Доктор, который пил инфекционный бульон, подарил себе язву и раскрыл медицинскую тайну

Годами малоизвестный врач, родом из труднопроходимого западного побережья Австралии, с ужасом наблюдал, как пациенты с язвой заболевают настолько, что многим удаляли желудок или кровоточили. умер.Этот врач, терапевт по имени Барри Маршалл, мучился, потому что знал, что есть простое средство от язв, от которых в то время страдали 10 процентов всех взрослых.

В 1981 году Маршалл начал работать с Робином Уорреном, патологом Королевской больницы Перта, который двумя годами ранее обнаружил, что кишечник может быть заполнен выносливыми бактериями в форме штопора, называемыми Helicobacter pylori. Проведя биопсию пациентов с язвой и культивировав микроорганизмы в лаборатории, Маршалл проследил не только язвы, но и рак желудка до этой кишечной инфекции.Он понял, что лекарство было легко доступно: антибиотики. Но основные гастроэнтерологи пренебрежительно отнеслись к старой идее о том, что язвы вызваны стрессом.

Не имея возможности доказать свою правоту в исследованиях на лабораторных мышах (поскольку H. pylori поражает только приматов) и запретить экспериментировать на людях, Маршалл пришел в отчаяние. Наконец, он провел эксперимент на единственном пациенте-человеке, которого он мог привлечь к работе с этической точки зрения: на себе самом. Он взял немного H. pylori из кишечника больного пациента, размешал его в бульоне и выпил.

По прошествии нескольких дней у него развился гастрит, предвестник язвы: у него началась рвота, изо рта стало неприятно вонять, он почувствовал себя больным и истощенным. Вернувшись в лабораторию, он провел биопсию собственного кишечника, культивировав H. pylori и недвусмысленно доказав, что бактерии являются основной причиной язв.

Маршалл недавно сел со старшим редактором Discover Пэм Вайнтрауб в чикагском отеле в синих джинсах и пил воду в бутылках без следов Helicobacter. Человек, которого The Star когда-то называли «доктором-подопытным кроликом», теперь может рассказывать о своей работе с юмором и страстью стороннего наблюдателя, получившего признание. За свою работу над H. pylori Маршалл и Уоррен разделили Нобелевскую премию 2005 года. Сегодня стандарт лечения язвы – лечение антибиотиками. А рак желудка – когда-то одна из самых распространенных форм злокачественных новообразований – почти исчез в западном мире.

Избавив большую часть земного шара от двух ужасных болезней, Маршалл теперь превращает своего старого врага в союзника. Будучи клиническим профессором микробиологии в Университете Западной Австралии, он работает над вакцинами против гриппа, доставляемыми с помощью отваров ослабленных бактерий Helicobacter.И в эпоху, когда многие врачи отвергают необъяснимые состояния как «все в голове», история Маршалла служит одновременно вдохновением и противоядием от высокомерия перед лицом неизвестности.

В: Вы выросли вдали от городской жизни. На что это было похоже?

A: Я родился в Калгурли, золотодобывающем городке примерно в 400 милях к востоку от Перта. Мой отец был слесарем и токарем, ремонтировал паровые машины и поезда. Моя мать была медсестрой. Все шахтеры были должны много денег и выпили много пива, поэтому мама сказала: «Мы должны выбраться отсюда, прежде чем пойдем путем всех остальных.«В 1951 году мы направились в Рам-Джунгли, где происходил урановый бум, но на полпути мы остановились в Каниве, другом быстро развивающемся городе, с китобойной станцией и высокооплачиваемой работой. Затем мой отец стал управлять птицефабриками в Перте. Мы никогда ничего не хотели. Это было как в сериале «Счастливые дни».

В: Что пробудило ваш интерес к науке?

A: У моей матери были книги для медсестер. У меня было три брата, и у нас всегда были электроника, порох, взрывы и сварка. Все, что я могу сказать, это то, что некоторые вещи вы получаете от родителей через осмос.В старшей школе у ​​меня были четверки и пятерки, не так много пятерок, но я, должно быть, хорошо сдал экзамен в медицинской школе и, должно быть, проявил некоторую харизму на собеседовании, поэтому в итоге я попал в медицину. Все, к чему я стремился, – это стать терапевтом. Я хорошо ладил с пациентами и очень интересовался, почему все произошло. В конце концов я разработал более зрелый подход: я понял, что по крайней мере 50 процентов пациентов невозможно диагностировать.

В: Вы столкнулись с необъяснимыми заболеваниями?

A: В медицинской школе вполне можно научиться тому, что всех можно диагностировать и лечить все.Но затем вы выходите в реальный мир и обнаруживаете, что для большинства пациентов, проходящих через вашу дверь, вы понятия не имеете, что вызывает их симптомы. Вы можете разделить этого человека на триллион молекул и изучить каждую, и все они будут совершенно нормальными. Мне никогда не нравилось говорить, что, исключая все эти болезни, у человека должно быть поддельное заболевание, поэтому я принимал тот факт, что много раз я не мог поставить фундаментальный диагноз, и сохранял непредвзятость.

В: Так вы переосмыслили причину возникновения язв?

A: До 20 века язва не считалась респектабельной болезнью.Врачи говорили: «У вас сильный стресс». В Европе и Америке девятнадцатого века были все эти сумасшедшие оздоровительные курорты и шарлатанские процедуры. К 1880-м годам врачи разработали операцию по лечению язв, при которой они отсекали нижнюю часть желудка и заново соединяли кишечник. Сейчас мы почти уверены, что к началу 20 века 100 процентов человечества было инфицировано Helicobacter pylori, но вы можете пройти через всю жизнь и никогда не иметь никаких симптомов.

В: Каков был наихудший сценарий для пациентов с язвой?

A: Язва с отверстием, называемая язвой двенадцатиперстной кишки, вызывает острую боль из-за желудочной кислоты.Когда вы едите, пища временно смывает кислоту. Когда еда переваривается, кислота возвращается и покрывает необработанную основу язвы, снова вызывая боль. Эти проблемы были настолько распространены, что клиника Мэйо была построена на хирургии желудка. После этой операции половина людей почувствует себя лучше. Но около 25 процентов из этих вылеченных пациентов стали так называемыми желудочными инвалидами, потеряв аппетит и так и не выздоровев.

Вопрос: Почему при таком большом количестве физических доказательств реального состояния язвы обычно классифицируются как психосоматические?

A: В конце концов врачи поняли, что они могут видеть язвы с помощью рентгеновских аппаратов, но, конечно же, эти аппараты были в крупных городах, таких как Нью-Йорк и Лондон, поэтому врачи в этих городах начали выявлять язвы у городских бизнесменов, которые, вероятно, курили. курил много сигарет и вел напряженный образ жизни.Позже ученые вызвали язвы у крыс, закрыв их смирительными рубашками и бросив в ледяную воду. Затем они обнаружили, что могут защитить крыс от этих стрессовых язв, дав им антациды. Они установили связь между язвами, стрессом и кислотой без каких-либо надлежащих двойных слепых исследований, но это соответствовало тому, что все думали.

Вопрос: Как вы пришли к тому, чтобы оспорить эту преобладающую теорию?

A: Я учился на третьем курсе по внутренним болезням, в 1981 году, и мне нужно было взяться за проект.Робин Уоррен, патолог больницы, сказал, что он видел эти бактерии на биопсиях пациентов с язвой и раком желудка в течение двух лет, и все они были идентичны.

Q: Что отличало эти инфекции?

A: Все микроорганизмы имели S-образную или спиральную форму, а инфекции покрывали желудок. Уоррен обнаружил их примерно у 20 пациентов, которых отправили к нему, потому что врачи думали, что у них может быть рак. Вместо рака он обнаружил эти бактерии.Поэтому он дал мне список и сказал: «Почему бы вам не взглянуть на их истории болезни и не посмотреть, что с ними не так». Оказалось, что одна из них, женщина лет сорока, была моей пациенткой. Она почувствовала тошноту и хроническую боль в животе. Мы провели ее через обычные тесты, но ничего не обнаружили. Поэтому, конечно, ее отправили к психиатру, который прописал ей антидепрессант. Когда я увидел ее в списке, я подумал: «Это довольно интересно».

Потом появился другой пациент, старый русский парень, у которого были сильные боли.Врачи поставили ему диагноз стенокардия – боль, возникающая, когда кровь к сердцу не может проходить через суженную артерию. Это редко, но теоретически вы тоже можете получить это в кишечнике. В те дни 80-летнего мужчины не лечили, поэтому мы назначили ему тетрациклин и отправили домой. Он уходит, а через две недели возвращается. У него пружинка в шаге, он практически делает сальто в приемной. Он исцелился. Устранение инфекции вылечило его. У меня был еще один год, поэтому я подготовил документы, чтобы организовать надлежащее клиническое испытание с участием 100 пациентов для поиска бактерий, вызывающих кишечную инфекцию; это началось в апреле 1982 года.

Q: Но сначала ничего не получалось, верно?

A: Да – не раньше, чем пациенты 34 и 35, в пасхальный вторник, когда я получил этот взволнованный звонок от микробиолога. Я иду туда, и он показывает мне две культуры, турнир Большого шлема, под микроскопом. Лаборанты выбрасывали культуры через два дня, потому что в случае стрептококка в первый день мы можем что-то увидеть, но на второй день он покрывается заражением, и вы можете выбросить его в мусорное ведро. Таков был менталитет лаборатории: всего, что не выросло за два дня, не существует.Но мы обнаружили, что Helicobacter медленно растет. После этого мы позволили культурам расти дольше и обнаружили, что у нас было 13 пациентов с язвой двенадцатиперстной кишки, и у всех были бактерии.

В: Когда вы узнали, что H. pylori также вызывает рак желудка?

A: Мы заметили, что у всех, кто заболел раком желудка, он развивался на фоне гастрита, раздражения или воспаления слизистой оболочки желудка. Когда мы встречали человека без Helicobacter, мы не могли обнаружить и гастрита. Итак, насколько нам известно, единственной важной причиной гастрита была Helicobacter.Следовательно, это также должно было быть самой важной причиной рака желудка.

В: Как вы узнали о своем открытии?

A: Я представил эту работу на ежегодном собрании Королевского австралазийского колледжа врачей в Перте. Это был мой первый опыт, когда люди были полностью скептически настроены. Для гастроэнтерологов концепция микроба, вызывающего язвы, была равносильна утверждению, что Земля плоская. После этого я понял, что моя работа будет иметь трудности с принятием.Вы думаете: «Это наука; это должно быть принято “. Но это не абсолютная данность. Идея была слишком странной.

В: Затем вы и Робин Уоррен написали письма в The Lancet.

A: В письме Робина описываются бактерии и тот факт, что они довольно часто встречаются у людей. В моем письме описана история этих бактерий за последние 100 лет. Мы оба знали, что стоим на пороге фантастического открытия. В конце письма я сказал, что бактерии могут стать причиной язвы и рака желудка.

В: Это письмо должно быть вызвало бурю негодования.

A: Нет. На самом деле наши письма были настолько странными, что их почти не публиковали. К тому времени я работал в больнице во Фримантле, брал биопсию у каждого пациента, который проходил через дверь. Я принимал всех этих пациентов и не мог следить за ними, поэтому обратился ко всем фармацевтическим компаниям с просьбой о финансировании исследований для компьютера. Все они ответили, что были тяжелые времена и у них не было денег на исследования. Но они зарабатывали миллиард долларов в год на антацидном препарате Зантак и еще миллиард на Тагамете.Вы можете улучшить самочувствие пациента, удалив кислоту. После лечения большинство пациентов не умирали от язвы и не нуждались в хирургическом вмешательстве, поэтому оно стоило 100 долларов в месяц на одного пациента, а по тем временам это были чертовски большие деньги. В Америке в 1980-е годы таблетки Тагамет были в кармане от 2 до 4 процентов населения. Не было стимула искать лекарство.

В: Но одна фармацевтическая компания предоставила полезную информацию, верно?

A: Я получил интересное письмо от компании, которая производила продукт от язвы под названием Denel, который содержал висмут – очень похожий на пепто-бисмол в Соединенных Штатах.Компания показала, что он излечивает язвы так же быстро, как и Тагамет, даже несмотря на то, что кислота осталась. Странно было то, что если бы они вылечили этим лекарством 100 пациентов, у 30 из них язвы не вылечились бы, тогда как если бы вы прекратили прием Тагамета, 100% из них вернули бы язву в течение следующих 12 месяцев. Компания заявила: «Это должно лечить язвы лучше, чем просто удаление кислоты. Он должен что-то делать с основной проблемой, чем бы она ни была ». Они прислали мне свою брошюру с фотографиями «до» и «после».На фотографии «до» у них был Helicobacter, а на снимке «после» их не было. Итак, я ввел их препарат Helicobacter, и он убил их, как вы не поверите. Они помогли мне выступить на международной конференции по микробиологии в Брюсселе.

Микробиологам в Брюсселе это понравилось, и к марту 1983 года я был невероятно уверен. В течение того года мы с Робином написали полную статью. Но все было отвергнуто. Всякий раз, когда мы представляли наши продукты гастроэнтерологам, мы получали ту же кампанию негативизма.У меня было это открытие, которое могло подорвать 3-миллиардную отрасль, не только лекарства, но и всю область эндоскопии. Каждый гастроэнтеролог лечил 20-30 пациентов в неделю, у которых могли быть язвы, и 25 процентов из них были бы. Поскольку это повторяющаяся болезнь, которую невозможно вылечить, пациенты возвращались. И вот я подавал его на блюде ребятам-инфекционистам.

В: По крайней мере, исследователи-инфекционисты вас не поддержали?

A: Они сказали: «Это важно.Отлично. Мы собираемся стать новыми врачами по язве ». Было много людей, которые занимались микробиологией. Но эти статьи были разбавлены сотнями статей о язвах и кислоте. Раньше это сводило меня с ума.

В: Чтобы двигаться вперед, вам нужны убедительные экспериментальные доказательства. С какими препятствиями вы столкнулись?

A: Мы пытались заразить животных, чтобы посмотреть, не появятся ли у них язвы. Все провалилось; мы не могли заразить свиней, мышей или крыс. Пока мы не сможем провести эти эксперименты, мы будем открыты для критики.Итак, у меня был план провести эксперименты на людях. Это было безнадежно: я видел людей, которые почти умирали от кровоточащих язв, и я знал, что все, что им нужно, это антибиотики, но они не были моими пациентами. Таким образом, пациент сидел и истекал кровью, принимал блокаторы кислоты, а на следующее утро кровать была пустой. Я спрашивал: «Куда он делся?» Он в хирургическом отделении; ему удалили живот.

В: Что привело к вашему самому известному и самому опасному эксперименту, проверке вашей теории на себе?

A: У меня был гастрит.Я получил бактерии и посеял их, а затем выяснил, какие антибиотики могут убить его инфекцию в лаборатории – в данном случае висмут плюс метронидазол. Я пролечил пациента и сделал эндоскопию, чтобы убедиться, что у него нет инфекции. После этого я окунул микроорганизмы в мутный бульон и выпил его на следующее утро. У меня забулькало в животе, и через пять дней я начал просыпаться по утрам со словами: «О, мне нехорошо», и я бегал в ванную, и меня рвало. Как только я избавлюсь от этого, я буду достаточно хорош, чтобы пойти на работу, хотя я чувствовал себя усталым и плохо спал.Через 10 дней мне сделали эндоскопию, которая показала, что бактерии были повсюду. Было все это воспаление, развился гастрит. Тогда я сказал жене.

В: Как она отреагировала?

A: Я должен был это записать, но смысл был в том, что мне пришлось прекратить эксперимент и принять антибиотики. Она была параноиком, что она поймает это, и дети поймают это и хаос – у всех нас были бы язвы и рак. Итак, я сказал: «Просто подождите до выходных», а она сказала: «Достаточно честно.”

В: Ваш личный опыт убедил вас в том, что заражение Helicobacter начинается в детстве. Вы можете объяснить?

A: Сначала я подумал, что это, должно быть, тихая инфекция, но после этого я сказал: «Нет, на самом деле это инфекция, вызывающая рвоту». А когда вы заражаетесь такими инфекциями? Когда вы бродите, едите грязные вещи и играете со своими грязными младшими братьями и сестрами. Причина, по которой вы не помните, что поймали Helicobacter, заключается в том, что вы поймали его до того, как научились говорить.

В: Вы опубликовали обобщение этой работы в The Medical Journal of Australia в 1985 году. Тогда изменилось ли мнение людей?

A: Нет, это оставалось гипотезой еще 10 лет. Некоторые пациенты слышали об этом, но гастроэнтерологи все равно не лечили их антибиотиками. Вместо этого они сосредоточились бы на возможных осложнениях при приеме антибиотиков. К 1985 году я мог вылечить практически всех, и пациенты приходили ко мне втайне – например, пилоты авиакомпаний, которые не хотели никому сообщать, что у них язва.

В: Итак, как вы наконец убедили медицинское сообщество?

A: В то время я этого не понимал, но Procter & Gamble [производитель Pepto-Bismol] была крупнейшим клиентом Hill & Knowlton, компании по связям с общественностью. После того, как я приехал на работу в Штаты, появилась известность. У рассказов были такие названия, как «Эксперименты доктора на морской свинке по поводу себя и лечения язвы», и его освещали Reader’s Digest и National Enquirer. Наше доверие могло немного упасть, но интерес к нашей работе вырос.Когда кто-то говорил: «О, доктор Маршалл, это не доказано», я отвечал: «Ну, здесь многое поставлено на карту. Люди умирают от язвенной болезни. Нам нужно ускорить этот процесс ». И в конечном итоге это сделали NIH и FDA. Они быстро перенесли большую часть этих знаний в Соединенные Штаты и сказали журналам: «Мы не можем дождаться, когда вы, ребята, проведете эти замечательные, совершенные исследования. Мы собираемся двигаться вперед и сообщать новости ». В конце концов, это произошло довольно быстро. Между 1993 и 1996 годами вся страна изменила цвет.

В: С тех пор вы разработали тесты на H. pylori. Как они работают?

A: Первый диагностический тест, сделанный после биопсии, обнаружил Helicobacter, который расщепляет мочевину с образованием аммиака. Совсем недавно я разработал дыхательный тест на хеликобактер, основанный на том же принципе. Этот тест был куплен Kimberly-Clark, и они продают его по всему миру. Это одно маленькое открытие настроило меня на всю оставшуюся карьеру.

Q: Можно ли создать вакцину против Helicobacter?

A: После 20 лет и тяжелой работы компаний, потративших миллионы, мы все еще не можем сделать вакцину.Причина в том, что, попав в вас, Helicobacter контролирует вашу иммунную систему. Как только я понял это, я сказал, что если сделать вакцину против H. pylori слишком сложно, как насчет загрузки вакцины против чего-то еще в Helicobacter и использования ее в качестве системы доставки? Таков мой проект вакцины, и это моя жизнь на данный момент. Я делаю вакцину от гриппа. Мы найдем штамм Helicobacter, который не вызывает никаких симптомов. Затем мы возьмем поверхностный белок гриппа и клонируем его в Helicobacter и выясним, как добавить его в небольшой продукт типа йогурта.Вы просто делаете один глоток, и через три дня вся поверхность вашего желудка покрывается модифицированным хеликобактером. Через несколько недель ваша иммунная система начинает противодействовать ему, а также видит, что белки гриппа застревают на поверхности, поэтому она также начинает вырабатывать антитела против гриппа.

В: Чем это будет лучше, чем существующие вакцины против гриппа?

A: Сейчас на изготовление 50 миллионов доз вакцины против гриппа уходит год, так что вы делаете прививку только против прошлогоднего гриппа.А пока мы говорим, мы создаем вакцину против свиного гриппа. Мы знаем последовательность заражения вирусом свиного гриппа. Вы можете сделать ДНК. Вы можете добавить его в Helicobacter – с помощью набора для домашнего приготовления я могу приготовить 100 000 доз в моей ванне. Используя тот же метод, вакцина против малярии Helicobacter будет очень дешевой. Вы можете сделать 100 миллионов доз в центре Африки без холодильника. Вы можете распространять его в аэропорту через что-то вроде машины для производства колы.

Q: Основываясь на этом опыте, следует ли нам по-новому взглянуть на другие болезни, у которых нет хорошо изученных причин?

A: Helicobacter заставил нас осознать, что мы не можем с уверенностью исключить инфекционные причины большинства болезней, которые до сих пор остаются невыясненными.К 80-м годам прошлого века инфекционные заболевания считались уже существующей специальностью, и эксперты говорили, что всех, кто страдает инфекционными заболеваниями, можно вылечить с помощью антибиотиков. Но как насчет того, когда вашим детям было 2 года? Каждую неделю они приходили домой с другим вирусом. Вы не знали, что это за инфекции. У ребят два дня держалась температура, они не спали, были раздражительными, а потом все прошло. Что ж, вы думаете, что все кончено. Возможно, он исчез, но оставил шрам на их иммунной системе. А когда они вырастают, у них развивается колит, болезнь Крона или, может быть, экзема.Таких болезней сотни, и никто не знает причины. Это может быть микроб, которого вы не можете найти.

В: Как мы можем отследить эти загадочные патогены?

A: Что мы хотели бы сделать, надеюсь, с финансированием от NIH, так это запустить большие долгосрочные программы. Вы введете своего ребенка в испытание в день его рождения. Мы бы расшифровали его геном. Мы изучим ваш микробиом [все микроорганизмы в организме и их ДНК] и, возможно, микробиом вашего мужа, и все это будет занесено в базу данных.Затем мы приходили и брали у вашего ребенка посев кала каждый месяц. А если у него когда-нибудь поднимется температура, мы проткнем его щеку и спасем. Мы бы сделали так 10 000 детей. Затем, через 20 лет, мы обнаружим, что у 30 из них развился колит, и вернемся назад. Если бы мы могли извлечь весь этот материал из морозильной камеры и пропустить его через секвенсор, мы бы нашли ответ. В последние 20 лет люди были так сосредоточены на увязке болезней с факторами окружающей среды, такими как химические вещества и загрязнение.Но фактором окружающей среды может быть инфекционный агент, который в какой-то момент вашей жизни находился в вашем теле. Тот факт, что кто-то исключил инфекционную причину в 1980-х или 90-х годах, не означает, что это было правильно. Технологии далеко продвинулись вперед.

Q: Но даже сейчас, не трудно ли услышать новые идеи, когда медицинские журналы являются привратниками статус-кво?

A: Это правда, но они сейчас насторожены, потому что каждый раз, когда к ним приходит газета, они говорят: «Погодите-ка, мне лучше убедиться, что это не статья Барри Маршалла.Я не хочу, чтобы мое имя было на письме с отказом, которое он показывает в своих лекциях ». Теперь они могут сказать: «Это так необычно … Это правда?»

Новая биология для нового лечения рака желудка, индуцированного Helicobacter pylori – FullText – Заболевания пищеварения 2016, Vol. 34, № 5

Аннотация

Справочная информация: Helicobacter pylori – бактериальный канцероген, который, как предполагается, имеет самый высокий из известных уровней риска развития рака желудка, болезни, уносящей сотни тысяч жизней в год.Примерно 89% глобального бремени рака желудка и 5,5% злокачественных новообразований во всем мире приписываются вызванным H. pylori воспалениям и травмам. Однако только у части колонизированных людей когда-либо развивается неоплазия, и риск заболевания связан с хорошо спланированными взаимодействиями между патогеном и хозяином, которые зависят от специфичных для штамма бактериальных факторов, генотипических особенностей хозяина и / или условий окружающей среды. Ключевые сообщения: Одной из детерминант вирулентности штамма H. pylori , которая увеличивает риск рака желудка, является остров патогенности cag , система секреции, которая вводит бактериальный онкопротеин CagA в клетки-хозяева.Полиморфизм хозяина в генах, регулирующих иммунитет и онкогенез, также увеличивает риск рака желудка в сочетании с компонентами, специфичными для штамма H. pylori . Кроме того, такие состояния, как дефицит железа и высокое потребление соли, могут влиять на фенотип H. pylori , что снижает порог заболевания. Выводы: Определение медиаторов бактерий, хозяев и окружающей среды, которые увеличивают риск рака желудка, имеет серьезные последствия как для врачей, так и для биомедицинских исследователей, поскольку такие результаты будут фокусировать не только внимание на профилактических подходах, нацеленных на H.pylori -инфицированные человеческие популяции с повышенным риском рака желудка, но также предоставят механистические сведения о воспалительных карциномах, которые развиваются за пределами желудочной ниши.

© 2016 S. Karger AG, Базель

Введение

Helicobacter pylori – бактериальный канцероген, который, как установлено, имеет самый высокий из известных уровней риска развития рака желудка. По оценкам, при 1 миллионе новых случаев в год аденокарцинома желудка уносит более 700 000 жизней каждый год и составляет примерно 89% глобального бремени рака желудка и 5.5% всех злокачественных новообразований в мире связаны с воспалением и повреждением, вызванным H. pylori, [1].

Были четко определены две гистологически различные формы аденокарциномы желудка: диффузный тип и кишечный тип, обе из которых связаны с инфекцией H. pylori . Рак диффузного типа характеризуется широко распространенной инфильтрацией опухолевых клеток по всей слизистой оболочке желудка, в то время как рак кишечного типа прогрессирует через ряд четко определенных патологических этапов от нормальной слизистой оболочки желудка до поверхностного гастрита, хронического гастрита, атрофического гастрита, кишечной метаплазии и, наконец, дисплазия и аденокарцинома (рис.1) [2,3]. Хроническая инфекция H. pylori вызывает воспаление желудка и, таким образом, увеличивает риск прогрессирования через каждый из этих четко определенных этапов трансформации желудка, включая атрофический гастрит, кишечную метаплазию и дисплазию, которые считаются предшественниками развития аденокарциномы желудка ( рисунок 1). В отличие от гистологической стратификации рака желудка, в недавнем исследовании был проведен всесторонний молекулярный анализ случаев рака желудка с целью дальнейшей классификации рака желудка на подтипы, специфически связанные с различными клиническими исходами [4].В этой классификации выделено 4 подтипа, включая MSI, TP53 ⁺ , TP53 ^– и EMT [4]. MSI или микросателлитно-нестабильные опухоли показали лучший общий прогноз и самую низкую частоту рецидивов [4]. Классификация TP53 или опухолевого белка 53 на активный (TP53 ⁺ ) или неактивный (TP53 ^– ) дает промежуточный прогноз и частоту рецидивов, при этом неактивная форма дает худший прогноз, чем активная форма [4]. Наконец, классификация типа перехода от эпителия к мезенхиме, или типа перехода от эпителия к мезенхиме, показала наихудший прогноз и наивысшую частоту рецидивов [4].Эти новые молекулярные классификации рака желудка, вероятно, улучшат будущую практику скрининга.

Рис. 1

Гистологический каскад к аденокарциноме желудка кишечного типа, ассоциированной с инфекцией H. pylori .

Однако только у человек, колонизировавших H. pylori , когда-либо развивается неоплазия, и повышенный риск связан с различиями в бактериальных штаммах, воспалительными реакциями, определяемыми генетическим разнообразием хозяина, и / или специфическими взаимодействиями между хозяином и микробными детерминантами [3 ].Эти наблюдения в сочетании с доказательствами того, что носительство определенных штаммов обратно пропорционально аденокарциноме пищевода и атопическим заболеваниям [3], подчеркивают важность выявления механизмов, которые регулируют взаимодействия H. pylori с его хозяином, которые способствуют канцерогенезу.

Штаммы H. pylori обладают высоким уровнем генетического разнообразия [5].Остров патогенности cag представляет собой штамм-специфический локус, который кодирует систему секреции типа IV (TFSS) [6], и штаммы cag ⁺ заметно увеличивают риск рака желудка по сравнению со штаммами cag ^– [6]. 7]. Продукт гена cagA (CagA) перемещается TFSS в эпителиальные клетки, подвергается фосфорилированию тирозина [8,9,10] и активирует эукариотическую фосфатазу (SHP-2), что приводит к клеточным ответам, которые могут снизить порог трансформации [8,9,10].Наша группа и другие продемонстрировали, что нефосфорилированный CagA также оказывает патологические эффекты, включая активацию β-катенина, нарушение апикально-соединительных комплексов и потерю клеточной полярности [11,12,13,14], изменения, которые играют важную роль. роль в канцерогенезе. Помимо CagA, cag TFSS доставляет пептидогликан в клетки-хозяева, где он распознается нуклеотид-связывающим доменом 1 олигомеризации, внутрицитоплазматическим сенсором бактериальных пептидогликановых компонентов [15].Нарушение синтеза пептидогликана H. pylori ослабляет активацию β-катенина, аутофагию и развитие предраковых поражений в ответ на штаммы cag ⁺ [16].

VacA, токсин, секретируемый H. pylori , является еще одним микробным компонентом, связанным с развитием рака желудка [17]. Все штаммы H. pylori обладают vacA , но существуют значительные различия в последовательностях vacA , причем области наибольшего разнообразия локализованы в 5′-области гена, который кодирует сигнальную последовательность и аминоконцевую часть гена. секретируемый токсин (типы аллелей s1a, s1b, s1c или s2), промежуточная область (типы аллелей i1 или i2) и средняя область (типы аллелей m1 или m2).Штаммы, содержащие аллели типов s1, i1 и m1, сильно связаны с раком желудка [18], и в двух недавних исследованиях было установлено, что генотипа vacA s1 и i1 являются лучшими маркерами кишечной метаплазии или рака желудка, чем генотипы cagA [19,20].

Факторы хозяина и рак желудка

В нескольких исследованиях использовался генетический анализ высокого уровня для выявления факторов хозяина, связанных с инфекцией H. pylori и раком желудка. Недавнее исследование GWAS связывало полиморфизмы в локусе, кодирующем TLR, с присутствием H.pylori , хотя конкретная связь с раком желудка не была определена [21]. Другая группа использовала анализ MLST и SNP для оценки H. pylori и генетической изменчивости человека, соответственно, в 2 уникальных колумбийских популяциях с несопоставимыми рисками рака желудка, чтобы оценить коэволюционные отношения в контексте патогенных исходов [22]. Специфические взаимодействия между генетическими предками микробов и людей четко предсказывали риск заболевания, и всех людей, которые попадали в самый низкий дециль содержания африканских предков-хозяев, но были инфицированы вирусом H.pylori , имеющий> 19,8% африканского происхождения, имел предраковое поражение. Таким образом, взаимодействия между предками хозяина и патогена полностью объясняют различия в степени тяжести повреждения желудка в этих популяциях, предполагая, что ни человеческая, ни H. pylori генетическая вариация не обеспечивает восприимчивость к заболеванию изолированно, а только в контексте генетического несоответствия.

Специфические полиморфизмы провоспалительных цитокинов могут значительно увеличить риск рака желудка среди H.pylori -инфицированные [23,24]. Фактически, оценки отношения шансов для дистального рака желудка, вызванного генетическим полиморфизмом IL-1, IL-10 или TNF-альфа, дополнительно усиливаются у лиц, инфицированных штаммами cag ⁺ по сравнению с общим количеством H. pylori . -инфицированное население [25]. У лиц, инфицированных изолятами H. pylori , которые обладают аллелями типа s1 / m1 vacA , более вероятно развитие гипохлоргидрии, фенотипа, связанного с аллелями высокой экспрессии IL-1β и раком желудка.Комбинация генотипов хозяина с высоким риском и связанных с раком аллелей vacA или генотипа cag аналогичным образом значительно увеличивает риск рака желудка, до 87 раз по сравнению с исходным уровнем [26]. Таким образом, оценка генетической изменчивости человека в сочетании с генетическим анализом инфицирования штаммов H. pylori может идентифицировать колонизированных людей, которые несут самый высокий риск рака желудка и которые могут быть оптимальными кандидатами для противомикробного вмешательства.

Еще одна многообещающая область исследований рака желудка – определение конкретных взаимодействий, которые происходят между H.pylori и стволовые клетки. Стволовые клетки имеют решающее значение для регуляции самообновляющегося эпителия желудка и поддержания гомеостаза, и данные, полученные на мышах и тканях человека, показали, что H. pylori может взаимодействовать с популяциями стволовых клеток [27]. Прослеживание клонов эпителия желудка in vivo продемонстрировало, что Lgr5 (Lgr5-богатые повторы, содержащие рецептор 5, связанный с G-белком), являются самообновляющимися, а мультипотентные стволовые клетки способны генерировать целую антральную железу желудка [28].В желудке человека инфекция H. pylori у пациентов с раком желудка приводит к увеличению популяции Lgr5-положительных эпителиальных клеток в антральном отделе по сравнению с неинфицированными людьми с раком [29]. Более того, у человек, инфицированных H. pylori с раком, Lgr5-положительные клетки более восприимчивы к повреждению ДНК, чем Lgr5-отрицательные клетки [29]. Недавнее новое исследование с использованием 3D-конфокальной микроскопии продемонстрировало, что H. pylori может специфически взаимодействовать с предшественниками Lgr5 ⁺ и стволовыми клетками, что приводит к их функциональной активации [27].

Богатые лейцином повторы и иммуноглобулин-подобные домены 1 (Lrig1) – это трансмембранный белок, который маркирует отдельную популяцию покоящихся стволовых клеток и функционирует как опухолевый супрессор [30]. Lrig1 экспрессируется в эпителии желудка, а экспрессия Lrig1 увеличивается в эпителии желудка у инфицированных H. pylori мышей по сравнению с неинфицированными, что позволяет предположить, что инфекция H. pylori также увеличивает эту популяцию стволовых клеток [31].

Клетки, происходящие из костного мозга (BMDC), представляют собой гетерогенную популяцию клеток, способных дифференцироваться в клетки различных линий.Исследования на мышах, инфицированных Helicobacter , продемонстрировали, что BMDC являются домом и приживаются в местах хронического воспаления желудка, а также повторно заселяют стволовые клетки эндогенных тканей [32]. В воспаленном желудке BMDC дегенерируют в аденокарциному, что позволяет предположить, что эпителиальные карциномы желудка могут возникать из костного мозга [32].

Факторы риска, связанные с питанием

Риск рака желудка зависит не только от компонентов штамма H. pylori и генетики хозяина, но и от факторов окружающей среды, таких как диета.Диеты, богатые солеными, маринованными, копчеными или плохо консервированными продуктами, диеты с высоким содержанием мяса и диеты с низким содержанием фруктов и овощей, чаще всего связаны с повышенным риском развития рака желудка [33]. В контексте инфекции H. pylori высокое потребление соли с пищей и низкий уровень железа наиболее тесно связаны с повышенным риском рака желудка.

Высокое потребление соли с пищей связано с повышенным риском рака желудка, о чем сообщалось в многочисленных исследованиях [33] и H.pylori в сочетании с диетой с высоким содержанием соли еще больше увеличивает риск рака. У монгольских песчанок сочетание инфекции H. pylori и диеты с высоким содержанием соли оказывает синергетическое действие на развитие предраковых поражений или рака желудка [34,35]. Механизмы, с помощью которых соль увеличивает риск развития рака желудка у людей, изучены не полностью; однако недавние данные показывают, что соль может модулировать экспрессию гена вирулентности у H. pylori .Экспрессия cagA значительно усиливается, когда определенные штаммы H. pylori культивируются в высоких концентрациях соли [36], а чувствительные к соли штаммы чаще содержат 2 копии мотива 5′-TAATGA, расположенные в пределах cagA . промотор [37].

Было обнаружено, что помимо соли, уровень железа хозяина модулирует потенциал вирулентности H. pylori , а дефицит железа связан с повышенным риском рака желудка.Длительная колонизация H. pylori может еще больше усугубить дефицит железа за счет развития атрофии желудка, что приводит к снижению секреции кислоты, снижению уровня аскорбиновой кислоты и снижению абсорбции железа [38]. Наша группа продемонстрировала, что дефицит железа у инфицированных H. pylori лиц ускоряет развитие канцерогенеза за счет увеличения потенциала вирулентности H. pylori [39]. Мы также провели механистические исследования, чтобы определить влияние дефицита железа в рационе на развитие H.pylori -индуцированный канцерогенез у песчанок [39]. Инфекция H. pylori значительно увеличивала частоту дисплазии и аденокарциномы желудка у песчанок, обедненных железом, по сравнению с песчанками, богатыми железом [39], но эти эффекты наблюдались только после заражения CagA-положительным H. pylori . Чтобы исследовать молекулярные механизмы, лежащие в основе этих изменений, сравнивали протеомы штаммов H. pylori , выращенных из песчанок, питавшихся обедненной железом диетой или диете с высоким содержанием железа.Белки, участвующие в функции TFSS cag , по-разному регулировались при сравнении штаммов H. pylori , выделенных из обедненных железом и богатых железом песчанок [39], и уровней фосфорилированного CagA (отражающего транслоцированный CagA), число cag T4SS pili, и индукция провоспалительных цитокинов была значительно выше после совместного культивирования со штаммами, выделенными из обедненных железом песчанок, по сравнению со штаммами, выделенными из железистых песчанок [39].В совокупности эти данные демонстрируют, что истощение запасов железа в пище значительно увеличивает тяжесть воспаления желудка и ускоряет развитие болезни, вызванной H. pylori , за счет увеличения системы секреции cag .

Рекомендации по лечению

Целью терапии против H. pylori является устранение микроорганизмов из желудка, а успешная эрадикация определяется как отрицательный тест на бактерию через ≥4 недели после завершения терапии.Схемы лечения должны быть простыми, хорошо переносимыми и экономичными. Существует несколько различных вариантов лечения инфекций, вызванных H. pylori , и выбор конкретной терапии зависит от многих факторов, включая доступность лекарств, паттерны устойчивости к противомикробным препаратам штаммов H. pylori и стоимость. В настоящее время Американским колледжем гастроэнтерологии одобрены две терапии первой линии: тройная терапия с использованием ингибитора протонной помпы (ИПП) и двух антибиотиков или четырехкратная терапия, содержащая висмут [40].Тройная терапия состоит из ИПП плюс кларитромицин (500 мг) и амоксициллина (1 г) или метронидазола (500 мг), принимаемых дважды в день. Четырехкратная терапия на основе висмута состоит из приема ИПП два раза в день плюс висмут, метронидазол и тетрациклин в течение 10-14 дней. Однако эти методы лечения не могут уничтожить H. pylori у 20–25% пациентов, вероятно, из-за повышенной глобальной распространенности устойчивых к антибиотикам штаммов H. pylori (таблица 1) [41].

Таблица 1

H.pylori в Европе и США

Последовательная терапия в исходной формулировке состоит из ежедневного приема ингибитора протонной помпы плюс амоксициллина 1 г два раза в день в течение 5 дней с последующей терапией ИПП, кларитромицином 500 мг и тинидазолом 500 мг каждый два раза в день в течение дополнительных 5 дней. В объединенном анализе 22 испытаний, оценивающих 2388 пациентов, показатели коллективной эрадикации составили 91,3 и 93,7% (намерение лечить и согласно протоколу, соответственно) [41]. Важное предостережение – важность нитроимидазола, используемого в этой схеме.У пациентов, получавших тинидазол (в настоящее время недоступный в США), частота эрадикации составила 97,4% по сравнению с 84,1% при замене метронидазола в схеме, что может отражать более длительный период полувыведения тинидазола [41]. Последовательная терапия напрямую сравнивалась со стандартной тройной терапией в нескольких рандомизированных исследованиях и позволила достичь более высоких показателей эрадикации без разницы в профилях побочных эффектов. Еще одним преимуществом последовательной терапии является ее способность достигать высоких показателей эрадикации устойчивого к кларитромицину H.pylori и левофлоксацин могут быть успешно включены в последовательную терапию (левофлоксацин заменяет кларитромицин) [42]. Однако географическое положение может повлиять на уровень искоренения. Недавнее исследование, проведенное в Латинской Америке, продемонстрировало, что последовательная терапия не превосходит стандартную тройную терапию, хотя метронидазол использовался вместо тинидазола, а характеристики чувствительности к антибиотикам инфекционных штаммов не анализировались [43]. Это исследование подняло вопросы относительно использования последовательной терапии в качестве терапии первой линии для H.pylori в США. Другие опасения включают тот факт, что эффективность последовательной терапии может быть снижена, когда метронидазол используется вместо тинидазола, и что последовательная терапия содержит амоксициллин в качестве основного компонента, что ограничивает его использование у пациентов с аллергией на пенициллин.

Другой потенциальной альтернативой рекомендованным в настоящее время препаратам первой линии является сопутствующая терапия, сочетающая ИПП с кларитромицином, метронидазолом и амоксициллином [44].Хотя сообщалось, что уровень эрадикации при использовании сопутствующей терапии превышает 90%, рандомизированные испытания, оценивающие этот режим, показали, что он менее эффективен [43].

На последней Маастрихтской IV / Флорентийской конференции была рекомендована следующая стратегия лечения H. pylori [45]. В регионах с низким уровнем резистентности к кларитромицину H. pylori (<15%) в качестве лечения первой линии рекомендуются тройные схемы, содержащие ИПП-кларитромицин; Однако альтернативой является висмутсодержащая четверная терапия (рис.2). В регионах с высокой резистентностью к кларитромицину в качестве эмпирического лечения первой линии рекомендуются висмутсодержащие четырехкомпонентные схемы. Если этот режим недоступен, рекомендуется последовательная терапия или четырехкратная терапия без висмута, такая как сопутствующая терапия (ИПП с кларитромицином, метронидазолом и амоксициллином). Поскольку показатели местной устойчивости к антибиотикам не всегда могут быть легко доступны, следует предполагать, что пациенты, недавно или неоднократно получавшие кларитромицин, имеют резистентный вирус H.pylori (рис.2).

Рис. 2

Антимикробная терапия, рекомендованная для эрадикации H. pylori . * Или недавнее использование кларитромицина.

Пациентам, у которых не удалось добиться эрадикации с помощью схемы, содержащей ИПП-кларитромицин, рекомендуется либо четырехкратная терапия, содержащая висмут, либо тройная терапия, содержащая левофлоксацин (ИПП, левофлоксацин, амоксициллин) (рис. 2). Тройная терапия, содержащая левофлоксацин, также рекомендуется в качестве терапии второй линии, если четырехкратная терапия висмутом или невисмутовая четырехкомпонентная терапия неэффективны в качестве терапии первой линии.В метаанализе, включавшем 4 рандомизированных исследования левофлоксацина в качестве компонента тройной терапии, сообщалось о более высоких показателях эрадикации по сравнению с 7-дневным курсом четырехкратной терапии на основе висмута, а также о меньшем количестве побочных эффектов [46]. Устойчивость к левофлоксацину является основным ограничивающим фактором, уровень резистентности которого превышает 16% в Восточной Азии, Канаде, некоторых регионах Европы и США [47, 48]. После неэффективности терапии второй линии лечение должно проводиться, если возможно, с помощью теста на чувствительность к противомикробным препаратам.Любая из вышеперечисленных схем может быть рассмотрена для эрадикации второй линии, в зависимости от использованной терапии первой линии [45]. Одним из компонентов схем спасения является рифабутин, антибиотик, используемый для лечения микобактериальных инфекций. Уровень эрадикации обычно ниже по сравнению со схемами, в которых используется левофлоксацин, и побочные эффекты могут быть серьезными, включая миелосупрессию.

Показатели эрадикации в клинической практике часто составляют <90%, в первую очередь из-за различий в популяциях пациентов, генетического разнообразия инфицирования H.pylori и паттерны устойчивости к антибиотикам. Поэтому после вмешательства рекомендуется провести дыхательный тест на мочевину или анализ стула на антиген, чтобы подтвердить успешное излечение. Контрольное обследование следует проводить как минимум через 4 недели после завершения терапии.

Выводы

Рак желудка приводит к высокому числу смертей, связанных с раком, и понимание факторов риска этого заболевания имеет первостепенное значение для выявления людей, у которых с наибольшей вероятностью разовьется злокачественная опухоль.Риск развития рака желудка зависит от множества факторов, включая факторы вирулентности штамма H. pylori , генотип хозяина и факторы окружающей среды, такие как диета. Взаимодействие между этими факторами влияет на результат долгосрочной колонизации H. pylori ; поэтому важно использовать результаты механистических исследований для выявления людей, которые подвергаются наибольшему риску развития рака желудка.

Благодарности

Грантовая поддержка: NIH CA-116087, DK-58404, DK-58587 и CA-77955.

Заявление о раскрытии информации

У автора нет конфликта интересов.

Список литературы

1. de Martel C, Ferlay J, Franceschi S, Vignat J, Bray F, Forman D, Plummer M: Глобальное бремя рака, связанное с инфекциями, в 2008 г .: обзор и синтетический анализ.Ланцет Онкол 2012; 13: 607-615.
2. Корреа П.: Канцерогенез желудка человека: многоэтапный и многофакторный процесс – первая лекция Американского онкологического общества по эпидемиологии и профилактике рака. Cancer Res 1992; 52: 6735-6740.
3. Polk DB, Peek RM Jr: Helicobacter pylori : рак желудка и не только.Нат Рев Рак 2010; 10: 403-414.
4. Cristescu R, Lee J, Nebozhyn M, Kim KM, Ting JC, Wong SS, Liu J, Yue YG, Wang J, Yu K, Ye XS, Do IG, Liu S, Gong L, Fu J, Jin JG, Choi MG , Sohn TS, Lee JH, Bae JM, Kim ST, Park SH, Sohn I, Jung SH, Tan P, Chen R, Hardwick J, Kang WK, Ayers M, Hongyue D, Reinhard C, Loboda A, Kim S, Aggarwal A: Молекулярный анализ рака желудка определяет подтипы, связанные с различными клиническими исходами.Нат Мед 2015; 21: 449-456.
5. Salama N, Guillemin K, McDaniel TK, Sherlock G, Tompkins L, Falkow S: микрочип полного генома выявляет генетическое разнообразие среди штаммов Helicobacter pylori . Proc Natl Acad Sci U S. A 2000; 97: 14668-14673.
6. Censini S, Lange C, Xiang Z, Crabtree JE, Ghiara P, Borodovsky M, Rappuoli R, Covacci A: Cag, остров патогенности Helicobacter pylori , кодирует факторы вирулентности типа I, специфичные и связанные с заболеванием.Proc Natl Acad Sci U S. A 1996; 93: 14648-14653.
7. Crabtree JE, Wyatt JI, Sobala GM, Miller G, Tompkins DS, Primrose JN, Morgan AG: системные и гуморальные реакции слизистых оболочек на Helicobacter pylori при раке желудка. Gut 1993; 34: 1339-1343.
8. Odenbreit S, Püls J, Sedlmaier B, Gerland E, Fischer W, Haas R: Транслокация Helicobacter pylori CagA в желудочные эпителиальные клетки путем секреции типа IV.Наука 2000; 287: 1497-1500.
9. Backert S, Ziska E, Brinkmann V, Zimny-Arndt U, Fauconnier A, Jungblut PR, Naumann M, Meyer TF: Транслокация белка CagA Helicobacter pylori в эпителиальные клетки желудка с помощью аппарата секреции типа IV. Cell Microbiol 2000; 2: 155-164.
10. Mueller D, Tegtmeyer N, Brandt S, Yamaoka Y, De Poire E, Sgouras D, Wessler S, Torres J, Smolka A, Backert S: киназы C-Src и c-Abl контролируют иерархическое фосфорилирование и функцию эффекторного белка CagA в Западно-азиатский штамм Helicobacter pylori .Дж. Клин Инвест 2012; 122: 1553-1566.
11. Amieva MR, Vogelmann R, Covacci A, Tompkins LS, Nelson WJ, Falkow S: Нарушение эпителиального апикально-соединительного комплекса Helicobacter pylori CagA. Наука 2003; 300: 1430-1434.
12. Франко А.Т., Израиль Д.А., Вашингтон М.К., Кришна Ю., Фокс Дж. Г., Роджерс А. Б., Нейш А. С., Кольер-Хьямс Л., Перес-Перес Г. И., Хатакеяма М., Уайтхед Р., Гаус К., О’Брайен Д. П., Ромеро-Галло Дж., Peek RM Jr: Активация бета-катенина канцерогенными Helicobacter pylori .Proc Natl Acad Sci U S A 2005; 102: 10646-10651.
13. Murata-Kamiya N, Kurashima Y, Teishikata Y, Yamahashi Y, Saito Y, Higashi H, Aburatani H, Akiyama T, Peek RM Jr, Azuma T, Hatakeyama M: Helicobacter pylori CagA взаимодействует с E-кадгерином и отменяет регуляцию бета-тестирования. Сигнал -катенин, который способствует кишечной трансдифференцировке в эпителиальных клетках желудка.Онкоген 2007; 26: 4617-4626.
14. Saadat I, Higashi H, Obuse C, Umeda M, Murata-Kamiya N, Saito Y, Lu H, Ohnishi N, Azuma T, Suzuki A, Ohno S, Hatakeyama M: Helicobacter pylori CagA нацелена на киназу PAR1 / MARK, чтобы разрушить полярность эпителиальных клеток. Природа 2007; 447: 330-333.
15. Виала Дж., Чапут С., Бонека И.Г., Кардона А., Жирардин С.Е., Моран А.П., Атман Р., Мемет С., Хуэрре М.Р., Койл А.Дж., ДиСтефано П.С., Сансонетти П.Дж., Лабинье А., Бертин Дж., Филпотт DJ, Ферреро Р.Л .: отвечает Nod1 к пептидогликану, доставляемому островом патогенности Helicobacter pylori cag .Нат Иммунол 2004; 5: 1166-1174.
16. Suarez G, Romero-Gallo J, Piazuelo MB, Wang G, Maier RJ, Forsberg LS, Azadi P, Gomez MA, Correa P, Peek RM Jr: Модификация пептидогликана Helicobacter pylori усиливает активацию Nod1 и способствует развитию рака желудка. Cancer Res 2015; 75: 1749-1759.
17. Обложка TL, Blanke SR: Helicobacter pylori VacA, образец многофункциональности токсинов. Nat Rev Microbiol 2005; 3: 320-332.
18. Rhead JL, Letley DP, Mohammadi M, Hussein N, Mohagheghi MA, Eshagh Hosseini M, Atherton JC: новая вакуолизирующая детерминанта цитотоксина Helicobacter pylori , промежуточная область, связана с раком желудка.Гастроэнтерология 2007; 133: 926-936.
19. Memon AA, Hussein NR, Miendje Deyi VY, Burette A, Atherton JC: Вакуолизирующие генотипы цитотоксина являются сильными маркерами рака желудка и штаммов Helicobacter pylori , связанных с язвой двенадцатиперстной кишки: подходящее исследование случай-контроль.J Clin Microbiol 2014; 52: 2984-2989.
20. Winter JA, Letley DP, Cook KW, Rhead JL, Zaitoun AA, Ingram RJ, Amilon KR, Croxall NJ, Kaye PV, Robinson K, Atherton JC: роль вакуолизирующего цитотоксина VacA в колонизации и Helicobacter pylori – индуцированная метаплазия в желудке.Журнал Infect Dis 2014; 210: 954-963.
21. Mayerle J, den Hoed CM, Schurmann C, Stolk L, Homuth G, Peters MJ, Capelle LG, Zimmermann K, Rivadeneira F, Gruska S, Völzke H, de Vries AC, Völker U, Teumer A, van Meurs JB, Steinmetz I , Nauck M, Ernst F, Weiss FU, Hofman A, Zenker M, Kroemer HK, Prokisch H, Uitterlinden AG, Lerch MM, Kuipers EJ: Идентификация генетических локусов, связанных с серологическим статусом Helicobacter pylori .JAMA 2013; 309: 1912-1920.
22. Kodaman N, Pazos A, Schneider BG, Piazuelo MB, Mera R, Sobota RS, Sicinschi LA, Shaffer CL, Romero-Gallo J, de Sablet T, Harder RH, Bravo LE, Peek RM Jr, Wilson KT, Cover TL, Williams SM, Correa P: Human и Helicobacter pylori Коэволюция формирует риск желудочного заболевания.Proc Natl Acad Sci U S A 2014; 111: 1455-1460.
23. Эль-Омар Е.М., Кэррингтон М., Чоу WH, Макколл К.Э., Лещ JH, Янг Х.А., Эррера Дж., Лиссовска Дж., Юань С.К., Ротман Н., Ланьон G, Мартин М., Фраумени Дж.Ф. младший, Рабкин К.С.: полиморфизмы, связанные с интерлейкином-1. с повышенным риском рака желудка.Природа 2000; 404: 398-402.
24. Амиева М.Р., Эль-Омар Е.М.: Взаимодействие бактерий и хозяев при инфекции Helicobacter pylori . Гастроэнтерология 2008; 134: 306-323.
25. Эль-Омар Е.М., Рабкин С.С., Гаммон, доктор медицины, Воган Т.Л., Риш HA, Шенберг Дж. Б., Стэнфорд Дж. Л., Мейн С. Т., Гёдерт Дж., Блот В. Дж., Фраумени Дж. Ф. младший, Чоу WH: Повышенный риск некардиального рака желудка, связанного с провоспалительным геном цитокина. полиморфизмы.Гастроэнтерология 2003; 124: 1193-1201.
26. Фигейредо C, Machado JC, Pharoah P, Seruca R, Sousa S, Carvalho R, Capelinha AF, Quint W, Caldas C, van Doorn LJ, Carneiro F, Sobrinho-Simões M: Helicobacter pylori и генотипирование интерлейкина 1: возможность для выявления лиц с высоким риском рака желудка.J Natl Cancer Inst 2002; 94: 1680-1687.
27. Sigal M, Rothenberg ME, Logan CY, Lee JY, Honaker RW, Cooper RL, Passarelli B, Camorlinga M, Bouley DM, Alvarez G, Nusse R, Torres J, Amieva MR: Helicobacter pylori активирует и расширяет Lgr5 (+) стволовые клетки путем прямой колонизации желудочных желез.Гастроэнтерология 2015; 148: 1392-1404.e21.
28. Баркер Н., Хуч М., Куяла П., ван де Ветеринг М., Снапперт Х. Дж., Ван Эс Дж. Х., Сато Т., Штанге, Д. Э., Бегтель Х, ван ден Борн М., Даненберг Э, ван ден Бринк С., Корвинг Дж., Або А., Петерс PJ, Wright N, Poulsom R, Clevers H: Lgr5 (+ ve) стволовые клетки стимулируют самообновление в желудке и создают долгоживущие желудочные единицы in vitro.Cell Stem Cell 2010; 6: 25-36.
29. Uehara T, Ma D, Yao Y, Lynch JP, Morales K, Ziober A, Feldman M, Ota H, Sepulveda AR: Инфекция H. pylori связана с повреждением ДНК Lgr5-положительных эпителиальных стволовых клеток в желудке пациентов при раке желудка. Dig Dis Sci 2013; 58: 140-149.
30. Пауэлл А.Е., Ван И, Ли И, Пулин Э.Дж., Средин А.Л., Вашингтон М.К., Хиггинботам Дж.Н., Юххейм А., Прасад Н., Леви С.Е., Го И, Шир Й., Ароноу Б.Дж., Хейгис К.М., Франклин Д.Л., Коффи Р.Дж.: Кастрюля. -ErbB негативный регулятор Lrig1 представляет собой маркер стволовых клеток кишечника, который действует как опухолевый супрессор.Cell 2012; 149: 146-158.
31. Ното Дж. М., Хизанишвили Т., Чатурведи Р., Пиасуэло М. Б., Ромеро-Галло Дж., Дельгадо АГ, Хурана СС, Сьерра Дж. К., Кришна США, Суарес Дж., Пауэлл А. Э., Голденринг Дж. Р., Коффи Р. Дж., Ян В. В., Корреа П., Миллс Дж. К., Wilson KT, Peek RM Jr: Helicobacter pylori способствует экспрессии Krüppel-подобного фактора 5, медиатора канцерогенеза, in vitro и in vivo.PLoS One 2013; 8: e54344.
32. Houghton J, Stoicov C, Nomura S, Rogers AB, Carlson J, Li H, Cai X, Fox JG, Goldenring JR, Wang TC: рак желудка, происходящий из клеток костного мозга. Наука 2004; 306: 1568-1571.
33. Cover TL, Peek RM Jr: Диета, микробная вирулентность и Helicobacter pylori -индуцированный рак желудка.Кишечные микробы 2013; 4: 482-493.
34. Като С., Цукамото Т., Мизосита Т., Танака Х., Кумагай Т., Ота Х, Кацуяма Т., Асака М., Татемацу М.: Высокосолевые диеты дозозависимо способствуют химическому канцерогенезу желудочного сока у монгольских песчанок, инфицированных Helicobacter pylori , , связанных со сдвигом в продукции муцина от железистых к поверхностным слизистым клеткам.Int J Cancer 2006; 119: 1558-1566.
35. Gaddy JA, Radin JN, Loh JT, Zhang F, Washington MK, Peek RM Jr, Algood HM, Cover TL: Высокое потребление соли с пищей усугубляет индуцированный Helicobacter pylori канцерогенез желудка. Infect Immun 2013; 81: 2258-2267.
36. Loh JT, Torres VJ, Cover TL: Регулирование экспрессии Helicobacter pylori CagA в ответ на соль.Cancer Res 2007; 67: 4709-4715.
37. Loh JT, Friedman DB, Piazuelo MB, Bravo LE, Wilson KT, Peek RM Jr, Correa P, Cover TL: Анализ промоторных элементов Helicobacter pylori cagA , необходимых для индуцированной солью усиления экспрессии CagA. Инфекция иммунной 2012; 80: 3094-3106.
38. Ип Р., Лимбург П.Дж., Алквист Д.А., Карпентер Х.А., О’Нил А., Круз Д., Ститхэм С., Голд Б.Д., Гюнтер Э.В., Лукер А.С., Паркинсон А.Дж., Нобманн Э.Д., Петерсен К.М., Эллефсон М., Шварц С: широко распространенный оккультный желудочно-кишечный тракт. кровотечение у коренного населения Аляски с преобладающим дефицитом железа.Роль Helicobacter pylori гастрита. JAMA 1997; 277: 1135-1139.
39. Noto JM, Gaddy JA, Lee JY, Piazuelo MB, Friedman DB, Colvin DC, Romero-Gallo J, Suarez G, Loh J, Slaughter JC, Tan S, Morgan DR, Wilson KT, Bravo LE, Correa P, Cover TL, Amieva MR, Peek RM Jr: Дефицит железа ускоряет индуцированный Helicobacter pylori канцерогенез у грызунов и людей.Дж. Клин Инвест, 2013; 123: 479-492.
40. Чей В.Д., Вонг Британская Колумбия; Комитет по параметрам практики Американского колледжа гастроэнтерологии: Руководство Американского колледжа гастроэнтерологии по ведению инфекции Helicobacter pylori . Am J Gastroenterol 2007; 102: 1808-1825.
41. Вайра Д., Зулло А., Хассан С., Фиорини Дж., Вакил Н.: Последовательная терапия для ликвидации Helicobacter pylori : время пришло! Therap Adv Gastroenterol 2009; 2: 317-322.
42. Romano M, Cuomo A, Gravina AG, Miranda A, Iovene MR, Tiso A, Sica M, Rocco A, Salerno R, Marmo R, Federico A, Nardone G: эмпирическая последовательная терапия с содержанием левофлоксацина и кларитромицином для Helicobacter pylori эрадикация: рандомизированное исследование.Кишечник 2010; 59: 1465-1470.
43. Greenberg ER, Anderson GL, Morgan DR, Torres J, Chey WD, Bravo LE, Dominguez RL, Ferreccio C, Herrero R, Lazcano-Ponce EC, Meza-Montenegro MM, Peña R, Peña EM, Salazar-Martínez E, Correa P , Martínez ME, Valdivieso M, Goodman GE, Crowley JJ, Baker LH: 14-дневная тройная, 5-дневная сопутствующая и 10-дневная последовательная терапия инфекции Helicobacter pylori в семи странах Латинской Америки: рандомизированное испытание.Ланцет 2011; 378: 507-514.
44. Вакил Н., Меграуд Ф: Эрадикационная терапия для Helicobacter pylori . Гастроэнтерология 2007; 133: 985-1001.
45. Мальфертхайнер П., Меграуд Ф., О’Морайн К.А., Атертон Дж., Аксон А.Т., Баццоли Ф., Дженсини Г.Ф., Гисберт Дж. П., Грэм Д. Ю., Роккас Т., Эль-Омар Е. М., Кейперс Э. Дж.; Европейская группа по изучению Helicobacter: управление инфекцией, вызванной Helicobacter pylori, – Маастрихтский IV / Флорентийский консенсусный отчет.Кишечник 2012; 61: 646-664.
46. Саад Р.Дж., Шенфельд П., Ким Х.М., Чей В.Д.: Тройная терапия на основе левофлоксацина по сравнению с четырехкратной терапией на основе висмута для стойкой инфекции Helicobacter pylori : метаанализ. Am J Gastroenterol 2006; 101: 488-496.
47. Мегро Ф., Коенен С., Верспортен А., Кист М., Лопес-Бреа М., Хиршль А. М., Андерсен Л. П., Гуссенс Х., Глупчински Ю. Участники исследовательской группы: Helicobacter pylori Устойчивость к антибиотикам в Европе и ее связь с потреблением антибиотиков.Кишечник 2013; 62: 34-42.
48. Shiota S, Reddy R, Alsarraj A, El-Serag HB, Graham DY: Устойчивость к антибиотикам Helicobacter pylori среди мужчин-ветеранов Соединенных Штатов. Clin Gastroenterol Hepatol 2015; 13: 1616-1624.

Автор Контакты

Ричард М.Peek Jr.

Отделение гастроэнтерологии

Медицинский факультет Медицинского факультета Университета Вандербильта

2215B Garland Ave Suite 1030C, TN 37232 Нэшвилл (США)

Электронная почта [email protected]

Подробности статьи / публикации

Предварительный просмотр первой страницы

Опубликовано онлайн: 22 июня 2016 г.
Дата выпуска: июнь 2016 г.

Количество страниц для печати: 7
Количество рисунков: 2
Количество столов: 1

ISSN: 0257-2753 (печатный)
eISSN: 1421-9875 (онлайн)

Для дополнительной информации: https: // www.karger.com/DDI

Авторские права / Дозировка препарата / Заявление об ограничении ответственности

Авторские права: Все права защищены. Никакая часть данной публикации не может быть переведена на другие языки, воспроизведена или использована в любой форме и любыми средствами, электронными или механическими, включая фотокопирование, запись, микрокопирование или с помощью какой-либо системы хранения и поиска информации, без письменного разрешения издателя. .
Дозировка лекарства: авторы и издатель приложили все усилия, чтобы гарантировать, что выбор и дозировка лекарства, указанные в этом тексте, соответствуют текущим рекомендациям и практике на момент публикации.Тем не менее, ввиду продолжающихся исследований, изменений в правительственных постановлениях и постоянного потока информации, касающейся лекарственной терапии и реакций на них, читателю настоятельно рекомендуется проверять листок-вкладыш для каждого препарата на предмет любых изменений показаний и дозировки, а также дополнительных предупреждений. и меры предосторожности. Это особенно важно, когда рекомендованным агентом является новый и / или редко применяемый препарат.
Отказ от ответственности: утверждения, мнения и данные, содержащиеся в этой публикации, принадлежат исключительно отдельным авторам и соавторам, а не издателям и редакторам.Появление в публикации рекламы и / или ссылок на продукты не является гарантией, одобрением или одобрением рекламируемых продуктов или услуг или их эффективности, качества или безопасности. Издатель и редактор (-ы) не несут ответственности за любой ущерб, причиненный людям или имуществу в результате любых идей, методов, инструкций или продуктов, упомянутых в контенте или рекламе.

Нобелевская премия за обнаружение H. pylori

Нобелевская ассамблея Каролинского института в Стокгольме, Швеция присудила Нобелевскую премию по физиологии и медицине 2005 г. докторуБарри Дж. Маршалл, 54 года, и доктор Дж. Робин Уоррен, 68 лет, за открытие бактерии Helicobacter pylori (H. pylori) и ее роль в гастрите и язвенной болезни. Вплоть до их открытия в 1982 году, долгое время считалось, что острая пища или стресс вызывают язвенную болезнь.

Согласно информации, опубликованной Нобелевским фондом, доктор Робин Уоррен, патолог из Перта, Австралия, наблюдал небольшие изогнутые бактерии, колонизирующие нижнюю часть желудка, примерно у 50% пациентов, которым была сделана биопсия желудка.Он заметил, что признаки воспаления всегда присутствовали на слизистой оболочке желудка рядом с тем местом, где он видел бактерии.

Барри Маршалл, коллега, заинтересовался открытиями Уоррена, и вместе они начали исследование биопсии 100 пациентов. Маршаллу удалось культивировать ранее неизвестный вид бактерий – позже названный Helicobacter pylori – из нескольких из этих биопсий. Они обнаружили, что этот организм присутствовал почти у всех пациентов с воспалением желудка, язвой двенадцатиперстной кишки или язвой желудка.Основываясь на этих результатах, они предположили, что эта недавно идентифицированная бактерия вызвала эти заболевания.

До этого времени вера в то, что образ жизни вызывает язвы, была настолько укоренившейся, что даже с учетом полученных данных этим двум исследователям было трудно убедить мир в роли H. pylori в язвенной болезни. Фактически, сам Альфред Нобель сказал в конце 19 века: «Беспокойство – худший яд для желудка». Чтобы предоставить еще более убедительные доказательства, в 1985 году Маршалл намеренно заразил себя этой бактерией и установил собственное заболевание желудка.

Сегодня многие исследователи во всем мире твердо доказали, что H. pylori вызывает более 90% язв двенадцатиперстной кишки и до 80% язв желудка. Оставшиеся язвы обычно возникают в результате регулярного приема обезболивающих, которые называются нестероидными противовоспалительными средствами (НПВП), включая аспирин и ибупрофен. Многие люди принимают НПВП, чтобы уменьшить боль и воспаление. Однако частое или длительное употребление НПВП, особенно среди пожилых людей, может увеличить риск язвенной болезни.

Уровень заражения H. pylori среди взрослых в развивающихся странах значительно превышает 80%, а в промышленно развитых странах он падает между 20-50%. Инфекция H. pylori связана с повышенным риском развития рака желудка, одного из самых распространенных заболеваний во всем мире.

Язвенная болезнь – это воспаление или разрыв слизистой оболочки пищеварительного тракта, в котором присутствует желудочный сок (кислота и пепсин). Большинство язв возникает в первой части тонкой кишки (язвы двенадцатиперстной кишки), но они также могут образовываться в желудке (язвы желудка).Около 10% канадцев когда-либо заболевают язвой.

Когда бактерии H. pylori прикрепляются к защитной слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной кишки, они ослабляют ее, позволяя кислоте проникать в чувствительную подкладку под ней. И кислота, и бактерии раздражают слизистую оболочку и вызывают образование язвы. В настоящее время неясно, как эти бактерии передаются от человека к человеку. Также неизвестно, почему лишь небольшой процент людей инфицирован вирусом H.pylori – только 10-15% – развивают язвенную болезнь. Тот факт, что в вашем желудке присутствует H. pylori , не означает, что вы заболеете язвой, даже если большинство людей с язвой инфицированы вирусом H. pylori .

Язвы болезненны и, если их не лечить, могут привести к серьезным осложнениям, включая перфорацию желудка и кровотечение.

Существует несколько тестов для определения наличия у человека инфекции H. pylori : кровь может быть взята и проверена на наличие антител к бактериям; специальный дыхательный тест может обнаружить бактериальное производство фермента в желудке; или биопсия желудка может быть исследована на наличие бактерий.

Перед назначением лечения врачам важно определить причину язвы. Если НПВП вызвали язву, врач может порекомендовать пациенту прекратить прием препарата, возможно, предложить другое обезболивающее или добавить другие лекарства вместе с НПВП для защиты желудка и двенадцатиперстной кишки.

Если инфекция H. pylori является причиной язвы, врач назначит план лечения, чтобы убить инфекцию и уменьшить количество кислоты в желудке.Обычно он состоит из комбинации одного или нескольких антибиотиков для уничтожения бактерий, а также ингибитора протонной помпы (ИПП), блокирующего кислоту желудочного сока. При соблюдении предписаний врача это лечение – обычно называемое тройной терапией – может навсегда вылечить 80-90% язвенной болезни. Для оставшихся 10-20% резистентных случаев может потребоваться четырехкратная терапия с добавлением других антибактериальных препаратов.

Рекомендуется лечить H. pylori консервативно у пациентов без документально подтвержденной язвенной болезни из-за риска неизбирательного применения антибиотиков для уничтожения H.pylori от всех, включая здоровых носителей, может привести к серьезным проблемам с устойчивостью бактерий к этим важным лекарствам.

Натуральный продукт – клюквенный сок – обещает предотвратить прикрепление бактерий к стенке желудка. H. pylori бактерии присутствуют только в организме человека и адаптировались к среде желудка. Сама бактерия чрезвычайно разнообразна, и штаммы заметно различаются по многим аспектам, таким как прилипание к слизистой оболочке желудка и способность вызывать воспаление.Даже у одного инфицированного человека не все бактерий H. pylori и идентичны, и в ходе хронической инфекции эти бактерии адаптируются к меняющимся условиям в желудке. Генетические вариации среди людей могут влиять на их восприимчивость к H. pylori .

Многие болезни у людей, такие как болезнь Крона, язвенный колит, ревматоидный артрит и атеросклероз, возникают в результате хронического воспаления. Открытие того, что одно из наиболее распространенных заболеваний человечества – язвенная болезнь – имеет микробную причину, стимулировало поиск микробов как возможных причин других хронических воспалительных состояний.

Несмотря на то, что на данный момент нет однозначных ответов, последние данные ясно показывают, что нарушение распознавания микробных продуктов иммунной системой человека может привести к развитию болезни. Открытие Helicobacter pylori привело к более глубокому пониманию связи между хронической инфекцией, воспалением и раком. Определенно достойный Нобелевской премии!

Впервые опубликовано в информационном бюллетене