Ботулинический: БОТУЛИНИЧЕСКИЙ ТОКСИН ТИПА A (BOTULINUM A TOXIN) ОПИСАНИЕ

Содержание

БОТУЛИНИЧЕСКИЙ ТОКСИН ТИПА A (BOTULINUM A TOXIN) ОПИСАНИЕ

Миорелаксант. Молекула активного вещества состоит из связанных дисульфидным мостиком тяжелой (с молекулярной массой 100 000 дальтон) и легкой (с молекулярной массой 50 000 дальтон) цепей. Тяжелая цепь имеет высокое сродство к связыванию со специфическими рецепторами, расположенными на поверхности нейронов-мишеней. Легкая цепь обладает Zn2+-зависимой протеазной активностью, специфичной по отношению к цитоплазматическим участкам синаптосомальносвязанного протеина, имеющего молекулярную массу 25 000 дальтон (SNAP-25) и участвующего в процессах экзоцитоза. Первый этап действия ботулинического токсина типа A - специфическое связывание молекулы с пресинаптической мембраной, этот процесс занимает 30 мин. Второй этап - интернализация связанного токсина в цитозоль посредством эндоцитоза. После интернализации легкая цепь действует как Zn2+-зависимая протеаза цитозоля, избирательно расщепляя SNAP-25, что на третьем этапе приводит к блокаде высвобождения ацетилхолина из пресинаптических терминалей холинергических нейронов. Конечным эффектом этого процесса является стойкая хемоденервация.

При в/м введении ботулинического токсина типа А развиваются 2 эффекта: прямое ингибирование экстрафузальных мышечных волокон посредством ингибирования альфа-мотонейронов на уровне нервно-мышечного синапса и ингибирование активности мышечных веретен посредством торможения гамма-мотонейронного холинергического синапса на интрафузальном волокне. Уменьшение гамма-активности ведет к расслаблению интрафузальных волокон мышечного веретена и снижает активность 1a-афферентов. Это приводит к снижению активности мышечных рецепторов растяжения, а также - эфферентной активности альфа- и гамма-мотонейронов. Клиническими проявлениями являются выраженное расслабление мышц в месте инъекции и значительное уменьшение боли в них. Наряду с процессом денервации в этих мышцах протекает процесс реиннервации путем появления боковых отростков нервных терминалей, что приводит к восстановлению мышечных сокращений через 4-6 мес после инъекции.

При внутрикожной инъекции в области локализации экзокринных потовых желез (подмышечные впадины, ладони, стопы) развивается блокада постганглионарных симпатических нервов и прекращается гипергидроз на 6-8 мес.

При локальном введении в терапевтических дозах активное вещество не проникает через ГЭБ и не вызывает существенных системных эффектов. По-видимому, имеются минимальный пресинаптический захват и обратный аксональный транспорт из места его введения.

Антитела к ботулиническому токсину типа А образуются у 1-5% пациентов после повторных инъекций. Образованию антител способствуют введение в высоких дозах (более 250 ЕД), бустерные инъекции (малыми дозами через короткие промежутки времени). В случае образования антител к ботулиническому токсину типа A применяют другие серологические типы (B, F).

Инъекции ботулинического токсина - ERA ESTHETIC

Инъекции ботулинического токсина (Vistabel, Dysport) для коррекции мимических мышц


Для устранения эволюционных структурных изменений, гипердинамических и статических морщин применяются различные методы эстетической медицины. Для нехирургической коррекции мимических мышц наиболее широко применяется ботулинический токсин A (Vistabel).

Первые мимические морщины часто начинают формироваться в раннем детстве, как последствие часто повторяющихся эмоциональных реакций. А также из-за врожденной склонности к возникновению при повышенной активности определенных мышц. Характер этих мышц определяется в подростковом возрасте и постепенно закрепляется.

Морщины всегда имеют индивидуальный рисунок. В самом начале они едва заметны, с возрастом становятся более выраженными, глубокими. Их разделяют на кинетические типы.

Кинетические морщины – формируются при движении мышц лица, непосредственно связаны с эмоциональным выражением, в состоянии покоя полностью разглаживаются.

Гипер-кинетические морщины – наиболее выражены в области лба, между глаз и в периорбитальной области (вокруг глаз) и наиболее часто вызывают эстетический дискомфорт. Постоянная, повторяющаяся и чрезмерная активность мышц лица является одним их факторов, провоцирующих развитие мимических морщин, ускоряющих инволюционные процессы. Данные морщины наиболее проявляются при движении мышц, которые движутся постоянно и не всегда связаны с выразительными эмоциями, при покое выравниваются в течение более продолжительной фазы покоя, например, во время сна, морщины оставляют сначала незначительную, потом все более углубляющуюся «тропинку».

Гипертонические морщины – даже в состоянии покоя напряжены, поэтому не могут полностью расслабиться, не зависят от воли человека.

Статические морщины – формируются по причине дегенеративных изменений в аппарате кожи и мышц лицевой области, связанных с возрастными изменениями тканей, на которые оказывают влияние и окружающие факторы (воздействие ультрафиолетовых лучей, гравитация, вредные привычки и др.). Наиболее заметны в состоянии покоя, неподвижности.

Как действует ботулинический токсин?

Введенный ботулинический токсин A подавляет активность нейромедиаторов ацетилхолина в нейромышечном соединении и в анатомических холинэргических ганглиев. Не подвергаемые воздействию нервного импульса мышцы не сокращаются. Таким образом, ботулинический токсин А временно расслабляет мышцы лица, смягчает или полностью устраняет складки и морщины, образовавшиеся из-за взаимодействия контракции специфических мышц или их групп.

Инъекции ботулинического токсина. Безопасно ли это?

В 1987 году произошел значительный сдвиг в эстетической медицине. A.Carruthers и J. Carruthers первый раз использовали ботулинический токсин А для косметических целей. С этого момента воздействие ботулинического токсина открыло нехирургическую эру коррекции мимических морщин. Ботулинический токсин, ранее известный в мире как яд, начали широко использовать в эстетической медицине для безопасной и эффективной коррекции возрастных изменений кожи.

В мире распространяются различные мифы.

Один из них. “Происходит ли отравление ботулиническим токсином?” – Ботулиническим токсином отравиться невозможно, так как используются очень маленькие дозы препарата. Инъекции вводятся в конкретные мышцы, отвечающие за формирование мимических морщин.

“Возможна ли атрофия мышц?” – Атрофии мышц быть не может, так как денервация является временной и полностью восстанавливается в течение 3-12 месяцев. Все это время в мышцах продолжаются нормальные процессы обмена веществ.

Ботулинический токсин А выделен из бактерий Clostridium botullinum. Препарат (Vistabel) Allergan Pharmaceuticals (Irvine, California, USA) – ботулинический токсин А, содержащийся в комплексе, молекулярная масса которого определяет меньшую диффузию препарата, что означает точный, прогнозируемый результат, более продолжительное воздействие, более натуральное выражение лица.

В каком возрасте можно начать инъекции ботулина?

Ботулинический токсин используется в эстетических целях с 18 до 65 лет. Возраст для первой инъекции каждый выбирает самостоятельно, в зависимости от самочувствия и самонаблюдения. Для одних это возраст 20-25 лет, для других 50 лет.

Инъекции ботулина, воздействующие на этиологические факторы возникновения мимических морщин, используются не только для коррекции морщин, но и для их профилактики.
Первый этап. Инъекции в возрасте 30-35 лет и ранее блокируют непроизвольную мимику и применяются для профилактики появления первых морщин. Также рекомендуется профилактика морщин при очень интенсивной деятельности мышц.
Второй этап. Часто инъекции начинают в возрасте 30-45 лет, когда из-за снижения эластичности кожи становятся более заметными мимические морщины.
Третий этап. Менопауза, возрасте между 45-55 годами жизни. При стремительно снижающемся количестве эстрогенов и прогестерона, снижается синтез коллагена и эластина, кожа хуже удерживает влагу, высыхает, начинает истончаться, резко проявляются различные, в том числе и мимические морщины.

Как выполняется процедура?

В клинике процедуру проводит врач эстетической медицины. Обычно перед процедурой область инъекции не обезболивается, так как процедура безболезненна. При повышенной чувствительности для вас будет выбран подходящий способ обезболивания. В зависимости от возраста, пола, глубины морщин, локализации и всех сопутствующих индивидуальных факторов. В соответствующих точках с помощью специальной тонкой иглы вводится небольшая доза препарата. Микроинъекции блокируют гиперактивные мышцы, отвечающие за формирование мимических морщин. После прекращения сокращений мышц морщины разглаживаются. Сама процедура продолжается несколько минут. После процедуры к месту инъекции будет приложен лёд.

Эффективность

Обычно воздействие становится заметным через 2-7 дней, однако иногда полный эффект проявляется через 14 дней. Мимические мышцы расслабляются, кожа в проблемных местах разглаживается. Эффект сохраняется до 4-6-8 месяцев. Иногда и до 1 года. Эмоции и далее можно выражать, однако они не сопровождаются увеличенными морщинами кожи лица.

Как часто можно повторять инъекции ботулинического токсина?

В конечном итоге, иннервация возобновляется и инъекции можно повторять. Для поддержания постоянного эффекта проводится курс инъекций каждые 4-6-8 месяцев. При повторении инъекций, воздействие ботулина продлевается до 6-9-10 месяцев. Наблюдается отсутствие привычки морщиться, определяющей образование мимических морщин, поэтому мимические морщины могут стать не такими интенсивными. Не рекомендуется повторять инъекции ботулинического токсина чаще чем каждые 3-4 месяца.

Рекомендации перед процедурой

Во избежание повышенного кровотечения за неделю до проведения процедуры не употреблять нестероидные противовоспалительные лекарства.

Рекомендации после процедуры

Можно сразу возвращаться к обычному режиму дня.
12 часов после процедуры нельзя массажировать места инъекций.
4-5 часов после процедуры необходимо находиться в вертикальном положении.
Первые сутки после инъекции нельзя заниматься спортом, употреблять алкоголь, загорать на солнце.
7-10 дней после инъекции избегать перегревания (горячих ванн, саун).
Не применять аминогликозидов, транквилизаторов в течение двух недель после процедуры. Применение данных препаратов может снизить действие ботулинического токсина.

В каких случаях процедуры противопоказаны

Абсолютные контриндикации:

1. Болезни, при которых нарушается передача нервного импульса (миастения и т.д.).
2. Беременность.
3. Лактация.

4. Локальные воспалительные процессы.
5. Гемофилия.
6. Повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Относительные контриндикации:

1. Болезни почек в анамнезе.
2. Применение антикоагулянтов.
3. Обострение соматических заболеваний.
4. Применение лекарственных препаратов, которые влияют на активность токсина ботулина: некоторые виды антибиотиков, миорелаксантов.

Взаимодействие эстетических процедур

Инъекции ботулинического токсина прекрасно сочетаются между собой с инъекциями гиалуроновой кислоты контурной и объемной пластики, с биоревитализацией, мезотерапией, пилингом, лазерными возобновляющими процедурами, фотоомоложением (фотореювенизацией), обновлением при помощи светодиодов. Каждая инъекция имеет свою важную нишу для профилактики и восстановления инволюционных изменений кожи. Комплексные, надлежащим образом подобранные процедуры, позволяют достичь долговременных результатов.

Врач эстетической медицины во время первой бесплатной консультации, после оценки состояния Вашей кожи, ее возрастных изменений, рекомендует Вам наиболее подходящие процедуры, составит краткосрочную (6 месяцев-1 год) или долгосрочную (1-2 года) программу.


Статья является интеллектуальной собственностью клиники лазерной дерматологии Era Esthetic; копирование и/или распространение запрещено.

В клинике лазерной дерматологии Era Esthetic все лазерные процедуры выполняют только высококвалифицированные врачи

Сравнение ботулинического токсина типа А с ботулиническим токсином типа В при непроизвольном положении головы, или цервикальной дистонии

Вопрос обзора

Мы рассмотрели доказательства эффективности ботулинического токсина типа А (БТА) по сравнению с ботулиническим токсином типа В (БТB) у людей с непроизвольным положением головы, или цервикальной дистонией. Это обновление предыдущего Кокрейновского обзора; мы оценили эффективность (снижение тяжести, частоты инвалидности и боли) и безопасность БТА в сравнении с БТB при цервикальной дистонии.

Актуальность

Цервикальная дистония, также называемая спастической кривошеей, является заболеванием, которое вызывает нежелательное, неуправляемое, часто болезненное, аномальное положение головы. Это относительно редкое состояние (поражающее от 57 до 280 человек на миллион), которое может быть инвалидизирующим и негативно влияющим на качество жизни человека. В большинстве случаев причина неизвестна, и не существует никакого лечения. Поскольку цервикальная дистония является, как правило, долгосрочным заболеванием, она требует длительного лечения.

Ботулинический токсин (БТ) является мощным естественным химическим веществом, которое может вызвать тяжелый паралич (неспособность двигаться в той части тела, где он применяется) у животных и человека. Он также может быть использован для лечения многих заболеваний, в частности, болезней с непроизвольным сокращением мышц, таких как цервикальная дистония. БТ вводят с помощью инъекций в мышцы, сокращение которых приводит к развитию заболевания. Существуют различные типы БТ, но не все они доступны для лечения заболеваний или состояний со стороны здоровья. БTA, как правило, является средством первой линии при цервикальной дистонии, а ботулинический токсин типа B (БТB) является альтернативным вариантом. Относительная активность каждого препарата БТ варьирует, а стоимость 200 единиц колеблется от 198 до 308 фунтов стерлингов.

Характеристика исследований

В октябре 2016 года мы провели тщательный поиск медицинской литературы и нашли три исследования, в которых сравнивали один сеанс лечения БТА с БTB. Эти исследования включали в общей сложности 270 участников, степень нарушений у которых в среднем была умеренной. Участники принимали участие в исследованиях в течение короткого периода времени - от 16 до 20 недель после лечения. Средний возраст людей в исследованиях составил 53,3 года; в среднем они страдали цервикальной дистонией в течение 6,6 - 7,9 лет до участия в исследованиях. Большинство участников исследований, 63,3%, составили женщины. Все три исследования финансировались производителями препаратов, имевшими потенциальную заинтересованность в результатах исследований.

Основные результаты

Результаты показывают небольшую разницу (или ее отсутствие) между БТА и БТВ в основных показателях общего улучшения положения и безопасности, включая общее число неблагоприятных (нежелательных, вредных) событий. Различия между БТА и БТВ в оценках, сообщаемых самими участниками исследований, были небольшими или отсутствовали. Исходя из результатов мы бы ожидали, что из 1000 человек с цервикальной дистонией, получавших БTB, на 362 человека больше будут испытывать сухость во рту или боль в горле в сравнении с 1000 человек, получавших БТА. Исследования, в которых рассматривалась длительность эффекта, показали небольшую разницу между БТА и БТВ или ее отсутствие. Ни в одном из исследований не оценивали влияние какого-либо БТ на качество жизни.

Качество доказательств

Участники всех исследований отличались от обычного человека, страдающего цервикальной дистонией. Для включения в исследования участники должны были иметь историю успешного лечения с помощью БТ. Люди с определенными типами цервикальной дистонии – в частности, с формами, которые заставляют поворачивать голову назад или вперед, не были допущены к участию в исследованиях.

В исследования было включено недостаточное число участников, чтобы мы были полностью уверены в результатах относительно общего числа нежелательных явлений, данных самими участниками оценок или оценок боли.

Качество доказательств относительно общего улучшения и общего числа неблагоприятных событий было низким. Качество доказательств относительно более выраженной боли в горле или сухости во рту у людей, получавших БTB, было умеренным. Качество доказательств, основанных на оценках, данных самими участниками, было низким.

Нельзя сделать какие-либо однозначные выводы в отношении общей безопасности и долгосрочной эффективности БТА в сравнении с БTB при цервикальной дистонии.

Ботулизм

\n

\nСпоры, вырабатываемые Clostridium botulinum устойчивы к высоким температурам и широко распространенные в окружающей среде. При отсутствии кислорода эти споры прорастают, развиваются и начинают выделять токсины. Существует 7 разных форм ботулотоксина – типы A – G. Четыре из них (типы A, B, E и в редких случаях F) вызывают ботулизм человека. Типы C, D и E вызывают болезнь у млекопитающих, птиц и рыб.

\n

\nБотулотоксины попадают в организм при потреблении продуктов, не прошедших надлежащую обработку, в которых бактерии или споры выживают и вырабатывают токсины. Основной причиной ботулизма человека является пищевая интоксикация, но он может быть вызван кишечной инфекцией у детей грудного возраста, раневыми инфекциями и в результате вдыхания.

\n

Симптомы пищевого ботулизма

\n

\nБотулотоксины нейротоксичны и поэтому оказывают воздействие на нервную систему. Для пищевого ботулизма характерен нисходящий вялый паралич, который может приводить к дыхательной недостаточности.

\n

\nРанними симптомами являются сильная утомляемость, слабость и головокружение, за которыми обычно следуют затуманенное зрение, сухость во рту, а также затрудненные глотание и речь. Могут также иметь место рвота, диарея, запор и вздутие живота. По мере прогрессирования болезни может появляться слабость в шее и руках, после чего поражаются дыхательные мышцы и мышцы нижней части тела. Температура не повышается и потери сознания не происходит.

\n

\nПричиной этих симптомов является не сама бактерия, а вырабатываемый ею токсин. Симптомы обычно появляются через 12–36 часов (минимум через 4 часа и максимум через 8 дней) после экспозиции. Показатели заболеваемости ботулизмом низкие, но показатели смертности высокие в случае, если не будет быстро поставлен правильный диагноз и незамедлительно предоставлено лечение (введение на ранних стадиях антитоксина и интенсивная искусственная вентиляция легких). Болезнь может заканчиваться смертельным исходом в 5–10% случаев.

\n

Экспозиция и передача

\n

Пищевой ботулизм

\n

\nC. botulinum является анаэробной бактерией — это означает, что она может развиваться только при отсутствии кислорода. Пищевой ботулизм развивается в случае, когда бактерии C. botulinum растут и вырабатывают токсины в пищевых продуктах до их потребления. C. botulinum вырабатывает споры, которые широко распространены в окружающей среде, включая почву, а также речную и морскую воду.

\n

\nРост бактерий и выработка токсина происходят в продуктах с низким содержанием кислорода и при определенном сочетании температуры хранения и параметров консервации. Чаще всего это происходит в пищевых продуктах легкой консервации, а также в продуктах, не прошедших надлежащей обработки, консервированных или бутилированных в домашних условиях. В кислой среде (pH менее 4,6) развития C. botulinum не происходит, и поэтому в кислых продуктах токсин не вырабатывается (однако низкий уровень pH не разрушает токсинов, выработанных ранее). Для предотвращения роста бактерий и выработки токсина используются также низкие температуры хранения в сочетании с определенными уровнями содержания соли и/или кислотности.

\n

\nБотулотоксин обнаружен в широком ряде пищевых продуктов, включая низкокислотные консервированные овощи, такие как зеленая фасоль, шпинат, грибы и свекла; рыбу, такую как консервированный тунец, ферментированная, соленая и копченая рыба; и мясные продукты, такие как ветчина и сосиски. Продукты питания меняются в зависимости от стран и отражают местные особенности питания и методики консервации пищевых продуктов. Иногда ботулотоксины обнаруживаются в продуктах промышленного приготовления.

\n

\nНесмотря на то, что споры C. botulinum устойчивы к высоким температурам, токсин, вырабатываемый бактериями, которые развиваются из спор в анаэробных условиях, разрушается при кипячении (например, при температуре внутри >85C в течение пяти или более минут). Поэтому, чаще всего причиной ботулизма человека являются готовые к употреблению продукты в упаковках с низким содержанием кислорода.

\n

\nДля выяснения причины и предотвращения дальнейших случаев заболевания необходимо незамедлительно получить образцы продуктов, причастных к предполагаемым случаям заболевания, поместить их в надлежащие герметически закрытые контейнеры и направить в лаборатории.

\n

Детский ботулизм

\n

\nДетский ботулизм развивается, в основном, у детей в возрасте до 6 месяцев. В отличие от пищевого ботулизма, вызываемого потреблением уже выработанных токсинов в пищевых продуктах (см. пункт «a» выше), детский ботулизм развивается в случае, когда дети проглатывают споры C. botulinum, из которых развиваются бактерии, колонизирующие кишечник и выделяющие токсины. У большинства взрослых людей и детей старше 6 месяцев этого не происходит, потому что естественные защитные механизмы кишечника, формирующиеся позже, предотвращают прорастание спор и рост бактерий.

\n

\nКлинические симптомы у детей грудного возраста включают запор, потерю аппетита, слабость, измененный плач и четко выраженную утрату способности держать головку. Существует несколько вероятных источников инфицирования детским ботулизмом, но определенное число случаев заболевания ассоциируется с медом, зараженным спорами. Поэтому, родителям и лицам, осуществляющим уход за детьми, не следует давать мед детям в возрасте до 1 года.

\n

Раневой ботулизм

\n

\nРаневой ботулизм развивается редко, в случаях, когда споры попадают в открытую рану и способны размножаться в анаэробных условиях. Симптомы схожи с пищевым ботулизмом, но могут появляться через две недели. Эта форма болезни связана с токсикоманией, в частности с инъекциями героина.

\n

Ботулизм в результате вдыхания

\n

\nБотулизм редко развивается в результате вдыхания. Такие случаи не происходят в естественных условиях, они связаны, например, со случайными или предумышленными событиями (такими как биотерроризм), которые приводят в высвобождению токсинов в аэрозолях. Клиническая картина в случае ботулизма, развивающегося в результате вдыхания, схожа с клинической картиной при пищевом ботулизме. Средняя летальная доза для людей оценивается на уровне 2 нанограммов ботулотоксина на килограмм веса тела, что примерно в 3 раза превышает аналогичный показатель в случаях пищевого ботулизма.

\n

\nСимптомы появляются через 1–3 дня после вдыхания токсинов или через более длительный период времени в случае более низких уровней интоксикации. Симптомы развиваются так же, как и при пищевом ботулизме, и на завершающей стадии происходит паралич мышц и недостаточность дыхания.

\n

\nПри подозрении на воздействие токсина путем вдыхания аэрозоли необходимо предотвратить дополнительное воздействие на пациента и других людей. Следует снять с пациента одежду и хранить ее в полиэтиленовых пакетах до тех пор, пока она не будет тщательно выстирана в воде с мылом. Пациент должен принять душ и незамедлительно пройти дезинфекцию.

\n

Другие типы интоксикации

\n

\nТеоретически ботулизм может передаваться через воду в результате проглатывания токсина, выработанного ранее. Однако, учитывая тот факт, что при обработке воды (такой как кипячение или дезинфекции 0,1-процентным раствором гипохлорита) токсин разрушается, такой риск считается низким.

\n

\nБотулизм неопределенного происхождения обычно регистрируется среди взрослых людей в тех случаях, когда не установлен источник пищевого или раневого ботулизма. Эти случаи сопоставимы с детским ботулизмом и могут происходить при изменении нормальной флоры кишечника в результате хирургических вмешательств или терапии антибиотиками.

\n

\nЗарегистрированы неблагоприятные реакции на чистый токсин, используемый среди пациентов в медицинских и/или косметических целях, дополнительную информацию см. ниже в разделе «Ботокс»).

\n

Ботокс

\n

\nБактерия C. botulinum используется для производства ботокса — фармацевтического препарата, применяемого преимущественно для инъекций в клинических и косметических целях. Для ботокса используется очищенный и сильно разбавленный ботулинический нейротоксин типа А. Процедуры проводятся в медицинских учреждениях в соответствии с потребностями пациента и обычно хорошо переносятся, хотя в редких случаях наблюдаются побочные реакции.

\n

Диагностирование и лечение

\n

\nДиагноз обычно ставится на основе истории болезни и клинического осмотра при последующем лабораторном подтверждении, включающем демонстрацию присутствия ботулотоксина в сыворотке, стуле или пищевых продуктах или выращивание культуры C. botulinum в образцах стула, раневой жидкости или пищевых продуктов. Иногда ставится ошибочный диагноз ботулизма, так как его часто принимают за инсульт, синдром Гийена-Барре или тяжелую миастению.

\n

\nПосле постановки клинического диагноза необходимо как можно скорее ввести антитоксин. Раннее введение антитоксина эффективно снижает показатели смертности. В случае тяжелого ботулизма требуется поддерживающая терапия, в частности искусственная вентиляция легких, которая может требоваться в течение нескольких недель и даже месяцев. Антибиотики не требуются (за исключением случаев раневого ботулизма). Существует вакцина против ботулизма, но она редко используется, так как ее эффективность не оценена полностью и были зарегистрированы неблагоприятные реакции.

\n

Профилактика

\n

\nПрофилактика пищевого ботулизма основана на надлежащей практике приготовления пищевых продуктов, в частности во время тепловой обработки/стерилизации, и гигиене.

\n

\nПищевой ботулизм можно предотвращать путем инактивации бактерии и ее спор в стерилизованных путем нагрева (например, в автоклаве) или консервированных продуктах или путем подавления роста бактерий и выработки токсинов в других продуктах. Вегетативные формы бактерии могут быть уничтожены при кипячении, но споры могут оставаться жизнеспособными даже при кипячении в течение нескольких часов. Тем не менее, споры можно уничтожить путем тепловой обработки при очень высоких температурах, например при промышленном консервировании

\n

\nПромышленной тепловой пастеризации (включая пастеризованные продукты в вакуумной упаковке и продукты горячего копчения) может быть недостаточно для уничтожения всех спор и, поэтому, безопасность этих продуктов должна быть основана на предотвращении бактериального роста и выработки токсина. Низкие температуры в сочетании с содержанием соли и/или кислой средой препятствуют росту бактерий и выработке токсина.

\n

\nБрошюра ВОЗ «Пять важнейших принципов безопасного питания» служит основой образовательных программ для подготовки лиц, занимающихся обработкой и приготовлением пищевых продуктов, и для просвещения их потребителей. Они особенно важны для предотвращения пищевых отравлений.

\n

\nЭто следующие пять принципов:

\n
    \n
  • соблюдайте чистоту;
  • \n
  • отделяйте сырое от готового;
  • \n
  • проводите тщательную тепловую обработку;
  • \n
  • храните продукты при безопасной температуре;
  • \n
  • используйте чистую воду и чистое пищевое сырье.
  • \n
\n

Деятельность ВОЗ

\n

\nВспышки ботулизма происходят редко, но они являются чрезвычайными ситуациями в области общественного здравоохранения, которые требуют быстрого распознания для выявления источника инфекции, определения типа вспышки болезни (среди естественных, случайных или потенциально преднамеренных), предотвращения других случаев заболевания и эффективного лечения пострадавших пациентов. Успех лечения в значительной мере зависит от раннего диагностирования и быстрого введения ботулинического антитоксина.

\n

\nРоль ВОЗ в принятии ответных мер на вспышки ботулизма, которые могут иметь международное значение, заключается в следующем:

\n
    \n
  • Эпиднадзор и выявление: ВОЗ поддерживает усиление национальных систем эпиднадзора и международного предупреждения для обеспечения быстрого выявления вспышек болезней на местах и принятия эффективных международных ответных мер. Основным инструментом ВОЗ для проведения эпиднадзора, осуществления координации и принятия ответных мер является Международная сеть органов по безопасности пищевых продуктов (ИНФОСАН), которая связывает национальные органы государств-членов, ответственных за управление событиями в области безопасности пищевых продуктов. Эта сеть находится в совместном управлении ФАО и ВОЗ.
  • \n
  • Оценка риска: в основе ответных мер ВОЗ лежит методология оценки риска, которая включает определение типа вспышки болезни — является ли она естественной, случайной или, возможно, преднамеренной. ВОЗ также предоставляет научные оценки в качестве основы для международных стандартов безопасности пищевых продуктов, руководящих принципов и рекомендаций, разрабатываемых Комиссией Кодекс Алиментариус.
  • \n
  • Изоляция источника инфекции: ВОЗ координирует деятельность с национальными и местными органами для сдерживания дальнейшего распространения вспышек болезней.
  • \n
  • Оказание содействия: ВОЗ координирует действия международных учреждений, экспертов, национальных лабораторий, авиакомпаний и коммерческих организаций по мобилизации оборудования, средств и материалов, необходимых для принятия ответных мер, включая поставки и введение ботулинического антитоксина.
  • \n
\n

 

","datePublished":"2018-01-10T10:22:00.0000000+00:00","image":"https://www.who.int/images/default-source/imported/foodborne-trematodiases-jpg.jpg?sfvrsn=3f9ed163_0","publisher":{"@type":"Organization","name":"World Health Organization: WHO","logo":{"@type":"ImageObject","url":"https://www.who.int/Images/SchemaOrg/schemaOrgLogo.jpg","width":250,"height":60}},"dateModified":"2018-01-10T10:22:00.0000000+00:00","mainEntityOfPage":"https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/botulism","@context":"http://schema.org","@type":"Article"};

Введение — Применение ботулинического токсина типа А в неврологии — Справочник нозологий — Перечень нозологий

Определение

Ботулинотерапия (БТ) – область клинической медицины, в задачи которой входит изучение механизмов действия препаратов ботулинического токсина и разработки методик лечения им различных заболеваний, проявляющихся мышечным спазмом, болью и вегетативной дисфункцией.

Высокая эффективность и безопасность ботулинотерапии подтверждены исследованиями, которые отвечают принципам доказательной медицины. Ботулинотерапия двигательных расстройств является сегодня отдельным, хорошо изученным разделом неврологии. Именно начало применения ботулинического токсина типа А (БТА) вызвало всплеск интереса к изучению патофизиологии фокальных дистоний, спастичности, детского церебрального паралича и других расстройств. Реабилитационный потенциал ботулинотерапии заложен в особенностях терапевтического эффекта локальных инъекций БТА, которые характеризуются максимальной безопасностью, дозозависимостью, управляемостью, предсказуемостью и относительной простотой процедуры.

Ботулинический токсин (сокращенно BTX или BoNT) – нейротоксин, вырабатываемый грамположительной анаэробной бактерией Clostridium botulinum, сильнейший органический яд из известных науке органических токсинов. Попадание ботулотоксина в организм вызывает тяжёлое токсическое поражение — ботулизм, который в естественных условиях встречается у людей, лошадей, птиц, реже — у крупного рогатого скота.

Клинический синдром ботулизма может возникнуть после употребления в пищу зараженных продуктов питания (колбасные изделия, консервированные продукты, особенно жареные грибы), а также через зараженную рану.

BoNT включает в себя 7 нейротоксинов (обозначены как типы А, В, С [С1, С2], D, E, F и G), которые по составу антигенов и серологически различны, но структурно схожи. Возбудителями ботулизма у человека являются типы А, В, Е и (редко) F, в то время как типы С и D вызывают токсичность только у животных. Полулетальная доза для различных серотипов, в среднем, составляет 0,001 мкг/кг веса.

Историческая справка

В 1928 г. – доктор G. Sommer в Университете Калифорнии, впервые выделил в очищенной форме ботулинический токсин типа А (BoNT-A) в виде осадка.

В 1946 г. – E. Schantz, в лаборатории (США) вместе с коллегами выделил чистый кристаллический ботулинический токсин типа А и начал его производство в больших количествах.

В 1949 г. – А. Burgen обнаружил блокаду нервно-мышечной передачи под действием ботулотоксина.

В 1950-е годы – доктор V. Brooks обнаружил, что BoNT-A блокирует высвобождение ацетилхолина из двигательных нервных окончаний, когда он вводится в гиперактивную мышцу.

1960-е годы – E. Schantz и А. Scott из Научно-исследовательского института глазных заболеваний провели эксперименты на обезьянах для оценки эффективности лечения косоглазия с помощью ботулинического токсина типа А.

1970 г. – А. Scott основал собственную компанию «Oculinum» для терапевтического применения BoNT-A.

1977 г. – начало клинического применения BoNT-A.

1980 г. – первая публикация об использовании ботулинического токсина типа А для лечения косоглазия у человека (Scott A. B. Botulinum toxin injection into extraocular muscles as an alternative to strabismus surgery // Ophthalmology. – 1980. – Vol. 87. – P. 1044–1049).

1982 г. – многоцентровое клиническое исследование эффективности лечения косоглазия с помощью BoNT-A (более 7000 пациентов).

В декабре 1989 года – BoNT-А (BOTOX) был одобрен FDA (США) для лечения косоглазия, блефароспазма и гемифациального спазма у пациентов моложе 12 лет.

21 декабря 2000 года – BoNT-A получил одобрение FDA (США) для лечения цервикальной дистонии.

В 2001 году – Соединенное Королевство одобрило BOTOX®, синтезированный Allergan, для применения в терапии подмышечного гипергидроза. В Канаде BOTOX® был одобрен для лечения подмышечного гипергидроза, спастичности мышц спины и косметического лечения мимических морщин на линии бровей (глабеллярных линий).

15 апреля 2002 года – FDA (США) объявило об утверждении BOTOX® Cosmetic препаратом для временного улучшения внешнего вида глабеллярных линий от умеренной до тяжелой степени.

21 июля 2011 года – FDA (США) утвердило Incobotulinumtoxin A (Xeomin) для временного улучшения проявлений умеренных или тяжелых морщин в области глабеллярных линий между бровями у взрослых пациентов.

В июле 2004 года – FDA (США) одобрило BOTOX® для лечения чрезмерного подмышечного потоотделения, известного как первичный подмышечный гипергидроз, не поддающегося контролю местными агентами, такими как антиперспиранты.

В тот же период возрастает объем использования BoNT-A для лечения различных хронических болевых расстройств. Тем не менее, BoNT-A не был одобрен FDA (США) для терапии каких-либо хронических болевых состояний, за исключением хронической мигрени.

Было изучено клиническое использование BoNT-B (БТB), и в настоящее время доступно несколько продуктов (например, MyoBloc в Соединенных Штатах, NeuroBloc в Европе). MyoBloc был одобрен FDA (США) 8 декабря 2000 года для лечения цервикальной дистонии.

29 апреля 2009 года – Abobotulinumtoxin A (Dysport) был одобрен FDA (США) для лечения взрослых с цервикальной дистонией.

9 марта 2010 года – FDA (США) одобрило Onabotulinumtoxin A (BOTOX®) для лечения спастичности мышц-сгибателей локтя, запястья и пальцев у взрослых с инсультом, травматической черепно-мозговой травмой или прогрессированием рассеянного склероза.

2 августа 2010 года – FDA (США) объявило об утверждении Incobotulinumtoxin A (Xeomin®) для лечения взрослых с цервикальной дистонией, а также для лечения блефороспазма у взрослых, ранее получавших BOTOX®.

15 октября 2010 года – FDA (США) одобрило инъекции Onabotulinumtoxin A (BOTOX®) для предотвращения головных болей у взрослых пациентов с хронической мигренью.

24 августа 2011 года – FDA (США) одобрило инъекции Onabotulinumtoxin A (BOTOX®) для лечения недержания мочи из-за чрезмерной активности детрузора, связанного с неврологической патологией (например, повреждение спинного мозга, рассеянный склероз) у взрослых при неэффективности или непереносимости антихолинергических препаратов.

16 июля 2015 года – FDA (США) утвердило Dysport® (Abobotulinumtoxin A) для лечения спастичности мышц верхних конечностей у взрослых пациентов с целью уменьшения проявлений повышенного мышечного тонуса в сгибателях локтя, сгибателях запястья и сгибателях пальцев.

23 декабря 2015 года – FDA (США) одобрило Xeomin® (Incobotulinumtoxin A) для лечения спастичности верхних конечностей у взрослых пациентов.

вчера, сегодня, завтра – тема научной статьи по фундаментальной медицине читайте бесплатно текст научно-исследовательской работы в электронной библиотеке КиберЛенинка

Нервно-мышечные

БОЛЕЗНИ Лекции и обзоры

Ботулинический токсин: вчера, сегодня, завтра

А.Р. Артеменко1, А.Л. Куренков2

1ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова; 2 ФГБУ«Научный центр здоровья детей» РАМН, Москва

Контакты: Ада Равильевна Артеменко [email protected]

Ботулинический токсин (БТ) — бактериальный нейротоксин, представленный 7 серотипами, тормозящий высвобождение нейромедиаторов из нервных окончаний. Серотипы БТ антигенно разнородны и действуют, используя разные, но взаимосвязанные механизмы и не являются взаимозаменяемыми. Механизм действия БТ связан с нарушением нейроэкзоцитоза, происходящим в несколько этапов: от связывания БТ на мембране на терминалях аксона со специфическим рецептором до протеолитического ферментного расщепления SNARE-субстрата. Считается, что действие БТ ограничено периферической нервной системой, но в последние годы показано, что БТ, особенно в высоких дозах, влияет на состояние отдельных структур головного мозга. Кроме того, модулируя периферическую афферентацию, БТ может влиять на возбудимость центральных нейрональных структур как на спинальном, так и на корковом уровнях.

В клинической практике и эстетической медицине используется БТ только серотипов А и В. Наибольшее распространение в качестве терапевтического средства получил БТ типа А — для лечения более 100 патологических состояний, проявляющихся мышечной гиперактивностью, гиперфункцией экзокринных желез и хронической болью. Действие препаратов БТ проявляется через 2—5 дней после инъекции, длится 3 мес или дольше и постепенно прекращается в результате фармакокинетических и внутриклеточныхрепаративных процессов.

Достижения и возможности биотехнологии сегодня позволяют целенаправленно модифицировать белковую молекулярную структуру БТ, что расширяет сферу применения и повышает эффективность терапии с использованием нейротоксинов. Рекомбинатные технологии обеспечивают сочетание основных терапевтических свойств каждого из используемых серотипов БТ и расширяют показания для применения химерныхрекомбинантных токсинов.

Ключевые слова: ботулинический токсин, нейротоксин, серотипы ботулинического токсина, нарушение нервно-мышечной передачи, ацетилхолин, SNAP-25, синтаксин, синаптобревин, центральная нервная система, фокальные дистонии, спастичность, хроническая боль, гипергидроз, мимические морщины, рекомбинантные химеры ботулинического токсина

Botulinum toxin: yesterday, today, tomorrow

A.R. Artemenko1, A.L. Kurenkov2

1 I.M. Sechenov First Moscow State Medical University;

2 Research Center of Child Health, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

Botulinum toxin (BoNT) is a bacterial neurotoxin presented with seven serotypes that inhibit neurotransmitter release from nerve endings. The serotypes of BoNT are antigenically dissimilar, act via different, but interconnected mechanisms, and are not interchangeable. The activity of BoNT is associated with impaired neuroexocytosis occurring in several steps: from the binding of BoNT to its specific receptor on the axon terminal membrane to the proteolytic enzymatic cleavage of SNARE substrate. The effect of BoNT is considered to be restricted to the peripheral nervous system, but when given in particularly high doses, it has been recently shown to affect individual brain structures. In addition, by modulating peripheral afferentation, BoNT may influence the excitability of central neuronal structures at both spinal and cortical levels.

Only BoNT serotypes A and B are used in clinical practice and aesthetic medicine. The type A has gained the widest acceptance as a therapeutic agent for more than 100 abnormalities manifesting themselves as muscular hyperactivity, hyperfunction of endocrine gland, and chronic pain. The effect of BoNT preparations shows itself 2-5 days after injection, lasts 3 months or more, and gradually decreases with as a result of pharmacokinetic and intracellular reparative processes.

Biotechnology advances and potentialities allow purposefully modification of the protein molecular structure of BoNT, which expands the use and efficiency of performed therapy with neurotoxins. Recombinant technologies provide a combination of major therapeutic properties of each used BoNT serotype and expand indications for recombinant chimeric toxins.

Key words: botulinum toxin, neurotoxin, botulinum toxin serotypes, impaired neuromuscular transmission, acetylcholine, SNAP-25, syntaxin, synaptobrevin, central nervous system, focal dystonias, spasticity, chronic pain, hyperhidrosis, mimic wrinkles, recombinant chimeras of botulinum toxin

Токсины — биологически активные вещества природного (микробного, растительного или животного) происхождения, поражающие чужеродную эукарио-тическую* клетку и не действующие на клетки прокариот**, или синтетические (искусственно созданные человеком) вещества, которые поражают клетки хозяина в исключительно низких концентрациях.

Токсины при многих инфекционных болезнях определяют основные симптомы (например, при ботулизме, дифтерии, коклюше, холере, сибирской язве, столбняке, гемолитико-уремическом синдроме и др.). Однако сегодня накоплены данные, свидетельствующие о возможности выполнения бактериальными токсинами и других функций, таких как защита хозяина от хищников в почвенных/водных сообществах (токсины сине-зеленых водорослей защищают от поедания беспозвоночными животными и рыбами), использование токсинов как антагонистов в микробных сообществах (холерный токсин ингибирует действие ряда бактерий), участие токсинов в авторегуляторных процессах в бактериальных популяциях (энтеротоксин С. рег[пщет) и др. [1].

В зависимости от вида поражаемой ткани токсины делят на несколько групп: энтеротоксины, поражающие клетки тканей желудочно-кишечного тракта; лейкоток-сины, поражающие клетки иммунной системы; пневмо-токсины, поражающие клетки легочной ткани; кардио-токсины, поражающие клетки сердечной мышцы; нейротоксины, поражающие клетки нервной системы [2]. Нейротоксины представляют собой природные соединения, которые производятся в процессе жизнедеятельности различных организмов, таких как бактерии, грибы, пауки, морские животные, человек, или синтетические.

Среди всех видов токсинов выделяются 2 особых супертоксина — ботулинический и столбнячный, которые считаются последней ступенью в природной эволюции токсинов и представляют собой крупномолекулярные токсины, состоящие из тяжелых и легких цепей, объединенных ковалентными связями. Эти токсины имеют максимально возможную для белков молекулярную массу и токсичность, которая достигнута за счет предельного увеличения размера и сложности молекулы (рис. 1) [3].

Ботулинический нейротоксин

Ботулинический токсин (БТ) представляет собой уникальное природное соединение.

Во-первых, в результате воздействия БТ развивается особая инфекционная болезнь, вызванная не живым возбудителем, а продуктом его жизнедеятельности, накопленном вне организма в различных субстратах (например, БТ в продуктах питания). Именно

§ г

г-10 -8-О.

1-12 с;

-14

-16

иприт

зарин зоман

VX диоксин

. синильная кислота , окись бериллия нереистоксин тетродотоксин сакситоксин , батрахотоксин

палитоксин дифтерийный токсин О

О рицин

столбнячный токсин ботулинические токсины

2 3 4 5

логарифм молекулярного веса (дальтоны)

Рис. «ядро»), или доядерные/предъядерные, - одноклеточные живые организмы, не обладающие (в отличие от эукариот) оформленным клеточным ядром.

Таблица 1. Препараты ботулинических нейротоксинов, одобренные FDA для клинического применения в США

БТ Препарат Одобренные FDA показания

OnabotulinumtoxinA Первоначальное одобрение FDA:1989 Botox® Лечение страбизма у пациентов в возрасте > 12 лет* Лечение блефароспазма, ассоциированного с дистонией у пациентов в возрасте > 12 лет*

Лечение цервикальной дистонии у взрослых пациентов, для уменьшения выраженности патологической установки головы и боли в шее Лечение тяжелого первичного аксиллярного гипергидроза (избыточной потливости), не поддающегося лечению местными средствами у взрослых пациентов Лечение спастичности руки у взрослых пациентов Профилактическое лечение головных болей у взрослых пациентов с хронической мигренью (> 15 дней в месяц присутствует головная боль, длящаяся > 4 ч в день) Лечение гиперактивного мочевого пузыря с симптомами ургентного недержания мочи, ургентностью и учащенным мочеиспусканием у взрослых, имеющих неадекватный ответ или непереносимость антихолинергических препаратов Лечение недержания мочи вследствие гиперактивности детрузора, ассоциированного с неврологической патологией (такой, как повреждение спинного мозга, рассеянный склероз) у взрослых, имеющих неадекватный ответ или непереносимость антихолинергических препаратов

OnabotulinumtoxinA Первоначальное одобрение FDA:2002 Botox® Cosmetic Временное улучшение при появлении умеренных или выраженных морщин в области glabella у взрослых пациентов в возрасте < 65 лет*

AbobotulinumtoxinA Первоначальное одобрение FDA:2009 Dysport® Цервикальная дистония у взрослых, для уменьшения выраженности патологической установки головы и боли в шее у пациентов как получавших, так и не получавших ранее лечение БТ* Временное улучшение внешних проявлений умеренных или выраженных морщин в области glabella у взрослых пациентов в возрасте < 65 лет*

IncobotulinumtoxinA Первоначальное одобрение FDA:2010 Xeomin® Цервикальная дистония у взрослых, для уменьшения выраженности патологической установки головы и боли в шее у пациентов как получавших, так и не получавших ранее лечение БТ* Блефароспазм у взрослых, ранее получавших лечение onabotulinumtoxinA* Временное улучшение внешних проявлений умеренных или выраженных глабел-лярных морщин или морщин «хмурого взгляда» между бровями у взрослых пациентов

RimabotulinumtoxinB Первоначальное одобрение FDA: 2010 Myobloc® Цервикальная дистония у взрослых, для уменьшения выраженности патологической установки головы и боли в шее*

" Первоначальное одобрение FDA.

В-третьих, требуется ничтожное количество БТ для развития тяжелого отравления, поскольку он действует как ферментный яд [6]. Так, относительная токсичность для человека при попадании через дыхательные пути ЛД50 = 0,00002 мг • мин/л, при попадании в организм с пищей ЛД50 = 0,0000057 мг/кг. Таким образом, БТ — наиболее токсичное из всех известных на сегодняшний день веществ природного и синтетического происхождения [7].

В-четвертых, несмотря на тысячелетнюю историю борьбы человечества с БТ, до сих пор не найдено эффективного средства борьбы с ним. В мире ежегодно регистрируется около 1000 случаев ботулизма — отравления людей БТ. Но при всех возможностях современной медицины неблагоприятный прогноз при тяжелых формах заболевания может достигать 50—80 % [8].

В-пятых, БТ — высокоустойчивое к повреждающим воздействиям соединение, приспособленное к самосохранению. Так, при обычных условиях во внешней среде он сохраняет свои свойства до 1 года, выдерживая морозы и жару, а в консервированных

продуктах — в течение нескольких лет. БТ устойчив в кислой и нейтральной среде, не инактивируются пищеварительными ферментами в желудке и кишечнике при попадании с пищей, а токсические свойства БТ типа Е под влиянием трипсина в желудке могут усиливаться в сотни раз. БТ выдерживает высокие концентрации поваренной соли (до 18 %), не разрушается в продуктах, содержащих различные специи. Разрушить БТ могут щелочи, кипячение в течение получаса или воздействие калия перманганата, хлора или йода в течение 15—20 мин, формалина — в течение нескольких минут [6].

Выделено 7 серотипов БТ (A, B, C, D, E, F, G), которые продуцируются анаэробной грамположитель-ной бактерией Clostridium botulinum и другими видами клостридий. Все серотипы БТ являются металлопро-теиназами, которые блокируют освобождение ацетил-холина (АХ) из нервных терминалей, однако их внутриклеточные субстраты, внутриклеточные мишени воздействия и их эффективность существенно разли-

чаются. Серотип А (БТ-А) — наиболее широко изученный и наиболее широко применяемый в клинической практике.

Сегодня ботулинический нейротоксин в качестве лекарственного средства широко используется в клинической практике для лечения неврологических и других расстройств, а также с целью эстетической коррекции. В основном БТ применяется по показаниям, связанным с механизмом действия, который был открыт первым, более 60 лет назад, — хемоденерваци-ей в результате блокирования холинергической передачи в нервно-мышечных и вегетативных постгангли-онарных синапсах. Парентеральное применение БТ с лечебной целью приводит к релаксации мышц или уменьшению секреции желез в зоне инъекций; клини-

ческие эффекты проявляются в течение 2—5 дней и сохраняются в течение многих месяцев.

Только 2 серотипа БТ — А и В — были одобрены для клинического применения в США Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA). Только 4 продукта на основе данных серотипов БТ утвержденны FDA (табл. 1): onabotulinumtoxinA (Botox®, Botox® Cosmetic), abobotulinumtoxinA (Dysport®), incobotulinumtoxinA (Xeomin®) и rimabotulinumtoxinB (Myobloc®). В дополнение к официально зарегистрированным показаниям, перечисленным в табл. 1, в клинических исследованиях показана эффективность препаратов БТ при лечении урологических, скелетно-мышечных, дерматологических и секреторных расстройств, а также бо-

Таблица 2. Препараты ботулинического нейротоксина типа А, одобренные МЗ РФ для клинического применения в России

Препарат Дата одобрения Показания

1994 Блефароспазм

1994 Гемифациальный спазм

1994 Цервикальная дистопия (спастическая кривошея)

1994 Страбизм (косоглазие)

1999 Фокальная спастичность, ассоциированная с динамической деформацией стопы по типу «конская стопа» вследствие спастичности у пациентов 2 лет и старше с детским церебральным параличом, находящихся на амбулаторном лечении

2006 Коррекция внешнего вида морщин верхней трети лица (межбровных, лобных морщин

Ботокс® и периорбитальных морщин типа «гусиные лапки») у взрослых

2009 Фокальная спастичность запястья и кисти у пациентов, перенесших инсульт

2013 Облегчение симптомов мигрени, отвечающей критериям хронической мигрени (головные боли присутствуют 15 дней в месяц или более, из них не менее 8 дней — мигрень) при неадекватном ответе на применение профилактических противомигренозных препаратов или их непереносимости

2013 Недержание мочи у пациентов с нейрогенной гиперактивностью детрузора (нейрогенный мочевой пузырь), в результате хронического субцервикального повреждения спинного мозга или рассеянного склероза

1999 Блефароспазм

1999 Цервикальная дистония

1999 Гемифациальный спазм

Диспорт® 2000 Динамическая деформация стопы, вызванная спастичностью, у детей с церебральным

параличом с 2-летнего возраста

2001 Спастичность руки после инсульта

2004 Гиперкинетические складки (мимические морщины) лица у взрослых

2010 Гипергидроз подмышечной области

2008 Локальные мышечные спазмы Блефароспазм Цервикальная дистония Спастичность мышц верхней конечности Спастичность мышц нижней конечности Гемифациальный спазм

Лантокс® Гиперактивный мочевой пузырь

Детрузорно-сфинктерная диссинергия Гиперфункциональные мимические морщины Косоглазие

2008 Гипергидроз локальный

2008 Болевые синдромы Миофасциальные болевые синдромы Хронические головные боли

2008 Блефароспазм

2008 Идиопатическая цервикальная дистония (спастическая кривошея) преимущественно

Ксеомин® ротационной формы

2010 Спастичность руки после инсульта

2010 Гиперкинетические складки (мимические морщины) лица у взрослых

левых расстройств, в том числе хронической мигрени. Исследования в этих и других областях продолжаются.

В России официально зарегистрированы и применяются в клинической практике 4 продукта на основе одного серотипа БТ — БТ-А: ботокс, диспорт, лантокс, ксеомин. В табл. 2 перечислены официально зарегистрированные в РФ показания для каждого препарата.

Структура молекулы ботулинических нейротоксинов

Серотипы БТ являются антигенно разнородными, используют разные, но взаимосвязанные механизмы действия и не могут быть взаимозаменяемыми. Все 7 серотипов БТ продуцируются бактериальной клеткой в виде неактивной одиночной белковой цепочки — неактивного предшественника, для переведения которого в активное состояние требуется стадия активации. Активация осуществляется при участии протеолити-ческих ферментов, которые в условиях мягкого (ограниченного) протеолиза фрагментируют полипептидную цепь с образованием двух пептидов (субъединиц А и В), выполняющих при взаимодействии токсина с клеткой-мишенью различные функции. Таким образом, фрагментирование, сопровождающееся активацией, приводит к возникновению бифункциональной (или бинарной) молекулярной структуры.

Протеолитическая активация БТ приводит к образованию структуры, состоящей из тяжелой (100 кД) и легкой (50 кД) цепей, соединенных одним дисуль-фидным мостиком и нековалентными связями [9, 10]. Тяжелая и легкая цепи в целом содержат 3 функциональных фрагмента. Тяжелая цепь содержит домены, предназначенные для связывания со специфическими ганглиозидами и протеиновыми рецепторами преси-наптических терминалей нервов (C-фрагмент) и транслокации (N-фрагмент).

В 1998 г. группа ученых под руководством R.C. Stevens расшифровала кристаллическую структуру ней-ротоксина (рис. 3), в целом состоящего из 1285 амино-

Рис. 3. Кристаллическая структура БТ-А: а — рентгеновская структура всей молекулы нейротоксина БТ-А по резолюции 3.3А группы R.C. Stevens Калифорнийского университета [11]; б — кристаллическая структура связывающего домена БТ-А в комплексе с полисахаридным фрагментом ганглиозида GT1b. Связывающий домен БТ-А изображен в виде ленты, раскрашенной в цвета радуги, от синего (N-фрагмент) до красного (С-фрагмент). GT1b полисахарид представлен в виде желтых палочек [12]

кислот (см. рис. 3а) [11]. Примерно 10 лет спустя была опубликована уточненная кристаллическая структура связывающего домена БТ-А в комплексе с его липид-ным рецептором (см. рис. 3б) [12].

Влияния БТ на нервно-мышечную передачу

Потенциал действия приводит к деполяризации терминали мотонейрона, стимулирует высвобождение АХ (посредством экзоцитоза) из синаптических везикул в синаптическую щель нервно-мышечного синапса. Когда АХ достигает постсинаптической мембраны мышцы и связывается с никотиновыми холинергическими рецепторами, происходит открытие трансмембранного канала, приток ионов натрия (Na+) в мышечное волокно и выход ионов калия (K+). Это начальное понижение мембранного потенциала мышечного волокна генерирует потенциал концевой пластинки, который создает потенциал действия в мышце, вызывая ее сокращение. Никотиновые рецепторы находятся в различных тканях, включая вегетативную нервную систему, нервно-мышечное соединение, мозг у позвоночных. Никотиновые эффекты являются возбуждающими, с быстрым началом и короткой длительностью.

Нейроэкзоцитоз представляет собой многоступенчатый процесс, который приводит к слиянию синапти-ческих везикул с плазматической клеточной мембраной и происходит при обязательном участии группы белков, называемых SNARE (от англ. soluble N-ethylmaleimide-sensitive factor [NSF] attachment protein receptor) [9] (рис. 4). В нейроэкзоцитоз вовлекаются 3 основных SNARE-белка: синаптобревин I/II, также известный как вези-кулоассоциированный мембранный белок (vesicle-associated membrane protein /VAMP), синтаксин 1A/B и синаптосомальный белок 25 (SNAP-25) [9]. После поступления ионов кальция (Ca2+) в нервную терминаль через активированные деполяризацией Ca2+ каналы, эти 3 SNARE-белка формируют высокостабильный SNARE-комплекс, который необходим для слияния мембран синаптических везикул с внутренней поверхностью плазматической мембраны. Слияние мембран дает возможность освободиться АХ из синаптических везикул [9, 13] (см. рис. 4а).

Таким образом, нейроэкзоцитоз, служащий для выделения в синапс нейромедиаторов из накопившихся в клетке транспортных везикул, запускается по определенному сигналу, опосредованному быстрым повышением концентрации ионов кальция в цитозоли клетки. Поэтому данный тип экзоцитоза называется кальцийза-висимым экзоцитозом, а SNARE считается специальным кальцийзависимым белковым комплексом.

Механизм, участвующий в связывании БТ с мембраной нервной клетки, включает модель двойного рецептора, в которой корецептор включает ганглиозид и белковый компонент [14].P*lirl*!IIPR|

б HHm-nti

ID иоде и«П1. Г'Т-"ида1Г>1и i ЁЛфщпфичКМ SNARED

гИД?1#«Г!» БТ , ЫЛ

/ I

■I о о

I EI4" в? .Ml>l

r'l kl-.h 1 >1 ■

•Jlti ■"-■:.

Рис. 4. Нервно-мышечная передача в норме (а) и нарушенная под действием БТ (б) [по 13]

жесткие связи между БТ и комплексными полисиало-ганглиозидами, которыми, как известно, богаты нейроны [10].

Уникальность БТ состоит в том, что для каждого серотипа существует свой специфический рецептор, расположенный на мембране нервной терминали. Дисиалоганглиозиды (GD1b) и трисиалоганглиозиды (GT1b) обладают аффинитетом (сродством) к структуре связывающего домена в пределах нанометра и устанавливают начальную фиксацию на нейрональной мембране. Серотипы БТ-А, -В, -С и -F связывают GT1b (см. рис. 36), GD1b и GD1a, серотип Е связывает GT1b и GD1a, серотип D — фосфатидилэтаноламин, а серотип G распознает все ганглиозиды [10]. Таким образом, каждый человек потенциально восприимчив к БТ вследствие филогенетически обусловленного наличия специфических рецепторов, входящих в структуру рецепторных «полей» поверхностей тер-миналей периферических нервов.

Использование методов точечного мутагенеза для модификации структуры бактериальных токсинов выявило удивительно точную «пригнанность» их структур к выполняемой ими функции. Оказалось, что токсины построены настолько точно, что даже замена одной аминокислоты может привести к катастрофическим изменениям функции. Так, одиночные замены в субъединицах токсина снижают его ферментативную активность и токсичность в 1000 раз, множественные — в 106 раз. Одновременно резко снижается его иммуногенность, нарушается пространственная структура и способность взаимодействовать с субстратом [15]. Поэтому чрезвычайно важны технология производства и контроль качества каждой серии лекарственного препарата на основе биологического продукта, содержащего ботулинический нейротоксин.

БТ «входит» в клетку через рецептор на ее поверхности, для чего использует тяжелую цепь (см. рис. 4б) [13]. При попадании БТ в ткани-мишени тяжелая цепь БТ селективно связывается с люминальным доменом белков везикул, которые становятся незащищенными (открытыми, видимыми на поверхности пресинапти-ческих холинергических нервных терминалей). БТ-А связывается с синаптическим везикулярным протеином 2 (SV2) [16], БТ-В — с синаптотагмином [17]. Из серотипов БТ, проявляющих наибольшую долю сходства последовательностей одного и того же белкового рецептора, серотипы А, Е и F связывают SV2, серотипы В и G — Syt I и II [10]. P. Stenmark и соавт. недавно описали связывание на поверхности клетки БТ-G со своим рецептором [18]. Белковый рецептор (или рецепторы) для БТ-С и БТ-D пока остаются неизвестными [10].

После связывания БТ со своим рецептором весь нейротоксин интернализуется в нервную терминаль через эндоцитоз синаптической везикулы. Р. Zhang

и соавт. представили некоторые доказательства того, что тяжелая цепь БТ-А после интернализации в нейроны остается локализованной в эндосомах [19]. В этом исследовании авторы использовали 2 различные флуоресцентные метки для тяжелой цепи и присоединенного декстрана и выявили при микроскопии, что отмечалась лишь цитозольная транслокация груза, но не тяжелой цепи.

Оказавшись внутри клетки, легкая цепь отделяется от тяжелой цепи (диссоциация). Далее легкая цепь с высокой специфичностью связывается со SNARE-субстратом и протеолитически расщепляет его, полностью нарушая его функции (как связывание SNARE-белков с партнерами, так и обеспечение слияния мембран) (см.-зависимая эн-допротеазная активность легкой цепи БТ-А вызывает необратимую блокаду экзоцитоза АХ путем специфического расщепления SNAP-25, в то время как БТ серотипов B, D, F и G расщепляют VAMP [10]. Серо-тип С является уникальным среди БТ, поскольку расщепляет и SNAP-25, и синтаксин [9].

Предполагаемая трехмерная структура БТ также варьирует среди серотипов, что может объяснять различие в их долговременных эффектах [23].

Эффекты БТ начинают проявляться через 2—5 дней после инъекции, могут длиться 3 мес или дольше, но постепенно ослабевают в результате фармако-кинетических и внутриклеточных каталитических процессов. Развивающиеся аксональный спраутинг и расширение концевой пластинки также являются транзиторными феноменами [24]. Способность мотонейронов спинного мозга к спраутингу после введения в мышцу БТ зависит от нескольких факторов: гистохимического состава мышцы (быстрые или медленные волокна), серотипа БТ, дозы введенного препарата, возраста пациента (у молодых развивается быстрее). Большая длительность эффектов БТ-А по сравнению с другими серотипами БТ может быть связана с длительным периодом сохранения БТ-А своей протеазной актиности [24].

БТ оказывает различные влияния на систему мышечного веретена. Инъекция БТ в мышцу приводит к редукции а-мотонейрональной активности на экс-трафузальных мышечных волокнах [25]. Мышечные веретена одновременно ингибируются за счет блокады токсином у-мотонейронального контроля интрафу-зальных волокон и за счет его последующей редукции афферентного сигнала ai [25, 26].

OnabotulinumtoxinA вызывает атрофию как экс-трафузальных, так и интрафузальных мышечных во-

Рис. 5. Тройная параллельная биспиральная структура, образованная синаптобревином, SNAP-25 и синтаксином, выявленная при рентгеновской кристаллографии. Указана локализация мест воздействия разных серотипов БТ, хотя формирование SNARE-комплекса защищает SNARE от протеолиза. Синаптобревин изображен синим цветом, синтаксин — зеленым. Два фрагмента SNAP-25 представлены красным и зеленым и соединены бесформенным/неструктурированным сегментом, не представленным в оригинальной кристаллографической структуре [по 20]

Таблица 3. Внутриклеточные мишени серотипов БТ*

Серотип БТ Расщепляемые белки

А SNAP-25

B VAMP (синаптобревин)

C SNAP-25, синтаксин 1

D VAMP

E SNAP-25

F VAMP

G VAMP

* Серотипы БТ-А, -С и -Е расщепляют SNAP-25 на разные пептидные соединения в его карбоксил-терминальном отделе; серотип С дополнительно расщепляет синтаксин; серотипы В, D, F и G расщепляют ШМР/синаптобревин специфично — на отдельные, но разные пептидные соединения.

локон, что было выявлено при инъекции препарата в двуглавую мышцу бедра у лабораторных крыс линии Вистар [26]. Электрическая стимуляция не приводила к возникновению мышечных потенциалов действия ни в экстрафузальных, ни в интрафузальных волокнах; также отмечалось прогрессивное уменьшение разрядов афферентов мышечного веретена. Но необходимо отметить, что процесс атрофии мышечных волокон носит обратимый характер и полностью нивелируется по мере окончания действия БТ и восстановления нервно-мышечной передачи. Инъекции опаЬоШИпит-toxinA продемонстрировали, что терминали у-мотонейрона в изолированных жевательных мышцах крыс могут быть блокированы, в силу этого снижается афферентный сигнал а1 и II от системы мышечного веретена и мышечный тонус из-за торможения/инги-бирования рефлекса без нарушения силы мышцы [27]. Следовательно, эффект БТ вызван как парезом мышцы, так и торможением спинального рефлекса.

Влияние ботулинического нейротоксина на центральную нервную систему

БТ, вводимый при инъекциях в периферические ткани, не оказывает явных эффектов на активность центральной нервной системы (ЦНС), но существуют непрямые (косвенные) влияния на ЦНС вследствие изменения состояния периферических структур: нервно-мышечного соединения и системы мышечных веретен. Полученные данные свидетельствуют о способности БТ, модулируя периферические сенсорные входы, изменять возбудимость центральных нейро-нальных структур как на кортикальном, так и на спи-нальном уровнях.

У людей onabotulinumtoxinA изменяет сенсорные потоки к ЦНС посредством хемоденервации экстра-фузальных и интрафузальных волокон, что было дока-

зано недавними исследованиями [28]. Исследование индуцированной вибрацией фасилитации моторных вызванных потенциалов при регистрации с т. sterno-cleidomastoideus у 20 здоровых лиц и 10 пациентов с ротационной формой идиопатической цервикальной дистонии, получавших лечение abobotulinumtoxinA или onabotulinumtoxinA, подтвердило факт денервации под воздействием БТ как экстрафузальных, так и ин-трафузальных волокон. Более того, эти результаты подчеркивают значение редукции исходного афферентного потока от мышечного веретена после инъекции БТ, что имеет прямое отношение к клинической эффективности при лечении цервикальной дистонии.

В преклинических исследованиях лечение БТ также приводило к изменению афферентного потока в ЦНС, что являлось результатом влияния на мышечные веретена.

БТ-А также блокирует формирование SNARE-комплекса, необходимого для высвобождения субстанции Р — нейропептида, играющего важную роль в процессах вазодилатации, нейрогенного воспаления и генерации боли [25]. Исследованиями убедительно показано, что индуцированная нейротоксином супрессия субстанции Р, выявляемая в нейронах заднего рога эмбрионов крыс, связана с onabotulinumtoxinA в ин-гибиторной/блокирующей концентрации, которая существенно ниже, чем для других серотипов; так, ингибиторные концентрации [1С50] для серотипа А 0,05 пМ, серотипа В ~ 60 пМ, серотипа С 0,3 пМ, серотипа F 30 пМ [29]. Связь этой ингибиции с убыванием SNAP-25 подтверждает прямое влияние БТ.

Имеются пока не подтвержденные наблюдения о ретроградном аксональном транспорте БТ в центральных нейронах и мотонейронах, трансцитозе к афферентным синапсам, об обнаружении БТ в гиппокампе мышей [30]. Однако, как отмечается в недавних клинических исследованиях, у больных людей, получавших лечение БТ, ретроградный транспорт БТ не был выявлен. Инъекции оnabotulinumtoxiпA в мышцы верхней половины лица у взрослых пациентов с краниальной дистонией приводили к уменьшению мышечных спазмов, однако не оказывали значимого влияния на кортикальный период молчания, который в норме выявляется при транскраниальной магнитной стимуляции [31]. В то же время при введении опаЬоШ-linumtoxiпA в нижние и верхние конечности у детей с детским церебральным параличом не было выявлено достоверного изменения параметров корковых сома-тосенсорных вызванных потенциалов, в то время как спастичность мышц значительно уменьшалась [32].

При исследовании терапевтического эффекта БТ при мышечной дистонии было обнаружено влияние на белое вещество головного мозга. Так, часто отмечаемая у пациентов с цервикальной дистонией асимметрия белого вещества полушарий головного мозга после инъекций БТ уменьшалась (восстанавливалась

симметрия). Это дало основание авторам утверждать, что двигательные расстройства приводят к отклонениям в белом веществе и что коррекция двигательного расстройства может положительно влиять на эти отклонения в головном мозге [33].

При попадании БТ в ткань-мишень при инъекции БТ почти полностью связывается с терминалью аксона. Несмотря на это, когда БТ-В применяется при лечении цервикальной дистонии, небольшие фракции введенного БТ распределяются симметрично и может отмечаться клинически значимый системный антихолинергический побочный эффект [34]. Вегетативные побочные эффекты наблюдаются более часто после инъекций rimabotulinumtoxinB по сравнению с onabotulinumtoxiпA. Среди частых побочных эффектов описываются сухость во рту, нарушения аккомодации, ирритация конъюнктивы, уменьшение потоотделения, затруднения при глотании, изжога, запоры, затруднения при мочеиспускании, сухость слизистой носа, молочница (кандидоз-ное поражение).

Однако, несмотря на некоторое системное распределение БТ в организме пациентов, получавших инъекции БТ с лечебной целью, не отмечено прямого влияния БТ на ЦНС.а не может проникнуть через гематоэнцефалический барьер человека).

Хотя принято считать, что сфера влияний БТ ограничена периферической нервной системой, но имеются некоторые доказательства воздействия БТ на высшие структуры в головном мозге, особенно при попадании в организм в высоких дозах [35]. Так, исследования на кошках показали дозозависимый эффект БТ-А на некоторые структуры ствола мозга [36, 37]. Кроме того, некоторые данные позволяют считать основой прямых центральных эффектов БТ-А «даль-нодействующий» аксональный транспорт в мотонейронах. Е АПописс и соавт. показали, что при высоких дозах каталитически активного БТ-А, но не БТ-Е [30], регистрируется ретроградный аксональный транспорт и трансцитоз БТ в различные нейроны.

В недавнем экспериментальном исследовании, выполненном на культуре тканей, показано, что БТ-А и БТ-Е подвергаются быстрому аксональному ретроградному транспорту. Этот транспорт обеспечивается многофункциональными транспортными органелла-ми, которые осуществляют одновременное перемещение различных «грузов» от терминалей нерва к соме нейрона, что является «воротами» для доставки вирулентных факторов и патогенных микроорганизмов в ЦНС [38].

Хотя большинство эффектов БТ-А ограничено местом инъекции, выявлены признаки активности БТ-А и в отдаленных синапсах. Например, после инъекции БТ-А в мышцы усов (в области подушечки усов)

у крыс расщепление SNAP-25 было обнаружено в ядрах лицевых нервов [30].

В недавнем исследовании было показано, что инъекции БТ-А в камбаловидную мышцу крысы приводят к билатеральному расслаблению мышц, имеющему дозозависимый эффект. При этом расслабление кон-тралатеральной мышцы следовало за полным торможением ипсилатеральных мышц, в которые вводили БТ-А. В ходе этого исследования использовали 2 типа нейротоксина — А1LL (ботокс) и A2NTX. При использовании A2NTX релаксация ипсилатеральной мышцы крысы развивалась быстрее и была более выражена, чем при применении А1LL. Было обнаружено, что транспорт А1LL в контралатеральные мышцы осуществлялся через невральные пути и через кровь, а транспорт A2NTX происходил только через кровь. Также было продемонстрировано, что и A2NTX, и А1LL были доставлены из периферического нерва в ЦНС посредством антеро- и ретроградного аксональ-ного транспорта [39].

БТ-А может временно изменять возбудимость кортикальных областей, что показано в клинических исследованиях [35]. Так, у пациентов с дистонией выявляются измененные моторные карты, показатели для которых получают методом транскраниальной магнитной стимуляции. У пациентов с дистонией руки после лечения БТ-А отмечено восстановление нормальных кортикальных карт [40].

У пациентов с дистонией руки также обнаружен дефект внутрикоркового торможения, при этом клинический эффект БТ-А коррелировал с восстановлением коркового торможения до уровня показателей здоровых лиц [41].-каналов в ЦНС и в спинномозговых ганглиях. Эти результаты свидетельствуют о том, что некоторые подгруппы БТ-А (A2NTX) высокоперспективны для клинического применения в будущем как лечебные средства при эпилепсии и при некоторых типах боли [42].

Возможность комплексного антиноцицептивного механизма БТ-А (на периферическом и центральном уровнях) при лечении болевых синдромов была показана на экспериментальной модели нейропатической боли (хроническое сдавление седалищного нерва у мышей CD1). При периферическом интраплантар-ном введении БТ-А расщепленный SNAP-25 был обнаружен методом иммунодетекции в терминали периферического нерва, вдоль всего седалищного нерва, в спинномозговом ганглии, в задних рогах спинного мозга. Также было выявлено, что БТ-А модулирует пролиферацию шванновских клеток и тормозит высвобождение ацетилхолина из шванновских клеток, что

подтверждает наличие ретроградного транспорта БТ-А вдоль нерва и показывает возможность его влияния на регенеративные процессы. Полученные данные говорят в пользу использования БТ-А при труднокурабель-ных болевых синдромах, которые значительно снижают качество жизни пациентов [43].

Длительное применение ботулинического нейротоксина и продукция антител

Для достижения наилучших результатов лечение препаратами БТ должно соответствовать индивидуальным потребностям пациента. Тем не менее остаются вопросы по поводу длительного применения БТ и возможного развития вторичной резистентности, когда повторные лечебные инъекции иногда приводят к прогрессирующему снижению терапевтического эффекта. Было показано, что такое снижение эффективности может быть вызвано накоплением нейтрализующих антител к БТ, которые блокируют его биологическую активность [44].

Эти нейтрализующие антитела специфичны для каждого конкретного серотипа БТ в отличие от антител, перекрестно реагирующих против ряда антигенов. Образование антител после повторных процедур инъекций может уменьшить продолжительность действия и степень максимального терапевтического эффекта для последующих процедур с применением БТ [45]. Длительность действия БТ варьирует как среди пациентов, страдающих от одних и тех же заболеваний, так и между теми, кто страдает от различных патологий. В то же время у одного и того же пациента при одинаковых параметрах лечения (дозы, разведения, мышцы-мишени, частота процедур инъекций и др.) длительность эффектов БТ, как правило, постоянная.

Антигенные свойства препаратов БT зависят от количества БТ, «представленного» иммунной системе, которое, в свою очередь, определяется специфической биологической активностью и соотношением между биологической активностью и количеством общего БТ, содержащегося в препарате [46]. Важно подчеркнуть, что данные большинства исследований, опубликованных по теме наличия антител к БТ-А, представляют результаты, полученные при использовании опаЬоШИпит1охтА, причем оригинального/первичного состава. Нынешний состав препарата имеет гораздо меньшую белковую нагрузку и, следовательно, ассоциируется со значительным уменьшением продукции антител [47, 48]. Также была исследована им-муногенность БТ-В при длительном применении у пациентов с цервикальной дистонией [49, 50].

Результаты последних исследований с длительным наблюдением за эффектами повторных инъекций показали, что, даже несмотря на возможность развития резистентности к опаЬо1иИпит1ох1пА, это не является существенной проблемой при надлежащем использовании имеющихся в распоряжении современных препаратов БТ [51].

Важно отметить, что отсутствие ответа на отдельную инъекцию не обязательно означает, что у пациента накопились нейтрализующие антитела. Действительно, в последующие посещения пациент может отреагировать на точно такую же дозу БТ, вводимую в те же мышцы.

Поскольку существует определенное количество совпадений между эпитопом (антигенной детерминан-той/реагирующей с антителом части антигена) регионов нейтрализующих антител к onabotulinumtoxinA или abobotulinumtoxinA и rimabotulinumtoxinB, не рекомендуется менять серотипы при использовании БТ в клинической практике, также как выполнять инъекции обоих серотипов одновременно. Применение наименьшей эффективной дозы БТ с интервалами не менее 3 мес способствует уменьшению частоты образования антител.

Перспективы БТ как лекарства: новые химерные (гибридные) нейротоксины

Современные технологии по получению БТ с новыми свойствами можно считать важным шагом в эволюции нейротоксинов и рассматривать не только как исследовательский инструмент, но и как перспектив-нейшее направление клинической медицины [22, 52, 53]. Изменение фармакологических свойств нейроток-синов при модификации белковой структуры молекулы методами биоинженерии могут значительно увеличить возможности и эффективность основанных на применении нейротоксинов методов лечения в будущем [54, 55].

Основные исследования J. Wang и соавт. доказали существование принципа сшивания/соединения фармакологических свойств разных БТ при использовании методов инжиниринга белков [52]. Замена С-тер-минали тяжелой цепи БТ у серотипов А и Е привела к созданию двух одноцепочечных химер: химера EA и химера AE. В этом исследовании авторы идентифицировали домены в БТ-А и БТ-Е, которые отвечают за связывание с нейронами и проникновение в нейроны, расщепление SNAP-25 и блокаду нейротрансмиссии [52]. Кроме того, механизм, лежащий в основе быстрого действия БТ-E, был обнаружен при использовании химер БТ-А и БТ-E.

Важным примером того, как биоинженерные технологии БТ могут привести к разработке новых и более эффективных методов лечения, основанных на уникальных свойствах нейротоксина, являются доказанное влияние БТ-А и БТ-E на сенсорные нейроны и доказанная эффективность в лечении хронических болевых синдромов. БТ-А и БТ-E, когда используются отдельно, неэффективны в блокировании, спровоцированном капсаицином, освобождения болевых медиаторов из терминалей сенсорных нейронов [9, 24]. Тем не менее с помощью рекомбинантной технологии, сочетая выгодные терапевтические особенности каж-

дого серотипа БТ, удалось разработать химерный ре-комбинантный токсин, который эффективно блокирует высвобождение болевых пептидов, например такого, как провоспалительный пептид, связанный с геном кальцитонина (CGRP) (рис. 6) [9, 22]. Капса-ицин активирует транзиторный рецепторный потенциал ваниллоидных рецепторов 1-го типа (TRPV1) и вызывает освобождение CGRP. Этот процесс зависит от специфических аминокислотных остатков SNAP-25 [22]. БТ-А связывается со своим рецептором, интер-нализуется и перемещается в цитозоль, где отщепляет 9 аминокислотных остатков от SNAP-25 [9]. Но, несмотря на это, БТ-А не способен эффективно блокировать капсаицининдуцированное высвобождение CGRP из сенсорных нейронов [9, 22], потому что 9 аминокислотных остатков, которые БТ-А отщепляет от SNAP-25, не требуются для высвобождения CGRP, вызываемого уникальным вторым сигнальным мес-сенджером капсаицина [22].

Напротив, протеазы БТ-Е отщепляют 26 аминокислотных остатков от SNAP-25, которые необходимы для индуцированного капсаицином высвобождения CGRP. Однако БТ-Е неэффективно интернализуется сенсорными нейронами вследствие ограниченного

рецаийр фГ " ' 1 дпч БТ-А ¡^рецелтор для 6Т-Е

ЕА-химера

Сиш^к^ни

CGRP

■ ■

" &

вольтаж- "■

активируемые

Са^-каналы

ÇGRP

. 'У* 1

. транзит орный * " рецепторный потенциал 1= а.ч и л п о диыя рец?птсрск 1 типа

Рис. 6. Рекомбинантная химера EA-химера блокирует высвобождение болевых пептидов. Схематически изображен сенсорный нейрон, который экспрессирует преимущественно рецептор для SV2C, но не SV2A/B, действующий как основной рецептор для БТ-Е. БТ-А связывается с сенсорным нейроном, создает синаптическую везикулу, откуда протеаза легкой цепи БТ-А поступает в цитозоль и расщепляет SNAP-25. Рассеченный SNAP-25 вызывает дестабилизацию SNARE-комплекса (SNAP-25, синтаксин и VAMP), что приводит к блокированию высвобождения CGRP, вызываемого K+ деполяризацией и поступлением Ca2+. Однако вызванного БТ-А расщепления SNAP-25 недостаточно, чтобы блокировать индуцированное капсаицином высвобождение CGRP. ЕА-химера связывается с SV2C-рецептором посредством домена тяжелой цепи БТ-А и проникает в сенсорный нейрон. Далее действует домен от БТ-Е: протеаза легкой цепи отщепляет от SNAP-25 большой фрагмент и блокирует высвобождение CGRP, вызываемое любыми стимулами [по 9]

числа рецепторов к БТ-Е на поверхности этих клеток и, следовательно, не может блокировать капсаицинин-дуцированное высвобождение CGRP из сенсорных нейронов.

Исследование J. Meng и соавт. показало, что ре-комбинантная химера БТ-А и БТ-Е (ЕА-химера) способна блокировать вызванное активацией TRPV1 высвобождение пептида, связанного с геном кальци-тонина [22, 56].

Са2+-ЕА-химера, состоящая из связывающего домена от БТ-А и протеазного домена от БТ-Е, эффективно интернализируется сенсорными нейронами и ингибирует высвобождение CGRP in vitro и in situ. Таким образом, мишенью для ЕА-химеры являются ноцицептивные нейроны, что делает этот рекомби-нантный нейротоксин перспективным инструментом в терапии боли.

Рекомбинантные нейротоксины и лечение расстройств, не связанных с поражением нервной системы

Инжиниринг производных БТ считается одним из перспективных направлений в развитии новых методов лечения целого ряда заболеваний, которые не ограничиваются неврологическими расстройствами. В основу направления положено использование отдельных свойств нейротоксинов, которые становятся полезными при определенных патологических состояниях. Например, «переориентация» легкой цепи БТ на SNARE-белки, расположенные не в нейронах, а в клетках других органов и систем (на изоформы SNARE). Можно создать легкие цепи БТ, нацеленные на не-нейрональные SNARE-белки, регулирующие, в частности, секрецию слизи в дыхательных путях, инсулина, кислоты в желудке и ионов. Недавнее исследование S. Chen и J.T. Barbieri показало, что после мутации протеаза БТ-E расщепляет SNAP-23, который не является нейрональным SNARE-белком. Это производное от протеазы БТ-Е ингибирует секрецию муцина в культуре человеческих эпителиальных клеток, что явилось первым доказательством возможности создания лекарственных продуктов на основе производных БТ для лечения гиперсекреторных заболеваний у людей [55].

Предотвращение действия нейротоксина in vivo

БТ являются наиболее токсичными из известных сегодня веществ для человека [57, 58]. Ботулизм — отравление людей БТ — остается одним из самых опасных заболеваний человека, несмотря на все открытия в биологии БТ и возможности современной медицины [59].

Высокая токсичность и доступность ботулиниче-ских экзотоксинов обусловили применение БТ в качестве биологического оружия еще с середины XX века, а совсем недавно БТ признали потенциальной биотеррористической угрозой для общества по решению

Центров по контролю и профилактике заболеваний (CDC) [60, 61]. Поэтому стратегии по профилактике и лечению ботулизма активно разрабатываются во всем мире.

Доступность БТ обусловлена относительно простым и быстрым процессом получения биологического материала. Так, бактерии Clostridium botulinum соответствующего штамма культивируют в бескислородной атмосфере при температуре 30—38 °С на стерилизованной питательной среде, в которую интенсивно выделяется токсин при размножении бактерий. Уже через 7 сут для БТ-А или 5 сут для БТ-Е активность среды достигает 2—3 млн мышиных единиц (количество токсина, вызывающее гибель белой мыши при внутри-брюшинном введении токсина при ее массе 20 г в течение 15 мин) в 1 мл [7].

Инактивация (обезвреживание) токсинов бактерий, в том числе БТ, достигается путем модификации их на-тивной структуры. Существуют различные способы модификации токсической молекулы, но все они сводятся к изменению функции отдельных частей токсического белка. Модификации токсинов можно достигнуть генетическим путем, химическим и физико-химическим воздействием. Например, гидролиз с образованием нетоксичных полипептидных фрагментов завершается при 80 °С в течение 1 ч, при 100 °С — за 10—15 мин. Скорость гидролиза несколько возрастает в щелочных средах. Широкоизвестное обезвреживание токсинов формалином сводится к нарушению пространственной конфигурации токсического белка за счет возникновения многочисленных сшивок между отдельными участками полипептидной цепи токсина или его отдельными субъединицами. Так, после обработки зараженных поверхностей 10—40 % формалином токсичность снижается на 99 % в течение 1 мин [62, 63].

Наиболее эффективным методом медицинской защиты от БТ является профилактическая иммунизация вакцинами анатоксина. Однако следует иметь в виду, что 10—30 % людей неспособны к иммунизации, а возникновение искусственного иммунитета к БТ у остальных людей достигается лишь в течение 4 нед и более. К тому же в дозах 1000—10 000 ЛД50 даже появившийся искусственный иммунитет может быть преодолен. Кроме того, доменная структура БТ-А дает возможность создания химерных токсинов, защита от которых в случае военного или террористического применения будет значительно затруднена.

Перспективным считается ДНК-терапия ботулизма в виде создания рекомбинантных фрагментов вакцин [60, 61]. Рекомбинантные технологии позволяют в достаточном количестве производить высокоочи-щенные и высокоэффективные антигены без необходимости культивирования и выполнения сложных манипуляций с большими объемами БТ. В настоящее время полным ходом идет фаза II клинических испытаний рекомбинантной вакцины [60, 61].

Для лечения вызванной БТ интоксикации как на этапе перед предполагаемым воздействием БТ, так и после воздействия БТ могут использоваться малые молекулярные соединения (< 500 Da), способные регулировать каталитическую активность ферментов БТ. Несколько недавних исследований выявили малые молекулы-ингибиторы ферментативной активности БТ. Структура этих молекул представляет интерес как образец для разработки лекарств, которые могли бы быть использованы для инактивации домена протеазы, содержащего цинк [58, 59].

В этом аспекте представляет интерес работа J.C. Koshy и соавт.[64], которые представили 2 соединения (цитрат цинка и фитаза), способные усиливать активность БТ, что было подтверждено результатами двойного слепого плацебоконтролируемого перекрестного исследования с оценкой эффективности 3 препаратов БТ (onabotulinumtoxiпA, abobotulinumtoxiпA и птаЬоШ-linumtoxinB) при использовании с лечебными целями.

Заключение

Еще вчера БТ рассматривался исключительно как причина потенциально смертельного заболевания — ботулизма.

Сегодня — это уникальное терапевтическое средство природного происхождения, возвращающее тысячам больных людей возможность вести полноценную жизнь. Несмотря на то, что по-прежнему не найдено эффективного способа борьбы с ботулизмом, успехи в изучении нейротоксина, определяющего симптомы болезни, позволяют эффективно предотвра-

щать заражение БТ и, соответственно, снижать число случаев этого потенциально смертельного заболевания. Уточнение молекулярной структуры и механизмов действия БТ, а также получение высокоочищен-ного токсина позволяют использовать его в качестве эффективного терапевтического средства при самых разных болезнях и состояниях, связанных с мышечной гиперактивностью, гиперфункцией экзокринных желез и хронической болью. Так, сегодня благодаря лекарствам на основе БТ стали курабельными такие неизлечимые заболевания, как дистонии, гемифаци-альный спазм, детский церебральный паралич и другие спастические состояния, некоторые формы недержания мочи, локального гипергидроза, хроническая мигрень и др.

Ближайшее будущее открывает широкие перспективы разработки средств, защищающих от развития ботулизма в случае любого пути заражения (бытовом, биотеррористическом или при военном применении), что дает надежду на то, что данное заболевание перестанет быть потенциально смертельным. Развитие таких направлений, как синтез химерных рекомби-нантных токсинов, а также использование модифицированных форм нейротоксина, его отдельных субъединиц или фрагментов, предполагает возможность получения новых лекарственных форм с заранее заданными свойствами. Это открывает принципиально новые возможности в лечении многих тяжелых заболеваний, например таких, как бронхиальная астма, сахарный диабет, хронические болевые расстройства.

1. Бухарин О.В., Литвин В.Ю. Патогенные бактерии в природных экосистемах. Екатеринбург, 1997. 128 с.

2. Руководство по инфекционным болезням. Под ред. Ю.В. Лобзина. СПб., 2000. 932 с.

3. Антонов Н.С. Химическое оружие на рубеже двух столетий. М., 1994. 174 с.

4. Никифоров В.Н., Никифоров В.В. Ботулизм. Л., 1985. 200 с.

5. Супотницкий М.В. Микроорганизмы, токсины и эпидемии. М., 2000. 376 с.

6. Покровский В.И., Авербах М.М., Литвинов В.И. Приобретенный иммунитет и инфекционный процесс. М.: Медицина, 1979. 280 с.

7. Александров В.Н., Емельянов В.И. Отравляющие вещества. М.: Воениздат, 1990. 271 с.

8. Chalk C., Benstead T.J., Keezer M. Medical treatment for botulism. Cochrane Database Syst Rev 2011;(3):CD008123. doi:10.1002/14651858. CD008123.pub 2. Review

9. Dolly J.O., Lawrence G.W., Meng J. et al. Neuro-exocytosis: botulinum toxins as inhibitory probes and versatile therapeutics. Curr Opin Pharmacol 2009;9:326-35.

ЛИТЕРАТУРА

10. Montai M. Botulinum neurotoxin: a marvel of protein design. Annu Rev Biochem 2010;79:591-617.

11. Lacy D.B., Tepp W., Cohen A.C. et al. Crystal structure of botulinum neurotoxin type A and implications for toxicity. Nat Struct Biol 1998;5(10):898-902.

12. Stenmark P., Dupuy J., Imamura A. et al. Crystal structure of botulinum neurotoxin type A in complex with the cell surface co-receptor GT1b-insight into the toxin-neuron interaction. PLoS Pathog 2008;4(8):e1000129.

13. Arnon S.S., Schechter R., Inglesby T.V. et al. Working Group on Civilian Biodefense. Botulinum toxin as a biological weapon. Medical and public health management. [Consensus statement] JAMA 2001;285(8):1059-70.

14. Aoki K.R., Smith L.A., Atassi M.Z. Mode of action of botulinum neurotoxins: current vaccination strategies and molecular immune recognition. Crit Rev Immunol 2010;30(2):167-87.

15. Lobet Y., Cieplak W.Jr., Smith S.G., Keith J.M. Effects of mutations on enzyme

activity and immunoreactivity of the S1 subunit of pertussis toxin. Infect Immun 1989;57(11):3660-2.

16. Dong M., Yeh F., Tepp W.H. et al. SV2 is the protein receptor for botulinum neurotoxin A. Science 2006;312(5773):540-1.

17. Dong M., Richards D.A., Goodnough M.C. et al. Synaptotagmins I and II mediate entry of botulinum neurotoxin B into cells. J Cell Biol 2003;162:1293-303.

18. Stenmark P., Dong M., Dupuy J. et al. Crystal structure of the botulinum neurotoxin type G binding domain: insight into cell surface binding. J Mol Biol 2010;397:1287-97.

19. Zhang P., Ray R., Singh B.R. et al. An efficient drug delivery vehicle for botulism countermeasure. BMC Pharmacology 2009;9:12.

20. Sutton R.B., Fasshauer D., Jahn R., Brunger A.T. Crystal structure of a SNARE complex involved in synaptic exocytosis at 2.4 A resolution. Nature 1998;395:347-53.

21. Dolly J.O., Black J., Williams R.S., Melling J. Acceptors for botulinum

Лекции и обзоры

neurotoxin reside on motor nerve terminals and mediate its internalization. Nature 1984; 307:457-60.

22. Meng J., Ovsepian S.V., "Wing J. et al. Activation of TRPV1 mediates calcitonin gene-related peptide release, which excites trigeminal sensory neurons and is attenuated by a retargeted botulinum toxin with anti-nociceptive potential. J Neurosci 2009;29:4981-92.

23. Kumaran D., Eswaramoorthy S., Furey W. et al. Domain organization in Clostridium botulinum neurotoxin type E is unique: its implication in faster translocation. J Mol Biol 2009;386:233-45.

24. De Paiva A., Meunier F.A., Molgo J. et al. Functional repair of motor endplates after botulinum neurotoxin type A poisoning. Proc Natl Acad Sci USA 1999;96(6):3200-5.

25. Aoki K.R., Guyer B. Botulinum toxin type A and other botulinum toxin serotypes: a comparative review of biochemical and pharmacological actions. Eur J Neurol 2001;8(Suppl 5):21-9.

26. Aoki K.R. Botulinum toxin: a successful therapeutic protein. Curr Med Chem 2004;11:3085-92.

27. Filippi G.M., Errico P., Santarelli R. et al. Botulinum A toxin effects on rat jaw muscle spindles. Acta Otolaryngol 1993;113:400-4.

28. Urban P.P., Rolke R. Effects of botulinum toxin type A on vibration induced facilitation of motor evoked potentials in spasmodic torticollis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004;75:1541-6.

29. Welch M.J., Purkiss J.R., Foster K.A. Sensitivity of embryonic rat dorsal root ganglia neurons to Clostridium botulinum neurotoxins. Toxicon 2000; 38:245-58.

30. Antonucci F., Rossi C., Gianfrancesclii L. et al. Long-distance retrograde effects of botulinum neurotoxin A. J Neurosci 2008;28(14):3689-96.

31. Allam N.. Fonte-Boa P.M., Tomaz CA, Brasil-Neto J.P. Lack of effect of botulinum toxin on cortical excitability in patients with cranial dystonia. Clin Neuropharmacol 2005;28:1-5.

32. Bockowski L., Okurowska-Zawada B., Sobaniec W. et al. Cortical somatosensory evoked potentials and spasticity assessment after botulinum toxin type A injection in children with cerebral palsy. Adv Med Sci 2007;52(Suppl 1): 171—5.

33. Blood A.J., Tuch D.S., Makris N. et al. White matter abnormalities in dystonia normalize after botulinum toxin treatment. Neuroreport 2006;17:1251-5.

34. Dressler D., Benecke R. Autonomic side effects of botulinum toxin type B treatment of cervical dystonia and hyperhidrosis. Eur Neurol 2003;49:34-8.

35. Caleo M., Schiavo G. General effects of tetanus and botulinum neurotoxins. Toxicon 2009;54:593-9.

36. Moreno-Lopez B., de la Cruz R.R., Pastor A.M., Delgado-Garcia J.M.

Botulinum neurotoxin alters the discharge characteristics of abducens motorneurons in the alert cat. J Neurophysiol 1994;72(4):2041-4.

37. Moreno-Lopez B., de la Cruz R.R., Pastor A.M., Delgado-Garcia J.M. Effects of botulinum neurotoxin type A on abducens motorneurons in the cat: alterations of the discharge pattern. Neuroscience 1997;81(2):437-55.

38. Restani L., Giribaldi F., Manich M. et al. Botulinum neurotoxins a and e undergo retrograde axonal transport in primary motor neurons. PLoS Pathog 2012;8(12):e1003087.

39. Akaike N., Shin M.C., Wakita M. et al. Transynaptic inhibition of spinal transmission by A2 botulinum toxin. J Physiol 2013;591(Pt 4):1031-43.

40. Byrnes M.L., Thickbroom G.W., Wilson S.A. et al. The corticomotor representation of upper limb muscles in writer's cramp and changes following botulinum toxin injection. Brain 1998;12 (Pt 5):977-88.

41. Gilio F., Curra A., Lorenzano C. et al. Effects of botulinum toxin A on intracortical inhibition in patients with dystonia. Ann Neurol 2000;48:20-6.

42. Shin M.C., Wakita M., Xie D.J. et al. Inhibition of membrane Na+ channels by A type botulinum toxin at femtomolar concentrations in central and peripheral neurons. J Pharmacol Sci 2012;118(1):33-42.

43. Marinelli S., Vacca V., Ricordy R. et al. The analgesic effect on neuropathic pain of retrogradely transported botulinum neurotoxin A involves Schwann cells and astrocytes. PLoS One 2012;7(10):e47977.

44. Dolimbek B.Z., Steward L.E.,

Aoki K.R., Atassi M.Z. Immune recogntion of botulinum neurotoxin B: antibity-binding regions of the heavy chain of the toxin. Mol Immunol 2008;45:910-24.

45. Dressler D. Clinical presentation and management of antibody-induced failure of botulinum toxin therapy. Mov Disord 2004;19(Suppl 8):92-100.

46. Dressler D., Hallett M. Immunological aspects of Botox, Dysport and Myobloc/ NeuroBloc. Eur J Neurol 2006;13(Suppl l):ll-5.

47. Jankovic J., Vuong K.D., Ashan J. Comparison of efficacy of immunogenicity of original versus current botulinum toxin in cervical dystonia. Neurology 2003;60:1186-8.

48. Yablon S.A., Brashear A., Gordon M.F. et al. Formation of neutralizing antibodies in patients receiving botulinum toxin type A for treatment of poststroke spasticity: a pooled-data analysis of three clinical trials. Clin Ther 2007;29(4):683-90.

49. Jankovic J., Hunter C,, Dolimbek B.Z. et al. Clinico-inmiunologic aspects of botulinum toxin type B treatment of cervical dystonia. Neurology 2006;67:2233-5.

50. Atassi M.Z., Dolimbeck B.Z., Jankovic J. et al. Molecular recognition of botulinum neurotoxin B heavy chain by human

antibodies from cervical dystonia patients that develop immunoresistance to toxin treatment. Mol Immunol 2008;45:3878-88.

51. Brin M.F., Comella C.L., Jankovic J. et al. Long-term treatment with botulinum toxin type A in cervical dystonia has low immunogenicity by mouse protection assay. Mov Disord 2008;23:1353-60.

52. Wang J., Meng J., Lawrence G.W. et al. Novel chimeras of botulinum neurotoxins A and E unveil contributions from the binding, translocation, and protease domains to their functional characteristics. J Biol Chem 2008;283:16993-7002.

53. Band P.A., Blair S., Neubert T.A. et al. Recombinant derivatives of botulism neurotoxin A engineered for trafficking studies and neuronal delivery. Protein Expr Purif 2010;71:62-73.

54. Muraro L., Tosatto S., Motterlini L. et al. The N-terminal half of the receptor domain of botulinum neurotoxin A binds to microdomains of the plasma membrane. Biochem Biophys Res Commun 2009;380:76-80.

55. Chen S., Barbieri J.T. Engineering botulinum neurotoxin to extend therapeutic intervention. Proc Natl Acad Sci USA 2009;106:9180-4.

56. Meng J., Wang J., Lawrence G., Dolly J.O. Synaptobrevin I mediates exocytosis of CGRP from sensory neurons and inhibition by botulinum toxins reflects their anti-nociceptive potential. J Cell Sci 2007;120:2864-74.

57. Pier C.L., Tepp W.H., Bradshaw M. et al. Recombinant holotoxoid vaccine against botulism. Infect Immun 2008;76(l):437-42.

58. Lai H., Feng M., Roxas-Duncan V. et al. Quinolinol and peptide inhibitors of zinc protease in botulinum neurotoxin A: effects of zinc ion and peptides on inhibition. Arch Biochem Biophys 2009;491:75-84.

59. Roxas-Duncan V., Enyedy I., Montgomery V.A. et al. Identification and biochemical characterization of small-molecule inhibitors of Clostridium botulinum neurotoxin serotype A. Antimicrob Agents Chemother 2009;53:3478-86.

60. Webb R.P., SmithT.J., Wright P. et al. Production of catalytically inactive BoNT/ Al holoprotein and comparison with BoNT/ Al subunit vaccines against toxin subtypes AI, A2, and A3. Vaccine 2009;27:4490-7.

61. Smith LA Botulism and vaccines for its prevention. Vaccine 2009;27(Suppl4):D33-D39.

62. Далин M.B., Фиш H.F. Токсины микроорганизмов. M., 1977.104 с.

63. Езепчук Ю.В. Патогенность как функция биомолекул. М.: Медицина, 1985. 240 с.

64. Koshy J.C., Sharabi S.E., Feldman Е.М. et al. Effect of dietary zinc and phytase supplementation on botulinum toxin treatments. J Drugs Dermatol

2012; 11(4):507—12.

Ботулинотерапия

Ботулинотерапия

Ботулотоксин (ботулинический токсин, токсин ботулизма) – нейротоксин белковой природы, вырабатываемый бактериями Clostridium botulinum. Ботулинический токсин известен науке как один из сильнейших ядов, однако он находит эффективное применение в современной медицине. 
Вырабатываемые бактериями clostridium botulinum токсины принято обозначать латинскими буквами (от A до G). В начале ХХ века ученые впервые проявили интерес к ботулотоксинам, а именно к ботулотоксину типа А, как возможному лекарственному средству. В результате исследований был получен высокоочищенный кристаллический ботулотоксин типа А. На сегодняшний день это единственный ботулотоксин в нашей стране (за рубежом и тип В), разрешенный для клинического применения. 
Первым в медицинской практике ботулотоксин в конце 70-х годов применил американский офтальмолог Алан Скотт. Он вводил очищенный токсин в микродозах в орбитальную мышцу глаза для лечения блефароспазма – непроизвольного сокращения мышцы, приводящего к стойкому спазматическому смыканию век.

Сегодня ботулотоксин используется для лечения:

  • Фокальных и генерализованных дистоний (блефароспазм, гемифасциальный спазм, спастическая кривошея, писчий спазм)
  • Спастичности (постинсультная, посттравматическая, последствия нейроинфекций, ДЦП)
  • Бруксизма (скрежет зубами), дисфункции височно-нижнечелюстного сустава
  • Локальной хронической  боли, миофасциального болевого синдрома
  • Локального гипергидроза (ладоней, стоп,подмышечных впадин)
  • Хронической головной боли (хроническая головная боль напряжения, мигрень)
  • Сиалореи (слюнотечение)

При внутримышечной инъекции ботулотоксина развиваются локальный миорелаксирующий эффект, что клинически проявляется в выраженном расслаблении инъецированных мышц и значительном уменьшении боли в них.

Клиническое миорелаксирующее действие препарата после проведенной инъекции начинает проявляться через несколько дней: в мелких мышцах лица, гортани, кисти — через 2–7 дней, в крупных мышцах шеи, конечностей и туловища — через 7–14 дней, в коже и экзокринных железах — через 1–5 дней. 

Лечение препаратами на основе ботулотоксина должно осуществляться квалифицированным врачом со строгим соблюдением локализации и дозировки  вводимого препарата.

С целью повышения качества лечения (эффект зависит от точности инъецирования в заинтересованную мышцу) инъекции проводятся с использованием:

  • КТ-навигации,
  • УЗИ-навигации,
  • ЭМГ-навигации.

БОТУЛИНОВЫЙ ТОКСИН

Реферат

Ботулинический токсин, одно из самых ядовитых известных биологических веществ, представляет собой нейротоксин, вырабатываемый бактерией Clostridium botulinum . C. botulinum вырабатывает восемь антигенно различимых экзотоксинов (A, B, C 1 , C 2 , D, E, F и G). Все серотипы препятствуют нервной передаче, блокируя высвобождение ацетилхолина, основного нейромедиатора нервно-мышечного соединения, вызывая паралич мышц.Слабость, вызванная инъекцией ботулотоксина А, обычно длится около трех месяцев. Ботулинические токсины в настоящее время играют очень важную роль в лечении широкого спектра заболеваний, особенно косоглазия и очаговых дистоний, гемифациального спазма и различных спастических двигательных нарушений, головных болей, гиперсаливации, гипергидроза и некоторых хронических состояний, которые лишь частично реагируют на медицинские лечение. Список возможных новых показаний стремительно расширяется. Косметологические применения включают коррекцию линий, складок и морщин по всему лицу, подбородку, шее и груди для дерматологических применений, таких как гипергидроз.Инъекции ботулотоксина обычно хорошо переносятся, а побочных эффектов мало. Точное знание и понимание функциональной анатомии миметических мышц абсолютно необходимо для правильного использования ботулотоксинов в клинической практике.

Ключевые слова: Ботулинический токсин , Clostridium botulinum , клиническое применение , побочные эффекты

Введение

Ботулинический токсин, также называемый «чудодейственным ядом», является одним из самых ядовитых известных биологических веществ.[1] Это нейротоксин, вырабатываемый бактерией Clostridium botulinum , анаэробной, грамположительной, спорообразующей палочкой, обычно обнаруживаемой на растениях, в почве, воде и кишечнике животных. Скотт [2] впервые продемонстрировал эффективность ботулотоксина типа А для лечения косоглазия у людей. Впоследствии ботулинический токсин был одобрен для лечения множества расстройств спастики [1] и множества других состояний. В настоящее время он используется почти во всех областях медицины.В 2002 году FDA одобрило использование ботокса ® (ботулинический токсин-А) в косметических целях, чтобы временно уменьшить морщины на лбу с гладкой кожей.

Биохимические аспекты

C. botulinum вырабатывает восемь антигенно различимых экзотоксинов (A, B, C 1 , C 2 , D, E, F и G). Тип A - самый сильный токсин, за ним следуют токсины типов B и F. Типы A, B и E обычно связаны с системным ботулизмом у людей. [3] Все нейротоксины ботулина продуцируются в виде относительно неактивных одиночных полипептидных цепей с молекулярной массой около 150 кДа с высокой степенью гомологии аминокислотных последовательностей между типами токсинов.Полипептидная цепь состоит из тяжелой (H) цепи и легкой (L) цепи примерно 100 и 50 кДа соответственно, связанных дисульфидной связью. [4] Комплекс нейротоксинов ботулинического токсина также связан с различными другими нетоксичными белками, которые также могут обладать гемагглютинирующими свойствами. [5]

Как работает ботулотоксин

Все серотипы препятствуют передаче нервных импульсов, блокируя высвобождение ацетилхолина, который является основным нейромедиатором в нервно-мышечном соединении.Внутримышечное введение ботулинического токсина воздействует на нервно-мышечный переход, вызывая паралич мышц, ингибируя высвобождение ацетилхолина пресинаптическими двигательными нейронами. [6] Ботулинические токсины действуют в четырех разных частях тела: нервно-мышечном соединении, вегетативных ганглиях, постганглионарных парасимпатических нервных окончаниях и постганглионарных симпатических нервных окончаниях, которые выделяют ацетилхолин. [5] Тяжелая (H) цепь токсина избирательно и необратимо связывается с рецепторами с высоким сродством на пресинаптической поверхности холинергических нейронов, и комплекс токсин-рецептор захватывается клеткой посредством эндоцитоза.Дисульфидная связь между двумя цепями разрывается, и токсин выходит в цитоплазму. Легкая (L) цепь взаимодействует с различными белками (синаптосомно-ассоциированный белок (SNAP) 25, ассоциированный с везикулами мембранный белок и синтаксин) в нервных окончаниях, чтобы предотвратить слияние везикул ацетилхолина с клеточной мембраной. [5,7] Пик паралитический эффект наступает через четыре-семь дней после введения. Дозы всех имеющихся в продаже ботулинических токсинов выражены в единицах биологической активности.Одна единица ботулинического токсина соответствует расчетной средней внутрибрюшинной летальной дозе (LD 50 ) у самок мышей Swiss-Webster [8]. Пораженные нервные окончания не дегенерируют, но блокировка высвобождения нейромедиаторов необратима. Функция может быть восстановлена ​​за счет прорастания нервных окончаний и образования новых синаптических контактов; обычно это занимает два-три месяца.

Ботулинический токсин вызывает слабость поперечно-полосатых мышц, подавляя передачу альфа-мотонейронов в нервно-мышечном соединении.Это привело к его использованию при гиперактивности мышц, например, при дистонии. Передача также подавляется гамма-нейронами в мышечных веретенах, что может изменять гиперактивность рефлексов [9]. Токсин также подавляет высвобождение ацетилхолина во всех парасимпатических и холинергических постганглионарных симпатических нейронах. Это вызвало интерес к его использованию для лечения гиперактивных гладких мышц (например, при ахалазии) или аномальной активности желез (например, гипергидроза) [1].

Токсину требуется 24-72 часа, чтобы подействовать, что отражает время, необходимое для нарушения синаптосомного процесса.В очень редких случаях некоторым людям может потребоваться до пяти дней для полного наблюдения эффекта. Достигая пика примерно через 10 дней, действие ботулотоксина длится почти 8-12 недель.

Иммунологические аспекты

По оценкам, у 5-15% пациентов, которым последовательно вводили более ранние препараты Ботокса ® (79-11), развилась вторичная нечувствительность из-за выработки нейтрализующих антител. [10]

Факторы риска, связанные с развитием нейтрализующих антител, включают инъекцию более 200 единиц за сеанс и повторные или бустерные инъекции в течение одного месяца лечения.Будем надеяться, что новый ботокс ® (BCB 2024) имеет пониженную иммуногенность и более низкий потенциал нейтрализации выработки антител из-за пониженной белковой нагрузки, хотя этот факт еще не доказан клиническими испытаниями [11]. В исследованиях на кроликах не наблюдалось образования антител с новым (BCB 2024) ботоксом ® после шести месяцев лечения, в то время как старый (79-11) ботокс ® вызывал образование антител у всех кроликов к пяти месяцам.

Имеется ограниченная информация о том, разрешаются ли нейтрализующие антитела с течением времени и, следовательно, следует ли предпринимать попытки повторной инъекции после длительного периода.В настоящее время проводится расследование, чтобы определить, полезны ли инъекции ботулинического токсина типа B пациентам с нейтрализующими антителами к типу A. Использование самой низкой дозы токсина, необходимой для достижения желаемого клинического эффекта, и недопущение повторной инъекции в течение одного месяца представляется разумным в попытке сохранить образование антител как можно меньше и маловероятно.

Состав

Серотип A - единственная коммерчески доступная форма ботулотоксина для клинического использования, хотя появляется опыт разработки других серотипов: препаратов B, C и F.[12] Существует два препарата ботулотоксина А: Диспорт ® и Ботокс ® . К сожалению, существует большая путаница в отношении доз и единиц эффективности этих двух препаратов. [13,14] Хотя дозы указаны в единицах для мышей (это количество токсина, которое убивает 50% группы 18-20 г самок мышей Swiss-Webster), подразумевая некоторую стандартизацию, ботокс ® кажется более эффективным. Недавно было показано, что одна единица Ботокса ® в три раза мощнее, чем Диспорт ® .[14] Ботокс ® представляет собой стерильную лиофилизированную форму ботулинического токсина типа А. Его получают из культуры штамма Холла C. botulinum и очищают серией кислотных осаждений до кристаллического комплекса, содержащего токсин и другие белки. FDA одобрило Ботокс ® в декабре 1989 года в качестве орфанного препарата для лечения косоглазия, гемифациальных спазмов и блефароспазма. Удельная активность Ботокса ® составляет приблизительно 20 единиц / нанограмм белкового комплекса нейротоксина.Каждый флакон Ботокса ® содержит 100 единиц (ЕД) комплекса нейротоксинов Clostridium botulinum типа A, 0,5 миллиграмма альбумина (человека) и 0,9 миллиграмма хлорида натрия в стерильной высушенной под вакуумом форме без консерванта. Первоначальная партия нейротоксина, приготовленная Шанцем [15] в ноябре 1979 года (обозначенная партия 79-11), составляла исходный препарат Ботокса ® и использовалась до декабря 1997 года. Ее заменили новой партией нейротоксинового комплекса, обозначенной BCB 2024.Новая массовая партия в пять-шесть раз мощнее по весу. Во флаконе на 100 единиц необходимо всего 4,8 нг нейротоксина по сравнению с 25 нг 79-11. Новый ботокс ® сравним по клинической эффективности и безопасности со старым, а разовая доза нового ботокса ® обеспечивает эквивалентный ответ на ту же разовую дозу старого ботокса ® .

Dysport ® , еще один препарат ботулинического токсина типа A, доступный в Европе и некоторых других странах, готовится с использованием методов очистки на основе колонок и распространяется во флаконах на 500 единиц, которые можно хранить при комнатной температуре.Ботокс ® и Диспорт ® являются препаратами ботулинического токсина типа А, но существенно отличаются друг от друга. Различия в этих токсинах могут быть связаны с различиями в штамме бактерий, препаратах, распространении и тестировании активности.

Myobloc - препарат ботулотоксина типа B. [16]

Препараты

Косметический ботокс

®

Ботулинический токсин типа A (BOTOX ® ; Allergan, Irvine, Calif) был первым коммерчески доступным типом в Соединенных Штатах.Его безопасность хорошо известна. Недостатком является то, что после растворения содержимого флакона восстановленный продукт теряет свою эффективность. Поэтому дерматологи, как правило, назначают лечение нескольким пациентам в один день, чтобы они могли использовать все содержимое флакона. Это расписание может быть неудобным для некоторых пациентов, которые могут решить не продолжать.

Dysport

® (Ipsen Pharmaceuticals) (Ботулинический токсин типа A)

В Европе ботулинический токсин того же серотипа продается другой компанией (Dysport ® ; Speywood, United Kingdom).Одна единица BOTOX ® имеет эффективность, которая приблизительно равна 4 единицам Dysport ® .

Xeomin

®

Xeomin ® - третий ботулотоксин типа A, лицензированный в Великобритании. Xeomin ® - это инновационный препарат ботулинического типа A, в котором комплексообразующие белки удалены из комплекса ботулинического токсина путем тщательной очистки. В отличие от других коммерчески доступных препаратов, Xeomin ® содержит чистый нейротоксин 150 кДа.Xeomin ® , без комплексообразующих белков, имеет самое низкое содержание бактериального белка из всех доступных ботулотоксинов и, кроме того, показывает, что повторное применение Xeomin ® , даже в высоких дозах, не вызывает образования нейтрализующих анти- тела. Клинические исследования показали, что Xeomin ® оказался аналогичным по своему действию Ботоксу ® в клинических исследованиях. одна единица Xeomin ® равна 1 единице ботокса ®

Neurobloc

®

Neurobloc ® (Myobloc) является зарегистрированной торговой маркой Solstice Neurosciences Inc, Сан-Франциско, Калифорния.Это комплекс нейротоксинов типа Clostridium botulinum - B, который стал доступен в Великобритании в 2001 г. Опыт использования этого типа токсина ограничен, и продукт в настоящее время не имеет одобрения для использования в косметических целях где-либо в мире. Он продается как раствор для инъекций Myobloc ® (ботулинический токсин типа B) в США и Канаде и Neurobloc ® в Европе.

Myobloc (Elan)

Myobloc ® (Elan), Dysport ® в восстановленном виде имеет срок хранения более 12 месяцев.Эта функция выгодна с точки зрения планирования пациентов. Однако для получения эффекта, аналогичного эффекту Ботокса ® , могут потребоваться большие объемы Myobloc ® . Образование антител против этого продукта может происходить чаще из-за более высокого содержания в нем белка.

Восстановление и хранение

Ботокс ® хранят в морозильной камере при температуре -5 ° C или ниже. Вкладыш в упаковку рекомендует разведение стерильным физиологическим раствором без консерванта; 0,9% хлорид натрия является предпочтительным разбавителем.Некоторые исследователи предполагают, что восстановление стерильным физиологическим раствором с консервантом (0,9% бензиловый спирт) снижает микробное загрязнение и обеспечивает слабый местноанестезирующий эффект.

Ботокс ® легко денатурируется при выделении пузырьков или взбалтывании; аккуратно введите разбавитель на внутреннюю стенку флакона и выбросьте флакон, если вакуум не втягивает разбавитель. Окончательное разбавление Ботокса ® в основном является вопросом личных предпочтений; 100 единиц обычно восстанавливают в 1-10 мл разбавителя.Теоретически более концентрированные растворы снижают надежность доставки определенной единичной дозы, а более разбавленные растворы приводят к большей диффузии токсина.

Восстановленный ботокс ® хранят в холодильнике при 2-8 ° C. Восстановленный ботокс ® следует использовать в течение 4 часов. В одном исследовании не было обнаружено потери активности через 6 часов, но потеря активности составила 44% через 12 часов и потеря 70% при повторном замораживании через 1-2 недели [17]. Другие авторы сообщают об отсутствии существенной потери активности в восстановленном растворе 10 ЕД / 1 мл, хранящемся в холодильнике в течение 1 месяца.

Как вводится ботулинический токсин

Ботулинический токсин вводится в пораженные мышцы или железы с помощью иглы 30 калибра 1 дюйм. Дозы подбираются в соответствии с режимом применения и индивидуальными пациентами, и доза зависит от массы вводимых мышц: чем больше мышечная масса, тем выше требуется доза. Однако более низкие дозы могут потребоваться пациентам с ранее существовавшей слабостью и женщинам.

Инъекции токсина вводятся через полые иглы с тефлоновым покрытием непосредственно в пораженные / гиперактивные мышцы.При локальной гиперактивности мышц, особенно в таких деликатных местах, как косоглазие, инъекции обычно проводят с помощью электромиографии.

Мониторинг с помощью электромиографа

Многие авторы [18] выбрали введение инъекций под контролем электромиографа (ЭМГ). Этот метод включает в себя использование иглы для ЭМГ 27-го калибра (1,5 дюйма) с полиэтиленовым покрытием, соединенной с регистратором ЭМГ с помощью зажима из крокодиловой кожи на его стержне. Пациенту предлагается сократить рассматриваемую мышцу. Инъекция размещается там, где максимальная запись ЭМГ может быть найдена внутри мышцы.Этот метод гарантирует, что инъекция попадет в точку мышцы, которая больше всего влияет на гиперфункциональную линию лица. Поскольку эти инъекции стали обычным явлением, многие центры получили удовлетворительные результаты без руководства ЭМГ. Многие врачи вместо этого используют легко доступный инсулиновый шприц 30-го калибра. Однако инъекции под контролем ЭМГ остаются полезным дополнением у пациентов, у которых после первоначальной инъекции сохраняется остаточная функция.

Меры предосторожности после инъекции ботулотоксина

В качестве общей меры предосторожности следует немедленно отправиться домой и отдохнуть после ботокса ® .Не делайте ничего напряженного в течение одного или двух дней и воздержитесь от процедур лазера / IPL, косметических процедур и массажа лица в течение одной-двух недель после инъекций. Это необходимо для минимизации вывода токсинов и их перемещения (из-за усиленного кровообращения или прямого давления) к окружающим мышцам.

Последующее наблюдение

Слабость, вызванная инъекцией ботулинического токсина А, обычно длится около трех месяцев. Следовательно, необходимы дальнейшие инъекции через равные промежутки времени, и этот интервал широко варьируется в зависимости от дозы и индивидуальной восприимчивости.Реакцию на инъекции следует оценивать как субъективно, так и объективно. Большинству пациентов, получавших ботулинический токсин, требуются повторные инъекции в течение многих лет. У некоторых пациентов, которые хорошо реагируют, изначально развивается толерантность к инъекциям из-за выработки нейтрализующих антител к токсину. Пациенты, получающие более высокие индивидуальные дозы или частые повторные инъекции, по-видимому, имеют более высокий риск развития антител. Поэтому инъекции следует делать в минимальной эффективной дозе и как можно реже.Доступно несколько типов анализа антител. [4] В клинических испытаниях пациенты, устойчивые к ботулину А, получали пользу от инъекций других серотипов, включая B, C и F. [19]

Клинические применения

Ботулинические токсины в настоящее время играют очень важную роль в лечении широкого спектра заболеваний, особенно косоглазия и очаговых дистоний, гемифациального спазма и различных спастических двигательных расстройств. [9,20] Кроме того, это обнадеживающая клиническая картина. появились сообщения о других применениях, таких как головные боли, [21] гиперсаливация, [22] гипергидроз, [23] и некоторые хронические состояния, которые лишь частично поддаются лечению.Иногда его можно использовать как альтернативу хирургическому вмешательству. [24] Это кажется многообещающей альтернативой сфинктеротомии у пациентов с хроническими трещинами заднего прохода [25] и эффективен при ахалазии [26]. Некоторые вегетативные расстройства, приводящие к гиперсекреции желез, такие как птиализм или вкусовое потоотделение, которые часто возникают после операции на околоушной железе, хорошо реагируют на ботулинический токсин. [23,27,28] Удивительно, но ответ, кажется, длится намного дольше, чем в условиях, вызванных этим заболеванием. гиперактивностью поперечно-полосатой или гладкой мускулатуры.[28] Список возможных новых показаний стремительно расширяется [].

Таблица 1

Показания к применению ботулинического токсина

- 9066 дистонические тики) 902 93 другой дефект Вагинизм Вагинизм (писчая судорога, профессиональные спазмы) Халазическая трещина Анальная трещина пост-лицевой спазм Дуэйна синкинезия кольца шеи 9029 Platysma Вертикальный дивертикулез Турция плесневый дивертикулез 9 0362

00

Установленные показания Испытанные применения


Нарушения нервно-мышечной активности 903 Другие нарушения мышечной активности расстройства



Офтальмологические расстройства Другие нервно-мышечные расстройства Офтальмологические расстройства Другие нервно-мышечные расстройства Спастические болиN.T. и ротоглотки Нарушения тазового дна Косметические и дерматологические применения
Сопутствующее смещение Идиопатические очаговые дистонии Нарушения моторики глазного дна 9029 dystagylopsia2 9029 , Головная боль (тип напряжения, мигрень, цервикогенная), боль в шее, пояснице Отток слюны, Оромандибулярные расстройства (бруксизм, гипертрофия массетера, дисфункция височно-нижнечелюстного сустава) Анизм Омоложение морщин Первичная или вторичная эзотропия или экзотропия) (кривошея, изолированный тремор головы, блефароспазм, оромандибулярная дистония, лингвальная дистония, дистония гортани) Болезнь щитовидной железы (ретракция верхнего века, простой синдром образования борозд между глабеллами) Инсульт Нейрогенная гипертрофия передней большеберцовой мышцы с миалгией Миофасциальная боль Расстройства глотки (крикофарингеальная дисфагия, закрытие гортани при хронической аспирации) Вагинизм Вагинизм Лечебный птоз для защиты роговицы Тремор (эссенциальный, писательский, небный, мозжечковый) Травматическая травма головного мозга Синдром доброкачественной судороги Теннисный локоть Глабеллярный хмурый взгляд
Паралитическое косоглазие (паралич III, IV, VI нервов, межъядерная офтальмоплегия, перекос) Поздняя дистония Болезненный спинномозговой миоклонус Мозговая мозговая оболочка расстройства (гранулема голосовой складки, желудочковая дисфония, мутационная дисфония) Detrusorsphincter dyssynergia Фронтальный хмурый взгляд, заячий нос, морщинки верхней губы Галечный подбородок, носогубная складка
Болезнь Паркинсона (замерзание походки, внепериодическая дистония, тяжелый запор) Травма спинного мозга Заикание с блокадой голосовой щели Ограничивающее или миогенное косоглазие Столбняк головной, синдром скованного человека, нейромиотония Небный миоклонус пищевода Жесткость мышц, судороги, спазмы Гипергидроз: ладони, подошвы и подмышечные впадины, потоотделение во вкусовых ощущениях
9 900 34 Дерматологические средства недавно использовались в дерматологии лет, особенно после одобрения BTX-A для лечения глабеллярных морщин.До недавнего времени использование Ботокса ® в основном ограничивалось коррекцией мимических мышц верхней трети лица. В настоящее время его применение варьируется от коррекции линий, складок и морщин по всему лицу, подбородку, шее и груди, депрессору anguli oris, носогубных складок, подбородочной, медиальной и боковой подтяжке бровей до уменьшения теней на лице и поддержания гладких контуров. челюсти и щек со всех сторон, до дерматологических применений, таких как локализованный подмышечный или ладонный гипергидроз, не поддающийся местному или системному лечению [].

Побочные эффекты

Инъекции ботулотоксина обычно хорошо переносятся, а побочных эффектов мало. Общие идиосинкразические реакции встречаются редко, обычно легкие и преходящие. Возможны легкая боль при инъекции и местный отек, эритема, преходящее онемение, головная боль, недомогание или легкая тошнота. Его действие ослабевает с увеличением расстояния от места инъекции, но возможно распространение на близлежащие мышцы и другие ткани. Наиболее опасным побочным эффектом является временная нежелательная слабость / паралич близлежащей мускулатуры, вызванные действием токсина.Обычно он проходит через несколько месяцев, а у некоторых пациентов - через несколько недель, в зависимости от места, силы инъекции и чрезмерной слабости мышц. Примерно у 1-3% пациентов может наблюдаться временный птоз верхнего века или брови. Это происходит в результате миграции ботулинического токсина в мышцу, поднимающую верхнее веко. Пациентам часто рекомендуют оставаться в вертикальном положении в течение трех-четырех часов после инъекции и избегать ручных манипуляций в этой области. Активное сокращение обрабатываемых мышц может увеличить поглощение токсина и уменьшить его диффузию.

Птоз обычно длится от двух до шести недель. Можно лечить глазными каплями 0,5% апраклонидина. Это альфа-адренергический агент, который стимулирует мышцу Мюллера и немедленно поднимает верхнее веко. Эта процедура обычно может поднять веко на 1-3 мм. Лечение одной-двумя каплями трижды в день продолжают до исчезновения птоза. Во избежание птоза вводите инъекции на 1 см выше брови и не пересекайте среднюю зрачковую линию. Апраклонидин противопоказан пациентам с подтвержденной гиперчувствительностью.В качестве альтернативы можно использовать фенилэфрин 2,5%. Нео-синефрин противопоказан пациентам с узкоугольной глаукомой и пациентам с аневризмами.

Слабость нижнего века или боковой прямой мышцы живота может возникнуть после инъекции латеральной orbicularis oculi. Если возникает сильная слабость нижних век, может возникнуть экспозиционный кератит, а если латеральная прямая мышца ослаблена, возникает диплопия. Лечение симптоматическое.

У пациентов, получающих инъекции в мышцы шеи по поводу кривошеи, может развиться дисфагия из-за диффузии токсина в ротоглотку.Когда это происходит, обычно это длится всего несколько дней или недель. Некоторым пациентам может потребоваться мягкая пища. Хотя слабость при глотании не свидетельствует о системной токсичности, если она серьезная, пациенты могут подвергаться риску аспирации. Некоторые пациенты испытывают слабость в шее, что особенно заметно при попытке поднять голову из положения лежа на спине. Это происходит после ослабления грудино-ключично-сосцевидных мышц в результате прямой инъекции или диффузии. Это чаще встречается у женщин с длинной тонкой шеей.Избегайте этих побочных эффектов, используя самые низкие эффективные дозы и точно помещая токсин в платизму.

Отдаленные эффекты, показанные специализированными электромиографическими тестами, также могут иметь место, но слабость отдаленных мышц или общая слабость, возможно, из-за распространения токсина в крови, очень редки. [29,30] однако избегайте внутрисосудистых инъекций из-за диффузного распространения большое количество токсина может имитировать симптомы ботулизма.

Могут возникнуть синяки, особенно если разорвана небольшая вена или пациент принимает аспирин, витамин Е или НПВП.В идеале пациенты должны прекратить прием этих продуктов за две недели до процедуры. Головные боли могут возникнуть после инъекции Ботокса ® ; однако в одном исследовании Carruthers et al [31] это не превышало группу плацебо. Считается, что это происходит из-за травмы от инъекции, а не из-за токсина. На самом деле инъекции ботулотоксина чрезвычайно безопасны. На сегодняшний день не было выявлено значительных долгосрочных опасностей инъекций ботулинического токсина, превышающих группы плацебо.

Другие системные побочные эффекты включают гриппоподобное заболевание и, в редких случаях, плечевую плексопатию, которая может быть иммунной [32]. О серьезных аллергических реакциях не сообщалось, однако у пациента может быть аллергия на любой из его компонентов. Были отмечены дисфункция желчного пузыря, связанная с вегетативными побочными эффектами токсина, и случай некротического фасциита у женщины с ослабленным иммунитетом и блефароспазмом. [33,34]

Противопоказания к инъекции ботулинического токсина

Ботулинический токсин противопоказан пациентам, страдающим предшествующим заболеванием. заболевание двигательных нейронов, миастения, синдром Итона-Ламберта, невропатии, психологическая нестабильность, реакция на токсин или альбумин в анамнезе, беременность и кормящие женщины, а также инфекция в месте инъекции.У детей следует проводить тщательный мониторинг, так как это может повлиять на функции клеток, такие как рост аксонов. [35]

Относительные противопоказания

Некоторые лекарства снижают нервно-мышечную передачу, и их обычно следует избегать у пациентов, принимающих ботулинический токсин. К ним относятся аминогликозиды (могут усиливать действие ботулотоксина), пеницилламин, хинин, хлорохин и гидроксихлорохин (могут снижать эффект), блокаторы кальциевых каналов и разжижающие кровь агенты, например. варфарин или аспирин (может вызвать синяки).

Терапевтическая неудача

Некоторые пациенты не реагируют на инъекции и, никогда ранее не ответившие на них, считаются первично не ответившими на лечение. Многие причины могут привести к отсутствию ответа. Пациенты с морщинами нединамического происхождения (например, фотоповреждения, возрастные изменения) не отвечают. Неправильная техника инъекции или денатурированный токсин также могут привести к терапевтической неудаче. У некоторых пациентов могут быть нейтрализующие антитела от предшествующего субклинического воздействия, или могут существовать индивидуальные вариации стыковочных белков.[36] Вторичные неответчики отвечают сначала, но теряют ответ при последующих инъекциях. У большинства этих пациентов могли развиться нейтрализующие антитела.

БОТУЛИНОВЫЙ ТОКСИН

Реферат

Ботулинический токсин, одно из самых ядовитых известных биологических веществ, представляет собой нейротоксин, вырабатываемый бактерией Clostridium botulinum . C. botulinum вырабатывает восемь антигенно различимых экзотоксинов (A, B, C 1 , C 2 , D, E, F и G).Все серотипы препятствуют нервной передаче, блокируя высвобождение ацетилхолина, основного нейромедиатора нервно-мышечного соединения, вызывая паралич мышц. Слабость, вызванная инъекцией ботулотоксина А, обычно длится около трех месяцев. Ботулинические токсины в настоящее время играют очень важную роль в лечении широкого спектра заболеваний, особенно косоглазия и очаговых дистоний, гемифациального спазма и различных спастических двигательных нарушений, головных болей, гиперсаливации, гипергидроза и некоторых хронических состояний, которые лишь частично реагируют на медицинские лечение.Список возможных новых показаний стремительно расширяется. Косметологические применения включают коррекцию линий, складок и морщин по всему лицу, подбородку, шее и груди для дерматологических применений, таких как гипергидроз. Инъекции ботулотоксина обычно хорошо переносятся, а побочных эффектов мало. Точное знание и понимание функциональной анатомии миметических мышц абсолютно необходимо для правильного использования ботулотоксинов в клинической практике.

Ключевые слова: Ботулинический токсин , Clostridium botulinum , клиническое применение , побочные эффекты

Введение

Ботулинический токсин, также называемый «чудодейственным ядом», является одним из самых ядовитых известных биологических веществ.[1] Это нейротоксин, вырабатываемый бактерией Clostridium botulinum , анаэробной, грамположительной, спорообразующей палочкой, обычно обнаруживаемой на растениях, в почве, воде и кишечнике животных. Скотт [2] впервые продемонстрировал эффективность ботулотоксина типа А для лечения косоглазия у людей. Впоследствии ботулинический токсин был одобрен для лечения множества расстройств спастики [1] и множества других состояний. В настоящее время он используется почти во всех областях медицины.В 2002 году FDA одобрило использование ботокса ® (ботулинический токсин-А) в косметических целях, чтобы временно уменьшить морщины на лбу с гладкой кожей.

Биохимические аспекты

C. botulinum вырабатывает восемь антигенно различимых экзотоксинов (A, B, C 1 , C 2 , D, E, F и G). Тип A - самый сильный токсин, за ним следуют токсины типов B и F. Типы A, B и E обычно связаны с системным ботулизмом у людей. [3] Все нейротоксины ботулина продуцируются в виде относительно неактивных одиночных полипептидных цепей с молекулярной массой около 150 кДа с высокой степенью гомологии аминокислотных последовательностей между типами токсинов.Полипептидная цепь состоит из тяжелой (H) цепи и легкой (L) цепи примерно 100 и 50 кДа соответственно, связанных дисульфидной связью. [4] Комплекс нейротоксинов ботулинического токсина также связан с различными другими нетоксичными белками, которые также могут обладать гемагглютинирующими свойствами. [5]

Как работает ботулотоксин

Все серотипы препятствуют передаче нервных импульсов, блокируя высвобождение ацетилхолина, который является основным нейромедиатором в нервно-мышечном соединении.Внутримышечное введение ботулинического токсина воздействует на нервно-мышечный переход, вызывая паралич мышц, ингибируя высвобождение ацетилхолина пресинаптическими двигательными нейронами. [6] Ботулинические токсины действуют в четырех разных частях тела: нервно-мышечном соединении, вегетативных ганглиях, постганглионарных парасимпатических нервных окончаниях и постганглионарных симпатических нервных окончаниях, которые выделяют ацетилхолин. [5] Тяжелая (H) цепь токсина избирательно и необратимо связывается с рецепторами с высоким сродством на пресинаптической поверхности холинергических нейронов, и комплекс токсин-рецептор захватывается клеткой посредством эндоцитоза.Дисульфидная связь между двумя цепями разрывается, и токсин выходит в цитоплазму. Легкая (L) цепь взаимодействует с различными белками (синаптосомно-ассоциированный белок (SNAP) 25, ассоциированный с везикулами мембранный белок и синтаксин) в нервных окончаниях, чтобы предотвратить слияние везикул ацетилхолина с клеточной мембраной. [5,7] Пик паралитический эффект наступает через четыре-семь дней после введения. Дозы всех имеющихся в продаже ботулинических токсинов выражены в единицах биологической активности.Одна единица ботулинического токсина соответствует расчетной средней внутрибрюшинной летальной дозе (LD 50 ) у самок мышей Swiss-Webster [8]. Пораженные нервные окончания не дегенерируют, но блокировка высвобождения нейромедиаторов необратима. Функция может быть восстановлена ​​за счет прорастания нервных окончаний и образования новых синаптических контактов; обычно это занимает два-три месяца.

Ботулинический токсин вызывает слабость поперечно-полосатых мышц, подавляя передачу альфа-мотонейронов в нервно-мышечном соединении.Это привело к его использованию при гиперактивности мышц, например, при дистонии. Передача также подавляется гамма-нейронами в мышечных веретенах, что может изменять гиперактивность рефлексов [9]. Токсин также подавляет высвобождение ацетилхолина во всех парасимпатических и холинергических постганглионарных симпатических нейронах. Это вызвало интерес к его использованию для лечения гиперактивных гладких мышц (например, при ахалазии) или аномальной активности желез (например, гипергидроза) [1].

Токсину требуется 24-72 часа, чтобы подействовать, что отражает время, необходимое для нарушения синаптосомного процесса.В очень редких случаях некоторым людям может потребоваться до пяти дней для полного наблюдения эффекта. Достигая пика примерно через 10 дней, действие ботулотоксина длится почти 8-12 недель.

Иммунологические аспекты

По оценкам, у 5-15% пациентов, которым последовательно вводили более ранние препараты Ботокса ® (79-11), развилась вторичная нечувствительность из-за выработки нейтрализующих антител. [10]

Факторы риска, связанные с развитием нейтрализующих антител, включают инъекцию более 200 единиц за сеанс и повторные или бустерные инъекции в течение одного месяца лечения.Будем надеяться, что новый ботокс ® (BCB 2024) имеет пониженную иммуногенность и более низкий потенциал нейтрализации выработки антител из-за пониженной белковой нагрузки, хотя этот факт еще не доказан клиническими испытаниями [11]. В исследованиях на кроликах не наблюдалось образования антител с новым (BCB 2024) ботоксом ® после шести месяцев лечения, в то время как старый (79-11) ботокс ® вызывал образование антител у всех кроликов к пяти месяцам.

Имеется ограниченная информация о том, разрешаются ли нейтрализующие антитела с течением времени и, следовательно, следует ли предпринимать попытки повторной инъекции после длительного периода.В настоящее время проводится расследование, чтобы определить, полезны ли инъекции ботулинического токсина типа B пациентам с нейтрализующими антителами к типу A. Использование самой низкой дозы токсина, необходимой для достижения желаемого клинического эффекта, и недопущение повторной инъекции в течение одного месяца представляется разумным в попытке сохранить образование антител как можно меньше и маловероятно.

Состав

Серотип A - единственная коммерчески доступная форма ботулотоксина для клинического использования, хотя появляется опыт разработки других серотипов: препаратов B, C и F.[12] Существует два препарата ботулотоксина А: Диспорт ® и Ботокс ® . К сожалению, существует большая путаница в отношении доз и единиц эффективности этих двух препаратов. [13,14] Хотя дозы указаны в единицах для мышей (это количество токсина, которое убивает 50% группы 18-20 г самок мышей Swiss-Webster), подразумевая некоторую стандартизацию, ботокс ® кажется более эффективным. Недавно было показано, что одна единица Ботокса ® в три раза мощнее, чем Диспорт ® .[14] Ботокс ® представляет собой стерильную лиофилизированную форму ботулинического токсина типа А. Его получают из культуры штамма Холла C. botulinum и очищают серией кислотных осаждений до кристаллического комплекса, содержащего токсин и другие белки. FDA одобрило Ботокс ® в декабре 1989 года в качестве орфанного препарата для лечения косоглазия, гемифациальных спазмов и блефароспазма. Удельная активность Ботокса ® составляет приблизительно 20 единиц / нанограмм белкового комплекса нейротоксина.Каждый флакон Ботокса ® содержит 100 единиц (ЕД) комплекса нейротоксинов Clostridium botulinum типа A, 0,5 миллиграмма альбумина (человека) и 0,9 миллиграмма хлорида натрия в стерильной высушенной под вакуумом форме без консерванта. Первоначальная партия нейротоксина, приготовленная Шанцем [15] в ноябре 1979 года (обозначенная партия 79-11), составляла исходный препарат Ботокса ® и использовалась до декабря 1997 года. Ее заменили новой партией нейротоксинового комплекса, обозначенной BCB 2024.Новая массовая партия в пять-шесть раз мощнее по весу. Во флаконе на 100 единиц необходимо всего 4,8 нг нейротоксина по сравнению с 25 нг 79-11. Новый ботокс ® сравним по клинической эффективности и безопасности со старым, а разовая доза нового ботокса ® обеспечивает эквивалентный ответ на ту же разовую дозу старого ботокса ® .

Dysport ® , еще один препарат ботулинического токсина типа A, доступный в Европе и некоторых других странах, готовится с использованием методов очистки на основе колонок и распространяется во флаконах на 500 единиц, которые можно хранить при комнатной температуре.Ботокс ® и Диспорт ® являются препаратами ботулинического токсина типа А, но существенно отличаются друг от друга. Различия в этих токсинах могут быть связаны с различиями в штамме бактерий, препаратах, распространении и тестировании активности.

Myobloc - препарат ботулотоксина типа B. [16]

Препараты

Косметический ботокс

®

Ботулинический токсин типа A (BOTOX ® ; Allergan, Irvine, Calif) был первым коммерчески доступным типом в Соединенных Штатах.Его безопасность хорошо известна. Недостатком является то, что после растворения содержимого флакона восстановленный продукт теряет свою эффективность. Поэтому дерматологи, как правило, назначают лечение нескольким пациентам в один день, чтобы они могли использовать все содержимое флакона. Это расписание может быть неудобным для некоторых пациентов, которые могут решить не продолжать.

Dysport

® (Ipsen Pharmaceuticals) (Ботулинический токсин типа A)

В Европе ботулинический токсин того же серотипа продается другой компанией (Dysport ® ; Speywood, United Kingdom).Одна единица BOTOX ® имеет эффективность, которая приблизительно равна 4 единицам Dysport ® .

Xeomin

®

Xeomin ® - третий ботулотоксин типа A, лицензированный в Великобритании. Xeomin ® - это инновационный препарат ботулинического типа A, в котором комплексообразующие белки удалены из комплекса ботулинического токсина путем тщательной очистки. В отличие от других коммерчески доступных препаратов, Xeomin ® содержит чистый нейротоксин 150 кДа.Xeomin ® , без комплексообразующих белков, имеет самое низкое содержание бактериального белка из всех доступных ботулотоксинов и, кроме того, показывает, что повторное применение Xeomin ® , даже в высоких дозах, не вызывает образования нейтрализующих анти- тела. Клинические исследования показали, что Xeomin ® оказался аналогичным по своему действию Ботоксу ® в клинических исследованиях. одна единица Xeomin ® равна 1 единице ботокса ®

Neurobloc

®

Neurobloc ® (Myobloc) является зарегистрированной торговой маркой Solstice Neurosciences Inc, Сан-Франциско, Калифорния.Это комплекс нейротоксинов типа Clostridium botulinum - B, который стал доступен в Великобритании в 2001 г. Опыт использования этого типа токсина ограничен, и продукт в настоящее время не имеет одобрения для использования в косметических целях где-либо в мире. Он продается как раствор для инъекций Myobloc ® (ботулинический токсин типа B) в США и Канаде и Neurobloc ® в Европе.

Myobloc (Elan)

Myobloc ® (Elan), Dysport ® в восстановленном виде имеет срок хранения более 12 месяцев.Эта функция выгодна с точки зрения планирования пациентов. Однако для получения эффекта, аналогичного эффекту Ботокса ® , могут потребоваться большие объемы Myobloc ® . Образование антител против этого продукта может происходить чаще из-за более высокого содержания в нем белка.

Восстановление и хранение

Ботокс ® хранят в морозильной камере при температуре -5 ° C или ниже. Вкладыш в упаковку рекомендует разведение стерильным физиологическим раствором без консерванта; 0,9% хлорид натрия является предпочтительным разбавителем.Некоторые исследователи предполагают, что восстановление стерильным физиологическим раствором с консервантом (0,9% бензиловый спирт) снижает микробное загрязнение и обеспечивает слабый местноанестезирующий эффект.

Ботокс ® легко денатурируется при выделении пузырьков или взбалтывании; аккуратно введите разбавитель на внутреннюю стенку флакона и выбросьте флакон, если вакуум не втягивает разбавитель. Окончательное разбавление Ботокса ® в основном является вопросом личных предпочтений; 100 единиц обычно восстанавливают в 1-10 мл разбавителя.Теоретически более концентрированные растворы снижают надежность доставки определенной единичной дозы, а более разбавленные растворы приводят к большей диффузии токсина.

Восстановленный ботокс ® хранят в холодильнике при 2-8 ° C. Восстановленный ботокс ® следует использовать в течение 4 часов. В одном исследовании не было обнаружено потери активности через 6 часов, но потеря активности составила 44% через 12 часов и потеря 70% при повторном замораживании через 1-2 недели [17]. Другие авторы сообщают об отсутствии существенной потери активности в восстановленном растворе 10 ЕД / 1 мл, хранящемся в холодильнике в течение 1 месяца.

Как вводится ботулинический токсин

Ботулинический токсин вводится в пораженные мышцы или железы с помощью иглы 30 калибра 1 дюйм. Дозы подбираются в соответствии с режимом применения и индивидуальными пациентами, и доза зависит от массы вводимых мышц: чем больше мышечная масса, тем выше требуется доза. Однако более низкие дозы могут потребоваться пациентам с ранее существовавшей слабостью и женщинам.

Инъекции токсина вводятся через полые иглы с тефлоновым покрытием непосредственно в пораженные / гиперактивные мышцы.При локальной гиперактивности мышц, особенно в таких деликатных местах, как косоглазие, инъекции обычно проводят с помощью электромиографии.

Мониторинг с помощью электромиографа

Многие авторы [18] выбрали введение инъекций под контролем электромиографа (ЭМГ). Этот метод включает в себя использование иглы для ЭМГ 27-го калибра (1,5 дюйма) с полиэтиленовым покрытием, соединенной с регистратором ЭМГ с помощью зажима из крокодиловой кожи на его стержне. Пациенту предлагается сократить рассматриваемую мышцу. Инъекция размещается там, где максимальная запись ЭМГ может быть найдена внутри мышцы.Этот метод гарантирует, что инъекция попадет в точку мышцы, которая больше всего влияет на гиперфункциональную линию лица. Поскольку эти инъекции стали обычным явлением, многие центры получили удовлетворительные результаты без руководства ЭМГ. Многие врачи вместо этого используют легко доступный инсулиновый шприц 30-го калибра. Однако инъекции под контролем ЭМГ остаются полезным дополнением у пациентов, у которых после первоначальной инъекции сохраняется остаточная функция.

Меры предосторожности после инъекции ботулотоксина

В качестве общей меры предосторожности следует немедленно отправиться домой и отдохнуть после ботокса ® .Не делайте ничего напряженного в течение одного или двух дней и воздержитесь от процедур лазера / IPL, косметических процедур и массажа лица в течение одной-двух недель после инъекций. Это необходимо для минимизации вывода токсинов и их перемещения (из-за усиленного кровообращения или прямого давления) к окружающим мышцам.

Последующее наблюдение

Слабость, вызванная инъекцией ботулинического токсина А, обычно длится около трех месяцев. Следовательно, необходимы дальнейшие инъекции через равные промежутки времени, и этот интервал широко варьируется в зависимости от дозы и индивидуальной восприимчивости.Реакцию на инъекции следует оценивать как субъективно, так и объективно. Большинству пациентов, получавших ботулинический токсин, требуются повторные инъекции в течение многих лет. У некоторых пациентов, которые хорошо реагируют, изначально развивается толерантность к инъекциям из-за выработки нейтрализующих антител к токсину. Пациенты, получающие более высокие индивидуальные дозы или частые повторные инъекции, по-видимому, имеют более высокий риск развития антител. Поэтому инъекции следует делать в минимальной эффективной дозе и как можно реже.Доступно несколько типов анализа антител. [4] В клинических испытаниях пациенты, устойчивые к ботулину А, получали пользу от инъекций других серотипов, включая B, C и F. [19]

Клинические применения

Ботулинические токсины в настоящее время играют очень важную роль в лечении широкого спектра заболеваний, особенно косоглазия и очаговых дистоний, гемифациального спазма и различных спастических двигательных расстройств. [9,20] Кроме того, это обнадеживающая клиническая картина. появились сообщения о других применениях, таких как головные боли, [21] гиперсаливация, [22] гипергидроз, [23] и некоторые хронические состояния, которые лишь частично поддаются лечению.Иногда его можно использовать как альтернативу хирургическому вмешательству. [24] Это кажется многообещающей альтернативой сфинктеротомии у пациентов с хроническими трещинами заднего прохода [25] и эффективен при ахалазии [26]. Некоторые вегетативные расстройства, приводящие к гиперсекреции желез, такие как птиализм или вкусовое потоотделение, которые часто возникают после операции на околоушной железе, хорошо реагируют на ботулинический токсин. [23,27,28] Удивительно, но ответ, кажется, длится намного дольше, чем в условиях, вызванных этим заболеванием. гиперактивностью поперечно-полосатой или гладкой мускулатуры.[28] Список возможных новых показаний стремительно расширяется [].

Таблица 1

Показания к применению ботулинического токсина

- 9066 дистонические тики) 902 93 другой дефект Вагинизм Вагинизм (писчая судорога, профессиональные спазмы) Халазическая трещина Анальная трещина пост-лицевой спазм Дуэйна синкинезия кольца шеи 9029 Platysma Вертикальный дивертикулез Турция плесневый дивертикулез 9 0362

00

Установленные показания Испытанные применения


Нарушения нервно-мышечной активности 903 Другие нарушения мышечной активности расстройства



Офтальмологические расстройства Другие нервно-мышечные расстройства Офтальмологические расстройства Другие нервно-мышечные расстройства Спастические болиN.T. и ротоглотки Нарушения тазового дна Косметические и дерматологические применения
Сопутствующее смещение Идиопатические очаговые дистонии Нарушения моторики глазного дна 9029 dystagylopsia2 9029 , Головная боль (тип напряжения, мигрень, цервикогенная), боль в шее, пояснице Отток слюны, Оромандибулярные расстройства (бруксизм, гипертрофия массетера, дисфункция височно-нижнечелюстного сустава) Анизм Омоложение морщин Первичная или вторичная эзотропия или экзотропия) (кривошея, изолированный тремор головы, блефароспазм, оромандибулярная дистония, лингвальная дистония, дистония гортани) Болезнь щитовидной железы (ретракция верхнего века, простой синдром образования борозд между глабеллами) Инсульт Нейрогенная гипертрофия передней большеберцовой мышцы с миалгией Миофасциальная боль Расстройства глотки (крикофарингеальная дисфагия, закрытие гортани при хронической аспирации) Вагинизм Вагинизм Лечебный птоз для защиты роговицы Тремор (эссенциальный, писательский, небный, мозжечковый) Травматическая травма головного мозга Синдром доброкачественной судороги Теннисный локоть Глабеллярный хмурый взгляд
Паралитическое косоглазие (паралич III, IV, VI нервов, межъядерная офтальмоплегия, перекос) Поздняя дистония Болезненный спинномозговой миоклонус Мозговая мозговая оболочка расстройства (гранулема голосовой складки, желудочковая дисфония, мутационная дисфония) Detrusorsphincter dyssynergia Фронтальный хмурый взгляд, заячий нос, морщинки верхней губы Галечный подбородок, носогубная складка
Болезнь Паркинсона (замерзание походки, внепериодическая дистония, тяжелый запор) Травма спинного мозга Заикание с блокадой голосовой щели Ограничивающее или миогенное косоглазие Столбняк головной, синдром скованного человека, нейромиотония Небный миоклонус пищевода Жесткость мышц, судороги, спазмы Гипергидроз: ладони, подошвы и подмышечные впадины, потоотделение во вкусовых ощущениях
9 900 34 Дерматологические средства недавно использовались в дерматологии лет, особенно после одобрения BTX-A для лечения глабеллярных морщин.До недавнего времени использование Ботокса ® в основном ограничивалось коррекцией мимических мышц верхней трети лица. В настоящее время его применение варьируется от коррекции линий, складок и морщин по всему лицу, подбородку, шее и груди, депрессору anguli oris, носогубных складок, подбородочной, медиальной и боковой подтяжке бровей до уменьшения теней на лице и поддержания гладких контуров. челюсти и щек со всех сторон, до дерматологических применений, таких как локализованный подмышечный или ладонный гипергидроз, не поддающийся местному или системному лечению [].

Побочные эффекты

Инъекции ботулотоксина обычно хорошо переносятся, а побочных эффектов мало. Общие идиосинкразические реакции встречаются редко, обычно легкие и преходящие. Возможны легкая боль при инъекции и местный отек, эритема, преходящее онемение, головная боль, недомогание или легкая тошнота. Его действие ослабевает с увеличением расстояния от места инъекции, но возможно распространение на близлежащие мышцы и другие ткани. Наиболее опасным побочным эффектом является временная нежелательная слабость / паралич близлежащей мускулатуры, вызванные действием токсина.Обычно он проходит через несколько месяцев, а у некоторых пациентов - через несколько недель, в зависимости от места, силы инъекции и чрезмерной слабости мышц. Примерно у 1-3% пациентов может наблюдаться временный птоз верхнего века или брови. Это происходит в результате миграции ботулинического токсина в мышцу, поднимающую верхнее веко. Пациентам часто рекомендуют оставаться в вертикальном положении в течение трех-четырех часов после инъекции и избегать ручных манипуляций в этой области. Активное сокращение обрабатываемых мышц может увеличить поглощение токсина и уменьшить его диффузию.

Птоз обычно длится от двух до шести недель. Можно лечить глазными каплями 0,5% апраклонидина. Это альфа-адренергический агент, который стимулирует мышцу Мюллера и немедленно поднимает верхнее веко. Эта процедура обычно может поднять веко на 1-3 мм. Лечение одной-двумя каплями трижды в день продолжают до исчезновения птоза. Во избежание птоза вводите инъекции на 1 см выше брови и не пересекайте среднюю зрачковую линию. Апраклонидин противопоказан пациентам с подтвержденной гиперчувствительностью.В качестве альтернативы можно использовать фенилэфрин 2,5%. Нео-синефрин противопоказан пациентам с узкоугольной глаукомой и пациентам с аневризмами.

Слабость нижнего века или боковой прямой мышцы живота может возникнуть после инъекции латеральной orbicularis oculi. Если возникает сильная слабость нижних век, может возникнуть экспозиционный кератит, а если латеральная прямая мышца ослаблена, возникает диплопия. Лечение симптоматическое.

У пациентов, получающих инъекции в мышцы шеи по поводу кривошеи, может развиться дисфагия из-за диффузии токсина в ротоглотку.Когда это происходит, обычно это длится всего несколько дней или недель. Некоторым пациентам может потребоваться мягкая пища. Хотя слабость при глотании не свидетельствует о системной токсичности, если она серьезная, пациенты могут подвергаться риску аспирации. Некоторые пациенты испытывают слабость в шее, что особенно заметно при попытке поднять голову из положения лежа на спине. Это происходит после ослабления грудино-ключично-сосцевидных мышц в результате прямой инъекции или диффузии. Это чаще встречается у женщин с длинной тонкой шеей.Избегайте этих побочных эффектов, используя самые низкие эффективные дозы и точно помещая токсин в платизму.

Отдаленные эффекты, показанные специализированными электромиографическими тестами, также могут иметь место, но слабость отдаленных мышц или общая слабость, возможно, из-за распространения токсина в крови, очень редки. [29,30] однако избегайте внутрисосудистых инъекций из-за диффузного распространения большое количество токсина может имитировать симптомы ботулизма.

Могут возникнуть синяки, особенно если разорвана небольшая вена или пациент принимает аспирин, витамин Е или НПВП.В идеале пациенты должны прекратить прием этих продуктов за две недели до процедуры. Головные боли могут возникнуть после инъекции Ботокса ® ; однако в одном исследовании Carruthers et al [31] это не превышало группу плацебо. Считается, что это происходит из-за травмы от инъекции, а не из-за токсина. На самом деле инъекции ботулотоксина чрезвычайно безопасны. На сегодняшний день не было выявлено значительных долгосрочных опасностей инъекций ботулинического токсина, превышающих группы плацебо.

Другие системные побочные эффекты включают гриппоподобное заболевание и, в редких случаях, плечевую плексопатию, которая может быть иммунной [32]. О серьезных аллергических реакциях не сообщалось, однако у пациента может быть аллергия на любой из его компонентов. Были отмечены дисфункция желчного пузыря, связанная с вегетативными побочными эффектами токсина, и случай некротического фасциита у женщины с ослабленным иммунитетом и блефароспазмом. [33,34]

Противопоказания к инъекции ботулинического токсина

Ботулинический токсин противопоказан пациентам, страдающим предшествующим заболеванием. заболевание двигательных нейронов, миастения, синдром Итона-Ламберта, невропатии, психологическая нестабильность, реакция на токсин или альбумин в анамнезе, беременность и кормящие женщины, а также инфекция в месте инъекции.У детей следует проводить тщательный мониторинг, так как это может повлиять на функции клеток, такие как рост аксонов. [35]

Относительные противопоказания

Некоторые лекарства снижают нервно-мышечную передачу, и их обычно следует избегать у пациентов, принимающих ботулинический токсин. К ним относятся аминогликозиды (могут усиливать действие ботулотоксина), пеницилламин, хинин, хлорохин и гидроксихлорохин (могут снижать эффект), блокаторы кальциевых каналов и разжижающие кровь агенты, например. варфарин или аспирин (может вызвать синяки).

Терапевтическая неудача

Некоторые пациенты не реагируют на инъекции и, никогда ранее не ответившие на них, считаются первично не ответившими на лечение. Многие причины могут привести к отсутствию ответа. Пациенты с морщинами нединамического происхождения (например, фотоповреждения, возрастные изменения) не отвечают. Неправильная техника инъекции или денатурированный токсин также могут привести к терапевтической неудаче. У некоторых пациентов могут быть нейтрализующие антитела от предшествующего субклинического воздействия, или могут существовать индивидуальные вариации стыковочных белков.[36] Вторичные неответчики отвечают сначала, но теряют ответ при последующих инъекциях. У большинства этих пациентов могли развиться нейтрализующие антитела.

БОТУЛИНОВЫЙ ТОКСИН

Реферат

Ботулинический токсин, одно из самых ядовитых известных биологических веществ, представляет собой нейротоксин, вырабатываемый бактерией Clostridium botulinum . C. botulinum вырабатывает восемь антигенно различимых экзотоксинов (A, B, C 1 , C 2 , D, E, F и G).Все серотипы препятствуют нервной передаче, блокируя высвобождение ацетилхолина, основного нейромедиатора нервно-мышечного соединения, вызывая паралич мышц. Слабость, вызванная инъекцией ботулотоксина А, обычно длится около трех месяцев. Ботулинические токсины в настоящее время играют очень важную роль в лечении широкого спектра заболеваний, особенно косоглазия и очаговых дистоний, гемифациального спазма и различных спастических двигательных нарушений, головных болей, гиперсаливации, гипергидроза и некоторых хронических состояний, которые лишь частично реагируют на медицинские лечение.Список возможных новых показаний стремительно расширяется. Косметологические применения включают коррекцию линий, складок и морщин по всему лицу, подбородку, шее и груди для дерматологических применений, таких как гипергидроз. Инъекции ботулотоксина обычно хорошо переносятся, а побочных эффектов мало. Точное знание и понимание функциональной анатомии миметических мышц абсолютно необходимо для правильного использования ботулотоксинов в клинической практике.

Ключевые слова: Ботулинический токсин , Clostridium botulinum , клиническое применение , побочные эффекты

Введение

Ботулинический токсин, также называемый «чудодейственным ядом», является одним из самых ядовитых известных биологических веществ.[1] Это нейротоксин, вырабатываемый бактерией Clostridium botulinum , анаэробной, грамположительной, спорообразующей палочкой, обычно обнаруживаемой на растениях, в почве, воде и кишечнике животных. Скотт [2] впервые продемонстрировал эффективность ботулотоксина типа А для лечения косоглазия у людей. Впоследствии ботулинический токсин был одобрен для лечения множества расстройств спастики [1] и множества других состояний. В настоящее время он используется почти во всех областях медицины.В 2002 году FDA одобрило использование ботокса ® (ботулинический токсин-А) в косметических целях, чтобы временно уменьшить морщины на лбу с гладкой кожей.

Биохимические аспекты

C. botulinum вырабатывает восемь антигенно различимых экзотоксинов (A, B, C 1 , C 2 , D, E, F и G). Тип A - самый сильный токсин, за ним следуют токсины типов B и F. Типы A, B и E обычно связаны с системным ботулизмом у людей. [3] Все нейротоксины ботулина продуцируются в виде относительно неактивных одиночных полипептидных цепей с молекулярной массой около 150 кДа с высокой степенью гомологии аминокислотных последовательностей между типами токсинов.Полипептидная цепь состоит из тяжелой (H) цепи и легкой (L) цепи примерно 100 и 50 кДа соответственно, связанных дисульфидной связью. [4] Комплекс нейротоксинов ботулинического токсина также связан с различными другими нетоксичными белками, которые также могут обладать гемагглютинирующими свойствами. [5]

Как работает ботулотоксин

Все серотипы препятствуют передаче нервных импульсов, блокируя высвобождение ацетилхолина, который является основным нейромедиатором в нервно-мышечном соединении.Внутримышечное введение ботулинического токсина воздействует на нервно-мышечный переход, вызывая паралич мышц, ингибируя высвобождение ацетилхолина пресинаптическими двигательными нейронами. [6] Ботулинические токсины действуют в четырех разных частях тела: нервно-мышечном соединении, вегетативных ганглиях, постганглионарных парасимпатических нервных окончаниях и постганглионарных симпатических нервных окончаниях, которые выделяют ацетилхолин. [5] Тяжелая (H) цепь токсина избирательно и необратимо связывается с рецепторами с высоким сродством на пресинаптической поверхности холинергических нейронов, и комплекс токсин-рецептор захватывается клеткой посредством эндоцитоза.Дисульфидная связь между двумя цепями разрывается, и токсин выходит в цитоплазму. Легкая (L) цепь взаимодействует с различными белками (синаптосомно-ассоциированный белок (SNAP) 25, ассоциированный с везикулами мембранный белок и синтаксин) в нервных окончаниях, чтобы предотвратить слияние везикул ацетилхолина с клеточной мембраной. [5,7] Пик паралитический эффект наступает через четыре-семь дней после введения. Дозы всех имеющихся в продаже ботулинических токсинов выражены в единицах биологической активности.Одна единица ботулинического токсина соответствует расчетной средней внутрибрюшинной летальной дозе (LD 50 ) у самок мышей Swiss-Webster [8]. Пораженные нервные окончания не дегенерируют, но блокировка высвобождения нейромедиаторов необратима. Функция может быть восстановлена ​​за счет прорастания нервных окончаний и образования новых синаптических контактов; обычно это занимает два-три месяца.

Ботулинический токсин вызывает слабость поперечно-полосатых мышц, подавляя передачу альфа-мотонейронов в нервно-мышечном соединении.Это привело к его использованию при гиперактивности мышц, например, при дистонии. Передача также подавляется гамма-нейронами в мышечных веретенах, что может изменять гиперактивность рефлексов [9]. Токсин также подавляет высвобождение ацетилхолина во всех парасимпатических и холинергических постганглионарных симпатических нейронах. Это вызвало интерес к его использованию для лечения гиперактивных гладких мышц (например, при ахалазии) или аномальной активности желез (например, гипергидроза) [1].

Токсину требуется 24-72 часа, чтобы подействовать, что отражает время, необходимое для нарушения синаптосомного процесса.В очень редких случаях некоторым людям может потребоваться до пяти дней для полного наблюдения эффекта. Достигая пика примерно через 10 дней, действие ботулотоксина длится почти 8-12 недель.

Иммунологические аспекты

По оценкам, у 5-15% пациентов, которым последовательно вводили более ранние препараты Ботокса ® (79-11), развилась вторичная нечувствительность из-за выработки нейтрализующих антител. [10]

Факторы риска, связанные с развитием нейтрализующих антител, включают инъекцию более 200 единиц за сеанс и повторные или бустерные инъекции в течение одного месяца лечения.Будем надеяться, что новый ботокс ® (BCB 2024) имеет пониженную иммуногенность и более низкий потенциал нейтрализации выработки антител из-за пониженной белковой нагрузки, хотя этот факт еще не доказан клиническими испытаниями [11]. В исследованиях на кроликах не наблюдалось образования антител с новым (BCB 2024) ботоксом ® после шести месяцев лечения, в то время как старый (79-11) ботокс ® вызывал образование антител у всех кроликов к пяти месяцам.

Имеется ограниченная информация о том, разрешаются ли нейтрализующие антитела с течением времени и, следовательно, следует ли предпринимать попытки повторной инъекции после длительного периода.В настоящее время проводится расследование, чтобы определить, полезны ли инъекции ботулинического токсина типа B пациентам с нейтрализующими антителами к типу A. Использование самой низкой дозы токсина, необходимой для достижения желаемого клинического эффекта, и недопущение повторной инъекции в течение одного месяца представляется разумным в попытке сохранить образование антител как можно меньше и маловероятно.

Состав

Серотип A - единственная коммерчески доступная форма ботулотоксина для клинического использования, хотя появляется опыт разработки других серотипов: препаратов B, C и F.[12] Существует два препарата ботулотоксина А: Диспорт ® и Ботокс ® . К сожалению, существует большая путаница в отношении доз и единиц эффективности этих двух препаратов. [13,14] Хотя дозы указаны в единицах для мышей (это количество токсина, которое убивает 50% группы 18-20 г самок мышей Swiss-Webster), подразумевая некоторую стандартизацию, ботокс ® кажется более эффективным. Недавно было показано, что одна единица Ботокса ® в три раза мощнее, чем Диспорт ® .[14] Ботокс ® представляет собой стерильную лиофилизированную форму ботулинического токсина типа А. Его получают из культуры штамма Холла C. botulinum и очищают серией кислотных осаждений до кристаллического комплекса, содержащего токсин и другие белки. FDA одобрило Ботокс ® в декабре 1989 года в качестве орфанного препарата для лечения косоглазия, гемифациальных спазмов и блефароспазма. Удельная активность Ботокса ® составляет приблизительно 20 единиц / нанограмм белкового комплекса нейротоксина.Каждый флакон Ботокса ® содержит 100 единиц (ЕД) комплекса нейротоксинов Clostridium botulinum типа A, 0,5 миллиграмма альбумина (человека) и 0,9 миллиграмма хлорида натрия в стерильной высушенной под вакуумом форме без консерванта. Первоначальная партия нейротоксина, приготовленная Шанцем [15] в ноябре 1979 года (обозначенная партия 79-11), составляла исходный препарат Ботокса ® и использовалась до декабря 1997 года. Ее заменили новой партией нейротоксинового комплекса, обозначенной BCB 2024.Новая массовая партия в пять-шесть раз мощнее по весу. Во флаконе на 100 единиц необходимо всего 4,8 нг нейротоксина по сравнению с 25 нг 79-11. Новый ботокс ® сравним по клинической эффективности и безопасности со старым, а разовая доза нового ботокса ® обеспечивает эквивалентный ответ на ту же разовую дозу старого ботокса ® .

Dysport ® , еще один препарат ботулинического токсина типа A, доступный в Европе и некоторых других странах, готовится с использованием методов очистки на основе колонок и распространяется во флаконах на 500 единиц, которые можно хранить при комнатной температуре.Ботокс ® и Диспорт ® являются препаратами ботулинического токсина типа А, но существенно отличаются друг от друга. Различия в этих токсинах могут быть связаны с различиями в штамме бактерий, препаратах, распространении и тестировании активности.

Myobloc - препарат ботулотоксина типа B. [16]

Препараты

Косметический ботокс

®

Ботулинический токсин типа A (BOTOX ® ; Allergan, Irvine, Calif) был первым коммерчески доступным типом в Соединенных Штатах.Его безопасность хорошо известна. Недостатком является то, что после растворения содержимого флакона восстановленный продукт теряет свою эффективность. Поэтому дерматологи, как правило, назначают лечение нескольким пациентам в один день, чтобы они могли использовать все содержимое флакона. Это расписание может быть неудобным для некоторых пациентов, которые могут решить не продолжать.

Dysport

® (Ipsen Pharmaceuticals) (Ботулинический токсин типа A)

В Европе ботулинический токсин того же серотипа продается другой компанией (Dysport ® ; Speywood, United Kingdom).Одна единица BOTOX ® имеет эффективность, которая приблизительно равна 4 единицам Dysport ® .

Xeomin

®

Xeomin ® - третий ботулотоксин типа A, лицензированный в Великобритании. Xeomin ® - это инновационный препарат ботулинического типа A, в котором комплексообразующие белки удалены из комплекса ботулинического токсина путем тщательной очистки. В отличие от других коммерчески доступных препаратов, Xeomin ® содержит чистый нейротоксин 150 кДа.Xeomin ® , без комплексообразующих белков, имеет самое низкое содержание бактериального белка из всех доступных ботулотоксинов и, кроме того, показывает, что повторное применение Xeomin ® , даже в высоких дозах, не вызывает образования нейтрализующих анти- тела. Клинические исследования показали, что Xeomin ® оказался аналогичным по своему действию Ботоксу ® в клинических исследованиях. одна единица Xeomin ® равна 1 единице ботокса ®

Neurobloc

®

Neurobloc ® (Myobloc) является зарегистрированной торговой маркой Solstice Neurosciences Inc, Сан-Франциско, Калифорния.Это комплекс нейротоксинов типа Clostridium botulinum - B, который стал доступен в Великобритании в 2001 г. Опыт использования этого типа токсина ограничен, и продукт в настоящее время не имеет одобрения для использования в косметических целях где-либо в мире. Он продается как раствор для инъекций Myobloc ® (ботулинический токсин типа B) в США и Канаде и Neurobloc ® в Европе.

Myobloc (Elan)

Myobloc ® (Elan), Dysport ® в восстановленном виде имеет срок хранения более 12 месяцев.Эта функция выгодна с точки зрения планирования пациентов. Однако для получения эффекта, аналогичного эффекту Ботокса ® , могут потребоваться большие объемы Myobloc ® . Образование антител против этого продукта может происходить чаще из-за более высокого содержания в нем белка.

Восстановление и хранение

Ботокс ® хранят в морозильной камере при температуре -5 ° C или ниже. Вкладыш в упаковку рекомендует разведение стерильным физиологическим раствором без консерванта; 0,9% хлорид натрия является предпочтительным разбавителем.Некоторые исследователи предполагают, что восстановление стерильным физиологическим раствором с консервантом (0,9% бензиловый спирт) снижает микробное загрязнение и обеспечивает слабый местноанестезирующий эффект.

Ботокс ® легко денатурируется при выделении пузырьков или взбалтывании; аккуратно введите разбавитель на внутреннюю стенку флакона и выбросьте флакон, если вакуум не втягивает разбавитель. Окончательное разбавление Ботокса ® в основном является вопросом личных предпочтений; 100 единиц обычно восстанавливают в 1-10 мл разбавителя.Теоретически более концентрированные растворы снижают надежность доставки определенной единичной дозы, а более разбавленные растворы приводят к большей диффузии токсина.

Восстановленный ботокс ® хранят в холодильнике при 2-8 ° C. Восстановленный ботокс ® следует использовать в течение 4 часов. В одном исследовании не было обнаружено потери активности через 6 часов, но потеря активности составила 44% через 12 часов и потеря 70% при повторном замораживании через 1-2 недели [17]. Другие авторы сообщают об отсутствии существенной потери активности в восстановленном растворе 10 ЕД / 1 мл, хранящемся в холодильнике в течение 1 месяца.

Как вводится ботулинический токсин

Ботулинический токсин вводится в пораженные мышцы или железы с помощью иглы 30 калибра 1 дюйм. Дозы подбираются в соответствии с режимом применения и индивидуальными пациентами, и доза зависит от массы вводимых мышц: чем больше мышечная масса, тем выше требуется доза. Однако более низкие дозы могут потребоваться пациентам с ранее существовавшей слабостью и женщинам.

Инъекции токсина вводятся через полые иглы с тефлоновым покрытием непосредственно в пораженные / гиперактивные мышцы.При локальной гиперактивности мышц, особенно в таких деликатных местах, как косоглазие, инъекции обычно проводят с помощью электромиографии.

Мониторинг с помощью электромиографа

Многие авторы [18] выбрали введение инъекций под контролем электромиографа (ЭМГ). Этот метод включает в себя использование иглы для ЭМГ 27-го калибра (1,5 дюйма) с полиэтиленовым покрытием, соединенной с регистратором ЭМГ с помощью зажима из крокодиловой кожи на его стержне. Пациенту предлагается сократить рассматриваемую мышцу. Инъекция размещается там, где максимальная запись ЭМГ может быть найдена внутри мышцы.Этот метод гарантирует, что инъекция попадет в точку мышцы, которая больше всего влияет на гиперфункциональную линию лица. Поскольку эти инъекции стали обычным явлением, многие центры получили удовлетворительные результаты без руководства ЭМГ. Многие врачи вместо этого используют легко доступный инсулиновый шприц 30-го калибра. Однако инъекции под контролем ЭМГ остаются полезным дополнением у пациентов, у которых после первоначальной инъекции сохраняется остаточная функция.

Меры предосторожности после инъекции ботулотоксина

В качестве общей меры предосторожности следует немедленно отправиться домой и отдохнуть после ботокса ® .Не делайте ничего напряженного в течение одного или двух дней и воздержитесь от процедур лазера / IPL, косметических процедур и массажа лица в течение одной-двух недель после инъекций. Это необходимо для минимизации вывода токсинов и их перемещения (из-за усиленного кровообращения или прямого давления) к окружающим мышцам.

Последующее наблюдение

Слабость, вызванная инъекцией ботулинического токсина А, обычно длится около трех месяцев. Следовательно, необходимы дальнейшие инъекции через равные промежутки времени, и этот интервал широко варьируется в зависимости от дозы и индивидуальной восприимчивости.Реакцию на инъекции следует оценивать как субъективно, так и объективно. Большинству пациентов, получавших ботулинический токсин, требуются повторные инъекции в течение многих лет. У некоторых пациентов, которые хорошо реагируют, изначально развивается толерантность к инъекциям из-за выработки нейтрализующих антител к токсину. Пациенты, получающие более высокие индивидуальные дозы или частые повторные инъекции, по-видимому, имеют более высокий риск развития антител. Поэтому инъекции следует делать в минимальной эффективной дозе и как можно реже.Доступно несколько типов анализа антител. [4] В клинических испытаниях пациенты, устойчивые к ботулину А, получали пользу от инъекций других серотипов, включая B, C и F. [19]

Клинические применения

Ботулинические токсины в настоящее время играют очень важную роль в лечении широкого спектра заболеваний, особенно косоглазия и очаговых дистоний, гемифациального спазма и различных спастических двигательных расстройств. [9,20] Кроме того, это обнадеживающая клиническая картина. появились сообщения о других применениях, таких как головные боли, [21] гиперсаливация, [22] гипергидроз, [23] и некоторые хронические состояния, которые лишь частично поддаются лечению.Иногда его можно использовать как альтернативу хирургическому вмешательству. [24] Это кажется многообещающей альтернативой сфинктеротомии у пациентов с хроническими трещинами заднего прохода [25] и эффективен при ахалазии [26]. Некоторые вегетативные расстройства, приводящие к гиперсекреции желез, такие как птиализм или вкусовое потоотделение, которые часто возникают после операции на околоушной железе, хорошо реагируют на ботулинический токсин. [23,27,28] Удивительно, но ответ, кажется, длится намного дольше, чем в условиях, вызванных этим заболеванием. гиперактивностью поперечно-полосатой или гладкой мускулатуры.[28] Список возможных новых показаний стремительно расширяется [].

Таблица 1

Показания к применению ботулинического токсина

- 9066 дистонические тики) 902 93 другой дефект Вагинизм Вагинизм (писчая судорога, профессиональные спазмы) Халазическая трещина Анальная трещина пост-лицевой спазм Дуэйна синкинезия кольца шеи 9029 Platysma Вертикальный дивертикулез Турция плесневый дивертикулез 9 0362

00

Установленные показания Испытанные применения


Нарушения нервно-мышечной активности 903 Другие нарушения мышечной активности расстройства



Офтальмологические расстройства Другие нервно-мышечные расстройства Офтальмологические расстройства Другие нервно-мышечные расстройства Спастические болиN.T. и ротоглотки Нарушения тазового дна Косметические и дерматологические применения
Сопутствующее смещение Идиопатические очаговые дистонии Нарушения моторики глазного дна 9029 dystagylopsia2 9029 , Головная боль (тип напряжения, мигрень, цервикогенная), боль в шее, пояснице Отток слюны, Оромандибулярные расстройства (бруксизм, гипертрофия массетера, дисфункция височно-нижнечелюстного сустава) Анизм Омоложение морщин Первичная или вторичная эзотропия или экзотропия) (кривошея, изолированный тремор головы, блефароспазм, оромандибулярная дистония, лингвальная дистония, дистония гортани) Болезнь щитовидной железы (ретракция верхнего века, простой синдром образования борозд между глабеллами) Инсульт Нейрогенная гипертрофия передней большеберцовой мышцы с миалгией Миофасциальная боль Расстройства глотки (крикофарингеальная дисфагия, закрытие гортани при хронической аспирации) Вагинизм Вагинизм Лечебный птоз для защиты роговицы Тремор (эссенциальный, писательский, небный, мозжечковый) Травматическая травма головного мозга Синдром доброкачественной судороги Теннисный локоть Глабеллярный хмурый взгляд
Паралитическое косоглазие (паралич III, IV, VI нервов, межъядерная офтальмоплегия, перекос) Поздняя дистония Болезненный спинномозговой миоклонус Мозговая мозговая оболочка расстройства (гранулема голосовой складки, желудочковая дисфония, мутационная дисфония) Detrusorsphincter dyssynergia Фронтальный хмурый взгляд, заячий нос, морщинки верхней губы Галечный подбородок, носогубная складка
Болезнь Паркинсона (замерзание походки, внепериодическая дистония, тяжелый запор) Травма спинного мозга Заикание с блокадой голосовой щели Ограничивающее или миогенное косоглазие Столбняк головной, синдром скованного человека, нейромиотония Небный миоклонус пищевода Жесткость мышц, судороги, спазмы Гипергидроз: ладони, подошвы и подмышечные впадины, потоотделение во вкусовых ощущениях
9 900 34 Дерматологические средства недавно использовались в дерматологии лет, особенно после одобрения BTX-A для лечения глабеллярных морщин.До недавнего времени использование Ботокса ® в основном ограничивалось коррекцией мимических мышц верхней трети лица. В настоящее время его применение варьируется от коррекции линий, складок и морщин по всему лицу, подбородку, шее и груди, депрессору anguli oris, носогубных складок, подбородочной, медиальной и боковой подтяжке бровей до уменьшения теней на лице и поддержания гладких контуров. челюсти и щек со всех сторон, до дерматологических применений, таких как локализованный подмышечный или ладонный гипергидроз, не поддающийся местному или системному лечению [].

Побочные эффекты

Инъекции ботулотоксина обычно хорошо переносятся, а побочных эффектов мало. Общие идиосинкразические реакции встречаются редко, обычно легкие и преходящие. Возможны легкая боль при инъекции и местный отек, эритема, преходящее онемение, головная боль, недомогание или легкая тошнота. Его действие ослабевает с увеличением расстояния от места инъекции, но возможно распространение на близлежащие мышцы и другие ткани. Наиболее опасным побочным эффектом является временная нежелательная слабость / паралич близлежащей мускулатуры, вызванные действием токсина.Обычно он проходит через несколько месяцев, а у некоторых пациентов - через несколько недель, в зависимости от места, силы инъекции и чрезмерной слабости мышц. Примерно у 1-3% пациентов может наблюдаться временный птоз верхнего века или брови. Это происходит в результате миграции ботулинического токсина в мышцу, поднимающую верхнее веко. Пациентам часто рекомендуют оставаться в вертикальном положении в течение трех-четырех часов после инъекции и избегать ручных манипуляций в этой области. Активное сокращение обрабатываемых мышц может увеличить поглощение токсина и уменьшить его диффузию.

Птоз обычно длится от двух до шести недель. Можно лечить глазными каплями 0,5% апраклонидина. Это альфа-адренергический агент, который стимулирует мышцу Мюллера и немедленно поднимает верхнее веко. Эта процедура обычно может поднять веко на 1-3 мм. Лечение одной-двумя каплями трижды в день продолжают до исчезновения птоза. Во избежание птоза вводите инъекции на 1 см выше брови и не пересекайте среднюю зрачковую линию. Апраклонидин противопоказан пациентам с подтвержденной гиперчувствительностью.В качестве альтернативы можно использовать фенилэфрин 2,5%. Нео-синефрин противопоказан пациентам с узкоугольной глаукомой и пациентам с аневризмами.

Слабость нижнего века или боковой прямой мышцы живота может возникнуть после инъекции латеральной orbicularis oculi. Если возникает сильная слабость нижних век, может возникнуть экспозиционный кератит, а если латеральная прямая мышца ослаблена, возникает диплопия. Лечение симптоматическое.

У пациентов, получающих инъекции в мышцы шеи по поводу кривошеи, может развиться дисфагия из-за диффузии токсина в ротоглотку.Когда это происходит, обычно это длится всего несколько дней или недель. Некоторым пациентам может потребоваться мягкая пища. Хотя слабость при глотании не свидетельствует о системной токсичности, если она серьезная, пациенты могут подвергаться риску аспирации. Некоторые пациенты испытывают слабость в шее, что особенно заметно при попытке поднять голову из положения лежа на спине. Это происходит после ослабления грудино-ключично-сосцевидных мышц в результате прямой инъекции или диффузии. Это чаще встречается у женщин с длинной тонкой шеей.Избегайте этих побочных эффектов, используя самые низкие эффективные дозы и точно помещая токсин в платизму.

Отдаленные эффекты, показанные специализированными электромиографическими тестами, также могут иметь место, но слабость отдаленных мышц или общая слабость, возможно, из-за распространения токсина в крови, очень редки. [29,30] однако избегайте внутрисосудистых инъекций из-за диффузного распространения большое количество токсина может имитировать симптомы ботулизма.

Могут возникнуть синяки, особенно если разорвана небольшая вена или пациент принимает аспирин, витамин Е или НПВП.В идеале пациенты должны прекратить прием этих продуктов за две недели до процедуры. Головные боли могут возникнуть после инъекции Ботокса ® ; однако в одном исследовании Carruthers et al [31] это не превышало группу плацебо. Считается, что это происходит из-за травмы от инъекции, а не из-за токсина. На самом деле инъекции ботулотоксина чрезвычайно безопасны. На сегодняшний день не было выявлено значительных долгосрочных опасностей инъекций ботулинического токсина, превышающих группы плацебо.

Другие системные побочные эффекты включают гриппоподобное заболевание и, в редких случаях, плечевую плексопатию, которая может быть иммунной [32]. О серьезных аллергических реакциях не сообщалось, однако у пациента может быть аллергия на любой из его компонентов. Были отмечены дисфункция желчного пузыря, связанная с вегетативными побочными эффектами токсина, и случай некротического фасциита у женщины с ослабленным иммунитетом и блефароспазмом. [33,34]

Противопоказания к инъекции ботулинического токсина

Ботулинический токсин противопоказан пациентам, страдающим предшествующим заболеванием. заболевание двигательных нейронов, миастения, синдром Итона-Ламберта, невропатии, психологическая нестабильность, реакция на токсин или альбумин в анамнезе, беременность и кормящие женщины, а также инфекция в месте инъекции.У детей следует проводить тщательный мониторинг, так как это может повлиять на функции клеток, такие как рост аксонов. [35]

Относительные противопоказания

Некоторые лекарства снижают нервно-мышечную передачу, и их обычно следует избегать у пациентов, принимающих ботулинический токсин. К ним относятся аминогликозиды (могут усиливать действие ботулотоксина), пеницилламин, хинин, хлорохин и гидроксихлорохин (могут снижать эффект), блокаторы кальциевых каналов и разжижающие кровь агенты, например. варфарин или аспирин (может вызвать синяки).

Терапевтическая неудача

Некоторые пациенты не реагируют на инъекции и, никогда ранее не ответившие на них, считаются первично не ответившими на лечение. Многие причины могут привести к отсутствию ответа. Пациенты с морщинами нединамического происхождения (например, фотоповреждения, возрастные изменения) не отвечают. Неправильная техника инъекции или денатурированный токсин также могут привести к терапевтической неудаче. У некоторых пациентов могут быть нейтрализующие антитела от предшествующего субклинического воздействия, или могут существовать индивидуальные вариации стыковочных белков.[36] Вторичные неответчики отвечают сначала, но теряют ответ при последующих инъекциях. У большинства этих пациентов могли развиться нейтрализующие антитела.

Ботулизм - симптомы и причины

Обзор

Ботулизм - редкое, но серьезное заболевание, вызываемое токсинами бактерий Clostridium botulinum.

Три распространенных формы ботулизма:

  • Пищевой ботулизм. Вредные бактерии процветают и производят токсины в среде с низким содержанием кислорода, например, в домашних консервированных продуктах.
  • Раневой ботулизм. Если эти бактерии попадают в порез, они могут вызвать опасную инфекцию, которая производит токсин.
  • Детский ботулизм. Эта наиболее распространенная форма ботулизма начинается после роста спор бактерий Clostridium botulinum в кишечнике ребенка. Обычно это происходит у детей в возрасте от 2 до 8 месяцев.

Все виды ботулизма могут быть смертельными и требуют неотложной медицинской помощи.

Продукты и услуги

Показать больше товаров от Mayo Clinic

Симптомы

Пищевой ботулизм

Признаки и симптомы пищевого ботулизма обычно проявляются через 12–36 часов после попадания токсина в организм.Но, в зависимости от того, сколько токсина было израсходовано, начало симптомов может варьироваться от нескольких часов до нескольких дней. Признаки и симптомы пищевого ботулизма включают:

  • Затруднения при глотании или речи
  • Сухость во рту
  • Слабость на обеих сторонах лица
  • Затуманенное или двоение в глазах
  • отвисшие веки
  • Проблемы с дыханием
  • Тошнота, рвота и спазмы в животе
  • Паралич

Раневой ботулизм

Признаки и симптомы раневого ботулизма появляются примерно через 10 дней после того, как токсин попал в организм.Признаки и симптомы раневого ботулизма включают:

  • Затруднения при глотании или речи
  • Слабость на обеих сторонах лица
  • Затуманенное или двоение в глазах
  • отвисшие веки
  • Проблемы с дыханием
  • Паралич

Рана может быть красной и опухшей, а может и нет.

Детский ботулизм

Если детский ботулизм связан с пищей, например с медом, проблемы обычно начинаются в течение 18–36 часов после того, как токсин попадает в организм ребенка.Признаки и симптомы включают:

  • Запор, часто первый признак
  • Гибкие движения из-за мышечной слабости и нарушения управления головой
  • Слабый крик
  • Раздражительность
  • Слюни
  • отвисшие веки
  • Усталость
  • Затруднения при сосании или кормлении
  • Паралич

Определенные признаки и симптомы ботулизма обычно не проявляются. Например, ботулизм обычно не повышает кровяное давление или частоту сердечных сокращений, не вызывает лихорадки или спутанности сознания.Однако иногда раневой ботулизм может вызывать лихорадку.

Когда обращаться к врачу

Немедленно обратитесь за медицинской помощью, если вы подозреваете, что у вас ботулизм. Раннее лечение увеличивает ваши шансы на выживание и снижает риск осложнений.

Незамедлительное обращение за медицинской помощью также может предупредить органы общественного здравоохранения. Тогда они смогут удерживать других людей от употребления зараженной пищи. Ботулизм не передается от человека к человеку.

Причины

Пищевой ботулизм

Источником пищевого ботулизма часто являются консервированные в домашних условиях продукты с низким содержанием кислоты, такие как фрукты, овощи и рыба.Однако болезнь также возникает из-за острого перца (чили), запеченного картофеля в фольге и масла, настоянного на чесноке.

Когда вы едите пищу, содержащую токсин, он нарушает работу нервов, вызывая паралич.

Раневой ботулизм

Когда бактерии C. botulinum попадают в рану - возможно, из-за травмы, которую вы могли не заметить - они могут размножаться и производить токсин. Раневой ботулизм увеличился в последние десятилетия у людей, употребляющих героин инъекционным путем, который может содержать споры бактерий.На самом деле, этот тип ботулизма чаще встречается у людей, употребляющих героин с черной смолой путем инъекций.

Младенческий ботулизм

Младенцы заболевают ботулизмом после употребления в пищу спор бактерий, которые затем размножаются в их кишечном тракте и производят токсины. Источником детского ботулизма может быть мед, но более вероятно, что это попадание в почву, загрязненную бактериями.

Есть ли преимущества у ботулотоксина?

Вы можете задаться вопросом, как нечто столь токсичное может быть полезным, но ученые обнаружили, что парализующий эффект ботулотоксина делает его полезным в определенных обстоятельствах.

Ботулинический токсин используется для уменьшения морщин на лице, предотвращая сокращение мышц под кожей, а также для лечения заболеваний, таких как спазмы век и сильные головные боли. Однако при применении ботулотоксина по медицинским показаниям в редких случаях наблюдались серьезные побочные эффекты, такие как паралич мышц, выходящий за пределы обрабатываемой области. Обязательно обратитесь к лицензированному врачу для проведения любых косметических или медицинских процедур с использованием онаботулинумтоксина А (ботокса).

Осложнения

Поскольку ботулотоксин влияет на мышечный контроль всего тела, он может вызвать множество осложнений.Самая непосредственная опасность заключается в том, что вы не сможете дышать, что является наиболее частой причиной смерти при ботулизме. Другие осложнения, которые могут потребовать реабилитации, могут включать:

  • Затрудняюсь ответить
  • Проблемы с глотанием
  • Длительная слабость
  • Одышка

Профилактика

Используйте правильные методы консервирования

Обязательно используйте правильные методы консервирования продуктов в домашних условиях, чтобы гарантировать уничтожение любых микробов ботулизма в продуктах питания:

  • Готовьте эти продукты под давлением при температуре 121 ° C в течение 20–100 минут, в зависимости от продукта.
  • Попробуйте отварить эти продукты в течение 10 минут перед подачей на стол.

Безопасное приготовление и хранение продуктов

  • Не ешьте консервы, если их емкость вздулась или еда пахнет испорченной. Однако вкус и запах не всегда выдают присутствие C. botulinum. Некоторые штаммы не вызывают неприятный запах или необычный вкус пищи.
  • Если перед запеканием обернуть картофель фольгой, ешьте его горячим или снимите фольгу и храните в холодильнике, но не при комнатной температуре.
  • Храните масла, настоянные на чесноке или травах, в холодильнике.

Детский ботулизм

Чтобы снизить риск младенческого ботулизма, не давайте мед - даже малюсенький - детям в возрасте до 1 года.

Раневой ботулизм

Чтобы предотвратить раневой ботулизм и другие серьезные заболевания, передающиеся через кровь, никогда не вводите и не вдыхайте уличные наркотики.

Авг.12, 2020

Ботулизм

Пищевой ботулизм - серьезное потенциально смертельное заболевание. Однако это относительно редко. Это отравление, обычно вызываемое приемом внутрь сильнодействующих нейротоксинов, ботулинических токсинов, образующихся в зараженных пищевых продуктах. Передачи ботулизма от человека к человеку не происходит.

Споры, продуцируемые бактериями Clostridium botulinum , термостойки и широко распространены в окружающей среде, а в отсутствие кислорода они прорастают, растут и затем выделяют токсины.Существует 7 различных форм ботулотоксина, типы A – G. Четыре из них (типы A, B, E и редко F) вызывают ботулизм человека. Типы C, D и E вызывают болезни у других млекопитающих, птиц и рыб.

Ботулинические токсины попадают в организм с неправильно обработанной пищей, в которой бактерии или споры выживают, а затем растут и производят токсины. Хотя ботулизм человека в основном является пищевым отравлением, он также может быть вызван кишечной инфекцией C. botulinum у младенцев, раневыми инфекциями и вдыханием.

Симптомы пищевого ботулизма

Ботулинические токсины нейротоксичны и поэтому влияют на нервную систему. Пищевой ботулизм характеризуется нисходящим вялым параличом, который может вызвать дыхательную недостаточность. Ранние симптомы включают выраженную утомляемость, слабость и головокружение, за которыми обычно следует нечеткость зрения, сухость во рту и трудности с глотанием и речью. Также могут возникнуть рвота, диарея, запор и вздутие живота. Заболевание может прогрессировать до слабости в шее и руках, после чего поражаются дыхательные мышцы и мышцы нижней части тела.Нет ни лихорадки, ни потери сознания.

Симптомы вызваны не самой бактерией, а токсином, вырабатываемым бактерией. Симптомы обычно появляются в течение 12–36 часов (в пределах минимального и максимального диапазона от 4 часов до 8 дней) после воздействия. Заболеваемость ботулизмом низкая, но уровень смертности высок, если не проводится своевременная диагностика и соответствующее немедленное лечение (раннее введение антитоксина и интенсивная респираторная помощь). Заболевание может быть смертельным в 5-10% случаев.

Воздействие и передача

Пищевой ботулизм

C. botulinum - анаэробная бактерия, то есть она может расти только в отсутствие кислорода. Пищевой ботулизм возникает, когда C. botulinum растет и производит токсины в пище перед употреблением. C. botulinum производит споры, широко распространенные в окружающей среде, включая почву, речную и морскую воду.

Рост бактерий и образование токсинов происходит в продуктах с низким содержанием кислорода и определенными комбинациями температуры хранения и параметров консервантов.Чаще всего это происходит с легкими консервированными продуктами, а также с продуктами, консервированными в домашних условиях или в бутылках, не прошедших надлежащую обработку.

C. botulinum не будет расти в кислых условиях (pH менее 4,6), и, следовательно, токсин не будет образовываться в кислой пище (однако низкий pH не приведет к разложению предварительно образованного токсина). Комбинации низкой температуры хранения и содержания соли и / или pH также используются для предотвращения роста бактерий или образования токсина.

Ботулинический токсин был обнаружен в различных продуктах питания, включая консервированные овощи с низким содержанием кислоты, такие как стручковая фасоль, шпинат, грибы и свекла; рыба, в том числе консервированный тунец, рыба ферментированная, соленая и копченая; и мясные продукты, такие как ветчина и колбаса.Подразумеваемые продукты питания различаются в зависимости от страны и отражают местные пищевые привычки и процедуры хранения продуктов питания. Иногда речь идет о пищевых продуктах, приготовленных в коммерческих целях.

Хотя споры C. botulinum являются термостойкими, токсин, продуцируемый бактериями, растущими из спор в анаэробных условиях, разрушается при кипячении (например, при внутренней температуре выше 85 ° C в течение 5 минут или дольше). Таким образом, готовые к употреблению продукты в упаковке с низким содержанием кислорода чаще становятся причиной пищевого ботулизма.

Образцы пищевых продуктов, связанные с подозрительными случаями, должны быть немедленно получены, сохранены в должным образом запечатанных контейнерах и отправлены в лаборатории, чтобы установить причину и предотвратить дальнейшие случаи.

Детский ботулизм

Детский ботулизм чаще всего встречается у младенцев в возрасте до 6 месяцев. В отличие от пищевого ботулизма, вызванного попаданием в организм предварительно сформированных токсинов с пищей, он возникает, когда младенцы проглатывают спор C. botulinum , которые прорастают в бактерии, которые колонизируются в кишечнике и выделяют токсины.У большинства взрослых и детей старше 6 месяцев этого не произойдет, потому что естественные защитные механизмы кишечника, которые развиваются со временем, предотвращают прорастание и рост бактерии.

C. botulinum у младенцев включает запор, потерю аппетита, слабость, измененный крик и резкую потерю контроля над головой. Хотя существует несколько возможных источников инфекции детского ботулизма, мед, зараженный спорами, был связан с рядом случаев. Поэтому родители и опекуны не должны кормить младенцев младше 1 года медом.

Рана ботулизма

Раневой ботулизм встречается редко и возникает, когда споры попадают в открытую рану и могут воспроизводиться в анаэробной среде. Симптомы похожи на ботулизм пищевого происхождения, но могут появиться через 2 недели. Эта форма болезни связана со злоупотреблением психоактивными веществами, особенно при инъекциях героина с черной смолой.

Ингаляционный ботулизм

Ингаляционный ботулизм встречается редко и не возникает естественным путем, например, он связан со случайными или преднамеренными событиями (такими как биотерроризм), которые приводят к выбросу токсинов в виде аэрозолей.Клинические последствия ингаляционного ботулизма схожи с ботулизмом пищевого происхождения. Средняя смертельная доза для человека оценивается в 2 нанограмма ботулинического токсина на килограмм веса тела, что примерно в 3 раза больше, чем в случаях пищевого происхождения.

После вдыхания токсина симптомы становятся видимыми в течение 1-3 дней, с более длительным временем начала для более низких уровней интоксикации. Симптомы развиваются так же, как при приеме токсина ботулизма, и достигают высшей точки в мышечном параличе и дыхательной недостаточности.

Если есть подозрение на воздействие токсина при вдыхании аэрозоля, необходимо предотвратить дополнительное воздействие на пациента и других людей. Одежду пациента необходимо снять и хранить в пластиковых пакетах до тех пор, пока ее можно будет тщательно вымыть водой с мылом. Пациенту следует принять душ и немедленно пройти дезинфекцию.

Другие виды интоксикации

Теоретически ботулизм, передающийся через воду, может возникнуть в результате проглатывания предварительно сформированного токсина. Однако, как и обычные процессы очистки воды (например, кипячение, дезинфекция с помощью 0.1% раствор гипохлорита отбеливателя) разрушают токсин, риск считается низким.

Ботулизм неустановленного происхождения обычно поражает взрослых, при которых невозможно определить источник пищи или раны. Эти случаи сравнимы с младенческим ботулизмом и могут возникать, когда нормальная флора кишечника была изменена в результате хирургических процедур или терапии антибиотиками.

Сообщалось о побочных эффектах чистого токсина в результате его медицинского и / или косметического использования у пациентов, см. Подробнее о «Ботоксе» ниже.

Ботокс

Бактерия C. botulinum - это та же бактерия, которая используется для производства ботокса, фармацевтического продукта, который преимущественно вводят для клинических и косметических целей. В процедурах ботокса используется очищенный и сильно разбавленный нейротоксин ботулина типа А. Лечение проводится в медицинских учреждениях, адаптировано в соответствии с потребностями пациента и обычно хорошо переносится, хотя иногда наблюдаются побочные эффекты.

Диагностика и лечение

Диагноз обычно основывается на анамнезе и клиническом обследовании с последующим лабораторным подтверждением, включая демонстрацию присутствия ботулинического токсина в сыворотке, стуле или пище, или культуре C.botulinum из стула, ран или пищи. Иногда возникает неправильный диагноз ботулизма, поскольку его часто путают с инсультом, синдромом Гийена-Барре или миастенией.

Антитоксин следует назначить как можно скорее после постановки клинического диагноза. Раннее введение эффективно снижает уровень смертности. В тяжелых случаях ботулизма требуется поддерживающее лечение, особенно искусственная вентиляция легких, которая может потребоваться в течение недель или даже месяцев. Антибиотики не требуются (кроме случая раневого ботулизма).Вакцина против ботулизма существует, но она редко используется, поскольку ее эффективность не была полностью оценена, и она продемонстрировала отрицательные побочные эффекты.

Профилактика

Профилактика пищевого ботулизма основана на надлежащей практике приготовления пищи, особенно при нагревании / стерилизации и соблюдении гигиены. Пищевой ботулизм можно предотвратить путем инактивации бактерии и ее спор в стерилизованных нагреванием (например, ретортированных) или консервированных продуктах или путем ингибирования роста бактерий и выработки токсинов в других продуктах.Вегетативные формы бактерий можно уничтожить кипячением, но споры могут оставаться жизнеспособными после кипячения даже в течение нескольких часов. Однако споры могут быть уничтожены обработкой при очень высокой температуре, например коммерческим консервированием.

Коммерческой тепловой пастеризации (включая пастеризованные продукты и продукты горячего копчения в вакуумной упаковке) может быть недостаточно для уничтожения всех спор, поэтому безопасность этих продуктов должна основываться на предотвращении роста бактерий и образования токсинов.Температуры охлаждения в сочетании с содержанием соли и / или кислыми условиями предотвратят рост бактерий и образование токсинов.

Стандарт ВОЗ «Пять ключей к более безопасным продуктам питания » служит основой для образовательных программ по обучению работников, занимающихся обработкой пищевых продуктов, и просвещению потребителей. Они особенно важны для предотвращения пищевых отравлений.

Пять ключей :

  • содержать в чистоте
  • отдельные сырые и приготовленные
  • готовить тщательно
  • Храните продукты при безопасной температуре
  • используют безопасную воду и сырье.

Ответ ВОЗ

Вспышки ботулизма редки, но представляют собой чрезвычайные ситуации в области общественного здравоохранения, которые требуют быстрого распознавания для выявления источника заболевания, различения типов вспышек (между естественными, случайными или потенциально преднамеренными), предотвращения дополнительных случаев и эффективного лечения пораженных пациентов.

Успешное лечение во многом зависит от ранней диагностики и быстрого введения ботулинического антитоксина.

Роль ВОЗ в реагировании на вспышки ботулизма, которые могут вызывать международное беспокойство, заключается в следующем.

Эпиднадзор и обнаружение: ВОЗ поддерживает укрепление национальных систем эпиднадзора и международных предупреждений для обеспечения быстрого обнаружения местных вспышек и эффективных международных ответных мер. Основным инструментом ВОЗ для этой деятельности по надзору, координации и реагированию является использование Международной сети органов по безопасности пищевых продуктов (ИНФОСАН), которая связывает национальные органы в государствах-членах, отвечающие за управление событиями, связанными с безопасностью пищевых продуктов. Этой сетью управляют совместно ФАО и ВОЗ.

Оценка риска: ответные меры ВОЗ основаны на методологии оценки риска, которая включает рассмотрение того, является ли вспышка естественной, случайной или, возможно, преднамеренной. ВОЗ также предоставляет научные оценки в качестве основы для международных стандартов, руководств и рекомендаций по безопасности пищевых продуктов, разработанных Комиссией Codex Alimentarius.

Сдерживание в источнике болезни: ВОЗ координирует действия с национальными и местными властями для сдерживания вспышек в их источнике.

Оказание помощи: ВОЗ координирует деятельность международных агентств, экспертов, национальных лабораторий, авиакомпаний и коммерческих организаций в целях мобилизации оборудования, материалов и материалов для реагирования, включая предоставление и введение ботулинического антитоксина.

Обзор, история, механизм действия

  • Simpson LL. Происхождение, структура и фармакологическая активность ботулотоксина. Pharmacol Rev . 1981 Сентябрь 33 (3): 155-88.[Медлайн].

  • Эрбгут Ф. Дж., Науманн М. Исторические аспекты ботулинического токсина: Юстин Кернер (1786-1862) и «колбасный яд». Неврология . 1999, 10 ноября. 53 (8): 1850-3. [Медлайн].

  • Jeuveau (prabotulinumtoxinA) [вставка в упаковку]. Санта-Барбара, Калифорния: Evolus Inc., февраль 2019 г. Доступно на [Полный текст].

  • de Paiva A, Meunier FA, Molgo J, Aoki KR, Dolly JO. Функциональное восстановление моторных замыкательных пластинок после отравления ботулиническим нейротоксином типа А: двухфазное переключение синаптической активности между нервными отростками и их родительскими окончаниями. Proc Natl Acad Sci U S A . 1999 16 марта. 96 (6): 3200-5. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Blasi J, Chapman ER, Link E, et al. Ботулинический нейротоксин А избирательно расщепляет синаптический белок SNAP-25. Природа . 1993, 9 сентября. 365 (6442): 160-3. [Медлайн].

  • Брин М.Ф. Ботулинический токсин: химия, фармакология, токсичность, иммунология. Поддержка мышечных нервов . 1997. 6: S146-68. [Медлайн].

  • Пирс Л.Б., Бородич Г.Е., Джонсон Э.А., Первая скорая помощь, МакКаллум Р.Средняя единица паралича: более фармакологически значимая единица биологической активности ботулинического токсина. Токсикон . 1995 Февраль 33 (2): 217-27. [Медлайн].

  • Wohlfarth K, Schwandt I, Wegner F, Jürgens T, Gelbrich G, Wagner A. Биологическая активность двух комплексов ботулинического токсина типа A (Dysport и Botox) у добровольцев: двойное слепое рандомизированное исследование с диапазоном доз. Дж Neurol . 2008 декабрь 255 (12): 1932-9. [Медлайн].

  • Rieder CR, Schestatsky P, Socal MP, Monte TL, Fricke D, Costa J, et al.Двойное слепое рандомизированное перекрестное исследование просиния и ботокса у пациентов с блефароспазмом и гемифациальным спазмом. Clin Neuropharmacol . 2007 янв-фев. 30 (1): 39-42. [Медлайн].

  • Wohlfarth K, Müller C, Sassin I, Comes G, Grafe S. Нейрофизиологическое двойное слепое испытание ботулинического нейротоксина типа А, не содержащего комплексообразующих белков. Clin Neuropharmacol . 2007 март-апрель. 30 (2): 86-94. [Медлайн].

  • Фреверт Дж.Содержание нейротоксина ботулина в Botox® / Vistabel®, Dysport® / Azzalure® и Xeomin® / Bocouture®. Препараты Р Д . 2010. 10 (2): 67-73. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Тан X, Ван X. Сравнение ботокса с китайским ботулотоксином типа А. Chin Med J (англ.) . 2000 Сентябрь 113 (9): 794-8. [Медлайн].

  • Jankovic J, Brin MF. Ботулинический токсин: историческая перспектива и потенциальные новые показания. Поддержка мышечных нервов .1997. 6: S129-45. [Медлайн].

  • Simpson DM, Hallett M, Ashman EJ, Comella CL, Green MW, Gronseth GS и др. Краткое изложение обновленного практического руководства: Ботулинический нейротоксин для лечения блефароспазма, цервикальной дистонии, спастичности у взрослых и головной боли: отчет Подкомитета по разработке рекомендаций Американской академии неврологии. Неврология . 2016 10 мая. 86 (19): 1818-26. [Медлайн].

  • Доусон А.Дж., Килминстер С.Г., Солт Р.Клинический профиль ботулинического токсина А у пациентов с хроническими головными болями и цервикальной дистонией: проспективное открытое продольное исследование, проведенное в условиях естественной клинической практики. Препараты Р Д . 2008. 9 (3): 147-58. [Медлайн].

  • Tiple D, Strano S, Colosimo C и др. Вегетативная сердечно-сосудистая функция и чувствительность к барорефлексу у пациентов с цервикальной дистонией, получающих лечение ботулиническим токсином типа A. J Neurol . 2008 июн.255 (6): 843-7. [Медлайн].

  • Кедлая Д., Рейнольдс Л.В., Струм С.Р. Эффективное лечение цервикальной дистонии ботулотоксином: обзор. J Восстановление спины и опорно-двигательного аппарата . 1999. 13: 3-10.

  • Лью М.Ф., Адорнато Б.Т., Дуэйн Д.Д. и др. Ботулинический токсин типа B: двойное слепое плацебо-контролируемое исследование безопасности и эффективности при цервикальной дистонии. Неврология . 1997 Сентябрь 49 (3): 701-7. [Медлайн].

  • Lorentz IT, Subramaniam SS, Yiannikas C.Лечение идиопатической спастической кривошеи ботулиническим токсином А: двойное слепое исследование с участием 23 пациентов. Mov Disord . 1991. 6 (2): 145-50. [Медлайн].

  • Jankovic J. Блефароспазм и оромандибулярно-гортани-цервикальная дистония: контролируемое испытание терапии ботулиническим токсином А. Adv Neurol . 1988. 50: 583-91. [Медлайн].

  • Troung DD, Rontal M, Rolnick M, Aronson AE, Mistura K. Двойное слепое контролируемое исследование ботулотоксина при аддукторной спазматической дисфонии. Ларингоскоп . 1991 июн 101 (6, часть 1): 630-4. [Медлайн].

  • Elovic EP, Munin MC, Kaňovský P, Hanschmann A, Hiersemenzel R, Marciniak C. Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование инкоботулинумтоксина при постинсультной спастичности верхних конечностей. Мышечный нерв . 2016 Март 53 (3): 415-21. [Медлайн].

  • Gracies JM, Brashear A, Jech R, McAllister P, Banach M, Valkovic P, et al. Безопасность и эффективность абоботулинумтоксина А при гемипарезе у взрослых со спастичностью верхних конечностей после инсульта или черепно-мозговой травмы: двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование. Ланцет Нейрол . 2015 14 октября (10): 992-1001. [Медлайн].

  • Elovic EP, Brashear A, Kaelin D, et al. Повторное лечение ботулиническим токсином типа А приводит к устойчивому снижению ограничений, связанных с фокальной постинсультной спастичностью верхних конечностей, для лиц, осуществляющих уход, и пациентов. Arch Phys Med Rehabil . 2008 май. 89 (5): 799-806. [Медлайн].

  • Shaw LC, Price CI, van Wijck FM, Shackley P, Steen N, Barnes MP. Испытание ботулинического токсина для верхних конечностей после инсульта (BoTULS): влияние на нарушения, ограничение активности и боль. Ход . 2011 Май. 42 (5): 1371-9. [Медлайн].

  • Verplancke D, Snape S, Salisbury CF, Jones PW, Ward AB. Рандомизированное контролируемое испытание ботулотоксина при спастичности нижних конечностей после острой приобретенной тяжелой травмы головного мозга. Clin Rehabil . 2005 марта 19 (2): 117-25. [Медлайн].

  • Коста Дж., Эспириту-Санто С., Борхес А., Феррейра Дж. Дж., Коэльо М., Мур П. и др. Терапия ботулиническим токсином типа А при гемифациальном спазме. Кокрановская база данных Syst Rev .2005 25 января. CD004899. [Медлайн].

  • Brin MF, Lyons KE, Doucette J, et al. Рандомизированное контролируемое испытание ботулотоксина типа А при эссенциальном треморе рук с двойной маской. Неврология . 2001, 12 июня. 56 (11): 1523-8. [Медлайн].

  • Rath JJ, Tavy DL, Wertenbroek AA, van Woerkom TC, de Bruijn SF. Ботулинический токсин типа А при простых двигательных тиках: краткосрочные и долгосрочные эффекты лечения. Расстройство, связанное с паркинсонизмом . 2010 Август.16 (7): 478-81. [Медлайн].

  • Лю HB, Fan JP, Lin SZ, Zhao SW, Lin Z. Временное лечение тиннитуса, вызванного стременным миоклонусом, с помощью ботокса: клинический случай. Clin Neurol Neurosurg . 2011 Январь 113 (1): 57-8. [Медлайн].

  • Анис М.М., Поллак Н. Лечение небного миоклонуса инъекцией ботулотоксина. Кейс Реп Отоларингол . 2013. 2013: 231505. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Ли С.Дж., Макколл В.Д. младший, Ким Ю.К., Чунг С.К., Чанг Дж.В.Влияние инъекции ботулотоксина на ночной бруксизм: рандомизированное контролируемое исследование. Am J Phys Med Rehabil . 2010 январь 89 (1): 16-23. [Медлайн].

  • Fietzek UM, Kossmehl P, Barthels A, Ebersbach G, Zynda B, Wissel J. Ботулинический токсин B увеличивает открывание рта у пациентов со спастическим тризмом. евро J Neurol . 2009 16 (12): 1299-304. [Медлайн].

  • Фарид М., Юсеф Т., Махди Т., Омар В., Монейм Х.А., Эль Накиб А.Сравнительное исследование между инъекцией ботулотоксина и частичным разделением лобково-прямой кишки для лечения анизма. Int J Colorectal Dis . 2009 24 марта (3): 327-34. [Медлайн].

  • Каррутерс Дж. Д., Кеннеди Р. А., Багарик Д. Ботулиническая хирургия по сравнению с хирургическим вмешательством с регулируемым швом при лечении горизонтального смещения у взрослых пациентов, у которых отсутствует спондилодез. Arch Ophthalmol . 1990 Октябрь 108 (10): 1432-5. [Медлайн].

  • Скотт А.Б. Инъекция ботулинического токсина в глазные мышцы для коррекции косоглазия. Trans Am Ophthalmol Soc . 1981. 79: 734-70. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Zhang T, Adatia A, Zarin W, Moitri M, Vijenthira A, Chu R. Эффективность ботулинического токсина типа A в лечении хронической скелетно-мышечной боли: систематический обзор и метаанализ. Инфламмофармакология . 2011 февраля 19 (1): 21-34. [Медлайн].

  • Gobel H, Heinze A, Reichel G, Hefter H, Benecke R ,. Эффективность и безопасность комплексного лечения одним ботулиническим токсином типа А (Диспорт) для купирования миофасциального болевого синдрома в верхней части спины: результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого многоцентрового исследования. Боль . 2006 ноябрь 125 (1-2): 82-8. [Медлайн].

  • Cheshire WP, Abashian SW, Mann JD. Ботулинический токсин в лечении миофасциального болевого синдрома. Боль . 1994 Октябрь 59 (1): 65-9. [Медлайн].

  • Straube A, Empl M, Ceballos-Baumann A, Tolle T, Stefenelli U, Pfaffenrath V. Перикраниальная инъекция ботулинического токсина типа A (Dysport) от головной боли напряжения - многоцентровая, двойная слепая, рандомизированная, плацебо-контролируемая изучение. евро J Neurol . 2008 15 марта (3): 205-13. [Медлайн].

  • Harden RN, Cottrill J, Gagnon CM, Smitherman TA, Weinland SR, Tann B. Ботулотоксин А в лечении хронической головной боли напряжения с цервикальными миофасциальными триггерами: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое пилотное исследование . Головная боль . 2009 Май. 49 (5): 732-43. [Медлайн].

  • Porta M. Сравнительное исследование ботулинического токсина типа A и метилпреднизолона для лечения головной боли напряжения. Curr Rev Pain . 2000. 4 (1): 31-5. [Медлайн].

  • Dodick DW, Turkel CC, DeGryse RE, Aurora SK, Silberstein SD, Lipton RB. OnabotulinumtoxinA для лечения хронической мигрени: объединенные результаты двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых фаз клинической программы PREEMPT. Головная боль . 2010 июн. 50 (6): 921-36. [Медлайн].

  • Diener HC, Dodick DW, Aurora SK, Turkel CC, DeGryse RE, Lipton RB. OnabotulinumtoxinA для лечения хронической мигрени: результаты двойной слепой рандомизированной плацебо-контролируемой фазы исследования PREEMPT 2. Цефалгия . 2010 июл.30 (7): 804-14. [Медлайн].

  • Cady RK, Schreiber CP, Porter JA, Blumenfeld AM, Farmer KU. Многоцентровое двойное слепое пилотное сравнение онаботулинтоксина А и топирамата для профилактического лечения хронической мигрени. Головная боль . 2011 января 51 (1): 21-32. [Медлайн].

  • Lipton RB, Varon SF, Grosberg B, McAllister PJ, Freitag F, Aurora SK. OnabotulinumtoxinA улучшает качество жизни и снижает влияние хронической мигрени. Неврология . 11 октября 2011 г. 77 (15): 1465-72. [Медлайн].

  • Sandrini G, Perrotta A, Tassorelli C, Torelli P, Brighina F, Sances G. Ботулинический токсин типа A в профилактическом лечении головной боли, вызванной чрезмерным употреблением лекарств: многоцентровая, двойная слепая, рандомизированная, плацебо-контролируемая, параллельная группа изучение. J Головная боль . 2011 12 августа (4): 427-33. [Медлайн].

  • Каличман Л., Баннуру Р. Р., Северин М., Харви В. Инъекция ботулинического токсина для лечения хронического бокового эпикондилита: систематический обзор и метаанализ. Семенной ревматоидный артрит . 2011 июн. 40 (6): 532-8. [Медлайн].

  • Бун А.Дж., Смит Дж., Дам Д.Л., Соренсон Э.Дж., Ларсон Д.Р., Фитц-Гиббон ​​П.Д. Эффективность внутрисуставного ботулотоксина типа А при болезненном остеоартрите коленного сустава: пилотное исследование. PM R . 2010 Апрель 2 (4): 268-76. [Медлайн].

  • Singer BJ, Silbert PL, Song S, Dunne JW, Singer KP. Лечение рефрактерной боли в передней части колена с помощью инъекции ботулотоксина типа A (Dysport) в дистальную часть широкой мышцы бедра: рандомизированное плацебо-контролируемое перекрестное исследование. Br J Sports Med . 2011 июн. 45 (8): 640-5. [Медлайн].

  • Singh JA, Mahowald ML, Noorbaloochi S. Внутрисуставной ботулинический токсин A для лечения рефрактерной боли в плече: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Перевод статьи . 2009 Май. 153 (5): 205-16. [Медлайн].

  • Lim JY, Koh JH, Paik NJ. Внутримышечный ботулинический токсин-А снижает гемиплегическую боль в плече: рандомизированное двойное слепое сравнительное исследование по сравнению с внутрисуставным триамцинолона ацетонидом. Ход . 2008, январь, 39 (1): 126-31. [Медлайн].

  • Ranoux D, Attal N, Morain F, Bouhassira D. Ботулинический токсин типа A вызывает прямые обезболивающие эффекты при хронической невропатической боли. Энн Нейрол . 2008 Сентябрь 64 (3): 274-83. [Медлайн].

  • Yuan RY, Sheu JJ, Yu JM, Chen W.T., Tseng IJ, Chang HH. Ботулинический токсин при диабетической нейропатической боли: рандомизированное двойное слепое перекрестное исследование. Неврология . 2009 28 апреля. 72 (17): 1473-8.[Медлайн].

  • Дати Дж. Б., Винсент М., Гербисон Г. П., Уилсон Д. И., Уилсон Д. Инъекции ботулинического токсина для взрослых с синдромом гиперактивного мочевого пузыря. Кокрановская база данных Syst Rev . 2011. (12): CD005493. [Медлайн].

  • Cruz F, Herschorn S, Aliotta P, Brin M, Thompson C, Lam W. Эффективность и безопасность onabotulinumtoxinA у пациентов с недержанием мочи из-за нейрогенной гиперактивности детрузора: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Евро Урол . 2011 Октябрь 60 (4): 742-50. [Медлайн].

  • Herschorn S, Gajewski J, Ethans K, Corcos J, Carlson K, Bailly G. Эффективность инъекции ботулотоксина A при нейрогенной гиперактивности детрузора и недержании мочи: рандомизированное двойное слепое исследование. Дж Урол . 2011 июн.185 (6): 2229-35. [Медлайн].

  • Абдель-Мегид ТА. Инъекции ботулинического токсина А в нейрогенный гиперактивный мочевой пузырь - включить или исключить тригон? Проспективное рандомизированное контролируемое исследование. Дж Урол . 2010 декабрь 184 (6): 2423-8. [Медлайн].

  • Gallien P, Reymann JM, Amarenco G, Nicolas B, de Seze M, Bellissant E. Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование эффектов ботулинического токсина А на диссинергию детрузорного сфинктера у пациентов с рассеянным склерозом. J Neurol Neurosurg Psychiatry . 2005 декабрь 76 (12): 1670-6. [Медлайн].

  • Chen CY, Liao CH, Kuo HC. Терапевтические эффекты инъекции детрузорного ботулинического токсина А на нейрогенную гиперактивность детрузора у пациентов с различными уровнями повреждения спинного мозга и типами диссинергии детрузорного сфинктера. Спинной мозг . 2011 Май. 49 (5): 659-64. [Медлайн].

  • Дыкстра Д.Д., Сиди АА. Лечение диссинергии детрузора-сфинктера ботулиническим токсином А: двойное слепое исследование. Arch Phys Med Rehabil . 1990, январь 71 (1): 24-6. [Медлайн].

  • Галлиен П., Робино С., Верин М., Ле Бот М. П., Николас Б., Бриссо Р. Лечение диссинергии детрузорного сфинктера трансперинеальной инъекцией ботулинического токсина. Arch Phys Med Rehabil .1998 июн.79 (6): 715-7. [Медлайн].

  • Crawford ED, Hirst K, Kusek JW, Donnell RF, Kaplan SA, McVary KT. Эффекты 100 и 300 единиц онаботулотоксина А на симптомы доброкачественной гиперплазии предстательной железы нижних мочевыводящих путей: рандомизированное клиническое исследование фазы II. Дж Урол . 2011 Сентябрь 186 (3): 965-70. [Медлайн].

  • Kuo HC. Ботулинический токсин простаты Инъекция токсина - альтернативное лечение доброкачественной обструкции предстательной железы у плохих кандидатов на хирургическое вмешательство. Урология . 2005 апр. 65 (4): 670-4. [Медлайн].

  • Мария Г., Брисинда Г., Чивелло И.М., Бентивольо А.Р., Сганга Г., Альбанезе А. Облегчение ботулиническим токсином дисфункции мочеиспускания из-за доброкачественной гиперплазии простаты: результаты рандомизированного плацебо-контролируемого исследования. Урология . 2003 августа 62 (2): 259–64; обсуждение 264-5. [Медлайн].

  • Zhu Q, Liu J, Yang C. Клиническое исследование комбинированной терапии инъекцией ботулинического токсина и малым баллонным расширением у пациентов с ахалазией пищевода. Dig Surg . 2009 26 февраля (6): 493-8. [Медлайн].

  • Аннезе В., Бассотти Дж., Кочча Дж. И др. Многоцентровое рандомизированное исследование интрасфинктерного ботулотоксина у пациентов с ахалазией пищевода. GISMAD Группа изучения Ахалазии. Кишка . 2000 Май. 46 (5): 597-600. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Patrus B, Nasr A, Langer JC, Gerstle JT. Внутрисфинктерный ботулинический токсин снижает частоту госпитализаций по поводу послеоперационных обструктивных симптомов у детей с болезнью Гиршпрунга. J Педиатр Хирург . 2011 Январь 46 (1): 184-7. [Медлайн].

  • Wehrmann T, Schmitt TH, Arndt A, Lembcke B, Caspary WF, Seifert H. Эндоскопическая инъекция ботулинического токсина пациентам с рецидивирующим острым панкреатитом из-за дисфункции панкреатического сфинктера Одди. Алимент Фармакол Тер . 2000 14 ноября (11): 1469-77. [Медлайн].

  • Wehrmann T, Seifert H, Seipp M, Lembcke B, Caspary WF. Эндоскопическая инъекция ботулотоксина при дисфункции билиарного сфинктера Одди. Эндоскопия . 1998 30 октября (8): 702-7. [Медлайн].

  • Патти Р., Аркара М., Бонвентре С., Саммартано С., Спарачелло М., Вителло Г. Рандомизированное клиническое испытание инъекции ботулинического токсина для облегчения боли у пациентов с тромбированным наружным геморроем. Br J Surg . 2008 ноябрь 95 (11): 1339-43. [Медлайн].

  • Дэвис Дж., Даффи Д., Бойт Н., Агахосейни А., Александр Д., Левесон С. Ботулинический токсин (ботокс) снижает боль после геморроидэктомии: результаты двойного слепого рандомизированного исследования. Диск прямой кишки . 2003 августа 46 (8): 1097-102. [Медлайн].

  • Брисинда Г., Кадедду Ф., Брандара Ф. и др. Ботулинический токсин при рецидиве анальной трещины после боковой внутренней сфинктеротомии. Br J Surg . 2008 июнь 95 (6): 774-8. [Медлайн].

  • Brisinda G, Maria G, Bentivoglio AR, Cassetta E, Gui D, Albanese A. Сравнение инъекций ботулотоксина и местной нитроглицериновой мази для лечения хронической анальной трещины. N Engl J Med . 1999, 8 июля. 341 (2): 65-9. [Медлайн].

  • Иорио М.Л., Масден Д.Л., Хиггинс JP. Ботулинический токсин Лечение феномена Рейно: обзор. Семенной ревматоидный артрит . 2012 г., 41 (4): 599-603. [Медлайн].

  • Кин М., Блитцер А., Авив Дж. И др. Ботулинический токсин А для гиперкинетических морщин на лице: результаты двойного слепого плацебо-контролируемого исследования. Пласт Реконстр Сург . 1994 июл.94 (1): 94-9. [Медлайн].

  • Кейн MA. Нехирургическое лечение платизмальных повязок инъекцией ботулотоксина А. Plast Reconstr Surg . 1999, февраль, 103 (2): 656-63; обсуждение 664-5. [Медлайн].

  • Matarasso A, Matarasso SL, Brandt FS, Bellman B. Botulinum Экзотоксин для лечения полос платизмы. Пласт Реконстр Сург . 1999, февраль, 103 (2): 645-52; обсуждение 653-5. [Медлайн].

  • Schnider P, Binder M, Kittler H, et al.Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование ботулинического токсина А при тяжелом подмышечном гипергидрозе. Br J Дерматол . 1999, апрель, 140 (4): 677-80. [Медлайн].

  • Дулгуеров П., Квинодоз Д., Козендаи Г., Пилетта П., Леманн В. Фрей Синдром лечение ботулиническим токсином. Отоларингол Хирургия головы и шеи . 2000 июн. 122 (6): 821-7. [Медлайн].

  • Jackson CE, Gronseth G, Rosenfeld J, Barohn RJ, Dubinsky R, Simpson CB. Рандомизированное двойное слепое исследование ботулинического токсина типа B при сиалорее у пациентов с БАС. Мышечный нерв . 2009 Февраль 39 (2): 137-43. [Медлайн].

  • Алрефаи А.Х., Абурама С.К., Хадер Ю.С. Лечение сиалореи у детей с церебральным параличом: двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Clin Neurol Neurosurg . 2009, январь 111 (1): 79-82. [Медлайн].

  • Lagalla G, Millevolte M, Capecci M, Provinciali L, Ceravolo MG. Долгосрочные преимущества ботулотоксина типа B при слюнотечении, связанном с болезнью Паркинсона. Дж Neurol .2009 Апрель 256 (4): 563-7. [Медлайн].

  • Basciani M, Di Rienzo F, Fontana A, Copetti M, Pellegrini F, Intiso D. Ботулинический токсин типа B от сиалореи у детей с церебральным параличом: рандомизированное испытание, сравнивающее три дозы. Dev Med Детский Neurol . 2011 июн. 53 (6): 559-64. [Медлайн].

  • Wu KP, Ke JY, Chen CY, Chen CL, Chou MY, Pei YC. Ботулинический токсин типа А на здоровье полости рта при лечении сиалореи у детей с церебральным параличом: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. J Детский нейрол . 2011 июл.26 (7): 838-43. [Медлайн].

  • Ян Т.Ю., Юнг Ю.Г., Ким Ю.Х., Чан Т.Ю. Сравнение эффектов ботулотоксина А и инъекций стероидов на назальную аллергию. Отоларингол Хирургия головы и шеи . 2008 сентябрь 139 (3): 367-71. [Медлайн].

  • Unal M, Sevim S, Dogu O, Vayisoglu Y, Kanik A. Влияние ботулотоксина типа A на назальные симптомы у пациентов с аллергическим ринитом: двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование. Акта Отоларингол . 2003 декабрь 123 (9): 1060-3. [Медлайн].

  • Comella CL, Jankovic J, Truong DD, Hanschmann A, Grafe S ,. Эффективность и безопасность инроботулинумтоксина A (NT 201, XEOMIN®, нейротоксин ботулина типа A, без дополнительных белков) у пациентов с цервикальной дистонией. J Neurol Sci . 2011 15 сентября. 308 (1-2): 103-9. [Медлайн].

  • Коста Дж., Эспириту-Санто С., Борхес А., Феррейра Дж. Дж., Коэльо М., Мур П. и др. Ботулинический токсин типа B при цервикальной дистонии. Кокрановская база данных Syst Rev . 2005 25 января. CD004315. [Медлайн].

  • Hallett M, Albanese A, Dressler D, Segal KR, Simpson DM, Truong D, et al. Обоснованный на фактах обзор и оценка нейротоксина ботулина для лечения двигательных расстройств. Токсикон . 2013 г. 1. 67: 94-114. [Медлайн].

  • Грин П., Канг У., Фан С., Брин М., Московиц С., Фластер Э. Двойное слепое плацебо-контролируемое испытание инъекций ботулинического токсина для лечения спастической кривошеи. Неврология . 1990 августа 40 (8): 1213-8. [Медлайн].

  • Бранс Дж. У., Линдебум Р., Арамиде М., Спилман Дж. Д.. Долгосрочное влияние ботулотоксина на ухудшение и функциональное здоровье при цервикальной дистонии. Неврология . 1998 Май. 50 (5): 1461-3. [Медлайн].

  • Мезаки Т., Кадзи Р., Хамано Т. и др. Оптимизация ботулинического лечения цервикальной и осевой дистонии: опыт с японским токсином типа А. J Neurol Neurosurg Psychiatry .1994 Декабрь 57 (12): 1535-7. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Poewe W, Deuschl G, Nebe A и др. Какая оптимальная доза ботулотоксина А при лечении цервикальной дистонии? Результаты двойного слепого плацебо-контролируемого исследования диапазона доз с использованием Dysport. Немецкая группа по изучению дистонии. J Neurol Neurosurg Psychiatry . 1998, январь, 64 (1): 13-7. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Jankovic J, Schwartz KS. Клинические корреляты реакции на инъекции ботулотоксина. Arch Neurol . 1991 декабрь 48 (12): 1253-6. [Медлайн].

  • Comella CL, Tanner CM, DeFoor-Hill L, Smith C. Дисфагия после инъекций ботулинического токсина при спастической кривошеи: клинические и радиологические данные. Неврология . 1992 июл.42 (7): 1307-10. [Медлайн].

  • Borg-Stein J, Pine ZM, Miller JR, Brin MF. Ботулинический токсин для лечения спастичности при рассеянном склерозе. Новые наблюдения. Am J Phys Med Rehabil .1993 Декабрь 72 (6): 364-8. [Медлайн].

  • Snow BJ, Tsui JK, Bhatt MH, Varelas M, Hashimoto SA, Calne DB. Лечение спастичности ботулотоксином: двойное слепое исследование. Энн Нейрол . 1990 окт.28 (4): 512-5. [Медлайн].

  • Хайман Н., Барнс М., Бхакта Б. и др. Лечение спастичности приводящей мышцы бедра при рассеянном склерозе ботулиническим токсином (Диспорт): проспективное, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование с диапазоном доз. J Neurol Neurosurg Psychiatry .2000 июн. 68 (6): 707-12. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Коман Л.А., Муни Дж.Ф. 3-й, Смит Б., Гудман А., Малвани Т. Лечение церебрального паралича с помощью токсина ботулина-А: предварительное исследование. J Педиатр Ортоп . 1993 июль-август. 13 (4): 489-95. [Медлайн].

  • Коман Л.А., Муни Дж. Ф. 3-й, Смит Б. П., Уокер Ф., Леон Дж. М.. Нервно-мышечная блокада ботулинического токсина типа А в лечении спастичности нижних конечностей при церебральном параличе: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование.Исследовательская группа BOTOX. J Педиатр Ортоп . 2000 янв-фев. 20 (1): 108-15. [Медлайн].

  • Cosgrove AP, Corry IS, Graham HK. Ботулинический токсин в лечении нижних конечностей при церебральном параличе. Dev Med Детский Neurol . 1994 Май. 36 (5): 386-96. [Медлайн].

  • Corry IS, Cosgrove AP, Duffy CM, McNeill S, Taylor TC, Graham HK. Ботулинический токсин А в сравнении с растяжкой при лечении спастического эквинуса: рандомизированное проспективное исследование. J Педиатр Ортоп . 1998 май-июнь. 18 (3): 304-11. [Медлайн].

  • Фелингс Д., Ранг М., Глейзер Дж., Стил С. Оценка инъекций ботулинического токсина А для улучшения функции верхних конечностей у детей с гемиплегическим церебральным параличом. J Педиатр . 2000 Сентябрь 137 (3): 331-7. [Медлайн].

  • Wissel J, Heinen F, Schenkel A, et al. Ботулинический токсин А в лечении спастических нарушений походки у детей и молодых людей с церебральным параличом: рандомизированное двойное слепое исследование лечения «высокими дозами» и «низкими дозами». Нейропедиатрия . 1999 июн.30 (3): 120-4. [Медлайн].

  • Baker R, Jasinski M, Maciag-Tymecka I, et al. Лечение спастичности ботулиническим токсином при диплегическом церебральном параличе: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с диапазоном доз. Dev Med Детский Neurol . 2002 Октябрь 44 (10): 666-75. [Медлайн].

  • Эдвардс П., Сакжевски Л., Коупленд Л., Гаскойн-Пис Л., МакЛеннан К., Торли М. и др. Безопасность ботулинического токсина типа А для детей с неамбулаторным церебральным параличом. Педиатрия . 2015 ноябрь 136 (5): 895-904. [Медлайн].

  • Bhakta BB, Cozens JA, Chamberlain MA, Bamford JM. Влияние ботулотоксина типа А на инвалидность и нагрузку на лиц, осуществляющих уход, из-за спастичности рук после инсульта: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. J Neurol Neurosurg Psychiatry . 2000 августа 69 (2): 217-21. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Смит С.Дж., Эллис Э., Уайт С., Мур А.П. Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование ботулинического токсина при спастичности верхних конечностей после инсульта или травмы головы. Clin Rehabil . 2000 14 февраля (1): 5-13. [Медлайн].

  • Childers MK, Brashear A, Jozefczyk P, et al. Дозозависимый ответ на внутримышечный ботулинический токсин типа А при спастичности верхних конечностей у пациентов после инсульта. Arch Phys Med Rehabil . 2004 июл.85 (7): 1063-9. [Медлайн].

  • Pittock SJ, Moore AP, Hardiman O, et al. Двойная слепая рандомизированная плацебо-контролируемая оценка трех доз ботулотоксина типа A (Dysport) при лечении спастической эквиноварусной деформации после инсульта. Цереброваск Дис . 2003. 15 (4): 289-300. [Медлайн].

  • Brashear A, Gordon MF, Elovic E, et al. Внутримышечная инъекция ботулотоксина для лечения спастичности запястья и пальцев после инсульта. N Engl J Med . 2002 8 августа. 347 (6): 395-400. [Медлайн].

  • Бахейт А.М., Питток С., Мур А.П. и др. Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование эффективности и безопасности ботулотоксина типа А при спастичности верхних конечностей у пациентов с инсультом. евро J Neurol . 2001 ноябрь 8 (6): 559-65. [Медлайн].

  • Yablon SA, Agana BT, Ivanhoe CB, Boake C. Ботулинический токсин при тяжелой спастичности верхних конечностей у пациентов с черепно-мозговой травмой: открытое исследование. Неврология . 1996 Октябрь 47 (4): 939-44. [Медлайн].

  • Pavesi G, Brianti R, Medici D, Mammi P, Mazzucchi A, Mancia D. Ботулотоксин типа A в лечении спастичности верхних конечностей у пациентов с черепно-мозговой травмой. J Neurol Neurosurg Psychiatry . 1998 Mar.64 (3): 419-20. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Джаббари Б., Мачадо Д. Лечение рефрактерной боли ботулотоксинами - обзор, основанный на фактах. Болеутоляющее . 2011 12 ноября (11): 1594-606. [Медлайн].

  • Purkiss J, Welch M, Doward S, Foster K. Стимулированное капсаицином высвобождение вещества P из культивируемых нейронов ганглиев дорсального корешка: участие двух различных механизмов. Биохим Фармакол .2000 июня 1. 59 (11): 1403-6. [Медлайн].

  • Guo BL, Zheng CX, Sui BD, Li YQ, Wang YY, Yang YL. Более пристальный взгляд на анальгезию, вызванную ботулиническим нейротоксином типа А. Токсикон . 2013 Сентябрь 71: 134-9. [Медлайн].

  • Фостер Л., Клапп Л., Эриксон М., Джаббари Б. Ботулинический токсин А и хроническая боль в пояснице: рандомизированное двойное слепое исследование. Неврология . 2001 22 мая. 56 (10): 1290-3. [Медлайн].

  • Васим З., Булиас С., Гордон А., Исмаил Ф, Шин Дж., Фурлан А.Д.Инъекции ботулинического токсина при болях в пояснице и радикулите. Кокрановская база данных Syst Rev . 2011 19 января. CD008257. [Медлайн].

  • Ланжевен П., Пелосо П.М., Лоукок Дж., Нолан М., Вебер Дж., Гросс А. и др. Ботулинический токсин при подострой / хронической боли в шее. Кокрановская база данных Syst Rev . 2011 6 июля. CD008626. [Медлайн].

  • Ланжевен П., Лоукок Дж., Вебер Дж., Нолан М., Гросс А.Р., Пелосо П.М. и др. Внутримышечные инъекции ботулинического токсина при боли в шее: систематический обзор и метаанализ. Дж Ревматол . 2011 Февраль 38 (2): 203-14. [Медлайн].

  • Apalla Z, Sotiriou E, Lallas A, Lazaridou E, Ioannides D. Ботулинический токсин A при постгерпетической невралгии: параллельное, рандомизированное, двойное слепое, одноразовое, плацебо-контролируемое испытание. Клин Дж. Боль . 30 января 2013 г. [Medline].

  • Wu CJ, Lian YJ, Zheng YK, Zhang HF, Chen Y, Xie NC и др. Ботулинический токсин типа А для лечения невралгии тройничного нерва: результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования. Цефалгия . 2012 Апрель 32 (6): 443-50. [Медлайн].

  • Ху И, Гуань Х, Фан Л, Ли М, Ляо И, Ни З, и др. Терапевтическая эффективность и безопасность ботулотоксина типа А при невралгии тройничного нерва: систематический обзор. J Головная боль . 2013 21 августа. 14 (1): 72. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Yuan RY, Sheu JJ, Yu JM, Chen W.T., Tseng IJ, Chang HH и др. Ботулинический токсин при диабетической нейропатической боли: рандомизированное двойное слепое перекрестное исследование. Неврология . 2009 28 апреля. 72 (17): 1473-8. [Медлайн].

  • Zwart JA, Bovim G, Sand T, Sjaastad O. Головная боль напряжения: паралич височных мышц ботулиническим токсином. Головная боль . 1994 Сентябрь 34 (8): 458-62. [Медлайн].

  • Sherman S, Kopecky KK, Brashear A, Lehman GA. Чрескожная блокада чревного сплетения ботулотоксином А не купировала боли при хроническом панкреатите. Дж Клин Гастроэнтерол . 1995 июн.20 (4): 343-4.[Медлайн].

  • Paulson GW, Gill W. Ботулотоксин - неудовлетворительная терапия фибромиалгии. Mov Disord . 1996 г., 11 (4): 459. [Медлайн].

  • Уиллер А.Х., Гулкасян П., Гретц СС. Рандомизированное двойное слепое проспективное пилотное исследование инъекции ботулотоксина при рефрактерном, одностороннем, шейно-грудном, параспинальном, миофасциальном болевом синдроме. Позвоночник (Phila Pa 1976) . 1998, 1 августа, 23 (15): 1662-6; Обсуждение 1667.[Медлайн].

  • Guarda-Nardini L, Manfredini D, Salamone M, Salmaso L, Tonello S, Ferronato G. Эффективность ботулотоксина при лечении миофасциальной боли у бруксеров: контролируемое пилотное исследование плацебо. Кранио . 2008 26 апреля (2): 126-35. [Медлайн].

  • Уиллер AH. Ботулинический токсин А, дополнительная терапия при рефрактерных головных болях, связанных с напряжением перикраниальных мышц. Головная боль . 1998 июн. 38 (6): 468-71. [Медлайн].

  • Schulte-Mattler WJ, Wieser T, Zierz S.Лечение головной боли напряжения ботулиническим токсином: пилотное исследование. евро J Med Res . 1999 26 мая. 4 (5): 183-6. [Медлайн].

  • Freund B, Schwartz M, Symington JM. Использование ботулотоксина для лечения заболеваний височно-нижнечелюстного сустава: предварительные результаты. J Орал Maxillofac Surg . 1999, 57 августа (8): 916-20; обсуждение 920-1. [Медлайн].

  • Freund B, Schwartz M, Symington JM. Ботулинический токсин: новое средство для лечения заболеваний височно-нижнечелюстного сустава. Br J Oral Maxillofac Surg . 2000 Октябрь 38 (5): 466-71. [Медлайн].

  • Зильберштейн С., Мэтью Н., Сапер Дж., Дженкинс С. Ботулотоксин типа А в качестве профилактического лечения мигрени. Для группы клинических исследований BOTOX Migraine. Головная боль . 2000 июн. 40 (6): 445-50. [Медлайн].

  • Rollnik JD, Tanneberger O, Schubert M, Schneider U, Dengler R. Лечение головной боли напряжения ботулиническим токсином типа A: двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Головная боль . 2000 апр. 40 (4): 300-5. [Медлайн].

  • Фройнд Б.Дж., Шварц М. Лечение хронической головной боли, связанной с шейкой матки, с помощью ботулинического токсина А: пилотное исследование. Головная боль . 2000 марта 40 (3): 231-6. [Медлайн].

  • Freund BJ, Schwartz M. Лечение боли в шее, связанной с хлыстовой травмой [исправлено] с помощью ботулинического токсина-A: пилотное исследование. Дж Ревматол . 2000, 27 февраля (2): 481-4. [Медлайн].

  • Barwood S, Baillieu C, Boyd R и др.Обезболивающие эффекты ботулотоксина А: рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование. Dev Med Детский Neurol . 2000 Февраль 42 (2): 116-21. [Медлайн].

  • Porta M. Сравнительное исследование ботулотоксина типа A и метилпреднизолона для лечения миофасциального болевого синдрома и боли от хронического мышечного спазма. Боль . 2000 Март 85 (1-2): 101-5. [Медлайн].

  • Coté TR, Mohan AK, Polder JA, Walton MK, Braun MM. Инъекции ботулинического токсина типа A: о побочных эффектах сообщалось в Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США в терапевтических и косметических случаях. J Am Acad Dermatol . 2005 Сентябрь 53 (3): 407-15. [Медлайн].

  • Лечение морщин, мигрени и др.

    Обзор

    Что такое ботулотоксины?

    Ботулинические токсины - это нейротоксины, поражающие нервы и вызывающие паралич мышц.Эти нейротоксины вырабатывает бактерия Clostridium botulinum . Медицинские работники используют определенный тип бактерий (тип A) для медицинских инъекций.

    Ботулинические токсины содержатся в почве и загрязненных пищевых продуктах. Если вы потребляете большое количество ботулотоксинов или бактерии попадают в рану, у вас может развиться ботулизм. Это серьезное расстройство нервной системы влияет на дыхание.

    Что такое инъекции ботулотоксина (ботокса)?

    Botox® - одна из самых известных марок инъекций ботулотоксина.Медицинские работники вводят небольшое количество ботокса или другого типа ботулотоксина в определенные мышцы. Эта процедура может разглаживать морщины, предотвращать мигрени и лечить другие проблемы со здоровьем.

    Техники разрабатывают ботулинические токсины для косметических и медицинских процедур в лаборатории. Техники разбавляют и стерилизуют токсины, чтобы они не вызывали ботулизм.

    Какие виды инъекций ботулотоксина?

    Существуют разные торговые марки инъекций ботулотоксина.Не все продукты решают одни и те же проблемы. Ваш лечащий врач может обсудить лучший вариант для вашей уникальной ситуации. Варианты включают:

    • Ботокс (онаботулинтоксин А).
    • Диспорт® (абоботулинумтоксин А).
    • Ксеомин® (инкоботулинумтоксин А).
    • Jeauveau® (пработулинтоксин А).

    Как работают инъекции ботулотоксина?

    Повторяющиеся сокращения мышц - одна из причин появления морщин на лице. Ботулинические токсины, такие как ботокс, временно блокируют нервные сигналы к мышцам.В результате введенные мышцы не могут сокращаться (напрягаться). Они становятся слабыми или парализованными. Эти эффекты могут длиться несколько месяцев. Вводимая мышца зависит от проблемных участков. За один сеанс можно обработать несколько областей.

    Что лечат инъекции ботулотоксина?

    Поставщики медицинских услуг используют инъекции ботулотоксина в косметических целях для улучшения внешнего вида. Медицинские инъекции ботокса лечат проблемы со здоровьем. Эти условия включают:

    Детали процедуры

    Как мне подготовиться к инъекциям ботулотоксина?

    Убедитесь, что у вашего поставщика медицинских услуг есть текущий список лекарств и добавок, которые вы принимаете.Некоторые лекарства увеличивают риск образования синяков в месте инъекции. К ним относятся антикоагулянты или антикоагулянты (Варфарин®) и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Алкоголь также делает вас более склонными к покраснению и синякам. Не пейте за 24 часа до процедуры.

    Как выполняются инъекции ботулотоксина?

    Ваш лечащий врач с помощью тонкой иглы вводит небольшое количество ботулотоксина в обрабатываемую область. В зависимости от проблемы вы можете получить несколько инъекций в разные точки.Вот что еще вам нужно знать о процедуре:

    • Амбулаторное лечение: Лечение проходит амбулаторно. Вы идете домой в тот же день.
    • Дискомфорт: Уколы могут причинять боль и дискомфорт, но процедура быстро заканчивается. Некоторые врачи наносят на кожу обезболивающее средство местного действия перед инъекциями.
    • Анестезия: Если вам делают инъекции по поводу гиперактивного мочевого пузыря, вам могут сделать местную или региональную анестезию.

    Что мне делать после инъекции ботулотоксина?

    Если ваш лечащий врач не укажет иное, вы можете вернуться к работе или большинству видов деятельности после лечения. Для уменьшения покраснения, отека или синяков:

    • Не трите и не давите на эту область в течение 12 часов.
    • Оставайтесь в вертикальном положении (не ложитесь) в течение трех-четырех часов.
    • Избегайте физических нагрузок в течение 24 часов.

    Риски / преимущества

    Каковы потенциальные риски или осложнения инъекций ботулинического токсина?

    Побочные эффекты от инъекций ботулинического токсина различаются в зависимости от области, получающей лечение.Большинство проблем проходят через день или два. В их числе:

    Кому нельзя делать инъекции ботулотоксина?

    Инъекции ботулинического токсина относительно безопасны. Тем не менее, вам не следует проходить это лечение, если у вас есть:

    Восстановление и Outlook

    Чего мне следует ожидать после лечения?

    Лечение требует минимального времени простоя, вы можете вернуться к своему распорядку дня после лечения.

    Как долго длятся инъекции ботулотоксина?

    Для того, чтобы инъекции ботулотоксина подействовали, может потребоваться несколько дней. В течение трех-шести месяцев токсины изнашиваются, и мышцы возвращаются в движение. В результате снова появляются морщины и могут возобновиться такие проблемы, как мигрень и потоотделение. Вы можете сделать больше инъекций ботулотоксина.

    Когда звонить доктору

    Когда мне позвонить врачу?

    Вы должны позвонить своему врачу, если у вас возникли проблемы:

    дополнительные детали

    Покрывает ли страхование инъекции ботулотоксина?

    Полисы медицинского страхования различаются, поэтому всегда уточняйте их у своего поставщика.Большинство медицинских страховых компаний покрывают расходы на лечение мигрени, недержания мочи или других заболеваний. Страховщики обычно не оплачивают инъекции в косметических целях.

    Записка из клиники Кливленда

    Инъекции ботулотоксина, такие как Ботокс и Диспорт, предлагают временное облегчение при мигрени, чрезмерном потоотделении, некоторых проблемах с глазами и других проблемах со здоровьем. В качестве косметической процедуры эти инъекции разглаживают морщины, предотвращая сокращение мышц. Эффект от лечения не длится вечно, а это значит, что вам понадобится больше инъекций через три-шесть месяцев.Совершать повторные инъекции ботулотоксина безопасно.

    .

    Добавить комментарий

    Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *