Антибиотики против хеликобактер: все современные методы эрадикационной терапии

Содержание

Роль препаратов висмута в повышении эффективности эрадикации инфекции Helicobacter pylori | Шептулин

1. Malfertheiner P., Megraud F., O’Morain C.A. et al. Management of Helicobacter pylori infection the Maastricht V/Florence Consensus Report. Gut 2016 October 5. doi: org/10.1136/gutjnl-2016-312288.

2. Sugano K., Tack J., Kuipers E.J. et al. Kyoto global consensus report on Helicobacter pylori gastritis. Gut 2015; 64:1353-67.

3. McNicholl A.G., Nyssen O.P., Bordin D.S. et al. PanEuropean registry on H.pylоri management (HP-EUREG): first-line trеаtments and interim analysis of 20000 patients. United European Gastroenterology Week. Barcelona; 2018. Oral presentation.

4. Sun Q., Liang X., Zheng Q. et al. High efficacy of 14-day triple therapy-based, bismuth-containing quadruple therapy for Initial Helicobacter pylori eradication. Helicobacter 2010; 15:233-8.

5. Leya M. The epidemiology of H. pylori infection and associated diseases. United European Gastroenterology Week. Postgraduate Teaching Programm. Barcelona; 2018. Oral presentation.

6. Alkim H., Koksai A.R. Boga S. et al. Role of bismuth in the eradication of Helicobacter pylori. Am J Ther 2017; 24(6):751-7.

7. Megraud F. Failed eradication for Нelicobacter pylori. What should be done? Dig Dis 2016; 34(5):505-9.

8. Graham D.Y., Dore M.P. Helicobacter pylori therapy: a paradigm shift. Expert Re Anti Infect Ther 2016; 14(6):577-86.

9. Mendis A.H.W., Marshall B.J. Helicobacter pylori and Bismuth In: Biolo-gical Chemistry of Arsenic, Antimont and Bismuth. Ed. Sun H. Wiley; 2011. P. 241-62.

10. Malferheiner P. Welcome and introduction. Satellite Symposium «What’s new in Helicobacter pylori eradication. The renaissance of bismuth». EHMSG XXIXth International Workshop. Magdeburg; 2016. Oral presentation.

11. Оковитый С.В., Ивкин Д.Ю. Препараты висмута фармакологические основы клинического эффекта. Лечащий врач 2015; 10:67-73 [Okovity S.V., Ivkin D.Yu. Bismuth drugs - pharmacological basis of clinical efficacy. Lechashchy vrach 2015; 10:67-73].

12. Marshall B. J. Helicibacter Connections, Nobel lecture. In: The Nobel Prizes. Ed. Grandin K. Stockholm; 2006. P. 250-77.

13. Wang Y., Hu L., Xu F. Integrative approach for the analysis of the proteome-wide response to bismuth drugs in Helicobacter pylori. Chem Sci 2017; 8(6):46-26.

14. Li H., Sun H. Recent advances in bioinorganic chemistry of bismuth. Curr Opin Chem Biol 2012; 16:74-83.

15. Chen Z., Zhou Q., Ge R. Inhibition of fumarase by bismuth (III): implications for the tricarboxili acid cycle as a potential target of bismuth drugs in Helicobacter pylori. Biometals 2012; 25:95-102.

16. Marcus E.A., Sachs G., Scott D.R. Colloidal bismuth subcitrate (CBS) impedes proton entry into Helicobacter pylori and increases the efficacy of growth dependent antibiotics. Aliment Pharmacol Ther 2015; 42(7):922-33.

17. Marcus E.A., Sachs G., Scott D.R. Eradication of Helicobacter pylori infection. Cur Gastroenterol Rep 2018; 18(7):33.

18. Ford A.C., Malfertheiner H., Giguere M. et al. Adverse events with bismuth salts for Helicobacter pylori eradication: systematic review and meta-analysis. World J Gastroenterol 2008; 15(48):7361-70.

19. Bazzoli F. Update on management of Helicobacter pylori infection and the role of bismuth. Satellite Symposium «What’s new in Helicobacter pylori eradication. The renaissance of bismuth». EHMSG XXIXth International Workshop. Magdeburg; 2016. Oral presentation.

20. Сhey W.D., Leonitiadis G.I., Howden C.W., Moss S. F. ACG clinical guideline: treatment of Helicobacter pylori Infection. Am J Gastroenterol 2017; 1123:212-38.

21. Dore M.P., Lu H., Graham D.J. Role of bismuth in improving Helicobacter pylori eradication with triple therapy. Gut 2016; 0: 1-9 doi:10.1136/gutjn-2015-311019.

22. Ивашкин В.Т., Маев И.В., Лапина Т.Л., Шептулин А.А. и комитет экспертов. Рекомендации по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori у взрослых. Рос журн гастроэнтерол гепатол колопроктол 2012; 22(1):87-9.

23. Liao J., Zheng Q., Liang X. еt al. Effect of fluoroquinolone resistance on 14-day levofloxacin triple and triple plus bismuth quadruple therapy. Helicobacter 2013; 18:373-7.

24. Zhang W., Chen Q. , Liang X. et al. Bismuth, lansoprazole, amoxicillin and metronidazole or clarithromycin as first-line Helicobacter pylori therapy. Gut 2015; 64(11):1715-20.

25. Chen Q., Zhang W., Fu Q. et al. Rescue Therapy for Helicobacter pylori eradication: a randomized noninferiority trial of amoxicillin or tetracycline in bismuth quadruple therapy. Am J Gastroenterol 2016; 111(12): 1736-42.

26. Marušić M., Dominković L., Majstorović Barać K. et. Bismuth-based quadruple therapy modified with moxifloxacin for Helicobacter pylori eradication. Minerca Gastroenterol Dietol 2017; 63(2):80-4.

27. Ивашкин В.Т., Маев И.В., Лапина Т.Л., Шептулин А.А. Лечение инфекции Helicobacter pylori: мейнстрим и новации (Обзор литературы и резолюция Экспертного совета Российской гастроэнтерологической ассоциации). Рос журн гастроэнтерол гепатол колопроктол 2017; 27(4):4-21.

28. Кононов А.В., Мозговой С.И., Рыбкина Л.Б. и др. Оценка цитопротективного влияния висмута трикалия дицитрата на слизистую оболочку желудка при эрадикации H.pylori и пролонгированном приеме препарата. Рос журн гастроэнтерол гепатол колопроктол 2014; 24(6):21-8.

29. Keogan D.M., Griffith D.M. Current and potential applications of bismuth-based drugs. Molecules 2014; 19:15258-97.

«Важный аспект в проведении эрадикации инфекции Helicobacter pylori» – Яндекс.Кью

Как показали недавно опубликованные в «Американском журнале гастроэнтерологии» данные ретроспективного исследования, использование макролидных антибиотиков у пациента в анамнезе снижает вероятность эрадикации (то есть уничтожения в организме) инфекции Helicobacter pylori.

Было проведено исследование медицинских карт чуть менне 8 тысяч пациентов, которым проводилась эрадикация хеликобактера, которая была успешна примерно у 79% получавших лечение. Часть пациентов получала так называемую тройную терапию (антибиотикики кларитромицин, амоксициллин или нитроимидазол и ингибитор протонной помпы), а часть пациентов получала терапию четырьмя препаратами (к вышеописанным добавлялся препарат висмута).

Оказалось, что вероятность эрадикации тройной терапией ниже на 41% у пациентов, получавших ранее антибиотики группы макролидов (кларитромицин, эритромицин и рокситромицин) по какому-либо поводу.

При этом у пациентов, получавших лечение четырьмя препаратами такого практически не наблюдалось. Также практически не отмечался такой эффект у пациентов, которые в анамнезе когда-либо принимали азитромицин.

Вероятность успешной эрадикации увеличивалась с течением времени, прошедшим от последнего применения макролида, но снижалась в зависимости от числа курсов антибиотика и длительности его применения. Хотя исследователи отмечают, что данные актуальны только для определенной популяции, и экстраполировать их на все население может быть неоправдано.

И ранее в медицинских руководствах указывалось, что в популяциях с высокой резистентностью к кларитромицину, нежелательно использование этого антибиотика для проведенеия эрадикации Helicobacter pylori, но новые данные говорят о том, что пациентам важно помнить, какой антибиотик им когда-то назначался, поскольку это может снизить вероятность последующего успешного лечения хеликобактерной инфекции. Особенно актуально это для нашей страны, когда антибактериальная терапия может назначаться необоснованно при любом ОРВИ и в других ситуациях.

Лечение Helicobacter pylori в Санкт-Петербурге

Симптомы, диагностика и лечение заболеваний, выхванных бактерией Helicobacter pylori

Грамотная диагностика и современная терапия для улушения и поддержания самочувствия пациента. Запишитесь на прием в клинику.

беспл. консультация

Скидка 500 ₽!

При записи на лечение к специалистам Группы клиник Диадент в "горящие" окна текущего дня (не распространяется на консультации). Список "горящих" окон уточняйте у администраторов.

 

 

 стоимость услуг терапевтического отделения
  • 1 700 р. Прием врача-терапевта первичный
  • 1 700 р. Прием врача-терапевта повторный
  • 1 500 р. Прием (осмотр, консультация) врача-эндокринолога первичный
  • 5 000 р. Консультация врача anti-age
  • 2 000 р. Снятие ЭКГ в покое и с нагрузкой (с расшифровкой)
  • 600 р. Снятие ЭКГ
  • 600 р. Расшифровка ЭКГ
  • 1 500 р. Проведение теста толерантности к глюкозе
  • 3 000 р. Мониторирование по Холтеру
  • 4 000 р. Внутрисуставное введение лекарственных препаратов
  • 12 000 р. Внутрисуставное введение заменителей (протезов) синовиальной жидкости
  • 4 000 р. Паравертебральная блокада (многокомпонентная)

 

 

Helicobacter Pylori (хеликобактер пилори) представляет собой патогенную бактерию, паразитирующую в мышечной ткани желудка, желчных протоках и тонком кишечнике человека. Крайне устойчивый, способный противостоять даже желудочной кислоте, при размножении этот микроорганизм вызывает раздражение слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта, что приводит к воспалению и развитию заболеваний разной тяжести, от гастрита до язвенной болезни и онкологии.

Симптомы Helicobacter Pylori

Клинические симптомы заражения хеликобактер пилори зависят от формы, в которой протекает заболевание. Основным симптомом наличия микроорганизма является диагностирование у человека гастрита в острой или хронической форме. Острый гастрит проявляется такими симптомами, как

боль в эпигастрии, тошнота, рвота и потеря аппетита. Хронический гастрит имеет те же симптомы в период обострения, вне обострения пациенты могут отмечать наличие неприятного запаха изо рта, кровоточивость дёсен, частые головные боли, приступы метеоризма.

В случаях, когда хеликобактер пилори активно размножается в двенадцатиперстной кишке, у пациента развивается хронический гастродуоденит, воспалительное заболевание её слизистой, диагностируемое эндоскопическим методом. Симптоматика данного заболевания очень схожа с симптомами гастрита, кроме того, отмечаются нарушения сна и расстройства стула, чаще всего, запоры.

Язвенная болезнь желудка, несмотря на то, что может развиться по другим причинам, таким, как злоупотребление спиртными напитками, плохое питание и т.д., также может указывать на заражение Helicobacter Pylori. Симптомы язвенной болезни ярко выражены и проявляются в сильной боли в желудке, тошноте, рвоте, сильном метеоризме, расстройстве пищеварения, появлении белого налёта на языке.

 

Помимо заболеваний желудочно-кишечного тракта, микроорганизм может вызвать появление сыпи, как правило, локализованной на лице, с последующим развитием псориаза, эритемы, атопического дерматита, экземы или плоского лишая.

Существует также бессимптомная, латентная форма заболевания, при которой пациент долгое время не чувствует недомогания, тем не менее, являясь носителем и переносчиком заболевания. Как правило, данная форма существует в случае, если у человека крепкий иммунитет, однако именно она является самой опасной, поскольку долгое пребывание хеликобактер пилори в желудке может вызвать очень серьёзные осложнения, такие, как рак желудка.


Узнайте стоимость лечения на бесплатной консультации по телефону +7 (812) 40-000-60


 ваша выгода лечения у нас
  • Любые способы оплаты

    Мы предлагаем Вам множество способов оплаты услуг клиники для физических и юридических лиц: наличным и безналичным расчётом, картой или с помощью сертификата.

  • Нет очередей

    Записывайтесь на прием, и он пройдет в точно назначенное время.

  • Полная безопасность процедур

    В Диадент разработана совершенная система безопасности, которая сводит риск заболеваний (защита от ВИЧ, гепатита и других болезней) к нулю.

 



Как диагностируют Helicobacter Pylori?

Хеликобактер пилори можно диагностировать различными методами. Условно их подразделяют на инвазивные, подразумевающие необходимость биопсии, взятия участка оболочки одного из органов, в которых паразитирует бактерия, с помощью ФЭГДС, и неинвазивные.

Уреазный тест и другие методы

К инвазивным методам диагностики относят:

  • гистологический метод, основанный на изучении мазков-отпечатков под микроскопом;
  • быстрый уреазный тест, основанный на выявлении особого фермента, выделяемого бактерией, уреазы;
  • бактериологический посев, позволяющий выявить рост бактерий на питательной среде, а также выявить восприимчивость штамма микроорганизма к антибиотикам.

 


Неинвазивными методами диагностики Helicobacter Pylori являются:

  • серологический метод, основанный на иммуноферментном анализе сыворотки крови;
  • анализ кала на наличие специфического антигена хеликобактер пилори;
  • уреазный дыхательный тест, при котором изучается состав воздуха, выдыхаемого пациентом после приёма раствора мочевины.

Поскольку при проведении любого типа анализов существует вероятность получения как ложноотрицательных, так и ложноположительных результатов, диагностика хеликобактер пилори осуществляется на основании результатов нескольких анализов.

Как лечить helicobacter pylori?

Основой комплексной терапии хеликобактер пилори является приём антибиотиков, однако такое лечение назначается строго по индивидуальным показаниям. Хеликобактерии являются крайне устойчивыми и маловосприимчивыми к антибактериальным препаратам, поэтому при медикаментозной терапии заболевания крайне важно не прекращать приём назначенных врачом препаратов до полного окончания курса, в противном случае микроорганизм может выработать иммунитет к активным компонентам используемого антибиотика, вследствие чего возникнет необходимость подбора нового лекарственного средства.

В большинстве случаев лечение начинают с приёма препаратов пенициллинового ряда, подобранных лечащим врачом, обладающих высокой противомикробной и антибактериальной активностью. В случае если микроорганизмы демонстрируют малую восприимчивость к препаратам этой группы, назначается приём макролидов, оказывающих, помимо антибактериального, бактериостатическое воздействие.

Комбинированное медикаментозное лечение, помимо антибиотиков, включает в себя приём антисекреторных препаратов и препаратов гастроцитопротекторов. Такое лечение, как правило, происходит в три этапа.

  • 1 этап предполагает приём трёх препаратов, два из которых – антибиотики, третий – антисекреторный;
  • 2 этап (квадротерапия) включает четыре препарата: два антибиотика, один антисекреторный и один гастроцитопротектор;
  • 3 этап применяется в случае, если предыдущие схемы лечения не доли нужного результата, в такой ситуации подбор медикаментов и их сочетаний осуществляется в строго индивидуальном порядке, в ряде случаев для определения эффективной схемы лечения может понадобиться проведение дополнительных тестов и анализов.

Помимо медикаментозной терапии, важную роль в лечении Helicobacter Pylori играет изменение образа жизни пациента, заключающееся в полном отказе от вредных привычек, правильном питании и снижении уровня стресса до минимума.

 

Узнайте стоимость лечения на бесплатной консультации по телефону +7 (812) 40-000-60

Где находится клиника Диадент

Многопрофильная клиника

г. Санкт-Петербург, Бухарестская ул. д.110, корп 1

Телефон: + 7 (812) 40-000-60

Бактериофаги: медицина будущего

На днях начал работу первый в России Биологический ресурсный центр исследования бактериофагов – вирусов, поражающих бактерии. Новая структура создана на базе компании «Микроген», входящей в холдинг «Нацимбио» Госкорпорации Ростех.

Центр станет своеобразной коллекцией, в которой уже насчитывается около 10 тыс. микроорганизмов. Это уникальный материал, на основе которого удастся создать новые препараты бактериофагов и в перспективе 5-7 лет разработать основу для перехода к персонализированной фаготерапии. Разбираемся, в чем преимущества бактериофагов и смогут ли они стать эффективным средством борьбы с инфекциями, с которыми не могут справиться антибиотики.

Бактериофаги – «пожиратели» бактерий

На самом деле, бактериофаги – это вирусы. Но только не те вирусы, которые поражают человека или животных. Бактериофаги уничтожают исключительно бактерии, или точнее – пожирают их (от греческого phagos – «пожиратель»). Эти миниатюрные (размером в среднем от 20 до 200 нанометров) враги бактерий очень распространены на нашей планете, найти их можно практически везде: в воде, глубоко под землей, в почве и даже в макроорганизмах. Бактериофаги используют в научных исследованиях, но, конечно, их основное практическое применение – борьба с бактериями.

Каждый бактериофаг поражает только те бактерии, против которых направлен. Когда фаг замечает «свою» бактерию, он моментально прикрепляется к оболочке ее клетки, после чего вводит собственную нуклеиновую кислоту (геном) внутрь бактерии. Его цель – заставить бактериальную клетку «работать на себя», то есть начать в ней процесс своего размножения.


Бактериофаговая активность. Маленькие пятна – область лизиса бактерий, вызванного фагами

Вскоре внутри бактерии формируются новые бактериофаги, и начинается процесс лизиса – распада бактериальной клетки и выход зрелых фагов. Таким образом, на свет появляются сотни новых бактериофагов, готовых к нападению. «Литический цикл» вновь повторяется. При всей своей кажущейся агрессивности, этот процесс абсолютно безвреден и не причиняет никаких побочных эффектов остальной микрофлоре организма.

Бактериофаги – далеко не новый биологический вид, а древнейшая группа вирусов. Ученые приступили к их изучению задолго до появления всем известных антибиотиков. Первые научные сообщения о бактериофагах появились еще в 1920-х годах. Многие тогда считали фаготерапию ключом к уничтожению бактериальных инфекций. Кстати, одним из основоположников фаготерапии стал грузинский микробиолог Георгий Элиава. В 1923 году он основал бактериологический институт в Тбилиси – первый в мире научно-исследовательский центр бактериофагологии. Через некоторое время к нему присоединился и сам первооткрыватель бактериофагов – француз Феликс Д’Эрелль. Кстати, именно он и придумал само название «бактериофаг».

В 1940 году бактериофагами заинтересовались за океаном – американские фармацевтические компании пытаются коммерциализировать идею фаготерапии. Но «фаготерапевтическому буму» вскоре приходит конец. Событие, которое отложило исследование фаготерапии на долгие годы – начало промышленного производства пенициллина. Несмотря на то что Александр Флеминг открыл пенициллин еще в 1928 году, первое время его идея не получила широкого применения из-за отсутствия возможности химического производства антибиотика. И только в начале 1940-х годов в Англии, США и СССР организуется промышленный выпуск пенициллина.

Бактерии vs. Человечество: глобальное сопротивление

Случайное открытие Флеминга ознаменовало начало новой эры в медицине. Человечество смогло побороть множество смертельных бактериальных заболеваний, которые на протяжении тысячелетий оставались неизлечимыми.

Но наряду с возможностями антибиотиков, Флеминг обнаружил и другое – при недостаточном количестве пенициллина или если его действие было непродолжительным, бактерии приобретали устойчивость к антибиотику. Флеминг об этом рассказывал в своих выступлениях по всему миру и не раз предупреждал, что не стоит использовать пенициллин, пока заболевание не будет диагностировано, а при необходимости применения антибиотика, его нельзя использовать в течение короткого времени и в совсем малых количествах. К сожалению, это предостережение не помогло.

Уже к 1945 году пенициллин стал доступен повсеместно, активно создавались и другие антибиотики. На протяжении последующих десятилетий они применялись практически бесконтрольно. К примеру, одной из проблем стало самолечение антибиотиками среди населения. Причем при самостоятельном выборе антибиотика часто предпочтение отдавалось именно препаратам широкого спектра действия. Антибиотики стали также широко применяться в сельском хозяйстве – до 80% всех антибиотиков в мире используют для лечения скота. Все это ускорило темпы формирования «антибиотикорезистентности» (от английского resist – «сопротивляться») и привело к тому, что многие инфекционные заболевания снова стали неизлечимы.


Легионеллы – патогенные грамотрицательные бактерии

«Все хотят жить, в том числе и микробы, – рассказывает РИА «Новый день» доктор медицинских наук Тамара Перепанова. – Они развивают сопротивляемость. И эта борьба складывается в пользу микроорганизмов. Они вырабатывают новые штаммы быстрее, чем все фармакологии мира разрабатывают новые препараты. И вот уже антибиотик неэффективен». К слову, самый первый антибиотик – пенициллин – практически бесполезен сегодня: у бактерий к нему развилась почти полная устойчивость.

В 2017 году Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) впервые опубликовала список устойчивых к действию антибиотиков «приоритетных патогенов» – 12 видов бактерий, представляющих наибольшую угрозу для здоровья человека. В их числе – Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacteriaceae, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori, Campylobacter spp., Salmonellae, Neisseria gonorrhoeae, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Shigella. За всеми этими названиями – очень серьезные заболевания: сепсис, менингит, пневмония, брюшной тиф, дизентерия и другие.

По данным ВОЗ практически все существующие патогенные для человека бактерии приобретут устойчивость к антибиотикам уже через 10-20 лет. По прогнозам, к 2050 году число жертв бактериальных инфекций возрастет до 10 млн в год. Кстати, с уверенностью можно констатировать, что для любого жителя нашей страны вероятность подцепить бактериальную инфекцию, устойчивую ко всем основным антибиотикам, сейчас гораздо выше, чем заразиться вирусом из Китая.

Антибиотики и бактериофаги – оружие против одного врага

Сегодня существующие антибиотики в большинстве случаев все еще работают. Но ученые уже назвали борьбу с бактериями «главным вызовом времени». Проблема антимикробной резистентности рассматривается на глобальном уровне, и мировое научное сообщество активно ищет пути ее решения. Конечно, первый выход из ситуации – это создание новых видов антибиотиков. Но на разработку одного препарата, его клинические испытания и внедрение в массовое производство уходит в среднем 10 лет. Второй явный минус – это стоимость: создание нового антибиотика обходится в миллиарды долларов.

Поэтому ученые все чаще стали вспоминать «старую» альтернативу антибиотикам – бактериофаги. Как отмечают эксперты отрасли, создание бактериофага обходится в десятки раз дешевле, чем антибиотика. Но главное преимущество фагов – не в стоимости, а в их способности изменяться вслед за бактерией. Кроме того, бактериофаги не имеют побочных эффектов и не нарушают естественную флору организма.


Структура типичного миовируса бактериофага

Тем не менее антибиотики никуда не исчезнут с полок аптек и из арсенала врачей. Как отмечают специалисты, антибиотики и бактериофаги – оружие против одного врага. Только действуют они по-разному. Антибиотики можно сравнить с тяжелой артиллерией. Они необходимы, когда действовать нужно быстро, и возможные побочные эффекты меркнут перед критическим состоянием пациента. Бактериофаги – это снайпер, который прицельно уничтожает только один вид бактерий.

Действительно, плюс антибиотиков – отсутствие узкой специализации. Один антибиотик способен лечить довольно широкий круг бактериальных инфекций. Но, как уже отмечалось выше, не обходится без побочных эффектов – от антибиотиков страдают не только инфекционные бактерии, но и полезные бактерии нашей микрофлоры. Поэтому длительное употребление антибиотиков нередко вызывает дисбактериоз.

Бактериофаги обладают узкой специализацией, поэтому для каждой бактерии нужно выделить свой терапевтический фаг. Положительная сторона такой специализации – более «прицельный» удар: ликвидируется только инфекционная бактерия, а полезные не страдают.

Фаготерапия по-русски

Эксперты отмечают, что производство бактериофагов – весьма перспективное направление в фармацевтической промышленности. Кстати, наша страна в производстве бактериофагов исторически занимает ведущие позиции. Уже в годы Великой Отечественной войны применялась фаготерапия. Особое внимание уделялось разработке бактериофагов против кишечных инфекций – холеры, брюшного тифа, дизентерии и сальмонеллеза. Всего в военное время для фронта было изготовлено более 200 тыс. литров бактериофагов.

Сегодня в нашей стране развитие производства лекарственных препаратов на основе бактериофагов входит в Стратегию предупреждения распространения антимикробной резистентности в Российской Федерации до 2030 года, принятую Правительством РФ. Единственный в стране производитель препаратов бактериофагов – компания «Микроген» холдинга «Нацимбио» Госкорпорации Ростех. В период с 2017 по 2019 год продажи бактериофагов «Микрогена» выросли более чем на 25% в денежном выражении. 


Компанией разработаны и выпускаются 19 наименований лекарств на основе бактериофагов против множества известных возбудителей инфекционных заболеваний: дизентерии, брюшного тифа, сальмонеллеза, гнойно-септических и других. Кроме того, разработаны комбинированные препараты, например «Секстафаг» (Пиобактериофаг поливалентный). Он обладает способностью справиться с бактериями стафилококков, стрептококков (в том числе энтерококков), протея, клебсиелл пневмонии, синегнойной и кишечной палочек. Данный препарат отличается высокой степенью очистки от бактериальных метаболитов, что позволяет успешно использовать его для лечения новорожденных и детей раннего возраста, а также применять для беременных.

В рамках Стратегии по борьбе с антимикробной резистентностью ученые НПО «Микроген» проводят множество исследований. В настоящий момент предприятие приступило к созданию первого в России Биологического ресурсного центра для углубленного изучения бактериофагов.

«Задача Биологического ресурсного центра – объединить микробные производственные коллекции, собранные на территории России. На данный момент это более 10 тыс. штаммов. В коллекцию также входят бактериофаги для терапевтических целей. Это уникальный материал, представляющий собой государственную ценность, на его основе удастся создать новые виды лекарств», – прокомментировал исполнительный директор Госкорпорации Ростех Олег Евтушенко.

Но, пожалуй, самой амбициозной целью нового центра является создание основы для перехода к персонализированной фаготерапии в ближайшие 5-7 лет. Персонально подобранный «коктейль» из бактериофагов может спасти жизнь пациентам, которым уже не помогают антибиотики.

Успехи российских и зарубежных ученых вселяют надежду на то, что проблема антимикробной резистентности в скором времени может быть преодолена. Тем временем каждый из нас в этой борьбе с «супербактериями» может внести свой маленький вклад – соблюдать правила, которые помогут уберечься от вирусов и бактерий, остановить появление новых опасных инфекций. Все просто: не забывать о гигиене, вести здоровый образ жизни, вовремя обращаться к врачам и ограничить использование антибиотиков.

Инфекция Helicobacter pylori: вопросы резистентности и современные подходы к эрадикационной терапии

Подход к этиотропной терапии заболеваний, ассоциированных с H.pylori, должен строиться на тех же принципах, что и подход к лечению других болезней бактериальной этиологии. Необходима оценка динамики состояния больного и подтверждение излеченности инфекции [4]. Выбор режимов медикаментозного лечения должен осуществляться с учетом эффективности, простоты и переносимости схем, частоты нежелательных лекарственных явлений, длительности курса, стоимости препаратов, необходимости определения состояния кислотообразующей функции желудка. Но в первую очередь должна приниматься во внимание резистентность H.pylori к антимикробным препаратам [5].

Резистентность

H.pylori  к антимикробным препаратам

Резистентность к антимикробным препаратам является основной причиной неэффективности антихеликобактерной терапии. Молекулярные механизмы устойчивости к наиболее часто применяемым антибактериальным препаратам хорошо изучены, и для выявления устойчивости к антимикробным препаратам H.pylori используются традиционные методы исследования, методом выбора является дилюция в агаре [6].

Наличие резистентности к антибактериальному препарату фактически исключает этот препарат из схемы тройной терапии, превращая таким образом тройную схему в двойную. Единственное исключение — препараты группы нитроимидазолов (метронидазол и тинидазол), которые являются пролекарствами, активируемыми в бактериальной стенке ее ферментами. H.pylori имеет несколько нитроредуктаз, способных активировать эти препараты, увеличивая концентрацию препарата до степени, достаточной для преодоления устойчивости.

Факторы со стороны макроорганизма, влияющие на эффективность эрадикационной терапии. Успех эрадикационной терапии во многом определяется особенностями генотипа макроорганизма [7]. Метаболизм ингибиторов протонной помпы (ИПП), таких как омепразол, лансопразол и рабепразол, осуществляется с участием фермента цитохром P450 (CYP) 2C19 (CYP2C19), и следовательно, полиморфизм гена CYP2C19 может влиять на эффективность терапии [8–10].

Выделяют три разных генотипа CYP2C19 в зависимости от аллельных вариантов: CYP2C19*1/*1, носители которого имеют быстрый метаболизм и являются быстрыми инактиваторами, CYP2C19*1/*X и CYP2C19*X/*X, носители которых являются соответственно промежуточными и медленными инактиваторами (*1 и *X обозначают природную и мутантную аллель соответственно) [8–10]. Уровень ИПП в плазме крови и величина рН в желудке минимальны у быстрых инактиваторов и максимальны у медленных инактиваторов, соответственно быстрые инактиваторы имеют минимальную эффективность эрадикационной терапии по сравнению с другими группами [10].

Различия в фармакодинамике и фармакокинетике, обусловленные различиями в генотипе CYP2C19, при использовании режимов терапии, основанных на ИПП, влияют и на частоту эрадикации H.pylori, и на частоту заживления дефектов слизистой у больных с пептической язвой и эрозивным эзофагитом [7]. Большинство исследований, в которых изучалось влияние полиморфизма гена CYP2C19 на эффективность антихеликобактерной терапии, было выполнено в странах Азии, где распространен генотип, обусловливающий медленный метаболизм. Напротив, в странах Запада (Европа, США) медленные ин­активаторы встречаются редко, и есть данные о том, что в популяциях этих стран генотип CYP2C19 может играть менее существенную роль [11, 12].

При оценке эффективности схем, основанных на амоксициллине, имеют значение особенности фармакокинетики/фармакодинамики ИПП, поскольку есть четкая связь между частотой эрадикации и степенью подавления кислотообразующей функции желудка. Так как изменить скорость метаболизма ИПП, обусловленную генетическими различиями в CYP2C19, не представляется возможным, то при выборе ИПП следует ориентироваться на особенности фармакокинетики/фармакодинамики конкретного ИПП. При правильном выборе дозы и кратности приема ИПП можно нивелировать влияние скорости метаболизма, обусловленной полиморфизмом гена CYP2C19, на эффективность эрадикационной терапии.

Большинство клинических исследований, изучавших возможности повышения эффективности эрадикационной терапии, было выполнено для схем двойной терапии — ИПП плюс амоксициллин. Более ранние исследования продемонстрировали необходимость применения амоксициллина в высоких дозах (2 г в сутки) и в течение длительного времени (14 дней) [12]. Исследования, выполненные в Японии в последнее десятилетие, показали, что при достижении стойкой супрессии кислотообразования в желудке частота эрадикации при применении такой двойной схемы достигает 90 % и более [13].

На эффективность эрадикационной терапии также влияют полиморфизм гена CYP3A4 и гена, кодирующего интерлейкин-1b (IL-1b) [14, 15]. Кроме того, поскольку всасывание пероральных лекарственных средств регулируется АТФ-зависимым эффлюксным транспортером, именуемым гликопротеин-Р, на эффективность антихеликобактерной терапии оказывает влияние полиморфизм гена 1 множественно-лекарственной устойчивости транспортера (MDR1). В частности, генотип MDR1 влияет на всасывание ИПП, процесс которого регулируется гликопротеином-Р, а также на эффективность схем с применением кларитромицина, причем на эффективность последних влияние оказывает и полиморфизм гена CYP2C19 [16, 17].

Очень важным фактором, негативно влияющим на эффективность двойной схемы (ИПП плюс амоксициллин) антихеликобактерной терапии, является курение. Вполне возможно, что курение негативно влияет на эффективность любой схемы антихеликобактерной терапии, включающей амоксициллин, по крайней мере имеются четкие теоретические предпосылки к такому выводу, поскольку курение влияет на секрецию кислоты в желудке, а схемы с применением амоксициллина очень чувствительны к рН желудка, о чем говорилось выше [18]. В метаанализе, включавшем 22 исследования, отношение шансов неудачной эрадикации у курящих больных по сравнению с некурящими составляло 1,95 (доверительный интервал 1,55–2,45, P < 0,01) [19].

К существенному снижению эффективности лечения приводят и такие факторы, как низкая приверженность больных к лечению вследствие сложного режима назначения препаратов [20] и нежелательные лекарственные явления: диарея на фоне приема амоксициллина, металлический привкус во рту при лечении метронидазолом, извращение вкуса и диарея при лечении кларитромицином [21].

Интересно, что частота эрадикации также зависит и от самого вида заболевания, ассоциированного с H. pylori: показатель эрадикации при лечении неязвенной диспепсии существенно ниже, чем при пептической язве [22].

Сложности эрадикации

H.pylori, обусловленные  особенностями возбудителя

При проведении антимикробной терапии по поводу инфекции H.pylori возникает ряд проблем, одни из которых характерны для антимикробной терапии perse, другие же специфичны именно для этой инфекции. Во-первых, бактерия защищена от действия кислоты желудочного сока толстым слоем слизи. Во-вторых, местная антимикробная терапия невозможна из-за постоянного смыва и разведения лекарства вследствие перистальтических движений желудка и постоянной секреции желудочного сока [23]. В-третьих, активность многих антимикробных препаратов значительно снижается в кислой среде, что делает актуальным жесткий контроль рН желудка. И неслучайно первая действительно эффективная антихеликобактерная схема включала три антимикробных препарата, сохраняющих активность в кислой среде (висмут, тетрациклин и метронидазол) [24]. И в-четвертых, количество микробных тел H.pylori в желудке очень велико, что создает высокую бактериальную нагрузку, так называемый инокулюм-эффект. Более того, часть бактерий адгезирует к клеткам слизистой оболочки с образованием биопленки, а часть бактерий располагается внутриклеточно — в обоих случаях бактерии становятся нечувствительными ко многим антимикробным препаратам. Эти три феномена в основном и повинны в относительно низкой чувствительности H.pylori к антимикробным препаратам.

Адекватной моделью, имеющей много сходных черт с инфекцией H.pylori, можно считать туберкулез — обе инфекции характеризуются латентным течением с клинической манифестацией у меньшинства инфицированных, высокой бактериальной нагрузкой и требуют комбинированной стартовой антимикробной терапии (часто с применением трех антибиотиков) в течение длительного срока [25]. Высокая бактериальная нагрузка повышает вероятность присутствия на момент начала антибактериальной терапии устойчивых штаммов. Незначительное количество генетически устойчивых штаммов на этапе начала лечения легко преодолевается комбинацией антимикробных препаратов, применение которой резко уменьшает вероятность выживания и дальнейшего распространения штаммов с исходной устойчивостью к антибиотикам.

При инфекциях, для которых типична высокая бактериальная нагрузка, также характерна фенотипическая (обратимая, негенетическая) устойчивость к антибиотикам. Этот вид устойчивости возникает в результате того, что определенная часть бактерий в период проведения антимикробной терапии находится в метаболически неактивном состоянии, а не размножающиеся, т.е. метаболически неактивные микроорганизмы проявляют негенетическую резистентность к противомикробным лекарственным средствам, в результате чего часть микробной популяции сохраняется после завершения антимикробной терапии [25].. Клинически такая негенетическая устойчивость к антибиотикам проявляется в неэффективности эрадикационной терапии, но без развития истинной стойкой резистентности к антибиотикам, что позволяет эффективно применять те же самые антибиотики повторным курсом. Фенотипическая резистентность наиболее характерна для двойной комбинации ИПП и амоксициллина, но может встречаться и при других схемах антихеликобактерной терапии, что является несомненным преимуществом по сравнению со схемами эрадикационной терапии, вызывающими истинную резистентность возбудителя.

Исходя из механизма развития фенотипической резистентности, ее появление свидетельствует о слишком коротком сроке применения антибио­тиков. В таких случаях эрадикации персистирующей популяции бактерий может способствовать увеличение длительности антибактериальной терапии, перекрывающей момент перехода от метаболически инертной фазы в активную фазу деления или выхода из внутриклеточного состояния, т.е. момент перехода из фазы фенотипической устойчивости в фазу фенотипической чувствительности к антибиотикам. Возможность преодоления фенотипической устойчивости после устранения вызывающих ее факторов, когда бактерии возобновляют деление и становятся уязвимыми для действия антимикробных препаратов, описана еще Bigger в 1944 г. [26]. Применительно к H.pylori имеет значение в первую очередь преодоление неблагоприятных значений кислотности желудочного сока, поскольку при значениях рН ниже 6 бактерия теряет способность к делению, а повышение рН выше этого порога сопровождается восстановлением способности к делению, а следовательно, и чувствительности к антибиотикам [27]. Именно этот факт объясняет необходимость включения антисекреторных препаратов, в первую очередь ИПП, в схемы эрадикационной антихеликобактерной терапии [28].

Влияние резистентности к антимикробным препаратам на эффективность эрадикационной терапии. Результативность различных схем двойной терапии (ИПП плюс амоксициллин/кларитромицин/метронидазол) изучена давно [29–34].

На основании изучения эффективности таких схем можно прогнозировать эффективность тройных схем антихеликобактерной терапии при наличии резистентности H.pylori к одному из антибиотиков, входящему в состав тройной схемы. Например, при наличии резистентности к кларитромицину тройная терапия (ИПП плюс амоксициллин плюс кларитромицин) фактически превращается в двойную терапию (ИПП плюс амоксициллин) с соответствующими показателями эрадикации. Поскольку эффективность комбинации ИПП плюс амоксициллин возрастает при увеличении длительности лечения, то при наличии резистентности к кларитромицину показатель эрадикации составит всего лишь 25 % спустя 1 неделю лечения и 50 % спустя 2 недели терапии [30, 35].

Следует подчеркнуть, что кларитромицин является ключевым антибактериальным компонентом антихеликобактерной терапии, резистентность к нему четко коррелирует с неэффективностью эрадикационной терапии. В систематизированном обзоре показано снижение частоты эрадикации на 56 % при применении схем с кларитромицином при устойчивости к нему, в другом анализе этот показатель еще выше и достигает 70 % [36, 37].

Устойчивость к амоксициллину и тетрациклину встречается редко (частота менее 2 %), и роста резистентности в течение последних лет не отмечается [38, 39]. Случаев резистентности к препаратам висмута не описано, поэтому при наличии резистентности к кларитромицину в схемы антихеликобактерной терапии предпочтительнее включать эти три препарата.

В последнее время наблюдается устойчивый рост резистентности к кларитромицину, хотя по-прежнему сохраняются региональные различия этого показателя [40[. Например, высокая распространенность устойчивых к кларитромицину штаммов H.pylori отмечается на юге Европы (свыше 20 %), на севере Европы этот показатель ниже — менее 5 %, в США уровень резистентности колеблется от 4 до 12 % [41–43].

Устойчивость к метронидазолу очень распространена в развивающихся странах, где достигает 50–80 %, в странах Европы и в США этот показатель ниже — 15–40 % и минимален в Японии — 9–12 % [44–46]. Наличие резистентности к нитроимидазолам приводит к снижению эффективности тройной антихеликобактерной терапии, основанной на препаратах висмута или ИПП, на 50 % [47].

У большинства больных, потерпевших неудачу при применении терапии первой линии, развивается вторичная устойчивость к антибактериальным препаратам. В ирландском исследовании после неэффективной терапии первой линии отмечался рост резистентности к кларитомицину с 3,4 до 58,3 % [48]. В исследовании Pilotto и соавт. резистентность к антибиотикам развивалась у 70 % больных, у которых терапия первой линии оказалась неэффективной, причем частота устойчивости к кларитромицину и метронидазолу достигла 64 и 35 % соответственно [49].

Таким образом, резистентность к антибиотикам можно считать фактором, позволяющим с очень высокой вероятностью прогнозировать низкую эффективность тройных схем антихеликобактерной терапии, что и было доказано в метаанализе Fischbach и соавт. Согласно результатам данного метаанализа, наличие резистентности к кларитромицину или метронидазолу, но не к двум этим антибиотикам одновременно, преодо­левается последующей квадротерапией [50].

 Стартовая антихеликобактерная терапия

Стартовая антихеликобактерная терапия не претерпела существенных изменений в течение последнего десятилетия. Согласно рекомендациям Маастрихтского консенсуса, предлагаемые схемы лечения должны отличаться простотой, хорошей переносимостью и экономической целесообразностью. В качестве первой линии в регионах с низкой частотой устойчивости к кларитромицину (менее 15–20 %) предлагаются схемы тройной терапии на основании ИПП и двух антимикробных препаратов: ИПП плюс кларитромицин плюс амоксициллин или метронидазол. Для повышения эффективности стартовой антихеликобактерной терапии возможно удлинение сроков лечения свыше стандартной длительности 7 дней [51]. Такой подход доказал свою результативность в метаанализе: повышение длительности стандартных тройных схем с 7 до 14 дней сопровождалось снижением относительного риска неэффективности лечения на 12 %; (95% доверительный интервал — 7–17 %) [52].

Поскольку устойчивость к кларитромицину является основной причиной неэффективности эрадикационной терапии, то в регионах с высокой распространенностью резистентности к нему в стартовых схемах антихеликобактерной терапии кларитромицин целесообразно заменять метронидазолом: ИПП плюс амоксициллин плюс метронидазол [53, 54]. Поскольку есть данные, свидетельствующие о неудовлетворительной эффективности стартовых схем на основе кларитромицина (показатель эрадикации не превышает 80 %) в большинстве регионов мира, в настоящее время разрабатываются альтернативные подходы, которые могут обеспечить более высокую частоту эрадикации. Наиболее привлекательными альтернативными подходами на настоящий момент являются следующие: традиционная квадротерапия, последовательная терапия, комбинированная четырехкомпонентная терапия с включением ИПП и трех антибактериальных препаратов (но без препаратов висмута) и поиск новых препаратов с антихеликобактерной активностью [55].

Традиционная квадротерапия с включением препаратов висмута. Данная схема предусматривает применение соли висмута плюс тетрациклина гидрохлорид плюс метронидазол или тинидазол плюс ИПП.

Согласно результатам крупного рандомизированного контролируемого исследования, 7-дневная квадротерапия с включением солей висмута превосходила по эффективности и переносимости 14-дневную тройную схему на основе препаратов висмута [56].

Однако учитывая высокую распространенность устойчивости к метронидазолу в ряде стран, для ее преодоления целесообразно повышение суточной дозы метронидазола до 1500 мг и продление срока терапии до 14 дней.

Традиционная квадротерапия особенно рекомендуется в регионах с высокой устойчивостью к кларитромицину и низкой устойчивостью к метронидазолу, а также в тех случаях, когда приоритетом является низкая стоимость лечения.

Последовательная терапия. Впервые этот вид терапии был предложен в виде 10-дневного курса, который в первые 5 дней состоял из двойной терапии ИПП плюс амоксициллин  2 г/сут — оба препарата назначаются два раза в сутки, а в последующие 5 дней — из тройной схемы: ИПП плюс кларитромицин 500 мг плюс тинидазол 500 мг дважды в сутки. По эффективности этот вид лечения превосходил традиционные тройные схемы [57].

Серия исследований, проведенных в Италии, показала очень высокую частоту эрадикации при применении такой схемы. В исследовании Zullo и соавт. эрадикация была достигнута у 93,5 % больных [57]. Прямое сравнение последовательной терапии со стандартной 10-дневной тройной терапией показало более высокую эффективность последовательной терапии — 91 против 78 % [58]. В другом сравнительном исследовании частота эрадикации для последовательной схемы составила 93,7 против 75,9 % для стандартной трехкомпонентной схемы, применяемой в течение 7 дней. Особый интерес вызывает тот факт, что последовательная терапия была эффективной даже при наличии резистентности к кларитромицину. У этой категории больных при применении последовательной схемы удалось добиться эрадикации в 89 % случаев, в то время как при применении стандартной 7-дневной схемы — всего лишь в 29 %. С другой стороны, все эти исследования были выполнены в одной стране — Италии, но если таких многообещающих результатов удастся добиться и в других регионах/странах, то вполне можно ожидать перевода последовательной терапии в категорию терапии первой линии.

Данный подход нецелесообразно применять при наличии устойчивости H.pylori одновременно к кларитромицину и метронидазолу, поэтому такая схема лечения не может служить оптимальным выбором для пациентов, потерпевших неудачи при нескольких попытках антихеликобактерной терапии [58].

Позже предлагалось продлить прием амоксициллина на весь 10-дневный период и/или продлить весь курс до 14 дней за счет удлинения второго этапа тройной терапии. Однако клинических исследований, которые могли бы доказать преимущества таких подходов, до настоящего момента не проводилось.

Четырехкомпонентная комбинированная терапия без препаратов висмута состоит из ИПП и трех антимикробных препаратов (кларитромицин, метронидазол/тинидазол, амоксициллин) и применяется сроком от 3 до 7 дней. Данная схема обеспечивает удовлетворительную частоту эрадикации — 90–94 % [59]. Исследований более длительных сроков применения этой схемы проведено не было.

Как и последовательная терапия, комбинированная схема может иметь низкие показатели эрадикации в случае резистентности H.pylori к кларитромицину и метронидазолу, а также в случае неэффективности предшествовавших схем антихеликобактерной терапии, когда можно прогнозировать наличие множественно-устойчивых штаммов возбудителя.

Специальные схемы двойной терапии. Двойная схема — ИПП плюс амоксициллин — обсуждалась ранее. Хорошие результаты этого подхода к эрадикации, полученные у медленных инактиваторов, доказывают, что применение у быстрых инактиваторов ИПП в дозировке, достаточной для подавления кислотной продукции до уровня, достигаемого у медленных инактиваторов, может обеспечить высокий показатель эрадикации. Для этого требуется проведение исследований в странах Запада, что позволило бы подтвердить или опровергнуть результаты, достигнутые в странах Азии. Исследования, проведенные в Японии, показали эффективную супрессию кислотообразования в желудке при назначении омепразола в дозе 80 мг 2 раза в сутки [60].

Новые препараты с антихеликобактерной активностью

Активно изучается возможность применения фторхинолонов, лево­флоксацина и моксифлоксацина, обычно в комбинации с ИПП и амоксициллином [61].

Согласно результатам метаанализа, применение фторхинолонов короткими курсами (7 дней) оказалось менее эффективно по сравнению с 10-дневными курсами, которые сами давали неудовлетворительные результаты (85–89 %). Кроме того, применение фторхинолонов сопровождается быстрым ростом резистентности. Широкое применение фторхинолонов с целью антихеликобактерной терапии на данный момент можно считать нецелесообразным, и данная группа антибиотиков резервирована для лечения больных с неэффективностью предшествующих попыток эрадикации.

Рифабутин и фуразолидон. Данные препараты применяются после множественных неудачных курсов антихеликобактерной терапии. Достоинствами этих препаратов является относительная редкость их применения в настоящее время и, следовательно, низкая резистентность к ним H.pylori. Обычно этими препаратами в традиционных антихеликобактерных схемах заменяют метронидазол.

Также предпринимаются попытки «усиления» антихеликобактерной схемы препаратами, не имеющими собственной антибактериальной активности, но создающими менее комфортные условия для возбудителя.

В метаанализе показаны положительные результаты при применении пробиотиков, которые помимо повышения эффективности лечения способствовали также улучшению переносимости традиционных схем [62, 63]. В настоящее время изучается вопрос о том, какие штаммы пробио­тиков и какой способ их введения предпочтительнее применять с этой целью.

Проназа (протеолитический фермент стрептомицетов, участвующий в расщеплении мукопротеидов) и N-ацетилцистеин применяются с целью уменьшения толщины слоя слизи, покрывающей слизистую оболочку желудка, которая является защитным фактором для возбудителя. Применение проназы, согласно результатам одного исследования, повышало частоту эрадикации при проведении стандартной тройной терапии с 76,5 до 94 %, P < 0,05 [64].

Многообещающим подходом к профилактике заболеваний, ассоциированных с H.pylori, является создание специфической антихеликобактерной вакцины. В случае ее успешного применения в США прогнозируется снижение к концу XXI века распространенности H.pylori до 0,07 %, что целесообразно с позиции «стоимость — эффективность» [65]. Такие вакцины созданы и успешно протестированы в экспериментах на животных, а также в нескольких клинических исследованиях [66–68]. Поскольку заражение H.pylori происходит преимущественно в детстве, то именно эта возрастная группа населения рассматривается в качестве первоочередной для проведения вакцинации. Насколько эффективным окажется применение вакцины у взрослых, уже инфицированных H.pylori, еще не ясно.

Установление роли H.pylori как ведущего этиологического фактора заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта и разработка эффективных схем антимикробной терапии радикально изменили подходы к ведению пептической язвы и других хеликобактер-ассоциированных заболеваний. Имеющиеся в со­временном арсенале режимы терапии первой линии достаточно эффективны и безопасны, однако в последнее десятилетие наблюдается тенденция к снижению их эффективности, в основном за счет развития резистентности возбудителя к антибактериальным препаратам. В связи с этим разрабатываются новые стратегии лечения хеликобактер-ассоциированных заболеваний, к наиболее перспективным из которых можно отнести создание новых режимов применения антибактериальных препаратов, поиск новых антибиотиков с антихеликобактерной активностью, а также создание антихеликобактерной вакцины.

Bibliography

1. Graham D.Y. et al. A report card to grade Helicobacter pylori therapy // Helicobacter 2007; 12: 275-278.

2. Malfertheiner P. et al. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht III Consensus Report // Gut 2007; 56: 772-781.

3. Vakil N., Megraud F. Eradication therapy for Helicobacter pylori // Gastroenterology 2007; 133: 985-1001.

4. Lee Y.C. et al. A community-based study of Helicobacter pylori therapy ­using the strategy of test, treat, retest, and re-treat initial treatment failures // Helicobacter 2006; 11: 418-424.

5. Calabresi L. et al. Pharmacokinetic interactions between omeprazole/pantoprazole and clarithromycin in health volunteers // Pharmacol Res 2004; 49: 493-499.

6. Megraud F. Helicobacter pylori and antibiotic resistance // Gut 2007; 56: 1502-1508.

7. Furuta T. et al. Pharmacogeno­mics-based tailored versus standard therapeutic regimen for eradication of H. pylori // Clin Pharmacol Ther 2007; 81: 521-528.

8. Klotz U. Clinical impact of ­CYP2C19 polymorphism on the action of proton pump inhibitors: a review of a special problem // Int J Clin Pharmacol Ther 2006; 44: 297-302.

9. Dojo M. et al. Effects of CYP2C19 gene polymorphism on cure rates for Helicobacter pylori infection by triple therapy with proton pump inhibitor (omeprazole or rabeprazole), amoxycillin and clarithromycin in Japan // Dig Liver Dis 2001; 33: 671-675.

10. Schwab M. et al. CYP2C19 polymorphism is a major predictor of treatment failure in white patients by use of lansoprazole-based quadruple therapy for eradication of Helicobacter pylori // Clin Pharmacol Ther 2004; 76: 201-209.

11. Padol S. et al. The effect of ­CYP2C19 polymorphisms on H. pylori eradication rate in dual and triple first-line PPI therapies: a meta-analysis // Am J Gastroenterol 2006; 101: 1467-1475.

12. Van Zanten S.V., Thompson K. Should the presence of polymorphisms of CYP2C19 enzymes influence the choice of the proton pump inhibitor for treatment of Helicobacter pylori infection? // Am J Gastroenterol 2006; 101: 1476-1479.

13. De Boer W.A., Tytgat G.N. The best therapy for Helicobacter pylori infection: should efficacy or side-effect profile determine our choice? // Scand J Gastroenterol 1995; 30: 401-407-1478.

14. Sapone A. et al. The clinical role of cytochrome p450 genotypes in Helicobacter pylori management // Am J Gastroenterol 2003; 98: 1010-1015.

15. Sugimoto M. et al. Influences of proinflammatory and anti-inflammatory cytokine polymorphisms on eradication rates of clarithromycin-sensitive strains of Helicobacter pylori by triple therapy // Clin Pharmacol Ther 2006; 80: 41-50.

16. Furuta T. et al. Effect of MDR1 C3435T polymorphism on cure rates of Helicobacter pylori infection by triple therapy with lansoprazole, amoxicillin and clarithromycin in relation to CYP2C19 genotypes and 23S rRNA genotypes of H. pylori // Aliment Pharmacol Ther 2007; 26: 693-703.

17. Gawronska-Szklarz B. et al. Effect of CYP2C19 and MDR1 polymorphisms on cure rate in patients with acid-related disorders with Helicobacter pylori infection // Eur J Clin Pharmacol 2005; 61: 375-379.

18. Miyoshi M. et al. A randomized open trial for comparison of proton pump inhibitors, omeprazole versus rabeprazole, in dual therapy for Helicobacter pylori infection in relation to CYP2C19 genetic polymorphism // J Gastroenterol Hepatol 2001; 16: 723-728.

19. Suzuki T., Matsuo K., Ito H., Sawaki A., Hirose K., Wakai K., Sato S., Nakamura T., Yamao K., Ueda R., Tajima K. Smoking increases the treatment failure for Helicobacter pylori eradication // Am J Med 2006; 119: 217-224.

20. Graham D.Y., Lew G.M., Malaty H.M., Evans D.G., Evans D.J. Jr, Klein P.D., Alpert L.C., Genta R.M. Factors influencing the eradication of Helicobacter pylori with triple therapy // Gastroenterology 1992; 102: 493-496.

21. Katelaris P.H. Helicobacter pylori: why are eradication results so variable? // J Gastroenterol Hepatol 2004; 19: 606-609.

22. Gisbert J.P., Hermida C., Paja­res J.M. Are twelve days of omeprazole, amoxicillin and clarithromycin better than six days for treating H. pylori infection in peptic ulcer and in nonulcer dyspepsia? // Hepatogastroenterology 2001; 48: 1383-1388.

23. Graham D.Y., Dore M.P. Variability in the outcome of treatment of Helicobacter pylori infection: a critical analysis // Helicobacter pylori: Basic mechanisms to clinical cure / Ed. by R.H. Hunt, G.N.J. Tytgat. — Dordrecht: Kluwer Academic Publishers, 1998. — 426-440

24. Schabereiter-Gurtner C. et al. Novel real-time PCR assay for detection of Helicobacter pylori infection and simultaneous clarithromycin susceptibility testing of stool and biopsy specimens // J Clin Microbiol 2004; 42: 4512-4518.

25. Connolly L.E. et al. Why is long-term therapy required to cure tuberculosis? // PLoS Med 2007; 4: e120.

26. Bigger J.W. Treatment of staphylococcal infections with penicillin by intermittent sterilisation // Lancet 1944; 247: 497-500.

27. Gisbert J.P., Calvet X., Bujanda L., Marcos S., Gisbert J.L., Pajares J.M. «Rescue» therapy with rifabutin after multiple Helicobacter pylori treatment failures // Helicobacter 2003; 8: 90-94.

28. Furuta T. et al. Effects of genoty­pic differences in CYP2C19 status on cure rates for Helicobacter pylori infection by dual therapy with rabeprazole plus amoxicillin // Pharmacogenetics 2001; 11: 341-348.

29. Bardhan K. et al. The HOMER Study: the effect of increasing the dose of metronidazole when given with omeprazole and amoxicillin to cure Helicobacter pylori infection // Helicobacter 2000; 5: 196-201.

30. Van der Hulst R.W.M. et al. Treatment of Helicobacter pylori infection in humans: a review of the world literature // Helicobacter 1996; 1: 6-19.

31. Lind T. et al. The MACh3 study: role of omeprazole in eradication of Helicobacter pylori with 1-week triple therapies // Gastroenterology 1999; 116: 248-253.

32. Megraud F. et al. Antimicrobial susceptibility testing of Helicobacter pylori in a large multicenter trial: the MACH 2 study // Antimicrob Agents Chemother 1999; 43: 2747-2752.

33. Lind T. et al. Eradication of Helicobacter pylori using one-week triple therapies combining omeprazole with two antimicrobials: the MACH I Study // Helicobacter 1996; 1: 138-144.

34. Schwartz H. et al. Triple versus dual therapy for eradicating Helicobacter pylori and preventing ulcer recurrence: a randomized, double-blind, multicenter study of lansoprazole, clarithromycin, and/or amoxicillin in different dosing regimens // Am J Gastroenterol 1998; 93: 584-590.

35. De Boer W.A., Tytgat G.N. The best therapy for Helicobacter pylori infection: should efficacy or side-effect profile determine our choice? // Scand J Gastroenterol 1995; 30: 401-407.

36. Megraud F. H. pylori antibiotic resistance: prevalence, importance, and advances in testing // Gut 2004; 53: 1374-1384.

37. Houben M.H., van de Beek D., Hensen E.F., Craen A.J., Rauws E.A., Tytgat G.N. A systematic review of Helicobacter pylori eradication therapy — the impact of antimicrobial resistance on eradication rates // Aliment Pharmacol Ther 1999; 13: 1047-1055.

38. Thyagarajan S.P., Ray P., Das B.K., Ayyagari A., Khan A.A., Dharmalingam S., Rao U.A., Rajasambandam P., Ramathilagam B., Bhasin D. et al. Geographical difference in antimicrobial resistance pattern of Helicobacter pylori clinical isolates from Indian patients: multicentric study // J Gastroenterol Hepatol 2003; 18: 1373-1378.

39. Bruce M.G., Bruden D.L., McMahon B.J., Hennessy T.W., Reasonover A., Morris J., Hurlburt D.A., Peters H., Sacco F., Martinez P. et al. Alaska sentinel surveillance for antimicrobial resistance in Helicobacter pylori isolates from Alaska native persons, 1999–2003 // Helicobacter 2006; 11: 581-588.

40. Vakil N. Are there geographical and regional differences in Helicobacter pylori eradication? // Can J Gastroenterol 2003; 17 (Suppl B): 30B-32B.

41. Megraud F. H. pylori antibiotic resistance: prevalence, importance, and advances in testing // Gut 2004; 53: 1374-1384.

42. Toracchio S., Marzio L. Primary and secondary antibiotic resistance of Helicobacter pylori strains isolated in central Italy during the years 1998–2002 // Dig Liver Dis 2003; 35: 541-545.

43. Fallone C.A. Epidemiology of the antibiotic resistance of Helicobacter pylori in Canada // Can J Gastroenterol 2000; 14: 879-882.

44. Prazeres M.P., De Magalhaes Queiroz D.M., Campos Barbosa D.V., Aguiar R.G., Nogueira M.E., Santos A., Valle Correa P.R., Camargos Rocha A.M., Martins T.L. Helicobacter pylori primary resistance to metronidazole and clarithromycin in Brazil // Antimicrob Agents Chemother 2002; 46: 2021-2023.

45. Di Mario F., Cavallaro L.G., Scarpignato C. «Rescue» therapies for the management of Helicobacter pylori infection // Dig Dis 2006; 24: 113-130.

46. Perez A.L., Kato M., Nakagawa S., Kawarasaki M., Nagasako T., Mizushima T., Oda H., Kodaira J., Shimizu Y., Komatsu Y. et al. The relationship between consumption of antimicrobial agents and the prevalence of primary Helicobacter pylori resistance // Helicobacter 2002; 7: 306-309.

47. Houben M.H., van de Beek D., Hensen E.F., Craen A.J., Rauws E.A., Tytgat G.N. A systematic review of Helicobacter pylori eradication therapy — the impact of antimicrobial resistance on eradication rates // Aliment Pharmacol Ther 1999; 13: 1047-1055.

48. Buckley M.J., Xia H.X., Hyde D.M., Keane C.T., O’Morain C.A. Metronidazole resistance reduces efficacy of triple therapy and leads to secondary clarithromycin resistance // Dig Dis Sci 1997; 42: 2111-2115.

49. Pilotto A., Rassu M., Leandro G., Franceschi M., Di M.F. Prevalence of Helicobacter pylori resistance to antibiotics in Northeast Italy: a multicentre study. GISU. Interdisciplinary Group for the Study of Ulcer // Dig Liver Dis 2000; 32: 763-768.

50. Fischbach L., Evans E.L. Meta-analysis: the effect of antibiotic resistance status on the efficacy of triple and quadruple firstline therapies for Helicobacter pylori // Aliment Pharmacol Ther 2007; 26: 343-357.

51. Malfertheiner P., Megraud F., O’Morain C., Bazzoli F., el-Omar E., Graham D., Hunt R., Rokkas T., Vakil N., Kuipers E.J. Current concepts in the management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht III Consensus Report // Gut 2007; 56: 772-781.

52. Ford A., Moayyedi P. How can the current strategies for Helicobacter pylori eradication therapy be improved? // Can J Gastroenterol 2003; 17(Suppl B): 36B-40B.

53. Megraud F., Lamouliatte H. Review article: the treatment of refractory Helicobacter pylori infection // Aliment Pharmacol Ther 2003; 17: 1333-1343.

54. McMahon B.J., Hennessy T.W., Bensler J.M., Bruden D.L., Parkinson A.J., Morris J.M., Reasonover A.L., Hurlburt D.A., Bruce M.G., Sacco F., Butler J.C. The relationship among previous antimicrobial use, antimicrobial resistance, and treatment outcomes for Helicobacter pylori infections // Ann Intern Med 2003; 139: 463-469.

55. Graham D.Y. et al. A report card to grade Helicobacter pylori therapy // Helicobacter 2007; 12: 275–278.

56. Katelaris P.H., Forbes G.M., Talley N.J., Crotty B. A randomized comparison of quadruple and triple therapies for Helicobacter pylori eradication: The QUADRATE Study // Gastroenterology 2002; 123: 1763-1769.

57. Zullo A. et al. The sequential therapy regimen for Helicobacter pylori eradication: a pooled-data analysis // Gut 2007; 56: 1353-1357.

58. Vaira D., Zullo A., Vakil N., Gatta L., Ricci C., Perna F., Hassan C., Bernabucci V., Tampieri A., Morini S. Sequential therapy versus standard triple-drug therapy for Helicobacter pylori eradication: a randomized trial // Ann Intern Med 2000; 146: 556-563.

59. Catalano F. et al. Helicobacter pylori-positive duodenal ulcer: three-day antibiotic eradication regimen // Aliment Pharmacol Ther 2000; 14: 1329-1334.

60. Kawabata H. et al. Effect of different proton pump inhibitors, differences in CYP2C19 genotype and antibiotic resistance on the eradication rate of Helicobacter pylori infection by a 1-week regimen of proton pump inhibitor, amoxicillin and clarithromycin // Aliment Pharmacol Ther 2003; 17: 259-264.

61. Nagahara A. et al. Addition of metronidazole to rabeprazole — amoxicillin — clarithromycin regimen for Helicobacter pylori infection provides an excellent cure rate with five-day therapy // Helicobacter 2000; 5: 88-93.

62. De Bortoli N. et al. Helicobacter pylori eradication: a randomized prospective study of triple therapy versus triple therapy plus lactoferrin and probiotics // Am J Gastroenterol 2007; 102: 951-956.

63. Tong J.L. et al. Meta-analysis: the effect of supplementation with probiotics on eradication rates and adverse events during Helicobacter pylori eradication therapy // Aliment Pharmacol Ther 2007; 25: 155-168.

64. Gotoh A. et al. Additive effect of pronase on the efficacy of eradication therapy against Helicobacter pylori // Helicobacter 2002; 7: 183-191.

65. Rupnow M.F., Shachter R.D., Owens D.K., Parsonnet J. Quantifying the population impact of a prophylactic Helicobacter pylori vaccine // Vaccine 2001; 20: 879-885.

66. Del G.G., Covacci A., Telford J.L., Montecucco C., Rappuoli R. The design of vaccines against Helicobacter pylori and their development // Ann Rev Immunol 2001; 19: 523-563.

67. Marchetti M., Rossi M., Giannelli V., Giuliani M.M., Pizza M., Censini S., Covacci A., Massari P., Pagliaccia C., Manetti R. et al. Protection against Helicobacter pylori infection in mice by intragastric vaccination with H. pylori antigens is achieved using a nontoxic mutant of E. coli heat-labile enterotoxin (LT) as adjuvant // Vaccine 1998; 16: 33-37.

68. Sutton P., Danon S.J., Walker M., Thompson L.J., Wilson J., Kosaka T., Lee A. Post-immunisation gastritis and Helicobacter infection in the mouse: a long term study // Gut 2001; 49: 467-473.

КОМПЛЕКСНАЯ ТЕРАПИЯ ИНФЕКЦИИ HELICOBACTER PYLORI В ДЕТСКОМ ВОЗРАСТЕ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ РИФАКСИМИНА | Нижевич

1. Scarpignato C. Towards the ideal regimen for Helicobacter pylori eradication: the search continues. Dig. Liver. Dis. 2004; 36: 243–247.

2. Щербаков П.Л., Корсунский А.А., Филин В.А., Цветкова Л.Н. Новые подходы к диагностике и лечению инфекции H. pylori у детей. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2001; 11 (приложение 13): 116–118.

3. Nakayama Y., Graham D. Helicobacter pylori infection: diagnosis and treatment. Expert Rev. Anti–infect. Ther. 2004; 2: 599–610.

4. Хомерики Н.М., Хомерики С.Г. Некоторые механизмы развития побочных эффектов антихеликобактерной терапии и пути их коррекции. Consilium medicum. 2005; 2 (приложение): 22–25.

5. Holton J., Vaira D., Menegatti M., Barbara L. The susceptibility of Helicobacter pylori to the rifamycin, rifaximin. J. Antimicrob. Chemother. 1995; 35: 545–549.

6. Fujimura S., Kato S., Kawamura T., Watanabe A. In vitro activity of rifampicin against Helicobacter pylori isolated from children and adults. J. Antimicrob. Chemother. 2002; 49: 541–543.

7. Venturini A.P. Pharmacokinetics of L/105, a new rifamycin, in rats and dogs, after oral administration. Chemotherapy. 1983; 29: 1–3.

8. Scarpignato C., Pelosini I. Bismuth compounds for eradication of Helicobacter pylori: pharmacology and safety. Progr. Basic. Clin. Pharmacol. 1999; 11: 87–126.

9. Scarpignato C. Pelosini I. Antisecretory drugs for eradication of Helicobacter pylori: antibacterial activity and synergism with antimicrobial agents. Progr. Basic. Clin. Pharmacol. 1999; 11: 136–180.

10. Quesada M., Sanfeliu I., Junqvera F. et al. Evaluation of Helicobacter pylori susceptibility to rifaximin. Gastroenterol. Hepatol. 2004; 27: 393–396.

11. Pretolani S., Bonvicini F., Brocci E. et al. Effect of rifaximin, a new non-absorbed antibiotic, in the treatment of Helicobacter pylori infection. Acta Gastroenterol. Belg. 1993; 56: 144.

12. Nijevitch A.A., Shcherbakov P.L., Sataev V.U. et al. Helicobacter pylori eradication in childhood after failure of initial treatment: advantage of quadruple therapy with nifuratel to furazolidone. Aliment. Pharmacol. Ther. 2005; 22: 881–887.

13. Dell′Anna A., Azzarone P., Ferrieri A. A randomized openly comparative study between rifaximin suspension versus rifaximin pills for the eradication of Helicobacter pylori. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 1999; 3: 105–110.

14. Gasbarrini A., Gasbarrini G., Pelosini I., Scarpignato C. Eradication of Helicobacter pylori: are rifaximin – based regimens effective. Digestion. 2006; 73 (Suppl. 1): 129–135.

Гастроэнтеролог

Марина Катыс: Половина населения Земли страдает хроническим гастритом, и лишь 10 процентов больных обращаются к врачам. При этом хронический гастрит составляет более 80 процентов всех заболеваний желудка. Внешние причины гастрита - это, конечно, стресс, которому, безусловно, подвергается каждый из нас, а также нерегулярное и неполноценное питание. О заболеваниях желудочно-кишечного тракта и врачах, которые с этими заболеваниями борются, мы и будем говорить сегодня в программе "Профессия - врач" с кандидатом медицинских наук, хирургом-эндоскопистом высшей категории Московского медицинского центра "Южный" Андреем Ивановичем Хоменчуком. И мой первый вопрос: Андрей Иванович, почему вы выбрали именно эту профессию? Андрей Хоменчук: Профессия "врач" - это профессия, воплощающая многие специальности и многие направления в нашей деятельности. Она позволяет наиболее действенно помочь населению. Марина Катыс: Спасибо. Во второй половине часа Андрей Иванович Хоменчук ответит на вопросы наших слушателей. А сейчас - небольшая историческая справка. Первое упоминание имени египетского врача Ири относится ко времени правления фараона VI династии Пепи I, а это примерно 2300 год до нашей эры. В 1926 году во время археологических раскопок вблизи пирамиды Хеопса была обнаружена похоронная стела. Из надписи следует, что на стеле изображен придворный врач Ири, имевший следующие специальности (в современном звучании): офтальмолог, фармацевт, гастроэнтеролог и проктолог. Упоминание имени фараона Пепи 1 позволяет довольно точно установить дату создания этой стелы, так как фараоны VI династии правили в период с 2423 года по 2280 год до нашей эры. Это уникальное документальное свидетельство дает основание полагать, что, по крайней мере, в середине третьего тысячелетия до нашей эры уже существовало четкое разделение практики врачевания по отдельным специальностям. Андрей Иванович, ваша медицинская специализация - одна из древнейших, а заболевания желудочно-кишечного тракта - самые распространенные. Почему человек до сих пор продолжает провоцировать своим поведением эти заболевания? Может быть потому, что они - в среде не медиков - считаются сравнительно не опасными? Андрей Хоменчук: Очень актуальный вопрос. И мне, наверное, нужно начать ответ с аллегории. Если владелец автомашины четко знает, что в этот автомобиль нужно лить только 95-ый или 92-ой бензин, то он, упаси Боже, не вольет бензин другой марки. Человек же может позволить себе в течение одного дня - и коричневый чай, и зеленый чай, и красное вино, и белую водку... Марина Катыс: А этого нельзя делать? Андрей Хоменчук: Может быть, и можно. Но слишком большой перечень пищевых продуктов, которые имеют разные и цветовые, и вкусовые характеристики. Видимо, тот факт, что мы не задумываемся над тем, что кладем в рот, и является причиной такого большого количества болезней. Марина Катыс: Наверное, вы правы. Потому что практически каждому, случалось, скрючившись от боли, думать: что же я такого съел вчера? Ну и возможен другой вариант - для родителей - когда ребенок спрашивает: "Можно я сегодня не пойду в школу - у меня живот болит?". Насколько правильно мы на эти болевые ощущения? И что нужно делать в таких случаях? Андрей Хоменчук: Жалобы, которые можно услышать от пациентов уже непосредственно в кабинете врача, на самом деле резко отличаются (наверное, процентов на 50) от той первичной симптоматики, которую испытывает пациент без врача. Спрашиваем: с чего началась болезнь? Зачастую болезнь начинается с боли, с отрыжки, с какого-то пищевого дискомфорта, то есть невосприятия какого-то определенного вида пищи. И это в последующем приводит к нарушению процесса пищеварения, присоединяется отрыжка, изжога, горечь во рту, послабление стула. Но первичная жалоба - это все-таки боль. Боль до еды или боль после еды, дискомфорт после употребления жесткой пищи, которая далека от названия "диета". Это может быть пища, купленная на улице, это может быть пища в местах общественного питания. В любом случае это - боль и дискомфорт от принятой пищи. Марина Катыс: А как правильно себя вести? Многие вместо того, чтобы обратиться к врачу, начинают пить "Альмагель" или применяют извесное средство "ложка соды на стакан воды" для снятия болевого ощущения. Но ведь это же снимает только последствия, а основное-то заболевание остается. Андрей Хоменчук: Вы знаете, я бы не сказал, что надо сразу же прибегать к помощи доктора, бежать в поликлинику или к знакомому лечащему врачу, или звонить по телефону в службу "Скорой помощи". Если это ребенок школьного возраста - он, безусловно, должен рассказать о своих ощущениях родителям. Если это человек достаточно сознательный и самостоятельный, он должен спросить в семье: "А что мне делать?". Может быть - задуматься о диете, о той пище, которую он ест. Безусловно, нужно проанализировать свой предыдущий день - каковы были эмоциональное напряжение и пищевая нагрузка. Возможно, вы посетили юриста, который сказал о плохом состоянии дел вашей фирмы. Возможно, был визит домой к друзьям, а они приготовили очень много вкусных блюд, одно из которых оказалось не совсем свежим или чересчур острым, или чересчур соленым. Сейчас большинство врачей в России достаточно хорошо владеют медицинскими препаратами. В первую очередь на вооружении у нас сейчас находится препарат Париет, который позволяет быстро добиваться понижения секреторной функции за счет ингибирования протонной помпы и снятия таких клинических проявлений. Разовый прием этого препарата даст, конечно, эффект, но в последующем, чтобы доктор подтвердил или назначил этот препарат на какой-то период времени (если того требуют жалобы пациента), нужно обязательно провести лабораторное или инструментальное обследование. Марина Катыс: Как свидетельствует статистика, 75 процентов старшеклассников страдают хронической патологией желудочно-кишечного тракта. Почти весь день дети проводят в школе, затем отправляются на кружок "Кройки и шитья" (или какой-то другой) или играют в футбол, а вот поесть они не успевают. Они перекусывают на бегу и всухомятку. А - как вы только что сказали - нерегулярное питание, сухомятка, красители и консерванты - все это ведет к развитию гастрита. Андрей Иванович, как быть? Ваш совет родителям: что они должны делать для того, чтобы у детей не образовался так называемый "школьный" гастрит? Андрей Хоменчук: В первую очередь нужно сказать, что школьная программа и школьная среда создают определенный стрессовый эффект, который приводит к поломке каких-то физиологических функций. Но нас сейчас интересует желудочно-кишечный тракт, и можем сказать, что стресс и стрессовые реакции напрямую связаны с жалобами детей на желудок или на дисбаланс в желудочно-кишечном тракте. В первую очередь родителям нужно знать, что ребенка нужно кормить кашей и мягкой пищей, и чем дольше - тем лучше. Болеющим людям или людям, чье здоровье ослаблено, тоже нужно переходить на диетическую, то есть мягкую и легкоперевариваемую пищу. А для детей школьного возраста и студентов очень важно питаться свежей, достаточно хорошо обработанной и легко усваиваемой пищей. Марина Катыс: Спасибо. До недавнего времени гастриты считались неинфекционным заболеванием. Однако около 20 лет назад ученые выявили возбудителя этой болезни - бактерию хеликобактер пилори. Она попадает в желудок и вызывает воспаление его слизистой, а также слизистой 12-перстной кишки. И у 80 процентов больных гастрит вызван именно этим возбудителем. Андрей Иванович, насколько я знаю, вы умеете лечить такие гастриты. Могли бы вы об этом рассказать? Насколько это действительно распространенное явление - инфекционный гастрит? Андрей Хоменчук: Гастриты или заболевания желудочно-кишечного тракта, которые поддерживаются или спровоцированы микробом "хеликобактер пилори" - их довольно-таки большая группа. Это и обычный гастрит, и язвенная болезнь, и хронические заболевания желудочно-кишечного тракта, такие как хронический холецисто-панкреатит. На самом деле, этот микроб - вездесущ, он присутствует как такая вредная среда, поддерживающая многие болезни. Многие заболевания желудочно-кишечного тракта поддерживаются или усугубляются в присутствии этого микроба. Марина Катыс: Действительно, гастрит - самая распространенная болезнь. Люди обращаются к врачу, и даже иногда готовы глотать этот зонд для выяснения причин заболевания. Но далеко не все врачи направляют людей на анализ на "хеликобактер пилори". Почему? Если это общеизвестная причина возникновения гастрита. Андрей Хоменчук: Наверное, нужно рассказывать об этом микробе в призме нашего Медицинского центра "Южный", в котором я сейчас работаю. Материальные возможности людей и профессиональная подготовка врачей - вот два фактора, которые не всегда совпадают. И поэтому люди сначала пытаются лечить обычный гастрит с помощью доступных средств, а потом уже задумываются об упорном течении болезни: почему это так? И начинают думать о том, что нужно расширить поиск причин и правильно диагностировать болезнь. "Хеликобактер пилори" дешевле всего диагностировать с помощью анализа крови. Он недорогой. Наш центр обслуживает великолепная лаборатория "Инвитро", которая делает нам эти анализы очень быстро, качественно и недорого. Получив изменения в иммуноглобулинах G (показатели на "хеликобактер пилори" выше нормы), мы начинаем специфическую терапию. И в 99 случаях их 100 в эту комплексную программу излечения (очищения от микробов) входит препарат Париет. Излечив пациента (проведя несколько первых курсов терапии, как правило, это 7-10 дней), мы производим восстановление флоры путем насаждения физиологических микроорганизмов в желудочно-кишечный тракт. Это я рассказываю о цикле лечения против хеликобактер пилори. В последующем мы проводим дыхательный тест (самый точный тест) на наличие этого микроба в желудочно-кишечном тракте с помощью меченой мочевины. Эта методика разработана в Институте общей биомедицинской химии. У нас заключен договор с руководством этой лаборатории. И, проведя по специальной методике дыхательный тест, мы можем с большой степень достоверности сказать - есть ли микроорганизм в желудочно-кишечном тракте или мы его полностью уничтожили. Но, после этой лечебно-диагностической программы, мы всегда настраиваем человека на то, чтобы он очень избирательно относился к питанию в общественных местах, очень внимательно относился к той пище, которую он употребляет, особенно - к посуде, к кухонным предметам, через которые можно заразиться. Марина Катыс: Андрей Иванович, я вас перебью. Вы хотите сказать, что эта бактерия передается бытовым путем? Что она может передаваться и через плохо вымытую посуду, и через плохо вымытые столовые приборы? А я даже прочитала в Интернете, что она может передаваться и при поцелуе. Это действительно так? Андрей Хоменчук: Не могу сказать, я лично не проводил такие исследования. Наверное, может передаваться. Более 80 процентов людей имеют этот микроб, но не все болеют. Не у всех есть жалобы на дискомфорт в желудке. Но им приходится сдавать анализы и выявлять этот микроб. Чем сильнее иммунная система, тем сильнее и иммунный ответ, и антител к H-пилори будет больше. На основании срьственного опыта я могу утверждать, что количество антител бывает от 3-5 и так более. Но у меня был пациент, у которого было 1,5 тысячи этих антител к хеликобактер пилори. Марина Катыс: Это очень много, да? Андрей Хоменчук: Да. Но клинических проявлений или жалоб не было, он хорошо себя чувствовал. А были люди, у которых было 1,5-2 процента этих антител, и они говорили о жестких жалобах, и это было видно при эндоскопическом исследовании. Марина Катыс: Тогда у меня к вам такой вопрос. В одной статье я прочитала, что в 100 процентах случаев эта бактерия вызывает раковое перерождение тканей. Только этот процесс перерождения может длиться от 10 до 15 лет. Поэтому у детей, зараженных хеликобактером, таких перерождений не бывает. Зато у взрослых рак желудка - это пропущенные педиатрами гастроэнтерологические проблемы детей. Вы с этим согласны? Андрей Хоменчук: Среднее звено - это детишки после 10-14 лет, когда они уже начинают разнообразно питаться: это пища, купленная на улице, и еда в школьной столовой, где-то - возможно - плохо моют посуду, и пища приготовленная в походе или в поезде дальнего следования в вагоне-ресторане. Все это приводит к небольшим пищевым нарушениям и небольшим дефектам, которые имеют тенденцию к накоплению. В семье, как правило, если болен папа - не всегда больна мама и не всегда больны дети. Мужчины больше перемещаются по городу, питаются где придется и не уделяют внимание тому, где можно, а где - нельзя. Марина Катыс: Теперь - прежде, чем мы продолжим наш разговор о врачах-гастроэнтерологах и заболеваниях желудка - я предлагаю вашему вниманию выпуск медицинских новостей, который подготовил наш нью-йоркский корреспондент Евгений Муслин. Новый антибиотик, успешно опробованный на мышах, обещает стать первым за 40 лет новым эффективным противотуберкулезным препаратом. Об этом заявила международная группа исследователей, опубликовавших свои результаты в журнале "Science" ("Наука"). Как пояснил руководитель группы доктор Коэн Андрис из американской компании "Johnson & Johnson", новый препарат, известный под экспериментальным обозначением ЭР-207910, действует весьма необычным образом: он нарушает энергоснабжение болезнетворных бактерий. Будучи добавлен к традиционным лекарствам, которые нужно принимать от 6 до 9 месяцев, препарат значительно сокращает время лечения и позволяет вылечить больного еще до того, как туберкулезные палочки начнут мутировать и превратятся в резистентные формы, неуязвимые для известных медикаментов. Препарат уже прошел первую фазу клинических испытаний на людях и подтвердил свою безопасность. Предстоят еще две экспериментальных фазы, после чего "Johnson & Johnson" запросит Федеральное агентство FDA, контролирующее применение лекарственных средств, об одобрении нового препарата. Эксперт Всемирной Организации Здравоохранения, занимающийся вопросами туберкулеза, доктор Кристофор Дай назвал создание препарата ЭР-207910 важным прорывом в лечении этой болезни, возбудителями которой в латентной форме инфицирована треть человечества. Во всем мире активным туберкулезом ежегодно заболевают 10 миллионов человек, и 2 миллиона человек умирают. В последние годы туберкулез вновь возвратился во многие страны из-за эпидемии СПИДа, поскольку вирус иммунодефицита человека ослабляет иммунитет к туберкулезным палочкам. Марина Катыс: Это были медициснкие новости, а у нас уже звонок слушателя из Москвы. Николай, пожалуйста, вам слово. Здравствуйте. Слушатель: Здравствуйте. У меня вопрос к вашему гостю. Андрей Иванович, в 1999 году я обследовался, и мне был поставлен диагноз "атрофический гастрит, дуоденогастральный рефлюкс". Потом, в 2001 году я проходил обследование в другом месте. Я сознательно не даю адреса, это, наверное, пустое. Там был диагноз - "хронический гастрит" - и все. Как вы к этому относитесь? И можно ли в ваш Медицинский центр прийти на обследование по поводу этой бактерии? И, если можно, телефон - чтобы записаться в очередь и прочее. Андрей Хоменчук: Николай, оба диагноза, которые вы назвали, совпадают. Они тождественны, по эндоскопической картине они, может быть, трактовались разными эндоскопистами, но разговор был об одном. Наш Медицинский центр "Южный" создан в 1989 году, он существует уже более 15 лет. Ежедневно проходит около 5 тысяч пациентов. У нас работают два профессора, 11 кандидатов наук и заслуженных врачей Российской Федерации. Центр расположен: Варшавское шоссе, дом 126. Он работает без выходных. Телефон: 315-37-22. Марина Катыс: И что нужно иметь при себе для того, чтобы сразу быть направленным на анализ на эту бактерию? Андрей Хоменчук: Если человек предусматривает обследование или разговор с врачом, он должен прийти натощак. При первичном посещении Центра, я думаю, можно просто прийти, имея определенные жалобы или желание обследоваться. Марина Катыс: Спасибо, Андрей Иванович. И у нас звонок от Альберта из Москвы. Пожалуйста, вам слово. Слушатель: Добрый вечер. У меня периодически (раза три-четыре в год - как минимум) возникает язва 12-перстной кишки. Я ее контролирую эндоскопически, пролечиваюсь, в основном - Ранитидином. Она залечивается. А потом она снова возникает: тут же или рядом, в другом месте. Нельзя ли чем-то пролечиться так, чтобы ее ликвидировать стационарно? И второй вопрос. У меня одновременно атеросклероз нижних конечностей. Меня лечат в Центре Бакулева. Нет ли тут связи? И совместимы ли эти вещи? Андрей Хоменчук: Дело в том, что атеросклеротический процесс носит довольно-таки распространенный характер. И желудочно-кишечный тракт - тоже артериальное русло, артерии, которые кровоснабжают желудок, тоже подвергнуты общему атеросклеротическому процессу, есть такой термин - общий атеросклероз. Три-четыре раза в год вы добросовестно принимаете Ранитидин. Наверное, вам стоит подойти к нам, чтобы разобраться - в чем причина язвы. Может быть есть сосудистый компонент в развитии этих язв и эрозий или микробный, пищевой фактор в развитии вашей болезни. Просто принимать Ранитидин во время обострений, во время диагностики эрозивно-язвенных поражений желудка - это, наверное, не всегда правильно, но является вариантом первой помощи или выхода из этого болезненного состояния. Не всегда это мы можем рассматривать как стационарную помощь, и ее можно рассматривать как амбулаторную, как профилактическую помощь. Марина Катыс: Спасибо, Андрей Иванович. И у нас звонок из Санкт-Петербурга. Борис Борисович, пожалуйста. Слушатель: Здравствуйте. У меня вопрос, возвращающий нас к хеликобактеру. Как лечить хеликобактер, если, например, антибиотики уничтожают кишечную флору, а другие антибактериальные препараты, насколько мне известно, разрушают печень и почки? И вообще, нужно ли обязательно избавляться от хеликобактера или можно жить с ним? Какие конкретно существуют препараты? Андрей Хоменчук: Борис Борисович, конечно, не всегда, может быть, и нужно лечить. Но если вы вылечите хеликобактерную инвазию и у вас уменьшится количество антител в крови, то, грубо говоря, проживете вы стопроцентно дольше. На дольше хватит иммунной системы, она перестанет быть занятой "прошлогодним снегом", и ее хватит для того, чтобы реагировать на сиюминутные нужды. Антибактериальная терапия при язвенной болезни существует, и эффективность антибиотиков доказана, существует 10 курсов антихеликобактерной терапии или язвенной болезни, вызванной хеликобактерной инвазией. Мы предлагаем несколько действенных схем. Может быть, каждый врач не владеет сразу десятью методиками. По радио сообщить вам о препаратах, которые для вас выгоднее применять, не совсем корректно. Но Амоксицилин, Кларитромицин и Париет уже есть на вооружении у каждого врача и в каждой поликлинике. Мне думается, что достаточно поговорить с опытным врачом, чтобы он взялся за ваше излечение. Принимая антибиотики, вы, конечно, повреждаете и немного изменяете флору кишечника. Но, на самом деле, состоявшаяся флора (имеется в виду - флора взрослого человека) не так уж незащищена. Существует очень много линий защиты флоры. И с помощью коротких курсов энтеральных препаратов ее порушить нельзя. О дисбактериозе и о нарушении флоры в кишечнике нужно думать тогда, когда вы получили месячный курс серьезных антибиотиков внутримышечного и внутривенного применения. Ожидать дисбактериоза при пироральном 7-дневном курсе, наверное, нельзя. Марина Катыс: Спасибо, Андрей Иванович. И я предлагаю вернуться в Москву, где нас ждет Сергей. Пожалуйста, Сергей. Слушатель: Хотелось бы, конечно, пожелать Андрею Ивановичу успехов в его действительно ответственной работе. Но хотелось бы спросить, потому что он не ответил на ваш вопрос - есть ли вероятность перерождения бактогастрита в онкологические заболевания? И, конечно, хотелось бы еще упомянуть то, что не только гастрит, а такие грозные заболевания, как гепатит и СПИД широко шагают по стране. И, конечно, туберкулез. Марина Катыс: Спасибо, Сергей. Но я предлагаю вернуться все-таки к теме нашей сегодняшней передачи. Тема туберкулеза и врач-фтизиатр у нас были две недели назад, и мы подробно говорили об этом. Андрей Иванович, так насколько серьезен риск перерождения гастрита в рак желудка, если человек не проявляет должного внимания к своему здоровью? Андрей Хоменчук: Я думаю, что не только хеликобактерная инвазия, но и хронический алкоголизм, и хроническое употребление наркотиков или вообще хронические заболевания желудочно-кишечного тракта, которые вызваны нарушением питания, какими-то профессиональными вредностями, вдыханием какой-то пыли, которая приводит к постоянной секреции, способствуют перерождению слизистой. Здесь речь идет о том, что наличие микроба в желудочно-кишечном тракте вызывает раздражение рецепторного аппарата, и у нас наступает со временем какая-то перестройка в секреции. Постоянно выделяется желудочный сок, так как желудок воспринимает это микробное раздражение как пищевой агент и постоянно выделяет желудочный сок. И слизистой желудка приходится защищаться от самопереваривания, то есть наступает функция ощелачивания собственного секрета желудка. И на каком-то периоде жизни (раньше или позже - у кого как) наступает перестройка слизистой. То есть идет утолщение стеночных мембран, идет изменение характера эпителия, (как правило, это перестройка по кишечному типу). Мы называем это первыми сигналами к метаплазии, к перерождению. И микробу отводится определенная роль в этом перерождении. Да, действительно, нужно подумать о том, чтобы в местах лишения свободы людей содержать отдельно - больных и здоровых. Очень много людей, которые возвращаются оттуда, больны или инфицированы хеликобактер пилори. И мне кажется, что перед тем, как выпустить человека, его нужно в первую очередь хорошенько обследовать, чтобы вернуть его в наше общество. К этому уже нужно относиться серьезно. Марина Катыс: А у нас опять звонок из Санкт-Петербурга. Леонид Иванович, пожалуйста, вам слово. Слушатель: Здравствуйте. Андрей Иванович, скажите, пожалуйста, что такое "гиперпластический гастрит"? Есть ли особенности в его лечении? Андрей Хоменчук: Актуальный вопрос для всех эндоскопистов. "Гиперпластический гастрит" ставят только при эндоскопическом исследовании желудочно-кишечного тракта путем биопсии. И если это не подтверждено биопсией, то на этот диагноз не нужно обращать большого внимания. Это, как правило, утолщение слизистой, связанное с каким-то агрессивным фактором. Не всегда это болезнь пожилых людей. Нужно говорить о том, что почему-то на данном этапе, в данном участке желудка или 12-перстной кишки произошла перестройка слизистой в сторону ее утолщения, отека, возвышения над общим уровнем (несимметричность складок, может быть, несимметричность при раздувании воздухом). В общем, это эндоскопические признаки, связанные с каким-то заболеванием. Не всегда это можно назвать микробным заражением, не всегда можно сказать, что это произошло вследствие постоянных нарушений диеты. Совет такой - с частотой раз в год (может быть - раз в полгода) нужно приходить к эндоскописту, которому вы доверяете, которого вы уже знаете, чтобы он своими словами интерпретировал состояние желудочно-кишечного тракта и, в частности - характер слизистой желудка и 12-перстной кишки. Вот такой совет - наблюдение врача. Марина Катыс: Спасибо, Андрей Иванович. И у нас звонок от Анатолия из Москвы. Слушатель: Здравствуйте. Андрей Иванович, мне 56 лет, у меня уже давно проблемы со стулом. Слабительные очень плохо помогают, в основном клизмы ставлю. Что бы вы мне посоветовали? Может быть, какие-нибудь препараты или к какому-нибудь специалисту обратиться? Андрей Хоменчук: Нарушение стула - это одно из немногих заболеваний или состояний, которые, скорее всего, относятся к толстому кишечнику. Нужно сказать, что первые признаки заболевания толстой кишки проявляются в нарушении акта дефекации, в склонности к запорам. Но приблизительно 80 процентов заболеваний кишечника лечится амбулаторным путем. Сказать вам сейчас - какое лекарство лучше использовать, наверное, я не угадаю. Если вы придете к нам в Центр - у нас достаточно известные колопроктологи, и они вам, безусловно, помогут в вашей проблеме. Марина Катыс: Спасибо. И Нина Ивановна из Москвы, пожалуйста, ваш вопрос. Слушатель: У меня больной желудок - смешенный гастрит и рубцовая деформация. И мне хочется узнать, стоит ли мне, помогать желудку, принимая Фестал или Мезим-Форте? Андрей Хоменчук: "Смешенный гастрит" мы зачастую ставим, если состояние ближе к норме, то есть нет серьезных жалоб или назначенно эндоскопическое исследование с чисто профилактической целью. Например, у вас болят суставы и вам нужно принимать какие-то препараты на уровне Диклофинака и других нестероидных, противовоспалительных средств. Если у вас есть какая-то рубцовая деформация - значит, вы перенесли язвенную болезнь. Если вы перенесли язвенную болезнь, значит, вам, наверное, не стоит так просто принимать ферментные препараты, а нужно посоветоваться с лечащим доктором или с гастроэнтерологом в вашей поликлинике по месту жительства. Наверное, стоит вот так поступить. Все-таки это - медикаменты, они способствуют перевариванию, они доступны, но при ряде заболеваний прием этих препаратов должен быть подтвержден врачом-специалистом. Марина Катыс: Спасибо, Андрей Иванович. И снова звонок из Санкт-Петербурга. Валентина Алексеевна, пожалуйста. Слушатель: Добрый вечер. Будьте любезны, скажите, пожалуйста, вот у меня хронический гастрит, хронический холецистит, удален желчный пузырь. Но у меня сейчас после приема лекарств, которые прописывал врач (Винтотропил и Альмагель), все время сильное выделение слюны. Как это прекратить? И чем это вызвано, я даже не понимаю. Меня это очень беспокоит. Андрей Хоменчук: Уважаемая Валентина Алексеевна, хронические заболевания желудочно-кишечного тракта очень редко когда сопровождаются такой повышенной саливацией. Здесь можно установить какую-то связь, но нужно задать уточняющие вопросы. Может быть, вы занимались протезированием у стоматолога. Может быть, вы в ближайшее время меняли пломбы. Может быть, были какие-то эрозивно-язвенные поражения ротовой полости. Может быть, вы были в контакте с тяжелым больным. Такие наводящие вопросы должен задать врач. В первую очередь, если у вас есть выраженная саливация, и вам нужно посетить врача-стоматолога, а в последующем - врача-гастроэнтеролога, может быть - ЛОР-врача. Я не имею сведений о состоянии вашей носоглотки, ротоглотки, о состоянии вашей эмоциональной сферы. Может быть, вы нервничаете или как-то переживаете свою семейную ситуацию - и у вас идет слюноотделение. В этом контексте я рекомендую вам все-таки побеседовать хотя бы с участковым врачом. Марина Катыс: Спасибо. И звонок из Москвы. Людмила Петровна, пожалуйста. Слушатель: Добрый вечер. Андрей Иванович, скажите, пожалуйста, а эта хеликобактер пилори - она может проникать в другие органы - в печень, в почки и так далее? Андрей Хоменчук: Людмила Петровна, достаточно большое количество людей, которые перенесли холецисто-панкреатиты (в том числе - даже их каменную форму, то есть калькулезный холецистит) и даже перенесшие оперативное вмешательство, остаются инфицированными хеликобактер пилори. И состояние желудочно-кишечного тракта после удаления желчного пузыря в ряде случаев подтверждает наличие хеликобактерной инфекции. Если вы не совсем уверены в том, что вы на правильном пути - приходите в наш Центр или в ближайшую поликлинику, и обследуйтесь на наличие хеликобактерной инфекции.

Устойчивость широкого спектра Helicobacter pylori, выделенная из биоптатов желудка пациентов с диспепсией в Камеруне, и выявление множественной резистентности, опосредованной оттоком, у изолятов МЛУ | BMC Infectious Diseases

  • 1.

    Sirous M, Mehrabadi JF, Daryani NE, Eshraghi S, Hajikhani S, Shirazi MH. Распространенность устойчивости к противомикробным препаратам у изолятов Helicobacter pylori из Ирана. Afr J Biotechnol. 2011; 9 (36): 5962–5.

    Google ученый

  • 2.

    Fallahi GH, Fallahi SM. Культура Helicobacter pylori и устойчивость к противомикробным препаратам в Иране. Индийский J Pediatr. 2007. 74 (2): 127–30.

    PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 3.

    Ernst PB, Gold BD. Спектр болезни Helicobacter pylori - иммунопатогенез язвенной болезни желудка и рака желудка. Annu Rev Microbiol. 2000; 54: 615–40.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 4.

    Грэм Д. Я., Куреши Вашингтон. Устойчивость к антибиотикам Инфекция H. pylori и ее лечение. Curr Pharm Des. 2000; 6: 1537–44.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 5.

    Heep M, Kist M, Strobel S, Beck D, Lehn N. Вторичная резистентность среди 554 изолятов Helicobacter pylori после неудачной терапии. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2000; 19: 538–41.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 6.

    Hoffman JSC, Пещера DR. Лечение Helicobacter pylori . Курр Опин Гастроэнтерол. 2001. 1 (17): 30–4.

    Артикул Google ученый

  • 7.

    Gong EJE, Yun SC, Jungetal HY. Мета-анализ тройной терапии первой линии для эрадикации Helicobacter pylori в Корее: пора ли что-то менять. J Korean Med Sci. 2014. 29 (5): 704–13.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 8.

    Park J, et al. Helicobacter pylori Устойчивость к кларитромицину и неэффективность лечения являются обычным явлением в США. Digest Dis Sci. 2016; 29: 1–8.

    Google ученый

  • 9.

    De Francesco V, et al. Устойчивость к антибиотикам H. pylori в мире: систематический обзор. J Gastrointestin Liver Dis. Декабрь 2010 г.; 19 (4): 409–14.

    Google ученый

  • 10.

    Riccardo U, Rossella C, Elena RM.Обновленная информация о тройной терапии для искоренения Helicobacter pylori : современное состояние техники. Clin Exp Gastroenterol. 2012; 5: 151–7.

    Google ученый

  • 11.

    Rimbara E, Fischbach LA, Graham DY. Оптимальная терапия при инфекциях Helicobacter pylori . Нат Рев Гастроэнтерол Гепатол. 2011; 8: 79–88.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 12.

    Бороды Т.Дж., Шортис Н.П., Рейес Э. Эрадикационная терапия для Helicobacter pylori . J Gastroenterol. 1998. 33: 53–6.

    PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 13.

    Mendonca S, Ecclissato C, Sartori MS, Godoy AP, Guerzoni RA, Degger M, et al. Распространенность устойчивости Helicobacter pylori к метронидазолу, кларитромицину, амоксициллину, тетрациклину и фуразолидону в Бразилии. Helicobacter.2000. 5: 79–83.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 14.

    Li XZ, Mikado H. Опосредованная оттоком лекарственная устойчивость у бактерий. Наркотики. 2004. 64: 159–204.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 15.

    Пул К. Мультирезистентность у грамотрицательных бактерий, опосредованная оттоком. Clin Microbiol Infect. 2004; 10: 12–26.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 16.

    МакМурри Л., Петруччи Р. Е. Младший, Леви С. Б.. Активный отток тетрациклина, кодируемый четырьмя генетически разными детерминантами устойчивости к тетрациклину в Escherichia coli . Proc Natl Acad Sci U S. A. 1980; 77: 3974–7.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 17.

    Кумар А., Schweizer HP. Устойчивость бактерий к антибиотикам: активный отток и пониженное поглощение. Adv Drug Deliv Rev.2005; 57: 1486–513.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 18.

    Bohnert JA, Kern WV. Выбранные арилпиперазины способны обратить вспять множественную лекарственную устойчивость у Escherichia coli , сверхэкспрессирующих отталкивающие насосы RND. Антимикробные агенты Chemother. 2005. 2 (49): 849–52.

    Артикул CAS Google ученый

  • 19.

    Ломовская О., Уоррен М.С., Ли А.Дж., Галаццо Р., Фронко М., Ли Дж. И др. Идентификация и характеристика ингибиторов эффлюксных насосов с множественной лекарственной устойчивостью в Pseudomonas aeruginosa: новых агентов для комбинированной терапии. Антимикробные агенты Chemother. 2001; 45: 105–16.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 20.

    Mallea MMA, Chevalier J, Alibert-Franco S, Brouant P, Barbe J, Pages JM.Алкиламинохинолины ингибируют насос оттока бактериальных антибиотиков в клинических изолятах с множественной лекарственной устойчивостью. Биохим Дж. 2003; 3 (76): 801–5.

    Артикул Google ученый

  • 21.

    Renau TE, Leger R, Flamme EM, Sangalang J, She MWR, Yen CL, et al. Ингибиторы насосов оттока в Pseudomonas aeruginosa усиливают активность фторхинолонового антибактериального левофлоксацина. J Med Chem. 1999; 42: 4928–31.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 22.

    Тораренсен А., Пресли-Боднар А.Л., Маротти К.Р., Бойл Т.П., Хекаман К.Л., Боханон М.Дж. и др. 3-Арилпиперидины как усилители существующих антибактериальных средств. Bioorg Med Chem Lett. 2001; 11: 1903–6.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 23.

    Ндип Р.Н., Маланже А.Е., Акоачер Дж.Ф.Т., Маккей В.Г., Титанджи ВПК, Уивер Л.Т. Helicobacter pylori антигенов в кале бессимптомных детей в медицинских округах Буэа и Лимбе Камеруна: пилотное исследование.Trop Med Int Health. 2004; 9: 1036–40.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 24.

    Ankouane Andoulo F, Noah Noah D, Tagni-Sartre M, Ndjitoyap Ndam EC, Ngu BK. Эпидемиология инфекции на Helicobacter pylori на Yaoundé: de la specificité à l’énigme Africaine. Пан Афр Мед Дж. 2013; 16: 115.

    Google ученый

  • 25.

    Ankouane Andoulo F, Ngatcha G, Tagni-Sartre M, Biwolé Sida M, Ndjitoyap Ndam EC. Helicobacter Pylori Инфекция и язвенная болезнь у детей и подростков в возрасте от 6 до 18 лет в Яунде (Камерун). Health Sci Dis. 2015; 16 (4): 1–6.

    Google ученый

  • 26.

    Kouitcheu MLB, Noudjeu MI, Leundji H. Потенциальные факторы риска и распространенность инфекции Helicobacter pylori среди взрослых пациентов с симптомами диспепсии в Камеруне.BMC Infect Dis. 2018; 18: 278.

    Артикул CAS Google ученый

  • 27.

    Miendje Deyi VY, Bontems P, Vanderpasetal J. Многоцентровое исследование рутинных определений устойчивости Helicobacter pylori к противомикробным препаратам за последние 20 лет (с 1990 по 2009 год) в Бельгии. J Clin Microbiol. 2011; 49 (6): 2200–9.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 28.

    Kouitcheu MLB, Nana BN, Eyoum BB, Tchuenteu TR, Eveline N. Анти- Helicobacter pylori и антиульцерогенная активность семян Aframomum pruinosum на индуцированный индометацином желудочный язв у крыс. Pharm Biol. 2017; 55 (1): 929–36.

    Артикул CAS Google ученый

  • 29.

    Институт клинических и лабораторных стандартов (CLSI). Стандарты производительности для тестов на чувствительность к антимикробным препаратам. Уэйн: документ CLSI; 2015 г.п. M02 – A12.

    Google ученый

  • 30.

    Институт клинических и лабораторных стандартов. Стандарты деятельности по тестированию на чувствительность к противомикробным препаратам, двадцатое информационное приложение. Уэйн: документ CLSI; 2012. с. M100 – S22.

    Google ученый

  • 31.

    Comité de l’antibiogramme de la société Française de Microbiologie (CASFM). Рекомендация 2017. с.117. www.sfm-microbiologie.org. По состоянию на 11 мая 2017 г.

  • 32.

    Braga LC, Leite AAM, Xavier KGS, Takahashi JA, Bemquerer MP, Chartone-Souza E, et al. Синергическое взаимодействие между экстрактом граната и антибиотиками против Staphylococcus aureus . Может J Microbiol. 2005. 51 (7): 541–7.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 33.

    Mativandlela SPN, Lall N, Meyer JJM. Антибактериальная, противогрибковая и противотуберкулезная активность (корней) экстрактов корней Pelargonium reniforme (CURT) и Pelargonium sidoides (DC) (Geraniaceae).S Afr J Bot. 2006. 72 (2): 232–7.

    Артикул Google ученый

  • 34.

    Brigitte KML, Bille BE, Nguepi E. In vitro и In Vivo антихеликобактерных активностей Eryngium foetidum (Apiaceae), Bidens pilosa (0005) и Asteraceoga (Asteraceae) против Helicobacter pylori . Biomed Res Int. 2016; 2016: 2171032 7 стр.

    Google ученый

  • 35.

    EUCAST. Клинические контрольные точки EUCAST для Helicobacter pylori ; 2011 г. http://www.eucast.org/fileadmin/src/media/PDFs/EUCAST_files/Breakpoint_tables/Breakpoint_table_v_4.0.pdf

    Google ученый

  • 36.

    King A. Рекомендации по тестам на чувствительность для требовательных организмов и организмов, требующих особого обращения. J Antimicrob Chemother. 2001. 48 (1): 77–80.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 37.

    Ndip RN, Malange Takang AE, Ojongokpoko JE, et al. Helicobacter pylori изолятов, выделенных из биопсии желудка пациентов с гастродуоденальной патологией в Камеруне: текущее состояние антибиотикограммы. Trop Med Int Health. 2008; 13: 848–54.

    PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 38.

    Сек А, Мбенге М, Гассама-Соу А, Диуф Л., Ка ММ, Бойе К.С. Чувствительность к антибиотикам изолятов Helicobacter pylori в Дакаре, Сенегал.J Infect Dev Ctries. 2009; 3: 137–40.

    PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 39.

    Де Франческо В., Флориана Дж., Чезаре Х, Джанпьеро М., Люси В., Кармин П. и др. Устойчивость к антибиотикам H. pylori в мире: систематический обзор. J Gastrointestin Liver Dis. 2010. 19 (4): 409–14.

    Google ученый

  • 40.

    Боянова Л., Илиева Ю., Гергова Г. и др.Оценка клинических и социально-демографических факторов риска антибактериальной устойчивости Helicobacter pylori в Болгарии. J Med Microbiol. 2009. 58: 94–100.

    PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 41.

    Брюс М.Г., Бруден Д.Л., МакМахон Б.Дж. и др. Дозорный эпиднадзор на Аляске за устойчивостью к противомикробным препаратам у изолятов Helicobacter pylori от коренных жителей Аляски, 1999-2003 гг. Helicobacter.2006; 11: 581–8.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 42.

    Като С. Helicobacter pylori Эрадикационная терапия у детей. Ниппон Риншо. 2009. 67: 2311–6.

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 43.

    Kim N, Kim JM, Kim CH, et al. Институциональное различие устойчивости к антибиотикам штаммов Helicobacter pylori в Корее.J Clin Gastroenterol. 2006; 40: 683–7.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 44.

    Hung KH, Sheu BS, Chang WL, Wu HM, Liu CC, Wu JJ. Распространенность первичной устойчивости к фторхинолонам среди клинических изолятов Helicobacter pylori в университетской больнице на юге Тайваня. Helicobacter. 2009; 14: 61–5.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 45.

    De Francesco V, Margiotta M, Zullo A, et al. Распространенность первичной устойчивости к кларитромицину у штаммов Helicobacter pylori за 15-летний период в Италии. J Antimicrob Chemother. 2007; 59: 783–5.

    PubMed Статья CAS PubMed Central Google ученый

  • 46.

    Agudo S, Alarcón T, Cibrelus L, Urruzuno P, Martínez MJ, López-Brea M. Высокий процент устойчивости к кларитромицину и метронидазолу в клинических изолятах Helicobacter pylori , полученных от испанских детей.Преподобный Эсп Кимиотер. 2009; 22: 88–92.

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 47.

    Сиавоши Ф., Поуркхаджа А.Х., Мерат С.Х., Асл-Сулеймани Х., Гейдариан Э., Хатибиан М. и др. Чувствительность различных штаммов Helicobacter pylori к выбранным агентам. Arch Iran Med. 2000; 3: 60–3.

    Google ученый

  • 48.

    Фальсафи Т., Мобашери Ф, Нариман Ф, Наджафи М.Чувствительность к различным антибиотикам штаммов Helicobacter pylori , выделенных от пациентов в Детском медицинском центре Тегерана, Иран. J Clin Microbiol. 2004; 42: 387–9.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 49.

    Petersen AM, Gjøde P, Vinge OD, Jensen S, Krogfelt KA. Helicobacter pylori Устойчивость к противомикробным препаратам и факторы риска в Дании, 1998–2004 гг .: нет причин для беспокойства? Helicobacter.2006; 11: 210–1.

    PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 50.

    Зулло А., Перна Ф., Хассан С. и др. Первичная устойчивость к антибиотикам у штаммов Helicobacter pylori , выделенных в северной и центральной Италии. Алимент Pharmacol Ther. 2007. 25: 1429–34.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 51.

    Wolle K, Leodolter A, Malfertheiner P, Konig W.Чувствительность к антибиотикам Helicobacter pylori в Германии: стабильная первичная резистентность с 1995 по 2000 год. J Med Microbiol. 2002; 51: 705–9.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 52.

    Валлехос С., Гарридо Л., Касерес Д. и др. Распространенность устойчивости к метронидазолу, кларитромицину и тетрациклину у Helicobacter pylori , выделенных от чилийских пациентов. Rev Med Chil. 2007; 135: 287–93.

    PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 53.

    Heep M, Beck D, Bayerdorffer E, et al. Механизм устойчивости к рифампину и рифабутину в Helicobacter pylori . Антимикробные агенты Chemother. 1999; 43: 1497–9.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 54.

    Fujimura S, Kato S, Kawamura T, et al. In vitro активность рифампицина против Helicobacter pylori , выделенного у детей и взрослых.J Antimicrob Chemother. 2002; 49: 541–3.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 55.

    Глокер Э., Богдан С., Кист М. Характеристика устойчивых к рифампицину клинических изолятов Helicobacter pylori из Германии. J Antimicrob Chemother. 2007; 59: 874–9.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 56.

    Чисхолм С.А., Тир Э.Л., Дэвис К., Оуэн Р.Дж. Эпиднадзор за первичной устойчивостью к антибиотикам Helicobacter pylori в центрах Англии и Уэльса в течение шестилетнего периода (2000-2005 гг.). Euro Surveill. 2007; 12: E3–4.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 57.

    Torres J, Camorlinga-Ponce M, Perez-Perez G, Medrazo-De la Garza A, Dehesa M, Gonzalez-Valencia G, et al. Повышение множественной лекарственной устойчивости штаммов Helicobacter pylori , выделенных от детей и взрослых в Мексике.J Clin Microbiol. 2001; 39: 2677–80.

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 58.

    Malfertheiner P, Megraud F, O'Morain CA, Atherton J, Axon AT, Bazzoli F, et al. Управление инфекцией Helicobacter pylori - консенсус Маастрихт IV / Флорентийский отчет. Кишечник. 2012. 61 (5): 646–64.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 59.

    Куреши Н.Н., Галлахер Б., Шиллер Н.Л. Эволюция устойчивости к амоксициллину Helicobacter pylori in vitro: характеристика механизмов устойчивости. Microb Drug Resist. 2014. 20 (6): 509–16.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 60.

    Эдвардс Д.И. Нитроимидазольные препараты - механизмы действия и резистентности. I. Механизмы действия. J Antimicrob Chemother. 1993; 31: 9–20.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 61.

    Wangnamou M, Kouitcheu Mabeku LB, Eyoum BB, Tamesse JL, Etoa F-X. Минимальные ингибирующие концентрации антибиотика и замедление действия против клинических изолятов Helicobacter pylori в Дуале, Камерун: терапевтический потенциал обычных антибиотиков. Int J Pharm. 2018; 8 (2): 1–10.

    Google ученый

  • 62.

    Goodwin A, Kersulyte D, Sisson G, Veldhuyzen van Zanten SJ, Berg DE, Hoffman PS. Устойчивость к метронидазолу у Helicobacter pylori обусловлена ​​нулевыми мутациями в гене (rdxA), который кодирует нечувствительную к кислороду НАДФН-нитроредуктазу.Mol Microbiol. 1998. 28 (2): 383–93.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 63.

    Дженкс П.Дж., Эдвардс Д.И. Устойчивость к метронидазолу у Helicobacter pylori . Int J Antimicrob Agents. 2002. 19 (1): 1–7.

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 64.

    Пейдж Дж.М., Амарал Л. Механизмы оттока лекарств и стратегии борьбы с ними: вызов насосу оттока грамотрицательных бактерий.Biochim Biophys Acta. 2009; 1794: 826–33.

    Артикул CAS Google ученый

  • Сравнение теста гибридизации и полимеразной цепной реакции в реальном времени

    Цель . H. pylori - бактериальный патоген в желудке человека, которым заражено около 50% населения мира. Нелеченная инфекция может привести к различным заболеваниям, ведущим к раку. Некоторые из штаммов H. pylori протекают бессимптомно, но некоторые из них вызывают более серьезные заболевания.Стандартный протокол лечения, используемый для лечения инфекции H. pylori , представляет собой тройную терапию, которая включает омепразол в качестве ингибитора протонной помпы (ИПП), а два антибиотика обычно состоят из амоксициллина и кларитромицина или метронидазола. В последние годы из-за роста устойчивости к антибиотикам скорость эрадикации снизилась. Материалы и методы . Мы обследовали 140 пациентов, которые обратились в гастроэнтерологическое отделение университетской больницы и перенесли биопсию во время эндоскопии.У этих пациентов мы проанализировали устойчивость к флорхинолону и кларитромицину с помощью GenoType® HelicoDR (Hain Life Science, Германия). Мы также использовали метод в реальном времени для определения устойчивости к кларитромицину. Результаты . Мы обнаружили, что число и частота резистентности к флорхинолону составили 20 (25,6%), а резистентность к кларитромицину - 31 (39,7%). С помощью метода ПЦР в реальном времени мы выявили резистентность к кларитромицину у 26 (33,3%) пациентов. Эти результаты не были статистически значимыми. Обсуждение и заключение .Наши результаты показывают сходство с другими исследованиями, проводимыми в нашей стране. Необходимо больше исследований по политике искоренения в нашей стране.

    1. Введение

    H. pylori - бактериальный патоген в желудке человека, которым заражено около 50% населения мира. Обычно он передается в детстве, и при отсутствии лечения антибиотиками происходит пожизненная колонизация [1, 2]. Инфекция, вызванная H. pylori , первоначально вызывает гастрит и, если позволить ей продолжаться, может вызвать ряд патологий, таких как пептические язвы, атрофический гастрит, кишечная метаплазия и рак желудка. H. pylori колонизация желудка человека обычно происходит в детстве, но большинство из заболеваний, вызванных H. pylori , возникают во взрослом возрасте и сохраняются у пожилых людей, тогда как ни одно из этих заболеваний не развивается у большинства людей, инфицированных . H. pylori (> 80%), и они протекают бессимптомно на протяжении всей жизни. Воспалительный ответ на инфекцию варьируется в зависимости от генетической предрасположенности к болезням и факторов окружающей среды [2, 3].

    Основа H.pylori лечение антибиотиками. Уровень искоренения у детей низкий, а повторное инфицирование случается часто. Несмотря на использование различных протоколов лечения, успешная схема лечения эрадикационной терапии еще не установлена. Колонизация под слоем слизи снижает прямое действие антибиотика. Желудочная кислота снижает действие антибиотиков, и бактерии легко формируют устойчивость к антибиотикам; это может быть причиной неудач лечения [4, 5].

    Для эрадикации и тройной терапии ингибитором протонной помпы (ИПП) или ранитидином висмутом и двумя антибиотиками обычно используются амоксициллин и кларитромицин [6].Продолжительность тройного лечения остается спорной и варьируется от 7 до 14 дней в зависимости от центра [4]. Наиболее часто применяемыми антибиотиками являются макролиды (кларитромицин или азитромицин), имидазол (метронидазол или тинидазол), амоксициллин и тетрациклин [6]. Наиболее назначаемым антибиотиком против H. pylori , используемым в составе тройной терапии, является кларитромицин. Согласно консенсусу конференций, когда уровень резистентности достигает 20%, этот антибиотик не следует использовать.Испытания фазы 3 в Европе показали, что, когда распространенность резистентности к кларитромицину увеличивается у штаммов H. pylori , два антибиотика, ИПП и висмут, которые являются четырьмя методами лечения, должны быть методом лечения первой линии. Метронидазол можно использовать вместо кларитромицина из-за резистентности [6]. В случае неудачной эрадикации H. pylori левофлоксацин используется в качестве второго препарата, который представляет собой фторхинолоновую группу антибиотиков [7].

    Хотя быстро развивающаяся проблема устойчивости меняется от страны к стране / от региона к региону, H.pylori нельзя искоренить у 10–45% пациентов, получающих тройную терапию [4]. В развивающихся странах проходят испытания альтернативные методы лечения антибиотиками. Это четыре курса лечения, последовательное лечение и тройное лечение, которые указывают на другие антибиотики, такие как левофлоксацин, рифабутин и фуразолидан. Четыре лечения указывают на висмут, ИПП, метронидазол и тетрациклин [6]. Устойчивость к антибиотикам H. pylori не является регулярной в мире, низкая в развивающихся странах и низкая в развитых странах, что соответствует частоте назначения.По его причине перед началом лечения рекомендуется пройти тест на чувствительность [6]. Выявление устойчивости к антибиотикам важно для эффективности лечения, особенно в развивающихся странах, таких как Турция [7].

    Из-за технических трудностей культивирования H. pylori и антибиотиков показано, что для определения устойчивости необходимы простые и дешевые методы [8]. В последние годы многие молекулярные методы, такие как флуоресцентная гибридизация in situ, секвенирование ПЦР, ПЦР в реальном времени и ПЦР с гибридизацией в потоке, были разработаны как альтернативы традиционным методам [9].Устойчивость к кларитромицину определяют фенотипическим и генотипическим методами. Обнаружение устойчивости с помощью таких мутаций, как A2142G, A2142C, A2143G, A2143G и A2144G молекулярными методами упрощает и повышает точность получения результатов [10]. Эти мутации выявляются с помощью ПЦР-ПДРФ с использованием эндонуклеаз рестрикции. Устойчивость к фторхинолонам связана с мутациями в 87 и 91 положениях гена gyrA и, как было показано, выявляется молекулярными методами [11].

    Показатели устойчивости к антибиотикам варьируются от региона к региону.Турция также наблюдала разную степень сопротивления в разных регионах. Наша цель - определить устойчивость к кларитромицину и фторхинолонам, которые являются наиболее часто используемыми антибиотиками для эрадикации H. pylori , методом гибридизации, который является молекулярным, и сравнить с методом ПЦР в реальном времени.

    2. Материалы и методы

    Исследование было проведено с одобрения этического комитета по этике клинических исследований Университета Йедитепе (решение № 51/445).Образцы биопсии желудка, взятые во время эндоскопии у случайно выбранных 140 пациентов, которые были направлены в гастроэнтерологическое отделение университетской больницы, были помещены в Nucliswab® (Салубрис, США) и доставлены в лабораторию клинической микробиологии. Первые ДНК, полученные путем экстракции ДНК, хранили при -20 ° C. Образцы биопсии желудка сначала измельчали, а выделение ДНК проводили с использованием набора для экстракции QIAamp DNA Mini Kit (Qiagen, Hilden, Германия) с протоколом, рекомендованным для тканей.

    2.1. Гибридизация с набором Genotype® HelicoDR (Hain Life Science, Германия)

    В выделенных ДНК присутствие H. pylori и наличие устойчивости к фторхинолону и кларитромицину исследовали с помощью Genotype® HelicoDR (Hain Life Science, Германия). ) комплект (рисунок 1).


    2.2. Определение устойчивости к кларитромицину с помощью ПЦР в реальном времени

    Чтобы продемонстрировать устойчивость ДНК к кларитромицину, для обнаружения точечных мутаций был проведен тест ПЦР-гибридизации в реальном времени.Фрагмент гена 23S рРНК H. Pylori длиной 267 п.н. размножали с использованием праймеров HPYS (5'-TATGGTACCCGCATGATATTCCCATTAGCAGT-3 ') и HPYA (5'-TAAGAGCTCAGGTTAAGAGGATGCGTCAGT-C-3). Амплифицированный продукт детектировали с помощью двух зондов: сенсорного зонда, 5'-меченного LC-Red 640 и 3'-фосфорилированного (5'-GGCAAGACGGAAAGACC-3 '; нуклеотиды от 2504 до 2520), который гибридизировался с областью, содержащей сайты мутации, и якорный зонд, который гибридизировал три основания перед первым и был 3'-мечен флуоресцеином (5'-TGTAGTGGAGGTGAAA-ATTCCTCCTACCC-3 '; нуклеотиды от 2473 до 2501).Праймеры и зонды были получены от Sentromer DNA Technologies Ltd.

    . ПЦР и реакции гибридизации проводили с использованием термоциклера LightCycler (Roche Diagnostics, Neuilly sur Seine, Франция). В пробирках стеклянных капилляров 1, 6 µ л MgCl 2 (25 мМ), 0,4 µ л прямого и обратного праймеров (по 20 µ M), 0,2 µ л якорные и сенсорные зонды (каждый по 20 µ M) и 2 зонда FastStart DNA Master Hybridization по µ л (диагностика Roche) и показывают 3 µ л ДНК, и смесь для ПЦР была приготовлена ​​таким образом, чтобы общий объем составлял 20 µ л.Программа амплификации следующая: через 95 ° C 10 минут (1 цикл) (сенатурация), через 95 ° C 0 секунд, через 60 ° C 10 секунд, через 72 ° C 17 секунд (50 циклов), через 95 ° C. C 0 секунд (1 цикл), (плавление), при 5 ° C 30 секунд (1 цикл) (охлаждение) и медленное продвижение с падением флуоресценции на 0,1ºC при 85 ° C. После завершения процедуры T м точки сравнивались с прибором LightCycler для оценки.

    Четыре разных T м точки видны в исследовании.Ожидается, что для штамма дикого типа мутантные штаммы A2142C, A2142G и A2143G будут обнаружены как примерно 61,5, 58,0, 53,0 и 53,6 [12].

    3. Результаты

    В исследование включены 140 биоптатов, взятых из гастроэнтерологического отделения Университета Едитепе. Возраст пациентов составлял от 19 до 73 лет, пациенты отбирались случайным образом.

    Точечные мутации в областях генов gyr87 и gyr91 были исследованы на предмет выявления устойчивости к фторхинолоновым антибиотикам с использованием набора Genotype® HelicoDR (Hain Life Science, Германия).В этом исследовании 78 пациентов были идентифицированы как положительные. В них 14 мутировали в области gyr87, 6 - в области gyr91 и 2 - в обеих областях гена. У 20 (25,6%) пациентов была обнаружена мутация в области гена gyrA, а именно устойчивость к фторхинолонам. Точечные мутации в областях генов A2146G, A2146C и A2147G исследовали на предмет выявления устойчивости к кларитромицину с использованием набора Genotype® Helico DR (Hain Life Science, Германия). У 31 (39,7%) из 78 пациентов была обнаружена резистентность к кларитромицину.38,7% из них имеют A2142G, 67,7% из них имеют мутацию A2143G, и ни у одного нет мутации A2142C. Устойчивость к антибиотикам как фторхинолонам, так и кларитромицину была обнаружена у 11 (14,1%) пациентов. Устойчивость к кларитромицину определяли методом ПЦР в реальном времени по точечным мутациям участков генов A2142G, A2142C и A2143G у 78 пациентов, у которых методом гибридизации было обнаружено H. pylori -положительных. У 26 (33,3%) пациентов обнаружена резистентность к кларитромицину. 14.8% из них имеют A2142G, 85,2% из них - A2143G, а мутация A2142C не обнаружена. При сравнении результатов гибридизации и методов ПЦР в реальном времени с тестами на устойчивость к кларитромицину мутация была обнаружена в обоих методах у 24 (30,8%) пациентов. Сравнение этих двух тестов не было статистически значимым при значении> 0,05. Принято считать, что прекит более точен, чем предыдущие исследования (таблица 1).


    Genotype® Helico DR

    Устойчивость к фторхинолонам 20 (25.6%. 33,3%) пациентов также методом ПЦР в реальном времени.
    4. Обсуждение и выводы

    Стандартный протокол лечения H. pylori - тройная терапия.Он состоит из ингибитора протонной помпы (ИПП), такого как омепразол, и двух антибиотиков, обычно амоксициллина, кларитромицина или метранидазола. Исследования показали, что это лечение уничтожило примерно 80% H. pylori в начале 1990-х годов. Но позже показатель успешности ликвидации упал ниже 60%. Это связано с увеличением в мире резистентности к кларитромицину и метранидазолу. Фторхинолоны, такие как левофлоксацин и моксифлоксацин, часто используются в качестве средств лечения второй линии [11].Тестирование на чувствительность к антибиотикам следует проводить в соответствии с 5-м Маастрихтским руководством, опубликованным в 2017 году, если лечение второго поколения не принесло результатов [13].

    Неудачи лечения зависят от возраста пациента, курения, бактериальной нагрузки до лечения, генотипа бактерии и приверженности пациента лечению. Однако большинство неудач лечения связано с резистентностью к антибиотикам первого выбора [7]. Использование одинаковых антибиотиков при разных заболеваниях вызывает развитие устойчивости к антибиотикам.Тест на чувствительность рекомендуется для антибиотиков, которые могут быть использованы для повышения устойчивости к антибиотикам. Фенотипические методы тестирования чувствительности затруднены, поскольку H. pylori является медленно размножающейся бактерией в оптимальных условиях культивирования. Поскольку устойчивость этого микроорганизма к антибиотикам зависит от точечной мутации, в качестве альтернативы удобнее использовать генотипические методы. Поскольку эти методы могут применяться к прямому биопсийному материалу и образцам стула, это важный шаг в получении более быстрых результатов [6].

    Кларитромицин является наиболее предпочтительным антибиотиком при эрадикации H. pylori , но скорость эрадикации снизилась с 88% до 20% из-за устойчивости к кларитромицину. Однако кларитромицин по-прежнему остается первым вариантом лечения в мире [7, 11]. Резистентность к кларитромицину наблюдается с разной степенью в разных регионах. Исследования показали, что устойчивость к кларитромицину в Европе увеличилась с 9% в 1998 году до 17,6% в 2008 году. В Японии уровень устойчивости, составлявший 7% в 2000 году, составлял 27.7% в 2006 г. [14]. Согласно исследованиям, проведенным во Франции, резистентность к кларитромицину увеличилась с 14,3% в 1997 году до 22,2% в 2014 году. Согласно 5 Маастрихтским руководящим принципам, когда резистентность к кларитромицину увеличивается до более чем 20%, следует применять лечение второй линии: исключение кларитромицина из лечения [15]. Устойчивость к кларитромицину в Турции составляет от 16,4% до 48,2%. Устойчивость к кларитромицину составила 40,5% в 2008 г. Sezgin et al. в Мерсине [16]. В исследовании, проведенном в Чукуровском районе в 2011 году, устойчивость к кларитромицину оказалась равной 7.7% Юла и др. [17], 36,7% в 2013 г. [7], и Maçin et al. в Анкаре в 2015 г. обнаружено 30,1% [18].

    В нашем исследовании устойчивость к кларитромицину составила 39,7% с помощью набора Genotype® HelicoDR (Hain Life Science, Германия) и 33,3% с помощью метода ПЦР в реальном времени. Эти результаты демонстрируют знакомство со средним уровнем резистентности, обнаруженным в Турции, с другими исследованиями.

    Набор Genotype® HelicoDR (Hain Life Science, Германия) используется в качестве набора для гибридизации; Cambau et al.(2006–2009) провели исследования во Франции, чтобы сравнить уровни устойчивости к кларитромицину и фторхинолону с методами МИК (Е-тест). В этом исследовании уровни чувствительности и специфичности составили 94 и 98% в тесте на устойчивость к кларитромицину и 87 и 98,5% в тесте на устойчивость к левофлоксацину, соответственно [11].

    Левофлоксацин представляет собой фторхинолон, активность которого важна против H. pylori . Он используется как вторичный препарат при неэффективности эрадикации H. pylori [19].Однако исследований устойчивости к левофлоксацину меньше [20]. Согласно одному исследованию, уровень эрадикации составляет 80,8%, а кларитромицин - более 96% при использовании левофлоксацина [19]. В исследовании, проведенном Калисканом и соавторами, уровень устойчивости к левофлоксацину составил 29,5% [7]. Adaş et al. обнаружили, что уровень устойчивости к левофлоксацину составляет 18,2% [21]. В Бразилии Мартинс и его коллеги обнаружили 11,1% [22]. В Пакистане уровень устойчивости к левофлоксацину составил 62,3% в исследовании, проведенном Rajper et al.[23]. В этом исследовании, которое мы провели тем же методом, уровень устойчивости к фторхинолонам составил 25,6%. Этот показатель обычно хорошо коррелирует с показателем устойчивости к фторхинолонам в Турции (Таблица 2).

    906 906 Ссылки

    Год / регион Метод KLA (%) LEV (%) MTZ (%) TE (%)

    2003 / Анкара ( n = 87) PCR-RFLP 27.6---- Bağlan et al. [24]
    2007 / Измир ( n = 110) RT PCR 48.2---- Önder et al. [25]
    2008 / Mersin ( n = 37) PCR-RFLP 40,5 - - - - Sezgin et al. [16]
    2011 / ukurova ( n = 79) ПЦР-ПДРФ / разведение в агаре 7.7 / 8.9 - - - - Юла и др. [17]
    2013 / Mersin ( n = 94/11) PCR-RFLP / E-test 18,1 / 18,2 - 45,5 (E-тест) 9,1 (E- test) 0 ağdaş et al. [21]
    2015 / Стамбул ( n = 98) E-test 36,7 29,5 35,5 0 0 alışkan et al.[7]
    2015 / Анкара ( n = 93) E-test 30,1 - 48,4 0 0 Maçin et al. [18]
    2016 / Стамбул ( n = 78) RT PCR / Helico DR 33,3 / 39,7 25,6 - - - Kipritçi et al. (эта статья)

    CLA: кларитромицин, LEV: левофлоксацин, MTZ: метронидазол, TE: тетрациклин, AMO: амоксициллин, общее количество обработанных пациентов: .

    Уровень сопротивления растет во всем мире. По этой причине перед лечением следует провести тестирование на чувствительность, но для получения более быстрых и точных результатов предпочтительнее использовать молекулярные методы, чем инфекция H. pylori . Молекулярные методы также дороги и кажутся сложными для повседневного использования. Европейская рабочая группа по Helicobacter и микробиоте (EHMSG), а также в Турции, рабочая группа H. pylori при поддержке Гастроэнтерологической ассоциации, проводят все более обширные исследования этих бактерий.Такие справочники, как Отчет о консенсусе Маастрихт V / Флоренции, подготовленный EHMSG, содержат свежую информацию о H. pylori . Для обновления, особенно для искоренения, в этой области должно быть проведено больше исследований.

    Доступность данных

    В статью включены данные, использованные для подтверждения результатов этого исследования.

    Конфликт интересов

    В отношении этой статьи нет конфликта интересов.

    Инфекция Helicobacter pylori и устойчивость к антибиотикам - от биологии до клинических проявлений

  • 1.

    Hooi, J. K. et al. Глобальная распространенность инфекции Helicobacter pylori : систематический обзор и метаанализ. Гастроэнтерология 153 , 420–429 (2017).

    PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 2.

    Ямаока Ю. Как ликвидировать смертность от рака желудка во всем мире? Nat. Преподобный Clin. Онкол. 15 , 407–408 (2018).

    PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 3.

    Sugano, K. et al. Киотский глобальный консенсусный отчет по гастриту Helicobacter pylori . Кишечник 64 , 1353–1367 (2015).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 4.

    Shiotani, A., Lu, H., Dore, M. P. и Graham, D. Y. Эффективное лечение Helicobacter pylori при минимальном злоупотреблении антибиотиками. Клив. Clin. J. Med. 84 , 310 (2017).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 5.

    Graham D. Y. в Helicobacter pylori (редакторы Hunt, R.H. & Tytgat, G. N.J.) 531-537 (Springer, 1994).

  • 6.

    Malfertheiner, P. et al. Управление инфекцией Helicobacter pylori - Маастрихтский отчет V / Флорентийский консенсус. Кишечник 66 , 6–30 (2017).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 7.

    Thung, I. et al. Обзорная статья: глобальное появление устойчивости к антибиотикам Helicobacter pylori . Алимент. Pharmacol. Ther. 43 , 514–533 (2016).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 8.

    Касахун, Г. Г., Демоз, Г. Т. и Деста, Д. М. Первичная структура устойчивости Helicobacter pylori к антибиотикам у взрослого населения: систематический обзор. Заражение. Препарат, средство, медикамент. Сопротивление 13 , 1567–1573 (2020).

    Артикул Google ученый

  • 9.

    De Francesco, V. et al. Устойчивость к антибиотикам H. pylori в мире: систематический обзор. J. Gastrointest. Liver Dis. 19 , 409–414 (2010).

    Google ученый

  • 10.

    Савольди, А., Каррара, Э., Грэм, Д. Ю., Конти, М.& Tacconelli, E. Распространенность устойчивости к антибиотикам у Helicobacter pylori : систематический обзор и метаанализ в регионах Всемирной организации здравоохранения. Гастроэнтерология 155 , 1372–1382.e17 (2018).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 11.

    Li, B.-Z. и другие. Сравнительная эффективность и переносимость лечения Helicobacter pylori : систематический обзор и сетевой метаанализ. BMJ 351 , h5052 (2015).

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 12.

    Ху, Ю., Чжу, Ю. и Лу, Н.-Х. Новые и эффективные схемы лечения Helicobacter pylori в эпоху растущей устойчивости к антибиотикам. Фронт. Клетка. Заразить. Microbiol. 7 , 168 (2017).

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 13.

    Fallone, C.A., Moss, S.F. и Malfertheiner, P. Согласование последних рекомендаций по лечению Helicobacter pylori во времена роста устойчивости к антибиотикам. Гастроэнтерология 157 , 44–53 (2019).

    PubMed Статья Google ученый

  • 14.

    Tacconelli, E. et al. Открытие, исследование и разработка новых антибиотиков: приоритетный список устойчивых к антибиотикам бактерий и туберкулеза ВОЗ. Ланцетная инфекция. Дис. 18 , 318–327 (2018).

    PubMed Статья Google ученый

  • 15.

    Туан, В. П. и др. Подход на основе секвенирования нового поколения для выявления генетических детерминант устойчивости к антибиотикам в камбоджийских клинических изолятах Helicobacter pylori . J. Clin. Med. 8 , 858 (2019).

    CAS PubMed Central Статья PubMed Google ученый

  • 16.

    Lauener, F. N. et al. Генетические детерминанты и прогноз фенотипов устойчивости к антибиотикам у Helicobacter pylori . J. Clin. Med. 8 , 53 (2019).

    CAS PubMed Central Статья PubMed Google ученый

  • 17.

    Йонезава, Х., Осаки, Т. и Камия, С. Формирование биопленок с помощью Helicobacter pylori и его участие в устойчивости к антибиотикам. Biomed Res.Int. 2015 , 1 (2015).

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 18.

    Zhang, Z., Liu, Z.-Q., Zheng, P.-Y., Tang, F.-A. И Ян П.-К. Влияние ингибиторов эффлюксной помпы на множественную лекарственную устойчивость Helicobacter pylori . World J. Gastroenterol. 16 , 1279 (2010).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 19.

    Гонг, Ю. и Юань, Ю. Механизмы устойчивости Helicobacter pylori и его точная терапия с двумя целями. Crit. Rev. Microbiol. 44 , 371–392 (2018).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 20.

    Tshibangu-Kabamba, E. et al. Секвенирование нового поколения всего бактериального генома для отслеживания молекулярной информации о широком спектре устойчивости к противомикробным препаратам клинических изолятов Helicobacter pylori из Демократической Республики Конго. Микроорганизмы 8 , 887 (2020).

    CAS PubMed Central Статья PubMed Google ученый

  • 21.

    Binh, T. T. et al. Открытие новых мутаций устойчивости к кларитромицину в Helicobacter pylori с помощью секвенирования следующего поколения. J. Antimicrob. Chemother. 69 , 1796–1803 (2014).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 22.

    Gerrits, M. et al. Изменения в пенициллин-связывающем белке 1A придают устойчивость к β-лактамным антибиотикам у Helicobacter pylori . Антимикробный. Агенты Chemother. 46 , 2229–2233 (2002).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 23.

    Nakamura, M. et al. Желудочный сок, желудочная ткань и концентрация антибиотиков в крови после тройной терапии омепразолом, амоксициллином и кларитромицином. Helicobacter 8 , 294–299 (2003).

    PubMed Статья Google ученый

  • 24.

    Fallone, C.A. et al. Торонтский консенсус по лечению инфекции Helicobacter pylori у взрослых. Гастроэнтерология 151 , 51–69.e14 (2016).

    PubMed Статья Google ученый

  • 25.

    Грейсон, М., Eliopoulos, G., Ferraro, M. и Moellering, R. Влияние изменения pH на чувствительность Campylobacter pylori к антимикробным агентам. евро. J. Clin. Microbiol. Заразить. Дис. 8 , 888–889 (1989).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 26.

    Зулло А. Текущая роль двойной терапии для лечения Helicobacter pylori : назад в будущее? евро. Дж.Гастроэнтерол. Гепатол. 32 , 555–556 (2020).

    PubMed Статья Google ученый

  • 27.

    Суарес, К. и Гудиол, Ф. Бета-лактамные антибиотики [испанский]. Энферм. Infecc. Microbiol. Clin. 27 , 116–129 (2009).

    PubMed Статья Google ученый

  • 28.

    Ливермор, Д. М. Бета-лактамазы в лабораторной и клинической устойчивости. Clin. Microbiol. Ред. 8 , 557–584 (1995).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 29.

    Gerrits, M. M. et al. Множественные мутации в консервативных пенициллин-связывающих белковых мотивах пенициллин-связывающего белка 1A или рядом с ними придают устойчивость к амоксициллину Helicobacter pylori . Helicobacter 11 , 181–187 (2006).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 30.

    Okamoto, T. et al. Изменение PBP1 связано с устойчивостью к амоксициллину клинических изолятов Helicobacter pylori . J. Antimicrob. Chemother. 50 , 849–856 (2002).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 31.

    Rimbara, E., Noguchi, N., Kawai, T. & Sasatsu, M. Мутации в пенициллин-связывающих белках 1, 2 и 3 ответственны за устойчивость к амоксициллину у Helicobacter pylori . J. Antimicrob. Chemother. 61 , 995–998 (2008).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 32.

    Ху, Ю., Чжан, М., Лу, Б. и Дай, Дж. Helicobacter pylori и устойчивость к антибиотикам - постоянная и неразрешимая проблема. Helicobacter 21 , 349–363 (2016).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 33.

    Kwon, D. H. et al. Высокий уровень устойчивости к β-лактамам, связанный с приобретенной множественной лекарственной устойчивостью у Helicobacter pylori . Антимикробный. Агенты Chemother. 47 , 2169–2178 (2003).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 34.

    ДеЛони К. и Шиллер Н. Л. Характеристика отобранного in vitro штамма, устойчивого к амоксициллину Helicobacter pylori . Антимикробный. Агенты Chemother. 44 , 3368–3373 (2000).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 35.

    Dore, M. P. et al. Переносимость амоксициллина в Helicobacter pylori . J. Antimicrob. Chemother. 43 , 47–54 (1999).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 36.

    Drusano, G. et al. Фармакокинетика и фармакодинамика фторхинолонов. Clin. Microbiol. Заразить. 4 , 2С27–2С41 (1998).

    CAS Статья Google ученый

  • 37.

    Correia, S., Poeta, P., Hébraud, M., Capelo, J. L. & Igrejas, G. Механизмы действия и устойчивости к хинолонам: где мы находимся? J. Med. Microbiol. 66 , 551–559 (2017).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 38.

    Олдред, К. Дж., Кернс, Р. Дж. И Ошерофф, Н. Механизм действия и устойчивости к хинолонам. Биохимия 53 , 1565–1574 (2014).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 39.

    Мур Р. А., Бектхолд Б., Вонг С., Курейши А. и Брайан Л. Е. Нуклеотидная последовательность гена gyrA и характеристика устойчивых к ципрофлоксацину мутантов Helicobacter pylori . Антимикробный. Агенты Chemother. 39 , 107–111 (1995).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 40.

    Мори, Х., Сузуки, Х., Мацузаки, Дж., Масаока, Т. и Канаи, Т. Приобретение двойной мутации в gyrA вызывало высокую устойчивость к ситафлоксацину у Helicobacter pylori после неудачной эрадикации с помощью схемы, содержащие ситафлоксацин. United European Gastroenterol.J. 6 , 391–397 (2018).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 41.

    Miyachi, H. et al. Первичная устойчивость к левофлоксацину и мутации gyrA / B среди Helicobacter pylori Япония. Helicobacter 11 , 243–249 (2006).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 42.

    Родволд К. А. Клиническая фармакокинетика кларитромицина. Clin. фармакокинет. 37 , 385–398 (1999).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 43.

    Эра П., Годдард А., Барретт Д., Шоу П. и Спиллер Р. Стабильность амоксициллина, кларитромицина и метронидазола в желудочном соке: актуальность для лечения Helicobacter pylori инфекция. J. Antimicrob. Chemother. 39 , 5–12 (1997).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 44.

    Гейнор М. и Манкин А. С. Макролидные антибиотики: сайт связывания, механизм действия, устойчивость. Curr. Верхний. Med. Chem. 3 , 949–960 (2003).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 45.

    Versalovic, J. et al. Мутации в 23S рРНК связаны с устойчивостью к кларитромицину у Helicobacter pylori . Антимикробный. Агенты Chemother. 40 , 477–480 (1996).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 46.

    Hao, Q., Li, Y., Zhang, Z.-J., Liu, Y. & Gao, H. Новые точки мутации в гене 23S рРНК, связанные с устойчивостью Helicobacter pylori к кларитромицину в Северо-Восточный Китай. World J. Gastroenterol. 10 , 1075 (2004).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 47.

    Дебец-Оссенкопп, Ю., Намавар, Ф. и Макларен, Д. Влияние кислой среды на чувствительность Helicobacter pylori к троспектомицину и другим антимикробным агентам. евро. J. Clin. Microbiol. Заразить. Дис. 14 , 353–355 (1995).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 48.

    Дингсдаг, С. А. и Хантер, Н. Метронидазол: обновленная информация о механизмах метаболизма, структура-цитотоксичность и резистентность. J. Antimicrob. Chemother. 73 , 265–279 (2018).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 49.

    Hoffman, PS, Goodwin, A., Johnsen, J., Magee, K. & van Zanten, SV Метаболическая активность метронидазол-чувствительных и устойчивых штаммов Helicobacter pylori : репрессия пируват-оксидоредуктазы и выражение активности изоцитратлиазы коррелирует с устойчивостью. Дж.Бактериол. 178 , 4822–4829 (1996).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 50.

    Kwon, D.-H. и другие. Анализ RdxA и участие дополнительных генов, кодирующих NAD (P) H флавиноксидоредуктазу (FrxA) и ферредоксин-подобный белок (FdxB), в устойчивости к метронидазолу Helicobacter pylori . Антимикробный. Агенты Chemother. 44 , 2133–2142 (2000).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 51.

    Kwon, DH, Kato, M., El-Zaatari, FA, Osato, MS & Graham, DY Мутации со сдвигом рамки считывания в гене, кодирующем флавин-оксидоредуктазу NAD (P) H (FrxA), из метронидазолустойчивого Helicobacter pylori ATCC43504 и его участие в резистентности к метронидазолу. FEMS Microbiol. Lett. 188 , 197–202 (2000).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 52.

    Martínez-Júlvez, M. et al. Структура RdxA - нечувствительной к кислороду нитроредуктазы, необходимой для активации метронидазола в Helicobacter pylori . FEBS J. 279 , 4306–4317 (2012).

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 53.

    Goodwin, A. et al. Устойчивость к метронидазолу у Helicobacter pylori обусловлена ​​нулевыми мутациями в гене (RdxA), который кодирует нечувствительную к кислороду НАДФН-нитроредуктазу. Мол. Microbiol. 28 , 383–393 (1998).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 54.

    Sisson, G. et al. Активация метронидазола является мутагенной и вызывает фрагментацию ДНК в Helicobacter pylori и в Escherichia coli , содержащих клонированный ген H. pylori RdxA + (нитроредуктаза). J. Bacteriol. 182 , 5091–5096 (2000).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 55.

    Jeong, J.-Y. и другие. Последовательная инактивация генов нитроредуктазы RdxA (HP0954) и FrxA (HP0642) вызывает умеренный и высокий уровень устойчивости к метронидазолу у Helicobacter pylori . J. Bacteriol. 182 , 5082–5090 (2000).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 56.

    Albert, T. J. et al. Открытие мутации в бактериальных геномах: устойчивость к метронидазолу у Helicobacter pylori . Nat. Методы 2 , 951–953 (2005).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 57.

    Смит М. А. и Эдвардс Д. И. Поглощение кислорода, устойчивость к НАДН-оксидазе и метронидазолу у Helicobacter pylori . J. Antimicrob. Chemother. 39 , 347–353 (1997).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 58.

    Choi, S. S., Chivers, P. T. & Berg, D. E. Точечные мутации в регуляторном гене Helicobacter pylori 's fur , которые изменяют устойчивость к метронидазолу, пролекарству, активируемому химическим восстановлением. PLoS ONE 6 , e18236 (2011).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 59.

    Chang, K.-C., Ho, S.-W., Yang, J.-C. И Ван, Ж.-Т. Выделение генетического локуса, связанного с устойчивостью к метронидазолу, у Helicobacter pylori . Biochem. Биофиз. Res. Commun. 236 , 785–788 (1997).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 60.

    Томпсон, С. А. и Блазер, М. Дж. Выделение гена recA Helicobacter pylori и участие области recA в устойчивости к низкому pH. Заражение. Иммун. 63 , 2185–2193 (1995).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 61.

    Tsugawa, H. et al. Усиленная система бактериального оттока - первый шаг к развитию устойчивости к метронидазолу у Helicobacter pylori . Biochem. биофиз. Res. Commun. 404 , 656–660 (2011).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 62.

    Tsugawa, H. et al. Мутация двух аминокислот регулятора захвата железа определяет устойчивость Helicobacter pylori к метронидазолу. Антиоксид. Редокс-сигнал. 14 , 15–23 (2011).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 63.

    Цугава, Х., Судзуки, Х., Мацузаки, Дж., Хирата, К. и Хиби, Т. FecA1, бактериальный переносчик железа, определяет выживаемость Helicobacter pylori в желудке. Свободный Радич. Биол. Med. 52 , 1003–1010 (2012).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 64.

    Лейси, С., Мосс, С. и Тейлор, Г. Поглощение метронидазола чувствительными и устойчивыми изолятами Helicobacter pylori . J. Antimicrob. Chemother. 32 , 393–400 (1993).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 65.

    Мур Р. А., Бектхольд Б. и Брайан Л. Поглощение метронидазола Helicobacter pylori . банка. J. Microbiol. 41 , 746–749 (1995).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 66.

    Грэм, Д. Ю. Устойчивость к антибиотикам в Helicobacter pylori : значение для терапии. Гастроэнтерология 115 , 1272–1277 (1998).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 67.

    Чопра, И. и Робертс, М. Тетрациклиновые антибиотики: механизм действия, применение, молекулярная биология и эпидемиология устойчивости бактерий. Microbiol. Мол. Биол. Ред. 65 , 232–260 (2001).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 68.

    Росс, Дж. И., Иди, Э. А., Ков, Дж. Х. и Канлифф, У. Дж. Мутация 16S рРНК, связанная с устойчивостью к тетрациклину у грамположительных бактерий. Антимикробный. Агенты Chemother. 42 , 1702–1705 (1998).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 69.

    Dailidiene, D. et al. Возникновение устойчивости к тетрациклину у Helicobacter pylori : множественные мутационные изменения в 16S рибосомной ДНК и других генетических локусах. Антимикробный. Агенты Chemother. 46 , 3940–3946 (2002).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 70.

    Герритс, М. М., де Зоте, М. Р., Арентс, Н. Л., Койперс, Э. Дж. И Кустерс, Дж. Г. Опосредованная мутацией 16S рРНК устойчивость к тетрациклину у Helicobacter pylori . Антимикробный. Агенты Chemother. 46 , 2996–3000 (2002).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 71.

    Wu, J. Y. et al. Тетрациклинорезистентные клинические изоляты Helicobacter pylori с мутациями и без мутаций в генах, кодирующих 16S рРНК. Антимикробный. Агенты Chemother. 49 , 578–583 (2005).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 72.

    Аристофф П. А., Гарсия Г. А., Кирхгоф П. Д. и Шоуолтер Х. Х. Рифамицины - препятствия и возможности. Туберкулез 90 , 94–118 (2010).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 73.

    Финч, К. К., Крисман, К. Р., Бацевич, А. М. и Селф, Т. Х. Рифампицин и лекарственные взаимодействия рифабутина: обновленная информация. Arch. Междунар. Med. 162 , 985–992 (2002).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 74.

    Mori, H. et al. 10-дневная и 14-дневная тройная терапия на основе рифабутина в качестве схемы третьей и четвертой линий для эрадикации Helicobacter pylori : пилотное исследование. United European Gastroenterol. J. 4 , 380–387 (2016).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 75.

    Gisbert, J. P. & Pajares, J. M. Helicobacter pylori «спасательная» терапия после неэффективности двух методов эрадикационной терапии. Helicobacter 10 , 363–372 (2005).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 76.

    Nishizawa, T. et al. Helicobacter pylori устойчивость к рифабутину за последние 7 лет. Антимикробный. Агенты Chemother. 55 , 5374–5375 (2011).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 77.

    Кунин С.М. Антимикробная активность рифабутина. Clin. Заразить. Дис. 22 , S3 – S14 (1996).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 78.

    Heep, M., Beck, D., Bayerdörffer, E. & Lehn, N. Механизм устойчивости к рифампину и рифабутину в Helicobacter pylori . Антимикробный. Агенты Chemother. 43 , 1497–1499 (1999).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 79.

    Heep, M., Rieger, U., Beck, D. & Lehn, N. Мутации в начале rpoBGene могут вызывать устойчивость к рифамицинам как у Helicobacter pylori , так и у Mycobacterium tuberculosis . Антимикробный. Агенты Chemother. 44 , 1075–1077 (2000).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 80.

    Мори, Х., Судзуки, Х., Мацузаки, Дж., Масаока, Т. и Канаи, Т. Десятилетние тенденции в темпах эрадикации Helicobacter pylori с помощью спасательной терапии третьей линии на основе ситафлоксацина. Пищеварение 101 , 644–650 (2019).

    PubMed Статья CAS PubMed Central Google ученый

  • 81.

    Сиавоши Ф., Сани П. и Малекзаде Р. Эффективная антимикробная активность рифабутина против множественной лекарственной устойчивости Helicobacter pylori . Helicobacter 23 , e12531 (2018).

    PubMed Статья CAS PubMed Central Google ученый

  • 82.

    Chey, W. D., Leontiadis, G. I., Howden, C. W. & Moss, S. F. Клинические рекомендации ACG: лечение инфекции Helicobacter pylori . г. J. Gastroenterol. 112 , 212–239 (2017).

    PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 83.

    Sisson, G. et al. Ферменты, связанные с восстановительной активацией и действием нитазоксанидов, нитрофуранов и метронидазола в Helicobacter pylori . Противомикробные препараты, химиотерапия 46 , 2116–2123 (2002).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 84.

    Su, Z. et al. Мутации в генах Helicobacter pylori porD и oorD могут способствовать устойчивости к фуразолидону. Croatian Med. J. 47 , 410–415 (2006).

    CAS Google ученый

  • 85.

    Buzás, G. M. & Józan, J. Схемы на основе нитрофурана для ликвидации инфекции Helicobacter pylori . J. Gastroenterol. Гепатол. 22 , 1571–1581 (2007).

    PubMed Статья CAS PubMed Central Google ученый

  • 86.

    Shao, Y. et al. Устойчивость к антибиотикам Helicobacter pylori до 16 антибиотиков у клинических пациентов. J. Clin. Лаборатория. Анальный. 32 , e22339 (2018).

    PubMed Статья CAS PubMed Central Google ученый

  • 87.

    Moghaddam, A. B.и другие. Чувствительность к нитазоксаниду среди устойчивых к метронидазолу штаммов Helicobacter pylori у пациентов с гастритом. Med. J. Islamic Repub. Иран. 30 , 405 (2016).

    Google ученый

  • 88.

    Ли С., Снид Г. Т. и Браун Дж. Н. Лечение Helicobacter pylori схемами, содержащими нитазоксаниды: систематический обзор. Заражение. Дис. 52 , 381–390 (2020).

    Артикул CAS Google ученый

  • 89.

    Ji, C.-R. и другие. Безопасность режима, содержащего фуразолидон, при инфекции Helicobacter pylori : систематический обзор и метаанализ. BMJ открыт. 10 , e037375 (2020).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 90.

    Zhuge, L. et al. Лечение фуразолидоном инфекции Helicobacter pylori : систематический обзор и метаанализ. Helicobacter 23 , e12468 (2018).

    PubMed Статья CAS Google ученый

  • 91.

    Graham, D. Y. & Lu, H. Фуразолидон в терапии Helicobacter pylori : неправильно понятый и часто несправедливо оклеветанный препарат, рассказанный в истории о французском хлебе. Саудовская Дж. Гастроэнтерол. 18 , 1-2 (2012).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 92.

    Панель EFSA по загрязняющим веществам в пищевой цепи (CONTAM). Научное мнение о нитрофуранах и их метаболитах в пище. EFSA J. 13 , 4140 (2015).

    Google ученый

  • 93.

    Международное агентство по изучению рака (IARC). Монографии МАИР по выявлению канцерогенных факторов риска для человека. (Всемирная организация здравоохранения, 2019 г.).

  • 94.

    Зулло, А., Иерарди, Э., Хассан, К.И Де Франческо, В. Терапия на основе фуразолидона для лечения инфекции Helicobacter pylori : анализ объединенных данных. Саудовская Дж. Гастроэнтерол. 18 , 11–17 (2012).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 95.

    Боянова, Л., Хаджийски, П., Кандиларов, Н., Марковска, Р., Митов, И. Множественная лекарственная устойчивость у Helicobacter pylori : текущее состояние и направления на будущее. Expert Rev. Clin. Pharmacol. 12 , 909–915 (2019).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 96.

    Hirata, K. et al. Вклад оттокных насосов в устойчивость к кларитромицину у Helicobacter pylori . J. Gastroenterol. Гепатол. 25 , S75 – S79 (2010).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 97.

    Ge, X. et al. Бифункциональный фермент SpoT участвует в формировании биопленок Helicobacter pylori с множественной лекарственной устойчивостью за счет усиления оттока насоса Hp1174 (gluP). Антимикробный. Агенты Chemother . 62 , e00957-18 (2018).

  • 98.

    Bos, M. P., Tefsen, B., Geurtsen, J. & Tommassen, J. Идентификация белка внешней мембраны, необходимого для транспорта липополисахарида к поверхности бактериальной клетки. Proc. Natl Acad. Sci. 101 , 9417–9422 (2004).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 99.

    Stark, R. et al. Образование биопленок Helicobacter pylori . Lett. Прил. Microbiol. 28 , 121–126 (1999).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 100.

    Коул, С. П., Харвуд, Дж., Ли, Р., Ши, Р. и Гвини, Д. Г. Характеристика образования моновидовых биопленок с помощью Helicobacter pylori . J. Bacteriol. 186 , 3124–3132 (2004).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 101.

    Каррон, М. А., Тран, В. Р., Сугава, С. и Котиччиа, Дж. М. Идентификация биопленок Helicobacter pylori в слизистой оболочке желудка человека. J. Gastrointest. Surg. 10 , 712–717 (2006).

    PubMed Статья Google ученый

  • 102.

    Yonezawa, H. et al. Оценка образования биопленок in vitro с помощью Helicobacter pylori . J. Gastroenterol. Гепатол. 25 , S90 – S94 (2010).

    PubMed Статья Google ученый

  • 103.

    Челлини, Л.и другие. Динамическая колонизация Helicobacter pylori в слизистой оболочке желудка человека. Сканд. J. Gastroenterol. 43 , 178–185 (2008).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 104.

    Грин, К., Вадламуди, Г., Ньютон, Д., Фоксман, Б. и Си, К. Влияние образования биопленок и множественной лекарственной устойчивости на выживаемость клинических и экологических изолятов Acinetobacter baumannii в окружающей среде. . г. J. Infect. Контроль. 44 , e65 – e71 (2016).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 105.

    Мэдсен, Дж. С., Бурмёлле, М., Хансен, Л. Х. и Соренсен, С. Дж. Взаимосвязь между образованием биопленок и горизонтальным переносом генов. ФЭМС Иммунол. Med. Microbiol. 65 , 183–195 (2012).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 106.

    Burmølle, M. et al. Усиленное образование биопленок и повышенная устойчивость к антимикробным агентам и бактериальной инвазии вызваны синергическим взаимодействием в многовидовых биопленках. заявл. Environ. Microbiol. 72 , 3916–3923 (2006).

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 107.

    Хуанг, Дж. Й., Герс Суини, Э., Гийемин, К. и Амиева, М. Р. Множественные сенсоры кислоты контролируют Helicobacter pylori колонизацию желудка. PLoS Pathog. 13 , e1006118 (2017).

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 108.

    Mackay, W., Gribbon, L., Barer, M. & Reid, D. Биопленки в системах питьевой воды: возможный резервуар для Helicobacter pylori . J. Appl. Microbiol. 85 , 52S – 59S (1998).

    PubMed Статья Google ученый

  • 109.

    Берри В., Дженнингс К. и Вуднатт Г. Бактерицидные и морфологические эффекты амоксициллина на Helicobacter pylori . Антимикробный. Агенты Chemother. 39 , 1859–1861 (1995).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 110.

    Bode, G., Mauch, F. & Malfertheiner, P. Кокковидные формы Helicobacter pylori . Критерии их жизнеспособности. Epidemiol. Заразить. 111 , 483–490 (1993).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 111.

    Сарем, М. и Корти, Р. Роль коккоидной формы Helicobacter pylori в инфицировании и рецидиве. Гастроэнтерол. Гепатол. 39 , 28–35 (2016).

    PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 112.

    Кадходей, С., Сиавоши, Ф. и Акбари Ногаби, К. Мукоид и коккоид Helicobacter pylori с быстрым ростом и устойчивостью к антибиотикам. Helicobacter 25 , e12678 (2020).

    PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 113.

    Hathroubi, S., Servetas, S. L., Windham, I., Merrell, D. S. & Ottemann, K. M. Образование биопленок Helicobacter pylori и его потенциальная роль в патогенезе. Microbiol. Мол. Биол. Ред. . 82 , e00001-18 (2018).

  • 114.

    Андерссон, Д. И., Николофф, Х. и Хьорт, К. Механизмы и клиническое значение бактериальной гетерорезистентности. Nat. Rev. Microbiol. 17 , 479–496 (2019).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 115.

    Falagas, M., Makris, G., Dimopoulos, G. & Matthaiou, D.Гетерорезистентность: проблема, имеющая все большее клиническое значение? Clin. Microbiol. Заразить. 14 , 101–104 (2008).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 116.

    Li, J. et al. Гетерорезистентность к колистину у Acinetobacter baumannii с множественной лекарственной устойчивостью. Антимикробный. Агенты Chemother. 50 , 2946–2950 (2006).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 117.

    Ailloud, F. et al. Эволюция Helicobacter pylori внутри хозяина, сформированная в результате специфической для ниши адаптации, внутрижелудочных миграций и выборочных движений. Nat. Commun. 10 , 1–13 (2019).

    CAS Статья Google ученый

  • 118.

    Sun, L. et al. Определение устойчивости к кларитромицину у изолятов Helicobacter pylori на основе капельной цифровой ПЦР выявляет частую гетерорезистентность. J. Clin. Микробиол . 56 , e00019-18 (2018).

  • 119.

    Kocsmár, É. и другие. Helicobacter pylori гетерорезистентность к кларитромицину у взрослых - новые данные, полученные путем обнаружения in situ и улучшенная концепция. Helicobacter 25 , e12670 (2020).

    PubMed Статья CAS PubMed Central Google ученый

  • 120.

    Kao, C.-Y. и другие. Гетерорезистентность Helicobacter pylori от того же пациента до лечения антибиотиками. Заражение. Genet. Evol. 23 , 196–202 (2014).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 121.

    Hamidi, S. et al. Устойчивость к антибиотикам и клональное родство штаммов Helicobacter pylori , выделенных из образцов биопсии желудка на северо-востоке Ирана. Helicobacter 25 , e12684 (2020).

    PubMed Статья Google ученый

  • 122.

    Ризванов А., Хертле Т., Богомольная Л. и Талеби Безмин Абади А. Helicobacter pylori и его гетерорезистентность к антибиотикам: проблема, которой не уделяется должного внимания в опубликованных руководствах. Фронт. Microbiol. 10 , 1796 (2019).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 123.

    Arévalo-Jaimes, B.V. et al. Генотипическое определение устойчивости и гетерорезистентности к кларитромицину у изолятов Helicobacter pylori из антрального отдела и тела колумбийских пациентов с симптомами. BMC Infect. Дис. 19 , 546 (2019).

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 124.

    Маттео, М. Дж., Гранадос, Г., Олмос, М., Вонага, А. и Каталано, М. Helicobacter pylori гетерорезистентность к амоксициллину из-за точечных мутаций в PBP-1A в изогенных изолятах. J. Antimicrob. Chemother. 61 , 474–477 (2008).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 125.

    Alebouyeh, M. et al. Влияние смешанной инфекции и гетерорезистентности H. pylori на клинические исходы. Гастроэнтерол. Гепатол. Кровать Скамья 8 , S1 – S5 (2015).

    PubMed PubMed Central Google ученый

  • 126.

    Ким, Дж. Дж., Ким, Дж. Дж. И Квон, Д. Х. Смешанная инфекция изолятов Helicobacter pylori , чувствительных и устойчивых к антибиотикам, у одного пациента и недооценка результатов тестирования чувствительности к противомикробным препаратам. Helicobacter 8 , 202–206 (2003).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 127.

    Farzi, N. et al. Характеристика гетерорезистентности к кларитромицину среди штаммов Helicobacter pylori , выделенных из антрального отдела и тела желудка. Folia Microbiol. 64 , 143–151 (2019).

    CAS Статья Google ученый

  • 128.

    Дор, М. П., Леандро, Г., Реалди, Г., Сепульведа, А. Р. и Грэм, Д. Ю. Влияние устойчивости к метронидазолу и кларитромицину перед лечением антибиотиками на исход терапии Helicobacter pylori . Dig. Дис. Sci. 45 , 68–76 (2000).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 129.

    Фишбах Л. и Эванс Э. Л. Мета-анализ: влияние статуса устойчивости к антибиотикам на эффективность тройной и четверной терапии первой линии для Helicobacter pylori . Алимент. Pharmacol. Ther. 26 , 343–357 (2007).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 130.

    Гисберт, Дж. П. и Кальвет, X. Обновленная информация о невисмутовой четырехкратной (сопутствующей) терапии для искоренения Helicobacter pylori . Clin. Exp. Гастроэнтерол. 5 , 23 (2012).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 131.

    Гринберг, Э. Р. и др. 14-дневная тройная, 5-дневная сопутствующая и 10-дневная последовательная терапия для инфекции Helicobacter pylori в семи странах Латинской Америки: рандомизированное испытание. Ланцет 378 , 507–514 (2011).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 132.

    Luther, J. et al. Эмпирическая четырехкратная и тройная терапия для первичного лечения инфекции Helicobacter pylori : систематический обзор и метаанализ эффективности и переносимости. г. J. Gastroenterol. 105 , 65–73 (2010).

    PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 133.

    Zou, Y. et al. Влияние устойчивости к антибиотикам на эффективность эрадикации Helicobacter pylori : систематический обзор и метаанализ. Helicobacter 25 , e12714 (2020).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 134.

    Malfertheiner, P. et al. Эрадикация Helicobacter pylori с применением капсулы, содержащей субцитрат висмута калия, метронидазол и тетрациклин, с омепразолом по сравнению с тройной терапией на основе кларитромицина: рандомизированное открытое исследование не меньшей эффективности, фаза 3. Ланцет 377 , 905–913 (2011).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 135.

    Смит, С.М., О’Морайн, К. и Макнамара, Д. Тестирование чувствительности к противомикробным препаратам для Helicobacter pylori во времена повышения устойчивости к антибиотикам. World J. Gastroenterol. 20 , 9912 (2014).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 136.

    Mégraud, F. & Lehours, P. Выявление Helicobacter pylori и тестирование на чувствительность к противомикробным препаратам. Clin.Microbiol. Ред. 20 , 280–322 (2007).

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 137.

    Дебец-Оссенкопп, Ю., Бринкман, А., Койперс, Э., Ванденбрук-Граулс, К. и Кустерс, Дж. Объяснение предвзятости в мутациях гена 23S рРНК, связанных с устойчивостью к кларитромицину в клинических изолятах из Helicobacter pylori . Антимикробный. Агенты Chemother. 42 , 2749–2751 (1998).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 138.

    Dore, M. P. et al. Устойчивость к амоксициллину является одной из причин неэффективности лечения амоксициллин-омепразолом инфекции Helicobacter pylori . Алимент. Pharmacol. там. 12 , 635–639 (1998).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 139.

    Ecclissato, C. et al. Повышенная первичная резистентность к рекомендованным антибиотикам отрицательно влияет на эрадикацию Helicobacter pylori . Helicobacter 7 , 53–59 (2002).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 140.

    Trieber, C. A. & Taylor, D. E. Мутации в генах 16S рРНК Helicobacter pylori опосредуют устойчивость к тетрациклину. Дж.Бактериол. 184 , 2131–2140 (2002).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 141.

    Realdi, G. et al. Устойчивость к антибиотикам до лечения при инфекции Helicobacter pylori : результаты трех рандомизированных контролируемых исследований. Helicobacter 4 , 106–112 (1999).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 142.

    Nishizawa, T. et al. Повышение устойчивости к амоксициллину после безуспешной эрадикации Helicobacter pylori . Антимикробный. Агенты Chemother. 55 , 3012–3014 (2011).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 143.

    Грэм, Д. Ю., Ли, Ю. С. и Ву, М. С. Рациональное лечение Helicobacter pylori : медицина, основанная на доказательствах, а не доказательства, основанные на медицине. Clin. Гастроэнтерол. Гепатол. 12 , 177–186.e3 (2014).

    PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 144.

    Ноах, Л., Рольф, Т. и Титгат, Г. Электронно-микроскопическое исследование ассоциации между Helicobacter pylori и слизистой оболочкой желудка и двенадцатиперстной кишки. J. Clin. Патол. 47 , 699–704 (1994).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 145.

    De Francesco, V. et al. Роль уровней МИК устойчивости к кларитромицину и метронидазолу в эрадикации Helicobacter pylori . J. Antimicrob. Chemother. 74 , 772–774 (2019).

    PubMed Статья CAS PubMed Central Google ученый

  • 146.

    Graham, D. Y. et al. Факторы, влияющие на эрадикацию Helicobacter pylori при тройной терапии. Гастроэнтерология 102 , 493–496 (1992).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 147.

    Бьюринг, С. М., Виннер, Л. Х., Хаттон, Р. К. и Деринг, П. Л. Частота прекращения приема схем лечения Helicobacter pylori : метаанализ. Фармакотерапия 19 , 324–332 (1999).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 148.

    Тан, Х.-Л., Ли, Ю., Ху, Я.-Ф., Се, Х.-Г. И Чжай, С.-Д. Влияние вариантов с потерей функции CYP2C19 на эрадикацию инфекции H. pylori у пациентов, получавших схемы тройной терапии на основе ингибиторов протонной помпы: метаанализ рандомизированных клинических испытаний. PLoS ONE 8 , e62162 (2013).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 149.

    Хорикава, К.и другие. Высокий риск неудачной эрадикации Helicobacter pylori у пациентов с диабетом: метаанализ. Diabetes Res. Clin. Практик. 106 , 81–87 (2014).

    PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 150.

    Kaneko, F. et al. Высокий уровень распространенности резистентности Helicobacter pylori к кларитромицину при длительной антибактериальной терапии хронических респираторных заболеваний, вызываемых нетуберкулезными микобактериями. Алимент. Pharmacol. Ther. 20 (Приложение 1), 62–67 (2004).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 151.

    Adamsson, I., Edlund, C. & Nord, C. Влияние лечения Helicobacter pylori на нормальную микрофлору желудочно-кишечного тракта. Clin. Microbiol. Заразить. 6 , 175–177 (2000).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 152.

    Jakobsson, H. et al. Устойчивость к макролидам нормальной микробиоты после лечения Helicobacter pylori . Сканд. J. Infect. Дис. 39 , 757–763 (2007).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 153.

    Chen, L. et al. Воздействие инфекции Helicobacter pylori , эрадикационная терапия и добавки с пробиотиками на гомеостаз микросреды кишечника: открытое рандомизированное клиническое исследование. EBioMedicine 35 , 87–96 (2018).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 154.

    Yang, L. et al. Инфекция Helicobacter pylori усугубляет дисбактериоз кишечного микробиома у детей с гастритом. Фронт. Клетка. Заразить. Microbiol. 9 , 375 (2019).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 155.

    Wu, L. et al. Эффекты тройной терапии анти- H. pylori и комплекса пробиотиков на микробиоту кишечника при язве двенадцатиперстной кишки. Sci. Отчетность 9 , 12874 (2019).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 156.

    Iino, C. et al. Инфекция Helicobacter pylori и атрофический гастрит влияют на Lactobacillus на микробиоту кишечника у населения Японии. Фронт. Иммунол. 9 , 712 (2018).

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 157.

    Guo, Y. et al. Влияние Helicobacter pylori на микробиоту желудочно-кишечного тракта: популяционное исследование в Linqu, зоне высокого риска рака желудка. Кишечник 69 , 1598–1607 (2020).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 158.

    Megraud, F. Устойчивость Helicobacter pylori к антибиотикам. Алимент. Pharmacol. Ther. 11 , 43–53 (1997).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 159.

    Hombach, M., Zbinden, R. & Böttger, E.C. Стандартизация результатов дисковой диффузии для тестирования чувствительности к антибиотикам с использованием автоматического зонного считывателя sirscan. BMC Microbiol. 13 , 225 (2013).

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 160.

    Смит С., Фовора М. и Пелликано Р. Инфекции, вызываемые Helicobacter pylori , и проблемы, с которыми сталкиваются в Африке. World J. Gastroenterol. 25 , 3183 (2019).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 161.

    en, N., Yilmaz, Ö., Imşek, I., Küpelıoğlu, A. A. & Ellıdokuz, H. Обнаружение ДНК Helicobacter pylori с помощью простого метода ПЦР стула у взрослых пациентов с диспепсией. Helicobacter 10 , 353–359 (2005).

    PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 162.

    Clayton, C., Kleanthous, H., Coates, P., Morgan, D. & Tabaqchali, S. Чувствительное обнаружение Helicobacter pylori с помощью полимеразной цепной реакции. J. Clin. Microbiol. 30 , 192–200 (1992).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 163.

    van Doorn, L.-J. и другие. Точное прогнозирование устойчивости к макролидам у Helicobacter pylori с помощью зондового анализа линии ПЦР для обнаружения мутаций в гене 23S рРНК: многоцентровое валидационное исследование. Антимикробный. Агенты Chemother. 45 , 1500–1504 (2001).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 164.

    Schabereiter-Gurtner, C. et al. Новый анализ ПЦР в реальном времени для выявления инфекции Helicobacter pylori и одновременное определение чувствительности к кларитромицину в образцах стула и биопсии. J. Clin. Microbiol. 42 , 4512–4518 (2004).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 165.

    Mitui, M., Patel, A., Leos, N. K., Doern, C. D. и Park, J. Y. Novel. Тест секвенирования Helicobacter pylori выявляет высокий уровень устойчивости к кларитромицину. J. Детский гастроэнтерол. Nutr. 59 , 6–9 (2014).

    CAS Статья Google ученый

  • 166.

    Rüssmann, H. et al. Быстрое и точное определение генотипической устойчивости к кларитромицину у культивированных Helicobacter pylori путем флуоресцентной гибридизации in situ. J. Clin. Microbiol. 39 , 4142–4144 (2001).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 167.

    Нисидзава Т. и Судзуки Х. Механизмы устойчивости к антибиотикам Helicobacter pylori и молекулярное тестирование. Фронт. Мол. Biosci. 1 , 19 (2014).

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 168.

    Nishizawa, T. et al. Быстрое обнаружение точечных мутаций, придающих устойчивость к фторхинолону в gyrA из Helicobacter pylori с помощью аллель-специфической ПЦР. J. Clin. Microbiol. 45 , 303–305 (2007).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 169.

    Патель, С. К., Пратап, К. Б., Джайн, А. К., Гулати, А. К. и Нат, Г. Диагностика Helicobacter pylori : что должно быть золотым стандартом? Мир J.Гастроэнтерол. 20 , 12847–12859 (2014).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 170.

    Ciesielska, U., Jagoda, E. & Marciniak, Z. Значение метода ПЦР в обнаружении Helicobacter pylori в материале, залитом парафином. Folia Histochem. Cytobiol. 40 , 129–130 (2002).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 171.

    Maljkovic, I. B. et al. Методологии секвенирования и биоинформатики нового поколения для исследования инфекционных заболеваний и общественного здравоохранения: подходы, приложения и соображения для развития лабораторного потенциала. J. Infect. Дис. 221 (Приложение 3), 292–307 (2020).

    Google ученый

  • 172.

    Hendriksen, R. S. et al. Использование геномики для отслеживания глобальной устойчивости к противомикробным препаратам. Фронт. Общественное здравоохранение 7 , 242 (2019).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 173.

    Су, М., Сатола, С. В. и Рид, Т. Д. Прогнозирование устойчивости бактерий к антибиотикам на основе генома. J. Clin. Микробиол . 57 , e01405-18 (2019).

  • 174.

    Гарди, Дж. Л. и Ломан, Н. Дж. На пути к глобальной системе надзора за патогенами в режиме реального времени, основанной на геномике. Nat. Преподобный Жене. 19 , 9–20 (2018).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 175.

    Goldberg, B., Sichtig, H., Geyer, C., Ledeboer, N. & Weinstock, GM Переход от исследовательской лаборатории к клинике: проблемы и возможности секвенирования нового поколения в диагностике инфекционных заболеваний . мБио 6 , e01888-15e01888-15 (2015).

  • 176.

    МакКаннелл, Д. Секвенирование нового поколения в клинической микробиологии и микробиологии общественного здравоохранения. Clin. Microbiol. Newsl. 38 , 169–176 (2016).

    Артикул Google ученый

  • 177.

    Moss, E. L., Maghini, D. G. & Bhatt, A. S. Полные, закрытые бактериальные геномы из микробиомов с использованием секвенирования нанопор. Nat. Biotechnol. 38 , 701–707 (2020).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 178.

    Д’Элиос, М. М. и Цинн, С. Дж. Иммунитет, воспаление и вакцины против Helicobacter pylori . Helicobacter 19 , 19–26 (2014).

    PubMed Статья CAS Google ученый

  • 179.

    Zeng, M. et al. Эффективность, безопасность и иммуногенность пероральной рекомбинантной вакцины Helicobacter pylori у детей в Китае: рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование фазы 3. Ланцет 386 , 1457–1464 (2015).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 180.

    Грэм, Д. Ю. и Дор, М. П. Helicobacter pylori терапия: смена парадигмы. Expert Rev. Anti Infect. Ther. 14 , 577–585 (2016).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 181.

    Hori, Y. et al. 1- [5- (2-фторфенил) -1- (пиридин-3-илсульфонил) -1H-пиррол-3-ил] -N-метилметанамина монофумарат (TAK-438), новый и мощный блокатор кислоты, конкурирующий с калием, для лечение кислотных заболеваний. J. Pharmacol. Exp. Ther. 335 , 231–238 (2010).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 182.

    Murakami, K. et al. Вонопразан, новый калий-конкурентный блокатор кислоты, как компонент тройной терапии первой и второй линии для эрадикации Helicobacter pylori : рандомизированное двойное слепое исследование фазы III. Кишечник 65 , 1439–1446 (2016).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 183.

    Киетоки, С., Нисикава, Дж. И Сакаида, И. Эффективность вонопразана для ликвидации Helicobacter pylori . Внутр. Med. 59 , 153–161 (2020).

    CAS Статья Google ученый

  • 184.

    McFarland, L.V., Huang, Y., Wang, L. и Malfertheiner, P. Систематический обзор и метаанализ: мультиштаммовые пробиотики в качестве дополнительной терапии для эрадикации Helicobacter pylori и предотвращения побочных эффектов. United European Gastroenterol. J. 4 , 546–561 (2016).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 185.

    Zhang, M.-M., Qian, W., Qin, Y.-Y., He, J. & Zhou, Y.-ЧАС. Пробиотики в эрадикационной терапии Helicobacter pylori : систематический обзор и метаанализ. World J. Gastroenterol. 21 , 4345–4357 (2015).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 186.

    Shi, X. et al. Эффективность и безопасность пробиотиков в искоренении Helicobacter pylori : сетевой метаанализ. Медицина 98 , e15180 (2019).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 187.

    Mégraud, F., Occhialini, A. & Rossignol, J. F. Нитазоксанид, потенциальный препарат для уничтожения Helicobacter pylori без перекрестной устойчивости к метронидазолу. Антимикробный. Агенты Chemother. 42 , 2836–2840 (1998).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 188.

    Yamamoto, Y. et al. Нитазоксанид, нитротиазолидный противопаразитарный препарат, представляет собой средство против Helicobacter pylori с активностью против вакуолизирующего токсина. Химиотерапия 45 , 303–312 (1999).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 189.

    Мохаммади, М., Аттаран, Б., Малекзаде, Р. и Грэм, Д. Ю. Фуразолидон, недостаточно используемый препарат для искоренения H. pylori : уроки из Ирана. Dig. Дис. Sci. 62 , 1890–1896 (2017).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 190.

    Matsuzaki, J. et al. Эффективность спасательной терапии на основе ситафлоксацина для Helicobacter pylori после неудач терапии первой и второй линий. Антимикробный. Агенты Chemother. 56 , 1643–1645 (2012).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 191.

    Sugimoto, M. et al. Высокая частота излечения Helicobacter pylori при тройной терапии на основе ситафлоксацина. Алимент. Pharmacol. Терапевт. 42 , 477–483 (2015).

    CAS Статья Google ученый

  • 192.

    Nilius, A. M. et al. In vitro антибактериальная активность и спектр ABT-492, нового фторхинолона. Антимикробный. Агенты Chemother. 47 , 3260–3269 (2003).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 193.

    Van Bambeke, F. Delafloxacin, нецвиттерионный фторхинолон в фазе III клинической разработки: оценка его фармакологии, фармакокинетики, фармакодинамики и клинической эффективности. Future microbiol. 10 , 1111–1123 (2015).

    PubMed Статья CAS Google ученый

  • 194.

    Mori, H., Suzuki, H., Matsuzaki, J., Masaoka, T. & Kanai, T. Устойчивость к антибиотикам и мутация gyrA влияют на эффективность 10-дневной терапии ситафлоксацин-метронидазол-эзомепразолом для Helicobacter pylori у пациентов с аллергией на пенициллин. United European Gastroenterol. J. 5 , 796–804 (2017).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 195.

    Suzuki, H., Nishizawa, T., Muraoka, H. & Hibi, T. Ситафлоксацин и гареноксацин могут преодолеть устойчивость к антибиотикам Helicobacter pylori с мутацией gyrA . Антимикробный. Агенты Chemother. 53 , 1720–1721 (2009).

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 196.

    Шах, С. К., Айер, П. Г. и Мосс, С. Ф. Обновление клинической практики AGA по ведению рефрактерной инфекции Helicobacter pylori : обзор экспертов. Гастроэнтерология 160 , 1831–1841 (2021).

    PubMed Статья Google ученый

  • 197.

    Hong, J. et al. Устойчивость к антибиотикам и полиморфизм CYP2C19 влияют на эффективность сопутствующей терапии инфекции Helicobacter pylori : открытое рандомизированное одноцентровое клиническое исследование. J. Antimicrob. Chemother. 71 , 2280–2285 (2016).

    CAS PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 198.

    Berthenet, E. et al. GWAS на штаммах Helicobacter pylori указывает на генетические варианты, связанные с риском рака желудка. BMC Biol. 16 , 84 (2018).

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 199.

    Windham, I.H. et al. Helicobacter pylori На формирование биопленок по-разному влияют обычные условия культивирования, и белки играют центральную роль в матриксе биопленок. заявл. Environ. Микробиол . 84 , e00391-18 (2018).

  • 200.

    Чен, Х.и другие. Комбинации антибиотиков на основе рамнолипидов улучшают эрадикацию биопленки Helicobacter pylori in vitro: сравнение с традиционной тройной терапией. Microb. Патог. 131 , 112–119 (2019).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 201.

    Tsugawa, H. et al. Альфа-кетоглутарат оксидоредуктаза, важный спасательный фермент энергетического обмена, коккоидная форма Helicobacter pylori . Biochem. Биофиз. Res. Commun. 376 , 46–51 (2008).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 202.

    Hindson, B.J. et al. Высокопроизводительная система цифровой ПЦР по каплям для абсолютного количественного определения количества копий ДНК. Анал. Chem. 83 , 8604–8610 (2011).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 203.

    Talarico, S. et al. Высокая распространенность мутаций устойчивости к кларитромицину Helicobacter pylori среди пациентов в Сиэтле, измеренная с помощью капельной цифровой ПЦР. Helicobacter 23 , e12472 (2018).

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 204.

    Sedlak, R.H., Kuypers, J. & Jerome, K.R. Анализ мультиплексированной капельной цифровой ПЦР работает лучше, чем количественная ПЦР на образцах, склонных к ингибированию. Диагн. Microbiol. Заразить. Дис. 80 , 285–286 (2014).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 205.

    Lee, K. H. et al. Можно ли использовать аминогликозиды в качестве нового средства лечения Helicobacter pylori ? In vitro активность недавно выделенного Helicobacter pylori . Заражение. Chemother. 51 , 10–20 (2019).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 206.

    Jeong, S.J. et al. Смектит, интеркалированный гентамицином, как новый терапевтический вариант для ликвидации Helicobacter pylori . J. Antimicrob. Chemother. 73 , 1324–1329 (2018).

    CAS PubMed Google ученый

  • 207.

    Shi, J., Jiang, Y. & Zhao, Y. Перспективные in vitro и in vivo ингибирование множественной лекарственной устойчивости Helicobacter pylori с множественной лекарственной устойчивостью линезолидом и новыми аналогами оксазолидинона. J. Glob. Противомикробный. Оказывать сопротивление. 7 , 106–109 (2016).

    PubMed Статья Google ученый

  • 208.

    Kiga, K. et al. Разработка противомикробных препаратов на основе CRISPR-Cas13a, способных убивать специфичные для последовательности бактерии-мишени. Nat. Commun. 11 , 2934 (2020).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 209.

    Латам С. Р., Лабин А. и Дженкс П. Дж. Производство белка RdxA в чувствительных и устойчивых к метронидазолу изолятах Helicobacter pylori , культивированных от обработанных мышей. J. Antimicrob. Chemother. 49 , 675–678 (2002).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 210.

    Kim, S. Y. et al. Генетический анализ клинических изолятов Helicobacter pylori предполагает, что устойчивость к метронидазолу может возникнуть без потери функционального RdxA. J. Antibiot. 62 , 43–50 (2009).

    CAS Статья Google ученый

  • 211.

    Бинь Т. Т., Сузуки Р., Транг Т. Т. Х., Квон Д. Х. и Ямаока Ю. Поиск новых мутаций-кандидатов на устойчивость к метронидазолу в Helicobacter pylori с использованием секвенирования следующего поколения. Антимикробный. Агенты Chemother. 59 , 2343–2348 (2015).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 212.

    Suzuki, S. et al. Предыдущее дозирование рифампицина определяет устойчивость к рифабутину Helicobacter pylori . Пищеварение 79 , 1–4 (2009).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 213.

    Den Dunnen, J. & Antonarakis, S. Номенклатура для описания вариаций человеческой последовательности. Hum. Genet. 109 , 121–124 (2001).

    Артикул CAS Google ученый

  • 214.

    Огино, С. и др. Стандартная номенклатура мутаций в молекулярной диагностике: практические и образовательные проблемы. J. Mol. Диаг. 9 , 1–6 (2007).

    CAS Статья Google ученый

  • 215.

    Институт клинических и лабораторных стандартов. Стандарты эффективности тестирования чувствительности к противомикробным препаратам. (Институт клинических и лабораторных стандартов, 2016).

  • 216.

    Кальметр, Г.и другие. Технические заметки Европейского комитета по тестированию на чувствительность к противомикробным препаратам (EUCAST) по тестированию на чувствительность к противомикробным препаратам. Clin. Microbiol. Заразить. 12 , 501–503 (2006).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 217.

    Gao, C. et al. Эрадикационное лечение инфекции Helicobacter pylori на основе молекулярной патологической устойчивости к антибиотикам. Заражение. Препарат, средство, медикамент. Оказывать сопротивление. 13 , 69–79 (2020).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 218.

    Luo, X.-F. и другие. Создание метода вложенной ASP-ПЦР для определения устойчивости к кларитромицину Helicobacter pylori . World J. Gastroenterol. 22 , 5822–5830 (2016).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 219.

    Ménard, A., Santos, A., Mégraud, F. & Oleastro, M. Полиморфизм длины рестрикционного фрагмента с помощью ПЦР может также обнаруживать точечную мутацию A2142C в гене 23S рРНК, связанную с устойчивостью Helicobacter pylori к кларитромицину. Антимикробный. Агенты Chemother. 46 , 1156–1157 (2002).

    PubMed PubMed Central Статья CAS Google ученый

  • 220.

    Occhialini, A. et al. Устойчивость к макролидам в Helicobacter pylori : быстрое обнаружение точечных мутаций и анализы связывания макролидов с рибосомами. Антимикробный. Агенты Chemother. 41 , 2724–2728 (1997).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 221.

    Szczebara, F., Dhaenens, L., Vincent, P. & Husson, M. Оценка быстрых молекулярных методов определения устойчивости к кларитромицину у Helicobacter pylori . евро. J. Clin. Microbiol. Заразить. Дис. 16 , 162–164 (1997).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 222.

    Versalovic, J. et al. Точечные мутации в гене 23S рРНК Helicobacter pylori связаны с разными уровнями устойчивости к кларитромицину. J. Antimicrob. Chemother. 40 , 283–286 (1997).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 223.

    Ribeiro, M. L. et al. Обнаружение высокого уровня устойчивости к тетрациклину у клинических изолятов Helicobacter pylori с помощью ПЦР-ПДРФ. ФЭМС Иммунол. Med. Microbiol. 40 , 57–61 (2004).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 224.

    Stone, G.G. et al. ПЦР-анализ лигирования олигонуклеотидов для определения распространенности мутаций гена 23S рРНК у устойчивых к кларитромицину Helicobacter pylori . Антимикробный. Агенты Chemother. 41 , 712–714 (1997).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 225.

    Нахм, Дж. Х., Ким, В. К., Квон, Ю. и Ким, Х. Обнаружение Helicobacter pylori с мутациями, связанными с устойчивостью к кларитромицину, с использованием анализа точки плавления на основе пептидных зондов нуклеиновых кислот. Helicobacter 24 , e12634 (2019).

    CAS PubMed Статья Google ученый

  • 226.

    Lehours, P., Siffré, E. & Mégraud, F. Мультиплексная ПЦР DPO в качестве альтернативы тестированию на культуру и чувствительность для выявления Helicobacter pylori и его устойчивости к кларитромицину. БМЦ Гастроэнтерол. 11 , 112 (2011).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 227.

    Пина, М., Оккиалини, А., Монтейро, Л., Дурманн, Х.-П. И Mégraud, F. Обнаружение точечных мутаций, связанных с устойчивостью Helicobacter pylori к кларитромицину, путем гибридизации в жидкой фазе. J. Clin. Microbiol. 36 , 3285–3290 (1998).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 228.

    Van Doorn, L.J. et al. Быстрое обнаружение с помощью ПЦР и обратной гибридизации мутаций в гене Helicobacter pylori 23S рРНК, связанных с устойчивостью к макролидам. Антимикробный. Агенты Chemother. 43 , 1779–1782 (1999).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 229.

    Maeda, S. et al. Выявление устойчивых к кларитромицину штаммов Helicobacter pylori с помощью предпочтительного анализа образования гомодуплекса. J. Clin. Microbiol. 38 , 210–214 (2000).

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • 230.

    Аларкон Т., Доминго Д., Прието Н. и Лопес-Бреа М. Устойчивость к кларитромицину у Helicobacter pylori : влияние МИК и типа мутации в 23S рРНК. J. Antimicrob. Chemother. 46 , 613–616 (2000).

    PubMed Статья PubMed Central Google ученый

  • 231.

    Chisholm, S. A., Owen, R.J., Teare, E. L. & Saverymuttu, S. Диагностика инфекции Helicobacter pylori на основе ПЦР и определение устойчивости к кларитромицину непосредственно из образцов биопсии желудка человека. J. Clin. Microbiol. 39 , 1217–1220 (2001).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 232.

    Гибсон, Дж., Сондерс, Н., Берк, Б. и Оуэн, Р. Новый метод быстрого определения чувствительности к кларитромицину у Helicobacter pylori . J. Clin. Microbiol. 37 , 3746–3748 (1999).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 233.

    Matsumura, M. et al. Быстрое обнаружение мутаций в гене 23S рРНК Helicobacter pylori , которые придают бактерии устойчивость к лечению кларитромицином. J. Clin. Microbiol. 39 , 691–695 (2001).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 234.

    Oleastro, M. et al. Анализ ПЦР в реальном времени для быстрого и точного обнаружения точечных мутаций, придающих устойчивость к кларитромицину у Helicobacter pylori . J. Clin. Microbiol. 41 , 397–402 (2003).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 235.

    Глокер, Э., Бернинг, М., Герритс, М., Кустерс, Дж. И Кист, М. Скрининг с помощью ПЦР в реальном времени на мутации 16S рРНК, связанные с устойчивостью к тетрациклину в Helicobacter pylori . Антимикробный. Агенты Chemother. 49 , 3166–3170 (2005).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 236.

    Glocker, E. & Kist, M. Быстрое обнаружение точечных мутаций в гене gyrA из Helicobacter pylori , придающих устойчивость к ципрофлоксацину, с помощью метода ПЦР в реальном времени на основе флуоресцентного резонансного переноса энергии. J. Clin. Microbiol. 42 , 2241–2246 (2004).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 237.

    Da Hyun Jung, J.-H. K. et al.Анализ на основе пептидных зондов нуклеиновых кислот как новый метод выявления устойчивости к кларитромицину у Helicobacter pylori . Кишечная печень 12 , 641–647 (2018).

    Артикул CAS Google ученый

  • 238.

    Yilmaz, Ö. И Демирей, Э. Клиническая роль и важность метода флуоресцентной гибридизации in situ в диагностике инфекции H. pylori и определении устойчивости к кларитромицину при эрадикационной терапии H. pylori . World J. Gastroenterol. 13 , 671–675 (2007).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 239.

    Trebesius, K. et al. Быстрое и специфическое определение устойчивости к макролидам Helicobacter pylori в ткани желудка с помощью флуоресцентной гибридизации in situ. Кишечник 46 , 608–614 (2000).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 240.

    Cerqueira, L. et al. PNA-FISH как новый диагностический метод определения устойчивости к кларитромицину Helicobacter pylori . BMC Microbiol. 11 , 101 (2011).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 241.

    Латам, С. Р., Оуэн, Р. Дж., Элвисс, Н. К., Лабин, А. и Дженкс, П. Дж. Дифференциация метронидазол-чувствительных и устойчивых клинических изолятов Helicobacter pylori путем иммуноблоттинга с антисывороткой к белку RdxA. J. Clin. Microbiol. 39 , 3052–3055 (2001).

    CAS PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • 242.

    Fauzia, K. A. et al. Образование биопленок и фенотип устойчивости к антибиотикам клинических изолятов Helicobacter pylori . Токсины 12 , 473 (2020).

    CAS PubMed Central Статья PubMed Google ученый

  • 243.

    Слатко Б. Э., Гарднер А. Ф. и Осубель Ф. М. Обзор технологий секвенирования следующего поколения. Curr. Protoc. Мол. Биол. 122 , e59 (2018).

    PubMed PubMed Central Статья Google ученый

  • Границы | Механизмы устойчивости к антибиотикам Helicobacter pylori и молекулярное тестирование

    Введение

    H. pylori определен Международным агентством по изучению рака Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ / IARC) как канцероген группы 1 и связан с развитием рака желудка.Сообщается, что ликвидация инфекции H. pylori является эффективной стратегией лечения пептических язв и лимфомы лимфоидной ткани, связанных со слизистой оболочкой желудка, а также профилактики рака желудка (Fukase et al., 2008).

    Тройное лечение, включающее ингибитор протонной помпы - амоксициллин и кларитромицин или метронидазол, предложенное на первой Маастрихтской конференции, признано во всем мире в качестве метода лечения инфекции H. pylori . Однако недавние данные показывают, что эффективность этой комбинации снизилась, и успешное излечение удалось только у 70% пациентов (Nishizawa et al., 2014). 4-е издание Маастрихтского консенсуса рекомендовало пороговое значение 15–20% для разделения регионов с высокой и низкой устойчивостью к кларитромицину (Malfertheiner et al., 2012). В регионах с низкой устойчивостью к кларитромицину препараты, содержащие кларитромицин, рекомендуются в качестве эмпирического лечения первой линии. После неэффективности терапии, содержащей кларитромицин, рекомендуется либо четырехкратная терапия, содержащая висмут, либо трехкомпонентная терапия, содержащая левофлоксацин. В областях с высокой устойчивостью к кларитромицину в качестве эмпирического лечения первой линии рекомендуется четырехкратное лечение висмутом (субсалицилат висмута, ИПП, тетрациклин и метронидазол).После неэффективности четверной терапии рекомендуется тройная терапия, содержащая левофлоксацин. После неэффективности второй линии лечения при последующих методах лечения следует, по возможности, руководствоваться тестированием на чувствительность к противомикробным препаратам. Альтернативными кандидатами на терапию третьей линии являются рифабутин, фторхинолоны, тетрациклин, фуразолидон и терапия высокими дозами ИПП / амоксициллина (Nishizawa et al., 2008, 2012; Zhang et al., 2014). Традиционный посев на чувствительность бактерий к антибиотикам занимает 10–14 дней и обычно не проводится в клинической практике.Индивидуальное лечение H. pylori на основе минимальной концентрации ингибитора (МИК) не является распространенным среди врачей общей практики. Молекулярные методы тестирования чувствительности к антибиотикам позволяют определить чувствительность бактерий к некоторым антибиотикам в течение нескольких дней. Мы рассмотрели механизмы устойчивости к антибиотикам у H. pylori и молекулярные методы тестирования чувствительности к антибиотикам.

    Кларитромицин

    Устойчивость к кларитромицину, возможно, является результатом использования антибиотика в педиатрической, респираторной и оториноларингологической областях (Kaneko et al., 2004). Глобальные показатели устойчивости к кларитромицину увеличились с 9% в 1998 году до 17,6% в 2008 году в Европе и с 7% в 2000 году до 27,7% в 2006 году в Японии (Asaka et al., 2010). Сообщалось, что у пациентов с устойчивостью к кларитромицину H. pylori уровень эрадикации, достигаемый с помощью схем на основе кларитромицина, значительно снижается (Nishizawa et al., 2014). Таким образом, выбор кларитромицина после тестирования лекарственной чувствительности является многообещающим подходом.

    Бактериостатическая активность макролидов, таких как эритромицин и кларитромицин, зависит от способности ингибировать синтез белка путем связывания с 23S рибосомной субъединицей (23S рРНК).Обширные исследования показали, что точечные мутации в области пептидилтрансферазы, кодируемой в домене V 23S рРНК, ответственны за устойчивость к макролидам. Эти мутации приводят к ингибированию связывания кларитромицина с рибосомной субъединицей, отвечающей за синтез специфического антибиотика-белка (Versalovic et al., 1996). В частности, основные мутации 23S рРНК включают переход аденина в гуанин в положениях 2142 (11,7%) и 2143 (69,8%) и трансверсию аденина в цитозин в положении 2142 (2.6%).

    Было идентифицировано несколько других точечных мутаций, таких как A2115G, T2117C, G2141A, T2182C, G2224A, C2245T, T2289C, C2611A и T2717C (Francesco et al., 2011). Помимо их низкой частоты, клиническая значимость мутаций A2115G, T2117C, G2141A, G2224A, T2289C, C2245T до сих пор не доказана. T2182C, C2611A и T2717C были связаны с низким уровнем устойчивости (Francesco et al., 2011).

    Другой важный механизм устойчивости к макролидам связан с системой откачивающего насоса.Идентифицировано по крайней мере 4 консервативных семейства систем оттока, связанных с устойчивостью бактерий к антибиотикам (Bina et al., 2000). Одной из них, широко распространенной среди грамотрицательных бактерий, является семейство систем оттока «резистентность-клубенько-деление» (RND) (Ma et al., 1995). Bina et al. идентифицировали систему оттока RND у H. pylori. HP0605 из H. pylori является гомологом гена E. coli ( TolC ), кодирующего белок внешней мембраны TolC, а HP0607 и HP0606 и являются гомологами E.coli гены acrA и acrB , кодирующие слияние мембран и белок цитоплазматической помпы RND, соответственно (Bina et al., 2000). Kutschke et al. сообщили, что нокаут-мутанты HP0607 проявляют повышенную чувствительность к пенициллину G, цефотаксиму, эритромицину, кларитромицину, тетрациклину, клиндамицину, новобиоцину и бромистому этидию (Kutschke and de Jonge, 2005). Ранее мы исследовали эффективность ингибитора эффлюксной помпы (Phe-Arg-бета-нафтиламид) у 15 устойчивых к кларитромицину H.pylori . Во всех 15 штаммах была экспрессирована мРНК эффлюксной помпы, а МИК кларитромицина была снижена при использовании ингибитора отталкивающей помпы, несмотря на наличие точечных мутаций 23s рРНК. Кроме того, МИК кларитромицина снижалась ингибитором оттока в зависимости от концентрации (Hirata et al., 2010).

    Большинство устойчивых к кларитромицину штаммов H. pylori имеют мутацию A2142G или A2143G. Furuta et al. разработали прямой праймер FP2143G и обратный праймер RP2142G, которые специфически отжигаются с мутантными последовательностями A2143G и A2142G H.pylori 23S рРНК (Furuta et al., 2007). Штаммы H. pylori с A2142G, A2143G и генотипом дикого типа можно дифференцировать по размеру ампликона с помощью аллель-специфичного метода праймер-полимеразной цепной реакции (ПЦР), который полезен и требует только одного прогона ПЦР.

    Wang et al. сообщили об анализе мультиплексной последовательности (Wang et al., 1999), где положения 2142 и 2143 имеют последовательность AA в клетках дикого типа, в то время как мутантные клетки показывают изменение на GA (A2142G) и AG (A2143G), соответственно.В присутствии dCTP, dATP и ddGTP, завершающееся удлинение цепи ДНК приводит к получению продуктов уникальной длины в зависимости от типа мутации.

    Двойной прайминговый олигонуклеотид (DPO) -PCR - это анализ мультиплексной ПЦР, который увеличивает специфичность и чувствительность обнаружения по сравнению с обычной ПЦР, блокируя неспецифические сайты связывания, тем самым устраняя несовершенный отжиг праймеров. Seeplex ® ClaR- H. pylori АПФ для обнаружения (Seegene, Inc., Сеул, Корея) представляет собой коммерчески доступный набор DPO-PCR для обнаружения H.pylori и A2142G, мутации A2143G. Хотя набор для обнаружения АПФ Seeplex ® ClaR- H. pylori не позволяет выявить мутацию A2142C, эта мутация встречается реже (<5% устойчивых изолятов). Lehours et al. сообщенные E-тест и DPO-PCR были согласованы в отношении чувствительности к кларитромицину в 95,3% случаев (41/43) (Lehours et al., 2011) (Таблица 1).

    Таблица 1. Коммерчески доступные молекулярные методы определения устойчивости к антибиотикам H. pylori .

    Versalovic et al. разработал метод, основанный на быстром рестрикционном анализе ампликона, полученного из H. pylori (Versalovic et al., 1996). Одноточечные мутации в положениях 2143, 2142 и 2717 генерируют специфические сайты рестрикции, а именно Bsa I, Mbo II и Hha I, соответственно, которые можно использовать для быстрого скрининга устойчивости к кларитромицину (Masaoka et al. , 2004). Fontana et al. разработали новый метод, включающий полугнездовую ПЦР и расщепление Mbo II, Bsa I и Hha I с использованием образцов стула.Этот метод неинвазивен и прост в применении (Fontana et al., 2003).

    Klesiewicz et al. оценили возникновение мутаций A2143G и A2142G в 21 штамме H. pylori , устойчивом к кларитромицину. Точечные мутации выявляли с помощью ПЦР с последующим анализом полиморфизма длины рестрикционных фрагментов (ПДРФ). Девять штаммов H. pylori проявили мутацию A2143G, а девять штаммов H. pylori проявили мутацию A2142G. Результаты ПДРФ-анализа трех штаммов, устойчивых к кларитромицину, оказались отрицательными для обеих мутаций (Klesiewicz et al., 2014).

    Wu et al. оценили применимость строкового теста для выявления генотипической устойчивости к кларитромицину H. pylori с помощью ПЦР-ПДРФ. В испытании на струну использовалась нейлоновая струна длиной 90 см, намотанная внутри желатиновой капсулы. Петля со свободным концом проходит через отверстие в другом конце капсулы. Перед проглатыванием капсулы вытягивали 10–20 см бечевки со свободным концом, и ее положение обеспечивали приклеиванием небольшого кусочка ленты к щеке пациента. После 8 часов голодания его проглотили, запивая 300 мл воды.Через час после проглатывания веревка была извлечена. Примерно 0,5 мл желудочного сока с H. pylori , прикрепленным через каждые 10 см нити, было приемлемым для молекулярно-биологического анализа. Сорок три изолята были успешно культивированы у 79 пациентов, у которых было успешно амплифицировано 23S рРНК . Из 5 пациентов с устойчивостью к кларитромицину H. pylori , 23S рРНК из H. pylori изолятов от 4 пациентов могли быть переварены Bsa I.В 38 чувствительных изолятах 23S рРНК из изолятов H. pylori от 36 пациентов не могли быть переварены ни Bsa I, ни Bbs I. Чувствительность и специфичность струнного теста для выявления генотипической устойчивости к кларитромицину составила 66,7 и 97,3% соответственно (Wu et al., 2014).

    Рестрикционный фермент способен идентифицировать мутацию от A до G путем создания сайта рестрикции, но если происходит мутация от A до C, рестрикционный фермент может не ограничивать ДНК на этом сайте.Stone et al. разработали быстрый анализ, основанный на ПЦР с последующим олигонуклеотидным лигированием, для быстрого обнаружения этих точечных мутаций, которые могут дифференцировать штаммов H. pylori с A2142G, A2143G, A2142C и генотипом дикого типа (Stone et al., 1997).

    Впоследствии было опубликовано несколько количественных ПЦР-анализов для определения чувствительности к кларитромицину у H. pylori . К ним относятся двухэтапный процесс с использованием LightCycler PCR для обнаружения H.pylori с последующим анализом кривой плавления с использованием гибридизации зонда для выявления устойчивости (Oleastro et al., 2003).

    GENECUBE ® (TOYOBO Co., LTD. Япония) - это новый, полностью автоматизированный быстрый генетический анализатор, способный извлекать нуклеиновые кислоты из биологического материала, готовить реакционные смеси и амплифицировать целевой ген в течение 30 минут. Амплифицированная целевая ДНК гибридизируется с флуоресцентно меченным олигонуклеотидом (Qprobe). После связывания с целевой ДНК флуоресценция Qprobe гасится гуаниновыми основаниями в мишени.Однако флуоресценция появляется снова, когда Q-зонд отсоединяется от плавящейся мишени. Обнаруживая это изменение интенсивности флуоресценции, выявляются мутации A2143G и A2142G. Furuta et al. сообщили, что результаты генотипирования GENECUBE ® гена 23S рРНК из образцов ткани желудка ( n = 50) полностью согласуются с результатами прямого секвенирования. Кроме того, во время гастродуоденоскопии у 132 пациентов были взяты образцы желудочного сока. Двадцать шесть из 132 образцов были H.pylori -отрицательным на основании анализа сывороточного анти- H. pylori -IgG, уреазы и дыхательного теста 13 C-мочевины, а остальные 106 были H. pylori -положительными. GENECUBE ® может обнаружить инфекцию H. pylori у всех пациентов, инфицированных H. pylori , на основании анализа сывороточного анти- H. pylori -IgG, уреазы и дыхательного теста 13 C-мочевины. Таким образом, чувствительность, специфичность и достоверность анализа GENECUBE ® составили 100% (Furuta et al., 2013). GENECUBE ® коммерчески доступен, он не одобрен для использования в клинической диагностике (только для исследовательских целей).

    Анализ

    ClariRes ® (Ingenetix, Вена, Австрия) - это новый коммерчески доступный количественный ПЦР-анализ, позволяющий обнаруживать H. pylori и определять чувствительность к кларитромицину либо в биоптатах желудка, либо в образцах кала. В протоколе количественной ПЦР biprobe с последующим анализом температуры плавления гибридизации обнаруживаются мутации A2143G, A2142G и A2142C.

    Schabereiter et al. оценили клиническую применимость теста ClariRes ® у 92 пациентов, перенесших эндоскопию. 45 оказались инфицированными H. pylori и неизменно были положительными по культуре. Что касается обнаружения инфекции H. pylori , тест ClariRes ® показал чувствительность 100% и специфичность 98%. Из 45 изолятов 11 показали устойчивость к кларитромицину с помощью Е-теста. По сравнению с E-тестом чувствительность и специфичность теста ClariRes ® на устойчивость к кларитромицину составляли 82% и 100% (Schabereiter-Gurtner et al., 2004). Скалецкий и др. оценили клиническую применимость теста ClariRes ® у бразильских детей. Сорок пять из 217 образцов были H. pylori -положительными на основании анализа культуры, экспресс-теста на уреазу или гистологического исследования, а остальные 172 были H. pylori -отрицательными. Чувствительность, специфичность и достоверность анализа ClariRes ® составили 100% для обнаружения инфекции H. pylori . У 45 пациентов с положительной культурой результаты генотипирования ClariRes ® гена 23S рРНК из образцов ткани желудка полностью согласуются с результатами Е-теста (Scaletsky et al., 2011).

    Can et al. разработали флуоресцентный метод гибридизации in situ (FISH) для обнаружения H. pylori и определения устойчивости к кларитромицину в фиксированных формалином, залитых парафином образцах биопсии желудка (Can et al., 2005). Cerqueira et al. оценили метод пептидной нуклеиновой кислоты-FISH для выявления устойчивости к кларитромицину H. pylori в залитых парафином образцах биопсии желудка. В ретроспективном исследовании ( n = 30 пациентов) наблюдалось полное соответствие между пептидной нуклеиновой кислотой-FISH и ПЦР-секвенированием.По сравнению с культурой с последующим Е-тестом специфичность и чувствительность пептидной нуклеиновой кислоты-FISH составляли 90,9 и 84,2% соответственно. В проспективной когорте ( n = 93 пациента) 21 случай был положительным по культуре. Для пациентов с устойчивостью к кларитромицину H. pylori метод показал чувствительность 80,0% и специфичность 93,8% (Cerqueira et al., 2013).

    Xuan et al. разработали ферментный колориметрический ДНК-чип (Xuan et al., 2009), включающий мутации A2142G, A2142C, A2143G, A2143C и G2224A, результаты которых составили 96.8% (61/63) соответствуют данным секвенирования ДНК. Благодаря своей простоте и быстродействию колориметрический ДНК-чип может быть технически осуществимым для использования в общей клинической практике.

    Фторхинолоны

    Согласно сообщениям, первичная устойчивость H. pylori к фторхинолонам колеблется в пределах 2–22% в разных странах или регионах (Suzuki et al., 2010). Устойчивость к фторхинолонам приобретается легко, а уровень устойчивости относительно высок в странах с высоким потреблением этих препаратов (Nishizawa et al., 2006).

    Фторхинолоны проявляют свою антимикробную активность, подавляя функцию фермента ДНК-гиразы (Moore et al., 1995). Бактериальная гираза необходима для поддержания геликоидальной структуры ДНК в дополнение к участию в репликации, рекомбинации и транскрипции ДНК. Гираза представляет собой тетрамер, состоящий из двух субъединиц A и двух субъединиц B, кодируемых генами gyrA и gyrB соответственно. Субъединица A ДНК-гиразы отвечает за расщепление и воссоединение ДНК, а также является местом действия фторхинолонов (Matsuzaki et al., 2010). Точечные мутации в области определения устойчивости к хинолонам (QRDR) gyrA предотвращают связывание между антибиотиком и ферментом, обеспечивая устойчивость бактерий к антибиотикам (Nishizawa et al., 2009). H. pylori не содержит гена, кодирующего топоизомеразу IV, важную фторхинолоновую мишень для других бактерий. Точечные мутации в QRDR гена gyrA в основном имеют аминокислоту 87 (от Asn к Lys или Tyr) или 91 (от Asp к Gly, Asn или Tyr). Ранее мы сообщали, что МИК ситафлоксацина в штаммах с положительной мутацией gyrA различались в зависимости от положения мутации gyrA (Suzuki et al., 2009a; Мацузаки и др., 2012). МИК были выше у штаммов с мутацией N87 (0,21 ± 0,16 мкг / мл), чем у штаммов с мутацией D91 (0,12 ± 0,11 мкг / мл, P = 0,03) (Matsuzaki et al., 2012). Rimbara et al. предположили, что мутация в положении 463 в gyrB будет новым механизмом устойчивости к фторхинолонам у H. pylori (Rimbara et al., 2012).

    Мы ранее сконструировали аллель-специфический праймер, который специфически отжигался с C261A, C261G (87 Asn к Lys), G271A (91 Asp к Asn), G271T (91 Asp к Tyr) и A272G (91 Asp к Gly) мутантным последовательности гена gyrA в H.pylori (Nishizawa et al., 2007). В методе аллель-специфической ПЦР амплификацию ПЦР проводили с использованием аллель-специфичных праймеров, в которых второй нуклеотид с 3'-конца был сконструирован так, чтобы соответствовать сайту точечной мутации.

    Glocker et al. разработали надежный метод количественной ПЦР на основе флуоресцентного резонансного переноса энергии для обнаружения мутаций в гене gyrA (Glocker and Kist, 2004). Этот метод был разработан на экстрактах ДНК из изолятов H. pylori от немецких пациентов.Из-за известной генетической гетерогенности H. pylori (Suerbaum, 2000) анализ может быть неудачным для штаммов, выделенных за пределами Германии, но тест может быть изменен для адаптации к генетическим вариантам gyrA , обнаруженным в разных географических регионах.

    Cambau et al. разработали HelicoDR ® , тест на генотипирование ДНК-полосок, сочетающий ПЦР и гибридизацию (Cambau et al., 2009), который позволяет молекулярное обнаружение мутаций в гене gyrA и 23S рРНК в течение 6 часов.Чувствительность и специфичность определения устойчивости с помощью этого метода составила 94 и 99% для кларитромицина и 87% и 98,5% для левофлоксацина, соответственно. HelicoDR ® (Hain Life Science, Германия) коммерчески доступен.

    Ли и др. оценили клиническую применимость теста HelicoDR ® в Корее. Как секвенирование ДНК после теста MIC, так и тест HelicoDR ® были выполнены в изолятах H. pylori из слизистой оболочки желудка 101 пациента. Среди 42 изолятов с мутацией A2143G по HelicoDR ® , 83.3% (35/42) степени соответствия было оценено с помощью метода прямого секвенирования и 85,7% (36/42) для теста MIC. Среди 43 изолятов с мутацией аминокислоты 87 (Asn to Lys), вызванной HelicoDR ® , 71,1% (31/43) конкордантности было оценено с помощью прямого секвенирования и 88,4% (38/43) для теста MIC. По сравнению с прямым секвенированием, чувствительность и специфичность теста HelicoDR ® для мутации 23S рРНК составила 94,9 и 87,1%, а для gyrA - 98,2 и 80,0%. По сравнению с тестом MIC чувствительность и специфичность теста HelicoDR ® на устойчивость к кларитромицину составила 55.0 и 80,0%, а для фторхинолона - 74,4 и 70,0% (Lee et al., 2004).

    Метронидазол

    По имеющимся данным, распространенность устойчивости к метронидазолу у H. pylori в разных странах составляет от 8 до 80% (Suzuki et al., 2010). Резистентность к метронидазолу намного выше в развивающихся странах (более 60%), чем в развитых странах (Banatvala et al., 1994). Метронидазол - это пролекарство, которое необходимо активировать путем восстановления нитрогруппы, присоединенной к имидазольному кольцу.Эта стадия восстановления приводит к образованию ДНК-повреждающих нитрозо- и гидроксиламинсодержащих соединений. Восстановление метронидазола в основном опосредуется нечувствительной к кислороду НАДФН-нитроредуктазой (RdxA), НАДФН-флавин-оксидоредуктазой (FrxA) и ферредоксин-подобными ферментами (FrxB) в H. pylori (Francesco et al., 2011). Различные мутации с участием гена rdxA были идентифицированы в штаммах, устойчивых к метронидазолу (Masaoka et al., 2006). В гене rdxA могут одновременно присутствовать сложные генетические события (инсерции и делеции транспозонов, а также мутации миссенс и сдвиг рамки считывания).Эти мутации признаны основным механизмом устойчивости к метронидазолу у H. pylori . Точечные мутации в frxA и frxB могут повышать устойчивость бактерий исключительно при наличии мутаций в гене rdxA . Ранее мы продемонстрировали новый механизм устойчивости к метронидазолу у H. pylori , а именно аберрантное увеличение экспрессии супероксиддисмутазы в результате мутации регулятора захвата железа (Fur) (Tsugawa et al., 2011). Супероксиддисмутаза необходима для защиты от атаки супероксидом. Супероксиддисмутаза дерепрессируется Fur мутантного типа, что связано с развитием устойчивости к метронидазолу.

    Из-за различных мутаций rdxA молекулярные тесты на чувствительность к антибиотикам неприменимы для метронидазола.

    Амоксициллин

    Распространенность устойчивости к амоксициллину, к счастью, осталась низкой, в большинстве исследований сообщалось, что она составляет менее 2% во всех странах, за исключением Бангладеш (6.6%) (Nahar et al., 2004). Амоксициллин действует, препятствуя синтезу пептидогликана, особенно блокируя переносчики, а именно пенициллин-связывающие белки (PBP). Множественные мутации в гене pbp1 являются основной причиной устойчивости к амоксициллину. Хотя резистентность к амоксициллину у H. pylori встречается редко, мы ранее сообщали, что МИК 90 амоксициллина показывала 2-кратное увеличение при неэффективности каждого лечения эрадикации (Nishizawa et al., 2011a). Штаммы с низкой устойчивостью (МИК: 0.06–0,25 мкг / мл) имели 0–2 замены, в то время как штаммы с высокой устойчивостью имели 1–3 замены. Низкий уровень устойчивости к амоксициллину связан с точечной мутацией pbp1 , и накопление мутаций PBP1 может привести к постепенному увеличению устойчивости к амоксициллину. Хотя продукция β-лактамазы у H. pylori встречается редко и почти неактивна, Tseng et al. сообщили, что высокий уровень устойчивости к амоксициллину связан с продукцией β-лактамазы у H.pylori (Tseng et al., 2009). Из-за различных мутаций PBP1 молекулярный анализ чувствительности к антибиотикам не применим для амоксициллина.

    Тетрациклин

    Распространенность устойчивости к тетрациклину, к счастью, остается низкой; в большинстве исследований сообщалось, что он составляет менее 2% (Suzuki et al., 2010). Тетрациклины - это бактериостатические препараты, которые оказывают противомикробное действие на 30S субъединицу рибосомы и блокируют связывание аминоацил-тРНК, что приводит к нарушению биосинтеза белка.Сообщается, что устойчивость H. pylori к тетрациклинам вызвана мутациями в 16S рРНК (Gerrits et al., 2002). Одновременные тройные точечные мутации в положениях 965–967 считаются основной причиной устойчивости к тетрациклину. Уровни сопротивления пропорциональны количеству изменений AGA 965–967. Одинарные и двойные точечные мутации связаны с низкими и промежуточными значениями МИК соответственно. Высокие уровни устойчивости наблюдаются при замене AGA триплетом TTC.

    Ribeiro et al. разработали анализ ПЦР-ПДРФ, позволяющий быстро и воспроизводимо идентифицировать мутации, опосредующие высокий уровень устойчивости к тетрациклину у H. pylori (Ribeiro et al., 2004). Замена AGA на триплет TTC создает дополнительный сайт рестрикции Hinf I. Этот анализ ПЦР-ПДРФ отличает изоляты с высоким уровнем устойчивости к тетрациклину от устойчивых к тетрациклину и чувствительных к тетрациклину штаммов H. pylori с низким уровнем.

    Glocker et al.разработали ПЦР в реальном времени для обнаружения мутаций гена 16S рРНК , которые были способны дифференцировать штаммы дикого типа и устойчивые штаммы, демонстрирующие мутации с одной, двумя или тремя парами оснований (Glocker et al., 2005). В будущих исследованиях необходимо рассмотреть вопрос о том, играют ли дополнительные мутации роль в устойчивости H. pylori к тетрациклину.

    Рифабутин

    Средний показатель устойчивости к рифабутину H. pylori (рассчитанный на основе 11 исследований, включающих 2982 пациента) составил 1.3% (Gisbert, Calvet, 2012). Когда рассматривались только исследования, включающие пациентов, не получавших лечения H. pylori , этот показатель был еще ниже (0,6%). Ранее мы исследовали устойчивость к рифабутину H. pylori , выделенных как в больнице общего профиля, так и в больнице, специализирующейся на хронических респираторных заболеваниях, включая туберкулез легких. Из 94 протестированных штаммов 7 (7,4%) были изолированы от пациентов, прошедших лечение рифампицином. Все эти 7 штаммов показали высокую устойчивость к рифабутину (Suzuki et al., 2009b). Рифабутин представляет собой противотуберкулезное средство, производное от рифамицина-S, структурно сходного с рифампицином. Рифабутин подавляет экспрессию бета-субъединицы ДНК-зависимой РНК-полимеразы H. pylori , которая кодируется геном rpoB (Nishizawa et al., 2011b). Устойчивые к рифабутину изоляты H. pylori показали мутации в кодоне 149, кодонах с 525 по 545 или кодоне 586 (Heep et al., 2002). Из-за различных мутаций rpoB молекулярный анализ чувствительности к антибиотикам неприменим для рифабутина.

    Заключение

    Традиционные методы, используемые для оценки уровня устойчивости к антибиотикам H. pylori , основаны на культуральных методах, используемых в сочетании с разведением в агаре или Е-тестом. Однако из-за медленного роста и особых требований к культуре H. pylori этот подход ненадежен для использования в большинстве рутинных клинических лабораторий. Поскольку устойчивость к кларитромицину, фторхинолону и тетрациклину, по-видимому, является результатом специфических мутаций в небольшой области ответственного гена, молекулярные методы предлагают привлекательную альтернативу.Некоторые надежные молекулярные методы коммерчески доступны. Однако следует провести крупномасштабные проспективные исследования для оценки полного клинического потенциала этих молекулярных методов и их экономической целесообразности. Пользователи должны иметь в виду, что по возможности следует проводить культивирование H. pylori , и только в тех случаях, когда стандартные микробиологические методы не подходят, действительно показано использование молекулярных методов.

    Заявление о конфликте интересов

    Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

    Благодарности

    Эта работа была поддержана грантом на научные исследования (B) (252, Hidekazu Suzuki) Японского общества содействия науке (JSPS), исследовательского фонда Фонда здравоохранения Daiwa Securities, Исследования рака принцессы Такамацу. гранты (Хидеказу Судзуки), грант Фонда исследований курения (Хидеказу Судзуки) и Фонда академического развития Кейо Гиджуку (Хидекадзу Судзуки).

    Список литературы

    Асака, М., Като, М., Такахаши, С., Фукуда, Ю., Сугияма, Т., Ота, Х. и др. (2010). Руководство по лечению инфекции Helicobacter pylori в Японии: пересмотренное издание 2009 г. Helicobacter 15, 1–20. DOI: 10.1111 / j.1523-5378.2009.00738.x

    Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Банатвала, Н., Дэвис, Г. Р., Абди, Ю., Клементс, Л., Рэмптон, Д. С., Харди, Дж. М. и др. (1994). Высокая распространенность резистентности к метронидазолу Helicobacter pylori у мигрантов в восточный Лондон: связь с предыдущим воздействием нитроимидазола и гастродуоденальной болезнью. Gut 35, 1562–1566. DOI: 10.1136 / gut.35.11.1562

    Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Бина, Дж. Э., Алм, Р. А., Урия-Никельсен, М., Томас, С. Р., Траст, Т. Дж., И Хэнкок, Р. Е. (2000). Поглощение и отток Helicobacter pylori : основа внутренней чувствительности к антибиотикам in vitro . Антимикробный. Агенты Chemother . 44, 248–254. DOI: 10.1128 / AAC.44.2.248-254.2000

    Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Cambau, E., Allerheiligen, V., Coulon, C., Corbel, C., Lascols, C., Deforges, L., et al. (2009). Оценка нового теста, генотип HelicoDR, для молекулярного определения устойчивости к антибиотикам у Helicobacter pylori . J. Clin. Микробиол . 47, 3600–3607. DOI: 10.1128 / JCM.00744-09

    Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Джан Ф., Йилмаз З., Демирбилек М., Билезикчи Б., Кунефечи Г., Атак Ф. Б. и др. (2005). Диагностика инфекции Helicobacter pylori и определение устойчивости к кларитромицину с помощью флуоресценции in situ гибридизация из фиксированных формалином и залитых парафином образцов биопсии желудка. банка. J. Microbiol . 51, 569–573. DOI: 10.1139 / w05-035

    Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Cerqueira, L., Fernandes, R.M, Ferreira, R.M., Oleastro, M., Carneiro, F., Brandao, C., et al. (2013). Валидация флуоресцентного метода гибридизации in situ с использованием зондов пептидных нуклеиновых кислот для обнаружения устойчивости к кларитромицину Helicobacter pylori в образцах биопсии желудка. J. Clin.Микробиол . 51, 1887–1893. DOI: 10.1128 / JCM.00302-13

    Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Фонтана, К., Фаваро, М., Пьетроиусти, А., Пистойя, Э. С., Галанте, А., и Фавалли, К. (2003). Обнаружение устойчивой к кларитромицину Helicobacter pylori в образцах стула. J. Clin. Микробиол . 41, 3636–3640. DOI: 10.1128 / JCM.41.8.3636-3640.2003

    Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Франческо, В.Д., Зулло, А., Хассан, К., Джорджио, Ф., Розания, Р., Иерарди, Э. (2011). Механизмы устойчивости к антибиотикам Helicobacter pylori : обновленная оценка. World J. Gastrointest. Патофизиол . 2, 35–41. DOI: 10.4291 / wjgp.v2.i3.35

    Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Фукасе, К., Като, М., Кикучи, С., Иноуэ, К., Уэмура, Н., Окамото, С. и др. (2008). Влияние эрадикации Helicobacter pylori на частоту метахронной карциномы желудка после эндоскопической резекции раннего рака желудка: открытое рандомизированное контролируемое исследование. Ланцет 372, 392–397. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (08) 61159-9

    Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Фурута Т., Соя Ю., Сугимото М., Нишино М., Ямаде М., Уотани Т. и др. (2013). Быстрое автоматическое генотипирование гена CYP2C19 и Helicobacter pylori 23S рРНК в желудочном соке. J. Gastorenterol. Гепатол. Res . 2, 508–512. DOI: 10.6051 / j.issn.2224-3992.2013.02.221

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Фурута, Т., Соя, Ю., Сугимото, М., Шираи, Н., Накамура, А., Кодаира, К. и др. (2007). Модифицированный метод аллель-специфической праймер-полимеразной цепной реакции для анализа чувствительности штаммов Helicobacter pylori к кларитромицину. J. Gastroenterol. Гепатол . 22, 1810–1815. DOI: 10.1111 / j.1440-1746.2007.04919.x

    Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Герритс, М. М., де Зоте, М. Р., Аренс, Н. Л., Койперс, Э. Дж., И Кустерс, Дж.Г. (2002). 16S рРНК Опосредованная мутациями устойчивость к тетрациклину в Helicobacter pylori . Антимикробный. Агенты Chemother . 46, 2996–3000. DOI: 10.1128 / AAC.46.9.2996-3000.2002

    Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Глокер Э., Бернинг М., Герритс М. М., Кустерс Дж. Г. и Кист М. (2005). ПЦР-скрининг в реальном времени на мутаций 16S рРНК , связанных с устойчивостью к тетрациклину в Helicobacter pylori . Антимикробный. Агенты Chemother . 49, 3166–3170. DOI: 10.1128 / AAC.49.8.3166-3170.2005

    Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Глокер Э. и Кист М. (2004). Быстрое обнаружение точечных мутаций в гене gyrA из Helicobacter pylori , придающих устойчивость к ципрофлоксацину, с помощью метода ПЦР в реальном времени на основе флуоресцентного резонансного переноса энергии. J. Clin. Микробиол . 42, 2241–2246. DOI: 10.1128 / JCM.42.5.2241-2246.2004

    Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Heep, M., Lehn, N., Brandstatter, B., Rieger, U., Senzenberger, S., and Wehrl, W. (2002). Выявление устойчивости к рифабутину и ассоциации мутаций rpoB с устойчивостью к четырем производным рифамицина в Helicobacter pylori . евро. J. Clin. Microbiol. Заразить. Dis . 21, 143–145. DOI: 10.1007 / s10096-001-0672-2

    Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Хирата, К., Suzuki, H., Nishizawa, T., Tsugawa, H., Muraoka, H., Saito, Y., et al. (2010). Вклад оттокных насосов в устойчивость к кларитромицину у Helicobacter pylori . J. Gastroenterol. Гепатол . 25 (Приложение 1), S75 – S79. DOI: 10.1111 / j.1440-1746.2009.06220.x

    Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Канеко Ф., Судзуки Х., Хасегава Н., Курабайши К., Сайто Х., Отани С. и др. (2004). Высокий уровень распространенности резистентности Helicobacter pylori к кларитромицину во время длительной множественной антибактериальной терапии хронических респираторных заболеваний, вызванных нетуберкулезными микобактериями. Алимент. Pharmacol. Ther . 20 (Приложение 1), 62–67. DOI: 10.1111 / j.1365-2036.2004.01993.x

    Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Klesiewicz, K., Nowak, P., Karczewska, E., Skiba, I., Wojtas-Bonior, I., Sito, E., et al. (2014). ПЦР-ПДРФ обнаружение точечных мутаций A2143G и A2142G в гене 23S рРНК , придающем устойчивость к кларитромицину в штаммах Helicobacter pylori . Acta Biochim. Pol .61, 311–315.

    Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | Google Scholar

    Ли, Дж. У., Ким, Н., Нам, Р. Х., Пак, Дж. Х., Чой, Ю. Дж., Ким, Дж. М. и др. (2004). Тест GenoType HelicoDR для определения устойчивости к противомикробным препаратам Helicobacter pylori в Корее. Сканд. Дж. Гастроэнтерол . 49, 1058–1067. DOI: 10.3109 / 00365521.2014.8

    Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Лехур, П., Siffre, E., and Megraud, F. (2011). Мультиплексная ПЦР DPO в качестве альтернативы культивированию и тестированию на чувствительность для выявления Helicobacter pylori и его устойчивости к кларитромицину. БМК Гастроэнтерол . 11: 112. DOI: 10.1186 / 1471-230X-11-112

    Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Ма, Д., Кук, Д. Н., Альберти, М., Пон, Н. Г., Никайдо, Х. и Херст, Дж. Э. (1995). Гены acrA и acrB кодируют стресс-индуцированную систему оттока Escherichia coli . Мол. Микробиол . 16, 45–55. DOI: 10.1111 / j.1365-2958.1995.tb02390.x

    Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Malfertheiner, P., Megraud, F., O'Morain, C.A., Atherton, J., Axon, A.T., Bazzoli, F., et al. (2012). Управление инфекцией Helicobacter pylori - Маастрихтский отчет IV / Флорентийский консенсусный доклад. Кишечник 61, 646–664. DOI: 10.1136 / gutjnl-2012-302084

    Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Масаока, Т., Судзуки, Х., Курабаяши, К., Камия, А., и Исии, Х. (2004). Лечение второй линии инфекции Helicobacter pylori после методов разведения на агаре и анализа ПЦР-ПДРФ. Алимент. Pharmacol. Ther . 20 (Приложение 1), 68–73. DOI: 10.1111 / j.1365-2036.2004.01994.x

    Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Масаока, Т., Судзуки, Х., Курабаяси, К., Номото, Ю., Нисидзава, Т., Мори, М., и др. (2006). Могут ли мутации сдвига рамки считывания в генах frxA и rdxA и Helicobacter pylori быть маркером устойчивости к метронидазолу? Алимент.Pharmacol. Ther . 24 (Прил. 4), 81–87. DOI: 10.1111 / j.1746-6342.2006.00029.x

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Мацудзаки Дж., Судзуки Х., Нисидзава Т., Хирата К., Цугава Х., Сайто Ю. и др. (2012). Эффективность спасательной терапии на основе ситафлоксацина для Helicobacter pylori после неудач терапии первой и второй линий. Антимикробный. Агенты Chemother . 56, 1643–1645. DOI: 10.1128 / AAC.05941-11

    Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Мацудзаки, Дж., Судзуки, Х., Цугава, Х., Нисидзава, Т., и Хиби, Т. (2010). Гомологическая модель фермента ДНК-гиразы Helicobacter pylori , мишени эрадикационной терапии на основе хинолонов. J. Gastroenterol. Гепатол . 25 (Приложение 1), S7 – S10. DOI: 10.1111 / j.1440-1746.2010.06245.x

    Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Мур Р. А., Бектхольд Б., Вонг С., Курейши А. и Брайан Л. Э. (1995). Нуклеотидная последовательность гена gyrA и характеристика устойчивых к ципрофлоксацину мутантов Helicobacter pylori . Антимикробный. Агенты Chemother . 39, 107–111. DOI: 10.1128 / AAC.39.1.107

    Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Нахар, С., Мукхопадхьяй, А.К., Хан, Р., Ахмад, М.М., Датта, С., Чаттопадхай, С., и др. (2004). Чувствительность к противомикробным препаратам штаммов Helicobacter pylori , выделенных в Бангладеш. J. Clin. Микробиол . 42, 4856–4858. DOI: 10.1128 / JCM.42.10.4856-4858.2004

    Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Нисидзава, Т., Maekawa, T., Watanabe, N., Harada, N., Hosoda, Y., Yoshinaga, M., et al. (2014). Кларитромицин в сравнении с метронидазолом в качестве первой линии Helicobacter pylori Ликвидация: многоцентровое проспективное рандомизированное контролируемое исследование в Японии. J. Clin. Гастроэнтерол . DOI: 10.1097 / MCG.0000000000000165. [Epub перед печатью].

    Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Нисидзава, Т., Судзуки, Х., Курабаяси, К., Масаока, Т., Мураока, Х., Мори, М. и др. (2006). Устойчивость к гатифлоксацину и мутации в gyra после неудачной ликвидации Helicobacter pylori в Японии. Антимикробный. Агенты Chemother . 50, 1538–1540. DOI: 10.1128 / AAC.50.4.1538-1540.2006

    Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Nishizawa, T., Suzuki, H., Maekawa, T., Harada, N., Toyokawa, T., Kuwai, T., et al. (2012). Двойная терапия для эрадикации Helicobacter pylori третьей линии и прогнозирование дыхательного теста на мочевину. Мир Дж. Гастроэнтерол . 18, 2735–2738. DOI: 10.3748 / wjg.v18.i21.2735

    Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Nishizawa, T., Suzuki, H., Matsuzaki, J., Muraoka, H., Tsugawa, H., Hirata, K., et al. (2011b). Helicobacter pylori устойчивость к рифабутину за последние 7 лет. Антимикробный. Агенты Chemother . 55, 5374–5375. DOI: 10.1128 / AAC.05437-11

    Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Нисидзава, Т., Сузуки, Х., Накагава, И., Ивасаки, Э., Масаока, Т., и Хиби, Т. (2008). Тройная терапия на основе гатифлоксацина в качестве схемы третьей линии для эрадикации Helicobacter pylori . J. Gastroenterol. Гепатол . 23 (Приложение 2), S167 – S170. DOI: 10.1111 / j.1440-1746.2008.05407.x

    Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Нисидзава Т., Судзуки Х., Цугава Х., Мураока Х., Мацудзаки Дж., Хирата К. и др. (2011a). Повышение устойчивости к амоксициллину после безуспешной эрадикации Helicobacter pylori . Антимикробный. Агенты Chemother . 55, 3012–3014. DOI: 10.1128 / AAC.00188-11

    Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Nishizawa, T., Suzuki, H., Umezawa, A., Muraoka, H., Iwasaki, E., Masaoka, T., et al. (2007). Быстрое обнаружение точечных мутаций, придающих устойчивость к фторхинолону в gyrA из Helicobacter pylori с помощью аллель-специфической ПЦР. J. Clin. Микробиол . 45, 303–305. DOI: 10.1128 / JCM.01997-06

    Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Олеастро, М., Менар, А., Сантос, А., Ламульятт, Х., Монтейро, Л., Бартелеми, П. и др. (2003). Анализ ПЦР в реальном времени для быстрого и точного обнаружения точечных мутаций, придающих устойчивость к кларитромицину у Helicobacter pylori . J. Clin. Микробиол . 41, 397–402. DOI: 10.1128 / JCM.41.1.397-402.2003

    Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Рибейро, М.Л., Герритс, М. М., Бенвенго, Ю. Х., Бернинг, М., Годой, А. П., Койперс, Э. Дж. И др. (2004). Обнаружение высокого уровня устойчивости к тетрациклину у клинических изолятов Helicobacter pylori с помощью ПЦР-ПДРФ. ФЭМС Иммунол. Med. Микробиол . 40, 57–61. DOI: 10.1016 / S0928-8244 (03) 00277-3

    Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Римбара, Э., Ногучи, Н., Каваи, Т., и Сасацу, М. (2012). Устойчивость к фторхинолонам в Helicobacter pylori : роль мутаций в положениях 87 и 91 в GyrA на уровне устойчивости и идентификация мутации устойчивости в GyrB . Helicobacter 17, 36–42. DOI: 10.1111 / j.1523-5378.2011.00912.x

    Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Скалецкий И. К., Аранда К. Р., Гарсия Г. Т., Гонсалвес М. Е., Кардосо С. Р., Ирия К. и др. (2011). Применение анализа кала с помощью ПЦР в реальном времени для обнаружения Helicobacter pylori и определения чувствительности к кларитромицину у бразильских детей. Helicobacter 16, 311–315. DOI: 10.1111 / j.1523-5378.2011.00845.x

    Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Schabereiter-Gurtner, C., Hirschl, A. M., Dragosics, B., Hufnagl, P., Puz, S., Kovach, Z., et al. (2004). Новый анализ ПЦР в реальном времени для выявления инфекции Helicobacter pylori и одновременное определение чувствительности к кларитромицину в образцах стула и биопсии. J. Clin. Микробиол . 42, 4512–4518. DOI: 10.1128 / JCM.42.10.4512-4518.2004

    Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Стоун, Г.Г., Шортридж, Д., Версалович, Дж., Бейер, Дж., Фламм, Р. К., Грэм, Д. Ю. и др. (1997). ПЦР-анализ лигирования олигонуклеотидов для определения распространенности мутаций гена 23S рРНК в устойчивом к кларитромицину Helicobacter pylori . Антимикробный. Агенты Chemother . 41, 712–714.

    Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | Google Scholar

    Судзуки Х., Нисидзава Т., Мураока Х. и Хиби Т. (2009a). Ситафлоксацин и гареноксацин могут преодолеть устойчивость к антибиотикам Helicobacter pylori с мутацией gyrA . Антимикробный. Агенты Chemother . 53, 1720–1721. DOI: 10.1128 / AAC.00049-09

    Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Судзуки С., Сузуки Х., Нисидзава Т., Канеко Ф., Отани С., Мураока Х. и др. (2009b). Предыдущее дозирование рифампицина определяет устойчивость к рифабутину Helicobacter pylori . Пищеварение . 79, 1–4. DOI: 10.1159 / 0001

    Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст

    Ценг, Ю.С., Ву, Д. К., Чанг, С. Ю., Куо, К. Х., Ян, Ю. С., Ян, К. М. и др. (2009). Устойчивость к амоксициллину с образованием бета-лактамаз у Helicobacter pylori . евро. J. Clin. Инвестируйте . 39, 807–812. DOI: 10.1111 / j.1365-2362.2009.02166.x

    Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Цугава, Х., Судзуки, Х., Сато, К., Хирата, К., Мацузаки, Дж., Сайто, Ю. и др. (2011). Мутация двух аминокислот регулятора захвата железа определяет устойчивость Helicobacter pylori к метронидазолу. Антиоксид. Редокс-сигнал . 14, 15–23. DOI: 10.1089 / ars.2010.3146

    Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Версалович Дж., Шортридж Д., Киблер К., Гриффи М. В., Бейер Дж., Фламм Р. К. и др. (1996). Мутации в 23S рРНК связаны с устойчивостью к кларитромицину у Helicobacter pylori . Антимикробный. Агенты Chemother . 40, 477–480.

    Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | Google Scholar

    Ван, Г., Рахман, М. С., Хумаюн, М. З., и Тейлор, Д. Э. (1999). Мультиплексный анализ последовательностей демонстрирует конкурентное преимущество роста мутантов A-G устойчивых к кларитромицину Helicobacter pylori . Антимикробный. Агенты Chemother . 43, 683–685.

    Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | Google Scholar

    Wu, J. Y., Wang, S. S., Lee, Y. C., Yamaoka, Y., Graham, D. Y., Jan, C. M., et al. (2014). Выявление генотипической устойчивости к кларитромицину Helicobacter pylori с помощью струнных тестов. Мир Дж. Гастроэнтерол . 20, 3343–3349. DOI: 10.3748 / wjg.v20.i12.3343

    Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Сюань, С. Х., Чжоу, Ю. Г., Шао, Б., Цуй, Ю. Л., Ли, Дж., Инь, Х. Б. и др. (2009). ДНК-чип на основе ферментной колориметрии: быстрый и точный анализ для выявления мутаций устойчивости к кларитромицину в гене 23S рРНК из Helicobacter pylori . J. Med. Микробиол . 58 (Pt 11), 1443–1448.DOI: 10.1099 / jmm.0.010785-0

    Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Zhang, Y., Gao, W., Cheng, H., Zhang, X., and Hu, F. (2014). Четырехместный режим, содержащий тетрациклин и фуразолидон, как средство спасения от инфекции Helicobacter pylori : ретроспективное исследование в одном центре. Helicobacter 19, 382–386. DOI: 10.1111 / hel.12143

    Pubmed Аннотация | Pubmed Полный текст | CrossRef Полный текст | Google Scholar

    Пять альтернативных антибиотиков Helicobacter pylori для противодействия высокой устойчивости к левофлоксацину и метронидазолу в Доминиканской Республике

    Abstract

    Распространенность устойчивости Helicobacter pylori к левофлоксацину и метронидазолу была высокой в ​​Доминиканской Республике.Мы использовали метод двукратного разведения агара для определения минимальной ингибирующей концентрации пяти альтернативных антибиотиков в 63 доминиканских штаммах. Мы также оценили генетические мутации, связанные с устойчивостью к антибиотикам, с помощью секвенирования следующего поколения. Мы выявили, что все 63 штамма были чувствительны к ситафлоксацину, фуразолидону и рифабутину. Напротив, распространенность устойчивости к рифаксимину и гареноксацину была высокой (82,5% и 34,9% соответственно). Пациенты старше 60 лет имели самый высокий риск двойной устойчивости к антибиотикам (7/9, 77.8%, OR = 31,5, P = 0,009) и устойчивости к гареноксацину (8/9, 88,9%, OR = 45,33, P = 0,002) с одновременным увеличением риска с возрастом (P = 0,004, r = 0,357). Почти все штаммы, устойчивые к рифаксимину, обладали множественными мутациями с более чем тремя мутациями в пределах rpoB , включая наиболее частые новые мутации S352L, I2726L и V2465A. Обнаружена значимая связь между генотипом vacA и устойчивостью к рифаксимину (P = 0,042). Среди 23 устойчивых к левофлоксацину штаммов 82.6% (19/23, P <0,001) также были устойчивы к гареноксацину, а 39,1% (9/23) имели высокую минимальную ингибирующую концентрацию ≥8 мкг / мл с положительной корреляцией тенденции (P = <0,001, r = 0,84). . Из 19 штаммов, устойчивых к гареноксацину, 16 (84,2%) содержали мутации в D91 и N87 gyrA . В заключение, ситафлоксацин, рифабутин и фуразолидон можно рассматривать как альтернативные антибиотики, которые должны быть включены в H . pylori Схема эрадикации в регионах с высокой распространенностью устойчивости к левофлоксацину и метронидазолу, таких как Доминиканская Республика.

    Образец цитирования: Miftahussurur M, Cruz M, Doohan D, Subsomwong P, Abreu JAJ, Hosking C, et al. (2019) Пять альтернативных антибиотиков Helicobacter pylori для борьбы с высокой устойчивостью к левофлоксацину и метронидазолу в Доминиканской Республике. PLoS ONE 14 (3): e0213868. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0213868

    Редактор: Иддья Карунасагар, Университет Нитте, ИНДИЯ

    Поступила: 16 ноября 2018 г .; Принято к печати: 1 марта 2019 г .; Опубликовано: 27 марта 2019 г.

    Авторские права: © 2019 Miftahussurur et al.Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника.

    Доступность данных: Все соответствующие данные находятся в рукописи и ее файлах с вспомогательной информацией.

    Финансирование: Этот отчет основан на работе, частично поддержанной грантами Национальных институтов здравоохранения (DK62813) (ГГ) и грантами на научные исследования Министерства образования, культуры, спорта и науки. и Technology (MEXT) Японии (26640114, 221S0002, 16H06279, 15H02657 и 16H05191) (YY).Эта работа также была поддержана Японским обществом содействия развитию науки, институциональной программой для зарубежных визитов молодых исследователей и Агентством стратегических фондов содействия развитию науки и технологий (JST) для YY и министерствами исследований, технологий и высшего образования Индонезии. для программы профессоров мирового класса (№ 123.4 / D2.3 / KP / 2018) до MIL и MM. LAW и DD являются аспирантами, получившими стипендию правительства Японии (MEXT) на 2015, 2016 и 2017 годы соответственно.Кроме того, он был частично поддержан грантом Национального фонда инноваций и развития науки и технологий (FONDOCYT) Министерства высшего образования, науки и технологий (MESCyT) Доминиканской Республики (2012-2013-2A1-65 и 2015-3A1-182) (MC).

    Конкурирующие интересы: Авторы заявили, что конкурирующих интересов не существует.

    Введение

    Helicobacter pylori , возбудитель патогенеза гастродуоденального заболевания, включая рак желудка, высоко колонизированное население Латинской Америки, таким образом, сделало этот регион вторым по величине уровнем инфицирования в мире после африканского населения.[1] Кроме того, Латинская Америка является регионом со значительным бременем рака желудка (9,7 случая на 100 000 человек в год; GLOBOCAN 2012; http://globocan.iarc.fr). Более того, метаанализ показал более высокую частоту рецидивов - H . pylori инфекций в этом регионе (7,9, 11,2 и 6,2 случая на 100 человеко-лет, в первый год и в последующие годы, соответственно), чем предполагалось в мире (4,5 на 100 человеко-лет) [2]. В нескольких странах Латинской Америки появился новый H . pylori степень устойчивости к антибиотикам; в том числе 16% для кларитромицина, 33% для тетрациклина и 83% для метронидазола в Колумбии, 15% для амоксициллина в Бразилии и 37% для левофлоксацина в Перу [3].

    Доминиканская Республика - суверенное государство, расположенное в регионе Карибского моря с примерно 11 миллионным населением, расположенное в западной части острова Эспаньола. Плотность населения самая высокая в южном районе, где расположена столица Санто-Доминго (https: // www.cia.gov/). Несмотря на то, что риск рака желудка в Доминиканской Республике низкий (7,3 на 100 000 лет –1 на основе http://globocan.iarc.fr/), уровень инфицирования составляет H . pylori было высоким (58,9%) [4]. Кроме того, H . pylori содержали вирулентные типы ( cagA -положительный / vacA s1m1), которые преобладали, что вызывало более тяжелый гастрит [4]. Ранее мы сообщали об устойчивости к кларитромицину и амоксициллину против H . pylori в штаммах Доминиканской Республики были низкими (3,1% и 1,6% соответственно) [5]. Маастрихтский консенсус V по управлению H . pylori упоминалось, что от терапии на основе кларитромицина следует отказаться, если уровень резистентности к кларитромицину в регионе превышает 15% [6]. Таким образом, мы рекомендовали начальную обработку для H . pylori стандартная тройная терапия на основе кларитромицина может по-прежнему применяться в Доминиканской Республике [5].Тем не менее, необходимо отметить, что наметившаяся резистентность к метронидазолу и левофлоксацину была продемонстрирована (82,8% и 35,9% соответственно). Обе схемы на основе антибиотиков будут недостаточны в качестве первичной или вторичной H . pylori схем лечения антибиотиками в Доминиканской Республике [5]. Другие подходящие антибиотики, включая новые схемы, необходимы для противодействия множественным побочным эффектам из-за повторного курса лечения.

    Фуразолидон представляет собой синтетическое производное нитрофурана, которое используется в качестве альтернативного лекарственного средства с высокой эффективностью, но низкой стоимостью для H . pylori эрадикационная терапия как компонент комбинированных схем, особенно в сочетании с висмутом [7, 8]. Новые хинолоны становятся потенциальными агентами-кандидатами, включая гареноксацин и ситафлоксацин, которые, как известно, обладают высоким сродством к ДНК-гиразе и низкой минимальной ингибирующей концентрацией (MIC) против H . pylori , таким образом, превосходит схему на основе левофлоксацина, особенно против мутаций gyrA [9]. Рифаксимин, полусинтетическое производное рифамицина, которое действует как поверхностный антибиотик против H . pylori , включая устойчивый к кларитромицину штамм. Он становится альтернативным лекарством из-за редкой первичной резистентности, плохой абсорбции в кровь и бактерицидного эффекта, на который не оказывает значительного влияния кислая среда [10]. Рифабутин, производное рифамицина-S, образующее спиро-пиперидил-рифамицин [11], стал многообещающим H . pylori , который продемонстрировал высокую активность in vitro, химически стабильный и не имел общей устойчивости к кларитромицину [12]. Сообщалось, что мутация в гене rpoB связана с H . pylori устойчивость к рифабутину и рифаксимину, которые в основном кодируют ДНК-направленную РНК-полимеразу [13].

    Доминиканская Республика может быть использована в качестве модели страны с высокой устойчивостью к метронидазолу и левофлоксацину. Кроме того, хотя в нашем предыдущем исследовании упоминались низкие показатели устойчивости к амоксициллину и кларитромицину, не было исследования, посвященного изучению чувствительности альтернативных антибиотиков для борьбы с H . pylori в Доминиканской Республике [5].Предоставление обновленных данных о чувствительности к альтернативным антибиотикам может дать клиницисту больше возможностей для выбора терапии. Следовательно, дальнейшее изучение альтернативной терапии антибиотиками важно для выбора лучшей схемы, особенно после неудачной терапии на основе амоксициллина или кларитромицина первой линии. Целью настоящего исследования было изучить чувствительность пяти альтернативных антибиотиков к H . pylori изолятов из Доминиканской Республики.Мы также проанализировали последовательности ДНК генов, участвующих в устойчивости к антибиотикам, чтобы определить мутации-кандидаты, которые могут играть роль в механизме устойчивости к антибиотикам.

    Материалы и методы

    пациентов и

    H . пилори

    Мы использовали 64 изолята, которые были выделены из гомогенизированных образцов антральной биопсии пациентов, которые прошли эндоскопическое обследование в Центре болезней пищеварительной системы, Город здоровья и гигиены доктора Луиса Э. Айбара, Санто-Доминго, Доминиканская Республика в феврале 2011 г. [5].Пациенты с историей применения антибиотиков в течение 2 недель до эндоскопии, с частичной резекцией желудка в анамнезе или историей предыдущего лечения H . pylori были исключены из исследования. Важно отметить, что все использованные нами штаммы имели информацию о степени устойчивости стандарта H . pylori антибиотиков (амоксициллин, кларитромицин, метронидазол, тетрациклин и левофлоксацин) из нашего предыдущего исследования [5]. Все H . pylori Исходный материал хранился в бульоне Brucella (Дифко, Нью-Джерси, США) с 10% диметилсульфоксидом и 10% лошадиной сывороткой при -80 ° C.Также у нас была информация о H . pylori факторов вирулентности ( генотипов cagA и vacA ), а также о клинических исходах, диагностированных при эндоскопическом наблюдении и гистологическом исследовании [5]. Все участники представили письменное информированное согласие, и мы получили одобрение протокола исследования от комитетов по этике города здоровья и гигиены доктора Луиса Э. Айбара, Института микробиологии и паразитологии Автономного университета Санто-Доминго, Санто-Доминго, Доминиканская Республика; и медицинский факультет Университета Оита, Япония.

    Определение чувствительности к антибиотикам

    МИК пяти антибиотиков, включая рифаксимин (Tokyo Chemical Company, Токио, Япония), фуразолидон (Tokyo Chemical Company, Токио, Япония), рифабутин (Sigma Aldrich, Сент-Луис, США), ситафлоксацин (Haoyuan Chemexpress, Шанхай, Китай) , и гареноксацин (Sigma Aldrich, США) были протестированы с использованием метода двукратного разбавления агаром. Перед тестом на чувствительность замороженные исходные массы дважды пересевали на агаре Мюллера-Хинтона II, содержащем 10% лошадиной крови, для извлечения бактерий из замороженной среды и обеспечения роста бактерий.Культивированные бактерии разбавляли бульоном Brucella и доводили OD до 0,1. Приготовленную бактериальную суспензию инокулировали на агар Мюллера-Хинтона II, содержащий кровь и антибиотик. Затем планшеты инкубировали при 37 ° C в микроаэрофильных условиях (10% O2, 5% CO2 и 85% N2). МИК определяли после 72-часовой инкубации. В качестве контроля качества используется H . Штамм pylori из Американской коллекции типовых культур (№ по каталогу 43504) тестировали вместе с каждой партией теста на чувствительность.Точка разрыва устойчивости определялась по МИК каждого протестированного антибиотика: ≥4 мкг / мл для рифаксимина, ≥4 мкг / мл для фуразолидона и ≥1 мкг / мл для рифабутина, ситафлоксацина и гареноксацина, как описано ранее [14-17 ]. Концентрация рифаксимина и фуразолидона находилась в диапазоне от 0,25 мкг / мл до 32 мкг / мл, тогда как диапазон концентраций рифабутина, ситафлоксацина и гареноксацина составлял от 0,064 мкг / мл до 8 мкг / мл.

    Молекулярный анализ устойчивых штаммов

    Н . pylori Геномная ДНК была экстрагирована с использованием коммерческого набора DNeasy Blood and Tissue (Qiagen, Hilden, Германия), а затем сохранена при -20 ° C. Секвенирование следующего поколения (секвенатор следующего поколения MiSeq; Illumina, San Diego, CA) использовалось для анализа полноразмерного rpoB . Алгоритм BLAST, реализованный в программном обеспечении CLC Genomic Workbench (версия 11; Qiagen, Венло, Нидерланды), был использован для анализа выходных данных MiSeq. Последовательности hp1198 штамма 26695 использовали в качестве запросов для получения последовательности rpoB из данных секвенирования.Варианты в rpoB были определены путем сравнения полноразмерной последовательности rpoB штамма 26695 (номер доступа в GenBank AE000511.1) с последовательностями rpoB устойчивых к рифаксимину штаммов и пяти случайно выбранных чувствительных к рифаксимину штаммов. последовательности. Затем все последовательности были выровнены на уровне кодонов с использованием программного обеспечения MAFFT после подтверждения отсутствия вставки или делеций, приводящих к мутации со сдвигом рамки считывания. Сравнивая каждый кодон устойчивого и чувствительного штаммов, проверяли варианты кодонов.Варианты, обнаруженные как у чувствительных, так и у устойчивых штаммов, считались нормальным вариантом. Варианты, обнаруженные у устойчивых штаммов, но не у чувствительных штаммов, рассматривались как варианты, связанные с устойчивостью к антибиотикам. В этом исследовании мы также использовали данные генетических мутаций в gyrA и gyrB из нашего предыдущего исследования в Доминиканской Республике [5].

    Статистический анализ

    Мы проанализировали дискретные переменные с помощью теста хи-квадрат, а непрерывные переменные - с помощью тестов Манна-Уитни U и t .Для расчета отношения шансов (OR) использовалась модель бинарной логистической регрессии. Все детерминанты со значениями P <0,10 были введены вместе в модель полной логистической регрессии, и модель была сокращена путем исключения переменных со значениями P> 0,10. Для оценки риска использовались OR и 95% доверительный интервал (ДИ). Статистически значимым было определено значение P <0,05. Весь статистический анализ в этом исследовании проводился с использованием пакета статистических программ SPSS версии 23.0 (SPSS, Inc., Чикаго, Иллинойс).

    Результаты

    Чувствительность к пяти антибиотикам

    Из 64 включенных штаммов 63 H . pylori были успешно культивированы (штамм Dominica151 не выращивался) и субкультивированы для теста на разведение в агаре, включая 19 штаммов от мужчин и 44 от женщин. Рифаксимин имел чрезвычайно высокую распространенность резистентности (52/63, 82,5%). Также наблюдалась высокая распространенность устойчивости к гареноксацину (22/63; 34,9%). Напротив, тест на разведение в агаре показал, что штамм, устойчивый к фуразолидону, рифабутину и ситафлоксацину, отсутствовал.Распределение паттернов устойчивости к пяти антибиотикам показано в таблице 1 и на рис. 1. У мужчин была более высокая распространенность устойчивости к рифаксимину, но у женщин была более высокая распространенность устойчивости к гареноксацину; однако статистически значимой связи не было (оба P> 0,05). Пациенты старше 60 лет имели самый высокий риск устойчивости к гареноксацину (8/9, 88,9%, OR = 45,33 [CI 4,055–506,836], P = 0,002). Связи между устойчивостью к антибиотикам и клиническими исходами не было (P> 0.05). Корреляция между возрастом и устойчивостью к гареноксацину, основанная на модели ранговой корреляции Спирмена, показала, что увеличение возраста отражает повышенную распространенность устойчивости к гареноксацину (P = 0,004, r = 0,357). Связь между демографическими и клиническими исходами к рифаксимину и гареноксацину с двойной устойчивостью к антибиотикам показана в таблице 2. Восемнадцать штаммов имели двойную устойчивость к антибиотикам к рифаксимину и гареноксацину (18/63; 28,6%). Пациенты старше 60 лет имели самую высокую распространенность двойной устойчивости к антибиотикам (7/9, 77.8%, OR = 31,5 [CI 2,350–422,299], P = 0,009), чем у пациентов младше 30 лет. Не было никакой связи между двойной устойчивостью к антибиотикам, полом и клиническим исходом (P = 0,385 и P = 0,099, соответственно). Мы также обнаружили относительно высокую распространенность штаммов с четырехкратной устойчивостью (15/63; 23,8%). Почти все штаммы с четырехкратной устойчивостью имели устойчивость к рифаксимину, кларитромицину, левофлоксацину и метронидазолу (14/15; 93,3%).

    Рис. 1. Распределение результатов альтернативных тестов на чувствительность к антибиотикам в Доминиканской Республике.

    H . pylori Показатели устойчивости к рифаксимину и гареноксацину были высокими в Доминиканской Республике. Напротив, все H . Изолят pylori из Доминиканской Республики были чувствительны к рифабутину, фуразолидону и ситафлоксацину.

    https://doi.org/10.1371/journal.pone.0213868.g001

    Сравнение чувствительности к стандартному антибиотику

    Мы сравнили наши предыдущие результаты с устойчивостью к пяти стандартным антибиотикам (таблица 3) [5].Ситафлоксацин, фуразолидон и рифабутин становятся потенциальными препаратами для использования в качестве альтернативы H . pylori эрадикационный антибиотик из-за 100% чувствительности, особенно как вторая линия высокой распространенности резистентности к левофлоксацину и метронидазолу. Среди 23 устойчивых к левофлоксацину штаммов почти все (19/23, 82,6%, P <0,001) также были устойчивы к гареноксацину, а 39,1% (9/23) имели высокий МИК ≥8 мкг / мл с положительной корреляцией тренда (P = <0,001, r = 0,84). Связи между устойчивостью ситафлоксацина и левофлоксацина не было (P = 0.992). Хотя между устойчивостью рифаксимина и амоксициллина была связь (P = 0,028), только один штамм был устойчив к амоксициллину. Напротив, не было никакой связи между устойчивостью к рифаксимину и кларитромицину, левофлоксацину и метронидазолу (P = 0,512, P = 0,991 и P = 0,945 соответственно).

    Множественная устойчивость к стандартным и альтернативным антибиотикам

    Мы объединили стандартные данные о чувствительности к антибиотикам из нашего предыдущего исследования [5] с данными о чувствительности к альтернативным антибиотикам.Картина множественной устойчивости к антибиотикам представлена ​​в таблице S1. Был 1 штамм, чувствительный ко всем 10 протестированным антибиотикам. Тринадцать из 63 штаммов (20,6%) были устойчивы только к 1 антибиотику. Двойная устойчивость к антибиотикам присутствовала у 25 штаммов (39,7%). Интересно, что 14 штаммов (22,2%) обладали четырехкратной устойчивостью к рифаксимину, гареноксацину, левофлоксацину и метронидазолу. Только 1 штамм (1,6%) обладал пятикратной устойчивостью к рифаксимину, гареноксацину, левофлоксацину, метронидазолу и кларитромицину.

    MIC и мутации среди группы фторхинолонов

    Мы сравнили уровень МПК между левофлоксацинорезистентными штаммами с другой группой фторхинолонов. Большинство штаммов, обладающих мутациями gyrA или gyrB , имели значительно более высокий уровень МИК по отношению к левофлоксацину (в 8–128 раз выше) и гареноксацину (в 8–64 раза выше), но примерно на том же уровне по отношению к ситафлоксацину. Среди 19 штаммов, устойчивых к гареноксацину, 16 (84,2%) содержали мутации в D91 и N87 (таблица 4).Из девяти устойчивых к гареноксацину штаммов с высоким значением MIC ≥8 мкг / мл 8 (88,9%) содержали аминокислотные изменения в 91 и 87 местах.

    Устойчивость к рифаксимину и

    rpoB мутаций

    Мы проанализировали последовательность rpoB из 15 штаммов, устойчивых к рифаксимину (МИК ≥4 мкг / мл). Мы обнаружили в общей сложности 78-точечные мутации в rpoB , отнесенные к категории миссенс-мутаций (таблица S2). Все устойчивые штаммы обладали множественными мутациями с более чем 3 мутациями в пределах rpoB .Мы не смогли найти мутации в кодонах 525–586, которые, как сообщалось в предыдущих исследованиях, имели связь с устойчивостью к рифамицину [12, 16, 18, 19]. Из 15 штаммов наиболее частыми новыми точечными мутациями были S352L и I2726V (6/15, 40,0% и 6/15, 40,0%, соответственно, таблица 5). Точечная мутация V2465A появилась у четырех устойчивых штаммов (4/15, 26,7%), тогда как точечные мутации A761V, M1628I и T1929A появились у 3 штаммов (3/15, 13,3%).

    Гены вирулентности и устойчивость к антибиотикам

    Мы взяли информацию о факторах вирулентности ( cagA и vacA ) из нашего предыдущего исследования [5].Распределение и ассоциация между генами вирулентности и антибиотиком представлены в таблице 6. Обнаружена значимая ассоциация между генотипами vacA и устойчивостью к рифаксимину (P = 0,033). vacA s1 / m1 имел тенденцию к устойчивости к рифаксимину (P = 0,076) и устойчивости к гареноксацину (P = 0,090). Не было значимой связи между положительностью cagA как с рифаксимином, так и с устойчивостью к гареноксацину (P = 0,207 и P = 0,883, соответственно).

    Секвенирование нуклеотидов

    Данные по нуклеотидной последовательности из этого исследования доступны под номерами доступа DDBJ LC425694 – LC425711 ( rpoB ).

    Обсуждение

    Мы подтвердили низкую распространенность устойчивости к ситафлоксацину в Доминиканской Республике. Более того, все штаммы обладали очень низким МИК, что указывает на то, что ситафлоксацин был мощным антибиотиком, который можно использовать в качестве альтернативного антибиотика в Доминиканской Республике. Наш результат согласуется с предыдущими исследованиями, в которых сообщалось, что ситафлоксацин является потенциальным лекарственным средством для включения в H . Схема эрадикации pylori [20, 21]. Сообщалось, что ситафлоксацин можно комбинировать с другими антибиотиками, такими как амоксициллин [20] и метронидазол [21], с относительно одинаковыми результатами [22].Однако из-за высокой распространенности штаммов, устойчивых к метронидазолу, в Доминиканской Республике [5] не рекомендуется комбинировать ситафлоксацин с метронидазолом. Напротив, распространенность штаммов, устойчивых к амоксициллину, очень низка [5]. Таким образом, комбинация ситафлоксацина и амоксициллина кажется более разумной для использования в Доминиканской Республике. В настоящее время ситафлоксацин по-прежнему недоступен в Доминиканской Республике. Но с его недавним появлением в Таиланде, а затем в Японии, мы надеемся, что он будет широко распространен.Уже сообщалось, что ситафлоксацин эффективен не только как H . pylori эрадикационная терапия в Японии, но также для лечения осложненной инфекции мочевыводящих путей и пиелонефрита. Поэтому может быть важно предоставить ситафлоксацин в Доминиканской Республике.

    Наше исследование показало, что все штаммы были чувствительны к рифабутину, что подтверждает возможность рекомендовать рифабутин в качестве потенциального антибиотика для борьбы с H . pylori инфекция.Предыдущее исследование показало, что терапия на основе рифабутина была высокоэффективной и надежной в качестве альтернативной терапии, особенно после двухкратной неудачной эрадикации [23, 24]. Известно, что рифабутин обладает широким спектром антимикробной активности и высокой активностью в отношении различных грамположительных и -отрицательных бактерий, включая Mycobacterium [11]. Эффективность рифабутина можно объяснить его основными физико-химическими характеристиками и повышением липофильности, поглощения тканями и внутриклеточной концентрации [25].Сообщается, что рифабутин лучше всасывается в кровоток, а также является слабым индуктором CYP450, что приводит к лучшей биодоступности в кровотоке [26]. Перед назначением рифабутина для H следует принять во внимание историю использования рифампицина, в первую очередь для лечения туберкулеза. pylori эрадикационная терапия. Комбинация кларитромицина и рифабутина должна быть тщательно рассмотрена, так как комбинация этих антибиотиков показывала доказательства ингибирования метаболизма рифабутина, предполагая возможность токсичности [27].Поэтому комбинацию кларитромицина и рифабутина в Доминиканской Республике следует назначать с осторожностью, даже несмотря на то, что штамм, устойчивый к кларитромицину, был низким [5].

    Как и в случае с ситафлоксацином и рифабутином, устойчивость к фуразолидону в Доминиканской Республике была низкой. Фуразолидон является одним из антибиотиков, рекомендованных несколькими руководствами для включения в схему эрадикации [8, 28]. Фуразолидон включен в схему четырехкомпонентной терапии, заменяя метронидазол, и сочетается с добавлением висмута [29] для повышения эффективности терапии.Хотя было показано, что фуразолидон с четверным висмутом является эффективным [30, 31], недоступность висмута делает этот режим неприменимым для многих групп населения.

    Устойчивость к левофлоксацину, как широко известно, связана с мутациями в gyrA и / или gyrB . В нашем предыдущем исследовании также упоминалось, что более трети штаммов, устойчивых к левофлоксацину в Доминиканской Республике, имели аминокислотные замены, связанные с мутациями gyrA [5].Наше исследование показало, что, несмотря на появление мутаций в gyrA , ситафлоксацин все еще был высокоэффективным. Этот результат указывает на то, что мутации в этих генах меньше влияют на чувствительность к ситафлоксацину, чем левофлоксацин. Наш результат также согласуется с предыдущим исследованием в Японии, в котором сообщалось о превосходной антибактериальной активности ситафлоксацина по сравнению с H . pylori по сравнению с гареноксацином и левофлоксацином даже при наличии мутаций в gyrA [15].Этот результат также согласуется с предыдущим исследованием, в котором сообщалось, что ситафлоксацин может преодолевать устойчивость к антибиотикам H . pylori с мутацией gyrA [9]. Хотя гареноксацин включен в один и тот же фторхинолон с ситафлоксацином без значительных побочных эффектов, мы обнаружили высокую распространенность устойчивости к гареноксацину. Предполагая меньшее влияние гареноксацина на ингибирование функции гиразы, он может не подходить в качестве схемы второго ряда в Доминиканской Республике.Повышение лекарственной устойчивости в пожилом возрасте может быть связано с неправильным использованием антибиотиков, а также с распространением резистентного штамма в окружающей среде, такой как дом престарелых, который может быть резервуаром для штамма с множественной лекарственной устойчивостью [32].

    Было показано, что по сравнению с другими четырьмя антибиотиками, протестированными в этом исследовании, рифаксимин имел исключительно очень высокую распространенность резистентности. Хотя наше исследование показало низкий уровень восприимчивости к рифаксимину при терапии одним антибиотиком, лучший результат был получен при сочетании рифаксимина с другим антибиотиком, таким как кларитромицин [10, 33, 34].Замечательная безопасность рифаксимина позволяет использовать режим высоких доз или более длительную терапию, что делает его многообещающим препаратом для использования в качестве альтернативного антибиотика в H . pylori и подлежит тестированию на этапе клинических испытаний [10]. Более того, рифаксимин может стать потенциальным лекарством для борьбы с H . pylori в детском возрасте, что связано с высокими свойствами безопасности [35, 36]. В то время как устойчивость к рифаксимину была высокой в ​​Доминиканской Республике, необходимы дальнейшие исследования для изучения эффективности комбинированной терапии рифаксимином в клинических испытаниях.

    В этом исследовании мы проанализировали мутации генов, связанных с устойчивостью к антибиотикам. Широко известно, что мутации rpoB играют важную роль в механизме устойчивости к препаратам группы рифамицина у различных микроорганизмов, таких как Clostridium difficile [37], Mycobacterium tuberculosis [38-40] и Escherichia coli [ 41]. В этом исследовании мы обнаружили более 3 мутаций в пределах rpoB , о которых сообщалось редко.Кроме того, несмотря на многочисленные мутации в rpoB , большинство из них появилось только в одном устойчивом штамме, включая новые мутации; S352L, I2726L и V2465A, предполагающие, что молекулярные тесты на чувствительность к антибиотикам неприменимы для рифаксимина. Интересно, что в этом исследовании мы обнаружили, что не было устойчивого к рифабутину штамма, хотя устойчивость к рифаксимину была высокой, тогда как в предыдущих исследованиях упоминалось, что мутации rpoB были связаны с устойчивостью к рифамицину [12, 19].Однако наш результат согласуется с предыдущим исследованием в Японии, в котором упоминалось, что штамм с положительной мутацией rpoB показал успешный результат H . pylori эрадикация с помощью терапии на основе рифабутина [42]. Этот феномен также встречается у других бактерий, поскольку в предыдущем исследовании сообщалось, что штаммы микобактерий, несущие мутацию rpoB , часто являются чувствительными к рифабутину [43]. В нашем предыдущем исследовании в Доминиканской Республике сообщалось о связи между устойчивостью к антибиотикам и генными мутациями, участвующими в устойчивости к антибиотикам (например,грамм. rdxA и устойчивость к метронидазолу, 23S рРНК и устойчивость к кларитромицину) (PMIID: 281). Как и ожидалось, когда мы проанализировали связь между rdxA , 23S рРНК и PBP-1A с H . pylori устойчивости к гареноксацину и рифаксимину, мы подтвердили отсутствие связи между мутациями в PBP-1A, rdxA и 23S рРНК с гареноксацином и устойчивостью к рифаксимину (данные не представлены). Что касается предлагаемой нами схемы лечения в этом текущем исследовании, мы не наблюдали H . pylori , устойчивые к ситафлоксацину, рифабутину и фуразолидону; поэтому даже мы наблюдали мутации, связанные с метронидазолом в гене rdxA , устойчивость к левофлоксацину в генах gyrA и gyrB , а также устойчивость к кларитромицину в гене 23S рРНК, эти мутации не влияли на устойчивость к ситафлоксацину, рифзабутину и фура.

    В этом исследовании есть несколько ограничений. Во-первых, количество выборок относительно невелико, и мы собрали образцы только в столице Доминиканской Республики, поэтому наши результаты нельзя было обобщить по Латинской Америке.Однако мы полагаем, что наши текущие данные станут важными данными для определения общей политики искоренения H . pylori в этом регионе. Во-вторых, из тысяч H . pylori , мы проанализировали только несколько генов, которые могут быть связаны с механизмом устойчивости к антибиотикам. Поскольку у нас есть большие данные из нашего секвенирования следующего поколения, детального исследования ассоциации всего генома H . Геном pylori находится в стадии разработки. В-третьих, мы определили уровень устойчивости только к пяти альтернативным антибиотикам с помощью исследования in vitro.Необходимо провести клинические испытания для изучения эффективности пяти альтернативных комбинированных терапий на основе антибиотиков.

    Выводы

    Ситафлоксацин, рифабутин и фуразолидон можно рассматривать как альтернативные антибиотики, которые следует включить в терапию H . pylori Схема эрадикации в регионах с высокой распространенностью устойчивости к левофлоксацину и метронидазолу, таких как Доминиканская Республика.

    Ссылки

    1. 1.Hooi JKY, Lai WY, Ng WK, Suen MMY, Underwood FE, Tanyingoh D и др. Глобальная распространенность инфекции Helicobacter pylori : систематический обзор и метаанализ. Гастроэнтерология. 2017; 153 (2): 420–9. Epub 2017/05/01. pmid: 28456631.
    2. 2. Corral JE, Mera R, Dye CW, Morgan DR. Helicobacter pylori Рецидив после ликвидации в Латинской Америке: значение для профилактики рака желудка. Всемирный журнал онкологии желудочно-кишечного тракта. 2017; 9 (4): 184–93.Epub 2017/04/30. pmid: 28451066; Идентификатор PubMed Central PMCID: PMCPMC53

      .
    3. 3. Камарго М.С., Гарсия А., Рикельме А., Отеро В., Камарго Калифорния, Эрнандес-Гарсия Т. и др. Проблема устойчивости Helicobacter pylori к антибиотикам: систематический обзор в Латинской Америке. Американский журнал гастроэнтерологии. 2014; 109 (4): 485–95. pmid: 24589670; PubMed Central PMCID: PMC4268863.
    4. 4. Шиота С., Круз М., Абреу Дж. А., Мицуи Т., Терао Х, Дисла М. и др. Гены вирулентности Helicobacter pylori в Доминиканской Республике.J Med Microbiol. 2014; 63 (Pt 9): 1189–96. pmid: 24965801; Идентификатор PubMed Central PMCID: PMCPMC4140083.
    5. 5. Miftahussurur M, Cruz M, Subsomwong P, Jimenez Abreu JA, Hosking C, Nagashima H и др. Тройная терапия на основе кларитромицина все еще эффективна в качестве начального лечения инфекции Helicobacter pylori в Доминиканской Республике. Am J Trop Med Hyg. 2017; 96 (5): 1050–9. pmid: 281; Идентификатор PubMed Central PMCID: PMCPMC5417194.
    6. 6. Malfertheiner P, Megraud F, O'Morain CA, Gisbert JP, Kuipers EJ, Axon AT и др.Управление инфекцией Helicobacter pylori - Маастрихт V / Флорентийский консенсусный доклад. Кишечник. 2017; 66 (1): 6–30. Epub 2016/11/02. pmid: 27707777.
    7. 7. Хант Р.Х., Сяо С.Д., Меграуд Ф., Леон-Баруа Р., Баццоли Ф., ван дер Мерве С. и др. Helicobacter pylori в развивающихся странах. Глобальное руководство Всемирной гастроэнтерологической организации. Журнал болезней желудочно-кишечного тракта и печени: JGLD. 2011. 20 (3): 299–304. pmid: 21

      9.

    8. 8. Коэльо Л.Г., Леон-Баруа Р., Куигли Э.М.Латиноамериканская консенсусная конференция по инфекции Helicobacter pylori . Латиноамериканские национальные гастроэнтерологические общества, входящие в Межамериканскую ассоциацию гастроэнтерологов (AIGE). Am J Gastroenterol. 2000. 95 (10): 2688–91. Epub 2000/10/29. pmid: 11051336.
    9. 9. Suzuki H, Nishizawa T, Muraoka H, ​​Hibi T. Ситафлоксацин и гареноксацин могут преодолеть устойчивость к антибиотикам у Helicobacter pylori с мутацией gyrA. Противомикробные средства и химиотерапия.2009. 53 (4): 1720–1. Epub 2009/02/04. pmid: 189; Идентификатор PubMed Central PMCID: PMCPMC2663081.
    10. 10. Gasbarrini A, Gasbarrini G, Pelosini I, Scarpignato C. Ликвидация Helicobacter pylori : эффективны ли схемы на основе рифаксимина? Пищеварение. 2006; 73 Приложение 1: 129–35. Epub 2006/02/25. pmid: 16498261.
    11. 11. Кунин СМ. Антимикробная активность рифабутина. Клинические инфекционные заболевания: официальное издание Общества инфекционных болезней Америки.1996; 22 Приложение 1: С3–13; обсуждение С-4. Epub 1996/04/01. pmid: 8785253.
    12. 12. Heep M, Rieger U, Beck D, Lehn N. Мутации в начале гена rpoB могут вызывать устойчивость к рифамицинам как у Helicobacter pylori , так и у Mycobacterium tuberculosis. Противомикробные средства и химиотерапия. 2000. 44 (4): 1075–7. Epub 2000/03/18. pmid: 10722516; Идентификатор PubMed Central PMCID: PMCPMC89817.
    13. 13. Hays C, Burucoa C, Lehours P, Tran CT, Leleu A, Raymond J.Молекулярная характеристика устойчивости Helicobacter pylori к рифамицинам. Helicobacter. 2018; 23 (1). Epub 2017/11/24. pmid: 2
    14. 00.
    15. 14. Адачи Дж. А., DuPont HL. Рифаксимин: новый неабсорбируемый рифамицин для лечения желудочно-кишечных расстройств. Клинические инфекционные заболевания: официальное издание Общества инфекционных болезней Америки. 2006. 42 (4): 541–7. Epub 2006/01/20. pmid: 16421799.
    16. 15. Мураками К., Окимото Т., Кодама М., Танахаши Дж., Фудзиока Т., Икеда Ф. и др.Активность ситафлоксацина в отношении изолятов Helicobacter pylori , в том числе с мутациями gyrA. Противомикробные средства и химиотерапия. 2009. 53 (7): 3097–9. Epub 2009/04/22. pmid: 1

      99; Идентификатор PubMed Central PMCID: PMCPMC2704646.
    17. 16. Нисидзава Т., Сузуки Х., Мацудзаки Дж., Мураока Х., Цугава Х., Хирата К. и др. Helicobacter pylori Устойчивость к рифабутину за последние 7 лет. Противомикробные средства и химиотерапия. 2011; 55 (11): 5374–5. Epub 2011/09/08. pmid: 21896915; Идентификатор PubMed Central PMCID: PMCPMC31
    18. .
    19. 17. Огата С.К., Галес А.С., Каваками Э. Тестирование чувствительности к противомикробным препаратам для изолятов Helicobacter pylori от бразильских детей и подростков: сравнение разведения в агаре, Е-теста и дисковой диффузии. Бразильский журнал микробиологии: [публикация Бразильского общества микробиологов]. 2014. 45 (4): 1439–48. Epub 2014/01/01. pmid: 25763052; Идентификатор PubMed Central PMCID: PMCPMC4323321.
    20. 18. Глокер Э., Богдан С., Кист М. Характеристика устойчивых к рифампицину клинических изолятов Helicobacter pylori из Германии.Журнал антимикробной химиотерапии. 2007. 59 (5): 874–9. Epub 2007/03/14. pmid: 17350989.
    21. 19. Heep M, Beck D, Bayerdorffer E, Lehn N. Механизм устойчивости к рифампину и рифабутину в Helicobacter pylori . Противомикробные средства и химиотерапия. 1999. 43 (6): 1497–149. Epub 1999/05/29. pmid: 10348780; Идентификатор PubMed Central PMCID: PMCPMC89306.
    22. 20. Хирата Ю., Омаэ Т., Янаи А., Сакитани К., Хаякава Ю., Йошида С. и др. Устойчивость к ситафлоксацину в изолятах Helicobacter pylori и тройная терапия на основе ситафлоксацина в качестве схемы третьей линии в Японии.Международный журнал противомикробных средств. 2012. 39 (4): 352–5. Epub 2012/02/11. pmid: 22321702.
    23. 21. Сугимото М., Сахара С., Итикава Х., Кагами Т., Уотани Т., Фурута Т. Высокий показатель излечения Helicobacter pylori при тройной терапии на основе ситафлоксацина. Пищевая фармакология и терапия. 2015; 42 (4): 477–83. Epub 2015.06.16. pmid: 26075959.
    24. 22. Фурута Т., Сугимото М., Кодайра С., Нишино М., Ямаде М., Уотани Т. и др. Схемы экстренной помощи третьей линии на основе ситафлоксацина при инфекции Helicobacter pylori в Японии.J Gastroenterol Hepatol. 2014; 29 (3): 487–93. Epub 2013/11/15. pmid: 24224808.
    25. 23. Borody TJ, Pang G, Wettstein AR, Clancy R, Herdman K, Surace R, et al. Эффективность и безопасность рифабутинсодержащей «спасательной терапии» при резистентной инфекции Helicobacter pylori . Пищевая фармакология и терапия. 2006. 23 (4): 481–8. Epub 2006/01/31. pmid: 16441468.
    26. 24. Лим Х.С., Ли Й.Дж., Ан Би, Ли С.В., Ли Й.С., Мун Б.С. Высокодозный ингибитор протонной помпы на основе рифабутина и тройная схема приема амоксициллина как средство спасения от Helicobacter pylori .Helicobacter. 2014. 19 (6): 455–61. Epub 2014/09/19. pmid: 25231089; Идентификатор PubMed Central PMCID: PMCPMC4284035.
    27. 25. Жабес Д., Делла Бруна С., Росси Р., Оллиаро П. Эффективность рифабутина отдельно или в сочетании с изониазидом в профилактической терапии туберкулеза мышей. Противомикробные средства и химиотерапия. 1994. 38 (10): 2346–50. pmid: 7840568
    28. 26. Соуза М., Позняк А., Боффито М. Фармакокинетика и фармакодинамика лекарственных взаимодействий с участием рифампицина, рифабутина и противомалярийных препаратов.Журнал антимикробной химиотерапии. 2008. 62 (5): 872–8. pmid: 18713760
    29. 27. Gisbert JP, Calvet X. Обзорная статья: рифабутин в лечении рефрактерной инфекции Helicobacter pylori . Пищевая фармакология и терапия. 2012; 35 (2): 209–21. Epub 2011/12/02. pmid: 22129228.
    30. 28. Хант Р.Х., Сяо С.Д., Меграуд Ф., Леон-Баруа Р., Баццоли Ф., ван дер Мерве С. и др. Helicobacter pylori в развивающихся странах. Глобальное руководство Всемирной гастроэнтерологической организации.Журнал болезней желудочно-кишечного тракта и печени: JGLD. 2011. 20 (3): 299–304. Epub 2011/10/01. pmid: 21

      9.

    31. 29. Грэм Д., Мохаммади М. Краткий обзор лечения антибиотиками. В: Ким Наён (редактор): Helicobacter pylori (Часть VII, Глава 40). Springer. 2016: с. 417–26.
    32. 30. Ченг Х, Ху Флорида. Фуразолидон, амоксициллин, висмут и рабепразол - четырехкратная спасательная терапия для искоренения Helicobacter pylori . Мир Дж. Гастроэнтерол.2009. 15 (7): 860–4. Epub 2009/02/21. pmid: 148; Идентификатор PubMed Central PMCID: PMCPMC2653387.
    33. 31. Сегура А.М., Гутьеррес О., Отеро В., Анхель А., Джента Р.М., Грэм Д.Ю. Фуразолидон, амоксициллин, тройная терапия висмутом для инфекции Helicobacter pylori . Пищевая фармакология и терапия. 1997. 11 (3): 529–32. Epub 1997/06/01. pmid:

      77.
    34. 32. Buowari YD. Устойчивость к антибиотикам у пожилых людей. Журнал исследований старения и здравоохранения. 2017; Т.01 (Выпуск № 4).
    35. 33. Де Джорджио Р., Стангеллини В., Барбара Г., Геррини С., Ферриери А., Коринальдези Р. Рифаксимин и Helicobacter pylori . Европейский обзор медицинских и фармакологических наук. 1997. 1 (4): 105–10. Epub 1997/07/01. pmid:
    36. 74.
    37. 34. Гасбаррини А., Лауритано ЕС, Ниста ЕС, Канделли М., Габриелли М., Санторо М. и др. Схемы на основе рифаксимина для ликвидации Helicobacter pylori : пилотное исследование.Заболевания органов пищеварения (Базель, Швейцария). 2006. 24 (1–2): 195–200. Epub 2006/05/16. pmid: 16699278.
    38. 35. Нижевич А.А., Щербаков П.Л., Ахмадеева Е.Н. [Рифаксимин в комплексном лечении инфекции Helicobacter pylori у детей (пилотное исследование)]. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология = Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2009; (3): 98–100. Epub 2009/11/26. pmid: 19
    39. 7.
    40. 36. Нижевич А.А., Щербаков П.Л., Ахмадеева Е.Н., Хасанов Р.[Рифаксимин в комбинированном лечении инфекции Helicobacter pylori в детском возрасте]. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология = Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2011; (1): 85–7. Epub 2011/05/13. pmid: 21560396.
    41. 37. О'Коннор Дж. Р., Галанг М. А., Самбол С. П., Хехт Д. В., Ведантам Дж., Гердинг Д. Н. и др. Устойчивость к рифампину и рифаксимину в клинических изолятах Clostridium difficile. Противомикробные средства и химиотерапия. 2008. 52 (8): 2813–7. Epub 2008/06/19.pmid: 18559647; Идентификатор PubMed Central PMCID: PMCPMC24.
    42. 38. Wichelhaus TA, Schafer V, Brade V, Boddinghaus B. Молекулярная характеристика мутаций rpoB, придающих перекрестную устойчивость к рифамицинам метициллин-резистентного золотистого стафилококка. Противомикробные средства и химиотерапия. 1999. 43 (11): 2813–6. Epub 1999/10/30. pmid: 10543773; Идентификатор PubMed Central PMCID: PMCPMC89569.
    43. 39. Уильямс Д.Л., Спринг Л., Коллинз Л., Миллер Л.П., Хейфетс Л.Б., Гангадхарам П.Р. и др.Вклад мутаций rpoB в развитие перекрестной устойчивости Mycobacterium tuberculosis к рифамицину. Противомикробные средства и химиотерапия. 1998. 42 (7): 1853–7. Epub 1998/07/14. pmid: 9661035; Идентификатор PubMed Central PMCID: PMCPMC105697.
    44. 40. Ян Б., Кога Х, Оно Х, Огава К., Фукуда М., Хираката И. и др. Связь между антимикобактериальной активностью рифампицина, рифабутина и мутациями KRM-1648 и rpoB Mycobacterium tuberculosis. Журнал антимикробной химиотерапии.1998. 42 (5): 621–8. Epub 1998/12/16. pmid: 9848446.
    45. 41. Котари В., Шерл Э.Дж., Босворт Б., Цзян З.Д., Дюпон Х.Л., Харел Дж. И др. Резистентность к рифаксимину у Escherichia coli, связанная с воспалительным заболеванием кишечника, коррелирует с предшествующим использованием рифаксимина, мутациями в rpoB и активностью оттокных насосов, ингибирующих Phe-Arg-бета-нафтиламид. Противомикробные средства и химиотерапия. 2013; 57 (2): 811–7. Epub 2012/11/28. pmid: 23183443; Идентификатор PubMed Central PMCID: PMCPMC3553721.
    46. 42.Мори Х., Сузуки Х., Мацузаки Дж., Цугава Х., Фукухара С., Миёси С. и др. 10-дневная и 14-дневная тройная терапия на основе рифабутина в качестве схемы третьей и четвертой линий для эрадикации Helicobacter pylori : пилотное исследование. Единый европейский гастроэнтерологический журнал. 2016; 4 (3): 380–7. Epub 2016/07/13. pmid: 27403304; Идентификатор PubMed Central PMCID: PMCPMC40.
    47. 43. ЭльМараачли В., Слейтер М., Беррада З.Л., Лин С.Ю., Катандзаро А., Десмонд Е. и др. Прогнозирование дифференциальной устойчивости к рифамицину в клинических изолятах Mycobacterium tuberculosis с помощью специфических мутаций rpoB.Международный журнал по туберкулезу и болезням легких: официальный журнал Международного союза борьбы с туберкулезом и болезнями легких. 2015; 19 (10): 1222–6. Epub 2015/10/16. pmid: 26459537; Идентификатор PubMed Central PMCID: PMCPMC4608372.

    Лечение Helicobacter pylori в эпоху постантибиотиков - поиск новых мишеней для лекарств

  • Али А., Наз А., Соарес С.К., Бахтияр М., Тивари С., Хассан С.С., Ханан Ф., Рамос Р., Перейра Ю., Барх Д., Фигейредо HCP, Ussery DW, Miyoshi A, Silva A, Azevedo V (2015) Пангеномный анализ желудочного патогена человека H.pylori : подходы к сравнительной геномике и патогеномике для выявления регионов, связанных с патогенностью, и прогнозирования потенциальных основных терапевтических мишеней. Биомед Рес Инт: 139580. https://doi.org/10.1155/2015/139580

  • Alm RA, Ling LSL, Moir DT, King BL, Brown ED, Doig PC, Smith DR, Noonan B, Guild BC, DeJonge BL, Carmel G, Tummino PJ, Caruso A, Uria-Nickelsen M, Mills DM, Ives C, Gibson R, Merberg D, Mills SD, Jiang Q, Taylor DE, Vovis GF, Trust TJ (1999) Сравнение геномных последовательностей двух неродственных изолятов желудочный патоген человека Helicobacter pylori .Природа 397: 176–180. https://doi.org/10.1038/16495

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • Anderson JK, Huang JY, Wreden C, Sweeney EG, Goers J, Remington SJ, Guillemin K (2015) Хеморепульсия из автоиндуктора-2 сигнала кворума способствует диспергированию биопленок Helicobacter pylori . MBio 6: e00379. https://doi.org/10.1128/MBIO.00379-15

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • Backert S, Tegtmeyer N (2017) Секреция типа IV и передача сигнала Helicobacter pylori CagA посредством взаимодействия с рецепторами клетки-хозяина.Токсины (Базель) 9: 115. https://doi.org/10.3390/toxins

    15

    CAS Статья Google ученый

  • Bayerdörffer E, Miehlke S, Mannes GA, Sommer A, Höchter W., Weingart J, Heldwein W., Klann H, Simon T., Schmitt W. (1995) Двойное слепое испытание омепразола и амоксициллина для лечения 9000ter pylicobac инфекция у пациентов с язвой двенадцатиперстной кишки. Гастроэнтерология 108: 1412–1417. https://doi.org/10.1016/0016-5085(95)

    -4

    Статья PubMed Google ученый

  • Белоголова Е., Бауэр Б., Помпайя М., Асакура Х, Бринкман В., Эртл С., Бартфельд С., Нечитайло Т. Ю., Хаас Р., Мачуй Н., Салама Н., Чурин Ю., Мейер Т.Ф. (2013) Helicobacter outer pylori мембранный белок HopQ идентифицирован как новый фактор вирулентности, связанный с T4SS.Cell Microbiol 15: 1896–1912. https://doi.org/10.1111/cmi.12158

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • Blaser M (2011) Остановите уничтожение полезных бактерий. Природа 476: 393–394. https://doi.org/10.1038/476393a

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • Bocian-Ostrzycka KM, asica AM, Dunin-Horkawicz S, Grzeszczuk MJ, Drabik K, Dobosz AM, Godlewska R, Nowak E, Collet JF, Jagusztyn-Krynicka EK (2015), анализ функциональных возможностей Helicobacter 9000 и Helaryobylary HP0231 (DsbK) белок с сильной окислительной и шаперонной активностью, характеризующийся сильно разветвленным доменом димеризации.Front Microbiol 6: 1065. https://doi.org/10.3389/fmicb.2015.01065

    Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • Бочан-Остжицка К.М., Гжещук М.Ю., Банаш А.М., Ягуштын-Крыницка Е.К. (2017) Бактериальные тиолоксидоредуктазы - от фундаментальных исследований до новых антибактериальных стратегий. Appl Microbiol Biotechnol 101: 3977–3989. https://doi.org/10.1007/s00253-017-8291-8

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • Bonifácio BV, душ Сантуш Рамос MA, да Силва PB, Bauab TM (2014) Антимикробная активность натуральных продуктов против Helicobacter pylori : обзор.Анн Клин Микробиол Антимикроб 13:54. https://doi.org/10.1186/s12941-014-0054-0

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • Boonyaritichaikij S, Kuwabara K, Nagano J, Kobayashi K, Koga Y (2009) Долгосрочное введение пробиотиков бессимптомным дошкольникам для искоренения или профилактики инфекции Helicobacter pylori . Helicobacter 14: 202–207. https: // doi.org / 10.1111 / j.1523-5378.2009.00675.x

    Статья PubMed Google ученый

  • Боянова Л., Гергова Г., Марковская Р., Йорданов Д., Митов И. (2017) Бактериоциноподобная ингибирующая активность семи Lactobacillus delbrueckii subsp. bulgaricus штаммов против чувствительных и устойчивых к антибиотикам штаммов Helicobacter pylori . Lett Appl Microbiol 65: 469–474. https://doi.org/10.1111/lam.12807

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • Brackman G, Coenye T (2015) Ингибиторы определения кворума как агенты против биопленки.Curr Pharm Des 21: 5–11. https://doi.org/10.2174/13816128206661404627

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • Bridge DR, Скотт Меррелл Д. (2013) Полиморфизм в токсинах и болезнях Helicobacter pylori CagA и VacA. Кишечные микробы 4: 101–117. https://doi.org/10.4161/gmic.23797

    Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • Bubić A, Mrnjavac N, Stuparević I, yczek M, Wielgus-Kutrowska B, Bzowska A, Luić M, Leščić Ašler I (2018) В поисках новых мишеней для уничтожения патогенов: аденатеденилосуктаза Хеликобактер пилори .J. Enzyme Inhib Med Chem 33: 1405–1414. https://doi.org/10.1080/14756366.2018.1506773

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • Bzowska A, Kulikowska E, Shugar D (2000) Пуриновые нуклеозидфосфорилазы: свойства, функции и клинические аспекты. Pharmacol Ther 88: 349–425. https://doi.org/10.1016/S0163-7258(00)00097-8

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • Cammarota G, Branca G, Ardito F, Sanguinetti M, Ianiro G, Cianci R, Torelli R, Masala G, Gasbarrini A, Fadda G, Landolfi R, Gasbarrini G (2010) Снос биопленок и обработка антибиотиками для искоренения резистентности Helicobacter pylori : клиническое испытание.Clin Gastroenterol Hepatol 8: 817–820.e3. https://doi.org/10.1016/j.cgh.2010.05.006

    Статья PubMed Google ученый

  • Chen Y, Blaser MJ (2008) Helicobacter pylori Колонизация обратно пропорциональна детской астме. J Infect Dis 198: 553–560. https://doi.org/10.1086/5

    Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • Chen H, Dang Y, Zhou X, Liu B, Liu S, Zhang G (2016) Индивидуальная терапия в сравнении с эмпирическим выбранным лечением для уничтожения Helicobacter pylori метаанализ.Med (США) 95: e2750. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000002750

    CAS Статья Google ученый

  • Chey WD, Leontiadis GI, Howden CW, Moss SF (2017) Клиническое руководство ACG: лечение инфекции Helicobacter pylori . Am J Gastroenterol 112: 212–238. https://doi.org/10.1038/ajg.2016.563

    Статья Google ученый

  • Ciccaglione AF, Tavani R, Grossi L, Cellini L, Manzoli L, Marzio L (2016) Рифабутин, содержащий тройную терапию, и рифабутин с висмутсодержащей четырехкомпонентной терапией для лечения третьей линии инфекции Helicobacter pylori : два пилотных исследования .Helicobacter 21: 375–381. https://doi.org/10.1111/hel.12296

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • Коул С.П., Харвуд Дж., Ли Р., Ше Р., Гвини Д.Г. (2004) Характеристика образования моновидовых биопленок с помощью Helicobacter pylori . J Bacteriol 186: 3124–3132. https://doi.org/10.1128/JB.186.10.3124-3132.2004

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • Cover TL (2016) Helicobacter pylori Разнообразие и риск рака желудка.MBio 7: e01869 – e01815. https://doi.org/10.1128/MBIO.01869-15

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • Cremades N, Bueno M, Toja M, Sancho J (2005) На пути к новой терапевтической цели: Helicobacter pylori флаводоксин. Biophys Chem 115: 267–276. https://doi.org/10.1016/j.bpc.2004.12.045

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • Cremades N, Velázquez-Campoy A, Martínez-Júlvez M, Neira JL, Pérez-Dorado I, Hermoso J, Jiménez P, Lanas A, Hoffman PS, Sancho J (2009) Открытие специфических ингибиторов флаводоксина в качестве потенциальных терапевтических средств агенты против инфекции Helicobacter pylori .ACS Chem Biol 4: 928–938. https://doi.org/10.1021/cb

    6q

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • De Falco M, Lucariello A, Iaquinto S, Esposito V, Guerra G, De Luca A (2015) Молекулярные механизмы патогенеза Helicobacter pylori . J. Cell Physiol 230: 1702–1707. https://doi.org/10.1002/jcp.24933

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • de Klerk N, Maudsdotter L, Gebreegziabher H, Saroj SD, Eriksson B, Eriksson OS, Roos S, Lindén S, Sjölinder H, Jonsson AB (2016) Лактобациллы уменьшают 9000hib4 Helicobacter pylori, прикрепляясь к клеткам-хозяевам желудка 9000 экспрессия гена адгезии.Заражение иммунной 84: 1526–1535. https://doi.org/10.1128/IAI.00163-16

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • Duncan MC, Linington RG, Auerbuch V (2012) Химические ингибиторы системы секреции третьего типа: обезвреживание бактериальных патогенов. Антимикробные агенты Chemother 56: 5433–5441. https://doi.org/10.1128/AAC.00975-12

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • Dutta A, Singh SK, Ghosh P, Mukherjee R, Mitter S, Bandyopadhyay D (2006) Идентификация in silico потенциальных терапевтических мишеней в человеческом патогене Helicobacter pylori .In Silico Biol 6: 43–47

    CAS PubMed Google ученый

  • Эль-Захаби С., Кассем А., Эль-Камель А. (2014) Helicobacter pylori : обзор противомикробных препаратов и систем доставки лекарств для его искоренения. Curr Drug Deliv 11: 306–312. https://doi.org/10.2174/1567201811666140327145049

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • Эмара М.Х., Эльхавари С.А., Юсеф С., Радван М.И., Абдель-Азиз Х.Р. (2016) Новая роль пробиотиков в управлении инфекцией Helicobacter pylori : гистопатологические перспективы.Helicobacter 21: 3–10. https://doi.org/10.1111/hel.12237

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • Fallone CA, Chiba N, van Zanten SV, Fischbach L, Gisbert JP, Hunt RH, Jones NL, Render C, Leontiadis GI, Moayyedi P, Marshall JK (2016) Торонтский консенсус по лечению Helicobacter pylori инфекция у взрослых. Гастроэнтерология 151: 51–69.e14. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2016.04.006

    Статья Google ученый

  • Fallone CA, Moss SF, Malfertheiner P (2019) Согласование последних рекомендаций по лечению Helicobacter pylori в период роста устойчивости к антибиотикам.Гастроэнтерология 157: 44–53. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2019.04.011

    Статья PubMed Google ученый

  • Feng JR, Wang F, Qiu X, McFarland LV, Chen PF, Zhou R, Liu J, Zhao Q, Li J (2017) Эффективность и безопасность тройной терапии с добавлением пробиотиков для уничтожения Helicobacter pylori в дети: систематический обзор и сетевой метаанализ. Eur J Clin Pharmacol 73: 1199–1208. https://doi.org/10.1007 / s00228-017-2291-6

    Артикул PubMed Google ученый

  • Ferrero RL, Cussac V, Courcoux P, Labigne A (1992) Конструирование изогенных отрицательных по уреазе мутантов Helicobacter pylori путем аллельного обмена. J Bacteriol 174: 4212–4217. https://doi.org/10.1128/jb.174.13.4217.1992

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • Foegeding N, Caston R, McClain M, Ohi M, Cover T (2016) Обзор биологии токсина Helicobacter pylori VacA.Токсины (Базель) 8: 173. https://doi.org/10.3390/toxins8060173

    CAS Статья Google ученый

  • Furuta T, Yamade M, Kagami T, Uotani T, Suzuki T, Higuchi T, Tani S, Hamaya Y, Iwaizumi M, Miyajima H, Umemura K, Osawa S, Sugimoto K (2019) Двойная терапия с вонопразаном и Амоксициллин так же эффективен, как и тройная терапия фонопразаном, амоксициллином и кларитромицином для эрадикации Helicobacter pylori . Пищеварение 3192: 1–9.https://doi.org/10.1159/000502287

    Статья Google ученый

  • Gaddy JA, Radin JN, Loh JT, Zhang F, Washington MK, Peek RM, Algood HMS, Cover TL (2013) Высокое потребление соли с пищей усугубляет индуцированный Helicobacter pylori канцерогенез желудка. Заражение иммунной 81: 2258–2267. https://doi.org/10.1128/IAI.01271-12

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • Gisbert JP, Calvet X (2012) Обзорная статья: Рифабутин в лечении рефрактерной инфекции Helicobacter pylori .Алимент Pharmacol Ther 35: 209–221. https://doi.org/10.1111/j.1365-2036.2011.04937.x

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • Godlewska R, Dzwonek A, Mikuła M, Ostrowski J, Pawłowski M, Bujnicki JM, Jagusztyn-Krynicka EK (2006) Helicobacter pylori влияет на процесс колонизации. Int J Med Microbiol 296: 321–324. https://doi.org/10.1016/j.ijmm.2005.11.010

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • González A, Salillas S, Velázquez-Campoy A, Espinosa Angarica V, Fillat MF, Sancho J, Lanas Á (2019) Выявление потенциальных новых лекарств против Helicobacter pylori путем воздействия на основной регулятор ответа HsrA.Sci Rep 9: 1–13. https://doi.org/10.1038/s41598-019-47746-9

    CAS Статья Google ученый

  • Graham DY, Fischbach L (2010) Лечение Helicobacter pylori в эпоху повышения устойчивости к антибиотикам. Кишечник 59: 1143–1153. https://doi.org/10.1136/GUT.2009.1

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • Graham DY, Canaan Y, Maher J, Wiener G, Hulten KG, Kalfus IN (2020) Тройная терапия на основе рифабутина (RHB-105) для эрадикации Helicobacter pylori : двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование .Ann Intern Med 172: 795–802. https://doi.org/10.7326/M19-3734

    Статья PubMed Google ученый

  • Gressmann H, Linz B, Ghai R, Pleissner KP, Schlapbach R, Yamaoka Y, Kraft C, Suerbaum S, Meyer TF, Achtman M (2005) Прирост и потеря нескольких генов в ходе эволюции Helicobacter pylori . PLoS Genet 1: e43. https://doi.org/10.1371/journal.pgen.0010043

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • Grzeszczuk MJ, Bocian-Ostrzycka KM, Banaś AM, Roszczenko-Jasinska P, Malinowska A, Stralova H, Haas R., Meyer TF, Jagusztyn-Krynicka EK (2018) Тиолоксидоредуктаз, зависимый от 9000 HP-9000-HP-9000-p000-p000-p000-p000-p000-p000-p Транслокация CagA.Int J Med Microbiol 308: 977–985. https://doi.org/10.1016/j.ijmm.2018.08.002

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • Harijan RK, Hoff O, Ducati RG, Firestone RS, Hirsch BM, Evans GB, Schramm VL, Tyler PC (2019) Селективные ингибиторы Helicobacter pylori метилтиоаденозинуклеозидазы и метилтиоаденозинфосфорилазы человека. J Med Chem 62: 3286–3296. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.8b01642

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • Hassan STS, emlička M (2016) Ингибиторы уреазы растительного происхождения в качестве альтернативных химиотерапевтических агентов.Arch Pharm (Weinheim) 349: 507–522. https://doi.org/10.1002/ardp.201500019

    CAS Статья Google ученый

  • Heep M, Beck D, Bayerdörffer E, Lehn N (1999) Механизм устойчивости к рифампину и рифабутину в Helicobacter pylori . Антимикробные агенты Chemother 43: 1497–1499. https://doi.org/10.1128/aac.43.6.1497

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • Hill C, Guarner F, Reid G, Gibson GR, Merenstein DJ, Pot B, Morelli L, Canani RB, Flint HJ, Salminen S, Calder PC, Sanders ME (2014) Документ о консенсусе экспертов: международная научная ассоциация для пробиотиков и пребиотиков согласованное заявление о сфере применения и надлежащем использовании термина пробиотик.Нат Рев Гастроэнтерол Гепатол 11: 506–514. https://doi.org/10.1038/nrgastro.2014.66

    Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • Hilleringmann M, Pansegrau W, Doyle M, Kaufman S, MacKichan ML, Gianfaldoni C, Ruggiero P, Covacci A (2006) Ингибиторы Helicobacter pylori ATPase Cagα блокируют перенос вируса CagA и cag. Микробиология 152: 2919–2930. https://doi.org/10.1099/mic.0.28984-0

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • IARC (1994) Шистосомы, печеночные двуустки и Helicobacter pylori .Iarc Monogr Eval Carcinog Risks For Humans 61: 1–241

  • Javaheri A, Kruse T, Moonens K, Mejías-Luque R, Debraekeleer A, Asche CI, Tegtmeyer N, Kalali B, Bach NC, Sieber SA, Hill DJ , Königer V, Hauck CR, Moskalenko R, Haas R, Busch DH, Klaile E, Slevogt H, Schmidt A, Backert S, Remaut H, Singer BB, Gerhard M (2016) Helicobacter pylori адгезин HopQ вызывает вирулентность - усиление взаимодействия с CEACAM человека. Nat Microbiol 2: 161189. https://doi.org/10.1038/nmicrobiol.2016.189

    CAS Статья Google ученый

  • Ji J, Yang H (2020) Использование пробиотиков в качестве добавки для лечения антибиотиками Helicobacter pylori . Инт. Журнал мол. Науки 21: 1136. https://doi.org/10.3390/ijms21031136

    CAS Статья PubMed Central Google ученый

  • Joshi S, Fedoseyenko D, Mahanta N, Ducati RG, Feng M, Schramm VL, Begley TP (2019) Антибактериальная стратегия против H.pylori : ингибирование радикального фермента SAM MqnE в биосинтезе менахинона. ACS Med Chem Lett 10: 363–366. https://doi.org/10.1021/acsmedchemlett.8b00649

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • Judaki A, Rahmani A, Feizi J, Asadollahi K, Hafezi Ahmadi MR (2017) Куркумин в сочетании с режимами тройной терапии улучшает окислительный стресс и гистопатологические изменения при хронической инфекции Helicobacter pylori , связанной с хроническим гастритом.Arq Gastroenterol 54: 177–182. https://doi.org/10.1590/s0004-2803.201700000-18

    Статья PubMed Google ученый

  • Juvale K, Shaik A, Kirubakaran S (2019) Ингибиторы инозин-5'-монофосфатдегидрогеназы как новые противомикробные агенты нового поколения. Medchemcomm 10: 1290–1301. https://doi.org/10.1039/c9md00179d

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • Kafarski P, Talma M (2018) Последние достижения в разработке новых ингибиторов уреазы: обзор.J Adv Res 13: 101–112. https://doi.org/10.1016/j.jare.2018.01.007

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • Камбой А.К., Коттер Т.Г., Оксентенко А.С. (2017) Helicobacter pylori : прошлое, настоящее и будущее в управлении. Mayo Clin Proc 92: 599–604. https://doi.org/10.1016/j.mayocp.2016.11.017

    Статья PubMed Google ученый

  • Kamiya S, Yonezawa H, Osaki T (2019) Роль пробиотиков в эрадикационной терапии инфекции Helicobacter pylori .Adv Exp Med Biol 1149: 243–255. https://doi.org/10.1007/5584_2019_369

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • Кейлберг Д., Заврос Ю., Шеперд Б., Салама Н. Р., Оттеманн К. М. (2016) Пространственные и временные сдвиги в бактериальной биогеографии и оккупации желез во время развития хронической инфекции. MBio 7: e01705 – e01716. https://doi.org/10.1128/mBio.01705-16

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • Kienesberger S, Cox LM, Livanos A, Zhang XS, Chung J, Perez-Perez GI, Gorkiewicz G, Zechner EL, Blaser MJ (2016) Gastric Helicobacter pylori Инфекция влияет на локальные и удаленные микробные реакции организма хозяина. .Cell Rep 14: 1395–1407. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2016.01.017

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • Kim TS, Hur JW, Yu MA, Cheigh CI, Kim KN, Hwang JK, Pyun YR (2003) Антагонизм Helicobacter pylori бактериоцинами молочнокислых бактерий. J Food Prot 66: 3–12. https://doi.org/10.4315/0362-028X-66.1.3

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • Koizumi W, Tanabe S, Hibi K, Imaizumi H, Ohida M, Okabe H, Saigenji K, Okayasu I (1998) Проспективное рандомизированное исследование амоксициллина и омепразола с метронидазолом и без метронидазола в лечении эрадорикационной терапии pylicobacter pylicobac .J Gastroenterol Hepatol 13: 301–304. https://doi.org/10.1111/j.1440-1746.1998.01559.x

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • Königer V, Holsten L, Harrison U, Busch B, Loell E, Zhao Q, Bonsor DA, Roth A, Kengmo-Tchoupa A, Smith SI, Mueller S, Sundberg EJ, Zimmermann W., Fischer W., Hauck CR , Haas R (2016) Helicobacter pylori использует человеческие CEACAM через HopQ для присоединения и транслокации CagA. Нат Микробиол 2: 16188.https://doi.org/10.1038/nmicrobiol.2016.188

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • Коуитчеу Мабеку Л. Фарм Биол 55: 603–610. https://doi.org/10.1080/13880209.2016.1266668

    Артикул PubMed Google ученый

  • Krachler AM, Orth K (2013) Ориентация на стратегии взаимодействия бактерий и хозяев в антиадгезионной терапии. Вирулентность 4: 284–294. https://doi.org/10.4161/viru.24606

    Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • Kwiecien S, Magierowski M, Majka J, Ptak-Belowska A, Wojcik D, Sliwowski Z, Magierowska K, Brzozowski T (2019) Куркумин: мощное защитное средство от расстройств пищевода и желудка.Инт. Журнал мол. Науки 20: 1477. https://doi.org/10.3390/ijms20061477

    CAS Статья PubMed Central Google ученый

  • Landeta C, McPartland L, Tran NQ, Meehan BM, Zhang Y, Tanweer Z, Wakabayashi S, Rock J, Kim T, Balasubramanian D, Audette R, Toosky M, Pinkham J, Rubin EJ, Lory S, Pier G, Boyd D, Beckwith J (2019) Ингибирование ферментов, образующих дисульфидные связи Pseudomonas aeruginosa и Mycobacterium tuberculosis .Mol Microbiol 111: 918–937. https://doi.org/10.1111/mmi.14185

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • Lei J, Sun LC, Huang S, Zhu C, Li P, He J, Mackey V, Coy DH, He QY (2019) Антимикробные пептиды и их потенциальное клиническое применение. Am J Transl Res 11: 3919–3931

    CAS PubMed PubMed Central Google ученый

  • Lertsethtakarn P, Ottemann KM, Hendrixson DR (2011) Подвижность и хемотаксис в Campylobacter и Helicobacter .Annu Rev Microbiol 65: 389–410. https://doi.org/10.1146/annurev-micro-0

    -102908

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • Лесброс-Пантофликова Д., Кортези-Теулаз I, Блюм А.Л. (2007) Helicobacter pylori и пробиотики. J Nutr 137: 812S – 818S. https://doi.org/10.1093/jn/137.3.812S

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • Liechti G, Goldberg JB (2012) Helicobacter pylori в первую очередь полагается на путь спасения пуринов для биосинтеза пуриновых нуклеотидов.J Bacteriol 194: 839–854. https://doi.org/10.1128/JB.05757-11

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • Lin T-F, Hsu P-I (2018) Спасательная терапия второй линии от инфекции Helicobacter pylori : где мы сейчас находимся? World J Gastroenterol 24: 4548–4553. https://doi.org/10.3748/wjg.v24.i40.4548

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • Lin J, Huang WW (2009) Систематический обзор лечения инфекции Helicobacter pylori с помощью традиционной китайской медицины.Всемирный журнал J Gastroenterol 15: 4715–4719. https://doi.org/10.3748/wjg.15.4715

    Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • Лю Й., Фрирдич Э., Тейлор Дж. А., Чан АКК, Блэр К. М., Вермёлен Дж., Ха Р., Мерфи М. Э., Салама Н. Р., Гейнор ЕС, Таннер М. Е. (2016) Ингибитор, определяющий форму бактериальных клеток. ACS Chem Biol 11: 981–991. https://doi.org/10.1021/acschembio.5b01039

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • Losurdo G, Cubisino R, Barone M, Principi M, Leandro G, Ierardi E, Di Leo A (2018) Монотерапия пробиотиками и ликвидация Helicobacter pylori : систематический обзор с анализом объединенных данных.World J Gastroenterol 24: 139–149. https://doi.org/10.3748/wjg.v24.i1.139

    Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • Mah TFC, O’Toole GA (2001) Механизмы устойчивости биопленок к антимикробным агентам. Trends Microbiol 9: 34–39. https://doi.org/10.1016/S0966-842X(00)01913-2

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • Maixner F, Krause-Kyora B, Turaev D, Herbig A, Hoopmann MR, Hallows JL, Kusebauch U, Egarter Vigl E, Malfertheiner P, Megraud F, Cipollini G, Coia V, Samadelli M, Engstrand L, Linz B, Moritz RL, Grimm R, Krause J, Nebel A, Moodley Y, Rattei T, Zink A (2016) 5300-летний геном Helicobacter pylori из открытого доступа iceman HHS.Наука 351: 162–165. https://doi.org/10.1126/science.aad2545

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • Malfertheiner P, Megraud F, O'Morain C, Gisbert JP, Kuipers EJ, Axon A, Bazzoli F, Gasbarrini A, Atherton J, Graham DY, Hunt R, Moayyedi P, Rokkas T., Rugge M, Selgrad M , Suerbaum S, Sugano K, El-Omar E, Agreus L, Andersen LP, Coelho L, Delchier JC, Di Mario F, Dinis-Ribeiro M, Fischbach W, Flahou B, Fock KM, Gasbarrini G, Gensini G, Goh KL , Herrero R, Kupcinskas L, Lanas A, Leja M, Machado JC, Mahachai V, Milosavljevic T, Niv Y, Ristimaki A, Tepes B, Vaira D, Vieth M, You W. (2017) Управление инфекцией Helicobacter pylori - отчет о консенсусе Маастрихт V / Флоренции.Кишечник 66: 6–30. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2016-312288

    CAS Статья Google ученый

  • Маршалл Б., Уоррен Дж. Р. (1984) Неопознанные изогнутые бациллы в желудке пациентов с гастритом и язвенной болезнью. Ланцет 323: 1311–1315. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(84)

    -6

    Статья Google ученый

  • Matsumoto H, Shiotani A, Graham DY (2019) Текущее и будущее лечение инфекций Helicobacter pylori .Adv Exp Med Biol 1149: 211–225. https://doi.org/10.1007/5584_2019_367

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • McClain M, Beckett A, Cover T (2017) Helicobacter pylori вакуолизирующий токсин и рак желудка. Токсины (Базель) 9: 316. https://doi.org/10.3390/toxins

    16

    CAS Статья Google ученый

  • McFarland LV, Huang Y, Wang L, Malfertheiner P (2016) Систематический обзор и метаанализ: мультиштаммовые пробиотики в качестве дополнительной терапии для эрадикации Helicobacter pylori и предотвращения побочных эффектов.United Eur Gastroenterol J 4: 546–561. https://doi.org/10.1177/2050640615617358

    CAS Статья Google ученый

  • McLean MH, El-Omar EM (2014) Генетика рака желудка. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 11: 664–674. https://doi.org/10.1038/nrgastro.2014.143

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • Miller EF, Vaish S, Maier RJ (2012) Эффективность использования пуринов Helicobacter pylori : роли аденозиндезаминазы и гомолога NupC.PLoS One 7: e38727. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0038727

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • Mishra B, Reiling S, Zarena D, Wang G (2017) Антимикробные пептиды для защиты организма хозяина как антибиотики: разработка и стратегии применения. Curr Opin Chem Biol 38: 87–96. https://doi.org/10.1016/j.cbpa.2017.03.014

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • Moodley Y, Linz B, Bond RP, Nieuwoudt M, Soodyall H, Schlebusch CM, Bernhöft S, Hale J, Suerbaum S, Mugisha L, van der Merwe SW, Achtman M (2012) Возраст ассоциации между годами Helicobacter pylori и человек.PLoS Pathog 8: e1002693. https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1002693

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • Moonens K, Gideonsson P, Subedi S, Bugaytsova J, Romaõ E, Mendez M, Nordén J, Fallah M, Rakhimova L, Shevtsova A, Lahmann M, Castaldo G, Brännström K, Coppens F, Lo AW, Ny T, Solnick JV, Vandenbussche G, Oscarson S, Hammarström L, Arnqvist A, Berg DE, Muyldermans S, Borén T., Remaut H (2016) Структурное понимание связывания полиморфного гликана ABO Helicobacter pylori .Клеточный микроб-хозяин 19: 55–66. https://doi.org/10.1016/j.chom.2015.12.004

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • Moonens K, Hamway Y, Neddermann M, Reschke M, Tegtmeyer N, Kruse T, Kammerer R, Mejías-Luque R, Singer BB, Backert S, Gerhard M, Remaut H (2018) Helicobacter pylori adhesin HopQ нарушает димеризацию транс в CEACAM человека. EMBO J 37: e98665. https: // doi.org / 10.15252 / embj.201798665

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • Morelli G, Didelot X, Kusecek B, Schwarz S, Bahlawane C, Falush D, Suerbaum S, Achtman M (2010) Микроэволюция Helicobacter pylori во время длительного заражения отдельных хозяев и внутри семей. PLoS Genet 6: e1001036. https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1001036

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • Намми Д., Шримат-Тирумала-Педдинти RCPK, Neelapu NRR (2016) Идентификация мишеней для лекарств в Helicobacter pylori с помощью анализа in silico: возможные терапевтические последствия для рака желудка.Curr Cancer Drug Targets 16: 79–98. https://doi.org/10.2174/15680066150602143239

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • Намми Д., Ярла Н.С., Чубарев В.Н., Тарасов В.В., Баррето Г.Е., Королина Пасупулати А.М., Алиев Г., Редди Нилапу Н.Р. (2017) Систематический in-silico анализ Helicobacter pylori патогенных лекарственных островков целевые кандидаты. Curr Genomics 18: 450–465. https: // doi.org / 10.2174 / 1389202

  • 6170705160615

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • Narczyk M, Bertoša B, Papa L, Vuković V, Leščić Ašler I, Wielgus-Kutrowska B, Bzowska A, Luić M, Štefani Z (2018) Helicobacter pylori показывает новые паттерны распределения пуриновых нуклеозов Helicobacter pylori. закрытые конформации активного центра и необычные биохимические особенности. FEBS J 285: 1305–1325. https: // doi.org / 10.1111 / febs.14403

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • Neshani A, Zare H, Akbari Eidgahi MR, Hooshyar Chichaklu A, Movaqar A, Ghazvini K (2019) Обзор антимикробных пептидов с активностью против Helicobacter pylori . Хеликобактер 24: e12555. https://doi.org/10.1111/hel.12555

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • Noto JM, Gaddy JA, Lee JY, Piazuelo MB, Friedman DB, Colvin DC, Romero-Gallo J, Suarez G, Loh J, Slaughter JC, Tan S, Morgan DR, Wilson KT, Bravo LE, Correa P , Cover TL, Amieva MR, Peek RM (2013) Дефицит железа ускоряет индуцированный Helicobacter pylori канцерогенез у грызунов и людей.Дж. Клин Инвест 123: 479–492. https://doi.org/10.1172/JCI64373

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • О’Морайн Н.Р., Доре М.П., ​​О’Коннор А.Дж., Гисберт Дж. П., О’Морайн, Калифорния (2018) Лечение инфекции Helicobacter pylori в 2018 г., обработанной . Helicobacter 23: 1–9. https://doi.org/10.1111/hel.12519

    Статья Google ученый

  • Олехнович И.Н., Витко С., Валлиер М., Хоффман П.С. (2014) Ответ на метронидазол и окислительный стресс опосредуется гомеостатическим регулятором HsrA (HP1043) в Helicobacter pylori .J Bacteriol 196: 729–739. https://doi.org/10.1128/JB.01047-13

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • Pang SS, Nguyen STS, Perry AJ, Day CJ, Panjikar S, Tiralongo J, Whisstock JC, Kwok T (2014) Трехмерная структура внеклеточного домена адгезии адгезина, связывающего сиаловую кислоту SabA из Хеликобактер пилори . J Biol Chem 289: 6332–6340. https://doi.org/10.1074/jbc.M113.513135

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • Pero R, Coretti L, Nigro E, Lembo F, Laneri S, Lombardo B, Daniele A, Scudiero O (2017) β-дефензины в борьбе с Helicobacter pylori . Молекулы 22: 1–17. https://doi.org/10.3390/molecules22030424

    CAS Статья Google ученый

  • Pero R, Brancaccio M, Laneri S, De Biasi M-G, Lombardo B, Scudiero O (2019) Новый взгляд на инфекции человека Helicobacter pylori : взаимодействие между микробиотой и бета-дефенсинами.Биомолекулы 9: 237. https://doi.org/10.3390/biom37

    CAS Статья PubMed Central Google ученый

  • Raczko AM, Bujnicki JM, Pawłowski M, Godlewska R, Lewandowska M, Jagusztyn-Krynicka EK (2005) Характеристика новых DsbB-подобных тиол-оксидоредуктаз 9000BB-подобных тиол-оксидоредуктаз 9000Bilobacter pacpylobacter и семья по филогеномным, структурным и функциональным критериям.Микробиология 151: 219–231. https://doi.org/10.1099/mic.0.27483-0

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • Ribaldone D, Fagoonee S, Astegiano M, Durazzo M, Morgando A, Sprujevnik T, Giordanino C, Baronio M, De Angelis C, Saracco G, Pellicano R (2019) Спасательная терапия на основе рифабутина для пилорико-вакцин Helicobac эрадикация: долгосрочное проспективное исследование в большой когорте трудно поддающихся лечению пациентов. J Clin Med 8: 199.https://doi.org/10.3390/jcm8020199

    CAS Статья PubMed Central Google ученый

  • Roszczenko P, Radomska KA, Wywial E, Collet J-F, Jagusztyn-Krynicka EK (2012) Новое понимание оксидоредуктазной активности белка Helicobacter pylori HP0231. PLoS One 7: e46563. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0046563

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • Rubenstein JH, Inadomi JM, Scheiman J, Schoenfeld P, Appelman H, Zhang M, Metko V, Kao JY (2014) Ассоциация между Helicobacter pylori и пищеводом Барретта, симптомы эрозивного эзофагита и рефлюксофагита.Clin Gastroenterol Hepatol 12: 239–245. https://doi.org/10.1016/j.cgh.2013.08.029

    Статья PubMed Google ученый

  • Sachs G, Weeks DL, Wen Y, Marcus EA, Scott DR, Melchers K (2005) Кислотная акклиматизация с помощью Helicobacter pylori . Физиология 20: 429–438. https://doi.org/10.1152/physiol.00032.2005

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • Salama N, Guillemin K, McDaniel TK, Sherlock G, Tompkins L, Falkow S (2000) Полногеномный микрочип показывает генетическое разнообразие среди штаммов Helicobacter pylori .Proc Natl Acad Sci 97: 14668–14673. https://doi.org/10.1073/PNAS.97.26.14668

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • Salillas S, Sancho J (2020) Флаводоксины как новые терапевтические мишени против Helicobacter pylori и других желудочных патогенов. Int J Mol Sci 21: 1881. https://doi.org/10.3390/ijms21051881

    CAS Статья PubMed Central Google ученый

  • Саркар М., Маганти Л., Гошал Н., Датта С. (2012) In silico поиск предполагаемых мишеней лекарств в Helicobacter pylori HPAG1: молекулярное моделирование ферментов-кандидатов из пути биосинтеза липополисахаридов.J Mol Model 18: 1855–1865. https://doi.org/10.1007/s00894-011-1204-3

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • Sarowska J, Choroszy-Król I, Regulska-Ilow B, Frej-Mądrzak M, Jama-Kmiecik A (2013) Терапевтический эффект пробиотических бактерий. Adv Clin Exp Med 22: 759–766

    PubMed Google ученый

  • Savoldi A, Carrara E, Graham DY, Conti M, Tacconelli E (2018) Распространенность устойчивости к антибиотикам у Helicobacter pylori : систематический обзор и метаанализ в регионах Всемирной организации здравоохранения.Гастроэнтерология 155: 1372-1382.e17. https://doi.org/10.1053/J.GASTRO.2018.07.007

    Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • Shaffer CL, Good JAD, Kumar S, Krishnan KS, Gaddy JA, Loh JT, Chappell J, Almqvist F, Cover TL, Hadjifrangiskou M (2016) Маленькие молекулы пептидомиметиков нарушают активность системы секреции IV типа у различных бактериальных патогенов. MBio 7: e00221 – e00216. https://doi.org/10.1128/MBIO.00221-16

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • Shao C, Sun Y, Wang N, Yu H, Zhou Y, Chen C, Jia J (2013) Изменения протеомных компонентов биопленок Helicobacter pylori , вызванные сывороточным голоданием.Мол Мед Реп 8: 1761–1766. https://doi.org/10.3892/mmr.2013.1712

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • Sierra JM, Fusté E, Rabanal F, Vinuesa T, Viñas M (2017) Обзор антимикробных пептидов и последних достижений в их разработке. Мнение эксперта Biol Ther 17: 663–676. https://doi.org/10.1080/14712598.2017.1315402

    Статья PubMed Google ученый

  • Sigal M, Rothenberg ME, Logan CY, Lee JY, Honaker RW, Cooper RL, Passarelli B, Camorlinga M, Bouley DM, Alvarez G, Nusse R, Torres J, Amieva MR (2015) Helicobacter pylori активирует и увеличивает стволовые клетки Lgr5 + за счет прямой колонизации желудочных желез.Гастроэнтерология 148: 1392–1404.e21. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2015.02.049

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • Smith R, Paxman J, Scanlon M, Heras B (2016) Нацеленность на бактериальные белки Dsb для разработки противовирулентных агентов. Молекулы 21: 811. https://doi.org/10.3390/molecules21070811

    CAS Статья PubMed Central Google ученый

  • Štefanić Z, Mikleušević G, Luić M, Bzowska A, Leščić Ašler I (2017) Структурная характеристика пуриновой нуклеозидфосфорилазы из патогена человека Helicobacter pylori .Int J Biol Macromol 101: 518–526. https://doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2017.03.101

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • Suerbaum S, Josenhans C (2007) Helicobacter pylori эволюция и фенотипическая диверсификация у меняющегося хозяина. Nat Rev Microbiol 5: 441–452. https://doi.org/10.1038/nrmicro1658

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • Sugano K, Tack J, Kuipers EJ, Graham DY, El-Omar EM, Miura S, Haruma K, Asaka M, Uemura N, Malfertheiner P (2015) Киотский глобальный консенсусный отчет по гастриту Helicobacter pylori .Gut 64: 1353–1367. https://doi.org/10.1136/GUTJNL-2015-309252

    Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • Suzuki S, Esaki M, Kusano C, Ikehara H, Gotoda T (2019) Разработка лечения Helicobacter pylori : как управлять устойчивостью к противомикробным препаратам? World J Gastroenterol 25: 1907–1912. https://doi.org/10.3748/wjg.v25.i16.1907

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • Sycuro LK, Pincus Z, Gutierrez KD, Biboy J, Stern CA, Vollmer W., Salama NR (2010) Релаксация сшивания пептидогликанов способствует спиральной форме Helicobacter pylori и колонизации желудка.Ячейка 141: 822–833. https://doi.org/10.1016/j.cell.2010.03.046

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • Sycuro LK, Wyckoff TJ, Biboy J, Born P, Pincus Z, Vollmer W., Salama NR (2012) Множественные сети модификации пептидогликана модулируют форму, подвижность и потенциал колонизации клеток Helicobacter pylori . PLoS Pathog 8: e1002603. https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1002603

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • Szajewska H, ​​Horvath A, Kołodziej M (2015) Систематический обзор с метаанализом: добавление Saccharomyces boulardii и искоренение инфекции Helicobacter pylori .Алимент Pharmacol Ther 41: 1237–1245. https://doi.org/10.1111/apt.13214

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • Тегтмейер Н., Неддерманн М., Аше К.И., Бакерт С. (2017) Подрыв киназ хозяина: ключевая сеть в передаче сигналов в клетках, захваченная Helicobacter pylori CagA. Mol Microbiol 105: 358–372. https://doi.org/10.1111/mmi.13707

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • Tibrewal N, Elliott GI (2011) Оценка аналогов хадацидина.Bioorganic Med Chem Lett 21: 517–519. https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2010.10.088

    CAS Статья Google ученый

  • Tomb JF, White O, Kerlavage AR, Clayton RA, Sutton GG, Fleischmann RD, Ketchum KA, Klenk HP, Gill S, Dougherty BA, Nelson K, Quackenbush J, Zhou L, Kirkness EF, Peterson S, Loftus Б., Ричардсон Д., Додсон Р., Халак Х. Г., Глодек А., МакКенни К., Фицджеральд Л. М., Ли Н., Адамс, доктор медицины, Хики Э. К., Берг Д. Д., Гокейн Д. Д., Уттербэк Т. Р., Петерсон Д. Д., Келли Д. М., Хлопок М. Д., Вайдман Д. М., Fujii C, Bowman C, Watthey L, Wallin E, Hayes WS, Borodovsky M, Karp PD, Smith HO, Fraser CM, Craig Venter J (1997) Полная последовательность генома желудочного патогена Helicobacter pylori .Природа 388: 539–547. https://doi.org/10.1038/41483

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • Tong JL, Ran ZH, Shen J, Zhang CX, Xiao SD (2007) Мета-анализ: влияние добавления пробиотиков на частоту эрадикации и побочные эффекты во время эрадикационной терапии Helicobacter pylori . Aliment Pharmacol Ther 25: 155–168. https://doi.org/10.1111/j.1365-2036.2006.03179.x

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • Уддин Р., Халил В. (2020) Сравнительный протеомный подход с использованием метаболических путей для идентификации потенциальных лекарственных мишеней против Helicobacter pylori .Гены Геномика 42: 519–541. https://doi.org/10.1007/s13258-020-00921-z

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • Uotani T, Miftahussurur M, Yamaoka Y (2015) Влияние бактериальных факторов и факторов хозяина на эрадикационную терапию Helicobacter pylori . Мнение эксперта Ther Targets 19: 1637–1650. https://doi.org/10.1517/14728222.2015.1073261

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • Urrutia-Baca VH, Escamilla-García E, de la Garza-Ramos MA, Tamez-Guerra P, Gomez-Flores R, Urbina-Ríos CS (2018) Антимикробная активность in vitro и подавление экспрессии гена вирулентности на Helicobacter pylori по реутерину.Пробиотики, антимикробные белки, 10: 168–175. https://doi.org/10.1007/s12602-017-9342-2

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • van Tonder AJ, Mistry S, Bray JE, Hill DMC, Cody AJ, Farmer CL, Klugman KP, von Gottberg A, Bentley SD, Parkhill J, Jolley KA, Maiden MCJ, Brueggemann AB (2014). основной геном бактериальных популяций с использованием байесовской модели принятия решений. PLoS Comput Biol 10: e1003788. https: // doi.org / 10.1371 / journal.pcbi.1003788

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • Van Vliet AHM, Kusters JG (2015) Использование филогенетики без выравнивания для быстрого типирования на основе последовательности генома маркеров вирулентности Helicobacter pylori и чувствительности к антибиотикам. J Clin Microbiol 53: 2877–2888. https://doi.org/10.1128/JCM.01357-15

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • Verma A, Dubey J, Hegde RR, Rastogi V, Pandit JK (2016) Helicobacter pylori : прошлые, текущие и будущие стратегии лечения с помощью систем доставки гастроретентивных лекарств.J Drug Target 24: 897–915. https://doi.org/10.3109/1061186X.2016.1171326

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • Wang Y-C, Wu D-C, Liao J-J, Wu C-H, Li W-Y, Weng B-C (2009) Активность Impatiens balsamina L. in vitro против нескольких устойчивых к антибиотикам Helicobacter pylori . Ам Дж. Чин Мед 37: 713–722. https://doi.org/10.1142/S01

  • X0

    81

    Статья PubMed Google ученый

  • Wang S, Haapalainen AM, Yan F, Du Q, Tyler PC, Evans GB, Rinaldo-Matthis A, Brown RL, Norris GE, Almo SC, Schramm VL (2012) Аналоговый ингибитор пикомолярного переходного состояния MTAN как специфический антибиотик против Helicobacter pylori .Биохимия 51: 6892–6894. https://doi.org/10.1021/bi3009664

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • Wang S, Cameron SA, Clinch K, Evans GB, Wu Z, Schramm VL, Tyler PC (2015) Новые кандидаты в антибиотики против Helicobacter pylori . J Am Chem Soc 137: 14275–14280. https://doi.org/10.1021/jacs.5b06110

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • Ван Ф, Фэн Дж., Чен П., Лю Х, Ма М., Чжоу Р., Чанг Й, Лю Дж, Ли Дж, Чжао К. (2017) Пробиотики в Ликвидационная терапия Helicobacter pylori : систематический обзор и сетевая мета -анализ.Clin Res Hepatol Gastroenterol 41: 466–475. https://doi.org/10.1016/j.clinre.2017.04.004

    Статья PubMed Google ученый

  • Wattam AR, Gabbard JL, Shukla M, Sobral BW (2014) Сравнительный геномный анализ в PATRIC, центре биоинформатических ресурсов. Методы Мол Биол 1197: 287–308. https://doi.org/10.1007/978-1-4939-1261-2_17

    Статья PubMed Google ученый

  • ВОЗ (2017) Глобальный приоритетный список устойчивых к антибиотикам бактерий для руководства исследованиями, открытием и разработкой новых антибиотиков

  • Wong EHJ, Ng CG, Chua EG, Tay ACY, Peters F, Marshall BJ, Ho B, Goh KL, Vadivelu J, Loke MF (2016) Сравнительная геномика выявила несколько генов Helicobacter pylori , связанных с образованием биопленок in vitro.PLoS One 11: 1–16. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0166835

    CAS Статья Google ученый

  • Xiao ZP, Wang XD, Peng ZY, Huang S, Yang P, Li QS, Zhou LH, Hu XJ, Wu LJ, Zhou Y, Zhu HL (2012) Молекулярный докинг, исследование кинетики и взаимосвязь структура-активность анализ кверцетина и его аналога в виде ингибиторов уреазы Helicobacter pylori . J. Agric Food Chem. 60: 10572–10577. https://doi.org/10.1021/jf303393n

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • Xu L, Shao C, Li G, Shan A, Chou S, Wang J, Ma Q, Dong N (2020) Конверсия антимикробных пептидов широкого спектра действия в видоспецифические противомикробные препараты, способные точно воздействовать на патогенные бактерии.Sci Rep 10: 1–9. https://doi.org/10.1038/s41598-020-58014-6

    CAS Статья Google ученый

  • Ye H, Liu Y, Li N, Yu J, Cheng H, Li J, Zhang XZ (2015) Анти- Helicobacter pylori активности Chenopodium ambrosioides L. in vitro и in vivo. Мировой журнал J Gastroenterol 21: 4178–4183. https://doi.org/10.3748/wjg.v21.i14.4178

    Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • Yonezawa H, Osaki T, Kurata S, Zaman C, Hanawa T., Kamiya S (2010) Оценка образования биопленок in vitro с помощью Helicobacter pylori .J Гастроэнтерол Hepatol 25: S90 – S940. https://doi.org/10.1111/j.1440-1746.2009.06213.x

    Статья PubMed Google ученый

  • Yonezawa H, Osaki T, Hojo F, Kamiya S (2019) Влияние образования биопленки Helicobacter pylori на чувствительность к амоксициллину, метронидазолу и кларитромицину. Microb Pathog 132: 100–108. https://doi.org/10.1016/j.micpath.2019.04.030

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • Yu XD, Zheng RB, Xie JH, Su JY, Huang XQ, Wang YH, Zheng YF, Mo ZZ, Wu XL, Wu DW, Liang YE, Zeng HF, Su ZR, Huang P (2015) Биологическая оценка и молекулярная стыковка байкалина и скутелларина в качестве ингибиторов уреазы Helicobacter pylori .Дж. Этнофармакол 162: 69–78. https://doi.org/10.1016/j.jep.2014.12.041

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • Zhang X, Jiang A, Wang G, Yu H, Qi B, Xiong Y, Zhou G, Qin M, Dou J, Wang J (2017) Слияние экспрессии PGLa-AM1 с нативной структурой и оценка его активность против Helicobacter pylori . Appl Microbiol Biotechnol 101: 5667–5675. https://doi.org/10.1007/s00253-017-8302-9

    CAS Статья PubMed Google ученый

  • Жаркова М.С., Орлов Д.С., Голубева О.Ю., Чакчир О.Б., Елисеев И.Е., Гринчук Т.М., Шамова О.В. (2019) Применение антимикробных пептидов системы врожденного иммунитета в сочетании с традиционными антибиотиками - новый способ борьбы с устойчивостью к антибиотикам? Front Cell Infect Microbiol 9: 128.https://doi.org/10.3389/fcimb.2019.00128

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • Zhong Y, Anderl F, Kruse T, Schindele F, Jagusztyn-Krynicka EK, Fischer W., Gerhard M, Mejías-Luque R (2016) Helicobacter pylori HP0231 влияет на вирулентность бактерий в желудке и имеет важное значение для бактериальной колонизации желудка. PLoS One 11: e0154643. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0154643

    CAS Статья PubMed PubMed Central Google ученый

  • Zou J, Dong J, Yu X (2009) Мета-анализ: Lactobacillus , содержащий четырехкратную терапию, по сравнению со стандартной тройной терапией первой линии для эрадикации Helicobacter pylori .Helicobacter 14: 97–107. https://doi.org/10.1111/j.1523-5378.2009.00716.x

    Статья PubMed Google ученый

  • Холестенон проявляет антибиотические свойства против H. pylori

    Влияние стеринов на рост и морфологию Helicobacter pylori. Предоставлено: © 2021, Дзюн Накаяма, Университет Синсю.

    Helicobacter pylori ( H. pylori ), грамотрицательный патоген, заразивший половину населения мира, по данным ВОЗ, относится к группе I канцерогенов. H. pylori находится в слизистой оболочке желудка, вызывая гастрит, язвы, рак желудка и злокачественную лимфому желудка. Его можно искоренить у большинства инфицированных людей с помощью комбинации трех препаратов; антибиотики кларитромицин, амоксициллин и препараты, подавляющие кислотность желудочного сока. Амоксициллин проявляет антибактериальную активность, ингибируя биосинтез пептидогликана, присутствующего в клеточной стенке бактерий, а кларитромицин проявляет антибактериальную активность, подавляя синтез белка.

    Текущий показатель успешности H.pylori составляет около 90%. Метронидазол используется вместо кларитромицина для вторичной эрадикации, но показатель успешности эрадикации все еще составляет 75%, а лекарственно-устойчивый H. pylori представляет собой растущую проблему. Следовательно, ожидается разработка лекарств, которые проявляют активность против H. pylori по механизму, отличному от такового у этих антибиотиков.

    Холестенон - аналог холестерина, катаболизируемый кишечными бактериями. В исследовании, проведенном доктором Джун Накаяма из отделения молекулярной патологии Медицинской школы университета Синсю, было обнаружено, что холестенон ингибирует биосинтез клеточной стенки H.pylori , подавляя его рост. Клеточная стенка H. pylori содержит молекулу, называемую холестерил-α-D-глюкопиранозид (CGL). CGL важен для выживания H. pylori и биосинтезируется из холестерина около H. pylori . Это исследование показало, что рост H. pylori был подавлен, а его морфология изменилась со спиральной на сферическую после 4 дней инкубации в присутствии холестенона. С другой стороны, когда H. pylori культивировали в течение 4 дней в присутствии холестерина, β-ситостерина и холестанола в виде стеринов с гидроксильной группой в 3-м положении, не было ни ингибирования роста, ни аномальной морфологии бактерий. наблюдается (рис.1). Кроме того, биосинтез CGL подавлялся в H. pylori , культивированном в присутствии холестенона, что указывает на то, что холестенон проявляет антибактериальную активность, ингибируя биосинтез CGL. Подавление роста H. pylori холестеноном также было эффективным против клинически изолированного штамма H. pylori , устойчивого к кларитромицину. Кроме того, мыши, получавшие диету, содержащую холестенон, показали значительную эрадикацию H. pylori в слизистой оболочке желудка.Это говорит о том, что холестенон можно использовать в качестве перорального лекарства для лечения пациентов с H. pylori и пациентов.

    Исследовательская группа профессора Накаямы ранее показала, что α1,4-связанный N-ацетилглюкозамин, содержащийся в слизи желудочной железы, проявляет активность против H. pylori , подавляя биосинтез CGL, необходимый для его выживания. CGL биосинтезируется под действием CGL-синтазы (αCgT), присутствующей на клеточной стенке H. pylori , в которой глюкоза, полученная из UDP-глюкозы, связывает α1,3 с гидроксильной группой в 3-м положении холестерина.С другой стороны, холестенон - это вещество, очень похожее на холестерин, но с кетоновой группой на третьем месте. Следовательно, холестенон не может быть субстратом для CGL-синтазы, и предполагается, что H. pylori не может биосинтезировать CGL в присутствии холестенона.

    Холестенон является безопасной молекулой и проявляет антибактериальное действие по механизму действия, отличному от механизма действия обычных антибактериальных средств, поэтому ожидается, что это будет новый антибактериальный препарат против H.pylori , включая устойчивый к кларитромицину штамм.


    Комбинация из трех препаратов, RHB-105, эффективно устраняет инфекцию H.pylori у взрослых
    Дополнительная информация: Джуничи Кобаяши и др., Холестенон действует как антибиотик против Helicobacter pylori, ингибируя биосинтез компонента клеточной стенки CGL, Proceedings of the National Academy of Sciences (2021).DOI: 10.1073 / pnas.2016469118

    Предоставлено Университет Синшу

    Ссылка : Холестенон проявляет антибиотические свойства против H.

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *