FDA одобрило новый препарат для борьбы с H. Pylori » Медвестник

Резистентность H. Pylori к антибиотикам достигла тревожного уровня по всему миру, в частности, резистентность к кларитромицину увеличилась более чем в два раза с 2009 по 2013 год, что в значительной степени повлияло на эффективность лечения. Применение рифабутина в антихеликобактерной терапии давно рассматривалось, однако до настоящего времени так и не было зарегистрировано соответствующего препарата.

Talicia представляет собой капсулы с модифицированным высвобождением, содержащие комбинацию двух антибиотиков и ингибитора протонной помпы (ИПП): амоксициллина 250 мг, рифабутина 12,5 мг и омепразола 10 мг.

В клинических исследованиях третьей фазы приняли участие взрослые добровольцы с хеликобактерной инфекцией, которые жаловались на боль и/или дискомфорт в эпигастральной области. Четыре из 305 пациентов (1%) прекратили лечение по причине возникновения нежелательных реакций (НР). Наиболее частыми НР были тошнота, рвота, заложенность носа и назофарингит.

«Talicia предлагает новый вариант лечения хеликобактерной инфекции с отличным профилем безопасности и эффективности. Клинические исследования показали высокую эффективность препарата и нулевую резистентность к рифабутину, тогда как резистентность к кларитромицину, который в настоящее время является стандартом лечения, составила 17%, что согласуется с имеющейся информацией о неэффективности терапии с использованием кларитромицина в 25-40% случаев», – говорит профессор микробиологии и вирусологии в Медицинском колледже Бейлора, доктор

Дэвид Грэхем (David Graham), руководивший третьей фазой клинических исследований.

«За последнее десятилетие лечение хеликобактерной инфекции усложнилось вследствие растущей резистентности и недостатка альтернативных вариантов терапии», – отмечает глава отделения гастроэнтерологии в Научном центре здоровья Университета Теннесси (UTHSC) доктор Колин Хоуден (Colin Howden). По его мнению, со временем Talicia может стать рекомендованным препаратом первого ряда для эрадикации H. Pylori.

В данный момент рифабутин используется в терапии туберкулеза и микобактериоза в комбинации с другими препаратами и, следовательно, он должен применяться с осторожностью и строго по показаниям во избежание развития резистентности у микобактерий.

Препарат выйдет на рынок США в первом квартале 2020 года и будет представлен в течение 8 лет со статусом Qualified Infectious Disease Product (QIDP), который присваивается антибактериальным и противогрибковым препаратам для лечения серьезных или угрожающих жизни инфекций. Патентная защита будет действительна до 2034 года.

6 природных антибиотиков — Новости — Forbes Kazakhstan

Из-за чрезмерного употребления антибиотиков супербактерии развили к ним иммунитет, а наиболее сильные лекарства обычно имеют опасные побочные эффекты. Но мудрость природы безгранична: она создала необычайно эффективные продукты с антибактериальными, противогрибковыми и противовирусными свойствами, которые способны оградить организм от тяжёлого лечения и сохранить силы, по сведениям Наша планета. 

Вам не придётся идти дальше своего холодильника или кладовки, чтобы отыскать вкусные и безопасные продукты и травы для борьбы с вирусами и самыми опасными бактериями. 

1. Чеснок 

Во всём мире чеснок тысячелетиями использовался в медицинских целях. Это удивительное растение лечит всё, от лёгкой боли в ухе до гриппа, золотистого стафилококка, хеликобактер пилори, пневмонии и даже чумы. 
Современные исследования подтвердили, что чеснок обладает многочисленными антиоксидантами, которые уничтожают свободные радикалы и бактерий в крови, тем самым защищая и укрепляя иммунную систему. 

Чеснок содержит активное вещество аллицин, способное атаковать и разрушать всевозможные вирусы, а также грибковые заболевания (в том числе кандиду) в отличие от современных антибиотиков. Употребление чеснока в целях профилактики может помочь защитить организм от различных болезнетворных микроорганизмов, препятствуя началу заболевания. 

2. Эхинацея 

Эхинацея столетиями используется для укрепления иммунной системы и борьбы с различными заболеваниями. Традиционно она применялась для лечения бактериальных и сифилитических поражений, заражения крови, открытых ран, целлюлита, дифтерии. Это сильное растение обладает способностью разрушать самые опасные бактерии, включая золотистый стафилококк, хотя обычно эхинацея используется для борьбы с простудой и гриппом. 

3. Имбирь 

Имбирь – это корнеплод, издавна используемый для лечения заболеваний дыхательных путей. Было обнаружено, что соединения, содержащиеся в этом растении, гингеролы, борются, по крайней мере, с некоторыми грамотрицательными возбудителями, а также с многочисленными болезнетворными микроорганизмами полости рта. 

4. Мёд 

Во всём мире мёд использовался для лечения болезней и ран задолго до того, как были разработаны искусственные антибиотики. 
Мёд содержит фермент, противомикробный по своей сути, который препятствует росту отдельных видов бактерий. 

В китайской медицине мёд использовался для уменьшения боли, нейтрализации токсинов, нормализации работы печени, а его антибактериальные свойства применялись в лечении бактерии хеликобактер пилори, вызывающей язву желудка. 

5. Лимон 

Большое количество исследований направлено на изучение антибактериальных свойств лимона.В частности было установлено, что лимон содержит тетразин и кумарин: оба соединения эффективны в борьбе с болезнетворными организмами. 
Лимон, как лук и чеснок, в лечебных целях в качестве природного антибактериального продукта используется и наружно, и для внутреннего применения. 

6. Ферментированные продукты 

В настоящее время всё больше врачей призывают для восстановления микрофлоры (хороших бактерий), принимать в сочетании с лечением антибиотиками пробиотик. Его источником могут выступать богатые микроорганизмами квашеные овощи, которые можно приобрести в продуктовом магазине. Непастеризованная квашеная капуста, соленья и кимчи, — все эти продукты идеально подойдут, чтобы вновь обогатить ваш кишечник пробиотиками. Начинать можно с нескольких чайных ложек, постепенно увеличивая порцию.

Helicobacter pylori – бактерия, которая убивает желудок

Барри Маршалл, австралийский ученый, врач, профессор клинической микробиологии, получил Нобелевскую премию заслуженно. Ведь именно он в 90-х годах точно определил, что язву и гастрит желудка вызывает не стресс, не повышенная кислотность и не острая пища, а Helicobacter pylori – спиралевидная бактерия, которая приводит к воспалению слизистой.

Ученый добровольно себя заразил, чтобы определить, является ли Helicobacter pylori причиной гастрита. Его теория подтвердилась: бактерия действительно повреждает слизистую. Устранив источник заражения, профессор вылечил желудок.

Имея жгутики в виде спиралей, микроорганизмы легко проникают в плотную слизистую оболочку. Они не погибают в соляной кислоте, а активно колонизируются, вызывая воспаление органа.

Как Helicobacter pylori попадает в организм?

Легко ли заразиться желудочной бактерией? Да, особенно если среди членов семьи есть инфицированные. Это происходит через воду, пищу, при контакте со слюной, мокротой, кожей человека. Достаточно не помыть руки перед едой либо один раз использовать посуду больного, чтобы Helicobacter pylori проникла внутрь. Медики напоминают, что бактерия передается даже посредством поцелуя. Поскольку в любой семье наблюдается тесное общение, риск заражения для ее членов очень высокий – 95 %. Таковы данные статистики.

Ослабление защитных свойств желудка – последствия разрушительной жизнедеятельности Helicobacter pylori. В слизистую бактерии проникают глубоко. На фоне сниженного иммунитета «хозяина» они быстро развиваются и увеличиваются в количестве, что расширяет очаг поражения.

Существует несколько штаммов Helicobacter pylori, различающихся степенью вредоносности в отношении желудка. Наличие инфекции приводит к развитию не только гастрита, но и эрозии, язвы, рака. Также установлена взаимосвязь между бактериальной инвазией и гепатитом, холециститом, ишемической болезнью сердца, заболеваниями эндокринной системы, воспалительными процессами на коже.

Симптомы, обусловленные влиянием Helicobacter pylori

В некоторых случаях патогенная микрофлора никак себя не выдает, то есть человек не подозревает, что заражен. Такое положение дел сохраняется до тех пор, пока иммунная система не ослабевает. После перенесенных заболеваний, например гриппа, ангины, вероятность стать жертвой Helicobacter pylori чрезвычайно велика. Провоцирующим фактором может послужить резкое изменения питания, стресс. В эти периоды бактерии начинают активизироваться, причиняя вред желудку в первую очередь.

На присутствие болезнетворных микроорганизмов могут указывать симптомы: частые поносы либо запоры, грибковая инфекция, аллергия, плохой запах изо рта, ломкость ногтевых пластин, выпадение волосяных луковиц.

Основным признаком является боль в желудке, которая периодически повторяется. Обычно она утихает после принятия пищи, однако неприятные ощущения могут появляться, когда человек голоден. Последнее, как правило, характеризует язву желудка. Кроме того, пациента беспокоят тошнота, рвота, изжога, чувство тяжести, отрыжка.

Выявление бактерий

Для того чтобы выявить патогенную микрофлору в желудке, специалисты берут анализы. Безошибочная диагностика невозможна без проведения особых лабораторных тестов. Подтверждение факта заражения необходимо для проведения эффективной терапии. Эффективными препаратами являются де-нол, омез, фосфалюгель.

Чувствительность в 90 % имеет дыхательный уреазный тест. В целях подготовки больной должен тщательно почистить язык и зубы. Выявить возбудителя помогает иммуноферментный анализ, в ходе которого определяется наличие антител к микроорганизмам в составе крови. Метод полимеразной цепной реакции более достоверен, потому как дает почти стопроцентные результаты. Благодаря ему бактерия обнаруживается и в крови, и в слюне.

Для симптоматического лечения боли, спазмов, дисфункции и дискомфорта в области кишечника, связанных с синдромом раздраженного кишечника; симптоматического лечения спазмов органов ЖКТ, в т.ч. обусловленных органическими заболеваниями, рекомендуется использовать дюспаталин

Как вылечить хеликобактер пилори антибиотиками – препараты для лечения бактерии

Терапия, направленная на изгнание Нelicobacter руlori из желудка инфицированного им человека – не самая простая задача, которую ставит перед собой доктор.

Это связано с тем, что патогенные микроорганизмы крайне неохотно покидают излюбленные места существования – эпителиальные клетки внутренней оболочки желудка или подслизистой основы, формируются устойчивые штаммы к лекарственным препаратам.

Поэтому воздействие на бактерию должно быть комплексным: медикаментозным, физиотерапевтическим, диетологическим, фитотерапевтическим. Основной точкой приложения служит лекарственная терапия.

Как и чем лечить хеликобактер пилори — медикаментозные способы

Выражение «лечить хеликобактерную инфекцию» не совсем верно с врачебной точки зрения. Доктора лечат заболевания, вызванные данным микроорганизмом, а от самой бактерии следует избавляться.

Основным направлением в медикаментозной терапии является эрадикация – способ уничтожения инфекционного агента при помощи лекарств.

Помимо эрадикационной терапии, важно скорректировать нарушенную кислотность желудочного сока, восстановить моторную и эвакуаторную функцию ЖКТ, стабилизировать ферментативную активность, унять воспалительные процессы.

Все эти функции возлагаются на конкретные препараты, которые в сочетании с правильным питанием, дают положительные результаты. Основные группы препаратов, лекарств и таблеток для лечения бактерии хеликобактер пилори (helicobacter pylori):

• Антибактериальные
• Препараты солей висмута
• Блокаторы протонной помпы
• М-холинолитики
• Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов
• Антациды
• Спазмалитики
• Прокинетики

Наиболее частая лекарственная форма препаратов – таблетки, антациды могут применяться в виде суспензий, порошков, требующих растворения в воде.

Какие антибиотики убивают хеликобактер пилори

Антибактериальные лекарственные средства – «тяжёлая артиллерия», заставляющая бактерию дезертировать и покидать организм пациента.

В стандартах лечения хеликобактер-ассоциированных патологий желудка указаны как минимум два антибиотика. При значительном обсеменении слизистой, выраженных клинических проявлениях болезни без них обойтись никак нельзя.

Какие антибиотики рекомендуют принимать при хеликобактер пилори:

• Амоксициллин
• Кларитромицин
• Тетрациклин
• Метронидазол
• Рифамбутин
• Левофлоксацин

Рифамбутин и левофлоксацин являются препаратами «запаса», они не входят в стандартных схемы терапии, но могут быть использованы, если у патогенных штаммов разовьётся устойчивость к распространённым, входящим в протоколы средствам.

Антибактериальные препараты имеют побочные эффекты: аллергические реакции, дисбактериоз, кандидоз, тошнота. Часто пациенты бояться пить антимикробные препараты именно по этой причине.

В случае инфицирования хеликобактер и наличия клиники желудочных заболеваний, делать этого не стоит. Приём антибиотиков в этом случае оправдан.

Без этих лекарственных средств пациент рискует заработать себе язву желудка, также отказом от лечения подвергает организм риску развития онкопатологии желудочно-кишечного тракта. Рак желудка в 3-6 раз чаще возникает у пациентов, инфицированных Н.руlori, которые не получали должной терапии.

Как лечить хеликобактер пилори антибиотиками — схемы эрадикационной терапии

На сегодняшний день разработаны и активно применяются 3-х и 4-х компонентные схемы лечения, направленные на уничтожение бактерии.

Если у пациента выявлен микроб в желудке, имеются симптомы поражения ЖКТ, ранее человек не получал лечения, начинают терапию всегда с трёхкомпонентной схемы, включающей в себя:

• Блокатор протонной помпы (омепразол, лансопразол, рабепразол, пантопразол 20 мг) 2 раза в сутки
• Амоксициллин 1000 мг 2 раза в сутки
• Кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки

3-х компонентная схема назначается при первичном обращении пациента за лечением, пожилым, ослабленным пациентам индивидуально может проводиться корректировка дозы лекарственных средств.

Назначают данную терапию от 7 (минимум) до 14 дней. Клинические исследования показали, что в ряде случаев недельного приёма препаратов оказывается недостаточно для обеспечения эрадикации, терапия оказывается неэффективной.

После двух недель приема препаратов, напротив, эффект от лечения был на порядок выше: у гораздо большего числа пациентов эрадикация патогена достигала 80% и более.

Четырёхкомпонентная схема лечения

В случае, когда эффект от 3-хкомпонентной схемы не достигнут, уничтожения инфекционного агента не произошло, врач порекомендует спустя месяц-полтора продолжить терапию, состоящую из:

• Блокатора протонной помпы (омепразол, лансопразол, рабепразол, пантопразол 20 мг) 2 раза в сутки
• Препараты солей висмута 120 мг 4 раза в день
• Метронидахол 500 мг 3 раза в сутки
• Тетрациклин 500 мг 4 раза в сутки

Это 4-хкомпонентная схема эрадикации. Важно учесть, чтобы антибактериальные препараты, применяемые ранее, не повторялись. Если выявлена резистентность к вышеперечисленным антибиотикам, можно назначить лекарства «запаса»: левофлоксацин, рифамбутин.

Несмотря на разработанные стандарты, врач, проводя эрадикацию, должен подходить к каждому случаю и заболеванию индивидуально, с учетом возраста пациента, сопутствующих патологий, возможных аллергических реакций организма и устойчивости конкретных штаммов бактерии к препаратам.

Сколько дней пить антибиотики при хеликобактер пилори

3-компонентная схема назначается врачом на срок от 7 до 14 дней. Менее недели пить препараты нецелесообразно, эффекта от такого лечения не будет.

Бактерия с трудом поддаётся терапии, вырабатывает устойчивость к препаратам, поэтому появляется всё больше данных о том, что и недели мало для достижения положительного результата и избавления от патогена. Всё больше врачей склоняются к продлению антибиотикотерапии до 10-14 дней.

Недельный курс приема рекомендуют пожилым и ослабленным пациентам, имеющим сопутствующую полиорганную патологию, с трудом переносящим нагрузку двумя антибиотиками.

4-компонентная схема назначается сроком на две недели.

Эффективность лечения следует оценивать посредством диагностических и лабораторных методов не ранее чем через 1-1,5 месяца от окончания приёма препаратов.

Если эрадикация составляет 80% и более от первоначального уровня, либо бактерий вовсе не обнаружено в организме, можно говорить об успехе в терапии заболевания, связанного с данным патогеном.

Подробнее про препараты

Особенности приема антибиотиков для лечения хеликобактер пилори:

• Кларитромицин

Это антибактериальный препарат из группы макролидов. Входит в состав терапии первой линии хеликобактерной инфекции. Успешно применяется в гастроэнтерологии, способен ингибировать синтез клеточной стенки helicobacter pylori, а значит предотвращать её размножение. Кислотоустойчив, эффективно «работает» при нормальной и повышенной кислотности, хорошо всасывается.

Некоторые штаммы бактерий проявляют резистентность к кларитромицину. В этом случае препарат необходимо заменить на другой, для достижения лучшего терапевтического эффекта.

• Амоксициллин и метронидазол

Метронидазол или трихопол – препарат оказывающий губительное или бактерицидное действие на Н.руlori. Его активность не зависит от уровня рН в желудке, препарат может применяться как при гипер-, так и при гипоацидных состояниях.

На сегодняшний день очень распространена резистентность многих штаммов хеликобактерий к метронидазолу. Если препарат назначается совместно с де-нолом, устойчивость к нему развивается медленнее.

Амоксициллин — антибиотик пенициллинового ряда, блокирующий синтез клеточной стенки микробов, хорошо всасывается слизистой оболочкой желудка. Более активен в нейтральной среде, чем в кислой. Повышение рН до 4 в 10 раз усиливает фармакологический эффект данного препарата.

Метронидазол и амоксициллин являются препаратами первой линии, но могут назначаться и в 4-хкомпонентной схеме лечения.

Ещё одно противомикробное средство, активно используемое в эрадикационной терапии helicobacter pylori. Механизм действия тетрациклина заключается в ингибировании синтеза белка микробной клетки.

Лекарство хорошо всасывается в ЖКТ. Приём молочной пищи замедляет его всасываемость.

• Блокаторы протонной помпы

Самым распространённым представителем данной группы является омепразол (омез). Существуют и другие весьма эффективные средства: лансопразол, пантопрозол, эзомепразол, рабепразол).

Лекарственные средства подавляют выработку соляной кислоты. Тем самым они воздействуют на микроб косвенно: не уничтожают его, а создают неблагоприятные условия для существования, оказывают супрессивное действие на инфекцию: приостанавливают бактериальный рост и развитие.

Омепразол и другие представители группы за счёт повышения рН желудочного содержимого способствуют лучшей работе антибактериальных препаратов, в частности амоксициллина.

Есть данные о том, что ингибиторы протонной помпы способны блокировать фермент бактерии уреазу.

Врачи рекомендуют после окончание курса лечения с антибиотиками, продолжать прием омепразола до 4-8 недель. У пациентов, продолжающих принимать блокаторы протонного насоса, лучше происходят процессы заживления слизистой, выше процент уничтожения бактерий относительно пациентов, которые прекратили приём омепразола после окончания эрадикационной схемы.

• Антациды и блокаторы Н2-рецепторов

Чаще всего кислотность желудочного сока при инфицировании Н.руlori нормальная или повышенная.

Помимо омепразола, нормализующего рН, таким действием обладают и антацидные препараты (альмагель, фосфалюгель, гефал, маалокс, ренни) и блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов (фамотидин, ранитидин)

Механизм действия антацидов заключается в нейтрализации соляной кислоты желудка. Действующие вещества в данных препаратах – алюминия, магния гидроскиды.

Средства эффективно устраняют клинические проявления «ацидизма» – изжогу, отрыжку кислым. Принимают их через 1-2 часа после еды и на ночь. Форма выпуска – суспензии, или порошки, таблетки.

Не стоит сочетать приём антацидов с антибактериальными препаратами или солями висмута, поскольку гидроксиды алюминия и магния нарушают всасывания в ЖКТ других веществ.

Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов нового поколения (фамотидин, ранитидин) практически не имеют побочных эффектов. Механизм их действия: тормозят выработку НСL и продукцию пепсина, из-за чего понижается кислотность. Назначают таблетки после завтрака и перед сном.

• Препараты висмута

Данная группа лекарственных средств в сочетании с антибиотиками обладает бактерицидным действием – уничтожает как кокковые штаммы, так и вегетативные формы.

Соли висмута обладают множеством эффектов, которые оказывают положительное влияние при проведении комплексного лечения заболеваний, вызванных хеликобактериями:

• Препятствуют прикреплению патогенов к эпителиальным клеткам слизистой оболочки желудка
• Нарушают синтез микробной АТФ
• Блокируют ферменты бактерии
• Способствуют разрушению клеточной стенки инфекционного агента
• Повышают синтез защитных иммуноглобулинов, простагландинов желудочного секрета
• Усиливают выделение бикарбонатов и защитной слизи
• Уменьшают всасывание антибиотиков в ЖКТ, тем самым повышая их концентрацию в желудочном содержимом
• Обеспечивают реперативный, ранозаживляющий эффект внутренней желудочной стенки
• Улучшают местное кровообращение

Данные фармакологические свойства позволили препаратом висмута занять свою нишу в терапии хеликобактериоза в сочетании с двумя антибиотиками. Одним из самых эффективных препаратов данной группы является де-нол.

Де-нол убивает хеликобактер или нет

Лишь в сочетании с противомикробными препаратами де-нол обладает бактерицидным действием. Если принимать данное лекарственное средство отдельно в качестве монотерапии, должного эффекта такое лечение не возымеет.

Но в комбинированной схеме лечения, де-нол в полной мере раскрывает свои терапевтические эффекты, одновременно усиливая свойства антибактериальных препаратов.

Комбинация «де-нол + 2 антибиотика» является чрезвычайно эффективной, и в случае чувствительности хеликобактерий, позволяет добиться исчезновения микроба при условии приема таблеток в течение 10-14 дней.

Сколько пить де-нол при хеликобактер инфекции

Препарат назначают по 1 таб 4 раза в сутки за 30 мин. до еды и на ночь на срок минимум 21 день, можно принимать лекарство до 8 недель по рекомендации врача. Следует знать, что при назначении препарата стул окрашивается в чёрный цвет.

Запивать таблетки следует стаканом кипячёной воды, нельзя молоком, поскольку молочные продукты снижают фармакологический эффект препарата. Не сочетаются таблетки и с соками.

Антациды замедляют всасывание де-нола, поэтому вместе пить их не стоит.

При появлении побочных эффектов: диареи, тошноты, аллергических реакций, рвоты, приём лекарства следует прекратить и обратиться за консультацией к врачу.

«Хотя все были против меня, я знал, что прав»

В 2005 году многие скептически восприняли новость о том, что язва — это всего-навсего порождение микроба. А как же «переживания, нервы, стрессы и алкоголь»? А серьезные операции, скорбные лица близких, протертые, кашеобразные блюда и «ничего плохого»? Микроб никак не вписывался в эту концепцию, на ее фоне выглядел неромантично и даже пошловато. Неверие общества позволило этой инфекции более двадцати лет чувствовать себя вольготно и буквально подмять население под себя, особенно в Африке и России. Бактерией, вызывающей гастрит, язву и рак желудка, в Африке заражено почти 100% населения, в России — около 70%. Сейчас «благодаря революционному открытию Маршалла и Уоррена язва перестала быть хроническим заболеванием. Теперь это болезнь, которую можно лечить антибиотиками и регуляторами кислотности», — сказано в представлении Нобелевского комитета. О своем открытии и его перспективах в лечении язвы и рака рассказывает австралийский врач, лауреат Нобелевской премии в области медицины и физиологии, профессор клинической микробиологии Университета Западной Австралии Барри Джеймс Маршалл.

— Я хотел бы начать с объяснения взаимосвязи между Helicobacter pylori и Альфредом Нобелем, премию которого я получил. У Нобеля, оказывается, тоже были симптомы язвенной болезни, но врачи говорили, что, должно быть, он слишком много работает. Когда мы проводили исследования, мы поняли, чем он болел на самом деле.

— Как диагностировать Helicobacter pylori и как лечить язву желудка и двенадцатиперстной кишки, тем более что вызывающая ее хеликобактерия весьма распространена в России?

— Ну, во-первых, интересен тот факт, что люди, у которых развиваются симптомы СПИДа, никогда не болеют язвой. Почему? Потому что у них слабая иммунная система — их иммунный ответ на поражение хеликобактерией ослабленный. У тех, кто проходит при онкологических заболеваниях химиотерапию, тоже никогда не возникает язва по той же причине. Болезнь развивается у людей с хорошим или очень высоким иммунитетом.

Язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит — болезни двадцатого века. Люди стали здоровее, стали лучше питаться, и появились условия для активизации бактерии. Сто лет назад у человечества уровень кислотности был намного ниже — люди не употребляли так много белковой пищи.

— То есть дело не в образе жизни и стрессах?

— От алкоголя, курения, стресса, генетической предрасположенности язвы не будет, если у вас нет Helicobacter pylori. Более того, мы обнаружили, что именно язва вызывает стрессы, а не наоборот: сначала появляется бактерия, а уж потом развивается язва.

Наше с доктором Уорреном исследование началось с простого любопытства. Раньше считалось, что желудок стерилен, что бактерии не могут жить в нем из-за кислоты, которая переваривает пищу и, естественно, бактерии. Но Робин Уоррен обнаружил в образцах ткани нижней части желудка колонии бактерий. Причем бактерии присутствовали только в тех образцах, где шел воспалительный процесс слизистой. Иногда бактерия поселяется в верхней части желудка, что приводит к тяжелым формам язвенной болезни или даже к раку.

Когда доктор Уоррен обнаружил их в тканях желудка, мы подумали: «Вот странно, надо бы выяснить, что это за бактерии, наверное, что-то новое». В 1982 году мы с доктором Уорреном обследовали сто пациентов, которые пришли к нам на эндоскопию. Все они были носителями одного и того же вида бактерии — Helicobacter pylori. Большинство уже болели язвой желудка и двенадцатиперстной кишки.

Бактерии, а не желудочная кислота, вызывают язвы! Это стало нашей гипотезой. Первую статью о том, что бактерия вызывает язву и рак желудка, мы опубликовали в журнале «Ланцет». В медицинском и научном сообществах нас подняли на смех. Нам никто не поверил. К тому же наше открытие совпало по времени — 1980-е годы — с появлением первых лекарств против язвы. Они стали блокбастерами с годовым объемом прибыли более миллиарда долларов. Эти лекарства не лечили язву, они лишь снимали симптомы. Препараты требовалось принимать в течение всей жизни, чтобы избежать приступов язвы. К тем, кто переставал пить эти лекарства, язва возвращалась.

Ситуация такова, что фармацевтическим компаниям нравится производить лекарства для снятия симптомов: они могут их продавать на протяжении всего срока жизни человека. Фармкомпании не хотят искать, например, лекарства от диабета. Почему? Потому что принял лекарство — и диабета нет. Значит, сколько раз могут продать препарат? Один раз! И компании не хотят инвестировать в такого рода исследования. Они говорят: «Подождите-подождите, доктор Маршалл, у нас нет достаточно средств, чтобы финансировать ваше исследование. Мы ничем не можем вам помочь». Они не хотят разрабатывать действительно эффективное лекарство даже если оно будет стоить сто долларов. Ведь такой препарат достаточно принять один раз!

Та же ситуация и с противоязвенными препаратами — блокаторами соляной кислоты, по сути секреции желудочного сока. Эти лекарства снижали кислотность у больного при условии, что принимать их надо было постоянно. При этом они обходились пациенту более чем в два доллара в день. А больных таких было много.

Лишь в университетах, где интересы науки стыкуются с интересами ученых, ищут лекарства, которые лечат болезнь. Мы с доктором Уорреном изучали возбудитель и искали лекарства против него. Каким образом? Я спросил у Уоррена: «Где взять биопсию — в язве?» Он сказал: «Нет! Берите биопсию в тех точках желудка, которые находятся далеко от язвы. Будем изучать бактериальный фон, какие бактерии живут в желудке, в его стенках, в эпителии».

Время показало, что исследования, основанные на любопытстве, очень важны, они могут иметь большую ценность. Ведь сами фармацевтические компании, как я уже говорил, не желают проводить фундаментальные исследования по лечению самой язвы.

— А как мир принял новую причину болезни?

— Первые результаты нашей работы мы заявили на научной конференции в Австралии в 1983 году. Получили вот какую отписку: «Дорогой мистер Маршалл! К сожалению, ваша работа не была принята. Нам подали 67 заявок — мы смогли принять только 56». Нам было очень неприятно, казалось, все наши надежды разбиты. Тем не менее эту отписку я сохранил — этот отказ двигает меня вперед.

Общественное мнение было против того, что язву вызывает бактерия. Для доказательства инфекционной теории гастрита и язвы необходимо было воспользоваться постулатами открывателя туберкулезной палочки немецкого биолога Альфреда Коха: выделить микроб из больного и вырастить его колонии вне организма. После тщательного обследования — гастроскопии, биопсии, — показавших, что у меня нет заболеваний желудка, я решился выпить культуры Helicobacter pylori.

Через несколько дней у меня начались рези в животе и рвота. Это было очень интересно, так как заражение Helicobacter pylori протекает бессимптомно. Гастроскопия и эндоскопия показали, что слизистая желудка воспалена. (Эндоскопия достаточно неприятная процедура, и я подумал: надо найти простую диагностику. Сейчас выявлять наличие в организме хеликобактерий можно при помощи либо дыхательных тестов, либо анализа крови на серологию.) Гастроскопия выявила типичные для гастрита повреждения, а из образца слизистой, которую взяли из моего желудка, выросли хорошо знакомые колонии. Связь между хеликобактериями и воспалениями желудка была доказана.

Следующие двадцать лет ушли на разъяснение этой связи медицинскому миру. Все были против меня, но я знал, что прав. Если есть некая гипотеза, а мы с Уорреном знали, что у нас идеальная гипотеза, и если мы ошиблись, то это легко проверить: надо дать здоровому человеку бактерию, и, если у него появляется язва или ее симптомы, все отлично!

Пробирка, из которой я выпил культуры Helicobacter pylori, находится в Нобелевском музее в Стокгольме.

— Теперь вылечить гастрит и язву можно быстро?

— Свой гастрит я излечил висмутом и метронидазолом. Антибиотики эффективны в лечении многих случаев гастрита, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки. В 1994 году Национальный институт здравоохранения США подтвердил, что большинство язв желудка и гастритов с повышенной кислотностью вызываются инфицированием Helicobacter pylori, и рекомендовал использование антибиотиков в их терапии.

Учитывая, что медицина — наука доказательная, этому подтверждению предшествовало масштабное дорогостоящее двойное слепое клиническое исследование. В течение трех лет лечение контролировалось независимыми экспертами с помощью плацебо и лекарств. Пациенту давали блокаторы гистаминных рецепторов второго типа. После прекращения их приема язва возвращалась: через двенадцать месяцев рецидив произошел в 90 процентах случаев. Среди пациентов, принимавших антибиотики, рецидив случился лишь у 10 процентов.

Ища способы борьбы с хеликобактерией, мы сделали важное открытие. В Западной Европе в течение двух столетий для уничтожения возбудителя сифилиса, бледной спирохеты, применялся висмут — тяжелый металл, родственный мышьяку. В отличие от мышьяка висмут не ядовит. Его использовали и при проблемах с желудком. Мы провели эксперимент и выяснили, что висмут убивает хеликобактерию.

Висмут образует защитный слой на участках уже поврежденной слизистой: он соединяется с белками и аминокислотами, освобождающимися в язве, и образует вокруг нее нерастворимый преципитат, что-то вроде твердых осадков, защищающих от агрессивного воздействия кислотных факторов. Благодаря такой защите поврежденная ткань восстанавливается.

Распространенность Helicobacter pylori в разных странах

Восточная Европа	70
Западная Европа	30–50
Албания	70,7
Болгария	61,7
Чехия	42,1
Эстония	69
Германия	48,8
Исландия	36
Нидерланды	1,2
Сербия	36,4
Швеция	11
США и Канада	30
Сибирь	85
Бангладеш	>90
Индия	88
Япония	55–70
Австралия	20

— Иногда при наличии хеликобактерии возникает рак желудка. Что является предпосылкой для появления онкологии?

— Длительный период заражения бактерией: поражение стенки желудка — метаплазия, то есть стойкое замещение клеток одного типа клетками другого типа, превращение одной ткани в другую и нарушение или прекращение функции тканей — атрофия. Низкий уровень кислотности и недостаток соляной кислоты также является одним из факторов возникновения болезни. Те, у кого кислотность низкая, симптомов не чувствуют. У большинства кислотность нормальная, и заражение хеликобактерией протекает бессимптомно: они могут передавать ее детям, мужу или жене и другим членам семьи. С возрастом кислотность может меняться.

— Как хеликобактерия поражает клетку слизистой желудка?

— Слизистая желудка непроницаема. Бактерия выделяют токсин, ассоциированный с геном А, и вводит его в клетку эпителия, где он образует своеобразный островок мутагенности. В результате связи между клетками нарушаются, бактерия прилипает к клеткам стенки желудка, где больше питательных веществ, подобно ленте-липучке. Некоторые клетки слизистой в силу наличия в них токсинов претерпевают апоптоз — саморазрушаются. Если рак возникает из-за заражения хеликобактерией, то только на краю островков кишечной метаплазии, где есть риск возникновения очагов онкологии.

При наличии язвы двенадцатиперстной кишки о вероятности возникновения рака желудка волноваться не стоит — это крайне редкий случай.

— Как развивается рак желудка?

— Например, стволовые клетки костного мозга могут вызвать рак желудка. Проведен очень интересный эксперимент на мышах — это новое исследование, применимое к разным формам рака, связанным с предшествующим воспалением. Выяснилось, что при хроническом воспалении желудка стволовые клетки из костного мозга мигрируют в слизистую желудка, чтобы участвовать в ее ремонте, но, поскольку стволовые клетки быстро размножаются, они подвержены генетическим мутациям, в том числе в раковые клетки.

— Если низкая кислотность является одной из причин возникновения рака, то лекарства для ее снижения повышают риск онкологии?

— Да, низкая кислотность ассоциируется с риском развития рака. Но если у 50 процентов пациентов при принятии регуляторов кислотности она снижается и при этом устраняется основной канцероген, хеликобактерии, риска возникновения рака желудка нет. В Швеции по этому поводу в течение десяти лет проводилось большое исследование, и существенного увеличения риска возникновения рака желудка у пациентов с повышенной кислотностью по сравнению с другими группами населения не обнаружено.

Если бы речь шла обо мне, то сначала я вылечился бы от хеликобактерии и лишь потом стал бы принимать препараты для снижения кислоты.

— Есть ли устойчивость хеликобактерии к антибиотикам?

— Резистентность к различным видам терапии — это проблема. Препараты против хеликобактерии резко понижают кислотность, после настает черед антибиотиков, однако не надо на них зацикливаться. Нужна комплексная терапия: ингибиторы протонного насоса в сочетании с антибиотиками. При повторной терапии можно использовать амоксициллин, тетрациклин — хеликобактерия устойчивость к ним не вырабатывает.

В целом вероятность возникновения устойчивости к антибиотикам высока. Например, если при первичной терапии использовался кларитромицин, то в следующий раз он уже не поможет. Высокую резистентность хеликобактерия имеет и к препаратам группы нитроимидазолов.

Перед лечением важна правильная диагностика, обнаружение именно хеликобактерии. После принятия антибиотиков необходимо повторное тестирование, чтобы убедиться: патоген покинул организм. Это важно для избежания распространения резистентных штаммов среди населения.

— Возможно ли создание вакцины против хеликобактерий?

— Теоретически — да. Сейчас мы изучаем безвредные хеликобактерии — не все из них агрессивны и продуцируют токсины, есть и «спокойные», они вообще не могут быть канцерогенными. Мы можем использовать хеликобактерии для иммунотерапии как носители вакцин, так называемые суперпробиотики. Сейчас известно более 30 видов хеликобактерий. «Спокойные» бактерии, как и «агрессивные», контролируют иммунную систему, и организм не может от них избавиться. «Спокойная» хеликобактерия, попав в желудок, будет раздражать слизистую и инфицировать человека встроенной в нее вакциной. Таким образом, человек будет привит от инфекционной болезни той вакциной, которую мы прикрепим к хеликобактериям. Мы уже провели успешные испытания на мышах с встроенной в ДНК Helicobacter pylori вакциной от гриппа и коклюша. Работаем также с вакцинами от столбняка, холеры, гепатита С, малярии, туберкулеза, ВИЧ.

Делать такую прививку просто: достаточно лишь впрыснуть вакцину в рот пациента. Потенциально эта технология означает возможность делать прививки очень дешево.

Интересный факт мы выявили в Нью-Йорке. Инфицированные Helicobacter pylori имеют пониженный риск развития астмы, а также аллергических ринитов и дерматитов, что лишний раз доказывает: хеликобактерии можно использовать для снижения крайних проявлений гиперреакции иммунной системы. Некоторые сегменты ДНК слабо распознаются иммунной системой, не вызывают правильной реакции, которая привела бы к иммунизации, и в этом случае возможности использования хеликобактерий изумительны.

— Какие события вашей жизни были самыми яркими? Относится ли к ним вручение Нобелевской премии?

— День, когда я встретил свою жену, пожалуй, самый важный, он несравним даже с вручением Нобелевской премии. Видимо, Адрианна тоже разглядела мой потенциал, потому что тогда я был всего лишь студентом-медиком. Моя жена — психолог. Я думаю, она умнее меня, и уверен, что она помогла мне сделать правильный выбор в карьере.

Меня часто спрашивают: «Доктор Маршалл, наверное, здорово получить Нобелевскую премию?» Конечно, это интересная церемония, торжественная, все во фраках. Но самая интересная часть моей жизни — когда я вылечил своего первого пациента. Двадцать лет назад. Кстати, он был русским. Самое важное и интересное то, что я сделал свое открытие, осознал важность, его правоту. Это важно для ученого — осознавать, что знаешь то, чего еще не знает никто в мире. Считаю, мне это удалось.

В 1974 году профессор Игорь Морозов обнаружил Helicobacter pylori после операции в материале пациентов во внутриклеточных канальцах клеток желудка. Тогда ученые решили, что в результате болезни у пациентов снижается секреция соляной кислоты и в желудке поселяются бактерии. Позднее загадочная бактерия обнаружилась у больных язвой. Обратились за помощью к микробиологам, но те сказали, что не знают, как выращивать эти бактерии, и о них забыли. После открытия Маршалла и Уоррена в рамках Академической школы РАН «Современные проблемы физиологии и патологии пищеварения» была создана группа по изучению хеликобактерий. Два штамма Helicobacter pylori, резистентных к амоксициллину, обнаружила микробиолог Лариса Кудрявцева из ЛИТЕХ.

Профессор Морозов предложил новую технологию лечения от хеликобактерий. По его мнению, ситуация с излечением от бактерии усугубляется тем, что от нее пытаются избавиться в основном таблетированными формами препаратов, которые воздействуют на ограниченную область желудка. Хеликобактерии же могут покрывать его слизистую сплошным ковром, а могут располагаться отдельными пятнами, и не факт, что та или иная конкретная таблетка их достанет. В частности, Морозов предложил измельчать таблетки до порошка и растворять их в стакане апельсинового сока. Сок содержит пектин, который имеет сродство к слизи желудка, хорошо сорбируется на ее поверхности и облегчает проникновение жидкости с лекарствами вглубь, к эпителию. Именно в этой зоне обитает и размножается хеликобактерия. Первые испытания показали очень хороший результат. Данной методикой заинтересовалось международное научное сообщество, в частности Маршалл и ведущий британский гастроэнтеролог Дэвид Грэхем. Возможно, со временем ученые смогут создать препарат, эффективно избавляющий от зловредной хеликобактерии.

Открыл Helicobacter pylori итальянский патолог Джулио Биццецеро. В 1892 году он обнаружил в желудках собак странные спиралевидные микроорганизмы. Размножить подозрительные бактерии в неволе не удалось, и о них надолго забыли.

В 1996 году доктор Дэвид Форман доказал, что 75% случаев рака желудка в развитых странах и около 90% в развивающихся связаны с хеликобактерией.

Мария Джисмондо из Университета Милана выяснила, что хеликобактерия — одна из основных причин мигрени.

Итальянские ученые из Университета Тор-Вергата установили, что один из штаммов этой бактерии может вызывать инсульт.

По данным Европейской группы по изучению Helicobacter pylori, она вызывает аллергию и увеличивает риск инфаркта миокарда.     

Благоприятные и неблагоприятные условия для роста Helicobacter pylori

Хеликобактерная инфекция является одной из главных причин развития хронического гастрита и язвенной болезни желудка. На теле бактерий имеются жгутики, которые позволяют микроорганизму быстро передвигаться в густом слизистом слое, защищающем стенки желудка от агрессивного воздействия соляной кислоты. Белки и липополисахариды, содержащиеся на наружной поверхности Helicobacter pylori, способствуют прикреплению патогенного микроорганизма к клеткам эпителия слизистой оболочки желудка.

Кроме того, болезнетворный микроорганизм способен выделять протеолитические ферменты, которые расщепляют защитный слой на стенках желудка, делая орган уязвимым перед воздействием желудочного сока. Скорость и характер роста хеликобактерной инфекции напрямую зависит от ряда отдельных факторов, под воздействием которых может наблюдаться как увеличение популяции бактерий, так и её эрадикация.

Что стимулирует рост Helicobacter pylori

Главным стимулирующим фактором ускорения роста и увеличения популяции Хеликобактер Пилори, является низкий иммунитет. Любое иммунодефицитное состояние, независимо от степени тяжести, создает благоприятные условия для размножения патогенного микроорганизма. К другим факторам, положительно влияющим на хеликобактерную инфекцию, относят:

1. Нерациональное питание, злоупотребление жирной, солёной и жареной пищей, сладкими газированными напитками, фаст фудом. Также, на состояние бактерии положительно влияет дефицит кисломолочной продукции в рационе.
2. Злоупотребление алкоголем.
3. Малоподвижный образ жизни (гиподинамия).
4. Табакокурение.
5. Увлечение так называемыми перекусами.
6. Частое нахождение в состоянии стресса.
7. Физическое и психоэмоциональное переутомление.

Жизненный ритм людей, проживающих в крупных городах, приводит к появлению сразу нескольких перечисленных факторов. Если для бактерии были созданы благоприятные условия, то она за короткий промежуток времени способна привести к развитию гастрита, а также язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки.

Что угнетает рост Helicobacter pylori

Несмотря на высокий потенциал выживаемости в условиях агрессивной кислотной среды желудка, хеликобактерная инфекция уязвима перед компонентами некоторых продуктов питания. Диета при Хеликобактер Пилори должна включать такие пищевые ингредиенты:

1. Чеснок. Этот продукт растительного происхождения содержит природные антибиотики, которые подавляют жизнедеятельность болезнетворных микроорганизмов в просвете ЖКТ.
2. Имбирь. Бактерицидные компоненты имбирного корня не только оказывают негативное влияние на хеликобактерную инфекцию, но помогают уменьшить интенсивность воспаления и ускорить процесс восстановления слизистой оболочки пищеварительного тракта.
3. Зелёный чай. Зелёные листья чайного дерева богаты антиоксидантами, которые благоприятно влияют на иммунитет, тем самым угнетая рост хеликобактера.
4. Цитрусовые. Антибактериальные и иммуностимулирующие свойства цитрусовых обусловлены содержанием аскорбиновой кислоты (витамина C).
5. Куркума. Порошок куркумы обладает бактерицидными, противовоспалительными и антиоксидантными свойствами.
6. Оливковое масло. Helicobacter pylori неустойчива к компонентам оливкового масла холодного отжима. Также, этот ценный продукт, убивающий Хеликобактер Пилори, помогает усилить общую сопротивляемость организма.
7. Корень солодки. Активные компоненты растительного продукта препятствуют прикреплению хеликобактера к клеткам эпителия слизистой оболочки желудка.
8. Кисломолочная продукция. Натуральные кисломолочные продукты содержат бифидум и лактобактерии, которые оказывают противодействие хеликобактеру.

Диета при Хеликобактер Пилори может быть дополнена умеренными физическими нагрузками, включением в рацион свежих овощей и фруктов, полным отказом от употребления алкоголя и табакокурения.

Чем дополнить стандартную терапию хеликобактерной инфекция

Медикаментозная эрадикация Хеликобактер Пилори проводится с использованием таких групп лекарственных препаратов:

1. Ингибиторы протонной помпы (Пантопразол, Омепразол, Эзомепразол, Лансопразол).
2. Антибиотики (Амоксициллин, Кларитромицин, Тетрациклин, Метронидазол).
3. Висмута субсалицилат.

Усилить эффект лечения Хеликобактер Пилори и закрепить полученный результат, можно за счет использования метапребиотика. Стимбифид Плюс эффективно дополняет стандартную эрадикационную терапию благодаря комбинированному уникальному составу. Действие метапребиотика обусловлено содержанием фруктополисахаридов, фруктоолигосахаридов и лактата кальция. Первые два компонента являются натуральным субстратом для собственных полезных бактерий, обитающих в просвете желудочно-кишечного тракта.

Входящий в состав лактат кальция стимулирует рост и размножение полезной микрофлоры желудка, подавляя тем самым жизнедеятельность Helicobacter pylori. Метапребиотик Стимбифид Плюс одинаково эффективен при любой степени тяжести хеликобактерной инфекции. Данное средство не только помогает ускорить процесс эрадикации болезнетворного микроорганизма, но и стимулирует процесс естественного восстановления поврежденного желудочного эпителия.

Монотерапия с использованием метапребиотика Стимбифид Плюс, является новой концепцией эрадикации хеликобактерной инфекции.

Метапребиотик универсален, поэтому может быть использован в составе комплексной схемы эрадикации бактерии, а также для профилактики хеликобактерной инфекции, хронического гастрита и язвенной болезни желудка. Стимбифид плюс безопасен в любом возрасте и не вызывает побочные эффекты. Кроме положительного влияния на состояние слизистой оболочки желудка, метапребиотик помогает восстановить нормальную микрофлору кишечника и нормализовать его иммунную функцию.

/ Доктор Стимбифид

Поделиться в соцсетях:

Ученые выяснили, как бактерии золотистого стафилококка противостоят действию антибиотиков

Золотистый стафилококк Staphylococcus aureus — шарообразная грамположительная бактерия. Это значит, что после окраски микроорганизмов по методу Грама и при последующем промывании спиртом она сохраняет фиолетовую окраску. Стафилококки сохраняются на кожных покровах и в слизистых оболочках верхних дыхательных путей и вызывают как легкие кожные инфекции, например, фурункул или угри, так и смертельно опасные заболевания, такие как менингит и пневмония.

Ученые исследовали штамм метициллин-устойчивого золотистого стафилококка — культуру микроорганизмов, изолированную и размноженную на специальной питательной среде. Этот штамм обладает повышенной устойчивостью к антибиотикам, пенициллинам и цефалоспоринам, поэтому необходимо искать новые противомикробные агенты — действующие вещества новых лекарств. Одна из мишеней для антибиотиков — бактериальная рибосома — органоид, синтезирующий белок в клетке. Более 40% клинически используемых антибиотиков нацелены против активности рибосомы.

Ученые выяснили, что в стрессовых для клеток бактерий условиях, например в присутствии антибиотика, происходит замедление биосинтеза белка за счет того, что рибосомы переходят в «спящее» состояние. Делают они это путем связывания белка стресса SaHPF (который синтезирует клетка) с рибосомами. В результате связывания белок SaHPF и рибосома образуют димер. В таком состоянии бактериальные клетки способны противостоять внешним стрессовым условиям, что обеспечивает их устойчивость к антибиотику.

«Впервые, с высоким разрешением, были определены структуры полной рибосомы грамположительной бактерии золотистого стафилококка S. Aureus и димера «спящих» рибосом. Полученные результаты на молекулярном уровне с атомарным разрешением объясняют природу механизма устойчивости к антибиотикам золотистого стафилококка и открывают путь к изучению природы стресс-ответа у других патогенных для человека бактерий, что предоставляет возможности для разработки препаратов нового поколения с повышенной селективностью», — рассказал один из авторов статьи Константин Усачев, кандидат физико-математических наук, ведущий научный сотрудник Казанского (Приволжского) федерального университета.

Для определения структур рибосом и димеров ученые использовали методы криоэлектронной микроскопии и спектроскопии ядерного магнитного резонанса (ЯМР) высокого разрешения. Ученые уничтожили клеточную стенку и удалили все ее содержимое за исключением интересующих их объектов. Авторы заморозили раствор с рибосомами в жидком этане и сделали несколько десятков тысяч снимков этих объектов в разных ракурсах. С помощью суперкомпьютера эти снимки были преобразованы в трехмерные модели рибосом и димеров. После этого исследователи провели сравнительный анализ полученной структуры 70S рибосомы золотистого стафилококка со структурами 70S рибосом других бактерий. Результаты показали наличие нескольких специфичных для золотистого стафилококка участков, которые могут быть вовлечены в процесс трансляции — синтеза белка из аминокислот на информационной, или матричной, РНК (мРНК).

«В рамках данной работы на молекулярном уровне был показан один из механизмов устойчивости этого патогена к антибиотикам, что открывает путь к разработке препаратов против стафилококка нового поколения. Полученная информация о структуре рибосомы золотистого стафилококка с высоким разрешением позволяет широкому кругу исследователей приступить к поиску новых противомикробных агентов, которые разрабатываются на основе установленных особенностей и различий в структуре аппарата синтеза белка у патогенов», — заключил ученый.

Селективное уничтожение Helicobacter pylori с помощью pH-чувствительных переходных антимикробных полипептидов спираль-спиральная конформация

Значение

Клиническое лечение Helicobacter pylori с помощью комбинированной терапии в значительной степени затруднено из-за нежелательного уничтожения комменсальных бактерий и прогрессирующего развития лекарственной устойчивости. Для решения этих проблем мы разработали pH-чувствительные антимикробные полипептиды с переходной конформацией спираль-клубок в качестве единственного терапевтического агента для селективного уничтожения H.pylori в кислой среде желудка с минимальной токсичностью для комменсальных бактерий и пониженной лекарственной устойчивостью. Благодаря контролю за переходом вторичной структуры полипептиды проявляли неоценимую токсичность для комменсальных бактерий и тканей при физиологическом pH, когда они принимали случайную спиральную конформацию, в то время как восстановление спиральной структуры в кислой среде желудка позволило полипептиду восстановить способность разрушать мембрану для эффективного и эффективного воздействия. выборочно убить H.pylori , включая лекарственно-устойчивые штаммы.

Abstract

Текущее клиническое лечение инфекции Helicobacter pylori , основного этиологического фактора развития гастрита, язвы желудка и карциномы желудка, требует комбинации по крайней мере двух антибиотиков и одного ингибитора протонной помпы. Однако такая тройная терапия страдает от прогрессивно снижающейся терапевтической эффективности из-за лекарственной устойчивости и нежелательного уничтожения комменсальных бактерий из-за плохой селективности.Здесь мы сообщаем о разработке монотерапии на основе антимикробных полипептидов, которая может специфически убивать H. pylori при кислом pH в желудке, вызывая минимальную токсичность для комменсальных бактерий при физиологическом pH. В частности, мы разработали класс pH-чувствительных, переходных антимикробных полипептидов с конформацией спираль-клубок (HCT-AMP) (PGA) _m – r – (PHLG-MHH) _n , несущих случайно распределенную отрицательно заряженную глутаминовую кислоту. и положительно заряженные остатки поли (γ-6- N – (метилдигексиламмоний) гексил-1-глутамат) (PHLG-MHH).HCT-AMP показали незначительную токсичность при физиологическом pH, когда они приняли случайную спиралевидную конформацию. В кислой среде желудка они трансформировались в спиралевидную структуру и проявляли мощную антибактериальную активность против H. pylori , включая клинически изолированные штаммы, устойчивые к лекарствам. После перорального введения через желудочный зонд HCT-AMP обеспечивали сравнимую эффективность уничтожения H. pylori с подходом тройной терапии, вызывая при этом минимальную токсичность в отношении нормальных тканей и комменсальных бактерий, по сравнению с заметным уничтожением комменсальных бактерий на 65% и 86% у пациентов. содержимое подвздошной кишки и кал, соответственно, после тройной терапии.Эта стратегия представляет собой эффективный подход для целенаправленного нацеливания и уничтожения H. pylori в желудке, не нанося вреда комменсальным бактериям / нормальным тканям.

Широко признано, что Helicobacter pylori , при котором инфицировано 50% населения во всем мире, является основным этиологическим фактором развития гастрита, язвы желудка и рака желудка (1–4). Для уничтожения H. pylori рекомендуется тройная терапия в качестве терапии первой линии в клинических условиях, которая включает использование комбинации двух антибиотиков для оптимального уничтожения бактерий и ингибитора протонной помпы (ИПП) для повышения pH желудочного сока до повышают антимикробную активность и стабильность антибиотиков в желудочной жидкости (5–8).Однако комбинированная терапия часто сопровождается различными побочными эффектами (9, 10). В частности, это приводит к нежелательному устранению комменсальных бактерий, которые тесно связаны с различными физиологическими и метаболическими процессами (11⇓ – 13), развитием иммунной системы (13⇓ – 15) и целым рядом заболеваний, таких как воспалительные заболевание кишечника (16, 17), рак толстой кишки (18, 19), болезнь Паркинсона (20), ожирение (21–23), диабет (24), атеросклероз (25, 26) и аллергия (27, 28). Например, микробиота кишечника играет важную роль в колоректальном канцерогенезе, а у пациентов с колоректальным раком наблюдается значительно сниженное микробное разнообразие в кале (18, 19).Кроме того, эффективности тройной терапии препятствует постоянный рост лекарственной устойчивости, а устойчивость к любому из трех препаратов приведет к тому, что лечение закончится неудачей (29–31). Антимикробная активность антибиотиков также может быть недостаточной для уничтожения бактерий у пациентов, которые являются кислотными гиперсекреторами или активными метаболизаторами, у которых ИПП не может повышать pH желудочного сока (32, 33). Для решения этих критических проблем терапия против H. pylori должна быть разработана таким образом, чтобы включать селективное уничтожение H.pylori с потенциально пониженной резистентностью.

Противомикробные пептиды (AMP) недавно появились как многообещающие кандидаты в противомикробные препараты, которые способны разрушать структуру бактериальной мембраны для борьбы с микробами с множественной лекарственной устойчивостью (34–39). Показано, что AMP могут убивать H. pylori in vivo как единый агент (40–42). Однако эти противомикробные агенты часто страдают высокой цитотоксичностью (например, гемолизом), плохой протеолитической стабильностью и низкой селективностью (37, 43).Недавно мы разработали класс радиально-амфифильных (RA) антимикробных полипептидов с гидрофобным спиральным ядром и заряженной внешней оболочкой, обеспечивающих мощную антимикробную активность, связанную с их спиральной структурой (44, 45). Хотя эти полипептиды RA обладают рядом преимуществ по сравнению с обычными AMP, такими как простота конструкции и устойчивость к протеазам (44), им не хватает способности дифференцировать патогенные бактерии от бактерий-комменсалов, что приведет к неспецифическому уничтожению бактерий-комменсалов при применении против ЧАС.pylori терапии.

Учитывая, что H. pylori процветают в желудке в уникальных кислых условиях (со средним pH желудочного сока около 2 у человека), в то время как комменсальные бактерии обитают в кишечнике с относительно нейтральным pH (6–8) (46–48 ), здесь мы разработали класс pH-чувствительных антимикробных полипептидов с переходной конформацией спираль-клубок (HCT-AMP) (PGA) _m – r – (PHLG-MHH) _n , с обеими анионными группами (глутаминовой кислота) и катионные группы (третичный амин) в боковых цепях полипептида (рис.1 А ). HCT-AMP демонстрируют искаженную спираль при физиологическом pH из-за внутримолекулярных электростатических взаимодействий между анионными карбоксилатными и катионными аминогруппами, что в конечном итоге приводит к минимальной токсичности для кишечных комменсальных бактерий, в то время как в кислой среде желудка HCT-AMP превращаются в спиральная конформация из-за протонирования карбоксилатных групп и истощения электростатического взаимодействия боковой цепи, что приводит к сильной антимикробной эффективности против H.pylori в желудке. Эти HCT-AMP продемонстрировали эффективность уничтожения H. pylori , сравнимую с клинически используемой тройной терапией на мышиной модели, с ингибированной токсичностью в отношении нормальных тканей и комменсальных бактерий. Тройная терапия убила 65% и 86% комменсальных бактерий в содержимом подвздошной кишки и кале, соответственно.

Рис. 1.

HCT-AMP демонстрируют pH-чувствительный переход спираль – спираль. ( A ) Схематическое изображение pH-зависимого конформационного перехода HCT-AMP (PGA) ₁₈ – r – (PHLG-MHH) ₂₀ .Он принимает случайную спиральную конформацию при физиологическом pH, чтобы придать низкую токсичность, в то же время трансформируясь в спиральную конформацию в кислых условиях в желудке, чтобы вызвать сильную антимикробную активность против H. pylori . Зеленые шары представляют катионные аминогруппы, синие шары представляют анионную группу (-COO), а черные шары представляют нейтральные группы (-COOH). Спектры КД PL2 (4,4 мкМ) при различных значениях pH, отрегулированных от 7,4 до 2,7 с помощью 1 M HCl ( B ) и от 2,7 до 7.2 с 1 М NaOH ( ° C ).

Результаты

HCT-AMPs отображают pH-чувствительный переход спираль – катушка.

Случайные сополипептиды PL2, (PGA) ₁₈ – r – (PHLG-MHH) ₂₀ , с анионной глутаминовой кислотой (Glu) и катионным поли (γ-6- N – (метилдигексиламмоний) гексил- l-глутамат) ( PHLG-MHH) остатков (рис. 1 A ) были получены путем полимеризации с раскрытием цикла N -карбоксиангидридов (NCA) на основе l-γ- (6-хлоргексил) -Glu и l- трет- бутил-Glu-NCA (tBLG-NCA) ( i ) с последующим аминированием ( ii ) и деэтерификацией с помощью трифторуксусной кислоты ( iii ) (44, 49) ( SI Приложение , Схема S2).pH-независимый спиральный полипептид и неспиральные полипептиды [полученные с D, 1-γ- (6-хлоргексил) -Glu-NCA) и DL- tert -бутил-Glu-NCA в качестве мономеров] были синтезированы в качестве контрольных полипептидов, названных как PL1 = (PHLG-MHH) ₂₀ , PDL2 = (PDLGA) ₂₀ – r – (PHDLG-MHH) ₂₅ ( SI Приложение , таблица S1 и схема S2). Структура полипептидов подтверждена спектрами ^1, H-ЯМР ( SI, приложение , фиг. S1 и S2).

Затем исследовали вторичную структуру полипептидов при различных значениях pH методом кругового дихроизма (CD). Как показано на рис. 1 B , вторичная структура PL2 была связана с состоянием заряда PGA (pK _a ∼ 4,5) ( SI, приложение , рис. S3). В частности, при pH ≥ 5,1, когда карбоксильные группы проявляют отрицательный заряд, PL2 принимает случайную спиральную конформацию из-за межмолекулярного электростатического взаимодействия между отрицательно заряженными карбоксильными группами и положительно заряженными аминогруппами PHLG-MHH.Напротив, при pH ≤ 4,2, когда карбоксильные группы были протонированы, PL2 восстанавливает типичную спиральную конформацию, о чем свидетельствуют двойные минимумы при 208 и 222 нм, которые приписывают истощению зарядовых взаимодействий боковых цепей. Искажение спиральной конформации было отмечено, когда pH был доведен до нейтрального (Рис. 1 C ). В соответствии с такими данными, PL1, содержащий только катионный сегмент PHLG-MHH, демонстрировал стабильную спиральную конформацию независимо от изменения pH ( SI Приложение , рис.S4 A ). PDL2, рацемический аналог PL2, также демонстрировал pH-независимую негеликоидную конформацию.

HCT-AMPs выборочно убивают

H. pylori in vitro.

Что касается его pH-чувствительной вторичной структуры, ожидается, что HCT-AMP будет проявлять низкую токсичность при нейтральном pH, в то же время проявляя высокую антибактериальную активность против H. pylori в кислой среде желудка. Чтобы проверить эту гипотезу, мы сначала оценили гемолитическую активность полипептидов при pH 7.4. PL2 и PDL2, давая случайную спиральную структуру при pH 7,4, которая не показывала гемолитической активности при высокой концентрации до 70 мкМ, в то время как PL1 со стабильной спиральной структурой вызывала заметный гемолиз при 10 мкМ, что еще раз подтвердило спиралевидную конформационно-зависимую мембрану. токсичность в отношении эритроцитов (рис. 2 А ). Кроме того, PL2 показал низкую антибактериальную активность против Escherichia coli, DH5α и MG1655 при pH 7,4, обеспечивая минимальную ингибирующую концентрацию (MIC) выше 70 мкМ.Такие результаты предполагают, что PL2 не убивает комменсальные бактерии в кишечнике с относительно нейтральным pH. Затем мы определили бактерицидную активность HCT-AMP против штамма H. pylori SS1 при различных условиях pH. При инкубации SS1 с PL2 при pH 7,4 в течение 1 ч бактерицидной активности не отмечено. Однако заметное уничтожение бактерий было достигнуто с помощью PL2 при pH 4,0, и дальнейшее снижение значения pH коррелировало с более высокой бактерицидной активностью (рис. 2 B ). Для сравнения, неспиральный PDL2 проявлял незаметную бактерицидную активность при обоих значениях pH 7.4 и 3.0, а спиральный PL1 убил H. pylori SS1 в обоих условиях ( SI, приложение , рис. S4 B и C ). Эти результаты в совокупности указывают на то, что восстановление спиральной структуры необходимо для PL2, чтобы избирательно убивать H. pylori в кислых условиях желудочного сока, а потеря спиральной конформации в нейтральных кишечных условиях может способствовать низкой токсичности в отношении комменсальных бактерий.

Рис. 2.

HCT-AMP избирательно убивают H.pylori в кислой среде in vitro. ( A ) Гемолитическая активность полипептидов при pH 7,4. PL1, PL2 и PDL2, растворенные в PBS (pH 7,4) в различных концентрациях, инкубировали со свежей кровью кролика в течение 1 ч. Высвобождение гемоглобина измеряли по поглощению УФ-излучения при 576 нм с использованием считывающего устройства для микропланшетов. ( B ) Выживаемость H. pylori SS1 после инкубации с PL2 в течение 1 ч при различных pH. PL2, растворенный в буфере Tris⋅HCl при различных pH (pH 7,4, 4.0, 3,0), инкубировали с SS1 при соответствующих pH в среде бульона Brucella (BB), снабженной свежей мочевиной (10 мМ), 10% FBS и ванкомицином (5 мкг / мл). Подсчет бактерий определяли путем подсчета колониеобразующих единиц (КОЕ) живых бактерий с посевом на агар. Бактерии, инкубированные с буфером Tris⋅HCl только при соответствующем pH, обеспечивали 100% выживаемость. ( C ) Степень оттока ANTS / DPX в отрицательно заряженные липосомы после обработки PL2 в различных концентрациях при pH 7.4 или pH 4,0. ( D ) СЭМ-изображения SS1 после обработки буфером Tris⋅HCl или PL2 при pH 7,4 или pH 4,0. Бактериальные клетки SS1 инкубировали с PL2 (2,2 мкМ) или без него при pH 7,4 или 4,0 в течение 30 мин. (Шкала 0,5 мкм.)

Комбинация омепразола, амоксициллина и кларитромицина (ОАК) используется для лечения инфекции H. pylori в клинике (8). Мы дополнительно исследовали бактерицидную активность этих антибиотиков при тех же условиях, чтобы провести прямое сравнение с PL2.Хотя МПК амоксициллина и кларитромицина против SS1 составляла всего 0,13 и 0,07 мкМ соответственно, амоксициллин и кларитромицин убивали только ∼40% и ∼60% бактерий при pH 7,4 после 1 ч инкубации при высоких концентрациях 273,7 и 133,7 мкМ. соответственно, что указывает на медленное действие антибиотиков ( SI Приложение , рис. S5 A ). Более того, эти два антибиотика не проявили бактерицидной активности против SS1 при pH 3,0, что объясняет необходимость ИПП для повышения pH желудка, чтобы усилить опосредованное антибиотиками лечение H.pylori in vivo. Комбинация OAC эффективно убивала SS1 за 1 час при pH 7,4 и 3,0 ( SI Приложение , рис. S5 B ). Антибактериальная активность OAC при pH 3,0 была связана с бактерицидным эффектом омепразола, в то время как комбинация амоксициллина и кларитромицина (AC) не показала антибактериальной активности при pH 3,0 ( SI Приложение , рис. S5 C ). Следует отметить, что омепразол по-разному действует in vitro и in vivo. Омепразол используется для повышения pH желудочного сока, чтобы усилить противомикробную активность и стабильность антибиотиков в желудочной жидкости in vivo (5–8).Он подавляет секрецию кислоты в желудке за счет специфического ингибирования системы H ⁺ / K ⁺ -АТФазы, обнаруженной на секреторной поверхности париетальных клеток желудка. Из-за такого уникального механизма омепразол не может увеличивать значение pH кислой среды во время исследования уничтожения бактерий in vitro. Вместо этого омепразол легко превращается в активную форму сульфенамида и вызывает существенное снижение выживаемости H. pylori в кислых условиях in vitro (50).

Бактерицидный механизм HCT-AMP был дополнительно исследован с помощью оценки утечки пузырьков, а также наблюдения за морфологией бактерий.PL2 был мечен Cy5 (Cy5-PL2), и его связывание с мембранами бактерий наблюдали с помощью флуоресцентной микроскопии. Больше Cy5-PL2 связывается с бактериальными клетками SS1 при pH 4,0, чем при pH 7,4 ( SI Приложение , рис. S6), что приписывают образованию катионно-спиральной структуры при кислом pH, которая способствует связыванию полипептидов с фосфолипидными бислоями. Мембранную активность полипептидов изучали при pH 7,4 и 4,0 путем оценки утечки красителя из анионных липосом, обычно используемой модели для моделирования мембраны бактериальных клеток, богатой фосфатидилэтаноламином (44).После инкубации PL2 вызывал значительную утечку красителя из липосом при pH 4,0, вызывая минимальную утечку красителя при pH 7,4 (фиг. 2 C ). Эти результаты демонстрируют, что инициируемое кислотой образование спирали HCT-AMP позволяет им напрямую разрушать мембраны бактерий – механизм, который большинство AMP используют для уничтожения бактерий. Для сравнения, контрольный полипептид PL1 вызывал заметную утечку красителя как при pH 7,4, так и при 4,0, в то время как PDL2 вызывал незначительную утечку красителя в обоих условиях, что хорошо коррелировало со спиральной и неспиральной конформацией PL1 и PDL2, соответственно ( SI, приложение , рис.S4 D ). В подтверждение активированного кислотой разрушения мембраны мы дополнительно наблюдали резкое повреждение бактериальных мембран с помощью сканирующей электронной микроскопии (SEM) после инкубации с PL2 при pH 4,0 (фиг. 2 D ). При pH 7,4 PL2 минимально влиял на морфологию бактерий, что соответствовало его минимальной мембранной активности в неспиральном состоянии. Контрольный полипептид PL1 демонстрировал нарушение мембраны в направлении SS1 как при pH 7,4, так и при 4,0, тогда как PDL2 не влиял на морфологию бактерий в обоих условиях ( SI Приложение , рис.S4 E ). Взятые вместе, эти результаты показывают, что HCT-AMP способны селективно убивать бактерии в кислой среде за счет образования спирали под действием кислоты и разрушения бактериальной мембраны с помощью спирали.

Появление лекарственно-устойчивого H. pylori является основной причиной неэффективности клинического лечения (29, 30, 33). Серьезной проблемой стала резистентность к кларитромицину, метронидазолу, тетрациклину, фторхинолонам, а также рифамицину (29, 30, 33). Таким образом, мы дополнительно протестировали антибактериальную активность HCT-AMP против клинически изолированных штаммов, включая устойчивые к кларитромицину J99A-7, J99A-11, J99C-8 и J99D-1 (51, 52) ( SI Приложение , рис. .S5 D и E ). PL2 эффективно убивал более 90% этих бактериальных штаммов при pH 3,0 после 1 ч инкубации при концентрации 4,4 мкМ (рис. 3 A ), что еще раз подтвердило его эффективность в преодолении лекарственной устойчивости к эффективным анти- H. pylori. терапия. OAC не может эффективно уничтожать лекарственно-устойчивые бактерии J99A-11 и J99D-1 при pH 7,4. Вместо этого он убивал бактерии при pH 3,0 в зависимости от концентрации (рис. 3 B и SI, приложение , рис.S5 F ), что также связывали с бактерицидным эффектом омепразола (рис. 3 C и SI, приложение , рис. S5 G ).

Рис. 3.

HCT-AMP эффективно убивают клинически изолированные лекарственно-устойчивые H. pylori . ( A ) Бактерицидная активность PL2 против клинически выделенных штаммов H. pylori . PL2, растворенный в буфере Tris⋅HCl (pH 3,0), инкубировали с клинически изолированными штаммами в среде BB, снабженной свежей мочевиной, FBS и ванкомицином (pH 3.0) в течение 1 ч. Конечная концентрация PL2 составляла 4,4 мкМ. ( B ) Антибактериальная активность тройной терапии против J99A-11 при pH 7,4 или 3,0. Концентрации OAC в OAC1 составляют 20,0, 6,8 и 1,9 мкМ соответственно; в OAC2 – 40,0, 13,6 и 3,8 мкМ соответственно; в OAC3 составляют 80,0, 27,2 и 7,6 мкМ соответственно. ( C ) Антибактериальная активность омепразола (O) и комбинации амоксициллина и кларитромицина (AC) против J99A-11 при pH 3,0. O1, O2 и O3 представляют собой концентрацию омепразола при 20.0, 40,0 и 80,0 мкМ соответственно. AC1, AC2 и AC3 представляют собой концентрацию AC при 6,8 и 1,9; 13,6 и 3,8 мкМ; и 27,2 и 7,6 мкМ соответственно.

Применение AMP часто затруднено из-за короткой продолжительности антимикробной активности из-за их быстрого переваривания эндогенными протеазами (37). Было показано, что полипептид RA с плотно упакованными гидрофобными боковыми цепями, образующими гидрофобную кору для защиты амидных связей полипептидного каркаса, более устойчив к протеолизу по сравнению с типичными АМП (44).Мы также протестировали протеолитическую стабильность HCT-AMP против пепсина, главной пищеварительной протеазы желудка. После инкубации с пепсином при pH 4,0 в течение до 24 ч анализ ВЭЖХ показал, что PL2 устойчив к пепсин-опосредованной деградации ( SI Приложение , рис. S7).

HCT-AMPs выборочно убивают

H. pylori in Vivo.

Затем мы оценили терапевтическую эффективность HCT-AMP против H. pylori SS1 in vivo. Сначала мы изучили биораспределение HCT-AMP после перорального введения через зонд Cy5-меченых полипептидов.PL2 и PDL2 показали сходные профили биораспределения, при этом большинство полипептидов задерживалось в желудке и кишечнике в течение 4 часов и постепенно выводилось из организма в течение 24 часов (рис. 4 A ). Путем сбора основных органов через 4 часа после введения через желудочный зонд мы также наблюдали сильную флуоресценцию в ткани желудка (рис. 4 B и C ). Такое наблюдение было дополнительно подтверждено количественной оценкой удержания PL2 в желудке, которая достигла ∼40% ID / г через 4 часа после зачатия и заметно снизилась до ∼6% через 24 часа после зачатия (рис.4 D ). Следует отметить, что 4 часа – это относительно долгое время по сравнению с сообщенным временем опорожнения желудка мышей (3). Таким образом, эти результаты показывают, что HCT-AMP могут эффективно удерживаться в желудке против опорожнения желудка, вероятно, из-за электростатических взаимодействий между анионной слизью и полипептидами, которые обладают положительными зарядами в кислых условиях. Мы дополнительно изучили проникновение Cy5-PL2 в слизистую оболочку желудка, наблюдая криосрезы желудка мышей, собранные через 4 часа после перорального желудочного зондирования.Конфокальное изображение выявило тонкий слой Cy5-PL2 на просветной стороне слизистой оболочки желудка, подтверждая диффузию PL2 к эпителию желудка и его удержание в слое слизи (рис. 4 E ).

Рис. 4.

Распределение in vivo Cy5-меченных HCT-AMP после перорального введения через желудочный зонд. ( A ) Типичная флуоресцентная визуализация всего тела мышей C57BL / 6J, получавших Cy5-PL2 и Cy5-PDL2 (2,6 мкмоль / кг). Cy5-PL2, Cy5-PDL2 и PBS вводили через желудочный зонд.Затем мышей визуализировали с помощью системы флуоресцентной визуализации Bruker Xtreme In-Vivo через 1, 2, 4, 7 и 24 ч после инъекции (p.i.). ( B ) Репрезентативная флуоресцентная визуализация ex vivo основных органов (1, 2, 3, 4, 5, 6 и 7 представляют легкие, сердце, печень, почки, желудок, селезенку и кишечник соответственно) из C57BL / 6J мышей, получавших Cy5-PL2 и Cy5-PDL2. Основные органы собирали и визуализировали ex vivo через 4 или 24 часа в сутки. Cy5-PL2 и Cy5-PDL2. ( C ) Интенсивность флуоресценции ex vivo желудка, полученного от мышей, получавших лечение в B .Изображения ex vivo количественно оценивали путем измерения интенсивности флуоресценции в выбранной интересующей области. Все значения были выражены как средние значения ± стандартное отклонение ( n = 3). ( D ) Удержание Cy5-PL2 и Cy5-PDL2 в желудке мыши через 4 и 24 часа после перорального желудочного зондирования. Образцы желудка собирали и гомогенизировали, а лизаты использовали для определения количества Су5, удерживаемого в тканях, с помощью флуоресцентного спектрометра. ( E ) Конфокальное изображение желудка мыши после обработки Cy5-PL2.(Шкала, 100 мкм.)

Затем мы инфицировали мышей H. pylori SS1 (1 × 10 ⁸ КОЕ на животное) через желудочный зонд через день четыре раза (рис. 5 A ). Через две недели после инокуляции инфицированных мышей разделили на четыре группы и лечили PBS (контроль), тройной терапией OAC, PDL2 или PL2. PL2 продемонстрировал аналогичную способность уничтожать бактерии, что и лечение OAC, с уменьшением бактериальной нагрузки на ~ 100 раз по сравнению с контрольной группой. PDL2, хотя и демонстрирует такие же профили биораспределения, как PL2, не показал значительного снижения бактериальной нагрузки (рис.5 В ). Эти результаты показывают, что образование мембранно-активной спиральной структуры необходимо для уничтожения H. pylori . Поскольку pH в желудке мышей (∼3,0 при кормлении и ∼4,0 при голодании) выше, чем в желудке человека (53), ожидается, что HCT-AMPs могут демонстрировать даже более высокую эффективность уничтожения H. pylori в человеческий желудок.

Рис. 5. Эффективность

против H. pylori HCT-AMP in vivo. ( A ) Протокол исследования H.pylori , развитие инфекции и лечение мышей C57BL / 6J. Каждой мыши вводили SS1 (OD ₆₀₀ = 2, 0,2 мл) внутрижелудочно через желудочный зонд через день четыре раза (в дни 1, 3, 5 и 7 соответственно), и инфекции позволяли развиваться в течение 2 нед. Затем мышей лечили контролем (PBS), тройной терапией (OAC, омепразол 400 мкмоль / кг, амоксициллин 68 мкмоль / кг и кларитромицин 19,1 мкмоль / кг), PDL2 и PL2 (2,6 мкмоль / кг) один раз в день в течение последовательного 3 дн.( B ) Бактериальная нагрузка в желудке инфицированных H. pylori мышей, получавших PBS, терапию тройного контроля, PDL2 и PL2 ( n ≥ 6). ( C ) Изменение массы тела мышей после обработки различными препаратами, как в B . ( D ) Убивающий эффект PL2 против комменсальных бактерий определяли путем измерения бактериальной нагрузки в кале и содержимом подвздошной кишки мышей после ежедневного введения через зонд PL2, контроля (5% ДМСО) и OAC в течение трех дней подряд.Бактериальную нагрузку определяли количественной ПЦР в реальном времени. Уровень гена 16S рРНК нормализовали к массе ткани ( n ≥ 6). Все данные представлены в виде среднего значения ± стандартное отклонение и проанализированы с помощью теста Стьюдента t (* P ≤ 0,05). «Нс» не представляет значимой разницы ( P > 0,05).

Токсичность PL2 была дополнительно исследована. После обработки PL2, как описано выше, не наблюдалось явного изменения массы тела животного, что указывает на низкую токсичность PL2 in vivo (рис.5 С ). Чтобы проанализировать токсичность PL2 для желудка, мы выполнили анализ окрашивания H и E, анализ мечения ник-концов dUTP терминальной дезоксинуклеотидилтрансферазы (TUNEL) и обнаружили активность каспазы 3/8 в желудке мыши после лечения. После введения PL2 через зонд не наблюдалось значительного воспаления желудка или повреждения слизистой оболочки в соответствии с анализом окрашивания H & E ( SI Приложение , рис. S8 A – C ). Введение PL2 не вызывало апоптоза в клетках желудка, как было определено с помощью анализа TUNEL, а также активности каспаз 3 и 8 ( SI Приложение , рис.S8 D – G ). Уровни аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, креатинина, азота мочевины, иона натрия и иона калия в плазме не показали значительных изменений после лечения PL2 ( SI Приложение , Таблица S2), что подтверждает отсутствие значительного острого повреждения печени и почки, а также баланс электролитов в крови. Низкая токсичность PL2 была дополнительно подтверждена окрашиванием H&E кишечника, печени и почек с едва обнаруживаемой гистологической аномалией ( SI Приложение , рис.S9). Что еще более важно, PL2 не вызывал нежелательного уничтожения комменсальных бактерий в содержимом подвздошной кишки и фекалиях мышей, в то время как лечение OAC убивало комменсальные бактерии в содержимом подвздошной кишки и кале на 65% и 86%, соответственно (рис. 5 D ). . Эти результаты в совокупности указывают на низкий побочный эффект HCT-AMP по отношению к нормальным клеткам или комменсальным бактериям.

Обсуждение

В этом исследовании мы разработали класс pH-чувствительных HCT-AMP в качестве единственного бактерицидного агента, который может специфически воздействовать на H.pylori при кислотном состоянии желудка. Статистические полипептидные сополимеры (PGA) _m – r – (PHLG-MHH) _n были разработаны со случайным образом распределенными отрицательно заряженными остатками Glu и положительно заряженными остатками PHLG-MHH. Конформация и мембранная активность полипептидов зависят от состояния заряда остатков Glu. При физиологическом pH полипептиды принимают случайную спиральную конформацию с низкой токсичностью, тогда как в желудке в кислых условиях они превращаются в спиральную конформацию с сильной способностью разрушать мембрану, эффективно убивая H.pylori . При такой конструкции HCT-AMP показали минимальную токсичность в отношении нормальных тканей / комменсальных бактерий, но эффективность уничтожения H. pylori in vivo сравнима с тройной терапией, с заметно улучшенной селективностью терапии против H. pylori .

Комменсальные бактерии привлекли повышенное внимание из-за их важных функций в физиологических и метаболических процессах, а также в развитии иммунной системы (11, 13, 14). Нежелательное изменение микробиома может нарушить симбиотические отношения между резидентными микроорганизмами и пищеварительным трактом и, таким образом, вызвать возникновение, а также прогрессирование различных заболеваний, включая, помимо прочего, воспалительное заболевание кишечника (16, 17), рак толстой кишки (18, 19), болезнь Паркинсона (20), ожирение (21–23), диабет (24), атеросклероз (25, 26) и аллергия (27, 28).Недавние исследования также показали, что устранение комменсальных бактерий значительно снижает эффективность противораковых терапевтических средств, включая иммунотерапию рака, опосредованную блокадой CTLA-4 и PD-L1 (54–56). Следовательно, разработка терапевтических средств, которые могут избирательно убивать H. pylori , не нанося вреда комменсальным бактериям, является очень привлекательной и важной. Тройная терапия, использованная в клиническом лечении H. pylori , убила 65% и 86% комменсальных бактерий в содержимом подвздошной кишки и фекалиях, соответственно, в то время как pH-чувствительные HCT-AMP показали незначительную токсичность против комменсальных бактерий (рис.5 D ). Таким образом, эта стратегия представляет собой идеальный и многообещающий подход к нацеливанию и избирательному уничтожению H. pylori в желудке, не вызывая повреждения комменсальных бактерий.

Помимо нежелательной токсичности, тройная терапия также страдает от прогрессирующего увеличения лекарственной устойчивости, что подрывает ее терапевтическую эффективность против заболеваний желудка, вызванных H. pylori- (29–31, 33, 57). Высокие показатели устойчивости отмечаются для клинически используемых антибиотиков, например 60–70% для метронидазола, 20–38% для кларитромицина и 30–38% для левофлоксацина (57).В текущем исследовании HCT-AMPs убивают бактерии в основном за счет нарушения целостности мембраны (Fig. 2 D ), очень деструктивный механизм уничтожения бактерий с низкой восприимчивостью к развитию резистентности (34–37, 58, 59). Таким образом, мы продемонстрировали, что HCT-AMP могут эффективно убивать клинически изолированные устойчивые к лекарствам штаммы бактерий (рис. 3 A ). Клинический успех тройной терапии также сталкивается с большими препятствиями из-за устойчивости к ИПП, поскольку у многих пациентов ИПП не может эффективно повышать рН желудочного сока, что приводит к низкой антимикробной активности антибиотиков в желудочной жидкости (32, 33).Разработанные здесь HCT-AMP убивают H. pylori в кислой среде в качестве единственного агента, и они проявляют повышенную эффективность против H. pylori при снижении pH (рис. 2 B ), эффективно обходя проблему сопротивления PPI. Основываясь на этом понимании, ожидается, что HCT-AMP будут превосходить классическую тройную терапию по сравнению с терапией против H. pylori .

В заключение, мы разработали класс pH-чувствительных HCT-AMP в качестве единственного терапевтического агента для нацеливания и выборочного лечения H.pylori в желудок. HCT-AMP могут специфически убивать H. pylori , включая лекарственно-устойчивые штаммы, в кислых условиях и проявляют минимальную токсичность в отношении нормальных тканей / комменсальных бактерий. PH-чувствительные HCT-AMP значительно превосходят тройную терапию, которая страдает нежелательной токсичностью, а также лекарственной устойчивостью. Таким образом, эта стратегия обеспечивает безопасный и эффективный подход к преодолению критических проблем при лечении заболеваний желудка, вызванных H. pylori , и открывает многообещающие возможности для лечения H.pylori терапии.

Материалы и методы

Животные.

Самок мышей C57BL / 6J были приобретены в The Jackson Labs (Bar Harbor, ME) для исследований эффективности и исследований биораспределения. Корм и вода были доступны без ограничений. Искусственное освещение обеспечивали с циклом 12 ч / 12 ч. Протокол на животных был рассмотрен и одобрен Комитетом по уходу и использованию животных Иллинойса (IACUC) Университета Иллинойса в Урбана-Шампейн. Для исследований токсичности мышей-самцов ICR (6-8 недель, 18-22 г) были получены от Shanghai Slaccas Experimental Animal Co., Ltd. (Шанхай, Китай) и были размещены в помещении, свободном от специфических патогенов. Протоколы для животных были одобрены Комитетом по уходу и использованию животных Университета Сучжоу.

PL2 был синтезирован реакцией PCHLG ₂₀ – r -PtBLG ₁₈ с N -метилдигексиламином с последующим удалением трет--бутильной группы трифторуксусной кислотой. Подробное описание приготовления и характеристики HCT-AMP, антибактериальных анализов in vitro и in vivo, а также гемолитического анализа можно найти в Приложении SI .

Благодарности

Дж. Ченг выражает признательность NSF за частичную поддержку конструирования и синтеза полипептидов со стороны NSF (CHE 1508710 и 1308485). L.-F.C. и J. Cheng подтверждают поддержку со стороны NIH (R21AI117080) антибактериальных пептидов против H. pylori . Л.Я. благодарит за поддержку Национальный фонд естественных наук Китая (51403145, 51573123 и 51722305), Министерство науки и технологий Китая (2016YFA0201200) и развитие приоритетных академических программ высших учебных заведений Цзянсу.R.M.P. выражает благодарность за поддержку со стороны NIH (R01 DK 58587, R01 CA 77955, P01 CA 116087 и P30 DK 058404).

Сноски

• Вклад авторов: M.X., Y.B., L.Y., L.-F.C. и J. Cheng разработали исследование; M.X., Y.B., X.X., H.W., Z.H., Z.W., Z.S. и J. Chen проводили исследования; M.X., Y.B., X.X., Y.L., S.H., R.M.P., L.Y., L.-F.C. и J. Cheng проанализировали данные; и M.X., Y.B., L.Y., L.-F.C. и J. Cheng написали статью.

• Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

• Эта статья представляет собой прямое представление PNAS.

• Эта статья содержит вспомогательную информацию на сайте www.pnas.org/lookup/suppl/doi:10.1073/pnas.1710408114/-/DCSupplemental.

Цефуроксим, левофлоксацин, эзомепразол и висмут в качестве терапии первой линии для ликвидации Helicobacter pylori у пациентов с аллергией на пенициллин | BMC Gastroenterology

Пациенты и условия

Текущее проспективное когортное исследование было проведено в гастроэнтерологической клинике третичного госпиталя Пекина, Китай, с января 2015 года по март 2017 года.Взрослые пациенты с диспепсией и аллергией на пенициллин были включены в исследование с клинически диагностированной инфекцией H. pylori с диагнозом и без предварительного лечения.

Критерии исключения: возраст <18 лет; лекарства, которые могут повлиять на результаты, включая ИПП, блокаторы рецепторов H ₂ , соли висмута и антибиотики в течение 4 недель; рак желудочно-кишечного тракта; история операции на желудке или пищеводе; тяжелое сопутствующее заболевание; известная аллергия на какой-либо исследуемый препарат; беременность или период лактации у женщин.

Этические соображения

Каждый пациент предоставил подписанное информированное согласие. Это исследование было одобрено Комитетом по этике Третьей больницы Пекинского университета, Пекин, Китай, и соответствовало Хельсинкской декларации о надлежащей клинической практике. Все авторы оценили результаты исследования и одобрили окончательную рукопись.

Процедуры исследования

Медицинские работники отделения гастроэнтерологии предоставили исчерпывающее объяснение включенным пациентам относительно режима и возможных вредных последствий.Кроме того, пациенты были проинструктированы в устной и письменной форме относительно важности регулярного приема медикаментов, с рекомендациями продолжать лечение даже в случае легких или умеренных побочных реакций и вызывать врачей в случае серьезных побочных эффектов. Они должны были вернуться в течение 3 дней после эрадикации для оценки соблюдения режима лечения и побочных эффектов. Эрадикация H. pylori оценивалась через 8–12 недель после лечения с помощью дыхательного теста с мочевиной (UBT; UCBT Kit, Atom High Tech, Китай).Это было открытое испытание.

Неблагоприятные явления определялись путем задания открытых вопросов с использованием отчетов пациентов и физикальных обследований и сгруппированы на легкие (отсутствие вмешательства в распорядок дня), умеренное (ограниченное влияние на распорядок дня), тяжелое (заметное влияние на распорядок дня). и прекращение приема лекарств), а также серьезные (смерть, госпитализация, инвалидность или необходимое вмешательство для необратимого предотвращения ущерба) типы.

Соответствие, оцененное по количеству таблеток, считалось хорошим (≥ 80% принятых таблеток) или плохим (<80% принятых лекарств).Лица, плохо соблюдающие правила, не учитывались в анализе по протоколу (PP).

Вмешательство

Схема CLEB включала цефуроксим (500 мг два раза в день после завтрака и ужина), левофлоксацин (500 мг один раз в день после завтрака), эзомепразол (20 мг два раза в день перед завтраком и ужином) и цитрат висмута калия. (220 мг 2 раза / сут перед завтраком и ужином) в течение 14 дней.

H. pylori обнаружение

До включения в исследование H.pylori оценивали следующим образом: (1) положительный экспресс-тест на уреазу (RUT; HPUT-h202, San Qiang Bio & Che, Китай) и гистологическое окрашивание по Вартин-Старри и (2) положительный UBT. Посттерапевтическое обнаружение H. pylori было UBT через 8–12 недель после лечения эрадикацией. Инфекция H. pylori была ликвидирована с помощью одного отрицательного результата UBT.

У пациентов, перенесших верхнюю эндоскопию, биопсия желудочной ткани, полученная из антрального отдела, оценивалась RUT.В случае положительного результата RUT, 2 образца биопсии из антрального отдела и тела, соответственно, подвергались окрашиванию по Вартин-Старри и оценке плотности H. pylori . Два других образца из антрального отдела и тела, соответственно, культивировали на H. pylori и оценивали антибактериальную чувствительность. Оценка гистологического индекса была основана на обновленной Сиднейской системе [27]. H. pylori оценка плотности была как + (редкое и спорадическое), ++ (плотное) и +++ (агрегированное) распределения.Информация об устойчивости к антибиотикам использовалась для анализа параметров, влияющих на эффективность эрадикации, но не для выбора терапевтических средств первой линии. В случае неэффективности терапии CLEB информация использовалась для выбора препарата для эрадикационной терапии второй линии.

УБТ проведено после ночного голодания. Базовые образцы дыхания собирали путем продувки через пластиковые соломинки в 20-миллилитровые контейнеры, и пациенты получали капсулы с 75 мг ¹³ C-мочевины со 100 мл воды.Затем через 30 минут были получены образцы дыхания. Разница между исходными и 30-минутными образцами, превышающая 4,0 частей / 1000 ¹³ CO ₂ , по оценке на масс-спектрометре изотопного состава газа (GIRMS ZC-202, Wan Yi Sci & Tech, Китай), показала положительные результаты.

Культура H. pylori и тест на антибактериальную чувствительность

H. pylori культивировали или получали из слизистой оболочки желудка, а устойчивость к антибиотикам in vitro оценивали с помощью теста Epsilometer (AB Biodisk, Швеция) [2, 19]. H. pylori штаммы с минимальными ингибирующими концентрациями (мкг / мл)> 0,5,> 0,5,> 1,> 8,> 2 и> 1 были признаны устойчивыми к амоксициллину, цефуроксиму, кларитромицину, метронидазолу, левофлоксацину, и тетрациклин соответственно [2, 5, 19, 27, 28, 29, 30].

Статистический анализ

Размер выборки 138 случаев, которым вводили схему CLEB, дал 95% доверительный интервал (ДИ), отражающий долю выборки ± 5% с оценкой H.pylori при первой линии эрадикации 90% (в пилотном исследовании, проведенном до настоящего исследования, успешная эрадикация была достигнута у 27/30 пациентов). Следовательно, ≥152 больных должны были быть включены в исследование, чтобы компенсировать 10% процент выбытия.

Первичным результатом были уровни эрадикации в намерении лечиться (ITT; все пациенты принимали по крайней мере одну дозу лекарства), измененное намерение лечить (mITT; случаи, которым вводили по крайней мере одну дозу лекарства и представлялись в UBT), и PP (случаи с полным соблюдением протокола исследования, за исключением лиц, не соблюдающих протокол) анализы.Вторичные исходы включали нежелательные явления и частоту соблюдения.

SPSS v18 (SPSS Inc., США) использовался для всех статистических анализов. P <0,05 указывает на статистическую значимость. Категориальные переменные были представлены в виде процентов или частот, а непрерывные - в виде среднего ± стандартное отклонение. Были определены уровни эрадикации и 95% доверительный интервал. Для сравнения категориальных переменных использовался критерий хи-квадрат Пирсона или точный критерий Фишера. Для определения факторов, предсказывающих H.pylori после ≥1 дозы препарата с конечной точкой у пациента. Многомерный логистический регрессионный анализ (обратное моделирование и отношение правдоподобия) был выполнен для переменных, статистически значимых в одномерном анализе.

Определение аллергии на пенициллин включало любой из следующих критериев: (1) наличие в анамнезе аллергических реакций, таких как лихорадка, сыпь, кожный зуд и анафилактический шок, после приема пенициллина перорально, мышечной инъекции и внутривенной инъекции; (2) положительная кожная проба.Всего через 20 минут после внутрикожной инъекции 0,1 мл кожного реагента пенициллина кожная проба с пенициллином считалась положительной при любом из следующих признаков: локальное поднятие кожи с красными ореолами, подкожное уплотнение диаметром более 1 см. , псевдоподии и зуд вокруг красных ореолов, кожная сыпь по всему телу и анафилактический шок.

Курение сигарет отражается в потреблении> 1 пачки сигарет в неделю за последние 6 месяцев. Употребление алкоголя отражалось в потреблении> 50 г алкоголя в день за последние 6 месяцев.После верхней эндоскопии пациенты с язвой двенадцатиперстной кишки и / или желудка считались больными язвенной болезнью, тогда как пациенты без язв рассматривались как пациенты с неязвенной диспепсией. Кроме того, случаи диспепсии, не исследованные с помощью верхней эндоскопии, считались неисследованными.

По данным исследования, уничтожение обычных бактерий может остановить рак желудка

Бактерия H. pylori – основная причина рака желудка Предоставлено лабораторией Salama Lab в Fred Hutch

Этот жук любит наш кишечник – у большинства людей он молча живет, у других вызывает язвы, – но новый метаанализ предполагает, что его полное устранение может помочь предотвратить рак желудка.

Бактерия в списке зараженных называется Helicobacter pylori или H. pylori – штамм, который сосуществовал с людьми в течение десятков тысяч лет и сегодня обитает в животах примерно двух третей всех людей. По словам экспертов, это также основная причина рака желудка, пятого по распространенности злокачественного новообразования в мире.

Постоянное уничтожение H. pylori с помощью краткого курса двух распространенных видов оружия – антибиотиков и кислотоподавляющих препаратов, таких как Прилосек или Превацид, – может снизить риск рака желудка, утверждает статья, опубликованная во вторник в Кокрановской библиотеке.Авторы проанализировали шесть клинических испытаний с участием почти 6500 пациентов, лечившихся от H. pylori .

«Результаты этого систематического обзора и метаанализа дополняют растущее количество доказательств того, что искоренение H. pylori в общей популяции может предотвратить рак желудка», – сказал соавтор доктор Пол Моайеди, исследующий H. .pylori , тестирование и лечение в Университете Макмастера в Гамильтоне, Онтарио.

Среди участников испытания, которым в течение одной-двух недель давали антибиотики и препараты, подавляющие кислотность желудочного сока, 1.Метаанализ показал, что у 6 процентов позже развился рак желудка. Среди участников, которые не получали лечения или плацебо, у 2,4 процента позже развился рак желудка.

«В результате могут измениться международные рекомендации по лечению инфекции H. pylori », – сказал Моайеди.

Четыре испытания, рассмотренных Моайеди и его коллегами, были проведены в Китае, а одно – в Японии. В этих странах самый высокий уровень заболеваемости раком желудка в мире.

Уровень заболеваемости раком желудка снижается

В США заболеваемость раком желудка снижалась в среднем на 1,5 процента в год в течение последнего десятилетия, что сделало его 16-м по распространенности раком среди американцев, сообщает Национальный институт рака. В 2014 году ожидалось, что почти 11 000 американцев умрут от этой болезни, а у 22 000 человек должен был быть поставлен диагноз.

Факторы риска рака желудка, по данным NCI, включают курение, семейный анамнез, диету с высоким содержанием соленых или копченых продуктов и диету с низким содержанием фруктов и овощей.Но на вершине списка риска NCI: инфекция H. pylori, .

«Это исследование подтверждает предыдущие анализы, которые показали, что лечение антибиотиками для устранения этого фактора риска может снизить риск рака желудка, особенно при раннем лечении», – сказала Сара Таларико, исследователь Центра исследования рака Фреда Хатчинсона.

Фактически, неинвазивные тесты для обнаружения и генотипирования H. pylori упростят для ученых и врачей скрининг населения с высоким риском рака желудка, определение устойчивости к антибиотикам и проверку успешности лечения, сказал Таларико.

Текущие обследования, используемые для охоты на H. pylori у людей, включают дыхательные тесты, требующие от пациентов проглатывания продуктов жизнедеятельности человека, мочевину, биопсию слизистой оболочки желудка и анализы крови, которые показывают только наличие у кого-то антител H. pylori . не текущая инфекция. Анализ стула может обнаружить в кале H. pylori .

Talarico имеет патент на неинвазивный тест стула, который предоставит генетическую информацию о любом штамме H. pylori , который он обнаруживает, обнаруживая, например, есть ли у насекомого определенные гены, которые повышают риск рака желудка, или если этот штамм устойчив к антибиотикам.

Нина Салама

Считается, что спиралевидная бактерия, которая долгое время выживала в суровых и кислых средах обитания кишечника, H. pylori , передается изо рта в рот или через зараженную пищу или воду. Инфекция чаще встречается среди людей, живущих в густонаселенных районах с плохой санитарией.

«Я думаю, что искоренение Helicobacter – отличная стратегия профилактики рака желудка», – сказала д-р Нина Салама, микробиолог из Фреда Хатч, изучающая H.pylori .

«Сложная часть – это эффективное искоренение, потому что H. pylori трудно лечить – растет устойчивость к антибиотикам, а вакцины нет», – сказал Салама. «Это настоящий вызов».

Кроме того, уничтожение организма, с которым люди эволюционировали, могут иметь последствия. Например, кажется, существует связь между заболеванием живота и более низким уровнем рака пищевода.

Мешает ли жук другому раку?

Люди с положительным результатом теста на H.pylori значительно снизила частоту анеуплоидии – показателя нестабильности генома, который предсказывает чье-то прогрессирование до рака пищевода – согласно исследованию, проведенному в соавторстве Саламой и его коллегой Фредом Хатчем в июне и опубликованному в Интернете в PLOS ONE.

Остаются вопросы, признали авторы Хатча, о том, являются ли пищевод и желудок хозяином отдельных сообществ микробов, таких как H. pylori , или сообщества микробов в обоих местах являются продолжением друг друга.

«Итак, не зная механизма, трудно понять, хорошо или плохо уничтожить H. pylori или нет», – сказал Салама. «Но еще одна вещь, которую следует учитывать, заключается в том, что, хотя рак пищевода (в частности, аденокарцинома) является быстро растущим раком, это все еще очень редкий рак.

«Даже в США от рака желудка умирает гораздо больше людей, чем от аденомы пищевода. Так, в местах с высоким уровнем риска – Восточная Азия, Коста-Рика или Колумбия – в местах, где действительно высока заболеваемость раком желудка, ликвидировано H.pylori – это своего рода простая задача ».

Были ли у вас положительные результаты теста на H. pylori – или приходилось иметь дело с его последствиями? Расскажите об этом на Facebook.

Билл Бриггс – бывший штатный писатель Службы новостей Фреда Хатча. Следуйте за ним на @writerdude. Ранее он писал статьи для NBCNews.com и TODAY.com, освещая последние новости, здравоохранение и вооруженные силы. До этого он был штатным корреспондентом The Denver Post, частью команды газеты, получившей Пулитцеровскую премию за освещение резни в средней школе Колумбайн.Он является автором двух книг, в том числе «Третье чудо: обычный человек, медицинская тайна и испытание веры».

Перепрофилирование глистогонного препарата никлозамид для борьбы с Helicobacter pylori

% PDF-1.4 % 1 0 объект > эндобдж 2 0 obj > поток application / pdfdoi: 10.1038 / s41598-018-22037-x

Springer US

Научные отчеты, DOI: 10.1038 / s41598-018-22037-x

Использование глистогонного препарата никлозамид для борьбы с Helicobacter pylori

Нагендран Тармалингам

Дженна Порт

Давилмер Кастильо

Элефтериос Милонакис

10.1038 / s41598-018-22037-x http://dx.doi.org/10.1038/s41598-018-22037-xjournal Научные отчеты © 2018, Автор (ы) 2045-232210.1038 / s41598-018-22037-xSpringer2018-02- 21T12: 57: 46 + 01: 002018-02-21T02: 08: 13 + 05: 302018-02-21T12: 57: 46 + 01: 00TrueiText® 5.3.5 © 2000-2012 1T3XT BVBA (версия AGPL) VoRuuid: cd6a34e5-4140-4a48-aefe-7e2defe06feeuuid: e7c86047-219c-4b22-9a2d-0df1f9ac9164default1

converteduuid: b708244f-d177-4c25-99b3-fconeverted402018-02: PDF-09-fconeverted402202685: PDF-09-fconeverted40202685 / PDF 2B

http: // ns.adobe.com/xap/1.0/mm/xmpMMXMP Схема управления носителями

Внутренний идентификатор на основе UUID для конкретного воплощения документа InstanceIDURI

internal Общий идентификатор для всех версий и представлений документа. OriginalDocumentIDURI

http://ns.adobe.com/pdf/1.3/pdf Adobe PDF Schema

internal Объект имени, указывающий, был ли документ изменен для включения информации о треппинге TrappedText

http: // ns.adobe.com/pdfx/1.3/pdfxpdfx

внутренний идентификатор стандарта PDF / X GTS_PDFXVersionText

внутренний Уровень соответствия стандарту PDF / X GTS_PDFXConformanceText

internal Компания, создающая PDFCompanyText

internal Дата последнего изменения документа SourceModifiedText

Крест внутренних зеркал: DOIdoiText

http: // www.aiim.org/pdfa/ns/id/pdfaidPDF/A ID Schema

internalPart of PDF / A standardpartInteger

внутренняя Поправка к стандарту PDF / A amdText

внутренний Уровень соответствия стандарту PDF / A Текст

http://prismstandard.org/namespaces/basic/2.0/prismPrism

external Тип агрегирования определяет единицу агрегирования для коллекции контента. Комментарий PRISM рекомендует использовать словарь с контролируемым типом агрегирования PRISM для предоставления значений для этого элемента.Примечание: PRISM не рекомендует использовать значение #other, разрешенное в настоящее время в этом контролируемом словаре. Вместо использования #other обратитесь к группе PRISM по адресу [email protected], чтобы запросить добавление вашего термина в словарь с контролируемым типом агрегирования. aggregationTypeText

externalCopyright copyrightText

external – цифровой идентификатор объекта для статьи. DOI также может использоваться как идентификатор dc :.Если используется в качестве идентификатора dc: identifier, форма URI должна быть захвачена, а пустой идентификатор также должен быть захвачен с помощью prism: doi. Если в качестве требуемого идентификатора dc: identifier используется альтернативный уникальный идентификатор, то DOI следует указывать как чистый идентификатор только в пределах prism: doi. Если URL-адрес, связанный с DOI, должен быть указан, тогда prism: url может использоваться вместе с prism: doi для предоставления конечной точки службы (то есть URL-адреса). doiText

externalISSN для электронной версии проблемы, в которой встречается ресурс.Разрешает издателям включать второй ISSN, идентифицирующий электронную версию проблемы, в которой встречается ресурс (следовательно, e (lectronic) Issn. Если используется, prism: eIssn ДОЛЖЕН содержать ISSN электронной версии. См. Prism: issn. issnText

external Название журнала или другого издания, в котором был / будет опубликован ресурс. Обычно это используется для предоставления названия журнала, в котором появилась статья, в качестве метаданных для статьи, а также такой информации, как название статьи, издатель, том, номер и дата обложки.Примечание. Название публикации можно использовать для различия между печатным журналом и онлайн-версией, если названия разные, например, «журнал» и «magazine.com». PublicationNameText

externalЭтот элемент предоставляет URL-адрес статьи или единицы контента. Платформа атрибутов необязательно разрешена для ситуаций, в которых необходимо указать несколько URL-адресов. PRISM рекомендует использовать вместе с этим элементом подмножество значений платформы PCV, а именно «мобильный» и «Интернет».ПРИМЕЧАНИЕ. PRISM не рекомендует использовать значение #other, разрешенное в управляемом словаре платформы PRISM. Вместо использования #other обратитесь к группе PRISM по адресу [email protected], чтобы запросить добавление вашего термина в словарь, контролируемый платформой. urlText

http://www.niso.org/schemas/jav/1.0/javNISO

external Значения для версии статьи журнала могут быть одним из следующих: AO = Авторский оригинал SMUR = Представленная рукопись на рассмотрении AM = принятая рукопись P = Доказательство VoR = версия записи CVoR = Исправленная версия записи EVoR = Расширенная версия Recordjournal_article_versionClosed Выбор текста

конечный поток эндобдж 3 0 obj > эндобдж 8 0 объект [9 0 R 10 0 R 11 0 R 12 0 R 13 0 R 14 0 R 15 0 R 16 0 R 17 0 R 18 0 R 19 0 R] эндобдж 9 0 объект

Что мне следует знать об инфекциях Helicobacter pylori?

Обратите внимание: Эта информация была актуальной на момент публикации.Но медицинская информация постоянно меняется, и некоторая информация, приведенная здесь, может быть устаревшей. Для получения регулярно обновляемой информации по различным темам, связанным со здоровьем, посетите familydoctor.org, веб-сайт AAFP по обучению пациентов.

Информация от вашего семейного врача

Am Fam Physician. 1 апреля 2002; 65 (7): 1339.

Что такое хеликобактер пилори?

Helicobacter pylori (скажем: hel-lick-o-back-ter pie-lor-ee) – это бактерии, которые могут жить в желудочной кислоте.У многих людей инфекция не вызывает никаких симптомов. У некоторых людей это может повредить слизистую оболочку желудка, что приведет к гастриту (воспалению) и язвам. Большинство пациентов с гастритом или язвой испытывают боль или жжение в верхней части живота (область над пупком). У некоторых людей инфекция H. pylori приводит к раку желудка.

Как диагностируется инфекция H. pylori?

Анализ крови – это простой способ узнать, есть ли у вас инфекция H. pylori. Вы также можете пройти тест на дыхание или стул на H.пилори. Чаще всего эти тесты используются после лечения, чтобы узнать, полностью ли прошла инфекция.

Почему я должен лечиться от инфекции H. pylori?

Если микробы H. pylori уничтожены, можно вылечить язву желудка или гастрит. Многие люди принимают антациды или другие лекарства в течение длительного времени, прежде чем начнут лечить от инфекции H. pylori. После лечения от этой инфекции им не нужно принимать столько лекарства для желудка.

Если у вас гастрит, вызывающий боль, но у вас нет язвы, лечение от H.pylori может не облегчить вашу боль.

Как лечится инфекция H. pylori?

Лечение включает комбинацию антибиотиков и кислотоснижающих препаратов. Вы должны принимать эти лекарства не менее 10–14 дней. Наиболее эффективные комбинации включают как минимум два антибиотика плюс кислотные редукторы. Лекарства, снижающие кислотность, облегчают боль и улучшают действие антибиотиков.

Что я могу сделать, чтобы лечение подействовало?

• Принимайте все прописанные лекарства.Ваше лечение может не сработать, если (1) бактерии сопротивляются антибиотикам или (2) вы не принимаете все лекарства. Очень важно принимать лекарства в течение 10–14 дней в соответствии с предписаниями врача. Первая попытка избавиться от инфекции H. pylori обычно бывает наиболее успешной, поэтому важно сделать это правильно.

• Избегайте продуктов, которые могут увеличить кислотность желудка. Повышенная кислотность желудка может помешать правильному действию ваших лекарств. Вы не должны принимать лекарства, повышающие кислотность желудка, такие как аспирин, ибупрофен (торговая марка: Advil) или напроксен (торговая марка: Aleve).Держитесь подальше от сигарет, алкоголя, кофеина, острой пищи, кофе или чая (обычного или без кофеина).

• Обратитесь к врачу. Обратитесь к врачу после того, как закончите прием лекарств. Вы можете пройти тест на дыхание или стул, чтобы убедиться, что инфекция исчезла.

Чтобы просмотреть статью полностью, войдите в систему или приобретите доступ.

Этот раздаточный материал предоставлен вам вашим семейным врачом и Американской академией семейных врачей. Другая информация, связанная со здоровьем, доступна на сайте AAFP по адресу http: // familydoctor.орг.

Эта информация представляет собой общий обзор и может не относиться ко всем. Поговорите со своим семейным врачом, чтобы узнать, применима ли эта информация к вам, и получить дополнительную информацию по этому вопросу.

Авторское право © 2002 Американской академией семейных врачей.
Этот контент принадлежит AAFP. Человек, просматривающий его в Интернете, может сделать одну распечатку материала и может использовать эту распечатку только в личных некоммерческих целях.Этот материал не может быть загружен, скопирован, распечатан, сохранен, передан или воспроизведен на любом носителе, известном сейчас или изобретенном позднее, за исключением случаев, когда это разрешено в письменной форме AAFP. Контакт [email protected] для вопросов об авторских правах и / или запросов на разрешение.

Висмутовые препараты убивают бактерии, нарушая обмен веществ | Research

Исследователи объединили несколько методов, чтобы выяснить ключевые механизмы действия препарата на основе висмута на Helicobacter pylori .Результаты могут помочь исследователям в разработке новых антибиотиков.

H. pylori существует в пищеварительном тракте более 50% населения мира. Бактерии часто безвредны, но если они заселяют желудок, они могут вызвать язву желудка и рак. Лечение H. pylori с помощью антибиотиков становится менее успешным по мере распространения резистентных штаммов. Однако препараты на основе висмута по-прежнему эффективны, но неясно, как они действуют.

Современные подходы, изучающие реакцию бактерий на лекарства, изо всех сил пытаются измерить одновременные клеточные изменения и определить, какие эффекты в конечном итоге приводят к гибели клеток.Хунчжэ Сунь из Университета Гонконга и Университета Сунь Ятсена, Китай, и его команда разработали более комплексный подход. Они использовали секвенирование РНК, ЯМР и ГХ-МС, чтобы посмотреть на изменения в H. pylori при воздействии на него коллоидного субцитрата висмута в течение 12 часов. Вместо того, чтобы сосредоточиться на изменениях уровней экспрессии генов или белков или метаболитов, продуцируемых бактериями, команда использовала транскриптомику, метаболомику и металлопротеомику, чтобы связать множественные клеточные изменения с многочисленными затронутыми внутриклеточными процессами.

Раймонд Тернер, эксперт по антимикробной активности из Университета Калгари, Канада, говорит, что исследование является новаторским по нескольким причинам. «Разнообразие используемых здесь омических подходов подчеркивает, что любое отдельное исследование рассматривает только узкое представление о клеточном ответе, даже если с помощью этих методов можно полагать, что они обеспечивают полный профиль отклика системы. Культуру экспонировали в течение 12 часов, таким образом наблюдая, как клетки живут в присутствии антимикробного средства на основе металла.’

Ученые впервые обнаружили, что субцитрат висмута нарушает центральный углеродный метаболизм бактерий, снижая выработку энергии и рост. Систематические исследования показали, что в этом участвуют многие системы, включая цикл лимонной кислоты и пути гликолиза. Таким образом, центральный метаболизм бактерий может быть полезной мишенью для создания лекарств, к которым бактерии не могут легко адаптироваться.

Сан говорит, что он надеется, что эта работа «поможет понять механизмы ингибирования висмута против H.pylori , которые проливают свет на усовершенствованные терапевтические стратегии и направляют разработку лекарств ». В настоящее время команда ищет новые способы борьбы с устойчивостью к противомикробным препаратам с помощью металлических препаратов и использует свой омический подход для изучения других металлов.

Текущие знания о борьбе с инфекциями Helicobacter pylori с помощью некоторых широко известных натуральных продуктов: от скамейки до постели

Helicobacter pylori , спиралевидная грамотрицательная бактерия, классифицирована Всемирным здравоохранением как канцероген класса I. Организация и признана возбудителем пептических язв, язвы двенадцатиперстной кишки, гастрита, лимфом лимфоидной ткани, связанных со слизистой оболочкой, и рака желудка.Из-за вызывающего тревогу уровня лекарственной устойчивости искоренение H. pylori остается глобальной проблемой. Тройная терапия, состоящая из ингибитора протонной помпы, кларитромицина и амоксициллина или метронидазола, обычно является рекомендуемым стандартом для лечения инфекции H. pylori . Дополнительные и альтернативные лекарства имеют долгую историю лечения желудочно-кишечных заболеваний, и различные соединения были протестированы на активность против H. pylori : in vitro и in vivo ; однако их успешное использование в клинических испытаниях на людях носит эпизодический характер.Следовательно, цель этого обзора – проанализировать роль некоторых хорошо известных натуральных продуктов, которые были протестированы в клинических испытаниях, в предотвращении, изменении или лечении инфекций H. pylori . В то время как некоторые исследования in vitro и in vivo в литературе продемонстрировали успешное использование нескольких потенциальных натуральных продуктов для лечения инфекций, связанных с H. pylori , другие указывают на необходимость использования натуральных продуктов с или без тройной терапии, как полезная альтернатива при лечении H.pylori -связанные инфекции. Таким образом, описанные механизмы включают уничтожение уреазы H. pylori, ингибирование , индукцию повреждения бактериальных клеток и иммуномодулирующее действие на иммунную систему хозяина. Кроме того, исследования in vitro и in vivo продемонстрировали успешное использование некоторых потенциальных натуральных продуктов для лечения инфекций, связанных с H.

No related posts.