцы восприимчивости и резистентности для выбора терапии H. pylori , такие данные отсутствуют во многих частях мира [23].Недостаток таких данных в США был препятствием для выработки убедительных рекомендаций по лечению, основанных на фактических данных, в руководстве ACG от 2017 г. по лечению H. pylori [3 •]. В США только две публикации за последние 20 лет, включающие менее 500 штаммов H. pylori , описали характеристики устойчивости [45, 46]. В Европе реестр регистрирует в реальном времени данные о паттернах устойчивости H. pylori ; это может быть использовано для разработки будущих рекомендаций по лечению [47].Раздавались призывы к созданию аналогичных регистров по всей Северной Америке для предоставления данных о местной восприимчивости в целях повышения показателей эрадикации путем рекомендации основанных на фактических данных схем первого ряда и схем спасения [23, 31]. Это повлечет за собой повсеместную доступность культур стула или биопсии желудка, а также тестов на чувствительность или молекулярного генотипического анализа.

    Молекулярное тестирование на

    H. pylori

    Как и другие инфекционные агенты, H. pylori может приобретать устойчивость к различным антибиотикам.Следовательно, тестирование на чувствительность должно быть важным инструментом для эффективного лечения. H. pylori приобретает устойчивость в результате генотипической мутации [42]. К H. pylori можно применить традиционные фенотипические методы культивирования и тестирования чувствительности. Однако молекулярные методы, такие как полимеразная цепная реакция или флуоресцентная гибридизация in situ для выявления точечных мутаций, ответственных за устойчивость, предлагают более простые и быстрые методы обнаружения устойчивости и соответствующего выбора лечения.Молекулярное тестирование может выявить резистентность к кларитромицину и левофлоксацину, вызванную точечными мутациями, но не подходит для выявления резистентности к метронидазолу, которая может быть обусловлена ​​множественными механизмами [24, 42]. Молекулярные тесты могут быть выполнены на биоптатах желудка, полученных при эндоскопии. Молекулярное тестирование стула перед лечением, которое устраняет необходимость в эндоскопии, должно обеспечить более универсальный переход от эмпирической терапии к терапии с резистентностью, но требует дальнейшего развития. В то время как H.pylori почти всегда чувствительны к амоксициллину, тетрациклину и рифабутину, схемы, содержащие кларитромицин или фторхинолоны, становятся все более неэффективными для многих популяций из-за повышения уровня резистентности [17, 23]. Тестирование индивидуальной восприимчивости перед терапией первой линии является привлекательным терапевтическим подходом, но потребует повсеместной доступности молекулярных тестов в образцах стула. Однако в настоящее время валидированные молекулярные тесты биопсии желудка или образцов стула не широко доступны, и такие тесты все еще находятся в стадии разработки [48, 49].

    Лечение с упором на первичную и спасательную терапию

    Все руководящие принципы лечения согласны с тем, что лучший подход к лечению инфекции H. pylori - добиться успеха с первой попытки, тем самым избегая повторного лечения и снижая затраты, беспокойство, беспокойство и т. Д. и дальнейшее продвижение устойчивых штаммов [23]. Поскольку данные о чувствительности к антибиотикам обычно недоступны, эмпирическая терапия первой линии должна основываться на некоторых знаниях о предыдущем воздействии антибиотиков на пациентов и истории аллергии на пенициллин, а также на некотором понимании уровней местной резистентности.В руководстве ACG от 2017 г. рекомендованы четырехкомпонентная терапия на основе висмута (BQT), сопутствующая / не связанная с висмутом четырехкомпонентная терапия и тройная терапия на основе кларитромицина (таблица) [3]. Однако тройную терапию на основе кларитромицина следует использовать только для пациентов, которые ранее не подвергались воздействию макролидов и которые приехали из регионов, где уровень местной резистентности к кларитромицину, как известно, составляет менее 15%. Это существенно ограничивает применимость тройной терапии на основе кларитромицина.В руководстве ACG также предлагалось использовать без висмута последовательную и гибридную четырехкомпонентную терапию в качестве схем первой линии, с оговорками, что их сложность может привести к плохой комплаентности пациентов и низким предпочтениям врачей, и что они не были подтверждены в Северной Америке. В США BQT, вероятно, является лучшим эмпирическим выбором. Его эффективность не связана с возможной устойчивостью к кларитромицину и, поскольку он не содержит амоксициллин, не вызывает опасений по поводу возможной аллергии на пенициллин.В недавнем ретроспективном исследовании, проведенном в Род-Айленде, уровень эрадикации составил 87% [50 •] - при условии, что он включал тетрациклин; Показатели эрадикации были ниже среди пациентов, получавших доксициклин вместо тетрациклина. Промежуточный анализ данных Европейского реестра по лечению H. pylori показал, что добавление висмута к 14-дневной стандартной тройной терапии на основе кларитромицина привело к эрадикации более чем у 90% пациентов [51 •]. Это может быть альтернативная терапия первой линии в регионах с умеренной устойчивостью к кларитромицину, но где нет данных о чувствительности.Висмут обладает синергическим действием с некоторыми антибиотиками, которое не зависит от резистентности к кларитромицину и метронидазолу.

    Таблица 1

    Американский колледж гастроэнтерологии рекомендовал терапию первой линии при инфекции Helicobacter pylori . Взято из Chey et al. [3]

    PPI (стандартная или двойная). мг)

    Амоксициллин (1 г) или метронидазол (500 мг 3 раза в сутки)

    9 Тройной (стандартная доза)

    Левофлоксацин (500 мг)

    Амоксициллин (1 г)

    9016oflo99 ntial
    Схема Лекарства (дозы) Частота дозирования Продолжительность (дни) Утверждение FDA
    Кларитромицин тройной или двойная доза Clarithromycin (двойная доза) BID 14 Да a
    Четверка висмута

    PPI (стандартная доза

    PPI)

    PPI (стандартная доза)

    300 мг) или субсалицилат (300 мг)

    Тетрациклин (500 мг)

    Метронидазол (250–500 мг)

    BID

    QID

    QID

    QID (250)

    (TID) до

    10–14 b
    Сопутствующий

    ИПП (стандартная доза)

    Кларитромицин (500 мг)

    Амоксициллин (1 г)

    Нитро мидазол (500 мг) c

    BID 10–14
    Последовательный

    ИПП (стандартная доза) + амоксициллин (1 г)

    ИПП, кларитромицин + нитромицин (500 мг) c

    BID

    BID

    5–7

    5–7

    Гибрид

    PPI (стандартная доза) (стандартная доза)

    ИПП, амоксициллин, кларитромицин (500 мг), нитроимидазол (500 мг) c

    BID

    BID

    7

    7

    BID

    QD

    BID

    10–14 Нет

    ИПП (стандартная или двойная доза) + амоксициллин (1 г)

    ИПП, амоксициллин, левофлоксацин (500 мг QD), нитроимидазол (500 мг) c

    BID

    BID

    BID

    BID 5–7

    5–7

    Нет
    НАГРУЗКА

    Левофлоксацин (250 мг)

    ИПП (двойная доза)

    Нитазоксанид (500 мг)

    100997 QD

    QD

    BID

    QD

    7–10 Нет

    У пациентов, у которых лечение первой линии неэффективно, BQT или тройная терапия на основе левофлоксацина являются вариантами второй линии, которые позволяют избежать повторного лечения. использование кларитромицина; Тройную терапию на основе левофлоксацина следует использовать только в качестве второй линии, если левофлоксацин не применялся в первой линии.Однако амоксициллин и тетрациклин можно использовать повторно из-за сохраняющейся низкой устойчивости к этим агентам. Метронидазол, обладающий синергическим действием с висмутом, также можно использовать повторно [23], если пациенты могут его переносить.

    Предполагаемая аллергия на пенициллины (включая амоксициллин) может быть препятствием для эффективного лечения инфекции H. pylori . В то время как до 20% взрослого населения в целом могут считать себя «страдающими аллергией» на пенициллин, более 90% могут безопасно получать амоксициллин после соответствующей отрицательной кожной пробы [52 •].Таким образом, в руководстве ACG от 2017 года рекомендовано пройти тестирование на аллергию у пациентов, которые не прошли терапию первой линии и которые сообщили об аллергии на пенициллин в анамнезе.

    После нескольких неудачных попыток ликвидации требуется выбор режима спасения. Маастрихтские руководящие принципы рекомендуют посев с тестированием на чувствительность после неэффективности лечения второй линии. Если такое тестирование недоступно, можно попробовать использовать BQT или - если фторхинолон изначально не использовался - режим на основе левофлоксацина.Как двойная терапия высокими дозами (амоксициллин и ИПП), так и схемы на основе рифабутина [53, 54] рассматривались во всех основных руководствах, но с разницей в силе их рекомендаций (таблица) [3, 9, 12, 23].

    Таблица 2

    Лечение Helicobacter pylori пациентов с предыдущими неудачными попытками. Основано на рекомендациях Американского колледжа гастроэнтерологии (ACG), Toronto Consensus и Maastricht V / Florence Report. Воспроизведено с разрешения Fallone et al.[23]

    Схема ACG Toronto a Maastricht V / Florence
    Квадратная терапия висмутом b 68
    Терапия левофлоксацином b Рекомендуемый выбор Рекомендуемый выбор Рекомендуемый выбор
    Тройная терапия ИПП на основе кларитромицина Не рекомендуется Не рекомендуется Не рекомендуется Область устойчивости к кларитромицину
    Сопутствующая четырехкомпонентная терапия без висмута Рекомендуется, если предыдущее четырехкратное лечение висмутом не помогло Недостаточно доказательств для комментария зона резистентности
    Двойная терапия высокими дозами Рекомендуемая Многообещающие, но недостаточные доказательства для рекомендации Рассмотреть, высока ли высокая частота двойной резистентности к кларитромицину / метронидазолу
    Терапия рифабутином Рекомендуется для тех, у кого не получилось. лечение 3 или более раз Рассмотрите возможность неудачной терапии на основе кларитромицина и четырехкратной терапии висмута и из области высокой устойчивости к фторхинолонам (т. е. неудачное лечение 2 или более раз)

    Последние разработки в

    H.pylori лечение

    В связи с отсутствием доступа к надежным тестам на чувствительность к противомикробным препаратам и, исходя из вышеизложенных соображений, BQT является надежным эмпирическим выбором для лечения инфекции H. pylori . Аналогичным образом, исследование, проведенное в Китае, показало, что BQT столь же эффективен, как и таргетная терапия на основе тестирования чувствительности [55]. Систематический обзор и метаанализ Янга и др. показали, что как BQT, так и двойная терапия высокими дозами достигают одинаковых показателей эрадикации и приверженности лечению, причем последнее вызывает меньше побочных эффектов [56].Другие области развития связаны с многообещающими результатами двойных схем с высокими дозами и схем на основе рифабутина.

    Обоснование двойной терапии высокими дозами ИПП и амоксициллина состоит в том, что H. pylori очень редко бывает резистентным к амоксициллину, бактерицидное действие которого на H. pylori увеличивается при высоком pH желудочного сока [57]. Лечение высокими дозами ИПП и, по крайней мере, 3 г / день амоксициллина в течение 14 дней обеспечило уровень эрадикации 70–89% у пациентов с одним или несколькими предшествующими неудачами лечения [3, 58].

    Еще одним событием является одобрение Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) в 2019 г. комбинированного препарата (Talicia®; RedHill Biopharma, Роли, Северная Каролина), содержащего омепразол, рифабутин и амоксициллин [59 •]. Это первая и единственная одобренная FDA терапия H. pylori на основе рифабутина. Потенциально это может улучшить соблюдение пациентом режима лечения из-за его относительной простоты. В испытании ERADICATE Hp2 эта комбинация успешно уничтожила H.pylori у 84% пациентов по сравнению с 58%, которые получали те же дозы омепразола и амоксициллина, но без рифабутина. Рекомендуемая доза для этого продукта составляет четыре капсулы три раза в день в течение 14 дней; общие суточные дозы составляют 120 мг омепразола, 150 мг рифабутина и 3 г. амоксициллина. Это должно обеспечить более упрощенную схему лечения, включающую 12 идентичных капсул одного комбинированного продукта, а не несколько лекарств в переменных дозах. Миелотоксичность, которая является редким осложнением лечения рифабутином, в основном ограничивается дозами более 600 мг в день и / или длительным применением [54].Таким образом, это не должно быть проблемой для Talicia®, учитывая, что общая доза рифабутина будет составлять 150 мг в день в течение 14 дней. Более того, разработка агентов узкого спектра действия против мишеней, специфичных для H. pylori , остается областью активных исследований и предоставляет широкие возможности, поскольку были секвенированы многочисленные геномы H. pylori с потенциально новыми мишенями для разработки лекарств [23 , 60]. Разработка новых, более эффективных методов лечения инфекции H. pylori в последние годы не была основным направлением деятельности фармацевтической промышленности.Это отражает тот факт, что инфекция наиболее распространена в более бедных, менее развитых странах и что эффективное лечение обязательно будет краткосрочным и будет назначаться только один раз без возможности повторного назначения или более длительного использования [61]. Однако с появлением этих более простых подходов это может наконец измениться.

    Подавление кислоты с помощью калий-конкурентных блокаторов кислоты

    Вонопразан, первый в своем классе и наиболее широко изученный калий-конкурентный блокатор кислоты (P-CAB), имеет более быстрое начало действия, более длительный срок действия и более глубокую кислотность подавление, чем ИПП [62].В клинических испытаниях в Японии исследователи заменили им ИПП. Это, как правило, приводит к повышению уровня эрадикации на 10–20% при использовании в тройной терапии на основе кларитромицина [63 •]. Двойная терапия фонопразаном и амоксициллином также дала многообещающие результаты. Furuta et al. Сообщили о 92,9% степени эрадикации при применении вонопразана 20 мг два раза в день и амоксициллина 500 мг три раза в день , по сравнению с 91,9% для вонопразана 20 мг два раза в день , кларитромицина 200 мг два раза в день и амоксициллина 750 мг два раза в день. , причем обе схемы назначались в течение 7 дней [64].Аналогичным образом в многоцентровом рандомизированном исследовании Suzuki et al. сообщили о показателях эрадикации при использовании двойных (фонопразан 20 мг + амоксициллин 750 мг два раза в день ) и тройных (фонопразан 20 мг + амоксициллин 750 мг + кларитромицин 200 мг два раза в день ) схемах 84,5% и 89,2% соответственно [65]. Более сильная и продолжительная степень подавления кислотности с помощью вонопразана повышает эффективность амоксициллина и может устранить необходимость в кларитромицине [23, 66]. Фаза 3 клинических испытаний двойных и тройных схем на основе фонопразана для H.pylori продолжалась в США и Европе. Однако на момент написания (март 2020 г.) это было временно приостановлено в связи с пандемией Covid-19, хотя впоследствии было возобновлено. Другие P-CAB в настоящее время доступны в некоторых азиатских странах, но не используются рутинно в схемах эрадикации H. pylori [67]. Внутри класса P-CAB есть тонкие различия в отношении фармакодинамики [68], как это было продемонстрировано для ИПП.

    Роль пробиотиков в

    H.pylori management

    Метаанализ испытаний пробиотиков, содержащих один или несколько штаммов микробов, не дал мало доказательств их пользы в улучшении показателей эрадикации H. pylori . Включенные испытания, как правило, были низкого качества и имели высокий риск систематической ошибки из-за отсутствия слепого анализа и использования плохо определенных комбинаций и концентраций пробиотических штаммов [69, 70]. Несмотря на эти ограничения, некоторые мультиштаммовые пробиотики могут улучшить показатели эрадикации [62, 63] и могут помочь уменьшить побочные эффекты и, таким образом, улучшить соблюдение режима лечения [69, 70].Пробиотики могут предложить значительный потенциал в этом отношении; однако необходимы дальнейшие исследования, чтобы выяснить их влияние на продолжающиеся усилия по искоренению H. pylori .

    Разработка вакцины

    H. pylori

    Разработка эффективной вакцины H. pylori , которая позволит обойти текущую проблему снижения темпов эрадиации и повышения устойчивости к антибиотикам, будет привлекательной стратегией управления. Хотя усилия по разработке такой вакцины не имели большого успеха за последние три десятилетия [23, 71], недавнее крупное испытание фазы 3, проведенное в Китае с использованием пероральной вакцины, содержащей рекомбинантную уреазу B, обеспечило> 70% защиты от природного H.pylori [72]. Это знаменательное исследование возобновило интерес к разработке безопасной и эффективной вакцины H. pylori в качестве столь необходимой профилактической альтернативы использованию сложных схем лечения антибиотиками для лечения установленной инфекции.

    Выводы

    Снижение эрадикации H. pylori из-за роста устойчивости к антибиотикам во всем мире является серьезной проблемой глобального общественного здравоохранения. Инфекция H. pylori является потенциально изменяемым фактором риска рака желудка. Инфекция H. pylori также остается единственной наиболее частой причиной ЯБ, которая, в свою очередь, является самой частой причиной кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Последнее руководство США по лечению указывает, что 14-дневный курс BQT будет наиболее надежной эмпирической терапией первой линии. Однако это имеет множество ограничений, включая сложность и частую недоступность генерического тетрациклина. Альтернативой является сопутствующая четырехкратная терапия без висмута. Однако в отсутствие тестирования чувствительности к антибиотикам это обязательно приводит к неправильному использованию отдельных антибиотиков (т.например, кларитромицин или метронидазол), к которым уже может быть устойчив штамм H. pylori , и ненужное добавление метронидазола при лечении чувствительных к кларитромицину штаммов. Это свидетельствует о плохом использовании антибиотиков. Недавнее одобрение комбинированного режима омепразола, рифабутина и амоксициллина, вероятно, окажет большое влияние на лечение. Хотя схемы на основе рифабутина не рекомендовались для использования в качестве первой линии в руководстве ACG 2017 г., этот документ был подготовлен до появления результатов клинического исследования в США [59].

    Тестирование на устойчивость к антибиотикам - если таковое возможно - все же следует рассматривать после неудачной попытки эрадикации двумя разными схемами. Все пациенты должны пройти тестирование после лечения, чтобы подтвердить эрадикацию с помощью UBT, теста на фекальный антиген или гистологии (если эндоскопия выполняется по другому показанию) после прекращения приема висмута и антибиотиков в течение 4 недель и ИПП в течение как минимум 2 недель. Возможное включение фонопразана или других P-CAB в схемы эрадикации представляет большой интерес.Исследования, проведенные в Японии и других странах Азии, дали многообещающие результаты. Теперь, когда исследование фазы 3 в США и Европе возобновлено, его результаты будут представлять большой интерес.

    Поскольку тестирование на предрасположенность к лечению (включая молекулярные тесты и тесты стула) вряд ли станет широко доступным в ближайшее время, скоординированные усилия по получению местных и региональных данных о резистентности и восприимчивости лягут в основу эффективного управления при одновременном соблюдении принципов рационального использования антибиотиков.При отсутствии тестирования на резистентность традиционными или молекулярными методами эрадикационная терапия H. pylori должна основываться, когда это возможно, на региональных или популяционных данных о чувствительности к антибиотикам, а также на знании личных историй болезни отдельных пациентов и их наличии. истинной аллергии на пенициллин.

    Появление более простых 14-дневных схем лечения и комбинированных продуктов должно улучшить практику и упростить существующие громоздкие схемы лечения.Такие усилия по улучшению соблюдения пациентом режима лечения должны привести к более высокому уровню эрадикации. Между тем, эффективное лечение включает соответствующее диагностическое тестирование, отказ от неэффективных схем лечения и рутинное подтверждение эрадикации после лечения.

    Антибиотики | Бесплатный полнотекстовый | Лучшая стратегия ликвидации Helicobacter pylori в эпоху устойчивости к антибиотикам

    Квадратная терапия висмутом (BQT) состоит из висмута, ИПП, метронидазола и тетрациклина. Он рекомендован в качестве схемы первой линии Торонтским консенсусом, Маастрихтским V / Флорентийским консенсусом и рекомендациями Американского колледжа гастроэнтерологии (ACG) [4,9,10].На режим BQT не влияет резистентность к кларитромицину. Согласно сетевому метаанализу, BQT в течение 10 или 14 дней превосходит STT в течение 7 дней [40]. Более того, BQT очень эффективен в качестве эмпирической схемы первого ряда (уровень эрадикации PP и ITT составляет 98,8% и 92,7% соответственно) [41]. Рандомизированное контролируемое исследование (РКИ) на Тайване показало, что уровень эрадикации у пациентов, получавших BQT, составил 96,0%, хотя частота нежелательных явлений составила 47,7% [42]. BQT оказался высокоэффективным в качестве схемы первого ряда для лечения H.pylori в проспективном исследовании в Испании (94,4% (ITT) и 96,2% (PP)) [43]. BQT имеет отличную скорость эрадикации H. pylori, но комплаентность пациента может быть снижена из-за большого количества лекарств. Кроме того, BQT вводят четыре раза в день, что также может снизить комплаентность пациента. Чтобы преодолеть это, были введены схемы приема BQT два раза в день, и исследования в Южной Корее продемонстрировали их эффективность [44,45]. Kim et al. продемонстрировали, что два раза в день BQT в течение 1 недели был так же эффективен и безопасен, как традиционный четырехкратный ежедневный BQT (93.9% против 92,9%) [45]. Кроме того, большинство пациентов демонстрируют хорошую комплаентность, а уровень эрадикации BQT два раза в день высок (88,2% (ITT) и 98,4% (PP)) [44]. Разработана единственная капсула, содержащая висмут, метронидазол и тетрациклин. Xie et al. показали, что терапия BQT одной капсулой была эффективной для эрадикации H. pylori и хорошо переносилась (86,5% (ITT) и 94,6% (PP)) [46]. В итальянском исследовании однокапсульная терапия BQT позволила достичь уровня эрадикации 91% (ITT) и 97% (PP) [47]. Согласно метаанализу, при терапии BQT с одной капсулой первого и второго ряда уровень эрадикации приближался к 90%.Даже это применимо, независимо от типа и дозы ИПП, у пациентов со штаммом устойчивости к антибиотикам и у пациентов, ранее получавших кларитромицин [48]. Уровень эрадикации 7-дневного режима BQT второго ряда составляет 93,6% (PP). Скорость эрадикации 7-дневного BQT значительно выше, чем у 14-дневного моксифлоксацина, содержащего тройной режим (93,6% против 73,8% (PP), p49]. Улучшается ли скорость эрадикации при увеличении периода лечения с 7 до 14? дней неясно .. Маастрихтский V / Флорентийский консенсус рекомендует прием препарата в течение не менее 10 дней [10].Сообщается, что уровень устойчивости к тетрациклину во всем мире низкий [50,51]. Следовательно, устойчивость к метронидазолу является основным фактором успеха эрадикации H. pylori. Устойчивость к метронидазолу можно преодолеть путем увеличения частоты, количества и продолжительности приема, поэтому лечение в течение ≥10 дней рекомендуется в регионах с высокой степенью устойчивости к метронидазолу [52]. BQT показал отличные результаты в различных исследованиях, и сфера его применения постепенно расширяется.Кроме того, BQT можно относительно безопасно применять у пациентов с аллергией на пенициллин [4]. Сообщается, что BQT имеет более высокий уровень нежелательных явлений, чем STT, но схожий уровень соблюдения пациентом режима лечения [53,54]. Однако по мере того, как BQT становится все более популярным в качестве лечения первой линии, возникают также опасения. Количество схем второго ряда, которые могут применяться, значительно сокращается, когда эрадикация с помощью BQT не дает результата. Кроме того, в будущем может повыситься уровень устойчивости к тетрациклину, который в настоящее время является относительно низким.Для решения этой проблемы в будущем необходимы различные исследования.

    Фармакологические схемы эрадикации Helicobacter pylori: обзор систематических обзоров и сетевого метаанализа | BMC Gastroenterology

  • 1.

    Everhart JE, Kruszon-Moran D, Perez-Perez GI, Tralka TS, McQuillan G. Распространенность серотипа и этнические различия в инфекции Helicobacter pylori среди взрослых в Соединенных Штатах. J Infect Dis. 2000; 181: 1359–63.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 2.

    Ford AC, Axon AT. Эпидемиология инфекции Helicobacter pylori и последствия для общественного здравоохранения. Helicobacter. 2010; 15 Дополнение 1: 1–6.

    Артикул PubMed Google Scholar

  • 3.

    Mandeville KL, Krabshuis J, Ladep NG, Mulder CJ, Quigley EM, Khan SA. Гастроэнтерология в развивающихся странах: проблемы и достижения. Мир Дж. Гастроэнтерол. 2009. 15: 2839–54.

    Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 4.

    Парсоннет Дж., Хансен С., Родригес Л., Гелб А.Б., Варнке Р.А., Джеллум Е. и др. Инфекция Helicobacter pylori и лимфома желудка. N Engl J Med. 1994; 330: 1267–71.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 5.

    Кадри К., Расул Р., Гульзар Г.М., Накаш С., Шах З.А. Инфекция H. pylori, воспаление и рак желудка. J Gastrointest Cancer. 2014; 45: 126–32.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 6.

    Panic N, Mastrostefano E, Leoncini E, Persiani R, Arzani D, Amore R и др. Восприимчивость к инфекции Helicobacter pylori: результаты эпидемиологического исследования среди больных раком желудка. Mol Biol Rep. 2014; 41: 3637–50.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 7.

    Hsu WY, Lin CH, Lin CC, Sung FC, Hsu CP, Kao CH. Связь между Helicobacter pylori и риском рака. Eur J Intern Med. 2014; 25: 235–40.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 8.

    Чен Ю.С., Сюй С.Х., Дин И.Б., Хуанг XE, Дэн Б. Инфекция Helicobacter pylori и риск колоректальной аденомы и аденокарциномы: обновленный мета-анализ различных методов тестирования. Азиатский Pac J Cancer Prev. 2013; 14: 7613–9.

    Артикул PubMed Google Scholar

  • 9.

    Peek Jr RM, Fiske C, Wilson KT.Роль врожденного иммунитета в злокачественных новообразованиях желудка, вызванных Helicobacter pylori. Physiol Rev.2010; 90: 831–58.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 10.

    Gisbert JP, Calvet X, Cosme A, Almela P, Feu F, Bory F, et al. Долгосрочное наблюдение за 1000 пациентами, излечившимися от инфекции Helicobacter pylori после эпизода кровотечения из язвенной болезни. Am J Gastroenterol. 2012; 107: 1197–204.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 11.

    Ford AC, Forman D, Hunt RH, Yuan Y, Moayyedi P. Эрадикационная терапия Helicobacter pylori для предотвращения рака желудка у здоровых бессимптомных инфицированных лиц: систематический обзор и метаанализ рандомизированных контролируемых исследований. BMJ. 2014; 348: g3174.

    Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 12.

    Malfertheiner P, Megraud F, O'Morain CA, Atherton J, Axon AT, Bazzoli F, et al. Управление инфекцией Helicobacter pylori - Маастрихтский отчет IV / Флорентийский консенсусный доклад.Кишечник. 2012; 61: 646–64.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 13.

    Хант Р., Фаллон С., Велдхуйзан ван Зантен С., Шерман П., Смаилл Ф, Флок Н. и др. Консенсусная конференция канадской группы по изучению Helicobacter: обновленная информация о лечении Helicobacter pylori - основанная на фактах оценка шести тем, имеющих отношение к клиническим исходам у пациентов, обследованных на инфекцию H. pylori. Можно J Гастроэнтерол. 2004. 18: 547–54.

    Артикул PubMed Google Scholar

  • 14.

    Chey WD, Вонг, Британская Колумбия. Руководство Американского колледжа гастроэнтерологии по лечению инфекции Helicobacter pylori. Am J Gastroenterol. 2007; 102: 1808–25.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 15.

    Национальный институт здравоохранения и передового опыта. Диспепсия: управление диспепсией у взрослых в системе первичной медико-санитарной помощи. CG17. Лондон: Национальный институт здравоохранения и передового опыта; 2004. Ньюкасл-апон-Тайн, Великобритания: Crown 2004.

    Google Scholar

  • 16.

    Джорджио Ф., Принципи М., Де Франческо В., Зулло А., Лосурдо Дж., Ди Лео А. и др. Первичная резистентность кларитромицина к Helicobacter pylori: это основная причина неудач тройной терапии? Мир J Gastrointest Pathophysiol. 2013; 4: 43–6.

    Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 17.

    Сасаки М., Огасавара Н., Утсуми К., Кавамура Н., Камия Т., Катаока Н. и др.Изменения в 12-летней частоте эрадикации Helicobacter pylori первой линии на основе тройной терапии с ингибитором протонной помпы, амоксициллином и кларитромицином. J Clin Biochem Nutr. 2010; 47: 53–8.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 18.

    Шотландская межвузовская сеть рекомендаций (SIGN). Диспепсия. Эдинбург: ЗНАК; 2003. Публикация «ЗНАК» №68.

    Google Scholar

  • 19.

    Smith V, Devane D, Begley CM, Clarke M. Методология проведения систематического обзора систематических обзоров медицинских вмешательств. BMC Med Res Methodol. 2011; 11:15.

    Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 20.

    Шотландская межвузовская сеть рекомендаций (SIGN). Критическая оценка: заметки и контрольные списки. http://www.sign.ac.uk/methodology/checklists.html. По состоянию на 02 февраля 2014 г.

  • 21.

    Lumley T. Сетевой мета-анализ для непрямых сравнений лечения. Stat Med. 2002; 21: 2313–24.

    Артикул PubMed Google Scholar

  • 22.

    Mills EJ, Thorlund K, Ioannidis JP. Демистификация пробных сетей и сетевого метаанализа. BMJ. 2013; 346: f2914.

    Артикул PubMed Google Scholar

  • 23.

    Lunn DJ, Thomas A, Best N, Spiegelhalter D.WinBUGS - среда байесовского моделирования: концепции, структура и расширяемость. Stat Comput. 2000. 10: 325–37.

    Артикул Google Scholar

  • 24.

    Ван З., Сюн Дж., Ву С. Сравнение эффективности эзомепразола и омепразола в сочетании с антибиотиками в эрадикации Helicobacter pylori: метаанализ. Чин Дж Гастроэнтерол. 2006; 11: 598–601.

    Google Scholar

  • 25.

    Zhang ZF, Zhao G, Liu LN. Эффективность и безопасность тройной терапии первой линии на основе ингибитора протонной помпы и левофлоксацина в эрадикации Helicobacter pylori: метаанализ. Чжунхуа И Сюэ За Чжи. 2008. 88: 2722–5.

    PubMed Google Scholar

  • 26.

    Gou QY, Shi RH, Yu RB. Левофлоксацин, содержащий тройную терапию, по сравнению со стандартной тройной терапией для эрадикации Helicobacter pylori: метаанализ. [Китайский язык]. Ши Цзе Хуа Жэнь Сяо Хуа За Чжи.2014; 22: 5207–11.

    Google Scholar

  • 27.

    Gisbert JP, Gonzalez L, Calvett X. Систематический обзор и метаанализ: ингибитор протонной помпы против цитрата висмута ранитидина плюс два антибиотика в эрадикации Helicobacter pylori. Helicobacter. 2005; 10: 157–71.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 28.

    Gisbert JP, De La Morena F. Систематический обзор и метаанализ: схемы спасения на основе левофлоксацина после неэффективности лечения Helicobacter pylori.Алимент Pharmacol Ther. 2006; 23: 35–44.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 29.

    Саад Р.Дж., Шенфельд П., Ким Х.М., Чей В.Д. Тройная терапия на основе левофлоксацина в сравнении с четырехкратной терапией на основе висмута при персистирующей инфекции Helicobacter pylori: метаанализ. Am J Gastroenterol. 2006; 101: 488–96.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 30.

    Ли И, Хуанг Х, Яо Л., Ши Р., Чжан Г. Преимущества тройной терапии на основе моксифлоксацина и левофлоксацина для лечения второй линии персистирующей инфекции Helicobacter pylori: метаанализ. Wien Klin Wochenschr. 2010; 122: 413–22.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 31.

    Ву Ц, Чен Х, Лю Дж, Ли М-И, Чжан З-К, Ван З-К. Тройная терапия, содержащая моксифлоксацин, по сравнению с четырехкомпонентной терапией, содержащей висмут, для лечения второй линии инфекции Helicobacter pylori: метаанализ.Helicobacter. 2011; 16: 131–8.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 32.

    Ди Каро С., Фини Л., Дауд Y, Гриззи Ф., Гасбаррини А., Де Лоренцо А. и др. Схемы на основе левофлоксацина / амоксициллина в сравнении с четырехкратной терапией для эрадикации Helicobacter pylori во второй линии. Мир Дж. Гастроэнтерол. 2012; 18: 5669–78.

    Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 33.

    Dong J, Yu X-F, Zou J. Азитромицин-содержащий по сравнению со стандартной тройной терапией для эрадикации Helicobacter pylori: метаанализ. Мир Дж. Гастроэнтерол. 2009; 15: 6102–10.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 34.

    Yuan W, Yang K, Ma B, Li Y, Guan Q, Wang D, et al. Тройная терапия на основе моксифлоксацина в сравнении с тройной терапией на основе кларитромицина для лечения первой линии инфекции Helicobacter pylori: метаанализ рандомизированных контролируемых исследований.Intern Med. 2009. 48: 2069–76.

    Артикул Google Scholar

  • 35.

    Ye CL, Liao GP, He S, Pan YN, Kang YB, Zhang ZY. Тройная терапия на основе левофлоксацина и ингибиторов протонной помпы по сравнению со стандартной тройной терапией первой линии для эрадикации Helicobacter pylori. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2014; 23: 443–55.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 36.

    Пеедикаил М.К., Альшайбани Ф.И., Алхенизан А.Х.Терапия первой линии на основе левофлоксацина в сравнении со стандартной терапией первой линии для эрадикации Helicobacter pylori: метаанализ рандомизированных контролируемых исследований. PLoS One. 2014; 9: e85620.

    Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 37.

    Сяо С.П., Гу М, Чжан Г.Х. Является ли тройная терапия на основе левофлоксацина альтернативой первой линии эрадикации Helicobacter pylori? Систематический обзор и метаанализ. Scand J Gastroentero.2014; 49: 528–38.

    CAS Статья Google Scholar

  • 38.

    Gene E, Calvet X, Azagra R, Gisbert JP. Тройная и четверная терапия для лечения инфекции Helicobacter pylori: метаанализ. Алимент Pharmacol Ther. 2003; 17: 1137–43.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 39.

    Венерито М., Кригер Т., Эккер Т., Леандро Г., Малфертхайнер П. Мета-анализ четырехкратной терапии висмутом по сравнению с тройной терапией кларитромицином для эмпирического первичного лечения инфекции Helicobacter pylori.Пищеварение. 2013; 88: 33–45.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 40.

    Gisbert JP, Khorrami S, Calvet X, Gabriel R, Carballo F, Pajares JM. Мета-анализ: ингибиторы протонной помпы против антагонистов h3-рецепторов - их эффективность с антибиотиками при эрадикации Helicobacter pylori. Алимент Pharmacol Ther. 2003. 18: 757–66.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 41.

    Ren Q, Ma B, Yang K, Yan X. Тройная терапия на основе лафутидина для эрадикации Helicobacter pylori. Гепатогастроэнтерология. 2010; 57: 1074–81.

    CAS PubMed Google Scholar

  • 42.

    McNicholl AG, Linares PM, Nyssen OP, Calvet X, Gisbert JP. Мета-анализ: эзомепразол или рабепразол в сравнении с ингибиторами помпы первого поколения при лечении инфекции Helicobacter pylori. Алимент Pharmacol Ther. 2012; 36: 414–25.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 43.

    Gisbert JP, Khorrami S, Calvet X, Pajares JM. Систематический обзор: терапия на основе рабепразола для эрадикации Helicobacter pylori. Алимент Pharmacol Ther. 2003. 17: 751–64.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 44.

    Gisbert JP, Pajares JM. Терапия на основе эзомепразола в эрадикации Helicobacter pylori: метаанализ. Dig Liver Dis. 2004. 36: 253–259.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 45.

    Gisbert JP, Khorrami S, Calvet X, Pajares JM. Терапия на основе пантопразола для эрадикации Helicobacter pylori: систематический обзор и метаанализ. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2004; 16: 89–99.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 46.

    Ван Х, Фанг Дж.Й., Лу Р, Сунь Д.Ф. Метаанализ: сравнение эзомепразола и других ингибиторов протонной помпы в эрадикации Helicobacter pylori. Пищеварение. 2006. 73: 178–86.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 47.

    Zhang G, Zou J, Liu F, Bao Z, Dong F, Huang Y и др. Эффективность тройной терапии на основе моксифлоксацина в лечении инфекции Helicobacter pylori: систематический обзор и метаанализ рандомизированных клинических исследований. Braz J Med Biol Res. 2013; 46: 607–13.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 48.

    Gisbert JP, Calvet X. Обновленная информация о четырехкратной (сопутствующей) терапии без висмута для искоренения Helicobacter pylori. Clin Exp Gastroenterol. 2012; 5: 23–34.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 49.

    Lv ZF, Wang FC, Zheng HL, Wang B, Xie Y, Zhou XJ и др. Мета-анализ: подходит ли комбинация тетрациклина и амоксициллина для лечения инфекции Helicobacter pylori? Мир Дж. Гастроэнтерол. 2015; 21: 2522–33.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 50.

    Лютер Дж., Хиггинс П.Д., Шенфельд П.С., Моайеди П., Вакил Н., Чей В.Д. Эмпирическая четырехкратная и тройная терапия для первичного лечения инфекции Helicobacter pylori: систематический обзор и метаанализ эффективности и переносимости. Am J Gastroenterol. 2010; 105: 65–73.

    Артикул PubMed Google Scholar

  • 51.

    Vergara M, Vallve M, Gisbert JP, Calvet X. Мета-анализ: сравнительная эффективность различных ингибиторов протонной помпы в тройной терапии для эрадикации Helicobacter pylori. Алимент Pharmacol Ther. 2003. 18: 647–54.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 52.

    Ford AC, Malfertheiner P, Giguere M, Santana J, Khan M, Moayyedi P. Неблагоприятные события с солями висмута для искоренения Helicobacter pylori: систематический обзор и метаанализ.Мир Дж. Гастроэнтерол. 2008; 14: 7361–70.

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 53.

    Грэм Д.Ю., Хаммуд Ф., Эль-Зимайти ХМТ, Ким Дж. Г., Осато М.С., Эль-Сераг HB. Мета-анализ: ингибитор протонной помпы или антагонист h3-рецептора для эрадикации Helicobacter pylori. Алимент Pharmacol Ther. 2003. 17: 1229–36.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 54.

    Nishizawa T., Nishizawa Y, Yahagi N, Kanai T., Takahashi M, Suzuki H. Влияние добавок с ребамипидом для эрадикационной терапии Helicobacter pylori: систематический обзор и метаанализ. J Gastroenterol Hepatol. 2014; 29 Дополнение 4: 20–4.

    CAS Статья PubMed Google Scholar

  • 55.

    Fock KM, Katelaris P, Sugano K, Ang TL, Hunt R, Talley NJ, et al. Второе Азиатско-Тихоокеанское согласованное руководство по инфекции Helicobacter pylori.J Gastroenterol Hepatol. 2009; 24: 1587–600.

    Артикул PubMed Google Scholar

  • 56.

    Хант Р.Х., Сяо С.Д., Меграуд Ф., Леон-Баруа Р., Баццоли Ф., ван дер Мерве С. и др. Helicobacter pylori в развивающихся странах. Глобальное руководство Всемирной гастроэнтерологической организации. J Gastrointestin Liver Dis. 2011; 20: 299–304.

    CAS PubMed Google Scholar

  • Праймер для разработки руководств по терапии Helicobacter pylori с использованием антимикробной защиты

    Доступно онлайн 26 марта 2021 г.

    Мы предлагаем учебник, который поможет в трудном переходе от руководства по лечению Helicobacter pylori на тех, кто придерживается принципов противомикробной терапии управление.Этот переход повлечет за собой отказ от многих принципов, которые до этого легли в основу руководств и рекомендаций по лечению. Цели управления антимикробными препаратами включают оптимизацию использования антибиотиков при одновременном снижении устойчивости к противомикробным препаратам. Критическим показателем исхода является абсолютная частота излечения, которая в значительной степени ограничивает сравнительные испытания теми, которые надежно дают высокие показатели излечения (например, ~ 95%). От методов лечения, которые не позволяют достичь хотя бы 90% излечения, следует отказаться как неприемлемые.Поскольку следует назначать только оптимизированные методы лечения, нам потребуется руководство по принципам и методам оптимизации. Следует отменить терапию, содержащую антибиотики, не влияющие на исход. Надзор, один из фундаментальных элементов контроля над антимикробными препаратами, должен осуществляться для обеспечения постоянной уверенности в том, что рекомендованные методы лечения остаются эффективными. Пока еще не получил широкого признания при использовании в остальном очень успешных методов лечения, рутинная проверка данных об излечении является косвенным, суррогатным методом тестирования чувствительности.Чтобы систематически направлять терапию, необходимо собирать данные о тестировании излечения, распространять их и интегрировать в местные программы управления противомикробными препаратами, чтобы предоставить рекомендации относительно передовой практики как лицам, назначающим лекарства, так и лицам, работающим в сфере общественного здравоохранения. Рекомендации по лечению должны быть совместимы с рекомендациями официального документа Американского общества инфекционных заболеваний о проведении клинических испытаний превосходства и конкретных организмов антибактериальных средств для лечения инфекций, вызванных лекарственно-устойчивыми бактериальными патогенами, которые включают критерии этического активного контроля. исследования превосходства антибактериальных средств.

    Ключевые слова

    Helicobacter pylori

    Контроль над антимикробными препаратами

    Руководство

    Терапия

    Тестирование на чувствительность

    Тест лечения

    Medicobacter pylori

    Аббревиатуры и аббревиатуры FDA

    для пищевых продуктов

    CMS

    Администрация

    ВОЗ

    Всемирная организация здравоохранения

    Рекомендуемые статьи Цитирующие статьи (0)

    © 2021 Институтом AGA. Опубликовано Elsevier Inc.

    Рекомендуемые статьи

    Цитирующие статьи

    Тройная терапия в течение 10 и 14 дней: искоренение инфекции H.pylori - полный текст

    Это двойное слепое рандомизированное клиническое исследование для определения степени эрадикации инфекции Helicobacter pylori с использованием Режим тройной терапии на 10 дней и 14 дней. Схема тройной терапии включала ингибитор протонной помпы (рабепразол 20 мг два раза в день), амоксициллин 1000 мг два раза в день и кларитромицин 500 мг два раза в день.

    Пациенты с диспепсией и отсутствием улучшения в течение как минимум 2 недель при эмпирической терапии (обучение образу жизни, антацид, h3-антагонист или ингибитор протонной помпы) проходят дальнейшее обследование для определения наличия инфекции Helicobacter pylori с помощью инвазивных (эзофагодуоденоскопия / EGD) или неинвазивные методы (Urea Breath Test / UBT).

    Пациенты с положительными результатами UBT или гистологического исследования на основе EGD и отвечающие критериям включения и исключения включаются в качестве субъектов исследования, а затем случайным образом распределяются для определения объекта исследования в выборку для включения в исследование в группе 1 или группе 2.

    Все субъекты должны будут заполнить информированное согласие, демографические данные, антропометрические измерения и анкеты.

    Субъекты исследования получат тройную терапию от инфекции Helicobacter pylori в виде ингибитора протонной помпы (рабепразол 2 x 20 мг), амоксициллина 2 x 1000 мг и кларитромицина 2 x 500 мг.

    Pharmacy создаст два набора схем, в которых одна группа схем содержит схемы тройной терапии в течение 10 дней, за которыми следует один и тот же режим в течение 4 дней, а другая группа схем содержит схемы тройной терапии на 10 дней, а затем плацебо в течение 4 дней.Ни исследователь, ни испытуемые не знали схемы тройной терапии, назначенной участникам группы 1 и группы 2, и стали известны только после окончания исследования.

    Все субъекты будут находиться под наблюдением исследователей с учетом потребления наркотиков и оценки регулярности, жалоб и побочных эффектов, возникающих в течение 14 дней. Пациенту выдается контрольная карта для записи времени приема лекарств, и во время исследования будут наблюдаться любые возможные жалобы или побочные эффекты, связанные с аллергическими реакциями на лекарства, боль в эпигастрии, головная боль, дискомфорт, тошнота / рвота и другие побочные эффекты.Пациент будет определен, будет ли исследование продолжено или нет.

    После завершения терапии субъекты исследования будут повторно обследованы для оценки успеха эрадикации, по крайней мере, через 28 дней после завершения схемы тройной терапии.

    Если во время оценки получены отрицательные результаты UBT, эрадикация успешна, когда положительные результаты UBT получены во время оценки, эрадикация не удалась и субъекты продолжали получать терапию первой линии.

    Пациентам с постоянным диагнозом рекомендуется пройти ЭГДС в больнице Cipto Mangunkusumo для культивирования устойчивости к инфекции Helicobacter pylori. Если пациент не желает проходить ФГДС, ему назначают схему лечения второй линии: левофлоксацин 2 x 500 мг, амоксициллин 2 x 1000 мг и рабепразол 2 x 20 мг.

    Стандартная тройная терапия для лечения H. pylori Самый низкий рейтинг среди 14 схем лечения

    Клинический вопрос: Каким образом современные методы лечения Helicobacter pylori сравниваются по эффективности и переносимости?

    Справочная информация: Эффективность стандартной «тройной терапии» для H.pylori (ингибитор протонной помпы плюс кларитромицин и амоксициллин или метронидазол) снижается из-за развития устойчивости к антибиотикам. В настоящее время используются различные комбинации лекарств и / или временные курсы, но сравнительная эффективность этих методов лечения не оценивалась всесторонне.

    Дизайн исследования: Систематический обзор и сетевой метаанализ.

    Настройка: Кокрановская библиотека, базы данных PubMed и Embase.

    Сводка: Сто сорок три РКИ, в которых оценивали в общей сложности 14 процедур лечения H.pylori . Сетевой метаанализ проводился для ранжирования лечения по эффективности (уровень эрадикации H. pylori ) и толерантности (частота возникновения нежелательных явлений). Семь дней «сопутствующего лечения» (ингибитор протонной помпы плюс три антибиотика) показали наивысшую эффективность (уровень эрадикации 0,94; 95% доверительный интервал [ДИ] 0,89–0,98), хотя эта группа лечения включала очень небольшую долю от общего числа участников и исследования и может быть предметом предвзятости.

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *