Мурли Манохар

¹ Департамент медицины, отделение легочных заболеваний, Центр эозинофильных заболеваний Тулейна, Школа медицины Тулейнского университета, Новый Орлеан, Лос-Анджелес, 70112, США

Алок К.Verma

¹ Департамент медицины, Отделение легочных заболеваний, Центр эозинофильных заболеваний Тулейна, Медицинский факультет Тулейнского университета, Новый Орлеан, Лос-Анджелес, 70112, США

Сатиша Уппарахалли Венкатешайя

¹ Департамент медицины, Отделение легочных заболеваний, Центр эозинофильных заболеваний Тулейна, Медицинский факультет Тулейнского университета, Новый Орлеан, Лос-Анджелес 70112, США

Хемант Гоял

² Кафедра внутренней медицины, Медицинский факультет Университета Мерсер, 707 Pine St.Macon, GA 31201

Анил Мишра

¹ Департамент медицины, Отделение легочных заболеваний, Центр эозинофильных заболеваний Тулейна, Школа медицины Тулейнского университета, Новый Орлеан, Лос-Анджелес 70112, США

¹ Департамент медицины, Отделение легочных заболеваний, Тулейнский центр эозинофильных расстройств, Школа медицины Тулейнского университета, Новый Орлеан, Лос-Анджелес 70112, США

² Кафедра внутренней медицины, Медицинский факультет Университета Мерсер, 707 Pine St.Macon, GA 31201

^$ Авторы внесли одинаковый вклад: Мурли Манохар, Алок К. Верма

Abstract

Пищевая аллергия – широко распространенная во всем мире проблема, определяемая как неблагоприятный иммунный ответ на пищу. Множество связанных с иммунитетом эффекторных клеток, таких как тучные клетки, эозинофилы, нейтрофилы и Т-клетки, участвуют в пищевых аллергических ответах, которые классифицируются как IgE-опосредованные, не-IgE-опосредованные и смешанные (IgE и не-IgE) в зависимости от основные иммунологические механизмы. Пищевые антигены в основном нацелены на желудочно-кишечный тракт, включая поджелудочную железу, которая воспаляется из-за пищевой аллергии и приводит к острому панкреатиту.Отчеты показывают, что некоторые пищевые белки вызывают панкреатит; однако подробный механизм, лежащий в основе панкреатита, вызванного пищевыми продуктами, не изучен. Цель обзора – понять и обновить текущий сценарий пищевого панкреатита. Через PubMed был проведен всесторонний поиск литературы по соответствующим исследовательским статьям, и статьи были выбраны на основе их актуальности для панкреатита, опосредованного пищевыми аллергенами. Несколько случаев в литературе, указывающих на то, что острый панкреатит был спровоцирован после употребления горчицы, молока, яиц, бананов, рыбы и киви.Панкреатит, вызванный пищевыми продуктами, – это игнорируемая и неизученная область исследований. В обзоре подчеркивается значение пищи в развитии панкреатита и обращается внимание врачей и ученых на то, чтобы рассматривать пищевую аллергию как возможную причину инициирования патогенеза панкреатита.

Ключевые слова: Пищевая аллергия, панкреатит, эозинофилы, тучные клетки, нейтрофилы

Введение

Растущая распространенность аллергических заболеваний является тревожной проблемой во всем мире, и пищевые аллергены вносят основной вклад в развитие аллергических проявлений, включая желудочно-кишечные расстройства [ 1–4] Распространенность пищевой аллергии оценивается примерно в 3–8%, и она значительно влияет на качество жизни восприимчивых людей [5].Пищевая аллергия может быть определена как провокация неблагоприятной аллергической реакции на безвредные пищевые антигены из-за чрезмерной реакции иммунной системы на эти пищевые антигены. Признаки и симптомы пищевой аллергии могут варьироваться от легкой до тяжелой и могут включать рвоту, диарею, крапивницу, зуд, отек языка, низкое кровяное давление и затрудненное дыхание [6]. Аллергические реакции, вызванные пищевыми продуктами, обычно возникают в течение от нескольких минут до нескольких часов после воздействия, а при тяжелых симптомах они могут вызвать тяжелую анафилаксию [7].Чрезмерная реакция иммунной системы организма на пищевые антигены может поражать несколько органов, включая дыхательные и желудочно-кишечные (ЖКТ) тракты, что приводит к развитию обострения астмы, дыхательной недостаточности, эзофагита и гастроэнтерита [2, 8, 9]. аллергия считается одной из причин, способствующих развитию острого панкреатита [10–14]. Панкреатит характеризуется острым или хроническим воспалением, которое может быть вызвано различными вредными раздражителями, такими как камни в желчном пузыре, алкоголь и мутация в гене трипсиногена [15–17].Ежегодная заболеваемость острым и хроническим панкреатитом колеблется от 13 до 45 и от 4,4 до 11,9 на 100 000 человек в США соответственно [15, 18]. Более того, различные сообщения указывают на повышенную заболеваемость панкреатитом среди населения Японии по сравнению с США [15, 19, 20]. К сожалению, в текущем сценарии распространенность острого или хронического панкреатита, вызванного пищевыми продуктами, все еще недостаточно хорошо известна. С 1933 г. известно, что пищевая аллергия является причиной острого панкреатита у собак [21]; кроме того, несколько случаев острого панкреатита у человека, вызванного аллергией на горчицу [22], молоко [13, 23], икру трески [14], яйца [24], бананы [10], рыбу [25] и киви [ 26] описаны в литературе.Несколько исследований показывают, что высокая гликемическая нагрузка [27], жир, мясо, яйца и т. Д. [28] связаны с риском острого панкреатита, не связанного с желчнокаменной болезнью. В то время как другие исследования сообщают, что овощи и рыба (включая жирную и нежирную рыбу) могут быть связаны со снижением риска нежечнокаменного острого панкреатита [29, 30]. Все эти исследования показывают, что определенные продукты связаны с повышенным риском острого панкреатита, в то время как другие продукты могут быть защитными.

Согласно клиническим данным и тестам на аллергию, известны три типа пищевых аллергий: опосредованные IgE (немедленный тип, гиперчувствительность I типа), не опосредованные IgE (замедленный тип, клеточная гиперчувствительность, гиперчувствительность IV типа) и смешанные (IgE / Non-IgE) [31], но в случае пищевого панкреатита механизм неизвестен, и эта область исследований игнорируется и остается неизученной.В этом обзоре мы стремимся предоставить текущую информацию, касающуюся пищевых аллергических реакций, с особым акцентом на панкреатит, вызванный пищевыми продуктами. Текущий обзор также предоставляет исследователям и врачам платформу для понимания участия различных типов эффекторных иммунных клеток, а также действующих молекулярных механизмов, которые могут проложить путь к новым методам лечения панкреатита, вызванного пищевыми продуктами.

Аллергические расстройства, вызванные пищевыми продуктами

Аллергические расстройства, вызванные пищевыми продуктами, растут во всем мире, и некоторые продукты питания были отмечены как фактор риска развития аллергических заболеваний [32].Пищевая аллергия в основном связана с увеличением цитокинов Th3, эозинофилов и тучных клеток в ответ на аллергены [33–36]. Пищевая аллергия сообщается при нескольких аллергических заболеваниях, включая астму [33–35], аллергический ринит [37, 38], желудочно-кишечные расстройства, такие как эозинофильный гастроэнтерит [2, 39] и панкреатит [23, 24]. Здесь мы суммировали текущее понимание и имеющиеся данные о развитии эозинофильного гастроэнтерита-зависимого и независимого панкреатита.

Эозинофильный гастроэнтерит и панкреатит, вызванный пищевыми аллергенами

Эозинофильный гастроэнтерит (ЭГ) – это воспалительное заболевание, опосредованное эозинофилами, которое характеризуется инфильтрацией эозинофилов в желудке, тонком и толстом кишечнике [2, 39]. Базовые эозинофилы обычно присутствуют в желудочно-кишечном тракте [40]; но увеличение их количества наблюдалось в ответ на несколько раздражителей, таких как повреждение тканей и инфекции, включая пищевые аллергены.Эти накопленные эозинофилы активируются, что приводит к дальнейшей дегрануляции и секреции различных цитокинов, которые приводят к развитию EG [41]. Примечательно, что данные указывают на то, что 50–75% пациентов с ЭГ имеют в личном или семейном анамнезе сопутствующие аллергии или атопические расстройства [42, 43]. Было высказано предположение, что пищевая аллергия способствует стимулированию ЭГ у этих пациентов, а увеличение общего IgE и пищевого специфического IgE свидетельствует о пищевой аллергии в стимулировании ЭГ у пациентов [44]. Сообщалось, что коровье молоко вызывает эрозивный гастрит, и его исключение из рациона показало исчезновение аллергических симптомов у младенцев [45].Некоторые данные свидетельствуют о том, что пищевые антигены играют решающую роль в патогенезе эозинофильного гастроэнтерита, а также колита [46].

Впервые о пищевой аллергии и ее связи с панкреатитом сообщили в 1933 году Couvelaire и Bargeton [21], продемонстрировав экспериментальный анафилактический шок, вызванный пищевыми аллергенами, у собак. Несколько сообщений о случаях острого панкреатита, спровоцированного пищевой аллергией на горчицу [22], молоко [13, 23], яйца [24], бананы [10], рыбу [25] и киви [26], у человека были опубликованы в литература.Также сообщалось о хроническом панкреатите, сохраняющемся от 8 до 10 лет из-за употребления различных видов пищи, таких как говядина, молоко, картофель, рыба и яйца [12]. Основные симптомы этих пациентов включают острую боль в животе и повышение уровня ферментов поджелудочной железы в сыворотке крови. Однако результаты ультразвукового исследования брюшной полости и компьютерной томографии выявили отечность поджелудочной железы только у одного пациента. Уровень IgE в сыворотке был повышен у одного пациента [12]. Этих пациентов лечили путем прекращения приема провоцирующей пищи (говядины, молока, картофеля, рыбы и яиц) и одновременно с приемом препарата кромогликат, стабилизатора тучных клеток [47], который предотвращает высвобождение гистамина из тучных клеток.Также сообщалось о случае острого панкреатита, связанного с молоком, у 23-летнего пациента с повторяющимися эпизодами боли в животе, повышенными уровнями амилазы, липазы, сывороточного IgE, бета-лактоглобулина и увеличенной поджелудочной железой в ультразвуковом отчете. У пациента были рецидивирующие эпизоды острого панкреатита, сопровождавшиеся эритемой лица с инъекцией конъюнктивы, генерализованным зудом, диареей и эозинофилией после употребления молока [13]. Inamura et al. [10] опубликовали случай рецидивирующего острого панкреатита (три эпизода), вызванного аллергией на бананы, у 47-летней женщины с аллергическим ринитом в анамнезе.Пациент лечился консервативно, с легкой диетой и внутривенным введением жидкости, с исчезновением клинических симптомов в течение нескольких дней. Кроме того, повышенные уровни амилазы вернулись к нормальным значениям параллельно с клиническими симптомами. Общий уровень IgE в сыворотке составлял 644 МЕ / мл, при этом уровень специфического IgE к бананам составлял 2,18 UA / мл, что свидетельствует о значительной аллергии на бананы. Gastaminza et al. [26] представили клинический случай острого панкреатита, развившегося после употребления киви у 48-летнего мужчины с язвой двенадцатиперстной кишки и кровотечением из верхних отделов желудочно-кишечного тракта в анамнезе.Этот пациент также имел в анамнезе ринит, бронхиальную астму и аллергию на пиразолоны. Сообщалось о повышении уровня амилазы и лейкоцитоза в сыворотке крови на 835 Ед / л (N = 60–190) и 13 000 / мм ² соответственно. Примечательно, что после 48 часов лечения легкой диетой, внутривенными жидкостями, антацидами и анальгетиками; уровни амилазы и липазы в сыворотке вернулись к норме. Поскольку пациент умеренно пил, у него изначально был диагностирован алкогольный панкреатит, но примерно через две недели он перенес еще один эпизод панкреатита после употребления в пищу киви.Позже прокол показал аллергию на киви, и ему поставили диагноз панкреатит, вызванный фруктами киви. Согласно отчету, после отказа от употребления киви в течение последних пяти лет пациент больше не страдал панкреатитом. Сводка каждого из этих отчетов о случаях острого панкреатита, связанного с пищевыми продуктами, представлена ​​в. Более того, несколько крупных многонациональных когортных исследований показали, что высокая гликемическая нагрузка, насыщенные жиры, холестерин, красное мясо и яйца повышают риск острого панкреатита, не связанного с желчнокаменной болезнью [27, 28]; Напротив, недавние отчеты показали, что потребление овощей и рыбы (жирной и нежирной рыбы вместе) может быть связано со снижением риска нежечнокаменного острого панкреатита [29, 30].Резюме проспективных когортных исследований, связанных с острым панкреатитом, вызванным пищевыми продуктами, у человека было представлено в.

Таблица 1

Обобщенные детали отчетов о случаях острого панкреатита, вызванного пищевыми аллергенами

Таблица 2

Проспективные когортные исследования, связанные с пищевым острым панкреатитом

Связь ЭГ с панкреатитом также хорошо известна в литературе, и основной причиной ЭГ является пищевая аллергия [23, 24, 48]. Многочисленные сообщения о случаях показывают, что ЭГ может возникать из-за коровьего молока [23] и аллергии на яйца [24], а тяжелые симптомы ЭГ могут усугублять острый панкреатит. Судзуки и др. [23] сообщили о случае панкреатита, связанного с аллергией на молоко, который быстро улучшился после прекращения приема молока из рациона и лечения кортикостероидами.У пациента отмечено снижение сывороточных титров ферментов поджелудочной железы и общего билирубина с нормализацией количества эозинофилов в крови. Пациент не проявлял никаких симптомов в течение более 20 месяцев после исключения коровьего молока из своего рациона. Таким образом, аллергия на коровье молоко у взрослых встречается редко; но они могут вызвать серьезные осложнения, такие как анафилаксия, гастроэнтерит и панкреатит.

Tse и соавторы [24] представили первое сообщение о панкреатите, связанном с аллергией на яйца, у 25-летней женщины, не страдающей атопией, у которой в течение 30 минут после еды яйца возникла боль в животе, иррадирующая в левый подреберь и грудь.Лабораторные исследования выявили уровень липазы в сыворотке 2400 Ед / л и периферическую эозинофилию 23,3% (2300 эозинофилов / мкл), который оставался повышенным, увеличившись до 26% (2500 эозинофилов / мкл) на следующей неделе. Дальнейшая диагностическая визуализация, такая как УЗИ, КТ брюшной полости и MRCP, не выявила расширения желчных протоков или обструкции, что могло бы указывать на наличие камней в желчном пузыре. Другие частые причины панкреатита, такие как алкоголь и лекарства, также были исключены. Верхняя эндоскопия в норме. Тесты на аллергию in vitro подтвердили положительный уровень яичных специфических IgE на уровне 6.25 кЕд / л, тогда как все другие протестированные продукты были отрицательными, а общий IgE составил 89,7 кЕд / л. Однако биопсия двенадцатиперстной кишки показала 80 эозинофилов / поле высокой мощности, а анализ образца кала на яйцеклетки и паразитов был отрицательным, за исключением присутствия кристаллов Шарко-Лейдена, что указывает на лежащий в основе эозинофильный желудочно-кишечный процесс. У этого пациента ЭГ была достаточно тяжелой, чтобы вызвать острый панкреатит. Возможный механизм, предсказанный для опосредованной пищевой гиперчувствительностью и острого панкреатита, связанного с ЭГ, связан с обструкцией протока поджелудочной железы из-за местного воспаления двенадцатиперстной кишки [49].

Несмотря на то, что в большинстве случаев пищевого панкреатита наблюдались отек кишечной стенки и воспаление двенадцатиперстной кишки, компьютерная томография показала нормальную поджелудочную железу [10, 23, 24, 26]. Это указывает на то, что визуализации поджелудочной железы недостаточно для диагностики панкреатита. В пересмотренной классификации панкреатита в Атланте говорится, что для диагностики панкреатита следует рассматривать два из трех следующих критериев, например, классическую боль в животе, уровень амилазы или липазы в крови, индуцированный примерно в 3 раза, а визуализация показывает воспалительные изменения в поджелудочной железе.Кроме того, следует учитывать индекс Бальтазара и систему оценки тяжести КТ для диагностики острого панкреатита как степени А и оценки 0 соответственно, потому что панкреатит может возникать даже без каких-либо видимых морфологических изменений после компьютерной томографии [50]. Однако есть некоторые сообщения о случаях, которые указывают на боль в животе и повышение липазы более чем в 3 раза, и отсутствие панкреатита. Несмотря на то, что они соответствуют клиническим критериям острого панкреатита, у них могут быть язвы кишечника или отек стенки кишечника.В клинических условиях, когда есть сомнения в достоверности повышения липазы, клиницисты обычно проводят КТ / МРТ для подтверждения интерстициального отека / воспаления поджелудочной железы. Когда он присутствует, то нет никаких сомнений в том, что панкреатит возник. Когда он отсутствует при соблюдении клинических критериев, остается сомнительным, действительно ли возник панкреатит. Следовательно, некоторые из этих случаев могут не быть панкреатитом, но как минимум соответствуют текущим общепринятым клиническим критериям.

Механизм, связанный с пищевым панкреатитом

Inamura et al. (2005) предположили, что заброс желчи в проток поджелудочной железы из-за обструкции ампулы Фатера и неправильной активации зимогенов может быть причиной панкреатита, индуцированного пищей [10]. Они обнаружили воспалительные изменения в ампуле Фатера при эндоскопическом исследовании, а патология показала накопление большого количества тучных клеток в слизистой и подслизистой оболочке при иммуногистохимическом окрашивании против триптазы тучных клеток человека.Кроме того, тучные клетки играют ключевую роль в панкреатите [51, 52]. Этот пациент ел бананы каждый раз перед приступами рецидивирующего острого панкреатита и имел специфический IgE к бананам 2,18 МЕ / л, что является низким положительным результатом. Другой пациент с панкреатитом, связанным с аллергией на молоко, имел специфический IgE к коровьему молоку 2,17 KU / 1 [13]. Следовательно, гиперчувствительность к пищевому веществу также может привести к закупорке ампулы Фатера, вызывая рефлюкс желчи в проток поджелудочной железы и несоответствующую активацию ферментов поджелудочной железы, приводящую к приступу панкреатита.

Индуцированный пищевым аллергеном IgE играет роль в индукции панкреатита

Пищевая аллергия, опосредованная IgE, вызывается, когда антитела IgE связываются с рецепторами FcεRI (фрагмент, кристаллизующаяся область эпсилон R1), присутствующими на тучных клетках и базофилах, вызывая высвобождение биологически активные медиаторы и последующее развитие реакции гиперчувствительности в отношении съеденных пищевых белков [1]. Как правило, пищевая аллергия, опосредованная IgE, проходит в два этапа: сенсибилизацию и дегрануляцию.Первичное воздействие аллергена вызывает сенсибилизацию, а вторичное воздействие того же аллергена вызывает дегрануляцию иммунных клеток. Когда происходит первичное воздействие пищевых аллергенов, эти аллергены улавливаются и превращаются в небольшие пептидные фрагменты антигенпрезентирующими клетками (APC) с помощью протеасомного комплекса. Позже эти процессированные пептидные фрагменты были представлены вместе с основным комплексом гистосовместимости класса II (MHC-II) с помощью APC наивным CD4 ⁺ Т-клеткам. Эти наивные CD4 ⁺ Т-клетки дифференцируются в клетки Th3 в присутствии IL-4 и продуцируют специфические цитокины Th3, такие как IL-5 и IL-13 [53].Эти высвободившиеся цитокины Th3, особенно IL-4 и IL-13, были ответственны за перекрестную связь между T- и B-клетками и индуцировали дифференцировку B-клеток в плазматические клетки, продуцирующие IgE. Эти пищевые аллерген-специфические антитела IgE связываются с поверхностными рецепторами FcεRI на тучных клетках и базофилах [54]. Эта стадия обычно известна как «фаза сенсибилизации», и теперь сенсибилизированные иммунные клетки готовы спровоцировать более сильный аллергический ответ при повторном воздействии того же пищевого аллергена. Вторичное воздействие того же пищевого аллергена вызывает перекрестное связывание аллерген-специфических антител IgE с рецепторами FcεRI на тучных клетках и / или базофилах.Это событие, в свою очередь, вызывает дегрануляцию тучных клеток или базофилов, высвобождая несколько медиаторов аллергии, таких как гистамин, простагландин D2 и т. Д., Что приводит к развитию характерных симптомов аллергии [55].

Кроме того, сообщалось об IgE при панкреатите, и несколько исследований показали, что пациенты с хроническим панкреатитом имеют высокие уровни IgE в сыворотке крови, особенно во время острых воспалительных эпизодов или если пациент принимал алкоголь [56, 57]. Более того, в более раннем отчете о клиническом случае также было показано повышение уровня IgE у пациента с рецидивирующим панкреатитом, длившимся несколько лет, что предполагает пищевую аллергию как причину рецидивирующего панкреатита [12].Кроме того, аллергия на молочный белок была связана с острым панкреатитом, а сывороточные уровни IgE, специфичных к молочным белкам и бета-лактоглобулину, были повышены у пациентов с острым панкреатитом [13]. Кроме того, даже при возникновении острого панкреатита сообщалось о аллергии на фрукты, в том числе бананы [10] и киви [26]. У этих пациентов не было рецидива панкреатита после отказа от ответственной пищи [26]. Кроме того, повышенная гликемическая нагрузка [27], потребление насыщенных жиров, холестерина, красного мяса и яиц [28] повышают риск острого панкреатита, не связанного с желчными камнями.На большой выборке из 80 019 шведов (в возрасте 46–84 лет) Оскарссон и его коллеги показали, что потребление овощей может играть роль в профилактике острого панкреатита, не связанного с желчными камнями [26]. Аналогичным образом сообщалось о случае 26-летней женщины с большим количеством эозинофилов в резецированной поджелудочной железе, у которой подозревали эозинофильный панкреатит. Интересно, что у нее неоднократно было нормальное количество эозинофилов, гистологически нормальные биопсии гастродуоденальных, селезеночных и чревных лимфатических узлов.Было высказано предположение, что это могло быть связано с редким проявлением аллергических проявлений в анамнезе пациента и повышением сывороточных уровней IgE [11]. Эти исследования показывают, что некоторые продукты могут вызвать приступ панкреатита, тогда как некоторые продукты минимизируют риск развития панкреатита.

Не-IgE-опосредованный панкреатит, вызванный пищевыми аллергенами

Не-IgE-опосредованные пищевые аллергии были вызваны компонентами иммунной системы, отличными от IgE-антител. При пищевой аллергии, не опосредованной IgE, задействован клеточный иммунный ответ с преимущественным воздействием на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта [58].Сообщалось об эозинофильной инфильтрации и вовлечении Т-клеток при желудочно-кишечных пищевых аллергических расстройствах, не опосредованных IgE (не-IgE-EGID), таких как синдром энтероколита, индуцированного пищевым белком (FPIES) и энтеропатия, индуцированная пищевым белком (FPE) [2, 59] . Кроме того, активация и рекрутирование эозинофилов рядом цитокинов, включая IL-3, IL-5 и GM-CSF, а также хемокины, приводит к дегрануляции эозинофилов. Дегрануляция эозинофилов вызывает высвобождение нескольких провоспалительных медиаторов, в том числе катионных белков, хранящихся в гранулах, и многих цитокинов, таких как TGF-β, IL-3, IL-4, IL-5, IL-8, IL-13, IL-18 и TNF-α, которые были ответственны за повреждение тканей в месте аллергии [2, 15].В литературе цитируется несколько сообщений о случаях накопления эозинофилов у пациентов с панкреатитом, и это состояние названо «эозинофильным панкреатитом (ЭП)» [11, 60]. В совокупности можно предположить, что пищевые специфические реакции, не опосредованные IgE, могут играть решающую роль в индукции воспаления поджелудочной железы, но необходимы дальнейшие усилия, чтобы установить этот феномен.

Роль воспалительных клеток в панкреатите, опосредованном пищевыми аллергенами

Известно, что некоторые иммунные эффекторные клетки, такие как тучные клетки, базофилы, эозинофилы, нейтрофилы и Т-клетки, играют решающую роль в стимулировании пищевых аллергических реакций при панкреатите [61, 62 ].Вкратце подробности каждой ячейки представлены ниже.

Тучные клетки

Сообщалось об участии тучных клеток в желудочно-кишечных расстройствах, вызванных пищевой аллергией [63, 64]. В IgE-опосредованных реакциях происходит выработка аллерген-специфического IgE, и последующее связывание с рецепторами FcεRI на тучных клетках инициирует аллергический ответ через высвобождение нескольких медиаторов, что приводит к расширению сосудов, отеку и бронхоспазму [65]. Тучные клетки играют решающую роль в остром летальном [66], хроническом панкреатите [52, 67] и полиорганной недостаточности [68].Также было выявлено участие тучных клеток в развитии панкреатита и возможность аллергической основы заболевания [66].

Базофилы

Базофилы составляют менее 1% лейкоцитов периферической крови и участвуют в развитии IgE-опосредованных аллергических заболеваний [1]. Недавнее наблюдение, основанное на первоначальных результатах, показало, что активированные базофилы играют важную роль в патофизиологии аутоиммунного панкреатита через активацию сигнального пути TLR [69].Однако роль базофилов в индуцированном пищевыми аллергенами патогенезе острого и хронического панкреатита все еще не ясна и требует дальнейшего изучения.

Эозинофилы

Эозинофилы также играют ключевую роль в пищевых аллергических реакциях [23, 24]. Сообщалось об эозинофилии крови и тканей с выраженной дегрануляцией при ряде аллергических заболеваний, связанных с пищевыми продуктами [2]. Эотаксины являются важными молекулами и действуют как хемоаттрактант эозинофилов, который способствует накоплению эозинофилов в ткани [70].Эозинофильный панкреатит – относительно редкое заболевание, характеризующееся местной или диффузной инфильтрацией эозинофилов в поджелудочную железу [60] во время острого панкреатита, а также зарегистрированное в связи с эозинофильным гастроэнтеритом [48, 71]. Эти наблюдения предполагают, что аллергические реакции, вызванные пищевыми аллергенами, могут быть вовлечены в развитие эозинофильного панкреатита, но еще недостаточно изучены, и их необходимо изучить, чтобы лучше понять механистические аспекты индуцированного пищевыми продуктами панкреатита.Совсем недавно мы сообщили о важной роли эозинофилов в хроническом панкреатите, вызванном церулеином. Наш отчет показывает, что у мышей с дефицитом эозинофилов GATA 1 наблюдается снижение ремоделирования поджелудочной железы по сравнению с мышами дикого типа или с дефицитом гена IL-5 после 4 недель лечения церулеином [72].

Нейтрофилы

Решающая роль нейтрофилов была показана у пациентов с пищевой аллергией [73] и хорошо документирована при остром панкреатите [15, 74, 75]. Медиаторы нейтрофилов вызывают активацию трипсина, воспаление и могут способствовать патогенезу панкреатита [74] через IgE-независимые анафилактические реакции [76].Внеклеточные ловушки нейтрофилов (NET) представляют собой деконденсированную ДНК и гистоны, которые улавливают микробные патогены и организуют инициирование и разрешение воспаления [17, 77]. NET образуются в поджелудочной железе мышей во время АП, вызывают индукцию трипсина и способствуют патогенезу панкреатита [74]. На основании этих сообщений, индукция нейтрофилов, связанная с пищевыми аллергенами, может быть связана с прогрессированием острого панкреатита.

Лимфоциты

Несколько исследований показывают, что пищевые аллерген-специфические Т-лимфоциты запускают выработку ИЛ-4 и ИЛ-13, необходимых для синтеза IgE, а Т-лимфоциты хорошо документированы в патогенезе острых состояний [78, 79] и хронический панкреатит [80].CD4 + Т-клетки играют решающую роль в прогрессировании заболевания при остром экспериментальном панкреатите [78]. Лиганд CD40 (CD40L), присутствующий на Th-клетках, связывается с рецептором CD40, присутствующим на APC, и регулирует события панкреатита [81]. Кроме того, Т-клетки участвуют как в опосредованных IgE, так и в не-IgE пищевых аллергических реакциях [82, 83] и могут играть важную роль в регуляции патогенеза панкреатита. Следовательно, необходимы дальнейшие исследования для понимания глубоких молекулярных механизмов, участвующих в патогенезе пищевой аллергии и панкреатита.

В соответствии с пониманием, кажется, что могут действовать IgE-опосредованные и не-IgE-опосредованные аллергические механизмы. Таким образом, тучные клетки, базофилы, эозинофилы, нейтрофилы и Т-клетки могут играть решающую роль в панкреатите, вызванном приемом пищи, и в будущем их необходимо будет протестировать для разработки вариантов лечения. Возможный рабочий механизм острого панкреатита, вызванного пищевыми аллергенами, и участие различных типов иммунных клеток были показаны на рис.

Пищевые аллергены интернализуются и обрабатываются антигенпрезентирующими клетками (APC) с помощью протеосомного комплекса и представлены основным комплексом гистосовместимости класса II (MHC-II) наивным CD4 ⁺ Т-клетки, которые дифференцируются в клетки Th3 в присутствии IL-4 и продуцируют IL-5 и IL-13, которые активируют последующие аллергические пути и вызывают острый панкреатит, связанный с пищевым аллергеном.Аллергическая реакция поджелудочной железы, вызванная пищевыми аллергенами, может быть опосредованной IgE или не-IgE. При ответе, опосредованном IgE, клетки Th3 секретируют IL-4 и IL-13, которые вызывают активацию B-клеток и переключение класса IgE. Антитела IgE связываются с поверхностными рецепторами FcεRI, присутствующими на тучных клетках и базофилах, которые приводят к дегрануляции и высвобождению нескольких медиаторов аллергии. Эти аллергические медиаторы, вероятно, вызывают активацию трипсиногена и развитие панкреатита. Однако эта гипотеза требует дальнейшего изучения для разработки стратегии лечения.Напротив, может также возникать не-IgE-опосредованная реакция, которая включает в себя роль активных хемокинов IL-5 и эозинофилов, эотаксинов, которые привлекают, активируют и высвобождают несколько медиаторов воспаления и приводят к активации трипсиногена. Повышенный уровень трипсина последовательно запускает эпизод острого панкреатита. Кроме того, нейтрофилы образуют нейтрофильные внеклеточные ловушки (NET) деконденсированной ДНК и гистонов, которых достаточно, чтобы вызвать активацию трипсина и способствовать патогенезу панкреатита.

Существуют пробелы в знаниях между острым панкреатитом, вызванным пищевыми продуктами, и патогенезом панкреатита. . Панкреатит – смертельное заболевание со значительной заболеваемостью и смертностью. Хотя острый панкреатит, вызванный пищевыми продуктами, является редким заболеванием, четкое понимание острого панкреатита, связанного с пищевыми продуктами, с этим заболеванием должно насторожить врача, чтобы он мог надлежащим образом диагностировать и лечить этих пациентов с острым панкреатитом, пораженным пищевыми продуктами.Дальнейшие исследования должны быть выполнены для понимания молекулярных механизмов острого панкреатита, вызванного пищевыми продуктами, и его клинических последствий. Кроме того, оценка аллергологом и гастроэнтерологом пищевых продуктов, обычно связанных с состоянием панкреатита, поможет установить более ранний диагноз. Ранняя диагностика может облегчить и ускорить прекращение неприятной пищи, тем самым уменьшив количество осложнений и продолжительность пребывания в больнице.

Усилия, необходимые для установления панкреатита, вызванного пищевыми аллергенами

В настоящее время очень мало сообщений о случаях причастности пищевых аллергенов к индукции панкреатита; Следовательно, медицинскому сообществу необходимо приложить больше усилий для выявления пищи, вызывающей острый панкреатит, и лучшего понимания механистических аспектов панкреатита, опосредованного пищевыми продуктами.Кроме того, необходимо тесное сотрудничество между аллергологом и гастроэнтерологом для диагностики и понимания патогенеза пищевого панкреатита путем разработки новых и эффективных подходов, таких как идентификация определенного типа пищевого аллергена для конкретного пациента.

Лечение острого панкреатита, вызванного пищевыми продуктами

Панкреатит, вызванный пищевой аллергией, можно вылечить путем исключения определенных диетических аллергенов; избегая определенного типа пищи. «Nil per Os» – это первая линия лечения наряду с агрессивной гидратацией, которая помогает поджелудочной железе отдохнуть и восстановиться [24, 26].В зависимости от основной причины панкреатита варианты лечения могут различаться в зависимости от конкретной причины. При необходимости можно использовать анальгетики и противорвотные средства. Кромоглициевая кислота (стабилизатор тучных клеток) и кортикостероиды часто используются для лечения острого панкреатита, вызванного пищевыми продуктами [12, 24, 26]. Кроме того, использование терапии микронутриентами, включая несколько витаминов, метионин и β-каротин, дает очень многообещающие результаты при лечении хронического панкреатита. В одном исследовании микронутриентная терапия была приготовлена ​​другим способом для обеспечения метиловых и тиоловых фрагментов, которые ограничивают образование активных форм кислорода, деактивируют провоспалительные реакции и предотвращают дегрануляцию тучных клеток [51].Следовательно, препараты, стабилизирующие тучные клетки, могут стать вариантом лечения пищевого панкреатита в будущем.

Заключение

В настоящем обзоре дается всестороннее понимание механизмов пищевой аллергии и связанных с ней расстройств, включая акцент на панкреатите, вызванном пищевыми продуктами. Острый или хронический панкреатит, вызванный пищевыми продуктами, представляет собой проблему для научного сообщества, поскольку его патогенез до сих пор не ясен и как происходит развитие / прогрессирование заболевания с помощью иммунных компонентов, активируемых пищевым антигеном.Однако литературы о влиянии пищи на индукцию панкреатита очень мало. В этом обзоре мы обобщили имеющиеся отчеты о случаях панкреатита, связанного с пищевой аллергией, и его возможные механизмы. Наш обзор литературы побуждает к дальнейшим размышлениям в этом направлении, и будет интересно узнать, как и почему определенные продукты вызывают панкреатит у некоторых восприимчивых людей. Улучшение клинических исходов для пациентов остается в центре внимания обширных фундаментальных научных и клинических исследований, и многие из текущих проблем, связанных с панкреатитом, вызванным пищевыми продуктами, особенно актуальны для клинических биохимиков и поставщиков медицинских услуг.Существует необходимость в дальнейших исследованиях в этой области пищевого панкреатита, и мы настоятельно рекомендуем не игнорировать пищевой панкреатит и обследовать пациентов у аллерголога. Поэтому мы призываем клиницистов проявлять особую бдительность в отношении панкреатита, вызванного пищевыми продуктами, особенно у пациентов, у которых диагностирован идиопатический панкреатит. Расширенный диетический анамнез, включая недавно употребленные продукты, вызывающие симптомы, может привести врачей к диагнозу пищевого панкреатита.

Благодарности

Д-р Мишра – председатель совета директоров Schlieder; поэтому авторы благодарят Образовательный фонд Эдварда Г. Шлидера за поддержку.

Сноски

Конфликт интересов

Все авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Ссылки

Острый панкреатит, вызванный пищевыми продуктами

Dig Dis Sci. Авторская рукопись; доступно в PMC 1 декабря 2018 г.

Опубликован в окончательной редакции как:

PMCID: PMC5718054

NIHMSID: NIHMS

4

Мурли Манохар

¹ Департамент медицины, отделение легочных заболеваний, Центр эозинофильных заболеваний Тулейна, Школа медицины Тулейнского университета, Новый Орлеан, Лос-Анджелес, 70112, США

Алок К.Verma

¹ Департамент медицины, Отделение легочных заболеваний, Центр эозинофильных заболеваний Тулейна, Медицинский факультет Тулейнского университета, Новый Орлеан, Лос-Анджелес, 70112, США

Сатиша Уппарахалли Венкатешайя

¹ Департамент медицины, Отделение легочных заболеваний, Центр эозинофильных заболеваний Тулейна, Медицинский факультет Тулейнского университета, Новый Орлеан, Лос-Анджелес 70112, США

Хемант Гоял

² Кафедра внутренней медицины, Медицинский факультет Университета Мерсер, 707 Pine St.Macon, GA 31201

Анил Мишра

¹ Департамент медицины, Отделение легочных заболеваний, Тулейнский центр эозинофильных расстройств, Школа медицины Тулейнского университета, Новый Орлеан, Лос-Анджелес 70112, США

¹ Департамент медицины, Отделение легочных заболеваний, Тулейнский центр эозинофильных расстройств, Школа медицины Тулейнского университета, Новый Орлеан, Лос-Анджелес 70112, США

² Кафедра внутренней медицины, Медицинский факультет Университета Мерсер, 707 Pine St.Macon, GA 31201

^$ Авторы внесли одинаковый вклад: Мурли Манохар, Алок К. Верма

Abstract

Пищевая аллергия – широко распространенная во всем мире проблема, определяемая как неблагоприятный иммунный ответ на пищу. Множество связанных с иммунитетом эффекторных клеток, таких как тучные клетки, эозинофилы, нейтрофилы и Т-клетки, участвуют в пищевых аллергических ответах, которые классифицируются как IgE-опосредованные, не-IgE-опосредованные и смешанные (IgE и не-IgE) в зависимости от основные иммунологические механизмы. Пищевые антигены в основном нацелены на желудочно-кишечный тракт, включая поджелудочную железу, которая воспаляется из-за пищевой аллергии и приводит к острому панкреатиту.Отчеты показывают, что некоторые пищевые белки вызывают панкреатит; однако подробный механизм, лежащий в основе панкреатита, вызванного пищевыми продуктами, не изучен. Цель обзора – понять и обновить текущий сценарий пищевого панкреатита. Через PubMed был проведен всесторонний поиск литературы по соответствующим исследовательским статьям, и статьи были выбраны на основе их актуальности для панкреатита, опосредованного пищевыми аллергенами. Несколько случаев в литературе, указывающих на то, что острый панкреатит был спровоцирован после употребления горчицы, молока, яиц, бананов, рыбы и киви.Панкреатит, вызванный пищевыми продуктами, – это игнорируемая и неизученная область исследований. В обзоре подчеркивается значение пищи в развитии панкреатита и обращается внимание врачей и ученых на то, чтобы рассматривать пищевую аллергию как возможную причину инициирования патогенеза панкреатита.

Ключевые слова: Пищевая аллергия, панкреатит, эозинофилы, тучные клетки, нейтрофилы

Введение

Растущая распространенность аллергических заболеваний является тревожной проблемой во всем мире, и пищевые аллергены вносят основной вклад в развитие аллергических проявлений, включая желудочно-кишечные расстройства [ 1–4] Распространенность пищевой аллергии оценивается примерно в 3–8%, и она значительно влияет на качество жизни восприимчивых людей [5].Пищевая аллергия может быть определена как провокация неблагоприятной аллергической реакции на безвредные пищевые антигены из-за чрезмерной реакции иммунной системы на эти пищевые антигены. Признаки и симптомы пищевой аллергии могут варьироваться от легкой до тяжелой и могут включать рвоту, диарею, крапивницу, зуд, отек языка, низкое кровяное давление и затрудненное дыхание [6]. Аллергические реакции, вызванные пищевыми продуктами, обычно возникают в течение от нескольких минут до нескольких часов после воздействия, а при тяжелых симптомах они могут вызвать тяжелую анафилаксию [7].Чрезмерная реакция иммунной системы организма на пищевые антигены может поражать несколько органов, включая дыхательные и желудочно-кишечные (ЖКТ) тракты, что приводит к развитию обострения астмы, дыхательной недостаточности, эзофагита и гастроэнтерита [2, 8, 9]. аллергия считается одной из причин, способствующих развитию острого панкреатита [10–14]. Панкреатит характеризуется острым или хроническим воспалением, которое может быть вызвано различными вредными раздражителями, такими как камни в желчном пузыре, алкоголь и мутация в гене трипсиногена [15–17].Ежегодная заболеваемость острым и хроническим панкреатитом колеблется от 13 до 45 и от 4,4 до 11,9 на 100 000 человек в США соответственно [15, 18]. Более того, различные сообщения указывают на повышенную заболеваемость панкреатитом среди населения Японии по сравнению с США [15, 19, 20]. К сожалению, в текущем сценарии распространенность острого или хронического панкреатита, вызванного пищевыми продуктами, все еще недостаточно хорошо известна. С 1933 г. известно, что пищевая аллергия является причиной острого панкреатита у собак [21]; кроме того, несколько случаев острого панкреатита у человека, вызванного аллергией на горчицу [22], молоко [13, 23], икру трески [14], яйца [24], бананы [10], рыбу [25] и киви [ 26] описаны в литературе.Несколько исследований показывают, что высокая гликемическая нагрузка [27], жир, мясо, яйца и т. Д. [28] связаны с риском острого панкреатита, не связанного с желчнокаменной болезнью. В то время как другие исследования сообщают, что овощи и рыба (включая жирную и нежирную рыбу) могут быть связаны со снижением риска нежечнокаменного острого панкреатита [29, 30]. Все эти исследования показывают, что определенные продукты связаны с повышенным риском острого панкреатита, в то время как другие продукты могут быть защитными.

Согласно клиническим данным и тестам на аллергию, известны три типа пищевых аллергий: опосредованные IgE (немедленный тип, гиперчувствительность I типа), не опосредованные IgE (замедленный тип, клеточная гиперчувствительность, гиперчувствительность IV типа) и смешанные (IgE / Non-IgE) [31], но в случае пищевого панкреатита механизм неизвестен, и эта область исследований игнорируется и остается неизученной.В этом обзоре мы стремимся предоставить текущую информацию, касающуюся пищевых аллергических реакций, с особым акцентом на панкреатит, вызванный пищевыми продуктами. Текущий обзор также предоставляет исследователям и врачам платформу для понимания участия различных типов эффекторных иммунных клеток, а также действующих молекулярных механизмов, которые могут проложить путь к новым методам лечения панкреатита, вызванного пищевыми продуктами.

Аллергические расстройства, вызванные пищевыми продуктами

Аллергические расстройства, вызванные пищевыми продуктами, растут во всем мире, и некоторые продукты питания были отмечены как фактор риска развития аллергических заболеваний [32].Пищевая аллергия в основном связана с увеличением цитокинов Th3, эозинофилов и тучных клеток в ответ на аллергены [33–36]. Пищевая аллергия сообщается при нескольких аллергических заболеваниях, включая астму [33–35], аллергический ринит [37, 38], желудочно-кишечные расстройства, такие как эозинофильный гастроэнтерит [2, 39] и панкреатит [23, 24]. Здесь мы суммировали текущее понимание и имеющиеся данные о развитии эозинофильного гастроэнтерита-зависимого и независимого панкреатита.

Эозинофильный гастроэнтерит и панкреатит, вызванный пищевыми аллергенами

Эозинофильный гастроэнтерит (ЭГ) – это воспалительное заболевание, опосредованное эозинофилами, которое характеризуется инфильтрацией эозинофилов в желудке, тонком и толстом кишечнике [2, 39]. Базовые эозинофилы обычно присутствуют в желудочно-кишечном тракте [40]; но увеличение их количества наблюдалось в ответ на несколько раздражителей, таких как повреждение тканей и инфекции, включая пищевые аллергены.Эти накопленные эозинофилы активируются, что приводит к дальнейшей дегрануляции и секреции различных цитокинов, которые приводят к развитию EG [41]. Примечательно, что данные указывают на то, что 50–75% пациентов с ЭГ имеют в личном или семейном анамнезе сопутствующие аллергии или атопические расстройства [42, 43]. Было высказано предположение, что пищевая аллергия способствует стимулированию ЭГ у этих пациентов, а увеличение общего IgE и пищевого специфического IgE свидетельствует о пищевой аллергии в стимулировании ЭГ у пациентов [44]. Сообщалось, что коровье молоко вызывает эрозивный гастрит, и его исключение из рациона показало исчезновение аллергических симптомов у младенцев [45].Некоторые данные свидетельствуют о том, что пищевые антигены играют решающую роль в патогенезе эозинофильного гастроэнтерита, а также колита [46].

Впервые о пищевой аллергии и ее связи с панкреатитом сообщили в 1933 году Couvelaire и Bargeton [21], продемонстрировав экспериментальный анафилактический шок, вызванный пищевыми аллергенами, у собак. Несколько сообщений о случаях острого панкреатита, спровоцированного пищевой аллергией на горчицу [22], молоко [13, 23], яйца [24], бананы [10], рыбу [25] и киви [26], у человека были опубликованы в литература.Также сообщалось о хроническом панкреатите, сохраняющемся от 8 до 10 лет из-за употребления различных видов пищи, таких как говядина, молоко, картофель, рыба и яйца [12]. Основные симптомы этих пациентов включают острую боль в животе и повышение уровня ферментов поджелудочной железы в сыворотке крови. Однако результаты ультразвукового исследования брюшной полости и компьютерной томографии выявили отечность поджелудочной железы только у одного пациента. Уровень IgE в сыворотке был повышен у одного пациента [12]. Этих пациентов лечили путем прекращения приема провоцирующей пищи (говядины, молока, картофеля, рыбы и яиц) и одновременно с приемом препарата кромогликат, стабилизатора тучных клеток [47], который предотвращает высвобождение гистамина из тучных клеток.Также сообщалось о случае острого панкреатита, связанного с молоком, у 23-летнего пациента с повторяющимися эпизодами боли в животе, повышенными уровнями амилазы, липазы, сывороточного IgE, бета-лактоглобулина и увеличенной поджелудочной железой в ультразвуковом отчете. У пациента были рецидивирующие эпизоды острого панкреатита, сопровождавшиеся эритемой лица с инъекцией конъюнктивы, генерализованным зудом, диареей и эозинофилией после употребления молока [13]. Inamura et al. [10] опубликовали случай рецидивирующего острого панкреатита (три эпизода), вызванного аллергией на бананы, у 47-летней женщины с аллергическим ринитом в анамнезе.Пациент лечился консервативно, с легкой диетой и внутривенным введением жидкости, с исчезновением клинических симптомов в течение нескольких дней. Кроме того, повышенные уровни амилазы вернулись к нормальным значениям параллельно с клиническими симптомами. Общий уровень IgE в сыворотке составлял 644 МЕ / мл, при этом уровень специфического IgE к бананам составлял 2,18 UA / мл, что свидетельствует о значительной аллергии на бананы. Gastaminza et al. [26] представили клинический случай острого панкреатита, развившегося после употребления киви у 48-летнего мужчины с язвой двенадцатиперстной кишки и кровотечением из верхних отделов желудочно-кишечного тракта в анамнезе.Этот пациент также имел в анамнезе ринит, бронхиальную астму и аллергию на пиразолоны. Сообщалось о повышении уровня амилазы и лейкоцитоза в сыворотке крови на 835 Ед / л (N = 60–190) и 13 000 / мм ² соответственно. Примечательно, что после 48 часов лечения легкой диетой, внутривенными жидкостями, антацидами и анальгетиками; уровни амилазы и липазы в сыворотке вернулись к норме. Поскольку пациент умеренно пил, у него изначально был диагностирован алкогольный панкреатит, но примерно через две недели он перенес еще один эпизод панкреатита после употребления в пищу киви.Позже прокол показал аллергию на киви, и ему поставили диагноз панкреатит, вызванный фруктами киви. Согласно отчету, после отказа от употребления киви в течение последних пяти лет пациент больше не страдал панкреатитом. Сводка каждого из этих отчетов о случаях острого панкреатита, связанного с пищевыми продуктами, представлена ​​в. Более того, несколько крупных многонациональных когортных исследований показали, что высокая гликемическая нагрузка, насыщенные жиры, холестерин, красное мясо и яйца повышают риск острого панкреатита, не связанного с желчнокаменной болезнью [27, 28]; Напротив, недавние отчеты показали, что потребление овощей и рыбы (жирной и нежирной рыбы вместе) может быть связано со снижением риска нежечнокаменного острого панкреатита [29, 30].Резюме проспективных когортных исследований, связанных с острым панкреатитом, вызванным пищевыми продуктами, у человека было представлено в.

Таблица 1

Обобщенные детали отчетов о случаях острого панкреатита, вызванного пищевыми аллергенами

Таблица 2

Проспективные когортные исследования, связанные с пищевым острым панкреатитом

Связь ЭГ с панкреатитом также хорошо известна в литературе, и основной причиной ЭГ является пищевая аллергия [23, 24, 48]. Многочисленные сообщения о случаях показывают, что ЭГ может возникать из-за коровьего молока [23] и аллергии на яйца [24], а тяжелые симптомы ЭГ могут усугублять острый панкреатит. Судзуки и др. [23] сообщили о случае панкреатита, связанного с аллергией на молоко, который быстро улучшился после прекращения приема молока из рациона и лечения кортикостероидами.У пациента отмечено снижение сывороточных титров ферментов поджелудочной железы и общего билирубина с нормализацией количества эозинофилов в крови. Пациент не проявлял никаких симптомов в течение более 20 месяцев после исключения коровьего молока из своего рациона. Таким образом, аллергия на коровье молоко у взрослых встречается редко; но они могут вызвать серьезные осложнения, такие как анафилаксия, гастроэнтерит и панкреатит.

Tse и соавторы [24] представили первое сообщение о панкреатите, связанном с аллергией на яйца, у 25-летней женщины, не страдающей атопией, у которой в течение 30 минут после еды яйца возникла боль в животе, иррадирующая в левый подреберь и грудь.Лабораторные исследования выявили уровень липазы в сыворотке 2400 Ед / л и периферическую эозинофилию 23,3% (2300 эозинофилов / мкл), который оставался повышенным, увеличившись до 26% (2500 эозинофилов / мкл) на следующей неделе. Дальнейшая диагностическая визуализация, такая как УЗИ, КТ брюшной полости и MRCP, не выявила расширения желчных протоков или обструкции, что могло бы указывать на наличие камней в желчном пузыре. Другие частые причины панкреатита, такие как алкоголь и лекарства, также были исключены. Верхняя эндоскопия в норме. Тесты на аллергию in vitro подтвердили положительный уровень яичных специфических IgE на уровне 6.25 кЕд / л, тогда как все другие протестированные продукты были отрицательными, а общий IgE составил 89,7 кЕд / л. Однако биопсия двенадцатиперстной кишки показала 80 эозинофилов / поле высокой мощности, а анализ образца кала на яйцеклетки и паразитов был отрицательным, за исключением присутствия кристаллов Шарко-Лейдена, что указывает на лежащий в основе эозинофильный желудочно-кишечный процесс. У этого пациента ЭГ была достаточно тяжелой, чтобы вызвать острый панкреатит. Возможный механизм, предсказанный для опосредованной пищевой гиперчувствительностью и острого панкреатита, связанного с ЭГ, связан с обструкцией протока поджелудочной железы из-за местного воспаления двенадцатиперстной кишки [49].

Несмотря на то, что в большинстве случаев пищевого панкреатита наблюдались отек кишечной стенки и воспаление двенадцатиперстной кишки, компьютерная томография показала нормальную поджелудочную железу [10, 23, 24, 26]. Это указывает на то, что визуализации поджелудочной железы недостаточно для диагностики панкреатита. В пересмотренной классификации панкреатита в Атланте говорится, что для диагностики панкреатита следует рассматривать два из трех следующих критериев, например, классическую боль в животе, уровень амилазы или липазы в крови, индуцированный примерно в 3 раза, а визуализация показывает воспалительные изменения в поджелудочной железе.Кроме того, следует учитывать индекс Бальтазара и систему оценки тяжести КТ для диагностики острого панкреатита как степени А и оценки 0 соответственно, потому что панкреатит может возникать даже без каких-либо видимых морфологических изменений после компьютерной томографии [50]. Однако есть некоторые сообщения о случаях, которые указывают на боль в животе и повышение липазы более чем в 3 раза, и отсутствие панкреатита. Несмотря на то, что они соответствуют клиническим критериям острого панкреатита, у них могут быть язвы кишечника или отек стенки кишечника.В клинических условиях, когда есть сомнения в достоверности повышения липазы, клиницисты обычно проводят КТ / МРТ для подтверждения интерстициального отека / воспаления поджелудочной железы. Когда он присутствует, то нет никаких сомнений в том, что панкреатит возник. Когда он отсутствует при соблюдении клинических критериев, остается сомнительным, действительно ли возник панкреатит. Следовательно, некоторые из этих случаев могут не быть панкреатитом, но как минимум соответствуют текущим общепринятым клиническим критериям.

Механизм, связанный с пищевым панкреатитом

Inamura et al. (2005) предположили, что заброс желчи в проток поджелудочной железы из-за обструкции ампулы Фатера и неправильной активации зимогенов может быть причиной панкреатита, индуцированного пищей [10]. Они обнаружили воспалительные изменения в ампуле Фатера при эндоскопическом исследовании, а патология показала накопление большого количества тучных клеток в слизистой и подслизистой оболочке при иммуногистохимическом окрашивании против триптазы тучных клеток человека.Кроме того, тучные клетки играют ключевую роль в панкреатите [51, 52]. Этот пациент ел бананы каждый раз перед приступами рецидивирующего острого панкреатита и имел специфический IgE к бананам 2,18 МЕ / л, что является низким положительным результатом. Другой пациент с панкреатитом, связанным с аллергией на молоко, имел специфический IgE к коровьему молоку 2,17 KU / 1 [13]. Следовательно, гиперчувствительность к пищевому веществу также может привести к закупорке ампулы Фатера, вызывая рефлюкс желчи в проток поджелудочной железы и несоответствующую активацию ферментов поджелудочной железы, приводящую к приступу панкреатита.

Индуцированный пищевым аллергеном IgE играет роль в индукции панкреатита

Пищевая аллергия, опосредованная IgE, вызывается, когда антитела IgE связываются с рецепторами FcεRI (фрагмент, кристаллизующаяся область эпсилон R1), присутствующими на тучных клетках и базофилах, вызывая высвобождение биологически активные медиаторы и последующее развитие реакции гиперчувствительности в отношении съеденных пищевых белков [1]. Как правило, пищевая аллергия, опосредованная IgE, проходит в два этапа: сенсибилизацию и дегрануляцию.Первичное воздействие аллергена вызывает сенсибилизацию, а вторичное воздействие того же аллергена вызывает дегрануляцию иммунных клеток. Когда происходит первичное воздействие пищевых аллергенов, эти аллергены улавливаются и превращаются в небольшие пептидные фрагменты антигенпрезентирующими клетками (APC) с помощью протеасомного комплекса. Позже эти процессированные пептидные фрагменты были представлены вместе с основным комплексом гистосовместимости класса II (MHC-II) с помощью APC наивным CD4 ⁺ Т-клеткам. Эти наивные CD4 ⁺ Т-клетки дифференцируются в клетки Th3 в присутствии IL-4 и продуцируют специфические цитокины Th3, такие как IL-5 и IL-13 [53].Эти высвободившиеся цитокины Th3, особенно IL-4 и IL-13, были ответственны за перекрестную связь между T- и B-клетками и индуцировали дифференцировку B-клеток в плазматические клетки, продуцирующие IgE. Эти пищевые аллерген-специфические антитела IgE связываются с поверхностными рецепторами FcεRI на тучных клетках и базофилах [54]. Эта стадия обычно известна как «фаза сенсибилизации», и теперь сенсибилизированные иммунные клетки готовы спровоцировать более сильный аллергический ответ при повторном воздействии того же пищевого аллергена. Вторичное воздействие того же пищевого аллергена вызывает перекрестное связывание аллерген-специфических антител IgE с рецепторами FcεRI на тучных клетках и / или базофилах.Это событие, в свою очередь, вызывает дегрануляцию тучных клеток или базофилов, высвобождая несколько медиаторов аллергии, таких как гистамин, простагландин D2 и т. Д., Что приводит к развитию характерных симптомов аллергии [55].

Кроме того, сообщалось об IgE при панкреатите, и несколько исследований показали, что пациенты с хроническим панкреатитом имеют высокие уровни IgE в сыворотке крови, особенно во время острых воспалительных эпизодов или если пациент принимал алкоголь [56, 57]. Более того, в более раннем отчете о клиническом случае также было показано повышение уровня IgE у пациента с рецидивирующим панкреатитом, длившимся несколько лет, что предполагает пищевую аллергию как причину рецидивирующего панкреатита [12].Кроме того, аллергия на молочный белок была связана с острым панкреатитом, а сывороточные уровни IgE, специфичных к молочным белкам и бета-лактоглобулину, были повышены у пациентов с острым панкреатитом [13]. Кроме того, даже при возникновении острого панкреатита сообщалось о аллергии на фрукты, в том числе бананы [10] и киви [26]. У этих пациентов не было рецидива панкреатита после отказа от ответственной пищи [26]. Кроме того, повышенная гликемическая нагрузка [27], потребление насыщенных жиров, холестерина, красного мяса и яиц [28] повышают риск острого панкреатита, не связанного с желчными камнями.На большой выборке из 80 019 шведов (в возрасте 46–84 лет) Оскарссон и его коллеги показали, что потребление овощей может играть роль в профилактике острого панкреатита, не связанного с желчными камнями [26]. Аналогичным образом сообщалось о случае 26-летней женщины с большим количеством эозинофилов в резецированной поджелудочной железе, у которой подозревали эозинофильный панкреатит. Интересно, что у нее неоднократно было нормальное количество эозинофилов, гистологически нормальные биопсии гастродуоденальных, селезеночных и чревных лимфатических узлов.Было высказано предположение, что это могло быть связано с редким проявлением аллергических проявлений в анамнезе пациента и повышением сывороточных уровней IgE [11]. Эти исследования показывают, что некоторые продукты могут вызвать приступ панкреатита, тогда как некоторые продукты минимизируют риск развития панкреатита.

Не-IgE-опосредованный панкреатит, вызванный пищевыми аллергенами

Не-IgE-опосредованные пищевые аллергии были вызваны компонентами иммунной системы, отличными от IgE-антител. При пищевой аллергии, не опосредованной IgE, задействован клеточный иммунный ответ с преимущественным воздействием на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта [58].Сообщалось об эозинофильной инфильтрации и вовлечении Т-клеток при желудочно-кишечных пищевых аллергических расстройствах, не опосредованных IgE (не-IgE-EGID), таких как синдром энтероколита, индуцированного пищевым белком (FPIES) и энтеропатия, индуцированная пищевым белком (FPE) [2, 59] . Кроме того, активация и рекрутирование эозинофилов рядом цитокинов, включая IL-3, IL-5 и GM-CSF, а также хемокины, приводит к дегрануляции эозинофилов. Дегрануляция эозинофилов вызывает высвобождение нескольких провоспалительных медиаторов, в том числе катионных белков, хранящихся в гранулах, и многих цитокинов, таких как TGF-β, IL-3, IL-4, IL-5, IL-8, IL-13, IL-18 и TNF-α, которые были ответственны за повреждение тканей в месте аллергии [2, 15].В литературе цитируется несколько сообщений о случаях накопления эозинофилов у пациентов с панкреатитом, и это состояние названо «эозинофильным панкреатитом (ЭП)» [11, 60]. В совокупности можно предположить, что пищевые специфические реакции, не опосредованные IgE, могут играть решающую роль в индукции воспаления поджелудочной железы, но необходимы дальнейшие усилия, чтобы установить этот феномен.

Роль воспалительных клеток в панкреатите, опосредованном пищевыми аллергенами

Известно, что некоторые иммунные эффекторные клетки, такие как тучные клетки, базофилы, эозинофилы, нейтрофилы и Т-клетки, играют решающую роль в стимулировании пищевых аллергических реакций при панкреатите [61, 62 ].Вкратце подробности каждой ячейки представлены ниже.

Тучные клетки

Сообщалось об участии тучных клеток в желудочно-кишечных расстройствах, вызванных пищевой аллергией [63, 64]. В IgE-опосредованных реакциях происходит выработка аллерген-специфического IgE, и последующее связывание с рецепторами FcεRI на тучных клетках инициирует аллергический ответ через высвобождение нескольких медиаторов, что приводит к расширению сосудов, отеку и бронхоспазму [65]. Тучные клетки играют решающую роль в остром летальном [66], хроническом панкреатите [52, 67] и полиорганной недостаточности [68].Также было выявлено участие тучных клеток в развитии панкреатита и возможность аллергической основы заболевания [66].

Базофилы

Базофилы составляют менее 1% лейкоцитов периферической крови и участвуют в развитии IgE-опосредованных аллергических заболеваний [1]. Недавнее наблюдение, основанное на первоначальных результатах, показало, что активированные базофилы играют важную роль в патофизиологии аутоиммунного панкреатита через активацию сигнального пути TLR [69].Однако роль базофилов в индуцированном пищевыми аллергенами патогенезе острого и хронического панкреатита все еще не ясна и требует дальнейшего изучения.

Эозинофилы

Эозинофилы также играют ключевую роль в пищевых аллергических реакциях [23, 24]. Сообщалось об эозинофилии крови и тканей с выраженной дегрануляцией при ряде аллергических заболеваний, связанных с пищевыми продуктами [2]. Эотаксины являются важными молекулами и действуют как хемоаттрактант эозинофилов, который способствует накоплению эозинофилов в ткани [70].Эозинофильный панкреатит – относительно редкое заболевание, характеризующееся местной или диффузной инфильтрацией эозинофилов в поджелудочную железу [60] во время острого панкреатита, а также зарегистрированное в связи с эозинофильным гастроэнтеритом [48, 71]. Эти наблюдения предполагают, что аллергические реакции, вызванные пищевыми аллергенами, могут быть вовлечены в развитие эозинофильного панкреатита, но еще недостаточно изучены, и их необходимо изучить, чтобы лучше понять механистические аспекты индуцированного пищевыми продуктами панкреатита.Совсем недавно мы сообщили о важной роли эозинофилов в хроническом панкреатите, вызванном церулеином. Наш отчет показывает, что у мышей с дефицитом эозинофилов GATA 1 наблюдается снижение ремоделирования поджелудочной железы по сравнению с мышами дикого типа или с дефицитом гена IL-5 после 4 недель лечения церулеином [72].

Нейтрофилы

Решающая роль нейтрофилов была показана у пациентов с пищевой аллергией [73] и хорошо документирована при остром панкреатите [15, 74, 75]. Медиаторы нейтрофилов вызывают активацию трипсина, воспаление и могут способствовать патогенезу панкреатита [74] через IgE-независимые анафилактические реакции [76].Внеклеточные ловушки нейтрофилов (NET) представляют собой деконденсированную ДНК и гистоны, которые улавливают микробные патогены и организуют инициирование и разрешение воспаления [17, 77]. NET образуются в поджелудочной железе мышей во время АП, вызывают индукцию трипсина и способствуют патогенезу панкреатита [74]. На основании этих сообщений, индукция нейтрофилов, связанная с пищевыми аллергенами, может быть связана с прогрессированием острого панкреатита.

Лимфоциты

Несколько исследований показывают, что пищевые аллерген-специфические Т-лимфоциты запускают выработку ИЛ-4 и ИЛ-13, необходимых для синтеза IgE, а Т-лимфоциты хорошо документированы в патогенезе острых состояний [78, 79] и хронический панкреатит [80].CD4 + Т-клетки играют решающую роль в прогрессировании заболевания при остром экспериментальном панкреатите [78]. Лиганд CD40 (CD40L), присутствующий на Th-клетках, связывается с рецептором CD40, присутствующим на APC, и регулирует события панкреатита [81]. Кроме того, Т-клетки участвуют как в опосредованных IgE, так и в не-IgE пищевых аллергических реакциях [82, 83] и могут играть важную роль в регуляции патогенеза панкреатита. Следовательно, необходимы дальнейшие исследования для понимания глубоких молекулярных механизмов, участвующих в патогенезе пищевой аллергии и панкреатита.

В соответствии с пониманием, кажется, что могут действовать IgE-опосредованные и не-IgE-опосредованные аллергические механизмы. Таким образом, тучные клетки, базофилы, эозинофилы, нейтрофилы и Т-клетки могут играть решающую роль в панкреатите, вызванном приемом пищи, и в будущем их необходимо будет протестировать для разработки вариантов лечения. Возможный рабочий механизм острого панкреатита, вызванного пищевыми аллергенами, и участие различных типов иммунных клеток были показаны на рис.

Пищевые аллергены интернализуются и обрабатываются антигенпрезентирующими клетками (APC) с помощью протеосомного комплекса и представлены основным комплексом гистосовместимости класса II (MHC-II) наивным CD4 ⁺ Т-клетки, которые дифференцируются в клетки Th3 в присутствии IL-4 и продуцируют IL-5 и IL-13, которые активируют последующие аллергические пути и вызывают острый панкреатит, связанный с пищевым аллергеном.Аллергическая реакция поджелудочной железы, вызванная пищевыми аллергенами, может быть опосредованной IgE или не-IgE. При ответе, опосредованном IgE, клетки Th3 секретируют IL-4 и IL-13, которые вызывают активацию B-клеток и переключение класса IgE. Антитела IgE связываются с поверхностными рецепторами FcεRI, присутствующими на тучных клетках и базофилах, которые приводят к дегрануляции и высвобождению нескольких медиаторов аллергии. Эти аллергические медиаторы, вероятно, вызывают активацию трипсиногена и развитие панкреатита. Однако эта гипотеза требует дальнейшего изучения для разработки стратегии лечения.Напротив, может также возникать не-IgE-опосредованная реакция, которая включает в себя роль активных хемокинов IL-5 и эозинофилов, эотаксинов, которые привлекают, активируют и высвобождают несколько медиаторов воспаления и приводят к активации трипсиногена. Повышенный уровень трипсина последовательно запускает эпизод острого панкреатита. Кроме того, нейтрофилы образуют нейтрофильные внеклеточные ловушки (NET) деконденсированной ДНК и гистонов, которых достаточно, чтобы вызвать активацию трипсина и способствовать патогенезу панкреатита.

Существуют пробелы в знаниях между острым панкреатитом, вызванным пищевыми продуктами, и патогенезом панкреатита. . Панкреатит – смертельное заболевание со значительной заболеваемостью и смертностью. Хотя острый панкреатит, вызванный пищевыми продуктами, является редким заболеванием, четкое понимание острого панкреатита, связанного с пищевыми продуктами, с этим заболеванием должно насторожить врача, чтобы он мог надлежащим образом диагностировать и лечить этих пациентов с острым панкреатитом, пораженным пищевыми продуктами.Дальнейшие исследования должны быть выполнены для понимания молекулярных механизмов острого панкреатита, вызванного пищевыми продуктами, и его клинических последствий. Кроме того, оценка аллергологом и гастроэнтерологом пищевых продуктов, обычно связанных с состоянием панкреатита, поможет установить более ранний диагноз. Ранняя диагностика может облегчить и ускорить прекращение неприятной пищи, тем самым уменьшив количество осложнений и продолжительность пребывания в больнице.

Усилия, необходимые для установления панкреатита, вызванного пищевыми аллергенами

В настоящее время очень мало сообщений о случаях причастности пищевых аллергенов к индукции панкреатита; Следовательно, медицинскому сообществу необходимо приложить больше усилий для выявления пищи, вызывающей острый панкреатит, и лучшего понимания механистических аспектов панкреатита, опосредованного пищевыми продуктами.Кроме того, необходимо тесное сотрудничество между аллергологом и гастроэнтерологом для диагностики и понимания патогенеза пищевого панкреатита путем разработки новых и эффективных подходов, таких как идентификация определенного типа пищевого аллергена для конкретного пациента.

Лечение острого панкреатита, вызванного пищевыми продуктами

Панкреатит, вызванный пищевой аллергией, можно вылечить путем исключения определенных диетических аллергенов; избегая определенного типа пищи. «Nil per Os» – это первая линия лечения наряду с агрессивной гидратацией, которая помогает поджелудочной железе отдохнуть и восстановиться [24, 26].В зависимости от основной причины панкреатита варианты лечения могут различаться в зависимости от конкретной причины. При необходимости можно использовать анальгетики и противорвотные средства. Кромоглициевая кислота (стабилизатор тучных клеток) и кортикостероиды часто используются для лечения острого панкреатита, вызванного пищевыми продуктами [12, 24, 26]. Кроме того, использование терапии микронутриентами, включая несколько витаминов, метионин и β-каротин, дает очень многообещающие результаты при лечении хронического панкреатита. В одном исследовании микронутриентная терапия была приготовлена ​​другим способом для обеспечения метиловых и тиоловых фрагментов, которые ограничивают образование активных форм кислорода, деактивируют провоспалительные реакции и предотвращают дегрануляцию тучных клеток [51].Следовательно, препараты, стабилизирующие тучные клетки, могут стать вариантом лечения пищевого панкреатита в будущем.

Заключение

В настоящем обзоре дается всестороннее понимание механизмов пищевой аллергии и связанных с ней расстройств, включая акцент на панкреатите, вызванном пищевыми продуктами. Острый или хронический панкреатит, вызванный пищевыми продуктами, представляет собой проблему для научного сообщества, поскольку его патогенез до сих пор не ясен и как происходит развитие / прогрессирование заболевания с помощью иммунных компонентов, активируемых пищевым антигеном.Однако литературы о влиянии пищи на индукцию панкреатита очень мало. В этом обзоре мы обобщили имеющиеся отчеты о случаях панкреатита, связанного с пищевой аллергией, и его возможные механизмы. Наш обзор литературы побуждает к дальнейшим размышлениям в этом направлении, и будет интересно узнать, как и почему определенные продукты вызывают панкреатит у некоторых восприимчивых людей. Улучшение клинических исходов для пациентов остается в центре внимания обширных фундаментальных научных и клинических исследований, и многие из текущих проблем, связанных с панкреатитом, вызванным пищевыми продуктами, особенно актуальны для клинических биохимиков и поставщиков медицинских услуг.Существует необходимость в дальнейших исследованиях в этой области пищевого панкреатита, и мы настоятельно рекомендуем не игнорировать пищевой панкреатит и обследовать пациентов у аллерголога. Поэтому мы призываем клиницистов проявлять особую бдительность в отношении панкреатита, вызванного пищевыми продуктами, особенно у пациентов, у которых диагностирован идиопатический панкреатит. Расширенный диетический анамнез, включая недавно употребленные продукты, вызывающие симптомы, может привести врачей к диагнозу пищевого панкреатита.

Благодарности

Д-р Мишра – председатель совета директоров Schlieder; поэтому авторы благодарят Образовательный фонд Эдварда Г. Шлидера за поддержку.

Сноски

Конфликт интересов

Все авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Ссылки

Острый панкреатит, вызванный пищевыми продуктами

Dig Dis Sci. Авторская рукопись; доступно в PMC 1 декабря 2018 г.

Опубликован в окончательной редакции как:

PMCID: PMC5718054

NIHMSID: NIHMS

4

Мурли Манохар

¹ Департамент медицины, отделение легочных заболеваний, Центр эозинофильных заболеваний Тулейна, Школа медицины Тулейнского университета, Новый Орлеан, Лос-Анджелес, 70112, США

Алок К.Verma

¹ Департамент медицины, Отделение легочных заболеваний, Центр эозинофильных заболеваний Тулейна, Медицинский факультет Тулейнского университета, Новый Орлеан, Лос-Анджелес, 70112, США

Сатиша Уппарахалли Венкатешайя

¹ Департамент медицины, Отделение легочных заболеваний, Центр эозинофильных заболеваний Тулейна, Медицинский факультет Тулейнского университета, Новый Орлеан, Лос-Анджелес 70112, США

Хемант Гоял

² Кафедра внутренней медицины, Медицинский факультет Университета Мерсер, 707 Pine St.Macon, GA 31201

Анил Мишра

¹ Департамент медицины, Отделение легочных заболеваний, Тулейнский центр эозинофильных расстройств, Школа медицины Тулейнского университета, Новый Орлеан, Лос-Анджелес 70112, США

¹ Департамент медицины, Отделение легочных заболеваний, Тулейнский центр эозинофильных расстройств, Школа медицины Тулейнского университета, Новый Орлеан, Лос-Анджелес 70112, США

² Кафедра внутренней медицины, Медицинский факультет Университета Мерсер, 707 Pine St.Macon, GA 31201

^$ Авторы внесли одинаковый вклад: Мурли Манохар, Алок К. Верма

Abstract

Пищевая аллергия – широко распространенная во всем мире проблема, определяемая как неблагоприятный иммунный ответ на пищу. Множество связанных с иммунитетом эффекторных клеток, таких как тучные клетки, эозинофилы, нейтрофилы и Т-клетки, участвуют в пищевых аллергических ответах, которые классифицируются как IgE-опосредованные, не-IgE-опосредованные и смешанные (IgE и не-IgE) в зависимости от основные иммунологические механизмы. Пищевые антигены в основном нацелены на желудочно-кишечный тракт, включая поджелудочную железу, которая воспаляется из-за пищевой аллергии и приводит к острому панкреатиту.Отчеты показывают, что некоторые пищевые белки вызывают панкреатит; однако подробный механизм, лежащий в основе панкреатита, вызванного пищевыми продуктами, не изучен. Цель обзора – понять и обновить текущий сценарий пищевого панкреатита. Через PubMed был проведен всесторонний поиск литературы по соответствующим исследовательским статьям, и статьи были выбраны на основе их актуальности для панкреатита, опосредованного пищевыми аллергенами. Несколько случаев в литературе, указывающих на то, что острый панкреатит был спровоцирован после употребления горчицы, молока, яиц, бананов, рыбы и киви.Панкреатит, вызванный пищевыми продуктами, – это игнорируемая и неизученная область исследований. В обзоре подчеркивается значение пищи в развитии панкреатита и обращается внимание врачей и ученых на то, чтобы рассматривать пищевую аллергию как возможную причину инициирования патогенеза панкреатита.

Ключевые слова: Пищевая аллергия, панкреатит, эозинофилы, тучные клетки, нейтрофилы

Введение

Растущая распространенность аллергических заболеваний является тревожной проблемой во всем мире, и пищевые аллергены вносят основной вклад в развитие аллергических проявлений, включая желудочно-кишечные расстройства [ 1–4] Распространенность пищевой аллергии оценивается примерно в 3–8%, и она значительно влияет на качество жизни восприимчивых людей [5].Пищевая аллергия может быть определена как провокация неблагоприятной аллергической реакции на безвредные пищевые антигены из-за чрезмерной реакции иммунной системы на эти пищевые антигены. Признаки и симптомы пищевой аллергии могут варьироваться от легкой до тяжелой и могут включать рвоту, диарею, крапивницу, зуд, отек языка, низкое кровяное давление и затрудненное дыхание [6]. Аллергические реакции, вызванные пищевыми продуктами, обычно возникают в течение от нескольких минут до нескольких часов после воздействия, а при тяжелых симптомах они могут вызвать тяжелую анафилаксию [7].Чрезмерная реакция иммунной системы организма на пищевые антигены может поражать несколько органов, включая дыхательные и желудочно-кишечные (ЖКТ) тракты, что приводит к развитию обострения астмы, дыхательной недостаточности, эзофагита и гастроэнтерита [2, 8, 9]. аллергия считается одной из причин, способствующих развитию острого панкреатита [10–14]. Панкреатит характеризуется острым или хроническим воспалением, которое может быть вызвано различными вредными раздражителями, такими как камни в желчном пузыре, алкоголь и мутация в гене трипсиногена [15–17].Ежегодная заболеваемость острым и хроническим панкреатитом колеблется от 13 до 45 и от 4,4 до 11,9 на 100 000 человек в США соответственно [15, 18]. Более того, различные сообщения указывают на повышенную заболеваемость панкреатитом среди населения Японии по сравнению с США [15, 19, 20]. К сожалению, в текущем сценарии распространенность острого или хронического панкреатита, вызванного пищевыми продуктами, все еще недостаточно хорошо известна. С 1933 г. известно, что пищевая аллергия является причиной острого панкреатита у собак [21]; кроме того, несколько случаев острого панкреатита у человека, вызванного аллергией на горчицу [22], молоко [13, 23], икру трески [14], яйца [24], бананы [10], рыбу [25] и киви [ 26] описаны в литературе.Несколько исследований показывают, что высокая гликемическая нагрузка [27], жир, мясо, яйца и т. Д. [28] связаны с риском острого панкреатита, не связанного с желчнокаменной болезнью. В то время как другие исследования сообщают, что овощи и рыба (включая жирную и нежирную рыбу) могут быть связаны со снижением риска нежечнокаменного острого панкреатита [29, 30]. Все эти исследования показывают, что определенные продукты связаны с повышенным риском острого панкреатита, в то время как другие продукты могут быть защитными.

Согласно клиническим данным и тестам на аллергию, известны три типа пищевых аллергий: опосредованные IgE (немедленный тип, гиперчувствительность I типа), не опосредованные IgE (замедленный тип, клеточная гиперчувствительность, гиперчувствительность IV типа) и смешанные (IgE / Non-IgE) [31], но в случае пищевого панкреатита механизм неизвестен, и эта область исследований игнорируется и остается неизученной.В этом обзоре мы стремимся предоставить текущую информацию, касающуюся пищевых аллергических реакций, с особым акцентом на панкреатит, вызванный пищевыми продуктами. Текущий обзор также предоставляет исследователям и врачам платформу для понимания участия различных типов эффекторных иммунных клеток, а также действующих молекулярных механизмов, которые могут проложить путь к новым методам лечения панкреатита, вызванного пищевыми продуктами.

Аллергические расстройства, вызванные пищевыми продуктами

Аллергические расстройства, вызванные пищевыми продуктами, растут во всем мире, и некоторые продукты питания были отмечены как фактор риска развития аллергических заболеваний [32].Пищевая аллергия в основном связана с увеличением цитокинов Th3, эозинофилов и тучных клеток в ответ на аллергены [33–36]. Пищевая аллергия сообщается при нескольких аллергических заболеваниях, включая астму [33–35], аллергический ринит [37, 38], желудочно-кишечные расстройства, такие как эозинофильный гастроэнтерит [2, 39] и панкреатит [23, 24]. Здесь мы суммировали текущее понимание и имеющиеся данные о развитии эозинофильного гастроэнтерита-зависимого и независимого панкреатита.

Эозинофильный гастроэнтерит и панкреатит, вызванный пищевыми аллергенами

Эозинофильный гастроэнтерит (ЭГ) – это воспалительное заболевание, опосредованное эозинофилами, которое характеризуется инфильтрацией эозинофилов в желудке, тонком и толстом кишечнике [2, 39]. Базовые эозинофилы обычно присутствуют в желудочно-кишечном тракте [40]; но увеличение их количества наблюдалось в ответ на несколько раздражителей, таких как повреждение тканей и инфекции, включая пищевые аллергены.Эти накопленные эозинофилы активируются, что приводит к дальнейшей дегрануляции и секреции различных цитокинов, которые приводят к развитию EG [41]. Примечательно, что данные указывают на то, что 50–75% пациентов с ЭГ имеют в личном или семейном анамнезе сопутствующие аллергии или атопические расстройства [42, 43]. Было высказано предположение, что пищевая аллергия способствует стимулированию ЭГ у этих пациентов, а увеличение общего IgE и пищевого специфического IgE свидетельствует о пищевой аллергии в стимулировании ЭГ у пациентов [44]. Сообщалось, что коровье молоко вызывает эрозивный гастрит, и его исключение из рациона показало исчезновение аллергических симптомов у младенцев [45].Некоторые данные свидетельствуют о том, что пищевые антигены играют решающую роль в патогенезе эозинофильного гастроэнтерита, а также колита [46].

Впервые о пищевой аллергии и ее связи с панкреатитом сообщили в 1933 году Couvelaire и Bargeton [21], продемонстрировав экспериментальный анафилактический шок, вызванный пищевыми аллергенами, у собак. Несколько сообщений о случаях острого панкреатита, спровоцированного пищевой аллергией на горчицу [22], молоко [13, 23], яйца [24], бананы [10], рыбу [25] и киви [26], у человека были опубликованы в литература.Также сообщалось о хроническом панкреатите, сохраняющемся от 8 до 10 лет из-за употребления различных видов пищи, таких как говядина, молоко, картофель, рыба и яйца [12]. Основные симптомы этих пациентов включают острую боль в животе и повышение уровня ферментов поджелудочной железы в сыворотке крови. Однако результаты ультразвукового исследования брюшной полости и компьютерной томографии выявили отечность поджелудочной железы только у одного пациента. Уровень IgE в сыворотке был повышен у одного пациента [12]. Этих пациентов лечили путем прекращения приема провоцирующей пищи (говядины, молока, картофеля, рыбы и яиц) и одновременно с приемом препарата кромогликат, стабилизатора тучных клеток [47], который предотвращает высвобождение гистамина из тучных клеток.Также сообщалось о случае острого панкреатита, связанного с молоком, у 23-летнего пациента с повторяющимися эпизодами боли в животе, повышенными уровнями амилазы, липазы, сывороточного IgE, бета-лактоглобулина и увеличенной поджелудочной железой в ультразвуковом отчете. У пациента были рецидивирующие эпизоды острого панкреатита, сопровождавшиеся эритемой лица с инъекцией конъюнктивы, генерализованным зудом, диареей и эозинофилией после употребления молока [13]. Inamura et al. [10] опубликовали случай рецидивирующего острого панкреатита (три эпизода), вызванного аллергией на бананы, у 47-летней женщины с аллергическим ринитом в анамнезе.Пациент лечился консервативно, с легкой диетой и внутривенным введением жидкости, с исчезновением клинических симптомов в течение нескольких дней. Кроме того, повышенные уровни амилазы вернулись к нормальным значениям параллельно с клиническими симптомами. Общий уровень IgE в сыворотке составлял 644 МЕ / мл, при этом уровень специфического IgE к бананам составлял 2,18 UA / мл, что свидетельствует о значительной аллергии на бананы. Gastaminza et al. [26] представили клинический случай острого панкреатита, развившегося после употребления киви у 48-летнего мужчины с язвой двенадцатиперстной кишки и кровотечением из верхних отделов желудочно-кишечного тракта в анамнезе.Этот пациент также имел в анамнезе ринит, бронхиальную астму и аллергию на пиразолоны. Сообщалось о повышении уровня амилазы и лейкоцитоза в сыворотке крови на 835 Ед / л (N = 60–190) и 13 000 / мм ² соответственно. Примечательно, что после 48 часов лечения легкой диетой, внутривенными жидкостями, антацидами и анальгетиками; уровни амилазы и липазы в сыворотке вернулись к норме. Поскольку пациент умеренно пил, у него изначально был диагностирован алкогольный панкреатит, но примерно через две недели он перенес еще один эпизод панкреатита после употребления в пищу киви.Позже прокол показал аллергию на киви, и ему поставили диагноз панкреатит, вызванный фруктами киви. Согласно отчету, после отказа от употребления киви в течение последних пяти лет пациент больше не страдал панкреатитом. Сводка каждого из этих отчетов о случаях острого панкреатита, связанного с пищевыми продуктами, представлена ​​в. Более того, несколько крупных многонациональных когортных исследований показали, что высокая гликемическая нагрузка, насыщенные жиры, холестерин, красное мясо и яйца повышают риск острого панкреатита, не связанного с желчнокаменной болезнью [27, 28]; Напротив, недавние отчеты показали, что потребление овощей и рыбы (жирной и нежирной рыбы вместе) может быть связано со снижением риска нежечнокаменного острого панкреатита [29, 30].Резюме проспективных когортных исследований, связанных с острым панкреатитом, вызванным пищевыми продуктами, у человека было представлено в.

Таблица 1

Обобщенные детали отчетов о случаях острого панкреатита, вызванного пищевыми аллергенами

Таблица 2

Проспективные когортные исследования, связанные с пищевым острым панкреатитом

Связь ЭГ с панкреатитом также хорошо известна в литературе, и основной причиной ЭГ является пищевая аллергия [23, 24, 48]. Многочисленные сообщения о случаях показывают, что ЭГ может возникать из-за коровьего молока [23] и аллергии на яйца [24], а тяжелые симптомы ЭГ могут усугублять острый панкреатит. Судзуки и др. [23] сообщили о случае панкреатита, связанного с аллергией на молоко, который быстро улучшился после прекращения приема молока из рациона и лечения кортикостероидами.У пациента отмечено снижение сывороточных титров ферментов поджелудочной железы и общего билирубина с нормализацией количества эозинофилов в крови. Пациент не проявлял никаких симптомов в течение более 20 месяцев после исключения коровьего молока из своего рациона. Таким образом, аллергия на коровье молоко у взрослых встречается редко; но они могут вызвать серьезные осложнения, такие как анафилаксия, гастроэнтерит и панкреатит.

Tse и соавторы [24] представили первое сообщение о панкреатите, связанном с аллергией на яйца, у 25-летней женщины, не страдающей атопией, у которой в течение 30 минут после еды яйца возникла боль в животе, иррадирующая в левый подреберь и грудь.Лабораторные исследования выявили уровень липазы в сыворотке 2400 Ед / л и периферическую эозинофилию 23,3% (2300 эозинофилов / мкл), который оставался повышенным, увеличившись до 26% (2500 эозинофилов / мкл) на следующей неделе. Дальнейшая диагностическая визуализация, такая как УЗИ, КТ брюшной полости и MRCP, не выявила расширения желчных протоков или обструкции, что могло бы указывать на наличие камней в желчном пузыре. Другие частые причины панкреатита, такие как алкоголь и лекарства, также были исключены. Верхняя эндоскопия в норме. Тесты на аллергию in vitro подтвердили положительный уровень яичных специфических IgE на уровне 6.25 кЕд / л, тогда как все другие протестированные продукты были отрицательными, а общий IgE составил 89,7 кЕд / л. Однако биопсия двенадцатиперстной кишки показала 80 эозинофилов / поле высокой мощности, а анализ образца кала на яйцеклетки и паразитов был отрицательным, за исключением присутствия кристаллов Шарко-Лейдена, что указывает на лежащий в основе эозинофильный желудочно-кишечный процесс. У этого пациента ЭГ была достаточно тяжелой, чтобы вызвать острый панкреатит. Возможный механизм, предсказанный для опосредованной пищевой гиперчувствительностью и острого панкреатита, связанного с ЭГ, связан с обструкцией протока поджелудочной железы из-за местного воспаления двенадцатиперстной кишки [49].

Несмотря на то, что в большинстве случаев пищевого панкреатита наблюдались отек кишечной стенки и воспаление двенадцатиперстной кишки, компьютерная томография показала нормальную поджелудочную железу [10, 23, 24, 26]. Это указывает на то, что визуализации поджелудочной железы недостаточно для диагностики панкреатита. В пересмотренной классификации панкреатита в Атланте говорится, что для диагностики панкреатита следует рассматривать два из трех следующих критериев, например, классическую боль в животе, уровень амилазы или липазы в крови, индуцированный примерно в 3 раза, а визуализация показывает воспалительные изменения в поджелудочной железе.Кроме того, следует учитывать индекс Бальтазара и систему оценки тяжести КТ для диагностики острого панкреатита как степени А и оценки 0 соответственно, потому что панкреатит может возникать даже без каких-либо видимых морфологических изменений после компьютерной томографии [50]. Однако есть некоторые сообщения о случаях, которые указывают на боль в животе и повышение липазы более чем в 3 раза, и отсутствие панкреатита. Несмотря на то, что они соответствуют клиническим критериям острого панкреатита, у них могут быть язвы кишечника или отек стенки кишечника.В клинических условиях, когда есть сомнения в достоверности повышения липазы, клиницисты обычно проводят КТ / МРТ для подтверждения интерстициального отека / воспаления поджелудочной железы. Когда он присутствует, то нет никаких сомнений в том, что панкреатит возник. Когда он отсутствует при соблюдении клинических критериев, остается сомнительным, действительно ли возник панкреатит. Следовательно, некоторые из этих случаев могут не быть панкреатитом, но как минимум соответствуют текущим общепринятым клиническим критериям.

Механизм, связанный с пищевым панкреатитом

Inamura et al. (2005) предположили, что заброс желчи в проток поджелудочной железы из-за обструкции ампулы Фатера и неправильной активации зимогенов может быть причиной панкреатита, индуцированного пищей [10]. Они обнаружили воспалительные изменения в ампуле Фатера при эндоскопическом исследовании, а патология показала накопление большого количества тучных клеток в слизистой и подслизистой оболочке при иммуногистохимическом окрашивании против триптазы тучных клеток человека.Кроме того, тучные клетки играют ключевую роль в панкреатите [51, 52]. Этот пациент ел бананы каждый раз перед приступами рецидивирующего острого панкреатита и имел специфический IgE к бананам 2,18 МЕ / л, что является низким положительным результатом. Другой пациент с панкреатитом, связанным с аллергией на молоко, имел специфический IgE к коровьему молоку 2,17 KU / 1 [13]. Следовательно, гиперчувствительность к пищевому веществу также может привести к закупорке ампулы Фатера, вызывая рефлюкс желчи в проток поджелудочной железы и несоответствующую активацию ферментов поджелудочной железы, приводящую к приступу панкреатита.

Индуцированный пищевым аллергеном IgE играет роль в индукции панкреатита

Пищевая аллергия, опосредованная IgE, вызывается, когда антитела IgE связываются с рецепторами FcεRI (фрагмент, кристаллизующаяся область эпсилон R1), присутствующими на тучных клетках и базофилах, вызывая высвобождение биологически активные медиаторы и последующее развитие реакции гиперчувствительности в отношении съеденных пищевых белков [1]. Как правило, пищевая аллергия, опосредованная IgE, проходит в два этапа: сенсибилизацию и дегрануляцию.Первичное воздействие аллергена вызывает сенсибилизацию, а вторичное воздействие того же аллергена вызывает дегрануляцию иммунных клеток. Когда происходит первичное воздействие пищевых аллергенов, эти аллергены улавливаются и превращаются в небольшие пептидные фрагменты антигенпрезентирующими клетками (APC) с помощью протеасомного комплекса. Позже эти процессированные пептидные фрагменты были представлены вместе с основным комплексом гистосовместимости класса II (MHC-II) с помощью APC наивным CD4 ⁺ Т-клеткам. Эти наивные CD4 ⁺ Т-клетки дифференцируются в клетки Th3 в присутствии IL-4 и продуцируют специфические цитокины Th3, такие как IL-5 и IL-13 [53].Эти высвободившиеся цитокины Th3, особенно IL-4 и IL-13, были ответственны за перекрестную связь между T- и B-клетками и индуцировали дифференцировку B-клеток в плазматические клетки, продуцирующие IgE. Эти пищевые аллерген-специфические антитела IgE связываются с поверхностными рецепторами FcεRI на тучных клетках и базофилах [54]. Эта стадия обычно известна как «фаза сенсибилизации», и теперь сенсибилизированные иммунные клетки готовы спровоцировать более сильный аллергический ответ при повторном воздействии того же пищевого аллергена. Вторичное воздействие того же пищевого аллергена вызывает перекрестное связывание аллерген-специфических антител IgE с рецепторами FcεRI на тучных клетках и / или базофилах.Это событие, в свою очередь, вызывает дегрануляцию тучных клеток или базофилов, высвобождая несколько медиаторов аллергии, таких как гистамин, простагландин D2 и т. Д., Что приводит к развитию характерных симптомов аллергии [55].

Кроме того, сообщалось об IgE при панкреатите, и несколько исследований показали, что пациенты с хроническим панкреатитом имеют высокие уровни IgE в сыворотке крови, особенно во время острых воспалительных эпизодов или если пациент принимал алкоголь [56, 57]. Более того, в более раннем отчете о клиническом случае также было показано повышение уровня IgE у пациента с рецидивирующим панкреатитом, длившимся несколько лет, что предполагает пищевую аллергию как причину рецидивирующего панкреатита [12].Кроме того, аллергия на молочный белок была связана с острым панкреатитом, а сывороточные уровни IgE, специфичных к молочным белкам и бета-лактоглобулину, были повышены у пациентов с острым панкреатитом [13]. Кроме того, даже при возникновении острого панкреатита сообщалось о аллергии на фрукты, в том числе бананы [10] и киви [26]. У этих пациентов не было рецидива панкреатита после отказа от ответственной пищи [26]. Кроме того, повышенная гликемическая нагрузка [27], потребление насыщенных жиров, холестерина, красного мяса и яиц [28] повышают риск острого панкреатита, не связанного с желчными камнями.На большой выборке из 80 019 шведов (в возрасте 46–84 лет) Оскарссон и его коллеги показали, что потребление овощей может играть роль в профилактике острого панкреатита, не связанного с желчными камнями [26]. Аналогичным образом сообщалось о случае 26-летней женщины с большим количеством эозинофилов в резецированной поджелудочной железе, у которой подозревали эозинофильный панкреатит. Интересно, что у нее неоднократно было нормальное количество эозинофилов, гистологически нормальные биопсии гастродуоденальных, селезеночных и чревных лимфатических узлов.Было высказано предположение, что это могло быть связано с редким проявлением аллергических проявлений в анамнезе пациента и повышением сывороточных уровней IgE [11]. Эти исследования показывают, что некоторые продукты могут вызвать приступ панкреатита, тогда как некоторые продукты минимизируют риск развития панкреатита.

Не-IgE-опосредованный панкреатит, вызванный пищевыми аллергенами

Не-IgE-опосредованные пищевые аллергии были вызваны компонентами иммунной системы, отличными от IgE-антител. При пищевой аллергии, не опосредованной IgE, задействован клеточный иммунный ответ с преимущественным воздействием на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта [58].Сообщалось об эозинофильной инфильтрации и вовлечении Т-клеток при желудочно-кишечных пищевых аллергических расстройствах, не опосредованных IgE (не-IgE-EGID), таких как синдром энтероколита, индуцированного пищевым белком (FPIES) и энтеропатия, индуцированная пищевым белком (FPE) [2, 59] . Кроме того, активация и рекрутирование эозинофилов рядом цитокинов, включая IL-3, IL-5 и GM-CSF, а также хемокины, приводит к дегрануляции эозинофилов. Дегрануляция эозинофилов вызывает высвобождение нескольких провоспалительных медиаторов, в том числе катионных белков, хранящихся в гранулах, и многих цитокинов, таких как TGF-β, IL-3, IL-4, IL-5, IL-8, IL-13, IL-18 и TNF-α, которые были ответственны за повреждение тканей в месте аллергии [2, 15].В литературе цитируется несколько сообщений о случаях накопления эозинофилов у пациентов с панкреатитом, и это состояние названо «эозинофильным панкреатитом (ЭП)» [11, 60]. В совокупности можно предположить, что пищевые специфические реакции, не опосредованные IgE, могут играть решающую роль в индукции воспаления поджелудочной железы, но необходимы дальнейшие усилия, чтобы установить этот феномен.

Роль воспалительных клеток в панкреатите, опосредованном пищевыми аллергенами

Известно, что некоторые иммунные эффекторные клетки, такие как тучные клетки, базофилы, эозинофилы, нейтрофилы и Т-клетки, играют решающую роль в стимулировании пищевых аллергических реакций при панкреатите [61, 62 ].Вкратце подробности каждой ячейки представлены ниже.

Тучные клетки

Сообщалось об участии тучных клеток в желудочно-кишечных расстройствах, вызванных пищевой аллергией [63, 64]. В IgE-опосредованных реакциях происходит выработка аллерген-специфического IgE, и последующее связывание с рецепторами FcεRI на тучных клетках инициирует аллергический ответ через высвобождение нескольких медиаторов, что приводит к расширению сосудов, отеку и бронхоспазму [65]. Тучные клетки играют решающую роль в остром летальном [66], хроническом панкреатите [52, 67] и полиорганной недостаточности [68].Также было выявлено участие тучных клеток в развитии панкреатита и возможность аллергической основы заболевания [66].

Базофилы

Базофилы составляют менее 1% лейкоцитов периферической крови и участвуют в развитии IgE-опосредованных аллергических заболеваний [1]. Недавнее наблюдение, основанное на первоначальных результатах, показало, что активированные базофилы играют важную роль в патофизиологии аутоиммунного панкреатита через активацию сигнального пути TLR [69].Однако роль базофилов в индуцированном пищевыми аллергенами патогенезе острого и хронического панкреатита все еще не ясна и требует дальнейшего изучения.

Эозинофилы

Эозинофилы также играют ключевую роль в пищевых аллергических реакциях [23, 24]. Сообщалось об эозинофилии крови и тканей с выраженной дегрануляцией при ряде аллергических заболеваний, связанных с пищевыми продуктами [2]. Эотаксины являются важными молекулами и действуют как хемоаттрактант эозинофилов, который способствует накоплению эозинофилов в ткани [70].Эозинофильный панкреатит – относительно редкое заболевание, характеризующееся местной или диффузной инфильтрацией эозинофилов в поджелудочную железу [60] во время острого панкреатита, а также зарегистрированное в связи с эозинофильным гастроэнтеритом [48, 71]. Эти наблюдения предполагают, что аллергические реакции, вызванные пищевыми аллергенами, могут быть вовлечены в развитие эозинофильного панкреатита, но еще недостаточно изучены, и их необходимо изучить, чтобы лучше понять механистические аспекты индуцированного пищевыми продуктами панкреатита.Совсем недавно мы сообщили о важной роли эозинофилов в хроническом панкреатите, вызванном церулеином. Наш отчет показывает, что у мышей с дефицитом эозинофилов GATA 1 наблюдается снижение ремоделирования поджелудочной железы по сравнению с мышами дикого типа или с дефицитом гена IL-5 после 4 недель лечения церулеином [72].

Нейтрофилы

Решающая роль нейтрофилов была показана у пациентов с пищевой аллергией [73] и хорошо документирована при остром панкреатите [15, 74, 75]. Медиаторы нейтрофилов вызывают активацию трипсина, воспаление и могут способствовать патогенезу панкреатита [74] через IgE-независимые анафилактические реакции [76].Внеклеточные ловушки нейтрофилов (NET) представляют собой деконденсированную ДНК и гистоны, которые улавливают микробные патогены и организуют инициирование и разрешение воспаления [17, 77]. NET образуются в поджелудочной железе мышей во время АП, вызывают индукцию трипсина и способствуют патогенезу панкреатита [74]. На основании этих сообщений, индукция нейтрофилов, связанная с пищевыми аллергенами, может быть связана с прогрессированием острого панкреатита.

Лимфоциты

Несколько исследований показывают, что пищевые аллерген-специфические Т-лимфоциты запускают выработку ИЛ-4 и ИЛ-13, необходимых для синтеза IgE, а Т-лимфоциты хорошо документированы в патогенезе острых состояний [78, 79] и хронический панкреатит [80].CD4 + Т-клетки играют решающую роль в прогрессировании заболевания при остром экспериментальном панкреатите [78]. Лиганд CD40 (CD40L), присутствующий на Th-клетках, связывается с рецептором CD40, присутствующим на APC, и регулирует события панкреатита [81]. Кроме того, Т-клетки участвуют как в опосредованных IgE, так и в не-IgE пищевых аллергических реакциях [82, 83] и могут играть важную роль в регуляции патогенеза панкреатита. Следовательно, необходимы дальнейшие исследования для понимания глубоких молекулярных механизмов, участвующих в патогенезе пищевой аллергии и панкреатита.

В соответствии с пониманием, кажется, что могут действовать IgE-опосредованные и не-IgE-опосредованные аллергические механизмы. Таким образом, тучные клетки, базофилы, эозинофилы, нейтрофилы и Т-клетки могут играть решающую роль в панкреатите, вызванном приемом пищи, и в будущем их необходимо будет протестировать для разработки вариантов лечения. Возможный рабочий механизм острого панкреатита, вызванного пищевыми аллергенами, и участие различных типов иммунных клеток были показаны на рис.

Пищевые аллергены интернализуются и обрабатываются антигенпрезентирующими клетками (APC) с помощью протеосомного комплекса и представлены основным комплексом гистосовместимости класса II (MHC-II) наивным CD4 ⁺ Т-клетки, которые дифференцируются в клетки Th3 в присутствии IL-4 и продуцируют IL-5 и IL-13, которые активируют последующие аллергические пути и вызывают острый панкреатит, связанный с пищевым аллергеном.Аллергическая реакция поджелудочной железы, вызванная пищевыми аллергенами, может быть опосредованной IgE или не-IgE. При ответе, опосредованном IgE, клетки Th3 секретируют IL-4 и IL-13, которые вызывают активацию B-клеток и переключение класса IgE. Антитела IgE связываются с поверхностными рецепторами FcεRI, присутствующими на тучных клетках и базофилах, которые приводят к дегрануляции и высвобождению нескольких медиаторов аллергии. Эти аллергические медиаторы, вероятно, вызывают активацию трипсиногена и развитие панкреатита. Однако эта гипотеза требует дальнейшего изучения для разработки стратегии лечения.Напротив, может также возникать не-IgE-опосредованная реакция, которая включает в себя роль активных хемокинов IL-5 и эозинофилов, эотаксинов, которые привлекают, активируют и высвобождают несколько медиаторов воспаления и приводят к активации трипсиногена. Повышенный уровень трипсина последовательно запускает эпизод острого панкреатита. Кроме того, нейтрофилы образуют нейтрофильные внеклеточные ловушки (NET) деконденсированной ДНК и гистонов, которых достаточно, чтобы вызвать активацию трипсина и способствовать патогенезу панкреатита.

Существуют пробелы в знаниях между острым панкреатитом, вызванным пищевыми продуктами, и патогенезом панкреатита. . Панкреатит – смертельное заболевание со значительной заболеваемостью и смертностью. Хотя острый панкреатит, вызванный пищевыми продуктами, является редким заболеванием, четкое понимание острого панкреатита, связанного с пищевыми продуктами, с этим заболеванием должно насторожить врача, чтобы он мог надлежащим образом диагностировать и лечить этих пациентов с острым панкреатитом, пораженным пищевыми продуктами.Дальнейшие исследования должны быть выполнены для понимания молекулярных механизмов острого панкреатита, вызванного пищевыми продуктами, и его клинических последствий. Кроме того, оценка аллергологом и гастроэнтерологом пищевых продуктов, обычно связанных с состоянием панкреатита, поможет установить более ранний диагноз. Ранняя диагностика может облегчить и ускорить прекращение неприятной пищи, тем самым уменьшив количество осложнений и продолжительность пребывания в больнице.

Усилия, необходимые для установления панкреатита, вызванного пищевыми аллергенами

В настоящее время очень мало сообщений о случаях причастности пищевых аллергенов к индукции панкреатита; Следовательно, медицинскому сообществу необходимо приложить больше усилий для выявления пищи, вызывающей острый панкреатит, и лучшего понимания механистических аспектов панкреатита, опосредованного пищевыми продуктами.Кроме того, необходимо тесное сотрудничество между аллергологом и гастроэнтерологом для диагностики и понимания патогенеза пищевого панкреатита путем разработки новых и эффективных подходов, таких как идентификация определенного типа пищевого аллергена для конкретного пациента.

Лечение острого панкреатита, вызванного пищевыми продуктами

Панкреатит, вызванный пищевой аллергией, можно вылечить путем исключения определенных диетических аллергенов; избегая определенного типа пищи. «Nil per Os» – это первая линия лечения наряду с агрессивной гидратацией, которая помогает поджелудочной железе отдохнуть и восстановиться [24, 26].В зависимости от основной причины панкреатита варианты лечения могут различаться в зависимости от конкретной причины. При необходимости можно использовать анальгетики и противорвотные средства. Кромоглициевая кислота (стабилизатор тучных клеток) и кортикостероиды часто используются для лечения острого панкреатита, вызванного пищевыми продуктами [12, 24, 26]. Кроме того, использование терапии микронутриентами, включая несколько витаминов, метионин и β-каротин, дает очень многообещающие результаты при лечении хронического панкреатита. В одном исследовании микронутриентная терапия была приготовлена ​​другим способом для обеспечения метиловых и тиоловых фрагментов, которые ограничивают образование активных форм кислорода, деактивируют провоспалительные реакции и предотвращают дегрануляцию тучных клеток [51].Следовательно, препараты, стабилизирующие тучные клетки, могут стать вариантом лечения пищевого панкреатита в будущем.

Заключение

В настоящем обзоре дается всестороннее понимание механизмов пищевой аллергии и связанных с ней расстройств, включая акцент на панкреатите, вызванном пищевыми продуктами. Острый или хронический панкреатит, вызванный пищевыми продуктами, представляет собой проблему для научного сообщества, поскольку его патогенез до сих пор не ясен и как происходит развитие / прогрессирование заболевания с помощью иммунных компонентов, активируемых пищевым антигеном.Однако литературы о влиянии пищи на индукцию панкреатита очень мало. В этом обзоре мы обобщили имеющиеся отчеты о случаях панкреатита, связанного с пищевой аллергией, и его возможные механизмы. Наш обзор литературы побуждает к дальнейшим размышлениям в этом направлении, и будет интересно узнать, как и почему определенные продукты вызывают панкреатит у некоторых восприимчивых людей. Улучшение клинических исходов для пациентов остается в центре внимания обширных фундаментальных научных и клинических исследований, и многие из текущих проблем, связанных с панкреатитом, вызванным пищевыми продуктами, особенно актуальны для клинических биохимиков и поставщиков медицинских услуг.Существует необходимость в дальнейших исследованиях в этой области пищевого панкреатита, и мы настоятельно рекомендуем не игнорировать пищевой панкреатит и обследовать пациентов у аллерголога. Поэтому мы призываем клиницистов проявлять особую бдительность в отношении панкреатита, вызванного пищевыми продуктами, особенно у пациентов, у которых диагностирован идиопатический панкреатит. Расширенный диетический анамнез, включая недавно употребленные продукты, вызывающие симптомы, может привести врачей к диагнозу пищевого панкреатита.

Благодарности

Д-р Мишра – председатель совета директоров Schlieder; поэтому авторы благодарят Образовательный фонд Эдварда Г. Шлидера за поддержку.

Сноски

Конфликт интересов

Все авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Ссылки

диетических вмешательств при панкреатите – Today’s Dietitian Magazine

Июнь / Июль 2020 Выпуск

Диетические вмешательства при панкреатите
Автор: Carrie Dennett, MPH, RDN, CD
Сегодняшний диетолог
Vol. 22, № 6, стр. 24

Питание играет ключевую роль в спасении жизней и сохранении качества жизни.

И острый, и хронический панкреатит представляют собой серьезное бремя для здоровья и системы здравоохранения. Острый панкреатит является одной из наиболее частых желудочно-кишечных причин госпитализации в США, а хронический панкреатит значительно ухудшает качество жизни1. Как в условиях неотложной помощи, так и в амбулаторных условиях питание является ключевым фактором в лечении этих состояний.

Панкреатит – это воспаление поджелудочной железы – большой железы, которая выделяет пищеварительные соки в тонкий кишечник и высвобождает гормоны инсулин и глюкагон в кровоток – которое возникает, когда пищеварительные ферменты начинают переваривать саму поджелудочную железу.И острый, и хронический панкреатит являются серьезными заболеваниями, которые иногда могут привести к опасным для жизни осложнениям.

Острый панкреатит возникает внезапно, чаще всего проявляется болью от легкой до сильной в верхней части живота, которая может распространяться на спину, грудь или бока. Интенсивность и локализация боли не коррелируют с ее тяжестью. Также могут присутствовать жар, тошнота и рвота.2

В 40–70% случаев основной причиной являются камни в желчном пузыре, которые могут вызвать воспаление, поскольку они проходят через желчный или панкреатический проток и застревают.Сильное употребление алкоголя – более 50 г в день в течение более пяти лет – составляет от 25% до 35% случаев. Острый панкреатит также может возникать у людей с уровнем триглицеридов выше 1000 мг / дл или у людей с доброкачественными или злокачественными опухолями поджелудочной железы, причем последнее особенно важно, когда панкреатит является идиопатическим, т. Е. Не имеет идентифицируемой причины2

В Соединенных Штатах ежегодно более 270 000 госпитализаций связаны с острым панкреатитом.3,4 Случаи заболевания классифицируются как легкие, средние и тяжелые, а общая смертность колеблется от 5% до 30% в зависимости от степени тяжести.3 При лечении острый панкреатит легкой степени обычно проходит в течение нескольких дней; тем не менее, от 15% до 20% случаев являются тяжелыми, для разрешения которых требуется больше времени и требуется более длительное пребывание в больнице2

Считается, что иммунная система играет роль в прогрессировании острого панкреатита – у некоторых пациентов высвобождение провоспалительных медиаторов, вызванное самовоспалительным перевариванием поджелудочной железы, может вызвать некротический панкреатит и нарушение барьера тонкой кишки. Это делает возможным бактериальную транслокацию, которая, в свою очередь, может привести к синдрому системной воспалительной реакции и синдрому полиорганной дисфункции.5

Рецидивирующие эпизоды острого панкреатита могут привести к хроническому панкреатиту, которым страдают от 42 до 73 из 100000 взрослых в США, 6 что приводит к 86000 госпитализаций в год.7 Хотя прогрессирование хронического панкреатита варьируется и может включать длительные периоды без симптомов, состояние со временем ухудшается, что приводит к необратимым повреждениям. Симптомы могут включать боль в животе, а при наличии боли она может стать постоянной и более сильной после еды. По иронии судьбы, по мере того, как состояние прогрессирует, боль может отступать.7

Другие симптомы включают тошноту, рвоту, диарею, жирный и зловонный стул и потерю веса. При обострениях лечение хронического панкреатита аналогично лечению острого панкреатита.7

Постоянные боли в животе, рубцы поджелудочной железы, диабет и рак поджелудочной железы могут быть осложнениями хронического панкреатита. Также могут возникать нарушения пищеварения, недоедания и мальабсорбции, потенциально приводящие к остеопении и остеопорозу, что, в свою очередь, может привести к переломам костей.8

Мужчины и чернокожие американцы подвергаются более высокому риску, как и люди, у которых в семейном или личном анамнезе были камни в желчном пузыре или семейный анамнез панкреатита. Помимо чрезмерного употребления алкоголя и высокого уровня триглицеридов, причины могут включать высокий уровень кальция в крови, генетические нарушения поджелудочной железы и прием некоторых лекарств.8 Наличие целиакии увеличивает риск хронического панкреатита, в частности подтипа, известного как аутоиммунный панкреатит, за счет примерно в три раза, а люди с воспалительным заболеванием кишечника и другими аутоиммунными заболеваниями также имеют повышенный риск.9

У людей с муковисцидозом может быть хронический панкреатит без боли из-за недостаточности поджелудочной железы. Токсины окружающей среды, такие как продолжающееся употребление алкоголя и табака, способствуют прогрессированию хронического панкреатита.7

Диагностика и лечение
Рекомендации Американского колледжа гастроэнтерологии утверждают, что диагноз острого панкреатита определяется наличием двух из этих трех критериев: боль в верхней части живота, уровень амилазы и / или липазы в сыворотке, превышающий верхний предел нормы и характерные результаты визуализации брюшной полости.Уровни липазы в сыворотке предпочтительнее, чем уровни амилазы в сыворотке, потому что они остаются повышенными дольше после начала заболевания2

Легкие случаи определяются отсутствием органной недостаточности и / или некроза поджелудочной железы. В умеренно тяжелых случаях наблюдаются местные осложнения, включая некроз, но без стойкой органной недостаточности. В тяжелых случаях есть две отдельные фазы. Ранняя фаза, в течение первой недели, характеризуется синдромом системной воспалительной реакции и / или органной недостаточностью, тяжесть которой определяется органной недостаточностью.Вторая фаза характеризуется местными осложнениями. Поскольку у большинства пациентов с тяжелым панкреатитом на момент госпитализации нет органной недостаточности или некроза, у них может быть неточно диагностировано легкое заболевание, что откладывает необходимое лечение.2

Не существует единого теста, который бы однозначно диагностировал хронический панкреатит. Обычно это подозревается, если у пациента есть боль в верхней части живота, постоянное употребление алкоголя или табака, острый панкреатит в анамнезе и семейный анамнез панкреатита, а затем подтверждается с помощью компьютерной томографии или МРТ.7,10 Тестирование функции поджелудочной железы часто используется в качестве дополнительной меры. Поскольку эндоскопическое ультразвуковое исследование является инвазивным и недостаточно специфичным, оно рекомендуется только в том случае, если поперечное сечение не может подтвердить диагноз.10

Лечение хронического панкреатита основано на обезболивании, лечении панкреатической недостаточности и лечении осложнений.11 Обезболивание с помощью медицинских или, реже, хирургических средств является одним из первых шагов в лечении хронического панкреатита, за которым следуют алкоголь и курение. прекращение, если применимо.6

Если продолжающегося лечения с помощью заместительной терапии ферментами поджелудочной железы (PERT) и питания недостаточно, могут быть назначены ингибиторы протонной помпы, чтобы помочь предотвратить денатурирование желудочной кислотой липазы поджелудочной железы. Более чем у половины пациентов с хроническим панкреатитом развивается диабет, известный как панкреатогенный диабет или диабет типа 3c, из-за потери массы островковых клеток в поджелудочной железе, что, в свою очередь, увеличивает риск рака поджелудочной железы. Медикаментозное лечение диабета, вторичного по отношению к панкреатиту, обычно включает прием препаратов, повышающих чувствительность к инсулину, таких как метформин, наряду с PERT.9

Лечение легкого острого панкреатита обычно включает кратковременное пребывание в больнице для внутривенного введения жидкостей, обезболивающих и антибиотиков, если есть инфекционные осложнения, но не профилактически.2,12 Тяжелый острый панкреатит требует более длительного пребывания в больнице.

Некоторым пациентам с острым панкреатитом или обострениями хронического панкреатита могут потребоваться хирургические вмешательства для удаления закупорки, включая камни в желчном пузыре, или лечения сужения протоков поджелудочной железы или желчных протоков.Некоторым пациентам требуется хирургическое удаление некротизированной ткани и, в более редких случаях, удаление желчного пузыря или поджелудочной железы.2,13 Из-за сложной этиологии и различных клинических проявлений острого панкреатита найти лекарственное лечение было непросто.5

Диетическое лечение острого панкреатита
Что составляет оптимальную нутритивную поддержку при остром панкреатите, обсуждается на протяжении десятилетий. Обычным лечением было NPO (ничего не перорально), чтобы дать поджелудочной железе отдохнуть – несмотря на отсутствие клинических данных, подтверждающих это, 2,5 с большинством руководящих принципов, рекомендующих NPO до исчезновения боли и некоторой отсрочки перорального кормления до нормализации уровня ферментов поджелудочной железы или воспаления. стихает.2

Однако это способствует возникновению множества других проблем, включая недостаточность питания и катаболизм из-за ограничения потребления энергии в то время, когда потребности организма в энергии увеличиваются.5 Фактически, новые рекомендации, представленные Европейским обществом клинического питания и метаболизма ( ESPEN) Конгресс в прошлом году заявил, что все пациенты с прогнозируемым острым панкреатитом легкой и средней степени тяжести должны проходить скрининг на предмет риска, связанного с питанием, и что пациенты с прогнозируемым тяжелым острым панкреатитом всегда должны считаться находящимися в группе риска, связанного с питанием.14

Поскольку недостаточность питания вызывает особую озабоченность при тяжелом остром панкреатите, полное парентеральное питание (ПП) стало стандартной практикой для обеспечения питания без стимуляции поджелудочной железы.15 Однако это также предотвращает стимуляцию кишечника, и этот отдых кишечника связан с атрофия слизистой оболочки кишечника, которая ухудшает барьерную функцию тонкого кишечника примерно у 60% пациентов, что приводит к потенциально серьезным осложнениям.2,5 ППП не только не способствует здоровью кишечника, но и существует риск инфекций, исходящих из центрального венозного катетера.16

У пациентов, которые не переносят пероральное кормление, энтеральное питание (ЭП) помогает защитить слизистую кишечника и предотвращает избыточный бактериальный рост за счет стимуляции перистальтики кишечника. 5,15 A 2010 Кокрановский обзор показал, что ЭП более вероятно, чем ПП снижение системных инфекций, полиорганной недостаточности и смерти15. Систематический обзор 11 рандомизированных контролируемых исследований в 2009 г. показал аналогичные результаты. Однако исследователи отметили, что, хотя ЭП приводило к лучшим результатам, чем ПП, когда нутритивная поддержка была начата в течение 48 часов после поступления, не было разницы между ЭП и ППП, когда питание откладывалось более чем на 48 часов.Предполагается, что это произошло из-за повсеместного влияния отложенного питания17.

Таким образом, хотя EN может давать лучшие результаты, чем TPN, также оказывается, что лучше проводить EN раньше, чем позже. Несколько исследований показали, что начало ЭП в течение 48 часов после госпитализации по сравнению с ожиданием более 48 часов снижает уровень серьезной инфекции и, в некоторых случаях, смертность.17-20 Это соответствует рекомендациям обществ питания в США. Государства и Европа, включая Американское общество парентерального и энтерального питания, ESPEN и журнал Journal of Parenteral and Enteral Nutrition .14,21 В этих рекомендациях рекомендуется ранняя ЭП у всех пациентов с тяжелым острым панкреатитом, использование ПП только в тех случаях, когда ЭП не переносится или неосуществимо.

При введении ЭП пациентам с панкреатитом традиционно предпочтительным является назоеюнальный путь – доставка питания к тощей кишке тонкой кишки, поскольку он резко снижает стимуляцию поджелудочной железы, но при этом способствует перистальтике кишечника2,5,15. их труднее поместить в пациентов, что требует специального персонала и увеличивает расходы.22 Недавние исследования показали, что кормление через назогастральный зонд кажется безопасным, и Международная ассоциация панкреатологов и Американская ассоциация поджелудочной железы рекомендуют использовать любой из этих методов.3

Систематический обзор и метаанализ 2014 года показали, что назогастральное кормление было эффективным у 90% пациентов с тяжелым острым панкреатитом, обеспечивая адекватное питание без увеличения частоты таких осложнений, как диарея, вздутие живота или обострение боли 22 A 2020 Обзор Cochrane показал, что имеющихся данных недостаточно, чтобы показать преимущества или недостатки любого из режимов зондового питания.23

А как насчет перорального кормления? Многоцентровое исследование 2014 года в Нидерландах рандомизировало пациентов с тяжелым острым панкреатитом с высоким риском осложнений, которые получали либо ЭП в течение 24 часов после поступления, либо пероральную диету через 72 часа. Пациенты, которым назначена пероральная диета, получали жидкости внутривенно в течение первых 72 часов, и, если пероральная диета не переносилась через 72 часа, ее снова предлагали через 96 часов; если все еще не переносился, предлагался ЭН. Исследователи не обнаружили разницы в частоте серьезных инфекций – некроза поджелудочной железы, пневмонии или бактерий в кровотоке – или смерти в течение шести месяцев после госпитализации.Они также не увидели различий в уровне воспалительной реакции16 – примечательно, потому что уменьшение этой реакции было предположено как преимущество раннего кормления согласно EN.19

Вопрос о том, когда начинать пероральное кормление у пациентов с острым панкреатитом легкой степени, имеет более четкий ответ.24-26 Одно рандомизированное клиническое исследование показало, что немедленное пероральное кормление у пациентов с легким острым панкреатитом ускоряет выздоровление без неблагоприятных желудочно-кишечных эффектов26. Исследование показало, что твердая диета с низким содержанием жиров переносится, а также прозрачная жидкая диета у пациентов с легкими формами заболевания, но не приводит к сокращению срока пребывания в больнице, как предполагалось.24 Однако рандомизированное контролируемое исследование 2010 г. показало, что пациенты, начавшие на полностью твердую диету, имели более короткий срок пребывания в больнице, чем пациенты, начавшие на чистой жидкой диете или мягкой диете.25

Соответственно, для пациентов с прогнозируемым острым панкреатитом легкой степени новые рекомендации ESPEN, а также рекомендации Американского колледжа гастроэнтерологии рекомендуют начинать пероральное кормление с твердой диеты с низким содержанием жиров, как только она будет перенесена, поскольку это может ускорить выздоровление, с предпочтением EN, а не TPN если не терпят.14,26,27

Когда EN является подходящим вмешательством, какая формулировка лучше всего? Полимер с неповрежденным белком, углеводами и длинноцепочечными жирными кислотами? Олигомер, также известный как элементарный или полуэлементный, с пептидами и свободными аминокислотами, моносахаридами, среднецепочечными и свободными жирными кислотами? Специальная формула с противовоспалительными иммунонутриентами, такими как глутамин и омега-3 жирные кислоты, или формула с пребиотиками и пробиотиками?

A 2015 Кокрановский обзор обнаружил недостаточные доказательства, чтобы рекомендовать какой-либо конкретный тип рецептуры EN.В частности, доказательства эффективности и безопасности иммунонутриентов были низкого или очень низкого качества, а исследования пробиотиков в лечении острого панкреатита дали непоследовательные – даже противоречивые – результаты, особенно в отношении безопасности28. Соответственно, Международная ассоциация панкреатологов этого не делает. Не рекомендую использовать пробиотики для уменьшения инфекционных осложнений, отчасти потому, что существуют значительные различия в типах и дозировках пробиотических добавок. В одном рандомизированном контролируемом исследовании использование конкретной комбинации или пробиотических штаммов не предотвратило осложнений, но увеличило смертность.3 Суть? При условии, что формула не содержит пробиотиков или иммунонутриентов, выбор между полимерными и олигомерными формулами будет в значительной степени основываться на переносимости пациентом.

Диетическое лечение хронического панкреатита
Хронический панкреатит требует другого подхода к питанию с постоянным лечением, которое включает питание, дополнительные пищеварительные ферменты и отказ от табака и алкоголя. Недоедание часто встречается у пациентов с хроническим панкреатитом из-за множества факторов, в том числе следующих 14,27,29:

• повышенный расход энергии в сочетании с связанной с болью потерей аппетита и / или страхом перед едой;
• недостаточность ферментов поджелудочной железы;
• задержка опорожнения желудка; и
• продолжающееся злоупотребление алкоголем.

Низкий уровень липазы поджелудочной железы может снизить всасывание пищевых жиров и жирорастворимых питательных веществ (витаминов A, D, E, K), вызывая вздутие живота, диарею или жирный стул, что приводит к дальнейшему предотвращению жира и препятствует адекватному потреблению энергии. Недостаточный уровень протеазы поджелудочной железы может привести как к белковой недостаточности, так и к дефициту витамина B12, а хроническое воспаление может препятствовать использованию белка организмом.30

Пациенты с хроническим панкреатитом – даже те, кто не злоупотребляет алкоголем – чаще страдают дефицитом питательных микроэлементов, чем пациенты без этого заболевания.Маркеры обновления и формирования костной ткани также ниже, 30 и сообщается о специфическом дефиците кальция, магния, цинка, тиамина и фолиевой кислоты27. PERT помогает минимизировать дефицит, но некоторым пациентам необходимо будет принимать дополнительные формы питательных микроэлементов, на которые он влияет. состояние 27,30

Давний совет ограничить употребление жиров в рационе больше не рекомендуется, в основном потому, что это снижает секрецию ферментов поджелудочной железы и может снизить эффективность дополнительных ферментов поджелудочной железы.Кроме того, ограничение пищевых жиров может маскировать начало мальабсорбции жира, которое проявляется в виде жира в стуле (стеаторея) 31 и увеличивает риск обострения потери веса и дефицита жирорастворимых витаминов.9

ESPEN рекомендует употреблять пищу с высоким содержанием белка и калорий, состоящую из пяти-шести небольших приемов пищи в день, избегая при этом диет с очень высоким содержанием клетчатки, поскольку клетчатка может поглощать или блокировать действие липазы поджелудочной железы, что приводит к снижению потребления питательных веществ. Нет необходимости ограничивать потребление жиров, если только невозможно контролировать стеаторею.14,32 Потребление белка от 1 до 1,5 г / кг обычно достаточно и хорошо переносится. В более чем 80% случаев достаточно пищи, дополненной ферментами поджелудочной железы перед каждым приемом пищи и перекуса, в то время как от 10% до 15% требуют пероральных пищевых добавок – на основе цельного белка, если переносится, и на основе пептидов, если нет, а 5% нуждаются в ЭП. Пациенты с риском непреднамеренной потери веса могут принимать добавки со среднецепочечным триглицеридом (MCT), которое всасывается непосредственно в кровоток без потребности в ферментах поджелудочной железы.Масло 27 MCT содержится в кокосовом и пальмоядровом маслах, а также в виде добавок.

Заключительные мысли
Хотя медицинские, а иногда и хирургические вмешательства важны для лечения острого и хронического панкреатита, питание также играет решающую роль в предотвращении осложнений и сохранении качества жизни.

– Кэрри Деннетт, магистр здравоохранения, RDN, CD, обозреватель по вопросам питания в журнале The Seattle Times , владелец журнала Nutrition By Carrie и автор книги Healthy for Your Life: A Holistic Guide to Optimal Wellness .

Ссылки
1. Ядав Д., Ловенфельс А.Б. Эпидемиология панкреатита и рака поджелудочной железы. Гастроэнтерология . 2013; 144 (6): 1252-1261.

2. Теннер С., Бэйли Дж., ДеВитт Дж., Ведж С.С.; Американский колледж гастроэнтерологии. Рекомендации Американского колледжа гастроэнтерологии: ведение острого панкреатита. Am J Гастроэнтерол . 2013; 108 (9): 1400-1415.

3. Рекомендации Рабочей группы IAP / APA по острому панкреатиту.Рекомендации IAP / APA по лечению острого панкреатита, основанные на фактических данных. Панкреатология . 2013; 13 (4 Дополнение 2): e1-e15.

4. Forsmark CE, Vege SS, Wilcox CM. Острый панкреатит. N Engl J Med . 2016; 375 (20): 1972-1981.

5. Пан Л.Л., Ли Дж., Шамун М., Бхатиа М., Сан Дж. Последние достижения в области питания при лечении острого панкреатита. Фронт Иммунол . 2017; 8: 762.

6. Сингх В.К., Ядав Д., Гарг П.К.Диагностика и лечение хронического панкреатита: обзор. JAMA . 2019; 322 (24): 2422-2434.

7. Кетвару Г.А., Фридман С.Д., Шет С.Г. Подход к пациентам с подозрением на хронический панкреатит: всесторонний обзор. Поджелудочная железа . 2015; 44 (2): 173-180.

8. Определения и факты о панкреатите. Веб-сайт Национального института диабета, болезней органов пищеварения и почек. https://www.niddk.nih.gov/health-information/digestive-diseases/pancreatitis/definition-facts.Обновлено в ноябре 2017 г.

9. Pham A, Forsmark C. Хронический панкреатит: обзор и обновление этиологии, факторов риска и лечения. F1000Res . 2018; 7: F1000 Faculty Rev-607.

10. Гарднер Т.Б., Адлер Д.Г., Форсмарк CE, Зауэр Б.Г., Тейлор Дж. Р., Уиткомб, округ Колумбия. Клинические рекомендации АЧГ: хронический панкреатит. Am J Гастроэнтерол . 2020; 115 (3): 322-339.

11. Джалал М., Кэмпбелл Дж. А., Хоппер А. Д.. Практическое руководство по лечению хронического панкреатита. Frontline Gastroenterol . 2019; 10 (3): 253-260.

12. Крокетт С.Д., Вани С., Гарднер ТБ, Фальк-Иттер Ю., Баркун А.Н.; Комитет по клиническим рекомендациям Института Американской гастроэнтерологической ассоциации. Руководство института Американской гастроэнтерологической ассоциации по начальному ведению острого панкреатита. Гастроэнтерология . 2018; 154 (4): 1096-1101.

13. Лечение панкреатита. Веб-сайт Национального института диабета, болезней органов пищеварения и почек.https://www.niddk.nih.gov/health-information/digestive-diseases/pancreatitis/treatment. Обновлено в ноябре 2017 г.

14. Безмаревич М; Европейское общество клинического питания и метаболизма. Руководство ESPEN по нутриционной поддержке при заболеваниях поджелудочной железы (острый и хронический панкреатит). http://www.espen.org/presfile/Bezmarevic_2019.pdf. Опубликовано 2019.

15. Аль-Омран М., Альбалави Ж.Х., Ташканди М.Ф., Аль-Ансари Л.А. Энтеральное и парентеральное питание при остром панкреатите. Кокрановская база данных Syst Rev . 2010; (1): CD002837.

16. Баккер О.Дж., ван Бруншот С., ван Сантворт Х.С. и др. Раннее кормление через назоэнтерический зонд в сравнении с кормлением по требованию при остром панкреатите. N Engl J Med . 2014; 371 (21): 1983–1993.

17. Петров М.С., Пилипчук Р.Д., Учугина А.Ф. Систематический обзор сроков искусственного питания при остром панкреатите. Br J Nutr . 2009; 101 (6): 787-793.

18.Ли JY, Yu T, Chen GC и др. Энтеральное питание в течение 48 часов после поступления улучшает клинические исходы острого панкреатита за счет уменьшения осложнений: метаанализ. PLoS One . 2013; 8 (6): e64926.

19. Sun JK, Mu XW, Li WQ, Tong ZH, Li J, Zheng SY. Влияние раннего энтерального питания на иммунную функцию пациентов с тяжелым острым панкреатитом. Мир Дж. Гастроэнтерол . 2013; 19 (6): 917-922.

20. Wereszczynska-Siemiatkowska U, Swidnicka-Siergiejko A, Siemiatkowski A, Dabrowski A.Раннее энтеральное питание превосходит отложенное энтеральное питание для предотвращения инфицированного некроза и смертности при остром панкреатите. Поджелудочная железа . 2013; 42 (4): 640-646.

21. Мирталло Дж. М., Форбс А., Макклейв С. А., Дженсен Г. Л., Вайцберг Д. Л., Дэвис А. Р.. Международные согласованные рекомендации по диетотерапии при панкреатите. JPEN J Parenter Enteral Nutr . 2012; 36 (3): 284-291.

22. Нэлли Д.М., Келли Э.Г., Кларк М., Риджуэй П.Назогастральное питание эффективно при тяжелом остром панкреатите: систематический обзор и метаанализ. Br J Nutr . 2014; 112 (11): 1769-1778.

23. Датта А.К., Гоэль А., Кирубакаран Р., Чако А., Тариан П. Сравнение назогастрального и назоеюнального зондового питания при тяжелом остром панкреатите. Кокрановская база данных Syst Rev . 2020; (3): CD010582.

24. Якобсон BC, Вандер Влит МБ, Хьюз М.Д., Маурер Р., Макманус К., Бэнкс, Пенсильвания. Проспективное рандомизированное исследование прозрачных жидкостей в сравнении с твердой диетой с низким содержанием жиров в качестве начального приема пищи при легком остром панкреатите. Клин Гастроэнтерол Гепатол . 2007; 5 (8): 946-951.

25. Moraes JM, Felga GE, Chebli LA, et al. Полноценная твердая диета в качестве начального приема пищи при остром панкреатите легкой степени является безопасной и сокращает продолжительность госпитализации: результаты проспективного рандомизированного контролируемого двойного слепого клинического исследования. Дж Клин Гастроэнтерол . 2010; 44 (7): 517-522.

26. Eckerwall GE, Tingstedt BB, Bergenzaun PE, Andersson RG. Немедленное пероральное кормление у пациентов с острым панкреатитом легкой степени безопасно и может ускорить выздоровление – это рандомизированное клиническое исследование. Clin Nutr . 2007; 26 (6): 758-763.

27. Meier R, Ockenga J, Pertkiewicz M, et al. Руководство ESPEN по энтеральному питанию: поджелудочная железа. Clin Nutr . 2006; 25 (2): 275-284.

28. Поропат Г., Гиляца В., Хаузер Г., Штимац Д. Составы для энтерального питания при остром панкреатите. Кокрановская база данных Syst Rev . 2015; (3): CD010605.

29. О’Брайен С.Дж., Омер Э. Хронический панкреатит и диетотерапия. Nutr Clin Pract . 2019; 34 Приложение 1: S13-S26.

30. Грир Дж. Б., Грир П., Сандху Б. С. и др. Питание и воспалительные биомаркеры у больных хроническим панкреатитом. Nutr Clin Pract . 2019; 34 (3): 387-399.

31. Домингес-Муньос Дж. Э., Филлипс М. Нутритивная терапия при хроническом панкреатите. Гастроэнтерол Клин Норт Ам . 2018; 47 (1): 95-106.

32. Арванитакис М., Окенга Дж., Безмаревич М. и др.Руководство ESPEN по лечебному питанию при остром и хроническом панкреатите. Clin Nutr . 2020; 39 (3): 612-631.

Хронический панкреатит | MUSC Health

Что такое хронический панкреатит?

Хронический панкреатит отличается от острого панкреатита тем, что воспаление и повреждение развиваются медленнее и со временем могут ухудшаться. Поджелудочная железа покрывается рубцами и теряет способность вырабатывать достаточное количество пищеварительных ферментов и инсулина.Утолщение сока поджелудочной железы может привести к закупорке протоков поджелудочной железы и камням поджелудочной железы, что, наряду с повреждением самих протоков, может привести к обострению панкреатита из-за непроходимости.

Когда у многих членов семьи возникает хронический панкреатит, иногда начинающийся с приступов в детстве, это называется семейным панкреатитом. Подобная форма хронического панкреатита встречается в тропических странах и часто связана с тяжелым недоеданием.

Внешний вид и клинические особенности

Большинство пациентов с хроническим панкреатитом испытывают боль в верхней части живота, которая также может ощущаться в спине.Это может быть очень тяжелым и продолжительным, но чаще бывает перемежающимся и возникает при приступах, которые обычно не достаточно серьезны, чтобы требовать немедленного лечения в больнице. Некоторые пациенты с хроническим панкреатитом никогда не испытывают боли.

Недостаток ферментов из-за повреждения поджелудочной железы приводит к плохому перевариванию и усвоению пищи, особенно жиров. Таким образом, похудание характерно для хронического панкреатита. Пациенты могут заметить объемный стул с неприятным запахом из-за слишком большого количества жира (стеаторея).Иногда на туалетной воде можно увидеть «масляное пятно».

Отек и рубцевание поджелудочной железы могут повредить другие локальные структуры. Если желчный проток сужен, у пациента может развиться желтуха. Воспаление большой вены (селезеночной вены) за поджелудочной железой может вызвать повышение давления в венах в другом месте и развитие варикозного расширения вен в верхнем отделе желудка и нижнем отделе пищевода; они могут лопнуть и вызвать сильное кровотечение.

Пациенты с хроническим панкреатитом имеют несколько повышенный риск развития рака поджелудочной железы.

Распознавание и доработка

Диагноз хронического панкреатита очевиден в запущенном случае с типичными признаками: болями в верхней части живота с потерей веса; стеаторея; и диабет. Однако все эти особенности видны только тогда, когда болезнь присутствует много лет.

Большинство пациентов жалуются только на боль. Подобные боли могут быть вызваны раком поджелудочной железы (хотя обычно он не перемежается), желчными камнями и камнями желчных протоков или тяжелыми типами язвы желудка или двенадцатиперстной кишки.Необходимо учитывать все эти условия и применять соответствующие диагностические тесты.

Эндоскопическое ультразвуковое исследование – это метод, используемый для выявления тонких и ранних изменений хронического панкреатита, в то время как ERCP широко используется для оценки и лечения пациентов с известным или подозреваемым хроническим панкреатитом. Хронический панкреатит может быть подтвержден рентгенологическими исследованиями, ультрасонографией, компьютерной томографией и MRCP.

Менеджмент

Больных хроническим панкреатитом лечат:

1. воздержание от алкоголя;
2. лекарств для снятия боли;
3. нутритивная поддержка; и,
4. Восполнение (перорально) недостающих пищеварительных ферментов.

Пациентам обычно рекомендуется придерживаться диеты с низким содержанием жиров (менее 40 г в день) при наличии стеатореи. Добавки ферментов поджелудочной железы следует принимать в высоких дозах и во время еды (часто с лекарствами, снижающими кислотность желудочного сока). Они помогают переваривать жир, а также иногда могут уменьшить боль.

Обезболивание может быть проблемой у пациентов с тяжелым хроническим панкреатитом. Наркотическая зависимость – это риск. Можно заблокировать нервы, выходящие из поджелудочной железы, с помощью инъекций (блокада чревного сплетения).Однако эффект редко длится дольше нескольких месяцев.

Хирургическое лечение может быть полезным при определенных обстоятельствах, особенно для снятия обструкции протока поджелудочной железы или желчного протока или для удаления поврежденной или плохо дренированной ткани поджелудочной железы. Наиболее частыми операциями являются процедуры Пестоу и Уиппла или дистальная резекция поджелудочной железы. (Редко требуется удаление всей поджелудочной железы.) У некоторых пациентов с хроническим панкреатитом есть псевдокисты, которые иногда требуют хирургического дренирования.

ERCP имеют ограниченное применение при лечении пациентов с хроническим панкреатитом, хотя иногда ERCP помогает улучшить дренаж поджелудочной железы путем удаления камней или установки стентов. Это также может помочь при подтекании жидкостей поджелудочной железы (свищах поджелудочной железы).

Свищ поджелудочной железы

Свищи – это вытекание жидкости из внутреннего органа на кожу. Это происходит, когда соки не могут стекать обычным путем. В случае свищей поджелудочной железы это происходит при закупорке протока поджелудочной железы, особенно после травмы поджелудочной железы или хирургического вмешательства на ней.

Хотя многие свищи самопроизвольно высыхают через несколько недель, этот процесс можно ускорить с помощью инъекций лекарства, снижающего выработку сока поджелудочной железы. Во многих случаях необходимо будет разблокировать поджелудочную железу хирургическим методом или различными методами ЭРХПГ.

Острый панкреатит – Американский семейный врач

1. Руссо MW, Вэй JT, Тонкий МТ, и другие. Статистика болезней органов пищеварения и печени, 2004. Гастроэнтерология .2004; 126 (5): 1448–1453 ….

2. Singla A, Чикеш Н.Г., Саймонс Дж. П., и другие. Объем общенациональных больниц при остром панкреатите: анализ общенациональной стационарной выборки за 1998–2006 гг. Е.П.Б. (Оксфорд) . 2009. 11 (5): 391–397.

3. Гарднер ТБ. Острый панкреатит. Сентябрь 2013 г. http://emedicine.medscape.com/article/181364-overview. По состоянию на 20 июня 2014 г.

4. Mitchell RM, Бирн М.Ф., Бэйли Дж.Панкреатит. Ланцет . 2003. 361 (9367): 1447–1455.

5. Уиткомб, округ Колумбия, Ядав Д, Адам С, и другие. Североамериканская группа по изучению поджелудочной железы. Многоцентровый подход к рецидивирующему острому и хроническому панкреатиту в США: Североамериканское исследование панкреатита 2 (NAPS2). Панкреатология . 2008. 8 (4–5): 520–531.

6. Паренти Д.М., Стейнберг В, Кан П. Инфекционные причины острого панкреатита. Поджелудочная железа . 1996. 13 (4): 356–371.

7. Дервенис С, Джонсон CD, Басси C, и другие. Диагностика, объективная оценка степени тяжести и лечение острого панкреатита. Консенсусная конференция Санторини. Int J Pancreatol . 1999. 25 (3): 195–210.

8. Теннер С, Бэйли Дж, Девитт Дж. Vege SS. Рекомендации Американского колледжа гастроэнтерологии: ведение острого панкреатита [опубликованная поправка опубликована в Am J Gastroenterol.2014; 109 (2): 302]. Ам Дж. Гастроэнтерол . 2013. 108 (9): 1400–1415.

9. Gerhardt RT, Нельсон Б.К., Кинан С, Кернан Л, МакКерси А, Переулок МС. Вывод клинических рекомендаций по оценке неспецифической боли в животе: Руководство по оценке боли в животе в условиях реанимации (GAPEDS), фаза 1 исследования. Am J Emerg Med . 2005. 23 (6): 709–717.

10. Спитцер А.Л., Барсия А.М., Schell MT, и другие.Применение бритвы Оккама для прогнозирования панкреатита: модель прогнозирования с четырьмя переменными. Энн Сург . 2006. 243 (3): 380–388.

11. Смоткин Я., Теннер С. Лабораторные диагностические исследования при остром панкреатите. Дж. Клин Гастроэнтерол . 2002. 34 (4): 459–462.

12. Комитет по клинической практике и экономике Института Американской гастроэнтерологической ассоциации (AGA) «Управление острым панкреатитом»; Правление Института AGA.Заявление о медицинской позиции Института AGA по поводу острого панкреатита. Гастроэнтерология . 2007; 132 (5): 2019–2021.

13. Теннер С.М., Стейнберг В. Соотношение липаза: амилаза в сыворотке крови позволяет отличить алкогольный острый панкреатит от неалкогольного. Am J Gastroenterology . 1992. 87 (12): 1755–1758.

14. Neoptolemos JP, Кемппайнен Э.А., Майер Дж. М., и другие. Раннее прогнозирование тяжести острого панкреатита с помощью пептида активации трипсиногена в моче: многоцентровое исследование. Ланцет . 2000; 355 (9219): 1955–1960.

15. Американский колледж радиологии. Критерии соответствия ACR. Острый панкреатит. http://www.acr.org/~/media/ACR/Documents/APPCriteria/Diagnostic/AcutePancreatitis.pdf. По состоянию на 24 сентября 2014 г.

16. Jeffrey RB Jr. Сонография при остром панкреатите. Радиол Клин Норт Ам . 1989. 27 (1): 5–17.

17. Боллен Т.Л., Сингх ВК, Маурер Р, и другие. Сравнительная оценка радиологической и клинической систем оценки для раннего прогнозирования тяжести острого панкреатита. Ам Дж. Гастроэнтерол . 2012. 107 (4): 612–619.

18. Стимак Д, Милетич Д, Радич М, и другие. Роль неулучшенной магнитно-резонансной томографии в ранней оценке острого панкреатита. Ам Дж. Гастроэнтерол . 2007. 102 (5): 997–1004.

19. Чак А, Хос РХ, Купер GS, и другие. Проспективная оценка полезности EUS в оценке желчнокаменного панкреатита. Гастроинтест Эндоск . 1999. 49 (5): 599–604.

20. Ган С.И., Раджан Э, Адлер Д.Г., и другие. Комитет по стандартам практики ASGE. Роль EUS. Гастроинтест Эндоск . 2007. 66 (3): 425–434.

21. Хекимоглу К, Устундаг Y, Дусак А, и другие. MRCP против ERCP в оценке патологий желчевыводящих путей: обзор современной литературы. J Dig Dis . 2008. 9 (3): 162–169.

22. Кемппайнен Э.А., Hedström JI, Пуолаккайнен П.А., и другие. Быстрое определение трипсиногена-2 в моче в качестве скринингового теста на острый панкреатит. N Engl J Med . 1997. 336 (25): 1788–1793.

23. Арванитакис М, Дели М, De Maertelaere V, и другие. Компьютерная томография и магнитно-резонансная томография в оценке острого панкреатита. Гастроэнтерология . 2004. 126 (3): 715–723.

24. Брэдли Э.Л. III. Клинически обоснованная система классификации острого панкреатита. Резюме Международного симпозиума по острому панкреатиту, Атланта, Джорджия, 11–13 сентября 1992 г. Arch Surg . 1993. 128 (5): 586–590.

25. Банков П.А., Боллен Т.Л., Дервенис С, и другие. Рабочая группа по классификации острого панкреатита. Классификация острого панкреатита – 2012: пересмотр классификации и определений Атланты на основе международного консенсуса. Кишечник . 2013. 62 (1): 102–111.

26. Банки PA; Freeman ML; Комитет по параметрам практики Американского колледжа гастроэнтерологии. Практическое руководство при остром панкреатите. Ам Дж. Гастроэнтерол . 2006. 101 (10): 2379–2400.

27. Рэнсон Дж. Х. Этиологические и прогностические факторы острого панкреатита человека: обзор. Ам Дж. Гастроэнтерол . 1982. 77 (9): 633–638.

28. Knaus WA, Дрейпер EA, Вагнер Д.П., Zimmerman JE.APACHE II: система классификации тяжести заболевания. Crit Care Med . 1985. 13 (10): 818–829.

29. Уилсон К., Хит Д.И., Имри CW. Прогнозирование исходов при остром панкреатите: сравнительное исследование APACHE II, клинической оценки и многофакторных систем балльной оценки. Br J Surg . 1990. 77 (11): 1260–1264.

30. Knaus WA, Вагнер Д.П., Дрейпер EA, и другие. Прогностическая система APACHE III.Прогнозирование риска госпитальной смертности для тяжелобольных госпитализированных взрослых. Сундук . 1991. 100 (6): 1619–1636.

31. Баррето С.Г., Родригес Дж. Сравнение систем оценки APACHE II и Imrie для прогнозирования тяжести острого панкреатита. World J Emerg Surg . 2007; 2:33.

32. Balthazar EJ, Робинсон Д.Л., Мегибоу AJ, Рэнсон Дж. Х. Острый панкреатит: значение КТ для установления прогноза. Радиология . 1990. 174 (2): 331–336.

33. Balthazar EJ, Фрини ПК, ванСонненберг Э. Визуализация и вмешательство при остром панкреатите. Радиология . 1994. 193 (2): 297–306.

34. Леунг Т.К., Ли СМ, Лин С.Ю., и другие. Индекс тяжести компьютерной томографии Balthazar превосходит критерии Рэнсона и систему баллов APACHE II в прогнозировании исхода острого панкреатита. World J Gastroenterol .2005. 11 (38): 6049–6052.

35. Chatzicostas C, Roussomoustakaki M, Вардас Э, Романос Дж, Курумалис Э.А. Индекс тяжести компьютерной томографии Balthazar превосходит критерии Рэнсона и балльные системы APACHE II и III в прогнозировании исхода острого панкреатита. Дж. Клин Гастроэнтерол . 2003. 36 (3): 253–260.

36. Vriens PW, ван де Линде П., Slotema ET, Вармердам ЧП, Breslau PJ. Индекс тяжести компьютерной томографии – ранний прогностический инструмент острого панкреатита. J Am Coll Surg . 2005. 201 (4): 497–502.

37. Теннер С. Первичное ведение острого панкреатита: критические проблемы в течение первых 72 часов. Ам Дж. Гастроэнтерол . 2004. 99 (12): 2489–2494.

38. У БУ, Conwell DL. Острый панкреатит, часть I: подход к раннему лечению. Клин Гастроэнтерол Гепатол . 2010. 8 (5): 410–416.

39. Марик ЧП, Залога ГП. Метаанализ парентерального питания в сравнении с энтеральным питанием у пациентов с острым панкреатитом. BMJ . 2004; 328 (7453): 1407.

40. Аль-Омран М, Альбалави Ж., Ташканди МФ, Аль-Ансари Л.А. Энтеральное и парентеральное питание при остром панкреатите. Кокрановская база данных Syst Rev . 2010; (1): CD002837.

41. Mazaki T, Исии Y, Такаяма Т. Метаанализ профилактического применения антибиотиков при остром некротическом панкреатите. Br J Surg . 2006. 93 (6): 674–684.

42.Villatoro E, Мулла М, Ларвин М. Антибактериальная терапия для профилактики инфекции панкреонекроза при остром панкреатите. Кокрановская база данных Syst Rev . 2010; (5): CD002941.

43. Бесселинк МГ, ван Сантворт ХК, Бускенс Э, и другие. Голландская группа по изучению острого панкреатита. Профилактика пробиотиками при прогнозируемом тяжелом остром панкреатите: рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование [опубликованные поправки опубликованы в Lancet.2008; 371 (9620): 1246]. Ланцет . 2008. 371 (9613): 651–659.

44. Qiong W, Ипин W, Цзиньлинь Y, Тао Г, Чжэнь Г, Pengcheng Z. Китайские лекарственные травы при остром панкреатите. Кокрановская база данных Syst Rev . 2005; (1): CD003631.

45. Абулиан А, Чан Т, Ягубян А, и другие. Ранняя холецистэктомия безопасно сокращает время пребывания в стационаре у пациентов с желчнокаменным панкреатитом легкой степени: рандомизированное проспективное исследование. Энн Сург . 2010. 251 (4): 615–619.

46. Шарма В.К., Хауден CW. Метаанализ рандомизированных контролируемых исследований эндоскопической ретроградной холангиографии и эндоскопической сфинктеротомии для лечения острого билиарного панкреатита. Ам Дж. Гастроэнтерол . 1999. 94 (11): 3211–3214.

47. Аюб К, Имада Р, Славин Ю. Эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография при остром желчнокаменном панкреатите.