5. Обсуждение и перспективы на будущее

Данные многочисленных исследований подтверждают важную роль кишечной микробиоты в процессе лечения СД традиционной китайской медициной, но у большого числа видов бактерий, которые могут оказывать наиболее важные эффекты? Необходимо обратить внимание на ключевую микробиоту. Хотя на видов Lactobacillus приходится всего 0 видов.От 01 до 0,06 для всех видов бактерий, он играет важную роль в защите эпителиального барьера, продуцирует антипатогенные соединения и регулирует иммунитет [86]. Недавно накопленные данные свидетельствуют о том, что штаммы пробиотиков Lactobacillus могут играть вспомогательную роль в лечении СД [87], в то время как другие исследования показывают, что численность Lactobacillus положительно коррелирует с уровнем глюкозы в крови [8, 88], поэтому Перекрестная связь между Lactobacillus и метаболизмом глюкозы требует дальнейшего изучения.Бифидобактерии являются одними из доминирующих представителей желудочно-кишечного тракта грудного ребенка [89], и избирательное увеличение количества бифидобактерий может улучшить СД, вызванное высоким содержанием жиров, и метаболическую эндотоксемию у мышей [90]. Akkermansia muciniphila считается полезным микробом следующего поколения, который может активировать сигнальные пути Toll-подобного рецептора 2 и способствовать выработке IL-10, тем самым играя защитную роль для барьера слизистой оболочки кишечника [91]. Roseburia обладает высокой способностью продуцировать бутират, который может обеспечивать энергией эпителиальные клетки кишечника и подавлять высвобождение провоспалительных цитокинов [92].Обычно численность Bifidobacterium , Akkermansia, и Roseburia отрицательно коррелирует с уровнем глюкозы в крови [91–93]. Как показано выше, большая часть TCM может способствовать росту этих полезных бактерий, которые затем вызывают многоцелевые терапевтические эффекты для лечения DM.

Однако мы должны признать, что на микробиоту кишечника может влиять множество факторов [94]. Чтобы лучше использовать TCM, необходимо обсудить его в реальном мире, а не только в лаборатории.Среди факторов, влияющих на микробиоту взрослого человека, факторы питания могут составлять до 57% изменений микробиоты кишечника [95], и в последнее время диета, нацеленная на микробиоту кишечника для лечения СД, стала предметом всеобщего беспокойства [96]. Липин Чжао и его коллеги [97] обнаружили, что диета, богатая клетчаткой, может оптимизировать микробиоту кишечника, производить больше SCFA и помочь более эффективно контролировать уровень глюкозы в крови, что представляет собой новый экологический подход к управлению СД2. Кроме того, влияние диеты на микробиоту может быть связано с эффективностью лечебных трав.Кишечные бактерии могут преобразовывать химические вещества трав в различные биоактивные вещества, тем самым способствуя лучшему всасыванию и использованию [98], в то время как нарушенная микробиота может в некоторой степени влиять на нормальный метаболизм лекарств [99]. Итак, мы предполагаем, что микробиота кишечника, сформированная здоровым питанием, повысит эффективность традиционной китайской медицины, но эта гипотеза требует дальнейшего изучения.

Дальнейшие перспективы могут включать, но не ограничиваются следующими направлениями: прежде всего, должны применяться более совершенные технические средства, такие как метагеномное секвенирование и стерилизация животных, чтобы лучше выявить взаимосвязь между TCM и микробиотой кишечника.Кроме того, текущие исследования в основном сосредоточены на кишечных бактериях, LPS и SCFA, а дальнейшие исследования могут быть нацелены на кишечные грибы и другие бактериальные метаболиты, такие как BA. Кроме того, результаты исследований на мышах / крысах трудно применить в клинической практике напрямую, и срочно необходимы исследования микробиоты кишечника человека. И последнее и самое важное: больше внимания следует переключить от механизма к применению. С одной стороны, вводить новшества и улучшать традиционную китайскую медицину в направлении индивидуализированной целевой терапии; с другой стороны, попытайтесь объединить лекарственные травы с пробиотиками, пробиотиками или здоровой пищей и разработать новые и более эффективные составные препараты.

6. Заключение

Китайские лекарственные травы, применяемые для лечения СД, тесно связаны с регулированием микробиоты кишечника, а оптимизированная микробиота кишечника улучшает метаболизм глюкозы у хозяев, в основном за счет противовоспалительного и антиоксидантного действия, защищая кишечный барьер. и подавление липотоксичности. На следующем этапе необходимо провести дополнительные исследования микробиоты человека и принять индивидуализацию, точность и междисциплинарную интеграцию в качестве целей развития.Короче говоря, микробиота кишечника дает новую возможность выяснить механизм TCM при лечении DM; в то же время фитотерапия – это кладезь потенциальных пребиотиков и требует более глубокого изучения.

Disclosure

Boxun Zhang и Rensong Yue являются соавторами.

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что нет никаких конфликтов интересов относительно публикации этой статьи.

Вклад авторов

Все авторы несли ответственность за дизайн исследования. Boxun Zhang и Rensong Yue внесли равный вклад в эту работу. Документ подготовили Boxun Zhang и Rensong Yue . Юань Чен , Маойи Ян и Сяоин Хуан участвовали в поиске литературы; Jiacheng Shui , Yuliang Peng, и Jiawei Chin контролировали исследование; все авторы одобрили итоговую статью.

Благодарности

Работа поддержана Национальным фондом естественных наук Китая (№81774279) и ключевой научно-исследовательский проект провинции Сычуань (№ 2018SZ0068).

Обзор новых взглядов на патогенез и лечение диабета 2 типа

Резюме

Травяные лекарственные средства (ТМ) являются основным подмножеством комплементарной и альтернативной медицины. Они веками использовались для эффективного клинического лечения сахарного диабета 2 типа (СД2). Однако связанные лежащие в основе механизмы еще предстоит выяснить. Было обнаружено, что микробиота участвует в патогенезе и лечении СД2.Взаимодействие между кишечной микробиотой и хозяином происходит в основном на слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта. Движения хозяина влияют на состав и численность кишечной микробиоты, тогда как кишечная микробиота, в свою очередь, модулирует метаболическую и иммунологическую активность хозяина. Дисбактериоз кишечника, индуцированное эндотоксином метаболическое воспаление, нарушение иммунного ответа, бактериальные компоненты и метаболиты, а также снижение продукции короткоцепочечных жирных кислот считаются важными патогенными механизмами, лежащими в основе СД2.Взаимодействие между кишечной микробиотой и ТМ во время лечения СД2 было изучено на людях, животных и исследованиях in vitro, . ТМ регулируют состав полезных и вредных бактерий и уменьшают воспаление, вызванное кишечной микробиотой. Кроме того, метаболизм кишечной микробиоты модулирует биотрансформацию ТМ. В этом обзоре мы обобщили результаты таких исследований с целью улучшить наше понимание патогенеза и потенциальных терапевтических механизмов ТМ при СД2, а также предоставить новые сведения о конкретных целевых методах лечения на основе ТМ и открытии новых лекарств.

Ключевые слова: фитопрепараты, сахарный диабет 2 типа, кишечная микробиота, бактериальные метаболиты, терапевтические механизмы

Введение

Сахарный диабет (СД) – широко распространенное хроническое заболевание, связанное со значительными проблемами здравоохранения во всем мире. По данным Международной федерации диабета (IDF), в 2017 г. от СД страдали около 425 миллионов взрослых, и ожидается, что к 2045 году их число увеличится до 629 миллионов (Cho et al., 2018). Распространенность СД варьируется между развивающимися и развитыми странами и, по оценкам, вырастет в этих странах на 69 и 20% с 2010 по 2030 год, соответственно (Shaw et al., 2010). Длительный СД может привести к множественным осложнениям и сопутствующим заболеваниям, поражающим глаза, почки, сердечно-сосудистую и нервную системы (Inzucchi et al., 2012). По имеющимся данным, уровень смертности взрослых пациентов с СД в два-четыре раза выше, чем у взрослых без диабета (Gerrits et al., 2015). Сахарный диабет 2 типа (СД2) – один из основных типов СД. Он характеризуется гипергликемией в результате прогрессирующей дисфункции β-клеток на фоне инсулинорезистентности (Американская диабетическая ассоциация, 2019).Кроме того, на СД2 приходится более 90% всех пациентов с диабетом, что приводит к общественной пандемии (Chatterjee et al., 2017). Распространенность СД2 заметно выросла с годами, что стало причиной значительного глобального бремени смертности и инвалидности (Zheng et al., 2017). Ожирение является наиболее значительным фактором риска развития СД2. К другим факторам риска относятся диета с низким содержанием клетчатки и нездоровый образ жизни, в том числе малоподвижный образ жизни, курение и употребление алкоголя (Wu et al., 2014; Kautzky-Willer et al., 2016).Существуют различные терапевтические подходы к лечению СД2, такие как управление образом жизни (Schellenberg et al., 2013) (обучение и поддержка самоуправления, диетотерапия, физическая активность, планирование диеты и психосоциальная помощь), пероральные препараты (Qaseem et al., 2017) (метформин, сульфонилмочевины, тиазолидиндионы, ингибиторы α-глюкозидов, ингибиторы дипептидилпептидазы-4 и натрий-зависимый переносчик глюкозы 2), инъекционные препараты (Tran et al., 2015) (инсулин и глюкагоноподобный пептид-1), хирургия (Maleckas et al., 2015), а также дополнительные и альтернативные лекарства (Nahas and Moher, 2009).

С ростом значения дополнительной и альтернативной медицины в соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) (Zhang Q. et al., 2019) применение и исследования альтернативных лекарств для лечения СД2 заметно увеличились в последние годы (Al-Eidi et al., 2016; Pang et al., 2019). Как один из важнейших видов альтернативной медицины, фитотерапия (ТМ) имеет тысячелетнюю историю и включает систематические медицинские теории, основанные на длительных периодах фенотипических и персонализированных клинических испытаний (Li and Weng, 2017).По оценкам ВОЗ, 70–80% населения, проживающего в развивающихся странах, рассматривают ТМ как метод первичной медико-санитарной помощи, в то время как исследования ТМ все еще находятся на предварительной стадии и требуют дальнейших исследований механизмов эффективности (Ekor, 2014). В течение последних двух десятилетий HM играл активную роль в лечении DM и доказал свою ценность для предотвращения прогрессирования заболевания как в европейских, так и в азиатских странах (Banjari et al., 2019). Согласно мировой этноботанической информации, для борьбы с сахарным диабетом было применено около 800 трав (Alarcon-Aguilara et al., 1998). Большое количество клинических испытаний и испытаний на животных продемонстрировали эффект различных форм ТМ, таких как использование отдельных трав и их экстрактов (Pang et al., 2015; Mirfeizi et al., 2016), отваров лечебных трав (Zhang et al., 2011; Ryuk et al., 2017) и китайских патентованных лекарств (Pang et al., 2017; Chen et al., 2019). Помимо установления эффективности ТМ против СД2, исследования также были направлены на определение их терапевтических механизмов с использованием современной науки и технологий; однако эти механизмы еще предстоит выяснить.

Кишечник представляет собой крупнейший пищеварительный и иммунный орган человеческого тела, в котором обитают триллионы микробов. Микробы, населяющие кишечник, также известные как кишечная микробиота, составляют сложное экологическое сообщество и сильно влияют на здоровье хозяина (Lozupone et al., 2012). В настоящее время все большее число исследователей уделяют внимание роли микробиоты кишечника в лечении заболеваний и лекарственной терапии, включая взаимодействие микробиоты кишечника, СД2 и ТМ. Новые взгляды, основанные на микробиоте кишечника, предоставили интересное понимание механизма действия ТМ при лечении СД2.

Здесь мы стремимся предоставить обзор взаимосвязи между микробиотой кишечника, хозяином и СД2 с патологической точки зрения, включая изменения микробиоты кишечника и то, как они взаимодействуют с хозяином при СД2. Затем мы описываем взаимодействие микробиоты кишечника, хозяина и ТМ при лечении СД2, что облегчает понимание потенциальных терапевтических механизмов ТМ. Наконец, мы резюмируем и обсуждаем терапевтическую стратегию HM, основанную на микробиоте кишечника, и представляем наши перспективы.

Хозяин, кишечная микробиота и СД2: патогенез

Взаимодействие между кишечной микробиотой и хозяином

Кишечник человека представляет собой сложную экосистему. Микробиота и хозяин разделяют обширную платформу для межклеточной передачи сигналов и защиты от потенциальных патогенов (Sekirov et al., 2010). У здоровых людей около 3,8 × 10 ¹³ бактерий колонизируют кишечник, которые вместе кодируют более трех миллионов генов (Qin et al., 2010). Классификация бактерий по филогенетическому разнообразию вариабельных нуклеотидных последовательностей малых субъединичных оперонов рибосомной РНК или генов 16S рРНК позволяет анализировать огромное микробное сообщество.Разнообразие совокупностей организмов может давать основную единицу на функциональном уровне, и отклонения от этого ядра связаны с разными физиологическими состояниями (Turnbaugh et al., 2009).

Анализ микробиома показал, что прогрессирование болезни связано с изменениями в фекальном микробиоме. Исследования на животных моделях показали, что разные ответы, основанные на генотипах хозяина, могут способствовать развитию фенотипов метаболических нарушений, связанных с изменениями микробиоты кишечника (Miranda-Ribera et al., 2019; Ван Дж. Х. и др., 2019). У здоровых людей большинство кишечных бактерий можно разделить на пять типов: Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria, Proteobacteria и Verrucomicrobia (Tremaroli and Backhed, 2012). Все эти микробы экспрессируют гены продукции короткоцепочечных жирных кислот (SCFA) (Krautkramer et al., 2016), лиганды для рецепторов, связанных с G-белком (GPCR) (Cohen et al., 2017), нейротрансмиттеров (Asano et al. ., 2012) и других метаболитов.В свою очередь, метаболиты генетически и эпигенетически влияют на ответы хозяина (Sharkey et al., 2018). Что касается хозяев, как внутренние, так и внешние факторы влияют на бактериальный состав кишечника. В результате родов при рождении, вскармливания младенцев, генетики, инфекций, лекарств и диеты внутренняя среда хозяина часто меняется, что приводит к соответствующим изменениям микробиоты кишечника (Wen and Duffy, 2017). По сути, жизненные движения хозяина влияют на численность кишечной микробиоты, тогда как кишечная микробиота контролирует метаболическое физиологическое состояние и иммунологические функции хозяина с помощью ряда механизмов, регулируемых генами.

Большинство взаимодействий между хозяином и микробиотой кишечника происходит на желудочно-кишечном барьере, который состоит из двух частей: бактериального барьера и барьера слизистой оболочки. Оба имеют решающее значение для предотвращения проникновения комменсальных бактерий, патогенов и пищевых антигенов из просвета в ткань кишечника и системный кровоток хозяина (Sorini et al., 2019). Бактериальный барьер является первой линией защиты от проникновения содержимого просвета и выполняет множество биологических функций. Микробиота кишечника различается по продольной оси кишечника.Таким образом, различные бактерии заселяют разные места кишечника. Из-за радиального градиента кислорода микробы, проживающие на слизистой оболочке толстой кишки, обладают более высокой толерантностью к кислороду и экспрессией каталазы по сравнению с просветными или ассоциированными со стулом бактериями (Albenberg et al., 2014). Что касается слизистого барьера, эпителий кишечника содержит большую поверхность, выстланную монослоем эпителиальных клеток кишечника (IEC) (Wu et al., 2019). Они создают барьеры слизистой оболочки, включая физические и химические барьеры, для поддержания симбиотических отношений между кишечной микробиотой и хозяином (Okumura and Takeda, 2017).После нарушения кишечного барьера некоторые физиологические функции кишечника будут нарушены, что может вызвать круговые реакции кишечного дисбактериоза, воспаления, ферментативных механизмов и нарушений иммунного ответа.

Как кишечная микробиота влияет на T2DM

Кишечный дисбиоз

Дисбиоз характеризуется потерей полезных микроорганизмов, увеличением количества потенциально вредных микробов и / или потерей общего микробного разнообразия (Olesen and Alm, 2016).Ожирение и полиметаболические нарушения приводят к дисбалансу кишечной микробиоты, что считается характерным признаком СД2. Дисбактериоз кишечника приводит к транслокации бактериальных метаболитов, таких как триметиламин (ТМА), медиаторов метаболической дисрегуляции и патоген-ассоциированных молекулярных паттернов (PAMP) (Tilg et al., 2020). Bacteroidetes и Firmicutes являются двумя доминирующими бактериальными типами микробиоты кишечника пациентов с СД2. Интересно, что соотношение Bacteroidetes и Firmicutes положительно и значительно коррелировало с концентрациями глюкозы в плазме во многих предыдущих исследованиях (Turnbaugh et al., 2009; Ларсен и др., 2010; Schwiertz et al., 2010). Содержание Bacteroidetes увеличивается с потерей веса и низкокалорийной диетой, что способствует выздоровлению от СД2 (Ley et al., 2006). У пациентов с СД2 увеличивается количество продуцирующих липополисахариды Escherichia coli (тип Proteobacteria ). Они способствуют усилению системного воспаления кишечника (Qin et al., 2012). Напротив, Akkermansia muciniphila и Faecalibacterium prausnitzii представляют собой очень распространенные кишечные микробы человека у здоровых людей, и их пониженные уровни связаны с воспалением и изменениями метаболических процессов, участвующих в развитии СД2 (Verhoog et al., 2019). Недавно было установлено значение Akkermansia muciniphila для поддержания целостности желудочно-кишечного тракта. Его метаболиты влияют на ряд факторов транскрипции и генов, участвующих в метаболизме липидов в клетках, что имеет решающее значение для прецессии метаболического синдрома и СД2. Akkermansia muciniphila и его метаболит пропионат модулируют экспрессию Fiaf, GPR43, гистоновых деацетилаз (HDAC) и рецептора гамма, активируемого пролифератором пероксисом (PPAR гамма), и они играют важную роль в регуляции функции фактора транскрипции, клеточного цикла , липолиз и насыщение (Lukovac et al., 2014). Дисбиоз кишечника изменяет микробиом, повышая регуляцию мембранного транспорта сахаров и аминокислот с разветвленной цепью, а также подавляя биосинтез бутирата (Luca et al., 2019). Обогащенные микробные гены, сопоставленные с передачей сигналов окислительного стресса, предполагают прямую связь между измененным составом микробиоты и воспалительным состоянием у пациентов с СД2 (Tilg et al., 2020). Разрыв кишечного барьера, вызванный дисбактериозом, приводит к местному и системному воспалению, которое имеет отношение к развитию СД2 (Belizario et al., 2018).

Метаболическое воспаление, вызванное эндотоксинами

СД2 в определенной степени является воспалительным заболеванием, и несколько воспалительных молекул указывают на развитие СД2 (Zhou W. Y. et al., 2019). Микробиота модулирует экспрессию PPAR в кишечных эпителиальных и иммуномодулирующих клетках и изменяет воспалительные реакции хозяина (Hasan et al., 2019). Между тем, гомеостатический дисбаланс или нарушение способствует перемещению эндотоксинов, таких как липополисахарид (ЛПС), в кровоток, что приводит к усилению системного и кишечного воспаления и проницаемости стенок желудочно-кишечного тракта.При диабете микробиота кишечника вносит свой вклад в патофизиологическую регуляцию эндотоксемии и увеличивает проницаемость кишечника из-за нарушения функции белков плотного соединения, таких как оккуладин и ZO-1 (Cani et al., 2007b, 2008). Это увеличивает уровни ЛПС в плазме, что вызывает легкое воспаление в кровообращении и, в конечном итоге, инсулинорезистентность (ИР) (Cani et al., 2007a). Как корецептор дифференцировочного антигена моноцитов CD14 ⁺ , TLR4 опосредует различные воспалительные каскады, вызванные LPS, и развитие врожденного иммунного ответа, который состоит из рецепторов распознавания (PRR), антимикробных пептидов и секретируемого IgA (Creely et al., 2007; Джиалал и Раджамани, 2014). Хроническое воспаление средней степени тяжести следует за активацией провоспалительных путей, что способствует ожирению, ИР, снижению уровня β-клеток поджелудочной железы и, в конечном итоге, СД2 (Lew et al., 2019). LPS является одним из PAMP, которые распознаются PRR, включая Toll-подобные рецепторы (TLR) и Nod-подобные рецепторы (NLR). Взаимодействие между PRR и LPS индуцирует продукцию цитокинов и интерферона. В свою очередь, они запускают провоспалительные сигнальные каскады в периферических тканях человека (Zhao C.и др., 2019). Воспаление способствует окислительному состоянию, что увеличивает обогащение аэротолерантных типов. Это также увеличивает производство концевых акцепторов электронов для факультативных анаэробов. Это означает, что воспалительное состояние способствует серьезности дисбактериоза кишечника, что способствует разрушению бактериального барьера (Winter et al., 2013).

Снижение продукции короткоцепочечных жирных кислот

SCFAs являются побочными продуктами анаэробной микробной ферментации непереваренной пищи в толстой кишке (Wisniewski et al., 2019). Они могут модулировать энергетический гомеостаз хозяина посредством взаимодействия между хемосенсорными энтероэндокринными клетками, которые принадлежат эпителиальным клеткам и могут сами поставлять энергию (Kuwahara, 2014). Имеются данные о том, что SCFAs увеличивают массу β-клеток поджелудочной железы и секрецию инсулина, снижают секрецию глюкагона и регулируют метаболизм глюкозы (Mandaliya and Seshadri, 2019b). Дисбактериоз кишечника может изменить соотношение анаэробных и аэробных бактерий, что напрямую приводит к снижению уровня SCFA. SCFAs, включая пропионат, бутират и ацетат, могут запускать локальное высвобождение пептида YY (PYY) и GLP1.Рецепторы SCFA сильно экспрессируются на L-клетках, продуцирующих GLP1, в дистальных отделах подвздошной кишки и толстой кишки (Mandaliya and Seshadri, 2019a). Пропионат является субстратом для глюконеогенеза, который защищает хозяина от ожирения, вызванного диетой, и непереносимости глюкозы (Ohira et al., 2017). Бутират, SCFA, ферментированный микробиотой, является энергетическим субстратом для колоноцитов, который снижает проницаемость кишечного барьера, способствуя высвобождению GLP-2 и увеличивая секрецию слизи (Sonnenburg and Backhed, 2016). Бутират может подавлять аномально увеличенную пролиферацию эпителиальных клеток толстой кишки при диабете, воздействуя на HMGB1 (Wang S.Ю. и др., 2019). Кроме того, как ингибитор гистондеацетилазы (HDAC), бутират может способствовать дифференцировке, пролиферации, функции β-клеток и улучшению инсулина, который имеет тесную связь с диабетом (Khan and Jena, 2015). Исследователи также продемонстрировали, что бутират и пропионат активируют кишечный глюконеогенез (IGN) посредством цАМФ-зависимого механизма и нейронной цепи кишечник-мозг с участием рецептора жирных кислот FFARS, который оказывает метаболическое влияние на контроль глюкозы у мышей (De Vadder et al., 2016 ).Что касается ацетата, обнаружено, что повышенное производство этого SCFA способствует увеличению секреции инсулина, стимулированной глюкозой, за счет активации парасимпатической нервной системы (Perry et al., 2016).

Таким образом, из-за дисбактериоза кишечника эндотоксин-опосредованное стимулирование метаболического воспаления и снижение уровней SCFA являются двумя основными механизмами, лежащими в основе взаимодействия между микробиотой кишечника и хозяином при СД2 (2).

T2DM регулирует численность определенных кишечных бактерий, чтобы уменьшить количество продуцирующих слизь видов и нескольких бактерий, продуцирующих короткоцепочечные жирные кислоты (SCFA).Затем эти бактерии продуцируют ЛПС, который может разрушить барьерную функцию кишечника и просачиваться во внутреннюю среду через окклюдин и ZO-1, что приводит к воспалительному статусу. Низкие циркулирующие уровни SCFA могут способствовать нарушению сытости у хозяина и снижению чувствительности к инсулину или секреции через GPR. Нарушение углеводного обмена может вызвать нарушение кишечного барьера, что приводит к более тяжелому дисбактериозу кишечника. При стимуляции LPS IECs секретируют провоспалительные цитокины MCP-1, TNF-α, IL-18 и IL-6.Врожденные иммунные клетки, такие как макрофаги и DC, используют рецепторы распознавания образов для присоединения к патогенам или токсинам, таким как LPS, что приводит к активации воспалительного каскада.

Метаболическая дисфункция, вызванная бактериальными компонентами и метаболитами

Во время переваривания пищи метаболизм ксенобиотиков и жизненные движения хозяина активируют серию событий через ферментативные пути для функционирования в сочетании с кишечником (Tremaroli and Backhed, 2012). Бактериальные компоненты способствуют производству многих биоактивных типов молекул, таких как желчные кислоты и адипокины, которые необходимы для взаимосвязанных путей гликолиза, цикла трикарбоновых кислот / Кребса, окислительного фосфорилирования (OXPHOS) и метаболизма аминокислот и жирных кислот (Belizario et al. ., 2018). Желчные кислоты – это молекулы, вырабатываемые из холестерина микробиотой нижних отделов тонкой и толстой кишки. Сообщается, что они подавляют ожирение, вызванное диетой, и предотвращают развитие ИР путем активации рецептора желчных кислот (фарнезоид-рецептор, FXR) и мембранного рецептора G-белка TGR5, что указывает на их влияние на энергетический гомеостаз (Gastaldelli et al., 2010; Gerard and Видаль, 2019). Способность метаболизировать естественный антагонист FXR тауро-b-мюрихоловую кислоту является важным шагом на пути к нарушению толерантности к глюкозе и инсулину (Lazar et al., 2019). Жировая ткань обычно считается активным органом, выполняющим ключевые метаболические и эндокринные функции, секретируя биоактивные пептиды и белки, называемые адипокинами, которые играют решающую роль в метаболизме хозяина. Под влиянием кишечной микробиоты он высвобождает воспалительные адипокины, такие как белок, связывающий жирные кислоты 4 (FABP-4), белок, стимулирующий ацилирование (ASP), ретинол-связывающий белок 4 (RBP4), липокалин-2 (LCN2) и хемерин. и т. д., которые связаны с усилением воспаления, ожирением, инсулинорезистентностью и, в конечном итоге, с СД2 (Lee et al., 2019) ().

Метаболическая дисфункция, вызванная бактериальными компонентами и метаболитами, серия ферментативных реакций, приводящих к инсулинорезистентности.

Взаимодействие микробиоты кишечника и лекарственных растений во время лечения СД2

ТМ регулируют состав полезных и вредных бактерий

Существенное различие между составом микробиоты кишечника пациентов с СД2 и здоровых людей было обнаружено еще в 2010 году. из Bacteroidetes до Firmicutes и группы Bacteroides-Prevotella до C.coccoides-E. rectale были тесно связаны с концентрацией глюкозы в крови; кроме того, представители бетапротеобактерий были высоко обогащены у пациентов с СД2 (Ларсен и др., 2010). В связи с растущими данными исследований дисбаланс полезных и вредных бактерий считается важным для патогенеза СД2. SCFAs, включая бутират, пропионат и ацетат, связаны с уменьшением ожирения и СД2 (Ju et al., 2019). Бутират SCFA особенно полезен для лечения СД2 за счет повышения чувствительности к инсулину и улучшения функции митохондрий (Gao et al., 2009). Увеличение количества SCFA-продуцирующих и особенно бутират-продуцирующих бактерий и снижение количества условно-патогенных микроорганизмов являются ключевыми механизмами, лежащими в основе лечения СД2 (Zhang B. et al., 2019).

Ревень – это многолетнее растение, используемое для терапии воспалительных заболеваний, включая острый панкреатит и гастроэнтерит, а также диабета и его осложнений в сочетании с другими травами (Li et al., 2004; Zhou et al., 2016; Cao et al., 2017). Антрахинон, содержащий свободные антрахиноны и гликозиды, является одним из его основных компонентов (Arvindekar et al., 2015). Недавнее исследование на животных показало, что терапевтический механизм очищенного антрахинон-гликозидного препарата из ревеня (RAGP) для лечения СД2 включает улучшение дисбактериоза кишечника за счет обогащения пробиотиком Lactobacillus и бактериями, продуцирующими короткоцепочечные жирные кислоты, и снижением численности бактерий. группа Lachnospiraceae NK4A136 и бактерии-продуценты ЛПС Desulfovibrio (Cui et al., 2019).

Водный экстракт Caulis Spatholobi (WECS) эффективно поддерживал гомеостаз глюкозы в крови и снижал инсулинорезистентность в исследовании с использованием модели мышей с ожирением, вызванным диетой (DIO).Он улучшил не только лабораторные показатели, связанные с диабетом, но и дисбактериоз микробиоты, в основном за счет увеличения количества родов бактерий, связанных с ожирением и диабетом, включая Parabacteroides, Bacteroidetes, Anaerotruncus и Bifidobacterium (Zhang C. et al. др., 2019).

Xiexin Tang (XXT) – это китайская травяная формула, обычно применяемая для лечения диабета. В исследовании in vivo XXT заметно изменил микробиоту кишечника крыс с СД2.Он увеличивал количество SCFA-продуцирующих и противовоспалительных бактерий, таких как Adlercreutzia, Alloprevotella, Barnesiella , [ Eubacterium ] Ventriosum группа, Blautia, Lachnospiraceae UCG-001BB, Papillibacter и группа в разной степени. Изменения состава кишечной микробиоты соответствовали уменьшению гипергликемии у крыс с СД2, нарушению липидного обмена и воспалительной активности (Wei et al., 2018).

Отвар Хуан-Лянь-Цзе-Ду (HLJDD), известная китайская травяная формула, происходящая из династии Тан, широко применялась в лечении СД2 в течение тысяч лет (Zhang et al., 2014). Несмотря на его клинический гипогликемический эффект, основной механизм неясен. Недавно исследование на животных показало, что HLJDD улучшает уровень глюкозы в крови и восстанавливает дисрегулируемый состав микробиоты. Улучшение индуцированной HLJDD гипергликемии было в основном связано с увеличением численности бактерий, продуцирующих SCFA, таких как Adlercreutzia, Porphyromonadaceae (включая Parabacteroides ), Lachnospiraceae (включая Blautia ) и уменьшение количества патогенных бактерий. бактерии, такие как Corynebacteriaceae (включая Corynebacterium ), Staphylococcaceae (включая Staphylococcus ) и Aerococcaceae (включая Corynebacterium и Facklamia al.) ( Facklamia al.), 2018).

Помимо экспериментов на животных, постепенно накапливаются клинические исследования, изучающие и проверяющие микробные механизмы кишечника, лежащие в основе гипогликемического эффекта ТМ при лечении СД2. В основном они сосредоточены на изменении состава микробиоты кишечника. Клиническое испытание антидиабетических эффектов традиционной китайской травяной формулы под названием отвар Gegen Qinlian (GQD) обнаружило корреляцию между увеличением количества полезной микробиоты кишечника и ее клинической эффективностью, включая уровень глюкозы в крови и функцию островковых β-клеток. .Кроме того, бактерии, продуцирующие бутират Faecalibacterium prausnitzii , были значительно обогащены в кале пациентов с СД2 после 12 недель вмешательства (Xu et al., 2015). Рандомизированное клиническое испытание эффективности специально разработанной китайской травяной смеси под названием AMC для лечения СД2 с гиперлипидемией показало, что AMC значительно улучшил уровни глюкозы и липидов в крови и улучшил уровни HOMA-IR и триглицеридов с большей эффективностью, чем метформин. Исследование подтвердило, что эти эффекты были связаны с бактериями, продуцирующими бутират, такими как Faecalibacterium spp.и Blautia (Tong et al., 2018) ().

Таблица 1

HM регулирует состав микробиоты кишечника.

HMs уменьшают воспаление, вызванное кишечной микробиотой и иммунитетом хозяина

Патогенез T2DM тесно связан с воспалительным состоянием низкой степени и активацией иммунный ответ хозяина, также называемый продолжающимся цитокин-индуцированным острофазовым ответом (Pickup, 2004; Donath and Shoelson, 2011).В патогенезе СД2 ЛПС, выделяемый грамотрицательными бактериями, попадает в энтерогепатическую циркуляцию из-за кишечного микроэкологического нарушения, которое может инициировать иммунный ответ в жировой ткани. Активируется экспрессия TLR, и высвобождаются провоспалительные адипоцитокины, такие как IL-1, IL-6 и TNF-α, что приводит к воспалительному состоянию слабой степени (Creely et al., 2007). Т-клетки, как критический эффектор клеточно-опосредованного иммунитета, имеют решающее значение для развития СД2 и связанного с ним воспаления.Метаболизм Т-клеток тесно связан с инсулином и его нисходящей передачей сигналов через рецептор инсулина, а отсутствие рецепторов инсулина на Т-клетках может ингибировать гликолиз (Tsai et al., 2018). Кроме того, накопление доказательств связывает CD4 ⁺ Т-лимфоцитов с ожирением и инсулинорезистентностью, которые являются основными факторами риска СД2 (Xia et al., 2017). Подтипы CD4 ⁺ Т-клеток, включая клетки Th2 и Th3, могут продуцировать большое количество провоспалительных цитокинов после их активации для регулирования воспалительных процессов (Kahn et al., 2006; Рафаэль и др., 2015). По мере накопления доказательств того, что микробиота кишечника играет значительную роль в иммунитете хозяина и последующем воспалении, постепенно появляются связанные с ней механизмы ТМ в лечении СД2. Терапевтические механизмы, лежащие в основе их эффективности, связаны с кишечным противовоспалительным действием и иммуномодуляцией.

Scutellaria Radix (SR) и Coptidis Rhizome (CR) – хорошо известные травы, применяемые для лечения диабета на протяжении тысячелетий, и продемонстрировали гипогликемические эффекты как в клинических испытаниях, так и в базовых экспериментах (Zhang et al., 2018; Ран и др., 2019). Комбинация SR и CR (SC) проявляла антидиабетическую активность через сигнальный путь TLR4, участвующий в противовоспалительной регуляции и регуляции микробиоты кишечника. Введение SC на мышиной модели T2DM KK-Ay было связано со значительным снижением уровней белка LPS, IL-6, TNF-α, TLR4 и MyD88 и улучшением содержания глюкозы, инсулина и липидов в крови; кроме того, Lactobacillus Кишечник считался возможным целевым пробиотиком (Zhang C.H. et al., 2019).

Potentilla disolor Bunge (PDB) – многолетнее растение, обычно используемое в качестве антидиабетического средства. В исследовании на животных его гипогликемический эффект был тесно связан с регуляцией кишечной эндотоксемии и воспаления. По сравнению с контрольными мышами, мыши T2D, получавшие PDB, показали значительное снижение уровней TNF-α, IL-1β и IL-6 в сыворотке и LPS в кале и сыворотке. Кроме того, численность Bacteroidales_S24-7_group увеличилась после введения PDB, что сопровождалось уменьшением численности Helicobacteraceae (Han et al., 2019).

Dendrobium – это HM, клинически используемый для лечения T2DM и его осложнений, а полифенолы dendrobium являются его основными составляющими, которые оказывают различные фармакологические эффекты (Paudel et al., 2018). Исследование эффектов богатого полифенолами экстракта Dendrobium loddigesii (DJP) у мышей с диабетом выявило противовоспалительную активность DJP для лечения СД2 за счет снижения экспрессии IL-6 и TNF-α, что коррелировало с модуляция кишечной микробиоты, включая увеличение соотношения Bacteroidetes до Firmicutes и численность Prevotella / Akkermansia и снижение численности S24-7 / Rikenella / Escherichia coli ., 2018) ().

Метаболизм, опосредованный кишечной микробиотой, модулирует биотрансформацию ТМ

Клиническое применение ТМ для лечения СД2 широко распространено во всем мире. Однако до сих пор существует огромный пробел с точки зрения одобрения Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США и открытия новых лекарств из-за низкой биодоступности и биологической активности ТМ после перорального приема (Kesarwani et al., 2013). В последние годы ученые обнаружили, что микробиота кишечника критически влияет на биотрансформацию гипогликемических ТМ, превращая полярные и бедные липофильные соединения в менее полярные и более липофильные соединения и улучшая скорость их перорального всасывания при лечении СД2.В частности, микробиомы кишечника кодируют различные ферменты, которые могут метаболизировать ТМ, изменять структуру исходных химических веществ и производить новые соединения (Koppel et al., 2017). После метаболизма микробиомов кишечника биодоступность и биоактивность вновь продуцируемых химических соединений отличаются от таковых у исходных химикатов ТМ, а соединения с более высокой биодоступностью и биоактивностью могут легко абсорбироваться кишечником и оказывать терапевтическое действие на хозяина. В процессе биотрансформации ТМ штамм кишечных бактерий может трансформировать различные химические соединения.Между тем, соединение также может быть преобразовано синергическим действием различных бактерий.

Берберин (BBR) является типичным компонентом широко используемого гипогликемического HM CR (Wang J. et al., 2019). Многочисленные исследования продемонстрировали гипогликемические эффекты BBR при СД2 (Zhang et al., 2010; Liang et al., 2019). Однако, как изохинолиновый алкалоид с плохой растворимостью в воде, BBR плохо всасывается эпителиальными клетками кишечника, что приводит к его чрезвычайно низкой биодоступности (Liu et al., 2016). Недавние исследования показали, что микробиота кишечника играет важную роль в биотрансформации BBR и его антидиабетических эффектах. В кишечнике хозяина кишечная микробиота превращает BBR в более легко усваиваемый, но неактивный метаболит, дигидроберберин (dhBBR), посредством катализа нитроредуктаз. После абсорбции dhBBR тканью стенки кишечника он немедленно окисляется до BBR и оказывает фармакологическое действие в кровообращении (Feng et al., 2015).

Женьшень – это HM, который применялся для лечения СД2 в течение тысяч лет.Положительные эффекты женьшеня в клинических испытаниях включают улучшение контроля уровня глюкозы в крови и чувствительности к инсулину у пациентов с СД2 (Gui et al., 2016). Гинзенозиды, основные активные компоненты женьшеня, оказывают гипогликемическое действие у крыс с диабетом 2 типа, включая снижение уровня глюкозы в крови, модуляцию инсулиновой реакции и уменьшение массы тела (Tian et al., 2018). Метаболизм микробиоты кишечника оказывает заметное влияние на фармакологические эффекты гинсенозидов. Гинсенозид Rb1, антидиабетический агент, относящийся к тетрациклическим тритерпеноидным сапонинам, имеет низкую биодоступность (Yu et al., 2018; Чжоу П. и др., 2019). Однако после катализа β-глюкозидаз, продуцируемых кишечными бактериями, гинсенозид Rb1 может метаболизироваться до более биологически активных соединений, таких как гинзенозид 20 (S) -Rg3 и соединение K (Jung et al., 2012; Quan et al., 2012; Ким, 2013). Гинсенозиды Re и Rg1 также трансформируются в новые метаболиты, такие как редкие гинзенозиды Rd, GypXVII, Rg2 и протопанаксатриол, которые обладают более высокой биологической и фармакологической активностью (Yu et al., 2017).

Куркумин, один из основных активных компонентов куркумы HM, обладает рядом фармакологических свойств, включая антидиабетические, противовоспалительные и антиоксидантные эффекты, и защищает от диабета и его осложнений (Nabavi et al., 2015; Парсаманеш и др., 2018). Однако, как полифенольное соединение, низкая биодоступность куркумина при пероральном приеме представляет собой большой барьер на пути к его клинической эффективности (Lopresti, 2018). Микробиота кишечника была определена как ключевой момент в биотрансформации куркумина. Куркумин может метаболизироваться посредством метаболизма кишечной бактерии человека Blautia sp . MRG-PMF1 превращается в деметилкуркумин и бисдеметилкуркумин в результате реакции расщепления метиларилового эфира (Burapan et al., 2017).Кроме того, в эксперименте по инкубации человеческих фекалий in vitro были обнаружены три метаболита, тетрагидрокуркумин (THC), дигидроферуловая кислота (DFA) и метаболит, предварительно идентифицированный как 1- (4-гидрокси-3-метоксифенил) -2-пропанол. в смеси, содержащей куркумин, после ферментации фекалий человека (Tan et al., 2015). Бактерия Escherichia coli из фекалий человека была обнаружена при микробной биотрансформации куркумина. Посредством двухступенчатого восстановления с помощью уникального фермента, очищенного от Escherichia coli , который был назван «НАДФН-зависимый куркумин / дигидрокуркумин редуктаза», куркумин может быть преобразован в дигидрокуркумин в качестве промежуточного метаболита и тетрагидрокуркумин в качестве конечного продукта (Hassaninasab et al. ., 2011).

Кверцитрин – это биофлавоноид, присутствующий в различных антидиабетических ТМ, таких как Mori Folium, Bupleurum Radix и боярышник, который положительно влияет на метаболизм углеводов и антиоксидантную активность во время лечения диабета (Babujanarthanam et al., 2010, 2011). Однако из-за его относительно низкой биодоступности ключевые факторы, опосредующие его полезные эффекты, и лежащий в основе механизм остаются неуловимыми. Эксперимент in vivo , инкубирующий кверцетин с кишечными бактериями человека, показал, что продуцируются метаболиты с более высокой биоактивностью, включая кверцетин, 3,4-дигидроксифенилуксусную кислоту и 4-гидроксибензойную кислоту. Fusobacterium K-60 была обнаружена как основная бактерия, которая трансформировала кверцитрин в кверцетин (Kim et al., 1999).

Обсуждение и перспективы

В последние годы постоянно исследуются механизмы изменений микробиоты кишечника, связанных с СД2. Дисбактериоз кишечника, индуцированное эндотоксинами метаболическое воспаление, нарушение иммунного ответа, бактериальные компоненты и метаболиты, а также снижение продукции SCFAs тесно связаны с патогенезом T2DM и представляют собой механизм взаимодействия микробиоты кишечника с хозяином.Однако исследования гипогликемических эффектов ТМ на кишечную микробиоту находятся только в зачаточном состоянии. Наш анализ соответствующих клинических исследований показал, что большинство из них просто анализировали модуляцию состава микробиоты кишечника ТМ, тогда как основные механизмы, включая режим взаимодействия флор с ТМ, затронутые пути хозяина и терапевтические мишени, изучались редко. Таким образом, мы считаем, что с точки зрения микробиоты кишечника исследование терапевтических механизмов гипогликемических ТМ имеет большой потенциал.

ТМ является основным компонентом системы традиционной китайской медицины (ТКМ) и считается «основой всех других лекарств» (An et al., 2019). На протяжении тысячелетий это не было научно признано, потому что эта система и ее теория полностью отличаются от современной науки. Ядром системы традиционной китайской медицины является баланс и дисбаланс Инь и Ян, которые сложно количественно оценить и охарактеризовать, тогда как современная наука фокусируется на объективных и поддающихся количественной оценке свидетельствах. Хотя назначения нескольких комбинаций ТМ, основанные на теории ТКМ, достигли заметной клинической эффективности, плохое знание их механизмов сильно ограничило прогресс в ТКМ и ТМ.Однако исследования взаимодействия между микробиотой кишечника и ТМ представляют научные доказательства полезности ТКМ и ТМ и рациональной совместимости, что значительно повышает оптимизм в отношении их использования в клинической практике. В рецептах TCM несколько комбинаций HM проявляют синергетические или антагонистические эффекты, чтобы получить лучшую эффективность или снизить токсичность и побочные эффекты. Например, для лечения T2DM, CR и SR обычно комбинируются для снижения уровня глюкозы в крови, потому что, согласно теории TCM, они оба имеют горький вкус и могут бороться с высоким содержанием сахара.Как бы неясна эта теория, микробиота кишечника может быть прекрасным объяснением того, почему основные компоненты CR и SR, а именно берберин и байкалин, могут улучшить дисбаланс кишечного микробиома у хозяина, увеличить численность различных бактерий, продуцирующих SCFA, и уменьшить количество вредных бактерий (Zhang et al., 2015; Ju et al., 2019). Однако антагонизм между CR и SR в кишечнике также существует. В эксперименте in vitro с использованием суспензий фекалий крыс CR снижал биодоступность антрахинонов за счет ингибирования превращения конъюгированных антрахинонов в свободные антрахиноны, опосредованного микробиотой кишечника, тогда как SR противостоял CR, ингибируя глюкуронирование антрахинонов в кишечнике (Yan et al. ., 2015).

Изучение взаимодействия кишечной микробиоты-хозяина-HM также предлагает новые взгляды на прецизионную терапию HM и открытие лекарств. Метформин повсеместно признан антидиабетическим средством первой линии для лечения СД2 и улучшает бактериальный дисбактериоз кишечника. Было подтверждено, что одним из терапевтических эффектов метформина при СД2 является продукция SCFA, а также увеличение численности Escarianha (Forslund et al., 2015). Метформин оказывает антигипергликемический эффект за счет увеличения содержания желчной кислоты гкурсодезоксихолевой кислоты в кишечнике за счет уменьшения численности видов B.fragilis и его гидролазной активностью желчных солей (Sun et al., 2018). Однако менее известно, что происхождение метформина можно проследить до традиционного европейского HM, а именно Galega officinalis (также известного как козья рута) (Bailey, 2017). Этот классический и успешный пример демонстрирует, что травы очень ценны для медицины и вносят значительный вклад в открытие лекарств. В связи с возросшим в последнее время интересом и накоплением научных данных о ТМ, их фармакологическом действии и связанных с ними механизмах, открытие и разработка новых лекарств на основе ТМ, как ожидается, станет важной тенденцией будущего.В качестве определенной мишени микробиота кишечника может быть направлением для точно направленной терапии ТМ и открытия новых лекарств с использованием экстрактов из природных ТМ.

Кроме того, многие травы Китайской фармакопеи, обогащенные клетчаткой и растительными веществами, также присутствуют в нашем ежедневном рационе и называются растительными пищевыми добавками (Di Giorgi Gerevini et al., 2005). Например, Momordica charantia и китайский ямс являются обычными продуктами в ежедневном рационе, а также используются в качестве HM для лечения диабета и регулирования микробиоты кишечника (Li et al., 2017; Wang et al., 2017). Диета тесно связана с СД2, а микробиота кишечника считается пересечением диеты и болезни (Sonnenburg and Backhed, 2016). Кроме того, многочисленные исследования подтвердили, что ежедневный распорядок дня важен для лечения диабета (Nie et al., 2019). Таким образом, изучение растительных продуктов, регулирующих флору, может помочь в разработке гипогликемических пищевых добавок и лекарств для достижения цели: «Пусть пища будет лекарством, а лекарства – пищей.”

Глубокие последствия для диеты и болезней

Abstract

Микробиом кишечника играет важную роль в здоровье человека и влияет на развитие хронических заболеваний, начиная от метаболических заболеваний и заканчивая желудочно-кишечными расстройствами и колоректальным раком. Эти состояния, которые все чаще встречаются в западных обществах, требуют лечения. Режимы питания и факторы окружающей среды оказывают сильное влияние на формирование микробиоты кишечника в режиме реального времени. Разнообразные популяции кишечных бактерий опосредуют свое благотворное действие посредством ферментации пищевых волокон с образованием короткоцепочечных жирных кислот, эндогенных сигналов, играющих важную роль в гомеостазе липидов и уменьшении воспаления.Недавний прогресс показывает, что исходный микробный профиль человека является ключевым фактором при прогнозировании его реакции на вмешательство с использованием живых пробиотиков. Микробиота кишечника сложна, и ее сложно охарактеризовать. Энтеротипы были предложены с использованием таких показателей, как разнообразие альфа-видов, отношение Firmicutes к типу Bacteroidetes и относительная численность полезных родов (например, Bifidobacterium , Akkermansia ) по сравнению с факультативными анаэробами ( E. coli ), pro -воспалительный Ruminococcus , или небактериальные микробы.Состав микробиоты и относительные популяции видов бактерий связаны с физиологическим здоровьем по разным направлениям. Мы рассматриваем роль качества диеты, потребления углеводов, ферментируемых FODMAP и пребиотических волокон в поддержании здоровой микрофлоры кишечника. Обсуждаются последствия для различных состояний, включая ожирение, диабет, синдром раздраженного кишечника, воспалительные заболевания кишечника, депрессию и сердечно-сосудистые заболевания.

Ключевые слова: кишечная микробиота, питание, привычные диеты, западная диета, ожирение, кардиометаболические факторы риска, хронические заболевания, желудочно-кишечные расстройства, пребиотики и пробиотики

1.Введение в кишечную микробиоту и заболевания

Кишечный микробиом недавно был вовлечен в множество хронических заболеваний, начиная от воспалительного заболевания кишечника (ВЗК), диабета 2 типа (СД2) и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) до колоректального рака [1,2 , 3]. Сообщество из ~ 200 распространенных бактерий, вирусов и грибов, населяющих желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) человека, обеспечивает хозяину уникальные метаболические функции и имеет фундаментальное значение для здоровья и болезней [4,5]. Микробиом относится к коллективным геномам всех микроорганизмов, населяющих окружающую среду.В то время как выделение и культивирование каждого отдельного вида является сложной задачей, передовой метод анализа последовательностей, метагеномика, позволил реконструировать виды микробов и их функции по совокупному содержанию нуклеотидов, содержащихся в образце стула. Анализ метагеномного секвенирования с дробовиком обнаружил 1952 неклассифицированных вида бактерий в микробиоме кишечника человека в дополнение к 553 бактериям, ранее культивированным из кишечника [6]. Центральный вопрос в медицине касается природы взаимосвязи между здоровьем человека и микробиотой кишечника, которая относится к сообществу самих микроорганизмов, относительной численности популяций отдельных видов и их функциям.

Метагеномика и анализ данных о близнецах показали, что факторы окружающей среды, такие как диета и совместное проживание в семье, значительно перевешивают наследственный генетический вклад в состав и функцию кишечной микробиоты [7]. По аналогии со статистикой генетической наследственности Rothschild et al. построили индекс ассоциации микробиома. Наблюдаются значительные ассоциации между микробиомом кишечника и фенотипами хозяина по индексу массы тела (ИМТ) (25%), соотношению талии и бедер (24%), уровням глюкозы натощак (22%), гликемическому статусу (25%), высокому уровню уровень холестерина липопротеинов плотности (ЛПВП) (36%) и ежемесячное потребление лактозы (36%) [7].По сравнению с ИМТ соотношение талии и бедер является антропометрическим показателем центрального ожирения и более сильным предиктором диастолического и систолического артериального давления, общего холестерина / ЛПВП и триглицеридов [8], а также смерти от сердечно-сосудистых заболеваний [9].

Западная диета оказывает глубокое влияние на разнообразие и популяции микробных видов, составляющих флору кишечника [10]. В США проживает самое большое количество иммигрантов в мире, у многих из которых после иммиграции развиваются метаболические заболевания. Более ранние эпидемиологические данные показали, что в течение 15 лет после эмиграции в США возможно четырехкратное увеличение риска ожирения.S. по сравнению с популяциями, остающимися в стране их рождения [11]. В недавнем поперечном и продольном исследовании когорты азиатских американцев из нескольких поколений было показано, что эмиграция в США снижает разнообразие и функцию кишечных микробов [12]. Альфа-разнообразие измерялось с помощью энтропии Шеннона, количественного индекса, который учитывает численность и равномерность видов, обитающих в хозяине, в отличие от видового богатства, которое представляет собой количество присутствующих видов. В рамках типа грамотрицательных Bacteroidetes бактериальные штаммы из рода Prevotella , ферменты которых разрушают растительную клетчатку, были вытеснены доминантными штаммами из рода Bacteroides в зависимости от времени, проведенного человеком в U.S. Отношение Bacteroides к Prevotella увеличилось в 10 раз, что коррелирует со временем в десятилетиях, проведенных в США. До этого исследования метагеномика выявила три группы вариаций в кишечнике человека, которые называются энтеротипами [ 13]. Первый энтеротип с высоким содержанием Bacteroides и низким содержанием Prevotella, обнаружен у лиц, длительно соблюдающих западную диету с высоким содержанием животного белка, питательного холина и насыщенных жиров [14]. Второй энтеротип с высоким содержанием Prevotella и низким содержанием Bacteroides связан с растительной диетой, богатой клетчаткой, простыми сахарами и соединениями растительного происхождения.Третий потенциальный энтеротип, хотя и менее отчетливый, был обнаружен в несколько более высокой популяции рода Ruminococcus внутри филума Firmicutes. Обогащенный Ruminococcus связан с синдромом раздраженного кишечника (СРК) [15], а временное цветение провоспалительного Ruminococcus было связано с активными обострениями ВЗК [16]. R. gnavus , распространенный микроб кишечника, который размножается при ВЗК, секретирует уникальный олигосахарид L-рамнозы, который индуцирует фактор некроза опухоли альфа (TNFα), главный провоспалительный цитокин [17].

2. Микробиота, иммунный ответ и диета при ВЗК

ВЗК – хроническое заболевание ЖКТ, характеризующееся сверхактивным иммунным ответом на микробиом кишечника. ВЗК – серьезное изнурительное состояние, которое влияет на рост и развитие детей, увеличивает риск колоректального рака и может привести к опасным для жизни осложнениям [18]. Существует две формы ВЗК, болезнь Крона и язвенный колит, которые различаются воспаленными участками кишечника. Обычно анаэробные микробы в кишечнике получают свои питательные вещества в результате ферментации неперевариваемых олигосахаридов и других углеводов, не попадающих в проксимальный отдел пищеварения [19].При ВЗК акцепторы респираторных электронов, образующиеся как побочный продукт воспалительной реакции хозяина, становятся факторами стресса окружающей среды, которые поддерживают рост бактерий [20]. Нарушение приводит к окислительному стрессу для хозяина и микробиома, что приводит к дисбактериозу кишечника в виде снижения богатства сообщества и распространения факультативных анаэробных Enterobacteriaceae и прикрепившихся инвазивных штаммов Escherichia coli [16,20,21]. Медикаментозная терапия ВЗК традиционно включала иммунодепрессанты в виде кортикостероидов, антиметаболитов или антител против TNF, часто с дополнительным назначением антибиотиков [22].Альтернативным лечением, которое назначают преимущественно детям, является определенная формула энтерального питания. Преимущество диетической терапии состоит в том, что она устраняет необходимость в иммуносупрессии, и считается, что она работает за счет изменения состава кишечной микробиоты.

Продольное исследование, включающее метагеномный анализ, было проведено с участием 90 детей, начавших лечение по поводу болезни Крона [22]. Симптомы желудочно-кишечного тракта, воспаление слизистой оболочки и микробные сообщества сравнивались при диетической и анти-TNF терапии и применении антибиотиков по сравнению со здоровыми детьми.Сообщества микробов разделены на два кластера по составу. Сообщество дисбиотиков, связанное с активным заболеванием, характеризовалось повышенным представительством грибов, увеличением количества бактерий, ферментирующих лактозу (Streptococcus, Lactobacillus, Klebsiella ), и присутствием ДНК человека в стуле (из эпителиальных клеток и лейкоцитов). У пациентов с болезнью Крона также снизилась относительная численность Prevotella и увеличилась на Escherichia по сравнению со здоровыми детьми.Лечение антибиотиками в течение последних шести месяцев было тесно связано с микробным дисбиозом [22], что согласуется с более ранними выводами о том, что пероральные антибиотики от прыщей являются фактором риска для нового начала болезни Крона [23]. Обработка антибиотиками способствовала обогащению грибов, таких как Candida и Saccharomyces [22]. С другой стороны, лечение энтеральным питанием [24] или терапией антителами уменьшало воспаление и заметно улучшало микробиоту кишечника. Относительные популяции грибов сократились в течение одной недели после приема определенной диетической формулы, в которой отсутствовала клетчатка [22].Поскольку определенная формула была эффективна для восстановления здоровой микробиоты, вполне вероятно, что более общая пероральная диета с правильным питанием может восстановить внутрипросветную среду [25,26,27].

3. Микробные метаболиты и короткоцепочечные жирные кислоты

3.1. Активация рецептора SCFA

Короткоцепочечные жирные кислоты (SCFA) привлекли значительное внимание из-за их роли в здоровье человека [28]. Облигатные анаэробные бактерии (филы Firmicutes и Bacteroidetes) кодируют множество ферментов для гидролиза сложных углеводов (цепочек молекул сахара), не усваиваемых хозяином, таких как резистентный крахмал и клетчатка.Некоторые роды, такие как Lactobacillus и Bifidobacterium , специализируются на ферментации олигосахаридов с использованием галактоолигосахаридов (GOS), фруктоолигосахаридов (FOS) и полисахарида инулина [29]. Углеводная ферментация анаэробами обеспечивает хозяина важными SCFA, такими как ацетат, пропионат и бутират [30]. Для SCFAs было идентифицировано несколько рецепторов, таких как рецептор свободных жирных кислот 3 (FFAR3 или GPR41) и рецептор ниацина 1 (GPR109A) [31]. GPR41 и GPR109A представляют собой рецепторы, связанные с G-белком (GPCR), обнаруженные на эпителиальных клетках кишечника, иммунных клетках и адипоцитах.Как эндогенные агонисты в передаче сигнала GPCR, SCFAs оказывают сильное влияние на физиологические процессы [32,33] независимо от доставки калорий хозяину в виде молекул углерода [34]. GPR41 связан с повышенным расходом энергии, экспрессией гормона лептина и снижением потребления пищи [31,35]. Аналогично активности ниацина, бутират активирует GPR109A для подавления воспаления толстой кишки и развития рака толстой кишки [36]. Ниацин является известным агентом, снижающим уровень липидов: GPR109A ингибирует гидролиз (липолиз) триглицеридов в адипоцитах, снижая уровень триглицеридов и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в крови для снижения атерогенной активности.Ацетат и пропионат активируют рецептор GPR43 клеточной поверхности, чтобы вызвать хемотаксис нейтрофилов. GPR43 действует против липолиза и участвует в ВЗК, но противоречивые результаты, полученные на мышах, оставляют сомнения относительно того, какой из агонистов или антагонистов лучше всего лечит колит [35]. Растет интерес к использованию GPR41 и GPR43 в качестве мишеней для лечения хронических воспалительных заболеваний, астмы, артрита и ожирения [37]. Еще предстоит проделать большую работу для создания соответствующих моделей болезней, необходимых для изучения этих состояний.

Эпителиальные клетки толстой кишки (колоноциты) являются контрольным переключателем, отделяющим микробный гомеостаз от дисбактериоза кишечника [38]. Известно, что антибиотики истощают микробы, которые ферментируют важные SCFA, такие как бутират, которые обычно отвечают за поддержание микробного гомеостаза [24,39]. Недостаток бутирата подавляет метаболические сигналы в кишечнике. Бета-окисление митохондрий в колоноцитах прекращается, что приводит к переносу кислорода, который свободно диффундирует через клеточные мембраны из крови в просвет желудочно-кишечного тракта.Затем кислород в толстой кишке позволяет патогенным факультативным анаэробам, таким как E. coli [40], вытеснить доброкачественные облигатные анаэробы, характерные для здорового кишечника [41,42]. Микробный гомеостаз обычно поддерживается гамма-рецептором, активируемым пролифератором пероксисом (PPAR-γ). PPAR-γ представляет собой ядерный рецептор, активируемый бутиратом и другими лигандами, обнаружен в адипоцитах и ​​колоноцитах и ​​отвечает за активацию генов, участвующих в метаболизме глюкозы и липидов. Отсутствие передачи сигналов бутирата приводит к высвобождению нитратных акцепторов электронов в толстую кишку, которые факультативные анаэробы также могут использовать для клеточного дыхания, расщепляя углеводы на углекислый газ, а не ферментируя их [20].Факультативные анаэробы, включая протеобактерии, могут дополнительно влиять на питание, катаболизируя SCFAs, присутствующие в просвете [38]. Метаболическое перепрограммирование колоноцитов аналогично перепрограммированию макрофагов, которые становятся поляризованными в сторону анаэробного гликолиза в ответ на провоспалительные сигналы. При язвенном колите чрезмерная репарация эпителия приводит к снижению синтеза PPAR-γ, что снижает бета-окисление и увеличивает оксигенацию колоноцитов. Воспаление слизистых оболочек у пациентов с колитом увеличивается у Proteobacteria, основного типа грамотрицательных бактерий, но уменьшается у грамположительных Firmicutes.Однако лечение агонистом PPAR-γ может улучшить микробный баланс [43].

3.2. Фекальные биомаркеры и СРК

Фекальные биомаркеры, такие как воспалительные белки, антимикробные пептиды и уровни SCFA, становятся неинвазивным инструментом скрининга для оценки и диагностики различных состояний здоровья [44]. У пациентов с ВЗК более низкие уровни ацетата, пропионата и бутирата в кале и более высокие уровни молочной и пировиноградной кислот, чем у здоровых людей [45]. Учитывая взаимосвязь между продуктами бактериальной ферментации и атеросклерозом, текущие исследования направлены на характеристику фекальной микробиоты и сигнатур SCFA людей с высоким уровнем липидов в крови [46].Высокий уровень изомасляной кислоты может быть одним из таких биомаркеров гиперхолестеринемии. Колоноскопия – это инвазивное обследование, на которое в США полагаются как на периодический скрининг на колоректальный рак [18], но во многих странах ежегодно проводится скрининг с использованием неинвазивного иммунохимического теста кала, который ищет микроскопическую кровь в стуле [47]. . В настоящее время предпринимаются попытки идентифицировать новые микробные биомаркеры колоректального рака, учитывая, что он связан с повышенным уровнем в кале F.nucleatum , промотор туморогенеза [3].

В отличие от структурных нарушений, таких как ВЗК, СРК представляет собой функциональное расстройство и совокупность симптомов ЖКТ, наблюдаемых при отсутствии макроскопических признаков воспаления. Несмотря на поражение 10–15% населения и возможность низкого качества жизни, его этиология неясна, а текущее лекарственное лечение в значительной степени неэффективно [48]. После исключения всех остальных патологий диагноз традиционно основывается на критериях симптомов, характеристиках стула и опросниках [49].Римские критерии устанавливают классификации для четырех подтипов: СРК с преобладающей диареей (СРК-Д), СРК с преобладающим запором (СРК-З) и СРК со смешанным или чередующимся типом кишечника (СРК-М) в зависимости от того,> 25% дефекации относятся к мягкому или твердому типу стула или к обеим категориям, соответственно, за которыми следует неклассифицированный СРК (СРК-Н) [50]. В течение некоторого времени было известно, что у пациентов с СРК наблюдается меньшее микробное разнообразие по сравнению со здоровыми субъектами [51], см. Также ссылки 6–9 в [51].Воспалительные белки, такие как человеческий β-дефенсин 2, бактерицид, были идентифицированы как полезный фекальный биомаркер при СРК и ВЗК [48,51,52]. Наконец, разница концентраций в двух SCFAs, пропионовой минус масляной кислоте, оказалась положительной для всех четырех подтипов СРК, но отрицательной у здоровых людей [53].

3.3. Leaky Gut

Было обнаружено, что повышенные уровни интерлейкина 6, провоспалительного пептидного цитокина и липополисахаридного (ЛПС) эндотоксина, маркера грамотрицательной бактериальной транслокации, повышены в субпопуляции пациентов с СРК-Д с проницаемость тонкого кишечника, аналогичная той, что наблюдается при целиакии [54].Предполагается, что психологический стресс может усугубить воспалительное состояние, позволяя переносить вредные бактериальные продукты через эпителий кишечника. Известный как «проницаемый кишечник», нарушенный эпителиальный барьер позволяет токсинам и антигенам из просвета желудочно-кишечного тракта попадать в кровоток. Здоровая кишечная флора важна для поддержания кишечного барьера. Увеличивая экспрессию белков плотного соединения клеток, полезные пробиотики, такие как Lactobacillus и Bifidobacterium , могут ограничивать развитие аутоиммунных заболеваний у генетически предрасположенных лиц [55] и жировой болезни печени у лиц с ожирением [56].При алкогольной болезни печени употребление алкоголя вызывает проницаемость кишечника за счет снижения экспрессии REG3, бактерицидного белка, обычно отвечающего за ограничение колонизации слизистой оболочки просветными бактериями [57].

3.4. Взаимодействие кишечник-мозг

В последнее десятилетие было обнаружено, что кишечная и центральная нервные системы связаны через двунаправленную коммуникационную сеть, называемую осью кишечник-мозг. Связь между кишечником и мозгом нарушается в случаях СРК и микробного дисбиоза [58], в первом случае это приводит к изменениям перистальтики и секреции кишечника и вызывает висцеральную гиперчувствительность (гипералгезию) [59].Рецидивирующие боли в животе – отличительная черта СРК. Расстройство аутистического спектра, которое часто связано с запорами, было связано с дисбактериозом кишечника в виде повышенного соотношения Firmicutes / Bacteroidetes и высокого уровня факультативных анаэробов Escherichia / Shigella и грибов рода Candida [60,61] . Предполагается, что повышенная проницаемость кишечника способствует патогенезу аутизма за счет увеличения системных метаболитов, которые изменяют нейроиммунную и нейроэндокринную системы, влияя, таким образом, на мозг и развитие нервной системы [61,62,63].

В прошлом веке кетогенная диета (КД) использовалась для лечения рефрактерной эпилепсии в детских больницах [64], что позволило снизить частоту приступов на 50% [65]. КД ограничивает количество потребляемых углеводов, чтобы создать состояние кетоза, в котором организм полагается на кетоновые тела для получения энергии, а не на глюкозу. В настоящее время в клинических исследованиях изучается использование КД для лечения неврологических состояний, включая аутизм, болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона, с многообещающими результатами, полученными для небольших групп [66].Первоначально предполагалось, что механизм действия является результатом нормализации аберрантного энергетического метаболизма, связанного с этими нарушениями, но теперь в центре внимания оказывается роль микробиоты кишечника. Недавнее сравнение мышей, получавших традиционное выращивание KD, с мышами, получавшими антибиотики или выращенными без микробов, показало, что изменения в микробиоте кишечника необходимы для воспроизведения противосудорожных эффектов KD [67]. Наблюдалось, что после KD популяции анаэробных родов Akkermansia и Parabacteroides пополняются.Более того, повышенные уровни ингибирующего нейромедиатора γ-аминомасляной кислоты (ГАМК) были обнаружены в профилях метаболитов гиппокампа мозга мышей, получавших KD, и, как было обнаружено, зависели от микробиоты. ГАМК является основным средством снижения связи между клетками мозга, а возбудимость нейронов усиливается при неврологических состояниях, таких как эпилепсия, тревога и болезнь Альцгеймера [66,68]. Помимо диетического вмешательства, эти и другие наблюдения показывают, что добавки с пребиотиками или пробиотиками могут быть использованы для улучшения когнитивных симптомов, связанных с неврологическими состояниями, от аутизма до болезни Альцгеймера и Паркинсона [69,70], что дает начало понятию «психобиотики» [71 , 72].

Трансплантация фекальной микробиоты (FMT) – еще один терапевтический вариант, который включает приживление микробов от здорового донора [73]. В исследовании с участием 18 аутичных детей восьминедельный курс FMT привел к улучшению поведения и снижению на 80% симптомов желудочно-кишечного тракта и боли в животе, связанных с аутизмом [74]. Результаты оставались улучшенными при оценке через восемь недель после окончания лечения, что подтверждает гипотезу о том, что микробиота кишечника, по крайней мере, частично ответственна за симптомы аутизма.Анализ состава микробиоты показал, что FMT увеличивал общее бактериальное разнообразие и количество ферментативных Bifidobacterium и Prevotella у аутичных людей даже после прекращения лечения. В других клинических исследованиях FMT продемонстрировал 90% успешность лечения рецидивирующей инфекции Clostridioides difficile , частоту клинической ремиссии до 78% при лечении ВЗК, а также разрешение или улучшение симптомов у 70% пациентов с СРК [75] .В настоящее время растет интерес к применению FMT при других расстройствах, от болезни Паркинсона до метаболического синдрома [75,76]. Было показано, что у пациентов с метаболическим синдромом FMT улучшает чувствительность к инсулину у пациентов со сниженным исходным микробным разнообразием, но эффекты не сохраняются в долгосрочной перспективе [77].

Другие линии клинических данных о взаимодействии кишечника и мозга показывают, что микробиота кишечника влияет на центральную нервную систему путем изменения высвобождения нейроэндокринных гормонов и активности нейротрансмиттеров.Нарушения передачи сигналов рецептора ГАМК вызывают тревогу и депрессию, а полезные бактерии Lactobacillus и Bifidobacterium превращают глутамат аминокислоты в ГАМК [78,79]. Метагеномный анализ фламандской когорты из 1054 человек показал, что производящие бутират Faecalibacterium и Coprococcus связаны с более высоким качеством жизни и улучшением психического здоровья, а Dialister и Coprococcus истощаются в случаях депрессии [79].Для улучшения когнитивных симптомов, связанных с клинической депрессией и тревогой, клинически вводили полезные пробиотические штаммы B. longum и L. helveticus с многообещающими результатами [72,80]. В исследовании, сравнивающем молодых и средних мышей, было обнаружено, что пищевые добавки с пребиотиком инулином увеличивают Bifidobacterium и Akkermansia, уменьшают нейровоспаление и тревожность, а также улучшают познавательные способности у мышей среднего возраста [81]. Тот факт, что изменения микробиоты кишечника могут способствовать облегчению когнитивных симптомов, может служить одной из оснований для наблюдаемой взаимосвязи между качеством диеты и состоянием психического здоровья [82].

4. Микробиота кишечника и метаболический синдром

4.1. Ожирение, микробное разнообразие и добавка SCFA

Появляются четкие связи между микробиомом и его влиянием на метаболизм хозяина, что имеет глубокие последствия для здоровья человека, учитывая рост ожирения и метаболического синдрома в западном обществе [83]. Исследование четырех пар близнецов, не согласующихся с ожирением, проведенное Ridaura et al. выявили различия в их микробиоте [84], при этом у худых людей наблюдалось увеличение бактериальной ферментации SCFA и трансформации желчных кислот.Чтобы показать, что продукция SCFA является трансмиссивной, фекальную микробиоту человека трансплантировали худым и тучным мышам. Мышей с ожирением также содержали вместе с мышами с низким содержанием жира в течение 10 дней, что препятствовало увеличению веса из-за вторжения в их микробиом определенных представителей Bacteroidetes при введении диеты с низким содержанием жиров. Такие результаты подчеркивают роль факторов окружающей среды в формировании микробиоты кишечника и развитии ожирения.

Исследование микробиоты человека и мыши коррелировало ожирение с различиями в относительной численности двух доминирующих бактериальных подразделений и показало, что люди с ожирением имеют повышенную способность получать энергию из рациона [85].По сравнению с поджарыми мышами и людьми, тучные люди имеют повышенное относительное количество Firmicutes и пониженное количество Bacteroidetes. Наблюдение, что уменьшение микробного разнообразия увеличивает сбор калорий, также подтверждается метагеномным анализом, сравнивающим микробиоты, принадлежащие однояйцевым и разнояйцевым близнецам и их матерям [86]. Более поздняя работа продемонстрировала, что люди с низким количеством микробных генов имеют более выраженное системное воспаление, ожирение, инсулинорезистентность и дислипидемию [87].Лица с низким количеством генов со временем набирали больше веса и доминировали в родах Bacteroides и Ruminococcus , в то время как 36 родов, включая Faecalibacterium , Bifidobacterium , Lactobacillus и Akkermansia, были значительно связаны с генами Akkermansia худощавые люди. В аналогичном исследовании с участием 49 человек с избыточным весом или ожирением было обнаружено, что соблюдение диеты с ограничением калорий в течение шести недель частично восстанавливает богатство микробных генов [88].

В исследованиях на людях и грызунах один вид типа Verrucomicrobia обратно коррелирует с ожирением и СД2: Akkermansia muciniphila , колонизатор слизи, который может использовать муцин в качестве единственного источника углерода и азота во время ограничения калорийности. Было показано, что лечение мышей пробиотическим штаммом A. muciniphila или его пребиотиком FOS обращает вспять увеличение веса, вызванное диетой с высоким содержанием жиров и резистентность к инсулину, увеличивает кишечные эндоканнабиноиды, контролирующие воспаление и барьер кишечника, и противодействует вызванному диетой уменьшению слизи. толщина слоя [89].Было обнаружено, что у мышей, получавших диету с высоким содержанием жиров и сахарозы, экстракт клюквы, богатый полифенолами, защищал от метаболического синдрома и воспаления кишечника за счет увеличения относительного содержания Akkermansia [90]. У людей уровни A. muciniphila на исходном уровне и после шестинедельной диеты с ограничением калорий обратно коррелировали с глюкозой натощак, соотношением талии и бедер и триглицеридами в плазме [91]. Недавнее пилотное исследование было проведено на добровольцах с избыточной массой тела или ожирением, резистентных к инсулину.Было обнаружено, что ежедневный пероральный прием 10 ¹⁰ клеток A. muciniphila улучшает чувствительность к инсулину, снижает инсулинемию и снижает массу тела в течение трехмесячного периода [92]. Такие успешные исследования показывают, что A. muciniphila может найти применение в качестве пробиотика следующего поколения для борьбы с метаболическим синдромом [93].

Операция обходного желудочного анастомоза (RYGB) по Ру является одним из наиболее эффективных методов лечения патологического ожирения и СД2. RYGB снижает ожирение, улучшает метаболизм глюкозы, увеличивает расход энергии в состоянии покоя и приводит к быстрой и устойчивой потере веса, но эти эффекты нельзя просто объяснить снижением потребления и всасывания пищи [94,95].Было обнаружено, что у пациентов после обходного желудочного анастомоза количество Firmicutes снижается [96]. Prevotella увеличивается через три месяца после операции по сравнению с лицами с ожирением, тогда как Faecalibacterium prausnitzii ниже у пациентов с диабетом и отрицательно коррелирует с маркерами воспаления низкой степени [97]. На модели мышей было показано, что RYGB реструктурирует микробиоту посредством быстрого и устойчивого увеличения относительной численности Akkermansia ниже места операции в кишечнике [94].

Jiao et al. исследовали эффекты перорального введения доз SCFAs уксусной, пропионовой и масляной кислоты свиньям-отъемышам [98]. Наблюдалось, что введение SCFA снижает уровни триглицеридов, общего холестерина и инсулина в сыворотке при одновременном повышении концентрации гормона лептина в сыворотке. Примечательно, что исследование показало, что SCFAs уменьшают отложение жира, ингибируя потребление корма, уменьшая липогенез и усиливая липолиз. Другое исследование 12 мужчин, подвергшихся инфузии толстой кишки, показало, что получение клизмы, содержащей SCFAs, может увеличить окисление жиров натощак и расход энергии в состоянии покоя [99].При здоровом питании бактериальная ферментация клетчатки в SCFAs способствует микробному разнообразию и является одним из механизмов, с помощью которого высокое потребление клетчатки препятствует увеличению веса [100,101], даже перевешивая наследственный вклад в ожирение [102].

Метаболические эффекты бутирата были измерены в исследовании мышей, получавших диету с высоким содержанием жиров (60% калорий из сала) [103]. Было показано, что пероральное, но не внутривенное введение бутирата воздействует на цепь кишечника и мозга через блуждающий нерв, уменьшая потребление пищи и предотвращая вызванное диетой ожирение, гиперинсулинемию, гипертриглицеридемию и жировую болезнь печени.Интересно, что бутират также способствовал окислению жиров и активировал коричневую жировую ткань. Обнаружение того, что бутират улучшает энергетический обмен, не вызывая каких-либо побочных эффектов, предполагает, что пероральный прием добавок может быть многообещающей стратегией в борьбе с кардиометаболическим заболеванием [104]. Далее было показано, что бутират изменяет микробиоту кишечника независимо от блуждающего нерва [103]. Конкретные роды внутри подкласса Erysipelotrichia были значительно увеличены, в результате чего относительная численность типа Firmicutes с 26% до 32% по сравнению с контролем, в то время как тип Bacteroidetes снизился с 71% до 66%.Отношение Firmicutes к Bacteroidetes увеличивалось на 21% после введения бутирата. Учитывая, что Firmicutes обычно коррелируют с менее благоприятным метаболическим профилем [105], похоже, что определенные виды Erysipelotrichia полезны для энергетического метаболизма хозяина.

4.2. Микробиота при диабете

И ожирение, и диабет характеризуются инсулинорезистентностью и слабым воспалением. Исследование на мышах Cani et al. указывает на бактериальный ЛПС как на причинный фактор инсулинорезистентности, ожирения и диабета [106].Циклы кормления и голодания повышали или понижали уровни ЛПС в плазме соответственно, а у мышей, получавших четырехнедельную диету с высоким содержанием жиров, наблюдалась метаболическая эндотоксемия, которая увеличивала долю грамотрицательных бактерий в кишечнике, повышая концентрацию ЛПС в плазме в несколько раз. от двух до трех. Эндотоксемия также может быть вызвана подкожным введением ЛПС в течение четырех недель, что приводит к увеличению веса и увеличению гипергликемии натощак и гиперинсулинемии. ЛПС вызывает воспаление в адипоцитах за счет активации передачи сигналов толл-подобного рецептора 4 [107].Таким образом, пребиотики, улучшающие микробиоту кишечника и снижающие проницаемость кишечника, потенциально могут использоваться в клинической практике для лечения диабета [108,109]. В рандомизированных контролируемых исследованиях сообщалось об улучшении показателей гликемии и сердечно-сосудистых маркеров у пациентов с СД2, принимавших резистентный крахмал, резистентный декстрин или инулин [110].

Потребление пищевых волокон оказывает положительное влияние на метаболизм, включая повышенное чувство насыщения, снижение набора веса и снижение уровня глюкозы и холестерина в крови, что способствует снижению риска сердечно-сосудистых заболеваний и СД2 [111,112,113].Клетчатка исторически классифицируется как растворимая или нерастворимая, но стенки растительных клеток часто содержат и то, и другое, и это различие не всегда предсказывает физиологическую функцию [114]. Может оказаться более полезным разделить волокна на четыре категории в зависимости от того, легко ли они ферментируются и образуют ли вязкий сшитый гель [115]. Нерастворимая клетчатка (пшеничные отруби) плохо ферментируется и не меняет вязкость. Растворимая невязкая клетчатка (инулин, декстрин пшеницы, резистентный крахмал) легко ферментируется.И наоборот, вязкие гелеобразующие волокна могут быть ферментируемыми (β-глюкан) или нет (псиллиум). Улучшение метаболизма может быть вызвано тремя факторами: микробной ферментацией растворимой клетчатки в SCFAs [33,95,100], замедленным всасыванием питательных веществ и повышенным уровнем холестерина / глюкозы из-за образования вязкого геля [115,116], а также способностью нерастворимой клетчатки снижать инсулинорезистентность за счет препятствует всасыванию белка [112]. Было обнаружено, что у обычных крыс диета с высоким содержанием жиров снижает образование бутирата и увеличивает содержание холестерина и триглицеридов в печени по сравнению с крысами, получавшими диету с низким содержанием жиров, но эти эффекты можно частично обратить, добавив ферментируемые пищевые волокна к диете с высоким содержанием жиров. [117].В 12-недельном исследовании на мышах добавление к рациону с высоким содержанием жиров 10% ферментируемых волокон льняного семени резко увеличивало производство бутирата, расход энергии и уровни Bifidobacterium и Akkermansia , одновременно сдерживая увеличение веса [118]. В отличие от западной диеты, ежедневное употребление клетчатки, фруктов и овощей способствует альфа-разнообразию видов бактерий в кишечнике [12,102,119,120,121].

Suez et al. исследовали влияние некалорийных искусственных подсластителей (НАС) на толерантность к глюкозе [122].Коммерческие составы сахарина, сукралозы или аспартама добавляли в питьевую воду худых мышей на 11 недель. 10% -ные растворы НАС были значительно ниже известных токсичных доз на 1 кг массы тела. В то время как у мышей, употребляющих воду, глюкозу или сахарозу, были сходные кривые толерантности к глюкозе, во всех трех группах, потреблявших НАС, развивалась непереносимость глюкозы, которую можно было обратить вспять после лечения антибиотиками. Также было показано, что НАС вызывает изменения в микробиоте кишечника, ранее наблюдавшиеся при СД2; в частности, чрезмерное представительство грамотрицательных Bacteroides и недостаточное представительство грамположительных Clostridiales.Бактериальные таксоны были обогащены метаболическими путями, участвующими в деградации гликанов, что способствовало повышению способности к сбору энергии [85]. Наконец, Suez et al. оценили долгосрочное потребление НАС в клиническом исследовании питания с использованием опросника по частоте приема пищи, предоставленного 381 человеку, не страдающему диабетом. Были обнаружены значительные положительные корреляции между потреблением НАС и показателями метаболического синдрома, включая увеличение веса, соотношение талии и бедер, уровень глюкозы в крови натощак и гемоглобин A1c [122].

Связь между потреблением NAS у мышей и изменениями в микробиоте кишечника подтверждает идею о том, что люди могут иметь индивидуальную реакцию на пищевые компоненты на основе существующих или приобретенных различий в их микробиоте. Исследование 800 здоровых израильтян с предиабетом показало высокую межличностную вариабельность их постпрандиальных реакций глюкозы на одни и те же продукты, что можно объяснить различиями в микробиоте кишечника и другими факторами [123]. Алгоритм машинного обучения был разработан Zeevi et al.и обнаружено, что он позволяет точно прогнозировать персонализированную гликемическую реакцию на реальную пищу, используя информацию о параметрах крови, диетических привычках, антропометрических показателях, физической активности и микробиоте кишечника. Затем 26 новых участников были набраны для рандомизированного контролируемого исследования. Было обнаружено, что алгоритм позволяет выбрать индивидуальную диету, которая успешно снижает гликемический ответ после еды для каждого человека [123]. Аналогичное исследование американцев со Среднего Запада предсказало гликемические реакции с учетом численности Prevotella и Bacteroides [124].Такие исследования подчеркивают важность индивидуальных микробных профилей в разработке терапевтических вмешательств, имеющих большое потенциальное значение для развивающейся области персонализированного питания [125].

Наконец, лекарства от диабета связаны с положительными изменениями в микробиоте кишечника. Метагеномный анализ 345 китайских добровольцев показал, что у диабетиков наблюдается снижение количества бактерий, продуцирующих бутират, и увеличение количества условно-патогенных микроорганизмов по сравнению со здоровыми людьми [126]. Недавно было проведено четырехмесячное плацебо-контролируемое исследование с участием 40 пациентов с впервые диагностированным СД2 [127].У лиц, получавших золотой стандарт лекарственного средства от СД2, метформин, наблюдались быстрые изменения в составе микробиома кишечника. Во всей когорте наблюдалась отрицательная ассоциация между уровнем гемоглобина A1c в крови и B. adolescentis , видом, скорость репликации которого увеличивалась метформином. Передача образцов фекалий до и после лечения метформином мышам, лишенным микробов, показала, что улучшение толерантности к глюкозе может быть результатом исключительно измененной метформином микробиоты. На химическом уровне противодиабетические эффекты были приписаны увеличению микробной продукции SCFAs и изменениям, наблюдаемым в бактериальной экспрессии металлсвязывающих белков [127].

В исследовании на грызунах у мышей, получавших диету с высоким содержанием жиров, содержащую жирное сало, была снижена экспрессия котранспортера глюкозы-1 натрия (SGLT1) [128]. SGLT1 обычно необходим для здорового восприятия глюкозы в верхних отделах тонкой кишки, чтобы снизить выработку эндогенной глюкозы печенью. Наблюдалось, что лечение метформином восстанавливает экспрессию SGLT1 и увеличивает поглощение глюкозы в кишечнике. Метформин также увеличивал количество бактерий Lactobacillus в верхнем отделе тонкой кишки.Антидиабетический эффект передавался при трансплантации фекалий, показывая, что кишечная микробиота восстанавливает экспрессию SGLT1 и чувствительность к глюкозе у нелеченных крыс с ожирением. Перед лечением у мышей, потребляющих диету с высоким содержанием жиров, было пониженное количество грамположительных типов Actinobacteria, в то время как уровень Proteobacteria и род Escherichia были увеличены по сравнению с контрольной группой, потреблявшей обычную пищу. Молекулярная связь с экспрессией SGLT1 неизвестна, но вполне вероятно, что микробные метаболиты, такие как SCFAs, активируют чувствительность к глюкозе.Метагеномный анализ голландской когорты подтвердил, что концентрации SCFA выше у людей, принимающих метформин, по сравнению с диабетиками, не принимающими метформин [120]. Анализ колумбийского сообщества показал, что у потребителей метформина были более высокие уровни продуцирующих SCFA A. muciniphila , B. bifidum и Prevotella [129].

Некоторые пациенты не могут переносить метформин из-за неблагоприятных эффектов со стороны ЖКТ, включая боль в животе, вздутие живота, тошноту и диарею. Недавно было проведено небольшое клиническое исследование на лицах, не страдающих диабетом, которое подтвердило, что метформин изменяет микробиоту кишечника независимо от гликемического статуса [130].Интересно, что численность бактерий 12 родов на исходном уровне предсказывала, будут ли здоровые люди испытывать неблагоприятные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта при лечении метформином. Это наблюдение дает представление о том, как микробиота кишечника, сформированная диетой, может опосредовать индивидуальные терапевтические реакции на лекарство. Наконец, лекарство от диабета акарбоза представляет собой минимально абсорбируемый ингибитор глюкоамилазы, который предотвращает переваривание крахмала человеком. В исследовании на мышах наблюдали за мышами, получавшими акарбозу, которые получали либо диету с высоким содержанием крахмала в западном стиле, либо диету с высоким содержанием клетчатки, богатую растительными полисахаридами [131].Аналогично лечению метформином, высоких доз акарбозы было достаточно, чтобы изменить таксоны кишечных бактерий и увеличить производство бутирата даже у тех, кто потреблял диету с высоким содержанием крахмала, но бактериальный состав быстро восстановился после прекращения лечения акарбозой. В целом эти исследования показывают, что изменения в микробном сообществе кишечника вносят значительный вклад в механизм действия антигипергликемических средств.

4.3. Диетический холин и атеросклероз

Метаболомический анализ был использован для мониторинга 2000 метаболитов, присутствующих в плазме крови пациентов, проходящих кардиологическое обследование, с целью выявления потенциальных предикторов сердечно-сосудистых событий [132].Было обнаружено, что три небольшие молекулы предсказывают риск сердечно-сосудистых заболеваний: холин, триметиламин N -оксид (ТМАО) и бетаин. Каждый из них представляет собой метаболиты фосфатидилхолина, диетического липида, который в больших количествах содержится в яичном желтке, печени и других продуктах животного происхождения с высоким содержанием жира. Холин, также называемый лецитином, является важным питательным веществом, которое продается как пищевая добавка. Гидролиз фосфатидилхолина высвобождает холин, который метаболизируется кишечными микробами в газ триметиламин (ТМА), который печень, в свою очередь, превращает в ТМАО.Было обнаружено, что у мышей, получавших радиоактивно меченый фосфатидилхолин, повышенный уровень ТМАО в крови способствует большему развитию артериальных бляшек [132]. В другом исследовании предрасположенность к атеросклерозу могла передаваться от предрасположенных к атерогенности линий мышей к устойчивым к атерогенному признакам посредством трансплантации микробов слепой кишки [133].

Национальные институты здравоохранения профинансировали два проспективных клинических исследования ТМАО [134]. В первом исследовании, провокации фосфатидилхолином, наблюдалось повышение уровня ТМАО в плазме после употребления двух яиц, отслеживаемых с помощью меченного изотопом фосфатидилхолина.Генерацию ТМАО можно подавить, назначив недельный курс антибиотиков для уменьшения кишечных бактерий. Через месяц после отмены антибиотиков поколение TMAO вернулось в ходе контрольного теста с холином. Во второй когорте из 4007 взрослых, проходящих кардиологическое обследование, участники с наивысшим квартилем уровней ТМАО в плазме натощак имели значительно повышенный риск серьезного неблагоприятного события сердечно-сосудистых заболеваний в течение трехлетнего периода наблюдения (отношение рисков 2,5 относительно нижний квартиль).Другое исследование пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца обнаружило четырехкратное увеличение пятилетнего риска смертности от всех причин для тех, кто находится в наивысшем квартиле ТМАО [135]. Атерогенность метаболита холина ТМАО помогает объяснить корреляцию, существующую между сердечно-сосудистыми заболеваниями и чрезмерным потреблением продуктов животного происхождения [136]. С другой стороны, причинно-следственная связь между диетическим холестерином и сердечно-сосудистыми заболеваниями не была продемонстрирована, и ее будет трудно доказать, учитывая тот факт, что холестеринсодержащие продукты также содержат много насыщенных жиров, за исключением яиц и креветок [137].Долгосрочное исследование с участием 29 615 участников недавно показало, что потребление яиц с желтком повышает риск сердечно-сосудистых заболеваний в зависимости от дозы [138], причем каждая половина потребляемого в день яйца увеличивает абсолютный риск на 1,1%, а общую смертность на 1,9. %. Один яичный желток содержит 120 мг холина.

Было показано, что структурный аналог холина и натурального продукта, содержащийся в некоторых пищевых продуктах, 3,3-диметил-1-бутанол (DMB), снижает уровень ТМАО за счет нелетального ингибирования ТМА-лиазы [139], что дает доверие к понятию «лекарство от микробиома».В исследовании мышей, получавших западную диету, DMB снижал ТМАО в плазме и предотвращал сердечную дисфункцию, воспаление и фиброз, но не влиял на массу тела и дислипидемию [140]. В настоящее время предпринимаются попытки определить потенциал различных видов бактерий к образованию ТМА и разработать новые стратегии лечения для сдерживания пролиферации продуцентов ТМА [141]. L-карнитин – еще один триметиламин, который содержится в красном мясе и продается как пищевая добавка. Подобно холину, исследования на грызунах и людях показывают, что карнитин увеличивает уровень ТМАО в плазме, ускоряет атеросклероз и увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний [142].Интересно, что сравнение тестов с провокацией карнитином у обычных всеядных и веганов / вегетарианцев показывает, что всеядные животные обладают микробиотой, способной генерировать в 20 раз более высокие уровни ТМАО [142,143].

Связь между ТМАО и сердечно-сосудистыми заболеваниями имеет важное значение для потребления мяса, учитывая, что говядина и свинина содержат 100 мг холина на 100 г порции (телятина: 400 мг). Не отстают рыба и курица с 70–80 мг холина на порцию. Некоторые исследования наблюдали умеренное увеличение относительного риска смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (от 26% до 34%) для самого высокого квантиля потребления необработанного красного мяса или как переработанного, так и необработанного красного мяса [144,145].Однако сравнительная оценка риска с использованием национального опроса не обнаружила значительного вклада только в необработанное красное мясо [146], а более ранний метаанализ рассчитал, что его отношение относительного риска на 100 г порции составляет 1,00 (95% доверительный интервал: 0.81–1.23) [147]. Вполне вероятно, что качество сравниваемой диеты является смешивающей переменной, способствующей разногласиям в выводах о влиянии мяса на сердечно-сосудистые заболевания [148].

Улучшение здоровья сердечно-сосудистой системы было связано со степенью приверженности средиземноморской диете, которая ограничивает потребление красного мяса и молочных продуктов с упором на растительную пищу и полезные жиры [149,150,151].Относительное снижение риска сердечно-сосудистых заболеваний, полученное для лиц с наивысшим квантилем приверженности средиземноморской диете, с учетом всех диетических компонентов вместе взятых, согласно метаанализу, составляет около 30% или даже до 45% для высоких группы риска [152]. Микробиом недавно был оценен De Filippis et al. у 123 итальянцев, обычно соблюдающих всеядные, вегетарианские или веганские диеты [153]. Чтобы оценить их приверженность средиземноморской диете, люди были стратифицированы по диетическому индексу из 11 пищевых единиц.Люди, потребляющие диеты на основе овощей, более строго придерживались средиземноморской диеты, у них было больше Prevotella и бактерий, разлагающих клетчатку, а также были более высокие уровни SCFAs в фекалиях. С другой стороны, всеядные животные имели более высокое соотношение Firmicutes и Bacteroidetes в кишечнике и повышенное содержание ТМАО в моче [153].

В научном сообществе также ведутся споры о том, насколько красное мясо повышает риск колоректального рака, еще одного заболевания, широко распространенного в западном обществе [154,155].Недавно было показано, что кишечная микробиота, связанная с колоректальным раком, имеет увеличение генов, связанных с ТМА-лиазой и катаболизмом белков, в то время как пути деградации углеводов микробами были истощены [156, 157]. Диетический холин не коррелирует с заболеваемостью раком, в то время как бетаин, донор метильной группы, связан со снижением риска колоректального рака [158]. Опять же, общее качество диеты, вероятно, является важным фактором. Исследование с использованием модели рака полипоза на мышах показало, что диета с высоким содержанием клетчатки увеличивает количество бактерий, продуцирующих SCFA, а также экспрессию бутиратного рецептора GPR109A, подавляя канцерогенез толстой кишки [159].Исследование случай-контроль, проведенное в Китае, обнаружило обратную связь между потреблением растительной клетчатки и колоректальным раком (отношение шансов Q4 к Q1: 0,51; 95% доверительный интервал: 0,31–0,85) [160]. Сильные ассоциации также наблюдались для общего потребления растворимых и нерастворимых волокон, но не для фруктовых, соевых или зерновых волокон. Сравнительная оценка риска показала, что на неоптимальные уровни потребления пищевых продуктов приходится 38% новых случаев колоректального рака [161]. Недавно было показано, что чрезмерный рост микробов соответствует экологическим постулатам Коха [162] о причинности заболевания колоректальным раком.Было обнаружено, что онкогенез у мышей вызывает не конкретный патоген, а замкнутая в матриксе экосистема бактерий или биопленка, извлеченная из пациентов с опухолями [163].

5. Вмешательства микробов

5.1. Пробиотики

Пробиотики определяются как «живые микроорганизмы, которые при введении в адекватных количествах приносят пользу здоровью хозяина» [164]. Пробиотики доступны без рецепта или по рецепту и содержат микроорганизмы, подобные комменсальным бактериям, обнаруживаемым в кишечнике, чаще всего продуцирующим молочную кислоту Bifidobacterium и Lactobacillus spp.В целом, существуют клинические данные в поддержку использования пробиотиков для лечения острой инфекционной диареи, диареи, связанной с антибиотиками, диареи, связанной с C. difficile, , язвенного колита и синдрома раздраженного кишечника, но не для лечения острого панкреатита или болезни Крона. [165, 166, 167, 168, 169, 170]. Обычно назначаемые антибиотики несут в себе риск заражения C. difficile , который может вызвать серьезные осложнения и имеет ориентировочную стоимость лечения в размере 24 205 долларов США на пациента.Поэтому одновременное назначение пробиотиков, которые снижают риск заражения C. difficile , было предложено в качестве профилактического средства при назначении антибиотиков [171]. Клинические исследования пробиотиков являются видоспецифичными, а часто и штаммоспецифичными, при этом отдельные бактерии исследуются на предмет отдельных болезненных состояний [172]. Пробиотические бактерии потенциально могут принести пользу здоровью за счет нормализации нарушенной микробиоты и перистальтики кишечника, конкурентного исключения патогенов и увеличения продукции SCFA [173, 174, 175].

Различные виды пробиотиков были изучены для облегчения симптомов желудочно-кишечного тракта, хотя не всегда ясно, какие виды или штаммы наиболее полезны [176]. Более ранняя работа показала, что соотношение Firmicutes к Bacteroidetes было повышено у 62 пациентов с СРК по сравнению с 46 контрольными субъектами в Хельсинки, Финляндия [177]. Удивительно, но обе группы доминировали в относительной численности Firmicutes (90% и 83% соответственно), что оставляло сомнения в репрезентативности или общем состоянии здоровья небольшой когорты (64% было оценено для голландской когорты из 1135 человек [120]. ). Bifidobacterium был одним из родов строго анаэробных грамположительных актинобактерий, количество которых было заметно снижено (16–47%) у пациентов с диагнозом СРК-М, СРК-Д или СРК-З по сравнению со здоровым контролем [177]. Другие исследования подтвердили, что добавление пробиотиков к бифидобактериям приводит к умеренному улучшению симптомов со стороны ЖКТ у пациентов с СРК и ВЗК [167, 178]. Корреляция микробных профилей со здоровьем кишечника более сложна для других видов. Внутри филы Firmicutes было обнаружено, что Streptococcus уменьшается при IBS-C, но увеличивается при IBS-D, тогда как Allisonella уменьшается при IBS-C и IBS-D, но увеличивается при IBS-M [15].Род внутри Bacteroidetes, такой как Prevotella и Bacteroides , может быть увеличен или уменьшен при СРК [15, 177]. Было отмечено, что существует сильная положительная связь между IBS и избыточным бактериальным ростом в тонком кишечнике (SIBO) [179]. Это привело к первоначальной идее лечения этого состояния антибиотиками, но реакция пациентов сильно различается, и симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта могут даже ухудшиться. Недавнее воздействие антибиотиков на самом деле положительно коррелирует с развитием СИБР [180].Симптомы СИБР и желудочно-кишечного тракта усиливаются у здоровых людей, которые переходят на диету с высоким содержанием сахара и низким содержанием клетчатки всего на семь дней, что приводит к снижению микробного разнообразия тонкого кишечника и увеличению проницаемости эпителия [180].

Одна из проблем рынка пробиотиков заключается в том, что коммерческие продукты, если не поступают заявления о конкретных заболеваниях, плохо регулируются. Торговые марки пробиотиков производятся по брендам, а не по штаммам бактерий, и их составы или протоколы производства могут со временем меняться, что существенно влияет на эффективность [181].В частности, было показано, что штаммы одного и того же рода или вида могут оказывать существенно различное воздействие на хозяина, различаясь своей способностью расти и выживать в кишечной среде, прикрепляться к эпителиальным клеткам кишечника и подавлять инвазию патогенов [182,183]. После выделения E. coli Nissle 1917 из стула солдата Первой мировой войны, который не заразился дизентерией, непатогенные штаммы E. coli получили некоторое признание в качестве пробиотиков. Э.coli уникален тем, что полагается на моносахаридные и дисахаридные питательные вещества, расщепляемые из сложных углеводов строгими анаэробными видами бактерий [184]. Полезные штаммы E. coli использовались для лечения пациентов, страдающих инфекционными заболеваниями, вероятно, из-за их способности вытеснять кишечные патогены за питательные вещества [40]. Однако недавние исследования на мышах дают повод для осторожности. Соколонизация E. coli O157: H7, печально известного патогена пищевого происхождения, с непатогенным штаммом E.coli у мышей, лишенных микробов, фактически увеличивало вирулентность патогена и продукцию токсинов Шига, которые кодируются генами вирусных профагов, до 12 раз [185]. В другом исследовании было обнаружено, что пробиотик E. coli Nissle 1917 претерпел геномную адаптацию в ответ на селективное и зависящее от диеты давление хозяина в течение пяти недель [186]. в генах, которые влияют на адгезию кишечника и использование углеводов и компонентов муцина в качестве источников углеродной энергии.У мышей, которые ранее подвергались воздействию антибиотиков, штаммы E. coli приобрели мутации, ответственные за устойчивость к антибиотикам [186]. Такие исследования подчеркивают центрально важную роль, которую горизонтальный обмен генами играет в эволюции кишечных бактерий [187].

Несколько видов Lactobacillus и Bifidobacterium теперь стали основными продуктами в области пробиотиков. Известные коммерческие составы с несколькими штаммами были подвергнуты клиническим исследованиям, включая Visbiome ^® (ранее VSL # 3) [188], BIO-25 [189] и Ther-Biotic ^® Complete [190].Visbiome ^® содержит несколько штаммов хорошо известных видов пробиотиков L. plantarum DSM24730, Streptococcus thermophilus DSM24731, B. breve DSM24732, L. paracasei DSM24733ru, L. subsp. Delb. bulgaricus DSM24734, L. acidophilus DSM24735, B. longum DSM24736 и B. infantis DSM24737. Лактобациллы и бифидобактерии, подобные этим, были тщательно протестированы на их противовоспалительное действие при колите, а также на их благотворное влияние на перистальтику кишечника, особенно при лечении запоров [173,191,192,193].В то время как E. coli продуцирует ЛПС, было показано, что B. breve снижает индуцированное ЛПС отщепление эпителиальных клеток, которое наблюдается у пациентов с рецидивом ВЗК [194]. Популяции Lactobacillus уменьшаются в потреблении алкоголя и ожирении, вызванном диетой с высоким содержанием жиров [55,195]. Было показано, что добавление пробиотического штамма L. rhamnosus GG снижает чрезмерный рост микробов, восстанавливает целостность слизистой оболочки, уменьшает транслокацию микробов и облегчает повреждение печени, вызванное алкоголем [55,196].Наконец, использование пробиотиков было предложено в качестве альтернативы или дополнения к лечению антибиотиками [197]. В случае энтерогеморрагической E. coli O157: H7 антибиотики неэффективны из-за выделения дополнительного токсина. Было обнаружено, что пробиотики L. acidophilus R0052 и L. rhamnosus R0011 предотвращают повреждение эпителия за счет снижения адгезии E. coli O157: H7, а также энтеропатогенной E. coli O127: H6 [198].

Клиническое исследование здоровых взрослых, получавших пробиотик L.paracasei DG показал, что изменения, наблюдаемые в основной микробиоте кишечника, могут зависеть от исходного микробного профиля человека [199]. Участники исследования с низкими исходными уровнями бутирата в кале испытали четырехкратное увеличение продукции бутирата и снижение на 55% Ruminococcus , члена класса Clostridia, ответственного за разложение устойчивого крахмала. С другой стороны, у людей с высокими начальными уровнями бутирата выработка бутирата снизилась на 49%, а у шести родов Clostridia, включая Faecalibacterium , противовоспалительный продуцент бутирата, полезный для психического здоровья [79].Другие исследования подтверждают, что первоначальный микробный состав кала пациента может помочь предсказать его реакцию на пробиотическое вмешательство [189], предполагая, что однажды станет возможным оптимизировать дозу бактериальных штаммов, вводимых индивидууму [200]. Также было показано, что микробиом человека влияет на выработку бутирата при добавлении в рацион ферментируемого устойчивого крахмала, в соответствии с которым бактериальные таксоны усиливаются [201]. Учитывая взаимосвязь между микробиомом и метаболическим заболеванием, текущие исследования изучают пробиотические вмешательства в качестве адъювантной терапии для улучшения кардиометаболических профилей [202, 203].Положительные результаты были получены при использовании мультиштаммового препарата Ecologic ^® Barrier для T2D [204]. Ранее было показано, что у крыс Ecologic ^® Barrier улучшает поведение, связанное с депрессией, независимо от употребления диеты западного типа с высоким содержанием жиров [205]. Ecologic ^® Barrier содержит следующие штаммы: Bifidobacterium bifidum W23, B. lactis W52, Lactobacillus acidophilus W37, L. brevis W63, L.casei W56, L. salivarius W24, Lactococcus lactis W19 и Lc. lactis W58. Наконец, было обнаружено, что два штамма L. gasseri , выделенные из кишечника человека и грудного молока, снижают массу висцерального жира у взрослых с ожирением, но эффекты уменьшались после прекращения лечения SBT2055, что указывает на необходимость постоянного снабжения пробиотиками [206, 207]. ].

5.2. Пребиотики

В некоторых клинических исследованиях пробиотик вводят в сочетании с пребиотическим соединением, которое способствует росту бактерий, вместе называемым синбиотиком.Требования к пребиотику заключаются в том, что он не переваривается в верхних отделах желудочно-кишечного тракта, может ферментироваться кишечной микробиотой, избирательно стимулирует рост и разнообразие полезных бактерий и положительно влияет на здоровье хозяина [208, 209]. Пребиотики включают FOS, GOS и полиоловые сахарные спирты, используемые в качестве питательных подсластителей [193, 210]. Инулин представляет собой растворимую клетчатку и фруктан, или полимер фруктозы переменной длины, который не переваривается человеком и оказывает минимальное влияние на уровень глюкозы в крови [211].Считается, что инулин является наиболее эффективным в стимулировании роста многих видов пробиотиков [193]. Инулин был испытан в качестве успешного синбиотического лечения язвенного колита [191, 211]. Совсем недавно было обнаружено, что добавки бутирата и инулина снижают диастолическое артериальное давление, уровень сахара в крови натощак и соотношение талии и бедер у пациентов с СД2 [104].

Многочисленные исследования показывают, что значительную пользу для здоровья можно получить только от приема пребиотиков [110,193,211]. Было показано, что пребиотики, такие как GOS и FOS, улучшают микробные профили за счет увеличения бифидобактерий и уменьшения E.coli [193, 212]. Сводку клинических испытаний пребиотиков см. В таблице 5 в ссылке [193]. В двойном слепом рандомизированном контролируемом исследовании двух отдельных когорт в Канаде, 16 недель приема добавок инулина, обогащенного ФОС (8 г / день), снизили жировые отложения, триглицериды в сыворотке и интерлейкин 6 у детей с избыточным весом или ожирением по сравнению с детьми, получавшими изокалорийная доза мальтодекстрина плацебо [213]. Бифидобактерии в образцах фекалий увеличились с 6% до 10% от средней численности бактерий при лечении пребиотиками, в то время как Firmicutes снизилась с 69% до 63%, а Ruminococcus – с 2.От 3% до 1,4%. В исследовании на животных у крыс, получавших диету с высоким содержанием жиров и сахарозы вместе с ФОС, наблюдалась нормализация инсулинорезистентности, уровней лептина, дислипидемии и кишечной микробиоты [214]. Более того, пребиотик ФОС ограничивал повреждение коленного сустава в этой модели остеоартрита, вызванной диетой, до уровней, приближающихся к уровням, полученным при умеренных аэробных упражнениях. Эффекты пребиотической терапии также зависят от исходного микробного профиля человека. В исследовании, сравнивающем ФОС, сорго и арабиноксилан, одинаково высокая продукция SCFA наблюдалась у добровольцев, микробиота которых преобладала у использующих клетчатку Prevotella , но у людей с преобладанием Bacteroides были разные уровни SCFA в ответ на каждое волокно [215].

Учитывая взаимосвязь между микробиотой кишечника и воспалением, в настоящее время проводятся исследования по изучению воздействия противовоспалительных омега-3 полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) на разнообразие микробов. Известно, что западная диета с высоким содержанием животного белка увеличивает соотношение омега-6 и омега-3 ПНЖК в 10 раз, вызывая воспалительный ответ, опосредованный гормоноподобными эйкозаноидами в организме [149, 216]. Омега-3 ПНЖК докозагексаеновая кислота (DHA) и эйкозапентаеновая кислота (EPA), однако, снимают воспаление и обладают противоколоректальной активностью против рака, см. Ссылки 4–6 в [217].Исследования на людях показывают, что пищевые добавки с EPA и DHA увеличивают кишечное изобилие Bifidobacterium и Lactobacillus , уменьшая при этом Faecalibacterium [217, 218]. Противоречивые результаты были получены в отношении влияния омега-3 жирных кислот на соотношение типов Firmicutes и Bacteroidetes. Наконец, недавно был проведен метаболомный анализ 876 взрослых близнецов женского пола. После внесения поправки на потребление пищевых волокон было обнаружено, что потребление и уровни циркулирующих омега-3 жирных кислот в значительной степени коррелируют с микробным альфа-разнообразием, измеренным с помощью индекса Шеннона [219].

6. Значение для диеты и питания

6.1. Диетические и другие ковариаты микробиома

Метагеномный анализ был проведен среди 1135 участников из голландской популяции с использованием глубокого секвенирования [120]. Данные секвенирования позволили выявить ассоциации микробиоты со 126 различными факторами окружающей среды, включая диету, болезни и использование лекарств. Более высокое потребление общих углеводов было наиболее тесно связано с уменьшением разнообразия микробиома: бифидобактерии увеличились, а роды Lactobacillus, Streptococcus, и Roseburia уменьшились.Индекс разнообразия Шеннона снизился в соответствии с уровнями потребления общих углеводов, за которыми следовали сахаросодержащие напитки, хлеб, пиво, пикантные закуски и, в меньшей степени, общие жиры, бобовые и бобовые. Разнообразие также уменьшилось у людей, сообщивших о СРК, а использование антибиотиков было связано с уменьшением у двух видов Bifidobacterium . С другой стороны, микробное разнообразие увеличивалось за счет употребления фруктов, кофе, овощей и красного вина и, в меньшей степени, завтрака и чаепития.Употребление красного вина было связано с увеличением численности F. prausnitzii [120], противовоспалительного вида, связанного с постным типом микробиоты с высоким содержанием пищи [87]. Кофе, чай и красное вино содержат много полифенолов, соединений, связанных с пребиотической и бифидогенной активностью, см. Ссылки 19–21 в ссылке [120]. В недавнем метаанализе было обнаружено, что употребление до трех чашек кофе в день снижает общую смертность и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в зависимости от дозы, независимо от содержания кофеина [220].

Аналогичный анализ на уровне популяции бельгийской когорты из 1106 человек по 69 ковариатам [221] показал, что бристольская шкала стула, индикатор времени прохождения через кишечник, и использование лекарств имеют наибольшее объяснительное значение для вариаций микробиома. Было обнаружено общее бактериальное богатство 664 родов, но различия между индивидуумами возникли в основном из-за различий в относительной численности 14 основных родов. В соответствии с ранее охарактеризованными энтеротипами [13], бактериальные таксоны с наибольшим разбросом по численности были Prevotella , Bacteroides и Ruminococcaceae. Prevotella коррелировал с более мягким стулом, в то время как Ruminococcaceae был доминирующим семейством в стуле твердого типа. Общее видовое богатство снижается с более коротким временем прохождения через кишечник и увеличивается количество основных видов, вероятно, потому, что во избежание вымывания отбираются определенные бактерии с потенциалом быстрого роста или высокой степенью прилипания к слизистой оболочке [221, 222]. Другими факторами, которые оказались ковариатами микробиома, были недавнее курение, а также использование антибиотиков, осмотических слабительных, лекарств от ВЗК и антидепрессантов [221].В недавнем исследовании на мышах шесть дней лечения безрецептурным слабительным полиэтиленгликолем оказали долгосрочное воздействие на кишечник [223]. Бактериальное семейство S24-7 перешло от 50% общего микробного обилия к явному исчезновению, в то время как семейство Bacteroidaceae, также относящееся к отряду Bacteroidales, испытало рост микробного обилия с 20% до 60%. Осмотический стресс разрушает слизистый барьер и заставляет иммунную систему вырабатывать длительный ответ антител против комменсальных бактерий [223].Недавно у 758 корейских мужчин были собраны образцы фекалий, чтобы изучить влияние курения сигарет на микробиом [224]. Хотя между бывшими курильщиками и теми, кто никогда не курил, различий не наблюдалось, у нынешних курильщиков была повышенная доля Bacteroidetes и сниженные уровни Firmicutes и Proteobacteria.

Заметные диетические коварианты в исследовании населения Бельгии включали потребление фруктов, алкоголя, мяса, соевых продуктов и газированных напитков, а также предпочтение темного шоколада [221].Удивительно, но способ рождения и история грудного вскармливания не были связаны с составом микробиоты взрослого человека, а домашние животные предсказывали только минимальную долю вариации микробиома [221]. Более раннее исследование показало, что домашние собаки в первую очередь изменяют микробиоту кожи своего хозяина, а не микробиоту кишечника [225]. Более доминирующими факторами, влияющими на микробиом, являются урбанизация открытых территорий, усиление замкнутости зданий и уборка, каждая из которых снижает общее микробное разнообразие, переходя от грамположительных (например,g., Actinobacteria) грамотрицательным и потенциально патогенным видам [226, 227, 228].

В соответствии с бельгийскими [221] и другими исследованиями [7,120], более ранний анализ когорты голландского населения показал, что бактериальные таксоны могут объяснять ИМТ и липиды крови независимо от возраста, пола и генетики хозяина [229]. Богатство видов отрицательно коррелировало как с ИМТ, так и с триглицеридами, и положительно коррелировало с защитными уровнями холестерина ЛПВП [120, 229]. Однако значимой корреляции между микробиотой кишечника и уровнями ЛПНП или общего холестерина не наблюдается [7,120,221,229].Примечательно отсутствие корреляции между ЛПНП в плазме и микробиомом, учитывая, что последний связан с метаболическим заболеванием. Несмотря на то, что в течение последних трех десятилетий ЛПНП в плазме использовались в качестве основной мишени в гиполипидемической терапии, последние данные свидетельствуют о том, что уровни триглицеридов, ЛПВП и аполипопротеина В в крови могут быть более полезными предикторами сердечно-сосудистых заболеваний [230, 231, 232, 233, 234, 235]. Многие факторы затрудняют взаимосвязь между концентрацией ЛПНП в плазме и ССЗ. В то время как каждый третий человек является гиперреагирующим на пищевой холестерин, соотношение ЛПНП и ЛПВП минимально изменяется, когда другие, особенно пожилые люди, потребляют дополнительно 100 мг / день [236].Для людей с аналогичными концентрациями ЛПНП преобладание мелких плотных частиц ЛПНП (sdLDL) увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний [236], как и более высокая доля ковалентно модифицированных частиц ЛПНП, известных как липопротеин (а) [237]. Широко назначаемые статины эффективны для снижения концентрации ЛПНП и в некоторой степени аполипопротеина B, но они не уменьшают долю sdLDL и, как было обнаружено, повышают уровень липопротеинов (а) в плазме до 20%, способствуя тому, что было названо « остаточный риск ССЗ [238 239].Отсутствие связи между концентрацией ЛПНП в плазме и микробиомом неудивительно, учитывая эти смешивающие факторы.

6.2. FODMAP и здоровье кишечника

Ферментируемые олигосахариды (фруктаны, GOS), дисахариды (лактоза), моносахариды (фруктоза) и полиолы (сорбитол, ксилит) называются FODMAP [240]. При употреблении диетических FODMAP вода попадает в тонкий и толстый кишечник, вызывая растяжение просвета. Затем при ферментации FODMAP кишечными бактериями и дрожжами образуется водород или метан.Было показано, что ограничение FODMAP в рационе помогает облегчить функциональные симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта у пациентов с СРК (вздутие живота, боль в животе, диарея), но не сообщалось об эффектах воспаления кишечника при ВЗК [27, 240]. Пшеница, рожь и ячмень содержат фруктаны и поставляют большую часть FODMAP, содержащихся в западной диете. Двойной слепой перекрестный тест был проведен среди 59 взрослых, которые сами сообщили о чувствительности к глютену без глютена (NCGS), которые ранее соблюдали безглютеновую диету в течение как минимум шести месяцев [241].Участники выполнили три семидневных испытания, в которых потребляли батончик мюсли, содержащий либо ФОС, пшеничный глютен, либо плацебо, с количеством фруктана / глютена, равным количеству фруктана / глютена, содержащемуся в четырех ломтиках пшеничного сэндвич-хлеба. Показатели симптомов СРК ухудшились при введении фруктана ( P = 0,04), тогда как симптомы фактически немного улучшились по сравнению с плацебо при потреблении глютена ( P = 0,55). Вывод о том, что фруктаны, а не глютен ответственны за симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта у самоидентифицированных пациентов с NCGS, также подтверждается перекрестным испытанием, в котором 37 субъектов с NCGS и IBS следовали диете с низким содержанием FODMAP, прежде чем перейти на диету с высоким или низким содержанием. глютеновая диета [242].Независимо от источника симптомов, NCGS и IBS, по крайней мере, имеют частично совпадающие черты и не являются полностью отдельными сущностями [243].

Долгосрочное внедрение диеты с низким содержанием FODMAP проблематично из-за ограничения здоровой растительной пищи и того факта, что FODMAP являются пребиотиками, поддерживающими микробиоту кишечника. Яблоки, груши и косточковые фрукты богаты фруктозой и другими FODMAP. Бобовые и зернобобовые также содержат большое количество FODMAP, как и некоторые овощи, включая лук, чеснок и цветную капусту.При правильном назначении квалифицированным диетологом элиминационная диета FODMAP должна быть процессом, а не жесткой исключающей диетой. Начальная фаза выведения длится 2–6 недель, чтобы контролировать симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта. На этапе испытания определенные продукты питания или типы FODMAP повторно вводятся по одному и в возрастающих количествах. Пациенту предлагается вести подробный дневник питания, чтобы он мог узнать, какие FODMAP лучше всего переносятся и которые в конечном итоге могут быть включены в заключительную фазу интеграции диеты.Во время этого процесса могут возникнуть две клинические проблемы: симптомы пациента могут не реагировать, или они действительно реагируют, и тогда пациент становится неохотно повторно вводить FODMAP [244]. Хотя долгосрочные исследования отсутствуют, соблюдение диеты с низким содержанием FODMAP снижает разнообразие и качество потребляемых компонентов питания [245], а разнообразие здорового питания связано с более разнообразной микробиотой и лучшими результатами для здоровья [246]. Кратковременное ограничение FODMAP нарушает микробиоту кишечника всего за 2-3 недели, уменьшая общую численность бактерий и популяцию Bifidobacterium , увеличивая при этом соотношение Firmicutes и Bacteroidetes [247, 248].

6.3. Кетогенная диета

КД и низкоуглеводные диеты стали популярным и эффективным средством похудания и могут улучшить показатели сердечно-сосудистых заболеваний крови в краткосрочной перспективе [249, 250]. Однако 20-летние исследования с участием большой проспективной когорты показывают, что качество диеты и источник белков и жиров могут в конечном итоге определять результаты для здоровья при низкоуглеводных (40% калорийности) диетах [251, 252]. В исследовании, проведенном де Конингом и соавторами, было обнаружено, что высокое потребление белков и жиров на растительной основе снижает коэффициент риска (HR) для СД2 до 0.78, тогда как высокое потребление животных белков и жиров увеличивает риск (ОР 1,37) [251]. Было замечено, что поправка на потребление красного и переработанного мяса снижает связь с животными источниками (HR: 1,11). В строгом кетодействе запрещается употребление подземных овощей и бобовых с высоким содержанием чистых углеводов, а также большинства фруктов, чтобы ограничить общее потребление углеводов до 50 г / день. Ограничение углеводов на растительной основе может иметь значительное влияние на микробиоту кишечника, учитывая, что клетчатка и пребиотики необходимы для разнообразия бактерий [65,119,208].Уменьшение количества клетчатки также может способствовать запору, частому побочному эффекту КД.

На модели противосудорожных мышей было показано, что KD снижает альфа-разнообразие кишечных бактерий, одновременно повышая относительную численность A. muciniphila , но KD наблюдали только в течение трех недель [67]. Более продолжительное исследование 10 пациентов с рассеянным склерозом показало, что общее количество и разнообразие бактерий снизилось в краткосрочной перспективе, но восстановилось в течение 12–24 недель лечения КД [253]. Akkermansia первоначально увеличивалось, но затем снижалось в течение длительного периода KD, и количество бактерий-пионеров неуклонно снижалось [253].Бактерии-пионеры, такие как Bifidobacterium и Clostridium , первыми колонизируют новорожденных и пациентов, выздоравливающих после курса лечения антибиотиками. Двадцать детей с рефрактерной эпилепсией недавно лечились КД в течение шести месяцев [254]. Лечение снизило альфа-разнообразие и уменьшило соотношение Firmicutes / Bacteroidetes. У 10 детей, которые не ответили на лечение (уменьшение припадков <50%), относительное количество Ruminococcaceae и Clostridia увеличилось, что позволяет предположить, что определенные бактерии могут служить биомаркером эффективности или потенциальной терапевтической мишенью [254].Такие изменения микробиоты кишечника, связанные с длительным течением КБ, предполагают важность правильно сбалансированной и высококачественной диеты [65].

6.4. Роль потребления углеводов

Потребление избыточных углеводов в рамках западной диеты с высоким содержанием рафинированного зерна, крахмала и добавленного сахара отрицательно влияет на микробиоту кишечника. Первая связь между микробиомом и метаболическим здоровьем была отмечена в 1970 году, когда Международный фонд исследований сахара обнаружил, что диета с высоким содержанием сахара приводит к повышению уровня триглицеридов в сыворотке у обычных крыс, но не у крыс, свободных от микробов [255].В современном голландском исследовании населения крупнейшим диетическим предиктором низкого бактериального разнообразия кишечника было общее потребление углеводов, за которым следовали уровни потребления пива, хлеба и газированных напитков [120]. Исследование 178 пожилых людей, проведенное Claesson et al. обнаружили, что пациенты, проживающие в интернатных учреждениях, придерживаются диеты с более высоким содержанием жиров и меньшим содержанием клетчатки, чем пожилые люди, проживающие в их районе [246]. Разнообразие рациона оценивалось с использованием индекса разнообразия здоровой пищи, который различает здоровую и нездоровую пищу во всех пищевых группах, и было обнаружено, что он положительно коррелирует с разнообразием кишечных бактерий.Индивидуальная микробиота сгруппирована на основе длительного ухода или статуса проживания в сообществе, и состав микробиоты значительно коррелирует с маркерами слабости, сопутствующей патологии и воспаления [246]. В то время как исследования ожирения традиционно сравнивали диеты с низким и высоким содержанием жиров, исследование на крысах показало, что диета с низким содержанием жиров и высоким содержанием сахарозы приводит к снижению бактериального разнообразия, увеличению количества Firmicutes: Bacteroidetes, появлению Ruminococcaceae, воспалению кишечника, изменению блуждающего нерва и головного мозга. общение и ожирение, аналогичные изокалорийной диете с высоким содержанием жиров и сахарозы [105].

Диеты с высоким содержанием углеводов и сахара коррелируют с повышенным содержанием грибов Candida и метаногена Methanobrevibacter , родов из разных сфер жизни, которые отрицательно коррелируют с потреблением аминокислот, белка и жирных кислот [256]. Methanobrevibacter smithii является наиболее распространенным археоном в кишечнике человека и может составлять до 10% всех анаэробов у здоровых взрослых. На модели мышей было показано, что M. smithii увеличивает ожирение хозяина, направляя Bacteroides thetaiotaomicron на ферментацию растительных полисахаридов (фруктанов) в рационе до ацетата SCFA [257].Бактериальная ферментация непереваренных пищевых полисахаридов в SCFAs, по оценкам, составляет от 5 до 10% суточного потребления калорий в типичной диете [258]. Повышенный уровень M. smithii также был выявлен у пациентов с СРК, особенно с СРК-З, у которых газообразный метан задерживает транзит через кишечник [259]. M. smithii количество копий обратно коррелировало с частотой стула ( R = -0,42).

Candida – преобладающие виды грибов, способные колонизировать кишечник.В целом микобиом менее стабилен, чем микробиом [260]. В то время как структура популяции бактерий в первую очередь связана с длительной диетой [14,246], Candida может сильно варьироваться во времени в ответ на недавнее потребление углеводов, использование антибиотиков и источники окружающей среды [22]. В исследовании 98 здоровых добровольцев, проведенном Hoffmann et al., Candida положительно коррелировал с долгосрочным потреблением общих углеводов и сахара и был сильно связан с недавним потреблением углеводов [256].В отличие от Candida и Methanobrevibacter наблюдалось, что популяции бактерий сильнее связаны с долгосрочными диетическими привычками, чем с недавним потреблением пищи. Prevotella и Ruminococcus увеличивались при потреблении углеводов и уменьшались при приеме продуктов животного происхождения, в то время как для Bacteroides наблюдался обратный эффект [256]. Была предложена модель синтрофии, в которой метаногенез поддерживает метаболизм Ruminococcus , а Candida разлагает крахмал до простых сахаров, обеспечивая ферментацию субстрата Prevotella .

Исследования образцов кала выявили Candida у 63% пациентов, при этом 11% показали избыточный рост Candida [261]. Чрезмерный рост может привести к инвазивной системной грибковой инфекции у онкологических больных или лиц с ослабленным иммунитетом, что приводит к высокому уровню смертности. В модели химиотерапии мышей наблюдали, что инфекция C. albicans вызывает дисбактериоз слизистой оболочки, что позволяет Stenotrophomonas , Alphaproteobacteria и ферментирующему молочную кислоту Enterococcus размножаться, в то время как разнообразие бактерий снижается [262].Лечение антибиотиками также является сильным фактором риска системного кандидоза. В анализах роста клеток показано, что SCFAs и молочная кислота обладают фунгистатическим, но не фунгицидным действием, что позволяет предположить, что здоровый микробиом предотвращает чрезмерный рост Candida [263]. Молочная кислота отвечает за антимикробную активность лактобацилл по отношению к патогенам. Кроме того, было показано, что полезный пробиотический штамм L. rhamnosus GG несет экзополисахарид, который препятствует росту Candida , образованию гиф и адгезии в кишечнике [264].

Чрезмерное потребление сахара или крахмала может привести к дисбактериозу Candida . Кандидоз в основном приписывают C. albicans , виду, который обладает внутренней устойчивостью к фунгистатическому эффекту SCFAs. Интересно, что устойчивость к SCFA зависит от присутствия мономерной глюкозы в питательной среде; темпы роста замедляются, когда дисахарид мальтоза используется в качестве источника питательных веществ [263]. В исследовании с участием 120 человек с хроническим разрастанием Candida в кишечнике диета вылечила 85% пациентов через три месяца после традиционной противогрибковой терапии по сравнению с 42% пациентов, получавших только нистатин [261].Пациенты из диетической группы избегали продуктов с высоким содержанием простых сахаров и крахмала, вяленого и жирного мяса, молока и молочных продуктов, а также алкоголя.

Идея сокращения содержания крахмала и сахара для улучшения здоровья кишечника восходит к 1920-м годам, когда гастроэнтеролог Сидней Хаас начал лечить пациентов с глютеновой болезнью, используя специфическую углеводную диету (SCD) [265]. Позднее биохимик Элейн Готтшалл популяризировал SCD как диету для уменьшения чрезмерного роста микробов, создав словарь легальных / незаконных продуктов и ингредиентов [266, 267].В диете запрещены зерновые (пшеница, ячмень, овес, рис, кукуруза), картофель, обработанное мясо, добавленные сахара и дисахариды (лактоза, сахароза), но разрешены свежие (не консервированные) фрукты, овощи и соки, не полученные из концентрата [268 ]. SCD ограничивает молочные продукты сливочным маслом, яйцами и выдержанными сырами с минимальным содержанием лактозы. Пиво, сладкое вино, ликеры и слизистые волокна ограничены, как и добавки и консерванты, такие как мальтодекстрин, пектин, гуар / камедь и FOS. Сахарные спирты запрещены, а мед является рекомендуемым подсластителем при SCD.Сначала соблюдается строгий трехмесячный период, чтобы разморозить разрастающиеся бактерии и дрожжи, после чего можно выборочно вносить бобовые. В отличие от диетической стратегии с низким содержанием FODMAP, SCD задумана как долгосрочная исключающая диета. В то время как отказ от FODMAP может улучшить симптомы СРК в краткосрочной перспективе, сообщалось о случаях клинической ремиссии без лекарств у пациентов с ВЗК после ВСС с полным исчезновением воспаления слизистой оболочки у некоторых пациентов с болезнью Крона [27, 269].

Искусственные пищевые ингредиенты связаны с дисбактериозом кишечника.Мальтодекстрин, полисахарид, полученный в результате гидролиза крахмала, является распространенной пищевой добавкой, которая позволяет прикрепленным инвазивным штаммам E. coli прикрепляться к эпителиальным клеткам кишечника и расти в биопленку, что способствует дисбактериозу кишечника и воспалению кишечника [21]. Полисорбат-80, эмульгатор, используемый в обработанных пищевых продуктах, усиливает транслокацию патогенных штаммов E. coli через колоноциты [21]. В исследовании на мышах, проведенном Chassaing et al., Низкие (0,1–1,0%) массовые концентрации эмульгаторов полисорбата-80 и карбоксиметилцеллюлозы вызывали легкое воспаление, ожирение и дисгликемию у мышей дикого типа и способствовали стойкому колиту у мышей, предрасположенных к беспорядок [270].Фекальные трансплантаты мышам, свободным от микробов, показали, что за это ответственны изменения микробиоты. Эмульгаторы уменьшили микробное разнообразие и уровни полезных для здоровья Bacteroidales, одновременно увеличивая муколитические Ruminococcus gnavus и провоспалительные Proteobacteria. Уменьшение толщины слизи также наблюдалось у мышей, получавших эмульгатор, наряду с посягательством бактерий на обычно стерильный внутренний слой слизи [270]. Посягательство микробиоты связано с ВЗК и метаболическим синдромом.У людей среднее бактериально-эпителиальное расстояние между ближайшими бактериями обратно пропорционально ИМТ, уровням глюкозы натощак и гемоглобину A1c [271]. Такие наблюдения указывают на то, что потребление обработанных пищевых продуктов является одним из факторов, усиливающих глобальную эпидемию ожирения [272].

6.5. Прерывистое голодание

Чрезмерное потребление калорий приводит к тому, что жир откладывается в белой жировой ткани, в то время как расход энергии на окисление жира происходит преимущественно за счет термогенеза коричневой жировой ткани.Таким образом, превращение белых адипоцитов, известное как beiging, является многообещающей стратегией лечения метаболических заболеваний. Недавно Ли и др. смогли избирательно индуцировать образование белой жировой ткани у мышей, используя естественную стратегию прерывистого голодания [273]. Мыши, которым был назначен режим голодания через день, имели такое же кумулятивное потребление пищи, что и контрольная группа ad libitum, но испытали сдвиг в микробиоте кишечника, увеличение содержания ацетата и лактата в продуктах ферментации и изменение вызванного диетой ожирения.Транспорт ацетата и лактата через мембрану адипоцитов управляется переносчиком монокарбоксилата 1, экспрессия которого, как было обнаружено, повышается в бежевых клетках. Beiging не наблюдался у мышей, свободных от микробов, но мог быть восстановлен после фекальной трансплантации кишечной микробиоты [273]. Предыдущее исследование на мышах продемонстрировало, что воздействие холода активирует образование белого жира и увеличивает чувствительность к инсулину за счет изменений в микробиоме [274]. Эти наблюдения показывают существование оси микробиота-бежевый жир.В другой работе Panda et al. обнаружили, что ожирение, вызванное диетой, снижает суточные циклические колебания микробиоты мышей [275]. Ограничение кормления восьмичасовым окном каждый день частично восстановило циркадные колебания, включая снижение численности Lactobacillus , наблюдаемое во время фазы кормления. Прерывистое голодание, более длительное многодневное голодание и диеты, имитирующие голодание, показали, что улучшают барьерную функцию кишечника, увеличивают микробное разнообразие, усиливают антиоксидантные микробные пути и даже обращают вспять воспаление кишечника на моделях ВЗК [276, 277, 278].

8. Выводы и дальнейшие направления исследований

Последние десять лет исследований начали выявлять всеобъемлющую роль кишечного микробиома в здоровье человека. Определенные виды Bifidobacterium , Akkermansia и Lactobacillus полезны для человека-хозяина и включены во многие пробиотические препараты, но такие роды, как Bacteroides и Ruminococcus , имеют отрицательные последствия для здоровья.Использование антибиотиков и современная санитария способствовали уменьшению разнообразия микробиома человека [287]. Разнообразие основных микробов и соотношение Firmicutes и Bacteroidetes являются общими показателями здоровья и могут меняться с возрастом, хотя межличностные различия велики, а качество диеты и факторы окружающей среды играют доминирующую роль [246 297 298 299]. В будущих исследованиях необходимо будет охарактеризовать изменения в бактериальном составе, сопровождающие различные болезненные состояния, и соответствующие паттерны экспрессии в генах как микроба, так и хозяина [296 300].Увеличение возраста связано с окислительным стрессом и провоспалительным состоянием, а улучшение микробиоты, как было показано, увеличивает продолжительность жизни на животных моделях старения, хотя исследования старения людей отсутствуют [81, 278, 301, 302]. Пребиотики и пищевые волокна увеличивают относительное количество полезных анаэробных бактерий, усиливают ферментацию бутирата и имеют благоприятные метаболические эффекты. Пропионат, с другой стороны, представляет собой SCFA, используемый в качестве пищевого консерванта, который недавно был связан с инсулинорезистентностью при потреблении в обычных концентрациях [303].Наконец, сообщается об отрицательных результатах для ацетата, продуцируемого кишечной микробиотой. Было обнаружено, что у крыс, получавших диету с высоким содержанием жиров, повышенное производство ацетата способствует ожирению и метаболическому синдрому [304]. В аналогичной модели на крысах инфузия толстой кишки с резистентным крахмалом и экзогенным ацетатом задерживала развитие ожирения и инсулинорезистентности и защищала слизистый барьер [305]. Было обнаружено, что такие виды, как Faecalibacterium и Roseburia , позволяют превращать ацетат в бутират, повышая уровни бутирата в сыворотке и кале.

В то время как наши знания о комменсальных и патогенных бактериях значительно расширились, будущие исследования потребуют дальнейшего изучения роли небактериальных микробов в кишечнике человека, включая вирусы, эукариоты, дрожжи и археи [256,306,307]. Было показано, что вирусы, паразитирующие по отношению к бактериям, известные как бактериофаги, со временем сосуществуют с видами бактерий, на которых они охотятся. Поедание фагов также может приводить к каскадному воздействию на другие виды, включая цветение нецелевых бактерий [308].Аномальный кишечный виром был обнаружен у пациентов с ВЗК, у которых увеличение количества бактериофагов способствует снижению бактериального разнообразия и дисбактериоза кишечника [309]. Наиболее распространенный эукариот в кишечнике человека, Blastocystis , представляет собой одноклеточный гетероконтный протист, который колонизирует значительную часть людей в промышленно развитых (0,5–30%) и развивающихся (30–76%) странах [310]. Было высказано предположение, что Blastocystis может охотиться на виды бактерий в кишечнике в своей амебоидной форме [306] и может вносить вклад в патогенез СРК [311].В исследовании на мышах, проведенном Ясоном и соавторами, инфекция патогенным подтипом Blastocystis (ST7) наблюдалась в снижении кишечных уровней полезных Bifidobacterium и Lactobacillus при увеличении содержания E. coli , что, по всей видимости, соответствует критерию Коха. постулируют, что инфицирование здорового человека приводит к заболеванию [312]. Однако у бессимптомных людей непатогенный Blastocystis положительно коррелирует с микробным разнообразием и обратно – с ИМТ, уровнем калпротектина в кале, болезнью Крона и колоректальным раком [313].Как род, виды Blastocystis имеют невероятно разные геномы. Процент белков, уникальных для каждого подтипа, колеблется от 6% до 20%, а ортологичные белки имеют медианную идентичность аминокислотной последовательности только 60% [314].

Диета и статус питания являются важными детерминантами здоровья человека. Попытки охарактеризовать взаимосвязь между диетой и здоровьем перешли от изучения эффектов отдельных питательных веществ к изучению роли моделей питания и конкретных диет [149, 150, 151].Роль диеты в формировании кишечной микробиоты, метаболизма хозяина и липидного гомеостаза меняет наше представление о шагах, которые человек может предпринять, чтобы улучшить свое системное здоровье [10, 315]. Корреляции между микробным разнообразием по 60 различным диетическим ковариатам показывают важность высококачественного сбалансированного питания [120], подтверждая мнение о том, что добавление отдельных питательных веществ к пище не заменяет здоровую диету [316]. Наблюдения за тем, что отдельные продукты питания стимулируют рост определенных бактериальных таксонов, позволяют предположить, что кишечные бактерии действительно могут определять наши пищевые предпочтения, аппетит и чувство сытости [221, 317].Влияя на метаболизм и воспаление, диета и питание могут перевешивать генетические и экологические факторы в определении результатов для здоровья хронических западных состояний, таких как диабет, ожирение, СРК, ВЗК, колоректальный рак и депрессия [1,2,318].

Остается один вопрос исследования: что представляет собой оптимальный микробиом, способствующий укреплению здоровья, и как люди с другой исходной микробиотой могут получить такую ​​микрофлору. При характеристике эубиоза и дисбактериоза кишечника воздействие определенных видов микробов не может рассматриваться просто изолированно, что дает начало понятию экологических постулатов Коха о причинно-следственной связи заболеваний [162].Изменения консистенции стула и содержания воды затрудняют количественную оценку абсолютной микробной нагрузки, и необходимы новые методы для выявления патологических маркеров [319]. В то время как образцы фекалий обычно считаются репрезентативными для микробных сообществ толстой кишки, необходимы дальнейшие исследования, чтобы охарактеризовать различные микробные сообщества, встречающиеся по длине желудочно-кишечного тракта [320]. Исследование пяти срезов кишечника свиней показало преобладание Lactobacillus в тонком кишечнике и Prevotella в толстой кишке, что свидетельствует о том, что быстрое использование простых углеводов стимулирует микробную конкуренцию в верхнем отделе кишечника, в то время как ферментация полисахаридов остается в основном для толстая кишка [321].

Индивидуальные вариации микробиоты кишечника могут объяснить различия в результатах, которые часто наблюдаются при изменении образа жизни, и почему универсальные диеты не всегда эффективны [83,125,201]. Влияние типа диеты на относительную численность микробных популяций может быть сложным и трудно воспроизводимым в различных клинических исследованиях, отчасти из-за количества отдельных видов, вовлеченных в каждый тип и род [142]. Было показано, что индивидуумы обладают высоко персонализированной реакцией микробиома на различные продукты питания в зависимости от их предшествующего анамнеза диетического разнообразия [322].Быстрые изменения микробиоты кишечника возможны при принятии новой диетической стратегии, такой как соблюдение исключительно растительной или животной диеты [323]. Микробные маркеры даже были предложены в качестве объективного средства измерения соблюдения определенного режима питания для более точной корреляции полученных результатов для здоровья [150]. В совокупности микробы кодируют в 150 раз больше генов, чем геном человека [5]. Было показано, что ферменты кишечных бактерий в основных таксономических группах метаболизируют 176 обычных пероральных препаратов, что позволяет предположить, что различия в микробиоте кишечника могут формировать индивидуальные реакции на лекарственную терапию [324].В конечном итоге, определение полного ландшафта взаимодействия хозяина и микробиоты позволит достичь прогресса в персонализированной медицине, точном питании [125, 325] и разработке пробиотиков следующего поколения, адаптированных к индивидууму [326].

Роль микробиоты кишечника в питании и здоровье

1. Ана М. Вальдес, доцент1 2,
2. Йенс Вальтер, председатель CAIP по вопросам питания, микробов и здоровья желудочно-кишечного тракта4,
3. Эран Сигал, профессор4,
4. Тим Спектор , профессор5

1. ¹ Медицинский факультет Ноттингемского университета, Городская больница, Ноттингем NG5 1PB, Великобритания
2. ² Ноттингемский биомедицинский исследовательский центр NIHR, Ноттингем, Великобритания
   60 ^{наук о сельском хозяйстве, пищевых продуктах и ​​питании и Департамент биологических наук, Университет Альберты, Эдмонтон, Канада}
3. ⁴ Департамент компьютерных наук и прикладной математики, Институт науки Вейцмана, Реховот, Израиль
4. ⁵ Департамент исследований близнецов и генетической эпидемиологии, Королевский колледж Лондона, Лондон, Великобритания

1. Для корреспонденции: T D Spector tim.spector {at} kcl.ac.uk

Ана М. Вальдес и его коллеги обсуждают стратегии регулирования кишечной микробиоты с помощью диеты и пробиотиков

Микробиом относится к коллективным геномам микроорганизмов в конкретной среде и микробиоте. это сообщество самих микроорганизмов (вставка 1). Приблизительно 100 триллионов микроорганизмов (большинство из них – бактерии, но также вирусы, грибы и простейшие) существуют в желудочно-кишечном тракте человека12 – микробиом сейчас лучше всего рассматривать как виртуальный орган тела.Геном человека состоит примерно из 23 000 генов, тогда как микробиом кодирует более трех миллионов генов, производящих тысячи метаболитов, которые заменяют многие функции хозяина 13, следовательно, влияя на приспособленность, фенотип и здоровье хозяина.2