Микрофлора толстого кишечника человека: Кишечная микрофлора и значение пребиотиков для ее функционирования | #04/06

Содержание

МИКРОБНАЯ ФЛОРА КИШЕЧНИКА И ДИСБАКТЕРИОЗ | Парфенов А.И.

В лекции показаны значение микробной флоры для жизнедеятельности человека и изменение микробного состава кишечника при его заболеваниях. Подчеркивается, что дисбактериоз – не диагноз, а бактериологическое понятие, наблюдающееся в той или иной степени у большинства больных с патологией кишечника и других органов пищеварения. Рассмотрены клинические особенности дисбактериоза тонкой и толстой кишок, методы диагностики и лечения.

This lecture demonstrates importance of intestinal microbal flora and it’s modification in the disease for normal functioning of human’s organism. The author stresses, that disbacteriosis is rather a condition than a desease observed in many intestinal and other gastro-intestinal tract pathologies. Clinical fetures of smaller and larger intestines disbacteriosis, as well as diagnostic patterns and treatment methods are ppresented.

А.И. Парфенов — д-р. мед. наук, проф, зав. отделением патологии тонкой кишки ЦНИИ гастроэнтерологии, Москва
A.I. Parfenov, MD, prof., Head Departament of Small Bowel Pathology, Central Research Institute of Gastroenterology, Moscow

В последние десятилетия достигнуты большие успехи в изучении микроорганизмов, населяющих кишечник человека [1, 2]. Сформировалось учение о дисбактериозе кишечника [3–5]. В клинической практике это бактериологическое понятие нередко ошибочно отождествляется с самостоятельной нозологической формой.

Нормальная микробная флора кишечника и ее роль в физиологии человека

   Нормальная микробная флора тонкой кишки. В тощей кишке здоровых людей среда может быть стерильной, хотя чаще в верхних отделах обнаруживают стрептококки, стафилококки, молочно-кислые палочки, другие грамположительные аэробные бактерии и грибы. Общее количество бактерий в тощей кишке не превышает натощак 104–105 в 1 мл кишечного содержимого. В дистальном отделе подвздошной кишки количество микробов увеличивается до 107–108, появляются и анаэробные бактерии [2].
   Поддержание нормальной экологии тонкой кишки обеспечивается низкой рН желудочного сока, пропульсивной перистальтикой, а также эффективным кишечным пищеварением и всасыванием [4].
   Нормальная функция илеоцекального сфинктера предотвращает рефлюксы содержимого толстой кишки в тонкую.

   Нормальная микробная флора толстой кишки. Все микробы толстой кишки подразделяются на три группы: главную (бифидобактерии и бактероиды), составляющую 70% всех бактерий, сопутствующую (молочно-кислые и кишечные палочки, энтерококки) и остаточную (стафилококки, грибы, протей).
   Физиологическая роль кишечной микрофлоры. Микробная флора необходима для жизнедеятельности макроорганизма.
   Кишечные палочки, энтерококки, бифидобактерии и ацидофильные палочки обладают выраженными антагонистическими свойствами. В условиях нормально функционирующего кишечника они способны подавлять рост не свойственных нормальной микрофлоре микроорганизмов. Поэтому безмикробные животные и, возможно, больные с выраженным дисбактериозом более чувствительны к инфекциям [1].
   Нормальная микрофлора толстой кишки принимает участие в выработке иммунитета.
   Расщепление непереваренных в тонкой кишке пищевых веществ в толстой кишке осуществляется ферментами бактерий, при этом образуются разнообразные амины, фенолы, органические кислоты и другие соединения. Токсические вещества, образующиеся в кишечнике в процессе микробного метаболизма (кадаверин, гистамин и другие амины), выводятся с мочой и в норме не оказывают обычно существенного влияния на организм. При дисбактериозе уровень аминов в крови может повышаться и быть одной из причин ухудшения состояния. Некоторые из аминов (например, гистамин и серотонин) в процессе эволюции включились в регуляторные системы.
   Под влиянием ферментов микрофлоры в дистальных отделах подвздошной кишки происходят различные процессы превращения желчных кислот: деконъюгация, преобразование первичных желчных кислот, синтезированных в печени, во вторичные желчные кислоты. Эти многообразные превращения осуществляются различными микроорганизмами, каждый из которых влияет на различные стадии этих процессов.
   В физиологических условиях от 80 до 95% желчных кислот реабсорбируются. Остальные выделяются с фекалиями в виде бактериальных метаболитов. Их наличие в содержимом толстой кишки тормозит всасывание воды и препятствует излишней дегидратации кала. Таким образом, ферментативная деятельность микрофлоры способствует нормальному формированию каловых масс.
   В дистальной части кишечника микрофлора осуществляет трансформацию билирубина в стеркобилин и уробилин. Однако при заселении микроорганизмами верхних отделов тонкой кишки или при избыточном поступлении желчных кислот и жирных кислот в толстую кишку ферментативная деятельность микрофлоры становится одним из важных патогенетических механизмов нарушения всасывания в тонкой кишке и развития диареи.
   Таким образом, микрофлора является обязательным компонентом сообщества “макроорганизм - микроорганизмы”.

Дисбактериоз

   Под понятием “дисбактериоз кишечника” подразумевается появление значительного количества микробов в тонкой кишке и изменение микробного состава толстой кишки. В толстой кишке меняются общее количество и свойства микроорганизмов, усиливаются их инвазивность и агрессивность. Крайней степенью дисбактериоза кишечника является наличие бактерий желудочно-кишечного тракта в крови (бактериемия) или даже развитие сепсиса.
   Проявления дисбактериоза в различных сочетаниях обнаруживаются практически у всех больных с хроническими заболеваниями кишечника, при некоторых изменениях питания и воздействии ряда факторов окружающей cреды, приеме антибактериальных препаратов. Поэтому дисбактериоз кишечника – это бактериологическое понятие, но ни в коем случае не диагноз.

   Клинические проявления дисбактериоза в значительной степени определяются локализацией дисбиотических изменений. Поэтому следует различать дисбактериоз тонкой и толстой кишок.
   Дисбактериоз тонкой кишки (синдром повышенного бактериального обсеменения тонкой кишки)
   Повышение количества бактерий в тонкой кишке может быть связано с избыточным поступлением их в тонкую кишку, благоприятными условиями для развития и нарушениями пропульсивной функции [2, 5, 7].
   При бактериальном обсеменении тонкой кишки происходит преждевременная деконъюгация первичных желчных кислот. Образующиеся при этом вторичные желчные кислоты и их соли вызывают диарею и в большом количестве теряются с калом. В результате возможно развитие желчно-каменной болезни. Бактериальные токсины, протеазы, другие метаболиты, например фенолы, биогенные амины, бактерии могут связывать витамин В12 [2].
   Избыточная микробная флора может приводить к повреждению эпителия тонкой кишки, так как метаболиты некоторых микроорганизмов обладают цитотоксическим действием. Наблюдается уменьшение высоты ворсинок, углубление крипт, а при электронной микроскопии можно видеть дегенерацию микроворсинок, митохондрий и эндоплазматической сети [8].
   При бактериальном обсеменении увеличивается секреция воды и электролитов в просвет кишки, что является причиной диареи. Увеличивается содержание жира в кале. Появление стеатореи связано с уменьшением в просвете кишки конъюгированных желчных кислот, обеспечивающих эмульгирование жиров и активацию панкреатической липазы.
   При дисбактериозе тонкой кишки нарушается всасывание жирорастворимых витаминов А, D и К.

Дисбактериоз толстой кишки

   Состав микрофлоры толстой кишки может меняться под влиянием различных факторов и неблагоприятных воздействий, ослабляющих защитные механизмы организма (экстремальные климатогеографические условия, загрязнение биосферы промышленными отходами, различными химическими веществами, инфекционные заболевания, болезни органов пищеварения, неполноценное питание, ионизирующая радиация).
   В развитии дисбактериоза толстой кишки большую роль играют ятрогенные факторы: применение антибиотиков и сульфаниламидов, иммунодепрессантов, стероидных гормонов, рентгенотерапия, хирургические вмешательства. Антибактериальные препараты значительно подавляют не только патогенную микробную флору, но и рост нормальной микрофлоры в толстой кишке. В результате размножаются микробы, попавшие извне или эндогенные виды, устойчивые к лекарственным препаратам (стафилококки, протей, дрожжевые грибы, энтерококки, синегнойная палочка). В большинстве случаев нарушенная экология толстой кишки постепенно восстанавливается самостоятельно и не требует лечения [1]. У ослабленных больных особенно с нарушениями иммунитета самовосстановления экологии кишечника не происходит и появляются клинические симптомы дисбактериоза.

Клинические особенности дисбактериоза

   Клинические проявления чрезмерного роста микроорганизмов в тонкой кишке могут полностью отсутствовать, быть одним из патогенетических факторов хронической рецидивирующей диареи, а у ряда больных приводить к тяжелой диарее со стеатореей, синдрому нарушенного всасывания и с В12 - дефицитной анемией. При выраженном синдроме бактериального обсеменения, наблюдающемся при дивертикулезе тонкой кишки, В12 -дефицитная анемия может сочетаться с периферической нейропатией вследствие дегенеративных изменений задних рогов спинного мозга.

   Следует подчеркнуть, что клинические симптомы, связанные с избыточным ростом микроорганизмов в тонкой кишке и отклонениями в эубиозе толстой кишки, в клинической практике наблюдаются очень редко и имеют больше теоретическое, нежели практическое значение. Тяжелые нарушения всасывания развиваются очень редко у больных с выраженными явлениями стаза в тонкой кишке при частичной кишечной непроходимости и после хирургических операций на желудке и кишечнике.
   Особенно большую опасность представляет псевдомембранозный колит, который вызывается токсинами, выделяемыми синегнойной палочкой Clostridium difficile. Этот анаэробный микроорганизм размножается при угнетении нормальной кишечной микробной флоры при лечении антибиотиками широкого спектра действия.
   Основным симптомом псевдомембранозного колита является обильная водянистая диарея, началу которой предшествовало назначение антибиотиков. Затем появляются схваткообразные боли в животе, повышается температура тела, в крови нарастает лейкоцитоз. Очень редко может наблюдаться молниеносное течение псевдомембранозного колита, напоминающее холеру. Обезвоживание развивается в течение нескольких часов и заканчивается летальным исходом.
   В.Н. Красноголовец выделяет латентную, распространенную (с бактериемией) и распространенную, протекающую с генерализацией, инфекции (сепсис, септикопиемия) [3].

Методы диагностики дисбактериоза

   Для диагностики дисбактериоза тонкой кишки применяют прямые и косвенные методы. Прямой заключается в посеве дуоденального и еюнального содержимого, полученного с помощью стерильного зонда. Избыточный рост бактерий диагностируется в случае, если количество бактерий превышает 105/мл или в нем определяются микроорганизмы, находящиеся в толстой кишке (энтеробактерии, бактероиды, клостридии и др.).
   Известно, что в процессе метаболизма микробной флорой толстой кишки углеводов образуется большое количество газов, в том числе водорода. Этот факт явился основой для создания водородного теста, основанного на определении водорода в выдыхаемом воздухе. Содержание водорода в выдыхаемом воздухе определяют с помощью газовой хроматографии или электрохимическим методом [9].
   Водородный тест может применяться для ориентировочного представления о степени бактериального обсеменения тонкой кишки. Этот показатель находится в прямой зависимости от концентрации водорода в выдыхаемом воздухе натощак. У больных с заболеваниями кишечника, протекающими с хронической рецидивирующей диареей и бактериальным обсеменением тонкой кишки, концентрация водорода в выдыхаемом воздухе значительно превышает 15 ppm.

   Применяется также нагрузка лактулозой. В норме лактулоза не расщепляется в тонкой кишке и метаболизируется микробной флорой толстой кишки. В результате количество водорода в выдыхаемом воздухе повышается. При бактериальном обсеменении тонкой кишки “пик” появляется гораздо раньше.
   Наиболее частыми бактериологическими признаками дисбактериоза толстой кишки являются отсутствие основных бактериальных симбионтов бифидобактерий и уменьшение количества молочно-кислых палочек. Общее количество микроорганизмов при этом чаще увеличено за счет сопутствующей пролиферации (кишечные палочки, энтерококки, клостридии) или появления остаточной (стафилококки, дрожжеподобные грибы, протей) микрофлоры.
   Помимо изменения общего количества микроорганизмов и нарушения нормального соотношения между отдельными представителями микробного ценоза кишечника выражением дисбактериоза может быть и изменение свойств с появлением патологических признаков у отдельных бактериальных симбионтов. Обнаруживается гемолизирующая флора, кишечные палочки со слабо выраженными ферментативными свойствами, энтеропатогенные кишечные палочки и т.д. Каких-либо особенностей в клиническом течении заболевания в зависимости от тех или других проявлений дисбактериоза в толстой кишке не установлено. Можно отметить, что больные хроническими заболеваниями кишечника чаще инфицируются острыми кишечными инфекциями по сравнению со здоровыми, вероятно в связи со снижением у них антагонистических свойств нормальной микрофлоры кишечника и прежде всего частым отсутствием у них бифидобактерий.
   Диагноз псевдомембранозного колита устанавливается на основании бактериологического исследования испражнений и определения в них Cl. difficile. Эндоскопическая картина характеризуется наличием бляшковидных, лентовидных и сплошных “мембран”, мягких, но плотно спаянных со слизистой оболочкой. Изменения наиболее выражены в дистальных отделах толстой кишки и прямой кишке.

Лечение дисбактериоза кишечника

   Лечение дисбактериоза должно быть комплексным. Оно включает: 1) устранение избыточного бактериального обсеменения тонкой кишки; 2) восстановление нормальной микробной флоры толстой кишки; 3) улучшение кишечного пищеварения и всасывания, 4) восстановление нарушенной моторики кишечника; 5) стимулирование реактивности организма.

Антибактериальные препараты

   Антибактериальные препараты необходимы в первую очередь для подавления избыточного роста микробной флоры в тонкой кишке [10]. С этой целью обычно применяют антибиотики из группы тетрациклинов, пенициллинов, цефалоспорины, хинолоны (офлоксацин) и метронидазол [11]. Антибиотики широкого спектра действия значительно нарушают эубиоз в толстой кишке. Поэтому они должны применяться только при заболеваниях с нарушениями всасывания и моторики кишечника, при которых, как правило, развивается выраженный рост микробной флоры в просвете тонкой кишки.
   Антибиотики следует назначать внутрь в обычных дозах в течение 7–10 дней.
   При заболеваниях, сопровождающихся дисбактериозом толстой кишки, следует выбирать препараты, которые оказывают минимальное влияние на симбионтную микробную флору и подавляют рост протея, стафилококков, дрожжевых грибов и других агрессивных штаммов микробов. К ним относятся антисептики: интетрикс, эрсефурил, нитроксолин, фуразолидон и др. При тяжелых формах стафилококкового дисбактериоза применяют антибиотики: офлоксацин, метронидазол, а также ко-тримоксазол, невиграмон. Антибактериальные препараты назначают в течение 10–14 дней. При появлении в кале или кишечном соке грибов показано применение нистатина или леворина.
   В случае развития псевдомембранозного колита прежде всего отменяют антибиотик, обусловивший заболевание. Назначают ванкомицин по 125 мг внутрь 4 раза в сутки; при необходимости доза может быть увеличена до 500 мг 4 раза в день. Лечение продолжают в течение 7–10 суток. Эффективен также метронидазол в дозе 500 мг внутрь 2 раза в сутки. Применяется, кроме того, бацитрацин по 25 000 МЕ внутрь 4 раза в сутки. Бацитрацин почти не всасывается, в связи с чем в толстой кишке можно создать более высокую концентрацию препарата. При обезвоживании применяют адекватную инфузионную терапию для коррекции водно-электролитного баланса. Для связывания токсина применяют холестирамин (квестран, вазазан).

Бактериальные препараты

   Бактериальные препараты применяют при заболеваниях, сопровождающихся дисбактериозом толстой кишки. Их можно назначать без предварительной антибактериальной терапии или после нее. Хорошо зарекомендовали себя бифидумбактерин [12], бификол, лактобактерин, бактисубтил [13], линекс [14] , энтерол [15] и другие препараты. Курс лечения должен продолжаться 1–2 мес.
   В последнее время появились также сообщения о возможности устранения дисбиоза толстой кишки различными пищевыми добавками [16–18]. А.Л. Верткин и соавт. [19] отметили нормализацию микробной флоры у больных с дисбактериозом толстой кишки после курса лечения биококтейлем “НК”, состоящим из биологически активных экстрактов овощей, трав и прополиса, подквашенных кишечной палочкой М-17. Г.П Минина и соавт. [20] сообщили о возможности устранения дисбактериоза кишечника у детей с помощью препарата “Нутрикон”, содержащего отруби, сухое молоко, бифидобактерии и лекарственные травы.

Продукты микробного метаболизма

   Возможен еще один путь к устранению дисбактериоза – воздействие на патогенную микробную флору продуктами метаболизма нормальных микроорганизмов. Этим требованиям отвечает хилак-форте [13, 21], 1 мл которого соответствует биосинтетическим активным веществам 100 млрд нормальных микроорганизмов. Хилак назначают по 60 капель 3 раза в день на срок до 4 нед в сочетании с препаратами антибактериального действия или после их применения. Препарат рекомендуется назначать при всех формах дисбактериоза как в сочетании с антибактериальными препаратами, так и в виде монотерапии.

Пищеварительные ферменты и регуляторы моторики кишечника

   Улучшению пищеварения способствуют правильно подобранная диета и ферментные препараты. При заболеваниях кишечника, сопровождающихся поносами, диетическое питание должно способствовать восстановлению нарушенной перистальтики, уменьшению секреции воды и электролитов в просвет кишки. Набор продуктов должен соответствовать по составу и количеству пищевых веществ ферментативным возможностям патологически измененной тонкой кишки. Диета должна быть механически и химически щадящей, содержать повышенное количество белка, из нее исключаются тугоплавкие жиры и продукты, к которым снижена толерантность. Этим требованиям практически полностью отвечает диета №4б.
   У больных с нарушением полостного пищеварения панкреатогенного генеза хороший терапевтический эффект оказывают ферменты поджелудочной железы. К ним относятся креон, панцитрат и др. Для лечения стеатореи гепатогенного генеза могут быть рекомендованы препараты, содержащие компоненты желчи (панзинорм, дигестал, фестал, энзистал и др.). При гастрогенной недостаточности пищеварения целесообразно применять панзинорм, содержащий соляную кислоту и пепсин.
   Для уменьшения метеоризма, как правило, наблюдающегося при дисбактериозе, созданы комбинированные препараты, содержащие помимо ферментов, диметикон (панкреофлэт и зимоплекс).
   С целью улучшения функции всасывания назначают эссенциале, легалон или карсил, оказывающие стабилизирующее влияние на клеточные мембраны кишечного эпителия.
   Восстановлению нарушенной пропульсивной функции кишечника способствуют лоперамид и тримебутин.

Стимуляторы реактивности организма

   Для повышения реактивности организма ослабленным больным целесообразно применять тактивин, тималин, тимоген, иммунал, иммунофан и другие иммуностимулирующие средства. Курс лечения должен продолжаться в среднем 4 нед. Одновременно назначают витамины.

Профилактика дисбактериоза

   Первичная профилактика дисбактериоза, учитывая многочисленные причины его возникновения, представляет очень сложную задачу. Ее решение связано с общими профилактическими проблемами: улучшением экологии, рациональным питанием, улучшением благосостояния и прочими многочисленными факторами внешней и внутренней среды.
   Вторичная профилактика предполагает рациональное применение антибиотиков и других медикаментов, нарушающих эубиоз, своевременное и оптимальное лечение болезней органов пищеварения, сопровождающихся нарушением микробиоценоза.    

Литература:

   1. О.В. Чахава, Е.М.Горская, С.З.Рубан. Микробиологические и иммунологические основы гнотобиологии. М.-Медицина.- 1982;160.
   2. Farthing MJG. Bacterial Overgrowth of the Small Intestine., Gastroenterology, Misiewicz G (ed) // New York, 1993;2:45.
   3. В.Н. Красноголовец, Дисбактериоз кишечника. М. 1989;208.
   4. А.М. Уголев. Эволюция пищеварения и принципы эволюции функций. 1985; Л. Наука.-543.
   5. Saltzman JR, Russell RM. Nutritional consequences of intestinal bacterial overgrowth.//Compr.Ther. - 1994;20:523–30.
   6. Fried M., Siegrist H., Frei R., et al. Duodenal bacterial overgrowth during treatment in outpatients with omeprazole. // Gut. 1994;35 (1):23-6.
   7. Saltzman JR; Kowdley KV; Pedrosa MC; et al: Bacterial overgrowth without clinical malabsorption in elderly hypochlorhydric subjects.: //: Gastroenterology. 1994;106 (3):615–23.
   8. Haboubi NY, Lee GS, Montgomery RD Duodenal mucosal morphometry of elderly patients with small intestinal bacterial overgrowth: response to antibiotic treatment.// Age-Ageing; 1991;20:29–32.
   9. Логинов А.С., Лорие Н.Ю., Парфенов А.И. и др. Диагностические возможности определения водорода в выдыхаемом воздухе - нового функционального теста при заболеваниях кишечника.// Тер.арх. 1991;2:74-6.
   10. Corazza GR, Sorge M., Strocchi A., et al . Non-absorbable antibiotics and small bowel bacterial overgrowth.// Ital. J. Gastroenterol. 1992;24:4-9.
   11. Levin MS. Medical management of diseases of the small intestine.// Curr. Opin Gastroenterol. 1992;8:224-31.
   12. А.Ю. Зорин, Ю.В. Козьминых,  Р.Р. Кильдиярова. Сравнительные клинические и микробиологические аспекты применения у детей с дисбиозами сухих и жидких бифидобактеринов. В сб. “Человек и лекарство” М.-1998;275.
   13. Парфенов А.И, Калоев Ю.К.,Сафонова С.А. и др.. Дисбактериоз кишечника. Московский мед.журнал.-1998;1:12-7.
   14. Н.П. Брашкина, Г.А. Самсыгина,
   Г.Д. Першина и др. Линекс в лечении дисбактериоза кишечника у детей раннего возраста. .// В сб. “Человек и лекарство” М.-1998;257.
   15. Матвеев В.А., Есенина О.И., Карпова Е.Ю. и др. Энтерол в лечении дисбиоза кишечника.// В сб. “Человек и лекарство” М.-1998;135.
   16. Гноевых В.В., Визе-Хрипунова М.А. Флорадофилус и дисбактериоз кишечника. .// Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1997;5:97.
   17. Подкорытов Ю.А. Использование биологически активных пищевых добавок при дисбактериозе кишечника. .// В сб. “Человек и лекарство” М.-1998;396.
   18. Старостин Б.Д. Ламинолакт в лечении заболеваний, сопровождающихся дисбактериозом кишечника. .// Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1997;5:111–2.
   19. Верткин А.Л., Артамонов В.Е., Багатурия И.Ф. и др. Опыт применения биококтейля “НК” для коррекции дисбиоза толстой кишки у больных язвенной болезнью.// В сб. “Человек и лекарство” М. 1998;40.
   20. Минина Г.П., Лупан И.Н., Носаль М.Ф. Опыт клинического применения пищевой добавки нутрикон при нарушении микроэкологии кишечника у детей. .// В сб. “Человек и лекарство” М.-1998;299.
   21. Бабушкин Н.В. Применение препарата “Хилак-форте” в комплексном лечении дисбактериоза кишечника. .// Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. -1997;5:96–7.

.

Функции микрофлоры кишечника | Энтерожермина  

Также она выполняет роль защитного барьера, препятствуя проникновению в организм вредных микробов; регулирует функции иммунной системы, принимает участие в переваривании поступающей пищи, синтезирует различные витамины и другие полезные вещества. Эта сложная экосистема оказывает влияние на здоровье всего организма человека. Таким образом, можно выделить основные функции, которые выполняет микрофлора кишечника человека: метаболическую (обмен веществ), трофическую (пищевую), защитную и иммунную.

Метаболическая функция (функция обмена веществ) микрофлоры кишечника

Микрофлора кишечника человека обеспечивает поглощение кальция, магния, железа и других полезных веществ. Синтезирует витамины (фолиевую кислоту, витамин К, витамины группы В и др.). Ферментирует (расщепляет) углеводы (сахар). Последнее приводит к образованию «топлива» для клеток толстой кишки — короткоцепочечных жирных кислот, в частности масляной кислоты.

Постоянная активность микроорганизмов, населяющих микрофлору кишечника, обеспечивает человека различными витаминами и микроэлементами. Витамины группы B поддерживают мышцы в тонусе, обеспечивают лучшую производительность и большую выносливость во время физической нагрузки.

Трофическая (пищевая) функция микрофлоры кишечника

Важным эффектом, который создает микрофлора кишечника человека, является производство короткоцепочечных жирных кислот, таких как масляная кислота, поскольку они обеспечивают питание (трофику), являются источником энергии для клеток кишечника и тем самым способствуют физиологической активности толстой кишки.

Иммунная функция микрофлоры кишечника

Одним из важнейших видов деятельности, которую осуществляет бактериальная микрофлора кишечника человека, является обмен информацией (посредством сигналов) между микроорганизмами и лимфатической системой. Именно лимфатическая система вырабатывает различные вещества и специальные клетки, которые защищают наш организм от инфекций и других вредных воздействий.

Защитная функция микрофлоры кишечника

Защита от патогенных (вредных) микроорганизмов осуществляется множеством способов. Слюна, желудочный сок, сокращения кишечника (перистальтика), мембраны эпителиальных клеток, которые выстилают внутреннюю поверхность кишечника — все это препятствует проникновению инфекций в наш организм. Но первой линией обороны против внешних бактерий является нормальная микрофлора желудочно-кишечного тракта. Флора желудка повышает кислотность среды (снижает уровень pH), что убивает многие вредные микробы. Микрофлора кишечника человека действует путем конкуренции, занимая места на эпителии кишечника и отбирая питательные вещества у патогенных микроорганизмов, а также синтезирует специфические белки (например, бактериоцины), которые непосредственно разрушают вредные бактерии.

Микробиота кишечника | Biocodex Microbiote Institut

Микроорганизмы в вашем кишечнике, в первую очередь бактерии, образуют с ним «партнерство», которое начинается с самого рождения. Для полноценного формирования микробиоты желудочно-кишечного тракта требуется около трех лет – с рождения до периода относительной стабильности, который затем продолжается до старости, когда микробиота снова претерпевает глубокие изменения.

Пищеварительная система новорожденного быстро колонизируется «простой» микробиотой, происходящей из вагинальных и фекальных бактерий его матери. Развитие полезных бактерий, таких как бифидобактерии, быстрее осуществляется при грудном вскармливании, но стабилизация микробиоты кишечника длится около трех лет. Эта стабилизация зависит от множества факторов. Например, анаэробные бактерии, которые не нуждаются в кислороде для выживания, находятся в меньшинстве у младенцев, но доминируют у взрослых. Развитие этих анаэробных бактерий происходит медленнее в случае родоразрешения путем кесарева сечения или в случае преждевременных родов, при этом микробиота у таких детей менее разнообразна, чем у младенцев, рожденных естественным путем и в срок. Разнообразие микробиоты также зависит от окружающей среды в раннем детстве: у детей, живущих в западных странах, наблюдается меньшее разнообразие, которое может быть связано с чрезмерной гигиеной. Желудочно-кишечная микробиота наращивается с годами, при этом она всегда сохраняет отпечаток профиля раннего детства. Меньшее микробиологическое разнообразие может привести в дальнейшем к развитию заболеваний.

Утрата разнообразия в пожилом возрасте

В зрелом возрасте немногие факторы могут радикально изменить доминантную микробиоту в отличие от гормональных изменений во время полового созревания, беременности и менопаузы. Но именно в старости изменения становятся более выраженными. Микробиота становится менее разнообразной из-за  физиологических изменений, таких как снижение иммунитета, скудный рацион питания, прием многочисленных лекарств, включая антибиотики, и особенно образ жизни, когда люди становятся более зависимыми. Действительно, у пожилых людей, живущих в домах престарелых, микробиота беднее, чем у тех, кто живет дома и соблюдает свой обычный рацион. Это глубокое изменение равновесия микробиоты может привести к заболеваниям, таким как воспаление кишечника и повышенная восприимчивость к инфекции.

Источники
Yatsunenko T, Rey FE, Manary MJ, et al. Human gut microbiome viewed across age and geography. Nature 2012 ; 486 : 222-7.
Guaraldi F, Salvatori G. Effect of breast and formula feeding on gut microbiota shaping in newborns. Front Cell Infect Microbiol 2012 ; 2 : 94.
Campeotto F, Waligora-Dupriet AJ, Doucet-Populaire F, et al. Establishment of the intestinal microflora in neonates. Gastroenterol Clin Biol 2007 ; 31 : 533-42.
Biasucci G, Rubini M, RiboniS et al. Mode of delivery affects the bacterial community in the newborn gut. Early Hum Dev 2010 ; 86 (Suppl 1) : 13-5.
Okada H, Kuhn C, Feillet H, Bach JF. The 'hygiene hypothesis' for autoimmune and allergic diseases: an update. Clin Exp Immunol. 2010;160(1):1-9.
Koren O, Goodrich JK, Cullender TC, et al. Host remodeling of the gut microbiome and metabolic changes during pregnancy. Cell 2012 ; 150 : 470-80
Biagi E, Candela M, Turroni S, et al. Ageing and gut microbes : perspectives for health maintenance and longevity. Pharmacol Res 2013 ; 69 : 11-20.
Claesson MJ, Jeffery IB, Conde S, et al. Gut microbiota composition correlates with diet and health in the elderly. Nature 2012 ; 488 : 178-84.

Микрофлора из кишечника худощавого человека придаст стройности тучному

Ученые обнаружили виды кишечных бактерий, которые при соответствующей диете помогают избавиться от ожирения и нормализуют обмен веществ.

Сколько людей мечтают похудеть без усилий, просто проглотив таблетку. Возможно, в обозримом будущем их желание исполнится. Глотать надо будет капсулу с микроорганизмами, но, чтобы она сработала, придется правильно питаться. Специалисты Медицинского центра Университета Вашингтона и их коллеги из других американских исследовательских центров выделили из кишечной микрофлоры сухощавых людей бактерии, которые при определенной диете препятствуют ожирению и нормализуют метаболизм.

Влияние диеты и микроорганизмов на метаболизм человека исследуют давно. Ученые выяснили, что структура кишечной микрофлоры влияет на ожирение, хотя сведения в этой области достаточно противоречивы. Кроме того, известно и то, что продукты, богатые клетчаткой, например фрукты и овощи, способствуют многообразию «полезных» бактерий кишечника. В работе, опубликованной в журнале Science, американские специалисты идентифицировали эти бактерии и доказали, что микрофлора из кишечника худощавого человека придаст стройности тучному.

Влияние кишечной микрофлоры на метаболизм удобно изучать на близнецах, которые отличаются комплекцией. В этом случае разница в обменных процессах обусловлена не генетическими причинами, а внешними факторами, в том числе пищевыми привычками и видовым составом кишечных бактерий. Ученые проанализировали данные о 1539 женских близнецовых парах от 21 до 32 лет и нашли среди них четыре (одна пара однояйцевых близнецов и три пары разнояйцевых), в которых близнецы существенно отличались массой тела. У восьми женщин взяли пробы кишечной микрофлоры и ввели через желудочный зонд взрослым мышам, лишенным собственных бактерий.

Безмикробных животных специально получают и выращивают в стерильных условиях для подобных экспериментов. Каждый образец «человеческой» микрофлоры достался трем-четырем мышам. Грызунов содержали поодиночке и кормили стандартным мышиным кормом с малым количеством жиров (4%) и высоким содержанием клетчатки.

Мыши, которым ввели микроорганизмы тучных людей, быстрее набирали вес, причем за месяц содержание жира относительно массы тела возросло у них на 15%. Грызуны, получившие микрофлору стройных людей, сохранили постоянство массы тела и не толстели.

Эта разница не связана с количеством потребляемой мышами пищи или состоянием их иммунной системы. Но ученые обнаружили, что у стройных и тучных животных разный состав кишечной микрофлоры. Ферментные системы микрофлоры стройных усиленно расщепляют полисахариды, в том числе плохо усваиваемые крахмалы, что способствует уменьшению массы тела и жировых отложений, тогда как микрофлора тучных поддерживает биохимические пути, приводящие к ожирению.

Чтобы проверить, действительно ли дело в бактериях, исследователи устроили «битву микробиот». Они посадили несколько тучных и стройных мышей в одну клетку. Мышам свойственна копрофагия: они поедают фекалии друг друга, а вмести с ними и кишечные бактерии. Спустя 10 дней совместной жизни тучные мыши, которых содержали со стройными, сбросили жир, у них изменился обмен веществ, а стройные такими и остались, микробы тучных соседей не повлияли на их микробиоту и метаболизм.

В микрофлоре стройных грызунов (и людей) велика доля представителей семейства Bacteroidetes. Эти бактерии в результате копрофагии попадают в кишечник тучных мышей, занимают там определенные ниши и влияют на метаболизм животных, обеспечивая их похудение.

Эти же Bacteroidetes не пускают в организм стройных мышей бактерии из кишечника мышей, страдающих ожирением. За время совместного содержания ни одна стройная мышь не пострадала, то есть не потолстела. Но, если сообщество «микробов стройности» так стабильно, почему у нас столько людей с ожирением? Оказывается, чудодейственный эффект микрофлоры зависит от рациона.

Стандартная диета мышей содержит много углеводов и мало жиров. Исследователи разработали для них «человекоподобные» диеты. В одной, имитирующей здоровое питание (много овощей и фруктов, нежирное мясо, растительное масло) было много пищевых волокон и мало насыщенных жиров, а в другой клетчатки было мало, зато насыщенных жиров в избытке. Мыши получали эти компоненты в виде стерильных сухих гранул. При совместном содержании стройных и тучных мышей, получавших здоровую пищу, результат был тот же: «стройная» микробиота вытесняет «тучную». Но в кишечнике толстых мышей, получавших жирную еду, Bacteroidetes не приживаются, бактерии не передаются от стройных мышей толстым, и те совсем не худеют.

Исследования, проведенные американскими учеными, позволяют решать проблемы влияния разных диет на состав кишечной микрофлоры на модели животных, с которыми работать гораздо проще, чем с людьми.

Теперь можно идентифицировать все бактерии, проверить их влияние на обмен веществ и взаимодействие с другими видами кишечной микрофлоры при разных условиях. И, возможно, в будущем у нас появится бактериальный препарат, который позволит нормализовать обмен веществ и избавиться от ожирения. Но только при правильном питании.

Что такое микробиота и зачем нам бактерии кишечника

Микробиотой кишечника называют состав бактерий, которые живут в толстом кишечнике человека.


Не так давно выяснилось, что эти бактерии выполняют ряд важных для организма человека функций. Сегодня ученые называют микробиоту — новым органом, достойным отдельного изучения.

Откуда в нашем кишечнике бактерии

Бактерии заселяют все вокруг и внутри нас. Они любят теплую и влажную среду. В теле человека больше всего микроорганизмов находится во рту и кишечнике. Бактерии начинают заселять наше тело, когда мы еще находимся в утробе матери. Раньше считалось, что плацента и околоплодные воды стерильны, однако последние исследования показывают, что это не так.

Однако масштабное заселение кишечника бактериями происходит во время родов, кормления грудью и когда ребенок начинает есть твердую пищу. К 1,5–3 годам формируется профиль микробиоты человека, который содержит более 1000 видов бактерий. Кесарево сечение, использование антибиотиков, дисбаланс бактерий в кишечнике матери, преждевременные роды, отказ от кормления грудью — факторы, которые негативно влияют на формирование микробиоты.

Почему именно кишечник

Задача кишечника — впитать максимальное количество полезных веществ, а для этого нужна большая площадь поверхности. Чтобы ее уместить, строение кишечника представляет собой плотно прилегающие друг к другу складки с ворсинками и микроворсинками. Из-за этого кишечник часто сравнивают с бархатной тканью.

Поверхность кишечника покрыта слизистым слоем — муцином. Он защищает клетки кишечника от агрессивных представителей микробиоты. Муцин обновляется каждый час, так как часть этого слоя уносят фекальные массы по мере продвижения по кишечнику.

Влажная, теплая среда с большим количеством складок и отростков — идеальная среда для роста бактерий. Возможно, вы слышали миф, что количество бактерий в 10 раз превышает количество клеток в теле человека. В организме человека весом 70 килограмм и ростом 170 сантиметров содержится около 30 триллионов клеток и 39 триллионов бактерий кишечника. Хотя отношение не 1:10, число все равно впечатляющее.

Зачем нам бактерии

Пищеварительная система человека устроена так, чтобы разбивать всю поступающую еду на простые молекулы: делать их доступными для всасывания клетками и проникновения в кровоток. При этом есть вещества, которые наш организм переварить не может — сложные углеводы.

Сложные углеводы состоят из длинных цепочек молекул сахара, которые ферменты желудочно-кишечного тракта разорвать не в силе. В геноме человека просто нет информации о расщепляющих сложные углеводы соединениях, но гены бактерий кишечника кодируют десятки тысяч таких ферментов (полисахаридных лиаз).

Казалось бы, зачем нам сложные углеводы, если даже в нашей ДНК не сказано, что с ними делать? В процессе расщепления сложных углеводов бактерии синтезируют витамины и короткоцепочечные жирные кислоты — главный источник энергии для клеток кишечника.

У человека с бактериями выгодное сотрудничество: мы кормим их, а они кормят нас.

Еще один плюс такого сожительства — генетический материал бактерий более гибкий. Эти микроорганизмы гораздо быстрее подстраиваются под изменения окружающей среды в отличие от человека. Яркий тому пример, хотя и негативный для нас, — устойчивость бактерий к антибиотикам, которая отмечается сейчас всё чаще.

Как работает микробиота

Мы уже упомянули, что бактерии кишечника помогают усваивать клетчатку, производят короткоцепочечные жирные кислоты и витамины. Может возникнуть ощущение, что все это делает каждая бактерия, но это не так.

Микробиота — экосистема со своими порядками и законами. Ее можно сравнить с мегаполисом, жители которого имеют самые разные профессии.

Часть бактерий трудится на благо всего города и следит за патогенными микроорганизмами, чтобы они не нарушили порядок и не устроили революцию. Часть бактерий пассивны: они не приносят городу пользу, но и не создают проблем. А третья часть все время замышляет план, как захватить город и разграбить все нажитое. От нашего рациона зависит, кого из этих трех представителей будет больше.

Если какого-то вида бактерий не хватает, процесс расщепления углеводов, синтеза короткоцепочечных жирных кислот и витаминов будет менее эффективным. Поэтому чем больше самых разных продуктов с клетчаткой мы едим, тем выше разнообразие полезных бактерий и тем стабильнее ситуация в городе, несмотря на мелкие хулиганства со стороны патогенных микроорганизмов.

Узнать, насколько ваша микробиота разнообразна и как хорошо она справляется с расщеплением клетчатки и синтезом масляной кислоты, можно с помощью Теста микробиоты Атласа.

Функции нормальной микрофлоры кишечника | Гепатолог-72

У здорового человека желудочно-кишечный тракт представляет сбалансированную экологическую систему, сложившуюся в процессе эволюции и представленную большим количеством полезных для организма видов бактерий. Нарушение качественного и количественного состава микрофлоры кишечника в настоящее время обозначается термином дисбактериоз.

Важность нормального функционирования кишечной микроэкологической системы определяется рядом факторов. Достаточно сказать что огромная площадь кишечника – около 200 — 300 м2 (для сравнения площадь кожи — 2 м2) – заселена биомассой микроорга-низмов, составляющей у взрослого человека 2,5-3 кг (столько же, к примеру, весит печень) и включающей 450-500 видов бактерий. Наиболее густо заселен толстый кишечник – в 1 г сухой массы его содержимого насчитывается до 1011-1012 КОЕ (колоние-образующих единиц – проще бактерий). Несмотря на многочисленность состава микрофлоры, основное значение имеют молочнокислые палочки (лактобактерии) и бифидобактерии (составляют до 90% нормальной микрофлоры) и кишечные палочки (колибактерии) (10-15%).

    Эти микроорганизмы выполняют ряд важнейших функций:
  • Защитную – нормальная микрофлора подавляет постороннюю микрофлору, которая регулярно (с пищей и водой) попадает в желудочно-кишечный тракт (поскольку он является открытой системой). Эта функция обеспечивается несколькими механизмами: нормальная микрофлора активизирует синтез в слизистой оболочке кишечника антител (иммуноглобулинов, особенно класса A), которые связывают любую постороннюю микрофлору. Кроме того, нормофлора вырабатывает ряд веществ, которые способны подавлять на условнопатогенную и даже патогенную микрофлору. Лактобактерии образуют молочную кислоту, перекись водорода, лизоцим и другие вещества с антибиотической активностью. Кишечные палочки вырабатывают колицины (антибиотикоподобные вещества). Антагонистическая активность бифидобактерий по отношению к посторонним микроорганизмам обусловлена выработкой органических жирных кислот. Также представители нормальной микрофлоры являются конкурентами в захвате питательных веществ по отношению к микрофлоре посторонней.
  • Ферментативную – нормальная микрофлора способна переваривать белки и углеводы. Белки (которые не успели перевариться в верхних отделах желудочно-кишечного тракта) перевариваются в слепой кишке – это процесс гниения, в результате которого образуются газы, стимулирующие моторику толстой киш-ки, вызывая стул. Особенно важной является выработка так называемых хемицеллюлаз – ферментов, переваривающих клетчатку, так как в желудочно-кишечном тракте человека они не вырабатываются. Перевариваемая клетчатка сбраживается нормальной микрофлорой в слепой кишке (300-400 г в сутки съеденной клетчатки расщепляется полностью) с образованием глюкозы, газов и органических кислот, также стимулирующих моторику кишечника и вызывающих стул.
  • Синтез витаминов – осуществляется в основном в слепой кишке, где они и всасываются. Нормальная микрофлора обеспечивает синтез всех витаминов группы В, значительную часть никотиновой кислоты (до 75% от суточной по-требности в ней организма) и других витаминов. Так, бифидобактерии синтезируют витамин К, пантотеновую кислоту, витамины группы В: В1 — тиамин, В2 — рибофлавин, В3 — никотиновую кислоту, Вс — фолиевая кислота, В6— пиридоксин и В12 — цианкобаламин; колибактерии участвуют в синтезе 9 витаминов (в первую очередь витамина К, витаминов группы В).
  • Синтез ряда аминокислот и белков (особенно при их дефиците).
  • Участие в обмене микроэлементов – бифидобактерии способствуют усилению процессов всасывания через стенки кишечника ионов кальция, железа (а также витамина Д).
  • Детоксикации ксенобиотиков (обезвреживание токсических веществ) — важная физиологическая функция микрофлоры кишечника, в результате ее бохимической активности (биотрансформации ксенобиотиков с образованием нетоксических продуктов и последующим ускоренным их выведением из организма, а также их инактивации и биосорбции).
  • Иммунизирующее действие – нормальная микрофлора стимулирует синтез антител, комплемента; у детей – способствует созреванию и становлению иммунной системы. Лактобактерии стимулируют фагоцитарную активность нейтрофилов, макрофагов, синтез иммуноглобулинов и образование интерферонов, интерлейкина-1. Бифидобактерии регулируют функции гуморального и клеточного иммунитета, препятствуют разрушению секреторного иммуноглобулина А, стимулируют интерферонообразование и вырабатывают лизоцим.

Многофукциональность нормальной микрофлоры определяет важность сохранения ее стабильного состава.

На количественное и качественное состояние нормофлоры влияет большое количество факторов. Это климато-географические и экологические условия (радиационные, химические, профессиональные, санитарно-гигиенические и другие), характер и качество питания, стрессы, гиподинамия, различные нарушения иммунитета. Большое значение имеет широкое применение антибактериальных средств, химиотерапии, гормональных препаратов. Нарушается состав микрофлоры кишечника при различных заболеваниях желудочно-кишечного тракта (как инфекционной так и неинфекционной природы).

Под влиянием одного или нескольких факторов (чаще) происходит снижение содержания нормальной микрофлоры кишечника (обычно одного или двух видов), затем образовавшуюся «эконишу» заселяют представители посторонней (условнопатогенной) микрофлоры – стафилококки, клебсиеллы, протеи, псевдомонады, дрожжеподобные грибы и другие. Формируется дисбактериоз, который, вследствие нарушения многочисленных функций нормофлоры, отягощает течение основного заболевания.

Необходимо отметить, что сформировавшиеся дисбактериозы кишечника трудно поддаются лечению и требуют проведения длительных курсов терапии, периодических контрольных исследований кала на дисбактериоз, которые в настоящее время недешевы. Поэтому важно предупредить дисбактериоз. С целью профилактики можно использовать пищевые продукты, обогащенные естественными штаммами ликто- и бифидобактерий (бифидокефир, биопростакваша и т.п.).


При использовании материалов обзора ссылка на сайт обязательна.

Бактериологический посев микрофлоры кишечника - что это такое и как сдать анализ

Бактериологический посев микрофлоры кишечника - что это такое и как сдать анализ

КДЦ МНИИЭМ им.Г.Н.Габричевского » Бактериология » Бактериологический посев микрофлоры кишечника
ИсследованиеЦенаКак сдавать
Бактериологический посев на дисбактериоз кишечника с определением чувствительности бактерий к бактериофагам и противогрибковым препаратам 1660-00
Бактериологический посев на дисбактериоз кишечника с определением чувствительности бактерий к антибиотикам, бактериофагам и противогрибковым препаратам 2060-00

 

Что такое нормальная микрофлора кишечника?

В человеческом организме присутствует множество разнообразных микроорганизмов. Основным местом их скопления у человека является кишечник. Их число оценивается в 1014 - 1018 разнообразных микробов, а их объём занимает больше половины толстого кишечника. Это огромное число.

Учёными установлено, что в здоровом состоянии у человека микрофлора кишечника представляет сложную и сбалансированную систему из бифидобактерий, лактобактерий и кишечной палочкой с нормальными ферментными свойствами. Основной функцией микрофлоры, живущей в симбиозе с человеком, является защита организма от токсинов и вредных бактерий, выработка ферментов, необходимых для пищеварения, участие в обмене веществ, и защита от аллергенов проходящих через пищеварительный тракт.

Однако, не всё так просто, кроме полезных микробов в кишечнике присутствуют микроорганизмы, которые могут нанести вред здоровью человека в случае понижения иммунитета на фоне болезни или по иным причинам, их называют условно-патогенными (золотистый стафилококк, энтеробактерии и др. ). Другой группой, присутствующей в кишечнике, являются сапрофиты (энтерококки, дрожжи, эпидермальный и сапрофитный стафилококки и др.). Третья группа – транзитные микроорганизмы, попадающие в кишечник из внешней среды. Если человек здоров, то они покидают организм без следа.

Пока флора кишечника в норме и иммунитет силён, то проблем с этими группами не возникает, однако в случае заболеваний можно столкнуться с разнообразными нарушениями микроэкологии кишечника – дисбактериозом, дисбиозом, микробиоценозом. В международной научной литературе и медицинской практике данные состояния называются - микроэкологическими нарушениями микрофлоры кишечника.

В Отраслевом стандарте "Протокол ведения больных. Дисбактериоз кишечника" (ОСТ 91500.11.0004-2003), Министерства здравоохранения РФ  дано определение дисбактериоза  кишечника.

Его рассматривают как клинико-лабораторный синдром, возникающий при различных заболеваниях и клинических ситуациях,  характеризующихся изменениями в составе нормальной микрофлоры и появлением других различных микроорганизмов, влияющих на метаболитические и иммунные функции организма.

Подобные изменения часто несут негативный характер и отрицательно сказываются на здоровье пациента. Для полноценной диагностики и определения причин нарушений используется бактериологическое исследование на дисбактериоз.

Целью бактериологического посева на дисбактериоз является определение состава микрофлоры в месте исследования. Т.е. все присутствующие (обнаруженные ) микроорганизмы разбиваются по родам и определяется их количество в объёме исследуемого материала. В результате анализа вы сможете точно узнать какие микроорганизмы «проживают» у вас в кишечнике и в каком количестве. А это является важнейшим шагом в диагностике заболевания или иного нарушения здоровья и назначением необходимого лечения или коррекции.

Что может быть причиной НЕГАТИВНЫХ изменений микрофлоры кишечника?

Как любая сложная система организм человека подвержен влиянию множества факторов, как внешних, так и внутренних, многие из которых могут негативно влиять на микрофлору провоцировать как лёгкие, так и серьёзные нарушения здоровья.

 Самые распространённые причины дисбактериоза, которые позволяет диагностировать и в дальнейшем скорректировать лечащим врачом бактериальный посев:

  • Инфекционные заболевания;
  • Вредные условия труда;
  • Неправильное питание;
  • Приём ЛЮБЫХ лекарственных средств без назначения врача;
  • Воздействие аллергенов;
  • Иммунные заболевания;
  • Разнообразные заболевания ЖКТ;
  • Бактериальные вагинозы;
  • Искусственное вскармливание , мастит у матери;
  • Различные возрастные изменения микрофлоры.

Для каждого из состояний свойственно особенное количественное и качественное содержание микроорганизмов в кишечнике. Проще говоря, на основании того в каком количестве, и какие микробы содержатся в кишечнике, можно делать выводы о причинах того или иного нарушения.

Как проводится посев на бактериальную флору кишечника?

Материалом для исследования служат фекалии, которые привозит пациент. С особенностями подготовки к исследованию и графиком его приёма Вы можете ознакомиться нажав на кнопку «Как сдавать» напротив нужного исследования.

 После поступления в лабораторию материал проходит следующие этапы исследования:

1.    Подготовка материала к посевам;

2.    Посев фекалий в разнообразные, заранее подготовленные среды (девять различных сред), каждая из которых направлена на выращивание определённого вида микроорганизмов. В стандартное исследование входит определение : Кишечной палочки(нормальной, со сниженной ферментативной активностью, гемолизирующей ), Лактозонегативных энтеробактерий: Родов Протей;  Клебсиелла; Цитробактер;   Энтеробактер;  Гафния;  Серрация; Псевдомонады. Патогенных энтеробактерий : Родов Шигелла;  Сальмонелла. Кокковые формы: Родов Стафилококки;  Энтерококки; Стрептококки. Дрожжеподобных грибов Candida. Бифидобактерий. Лактобактерии.;

3.    Оценка специалистом лаборатории количества и вида микроорганизмов проводится в течение 5 дней. Такой срок связан с необходимостью выделения и определения разных микроорганизмов в разный период, т.к. им нужны разные температуры и время для роста;

4.    При обнаружении патогенных (вредоносных) и условно-патогенных микробов проводится дополнительное исследование на их восприимчивость к различным бактериофагам, антибиотикам и противогрибковым препаратам. Если у пациента не выделены микроорганизмы, требующие постановки чувствительности к бактериофагам, антибиотикам, противогрибковым препаратам, исследование не проводится;

5.    После всех этих действий результаты анализа выдаются заказчику;

Т.к. бактериологический посев является многоэтапным исследованием, связанным со сроком выделения и определения различных  микроорганизмов , то для проведения полноценного анализа требуется неделя.

Интерпретация результатов.

На бланках указаны данные о норме содержания тех или иных микроорганизмов и их количестве в поступившем материале. Там же вы найдёте дополнительную информацию.

Однако, напоминаем, что правильно интерпретировать результат бактериологического посева  на дисбактериоз в совокупности с другими анализами, историей болезни пациента и составить полную картину о заболевании с последующим назначением коррекции или лечения микрофлоры кишечника должен только квалифицированный врач.

 

 

Микробиология желудочно-кишечного тракта - Медицинская микробиология

Общие концепции

Состав и распределение микрофлоры кишечника

Микрофлора кишечника представляет собой сложную экосистему, содержащую более 400 бактерий. разновидность. Количество анаэробов превышает количество факультативных анаэробов. Флора в желудок и верхний отдел кишечника, но больше в нижнем отделе кишечника. Бактерии встречаются как в просвете, так и прикрепляются к слизистой оболочке, но обычно не проникают в стенка кишечника.

Метаболическая активность

Кишечные бактерии являются важным компонентом энтерогепатической циркуляции в какие метаболиты конъюгированы в печени и выводятся с желчью: деконъюгируется в кишечнике бактериальными ферментами, затем всасывается через слизистая оболочка и вернулась в печень в портальный кровоток. Многие лекарства и эндогенные соединения подвергаются энтерогепатической циркуляции. Антибиотики, которые подавление флоры может изменить фекальное выделение и, следовательно, уровень в крови эти соединения.Флора также играет роль в переваривании клетчатки и синтезирует определенные витамины.

Кишечная микрофлора

Кишечная микрофлора может предотвратить инфекцию, взаимодействуя с патогенами. Флора включает небольшие популяции потенциально патогенных организмов, таких как Clostridium difficile . Антибиотики, нарушающие баланс нормальной флоры может способствовать как заражению экзогенными патогенами, так и разрастание эндогенными патогенами. Если стенка кишечника нарушена, кишечная бактерии могут проникать в брюшину и вызывать перитонит и абсцессы.

Бактериальные диареи

Диареи, опосредованные энтеротоксинами : Энтеротоксигенные бактерии, такие как Холерный вибрион и энтеротоксигенный Escherichia coli , колонизируют верхнюю часть кишечника и вызывают водянистую диарею путем вырабатывает энтеротоксин, который стимулирует клетки слизистой оболочки выделять жидкость через увеличение внутриклеточного АМФ.

Инвазивная диарея : Инвазивные бактерии, такие как Shigella и Campylobacter , проникают через слизистая кишечника.Кровянистый слизистый диарейный стул с воспалительным экссудатом произведено.

Вирусные диареи

Ротавирус и калицивирус (ранее вирус Норуолк) являются основными причинами диареи болезнь. Ротавирусная диарея поражает в основном детей раннего возраста; Калицивирус причины болезнь во всех возрастных группах

Паразитарные диареи

Некоторые простейшие (особенно Entamoeba histolytica и Giardia lamblia ), а также некоторые кишечные гельминты могут вызвать диарейное заболевание.

Клинический диагноз

Обычно энтеротоксигенные бактерии и вирусы поражают верхний отдел кишечника, вызывая водянистый понос и околопупочная боль. Инвазивные бактерии действуют в основном в толстой кишки ( Shigella и Campylobacter ) или нижняя подвздошная кишка ( Salmonella ). Стул при этих заболеваниях может содержат кровь. Колит характеризуется болезненным натуживанием во время стула (тенезмами).

Состав и распределение микрофлоры

Бактериальные обитатели желудочно-кишечного тракта человека составляют комплекс экосистема.Более 400 видов бактерий были идентифицированы в фекалиях один человек. Преобладают анаэробные бактерии. Верхний отдел желудочно-кишечного тракта ( желудок, двенадцатиперстная кишка, тощая кишка и верхняя подвздошная кишка) обычно содержат редкую микрофлору; концентрация бактерий менее 10 4 организмов / мл кишечного выделения (). Большинство из них организмы происходят из ротоглотки и проходят через кишечник с каждым приемом пищи. Колонизация верхнего отдела кишечника бактериями группы кишечной палочки является аномальным явлением и характерен для некоторых инфекционных патогенов, таких как Vibrio cholerae и энтеротоксигенный Escherichia coli .В напротив, толстый кишечник обычно содержит пышную микрофлору с общим концентрации 10 11 бактерий / г стула (). Анаэробы, такие как Bacteroides , анаэробных стрептококков и клостридий больше, чем факультативных анаэробов, таких как E coli в 1000 раз.

Рисунок 95-1

Концентрация бактериальной флоры в регионах желудочно-кишечный тракт.

Характер бактериальной флоры меняется не только по длине желудочно-кишечный тракт, а также в разрезе слизистой оболочки поверхность.Бактерии занимают просвет, покрывают эпителиальные клетки и прикрепляются к слизистая оболочка. Проникновение бактерий через поверхность слизистой оболочки является ненормальным явлением; патогены, такие как Shigella , Salmonella и Campylobacter вторгаются таким образом.

Те же механизмы, которые контролируют нормальную флору, также защищают кишечник от вторжение болезнетворными микроорганизмами. Желудочная кислота в желудке убивает большинство организмов, которые проглотил. Люди с пониженным содержанием желудочного сока или его отсутствием имеют высокую частоту: бактериальная колонизация в верхних отделах тонкой кишки и более восприимчива к бактериальная диарейная болезнь.Желчь обладает антибактериальными свойствами и поэтому может быть еще один фактор контроля флоры. Прямая пропульсивная моторика (перистальтика) является ключевым элементом подавления флоры верхнего отдела кишечника. Наконец, микрофлора, производя собственные антибактериальные вещества (например, бактериоцины и жирные кислоты), стабилизирует нормальные популяции и предотвращает имплантацию возбудители.

Метаболические активности микрофлоры

Метаболические возможности кишечных бактерий чрезвычайно разнообразны.Бактериальный ферменты могут использовать в качестве субстрата практически любое соединение в просвете кишечника, будь то принимается перорально или попадает в кишечник путем секреции через желчные пути или непосредственно через слизистую.

Энтерогепатическое кровообращение

Ферменты, вырабатываемые кишечными бактериями, играют центральную роль в энтерогепатическом кровотоке. тираж. Вещества, которые подвергаются энтерогепатической циркуляции, метаболизируются. в печени, выводится с желчью и попадает в просвет кишечника, где они реабсорбируются слизистой оболочкой кишечника и возвращаются в печень через портальное обращение.Энтерогепатическая циркуляция обычно включает: соединения, которые конъюгированы в печени с полярной группой, такой как глюкуроновая кислота, сульфат, таурин, глицин или глутатион. Конъюгация увеличивает растворимость метаболита в желчи, но конъюгированные соединения плохо всасывается слизистой оболочкой кишечника. Ферменты, вырабатываемые кишечником бактерии, такие как ß-глюкуронидаза, сульфатаза и различные гликозидазы - деконъюгируют эти соединения, высвобождая родительские соединения, которые легко всасываются через стенку кишечника.Многие эндогенные соединения подвергаются энтерогепатической циркуляции, включая билирубин, желчные кислоты, холестерин, эстрогены и метаболиты витамина D. Кроме того, многие лекарства которые выводятся печенью, включая наперстянку, диэтилстильбестрол, морфин, колхицин, рифампицин и хлорамфеникол входят в этот путь.

Антибиотики блокируют энтерогепатическое кровообращение, подавляя кишечную флора и тем самым снижая уровни деконъюгированных ферментов. Если антибиотик назначается пациенту, который также принимает препарат, вызывающий энтерогепатический кровообращение, в результате угнетение энтерогепатического кровообращения будет увеличить фекальную экскрецию препарата и тем самым снизить его уровень в плазме и период полураспада.Например, уровень эстрогена в крови и период полураспада при рождении количество противозачаточных таблеток уменьшается при приеме антибиотиков.

Микрофлора и питание

Ферменты, вырабатываемые кишечными бактериями, играют важную роль в метаболизме несколько витаминов. Микрофлора кишечника синтезирует витамин К, который является необходимый кофактор при производстве протромбина и др. свертывания крови факторы. Лечение антибиотиками, особенно у людей, соблюдающих диету низкий уровень витамина К, может привести к снижению уровня протромбина в плазме и склонности к кровоточить.Кишечные бактерии также синтезируют биотин, витамин B 12 , фолиевую кислоту. кислота и тиамин.

Кишечная флора способна сбраживать неперевариваемые углеводы (диетические волокна) до короткоцепочечных жирных кислот, таких как ацетат, пропионат и бутират. В основным источником таких ферментируемых углеводов в толстой кишке человека являются растительные клетки. полисахариды стенок, такие как пектины, целлюлоза и гемицеллюлоза. Кислоты производимые из этих волокнистых субстратов бактериями, могут быть важным источником энергии источник для хоста.

У некоторых людей наблюдается дефицит кишечной лактазы, фермента слизистой оболочки. для гидролиза дисахарида лактозы в молоке. У этих людей лактоза не переваривается и не всасывается в кишечнике. Лактоза, которая достигает толстый кишечник подвергается интенсивной бактериальной ферментации. Результат может быть вздутие живота, газы и диарея.

Микрофлора кишечника и инфекции

Защитные действия флоры

Как и другие сложные экосистемы, микрофлора кишечника относительно стабильна со временем поддерживая примерно постоянное количество и типы бактерий в каждом область кишечника.Стабильность нормальной флоры препятствует инфицированию экзогенных патогенов и предотвращает чрезмерный рост потенциально патогенных членов. Новые организмы, попадающие в систему с зараженной пищей или водой, как правило, подавляется установившейся флорой. Это подавление связано с производством представителями местной флоры противомикробных веществ, таких как бактериоцины или короткоцепочечные жирные кислоты, которые подавляют рост чужеродных микроорганизмы. Антибиотики, убивающие часть кишечной флоры, могут расстроить его баланс и может открыть дверь для инфекции или патологического разрастания.

Патогенез пищевого отравления Salmonella иллюстрирует это. явление. Нормальные люди довольно устойчивы к Salmonella , и для инициировать заражение. Если кишечная флора подавляется антибиотиками, однако человек становится гораздо более восприимчивым и может заразиться относительно небольшой посевной материал.

Заболевания, вызванные чрезмерным ростом потенциальных патогенов

Нормальная кишечная флора включает небольшие популяции организмов, вызывающих болезнь, если они зарастают.Например, разрастание Clostridium difficile вызывает тяжелое воспаление толстой кишки с диареей (псевдомембранозный колит). Введение антибиотиков запускает процесс подавляя нормальную флору.

Перитонит

Бактерии кишечной флоры являются основной причиной инфекции в брюшная полость при нарушении нормальных барьеров стенки кишечника. Стенка кишечника может быть перфорирована травмой (ножевые ранения, огнестрельные ранения, тупая травма), заболеванием (аппендицит, проникающий рак кишечника) или хирургические процедуры.Как только барьер слизистой оболочки нарушен, бактерии проникают через стенку кишечника в обычно стерильную брюшную полость и ее окружающие конструкции. Плохое кровообращение, снижение подачи кислорода и отмершие ткани в непосредственной близости от перфорации способствуют образованию абсцесса и особенно благоприятствуют росту анаэробных бактерий. Культуры брюшины абсцесс обычно выделяет несколько типов бактерий из кишечника. микрофлора, особенно виды Bacteroides , Clostridium и Peptostreptococcus и E. coli .

Бактериальные диареи

Диарейные заболевания, опосредованные энтеротоксинами

Некоторые бактерии, продуцирующие энтеротоксин, вызывают диарейные заболевания (). Диарейное заболевание вызванные Vibrio cholerae и энтеротоксигенными штаммами E coli имеет три основных характеристики. Во-первых, есть потеря кишечной жидкости, связанная с действием энтеротоксина на эпителиальные клетки тонкой кишки. Во-вторых, сам организм не вторгается в поверхность слизистой оболочки; скорее, он колонизирует верхнюю часть тонкой кишки, прилипая к эпителиальные клетки и вырабатывающие энтеротоксин.Архитектура слизистой оболочки остается нетронутым без признаков разрушения клеток. Бактериемия не происходить. В-третьих, фекальные стоки водянистые и часто объемные, так что диарея может привести к клиническому обезвоживанию. Жидкость берет начало в верхней части тонкий кишечник. где энтеротоксин наиболее активен.

Таблица 95-1

Бактерии, продуцирующие токсины, связанные с диарейными заболеваниями.

Холера

Парадигма энтеротоксигенных диарейных болезней - холера (см. Гл.24), при котором объем стула может превышают 1 л / ч, с ежедневным выходом фекалий от 15 до 20 л, если пациент находится гидратированный. Холера вызывается V cholerae , которая обычно попадает в загрязненную воду. Вибрионы, которые выживают при прохождении через желудок колонизировать поверхность тонкой кишки, размножаться и разрабатывать энтеротоксин. Токсин холеры действует через аденилатциклазу, стимулируя секрецию вода и электролиты из клеток эпителия попадают в просвет кишечника. В двенадцатиперстная кишка и верхняя часть тощей кишки более чувствительны к токсину, чем подвздошная кишка.Толстая кишка относительно нечувствительна к токсину и может все еще поглощать воду и электролиты в норме. Таким образом, холера - это «переполнение. диарея », при которой большие объемы жидкости производятся в верхних Кишечник подавляет резорбтивную способность нижнего отдела кишечника.

Стул холеры напоминает рисовую воду - прозрачную жидкость. покрыт слизью и изотоничен плазме. Микроскопия не выявляет воспалительные клетки в фекальных стоках; все, что можно увидеть, это маленькие числа сброшенных клеток слизистой оболочки.

Энтеротоксигенная кишечная палочка Диарея

Определенные штаммы кишечной палочки вызывают диарейное заболевание, вызывая энтеротоксины (см. гл. 25). Эти штаммы продуцируют два типа энтеротоксина. Один из них, называемый термолабильным токсином, - это сходен по структуре и механизму действия с холерным токсином. Другой, называемый термостабильным токсином, по-видимому, действует через гуанилатциклазу. Энтеротоксигенный Штаммы кишечной палочки являются наиболее частой причиной болезней путешественников. диарея

Другие токсины, вызывающие диарею

Многие штаммы Shigella продуцируют энтеротоксин, называемый Shiga токсин, вызывающий секрецию жидкости из тонкой кишки (см. гл.22). Токсин шига имеет деструктивное, цитотоксическое действие на эпителий тонкой кишки, вызывая грубое травма поверхности кишечника. Он не активирует аденилатциклазу. E coli 0157: H7, организм, связанный с потреблением недоваренное рубленое мясо также производит токсин, подобный шиге; это вызывает кровавый диарея и колит. Организм, вырабатывающий цитотоксин другого типа, - это Vibrio parahaemolyticus , бактерия, связанная с морепродукты. Штаммы пищевого отравления Staphylococcus aureus и Clostridium perfringens вырабатывают энтеротоксины, которые цитотоксический.Стафилококковый энтеротоксин также оказывает прямое влияние на рвотный центр в головном мозге.

Заболевания желудочно-кишечного тракта, вызванные инвазивными бактериями

В отличие от энтеротоксигенных организмов, инвазивные бактерии оказывают основное влияние на хозяине, вызывая серьезное разрушение эпителиальной архитектуры; гистологические данные включают изъязвление слизистой оболочки и воспалительную реакцию в собственная пластинка. Основными возбудителями этой группы являются: Salmonella, Shigella, Campylobacter , инвазивные E coli и Yersinia .Кишечные вирусы также вторгаются в эпителиальные клетки кишечника, но степень разрушения слизистой оболочки значительно меньше, чем вызвано инвазивными бактериальными патогенами.

Salmonella Enteritis

Salmonella видов являются частой причиной пищевых отравлений. В Основным местом поражения является нижняя подвздошная кишка, где сальмонеллы вызывают слизистую оболочку. изъязвление. Они быстро пробиваются через эпителиальную поверхность в lamina propria и попадают в лимфатические сосуды и кровоток.Как минимум две вирулентности факторы, связанные с кишечной инфекцией: один отвечает за слизистую оболочку вторжение, а другой вызывает секрецию жидкости и электролитов в кишечник.

Shigella Dysentery

Shigella Микроорганизмы вызывают бактериальную дизентерию, инвазивную диарейное заболевание нижнего отдела кишечника, при котором стул содержит воспалительные экссудат, состоящий из полиморфноядерных лейкоцитов. Бациллы вторгаются в эпителий толстой кишки и вызывают поверхностные изъязвления.Этот инвазивный процесс зависит от наличия двух факторов вирулентности. Первый опосредует начальный проникновение на поверхность слизистой оболочки за счет разрушения щеточной каймы; бактерии впоследствии поглощаются инвагинацией плазматической мембраны. Второй Фактор вирулентности позволяет организму размножаться в ткани слизистой оболочки. В результате появляются изъязвления слизистой, сопровождающиеся интенсивным воспалительным ответом собственная пластинка. Инфекция обычно ограничивается слизистой оболочкой; лимфа поражение узлов и бактериемия встречаются редко.

Производство жидкости при инвазивных диарейных заболеваниях

Механизм (ы), посредством которых жидкость, вызывающая водянистую диарею, производится в инвазивные диарейные заболевания обсуждаются. Были задействованы три механизма предложенный. Во-первых, Shigella и, возможно, Штаммы Salmonella , по-видимому, продуцируют энтеротоксин, который стимулирует слизистую оболочку выделять воду и электролиты. Во-вторых, есть доказательства того, что инвазивные организмы стимулируют синтез простагландинов на месте воспаления и простагландины вызывают секрецию жидкости.В экспериментальные животные, секреция жидкости может быть заблокирована ингибиторами простагландинов такие как индометацин и аспирин. В-третьих, некоторые данные свидетельствуют о том, что повреждение эпителий толстой кишки вызывает диарею, предотвращая нормальную резорбцию жидкость.

Вирусные диареи

Два вируса - ротавирус (см. Гл. 63) и калицивирус (вирус Норуолк) (см. Главу 65) - были определены как основные кишечные патогены в организме человека. Ротавирусы - очень важная причина младенческого диарея, которая в неразвитых странах может привести к летальному исходу.Взрослые могут быть инфицированы и распространение вируса, но клиническое заболевание проявляется почти исключительно у детей младше 2 года. Калицивирус, напротив, может вызывать гастроэнтерит во всех возрастных группах и является причиной крупных эпидемий. Первоначальное поражение формируется в проксимальном отделе тонкой кишки. Архитектура слизистой оболочки повреждена с укорочением ворсинок и гиперплазией склепы. Воспалительный экссудат затем появляется в собственной пластинке.

Механизмы, ответственные за секрецию жидкости при вирусных диареях, не изучены. выяснил.Известно, что заражение калицивирусом может вызвать стеаторею и нарушение всасывания ксилозы и прямое повреждение ферментов щеточной каймы. Активность аденилатциклазы в эпителиальных клетках не изменяется в остром болезнь.

Паразитарные диареи

Некоторые виды простейших и гельминтов могут вызывать диарейные заболевания. Что-нибудь из этого инфекции могут быть переданы в Соединенных Штатах, хотя воздействие кишечных паразиты гораздо чаще встречаются в тропических и развивающихся странах.Некоторые из более частыми причинами паразитарной диареи являются Entamoeba histolytica , Giardia lamblia , Strongyloides stercoralis , и кишечные сосальщики.

Клиническая диагностика диарейного заболевания

Понимание патофизиологии может быть использовано для постановки предположительного диагноза в пациенты с инфекционной диареей (). Пожалуй, самый удобный подход - разделить патогены, которые вовлекают тонкую кишку из тех, которые атакуют толстую кишку.Энтеротоксигенный бактерии ( E coli, V cholerae ), вирусы и паразиты Лямблии являются примерами патогенов тонкой кишки. Эти организмы вызывают водянистый понос, который может привести к обезвоживанию. Боль в животе, хотя часто диффузная и плохо выраженная, обычно околопупочная. Микроскопический исследование стула не позволяет выявить сформированные клеточные элементы, такие как эритроциты и лейкоциты.

Таблица 95-2

Клинические признаки диарейных заболеваний.

Патогены толстой кишки (основными из которых являются Shigella и Campylobacter ) являются инвазивными организмами и вызывают клинические синдром, известный как дизентерия.Вовлечение толстой кишки настоятельно рекомендуется характерная ректальная боль, известная как тенезмы. Хотя фекальные стоки могут быть сначала водянистый, ко второму-третьему дню болезни стул скудный и часто кровянистый или слизистый. Микроскопическое исследование почти всегда выявляет обильные эритроциты и лейкоциты. Проктоскопия показывает диффузно изъязвленный, геморрагический, и рыхлая слизистая ободочной кишки.

Пищевое отравление сальмонеллой не укладывается в эту простую схему, потому что болезнь может отображать черты, характерные для заболеваний как тонкой, так и толстой кишки.Организм инвазивно поражает слизистую оболочку тонкой кишки, особенно нижнюю подвздошную кишку, и может вызвать обильную секрецию жидкости. Кроме того, сепсис и метастатический Иногда происходит распространение возбудителя на другие органы.

Ссылки

  1. Finegold S (ed): Столетний симпозиум по анаэробам: Памятник Андре Вейону. Clin Infect Dis 18: 5–245, 1994 . [PubMed: 8086570]
  2. Голдин Б.Р., Лихтенштейн А.Х., Горбач С.Л.: роль кишечная флора.п. 500. В Shils ME, Young VR (eds): Modern Nutrition in Здоровье и болезнь. Леа и Фебригер, Филадельфия, 1994.

  3. Горбач С.Л.: Инфекционная диарея и бактериальная пища. отравление. п. 1128 In Sleisenger MH, Fordtran JS (ред.): Желудочно-кишечный тракт. Болезни. WB Saunders, Philadelphia, 1993.

  4. Simon GL, Gorbach SL: Нормальный пищеварительный тракт микрофлора. п. 53. In Blaser MJ, Smith PD, Ravdin JI, Greenberg HB, Guerrant RL. (ред.): Инфекции желудочно-кишечного тракта, Raven Press, Нью-Йорк, 1995 .

Введение в микробиоту кишечника человека

Biochem J. 2017 Jun 1; 474 (11): 1823–1836.

и

Элизабет Терсби

Программа по охране здоровья кишечника и безопасности пищевых продуктов, Институт пищевых исследований, Норвичский исследовательский парк, Норвич, NR4 7UA, Великобритания

Натали Джуге

Программа здоровья кишечника и безопасности пищевых продуктов , Институт пищевых исследований, Норвичский исследовательский парк, Норвич NR4 7UA, Великобритания

Программа по здоровью кишечника и безопасности пищевых продуктов, Институт пищевых исследований, Норвичский исследовательский парк, Норвич NR4 7UA, Великобритания

Автор, отвечающий за переписку.

Поступило 24 октября 2016 г .; Пересмотрено 3 марта 2017 г .; Принято 6 марта 2017 г.

Эта статья цитировалась в других статьях в PMC.

Abstract

В желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) человека обитает сложная и динамичная популяция микроорганизмов, кишечная микробиота, которые оказывают заметное влияние на хозяина во время гомеостаза и болезни.Множественные факторы способствуют формированию микробиоты кишечника человека в младенчестве. Диета считается одним из основных факторов формирования микробиоты кишечника на протяжении всей жизни. Кишечные бактерии играют решающую роль в поддержании иммунного и метаболического гомеостаза и защите от патогенов. Измененный бактериальный состав кишечника (дисбактериоз) связан с патогенезом многих воспалительных заболеваний и инфекций. Интерпретация этих исследований основана на лучшем понимании межличностных вариаций, гетерогенности бактериальных сообществ вдоль и поперек желудочно-кишечного тракта, функциональной избыточности и необходимости различать причину от следствия в состояниях дисбиоза.В этом обзоре суммируются наши текущие представления о развитии и составе микробиоты желудочно-кишечного тракта человека и ее влиянии на целостность кишечника и здоровье хозяина, что указывает на необходимость механистических исследований, посвященных взаимодействиям между хозяином и микробом.

Ключевые слова: желудочно-кишечный тракт, кишечная микробиота, симбиоз

Введение

Желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) человека представляет собой один из крупнейших интерфейсов (250–400 м 2 ) между хозяином, факторами окружающей среды и антигенами в организме. человеческое тело.В среднем за время жизни через желудочно-кишечный тракт человека проходит около 60 тонн пищи, а также множество микроорганизмов из окружающей среды, которые представляют огромную угрозу для целостности кишечника [1]. Коллекция бактерий, архей и эукариев, колонизирующих желудочно-кишечный тракт, называется «кишечной микробиотой» и эволюционировала вместе с хозяином на протяжении тысяч лет, образуя сложные и взаимовыгодные отношения [2,3]. Число микроорганизмов, населяющих желудочно-кишечный тракт, по оценкам, превышает 10 14 , что включает в себя примерно в 10 раз больше бактериальных клеток, чем количество клеток человека, и более чем в 100 раз превышает количество геномного содержимого (микробиома), чем геном человека [2 , 4].Однако недавно пересмотренная оценка показала, что соотношение человеческие: бактериальные клетки на самом деле ближе к 1: 1 [5]. В результате огромного количества бактериальных клеток в организме хозяина и населяющих его микроорганизмов часто называют «суперорганизмами» [4,6].

Микробиота предлагает хозяину множество преимуществ за счет ряда физиологических функций, таких как укрепление целостности кишечника или формирование кишечного эпителия [7], сбор энергии [8], защита от патогенов [9] и регулирование иммунитета хозяина [10]. .Однако существует вероятность нарушения этих механизмов в результате изменения микробного состава, известного как дисбиоз. С развитием все более сложных методов профилирования и характеристики сложных экосистем, роль микробиоты в большом количестве кишечных и внекишечных заболеваний становится все более очевидной [11,12]. В этом обзоре суммируются наши текущие представления о развитии и составе микробиоты желудочно-кишечного тракта человека и ее влиянии на целостность кишечника и здоровье хозяина.

Состав и структура микробиоты желудочно-кишечного тракта человека

Около десяти лет назад большая часть знаний о микробиоте кишечника взрослого человека была получена с помощью трудоемких методов культивирования [13]. В последнее время наши возможности по изучению микробиоты кишечника значительно улучшились благодаря появлению независимых от культуры подходов, таких как высокопроизводительные и недорогие методы секвенирования. Нацеливание на бактериальный ген рибосомной РНК (рРНК) 16S является популярным подходом [14,15], поскольку этот ген присутствует во всех бактериях и архее и содержит девять высоко вариабельных областей (V1 – V9), что позволяет легко различать виды. .Прежние методы были сосредоточены на секвенировании всего гена 16S рРНК. В раннем исследовании с использованием этого метода была подчеркнута крайняя нечувствительность и предвзятость методов культивирования, поскольку 76% последовательностей рРНК, полученных из образца фекалий взрослых самцов, принадлежали новым и не охарактеризованным видам [16]. В последнее время акцент при секвенировании 16S рРНК сместился на более глубокий анализ более коротких субрегионов гена [15]; однако использование более коротких длин чтения может привести к ошибкам [14].Более надежные оценки состава и разнообразия микробиоты могут быть получены с помощью полногеномной метагеномики из-за более высокого разрешения и чувствительности этих методов [14]. Объединенные данные MetaHit и Human Microbiome Project предоставили наиболее полное представление о репертуаре микробов, связанных с человеком, на сегодняшний день [17,18]. Скомпилированные данные этих исследований выявили 2172 вида, выделенных от человека, классифицированных по 12 различным типам, из которых 93,5% принадлежали Proteobacteria, Firmicutes, Actinobacteria и Bacteroidetes.Три из 12 идентифицированных типов содержали только один вид, выделенный от человека, включая кишечный вид, Akkermansia muciniphila , единственный известный представитель филы Verrucomicrobia. У людей 386 из идентифицированных видов являются строго анаэробными и, следовательно, обычно обнаруживаются в областях слизистой оболочки, таких как ротовая полость и желудочно-кишечный тракт [17].

Микробиота кишечника не так разнообразна, как микробные сообщества из некоторых других участков тела, и обнаруживает высокую степень функциональной избыточности [19–21].Недавно был получен обширный каталог функциональных возможностей микробиома кишечника человека, в котором было идентифицировано 9 879 896 генов с помощью комбинации 249 вновь секвенированных и 1018 опубликованных образцов [18]. Исследование выявило наличие специфических для страны микробных сигнатур, предполагая, что состав микробиоты кишечника формируется факторами окружающей среды, такими как диета, а также, возможно, генетикой хозяина [18]. Однако следует также отметить, что микробиоты, различающиеся по составу, могут иметь некоторую степень функциональной избыточности, давая аналогичные профили белков или метаболитов [22].Эта информация имеет решающее значение для разработки терапевтических стратегий по изменению и формированию микробного сообщества при заболевании.

Развитие микробиоты желудочно-кишечного тракта человека

Обычно считается, что развитие микробиоты начинается с рождения, хотя эта догма оспаривается ограниченным количеством исследований, в которых микробы были обнаружены в тканях матки, таких как плацента [23, 24]. После рождения желудочно-кишечный тракт быстро заселяется жизненными событиями, такими как болезнь, лечение антибиотиками и изменения в диете, вызывающие хаотические сдвиги в микробиоте [24,25].Способ доставки также, по-видимому, влияет на состав микробиоты: микробиота новорожденных, рожденных через естественные родовые пути, содержит большое количество лактобацилл в течение первых нескольких дней, что является отражением высокого содержания лактобацилл во влагалищной флоре [26,27]. Напротив, микробиота младенцев, рожденных с помощью кесарева сечения, истощается и задерживается при колонизации рода Bacteroides , но колонизируется факультативными анаэробами, такими как виды Clostridium [28,29]. В то время как фекальная микробиота 72% новорожденных, рожденных естественным путем, напоминает фекальную микробиоту их матерей, у детей, рожденных с помощью кесарева сечения, этот процент снижается до 41% [30].На ранних стадиях развития микробиота, как правило, отличается низким разнообразием и в ней преобладают два основных типа: актинобактерии и протеобактерии [24,31]. В течение первого года жизни микробное разнообразие увеличивается, и состав микробиоты сходится к отчетливому микробному профилю, подобному взрослому, с временными структурами, уникальными для каждого младенца [32]. Примерно к 2,5 годам состав, разнообразие и функциональные возможности детской микробиоты напоминают микробиоту взрослых [24,25].Хотя в зрелом возрасте состав микробиоты кишечника относительно стабилен, он все еще подвержен возмущениям в результате жизненных событий [33]. У лиц старше 65 лет микробное сообщество сдвигается с увеличением численности Bacteroidetes phyla и Clostridium кластера IV, в отличие от более молодых субъектов, у которых кластер XIVa более распространен [34]. Напротив, отдельное исследование показало, что микробиота молодой когорты и пожилого населения (70 лет) была относительно сопоставимой, в то время как разнообразие микробиоты когорты долгожителей было значительно сокращено [35].У столетней микробиоты также наблюдались групповые различия, такие как увеличение численности факультативных анаэробов (например, Escherichia coli ) и изменение профиля продуцентов бутирата (например, уменьшение Faecalibacterium prausnitzii ) [35]. В пожилом населении была выявлена ​​значительная взаимосвязь между разнообразием и условиями проживания, такими как проживание в сообществе или долгосрочный уход в интернатах [36]. В целом способность микробиоты осуществлять метаболические процессы, такие как выработка короткоцепочечных жирных кислот (SCFA) и амилолиз, снижается у пожилых людей, в то время как протеолитическая активность повышается [37].Учитывая растущее количество доказательств роли SCFAs как ключевых метаболических и иммунных медиаторов (как описано ниже), было высказано предположение, что уменьшение SCFAs может способствовать воспалительному процессу старения в кишечнике пожилых людей [38].

Биогеография микробиоты человека в желудочно-кишечном тракте

Состав микробиоты в желудочно-кишечном тракте отражает физиологические свойства в данном регионе и стратифицирован как по поперечной, так и по продольной оси [39]. На плотность и состав микробиоты влияют химические, пищевые и иммунологические градиенты в кишечнике.В тонком кишечнике обычно наблюдается высокий уровень кислот, кислорода и антимикробных препаратов и короткое время прохождения [40]. Эти свойства ограничивают рост бактерий, поэтому считается, что выживают только быстрорастущие факультативные анаэробы, способные прилипать к эпителию / слизи [40]. У мышей в микробном сообществе тонкого кишечника в значительной степени преобладают Lactobacillaceae [41]. Напротив, условия толстой кишки поддерживают плотное и разнообразное сообщество бактерий, в основном анаэробов, способных использовать сложные углеводы, которые не перевариваются в тонком кишечнике.Было показано, что в толстой кишке преобладают Prevotellaceae, Lachnospiraceae и Rikenellaceae [40,41].

В отличие от различного состава микробиоты между различными органами ЖКТ, микробиота разных участков слизистой оболочки толстой кишки у одного и того же человека пространственно консервативна с точки зрения как состава, так и разнообразия [42,43]. Эта особенность проявляется даже в периоды локализованного воспаления [43]. С другой стороны, фекальный / просветный состав и состав слизистых оболочек значительно различаются [42,43].Например, количество Bacteroidetes, по-видимому, выше в образцах фекалий / просветов, чем в слизистой оболочке [42,44]. Напротив, Firmicutes, а именно кластер XIVa Clostridium , обогащены слоем слизи по сравнению с просветом [44]. Интересно, что недавние эксперименты на мышах, колонизированных разнообразной микробиотой, свободной от патогенов, показали, что внешняя слизь толстой кишки образует уникальную микробную нишу и что виды бактерий, присутствующие в слизи, демонстрируют дифференцированное распространение и использование ресурсов по сравнению с теми же видами в кишечнике. просвет кишечника [45].Эти наблюдения подчеркивают необходимость тщательного рассмотрения при выборе метода отбора проб при анализе состава микробиоты.

Предполагается, что межличностные различия в расположении видов и подвидов перевешивают различия в устройстве сообщества внутри особи [42,46,47]. Высказывались предположения о наличии «основной микробиоты», представляющей собой набор одних и тех же многочисленных организмов, присутствующих у всех людей. Однако большее сходство можно наблюдать в репертуаре микробных генов, присутствующих между индивидуумами, чем в таксономическом профиле, предполагая, что основная микробиота может быть лучше определена на функциональном, а не на уровне организма [46].В последнее время появилась возможность классифицировать индивидуальные структуры микробиоты на «типы сообществ», которые могут предсказывать друг друга и связаны с фоном [48]. Многомерный анализ 33 образцов из разных национальностей выявил наличие трех энтеротипов, идентифицируемых по вариациям уровня одного из трех родов: Bacteroides (энтеротип 1), Prevotella (энтеротип 2) и Ruminococcus (энтеротип 3). ) [49]. Однако доказательства существования и образования этих энтеротипов противоречивы, что подробно рассматривается в [50].

Факторы, формирующие микробиоту GI

Состав микробиоты зависит от селективного давления хозяина и окружающей среды. Для защиты от травм и поддержания гомеостаза желудочно-кишечный тракт ограничивает воздействие микробиоты на иммунную систему хозяина за счет задействования многофакторного и динамического кишечного барьера. Барьер включает несколько интегрированных компонентов, включая физические (эпителиальный и слизистый слои), биохимические (ферменты и антимикробные белки) и иммунологические (IgA и связанные с эпителием иммунные клетки) факторы [51].Продолжительность жизни отдельного микроба определяется тем, вносит ли он свой вклад в ряд основных функций, от которых зависит приспособленность хозяина. Предполагается, что организмы, не выполняющие полезных функций, контролируются и могут иногда очищаться, например, во время переноса микробиоты новому хозяину [52,53].

Кишечные микробы должны быть адаптированы к определенному образу жизни из-за относительно меньшего количества биохимических ниш, доступных в кишечнике, по сравнению с другими средами, богатыми микробами.В кишечнике энергия, как правило, может быть получена посредством таких процессов, как ферментация и снижение содержания сульфатов в пищевых продуктах и ​​углеводах хозяина. Таким образом, организмы, которые могут выжить в кишечнике, ограничены своими фенотипическими признаками [52].

Текущие исследования показывают, что диета оказывает большое влияние на микробиоту кишечника [40]. Мета-транскриптомные исследования показали, что микробиота подвздошной кишки определяется способностью членов микробов метаболизировать простые сахара, что отражает адаптацию микробиоты к доступности питательных веществ в тонкой кишке [54].Формирование микробиоты толстой кишки зависит от наличия доступных для микробиоты углеводов (ПДК), которые содержатся в пищевых волокнах. Экстремальные "животные" или "растительные" диеты приводят к широкомасштабным изменениям микробиоты кишечника у людей [55]. Влияние клетчатки было продемонстрировано в перекрестном исследовании, показавшем, что подобранные в других отношениях диеты с высоким содержанием резистентного крахмала или некрахмального полисахаридного волокна (пшеничные отруби) приводили к сильному и воспроизводимому обогащению различных видов бактерий в кишечнике человека [56].Способы кормления также могут влиять на численность некоторых групп бактерий в кишечной микробиоте младенцев. Например, фукозилированные олигосахариды, присутствующие в материнском молоке, могут использоваться Bifidobacterium longum и несколькими видами Bacteroides , что позволяет им вытеснять другие бактерии, такие как E. coli и Clostridium perfringens [57,58]. В то время как численность Bifidobacterium spp. у детей, находящихся на грудном вскармливании, микробиота обычно высока [57], у детей, вскармливаемых смесью, она снижается [59].Кроме того, микробиота младенцев, вскармливаемых смесями, отличается повышенным разнообразием и измененными уровнями других групп, таких как E. coli , Clostridium difficile , Bacteroides fragilis и лактобациллы [59–61]. Микробиота недоедающих младенцев является незрелой, дисбиотической и содержит большее количество энтеропатогенов, таких как Enterobacteriaceae [62]. Младенцы из сельских районов Африки, в рационе которых преобладают крахмал, клетчатка и полисахариды растений, обладают микробиотой, богатой актинобактериями (10.1%) и Bacteroidetes (57,7%) филы [63]. Напротив, у европейских детей, чья диета богата сахаром, крахмалом и животным белком, численность этих групп снижается до 6,7 и 22,4% [63]. Некоторые продуценты SCFA, такие как Prevotella , относятся исключительно к микробиоте африканских детей [63]. Эта тенденция была также очевидна у здоровых людей, потребляющих большое количество углеводов и простых сахаров [64]. Снижение выхода SCFA также очевидно у людей, потребляющих диету с низким содержанием MAC, заметный эффект, поскольку SCFAs играют важную роль в здоровье хозяина, например, посредством противовоспалительных механизмов [65].В западной диете содержание МАК существенно снижено. Введение мышам диеты с низким МАК приводит к снижению микробного разнообразия [66]. Восстановление разнообразия требует введения МАК в сочетании с отсутствующими таксонами бактерий [66]. Недавние исследования с использованием мышей-гнотобиотов показали, что определенные виды микробов могут быть использованы для восстановления нарушений роста, передаваемых микробиотой от недоедающих детей, что повышает возможность использования этих видов в качестве терапевтического вмешательства для противодействия негативным последствиям недостаточного питания [67–69].

Кишечная слизь также является источником углеводов для кишечной микробиоты [70,71]. Слои кишечной слизи построены вокруг большого высокогликозилированного гелеобразующего муцина MUC2 (Muc2 у мышей), секретируемого бокаловидными клетками [72]. Гликановые структуры, присутствующие в муцинах, разнообразны и сложны и основаны на четырех основных O -гликанах муцинового типа, содержащих N, -ацетилгалактозамин, галактозу и N, -ацетилглюкозамин. Эти ядерные структуры дополнительно удлинены и часто заканчиваются остатками сахара фукозы и сиаловой кислоты.В совокупности O -гликаны составляют до 80% от общей молекулярной массы Muc2 / MUC2 [73]. Слизь присутствует по всему желудочно-кишечному тракту и является наиболее густой в толстой кишке, где она играет решающую роль в обеспечении взаимоотношений между хозяином и микробиотой [74]. Нормализация слоев слизи кишечника хозяина требует длительной микробной колонизации [75]. Слизь толстой кишки делится на два слоя: плотный и непроницаемый внутренний слой и рыхлый внешний слой, проницаемый для бактерий [74]. В то время как внутренний слой практически стерилен, во внешнем слое муциновые белки, украшенные богатым и разнообразным набором из O -гликанов, обеспечивают источник энергии и предпочтительные места связывания для комменсальных бактерий [73,76,77 ].Расположение внешнего слизистого слоя обеспечивает уникальную нишу, в которой виды бактерий демонстрируют различные паттерны пролиферации и использования ресурсов по сравнению с их аналогами в просвете [45]. Тип O-гликозилирования муцина зависит от экспрессируемых гликозилтрансфераз и их расположения в аппарате Гольджи [71], изменения которого влияют на состав микробиоты. Например, наличие (секретор) или отсутствие (не секретор) антигенов H и ABO в слизистой оболочке GI, определяемое генотипом FUT2 (ген, экспрессирующий α1,2-фукозилтрансферазу), влияет на численность многих групп бактерий [78 ].Таким образом, гликозилирование слизи и муцина играет ключевую роль в формировании микробиоты и позволяет выбрать наиболее оптимальные виды микробов для поддержания здоровья хозяина [79–81]. Истощение МАК в рационе мышей может привести к уменьшению количества слизи в дистальном отделе толстой кишки, увеличению близости микробов к эпителию и повышенной экспрессии маркера воспаления REGIIIβ [82]. Разрушение слизистого барьера толстой кишки при дефиците пищевых волокон связано с переключением микробиоты кишечника на использование секретируемых муцинов в качестве источника питательных веществ [83].С другой стороны, введение мышам разрушителя муцина, A. muciniphila , предотвращает развитие ожирения, вызванного диетой с высоким содержанием жиров, и уменьшает воспаление, вызванное метаболической эндотоксемией, за счет восстановления кишечного барьера [84,85]. Некоторые из этих эффектов являются результатом повышенной секреции муцина и белков плотного соединения кишечника, что подчеркивает динамическую роль, которую разлагатели муцина играют во взаимодействии с хозяином. Защитную роль A. muciniphila можно повторить, используя A.muciniphila очищенный мембранный белок или пастеризованная бактерия [86]. Недавно было показано, что добавка A. muciniphila значительно снижает набор массы тела и снижает жировую массу у мышей, получавших кормовую диету, за счет снятия метаболического воспаления [87]. Эти исследования предполагают потенциал A. muciniphila в качестве терапевтического средства для борьбы с ожирением и связанными с ним расстройствами у людей.

Способность кишечных бактерий утилизировать пищевые или муциновые гликаны диктуется репертуаром гликозидгидролаз (GH) и полисахаридлиаз (PL), кодируемых их геномами [70].Некоторые виды действуют как универсалы, способные разлагать широкий спектр полисахаридов, в то время как другие являются специалистами, нацеленными на конкретные гликаны [88]. Bacteroidetes кодируют гораздо больше ферментов, расщепляющих гликаны (137,1 генов GH и PL на геном), чем представители Firmicutes (39,6 генов GH и PL на геном) [89]. Геном Bacteroides thetaiotaomicron содержит 260 GH по сравнению с 97 гидролазами, кодируемыми человеком [90]. Семейство Gh23, которое содержит ферменты, участвующие в расщеплении крахмала, является наиболее представленным семейством в микробиоте кишечника [89].Недавно подробные биохимические и структурные характеристики обширного аппарата разложения известных видов кишечника, таких как B. thetaiotaomicron или Bacteroides ovatus , показали, что распознавание и разложение сложных углеводов, таких как ксилан, маннан, ксилоглюкан или крахмал, с помощью Микробиота кишечника человека значительно сложнее, чем предполагалось ранее [91–96]. Хотя менее изучены, члены Firmicutes также демонстрируют некоторые уникальные и сложные особенности, такие как недавнее открытие амилосом у устойчивой, утилизирующей крахмал бактерии Ruminococcus bromii [97].

Диверсификация микробной популяции может происходить, например, посредством мутации или латерального переноса генов [98,99]. Введение новых бактериальных функций способствует изменению ниши, создавая петлю положительной обратной связи, в которой может происходить большее разнообразие [100,101]. Сотрудничество между кишечными микробами также позволяет колонизировать более разнообразный набор организмов, формируя сообщество кишечной микробиоты. Микробиологическое кросс-кормление - один из предложенных механизмов, способствующих этому эффекту. Некоторые продукты углеводного брожения, включая лактат, сукцинат и 1,2-пропандиол, обычно не накапливаются до высоких уровней в толстой кишке здоровых взрослых людей, поскольку они могут служить субстратом для других бактерий, включая продуценты пропионата и бутирата [102].Например, ацетат, продуцируемый ферментацией устойчивого крахмала R. bromii [103], или лактат, продуцируемый молочнокислыми бактериями, такими как лактобациллы и бифидобактерии, обеспечивает субстрат для других членов микробиоты, таких как Eubacterium hallii и Anaerostipes caccae , которые конвертируют это в бутират [104,105]. Недавно было продемонстрировано, что B. ovatus выполняет внеклеточное переваривание инулина за свой счет, но имеет преимущество перед другими видами, которые обеспечивают взаимную пользу [106].Такое сотрудничество особенно очевидно во внешнем слое слизи, где бактерии, разлагающие муцин, поставляют моно- или олигосахариды бактериям, не обладающим специальной муколитической способностью [45]. Например, способность отщеплять сиаловую кислоту от муцинов ограничена видами бактерий, кодирующих сиалидазы Gh43. Многие бактерии, в том числе патогены, такие как Salmonella, Typhimurium или C. difficile , не имеют сиалидазы, но содержат «нанокластер», предназначенный для метаболизма сиаловой кислоты, и, таким образом, полагаются на других членов кишечной микробиоты, чтобы обеспечить их этим источником. углерода [107].Внутримолекулярная транс -сиалидаза - это новый класс сиалидаз, недавно идентифицированный в штаммах Ruminococcus gnavus , который может играть роль в адаптации кишечных комменсальных бактерий к нише слизистой оболочки [70,108,109]. Эта активность может обеспечить таким бактериям конкурентное преимущество в питании перед другими видами в среде слизистой оболочки кишечника, особенно при воспалительных заболеваниях кишечника, который богат короткими сиалированными гликанами муцина [70,110].

Наличие в толстой кишке сульфатных соединений либо неорганических (например,г. сульфаты и сульфиты) или органическое (например, пищевые аминокислоты и муцины хозяина) могут влиять на определенные группы бактерий, такие как сульфатредуцирующие бактерии, которые являются резидентами кишечной микробиоты, которые участвуют в этиологии кишечных расстройств, таких как ВЗК. , СРК или колоректальный рак [111].

Распределение желчных кислот в тонком и толстом кишечнике также может влиять на динамику бактериального сообщества в кишечнике, как это подробно описано [112,113]. Первичные желчные кислоты, такие как таурохолат, могут обеспечивать сигналы для кишечных бактерий и способствовать прорастанию спор, а также могут способствовать восстановлению микробиоты после дисбактериоза, вызванного антибиотиками или токсинами [114].Более того, пониженная концентрация желчных кислот в кишечнике может играть важную роль в расширении таксонов провоспалительных микробов [115]. Эти исследования подчеркивают роль желчных кислот в формировании микробиоты ЖКТ.

Микробиота также может формироваться иммунной системой хозяина. Этот эффект в основном ограничивается стратификацией и компартментализацией бактерий, чтобы избежать оппортунистического вторжения в ткань хозяина, в то время как видоспецифические эффекты менее вероятны из-за высокой степени функциональной избыточности в микробиоте [52,116–119].Противомикробные препараты, полученные как от хозяина, так и вводимые им, играют ключевую роль в формировании микробиоты кишечника. В желудочно-кишечном тракте клетки Панета продуцируют противомикробные средства, такие как ангиогенин 4, α-дефенсины, кателицидины, колатины, гистатины, липополисахаридный (LPS)-связывающий белок, лизоцимы, секреторная фосфолипаза A2 и лектины, такие как REGIIIα / γ [120]. Эти белки локализованы в слое слизи и практически отсутствуют в просвете, вероятно, либо из-за плохой диффузии через слизь, либо из-за деградации просвета [51,121].Многие секретируемые антимикробные белки (AMP) убивают бактерии посредством прямого взаимодействия и разрушения стенки или внутренней мембраны бактериальной клетки посредством ферментативной атаки [51]. Снижение экспрессии α-дефенсина слизистой оболочки было продемонстрировано у пациентов с болезнью Крона (БК) подвздошной кишки, что подчеркивает важность этих белков [122, 123]. Секреторный IgA (SIgA), другой компонент иммунной системы, локализуется вместе с кишечными бактериями во внешнем слое слизи и помогает ограничить воздействие бактерий на поверхность эпителиальных клеток [120,124].Предполагается, что SIgA опосредует образование бактериальной биопленки посредством связывания с рецепторами SIgA на бактериях [125]. Экспрессия рецепторов SIgA бактериями снижена у лиц с дефицитом IgA [126]. Дисбиоз микробиоты, в частности чрезмерное представительство сегментированных нитчатых бактерий (SFB), возникает у мышей с дефицитом IgA, эффект, который может быть особенно опасным для хозяина из-за способности SFB прочно прилипать к эпителию и активировать иммунная система [127].

Несколько факторов окружающей среды были вовлечены в формирование микробиоты, включая географическое положение, хирургическое вмешательство, курение, депрессию и условия жизни (городские или сельские) [24,128–130].Ксенобиотики, такие как антибиотики, но не лекарства, нацеленные на организм хозяина, формируют физиологию и экспрессию генов активного микробиома кишечника человека [131]. Лечение антибиотиками резко нарушает как краткосрочный, так и долгосрочный микробный баланс, включая уменьшение богатства и разнообразия сообщества. Было продемонстрировано, что клиндамицин [132], кларитромицин и метронидазол [47] и ципрофлаксин [33] влияют на структуру микробиоты в течение разного периода времени. Точные эффекты и время восстановления микробиоты после введения антибиотика, по-видимому, зависят от человека, что, вероятно, связано с индивидуальными вариациями микробиоты до лечения [33,47,132].Экспериментальное исследование на людях показало, что введение β-лактамной внутривенной терапии, состоящей из ампициллина, сульбактама и цефазолина, влияет как на микробную экологию, так и на производство ключевых метаболитов, таких как ацетилфосфат и ацетил-КоА, которые участвуют в основных клеточных функциях. [133]. Недавние исследования на мышах показали, что истощение микробиоты антибиотиками влияет на вторичный метаболизм желчных кислот и серотонина в толстой кишке, что приводит к задержке моторики желудочно-кишечного тракта [134].Мыши, получавшие лечение антибиотиками, также более восприимчивы к патогенным инфекциям, вызываемым антибиотиками-ассоциированными патогенами, S. Typhimurium и C. difficile , из-за изменения доступности углеводов слизистой оболочки, способствующего их распространению в кишечнике [135]. Лучшее понимание механизмов, ведущих к индуцированному антибиотиками цветению бактерий, а также биохимической активности и затронутых метаболитов поможет разработать дополнительные и / или альтернативные стратегии, необходимые для поддержания здоровья человека.

Роль микробиоты желудочно-кишечного тракта в здоровье

Благодаря большому геномному содержанию и метаболическому дополнению микробиота кишечника обеспечивает хозяину ряд полезных свойств. Некоторые из наиболее важных ролей этих микробов - поддерживать целостность слизистого барьера, обеспечивать питательными веществами, такими как витамины, или защищать от патогенов. Кроме того, взаимодействие между комменсальной микробиотой и иммунной системой слизистых оболочек имеет решающее значение для правильной иммунной функции.

Бактерии толстой кишки экспрессируют углеводно-активные ферменты, которые наделяют их способностью ферментировать сложные углеводы с образованием метаболитов, таких как SCFAs [136]. Три преобладающих SCFAs, пропионат, бутират и ацетат, обычно находятся в соотношении 1: 1: 3 в желудочно-кишечном тракте [137]. Эти SCFAs быстро абсорбируются эпителиальными клетками в желудочно-кишечном тракте, где они участвуют в регуляции клеточных процессов, таких как экспрессия генов, хемотаксис, дифференцировка, пролиферация и апоптоз [138].Ацетат продуцируется большинством кишечных анаэробов, тогда как пропионат и бутират продуцируются разными подгруппами кишечных бактерий по разным молекулярным путям [102]. Бутират производится из углеводов путем гликолиза и ацетоацетил-КоА, тогда как известны два пути образования пропионата, сукцинатный или пропандиоловый, в зависимости от природы сахара [102]. В кишечнике человека пропионат в основном вырабатывается Bacteroidetes, тогда как в производстве бутирата преобладают Firmicutes [102,139,140].Например, ферментация крахмала специалистами Actinobacteria и Firmicutes, например Eubacterium rectale или E. hallii , как полагают, вносят значительный вклад в продукцию бутирата в толстой кишке как напрямую, так и посредством метаболического перекрестного питания [102]. A. muciniphila - ключевой продуцент пропионата, специализирующийся на деградации муцина [141]. Пропионат в основном абсорбируется печенью, а ацетат выделяется в периферические ткани [142]. Роль SCFAs в метаболизме человека недавно была рассмотрена [140, 143].Бутират известен своей противовоспалительной и противораковой активностью [140, 143]. Бутират является особенно важным источником энергии для колоноцитов [138]. Предполагается, что уменьшение градиента бутирата от просвета к крипте контролирует обновление эпителия кишечника и гомеостаз, способствуя пролиферации колоноцитов на дне крипт, одновременно увеличивая апоптоз и отшелушивание клеток ближе к просвету [144]. Бутират может ослаблять бактериальную транслокацию и усиливать барьерную функцию кишечника, влияя на сборку плотных контактов и синтез муцина [140].SCFAs также, по-видимому, регулируют гомеостаз липидов и глюкозы в печени посредством дополнительных механизмов. В печени пропионат может активировать глюконеогенез, тогда как ацетат и бутират являются липогенными [140]. SCFAs также играют роль в регуляции иммунной системы и воспалительного ответа [140]. Они влияют на выработку цитокинов, например, стимулируя выработку IL-18, интерлейкина, участвующего в поддержании и восстановлении целостности эпителия [138]. Бутират и пропионат являются ингибиторами гистондеацетилазы, которые эпигенетически регулируют экспрессию генов [140, 143].Также было показано, что SCFAs модулируют регуляцию аппетита и потребление энергии через рецептор-опосредованные механизмы [145]. Пропионат оказывает благотворное влияние на человека, воздействуя на функцию β-клеток [146] и ослабляя пищевое поведение, основанное на поощрении, через стриатальные пути [147]. Сообщалось, что микробные метаболиты, отличные от SCFAs, влияют на барьерные функции кишечника, пролиферацию эпителия и иммунную систему [148].

Микробиота ЖКТ также важна для синтеза de novo необходимых витаминов, которые хозяин не способен производить [149].Молочнокислые бактерии являются ключевыми организмами в производстве витамина B12, который не может быть синтезирован ни животными, ни растениями, ни грибами [149, 150]. Бифидобактерии являются основными продуцентами фолиевой кислоты, витамина, участвующего в жизненно важных метаболических процессах хозяина, включая синтез и восстановление ДНК [151]. Другие витамины, которые кишечная микробиота синтезирует у человека, включают витамин К, рибофлавин, биотин, никотиновую кислоту, пантотеновую кислоту, пиридоксин и тиамин [152]. Бактерии толстой кишки также могут метаболизировать желчные кислоты, которые не реабсорбируются для биотрансформации во вторичные желчные кислоты [113].Все эти факторы будут влиять на здоровье хозяина. Например, изменение совместного метаболизма желчных кислот, разветвленных жирных кислот, холина, витаминов (например, ниацина), пуринов и фенольных соединений было связано с развитием метаболических заболеваний, таких как ожирение и диабет 2 типа [153].

Существует множество доказательств в пользу роли кишечной микробиоты в влиянии эпителиального гомеостаза [7]. У свободных от зародышей мышей наблюдается нарушение обмена эпителиальных клеток, которое обратимо при колонизации микробиотой [154].Была продемонстрирована роль бактерий в стимулировании обновления клеток и заживления ран, например, в случае Lactobacilli rhamnosus GG [155]. Более того, несколько видов участвуют в обеспечении целостности эпителия, например, A. muciniphila [156] и Lactobacillus plantarum [157]. Помимо изменения свойств эпителия, предполагается, что бактерии регулируют свойства и обмен слизи. Мыши, содержащиеся в стерильных условиях, имеют чрезвычайно тонкий прилипший слой слизи толстой кишки, но при воздействии бактериальных продуктов (пептидогликан или ЛПС) толщина прикрепленного слоя слизи может быть восстановлена ​​до уровней, наблюдаемых у мышей, выращиваемых традиционным способом [158]. B. thetaiotaomicron и F. prausnitzii участвовали в координации продуцирования слизи [159]. R. gnavus E1, Lactobacillus casei DN-114 001 и B. thetaiotaomicron способны ремоделировать гликозилирование муцина, например, путем модуляции экспрессии гликозилтрансферазы [160–162]. Предполагается, что эти функции опосредуют способность других комменсалов или патогенов к колонизации, потенциально давая некоторым видам комменсалов конкурентное преимущество в кишечнике [162].

Микробиота ЖКТ также важна для развития как слизистой оболочки кишечника, так и системной иммунной системы, о чем свидетельствует дефицит нескольких типов иммунных клеток и лимфоидных структур у стерильных животных. Основным иммунодефицитом, который демонстрируют стерильные животные, является отсутствие роста популяций CD4 + Т-клеток. Этот недостаток может быть полностью устранен обработкой мышей GF полисахаридом А из капсулы B. fragilis [163].Этот процесс в основном осуществляется через рецепторы распознавания образов (PRR) эпителиальных клеток, такие как Toll-подобные или Nod-подобные рецепторы, которые способны распознавать молекулярные эффекторы, продуцируемые кишечными микробами. Эти эффекторы опосредуют процессы, которые могут облегчить определенные воспалительные заболевания кишечника, различать полезные и патогенные бактерии или увеличивать количество иммунных клеток или PRR [164]. SFB, класс анаэробных и связанных с клостридиями спорообразующих комменсалов, присутствующих в желудочно-кишечном тракте млекопитающих, активно взаимодействует с иммунной системой [165].В отличие от других комменсальных бактерий, SFB тесно связаны с эпителиальной выстилкой мембраны желудочно-кишечного тракта млекопитающих, которая стимулирует эпителиальные клетки высвобождать сывороточный амилоид A1 [148]. Колонизация SFB может также направлять постнатальное созревание лимфоидной ткани слизистой оболочки кишечника, запускать мощный и широкий ответ IgA, стимулировать компартмент Т-клеток и повышать регуляцию медиаторов врожденной защиты кишечника, что свидетельствует о иммуностимулирующей способности SFB (см. Обзор). в [143]). A. muciniphila коррелирует с защитой от нескольких воспалительных заболеваний [84,87,166–170], что позволяет предположить, что этот штамм обладает противовоспалительными свойствами, хотя лежащие в основе механизмы полностью не выяснены [171].У людей с CD наблюдается дисбиоз слизистой оболочки, характеризующийся уменьшенным разнообразием основной микробиоты и более низкой численностью F. prausnitzii [172]. F. prausnitzii Мониторинг , следовательно, может служить биомаркером для диагностики заболеваний кишечника [173]. Недавно было показано, что противовоспалительный белок из F. prausnitzii ингибирует путь NF-κB в эпителиальных клетках кишечника и предотвращает колит на животной модели [174].

Физическое присутствие микробиоты в желудочно-кишечном тракте также влияет на колонизацию патогенов, например, конкурируя за места прикрепления или источники питательных веществ, а также за счет производства антимикробных веществ [9].Антибиотики оказывают глубокое влияние на микробиоту, изменяя структуру питания кишечника и приводя к увеличению популяции патогенов [175]. Например, S. Typhimurium и C. difficile используют фукозу и сиаловую кислоту, высвобождаемые микробиотой кишечника, и повышение уровня сиаловой кислоты после лечения антибиотиками способствует их распространению в кишечнике [135]. Энтерогеморрагическая E. coli также может получать доступ к фукозе или сиаловой кислоте, высвобождаемой микробиотой кишечника из муцинов [176].Дефицит пищевых волокон вместе с лишенной клетчатки микробиотой, разрушающей слизь, способствует лучшему доступу к эпителию и летальному колиту слизистого патогена Citrobacter rodentium у мышей [83]. Микробиота ЖКТ через свои структурные компоненты и метаболиты также стимулирует организм хозяина производить различные противомикробные соединения. К ним относятся AMP, такие как кателицидины, лектины C-типа и (про) дефенсины, производимые клетками Панета-хозяина посредством PRR-опосредованного механизма [51]. Другой механизм, с помощью которого микробиота кишечника может ограничивать чрезмерный рост патогенов, - это индукция SIgA слизистой оболочки [177].Индукция SIgA, направленная против кишечных комменсальных бактерий, происходит посредством механизма отбора проб, опосредованного М-клетками [178]. SIgA затем закрепляются во внешнем слое слизи толстой кишки посредством комбинированного взаимодействия с муцинами и кишечными бактериями, обеспечивая таким образом иммунную защиту от патогенов, поддерживая взаимовыгодные отношения с комменсалами [124]. Перекрестная связь PRR-MAMP (рецептор распознавания образов - молекулярные паттерны, связанные с микробами) приводит к активации нескольких сигнальных путей, которые необходимы для обеспечения барьерной функции слизистой оболочки и продукции AMP, муцинов и IgA, способствуя защите хозяина от вторжения патогенов и предотвращению разрастание самих комменсалов [179].

Заключение

Учитывая тесные симбиотические отношения, существующие между кишечной микробиотой и хозяином, неудивительно наблюдать отклонение от нормального состава микробиоты (обычно называемого дисбактериозом) во множестве болезненных состояний, начиная от хронических заболеваний желудочно-кишечного тракта. нарушениям развития нервной системы [12, 180]. Применение методов метаболомики значительно продвинуло наше понимание механизмов, связывающих состав микробиоты кишечника и ее активность с фенотипами здоровья и болезней.На функциональном уровне потенциальным способом описания «дисбиотической микробиоты» может быть такой, который не может предоставить хозяину полный набор полезных свойств. Таким образом, независимо от того, является ли дисбактериоз микробиоты причиной или следствием заболевания, он может усугубить прогрессирование заболевания и повлиять на тип стратегий, необходимых для восстановления симбиоза. В зависимости от типа и стадии заболевания, они включают разработку модуляторов микробиома (например, противомикробных препаратов, диеты, пребиотиков или пробиотиков), в основном направленных на изменение состава микробиоты хозяина или растворов на основе микробов для замены некоторых дефектных микробов. и связанные с ними преимущества (например,г. специфические комменсальные штаммы, пробиотики, определенные микробные сообщества, сигнальные молекулы или метаболиты микробного происхождения). Учитывая вклад генетики хозяина во многие заболевания, связанные с дисбиотической микробиотой, могут потребоваться двойные терапевтические стратегии (например, сочетание иммунотерапии и подходов, нацеленных на микробиоту) для восстановления окружающей среды, необходимой для восстановления эффективной связи между хозяином и мишенью. микробиота. Успех в этих усилиях зависит от нашего механистического понимания того, как микробиота влияет и на нее влияет хозяин на молекулярном и биохимическом уровне.

Благодарности

Авторы выражают признательность за поддержку Исследовательскому совету биотехнологии и биологических наук (BBSRC).

Сокращения

905 желудочно-кишечный тракт 0512
АМП антимикробные белки
CD Болезнь Крона
FUT2 α1,2-фукозилтрансфераза
ВЗК воспалительное заболевание кишечника
СРК синдром воспалительного кишечника
IL-18 интерлейкин
интерлейкин
LPS липота
PLs полисахаридные лиазы
PRRs Рецепторы распознавания образов
рРНК рибосомальная РНК
SFFA 905 905 короткоцепочечная жирная кислота сегментированные нитчатые бактерии
SIgA секреторный IgA

Финансирование

Это исследование частично финансировалось Стратегической программой Института исследований биотехнологии и биологических наук (BBSRC) для здоровья кишечника и безопасности пищевых продуктов [BB / J004529 / 1] и Норвичский исследовательский парк.

Конкурирующие интересы

Авторы заявляют, что рукопись не связана с конкурирующими интересами.

Ссылки

2. Бакхед Ф. (2005) Бактериально-хозяйственный мутуализм в кишечнике человека. Наука 307, 1915–1920 doi: 10.1126 / science.1104816 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 4. Гилл С.Р., Поп М., Дебой Р.Т., Экбург П.Б., Тернбо П.Дж., Сэмюэл Б.С. и другие. (2006) Метагеномный анализ микробиома дистального отдела кишечника человека. Наука 312, 1355–1359 DOI: 10.1126 / science.1124234 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 6. Лаки Т.Д. (1972) Введение в микроэкологию кишечника. Являюсь. J. Clin. Nutr. 25, 1292–1294 [PubMed] [Google Scholar] 7. Natividad J.M.M. и Verdu E.F. (2013) Модуляция кишечного барьера кишечной микробиотой: патологические и терапевтические последствия. Pharmacol. Res. 69, 42–51 doi: 10.1016 / j.phrs.2012.10.007 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 8. ден Бестен Г., ван Ойнен К., Гроен А.К., Венема К., Рейнгуд Д.-J., Баккер Б.М. (2013) Роль короткоцепочечных жирных кислот во взаимодействии между диетой, кишечной микробиотой и энергетическим метаболизмом хозяина. J. Lipid Res. 54, 2325–2340 doi: 10.1194 / jlr.R036012 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 10. Генсоллен Т., Айер С.С., Каспер Д.Л., Блумберг Р.С. (2016) Как колонизация микробиотой в раннем возрасте формирует иммунную систему. Наука 352, 539–544 doi: 10.1126 / science.aad9378 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 11. Чанг К. и Лин Х.(2016) Дисбактериоз при желудочно-кишечных расстройствах. Best Pract. Res. Clin. Гастроэнтерол. 30, 3–15 doi: 10.1016 / j.bpg.2016.02.001 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 12. Шредер Б.О. и Bäckhed F. (2016) Сигналы от микробиоты кишечника к отдаленным органам в физиологии и болезнях. Nat. Med. 22, 1079–1089 doi: 10.1038 / nm.4185 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 14. Порецкий Р., Родригес-Р. Л., Луо К., Цеменци Д., Константинидис К. Т., Родригес-Валера Ф. (2014) Сильные и слабые стороны секвенирования ампликона гена 16S рРНК для выявления временной динамики микробного сообщества.PLoS ONE 9, e93827 doi: 10.1371 / journal.pone.0093827 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 15. Мизрахи-Ман О., Давенпорт Э. Р., Гилад Ю. и Уайт Б. А. (2013) Таксономическая классификация бактериальных генов 16S рРНК с использованием короткого секвенирования читает: оценка эффективных дизайнов исследований. PLoS ONE 8, e53608 doi: 10.1371 / journal.pone.0053608 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 16. Суау А. и др. (1999) Прямой анализ генов, кодирующих 16S рРНК из сложных сообществ, выявил множество новых молекулярных видов в кишечнике человека.Прил. Environ. Microbiol. 65, 4799–4807 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 17. Hugon P., Dufour J.-C., Colson P., Fournier P.-E., Sallah K., Raoult D. (2015) Полный репертуар прокариотических видов, идентифицированных у людей. Lancet Infect. Дис. 15, 1211–1219 doi: 10.1016 / S1473-3099 (15) 00293-5 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 18. Ли Дж., Цзя Х., Цай Х., Чжун Х., Фэн К., Сунагава С. и др. (2014) Интегрированный каталог эталонных генов микробиома кишечника человека. Nat. Biotechnol.32, 834–841 doi: 10.1038 / nbt.2942 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 19. Schluter J., Foster K.R., Ellner S.P. (2012) Эволюция мутуализма в кишечной микробиоте посредством отбора эпителия хозяина. PLoS Biol. 10, e1001424 doi: 10.1371 / journal.pbio.1001424 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 20. Костелло Е.К., Лаубер С.Л., Хамади М., Фирер Н., Гордон Дж. И., Найт Р. (2009) Изменчивость бактериального сообщества в средах обитания человеческого тела в пространстве и времени. Наука 326, 1694–1697 DOI: 10.1126 / science.1177486 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 21. Перес-Кобас А.Е., Госальбес М.Дж., Фридрихс А., Кнехт Х., Артачо А., Эйсманн К. и др. (2013) Нарушение микробиоты кишечника во время терапии антибиотиками: многомерный подход. Кишечник 62, 1591–1601 doi: 10.1136 / gutjnl-2012-303184 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 22. Моя А. и Феррер М. (2016) Стабильность кишечной микробиоты, вызванная функциональной избыточностью, подвергается нарушениям. Trends Microbiol. 24, 402–413 DOI: 10.1016 / j.tim.2016.02.002 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 23. Aagaard K., Ma J., Antony K.M., Ganu R., Petrosino J., Versalovic J. (2014) Плацента содержит уникальный микробиом. Sci. Пер. Med. 6, 237ra65 doi: 10.1126 / scitranslmed.3008599 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 24. Родригес Дж. М. и др. (2015) Состав микробиоты кишечника на протяжении всей жизни с акцентом на молодость. Microb. Ecol. Health Dis. 26, 26050. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 25. Кениг Дж.E., Spor A., ​​Scalfone N., Fricker A.D., Stombaugh J., Knight R. et al. (2011) Последовательность микробных консорциумов в развивающемся микробиоме кишечника младенца. Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 108 (Дополнение 1), 4578–4585 doi: 10.1073 / pnas.1000081107 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 26. Avershina E., Storrø O., Øien T., Johnsen R., Pope P., Rudi K. (2014) Основные изменения в составе и разнообразии фекальной микробиоты с возрастом в географически ограниченной когорте матерей и их детей.FEMS Microbiol. Ecol. 87, 280–290 DOI: 10.1111 / 1574-6941.12223 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 27. Aagaard K., Riehle K., Ma J., Segata N., Mistretta T.-A., Coarfa C. et al. (2012) Метагеномный подход к характеристике микробиома влагалища во время беременности. PLoS ONE 7, e36466 doi: 10.1371 / journal.pone.0036466 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 28. Якобссон Х.Э., Абрахамссон Т.Р., Дженмальм М.С., Харрис К., Квинс К., Джернберг С. и др. (2014) Снижение разнообразия кишечной микробиоты, задержка колонизации Bacteroidetes и снижение ответа Th2 у младенцев, рожденных с помощью кесарева сечения.Кишечник 63, 559–566 DOI: 10.1136 / gutjnl-2012-303249 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 30. Backhed F., Roswall J., Peng Y., Feng Q., Jia H., Kovatcheva-Datchary P. et al. (2015) Динамика и стабилизация микробиома кишечника человека в течение первого года жизни. Клеточный микроб-хозяин 17, 852 DOI: 10.1016 / j.chom.2015.05.012 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 31. Бэкхед Ф. (2011) Программирование метаболизма хозяина кишечной микробиотой. Аня. Nutr. Метаб. 58 (Suppl 2), 44–52 doi: 10.1159 / 000328042 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 32.Палмер К., Бик Е.М., ДиДжиулио Д.Б., Релман Д.А., Браун П.О., Руан Ю. (2007) Развитие кишечной микробиоты младенца у человека. PLoS Biol. 5, e177 doi: 10.1371 / journal.pbio.0050177 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 33. Детлефсен Л., Релман Д.А. (2011) Неполное восстановление и индивидуальные реакции микробиоты дистальных отделов кишечника человека на повторяющееся воздействие антибиотиков. Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 108, 4554–4561 doi: 10.1073 / pnas.1000087107 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 34.Клаэссон М.Дж., Кьюсак С., О'Салливан О., Грин-Диниз Р., де Верд Х., Фланнери Э. и др. (2011) Состав, изменчивость и временная стабильность кишечной микробиоты пожилых людей. Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 108 (Дополнение 1), 4586–4591 doi: 10.1073 / pnas.1000097107 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 35. Биаги Э., Нюлунд Л., Кандела М., Остан Р., Буччи Л., Пини Э. и др. (2010) Из-за старения и за его пределами: микробиота кишечника и воспалительный статус у пожилых и долгожителей.PLoS ONE 5, e10667 doi: 10.1371 / journal.pone.0010667 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 36. Клаессон М.Дж. и др. (2012) Состав кишечной микробиоты у пожилых людей коррелирует с диетой и здоровьем. Природа 488, 178– + [PubMed] [Google Scholar] 37. Woodmansey E.J., McMurdo M.E.T., Macfarlane G.T., Macfarlane S. (2004) Сравнение составов и метаболической активности фекальных микробиот у молодых людей и у пожилых людей, лечившихся и не принимавших антибиотики. Прил. Environ.Microbiol. 70, 6113–6122 doi: 10.1128 / AEM.70.10.6113-6122.2004 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 38. Биаджи Э., Кандела М., Туррони С., Гарагнани П., Франчески К., Бриджиди П. (2013) Старение и кишечные микробы: перспективы сохранения здоровья и долголетия. Pharmacol. Res. 69, 11–20 doi: 10.1016 / j.phrs.2012.10.005 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 39. Макферсон А.Дж. и Маккой К. (2013) Стратификация и компартментализация иммуноглобулиновых ответов на комменсальные кишечные микробы.Семин. Иммунол. 25, 358–363 doi: 10.1016 / j.smim.2013.09.004 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 41. Гу С., Чен Д., Чжан Ж.-Н., Лр X., Ван К., Дуань Л.-П. и другие. (2013) Картирование бактериального сообщества желудочно-кишечного тракта мышей. PLoS ONE 8, e74957 doi: 10.1371 / journal.pone.0074957 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 43. Lavelle A., et al. (2015) Пространственные вариации микробиоты толстой кишки у пациентов с язвенным колитом и контрольных добровольцев. Gut [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 44.Ван ден Аббеле П., Белзер К., Гуссенс М., Клеребезем М., Де Вос В.М., Тас О. и др. (2013) Виды Clostridium cluster XIVa, продуцирующие бутират, специфически колонизируют муцины в модели кишечника in vitro. ISME J. 7, 949–961 doi: 10.1038 / ismej.2012.158 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 45. Ли Х., Лименитакис Дж. П., Фюрер Т., Гёкинг М. Б., Лоусон М. А., Висс М. и др. (2015) Внешний слой слизи содержит отчетливую микробную нишу кишечника. Nat. Commun. 6, 8292 doi: 10.1038 / ncomms9292 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 46.Тернбо П.Дж., Хамади М., Яцуненко Т., Кантарел Б.Л., Дункан А., Лей Р.Э. и другие. (2009) Основной микробиом кишечника у тучных и худых близнецов. Природа 457, 480–484 doi: 10.1038 / nature07540 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 47. Якобссон Х.Э., Джернберг К., Андерссон А.Ф., Шёлунд-Карлссон М., Янссон Дж. К., Энгстранд Л. и др. (2010) Кратковременное лечение антибиотиками оказывает различное долгосрочное воздействие на микробиом горла и кишечника человека. PLoS ONE 5 doi: 10.1371 / journal.pone.0009836 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 49.Arumugam M., Raes J., Pelletier E., Le Paslier D., Yamada T., Mende D.R. и другие. (2011) Энтеротипы микробиома кишечника человека. Природа 473, 174–180 doi: 10.1038 / nature09944 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 50. Джеффри И.Б., Клэссон М.Дж., О'Тул П.В., Шанахан Ф. (2012) Категоризация кишечной микробиоты: энтеротипы или градиенты? Nat. Rev. Microbiol. 10, 591–592 doi: 10.1038 / nrmicro2859 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 51. Хупер Л.В. и Макферсон А.Дж. (2010) Иммунные адаптации, поддерживающие гомеостаз кишечной микробиоты.Nat. Rev. Immunol. 10, 159–169 doi: 10.1038 / nri2710 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 52. Лей Р.Э., Петерсон Д.А. и Гордон Дж. (2006) Экологические и эволюционные силы, формирующие микробное разнообразие в кишечнике человека. Клетка 124, 837–848 DOI: 10.1016 / j.cell.2006.02.017 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 53. Трависано М. и Велисер Г.Дж. (2004) Стратегии борьбы с микробами-мошенниками. Trends Microbiol. 12, 72–78 DOI: 10.1016 / j.tim.2003.12.009 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 54. Зоетендал Э.G. Raes J., van den Bogert B., Arumugam M., Booijink C.C.G.M., Troost F.J. et al. (2012) Микробиота тонкого кишечника человека определяется быстрым поглощением и преобразованием простых углеводов. ISME J. 6, 1415–1426 doi: 10.1038 / ismej.2011.212 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 55. Дэвид Л.А., Морис К.Ф., Кармоди Р.Н., Гутенберг Д. Б., Баттон Дж. Э., Вулф Б. Э. и другие. (2013) Диета быстро и воспроизводимо изменяет микробиом кишечника человека. Природа 505, 559–563 doi: 10.1038 / nature12820 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 56.Уокер А.В., Инс Дж., Дункан С.Х., Вебстер Л.М., Холтроп Г., Зе Х. и др. (2011) Доминирующие и зависимые от диеты группы бактерий в микробиоте толстой кишки человека. ISME J. 5, 220–230 doi: 10.1038 / ismej.2010.118 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 57. Yu Z.T., Chen C., Kling D.E., Liu B., McCoy J.M., Merighi M. et al. (2013) Основные фукозилированные олигосахариды грудного молока проявляют пребиотические свойства в отношении выращиваемой детской микробиоты. Гликобиология 23, 169–177 doi: 10.1093 / glycob / cws138 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 58.Marcobal A., Barboza M., Sonnenburg E.D., Pudlo N., Martens E.C., Desai P. et al. (2011) Бактероиды в кишечнике младенца потребляют олигосахариды молока через пути утилизации слизи. Клеточный микроб-хозяин 10, 507–514 doi: 10.1016 / j.chom.2011.10.007 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 59. Безирцоглоу Э., Циоциас А., Веллинг Г.В. (2011) Профиль микробиоты в кале новорожденных, находящихся на грудном вскармливании и на искусственном вскармливании, с использованием флуоресцентной гибридизации in situ (FISH). Анаэроб 17, 478–482 DOI: 10.1016 / j.anaerobe.2011.03.009 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 60. Penders J., Thijs C., Vink C., Stelma F.F., Snijders B., Kummeling I. et al. (2006) Факторы, влияющие на состав кишечной микробиоты в раннем младенчестве. Педиатрия 118, 511–521 DOI: 10.1542 / peds.2005-2824 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 61. Favier C.F., Vaughan E.E., De Vos W.M., Akkermans A.D.L. (2002) Молекулярный мониторинг последовательности бактериальных сообществ у новорожденных людей. Прил. Environ. Microbiol. 68, 219–226 DOI: 10.1128 / AEM.68.1.219-226.2002 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 62. Кау А.Л. и др. (2015) Функциональная характеристика таксонов бактерий, нацеленных на IgA, у недоедающих малавийских детей, у которых развивается энтеропатия, зависимая от диеты. Sci. Пер. Med. 7, 276ra24 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 63. Де Филиппо К., Кавальери Д., Ди Паола М., Рамазотти М., Пулле Дж. Б., Массарт С. и др. (2010) Влияние диеты на формирование микробиоты кишечника выявлено в сравнительном исследовании детей из Европы и сельских районов Африки.Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 107, 14691–14696 doi: 10.1073 / pnas.1005963107 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 64. Wu G.D., Chen J., Hoffmann C., Bittinger K., Chen Y.-Y., Keilbaugh S.A. et al. (2011) Связь долгосрочных диетических моделей с кишечными микробными энтеротипами. Наука 334, 105–108 doi: 10.1126 / science.1208344 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 65. Зонненбург Э. и Зонненбург J.L. (2014) Истощение нашего микробного организма голодом: пагубные последствия диеты с дефицитом углеводов, доступных для микробиоты.Cell Metab. 20, 779–786 doi: 10.1016 / j.cmet.2014.07.003 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 66. Зонненбург Е.Д., Смитс С.А., Тихонов М., Хиггинботтом С.К., Вингрин Н.С., Зонненбург Дж.Л. (2016) Вымирание состава кишечной микробиоты на протяжении поколений, вызванное диетой. Природа 529, 212–215 doi: 10.1038 / nature16504 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 67. Blanton L.V., Charbonneau M.R., Salih T., Barratt M.J., Venkatesh S., Ilkaveya O. et al. (2016) Кишечные бактерии, предотвращающие нарушения роста, передаваемые микробиотой от недоедающих детей.Наука 351, aad3311 doi: 10.1126 / science.aad3311 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 68. Шарбонно М.Р., О'Доннелл Д., Блэнтон Л.В., Тоттен С.М., Дэвис Дж.К.К., Барратт М.Дж. и др. (2016) Сиалированные олигосахариды молока способствуют росту, зависящему от микробиоты, в моделях недоедания младенцев. Клетка 164, 859–871 doi: 10.1016 / j.cell.2016.01.024 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 69. Шварцер М., Макки К., Сторелли Г., Мачука-Гайет И., Сруткова Д., Германова П.и другие. (2016) Штамм Lactobacillus plantarum поддерживает рост детенышей мышей во время хронического недоедания. Наука 351, 854–857 doi: 10.1126 / science.aad8588 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 70. Тейлфорд Л.Е., Оуэн С.Д., Уолшоу Дж., Крост Э.Х., Харди-Годдард Дж., Ле Галл Г. и др. (2015) Открытие внутримолекулярных транс-сиалидаз в микробиоте кишечника человека предполагает новые механизмы адаптации слизистой оболочки. Nat. Commun. 6, 7624 doi: 10.1038 / ncomms8624 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 71.Арике Л. и Ханссон Г. (2016) Плотно O-гликозилированный муцин MUC2 защищает кишечник и обеспечивает пищу комменсальным бактериям. J. Mol. Биол [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 72. Ouwerkerk J.P., de Vos W.M., Belzer B. (2013) Гликобиом: бактерии и слизь на поверхности раздела эпителия. Best Pract. Res. Clin. Гастроэнтерол. 27, 25–38 doi: 10.1016 / j.bpg.2013.03.001 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 73. Johansson M.E.V., Larsson J.M.H. и Hansson G.C. (2011) Два слизистых слоя толстой кишки организованы муцином MUC2, тогда как внешний слой является законодателем взаимодействий между хозяином и микробом.Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 108 (Дополнение 1), 4659–4665 doi: 10.1073 / pnas.1006451107 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 74. Gustafsson J.K., Ermund A., Johansson M.E.V., Schutte A., Hansson G.C., Sjovall H. (2012) Метод ex vivo для изучения образования, свойств и толщины слизи в биоптатах толстой кишки человека и эксплантатах тонкого и толстого кишечника мышей. Являюсь. J. Physiol. Гастроинтест. Liver Physiol. 302, G430 – G438 doi: 10.1152 / ajpgi.00405.2011 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 75.Йоханссон М.Э., Якобссон Х.Э., Хольмен-Ларссон Дж., Шютте А., Эрмунд А., Родригес-Пиньейро А.М. и другие. (2015) Нормализация слоев слизи кишечника хозяина требует длительной микробной колонизации. Клеточный микроб-хозяин 18, 582–592 doi: 10.1016 / j.chom.2015.10.007 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 76. Juge N. (2012) Микробные адгезии к слизи желудочно-кишечного тракта. Trends Microbiol. 20, 30–39 doi: 10.1016 / j.tim.2011.10.001 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 77. Тейлфорд Л.Э., Крост Э.Х., Кавано Д., Джуге Н. (2015) Питание гликанов муцина в микробиоме кишечника человека. Границы генетики. 6, 131 doi: 10.3389 / fgene.2015.00081 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 78. Рауш П., Рехман А., Кунцель С., Хаслер Р., Отт С.Дж., Шрайбер С. и др. (2011) На микробиоту слизистой оболочки толстой кишки влияет взаимодействие болезни Крона и генотипа FUT2 (Secretor). Proc Natl Acad Sci U.S.A. 108, 19030–19035 doi: 10.1073 / pnas.1106408108 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 79.Арпайя Н., Кэмпбелл К., Фан Х., Дикий С., ван дер Викен Дж., ДеРоос П. и др. (2013) Метаболиты, продуцируемые комменсальными бактериями, способствуют генерации периферических регуляторных Т-клеток. Природа. 504, 451–455 doi: 10.1038 / nature12726 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 80. Фурусава Ю., Обата Ю., Фукуда С., Эндо Т.А., Накато Г., Такахаши Д. и др. (2013) Бутират, полученный из микробов комменсала, индуцирует дифференцировку регуляторных Т-клеток толстой кишки. Природа. 504, 446–450 DOI: 10.1038 / nature12721 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 81.Зарепур М., Бхуллар К., Монтеро М., Ма К., Хуанг Т., Велчич А. и др. (2013) Муцин MUC2 ограничивает количество патогенов и дисфункцию эпителиального барьера при колите, вызванном сальмонеллой энтерикой серовар тифимуриум. Infect Immun. 81, 3672–3683 doi: 10.1128 / IAI.00854-13 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 82. Эрл К.А., Биллингс Г., Сигал М., Лихтман Дж. С., Ханссон Г. К., Элиас Дж. Э. и др. (2015) Количественная визуализация пространственной организации кишечной микробиоты. Клеточный микроб-хозяин 18, 478–488 DOI: 10.1016 / j.chom.2015.09.002 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 83. Десаи М.С., Сикац А.М., Коропаткин Н.М., Камада Н., Хики К.А., Вольтер М. и др. (2016) Микробиота кишечника, лишенная пищевых волокон, разрушает слизистый барьер толстой кишки и повышает восприимчивость к патогенам. Клетка. 167, 1339–1353.e21 doi: 10.1016 / j.cell.2016.10.043 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 84. Эверард А., Белцер К., Геуртс Л., Оуверкерк Дж. П., Друарт К., Биндельс Л. Б. и другие. (2013) Перекрестный разговор между akkermansia muciniphila и кишечным эпителием контролирует ожирение, вызванное диетой.Proc Natl Acad Sci U.S.A. 110, 9066–9071 doi: 10.1073 / pnas.1219451110 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 85. Li J., Lin S., Vanhoutte P.M., Woo C.W., Xu A. (2016) Akkermansia muciniphila защищает от атеросклероза, предотвращая вызванное метаболической эндотоксемией воспаление у мышей apoe - / - . Тираж. 133, 2434–2446 doi: 10.1161 / CIRCULATIONAHA.115.019645 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 86. Пловье Х., Эверард А., Друарт К., Депомье К., Ван Хул М., Геуртс Л. и др. (2016) Очищенный мембранный белок из akkermansia muciniphila или пастеризованной бактерии улучшает метаболизм у мышей с ожирением и диабетом. Nat Med. 23, 107–113 DOI: 10.1038 / nm.4236 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 87. Чжао С., Лю В., Ван Дж., Ши Дж., Сунь Ю., Ван В. и др. (2017) Akkermansia muciniphila улучшает метаболические профили за счет уменьшения воспаления у мышей, получавших кормовую диету. J Mol Endocrinol. 58, 1–14 doi: 10.1530 / JME-16-0054 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 88.Кокберн Д.У. и Коропаткин Н.М. (2016) Деградация полисахаридов кишечной микробиотой и ее влияние на здоровье и болезни человека. J Mol Biol. 428, 3230–3252 doi: 10.1016 / j.jmb.2016.06.021 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 89. Эль Каутари А., Армугом Ф., Гордон Дж. И., Рауль Д., Хенриссат Б. (2013) Обилие и разнообразие углеводно-активных ферментов в микробиоте кишечника человека. Nat Rev Microbiol. 11, 497–504 DOI: 10.1038 / nrmicro3050 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 90. Кантарель Б.Л., Ломбард В., Хенриссат Б. и Аппанна В.Д. (2012) Использование сложных углеводов здоровым микробиомом человека. PLoS One. 7, e28742 doi: 10.1371 / journal.pone.0028742 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 91. Ларсбринк Дж., Роджерс Т.Э., Хемсворт Г.Р., Макки Л.С., Таузин А.С., Спадиут О. и др. (2014) Дискретный генетический локус обеспечивает метаболизм ксилоглюкана у избранных бактероидов кишечника человека. Природа. 506, 498–502 doi: 10.1038 / nature12907 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 92.Роговски А., Бриггс Дж. А., Мортимер Дж. К., Трифона Т., Террапон Н., Лоу Е. С. и др. (2015) Сложность гликана определяет распределение микробных ресурсов в толстой кишке. Nat Commun. 6, 7481 doi: 10.1038 / ncomms8481 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 93. Cuskin F., Lowe E.C., Temple M.J., Zhu Y., Cameron E.A., Pudlo N.A. et al. (2015) Bacteroidetes кишечника человека могут использовать дрожжевой маннан посредством эгоистичного механизма. Природа. 517, 165–169 doi: 10.1038 / nature13995 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 94.Таузин А.С., Квятковски К.Дж., Орловский Н.И., Смит К.Дж., Криг А.Л., Хейнс К.А. и другие. (2016) Молекулярное вскрытие распознавания ксилоглюкана у известного симбионта кишечника человека. MBio. 7, e02134–15 doi: 10.1128 / mBio.02134-15 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 95. Фоли М. Х., Кокберн Д. В. и Коропаткин Н.М. (2016) Оперон Sus: модельная система поглощения крахмала бактероидами кишечника человека. Cell Mol Life Sci. 73, 2603–2617 doi: 10.1007 / s00018-016-2242-x [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 96.Гленрайт А.Дж., Потула К.Р., Бхамидимарри С.П., Чорев Д.С., Басле А., Фирбанк С.Дж. и другие. (2017) Структурная основа усвоения питательных веществ доминантными членами кишечной микробиоты человека. Природа. 541, 407–411 doi: 10.1038 / nature20828 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 97. Ze X., et al. (2015) Уникальная организация внеклеточных амилаз в амилосомы в устойчивой, использующей крахмал бактерии фирмикутов толстой кишки человека Ruminococcus bromii. MBio. 6, e01058–15 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 98.Бедов И. (2003) Стресс-индуцированный мутагенез у бактерий. Наука. 300, 1404–1409 doi: 10.1126 / science.1082240 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 99. Xu J., et al. (2007) Эволюция симбиотических бактерий в дистальном отделе кишечника человека. PLoS Biol. 5, 1574–1586 [Google Scholar] 100. Сванбак Р., Больник Д.И. (2007) Внутривидовая конкуренция способствует увеличению разнообразия использования ресурсов в естественной популяции. Труды Королевского общества биологических наук. 274, 839–844 DOI: 10.1098 / rspb.2006.0198 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 101. Эмерсон Б.С. и Колм Н. (2005) Разнообразие видов может стимулировать видообразование. Природа 434, 1015–1017 DOI: 10.1038 / nature03450 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 102. Луи П. и Флинт Х. Дж. (2016) Образование пропионата и бутирата микробиотой толстой кишки человека. Микробиология среды [Google Scholar] 103. Ze X., Duncan S.H., Louis P., Flint H.J. (2012) Ruminococcus bromii - это ключевой вид разрушения резистентного крахмала в толстой кишке человека.ISME J 6, 1535–1543 doi: 10.1038 / ismej.2012.4 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 104. Луи П., Скотт К.П., Дункан С.Х. и Флинт Х. Дж. (2007) Понимание влияния диеты на метаболизм бактерий в толстом кишечнике. Журнал прикладной микробиологии 102, 1197–1208 DOI: 10.1111 / j.1365-2672.2007.03322.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 105. Duncan S.H., Louis P. and Flint H.J. (2004) Утилизирующие лактат бактерии, выделенные из фекалий человека, которые продуцируют бутират в качестве основного продукта ферментации.Appl Environ Microbiol 70, 5810–5817 doi: 10.1128 / AEM.70.10.5810-5817.2004 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 108. Crost E.H., Tailford L.E., Le Gall G., Fons M., Henrissat B., Juge N. et al. (2013) Использование муциновых гликанов симбионтом кишечника человека ruminococcus gnavus зависит от штамма. PLoS One 8, e76341 doi: 10.1371 / journal.pone.0076341 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 109. Crost E.H., et al. (2016) Стратегия деградации муцина ruminococcus gnavus: важность внутримолекулярных транс-сиалидаз.Кишечные микробы 1–11 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 110. Ларссон Дж. М. Х., Карлссон Х., Креспо Дж., Йоханссон М. Е. В., Эклунд Л., Шевалл Х. и др. (2011) Измененный профиль о-гликозилирования муцина MUC2 возникает при активном язвенном колите и связан с усилением воспаления. Воспаление кишечника 17, 2299–2307 doi: 10.1002 / ibd.21625 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 111. Карбонеро Ф., Бенефиел А.С., Ализаде-Гамсари А.Х., Гаскинс Х.Р. (2012) Микробные пути метаболизма серы в толстой кишке и связь со здоровьем и болезнями.Front Physiol 3, 448 doi: 10.3389 / fphys.2012.00448 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 112. Ридлон Дж. М., Кан Д. Дж., Хайлемон П. Б., Баджадж Дж. С. (2014) Желчные кислоты и микробиом кишечника. Курр Опин Гастроэнтерол 30, 332–338 doi: 10.1097 / MOG.0000000000000057 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 113. Стейли К., Вайнгарден А.Р., Хоруц А., Садовский М.Дж. (2017) Взаимодействие кишечной микробиоты с метаболизмом желчных кислот и его влияние на болезненные состояния. Appl Microbiol Biotechnol 101, 47–64 DOI: 10.1007 / s00253-016-8006-6 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 114. Браун Х.П., Форстер С.С., Анонье Б.О., Кумар Н., Невилл Б.А., Старес М.Д. и др. (2016) Культивирование «некультивируемой» микробиоты человека обнаруживает новые таксоны и обширное спороношение. Природа 533, 543–546 doi: 10.1038 / nature17645 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 115. Какияма Г., Пандак В.М., Жиллевет П.М., Хайлемон П.Б., Хеуман Д.М., Дайта К. и др. (2013) Модуляция профиля фекальных желчных кислот кишечной микробиотой при циррозе печени.J Hepatol 58, 949–955 doi: 10.1016 / j.jhep.2013.01.003 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 116. Хупер Л.В., Литтман Д.Р. и Макферсон А.Дж. (2012) Взаимодействие между микробиотой и иммунной системой. Наука 336, 1268–1273 doi: 10.1126 / science.1223490 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 117. Макферсон А.Дж. (2000) Примитивный Т-клеточно-независимый механизм IgA-ответов слизистой оболочки кишечника на комменсальные бактерии. Наука 288, 2222–2226 DOI: 10.1126 / science.288.5474.2222 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 118. Макферсон А.Дж. и Uhr T. (2004) Индукция защитного IgA дендритными клетками кишечника, несущими комменсальные бактерии. Наука 303, 1662–1665 doi: 10.1126 / science.10 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 120. Макгукин М.А., Линден С.К., Саттон П. и Флорин Т.Х. (2011) Динамика муцина и кишечные патогены. Нат Рев Микробиол 9, 265–278 DOI: 10.1038 / nrmicro2538 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 121. Мейер-Хофферт У., Хорнеф М.В., Энрикес-Нормарк Б., Axelsson L.-G., Midtvedt T., Putsep K. et al. (2008) Секретируемая кишечная антимикробная активность локализуется в поверхностном слое слизи. Кишечник 57, 764–771 DOI: 10.1136 / gut.2007.141481 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 122. Wehkamp J. (2004) Мутации NOD2 (CARD15) при болезни Крона связаны со снижением экспрессии альфа-дефенсина слизистой оболочки. Кишечник 53, 1658–1664 doi: 10.1136 / gut.2003.032805 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 123. Wehkamp J., Salzman N.H., Porter E., Nuding S., Weichenthal M., Петрас Р.Э. и другие. (2005) Снижение уровня альфа-дефензинов клеток панета при болезни Крона подвздошной кишки. Proc Natl Acad Sci USA 102, 18129–18134 doi: 10.1073 / pnas.0505256102 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 124. Rogier E.W., Frantz A., Bruno M. и Kaetzel C. (2014) Секреторный IgA концентрируется во внешнем слое слизи толстой кишки вместе с кишечными бактериями. Патогены 3, 390–403 doi: 10.3390 / pathogens3020390 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 125. Боллинджер Р.Р., Эверетт М.Л., Палестрант Д., Лав С.Д., Лин С.С. и Паркер В. (2003) Секреторный иммуноглобулин А человека может способствовать образованию биопленок в кишечнике. Иммунология 109, 580–587 doi: 10.1046 / j.1365-2567.2003.01700.x [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 126. Фриман В. и др. (1996) Снижение экспрессии маннозо-специфических адгезинов Escherichia coli в микрофлоре толстой кишки людей с дефицитом иммуноглобулина А. Заразить иммунную 64, 2794–2798 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 127.Судзуки К., Мик Б., Дои Ю., Мурамацу М., Чиба Т., Хондзё Т. и др. (2004) Аберрантное распространение сегментированных нитчатых бактерий в кишечнике с дефицитом IgA. Proc Natl Acad Sci U.S.A. 101, 1981–1986 doi: 10.1073 / pnas.0307317101 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 128. Biedermann L., Zeitz J., Mwinyi J., Sutter-Minder E., Rehman A., Ott S.J. и другие. (2013) Отказ от курения вызывает глубокие изменения в составе кишечной микробиоты у людей. PLoS One 8, e59260 doi: 10.1371 / journal.pone.0059260 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 129. Jiang H., Ling Z., Zhang Y., Mao H., Ma Z., Yin Y. et al. (2015) Измененный состав фекальной микробиоты у пациентов с большим депрессивным расстройством. Поведение мозга и иммунитет 48, 186–194 DOI: 10.1016 / j.bbi.2015.03.016 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 130. Тяхт А.В., Кострюкова Е.С., Попенко А.С., Беленикин М.С., Павленко А.В., Ларин А.К. и другие. (2013) Структура сообществ кишечной микробиоты человека в городском и сельском населении России.Природа Коммуна 4, 2469 doi: 10.1038 / ncomms3469 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 131. Морис С.Ф., Хайзер Х.Д. и Тернбо П.Дж. (2013) Ксенобиотики формируют физиологию и экспрессию генов активного микробиома кишечника человека. Клетка 152, 39–50 doi: 10.1016 / j.cell.2012.10.052 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 132. Джернберг К., Лёфмарк С., Эдлунд К. и Янссон Дж. К. (2007) Долгосрочное экологическое воздействие приема антибиотиков на кишечную микробиоту человека.ISME J 1, 56–66 DOI: 10.1038 / ismej.2007.3 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 133. Феррер М., Мартинс душ Сантуш В.А.П., Отт С.Дж. и Моя А. (2014) Нарушение микробиоты кишечника во время антибактериальной терапии: многомерный подход. Кишечные микробы 5, 64–70 doi: 10.4161 / gmic.27128 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 134. Ge X., Ding C., Zhao W., Xu L., Tian H., Gong J. et al. (2017) Истощение микробиоты мышей, вызванное антибиотиками, вызывает изменения в биосинтезе серотонина хозяина и перистальтике кишечника.J Transl Med 15, 13 doi: 10.1186 / s12967-016-1105-4 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 135. Нг К.М., Феррейра Дж. А., Хиггинботтом С. К., Линч Дж. Б., Кашьяп П. С., Гопинат С. и др. (2013) Высвобожденные микробиотой сахара хозяина способствуют распространению кишечных патогенов после приема антибиотиков. Природа 502, 96–99 doi: 10.1038 / nature12503 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 136. Муссо Г., Гамбино Р. и Кассадер М. (2010) Ожирение, диабет и кишечная микробиота: расширена ли гигиеническая гипотеза? Уход за диабетом 33, 2277–2284 DOI: 10.2337 / dc10-0556 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 137. Луи П., Холд Г.Л. и Флинт Х.Д. (2014) Микробиота кишечника, бактериальные метаболиты и колоректальный рак. Нат Рев Микробиол 12, 661–672 DOI: 10.1038 / nrmicro3344 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 138. Корреа-Оливейра Р., Фачи Дж. Л., Виейра А., Сато Ф. Т. и Виноло М.А.Р. (2016) Регулирование функции иммунных клеток с помощью короткоцепочечных жирных кислот. Клин Транс Иммунол 5, e73 doi: 10.1038 / cti.2016.17 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 139.Макфарлейн С. и Макфарлейн Г. (2003) Регулирование производства короткоцепочечных жирных кислот. Proc Nutr Soc 62, 67–72 doi: 10.1079 / PNS2002207 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 140. Моррисон Д.Дж. и Престон Т. (2016) Образование короткоцепочечных жирных кислот кишечной микробиотой и их влияние на метаболизм человека. Кишечные микробы 7, 189–200 doi: 10.1080 / 194.2015.1134082 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 141. Derrien M. (2004) Akkermansia muciniphila gen. nov., sp. nov., кишечная бактерия, разлагающая муцин человека.Int J Syst Evol Microbiol 54 (Pt 5), 1469–1476 doi: 10.1099 / ijs.0.02873-0 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 142. Guarner F. и Malagelada J.R. (2003) Флора кишечника в здоровье и болезнях. Ланцет 361, 512–519 DOI: 10.1016 / S0140-6736 (03) 12489-0 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 144. Донохо Д. Р., Коллинз Л. Б., Вали А., Биглер Р., Сан В. и Бултман С. Дж. (2012) Эффект Варбурга определяет механизм опосредованного бутиратом ацетилирования гистонов и пролиферации клеток. Mol Cell. 48, 612–626 DOI: 10.1016 / j.molcel.2012.08.033 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 145. Чемберс Э.С., Моррисон Д.Дж. и Фрост Г. (2015) Контроль аппетита и потребления энергии с помощью SCFA: каковы потенциальные механизмы, лежащие в основе? Proc Nutr Soc. 74, 328–336 DOI: 10.1017 / S0029665114001657 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 146. Pingitore A., et al. (2016) Полученный из рациона пропионат короткоцепочечных жирных кислот улучшает функцию бета-клеток у людей и стимулирует секрецию инсулина из островков человека in vitro. Диабет Ожирение.Метаб. 19, 257–265 doi: 10.1111 / dom.12811 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 147. Бирн К.С., Чемберс Е.С., Алхабиб Х., Чхина Н., Моррисон Д.Дж., Престон Т. и др. (2016) Повышенный уровень пропионата толстой кишки снижает ожидаемую реакцию вознаграждения в полосатом теле человека на высококалорийную пищу. Am J Clin Nutr. 104, 5–14 doi: 10.3945 / ajcn.115.126706 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 148. Нагаи М., Обата Ю., Такахаши Д. и Хасе К. (2016) Тонкая настройка слизистого барьера и метаболических систем с использованием оси диета-микробный метаболит.Int Immunopharmacol. 37, 79–86 DOI: 10.1016 / j.intimp.2016.04.001 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 149. ЛеБлан Дж. Г., Милани К., де Джорджи Г. С., Сесма Ф., ван Синдерен Д. и Вентура М. (2013) Бактерии как поставщики витаминов для своего хозяина: взгляд на микробиоту кишечника. Текущее мнение в области биотехнологии. 24, 160–168 doi: 10.1016 / j.copbio.2012.08.005 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 150. Мартенс Дж. Х., Барг Х., Уоррен М. и Ян Д. (2002) Микробное производство витамина B-12. Прикладная микробиология и биотехнология.58, 275–285 DOI: 10.1007 / s00253-001-0902-7 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 151. Помпеи А., Кордиско Л., Амаретти А., Занони С., Маттеуцци Д. и Росси М. (2007) Производство фолиевой кислоты бифидобактериями как потенциальное пробиотическое свойство. Appl Environ Microbiol. 73, 179–185 doi: 10.1128 / AEM.01763-06 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 152. Хилл М.Дж. (1997) Кишечная флора и эндогенный синтез витаминов. Европейский журнал профилактики рака. 6, S43 – S45 doi: 10.1097 / 00008469-199703001-00009 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 153.Palau-Rodriguez M., Tulipani S., Isabel Queipo-Ortuño M., Urpi-Sarda M., Tinahones FJ и Andres-Lacueva C. (2015) Метаболические взгляды на сложное взаимодействие кишечного микроба и хозяина в развитии ожирения и ожирения. сахарный диабет 2 типа. Front Microbiol. 6, 1151 doi: 10.3389 / fmicb.2015.01151 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 154. Смит К., Маккой К. и Макферсон А.Дж. (2007) Использование аксенических животных в изучении адаптации млекопитающих к их комменсальной кишечной микробиоте.Семинары по иммунологии. 19, 59–69 DOI: 10.1016 / j.smim.2006.10.002 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 155. Суонсон П.А. II, Кумар А., Самарин С., Виджай-Кумар М., Кунду К., Мурти Н. и др. (2011) Кишечные комменсальные бактерии усиливают восстановление эпителия за счет инактивации фосфатаз киназы фокальной адгезии, опосредованной реактивными формами кислорода. Proc Natl Acad Sci U.S.A. 108, 8803–8808 doi: 10.1073 / pnas.1010042108 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 156. Reunanen J., et al. (2015) Akkermansia muciniphila прикрепляется к энтероцитам и укрепляет целостность слоя эпителиальных клеток.Appl Environ Microbiol [бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 157. Chen H.Q., Yang J., Zhang M., Zhou Y.-K., Shen T.-Y., Chu Z.-X. и другие. (2010) Lactobacillus plantarum улучшает дисфункцию эпителиального барьера толстой кишки путем модуляции апикального соединительного комплекса и PepT1 у мышей с нокаутом IL-10. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 299, G1287 – G1297 doi: 10.1152 / ajpgi.00196.2010 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 158. Петерсон Дж., Шрайбер О., Ханссон Г. К., Гендлер С. Дж., Вельчич А., Лундберг Дж.O. et al. (2011) Важность и регуляция слизистого барьера толстой кишки на мышиной модели колита. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 300, G327 – G333 doi: 10.1152 / ajpgi.00422.2010 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 159. Wrzosek L., Miquel S., Noordine M.-L., Bouet S., Chevalier-Curt M., Robert V. et al. (2013) Bacteroides thetaiotaomicron и faecalibacterium prausnitzii влияют на выработку гликанов слизи и развитие бокаловидных клеток в эпителии толстой кишки модельного гнотобиотического грызуна.BMC Biol. 11, 61 doi: 10.1186 / 1741-7007-11-61 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 160. Грациани Ф., Пуйоль А., Николетти К., Доу С., Мареска М., Джардина Т. и др. (2016) Ruminococcus gnavus E1 модулирует экспрессию муцина и гликозилирование кишечника. J Appl Microbiol. 120, 1403–1417 doi: 10.1111 / jam.13095 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 161. Варюхина С., Фрейтас М., Бардин С., Робиллард Э., Таван Э., Сапин С. и др. (2012) Гликан-модифицирующие бактерии растворимые факторы, полученные из bacteroides thetaiotaomicron и lactobacillus casei, ингибируют ротавирусную инфекцию в клетках кишечника человека.Микробы заражают. 14, 273–278 doi: 10.1016 / j.micinf.2011.10.007 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 162. Freitas M., Cayuela C., Antoine J.-M., Piller F., Sapin C. и Trugnan G. (2001) Термолабильный растворимый фактор из бактероидов thetaiotaomicron VPI-5482 специфически увеличивает паттерн галактозилирования клеток HT29-MTX. . Cell Microbiol. 3, 289–300 DOI: 10.1046 / j.1462-5822.2001.00113.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 163. Мазманян С.К., Лю С.Х., Цианабос А.О. и Каспер Д. (2005) Иммуномодулирующая молекула симбиотических бактерий управляет созреванием иммунной системы хозяина.Клетка. 122, 107–118 doi: 10.1016 / j.cell.2005.05.007 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 164. Хевия А., Дельгадо С., Санчес Б. и Марголлес А. (2015) Молекулярные игроки, участвующие во взаимодействии между полезными бактериями и иммунной системой. Front Microbiol. 6, 1285 doi: 10.3389 / fmicb.2015.01285 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 165. Schnupf P., Gaboriau-Routhiau V., Gros M., Friedman R., Moya-Nilges M., Nigro G. et al. (2015) Рост и взаимодействие с хозяином сегментированных нитчатых бактерий мыши in vitro.Природа. 520, 99–103 doi: 10.1038 / nature14027 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 166. Кандела М., Бьяджи Э., Маккаферри С., Туррони С. и Бриджиди П. (2012) Микробиота кишечника - это пластический фактор, реагирующий на изменения окружающей среды. Trends Microbiol. 20, 385–391 doi: 10.1016 / j.tim.2012.05.003 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 167. Эллекильде М., Крич Л., Хансен К.Х.Ф., Хуфельдт М.Р., Даль К., Хансен Л.Х. и др. (2014) Характеристика микробиоты кишечника у мышей с ожирением с дефицитом лептина - корреляция с воспалительными и диабетическими параметрами.Res Vet Sci. 96, 241–250 DOI: 10.1016 / j.rvsc.2014.01.007 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 168. Hansen C.H., Krych L., Nielsen D.S., Vogensen F.K., Hansen L.H., Sørensen S.J. и другие. (2012) Лечение ванкомицином в раннем возрасте способствует развитию akkermansia muciniphila и снижает заболеваемость диабетом у мышей NOD. Диабетология. 55, 2285–2294. DOI: 10.1007 / s00125-012-2564-7 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 169. Ле Шателье Э., Нильсен Т., Цинь Дж., Прифти Э., Хильдебранд Ф., Фалони Г. и др. (2013) Богатство микробиома кишечника человека коррелирует с метаболическими маркерами.Природа. 500, 541–546 DOI: 10.1038 / nature12506 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 170. Ван Л., Кристоферсен К.Т., Сорих М.Дж., Гербер Дж.П., Энгли М.Т. и Conlon M.A. (2011) Низкая относительная численность муколитических бактерий akkermansia muciniphila и bifidobacterium spp. в кале детей с аутизмом. Appl Environ Microbiol. 77, 6718–6721 doi: 10.1128 / AEM.05212-11 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 171. Дерриен М., Белзер К. и де Вос В.М. (2016) Akkermansia muciniphila и ее роль в регуляции функций хозяина.Microb. Патог. doi: 10.1016 / j.micpath.2016.02.005 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 172. Сокол Х., Сексик П., Фюре Дж. П., Фирмесс О., Нион-Лармурье И., Божери Л. и др. (2009) Низкое количество faecalibacterium prausnitzii в микробиоте колита. Воспаление кишечника. 15, 1183–1189 doi: 10.1002 / ibd.20903 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 174. Quévrain E., Maubert M.A., Michon C., Chain F., Marquant R., Tailhades J. et al. (2016) Идентификация противовоспалительного белка из faecalibacterium prausnitzii , комменсальной бактерии, дефицитной при болезни Крона.Кишечник. 65, 415–425 doi: 10.1136 / gutjnl-2014-307649 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 175. Феррейра Дж. А., Ву К. Дж., Хрицковиан А. Дж., Були Д. М., Веймер Б.С., Зонненбург Дж. Л. и др. (2014) Сукцинат, продуцируемый кишечной микробиотой, способствует инфицированию C. difficile после лечения антибиотиками или нарушения моторики. Клеточный микроб-хозяин 16, 770–777 doi: 10.1016 / j.chom.2014.11.003 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 176. Хуанг Ю.Л., Чассар К., Хаусманн М., фон Ицштейн М. и Хеннет Т.(2015) Катаболизм сиаловой кислоты вызывает воспаление кишечника и микробный дисбактериоз у мышей. Nat Commun. 6, 8141 doi: 10.1038 / ncomms9141 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 177. Матиас А., Пайс Б., Фавр Л., Беньякуб Дж. И Кортези Б. (2014) Роль секреторного IgA в восприятии слизистой оболочки комменсальных бактерий. Кишечные микробы. 5, 688–695 doi: 10.4161 / 194.2014.983763 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 178. Риос Д., Вуд М.Б., Ли Дж., Чассайн Б., Гевиртц А.Т. и Уильямс И. (2016) Отбор образцов антигена кишечными М-клетками является основным путем, инициирующим продукцию IgA слизистой оболочки для комменсальных кишечных бактерий. Mucosal Immunol. 9, 907–916 doi: 10.1038 / mi.2015.121 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 180. Guinane C.M. и Коттер П. (2013) Роль микробиоты кишечника в здоровье и хронических желудочно-кишечных заболеваниях: понимание скрытого метаболического органа. Therap Adv Гастроэнтерол. 6, 295–308 doi: 10.1177 / 1756283X13482996 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Введение в микробиоту кишечника человека

Biochem J.2017 июн 1; 474 (11): 1823–1836.

и

Элизабет Терсби

Программа по охране здоровья кишечника и безопасности пищевых продуктов, Институт пищевых исследований, Норвичский исследовательский парк, Норвич, NR4 7UA, Великобритания

Натали Джуге

Программа здоровья кишечника и безопасности пищевых продуктов , Институт исследований пищевых продуктов, Исследовательский парк Норвича, Норвич NR4 7UA, Великобритания

Программа по здоровью кишечника и безопасности пищевых продуктов, Институт исследований пищевых продуктов, Исследовательский парк Норвича, Норвич NR4 7UA, U.К.

Автор, ответственный за переписку.

Поступило 24 октября 2016 г .; Пересмотрено 3 марта 2017 г .; Принято 6 марта 2017 г.

Эта статья цитировалась в других статьях в PMC.

Abstract

В желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) человека обитает сложная и динамичная популяция микроорганизмов, кишечная микробиота, которые оказывают заметное влияние на хозяина во время гомеостаза и болезни. Множественные факторы способствуют формированию микробиоты кишечника человека в младенчестве. Диета считается одним из основных факторов формирования микробиоты кишечника на протяжении всей жизни.Кишечные бактерии играют решающую роль в поддержании иммунного и метаболического гомеостаза и защите от патогенов. Измененный бактериальный состав кишечника (дисбактериоз) связан с патогенезом многих воспалительных заболеваний и инфекций. Интерпретация этих исследований основана на лучшем понимании межличностных вариаций, гетерогенности бактериальных сообществ вдоль и поперек желудочно-кишечного тракта, функциональной избыточности и необходимости различать причину от следствия в состояниях дисбиоза.В этом обзоре суммируются наши текущие представления о развитии и составе микробиоты желудочно-кишечного тракта человека и ее влиянии на целостность кишечника и здоровье хозяина, что указывает на необходимость механистических исследований, посвященных взаимодействиям между хозяином и микробом.

Ключевые слова: желудочно-кишечный тракт, кишечная микробиота, симбиоз

Введение

Желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) человека представляет собой один из крупнейших интерфейсов (250–400 м 2 ) между хозяином, факторами окружающей среды и антигенами в организме. человеческое тело.В среднем за время жизни через желудочно-кишечный тракт человека проходит около 60 тонн пищи, а также множество микроорганизмов из окружающей среды, которые представляют огромную угрозу для целостности кишечника [1]. Коллекция бактерий, архей и эукариев, колонизирующих желудочно-кишечный тракт, называется «кишечной микробиотой» и эволюционировала вместе с хозяином на протяжении тысяч лет, образуя сложные и взаимовыгодные отношения [2,3]. Число микроорганизмов, населяющих желудочно-кишечный тракт, по оценкам, превышает 10 14 , что включает в себя примерно в 10 раз больше бактериальных клеток, чем количество клеток человека, и более чем в 100 раз превышает количество геномного содержимого (микробиома), чем геном человека [2 , 4].Однако недавно пересмотренная оценка показала, что соотношение человеческие: бактериальные клетки на самом деле ближе к 1: 1 [5]. В результате огромного количества бактериальных клеток в организме хозяина и населяющих его микроорганизмов часто называют «суперорганизмами» [4,6].

Микробиота предлагает хозяину множество преимуществ за счет ряда физиологических функций, таких как укрепление целостности кишечника или формирование кишечного эпителия [7], сбор энергии [8], защита от патогенов [9] и регулирование иммунитета хозяина [10]. .Однако существует вероятность нарушения этих механизмов в результате изменения микробного состава, известного как дисбиоз. С развитием все более сложных методов профилирования и характеристики сложных экосистем, роль микробиоты в большом количестве кишечных и внекишечных заболеваний становится все более очевидной [11,12]. В этом обзоре суммируются наши текущие представления о развитии и составе микробиоты желудочно-кишечного тракта человека и ее влиянии на целостность кишечника и здоровье хозяина.

Состав и структура микробиоты желудочно-кишечного тракта человека

Около десяти лет назад большая часть знаний о микробиоте кишечника взрослого человека была получена с помощью трудоемких методов культивирования [13]. В последнее время наши возможности по изучению микробиоты кишечника значительно улучшились благодаря появлению независимых от культуры подходов, таких как высокопроизводительные и недорогие методы секвенирования. Нацеливание на бактериальный ген рибосомной РНК (рРНК) 16S является популярным подходом [14,15], поскольку этот ген присутствует во всех бактериях и архее и содержит девять высоко вариабельных областей (V1 – V9), что позволяет легко различать виды. .Прежние методы были сосредоточены на секвенировании всего гена 16S рРНК. В раннем исследовании с использованием этого метода была подчеркнута крайняя нечувствительность и предвзятость методов культивирования, поскольку 76% последовательностей рРНК, полученных из образца фекалий взрослых самцов, принадлежали новым и не охарактеризованным видам [16]. В последнее время акцент при секвенировании 16S рРНК сместился на более глубокий анализ более коротких субрегионов гена [15]; однако использование более коротких длин чтения может привести к ошибкам [14].Более надежные оценки состава и разнообразия микробиоты могут быть получены с помощью полногеномной метагеномики из-за более высокого разрешения и чувствительности этих методов [14]. Объединенные данные MetaHit и Human Microbiome Project предоставили наиболее полное представление о репертуаре микробов, связанных с человеком, на сегодняшний день [17,18]. Скомпилированные данные этих исследований выявили 2172 вида, выделенных от человека, классифицированных по 12 различным типам, из которых 93,5% принадлежали Proteobacteria, Firmicutes, Actinobacteria и Bacteroidetes.Три из 12 идентифицированных типов содержали только один вид, выделенный от человека, включая кишечный вид, Akkermansia muciniphila , единственный известный представитель филы Verrucomicrobia. У людей 386 из идентифицированных видов являются строго анаэробными и, следовательно, обычно обнаруживаются в областях слизистой оболочки, таких как ротовая полость и желудочно-кишечный тракт [17].

Микробиота кишечника не так разнообразна, как микробные сообщества из некоторых других участков тела, и обнаруживает высокую степень функциональной избыточности [19–21].Недавно был получен обширный каталог функциональных возможностей микробиома кишечника человека, в котором было идентифицировано 9 879 896 генов с помощью комбинации 249 вновь секвенированных и 1018 опубликованных образцов [18]. Исследование выявило наличие специфических для страны микробных сигнатур, предполагая, что состав микробиоты кишечника формируется факторами окружающей среды, такими как диета, а также, возможно, генетикой хозяина [18]. Однако следует также отметить, что микробиоты, различающиеся по составу, могут иметь некоторую степень функциональной избыточности, давая аналогичные профили белков или метаболитов [22].Эта информация имеет решающее значение для разработки терапевтических стратегий по изменению и формированию микробного сообщества при заболевании.

Развитие микробиоты желудочно-кишечного тракта человека

Обычно считается, что развитие микробиоты начинается с рождения, хотя эта догма оспаривается ограниченным количеством исследований, в которых микробы были обнаружены в тканях матки, таких как плацента [23, 24]. После рождения желудочно-кишечный тракт быстро заселяется жизненными событиями, такими как болезнь, лечение антибиотиками и изменения в диете, вызывающие хаотические сдвиги в микробиоте [24,25].Способ доставки также, по-видимому, влияет на состав микробиоты: микробиота новорожденных, рожденных через естественные родовые пути, содержит большое количество лактобацилл в течение первых нескольких дней, что является отражением высокого содержания лактобацилл во влагалищной флоре [26,27]. Напротив, микробиота младенцев, рожденных с помощью кесарева сечения, истощается и задерживается при колонизации рода Bacteroides , но колонизируется факультативными анаэробами, такими как виды Clostridium [28,29]. В то время как фекальная микробиота 72% новорожденных, рожденных естественным путем, напоминает фекальную микробиоту их матерей, у детей, рожденных с помощью кесарева сечения, этот процент снижается до 41% [30].На ранних стадиях развития микробиота, как правило, отличается низким разнообразием и в ней преобладают два основных типа: актинобактерии и протеобактерии [24,31]. В течение первого года жизни микробное разнообразие увеличивается, и состав микробиоты сходится к отчетливому микробному профилю, подобному взрослому, с временными структурами, уникальными для каждого младенца [32]. Примерно к 2,5 годам состав, разнообразие и функциональные возможности детской микробиоты напоминают микробиоту взрослых [24,25].Хотя в зрелом возрасте состав микробиоты кишечника относительно стабилен, он все еще подвержен возмущениям в результате жизненных событий [33]. У лиц старше 65 лет микробное сообщество сдвигается с увеличением численности Bacteroidetes phyla и Clostridium кластера IV, в отличие от более молодых субъектов, у которых кластер XIVa более распространен [34]. Напротив, отдельное исследование показало, что микробиота молодой когорты и пожилого населения (70 лет) была относительно сопоставимой, в то время как разнообразие микробиоты когорты долгожителей было значительно сокращено [35].У столетней микробиоты также наблюдались групповые различия, такие как увеличение численности факультативных анаэробов (например, Escherichia coli ) и изменение профиля продуцентов бутирата (например, уменьшение Faecalibacterium prausnitzii ) [35]. В пожилом населении была выявлена ​​значительная взаимосвязь между разнообразием и условиями проживания, такими как проживание в сообществе или долгосрочный уход в интернатах [36]. В целом способность микробиоты осуществлять метаболические процессы, такие как выработка короткоцепочечных жирных кислот (SCFA) и амилолиз, снижается у пожилых людей, в то время как протеолитическая активность повышается [37].Учитывая растущее количество доказательств роли SCFAs как ключевых метаболических и иммунных медиаторов (как описано ниже), было высказано предположение, что уменьшение SCFAs может способствовать воспалительному процессу старения в кишечнике пожилых людей [38].

Биогеография микробиоты человека в желудочно-кишечном тракте

Состав микробиоты в желудочно-кишечном тракте отражает физиологические свойства в данном регионе и стратифицирован как по поперечной, так и по продольной оси [39]. На плотность и состав микробиоты влияют химические, пищевые и иммунологические градиенты в кишечнике.В тонком кишечнике обычно наблюдается высокий уровень кислот, кислорода и антимикробных препаратов и короткое время прохождения [40]. Эти свойства ограничивают рост бактерий, поэтому считается, что выживают только быстрорастущие факультативные анаэробы, способные прилипать к эпителию / слизи [40]. У мышей в микробном сообществе тонкого кишечника в значительной степени преобладают Lactobacillaceae [41]. Напротив, условия толстой кишки поддерживают плотное и разнообразное сообщество бактерий, в основном анаэробов, способных использовать сложные углеводы, которые не перевариваются в тонком кишечнике.Было показано, что в толстой кишке преобладают Prevotellaceae, Lachnospiraceae и Rikenellaceae [40,41].

В отличие от различного состава микробиоты между различными органами ЖКТ, микробиота разных участков слизистой оболочки толстой кишки у одного и того же человека пространственно консервативна с точки зрения как состава, так и разнообразия [42,43]. Эта особенность проявляется даже в периоды локализованного воспаления [43]. С другой стороны, фекальный / просветный состав и состав слизистых оболочек значительно различаются [42,43].Например, количество Bacteroidetes, по-видимому, выше в образцах фекалий / просветов, чем в слизистой оболочке [42,44]. Напротив, Firmicutes, а именно кластер XIVa Clostridium , обогащены слоем слизи по сравнению с просветом [44]. Интересно, что недавние эксперименты на мышах, колонизированных разнообразной микробиотой, свободной от патогенов, показали, что внешняя слизь толстой кишки образует уникальную микробную нишу и что виды бактерий, присутствующие в слизи, демонстрируют дифференцированное распространение и использование ресурсов по сравнению с теми же видами в кишечнике. просвет кишечника [45].Эти наблюдения подчеркивают необходимость тщательного рассмотрения при выборе метода отбора проб при анализе состава микробиоты.

Предполагается, что межличностные различия в расположении видов и подвидов перевешивают различия в устройстве сообщества внутри особи [42,46,47]. Высказывались предположения о наличии «основной микробиоты», представляющей собой набор одних и тех же многочисленных организмов, присутствующих у всех людей. Однако большее сходство можно наблюдать в репертуаре микробных генов, присутствующих между индивидуумами, чем в таксономическом профиле, предполагая, что основная микробиота может быть лучше определена на функциональном, а не на уровне организма [46].В последнее время появилась возможность классифицировать индивидуальные структуры микробиоты на «типы сообществ», которые могут предсказывать друг друга и связаны с фоном [48]. Многомерный анализ 33 образцов из разных национальностей выявил наличие трех энтеротипов, идентифицируемых по вариациям уровня одного из трех родов: Bacteroides (энтеротип 1), Prevotella (энтеротип 2) и Ruminococcus (энтеротип 3). ) [49]. Однако доказательства существования и образования этих энтеротипов противоречивы, что подробно рассматривается в [50].

Факторы, формирующие микробиоту GI

Состав микробиоты зависит от селективного давления хозяина и окружающей среды. Для защиты от травм и поддержания гомеостаза желудочно-кишечный тракт ограничивает воздействие микробиоты на иммунную систему хозяина за счет задействования многофакторного и динамического кишечного барьера. Барьер включает несколько интегрированных компонентов, включая физические (эпителиальный и слизистый слои), биохимические (ферменты и антимикробные белки) и иммунологические (IgA и связанные с эпителием иммунные клетки) факторы [51].Продолжительность жизни отдельного микроба определяется тем, вносит ли он свой вклад в ряд основных функций, от которых зависит приспособленность хозяина. Предполагается, что организмы, не выполняющие полезных функций, контролируются и могут иногда очищаться, например, во время переноса микробиоты новому хозяину [52,53].

Кишечные микробы должны быть адаптированы к определенному образу жизни из-за относительно меньшего количества биохимических ниш, доступных в кишечнике, по сравнению с другими средами, богатыми микробами.В кишечнике энергия, как правило, может быть получена посредством таких процессов, как ферментация и снижение содержания сульфатов в пищевых продуктах и ​​углеводах хозяина. Таким образом, организмы, которые могут выжить в кишечнике, ограничены своими фенотипическими признаками [52].

Текущие исследования показывают, что диета оказывает большое влияние на микробиоту кишечника [40]. Мета-транскриптомные исследования показали, что микробиота подвздошной кишки определяется способностью членов микробов метаболизировать простые сахара, что отражает адаптацию микробиоты к доступности питательных веществ в тонкой кишке [54].Формирование микробиоты толстой кишки зависит от наличия доступных для микробиоты углеводов (ПДК), которые содержатся в пищевых волокнах. Экстремальные "животные" или "растительные" диеты приводят к широкомасштабным изменениям микробиоты кишечника у людей [55]. Влияние клетчатки было продемонстрировано в перекрестном исследовании, показавшем, что подобранные в других отношениях диеты с высоким содержанием резистентного крахмала или некрахмального полисахаридного волокна (пшеничные отруби) приводили к сильному и воспроизводимому обогащению различных видов бактерий в кишечнике человека [56].Способы кормления также могут влиять на численность некоторых групп бактерий в кишечной микробиоте младенцев. Например, фукозилированные олигосахариды, присутствующие в материнском молоке, могут использоваться Bifidobacterium longum и несколькими видами Bacteroides , что позволяет им вытеснять другие бактерии, такие как E. coli и Clostridium perfringens [57,58]. В то время как численность Bifidobacterium spp. у детей, находящихся на грудном вскармливании, микробиота обычно высока [57], у детей, вскармливаемых смесью, она снижается [59].Кроме того, микробиота младенцев, вскармливаемых смесями, отличается повышенным разнообразием и измененными уровнями других групп, таких как E. coli , Clostridium difficile , Bacteroides fragilis и лактобациллы [59–61]. Микробиота недоедающих младенцев является незрелой, дисбиотической и содержит большее количество энтеропатогенов, таких как Enterobacteriaceae [62]. Младенцы из сельских районов Африки, в рационе которых преобладают крахмал, клетчатка и полисахариды растений, обладают микробиотой, богатой актинобактериями (10.1%) и Bacteroidetes (57,7%) филы [63]. Напротив, у европейских детей, чья диета богата сахаром, крахмалом и животным белком, численность этих групп снижается до 6,7 и 22,4% [63]. Некоторые продуценты SCFA, такие как Prevotella , относятся исключительно к микробиоте африканских детей [63]. Эта тенденция была также очевидна у здоровых людей, потребляющих большое количество углеводов и простых сахаров [64]. Снижение выхода SCFA также очевидно у людей, потребляющих диету с низким содержанием MAC, заметный эффект, поскольку SCFAs играют важную роль в здоровье хозяина, например, посредством противовоспалительных механизмов [65].В западной диете содержание МАК существенно снижено. Введение мышам диеты с низким МАК приводит к снижению микробного разнообразия [66]. Восстановление разнообразия требует введения МАК в сочетании с отсутствующими таксонами бактерий [66]. Недавние исследования с использованием мышей-гнотобиотов показали, что определенные виды микробов могут быть использованы для восстановления нарушений роста, передаваемых микробиотой от недоедающих детей, что повышает возможность использования этих видов в качестве терапевтического вмешательства для противодействия негативным последствиям недостаточного питания [67–69].

Кишечная слизь также является источником углеводов для кишечной микробиоты [70,71]. Слои кишечной слизи построены вокруг большого высокогликозилированного гелеобразующего муцина MUC2 (Muc2 у мышей), секретируемого бокаловидными клетками [72]. Гликановые структуры, присутствующие в муцинах, разнообразны и сложны и основаны на четырех основных O -гликанах муцинового типа, содержащих N, -ацетилгалактозамин, галактозу и N, -ацетилглюкозамин. Эти ядерные структуры дополнительно удлинены и часто заканчиваются остатками сахара фукозы и сиаловой кислоты.В совокупности O -гликаны составляют до 80% от общей молекулярной массы Muc2 / MUC2 [73]. Слизь присутствует по всему желудочно-кишечному тракту и является наиболее густой в толстой кишке, где она играет решающую роль в обеспечении взаимоотношений между хозяином и микробиотой [74]. Нормализация слоев слизи кишечника хозяина требует длительной микробной колонизации [75]. Слизь толстой кишки делится на два слоя: плотный и непроницаемый внутренний слой и рыхлый внешний слой, проницаемый для бактерий [74]. В то время как внутренний слой практически стерилен, во внешнем слое муциновые белки, украшенные богатым и разнообразным набором из O -гликанов, обеспечивают источник энергии и предпочтительные места связывания для комменсальных бактерий [73,76,77 ].Расположение внешнего слизистого слоя обеспечивает уникальную нишу, в которой виды бактерий демонстрируют различные паттерны пролиферации и использования ресурсов по сравнению с их аналогами в просвете [45]. Тип O-гликозилирования муцина зависит от экспрессируемых гликозилтрансфераз и их расположения в аппарате Гольджи [71], изменения которого влияют на состав микробиоты. Например, наличие (секретор) или отсутствие (не секретор) антигенов H и ABO в слизистой оболочке GI, определяемое генотипом FUT2 (ген, экспрессирующий α1,2-фукозилтрансферазу), влияет на численность многих групп бактерий [78 ].Таким образом, гликозилирование слизи и муцина играет ключевую роль в формировании микробиоты и позволяет выбрать наиболее оптимальные виды микробов для поддержания здоровья хозяина [79–81]. Истощение МАК в рационе мышей может привести к уменьшению количества слизи в дистальном отделе толстой кишки, увеличению близости микробов к эпителию и повышенной экспрессии маркера воспаления REGIIIβ [82]. Разрушение слизистого барьера толстой кишки при дефиците пищевых волокон связано с переключением микробиоты кишечника на использование секретируемых муцинов в качестве источника питательных веществ [83].С другой стороны, введение мышам разрушителя муцина, A. muciniphila , предотвращает развитие ожирения, вызванного диетой с высоким содержанием жиров, и уменьшает воспаление, вызванное метаболической эндотоксемией, за счет восстановления кишечного барьера [84,85]. Некоторые из этих эффектов являются результатом повышенной секреции муцина и белков плотного соединения кишечника, что подчеркивает динамическую роль, которую разлагатели муцина играют во взаимодействии с хозяином. Защитную роль A. muciniphila можно повторить, используя A.muciniphila очищенный мембранный белок или пастеризованная бактерия [86]. Недавно было показано, что добавка A. muciniphila значительно снижает набор массы тела и снижает жировую массу у мышей, получавших кормовую диету, за счет снятия метаболического воспаления [87]. Эти исследования предполагают потенциал A. muciniphila в качестве терапевтического средства для борьбы с ожирением и связанными с ним расстройствами у людей.

Способность кишечных бактерий утилизировать пищевые или муциновые гликаны диктуется репертуаром гликозидгидролаз (GH) и полисахаридлиаз (PL), кодируемых их геномами [70].Некоторые виды действуют как универсалы, способные разлагать широкий спектр полисахаридов, в то время как другие являются специалистами, нацеленными на конкретные гликаны [88]. Bacteroidetes кодируют гораздо больше ферментов, расщепляющих гликаны (137,1 генов GH и PL на геном), чем представители Firmicutes (39,6 генов GH и PL на геном) [89]. Геном Bacteroides thetaiotaomicron содержит 260 GH по сравнению с 97 гидролазами, кодируемыми человеком [90]. Семейство Gh23, которое содержит ферменты, участвующие в расщеплении крахмала, является наиболее представленным семейством в микробиоте кишечника [89].Недавно подробные биохимические и структурные характеристики обширного аппарата разложения известных видов кишечника, таких как B. thetaiotaomicron или Bacteroides ovatus , показали, что распознавание и разложение сложных углеводов, таких как ксилан, маннан, ксилоглюкан или крахмал, с помощью Микробиота кишечника человека значительно сложнее, чем предполагалось ранее [91–96]. Хотя менее изучены, члены Firmicutes также демонстрируют некоторые уникальные и сложные особенности, такие как недавнее открытие амилосом у устойчивой, утилизирующей крахмал бактерии Ruminococcus bromii [97].

Диверсификация микробной популяции может происходить, например, посредством мутации или латерального переноса генов [98,99]. Введение новых бактериальных функций способствует изменению ниши, создавая петлю положительной обратной связи, в которой может происходить большее разнообразие [100,101]. Сотрудничество между кишечными микробами также позволяет колонизировать более разнообразный набор организмов, формируя сообщество кишечной микробиоты. Микробиологическое кросс-кормление - один из предложенных механизмов, способствующих этому эффекту. Некоторые продукты углеводного брожения, включая лактат, сукцинат и 1,2-пропандиол, обычно не накапливаются до высоких уровней в толстой кишке здоровых взрослых людей, поскольку они могут служить субстратом для других бактерий, включая продуценты пропионата и бутирата [102].Например, ацетат, продуцируемый ферментацией устойчивого крахмала R. bromii [103], или лактат, продуцируемый молочнокислыми бактериями, такими как лактобациллы и бифидобактерии, обеспечивает субстрат для других членов микробиоты, таких как Eubacterium hallii и Anaerostipes caccae , которые конвертируют это в бутират [104,105]. Недавно было продемонстрировано, что B. ovatus выполняет внеклеточное переваривание инулина за свой счет, но имеет преимущество перед другими видами, которые обеспечивают взаимную пользу [106].Такое сотрудничество особенно очевидно во внешнем слое слизи, где бактерии, разлагающие муцин, поставляют моно- или олигосахариды бактериям, не обладающим специальной муколитической способностью [45]. Например, способность отщеплять сиаловую кислоту от муцинов ограничена видами бактерий, кодирующих сиалидазы Gh43. Многие бактерии, в том числе патогены, такие как Salmonella, Typhimurium или C. difficile , не имеют сиалидазы, но содержат «нанокластер», предназначенный для метаболизма сиаловой кислоты, и, таким образом, полагаются на других членов кишечной микробиоты, чтобы обеспечить их этим источником. углерода [107].Внутримолекулярная транс -сиалидаза - это новый класс сиалидаз, недавно идентифицированный в штаммах Ruminococcus gnavus , который может играть роль в адаптации кишечных комменсальных бактерий к нише слизистой оболочки [70,108,109]. Эта активность может обеспечить таким бактериям конкурентное преимущество в питании перед другими видами в среде слизистой оболочки кишечника, особенно при воспалительных заболеваниях кишечника, который богат короткими сиалированными гликанами муцина [70,110].

Наличие в толстой кишке сульфатных соединений либо неорганических (например,г. сульфаты и сульфиты) или органическое (например, пищевые аминокислоты и муцины хозяина) могут влиять на определенные группы бактерий, такие как сульфатредуцирующие бактерии, которые являются резидентами кишечной микробиоты, которые участвуют в этиологии кишечных расстройств, таких как ВЗК. , СРК или колоректальный рак [111].

Распределение желчных кислот в тонком и толстом кишечнике также может влиять на динамику бактериального сообщества в кишечнике, как это подробно описано [112,113]. Первичные желчные кислоты, такие как таурохолат, могут обеспечивать сигналы для кишечных бактерий и способствовать прорастанию спор, а также могут способствовать восстановлению микробиоты после дисбактериоза, вызванного антибиотиками или токсинами [114].Более того, пониженная концентрация желчных кислот в кишечнике может играть важную роль в расширении таксонов провоспалительных микробов [115]. Эти исследования подчеркивают роль желчных кислот в формировании микробиоты ЖКТ.

Микробиота также может формироваться иммунной системой хозяина. Этот эффект в основном ограничивается стратификацией и компартментализацией бактерий, чтобы избежать оппортунистического вторжения в ткань хозяина, в то время как видоспецифические эффекты менее вероятны из-за высокой степени функциональной избыточности в микробиоте [52,116–119].Противомикробные препараты, полученные как от хозяина, так и вводимые им, играют ключевую роль в формировании микробиоты кишечника. В желудочно-кишечном тракте клетки Панета продуцируют противомикробные средства, такие как ангиогенин 4, α-дефенсины, кателицидины, колатины, гистатины, липополисахаридный (LPS)-связывающий белок, лизоцимы, секреторная фосфолипаза A2 и лектины, такие как REGIIIα / γ [120]. Эти белки локализованы в слое слизи и практически отсутствуют в просвете, вероятно, либо из-за плохой диффузии через слизь, либо из-за деградации просвета [51,121].Многие секретируемые антимикробные белки (AMP) убивают бактерии посредством прямого взаимодействия и разрушения стенки или внутренней мембраны бактериальной клетки посредством ферментативной атаки [51]. Снижение экспрессии α-дефенсина слизистой оболочки было продемонстрировано у пациентов с болезнью Крона (БК) подвздошной кишки, что подчеркивает важность этих белков [122, 123]. Секреторный IgA (SIgA), другой компонент иммунной системы, локализуется вместе с кишечными бактериями во внешнем слое слизи и помогает ограничить воздействие бактерий на поверхность эпителиальных клеток [120,124].Предполагается, что SIgA опосредует образование бактериальной биопленки посредством связывания с рецепторами SIgA на бактериях [125]. Экспрессия рецепторов SIgA бактериями снижена у лиц с дефицитом IgA [126]. Дисбиоз микробиоты, в частности чрезмерное представительство сегментированных нитчатых бактерий (SFB), возникает у мышей с дефицитом IgA, эффект, который может быть особенно опасным для хозяина из-за способности SFB прочно прилипать к эпителию и активировать иммунная система [127].

Несколько факторов окружающей среды были вовлечены в формирование микробиоты, включая географическое положение, хирургическое вмешательство, курение, депрессию и условия жизни (городские или сельские) [24,128–130].Ксенобиотики, такие как антибиотики, но не лекарства, нацеленные на организм хозяина, формируют физиологию и экспрессию генов активного микробиома кишечника человека [131]. Лечение антибиотиками резко нарушает как краткосрочный, так и долгосрочный микробный баланс, включая уменьшение богатства и разнообразия сообщества. Было продемонстрировано, что клиндамицин [132], кларитромицин и метронидазол [47] и ципрофлаксин [33] влияют на структуру микробиоты в течение разного периода времени. Точные эффекты и время восстановления микробиоты после введения антибиотика, по-видимому, зависят от человека, что, вероятно, связано с индивидуальными вариациями микробиоты до лечения [33,47,132].Экспериментальное исследование на людях показало, что введение β-лактамной внутривенной терапии, состоящей из ампициллина, сульбактама и цефазолина, влияет как на микробную экологию, так и на производство ключевых метаболитов, таких как ацетилфосфат и ацетил-КоА, которые участвуют в основных клеточных функциях. [133]. Недавние исследования на мышах показали, что истощение микробиоты антибиотиками влияет на вторичный метаболизм желчных кислот и серотонина в толстой кишке, что приводит к задержке моторики желудочно-кишечного тракта [134].Мыши, получавшие лечение антибиотиками, также более восприимчивы к патогенным инфекциям, вызываемым антибиотиками-ассоциированными патогенами, S. Typhimurium и C. difficile , из-за изменения доступности углеводов слизистой оболочки, способствующего их распространению в кишечнике [135]. Лучшее понимание механизмов, ведущих к индуцированному антибиотиками цветению бактерий, а также биохимической активности и затронутых метаболитов поможет разработать дополнительные и / или альтернативные стратегии, необходимые для поддержания здоровья человека.

Роль микробиоты желудочно-кишечного тракта в здоровье

Благодаря большому геномному содержанию и метаболическому дополнению микробиота кишечника обеспечивает хозяину ряд полезных свойств. Некоторые из наиболее важных ролей этих микробов - поддерживать целостность слизистого барьера, обеспечивать питательными веществами, такими как витамины, или защищать от патогенов. Кроме того, взаимодействие между комменсальной микробиотой и иммунной системой слизистых оболочек имеет решающее значение для правильной иммунной функции.

Бактерии толстой кишки экспрессируют углеводно-активные ферменты, которые наделяют их способностью ферментировать сложные углеводы с образованием метаболитов, таких как SCFAs [136]. Три преобладающих SCFAs, пропионат, бутират и ацетат, обычно находятся в соотношении 1: 1: 3 в желудочно-кишечном тракте [137]. Эти SCFAs быстро абсорбируются эпителиальными клетками в желудочно-кишечном тракте, где они участвуют в регуляции клеточных процессов, таких как экспрессия генов, хемотаксис, дифференцировка, пролиферация и апоптоз [138].Ацетат продуцируется большинством кишечных анаэробов, тогда как пропионат и бутират продуцируются разными подгруппами кишечных бактерий по разным молекулярным путям [102]. Бутират производится из углеводов путем гликолиза и ацетоацетил-КоА, тогда как известны два пути образования пропионата, сукцинатный или пропандиоловый, в зависимости от природы сахара [102]. В кишечнике человека пропионат в основном вырабатывается Bacteroidetes, тогда как в производстве бутирата преобладают Firmicutes [102,139,140].Например, ферментация крахмала специалистами Actinobacteria и Firmicutes, например Eubacterium rectale или E. hallii , как полагают, вносят значительный вклад в продукцию бутирата в толстой кишке как напрямую, так и посредством метаболического перекрестного питания [102]. A. muciniphila - ключевой продуцент пропионата, специализирующийся на деградации муцина [141]. Пропионат в основном абсорбируется печенью, а ацетат выделяется в периферические ткани [142]. Роль SCFAs в метаболизме человека недавно была рассмотрена [140, 143].Бутират известен своей противовоспалительной и противораковой активностью [140, 143]. Бутират является особенно важным источником энергии для колоноцитов [138]. Предполагается, что уменьшение градиента бутирата от просвета к крипте контролирует обновление эпителия кишечника и гомеостаз, способствуя пролиферации колоноцитов на дне крипт, одновременно увеличивая апоптоз и отшелушивание клеток ближе к просвету [144]. Бутират может ослаблять бактериальную транслокацию и усиливать барьерную функцию кишечника, влияя на сборку плотных контактов и синтез муцина [140].SCFAs также, по-видимому, регулируют гомеостаз липидов и глюкозы в печени посредством дополнительных механизмов. В печени пропионат может активировать глюконеогенез, тогда как ацетат и бутират являются липогенными [140]. SCFAs также играют роль в регуляции иммунной системы и воспалительного ответа [140]. Они влияют на выработку цитокинов, например, стимулируя выработку IL-18, интерлейкина, участвующего в поддержании и восстановлении целостности эпителия [138]. Бутират и пропионат являются ингибиторами гистондеацетилазы, которые эпигенетически регулируют экспрессию генов [140, 143].Также было показано, что SCFAs модулируют регуляцию аппетита и потребление энергии через рецептор-опосредованные механизмы [145]. Пропионат оказывает благотворное влияние на человека, воздействуя на функцию β-клеток [146] и ослабляя пищевое поведение, основанное на поощрении, через стриатальные пути [147]. Сообщалось, что микробные метаболиты, отличные от SCFAs, влияют на барьерные функции кишечника, пролиферацию эпителия и иммунную систему [148].

Микробиота ЖКТ также важна для синтеза de novo необходимых витаминов, которые хозяин не способен производить [149].Молочнокислые бактерии являются ключевыми организмами в производстве витамина B12, который не может быть синтезирован ни животными, ни растениями, ни грибами [149, 150]. Бифидобактерии являются основными продуцентами фолиевой кислоты, витамина, участвующего в жизненно важных метаболических процессах хозяина, включая синтез и восстановление ДНК [151]. Другие витамины, которые кишечная микробиота синтезирует у человека, включают витамин К, рибофлавин, биотин, никотиновую кислоту, пантотеновую кислоту, пиридоксин и тиамин [152]. Бактерии толстой кишки также могут метаболизировать желчные кислоты, которые не реабсорбируются для биотрансформации во вторичные желчные кислоты [113].Все эти факторы будут влиять на здоровье хозяина. Например, изменение совместного метаболизма желчных кислот, разветвленных жирных кислот, холина, витаминов (например, ниацина), пуринов и фенольных соединений было связано с развитием метаболических заболеваний, таких как ожирение и диабет 2 типа [153].

Существует множество доказательств в пользу роли кишечной микробиоты в влиянии эпителиального гомеостаза [7]. У свободных от зародышей мышей наблюдается нарушение обмена эпителиальных клеток, которое обратимо при колонизации микробиотой [154].Была продемонстрирована роль бактерий в стимулировании обновления клеток и заживления ран, например, в случае Lactobacilli rhamnosus GG [155]. Более того, несколько видов участвуют в обеспечении целостности эпителия, например, A. muciniphila [156] и Lactobacillus plantarum [157]. Помимо изменения свойств эпителия, предполагается, что бактерии регулируют свойства и обмен слизи. Мыши, содержащиеся в стерильных условиях, имеют чрезвычайно тонкий прилипший слой слизи толстой кишки, но при воздействии бактериальных продуктов (пептидогликан или ЛПС) толщина прикрепленного слоя слизи может быть восстановлена ​​до уровней, наблюдаемых у мышей, выращиваемых традиционным способом [158]. B. thetaiotaomicron и F. prausnitzii участвовали в координации продуцирования слизи [159]. R. gnavus E1, Lactobacillus casei DN-114 001 и B. thetaiotaomicron способны ремоделировать гликозилирование муцина, например, путем модуляции экспрессии гликозилтрансферазы [160–162]. Предполагается, что эти функции опосредуют способность других комменсалов или патогенов к колонизации, потенциально давая некоторым видам комменсалов конкурентное преимущество в кишечнике [162].

Микробиота ЖКТ также важна для развития как слизистой оболочки кишечника, так и системной иммунной системы, о чем свидетельствует дефицит нескольких типов иммунных клеток и лимфоидных структур у стерильных животных. Основным иммунодефицитом, который демонстрируют стерильные животные, является отсутствие роста популяций CD4 + Т-клеток. Этот недостаток может быть полностью устранен обработкой мышей GF полисахаридом А из капсулы B. fragilis [163].Этот процесс в основном осуществляется через рецепторы распознавания образов (PRR) эпителиальных клеток, такие как Toll-подобные или Nod-подобные рецепторы, которые способны распознавать молекулярные эффекторы, продуцируемые кишечными микробами. Эти эффекторы опосредуют процессы, которые могут облегчить определенные воспалительные заболевания кишечника, различать полезные и патогенные бактерии или увеличивать количество иммунных клеток или PRR [164]. SFB, класс анаэробных и связанных с клостридиями спорообразующих комменсалов, присутствующих в желудочно-кишечном тракте млекопитающих, активно взаимодействует с иммунной системой [165].В отличие от других комменсальных бактерий, SFB тесно связаны с эпителиальной выстилкой мембраны желудочно-кишечного тракта млекопитающих, которая стимулирует эпителиальные клетки высвобождать сывороточный амилоид A1 [148]. Колонизация SFB может также направлять постнатальное созревание лимфоидной ткани слизистой оболочки кишечника, запускать мощный и широкий ответ IgA, стимулировать компартмент Т-клеток и повышать регуляцию медиаторов врожденной защиты кишечника, что свидетельствует о иммуностимулирующей способности SFB (см. Обзор). в [143]). A. muciniphila коррелирует с защитой от нескольких воспалительных заболеваний [84,87,166–170], что позволяет предположить, что этот штамм обладает противовоспалительными свойствами, хотя лежащие в основе механизмы полностью не выяснены [171].У людей с CD наблюдается дисбиоз слизистой оболочки, характеризующийся уменьшенным разнообразием основной микробиоты и более низкой численностью F. prausnitzii [172]. F. prausnitzii Мониторинг , следовательно, может служить биомаркером для диагностики заболеваний кишечника [173]. Недавно было показано, что противовоспалительный белок из F. prausnitzii ингибирует путь NF-κB в эпителиальных клетках кишечника и предотвращает колит на животной модели [174].

Физическое присутствие микробиоты в желудочно-кишечном тракте также влияет на колонизацию патогенов, например, конкурируя за места прикрепления или источники питательных веществ, а также за счет производства антимикробных веществ [9].Антибиотики оказывают глубокое влияние на микробиоту, изменяя структуру питания кишечника и приводя к увеличению популяции патогенов [175]. Например, S. Typhimurium и C. difficile используют фукозу и сиаловую кислоту, высвобождаемые микробиотой кишечника, и повышение уровня сиаловой кислоты после лечения антибиотиками способствует их распространению в кишечнике [135]. Энтерогеморрагическая E. coli также может получать доступ к фукозе или сиаловой кислоте, высвобождаемой микробиотой кишечника из муцинов [176].Дефицит пищевых волокон вместе с лишенной клетчатки микробиотой, разрушающей слизь, способствует лучшему доступу к эпителию и летальному колиту слизистого патогена Citrobacter rodentium у мышей [83]. Микробиота ЖКТ через свои структурные компоненты и метаболиты также стимулирует организм хозяина производить различные противомикробные соединения. К ним относятся AMP, такие как кателицидины, лектины C-типа и (про) дефенсины, производимые клетками Панета-хозяина посредством PRR-опосредованного механизма [51]. Другой механизм, с помощью которого микробиота кишечника может ограничивать чрезмерный рост патогенов, - это индукция SIgA слизистой оболочки [177].Индукция SIgA, направленная против кишечных комменсальных бактерий, происходит посредством механизма отбора проб, опосредованного М-клетками [178]. SIgA затем закрепляются во внешнем слое слизи толстой кишки посредством комбинированного взаимодействия с муцинами и кишечными бактериями, обеспечивая таким образом иммунную защиту от патогенов, поддерживая взаимовыгодные отношения с комменсалами [124]. Перекрестная связь PRR-MAMP (рецептор распознавания образов - молекулярные паттерны, связанные с микробами) приводит к активации нескольких сигнальных путей, которые необходимы для обеспечения барьерной функции слизистой оболочки и продукции AMP, муцинов и IgA, способствуя защите хозяина от вторжения патогенов и предотвращению разрастание самих комменсалов [179].

Заключение

Учитывая тесные симбиотические отношения, существующие между кишечной микробиотой и хозяином, неудивительно наблюдать отклонение от нормального состава микробиоты (обычно называемого дисбактериозом) во множестве болезненных состояний, начиная от хронических заболеваний желудочно-кишечного тракта. нарушениям развития нервной системы [12, 180]. Применение методов метаболомики значительно продвинуло наше понимание механизмов, связывающих состав микробиоты кишечника и ее активность с фенотипами здоровья и болезней.На функциональном уровне потенциальным способом описания «дисбиотической микробиоты» может быть такой, который не может предоставить хозяину полный набор полезных свойств. Таким образом, независимо от того, является ли дисбактериоз микробиоты причиной или следствием заболевания, он может усугубить прогрессирование заболевания и повлиять на тип стратегий, необходимых для восстановления симбиоза. В зависимости от типа и стадии заболевания, они включают разработку модуляторов микробиома (например, противомикробных препаратов, диеты, пребиотиков или пробиотиков), в основном направленных на изменение состава микробиоты хозяина или растворов на основе микробов для замены некоторых дефектных микробов. и связанные с ними преимущества (например,г. специфические комменсальные штаммы, пробиотики, определенные микробные сообщества, сигнальные молекулы или метаболиты микробного происхождения). Учитывая вклад генетики хозяина во многие заболевания, связанные с дисбиотической микробиотой, могут потребоваться двойные терапевтические стратегии (например, сочетание иммунотерапии и подходов, нацеленных на микробиоту) для восстановления окружающей среды, необходимой для восстановления эффективной связи между хозяином и мишенью. микробиота. Успех в этих усилиях зависит от нашего механистического понимания того, как микробиота влияет и на нее влияет хозяин на молекулярном и биохимическом уровне.

Благодарности

Авторы выражают признательность за поддержку Исследовательскому совету биотехнологии и биологических наук (BBSRC).

Сокращения

905 желудочно-кишечный тракт 0512
АМП антимикробные белки
CD Болезнь Крона
FUT2 α1,2-фукозилтрансфераза
ВЗК воспалительное заболевание кишечника
СРК синдром воспалительного кишечника
IL-18 интерлейкин
интерлейкин
LPS липота
PLs полисахаридные лиазы
PRRs Рецепторы распознавания образов
рРНК рибосомальная РНК
SFFA 905 905 короткоцепочечная жирная кислота сегментированные нитчатые бактерии
SIgA секреторный IgA

Финансирование

Это исследование частично финансировалось Стратегической программой Института исследований биотехнологии и биологических наук (BBSRC) для здоровья кишечника и безопасности пищевых продуктов [BB / J004529 / 1] и Норвичский исследовательский парк.

Конкурирующие интересы

Авторы заявляют, что рукопись не связана с конкурирующими интересами.

Ссылки

2. Бакхед Ф. (2005) Бактериально-хозяйственный мутуализм в кишечнике человека. Наука 307, 1915–1920 doi: 10.1126 / science.1104816 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 4. Гилл С.Р., Поп М., Дебой Р.Т., Экбург П.Б., Тернбо П.Дж., Сэмюэл Б.С. и другие. (2006) Метагеномный анализ микробиома дистального отдела кишечника человека. Наука 312, 1355–1359 DOI: 10.1126 / science.1124234 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 6. Лаки Т.Д. (1972) Введение в микроэкологию кишечника. Являюсь. J. Clin. Nutr. 25, 1292–1294 [PubMed] [Google Scholar] 7. Natividad J.M.M. и Verdu E.F. (2013) Модуляция кишечного барьера кишечной микробиотой: патологические и терапевтические последствия. Pharmacol. Res. 69, 42–51 doi: 10.1016 / j.phrs.2012.10.007 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 8. ден Бестен Г., ван Ойнен К., Гроен А.К., Венема К., Рейнгуд Д.-J., Баккер Б.М. (2013) Роль короткоцепочечных жирных кислот во взаимодействии между диетой, кишечной микробиотой и энергетическим метаболизмом хозяина. J. Lipid Res. 54, 2325–2340 doi: 10.1194 / jlr.R036012 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 10. Генсоллен Т., Айер С.С., Каспер Д.Л., Блумберг Р.С. (2016) Как колонизация микробиотой в раннем возрасте формирует иммунную систему. Наука 352, 539–544 doi: 10.1126 / science.aad9378 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 11. Чанг К. и Лин Х.(2016) Дисбактериоз при желудочно-кишечных расстройствах. Best Pract. Res. Clin. Гастроэнтерол. 30, 3–15 doi: 10.1016 / j.bpg.2016.02.001 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 12. Шредер Б.О. и Bäckhed F. (2016) Сигналы от микробиоты кишечника к отдаленным органам в физиологии и болезнях. Nat. Med. 22, 1079–1089 doi: 10.1038 / nm.4185 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 14. Порецкий Р., Родригес-Р. Л., Луо К., Цеменци Д., Константинидис К. Т., Родригес-Валера Ф. (2014) Сильные и слабые стороны секвенирования ампликона гена 16S рРНК для выявления временной динамики микробного сообщества.PLoS ONE 9, e93827 doi: 10.1371 / journal.pone.0093827 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 15. Мизрахи-Ман О., Давенпорт Э. Р., Гилад Ю. и Уайт Б. А. (2013) Таксономическая классификация бактериальных генов 16S рРНК с использованием короткого секвенирования читает: оценка эффективных дизайнов исследований. PLoS ONE 8, e53608 doi: 10.1371 / journal.pone.0053608 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 16. Суау А. и др. (1999) Прямой анализ генов, кодирующих 16S рРНК из сложных сообществ, выявил множество новых молекулярных видов в кишечнике человека.Прил. Environ. Microbiol. 65, 4799–4807 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 17. Hugon P., Dufour J.-C., Colson P., Fournier P.-E., Sallah K., Raoult D. (2015) Полный репертуар прокариотических видов, идентифицированных у людей. Lancet Infect. Дис. 15, 1211–1219 doi: 10.1016 / S1473-3099 (15) 00293-5 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 18. Ли Дж., Цзя Х., Цай Х., Чжун Х., Фэн К., Сунагава С. и др. (2014) Интегрированный каталог эталонных генов микробиома кишечника человека. Nat. Biotechnol.32, 834–841 doi: 10.1038 / nbt.2942 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 19. Schluter J., Foster K.R., Ellner S.P. (2012) Эволюция мутуализма в кишечной микробиоте посредством отбора эпителия хозяина. PLoS Biol. 10, e1001424 doi: 10.1371 / journal.pbio.1001424 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 20. Костелло Е.К., Лаубер С.Л., Хамади М., Фирер Н., Гордон Дж. И., Найт Р. (2009) Изменчивость бактериального сообщества в средах обитания человеческого тела в пространстве и времени. Наука 326, 1694–1697 DOI: 10.1126 / science.1177486 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 21. Перес-Кобас А.Е., Госальбес М.Дж., Фридрихс А., Кнехт Х., Артачо А., Эйсманн К. и др. (2013) Нарушение микробиоты кишечника во время терапии антибиотиками: многомерный подход. Кишечник 62, 1591–1601 doi: 10.1136 / gutjnl-2012-303184 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 22. Моя А. и Феррер М. (2016) Стабильность кишечной микробиоты, вызванная функциональной избыточностью, подвергается нарушениям. Trends Microbiol. 24, 402–413 DOI: 10.1016 / j.tim.2016.02.002 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 23. Aagaard K., Ma J., Antony K.M., Ganu R., Petrosino J., Versalovic J. (2014) Плацента содержит уникальный микробиом. Sci. Пер. Med. 6, 237ra65 doi: 10.1126 / scitranslmed.3008599 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 24. Родригес Дж. М. и др. (2015) Состав микробиоты кишечника на протяжении всей жизни с акцентом на молодость. Microb. Ecol. Health Dis. 26, 26050. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 25. Кениг Дж.E., Spor A., ​​Scalfone N., Fricker A.D., Stombaugh J., Knight R. et al. (2011) Последовательность микробных консорциумов в развивающемся микробиоме кишечника младенца. Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 108 (Дополнение 1), 4578–4585 doi: 10.1073 / pnas.1000081107 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 26. Avershina E., Storrø O., Øien T., Johnsen R., Pope P., Rudi K. (2014) Основные изменения в составе и разнообразии фекальной микробиоты с возрастом в географически ограниченной когорте матерей и их детей.FEMS Microbiol. Ecol. 87, 280–290 DOI: 10.1111 / 1574-6941.12223 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 27. Aagaard K., Riehle K., Ma J., Segata N., Mistretta T.-A., Coarfa C. et al. (2012) Метагеномный подход к характеристике микробиома влагалища во время беременности. PLoS ONE 7, e36466 doi: 10.1371 / journal.pone.0036466 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 28. Якобссон Х.Э., Абрахамссон Т.Р., Дженмальм М.С., Харрис К., Квинс К., Джернберг С. и др. (2014) Снижение разнообразия кишечной микробиоты, задержка колонизации Bacteroidetes и снижение ответа Th2 у младенцев, рожденных с помощью кесарева сечения.Кишечник 63, 559–566 DOI: 10.1136 / gutjnl-2012-303249 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 30. Backhed F., Roswall J., Peng Y., Feng Q., Jia H., Kovatcheva-Datchary P. et al. (2015) Динамика и стабилизация микробиома кишечника человека в течение первого года жизни. Клеточный микроб-хозяин 17, 852 DOI: 10.1016 / j.chom.2015.05.012 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 31. Бэкхед Ф. (2011) Программирование метаболизма хозяина кишечной микробиотой. Аня. Nutr. Метаб. 58 (Suppl 2), 44–52 doi: 10.1159 / 000328042 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 32.Палмер К., Бик Е.М., ДиДжиулио Д.Б., Релман Д.А., Браун П.О., Руан Ю. (2007) Развитие кишечной микробиоты младенца у человека. PLoS Biol. 5, e177 doi: 10.1371 / journal.pbio.0050177 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 33. Детлефсен Л., Релман Д.А. (2011) Неполное восстановление и индивидуальные реакции микробиоты дистальных отделов кишечника человека на повторяющееся воздействие антибиотиков. Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 108, 4554–4561 doi: 10.1073 / pnas.1000087107 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 34.Клаэссон М.Дж., Кьюсак С., О'Салливан О., Грин-Диниз Р., де Верд Х., Фланнери Э. и др. (2011) Состав, изменчивость и временная стабильность кишечной микробиоты пожилых людей. Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 108 (Дополнение 1), 4586–4591 doi: 10.1073 / pnas.1000097107 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 35. Биаги Э., Нюлунд Л., Кандела М., Остан Р., Буччи Л., Пини Э. и др. (2010) Из-за старения и за его пределами: микробиота кишечника и воспалительный статус у пожилых и долгожителей.PLoS ONE 5, e10667 doi: 10.1371 / journal.pone.0010667 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 36. Клаессон М.Дж. и др. (2012) Состав кишечной микробиоты у пожилых людей коррелирует с диетой и здоровьем. Природа 488, 178– + [PubMed] [Google Scholar] 37. Woodmansey E.J., McMurdo M.E.T., Macfarlane G.T., Macfarlane S. (2004) Сравнение составов и метаболической активности фекальных микробиот у молодых людей и у пожилых людей, лечившихся и не принимавших антибиотики. Прил. Environ.Microbiol. 70, 6113–6122 doi: 10.1128 / AEM.70.10.6113-6122.2004 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 38. Биаджи Э., Кандела М., Туррони С., Гарагнани П., Франчески К., Бриджиди П. (2013) Старение и кишечные микробы: перспективы сохранения здоровья и долголетия. Pharmacol. Res. 69, 11–20 doi: 10.1016 / j.phrs.2012.10.005 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 39. Макферсон А.Дж. и Маккой К. (2013) Стратификация и компартментализация иммуноглобулиновых ответов на комменсальные кишечные микробы.Семин. Иммунол. 25, 358–363 doi: 10.1016 / j.smim.2013.09.004 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 41. Гу С., Чен Д., Чжан Ж.-Н., Лр X., Ван К., Дуань Л.-П. и другие. (2013) Картирование бактериального сообщества желудочно-кишечного тракта мышей. PLoS ONE 8, e74957 doi: 10.1371 / journal.pone.0074957 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 43. Lavelle A., et al. (2015) Пространственные вариации микробиоты толстой кишки у пациентов с язвенным колитом и контрольных добровольцев. Gut [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 44.Ван ден Аббеле П., Белзер К., Гуссенс М., Клеребезем М., Де Вос В.М., Тас О. и др. (2013) Виды Clostridium cluster XIVa, продуцирующие бутират, специфически колонизируют муцины в модели кишечника in vitro. ISME J. 7, 949–961 doi: 10.1038 / ismej.2012.158 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 45. Ли Х., Лименитакис Дж. П., Фюрер Т., Гёкинг М. Б., Лоусон М. А., Висс М. и др. (2015) Внешний слой слизи содержит отчетливую микробную нишу кишечника. Nat. Commun. 6, 8292 doi: 10.1038 / ncomms9292 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 46.Тернбо П.Дж., Хамади М., Яцуненко Т., Кантарел Б.Л., Дункан А., Лей Р.Э. и другие. (2009) Основной микробиом кишечника у тучных и худых близнецов. Природа 457, 480–484 doi: 10.1038 / nature07540 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 47. Якобссон Х.Э., Джернберг К., Андерссон А.Ф., Шёлунд-Карлссон М., Янссон Дж. К., Энгстранд Л. и др. (2010) Кратковременное лечение антибиотиками оказывает различное долгосрочное воздействие на микробиом горла и кишечника человека. PLoS ONE 5 doi: 10.1371 / journal.pone.0009836 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 49.Arumugam M., Raes J., Pelletier E., Le Paslier D., Yamada T., Mende D.R. и другие. (2011) Энтеротипы микробиома кишечника человека. Природа 473, 174–180 doi: 10.1038 / nature09944 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 50. Джеффри И.Б., Клэссон М.Дж., О'Тул П.В., Шанахан Ф. (2012) Категоризация кишечной микробиоты: энтеротипы или градиенты? Nat. Rev. Microbiol. 10, 591–592 doi: 10.1038 / nrmicro2859 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 51. Хупер Л.В. и Макферсон А.Дж. (2010) Иммунные адаптации, поддерживающие гомеостаз кишечной микробиоты.Nat. Rev. Immunol. 10, 159–169 doi: 10.1038 / nri2710 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 52. Лей Р.Э., Петерсон Д.А. и Гордон Дж. (2006) Экологические и эволюционные силы, формирующие микробное разнообразие в кишечнике человека. Клетка 124, 837–848 DOI: 10.1016 / j.cell.2006.02.017 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 53. Трависано М. и Велисер Г.Дж. (2004) Стратегии борьбы с микробами-мошенниками. Trends Microbiol. 12, 72–78 DOI: 10.1016 / j.tim.2003.12.009 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 54. Зоетендал Э.G. Raes J., van den Bogert B., Arumugam M., Booijink C.C.G.M., Troost F.J. et al. (2012) Микробиота тонкого кишечника человека определяется быстрым поглощением и преобразованием простых углеводов. ISME J. 6, 1415–1426 doi: 10.1038 / ismej.2011.212 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 55. Дэвид Л.А., Морис К.Ф., Кармоди Р.Н., Гутенберг Д. Б., Баттон Дж. Э., Вулф Б. Э. и другие. (2013) Диета быстро и воспроизводимо изменяет микробиом кишечника человека. Природа 505, 559–563 doi: 10.1038 / nature12820 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 56.Уокер А.В., Инс Дж., Дункан С.Х., Вебстер Л.М., Холтроп Г., Зе Х. и др. (2011) Доминирующие и зависимые от диеты группы бактерий в микробиоте толстой кишки человека. ISME J. 5, 220–230 doi: 10.1038 / ismej.2010.118 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 57. Yu Z.T., Chen C., Kling D.E., Liu B., McCoy J.M., Merighi M. et al. (2013) Основные фукозилированные олигосахариды грудного молока проявляют пребиотические свойства в отношении выращиваемой детской микробиоты. Гликобиология 23, 169–177 doi: 10.1093 / glycob / cws138 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 58.Marcobal A., Barboza M., Sonnenburg E.D., Pudlo N., Martens E.C., Desai P. et al. (2011) Бактероиды в кишечнике младенца потребляют олигосахариды молока через пути утилизации слизи. Клеточный микроб-хозяин 10, 507–514 doi: 10.1016 / j.chom.2011.10.007 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 59. Безирцоглоу Э., Циоциас А., Веллинг Г.В. (2011) Профиль микробиоты в кале новорожденных, находящихся на грудном вскармливании и на искусственном вскармливании, с использованием флуоресцентной гибридизации in situ (FISH). Анаэроб 17, 478–482 DOI: 10.1016 / j.anaerobe.2011.03.009 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 60. Penders J., Thijs C., Vink C., Stelma F.F., Snijders B., Kummeling I. et al. (2006) Факторы, влияющие на состав кишечной микробиоты в раннем младенчестве. Педиатрия 118, 511–521 DOI: 10.1542 / peds.2005-2824 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 61. Favier C.F., Vaughan E.E., De Vos W.M., Akkermans A.D.L. (2002) Молекулярный мониторинг последовательности бактериальных сообществ у новорожденных людей. Прил. Environ. Microbiol. 68, 219–226 DOI: 10.1128 / AEM.68.1.219-226.2002 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 62. Кау А.Л. и др. (2015) Функциональная характеристика таксонов бактерий, нацеленных на IgA, у недоедающих малавийских детей, у которых развивается энтеропатия, зависимая от диеты. Sci. Пер. Med. 7, 276ra24 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 63. Де Филиппо К., Кавальери Д., Ди Паола М., Рамазотти М., Пулле Дж. Б., Массарт С. и др. (2010) Влияние диеты на формирование микробиоты кишечника выявлено в сравнительном исследовании детей из Европы и сельских районов Африки.Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 107, 14691–14696 doi: 10.1073 / pnas.1005963107 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 64. Wu G.D., Chen J., Hoffmann C., Bittinger K., Chen Y.-Y., Keilbaugh S.A. et al. (2011) Связь долгосрочных диетических моделей с кишечными микробными энтеротипами. Наука 334, 105–108 doi: 10.1126 / science.1208344 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 65. Зонненбург Э. и Зонненбург J.L. (2014) Истощение нашего микробного организма голодом: пагубные последствия диеты с дефицитом углеводов, доступных для микробиоты.Cell Metab. 20, 779–786 doi: 10.1016 / j.cmet.2014.07.003 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 66. Зонненбург Е.Д., Смитс С.А., Тихонов М., Хиггинботтом С.К., Вингрин Н.С., Зонненбург Дж.Л. (2016) Вымирание состава кишечной микробиоты на протяжении поколений, вызванное диетой. Природа 529, 212–215 doi: 10.1038 / nature16504 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 67. Blanton L.V., Charbonneau M.R., Salih T., Barratt M.J., Venkatesh S., Ilkaveya O. et al. (2016) Кишечные бактерии, предотвращающие нарушения роста, передаваемые микробиотой от недоедающих детей.Наука 351, aad3311 doi: 10.1126 / science.aad3311 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 68. Шарбонно М.Р., О'Доннелл Д., Блэнтон Л.В., Тоттен С.М., Дэвис Дж.К.К., Барратт М.Дж. и др. (2016) Сиалированные олигосахариды молока способствуют росту, зависящему от микробиоты, в моделях недоедания младенцев. Клетка 164, 859–871 doi: 10.1016 / j.cell.2016.01.024 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 69. Шварцер М., Макки К., Сторелли Г., Мачука-Гайет И., Сруткова Д., Германова П.и другие. (2016) Штамм Lactobacillus plantarum поддерживает рост детенышей мышей во время хронического недоедания. Наука 351, 854–857 doi: 10.1126 / science.aad8588 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 70. Тейлфорд Л.Е., Оуэн С.Д., Уолшоу Дж., Крост Э.Х., Харди-Годдард Дж., Ле Галл Г. и др. (2015) Открытие внутримолекулярных транс-сиалидаз в микробиоте кишечника человека предполагает новые механизмы адаптации слизистой оболочки. Nat. Commun. 6, 7624 doi: 10.1038 / ncomms8624 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 71.Арике Л. и Ханссон Г. (2016) Плотно O-гликозилированный муцин MUC2 защищает кишечник и обеспечивает пищу комменсальным бактериям. J. Mol. Биол [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 72. Ouwerkerk J.P., de Vos W.M., Belzer B. (2013) Гликобиом: бактерии и слизь на поверхности раздела эпителия. Best Pract. Res. Clin. Гастроэнтерол. 27, 25–38 doi: 10.1016 / j.bpg.2013.03.001 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 73. Johansson M.E.V., Larsson J.M.H. и Hansson G.C. (2011) Два слизистых слоя толстой кишки организованы муцином MUC2, тогда как внешний слой является законодателем взаимодействий между хозяином и микробом.Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 108 (Дополнение 1), 4659–4665 doi: 10.1073 / pnas.1006451107 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 74. Gustafsson J.K., Ermund A., Johansson M.E.V., Schutte A., Hansson G.C., Sjovall H. (2012) Метод ex vivo для изучения образования, свойств и толщины слизи в биоптатах толстой кишки человека и эксплантатах тонкого и толстого кишечника мышей. Являюсь. J. Physiol. Гастроинтест. Liver Physiol. 302, G430 – G438 doi: 10.1152 / ajpgi.00405.2011 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 75.Йоханссон М.Э., Якобссон Х.Э., Хольмен-Ларссон Дж., Шютте А., Эрмунд А., Родригес-Пиньейро А.М. и другие. (2015) Нормализация слоев слизи кишечника хозяина требует длительной микробной колонизации. Клеточный микроб-хозяин 18, 582–592 doi: 10.1016 / j.chom.2015.10.007 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 76. Juge N. (2012) Микробные адгезии к слизи желудочно-кишечного тракта. Trends Microbiol. 20, 30–39 doi: 10.1016 / j.tim.2011.10.001 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 77. Тейлфорд Л.Э., Крост Э.Х., Кавано Д., Джуге Н. (2015) Питание гликанов муцина в микробиоме кишечника человека. Границы генетики. 6, 131 doi: 10.3389 / fgene.2015.00081 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 78. Рауш П., Рехман А., Кунцель С., Хаслер Р., Отт С.Дж., Шрайбер С. и др. (2011) На микробиоту слизистой оболочки толстой кишки влияет взаимодействие болезни Крона и генотипа FUT2 (Secretor). Proc Natl Acad Sci U.S.A. 108, 19030–19035 doi: 10.1073 / pnas.1106408108 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 79.Арпайя Н., Кэмпбелл К., Фан Х., Дикий С., ван дер Викен Дж., ДеРоос П. и др. (2013) Метаболиты, продуцируемые комменсальными бактериями, способствуют генерации периферических регуляторных Т-клеток. Природа. 504, 451–455 doi: 10.1038 / nature12726 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 80. Фурусава Ю., Обата Ю., Фукуда С., Эндо Т.А., Накато Г., Такахаши Д. и др. (2013) Бутират, полученный из микробов комменсала, индуцирует дифференцировку регуляторных Т-клеток толстой кишки. Природа. 504, 446–450 DOI: 10.1038 / nature12721 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 81.Зарепур М., Бхуллар К., Монтеро М., Ма К., Хуанг Т., Велчич А. и др. (2013) Муцин MUC2 ограничивает количество патогенов и дисфункцию эпителиального барьера при колите, вызванном сальмонеллой энтерикой серовар тифимуриум. Infect Immun. 81, 3672–3683 doi: 10.1128 / IAI.00854-13 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 82. Эрл К.А., Биллингс Г., Сигал М., Лихтман Дж. С., Ханссон Г. К., Элиас Дж. Э. и др. (2015) Количественная визуализация пространственной организации кишечной микробиоты. Клеточный микроб-хозяин 18, 478–488 DOI: 10.1016 / j.chom.2015.09.002 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 83. Десаи М.С., Сикац А.М., Коропаткин Н.М., Камада Н., Хики К.А., Вольтер М. и др. (2016) Микробиота кишечника, лишенная пищевых волокон, разрушает слизистый барьер толстой кишки и повышает восприимчивость к патогенам. Клетка. 167, 1339–1353.e21 doi: 10.1016 / j.cell.2016.10.043 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 84. Эверард А., Белцер К., Геуртс Л., Оуверкерк Дж. П., Друарт К., Биндельс Л. Б. и другие. (2013) Перекрестный разговор между akkermansia muciniphila и кишечным эпителием контролирует ожирение, вызванное диетой.Proc Natl Acad Sci U.S.A. 110, 9066–9071 doi: 10.1073 / pnas.1219451110 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 85. Li J., Lin S., Vanhoutte P.M., Woo C.W., Xu A. (2016) Akkermansia muciniphila защищает от атеросклероза, предотвращая вызванное метаболической эндотоксемией воспаление у мышей apoe - / - . Тираж. 133, 2434–2446 doi: 10.1161 / CIRCULATIONAHA.115.019645 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 86. Пловье Х., Эверард А., Друарт К., Депомье К., Ван Хул М., Геуртс Л. и др. (2016) Очищенный мембранный белок из akkermansia muciniphila или пастеризованной бактерии улучшает метаболизм у мышей с ожирением и диабетом. Nat Med. 23, 107–113 DOI: 10.1038 / nm.4236 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 87. Чжао С., Лю В., Ван Дж., Ши Дж., Сунь Ю., Ван В. и др. (2017) Akkermansia muciniphila улучшает метаболические профили за счет уменьшения воспаления у мышей, получавших кормовую диету. J Mol Endocrinol. 58, 1–14 doi: 10.1530 / JME-16-0054 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 88.Кокберн Д.У. и Коропаткин Н.М. (2016) Деградация полисахаридов кишечной микробиотой и ее влияние на здоровье и болезни человека. J Mol Biol. 428, 3230–3252 doi: 10.1016 / j.jmb.2016.06.021 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 89. Эль Каутари А., Армугом Ф., Гордон Дж. И., Рауль Д., Хенриссат Б. (2013) Обилие и разнообразие углеводно-активных ферментов в микробиоте кишечника человека. Nat Rev Microbiol. 11, 497–504 DOI: 10.1038 / nrmicro3050 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 90. Кантарель Б.Л., Ломбард В., Хенриссат Б. и Аппанна В.Д. (2012) Использование сложных углеводов здоровым микробиомом человека. PLoS One. 7, e28742 doi: 10.1371 / journal.pone.0028742 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 91. Ларсбринк Дж., Роджерс Т.Э., Хемсворт Г.Р., Макки Л.С., Таузин А.С., Спадиут О. и др. (2014) Дискретный генетический локус обеспечивает метаболизм ксилоглюкана у избранных бактероидов кишечника человека. Природа. 506, 498–502 doi: 10.1038 / nature12907 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 92.Роговски А., Бриггс Дж. А., Мортимер Дж. К., Трифона Т., Террапон Н., Лоу Е. С. и др. (2015) Сложность гликана определяет распределение микробных ресурсов в толстой кишке. Nat Commun. 6, 7481 doi: 10.1038 / ncomms8481 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 93. Cuskin F., Lowe E.C., Temple M.J., Zhu Y., Cameron E.A., Pudlo N.A. et al. (2015) Bacteroidetes кишечника человека могут использовать дрожжевой маннан посредством эгоистичного механизма. Природа. 517, 165–169 doi: 10.1038 / nature13995 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 94.Таузин А.С., Квятковски К.Дж., Орловский Н.И., Смит К.Дж., Криг А.Л., Хейнс К.А. и другие. (2016) Молекулярное вскрытие распознавания ксилоглюкана у известного симбионта кишечника человека. MBio. 7, e02134–15 doi: 10.1128 / mBio.02134-15 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 95. Фоли М. Х., Кокберн Д. В. и Коропаткин Н.М. (2016) Оперон Sus: модельная система поглощения крахмала бактероидами кишечника человека. Cell Mol Life Sci. 73, 2603–2617 doi: 10.1007 / s00018-016-2242-x [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 96.Гленрайт А.Дж., Потула К.Р., Бхамидимарри С.П., Чорев Д.С., Басле А., Фирбанк С.Дж. и другие. (2017) Структурная основа усвоения питательных веществ доминантными членами кишечной микробиоты человека. Природа. 541, 407–411 doi: 10.1038 / nature20828 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 97. Ze X., et al. (2015) Уникальная организация внеклеточных амилаз в амилосомы в устойчивой, использующей крахмал бактерии фирмикутов толстой кишки человека Ruminococcus bromii. MBio. 6, e01058–15 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 98.Бедов И. (2003) Стресс-индуцированный мутагенез у бактерий. Наука. 300, 1404–1409 doi: 10.1126 / science.1082240 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 99. Xu J., et al. (2007) Эволюция симбиотических бактерий в дистальном отделе кишечника человека. PLoS Biol. 5, 1574–1586 [Google Scholar] 100. Сванбак Р., Больник Д.И. (2007) Внутривидовая конкуренция способствует увеличению разнообразия использования ресурсов в естественной популяции. Труды Королевского общества биологических наук. 274, 839–844 DOI: 10.1098 / rspb.2006.0198 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 101. Эмерсон Б.С. и Колм Н. (2005) Разнообразие видов может стимулировать видообразование. Природа 434, 1015–1017 DOI: 10.1038 / nature03450 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 102. Луи П. и Флинт Х. Дж. (2016) Образование пропионата и бутирата микробиотой толстой кишки человека. Микробиология среды [Google Scholar] 103. Ze X., Duncan S.H., Louis P., Flint H.J. (2012) Ruminococcus bromii - это ключевой вид разрушения резистентного крахмала в толстой кишке человека.ISME J 6, 1535–1543 doi: 10.1038 / ismej.2012.4 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 104. Луи П., Скотт К.П., Дункан С.Х. и Флинт Х. Дж. (2007) Понимание влияния диеты на метаболизм бактерий в толстом кишечнике. Журнал прикладной микробиологии 102, 1197–1208 DOI: 10.1111 / j.1365-2672.2007.03322.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 105. Duncan S.H., Louis P. and Flint H.J. (2004) Утилизирующие лактат бактерии, выделенные из фекалий человека, которые продуцируют бутират в качестве основного продукта ферментации.Appl Environ Microbiol 70, 5810–5817 doi: 10.1128 / AEM.70.10.5810-5817.2004 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 108. Crost E.H., Tailford L.E., Le Gall G., Fons M., Henrissat B., Juge N. et al. (2013) Использование муциновых гликанов симбионтом кишечника человека ruminococcus gnavus зависит от штамма. PLoS One 8, e76341 doi: 10.1371 / journal.pone.0076341 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 109. Crost E.H., et al. (2016) Стратегия деградации муцина ruminococcus gnavus: важность внутримолекулярных транс-сиалидаз.Кишечные микробы 1–11 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 110. Ларссон Дж. М. Х., Карлссон Х., Креспо Дж., Йоханссон М. Е. В., Эклунд Л., Шевалл Х. и др. (2011) Измененный профиль о-гликозилирования муцина MUC2 возникает при активном язвенном колите и связан с усилением воспаления. Воспаление кишечника 17, 2299–2307 doi: 10.1002 / ibd.21625 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 111. Карбонеро Ф., Бенефиел А.С., Ализаде-Гамсари А.Х., Гаскинс Х.Р. (2012) Микробные пути метаболизма серы в толстой кишке и связь со здоровьем и болезнями.Front Physiol 3, 448 doi: 10.3389 / fphys.2012.00448 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 112. Ридлон Дж. М., Кан Д. Дж., Хайлемон П. Б., Баджадж Дж. С. (2014) Желчные кислоты и микробиом кишечника. Курр Опин Гастроэнтерол 30, 332–338 doi: 10.1097 / MOG.0000000000000057 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 113. Стейли К., Вайнгарден А.Р., Хоруц А., Садовский М.Дж. (2017) Взаимодействие кишечной микробиоты с метаболизмом желчных кислот и его влияние на болезненные состояния. Appl Microbiol Biotechnol 101, 47–64 DOI: 10.1007 / s00253-016-8006-6 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 114. Браун Х.П., Форстер С.С., Анонье Б.О., Кумар Н., Невилл Б.А., Старес М.Д. и др. (2016) Культивирование «некультивируемой» микробиоты человека обнаруживает новые таксоны и обширное спороношение. Природа 533, 543–546 doi: 10.1038 / nature17645 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 115. Какияма Г., Пандак В.М., Жиллевет П.М., Хайлемон П.Б., Хеуман Д.М., Дайта К. и др. (2013) Модуляция профиля фекальных желчных кислот кишечной микробиотой при циррозе печени.J Hepatol 58, 949–955 doi: 10.1016 / j.jhep.2013.01.003 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 116. Хупер Л.В., Литтман Д.Р. и Макферсон А.Дж. (2012) Взаимодействие между микробиотой и иммунной системой. Наука 336, 1268–1273 doi: 10.1126 / science.1223490 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 117. Макферсон А.Дж. (2000) Примитивный Т-клеточно-независимый механизм IgA-ответов слизистой оболочки кишечника на комменсальные бактерии. Наука 288, 2222–2226 DOI: 10.1126 / science.288.5474.2222 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 118. Макферсон А.Дж. и Uhr T. (2004) Индукция защитного IgA дендритными клетками кишечника, несущими комменсальные бактерии. Наука 303, 1662–1665 doi: 10.1126 / science.10 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 120. Макгукин М.А., Линден С.К., Саттон П. и Флорин Т.Х. (2011) Динамика муцина и кишечные патогены. Нат Рев Микробиол 9, 265–278 DOI: 10.1038 / nrmicro2538 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 121. Мейер-Хофферт У., Хорнеф М.В., Энрикес-Нормарк Б., Axelsson L.-G., Midtvedt T., Putsep K. et al. (2008) Секретируемая кишечная антимикробная активность локализуется в поверхностном слое слизи. Кишечник 57, 764–771 DOI: 10.1136 / gut.2007.141481 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 122. Wehkamp J. (2004) Мутации NOD2 (CARD15) при болезни Крона связаны со снижением экспрессии альфа-дефенсина слизистой оболочки. Кишечник 53, 1658–1664 doi: 10.1136 / gut.2003.032805 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 123. Wehkamp J., Salzman N.H., Porter E., Nuding S., Weichenthal M., Петрас Р.Э. и другие. (2005) Снижение уровня альфа-дефензинов клеток панета при болезни Крона подвздошной кишки. Proc Natl Acad Sci USA 102, 18129–18134 doi: 10.1073 / pnas.0505256102 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 124. Rogier E.W., Frantz A., Bruno M. и Kaetzel C. (2014) Секреторный IgA концентрируется во внешнем слое слизи толстой кишки вместе с кишечными бактериями. Патогены 3, 390–403 doi: 10.3390 / pathogens3020390 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 125. Боллинджер Р.Р., Эверетт М.Л., Палестрант Д., Лав С.Д., Лин С.С. и Паркер В. (2003) Секреторный иммуноглобулин А человека может способствовать образованию биопленок в кишечнике. Иммунология 109, 580–587 doi: 10.1046 / j.1365-2567.2003.01700.x [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 126. Фриман В. и др. (1996) Снижение экспрессии маннозо-специфических адгезинов Escherichia coli в микрофлоре толстой кишки людей с дефицитом иммуноглобулина А. Заразить иммунную 64, 2794–2798 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 127.Судзуки К., Мик Б., Дои Ю., Мурамацу М., Чиба Т., Хондзё Т. и др. (2004) Аберрантное распространение сегментированных нитчатых бактерий в кишечнике с дефицитом IgA. Proc Natl Acad Sci U.S.A. 101, 1981–1986 doi: 10.1073 / pnas.0307317101 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 128. Biedermann L., Zeitz J., Mwinyi J., Sutter-Minder E., Rehman A., Ott S.J. и другие. (2013) Отказ от курения вызывает глубокие изменения в составе кишечной микробиоты у людей. PLoS One 8, e59260 doi: 10.1371 / journal.pone.0059260 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 129. Jiang H., Ling Z., Zhang Y., Mao H., Ma Z., Yin Y. et al. (2015) Измененный состав фекальной микробиоты у пациентов с большим депрессивным расстройством. Поведение мозга и иммунитет 48, 186–194 DOI: 10.1016 / j.bbi.2015.03.016 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 130. Тяхт А.В., Кострюкова Е.С., Попенко А.С., Беленикин М.С., Павленко А.В., Ларин А.К. и другие. (2013) Структура сообществ кишечной микробиоты человека в городском и сельском населении России.Природа Коммуна 4, 2469 doi: 10.1038 / ncomms3469 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 131. Морис С.Ф., Хайзер Х.Д. и Тернбо П.Дж. (2013) Ксенобиотики формируют физиологию и экспрессию генов активного микробиома кишечника человека. Клетка 152, 39–50 doi: 10.1016 / j.cell.2012.10.052 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 132. Джернберг К., Лёфмарк С., Эдлунд К. и Янссон Дж. К. (2007) Долгосрочное экологическое воздействие приема антибиотиков на кишечную микробиоту человека.ISME J 1, 56–66 DOI: 10.1038 / ismej.2007.3 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 133. Феррер М., Мартинс душ Сантуш В.А.П., Отт С.Дж. и Моя А. (2014) Нарушение микробиоты кишечника во время антибактериальной терапии: многомерный подход. Кишечные микробы 5, 64–70 doi: 10.4161 / gmic.27128 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 134. Ge X., Ding C., Zhao W., Xu L., Tian H., Gong J. et al. (2017) Истощение микробиоты мышей, вызванное антибиотиками, вызывает изменения в биосинтезе серотонина хозяина и перистальтике кишечника.J Transl Med 15, 13 doi: 10.1186 / s12967-016-1105-4 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 135. Нг К.М., Феррейра Дж. А., Хиггинботтом С. К., Линч Дж. Б., Кашьяп П. С., Гопинат С. и др. (2013) Высвобожденные микробиотой сахара хозяина способствуют распространению кишечных патогенов после приема антибиотиков. Природа 502, 96–99 doi: 10.1038 / nature12503 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 136. Муссо Г., Гамбино Р. и Кассадер М. (2010) Ожирение, диабет и кишечная микробиота: расширена ли гигиеническая гипотеза? Уход за диабетом 33, 2277–2284 DOI: 10.2337 / dc10-0556 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 137. Луи П., Холд Г.Л. и Флинт Х.Д. (2014) Микробиота кишечника, бактериальные метаболиты и колоректальный рак. Нат Рев Микробиол 12, 661–672 DOI: 10.1038 / nrmicro3344 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 138. Корреа-Оливейра Р., Фачи Дж. Л., Виейра А., Сато Ф. Т. и Виноло М.А.Р. (2016) Регулирование функции иммунных клеток с помощью короткоцепочечных жирных кислот. Клин Транс Иммунол 5, e73 doi: 10.1038 / cti.2016.17 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 139.Макфарлейн С. и Макфарлейн Г. (2003) Регулирование производства короткоцепочечных жирных кислот. Proc Nutr Soc 62, 67–72 doi: 10.1079 / PNS2002207 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 140. Моррисон Д.Дж. и Престон Т. (2016) Образование короткоцепочечных жирных кислот кишечной микробиотой и их влияние на метаболизм человека. Кишечные микробы 7, 189–200 doi: 10.1080 / 194.2015.1134082 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 141. Derrien M. (2004) Akkermansia muciniphila gen. nov., sp. nov., кишечная бактерия, разлагающая муцин человека.Int J Syst Evol Microbiol 54 (Pt 5), 1469–1476 doi: 10.1099 / ijs.0.02873-0 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 142. Guarner F. и Malagelada J.R. (2003) Флора кишечника в здоровье и болезнях. Ланцет 361, 512–519 DOI: 10.1016 / S0140-6736 (03) 12489-0 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 144. Донохо Д. Р., Коллинз Л. Б., Вали А., Биглер Р., Сан В. и Бултман С. Дж. (2012) Эффект Варбурга определяет механизм опосредованного бутиратом ацетилирования гистонов и пролиферации клеток. Mol Cell. 48, 612–626 DOI: 10.1016 / j.molcel.2012.08.033 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 145. Чемберс Э.С., Моррисон Д.Дж. и Фрост Г. (2015) Контроль аппетита и потребления энергии с помощью SCFA: каковы потенциальные механизмы, лежащие в основе? Proc Nutr Soc. 74, 328–336 DOI: 10.1017 / S0029665114001657 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 146. Pingitore A., et al. (2016) Полученный из рациона пропионат короткоцепочечных жирных кислот улучшает функцию бета-клеток у людей и стимулирует секрецию инсулина из островков человека in vitro. Диабет Ожирение.Метаб. 19, 257–265 doi: 10.1111 / dom.12811 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 147. Бирн К.С., Чемберс Е.С., Алхабиб Х., Чхина Н., Моррисон Д.Дж., Престон Т. и др. (2016) Повышенный уровень пропионата толстой кишки снижает ожидаемую реакцию вознаграждения в полосатом теле человека на высококалорийную пищу. Am J Clin Nutr. 104, 5–14 doi: 10.3945 / ajcn.115.126706 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 148. Нагаи М., Обата Ю., Такахаши Д. и Хасе К. (2016) Тонкая настройка слизистого барьера и метаболических систем с использованием оси диета-микробный метаболит.Int Immunopharmacol. 37, 79–86 DOI: 10.1016 / j.intimp.2016.04.001 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 149. ЛеБлан Дж. Г., Милани К., де Джорджи Г. С., Сесма Ф., ван Синдерен Д. и Вентура М. (2013) Бактерии как поставщики витаминов для своего хозяина: взгляд на микробиоту кишечника. Текущее мнение в области биотехнологии. 24, 160–168 doi: 10.1016 / j.copbio.2012.08.005 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 150. Мартенс Дж. Х., Барг Х., Уоррен М. и Ян Д. (2002) Микробное производство витамина B-12. Прикладная микробиология и биотехнология.58, 275–285 DOI: 10.1007 / s00253-001-0902-7 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 151. Помпеи А., Кордиско Л., Амаретти А., Занони С., Маттеуцци Д. и Росси М. (2007) Производство фолиевой кислоты бифидобактериями как потенциальное пробиотическое свойство. Appl Environ Microbiol. 73, 179–185 doi: 10.1128 / AEM.01763-06 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 152. Хилл М.Дж. (1997) Кишечная флора и эндогенный синтез витаминов. Европейский журнал профилактики рака. 6, S43 – S45 doi: 10.1097 / 00008469-199703001-00009 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 153.Palau-Rodriguez M., Tulipani S., Isabel Queipo-Ortuño M., Urpi-Sarda M., Tinahones FJ и Andres-Lacueva C. (2015) Метаболические взгляды на сложное взаимодействие кишечного микроба и хозяина в развитии ожирения и ожирения. сахарный диабет 2 типа. Front Microbiol. 6, 1151 doi: 10.3389 / fmicb.2015.01151 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 154. Смит К., Маккой К. и Макферсон А.Дж. (2007) Использование аксенических животных в изучении адаптации млекопитающих к их комменсальной кишечной микробиоте.Семинары по иммунологии. 19, 59–69 DOI: 10.1016 / j.smim.2006.10.002 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 155. Суонсон П.А. II, Кумар А., Самарин С., Виджай-Кумар М., Кунду К., Мурти Н. и др. (2011) Кишечные комменсальные бактерии усиливают восстановление эпителия за счет инактивации фосфатаз киназы фокальной адгезии, опосредованной реактивными формами кислорода. Proc Natl Acad Sci U.S.A. 108, 8803–8808 doi: 10.1073 / pnas.1010042108 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 156. Reunanen J., et al. (2015) Akkermansia muciniphila прикрепляется к энтероцитам и укрепляет целостность слоя эпителиальных клеток.Appl Environ Microbiol [бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 157. Chen H.Q., Yang J., Zhang M., Zhou Y.-K., Shen T.-Y., Chu Z.-X. и другие. (2010) Lactobacillus plantarum улучшает дисфункцию эпителиального барьера толстой кишки путем модуляции апикального соединительного комплекса и PepT1 у мышей с нокаутом IL-10. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 299, G1287 – G1297 doi: 10.1152 / ajpgi.00196.2010 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 158. Петерсон Дж., Шрайбер О., Ханссон Г. К., Гендлер С. Дж., Вельчич А., Лундберг Дж.O. et al. (2011) Важность и регуляция слизистого барьера толстой кишки на мышиной модели колита. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 300, G327 – G333 doi: 10.1152 / ajpgi.00422.2010 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 159. Wrzosek L., Miquel S., Noordine M.-L., Bouet S., Chevalier-Curt M., Robert V. et al. (2013) Bacteroides thetaiotaomicron и faecalibacterium prausnitzii влияют на выработку гликанов слизи и развитие бокаловидных клеток в эпителии толстой кишки модельного гнотобиотического грызуна.BMC Biol. 11, 61 doi: 10.1186 / 1741-7007-11-61 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 160. Грациани Ф., Пуйоль А., Николетти К., Доу С., Мареска М., Джардина Т. и др. (2016) Ruminococcus gnavus E1 модулирует экспрессию муцина и гликозилирование кишечника. J Appl Microbiol. 120, 1403–1417 doi: 10.1111 / jam.13095 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 161. Варюхина С., Фрейтас М., Бардин С., Робиллард Э., Таван Э., Сапин С. и др. (2012) Гликан-модифицирующие бактерии растворимые факторы, полученные из bacteroides thetaiotaomicron и lactobacillus casei, ингибируют ротавирусную инфекцию в клетках кишечника человека.Микробы заражают. 14, 273–278 doi: 10.1016 / j.micinf.2011.10.007 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 162. Freitas M., Cayuela C., Antoine J.-M., Piller F., Sapin C. и Trugnan G. (2001) Термолабильный растворимый фактор из бактероидов thetaiotaomicron VPI-5482 специфически увеличивает паттерн галактозилирования клеток HT29-MTX. . Cell Microbiol. 3, 289–300 DOI: 10.1046 / j.1462-5822.2001.00113.x [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 163. Мазманян С.К., Лю С.Х., Цианабос А.О. и Каспер Д. (2005) Иммуномодулирующая молекула симбиотических бактерий управляет созреванием иммунной системы хозяина.Клетка. 122, 107–118 doi: 10.1016 / j.cell.2005.05.007 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 164. Хевия А., Дельгадо С., Санчес Б. и Марголлес А. (2015) Молекулярные игроки, участвующие во взаимодействии между полезными бактериями и иммунной системой. Front Microbiol. 6, 1285 doi: 10.3389 / fmicb.2015.01285 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 165. Schnupf P., Gaboriau-Routhiau V., Gros M., Friedman R., Moya-Nilges M., Nigro G. et al. (2015) Рост и взаимодействие с хозяином сегментированных нитчатых бактерий мыши in vitro.Природа. 520, 99–103 doi: 10.1038 / nature14027 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 166. Кандела М., Бьяджи Э., Маккаферри С., Туррони С. и Бриджиди П. (2012) Микробиота кишечника - это пластический фактор, реагирующий на изменения окружающей среды. Trends Microbiol. 20, 385–391 doi: 10.1016 / j.tim.2012.05.003 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 167. Эллекильде М., Крич Л., Хансен К.Х.Ф., Хуфельдт М.Р., Даль К., Хансен Л.Х. и др. (2014) Характеристика микробиоты кишечника у мышей с ожирением с дефицитом лептина - корреляция с воспалительными и диабетическими параметрами.Res Vet Sci. 96, 241–250 DOI: 10.1016 / j.rvsc.2014.01.007 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 168. Hansen C.H., Krych L., Nielsen D.S., Vogensen F.K., Hansen L.H., Sørensen S.J. и другие. (2012) Лечение ванкомицином в раннем возрасте способствует развитию akkermansia muciniphila и снижает заболеваемость диабетом у мышей NOD. Диабетология. 55, 2285–2294. DOI: 10.1007 / s00125-012-2564-7 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 169. Ле Шателье Э., Нильсен Т., Цинь Дж., Прифти Э., Хильдебранд Ф., Фалони Г. и др. (2013) Богатство микробиома кишечника человека коррелирует с метаболическими маркерами.Природа. 500, 541–546 DOI: 10.1038 / nature12506 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 170. Ван Л., Кристоферсен К.Т., Сорих М.Дж., Гербер Дж.П., Энгли М.Т. и Conlon M.A. (2011) Низкая относительная численность муколитических бактерий akkermansia muciniphila и bifidobacterium spp. в кале детей с аутизмом. Appl Environ Microbiol. 77, 6718–6721 doi: 10.1128 / AEM.05212-11 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 171. Дерриен М., Белзер К. и де Вос В.М. (2016) Akkermansia muciniphila и ее роль в регуляции функций хозяина.Microb. Патог. doi: 10.1016 / j.micpath.2016.02.005 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 172. Сокол Х., Сексик П., Фюре Дж. П., Фирмесс О., Нион-Лармурье И., Божери Л. и др. (2009) Низкое количество faecalibacterium prausnitzii в микробиоте колита. Воспаление кишечника. 15, 1183–1189 doi: 10.1002 / ibd.20903 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 174. Quévrain E., Maubert M.A., Michon C., Chain F., Marquant R., Tailhades J. et al. (2016) Идентификация противовоспалительного белка из faecalibacterium prausnitzii , комменсальной бактерии, дефицитной при болезни Крона.Кишечник. 65, 415–425 doi: 10.1136 / gutjnl-2014-307649 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 175. Феррейра Дж. А., Ву К. Дж., Хрицковиан А. Дж., Були Д. М., Веймер Б.С., Зонненбург Дж. Л. и др. (2014) Сукцинат, продуцируемый кишечной микробиотой, способствует инфицированию C. difficile после лечения антибиотиками или нарушения моторики. Клеточный микроб-хозяин 16, 770–777 doi: 10.1016 / j.chom.2014.11.003 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 176. Хуанг Ю.Л., Чассар К., Хаусманн М., фон Ицштейн М. и Хеннет Т.(2015) Катаболизм сиаловой кислоты вызывает воспаление кишечника и микробный дисбактериоз у мышей. Nat Commun. 6, 8141 doi: 10.1038 / ncomms9141 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 177. Матиас А., Пайс Б., Фавр Л., Беньякуб Дж. И Кортези Б. (2014) Роль секреторного IgA в восприятии слизистой оболочки комменсальных бактерий. Кишечные микробы. 5, 688–695 doi: 10.4161 / 194.2014.983763 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 178. Риос Д., Вуд М.Б., Ли Дж., Чассайн Б., Гевиртц А.Т. и Уильямс И. (2016) Отбор образцов антигена кишечными М-клетками является основным путем, инициирующим продукцию IgA слизистой оболочки для комменсальных кишечных бактерий. Mucosal Immunol. 9, 907–916 doi: 10.1038 / mi.2015.121 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 180. Guinane C.M. и Коттер П. (2013) Роль микробиоты кишечника в здоровье и хронических желудочно-кишечных заболеваниях: понимание скрытого метаболического органа. Therap Adv Гастроэнтерол. 6, 295–308 doi: 10.1177 / 1756283X13482996 [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

Причинность микробиоты тонкого и толстого кишечника в регулировании веса и инсулинорезистентности

Основные моменты

Микробиота тонкого и толстого кишечника влияет на регуляцию веса и гомеостаз глюкозы.

Западная диета, богатая насыщенными жирами и простыми сахарами, может привести к изменениям микробной физиологии кишечника.

Изменения физиологии кишечника и микробного состава участвуют в развитии метаболических заболеваний.

Проглатывание пре- или пробиотиков и трансплантация фекальной микробиоты может остановить этот пагубный процесс.

Реферат

Цель

Двойная пандемия ожирения и диабета 2 типа (СД2) представляет собой глобальную проблему для систем здравоохранения.Изменения в окружающей среде, поведении, диете и образе жизни за последние десятилетия считаются основными причинами. Западная диета, богатая насыщенными жирами и простыми сахарами, может привести к изменениям микробного состава и физиологии кишечника, которые недавно были связаны с развитием метаболических заболеваний.

Методы

Мы обсудим доказательства, демонстрирующие влияние микробиоты тонкого и толстого кишечника на регуляцию веса и развитие инсулинорезистентности, основанные на поиске литературы.

Результаты

Измененный микробный состав толстой кишки может способствовать ожирению за счет увеличения сбора энергии за счет специализированных кишечных микробов. Как в толстом, так и в тонком кишечнике микробные изменения могут увеличивать проницаемость кишечника, что способствует перемещению целых бактерий или эндотоксических бактериальных компонентов в метаболически активные ткани. Более того, измененные микробные сообщества могут влиять на выработку сигналов, вызывающих чувство сытости. Наконец, продукты метаболизма бактерий, такие как короткоцепочечные жирные кислоты (SCFA) и их относительные соотношения, могут быть причиной нарушения иммунной и метаболической передачи сигналов, особенно в тонком кишечнике, поверхность которого велика.Функция этих органов (жировая ткань, мозг, печень, мышцы, поджелудочная железа) может быть нарушена из-за индукции воспаления слабой степени, способствующего развитию инсулинорезистентности.

Выводы

Вмешательства, направленные на восстановление микробного гомеостаза кишечника, такие как употребление определенных волокон или лечебных микробов, являются многообещающими стратегиями для снижения инсулинорезистентности и связанных с ней метаболических нарушений при ожирении, метаболическом синдроме и диабете 2 типа. Эта статья - часть специального выпуска о микробиоте.

Ключевые слова

Микробиота кишечника

Ожирение

Диабет

Регулирование веса

Инсулинорезистентность

Аббревиатуры

16s рРНК

16S рибосомальная РНК, активированная (30S малая субъединица AMPhokary 9000 9000 7000 прокариотических рибосом 7000 прокариотических

9000 7000 прокариотических рибосом 7000 прокариотических АМPO70006 протеинкиназа

Angptl4

Ангиопоэтин-подобный 4

AS160

Akt субстрат 160 кДа

CB1R

каннабиноидный рецептор типа 1

CCL2

Хемокиновый (C – C мотив) лиганд 2

Gpr

Инсулиновый рецептор

IRS-

рецепторный субстрат 1

JNK

C-Jun N-концевая киназа

MCP-1

хемотаксический белок моноцитов 1

NOD1

нуклеотидсвязывающий белок, содержащий домен олигомеризации 1

PKB

протеинкиназа B (также известный как Akt)

PYY

пептид YY (тирозин-тирозин)

RYGB

Шунтирование желудка Roux-en-Y

SCFA

короткоцепочечная жирная кислота

T2D

Тип 2 90 317 сахарный диабет

TNF-α

фактор некроза опухоли альфа

ЛПОНП

липопротеин очень низкой плотности

ВОЗ

Всемирная организация здравоохранения

Рекомендуемые статьиЦитирующие статьи (0)

© 2016 Авторы.Опубликовано Elsevier GmbH.

Рекомендуемые статьи

Ссылки на статьи

Frontiers | Современные методы отбора проб кишечной микробиоты: потребность в более точных устройствах

Введение

У людей имеется сложная кишечная микробиота, состав которой варьируется в разных областях желудочно-кишечного тракта (Zoetendal et al., 2012). Сообщалось, что количество некультивируемых видов в микробиоте кишечника достигло 1952 года (Almeida et al., 2019).Считается, что физиологические изменения в различных областях тонкой и толстой кишки, включая химические и пищевые градиенты и изолированную иммунную активность хозяина, влияют на состав бактериальных сообществ (Donaldson et al., 2016). Микробиота кишечника играет важную роль во внутренней среде человека. Он развивается вместе с хозяином и выполняет важные физиологические функции для хозяина, такие как предотвращение заражения различными патогенами; содействие созреванию иммунной системы; участие в регуляции иммунного ответа, всасывания пищи и метаболизма; и продвижение противораковых функций (Foster et al., 2017; Ким и др., 2017; Macpherson et al., 2017; Ли и др., 2019). Колонизация микробиоты новорожденных начинается с in utero (Dunn et al., 2017). Как способ родоразрешения, так и прекращение грудного вскармливания считаются важными для сборки микробиоты кишечника взрослого человека. Микробный состав резко меняется в течение 1-го года жизни (La Rosa et al., 2014; Bäckhed et al., 2015).

Микробиота кишечника постепенно меняется со временем, и были обнаружены различия между молодыми и пожилыми людьми (O'Toole and Jeffery, 2015).Микробиота кишечника различается у разных людей из-за многих факторов, таких как гены и диета. Исследования показали, что диета с высоким содержанием углеводов и клетчатки может увеличить численность и разнообразие кишечных микроорганизмов, особенно у лиц с пониженным микробным разнообразием (Tap et al., 2015; Sheflin et al., 2017). Низкоуглеводные диеты могут значительно снизить количество бактерий, продуцирующих масляную кислоту (таких как Roseburia и Bifidobacterium ), тем самым снижая выработку масляной кислоты и уменьшая защитный эффект на кишечник (Duncan et al., 2007; Russell et al., 2011). Незрелая кишечная микробиота считается одной из причин недоедания, а олигосахариды грудного молока могут уменьшить недоедание, регулируя микробиом (Blanton et al., 2016; Charbonneau et al., 2016). Более того, возникновение многих заболеваний, таких как инфекция Clostridium difficile , воспалительное заболевание кишечника (ВЗК) и синдром раздраженного кишечника (СРК), также связано с изменением микробиоты кишечника. Длительный прием большого количества антибиотиков широкого спектра действия может привести к дисбактериозу, например C.difficile (Stanley and Burns, 2010). По сравнению с контрольной группой, исследования кишечной микрофлоры у пациентов с ВЗК постоянно показывают изменения в составе микрофлоры и снижение общего биоразнообразия, например, увеличение факультативных анаэробов и уменьшение облигатных анаэробов (Shim, 2013; Lloyd-Price et al. , 2019). Считается, что возникновение СРК связано с микробным воздействием на коммуникацию между кишечником и мозгом (Eisenstein, 2016).

Поскольку существует множество ассоциаций между микробиотой кишечника и здоровьем человека, особенно важно проанализировать взаимосвязь между изменениями микробиоты кишечника и возникновением, прогрессированием и прогнозом заболевания.В прошлом анализ микробиома кишечника зависел от изоляции и культур, но сложность культивирования анаэробных бактерий, которых много в кишечнике, серьезно влияла на точность анализа. В последние годы развитие секвенирования следующего поколения (NGS), которое может точно анализировать микробные компоненты без посева, привлекло внимание в исследованиях кишечного микробиома. Однако очень важно собрать соответствующие образцы кишечной микробиоты для NGS.Современные методы отбора проб для получения образцов фекалий, биопсии слизистой оболочки и кишечной аспирации, все из которых могут иметь некоторые дефекты, не могут точно отражать состав кишечного микробиома (таблица 1). В этом обзоре мы обобщаем текущие методы сбора микробиоты кишечника и их возможные недостатки, чтобы изучить трудности, которые необходимо преодолеть при использовании технологий сбора микробиоты кишечника.

Таблица 1 . Сравнение различных методов отбора проб для анализа кишечной микробиоты.

Обзор

Образцы фекалий

Из прагматических соображений образцы фекалий часто используются в качестве заместителей микробиоты кишечника. Образцы фекалий собираются естественным путем, неинвазивно и могут быть взяты повторно, поэтому они являются источником образцов для большинства исследований кишечной микробиоты. Однако становится все более очевидным, что могут быть значительные различия в микробном составе между слизистой оболочкой и фекалиями (Zoetendal et al., 2002; Carroll et al., 2010).Фекалии считались заменителями содержимого просвета желудочно-кишечного тракта, но их компоненты неуверенно отражают прямое взаимодействие со слизистой оболочкой. В недавних исследованиях было продемонстрировано, что микробиота, связанная с фекалиями и слизистыми оболочками, представляет собой две отдельные микробные ниши (Rangel et al., 2015; Ringel et al., 2015; Tap et al., 2017). Образцы фекалий не могут быть индикаторами состава и метагеномной функции ассоциированной со слизистой оболочкой микробиоты, распределенной по множеству участков кишечника (Zmora et al., 2018).Таким образом, оценка микробиоты кишечника с фекалиями является необъективной. Более того, фекальная микробиота неравномерно распределена в фекалиях и имеет собственную биоструктуру (Swidsinski et al., 2008). Wu et al. сообщили, что 35% таксонов с низкой численностью, которые составляют 0,2–0,4% от общего микробиома в одной повторности, не были обнаружены во втором образце фекалий (Wu et al., 2010). Внутрииндивидуальные вариации обнаруженных бактерий были значительно уменьшены в большинстве исследований, в которых образцы кала или мазки гомогенизировались и игнорировалась их структура (Hsieh et al., 2016). В случае подвыборки фекалий результаты микробных таксонов, обнаруженных с помощью кПЦР, сильно различались (Gorzelak et al., 2015).

Кроме того, при определенных условиях свежие образцы стула нельзя анализировать немедленно, и их необходимо хранить некоторое время. Фекальные материалы, мгновенно замораживаемые при -80 ° C, которые могут поддерживать микробную целостность без консервантов, широко считаются золотым стандартом для профилирования кишечной микробиоты. Этот подход сохраняет микробные компоненты, аналогичные тем, которые содержатся в свежих образцах, и воздерживается от потенциального воздействия консервантов (Fouhy et al., 2015). Для крупномасштабных популяционных исследований важны соответствующие методы для соблюдения пациентом режима лечения и сбора оптимальных образцов. Иногда идеальные условия для немедленного хранения образцов при -80 ° C не могут быть выполнены. Следовательно, необходимо учитывать допустимые методы сбора данных, чтобы минимизировать систематическую ошибку, которая может быть внесена на этапах предварительной обработки (Flores et al., 2015). Jocelyn M et al. сообщили, что хранение и транспортировка образцов при 4 ° C может минимизировать изменения микробного состава, если хранение при сверхнизких температурах недоступно (Choo et al., 2015).

Существуют и другие методы хранения с консервантами или без них, которые используются для получения микробиомного состава, аналогичного составу свежих образцов. В качестве безаддитивных методов образцы фекалий, хранящиеся при комнатной температуре в течение 24 часов, −20 ° C в течение 1 недели и в пробирках Эппендорфа при комнатной температуре в течение 3 дней, не оказывали значительного влияния на профили фекального микробиома (Carroll et al., 2012; Tedjo et al. др., 2015). Кроме того, карты анализа кала на скрытую кровь, карты FTA (Whatman) и набор OMNIgene Gut (DNA Genotek) также оказались эффективными для образцов, хранящихся в течение нескольких дней при комнатной температуре (Dominianni et al., 2014; Song et al., 2016; Vogtmann et al., 2017). Для использования консервантов для стабильного хранения образцов кала рекомендуется рекомендовать 95% этанол и RNAlater (Flores et al., 2015; Song et al., 2016; Vogtmann et al., 2017; Wang et al., 2018). Условия хранения могут значительно изменить характеристики микробного сообщества. В отсутствие условий сверхнизких температур хранение и транспортировка указанными выше методами может минимизировать изменения микробного состава. Выбор методов сбора и хранения должен основываться на цели, объеме и условиях исследования.

Вкратце, недостатки использования образцов фекалий в качестве замены кишечной микробиоты можно резюмировать в следующих аспектах. Во-первых, нельзя исключить возможность неполного разделения каловых бактерий и кишечной флоры. Физиологические вариации, содержащие градиенты химических и питательных веществ, а также разделение иммунной активности хозяина, различаются по длине тонкой и толстой кишки, и все они, как известно, влияют на микробный состав. В тонком кишечнике преобладают семейства Lactobacillaceae и Enterobacteriaceae , тогда как в толстой кишке преобладают семейства Prevotellaceae, Bacteroidaceae, Rikenellaceae, Ruminococcaceae и Lachnospiraceae (Donaldson et al., 2016). Таким образом, изучение кишечной флоры с фекальными бактериями не является исчерпывающим. Во-вторых, гомогенизация перед сбором образцов фекалий нарушает биоструктуру фекалий, и, если не гомогенизация, репрезентативность образцов может быть недостаточной. Swidsinski et al. использовали пластиковую трубочку для питья, чтобы пробить стул, чтобы получить фекальные цилиндры, которые успешно сохраняли биоструктуру фекальной микробиоты и продемонстрировали, что фекальная микробиота высоко структурирована (Swidsinski et al., 2008). Однако в другом исследовании сообщается, что гомогенизация может значительно снизить внутрииндивидуальные различия в обнаружении каждого компонента фекальной микробиоты (Hsieh et al., 2016). Это приводит к спорам о том, какой метод следует использовать. Наконец, в большинстве случаев нереально сразу проанализировать свежие образцы. Затем необходимо учитывать влияние метода хранения, который может вызвать деградацию микробной ДНК, чрезмерный рост и гибель некоторых видов, на компоненты образца фекалий.

Эндоскопические образцы

По сравнению с использованием образцов кала для анализа состава микробиоты желудочно-кишечного тракта, было проведено несколько исследований по сбору образцов тканей и содержимого просвета для оценки микробиоты в различных микробных нишах во время эндоскопических процедур.Более полную информацию о микробиоме кишечника можно получить с помощью инструментов (таких как щипцы для биопсии и щетки для просвета) с помощью эндоскопии. Есть несколько общих недостатков методов отбора проб. Во-первых, эндоскопия инвазивна и вредна для пациентов. Во-вторых, во многих исследованиях сообщается, что влияние подготовки кишечника на микрофлору кишечника неизбежно. Затем, когда инструменты для отбора проб проходят через эндоскопический канал, они могут быть загрязнены содержимым, существующим в канале. Наконец, из-за сложной структуры эндоскопия ограничивается дистальным отделом тонкой кишки.В настоящее время существует несколько методов получения образцов микробиоты кишечника с помощью эндоскопии.

Биопсия

Нижний отдел желудочно-кишечного тракта млекопитающих содержит разнообразные среды обитания микробов вдоль тонкой кишки, слепой и толстой кишки. Эндоскопическая биопсия дает возможность исследовать состав микробиоты слизистой оболочки в различных анатомических участках желудочно-кишечного тракта. Считается, что микробиота слизистой оболочки важна для хозяина, потому что она находится в контакте с лимфоидной тканью, связанной с кишечником (Heinsen et al., 2015).

Для подготовки кишечника обычно требуется некоторое количество слабительных, таких как полиэтиленгликоль (ПЭГ) или сульфат, чтобы вывести большую часть пищеварительного тракта из желудочно-кишечного тракта. Для надлежащей подготовки кишечника необходимо, чтобы кал был прозрачной жидкостью без каких-либо твердых частиц. Однако у мышей с осмотической диареей, вызванной водным раствором ПЭГ, эпителий кишечника, слизистая оболочка и среда кишечника хозяина были разрушены за короткий период времени, а микробиота кишечника все еще значительно изменялась в течение длительного периода времени.Изменения в микробиоте кишечника в основном заключались в том, что альфа-разнообразие значительно уменьшилось, и оно все еще было значительно ниже исходного уровня через 2 недели после диареи, и его было трудно полностью восстановить. Более того, некоторые бактерии с высокой численностью исчезли (например, семейство S24-7) и были заменены другими таксонами с низкой численностью (Tropini et al., 2018). Предыдущее исследование продемонстрировало, что подготовка кишечника с помощью ПЭГ может привести к значительным морфологическим изменениям в толстой кишке, включая потерю эпителиальных клеток и поверхностной слизи (Bucher et al., 2006). Shobar et al. сообщили, что на разнообразие и состав микробиомов просвета и слизистых оболочек влияет подготовка кишечника (Shobar et al., 2016). Также было обнаружено, что промывание перед колоноскопией вызывает 31-кратное снижение общей микробной нагрузки и потерю специфичности микробиоты у 22% участников (Jalanka et al., 2015).

В дополнение к эффектам, вызванным подготовкой кишечника, биопсия слизистой оболочки, выполняемая во время стандартных эндоскопических процедур, может быть загрязнена люминальной жидкостью ЖКТ в эндоскопическом канале.Чтобы свести к минимуму контаминацию во время отбора образцов микробиоты, связанной со слизистой оболочкой, было разработано устройство для асептической биопсии Брисбена (BABD), которое состоит из стерильных щипцов, покрытых оболочкой и закрытых заглушкой на концах. Биопсии, полученные с помощью стандартных щипцов, имеют большее разнообразие микробиоты, связанной со слизистой оболочкой, чем образцы, собранные с помощью BABD (Shanahan et al., 2016). Даже в этом случае загрязнение может произойти до отбора проб. Когда эндоскопическая трубка попадает в место отбора пробы изо рта или ануса, бактерии, находящиеся в местах, не относящихся к отбору проб, неизбежно попадают в место отбора проб.Более того, эндоскоп не может охватить все сегменты всего кишечника, такие как дистальный отдел тонкой кишки, поэтому биопсийные участки ограничены. Современные мультиомные технологии требуют различных исходных материалов, включая ДНК, РНК и белки, и биопсия может не дать достаточно материала, чтобы удовлетворить потребности этих технологий. По этой причине Watt et al. продемонстрировали, что лаваж толстой кишки предлагает тип образца, аналогичный таковому при биопсии, и генерирует значительно более высокий уровень ДНК, чем при биопсии, со средним выходом ДНК 48.5 и 1,95 мкг для лаважа толстой кишки и биопсии соответственно (Watt et al., 2016).

Биопсия слизистой оболочки охватывает только небольшую площадь поверхности и может привести к отклонению выборки и недоступности редких таксонов, если микробная популяция распределяется неравномерно. Биопсия слизистой оболочки часто содержит большое количество загрязненной ДНК хозяина, что затрудняет метагеномный и другие молекулярные анализы (Huse et al., 2014).

Из-за влияния подготовки кишечника и загрязнения во время процедуры, инвазии, ограничения мест отбора проб, риска кровотечения и инфекции и ее непригодности для здоровых людей, биопсия, хотя и считается золотым стандартом для сбора микробиоты слизистой оболочки , не подходит для будущего анализа кишечной микробиоты.

Чистка просвета

В 1979 году Уимберли и его коллеги впервые применили технику защищенной кисти для образцов (PSB) для сбора инфекционных образцов из нижних дыхательных путей с помощью волоконно-оптического бронхоскопа (Wimberley et al., 1979). Эти образцы кистей нелегко контаминировать нормальной флорой верхних дыхательных путей, что имеет большее значение для диагностики инфекции нижних дыхательных путей. В последние годы Lavelle et al. продвигаемые и проверенные методы повторной оценки пространственной изменчивости микробной популяции толстой кишки путем сочетания биопсии слизистой оболочки с методом PSB, который используется для отбора проб микробиоты, связанной с просветом (Lavelle et al., 2013). PSB представляет собой стерильную одноразовую щеточку для интродьюсера с дистальной заглушкой наверху, которая герметично закрывается кожухом при введении и втягивании через колоноскопический канал. В отличие от биопсии, чистка слизистой оболочки может снизить риски, связанные с биопсией слизистой оболочки (кровотечение и инфекция), и предоставить более репрезентативный образец поверхности слизистой оболочки, а кистевой забор показал относительно большое соотношение бактериальной ДНК к ДНК хозяина (Huse et al. , 2014). Хотя сообщалось, что альфа-разнообразие образцов, собранных с помощью BABD и метода PSB, одинаково на уровне филума, метод PSB обеспечивает образцы с более высокой долей бактериальной гДНК (Shanahan et al., 2016). Другое исследование, однако, показало, что существуют пространственные различия между микробиотой просвета и слизистой оболочки (Lavelle et al., 2015). Поскольку отбор проб с использованием технологии PSB зависит от эндоскопии, этот метод имеет те же недостатки, что и биопсия, такие как влияние подготовки кишечника, неизбежное заражение и инвазия.

Микродиссекция лазерного захвата

Лазерная микродиссекция (LCM) была разработана для преодоления недостатков методов микродиссекции тканей. LCM избирательно приклеивает интересующие материалы к тонкой прозрачной пленке на срезе ткани с помощью импульса инфракрасного лазера (Emmert-Buck et al., 1996). Затем тонкую пленку с полученной тканью удаляют со среза и обрабатывают непосредственно ДНК, РНК или ферментным буфером. Следовательно, эта способность избирательно переносить небольшую фокальную область ткани или кластеров клеток на пленку может быть использована для получения слоев слизистого геля на поверхности образцов биопсии кишечника. Прежде чем образцы LCM можно будет проанализировать, замороженные образцы биопсии необходимо разрезать на 10-микронные срезы, а затем поместить на предметные стекла, свободные от нуклеаз и нуклеиновых кислот, и высушить на воздухе в течение ночи.Чтобы с высокой точностью улавливать микробы между складками толстой кишки мышей, Nava et al. использовали LCM, чтобы обнаружить, что микробы в межслойной области значительно отличаются от микробов в центральном просвете (Nava et al., 2011). Хотя максимальный размер области между складками составляет ~ 100 мкм, высокое разрешение LCM ~ 5 мкм позволяет легко и точно отобрать образцы. Дифференциация между просветом и слизистой оболочкой была очевидна при использовании LCM для взятия образцов слоя слизистого геля из быстро замороженных биоптатов (Lavelle et al., 2015). Обнаруживаемая бактериальная нагрузка у пациентов с ЯК, измеренная с помощью целевых LCM и количественной ПЦР, была ниже, чем у контрольной группы (Rowan et al., 2010). Таким образом, LCM обеспечивает простой, точный и эффективный метод получения бактерий в области слизистой оболочки для анализа взаимодействий микробиоты, связанных со слизистой оболочкой хозяина. LCM может быть подходящим для точной медицины, но утомительная процедура ограничивает его использование в крупномасштабных исследованиях. То, что ограничивает точность LCM, может заключаться в том, что источником образца является биопсия, которая имеет свои недостатки, в основном деградацию нуклеиновых кислот, например.ж., РНК и недостаточное количество образца.

Образцы из аспирированной кишечной жидкости

Для аспирации незагрязненной кишечной жидкости Шайнер изобрел капсулу из нержавеющей стали, снабженную колпачком на дистальном конце и полым соединением на проксимальном конце (SHINER, 1963). Проксимальный конец капсулы через трубку соединен с источником отрицательного давления. При достижении места отбора проб всасывание с отрицательным давлением приводит к открытию пробоотборного канала капсулы, и окружающая жидкость попадает в камеру капсулы.После аспирации капсула снова закрывается, и собранные образцы изолируются от внешней жидкости. Преимущество этого устройства заключается в том, что отобранные образцы не загрязняются содержимым желудочно-кишечного тракта в местах, где отбор образцов не производится. Из-за сложной конструкции этот метод не получил широкого распространения. После этого прогресс в получении жидкости желудочно-кишечного тракта заключался в разработке специально изготовленной двухпросветной трубки с множеством аспирационных портов в разных местах и ​​наполненным ртутью мешком на ее дистальном конце (Kalser et al., 1966). Субъекты проглатывали трубку, а затем аспираты отсасывали стерильным шприцем, когда порты находились в правильном положении (75 см дистальнее связки Трейца для аспиратов тощей кишки и 75 см проксимальнее илеоцекального клапана для аспиратов подвздошной кишки). Белов и др. аспирировали кишечную жидкость через назоеюнальные трубки, обычно вводимые для энтерального питания (Belov et al., 1999). Однако вязкая кишечная жидкость и закупорка трубок усложняли процедуру сбора и делали ее трудоемкой.

В настоящее время для получения кишечной жидкости наиболее часто используется эндоскопическая аспирация. Обычно предполагается, что аспирация и посев жидкости тонкого кишечника являются золотым стандартом для диагностики избыточного бактериального роста тонкого кишечника, который определяется как ≥ 10 5 колониеобразующих единиц на миллилитр (КОЕ / мл) при посеве аспирированного жидкость (Khoshini et al., 2008; Grace et al., 2013; Erdogan et al., 2015). Недавнее исследование, основанное на культуре аспирата двенадцатиперстной кишки, продемонстрировало, что SIBO связан с чрезмерным ростом анаэробов и что микробный состав тонкой кишки у пациентов с симптомами значительно изменился, что несовместимо с результатами аспирационной культуры (Saffouri et al., 2019).

Рабочий канал эндоскопа легко загрязняется содержимым полости рта и желудочно-кишечного тракта. Резину покрывали дистальный конец катетера, чтобы заблокировать инфильтрацию кишечной жидкости (Uno et al., 1998). Вдохновленный предыдущими исследованиями, Quintanilha et al. использовали мембрану из микрофильмов для защиты дистального конца во избежание внутреннего загрязнения (Quintanilha et al., 2007). Поскольку эндоскопическая биопсия агрессивна для здоровых людей, альтернативным вариантом стало отсасывание кишечной жидкости.Тем не менее, отсасывание кишечной жидкости иногда занимает много времени, что увеличивает время эндоскопии и иногда оказывается неудачным из-за разреженности кишечной жидкости (Riordan et al., 1995). Хотя в предыдущих исследованиях были приложены большие усилия для минимизации сопутствующего загрязнения во время всасывания кишечной жидкости, врожденные дефекты при отборе эндоскопических образцов неизбежны, как упоминалось выше. Более того, неопределенность мест отбора проб также создает проблемы для получения надежных проб.

Образцы из хирургии

Когда при эндоскопии трудно достичь дистального отдела подвздошной кишки, хирургическое вмешательство дает нам возможность взять образец из дистального отдела подвздошной кишки.Методы получения кишечной флоры во время операции включают прямую пункционную аспирацию или биопсию образцов слизистой оболочки (Bentley et al., 1972; Corrodi et al., 1978; Thadepalli et al., 1979; Lavelle et al., 2015). Поскольку хирургический отбор образцов не подвержен загрязнению, теоретически образцы, полученные с помощью этого метода, лучше всего представляют микробиоту кишечника. Однако реальность такова, что перед операцией необходимо провести несколько подготовительных мероприятий. Эти препараты могут включать голодание, механическое очищение кишечника и прием антибиотиков, все из которых могут нарушить микробиоту (Antonopoulos et al., 2009; Убеда и Памер, 2012; Феррер и др., 2014; Зарринпар и др., 2014; Яланка и др., 2015). В этом контексте Thadepalli et al. брали двенадцатиперстную, тощую и подвздошную жидкость у пациентов с травмой живота, требующей экстренной лапаротомии с помощью пункционной аспирации для исследования микробиоты тонкой кишки. Ни один из пациентов не проходил плановую предоперационную подготовку; Следовательно, эти образцы, полученные без вмешательства предоперационной подготовки, были в идеальном состоянии. Кроме того, отбор проб во время операции также может обойти проблему недоступности тонкого кишечника за счет использования модельных систем in vivo (Booijink et al., 2007). Пациенты, перенесшие илеостомию, могут использоваться в качестве модели in vivo и обеспечивать сток из илеостомы для получения микробиоты кишечника (Go et al., 1988; Ala Aldeen and Barer, 1989). Zoetendal et al. продемонстрировали, что общие микробные компоненты в образцах, выделенных илеостомами (люди без толстой кишки), также могут быть обнаружены в тонком кишечнике здоровых субъектов с помощью филогенетических анализов микрочипов (Zoetendal et al., 2012). По сравнению с микробиотой толстой кишки микробиота в стоках подвздошной кишки относительно нестабильна и менее сложна и состоит из различных доминирующих филотипов (Booijink et al., 2010). Более того, модели in vivo также можно использовать для изучения влияния диеты на кишечную флору. Йонссон и др. исследовали влияние потребления клетчатки на сегментированные нитчатые бактерии, собирая образцы илеостомы человека (Jonsson, 2013). В дополнение к указанным выше методам Haysahi et al. получили образцы кишечного содержимого при аутопсии и продемонстрировали градиентное распределение количества ОТЕ от проксимального до дистального конца кишечника (Hayashi et al., 2005). Хотя модель in vivo обеспечивает удобство отбора проб в любое время, сама операция приводит к значительным изменениям в составе кишечной микробиоты, которые сохраняются в течение длительного времени (Guyton and Alverdy, 2017). Илеостомия изменяет анатомическую структуру кишечника, что может необратимо повлиять на состав микробиоты кишечника. Таким образом, неясно, подходят ли результаты исследования, основанные на эффлюенте илеостомии, для людей с нормальным анатомическим строением.Поскольку операция является инвазивной, получение образца у здоровых людей кажется невозможным. Очевидно, что хирургическое применение операции и вскрытия ограничено. Хирургия не способствует всестороннему анализу взаимосвязи между бактериальной флорой и заболеваниями в разных популяциях.

Заменяемые устройства для отбора проб

Недостатки вышеупомянутых методов кажутся непреодолимыми, и исследователи прилагают усилия для разработки новых устройств для отбора проб. На сегодняшний день для наблюдения за кишечником и доставки лекарств использовалось множество глотательных устройств.Из-за неинвазивных характеристик устройств для проглатывания все чаще рассматривается их использование для сбора кишечного содержимого. Основываясь на технологии микроэлектромеханических систем (MEMS), Cui et al. изобрел проглатывающуюся капсулу, которая может доставлять лекарства и собирать кишечную жидкость (Cui et al., 2008). Характеристики расположения желудочно-кишечного тракта, беспроводная связь и большой размер образца дают капсуле возможность автоматически собирать кишечную жидкость. Однако недостатком этого устройства является то, что собранный образец легко загрязняется находящейся ниже по потоку жидкостью.В последние годы NIZO разработала интеллектуальную капсулу для отбора проб микробиома из тонкого кишечника, объединив систему IntelliCap ® и гаситель. Система IntelliCap ® представляет собой проглатывающуюся капсулу, которая содержит датчики pH и температуры, коммуникационные блоки, микрокомпьютеры, двигатели и батареи. Тушитель - это емкость, помещенная в капсулу для качественного и количественного сохранения микробиоты. Капсулы можно расположить путем измерения значительных изменений pH в желудочно-кишечном тракте (Koziolek et al., 2015). Когда проглоченная капсула достигает обозначенной области тонкой кишки, можно начинать аспирацию кишечной жидкости. Аспирированная кишечная жидкость может быть собрана после выхода капсулы из организма. Недавно Rezaei Nejad et al. также сообщил о таблетке для аспирации жидкости из тонкого кишечника, напечатанной на 3D-принтере (Rezaei Nejad et al., 2019). Эта таблетка содержит полупроницаемую мембрану для разделения спиральных каналов и солевой камеры. Более высокое осмотическое давление на стороне соляной камеры заставляет жидкость в спиральных каналах течь в камеру через полупроницаемую мембрану.Затем кишечная жидкость может быть аспирирована через входные отверстия, соединенные со спиральными каналами. Внешняя оболочка кишечной капсулы обеспечивает начало сбора в тонком кишечнике. По сравнению с капсулой NIZO, стоимость этой безбатарейной таблетки наверняка будет намного ниже. Однако проблема сохранения образцов после сбора, по-видимому, не решена, что может привести к загрязнению образцов кишечной жидкостью из мест, где они не собирались.

Наша настоящая работа сосредоточена на отборе образцов кишечной жидкости малоинвазивными методами.Мы также исследовали недорогое и удобное капсульное устройство «Аспирация микробиома кишечника» (IMBA), которое предназначено для автономного сбора образцов кишечной жидкости. Без использования дорогостоящих технологий микроэлектромеханических систем, IMBA использует технологию контролируемого высвобождения, оснащенную новым механизмом отбора проб для достижения точного и регионального отбора проб в кишечнике. Более того, форма капсул улучшает комплаентность пациента, а условия отбора проб, близкие к физиологическому состоянию (нет необходимости в подготовке кишечника), обеспечивают более высокую точность.Ключ к этой технологии - как точно определить местонахождение и собрать кишечную жидкость.

Инструменты, связанные с биологией

В дополнение к составу и разнообразию кишечной микробиоты, их пространственная организация также отражает взаимоотношения хозяина и микробиоты. Чтобы получить полную структуру кишечника и его содержимого, Johansson et al. улучшили гистологические препараты, которые успешно сохранили кишечную слизь и локализовали бактерии с помощью флуоресценции in situ hybridization (FISH) (Johansson and Hansson, 2012).Используя технологию FISH, местоположение интересующих бактерий, помеченных флуоресцентным ДНК-зондом, можно наблюдать под флуоресцентным микроскопом. Однако из-за трудностей при отборе проб, этических проблем и огромных индивидуальных различий в микробном составе исследования и манипулирование микробными сообществами кишечника человека in situ ограничены. В качестве альтернативы широко используется трансплантация кишечной микробиоты человека стерильным мышам (Goodman et al., 2011; McNulty et al., 2013). Чтобы изучить пространственную организацию микробиоты кишечника человека, Earle et al. разработали новый подход, который визуализирует бактерии у мышей-гнотобиотов, колонизированных человеческой микробиотой, с помощью FISH (Earle et al., 2015). Они инокулировали флуоресцентный зонд, соответствующий интересующим бактериям, в фиксированные поперечные срезы кишечника мыши. Однако одно поле зрения в разрезе не может отображать весь кишечник. Чтобы решить эту проблему, было разработано программное обеспечение Bacspace, которое сшивает перекрывающиеся изображения нескольких полей зрения в непрерывное изображение, которое представляет весь кишечник, позволяет отличать эпителиальные клетки хозяина от бактерий и измерять расстояние между бактериальными клетками и между бактериальными клетками и эпителием.Используя Bacspace, они выявили гомологичную кластеризацию в пределах Bacteroidales или Firmicutes , которые объединяют Bacteroidales , которые исключают Firmicutes и наоборот. Более того, применение FISH в сочетании с методами анализа спектральной визуализации раскрыло пространственную организацию мышей-гнотобиотов, колонизированных 15-членной микробиотой кишечника человека (Welch et al., 2017). В толстой кишке есть две густо колонизированные области: одна прилегает к слизистой оболочке, а другая граничит с частицами пищи в просвете.Небольшие различия в составе микробиоты в этих двух регионах позволяют предположить, что просвет и слизистую оболочку не следует определять как стратифицированные компартменты. Из-за различий в плотности микробов между тонкой и толстой кишкой на порядки количество микробов в поперечном сечении тонкой кишки в 10–1 миллион раз меньше, чем в толстой кишке. То есть, по сравнению с 1000 бактериями на поле зрения в толстой кишке, в тонком кишечнике почти нет бактерий.Из-за более высокой микробной плотности гистологический метод больше подходит для толстой кишки. Неправильная подготовка образца также может привести к потере содержимого кишечника на участках. По сравнению с другими методами метод внедрения Technovit h8100 может успешно сохранять трехмерную структуру кишечника и совместим с FISH и другими методами маркировки для визуализации микробных клеток в кишечнике мышей вместе со слизью и фекальными гранулами (Hasegawa et al. ., 2017). Эти методы визуализации могут одновременно обнаруживать некоторые культивируемые микробы с помощью флуоресцентных зондов, которые требуют предварительного проектирования, но они не могут иметь дело со сложными и разнообразными микробиомами. Для беспристрастного анализа сложной микробной биогеографии кишечника с высоким таксономическим разрешением Ravi et al. разработали выборку метагеномного графика путем секвенирования, который может анализировать пространственное расположение различных микробов без предварительного уточнения (Sheth et al., 2019). Они обнаружили, что сильная связь между Bacteroides во всех полостях кишечника и локальными областями бактериальной филогении и агрегации была связана с нарушением питания.Хотя установление микробиоты кишечника человека у мышей, свободных от микробов, дает нам решение проблемы отбора проб из кишечника человека, нельзя игнорировать влияние разницы в генном фоне на состав микробиоты (Wos-Oxley et al. ., 2012). В то же время на формирование микрофлоры кишечника человека у стерильных мышей также повлияет операция бактериальной трансплантации. Есть несколько моментов, на которые следует обратить внимание при оральном введении желудочного зонда.Из-за присутствия анаэробных бактерий во флоре человека их необходимо быстро ввести в пищеварительный тракт. Большой объем введения будет способствовать распространению и колонизации кишечного микробного сообщества мышей и защищать микробиоту от кишечных ферментов и изменений pH, а некоторые диеты для грызунов могут также стимулировать или подавлять рост некоторых бактерий (Rodriguez-Palacios et al., 2019) По сравнению с контрольной группой, мыши без микробов имеют значительно более длительное время прохождения через кишечник вместе с более низкими уровнями SCFAs, которые образуются в результате ферментации неперевариваемых углеводов комменсальными бактериями и могут способствовать опорожнению кишечника (Vincent et al., 2018). Колонизация различных линий у стерильных мышей может влиять на перистальтику кишечника, влияя на уровень SCFA, что приводит к разному количеству фекальных гранул в толстой кишке. Следовательно, соотношение между бактериями и фекальными гранулами в отделе толстой кишки может немного отличаться.

Перспектива

Несмотря на значительные усилия исследователей по получению точных образцов, недостатки существующих методов отбора проб непреодолимы. Получение точных результатов из неточных образцов будет затруднительно.Фекалии стали источником образцов для большинства исследований бактериальной флоры из-за их удобства и неинвазивного характера, но даже содержание микробиоты в нижних отделах пищеварительного тракта, которое ближе всего к фекалиям, значительно отличается от такового в фекалиях (Zmora et al. , 2018). Большинство остальных методов отбора проб являются инвазивными и не подходят для здоровых людей. Вопросы, которые необходимо решить в будущих методах отбора проб, должны включать снижение инвазивности, отбор проб без перекрестного загрязнения в фиксированных точках и минимизацию нарушений нормальной физиологии кишечника.

Точность образцов оказывает заметное влияние на ценность исследований микробиоты кишечника; поэтому необходимы более точные методы отбора проб для обеспечения надежности исследования. Конструкция будущих оптимальных устройств для сбора кишечной микробиоты должна соответствовать следующим требованиям. Во-первых, устройства могут эффективно собирать кишечное содержимое в фиксированной точке и предотвращать перекрестное загрязнение образцов. Во-вторых, размер устройств должен быть небольшим, чтобы обеспечить беспрепятственный проход через привратник и илеоцекальный клапан.Кроме того, устройство имеет простую конструкцию и удобство в эксплуатации, а процесс отбора проб вызывает меньше психологического давления и дискомфорта. Материал, используемый в производственном оборудовании, должен быть нетоксичным, безвредным, нетератогенным и неканцерогенным. Более того, стоимость устройств также является ключевым фактором при проведении крупных когортных исследований. Наконец, учитывая, что подготовка кишечника оказывает большее влияние на состав микробиоты кишечника, новые технологии лучше всего устраняют эту процедуру. Ввиду недостатков существующих методов отбора проб, разработка более точных методов отбора проб имеет решающее значение для будущих исследований микробиоты кишечника.Для удовлетворения этих требований разработка глотательных устройств представляется наиболее целесообразным методом. В будущем небольшие автономные устройства для отбора проб позволят исследователям и клиницистам изучать кишечную флору со специфичностью, локализацией и чувствительностью. С другой стороны, пространственная структура кишечной флоры также является важным компонентом изучения взаимодействия между флорой и хозяином. По этическим причинам нецелесообразно собирать образцы, содержащие информацию о позиционных отношениях между микробами и кишечником.В качестве альтернативы установление микробиоты кишечника человека у мышей-гнотобиотов также дает нам решение трудностей отбора проб. Хотя флуоресцентная визуализация не может изучать сложные микробиомы, применение объективной пространственной макрогеномики у мышей-гнотобиотов значительно продвинет наше понимание пространственной организации кишечной микробиоты.

Авторские взносы

QT, GJ, GW, BW и HC разработали исследование. QT, GJ, GW, TL и XL собрали и проанализировали соответствующую информацию.QT, GJ, GW и HC написали статью. Все авторы принимали участие в окончательном утверждении статьи.

Финансирование

Это исследование было поддержано грантами (81570478, 81741075) Национального фонда естественных наук Китая, грантом (17JCYBJC24900) Фонда естественных наук Тяньцзиня и грантом (2019M651049) Фонда постдокторской науки Китая.

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Список литературы

Алмейда А., Митчелл А. Л., Боланд М., Форстер С. К., Глор Г. Б., Тарковска А. и др. (2019). Новый геномный план микробиоты кишечника человека. Природа 568, 499–504. DOI: 10.1038 / s41586-019-0965-1

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Антонопулос Д. А., Хусе С. М., Моррисон Х. Г., Шмидт Т. М., Согин М. Л. и Янг В. Б. (2009). Воспроизводимая динамика сообщества микробиоты желудочно-кишечного тракта после воздействия антибиотиков. Заражение. Иммун. 77, 2367–2375. DOI: 10.1128 / IAI.01520-08

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Bäckhed, F., Roswall, J., Peng, Y., Feng, Q., Jia, H., Kovatcheva-Datchary, P., et al. (2015). Динамика и стабилизация микробиома кишечника человека в течение первого года жизни. Клеточный микроб-хозяин 17, 690–703. DOI: 10.1016 / j.chom.2015.04.004

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Белов Л., Мехер-Хомджи В., Путасвами В. и Миллер Р. (1999). Вестерн-блот-анализ желчи или кишечной жидкости пациентов с септическим шоком или синдромом системной воспалительной реакции с использованием антител к TNF-альфа, IL-1 альфа и IL-1 бета. Immunol. Cell Biol. 77, 34–40. DOI: 10.1046 / j.1440-1711.1999.00796.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Бентли Д. У., Николс Р. Л., Кондон Р. Э. и Горбач С. Л. (1972). Микрофлора подвздошной и внутрибрюшной толстой кишки человека: результаты прямой пункционной аспирации во время операции и оценка методики. J. Lab. Clin. Med. 79, 421–429.

PubMed Аннотация | Google Scholar

Блэнтон, Л. В., Шарбонно, М. Р., Салих, Т., Баррат, М. Дж., Венкатеш, С., Илкавея, О., и др. (2016). Кишечные бактерии, предотвращающие нарушение роста, передаваемое микробиотой от недоедающих детей. Наука 80: 351. DOI: 10.1126 / science.aad3311

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Booijink, C. C. G. M., Эль-Айди, С., Раджилич-Стоянович, М., Heilig, H.G.H.J., Troost, F.J., Smidt, H., et al. (2010). В микробиоте подвздошной кишки человека обнаружены высокие временные и межиндивидуальные вариации. Environ. Microbiol. 12, 3213–3227. DOI: 10.1111 / j.1462-2920.2010.02294.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Booijink, C. C. G. M., Zoetendal, E. G., Kleerebezem, M., and de Vos, W. M. (2007). Сообщества микробов в тонком кишечнике человека: сочетание разнообразия с метагеномикой. Future Microbiol. 2, 285–295. DOI: 10.2217 / 17460913.2.3.285

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Bucher, P., Gervaz, P., Egger, J.F., Soravia, C., and Morel, P. (2006). Морфологические изменения, связанные с механической подготовкой кишечника перед плановой колоректальной операцией: рандомизированное исследование. Dis. Двоеточие. Прямая кишка. 49, 109–112. DOI: 10.1007 / s10350-005-0215-5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кэрролл, И.М., Чанг, Ю.-Х., Парк, Дж., Сартор, Р. Б., и Рингель, Ю. (2010). Микробиота кишечника, связанная с просветом и слизистыми оболочками, у пациентов с синдромом раздраженного кишечника с преобладанием диареи. Gut Pathog. 2:19. DOI: 10.1186 / 1757-4749-2-19

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кэрролл И. М., Рингель-Кулька Т., Сиддл Дж. П., Клаенхаммер Т. Р. и Рингель Ю. (2012). Характеристика фекальной микробиоты с помощью высокопроизводительного секвенирования показывает стабильное микробное сообщество во время хранения. PLoS ONE 7: e46953. DOI: 10.1371 / journal.pone.0046953

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Шарбонно, М. Р., О'Доннелл, Д., Блэнтон, Л. В., Тоттен, С. М., Дэвис, Дж. К. С., Баррат, М. Дж. И др. (2016). Сиалированные олигосахариды молока способствуют росту, зависящему от микробиоты, в моделях недоедания младенцев. Ячейка 164, 859–871. DOI: 10.1016 / j.cell.2016.01.024

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Корроди, П., Уайдман, П. А., Саттер, В. Л., Дреник, Э. Дж., Пассаро, Э., и Финеголд, С. М. (1978). Бактериальная флора тонкой кишки до и после процедуры шунтирования при патологическом ожирении. J. Infect. Дис. 137, 1–6. DOI: 10.1093 / infdis / 137.1.1

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Цуй, Дж., Чжэн, X., Хоу, В., Чжуан, Ю., Пи, X., и Ян, Дж. (2008). Изучение дистанционно управляемой системы доставки и отбора проб желудочно-кишечного тракта. Телемед.J. E. Health. 14, 715–719. DOI: 10.1089 / tmj.2007.0118

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Дункан С. Х., Беленгер А., Холтроп Г., Джонстон А. М., Флинт Х. Дж. И Лобли Г. Э. (2007). Снижение потребления углеводов с пищей у людей с ожирением приводит к снижению концентрации бутирата и бутират-продуцирующих бактерий в фекалиях. Заявл. Environ. Microbiol. 73, 1073–1078. DOI: 10.1128 / AEM.02340-06

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Данн, А.Б., Джордан, С., Бейкер, Б. Дж., И Карлсон, Н. С. (2017). Материнский микробиом младенца: соображения для родов и родов. MCN. Являюсь. J. Matern. Детские медсестры. 42, 318–325. DOI: 10.1097 / NMC.0000000000000373

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Эрл, К. А., Биллингс, Г., Сигал, М., Лихтман, Дж. С., Ханссон, Г. К., Элиас, Дж. Э. и др. (2015). Количественная визуализация пространственной организации кишечной микробиоты. Клеточный микроб-хозяин 18, 478–488.DOI: 10.1016 / j.chom.2015.09.002

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Эммерт-Бак, М. Р., Боннер, Р. Ф., Смит, П. Д., Чуаки, Р. Ф., Чжуан, З., Голдштейн, С. Р. и др. (1996). Лазерная микродиссекция. Наука 274, 998–1001. DOI: 10.1126 / science.274.5289.998

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Эрдоган А., Рао С. С., Галли Д., Джейкобс К., Ли Ю. Ю. и Баджер К. (2015).Избыточный бактериальный рост в тонком кишечнике: дуоденальная аспирация против дыхательного теста на глюкозу. Нейрогастроэнтерол. Мотил. 27, 481–489. DOI: 10.1111 / nmo.12516

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Феррер, М., Мартинс душ Сантуш, В. А. П., Отт, С. Дж., И Мойя, А. (2014). Нарушение микробиоты кишечника во время терапии антибиотиками: многомерный подход. Кишечные микробы 5, 64–70. DOI: 10.4161 / gmic.27128

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Флорес, Р., Shi, J., Yu, G., Ma, B., Ravel, J., Goedert, J. J., et al. (2015). Среда для сбора и эффекты замедленного замораживания на микробный состав человеческого стула. Микробиом 3:33. DOI: 10.1186 / s40168-015-0092-7

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Фостер, К. Р., Шлютер, Дж., Койт, К. З., и Ракофф-Нахум, С. (2017). Эволюция микробиома хозяина как экосистемы на привязи. Природа 548, 43–51. DOI: 10.1038 / природа23292

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Фухи, Ф., Дин, Дж., Ри, М. К., О'Салливан, О., Росс, Р. П., О'Каллаган, Г. и др. (2015). Воздействие замораживания на фекальную микробиоту, определенное с помощью секвенирования MiSeq и исследований на основе культур. PLoS ONE 10: e0119355. DOI: 10.1371 / journal.pone.0119355

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Го, П. М., ван Дийен-Виссер, М. П., Дэвис, Б. И., Ленс, Дж., И Бромбахер, П. Дж. (1988). Микробная флора и метаболизм желчных кислот у пациентов с подвздошным резервуаром. Сканд. J. Gastroenterol. 23, 229–36.

PubMed Аннотация | Google Scholar

Гудман, А. Л., Каллстром, Г., Фейт, Дж. Дж., Рейес, А., Мур, А., Дантас, Г. и др. (2011). Обширные персональные коллекции культур микробиоты кишечника человека, охарактеризованные и обработанные на мышах-гнотобиотах. Proc. Natl. Акад. Sci. США. 108, 6252–6257. DOI: 10.1073 / pnas.1102938108

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Горжелак, М.А., Гилл, С. К., Тасним, Н., Ахмади-Ванд, З., Джей, М., и Гибсон, Д. Л. (2015). Методы улучшения данных микробиома кишечника человека за счет уменьшения вариабельности за счет обработки образцов и хранения стула. PLoS ONE 10: e0134802. DOI: 10.1371 / journal.pone.0134802

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Грейс, Э., Шоу, К., Уилан, К., Андреев, Х. Дж. Н. (2013). Обзорная статья: избыточный бактериальный рост в тонком кишечнике - распространенность, клинические особенности, текущие и разрабатываемые диагностические тесты и лечение. Алимент. Pharmacol. Ther. 38, 674–688. DOI: 10.1111 / apt.12456

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хасегава, Ю., Марк Уэлч, Дж. Л., Россетти, Б. Дж., И Бориси, Г. Г. (2017). Сохранение трехмерной пространственной структуры микробиома кишечника. PLoS ONE 12: e188257. DOI: 10.1371 / journal.pone.0188257

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хаяси, Х., Такахаши, Р., Ниси, Т., Сакамото, М., Бенно, Ю. (2005). Молекулярный анализ микробиоты толстой кишки человека тощей, подвздошной, слепой и ректо-сигмоидальной кишки с использованием библиотек генов 16S рРНК и полиморфизма длин концевых рестрикционных фрагментов. J. Med. Microbiol. 54, 1093–1101. DOI: 10.1099 / jmm.0.45935-0

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Heinsen, F.-A., Knecht, H., Neulinger, S.C., Schmitz, R.A., Knecht, C., Kühbacher, T., et al. (2015). Динамические изменения микробиоты просвета и слизистой оболочки кишечника во время и после антибактериальной терапии паромомицином. Кишечные микробы 6, 243–254. DOI: 10.1080 / 194.2015.1062959

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Hsieh, Y.-H., Peterson, C.M., Raggio, A., Keenan, M.J., Martin, R.J., Ravussin, E., et al. (2016). Влияние различных методов обработки фекалий на оценку бактериального разнообразия в кишечнике человека. Фронт. Microbiol. 7: 1643. DOI: 10.3389 / fmicb.2016.01643

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Huse, S.М., Янг, В. Б., Моррисон, Х. Г., Антонопулос, Д. А., Квон, Дж., Далал, С. и др. (2014). Сравнение методов взятия пробы кистью и биопсии подвздошной кишки для оценки микробиоты слизистой оболочки людей. Микробиом 2: 5. DOI: 10.1186 / 2049-2618-2-5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Jalanka, J., Salonen, A., Salojärvi, J., Ritari, J., Immonen, O., Marciani, L., et al. (2015). Влияние очищения кишечника на микробиоту кишечника. Кишечник 64, 1562–1568. DOI: 10.1136 / gutjnl-2014-307240

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Йоханссон, М. Е. В., и Ханссон, Г. К. (2012). Сохранение слизи в гистологических срезах, иммуноокрашивание муцинов в фиксированной ткани и локализация бактерий с помощью FISH. Methods Mol. Биол. 842, 229–235. DOI: 10.1007 / 978-1-61779-513-8_13

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Кальзер, М.H., Cohen, R., Arteaga, I., Yawn, E., Mayoral, L., Hoffert, W., et al. (1966). Нормальная вирусная и бактериальная флора тонкого и толстого кишечника человека. N. Engl. J. Med. 274, 558–63. DOI: 10.1056 / NEJM196603102741006

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Хошини Р., Дай С. К., Лескано С. и Пиментел М. (2008). Систематический обзор диагностических тестов избыточного бактериального роста в тонком кишечнике. Dig. Дис. Sci. 53, 1443–1454. DOI: 10.1007 / s10620-007-0065-1

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ким, С., Ковингтон А. и Памер Э. Г. (2017). Микробиота кишечника: антибиотики, резистентность к колонизации и кишечные патогены. Immunol. Ред. 279, 90–105. DOI: 10.1111 / imr.12563

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Козиолек, М., Гримм, М., Беккер, Д., Иорданов, В., Зоу, Х., Симидзу, Дж. И др. (2015). Исследование профилей pH и температуры в желудочно-кишечном тракте голодных людей с использованием системы intellicap ® . Дж.Pharm. Sci. 104, 2855–2863. DOI: 10.1002 / jps.24274

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ла Роса, П. С., Уорнер, Б. Б., Чжоу, Ю., Вайншток, Г. М., Содергрен, Э., Холл-Мур, К. М. и др. (2014). Структурированное развитие бактериальных популяций в кишечнике недоношенных детей. Proc. Natl. Акад. Sci. США. 111, 12522–12527. DOI: 10.1073 / pnas.1409497111

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лавель, А., Леннон, Г., Дочерти, Н., Балф, А., Малкахи, Х.Э., Доэрти, Г. и др. (2013). Зависимые от глубины различия в структуре сообщества микробиоты толстой кишки человека в состоянии здоровья. PLoS ONE 8: e78835. DOI: 10.1371 / journal.pone.0078835

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Лавель А., Леннон Г., О'Салливан О., Дочерти Н., Балф А., Магуайр А. и др. (2015). Пространственная изменчивость микробиоты толстой кишки у пациентов с язвенным колитом и контрольных добровольцев. Кишечник 64, 1553–1561. DOI: 10.1136 / gutjnl-2014-307873

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ли Ю., Тиноко Р., Эльмен Л., Сегота И., Сиань Ю., Фудзита Ю. и др. (2019). Зависящий от микробиоты кишечника противоопухолевый иммунитет ограничивает рост меланомы у мышей Rnf5 - / -. Nat. Commun. 10: 1492. DOI: 10.1038 / s41467-019-09525-y

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ллойд-Прайс, Дж., Арзе, К., Анантакришнан, А.Н., Ширмер М., Авила-Пачеко Дж., Пун Т. В. и др. (2019). Многокомпонентность микробной экосистемы кишечника при воспалительных заболеваниях кишечника. Природа 569, 655–662. DOI: 10.1038 / s41586-019-1237-9

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Макферсон, А. Дж., Де Агуэро, М. Г., и Ганал-Вонарбург, С. К. (2017). Как питание и материнская микробиота формируют иммунную систему новорожденного. Nat. Rev. Immunol. 17, 508–517. DOI: 10.1038 / шт.2017,58

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

МакНалти, Н. П., Ву, М., Эриксон, А. Р., Пэн, К., Эриксон, Б. К., Мартенс, Е. С. и др. (2013). Влияние диеты на использование ресурсов модельной кишечной микробиотой человека, содержащей Bacteroides cellulosilyticus Wh3, симбионт с обширным гликобиомом. PLoS Biol. 11: e1637. DOI: 10.1371 / journal.pbio.1001637

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Нава, Г.М., Фридрихсен, Х. Дж., И Стаппенбек, Т. С. (2011). Пространственная организация кишечной микробиоты восходящей ободочной кишки мышей. ISME J. 5, 627–638. DOI: 10.1038 / ismej.2010.161

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Quintanilha, A.G., Zilberstein, B., Santos, M.A.A., Pajecki, D., Hourneaux Moura, E.G., Alves, P.R.A. и др. (2007). Новый метод отбора проб для исследования микробиоты кишечника. World J. Gastroenterol. 13, 3990–3995.DOI: 10.3748 / wjg.v13.i29.3990

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ранжел И., Сундин Дж., Фуэнтес С., Репсилбер Д., де Вос В. М. и Брюммер Р. Дж. (2015). Взаимосвязь между микробиотой, связанной с фекалиями и слизистыми оболочками, у пациентов с синдромом раздраженного кишечника и здоровых субъектов. Алимент. Pharmacol. Ther. 42, 1211–1221. DOI: 10.1111 / apt.13399

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Резаи Неджад, Х., Oliveira, B.C.M, Sadeqi, A., Dehkharghani, A., Kondova, I., Langermans, J.A.M, et al. (2019). Незаменимая осмотическая таблетка для отбора проб кишечного микробиома in vivo . Adv. Intell. Syst. 1: 13. DOI: 10.1002 / aisy.2013

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Рингель Ю., Махаршак Н., Рингель-Кулька Т., Вольбер Э. А., Сартор Р. Б. и Кэрролл И. М. (2015). Высокопроизводительное секвенирование выявляет различные микробные популяции в нишах слизистой оболочки и просвета у здоровых людей. Кишечные микробы 6, 173–181. DOI: 10.1080 / 194.2015.1044711

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Риордан, С. М., Макивер, К. Дж., Данкомб, В. М., и Болин, Т. Д. (1995). Бактериологический анализ биоптатов слизистой оболочки для выявления избыточного бактериального роста в тонкой кишке. Сканд. J. Gastroenterol. 30, 681–685. DOI: 10.3109 / 003655295013

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Родригес-Паласиос, А., Хоретоненко, М.В., Илич, С. (2019). Институциональные протоколы для перорального введения (зонд) химических веществ и микроскопических микробных сообществ мышам: аналитический консенсус. Exp. Биол. Med. 244, 459–470. DOI: 10.1177 / 1535370219838203

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Роуэн, Ф., Дочерти, Н. Г., Мерфи, М., Мерфи, Т. Б., Коффи, Дж. К., и О'Коннелл, П. Р. (2010). Бактериальная колонизация слизистого геля крипт толстой кишки и активность заболевания при язвенном колите. Ann. Surg. 252, 869–874. DOI: 10.1097 / SLA.0b013e3181fdc54c

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Рассел В. Р., Грац С. В., Дункан С. Х., Холтроп Г., Инс Дж., Скобби Л. и др. (2011). Диеты для похудения с высоким содержанием белка и низким содержанием углеводов способствуют формированию профиля метаболитов, который может быть вредным для здоровья толстой кишки. г. J. Clin. Nutr. 93, 1062–1072. DOI: 10.3945 / ajcn.110.002188

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Саффури, Г.Б., Шилдс-Катлер, Р. Р., Чен, Дж., Янг, Ю., Лекац, Х. Р., Хейл, В. Л. и др. (2019). Микробный дисбактериоз тонкого кишечника лежит в основе симптомов, связанных с функциональными желудочно-кишечными расстройствами. Nat. Commun. 10: 2012. DOI: 10.1038 / s41467-019-09964-7

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Шанахан, Э. Р., Чжун, Л., Тэлли, Н. Дж., Моррисон, М., Хольтманн, Г. (2016). Характеристика микробиоты, связанной со слизистой оболочкой желудочно-кишечного тракта: новый метод предотвращения перекрестного загрязнения во время эндоскопических процедур. Алимент. Pharmacol. Ther. 43, 1186–1196. DOI: 10.1111 / apt.13622

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Шефлин, А. М., Борресен, Э. К., Кирквуд, Дж. С., Бут, К. М., Уитни, А. К., Лу, С. и др. (2017). Пищевые добавки с рисовыми отрубями или темно-синей фасолью изменяют метаболизм кишечных бактерий у выживших после колоректального рака. Мол. Nutr. Food Res. 61: 905. DOI: 10.1002 / mnfr.201500905

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Шет, Р.У., Ли, М., Цзян, В., Симс, П. А., Леонг, К. В. и Ван, Х. Х. (2019). Пространственная метагеномная характеристика микробной биогеографии кишечника. Nat. Biotechnol. 37, 877–883. DOI: 10.1038 / s41587-019-0183-2

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Шобар, Р. М., Велинени, С., Кешаварзян, А., Суонсон, Г., ДеМео, М. Т., Мелсон, Дж. Э. и др. (2016). Воздействие подготовки кишечника на показатели, связанные с микробиотой, различается для здоровья и воспалительного заболевания кишечника, а также для отделов микробиоты слизистой и просвета. Clin. Пер. Гастроэнтерол. 7: e143. DOI: 10.1038 / ctg.2015.54

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Сонг, С. Дж., Амир, А., Меткалф, Дж. Л., Амато, К. Р., Сюй, З. З., Хамфри, Г. и др. (2016). Способы консервации отличаются стабильностью фекального микробиома. мСистемы 1, 1–12. DOI: 10.1128 / mSystems.00021-16

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Свидсински, А., Ленинг-Бауке, В., Верстрален, Х., Osowska, S., and Doerffel, Y. (2008). Биоструктура фекальной микробиоты здоровых людей и пациентов с хронической идиопатической диареей. Гастроэнтерология 135, 568–579. DOI: 10.1053 / j.gastro.2008.04.017

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Tap, J., Derrien, M., Törnblom, H., Brazeilles, R., Cools-Portier, S., Dor, é, J., et al. (2017). Идентификация сигнатуры кишечной микробиоты, связанной с тяжестью синдрома раздраженного кишечника. Гастроэнтерология 152, 111–123.e8. DOI: 10.1053 / j.gastro.2016.09.049

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Tap, J., Furet, J.-P., Bensaada, M., Philippe, C., Roth, H., Rabot, S., et al. (2015). Богатство кишечной микробиоты способствует ее стабильности при повышенном потреблении пищевых волокон у здоровых взрослых. Environ. Microbiol. 17, 4954–4964. DOI: 10.1111 / 1462-2920.13006

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Теджо, Д.И., Йонкерс, Д. М. А. Э., Савелкул, П. Х., Маскли, А. А., ван Бест, Н., Пиерик, М. Дж. И др. (2015). Влияние отбора и хранения образцов на состав фекальной микробиоты у здоровых и больных людей. PLoS ONE 10: e0126685. DOI: 10.1371 / journal.pone.0126685

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Тадепалли, Х., Лу, М. А., Бах, В. Т., Мацуи, Т. К., и Мандал, А. К. (1979). Микрофлора тонкого кишечника человека. г. Дж.Surg. 138, 845–850. DOI: 10.1016 / 0002-9610 (79) -x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Тропини К., Мосс, Э. Л., Меррилл, Б. Д., Нг, К. М., Хиггинботтом, С. К., Казавант, Э. П. и др. (2018). Преходящее осмотическое нарушение вызывает долговременные изменения микробиоты кишечника. Ячейка 173, 1742–1754.e17. DOI: 10.1016 / j.cell.2018.05.008

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Уно, Ю., Мунаката, А., и Охтомо Ю. (1998). Прощание с бактериемией, вызванной эндоскопической инъекцией - эффективность нового инъекционного катетера с закрытым кончиком. Гастроинтест. Endosc. 47, 523–525.

PubMed Аннотация | Google Scholar

Винсент, А. Д., Ван, X. Y., Парсонс, С. П., Хан, В. И., и Хейзинга, Дж. Д. (2018). Аномальная абсорбционная моторная активность толстой кишки у стерильных мышей устраняется бутиратом, эффект, возможно, опосредован серотонином слизистой оболочки. г. J. Physiol. 315, G896 – G907.DOI: 10.1152 / ajpgi.00237.2017

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Vogtmann, E., Chen, J., Kibriya, M. G., Chen, Y., Islam, T., Eunes, M., et al. (2017). Сравнение методов сбора фекалий для исследований микробиоты в Бангладеш. Заявл. Environ. Microbiol. 83:17. DOI: 10.1128 / AEM.00361-17

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Wang, Z., Zolnik, C.P., Qiu, Y., Usyk, M., Wang, T., Strickler, H.D., et al. (2018). Сравнение методов сбора фекалий для исследований микробиома и метаболомики. Фронт. Клетка. Заразить. Microbiol. 8: 301. DOI: 10.3389 / fcimb.2018.00301

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Ватт, Э., Геммелл, М. Р., Берри, С., Глер, М., Фаркухарсон, Ф., Луи, П. и др. (2016). Расширение анализа микробиома слизистой оболочки толстой кишки - оценка лаважа толстой кишки в качестве заместителя для эндоскопической биопсии толстой кишки. Микробиом 4:61.DOI: 10.1186 / s40168-016-0207-9

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Уэлч, Дж. Л. М., Хасегава, Ю., МакНалти, Н. П., Гордон, Дж. И., и Бориси, Г. Г. (2017). Пространственная организация модели микробиоты кишечника человека, состоящей из 15 человек, созданная у мышей-гнотобиотов. Proc. Natl. Акад. Sci. США. 114, E9105 – E9114. DOI: 10.1073 / pnas.1711596114

CrossRef Полный текст | Google Scholar

Уимберли Н., Фалинг Л. Дж. И Бартлетт Дж.Г. (1979). Метод волоконно-оптической бронхоскопии для получения незагрязненного секрета из нижних дыхательных путей для бактериального посева. г. Преподобный Респир. Дис. 119, 337–343. DOI: 10.1164 / arrd.1979.119.3.337

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Wos-Oxley, M. L., Bleich, A., Oxley, A. P. A., Kahl, S., Janus, L.M., Smoczek, A., et al. (2012). Сравнительная оценка создания микробного сообщества кишечника человека на моделях грызунов. Кишечные микробы 3, 1–16.DOI: 10.4161 / gmic.19934

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Wu, G. D., Lewis, J. D., Hoffmann, C., Chen, Y.-Y., Knight, R., Bittinger, K., et al. (2010). Методы отбора проб и пиросеквенирования для характеристики бактериальных сообществ в кишечнике человека с использованием тегов последовательности 16S. BMC Microbiol. 10: 206. DOI: 10.1186 / 1471-2180-10-206

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Zarrinpar, A., Chaix, A., Yooseph, S., и Панда, С. (2014). Рацион и режим кормления влияют на суточную динамику микробиома кишечника. Cell Metab. 20, 1006–1017. DOI: 10.1016 / j.cmet.2014.11.008

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Zmora, N., Zilberman-Schapira, G., Suez, J., Mor, U., Dori-Bachash, M., Bashiardes, S., et al. (2018). Персонализированная устойчивость к колонизации слизистой оболочки кишечника эмпирическими пробиотиками связана с уникальными особенностями хозяина и микробиома. Ячейка 174, 1388–1405.e21. DOI: 10.1016 / j.cell.2018.08.041

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Зетендал, Э. Г., Раес, Дж., Ван ден Богерт, Б., Арумугам, М., Буйжинк, К. К. Г. М., Трост, Ф. Дж. И др. (2012). Микробиота тонкого кишечника человека определяется быстрым поглощением и преобразованием простых углеводов. ISME J. 6, 1415–1426. DOI: 10.1038 / ismej.2011.212

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Зоетендаль, Э.Г., фон Райт, А., Вильппонен-Салмела, Т., Бен-Амор, К., Аккерманс, А. Д. Л., и де Вос, В. М. (2002). Бактерии, связанные со слизистой оболочкой желудочно-кишечного тракта человека, равномерно распределены по толстой кишке и отличаются от сообщества, выделенного из фекалий. Заявл. Environ. Microbiol. 68, 3401–3407. DOI: 10.1128 / aem.68.7.3401-3407.2002

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

Микробиота тонкого кишечника человека обусловлена ​​быстрым поглощением и преобразованием простых углеводов

Тонкий кишечник в сравнении с илеостомией

Для обеспечения сопоставимости стока илеостомы и просвета тонкой кишки мы использовали филогенетический микрочип HITChip, специфичный для желудочно-кишечного тракта (Rajilić- Стоянович и др., 2009), чтобы сравнить состав микробиоты стока илеостомы с образцами фекалий и образцами из тонкой кишки здоровых людей, которые были получены с помощью удлиненного орального катетера, установленного в перистальтике (Troost et al., 2008). Анализ HITChip образцов тонкой кишки от четырех здоровых субъектов выявил большое разнообразие на уровне филума, в зависимости от субъекта и места отбора проб внутри субъекта (рис. 1а). Bacteroidetes, Clostridium , кластер XIVa и Proteobacteria были среди доминирующих групп в подвздошной кишке субъектов G и H и терминальной подвздошной кишке субъекта I.Примечательно, что в образце тощей кишки (субъект G) и в одном образце подвздошной кишки (субъект F) преобладали Bacilli ( Streptococcus sp.), Clostridium , кластеры IX ( Veillonella sp.) И XIVa (несколько родов), а также несколько Гамма-протеобактерии, тем самым демонстрируя более высокое сходство с профилями состава микробиоты, полученными из образцов сточных вод илеостомы (Booijink et al., 2010), что было подтверждено кластерным анализом (рис. 1a). Анализ основного компонента показал, что эффлюент из илеостомы сгруппирован близко к образцу тощей кишки, тогда как образцы терминального отдела подвздошной кишки были более похожи на фекалии, что объясняется 48% данных по первому основному компоненту (рис. 1b).Образцы подвздошной кишки располагались между стоком из илеостомии и фекалиями и имели большие различия в зависимости от конкретного пациента. Эти результаты показали, что состав микробиоты, который встречается в стоках илеостомии, также может быть обнаружен в тонком кишечнике здоровых субъектов. Однако ограниченное количество образцов от здоровых субъектов и влияние индивидуальной специфичности на общую вариацию между образцами затрудняют более подробное сравнение между образцами жидкости илеостомии и образцами просвета тонкой кишки.

Рисунок 1

( a ) Относительный вклад различных групп микробов, присутствующих в образцах, взятых из тонкой кишки и фекалий четырех и двух здоровых людей, соответственно, и пяти здоровых илеостомистов. Таксономическая классификация проводится, как описано ранее (Rajilić-Stojanović et al., 2009). Дерево представляет собой евклидову кластеризацию профилей зондов HITChip. A – K кодируют предметы; eff, jen, ile, ter, fec кодируют сток из илеостомы, jenunum, подвздошную кишку, терминальный отдел подвздошной кишки и кал соответственно.Группы микробов, которые составляют 2,5% от общего сообщества хотя бы в одном из образцов, представлены в легенде. ( b ) Анализ основных компонентов микробиоты на основе профилей сигналов зонда HITChip. Образцы идентификаторов идентичны изображенным на рисунке 1a. Показаны два первых компонента и их соответствующий процент вариации, который они объясняют.

Микробиом тонкой кишки менее сложен, чем микробиом толстой кишки

Чтобы получить представление о генетическом потенциале и популяционной динамике микробиоты тонкой кишки, была создана метагеномная библиотека из стока илеостомы здорового человека, у которого была стома для более 20 лет и не требовали никаких лекарств от стомы.Поскольку состав микробиоты сточных вод из илеостомы колеблется со временем (Booijink et al., 2010), библиотека метагенома была построена на четырех разных образцах сточных вод, которые были утром и днем. Вся библиотека включает 25 344 клона фосмид со средним размером вставки более 25 000 п.н. и, таким образом, содержит в общей сложности более 700 МБ (дополнительная таблица S1).

После первоначального контроля качества (см. Дополнительные материалы) три библиотеки, представляющие утренний (1M) и дневной (1A) один и тот же день, а также утренний образец, взятый годом ранее (A), были подвергнуты конечному секвенированию (Sanger) и GS. -FLX-случайная последовательность (дополнительная таблица S1), генерирующая в общей сложности 178 Мб информации о последовательности.146 Мб информации о последовательности можно собрать в контиги, которые в совокупности охватывают 63 Мб, причем самый большой контиг составляет 78 кб, и только 13% считываний последовательности остаются несобранными. Эта собранная пропорция последовательностей значительно выше, чем ранее наблюдалось с фекальными метагеномами (Gill et al., 2006; Kurokawa et al., 2007), что указывает на меньшее видовое разнообразие в тонкой кишке по сравнению с толстой кишкой, что соответствует предыдущие наблюдения, основанные на генах 16S рРНК (Hartman et al., 2009; Booijink et al., 2010). В собранных контигах можно было назначить более 170 000 генов, из которых 16% были полными.

Микробиом тонкого кишечника состоит из различных микробных типов

Филогенетическое позиционирование последовательностей позволило предположить, что они произошли от широкого разнообразия филотипов, с Clostridium sp., Streptococcus sp. и колиформные бактерии в качестве доминирующих филогенетических групп (дополнительный рисунок S1), что согласуется с анализами на основе 16S рРНК.Кроме того, наблюдалась неожиданно большая фракция грамположительных G + C, что может быть связано с часто встречающейся недооценкой этих микробных групп при регулярной амплификации гена 16S рРНК (Hayashi et al., 2004). Более того, часть последовательностей картирована с низким филогетическим разрешением, что указывает на присутствие нескольких некультивируемых видов, близкие культивируемые родственники которых не были охарактеризованы полным секвенированием генома.

Сравнительное филогенетическое профилирование отдельных подбиблиотек показало, что все группы, обнаруженные в общем анализе, присутствовали в каждой из подбиблиотек, но демонстрировали неравное распределение в разных подбиблиотеках (дополнительный рисунок S2).Филогенетическое распределение последовательностей, полученных из образцов, взятых в один и тот же день (1A и 1M), было похоже друг на друга, но отличалось от образца, взятого годом ранее (A). Примечательно, что Streptococcus sp. и высокие G + C грамположительные были чрезмерно представлены в библиотеках 1A и 1M, тогда как Clostridium sp. и колиформные бактерии были более заметно представлены в библиотеке A, что было подтверждено анализом HITChip фосмидных библиотек (дополнительный рисунок S1).Эти данные подтверждают предыдущие наблюдения, которые подчеркивают колебания состава микробиоты в стоках илеостомы с течением времени (Booijink et al., 2010), что контрастирует с относительно стабильным составом в толстой кишке (Zoetendal et al., 2008). Более того, это демонстрирует, что метагеном одного образца дает только моментальный снимок экосистемы и может недооценивать последствия динамики популяции.

Микробиом тонкого кишечника отражает сообщество, которое может быстро реагировать на изменяющуюся доступность углеводов

Сравнительная метагеномика показала, что несколько путей и функций, связанных с поглощением и метаболизмом углеводов, были значительно обогащены в коллективном метагеноме тонкого кишечника по сравнению с метагеномами фекалий (Рисунок 2 ; Дополнительная таблица S3 и S4).Напротив, мембранные белки, ферменты, связанные со связыванием металлов, и белки с неизвестными функциями были обогащены фекальными метагеномами. Сосредоточившись на модулях KEGG, несколько систем сахарофосфотрансфераз (PTS), ферменты, связанные с центральным метаболизмом (например, пентозофосфатный путь) и пути ферментации (например, ферментация лактата и пропионата), а также метаболизм аминокислот, были сильно обогащены в тонком кишечнике. (Фигура 2). Поскольку аминокислоты считаются топливом для тонкого кишечника человека (Wu, 1998), наши открытия предполагают, что доступность аминокислот может быть ограничивающей для бактерий в тонком кишечнике, стимулируя их синтез de novo .Филогенетическое распределение генов, связанных с центральными метаболическими путями, было разбросано по множеству бактериальных типов (рис. 3а), что указывает на то, что микробы в тонком кишечнике обладают обширным репертуаром генов, участвующих в импорте и использовании различных сахаров. Примечательно, что гены, связанные с синтезом кофакторов, таких как кобаламин и биотин, были сильно обогащены (рис. 2; дополнительные таблицы S3 и S4). Гены синтеза биотина были филогенетически связаны в основном с Proteobacteria и более высокими предками, но также были связаны с Firmicutes и Bacteroidetes (дополнительный рисунок S3).Поскольку кобаламин и биотин являются важными кофакторами в центральных метаболических реакциях, неудивительно, что их биосинтетические пути также чрезмерно представлены на разных филогенетических уровнях. Примечательно, что абсорбция биотина эпителием происходит в кишечнике, что позволяет предположить, что проживающие в нем микробы могут вносить значительный вклад в снабжение человека биотином (Said, 2009).

Рисунок 2

модулей KEGG, нанесенных на метаболические пути. Пути, которые преобладают в тонком кишечнике по сравнению с толстой кишкой, показаны синим цветом; пути, которые чрезмерно представлены в метатранскриптоме по сравнению с метагеномом, обозначены желтым; чрезмерно представленные пути в метатранскриптоме и тонком кишечнике показаны зеленым.Пути ферментации и СТВ выделены рамками.

Рисунок 3

Филогенетическое представление чтений. Размер маркеров представляет собой относительное количество прочтений на филогенетическую позицию. Указаны высокоразвитые филогенетические группы. ( a ) Представление считываний GS-FLX, показывающих попадания в гены, участвующие в центральном (пурпурный) и гликановом (зеленый) метаболизме. (b ) Представление считываний кДНК, которые показали попадания в PTS. Цвета указывают на различные типы PTS.

Примечательно, что анализ кластера ортологичных групп (COG) также показал обогащение несколькими (проф) фагами (дополнительная таблица S4), что интригует в свете присутствия связанных с фагами последовательностей в минимальном метагеноме кишечника (Qin et al. al., 2010), в сочетании с недавно предложенной ролью фагов в поддержании микробного разнообразия посредством принципа «убивает победителя» (Rodriguez-Valera et al., 2009). Однако этим предположениям, по-видимому, противоречит недавний отчет, в котором делается вывод о том, что фаги толстого кишечника не могут быть связаны с ролью поддержания разнообразия (Reyes et al., 2010). Следовательно, важность фагов в поддержании микробного разнообразия в микробиоте тонкого кишечника остается спекулятивной.

Профили pH и метаболитов подтверждают генетический потенциал микробиоты

Чтобы определить, отражается ли генетический потенциал метагеномов на их активности, в соответствующих образцах сточных вод определяли pH и метаболиты. PH в утреннем образце (1M) был более чем на 1 единицу ниже, чем в дневном образце (1A), что отражает высокие колебания доступности питательных веществ и родственную микробную активность в тонкой кишке (Таблица 1).Были обнаружены значительные концентрации ацетата, лактата и бутирата, а иногда и формиата (таблица 1), что подтверждает активность ферментирующих бактерий в тонком кишечнике. Концентрации ацетата и бутирата в тонком кишечнике аналогичны тем, которые наблюдаются в образцах фекалий, тогда как концентрации пропионата в 3-5 раз ниже (Schwiertz et al., 2010). Высокие концентрации лактата и бутирата согласуются с присутствием Streptococcus sp. и Clostridium cluster XIVa sp., соответственно. Гены, относящиеся к пути ферментации бутирата, часто обнаруживались в метагеноме тонкого кишечника, но не были обогащены по сравнению с метагеномами толстой кишки, что согласуется с преобладанием продуцентов бутирата в последней нише (Pryde et al., 2002). Примечательно, что концентрация лактата в образце A была намного ниже, чем в образцах 1A и 1M, тогда как уровни ацетата были выше. Это согласуется с низкой численностью метагеномных последовательностей, ассоциированных с Streptococcus , и относительной численностью E.coli и Clostridium в образце A (дополнительные рисунки S1 и S2), что подтверждает высокую популяционную и функциональную динамику в этой экосистеме.

Таблица 1 pH и метаболиты (мМ) в стоках из илеостомии

PTS и углеводный обмен в высокой степени выражены в тонком кишечнике

Поскольку метагеном дает только представление о генетическом потенциале экосистемы, общая РНК была выделена из образца стока илеостомы и обогащены для мРНК методом селективного захвата с последующим анализом метатранскриптома.Филогенетическое профилирование последовательностей, полученных из мРНК, показало, что большинство этих транскриптов происходит от Streptococcus sp. и колиформные бактерии (дополнительный рисунок S4). По сравнению с метагеномом, быстрорастущие факультативные анаэробные организмы были явно представлены на уровне транскрипции, тогда как транскрипты строгих анаэробов практически отсутствовали в этой библиотеке. Поскольку кишечные факультативные анаэробы, как правило, являются оппортунистами с r-стратегией, то есть они увеличивают свою долю в общем сообществе при благоприятных условиях, мы предполагаем, что они быстро адаптируются к меняющимся условиям в тонком кишечнике и, следовательно, могут содержать более высокий уровень мРНК. уровни по сравнению со строгими анаэробами.Метатранскриптом был сильно обогащен СТВ и другими системами транспорта углеводов, а также путями энергетического и центрального метаболизма и конверсии аминокислот по сравнению с метагеномом, что указывает на быструю адаптацию к доступности питательных веществ (Рисунок 3b; Дополнительная таблица S5 и S6). Филогенетическое профилирование транскриптов PTS показало, что большинство из них экспрессировалось стрептококками, что позволяет предположить, что эти бактерии являются основными утилизаторами доступных углеводов в просвете тонкого кишечника (рис. 3b).Хотя было обнаружено, что гены, связанные с продуцированием формиата и ацетата, чрезмерно представлены в метатранскриптоме по сравнению с метагеномом, также часто обнаруживались транскрипты других короткоцепочечных жирных кислот (SCFA) и пути ферментации лактата. Примечательно, что функции утилизации углеводов и центрального метаболизма также были чрезмерно представлены в фекальных сообществах, но, по-видимому, были больше посвящены деградации сложных углеводов, а не простых сахаров (Klaassens et al., 2009; Turnbaugh et al., 2010). Более того, метапротеомика дробовика выявила обогащение трансляции, производства энергии и углеводного обмена в фекалиях (Verberkmoes et al., 2009). Ни одно из этих исследований не выявило высокого обогащения сахарными транспортными модулями СТВ, что контрастирует с нашими наблюдениями за микробиотой тонкого кишечника. Эти результаты показывают, что быстрая интернализация и преобразование доступных (простых) углеводов для поддержки роста является важной стратегией размножения и поддержания микробов в тонком кишечнике.

Экологическая модель микробиоты тонкого кишечника

В соответствии с предыдущими выводами (Finegold et al., 1970, 1983; Booijink et al., 2010) наши данные показывают, что микробиота тонкого кишечника состоит из факультативных и строгих анаэробов. . Тем не менее, мы наблюдали большую долю анаэробов из кластера XIVa Clostridium в наших пробах сточных вод, таких как Coprococcus eutactus и родственников, которые были обнаружены до 6% от всего сообщества.Таким образом, наши данные не подтверждают результаты недавнего исследования, в котором был сделан вывод, что воздействие кислорода оказывает сильное влияние на конец подвздошной кишки у пациентов с илеостомией (Hartman et al., 2009). Хотя мы не можем полностью исключить потенциальную роль кислорода, мы считаем более вероятным, что отсутствие толстокишечного рефлюкса объясняет наши наблюдения. Мы составили общий профиль микробиоты субъектов, не принимавших лекарственные препараты, у которых в течение многих лет была илеостома, тогда как Hartman et al. (2009) изучали выбранные микробные мишени с помощью количественной ПЦР у пациентов, недавно перенесших операцию, что может объяснить разницу.

В этом исследовании мы создали комбинацию наборов молекулярно-экологических данных для описания тонкой кишки, используя подход экосистемной биологии (Raes and Bork, 2008). На основе всех данных мы предполагаем, что микробные сообщества в тонком кишечнике человека зависят от способности микробов быстро импортировать и сбраживать доступные углеводы, которые объединяются в метаболическую кооперативную сеть для поддержки различных групп микробов (рис. 4).Эта модель согласуется с преобладанием и высокой активностью стрептококков тонкого кишечника, которые являются известными быстрорастущими факультативными анаэробами, способными сбраживать относительно простые углеводы с высокой скоростью с образованием в основном лактата (Holt, 1994). Чтобы успешно использовать такие углеводы в тонком кишечнике, эти микробы должны конкурировать с хозяином за многие из этих субстратов. Следовательно, СТВ и другие транспортные системы, а также нисходящие пути конверсии (например,g., гликолиз, пентозофосфатный путь), должны быть эффективными и высоко экспрессируемыми, что четко отражено последовательностями метатранскриптома. Хотя PTS-системы E. coli и родственников также были обнаружены в метатранскриптоме, их численность была меньше по сравнению с таковыми у Streptococcus sp., Что позволяет предположить, что последние бактерии наиболее эффективно удовлетворяют селективные потребности среды обитания тонкого кишечника. Это согласуется с предыдущими исследованиями, описывающими преобладающую численность Streptococcus sp.в тонком кишечнике человека (Hayashi et al., 2005; Wang et al., 2005; Booijink, 2009; Booijink et al., 2010). Поскольку хозяин поглощает большинство простых углеводов в проксимальном отделе тонкой кишки, можно ожидать, что часть простых углеводов, доступных в более отдаленных областях тонкого кишечника, происходит из пищевых полисахаридов, которые преобразуются ферментами, выделяемыми хозяином, или микробной конверсией. сложных углеводов, таких как муцин или диетические углеводы, которые не преобразуются пищеварительными ферментами хозяина.Продукты ферментации этих факультативных анаэробов будут доступны эпителиальным клеткам хозяина в качестве дополнительного источника энергии, но также могут служить субстратом для других микробов, таких как Veillonella sp., Членов группы XIVa кластера Clostridium , которые способны для преобразования лактата и ацетата в пропионат и бутират, соответственно (Ng and Hamilton, 1971; Pryde et al., 2002; Duncan et al., 2004).

Рисунок 4

Модель микробиома тонкого кишечника, основанная на данных 16S рРНК, метаболита, метагенома и метатранскриптома.

Было обнаружено, что относительно высокая концентрация SCFA в пробах сточных вод аналогична концентрациям, часто наблюдаемым в фекалиях. Это можно объяснить высокой активностью микробов в тонком кишечнике, которая необходима для их устойчивости в этой экосистеме, характеризующейся коротким временем пребывания. Кроме того, это открытие может частично объяснить, почему люди без толстой кишки в целом могут жить нормальной жизнью, что само по себе примечательно и заслуживает большего внимания в будущих исследованиях.

В целом, это первое исследование, которое представляет экологическую модель микробиоты тонкого кишечника, основанную на метагеноме, β-транскриптоме, метаболите и профилировании сообщества. Чтобы облегчить построение этой экологической модели, в данном исследовании мы сосредоточили внимание на нескольких образцах от одного человека, а не на отдельных временных точках от нескольких человек, чтобы уловить популяционную динамику, которая более заметна в тонком кишечнике по сравнению с толстым кишечником (Booijink et al. ., 2010). Наше исследование показывает, что сообщества тонкого кишечника зависят от способности к быстрому импорту и преобразованию относительно простых углеводов и быстрой адаптации к общей доступности питательных веществ, что контрастирует со специализацией в отношении эффективного разложения сложных углеводов, которое наблюдается в микробных сообществах толстой кишки.

Желудочно-кишечный тракт 6: влияние микробиоты кишечника на здоровье человека

Эта статья - последняя из серии из шести статей о желудочно-кишечном тракте - описывает роль микроорганизмов в желудочно-кишечном тракте и то, как нарушение микробиоты кишечника может увеличить риск некоторых заболеваний и состояний здоровья

Аннотация

Комбинированная кишечная микробиота (сообщество микроорганизмов в желудочно-кишечном тракте) оказывает сильное и разнообразное воздействие на физиологию.Он играет роль в синтезе полезных биологически активных молекул, модулируя иммунные ответы, поведение и настроение. Дисбиоз, при котором нарушается баланс микробиоты, связан с повышенным риском определенных заболеваний, состояний и аутоиммунных реакций. В этой статье, последней в серии из шести статей о желудочно-кишечном тракте, исследуется микробиота кишечника и ее роль в организме.

Образец цитирования: Knight, J et al. (2019) Желудочно-кишечный тракт 6: влияние микробиоты кишечника на здоровье человека. Nursing Times [онлайн]; 115: 11, 46-50.

Авторы: Джон Найт - доцент кафедры биомедицины; Зубейде Байрам-Вестон - преподаватель биомедицинских наук; Ямни Нигам - профессор биомедицинских наук; все в Колледже здоровья и наук Университета Суонси.

  • Эта статья прошла двойное слепое рецензирование
  • Прокрутите вниз, чтобы прочитать статью или загрузить PDF-файл для печати здесь (если не удается полностью загрузить PDF-файл, попробуйте еще раз, используя другой браузер)
  • Нажмите здесь , чтобы увидеть другие статьи из этой серии

Введение

В предыдущих статьях этой серии о желудочно-кишечном тракте последовательно исследовались компоненты желудочно-кишечного тракта от рта до ануса и описывались процессы механического и химического пищеварения и всасывания.В этой заключительной статье исследуется микробиота кишечника (сообщество микроорганизмов, живущих в желудочно-кишечном тракте) и роль, которую она играет в желудочно-кишечном тракте и в общем состоянии здоровья.

Обзор микробиоты

Желудочно-кишечный тракт человека имеет массивную общую площадь 250-400 м2 (Терсби и Джадж, 2017). Это усиливает процессы пищеварения и абсорбции и действует как поверхностный субстрат для прикрепления и колонизации микробов. Также обнаружено, что большее количество микробов находится во взвешенном состоянии и размножается в плотной питательной среде желудочно-кишечного секрета и частично переваренной пищи.По оценкам, 100 триллионов микроорганизмов, включая бактерии, вирусы, грибы и простейшие, колонизируют желудочно-кишечный тракт, при этом количество микробов превышает количество человеческих клеток от трех до 10 к одному (European Commission, 2018).

Считается, что объединенный микробный геном включает более 3 миллионов генов, что значительно превышает 23 000 генов, присутствующих в геноме человека. Этот огромный микробный геном известен под общим названием кишечного микробиома и кодирует множество микробных метаболитов, которые попадают в кишечник, а затем абсорбируются и распределяются по всему телу.Комбинированную микробиоту кишечника часто называют «суперорганизмом», который, поскольку он высвобождает биологически активные молекулы, можно рассматривать как «виртуальный эндокринный орган», который оказывает мощное и разнообразное воздействие на физиологию человека (Valdes et al, 2018). При предполагаемом общем весе 2 кг микробиота кишечника имеет большую массу, чем печень, которая является самым большим внутренним органом.

На протяжении многих лет было понятно, что бактерии, живущие в кишечнике, такие как Escherichia coli ( E coli ), выполняют жизненно важные функции, такие как биосинтез витамина К (ключевой кофактор в каскаде свертывания крови. ), но только в последнее десятилетие постепенно становится понятным сложное взаимодействие между микроорганизмами микробиоты кишечника и тканями человека.Сегодня признано, что микробиота не только играет роль в синтезе полезных биологически активных молекул, но и непосредственно участвует в модуляции иммунных ответов, а также влияет на поведение и настроение. Особый интерес представляет наблюдение, что дисбактериоз, при котором нарушается нормальный баланс видов в микробиоте, связан с повышенным риском определенных заболеваний и медицинских состояний, включая болезнь Паркинсона, аутизм, ожирение, диабет и некоторые аутоиммунные реакции.

Виды микробов, образующие микробиоту кишечника

Основная проблема при попытке идентифицировать микробы, обитающие в желудочно-кишечном тракте человека, заключается в том, что многие из них не могут быть выращены с использованием стандартных методов микробиологического культивирования. Однако появление современного секвенирования генома позволило быстро идентифицировать микроорганизмы без необходимости культивирования. Бактериальные виды кишечника были наиболее изучены, в то время как знания о вирусных и грибковых микроорганизмах кишечной микробиоты в настоящее время скудны.Низкий уровень кислорода, присутствующий во внутренней среде желудочно-кишечного тракта, способствует росту строго анаэробных видов бактерий, количество которых значительно превышает количество факультативных анаэробов (бактерий, которые могут переключаться между аэробным и анаэробным метаболизмом в зависимости от концентрации кислорода) и аэробных видов (бактерий, которые требуют наличия кислорода) (Секиров и др., 2010).

Две основные группы бактерий доминируют в желудочно-кишечном тракте (рис. 1) с Firmicutes (например, Lactobacillus и Streptococcus видов), составляющими около 65% от общего количества, и Bacteroidetes (например, Bacteroides Кишечник ) около 30%.Остальные 5% состоят из примитивных бактериальных групп, включая протеобактерии (например, E coli ) и актинобактерии, такие как видов Bifidobacteria (Yang et al, 2009).

По оценкам, в кишечнике каждого человека обитает от 500 до 1000 видов бактерий. Популяционные исследования указывают на большие различия между людьми, причем каждый человек имеет уникальный профиль микробного вида. Предполагается, что коллективная бактериальная микробиота кишечника человека составляет до 35000 видов, при этом постоянно открываются новые виды, в том числе многие ранее неизвестные науке (Barras, 2019).

Первоначальная колонизация после рождения

Младенцы появляются из обычно стерильной среды матки с минимальной бактериальной колонизацией. Неудивительно, что те, кто родился естественным путем естественным путем, имеют раннюю микробиоту кишечника, аналогичную влагалищной, с преобладанием таких групп, как Lactobacillus. Это контрастирует с младенцами, рожденными посредством кесарева сечения, у которых ранняя микробиота кишечника аналогична микробиоте, обнаруженной на коже матери, с такими группами, как Corynebacterium и Staphylococcus видов, присутствующих в большом количестве (Dominguez-Bello et al, 2011).Разнообразие видов бактерий обычно увеличивается с возрастом, поскольку разные виды приобретаются в результате контакта с окружающей средой, особенно в результате употребления в пищу различных продуктов и контактов с другими людьми и животными. Считается, что приобретение зрелой микробиоты, напоминающей микробиоту взрослого, достигается в первые три года жизни, при этом страна проживания также влияет на микробиотический профиль (Яцуненко и др., 2012).

Различия по кишечнику

Из-за совершенно разных условий, особенно с точки зрения pH, популяции бактерий и других микроорганизмов заметно различаются в разных областях кишечника.Неудивительно, что сильно кислые условия желудка ограничивают колонизацию микробов, и поэтому относительно небольшое количество видов бактерий способно там выжить. Заметными исключениями являются видов Lactobacillus и Helicobacter pylori , которая является ключевой бактерией, связанной с образованием язв желудка (см. Часть 2). Точно так же активные ферменты протеазы, такие как трипсин, химотрипизин и кишечные пептидазы, ограничивают рост бактерий в тонком кишечнике, в котором преобладают виды Lactobacillus и Streptococcal .

Как видно на рис. 2, толстая кишка является домом для самых разнообразных сообществ бактерий, при этом основная масса кишечной микробной биомассы, по оценкам, составляет 2 кг. Повышенное разнообразие микробов в толстой кишке отражает значительно сниженную активность ферментов в этой области, которая в первую очередь предназначена для реабсорбции воды и соли (см. Часть 5). PH толстой кишки также более благоприятен, от слабокислого до нейтрального (обычно pH 5,5-7,0).

Источник: Питер Лэмб

Влияние на физиологию человека

Исследования того, как микробиота влияет на физиологические процессы, все еще находятся в зачаточном состоянии.Одной из основных проблем в этой области исследований является невозможность культивирования многих ключевых видов бактерий, обнаруженных в кишечнике. Культивирование необходимо для изучения биохимии кишечных микробов и выявления микробных метаболитов, которые могут влиять на физиологию человека. Несмотря на эту проблему, недавно была получена полезная информация о роли кишечной микробиоты в модуляции физиологических процессов человека.

Роль в пищеварении

Микробные сообщества толстой кишки в основном зависят от частично переваренной пищи, поступающей из тонкой кишки, для питания и выживания.Сама микробиота кишечника играет активную роль в переваривании углеводных, жировых и белковых компонентов пищи.

Бактерии, обитающие в толстом кишечнике, играют особенно важную роль в переваривании пищевых волокон с образованием короткоцепочечных жирных кислот (SCFA), таких как ацетат, пропионат и бутират. Считается, что пропионат играет важную роль в качестве молекулы насыщения, способствуя выключению чувства голода, в то время как бутират способствует запрограммированной гибели клеток (апоптозу) в злокачественных эпителиальных клетках, выстилающих толстую кишку, тем самым снижая риск рака кишечника. .Переваривание и ферментация пищевых волокон микробиотой кишечника дает большое количество газов, таких как метан, углекислый газ и водород без запаха, вместе с меньшими количествами едких пахучих газов, таких как сероводород (Rowland et al, 2018).

Биосинтез витаминов

Клетки и ткани человека не могут напрямую синтезировать многие из основных витаминов, необходимых для здоровья и выживания, поэтому они должны быть получены путем сочетания приема с пищей и биосинтеза микробиотой желудочно-кишечного тракта.Здоровое, хорошо сбалансированное микробное сообщество, богатое Bifidobacteria , Lactobacilli и E coli , способно синтезировать многие водорастворимые витамины, в том числе ключевые витамины группы B, такие как фолиевая кислота (B9), рибофлавин (B2) биотин (B7), кобаламин (B12), никотиновая кислота (B3), пантотеновая кислота (B5) и тиамин (B1) - вместе с незаменимыми жирорастворимыми витаминами, такими как группа витамина K (Yoshii et al 2019; Leblanc et al. др., 2013).

Метаболизм и взаимодействия ксенобиотиков

Ксенобиотики - это химические вещества, обнаруженные в организме человека, но не производимые им.Эти химические вещества включают загрязнители окружающей среды, такие как пестициды и пищевые добавки, включая консерванты, искусственные ароматизаторы, подсластители и фармацевтические агенты в большинстве основных групп лекарственных средств. Большинство ксенобиотиков обычно метаболизируются в печени с образованием предсказуемых продуктов распада, которые затем выводятся с желчью для выведения с калом или в кровь для выведения почками.

Метаболизм ксенобиотиков кишечной микробиотой в настоящее время плохо изучен, но по мере развития знаний о микробных сообществах желудочно-кишечного тракта фармакологи должны учитывать различия в метаболизме лекарств, обусловленные чрезвычайно разнообразными сообществами микробов, присутствующих у разных людей.Эта новая область фармакологических исследований известна как фармакомикробиомика (Das et al, 2016).

Недавнее обширное исследование, посвященное изучению того, как 76 распространенных видов бактерий из микробиоты кишечника человека метаболизируют 271 перорально вводимый препарат, обнаружило, что 176 из них метаболизируются по крайней мере одной из исследованных бактерий. Предполагается, что метаболизм лекарства резидентными бактериями в кишечнике может приводить к образованию метаболитов, которые могут вызывать неблагоприятные побочные эффекты, в то время как люди, у которых отсутствуют бактерии, способные метаболизировать лекарство, могут не испытывать побочных эффектов (Zimmermann, 2019).

Ось кишечник-мозг и ось мозг-кишечник-микробиом

В части 1 этой серии мы кратко исследовали роль кишечной нервной системы в контроле движения пищи через кишечник путем координации процесса перистальтики. Это достигается за счет густой сети нервных волокон, известных как мышечно-кишечное сплетение, которая проникает в мышечные слои стенки кишечника. Ось кишечник-мозг относится к прямым и косвенным связям и передаче сигналов между кишечной и центральной нервной системами. Этот перекрестный разговор является двунаправленным, позволяя мозгу влиять на физиологию кишечника, а активность мозга, в том числе когнитивные способности и настроение, может изменяться. поражаются тканями кишечника (Carabotti et al, 2015).

С увеличением знаний о микробиоте кишечника вскоре стало очевидно, что местные микробные сообщества и их коктейли из секретируемых метаболитов могут влиять на активность как кишечной, так и центральной нервной системы. Это сложное взаимодействие между кишечной микробиотой и нервной системой называется осью мозг-кишечник-микробиом (Martin et al, 2018). Хотя в настоящее время это плохо изучено, в основном из-за разнообразия химических сигналов, производимых кишечной микробиотой, и сложности задействованных нервных путей, недавно были сделаны некоторые важные открытия.

Метаболиты кишечной микробиоты, особенно короткоцепочечные жирные кислоты, способны стимулировать высвобождение гормонов нейроэндокринными клетками кишечника; к ним относятся пептид YY (PYY), который является гормоном сытости, который снижает желание есть, и глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1), который, помимо стимулирования насыщения, усиливает секрецию инсулина в ответ на повышение уровня глюкозы в крови. (Фарзи и др., 2018). Это говорит о том, что дисбаланс (дисбиоз) микробиоты кишечника может способствовать перееданию и ожирению и может быть связан с плохим гомеостазом глюкозы и потенциально диабетом.

Иммунная модуляция

Бактерии, колонизирующие кишечник, напрямую влияют на способность организма бороться с болезнями и инфекциями. Хорошо известно, что младенцы, находящиеся на грудном вскармливании, обладают иммунологическим преимуществом по сравнению со своими сверстниками, находящимися на искусственном вскармливании, благодаря передаче секреторных антител от матери к ребенку, которые обеспечивают защиту от патогенов в раннем младенчестве.

До недавнего времени считалось, что грудное молоко стерильно и не содержит микроорганизмов, однако недавние исследования показали, что грудное молоко содержит множество «дружественных» пробиотических бактерий (бактерий, способствующих здоровью), включая Lactobacillus и Bifidobacterium виды, которые, как известно, улучшают как кишечник, так и общее здоровье (Ojo-Okunola et al, 2018).Бактерии, присутствующие в грудном молоке, по-видимому, дополняют полезные бактерии (в основном, видов Lactobacillus ), которые изначально приобретаются в результате естественных вагинальных родов, что приводит к здоровой начальной микробиоте кишечника. Грудное молоко также, по-видимому, предотвращает колонизацию кишечника патогенными микроорганизмами, а у детей, находящихся на грудном вскармливании, есть микробиом кишечника, который способствует созданию среды, которая обычно является противовоспалительной по всему телу, снижая риск воспалительных заболеваний, таких как астма и другие заболевания. атопический дерматит (Toscano et al, 2017).

Олигосахаридные (короткоцепочечные) сахара, присутствующие в грудном молоке, богаты фруктанами (короткие цепи фруктозы), которые стимулируют рост пробиотических бактерий, включая виды Lactobacillus и Bifidobacterium . Это гарантирует, что начальные пробиотические популяции грудных детей поддерживаются в большом количестве; и наоборот, сухое молоко, которое дают детям, находящимся на искусственном вскармливании, по-видимому, способствует росту потенциально патогенных видов энтрококков и энтеробактерий (Lazar et al, 2018).

По мере того, как младенцев постепенно переводят на твердую пищу, они подвергаются воздействию более разнообразных популяций бактерий и достигают зрелой кишечной микробиоты. Постепенно иммунная система становится толерантной к резидентным кишечным бактериям, которые эффективно рассматриваются как продолжение «я» (Lazar et al, 2018).

Понимание «перекрестной связи» между кишечной микробиотой и иммунной системой в настоящее время минимально. Однако здоровая популяция пробиотических видов бактерий обычно связана с хорошо настроенной иммунной системой и общей противовоспалительной средой.И наоборот, уменьшение количества пробиотических бактерий увеличивает риск колонизации потенциально патогенными видами, что нарушает тонкую настройку иммунных ответов и увеличивает риск воспалительных заболеваний и других форм иммунной дисфункции (Cianci et al, 2018).

Дисбактериоз

Разнообразие микроорганизмов, живущих как сообщество в желудочно-кишечных трактах человека, называется их энтеротипом, и это может значительно различаться у разных людей. Дисбиоз можно определить как дисбаланс в количестве или разнообразии микробиоты.Поскольку знания о микробиоте кишечника все еще находятся в зачаточном состоянии, диагностика дисбактериоза может быть трудной, но некоторые общие особенности известны.

Дисбиоз микробиоты кишечника может иметь множество причин, как было рассмотрено выше: младенцы, рожденные естественным путем и находящиеся на грудном вскармливании, приобретают первоначальную популяцию здоровых пробиотических бактерий от своих матерей и с большей вероятностью будут иметь сбалансированную микробиоту, чем роды после кесарева сечения. аналоги на искусственном вскармливании. Однако даже исходная здоровая микробиота кишечника может быстро измениться в результате факторов окружающей среды, включая неправильное питание, психосоциальный стресс и прямое воздействие патогенных организмов.Дисбиоз, вызванный терапией антибиотиками, является наиболее изученной формой дисбактериоза кишечника, когда антибиотики широкого спектра действия без разбора уничтожают как дружественные, так и патогенные кишечные бактерии и приводят к серьезным изменениям в демографии кишечной микробиоты, которые могут способствовать росту патогенных микроорганизмов ( Blumstein et al, 2014).

Дисбактериоз и инфекция

Хорошо известно, что определенные группы дружественных бактерий могут часто превосходить патогенные микроорганизмы, помогая поддерживать здоровье кишечника и тканей по всему телу.Бактерии, такие как виды Lactobacillus , продуцируют кислоты (молочную кислоту) и другие противомикробные и противогрибковые молекулы (такие как перекись водорода и хитиназа), которые делают условия окружающей среды в кишечнике, ротовой полости и репродуктивном тракте неблагоприятными для других бактерий и дрожжей, таких как как Candida albicans (Allonsius et al, 2019). К сожалению, курс антибиотиков нарушает естественный баланс микробиоты кишечника, потенциально истощая популяции дружественных бактерий и позволяя потенциально патогенным бактериям, таким как C difficile , беспрепятственно расти (Mullish, 2018).

Дисбактериоз и болезнь Паркинсона

Недавние исследования показали, что несколько нейродегенеративных расстройств могут быть связаны с изменениями микробиома кишечника, причем связь с болезнью Паркинсона исследуется наиболее интенсивно (Gerhardt and Mohajeri, 2018).

Болезнь Паркинсона - прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, поражающее движение, при котором у человека развиваются тремор покоя, ригидность, брадикинезия (замедленность движений) и постуральная нестабильность вместе с другими немоторными симптомами.Патологическим признаком является наличие телец Леви, которые образуются, когда белок, называемый альфа-синуклеином, откладывается в нейронах (нервных клетках). По мере того, как тельца Леви накапливаются, они нарушают нервную функцию и способность вырабатывать нейротрансмиттеры, такие как дофамин, который истощается у людей с болезнью Паркинсона. Тельца Леви накапливаются в их мозгу, но были обнаружены и в других регионах, включая кишечную нервную систему (Kalia and Lang, 2015).

Хотя обычно считается, что болезнь Паркинсона начинается в нервных тканях мозга, некоторые исследователи предположили, что она возникает в кишечнике, с изменениями микробиоты кишечника, способными влиять на структуру и целостность тканей кишечника (Lionnet, 2018).Заболевание, по-видимому, связано с изменениями в составе микробиоты кишечника: исследование, изучающее колонизацию кишечника у пациентов с болезнью Паркинсона, обнаружило истощение 15 видов бактерий, в том числе: Bacteroides massiliensis , Bacteroides coprocola , Blautia glucerasea , Dorea longicatena , Bacteroides plebeius , Prevotella copri , Coprococcus eutactus и Ruminococcus callidus .Это же исследование также показало усиленную колонизацию бактериями Christensenella , Catabacter , Lactobacillus , Oscillospira , Bifidobacterium , Christensenella minuta , Catabromocillus 90catabromocillus , Lactobacter hong18 Papillibacter cinnamivorans . Исследователи предположили, что эта демография кишечных бактерий может предрасполагать людей к провоспалительной среде, в которой может происходить отложение тельцов Леви (Петров и др., 2017).

Дисбактериоз и расстройство аутистического спектра

Расстройство аутистического спектра обычно характеризуется нарушенными социальными взаимодействиями и общением, а также повторяющимися и ограничивающими моделями поведения. Хотя его этиология плохо изучена, генетические факторы и факторы окружающей среды были связаны с повышенным риском развития расстройства, включая дисбаланс питания, ошибки во время пренатального развития и дисфункцию иммунной системы (Risch, 2014).

У большого числа людей с расстройством аутистического спектра наблюдается значительная дисфункция желудочно-кишечного тракта, такая как изменение привычки и частоты кишечника, диарея или запор, а также хроническая боль в животе.Состояние питания и симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта, по-видимому, сильно коррелируют с тяжестью заболевания (Adams et al, 2011; Horvath and Perman, 2002). Диета с высоким содержанием жира и сахара во время беременности и наличие гестационного диабета, по-видимому, связаны с повышенным риском расстройства аутистического спектра, потенциально за счет изменения состава микробиоты кишечника (Fattorusso et al, 2019; Connolly, 2016). Грудное вскармливание младенцев в течение четырех месяцев связано с меньшим риском по сравнению с кормлением из бутылочки; это может отражать повышенный риск дисбактериоза, поскольку у детей, которых кормят молочными смесями, кишечник способствует росту патогенных групп бактерий (Azad, 2013).Микробиота кишечника детей с расстройствами аутистического спектра часто отличается от их нейротипичных братьев и сестер и здоровых людей из контрольной группы (De Angelis et al, 2015).

Недавнее исследование 18 участников с расстройством аутистического спектра и хроническими желудочно-кишечными проблемами показало, что перенос микробиоты (через фекальную трансплантацию от здоровых доноров) значительно увеличил бактериальное разнообразие и относительное количество ключевых видов пробиотиков, включая Bifidobacteria и Prevotella , а также улучшился симптомы, связанные с расстройством аутистического спектра (Kang, 2019).Автор рекомендовал провести двойное слепое плацебо-контролируемое исследование.

Использование пробиотиков

Поскольку дисбактериоз, связанный с потерей пробиотических бактерий и микробного разнообразия в кишечной микробиоте, теперь хорошо известен как вредный для здоровья, появилась целая индустрия, занимающаяся производством пробиотических бактерий в надежде увеличить количество дружественных бактерий в кишечнике. В своей простейшей форме пробиотики можно давать в форме имеющихся в продаже живых йогуртов и напитков, содержащих жизнеспособные популяции пробиотических бактерий, таких как виды Lactobacillus и Bifidobacterium .Исследования, изучающие эффективность таких пробиотиков, были противоречивыми, и многие исследователи указали на тот факт, что многие из проглоченных микроорганизмов не переживут коктейль из кислоты, щелочей и ферментов в достаточном количестве, чтобы существенно повлиять на баланс микроорганизмов в организме. микробиота кишечника.

Были приняты и другие подходы, включая использование «таблеток от стула», которые включают прием внутрь небольших гранул фекального материала, заключенного в энтеросолюбильное покрытие, от донора с заранее определенной здоровой микробиотой.Теоретически они должны позволить микроорганизмам выжить в разрушительной среде желудка и тонкой кишки до того, как энтеросолюбильное покрытие растворится, высвобождая гранулы стула в толстую кишку, в надежде, что здоровые донорские бактерии начнут колонизировать более гостеприимную среду обитания. толстая кишка.

Прямая трансплантация фекалий также использовалась, когда донорский фекальный материал имплантировался реципиенту, обычно с помощью эндоскопических процедур. Хотя эффективность этих методов еще требует полной оценки, «таблетки от стула» и фекальные трансплантаты, по-видимому, эффективны в снижении инфекции и колита, вызванных C. difficile (Wischmeyer et al, 2016; Mayor, 2017).

Заключение

Несмотря на бурный рост исследований микробиоты кишечника за последнее десятилетие, знания о роли, которую играет это разнообразное сообщество микроорганизмов, все еще ограничены, и необходимы дальнейшие исследования для более полного понимания его роли в здоровье и болезнях.

Ключевые моменты

  • Сообщество микроорганизмов, живущих в желудочно-кишечном тракте, оказывает сильное и разнообразное воздействие на физиологию человека
  • Кишечные бактерии оказывают прямое влияние на иммунную систему и способность организма бороться с болезнями и инфекциями
  • Такие факторы, как антибиотикотерапия, неправильное питание, психосоциальный стресс и прямое воздействие патогенных организмов, могут влиять на микробиоту кишечника
  • Дисбаланс микробиоты кишечника может увеличить риск определенных заболеваний и состояний
  • Доказательства эффективности пробиотиков противоречивы, но таблетки от стула и фекальные трансплантаты, по-видимому, эффективны для снижения Clostridium difficile инфекции и колита
Ссылки

Adams JB et al (2011) Нутритивный и метаболический статус детей с аутизмом vs.нейротипичные дети и связь с тяжестью аутизма. Питание и обмен веществ . 8, 34.

Allonsius CN et al (2019) Ингибирование морфогенеза Candida albicans хитиназой из Lactobacillus rhamnosus GG. Scientific Reports ; 9, номер статьи: 2900.

Azad MB et al (2013) Микробиота кишечника здоровых канадских младенцев: профили по способам родоразрешения и питанию младенцев в 4 месяца. Журнал Канадской медицинской ассоциации ; 185: 5, 385–394.

Barras C (2019) Ваш таинственный микробиом. New Scientist ; 242: 3225, 28-31.

Blumstein DT et al (2014) Дисбактериоз желудочно-кишечного тракта. Эволюция, медицина и общественное здравоохранение ; 1: 163.

Carabotti et al (2015) Ось кишечник-мозг: взаимодействие между кишечной микробиотой, центральной и кишечной нервной системами. Анналы гастроэнтерологии ; 28: 2: 203-209.

Cianci R et al (2018) Взаимодействие микробиоты и иммунной системы в отношении здоровья и болезней. Медиаторы воспаления ; Идентификатор статьи 2

: Doi: 0.1155 / 2018/2

9.

Коннолли Н. и др. (2016) Факторы метаболического риска у матери для расстройства аутистического спектра: анализ электронных медицинских карт и связанных данных о рождении. Исследования аутизма ; 9: 829–837.

Das A et al (2016) Метаболизм ксенобиотиков и микробиомы кишечника. PLoS ONE ; 11: 10, 1-26.

De Angelis M et al (2015) Расстройства аутистического спектра и кишечная микробиота. Кишечные микробы ; 6: 3, 207–213.

Домингес-Белло М.Г. и др. (2011) Развитие микробиоты желудочно-кишечного тракта человека и выводы из высокопроизводительного секвенирования. Гастроэнтерология ; 140: 6, 1713–1719.

Европейская комиссия (2018) Микробиота кишечника человека: обзор и анализ современных научных знаний и возможное влияние на здравоохранение и благополучие.

Farzi A et al (2018) Микробиота кишечника и нейроэндокринная система. Neurotherapeutics ; 15: 1, 5–22.

Fattorusso A et al (2019) Расстройства аутистического спектра и микробиота кишечника. Питательные вещества ; 11: 3, 521.

Horvath K, Perman JA (2002) Аутичное расстройство и желудочно-кишечные заболевания. Текущее мнение в педиатрии ; 14: 15, 583–587.

Gerhardt S, Mohajeri MH (2018) Изменения бактериального состава толстой кишки при болезни Паркинсона и других нейродегенеративных заболеваниях. Питательные вещества ; 10: 6, E708.

Kalia LV, Lang AE (2015) Болезнь Паркинсона. Ланцет ; 386: 9996, 896–912.

Kang D-W et al (2019) Долгосрочная польза терапии переносом микробиоты на симптомы аутизма и микробиоту кишечника. Scientific Reports ; 9, 5821.

Лазар В. и др. (2018) Аспекты взаимодействий кишечной микробиоты и иммунной системы при инфекционных заболеваниях, иммунопатологии и раке. Frontiers in Immunology ; 9: 1830.

Leblanc JG et al (2013) Бактерии как поставщики витаминов своему хозяину: взгляд на микробиоту кишечника. Текущее мнение в области биотехнологии ; 24: 2, 160-8.

Lionnet A et al (2018) Начинается ли болезнь Паркинсона в кишечнике? Acta Neuropathologica ; 135; 1–12.

Mayor S (2017) Трансплантат фекалий, введенный в пероральной капсуле, снижает количество рецидивов Clostridium difficile, показано в исследовании. Британский медицинский журнал ; 359; j5501.

Martin CR et al (2018) Ось микробиома мозга и кишечника. Клеточная и молекулярная гастроэнтерология и гепатология ; 6: 2,133–148.

Mullish BH (2018) Инфекция Clostridium difficile и диарея, связанная с антибиотиками. Клиническая медицина ; 18: 3, 237–241.

Ojo-Okunola A et al (2018) Бактериом грудного молока человека в здоровье и болезнях. Nutrients , 10: 11, 164.

Петров В.А. и др. (2017) Анализ микробиоты кишечника у пациентов с болезнью Паркинсона. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины ; 162: 6, 734–737.

Риш Н. и др. (2014) Семейные рецидивы расстройства аутистического спектра: оценка генетического и экологического вклада. Американский журнал психиатрии ; 171: 11, 1206–1213.

Rowland I et al (2018) Функции кишечной микробиоты: метаболизм питательных веществ и других компонентов пищи. Европейский журнал питания ; 57: 1, 1–24.

Секиров И. и др. (2010) Микробиота кишечника в здоровье и болезнях. Физиологические обзоры ; 90: 3, 859-904.

Терсби Э., судья № (2017) Введение в микробиоту кишечника человека. Биохимический журнал ; 474: 11, 1823–1836.

Toscano M et al (2017) Роль микробиоты человеческого грудного молока в иммунной системе новорожденных: мини-обзор. Frontiers in Microbiology ; 8: 2100.

Valdes AM et al. (2018) Роль микробиоты кишечника в питании и здоровье. Британский медицинский журнал ; 361: K2179.

Wischmeyer PE et al (2016) Роль микробиома, пробиотиков и «терапии дисбактериоза» в критических состояниях. Current Opinion in Critical Care ; 22: 4, 347-53.

Ян Х и др. (2009) Более 9 000 000 уникальных генов в кишечном бактериальном сообществе человека: оценка количества генов в организме человека. PloS ONE ; 4: 6, e6074.

Яцуненко Т. и др. (2012) Микробиом кишечника человека в разрезе возраста и географии. Nature ; 486: 7402, 222–227.

Yoshii K et al (2019) Метаболизм диетических и микробных витаминов группы B в регуляции иммунитета хозяина.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *