Онкомаркер на желудок: Лабораторная диагностика рака желудка

Содержание

Лабораторная диагностика рака желудка

Комплексное исследование - определение онкомаркеров, - используемое в диагностике рака желудка; определяемый онкомаркер CA 19, ассоциированный с раковыми патологиями, и специфический антиген СА 72-4, продуцируемый в большом количестве злокачественными опухолями железистой ткани, такими как карцинома желудка, для большей диагностической ценности исследуются совместно с еще одним онкомаркером - РЭА - раково-эмбриональным антигеном. Исследование информативно в том случае, когда имеется подозрение на рак органа, в целях мониторинга состояния больного после радикальной операции, для того чтобы убедиться, что во время удаления части желудка опухоль удалена полностью; чтобы спрогнозировать вероятность рецидива заболевания; в целях мониторинга эффективности проводимой противоопухолевой терапии.

Состав исследования:

  • CA 19-9
  • CA 72-4
  • Раковый эмбриональный антиген (РЭА)

Синонимы русские

Углеводный антиген 19-9, раковый антиген СА 19-9, карциноэмбриональный антиген, раково-эмбриональный антиген.

Синонимы английские

Ca 19-9, Cancer Antigen 19-9, Carbohydrate Antigen 19-9, Gastrointestinal Cancer Antigen, Carcino Embryonic Antigen, Carcinoembryonic Antigen, CEA, CA 72-4.

Метод исследования

Иммунохемилюминесцентный анализ.

Единицы измерения

Ед/мл (единица на миллилитр).

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную кровь.

Как правильно подготовиться к исследованию?

  • Не принимать пищу в течение 8 часов до исследования, можно пить чистую негазированную воду.
  • Исключить физическое и эмоциональное перенапряжение в течение 30 минут до исследования.
  • Не курить в течение 24 часов до исследования.

Общая информация об исследовании

Рак желудка - подробнее о заболевании: https://helix.ru/kb/item/735.

Раковый антиген СА 19-9 – это высокомолекулярный гликопротеин, который в норме вырабатывается клетками эпителия желудочно-кишечного тракта. Его уровень повышается практически у всех пациентов с опухолями желудочно-кишечного тракта, особенно поджелудочной железы. Продуцируясь опухолевыми клетками, СА 19-9 поступает в кровоток, что делает его эффективным маркером опухоли, позволяющим следить за течением заболевания.

Уровень онкомаркера CA 19-9 повышен у 70 % пациентов с раком поджелудочной железы.

Может увеличиваться его концентрация и при опухолях других локализаций (колоректальном раке, раке печени, желудка, желчного пузыря или желчных путей, яичников), заболеваниях печени (гепатите, циррозе), желчнокаменной болезни, панкреатите, муковисцидозе.

При этом сам по себе тест на СА 19-9 не используется для первичной диагностики рака, так как не обладает достаточной чувствительностью и специфичностью. В данном исследовании для большей достоверности и точности диагностики он определяется совместно с еще одним онкомаркером - РЭА.

В случаях когда повторный тест показывает меньшие значения, чем в первый раз, можно говорить о затухании воспалительного процесса, о высокой эффективности лечения. Если же после удаления опухоли онкомаркер держится на стабильно одинаковых, высоких результатах, речь идет о метастазировании.

Раковый антиген СА 72-4 – это высокомолекулярный муциноподобный гликопротеин, который вырабатывается во многих тканях плода и в норме практически не обнаруживается у взрослого человека. Производство СА 72-4 увеличивается практически у всех пациентов со злокачественными опухолями железистого генеза, особенно при раке желудка, муцинозном раке яичников.

СА 72-4 продуцируется опухолевыми клетками и поступает в кровоток, что делает его эффективным маркером опухоли.

Раковый эмбриональный антиген (РЭА) – это вещество белковой природы, которое используется в лабораторной практике в качестве тканевого маркера онкологических заболеваний. Определение уровня РЭА используется для диагностики ряда злокачественных опухолей, в первую очередь рака толстой и прямой кишки. Если в норме содержание РЭА очень низкое, то при онкологическом процессе оно резко возрастает и может достигать очень больших значений. В связи с этим его относят к тканевым маркерам онкологических заболеваний, или онкомаркерам. Анализ на РЭА применяется для ранней диагностики, наблюдения за течением заболевания и контроля за результатами его лечения при некоторых опухолях, в первую очередь если это рак толстого кишечника и прямой кишки, но также РЭА может повышаться при раке желудка, поджелудочной, молочной железы, легких, яичников.

Для чего используется исследование?

  • Для контроля за эффективностью лечения рака поджелудочной железы и выявления рецидивов заболевания.
  • Для получения информации о распространенности опухолевого процесса, наличии отдаленных метастазов при раке поджелудочной железы.
  • Для дифференциальной диагностики рака поджелудочной железы с другими заболеваниями, такими как панкреатит.

Когда назначается исследование?

  • При симптомах рака поджелудочной железы: боли в животе, тошноте, потере веса, желтухе.
  • Для мониторинга карциномы поджелудочной железы.
  • Периодически для контроля за эффективностью лечения и выявления рецидивов у пациентов с раком поджелудочной железы с изначально повышенным уровнем CA 19-9.
  • При подозрении на рак печени, желчного пузыря или желчных путей, желудка, толстого кишечника (в комплексе с другими онкомаркерами).

Что означают результаты?

Изолированное использование исследования в целях скрининга и диагностики онкологических заболеваний недопустимо. Информацию из данного раздела нельзя использовать для самодиагностики и самолечения. Диагностика любого заболевания строится на основании разностороннего обследования с использованием различных, не только лабораторных методов и осуществляется исключительно врачом.

CA 19-9

Референсные значения: 0 - 34 Ед/мл.

Отсутствие или низкий уровень ракового антигена СА 19-9 в крови характерен для здоровых людей.

Чрезмерное содержание онкомаркера СА 19-9 в крови чаще всего свидетельствует о раке поджелудочной железы. Как правило, чем выше у пациента уровень СА 19-9, тем более у него поздняя стадия заболевания. Очень высокая концентрация СА 19-9 наблюдается в случае метастазирования рака поджелудочной железы.

Кроме того, высокий показатель CA 19-9 может указывать на различные заболевания: колоректальный рак, рак печени, желудка, желчного пузыря или желчных путей, яичников, заболевания печени (гепатит, цирроз), желчнокаменную болезнь, панкреатит, муковисцидоз.

При этом нормальная концентрация CA 19-9 не исключает наличия рака поджелудочной железы. Так бывает на начальной стадии опухолевого процесса, когда уровень CA 19-9 еще не повысился.

Периодические измерения СА 19-9 могут быть полезны во время и после лечения рака поджелудочной железы. По нарастанию или снижению его уровня можно оценивать эффективность проводимого лечения или выявлять рецидивы опухоли.

Отсутствие или пониженное содержание раковых антигенов СА 19-9 в крови означает:

  • норму,
  • успешность проводимого лечения,
  • раннюю стадию рака поджелудочной железы, когда уровень онкомаркеров не успел повыситься.

Повышенное содержание раковых антигенов СА 19-9 в крови означает:

  • рак поджелудочной железы,
  • опухоль других локализаций (колоректальный рак, рак печени, желудка, желчного пузыря или желчных путей, яичников),
  • заболевания печени (гепатит, цирроз),
  • желчнокаменную болезнь,
  • панкреатит,
  • муковисцидоз.

CA 72-4

Референсные значения: 0 - 6,9 Ед/мл.

Отсутствие или низкий уровень ракового антигена СА 72-4 в крови характерен для здоровых людей.

По нарастанию или снижению концентрации СА 72-4 со временем можно оценить эффективность проводимого лечения или выявить рецидивы опухоли.

Причины повышения CA 72-4

  • Рак желудка (обычно чем выше уровень СА 72-4, тем более поздняя стадия рака желудка).
  • Муцинозный рак яичников.
  • Метастазирование рака желудка.
  • Опухоли других локализаций (колоректальный рак, рак легких).
  • Заболевания печени (гепатит, цирроз).
  • Доброкачественные заболевания яичников (киста).
  • Воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта (язвенная болезнь желудка).

РЭА

Референсные значения

  • Для некурящих: 0 - 3,8 нг/мл;
  • для курящих: 0 - 5,5 нг/мл.

Нормальное количество РЭА в сыворотке крови указывает на низкий риск онкологического заболевания. Кроме того, такой результат возможен, если данный тест нечувствителен к тому или иному типу опухоли.

Причины повышения уровня РЭА

  • Злокачественные новообразования:
    • толстого кишечника,
    • прямой кишки,
    • желудка,
    • легких,
    • молочной железы,
    • рака поджелудочной железы.
  • Метастазы злокачественных опухолей в печень, костную ткань.
  • Рецидив онкологического процесса.
  • Цирроз печени и хронические гепатиты.
  • Полипы толстого кишечника и прямой кишки.
  • Язвенный колит.
  • Панкреатит.
  • Туберкулез.
  • Пневмония, бронхит, эмфизема легких.
  • Муковисцидоз.
  • Почечная недостаточность.
  • Болезнь Крона.
  • Аутоиммунные заболевания.
  • Курение.

Небольшое повышение уровня РЭА может быть связано с доброкачественными заболеваниями внутренних органов в их острой стадии, однако не исключает начальной стадии онкологического заболевания.

Значительное повышение концентрации РЭА (кратное) возникает при злокачественных опухолях. При метастазах обычно наблюдается повышение в десятки раз.

Причины снижения уровня РЭА

  • Хирургическое удаление злокачественной опухоли.
  • Успешная терапия онкологического заболевания.
  • Ремиссия доброкачественной опухоли.
 Скачать пример результата

Важные замечания

  • Онкомаркер СА 19-9 имеет большое значение для раннего выявления метастазов опухоли поджелудочной железы.
  • У 7-10 % людей нет гена, кодирующего антиген СА 19-9. Соответственно, у них генетически отсутствует возможность синтеза СА 19-9, поэтому даже при злокачественной опухоли уровень онкомаркера в сыворотке крови не определяется.
  • CА 19-9 не может использоваться для скрининга.
  • Диагностическая ценность анализа на раковый антиген СА 19-9 в крови возрастает при одновременном тесте на РЭА (раково-эмбриональный антиген).
  • Отрицательный результат анализа не исключает наличия онкологического заболевания. Большое значение имеет проведение масштабного скринингового обследования пациента с применением дополнительных лабораторных исследований, УЗИ и МРТ.

Также рекомендуется

Кто назначает исследование?

Онколог, хирург, гепатолог, терапевт.

Литература

  1. Strausberg, R.L. Cancer Genomics : Disease Markers. IOS Press, 2002 г.
  2. Shi, Shan-Rong; Taylor, Clive R. Antigen Retrieval Immunohistochemistry Based Research and Diagnostics. Wiley Dewey, 2010 г.
  3. Hayat, M.A. Methods of Cancer Diagnosis, Therapy, and Prognosis. Springer Dewey, 2010 г.
  4. Ouyang DL, Chen JJ, Getzenberg RH, Schoen RE. Noninvasive testing for
  5. colorectal cancer: a review. Am J Gastroenterol, 100:1393–403, 2005 г.
  6. Atkin W. Options for screening for colorectal cancer. Scand J Gastroenterol, 237:13–6, 2003 г.
  7. Lamberti C, Sauerbruch T. Early diagnosis of colorectal tumours. Internist (Берлин), 46:401–10, 2005 г.
  8. Clark SK, Carpenter S, Broughton CI, Marks CG. Surveillance of individuals at intermediate risk of colorectal cancer: the impact of new guidelines. Colorectal Dis., 5:582–4, 2003 г.

Онкомаркеры для диагностики онкологических заболеваний ЖКТ

В настоящее время большинство онкомаркеров не используются  для скрининговой диагностики онкологических заболеваний на ранних стадиях. Такие анализы чаще  используются при возникновении у врача подозрений на наличие опухоли,  для наблюдения за пациентами с предраковыми состояниями и контроля лечения рака. Иногда онкомаркеры могут повышаться при наличии выраженного воспалительного или аутоиммунного процесса, доброкачественных опухолей. 

Когда назначаются онкомаркеры при заболеваниях желудка?

Онкомаркеры могут назначаться гастроэнтерологом при предраковых заболеваниях и новообразованиях желудка - хронический атрофический гастрит, кишечная метаплазия желудка, полипы, аденомы, кисты и другие новообразования желудка, обнаруженные во время ФГДС. Рак желудка находится на втором месте по частоте выявления среди злокачественных заболеваний желудочно-кишечного тракта, часто он диагностируется на поздних стадиях.

Раковый антиген СА 72-4 является наиболее чувствительным к наличию опухолей в желудке. При повышении в 2-5 раза и более относительно нормы (2-4,5 ед./мл) велика вероятность обнаружения рака желудка. Может иногда быть повышенным до 7 ед./мл у здоровых людей или у людей с различными заболеваниями желудочно-кишечного тракта.

Раковый антиген СА 19-9 используется как основной маркер для диагностики рака поджелудочной железы и как дополнительный при подозрении на рак желудка. Имеет значение повышение в 3 и более раз относительно нормы.

Раковый антиген РЭА используется как основной маркер для диагностики рака толстого кишечника. Может также повышаться при раке желудка, поджелудочной, молочной железы, легких, простаты, яичников, поэтому используется и как дополнительный при подозрении на рак желудка. Имеет значение десятикратное повышение относительно нормы.

Применение онкомаркеров рака желудка:

  • в дифференциальной диагностике доброкачественных и злокачественных заболеваний;
  • в комбинации с другими показателями для выявления первичной локализации опухоли при метастазировании;
  • для контроля эффективности лечения рака желудка;
  • для оценки стадии заболевания.

Когда назначаются онкомаркеры при заболеваниях печени?

Определение уровня альфа-фетопротеина (АФП) показано пациентам:

  • с циррозом печени для предупреждения развития рака;
  • с онкологическими заболеваниями для контроля проводимого лечения;
  • с циррозом печени и постоянно повышенными печеночными ферментами и уровнем гамма-глобулинов.  

АФП-тест применяется для раннего обнаружения и динамического наблюдения первичного гепатоцеллюлярного рака у пациентов с циррозом печени любого происхождения. Специфичность и чувствительность АФП для рака печени у больных гепатитом С составляет 70-95% и 45-100% соответственно. При этом опухоль выявляется на значительно более ранней стадии, с единичными очагами, меньшего размера.

У 60-65% больных раком печени уровень АФП в крови повышен. Кроме того определение уровня АФП используется для контроля лечения онкологических заболеваний печени. Определение уровня АФП особенно важно в тех случаях, когда УЗИ и КТ не выявляют четких признаков очаговой патологии печени, а клинические подозрения на наличие опухоли присутствуют.

При доброкачественных заболеваниях печени значение АФП может снижаться, а при прогрессировании злокачественного процесса уровень АФП растет. Для ранней диагностики гепатомы пациенты с циррозом печени должны два раза в год проходить анализ на АФП.

Когда назначаются онкомаркеры при заболеваниях кишечника?

Пациентам с воспалительными заболеваниями кишечника, полипозом кишечника и аденоматозными полипами, входящим в группу риска по раку кишечника, а также имеющим генетическую предрасположенность, а также всем пациентам старше 50 лет.

Данные показатели используются при наличии у врача подозрений на начало патологического процесса в кишечнике, для наблюдения за пациентами с предраковыми состояниями и для контроля лечения рака.

РЭА (раковый эмбриональный антиген). В небольших количествах обнаруживается у здоровых людей. Диагностическое значение имеет более чем десятикратное повышение концентрации маркера в сыворотке крови. На начальной стадии рака кишечника только у 30% больных повышен РЭА, поэтому для ранней диагностики он используется только при наличии других клинических симптомов после консультации гастроэнтеролога;

СА-19 (карбоантиген). Имеет значение повышение его больше чем в три раза одновременно с повышением РЭА в больше чем 10 раз. Небольшое повышение РЭА встречается 15-20% больных с доброкачественными полипами толстой кишки, панкреатитами, болезнями печени, в том числе у 50% больных алкогольным циррозом печени. РЭА и СА-19 могут также повышаться при воспалительных и аутоиммунных заболеваниях, например при болезни Крона и неспецифическом язвенном колите;

Анализ кала на скрытую кровь является скрининговым методом диагностики онкологических заболеваний и позволяет выявить даже незначительное внутреннее кровотечение в желудочно-кишечном тракте, которое может быть симптомом различных заболеваний, в том числе онкологических. При минимальном кровотечении, под микроскопом в образце кала определяется наличие красных кровяных телец (эритроцитов).

Кальпротектин в кале повышается при воспалительных заболеваниях кишечника и используется в качестве дополнительного лабораторного метода диагностики рака кишечника.

Колоноскопия - это эндоскопическое исследование, которое используется как для выявления злокачественных новообразований в толстом кишечнике, так и для профилактики рака толстого кишечника. Во время колоноскопии можно обнаружить аденоматозные полипы, которые являются предраковым состоянием, до их перерождения. Результаты колоноскопии позволяют исключить или обнаружить в толстом кишечнике доброкачественные или злокачественные новообразования, воспалительный процесс, язвы, эрозии, дивертикулы.

Когда назначаются онкомаркеры при заболеваниях поджелудочной железы?

Маркер СА 19-9 является специфичным именно для онкологических заболеваний поджелудочной железы и используется для контроля хода лечения пациентов с онкологическими заболеваниями и пациентов с хроническим панкреатитом на поздних стадиях.

Повышение уровня онкомаркеров СА 19-9, РЭА выше значения, допустимого для воспаления, является косвенным признаком трансформации хронического панкреатита в рак поджелудочной железы. У больных раком поджелудочной железы определяется высокий уровень ракового эмбрионального антигена (PЭА), но его стандартное измерение отличается недостаточной специфичностью; положительные результаты отмечаются при других опухолях и при обострении хронического панкреатита.

Сдать анализ на онкомаркер Cа 72-4 (Углеводный антиген 72-4, CA 72-4)

Метод определения Иммуноанализ.

Исследуемый материал Сыворотка крови

Доступен выезд на дом

Онлайн-регистрация

Онкофетальный антиген и неспецифический онкомаркёр, использующийся в целях мониторинга при раке желудка и яичников.

CA 72-4 - высокомолекулярный гликопротеин (м.в. 230 - 1 000 кДа), компонент поверхности эпителия. CA 72-4 экспрессируется тканями желудочно-кишечного тракта в эмбриональном периоде, а также самыми разнообразными карциномами – толстого кишечника, лёгких, яичников, эндометрия, поджелудочной железы, желудка, молочных желез.

В норме CA 72-4 практически не экспрессируется здоровыми тканями у взрослых. Увеличенная концентрация CA 72-4 отмечается в 40% случаев рака желудочно-кишечного тракта, 36% случаев рака лёгких, 24% случаев рака яичников. Повышение уровня CA 72-4 можно обнаружить также у 6,7% пациентов с разнообразными доброкачественными заболеваниями (панкреатиты, циррозы печени, лёгочные заболевания, доброкачественные заболевания яичников, кисты яичников, ревматические заболевания, гинекологические болезни, доброкачественные заболевания желудочно-кишечного тракта).

CA 72-4 используют, преимущественно, в комбинации с РЭА (тест №141) или СА-19-9 (тест №144) - в целях контроля течения и терапии рака желудка, или вместе с СА-125 (тест №143) - в целях мониторинга рака яичников, что увеличивает диагностическую чувствительность тестирования.

Рак желудка. Идеального онкомаркёра для рака желудка пока не существует. В литературе приводят данные по диагностической чувствительности теста CA 72-4 при данной патологии от 28 до 80%, в среднем, около 40 - 46%. Степень повышения уровня CA 72-4 коррелирует со стадией заболевания. После хирургического вмешательства уровень CA 72-4 возвращается к норме (в среднем за 3 - 4 недели). Данный маркёр обладает несколько более высокой чувствительностью к последующим рецидивам заболевания по сравнению с РЭА и СА 19 - 9. Комплексное применение этих тестов повышает диагностическую чувствительность и специфичность тестирования.

Рак яичников. Данные по диагностической чувствительности теста варьируют от 47 до 80%. Комбинированное использование CA 72-4 и СА-125 повышает диагностическую чувствительность обследования как при первичной диагностике, так и при дальнейшем мониторинге.

Колоректальный рак. Диагностическая чувствительность теста порядка 20 - 41%, при этом уровень маркёра коррелирует с клинической стадией заболевания. После резекции опухоли концентрация CA 72-4 заметно снижается. При долгосрочном контроле, постоянно повышенная концентрация CA 72-4 наблюдается в случаях остатков опухоли. Комбинированное использование CA 72-4 и РЭА увеличивает чувствительность тестирования к рецидивам заболевания.

Пределы определения: 0,2 U/ml-30300 U/ml

Литература

  1. Vogl M., Muller M. Tumor Markers: Review and Clinical Application. (IFCC Series). 2002.

  2. Материалы фирмы- производителя реагентов (Roche Diagnostics, Швейцария).

  3. Safi F., Kuhns V., Beger H. G. Comparison of CA 72-4, CA 19-9 and CEA in the diagnosis and monitoring of gastric cancer. Int. J. Biol. Markers, 1995, vol. 10, № 2, p. 100 - 106.

  4. Tietz Textbook of Clinical Chemistry and Molecular Diagnostics. 4 ed. Ed. Burtis C.A., p. 208 - 209.

  5. Ashwood E. R., Bruns D. E. - Elsevier. New Delhi. 2006, 2412 p.

Сдать анализ: Онкомаркер желудка (СА 72-4)

Описание анализа:

Онкомаркер желудка (СА72-4) - углеводный антиген, онкомаркер для мониторинга рака желудка. СА 72-4 - высокомолекулярный гликопротеин, компонент поверхности эпителия. Этот белок экспрессируется тканями желудочно - кишечного  тракта в эмбриональном периоде, а также разнообразными карциномами - толстого кишечника, легких, яичников, эндометрия, желудка, поджелудочной железы, молочных желез. В норме практически не экспрессируется здоровыми тканями у взрослых.

Увеличение концентрации СА 72-4 отмечается в 40 % случаев рака желудочно - кишечного тракта, в 36% случаев рака легких , в 24% случаев рака яичников.

СА 72-4 может определяться в 6,7 % случаев у пациентов с разнообразными доброкачественными заболеваниями (панкреатиты, циррозы печени, легочные заболевания, кисты яичников, ревматические болезни, доброкачественные заболевания желудочно - кишечного тракта).

СА72 -4 используют преимущественно в комбинации с РЭА или СА 19-9 в целях контроля течения и терапии рака желудка, или вместе с СА -125  в целях мониторинга рака яичников,  что увеличивает диагностическую чувствительность тестирования.

 

Показания к назначению анализа:

1. В комплексе с клиническими методами исследования при первичной диагностике и в прогностических целях в случае рака желудка и яичников.

2. Оценка эффективности хирургического вмешательства и следующий мониторинг при раке желудка, яичников, колоректальном раке ( при повышенной концентрации на момент первичной постановки диагноза).

 

Повышенные значения:

1. Рак желудка, молочных желез, легких, толстого кишечника, эндометрия, поджелудочной железы.

2. Доброкачественные заболевания: панкреатит, цирроз печени, кисты яичников, легочные заболевания, ревматические заболевания.

 

Нормы для онкомаркеру желудка СА 72-4:

  < 2.68 Ед / мл

 

Подготовка к исследованию: не требуется.

Материал для исследования: сыворотка крови.

Метод определения: иммуноферментный.

Запись на анализы

Онкомаркер желудка СА 72-4 в медицинском центре "Мать и Дитя"

Онкомаркер желудка СА 72-4 – высокоспецифичный гликопротеин, который в норме продуцируется клетками зародыша млекопитающих при формировании ЖКТ. У здорового взрослого человека обнаруживаются следы белка. СА 72-4 используется для диагностики стадий злокачественной патологии желудка и других органов ЖКТ.

Краткое описание

Анализ на СА 72-4 применяют для дифференциальной диагностики злокачественных и доброкачественных новообразований желудка, однако на ранних стадиях полученные результаты могут быть ошибочными, так как уровень антигена имеет зависимость от стадии патологического процесса – чем больше количество аномальных клеток, тем выше уровень СА 72-4.

Кроме основного назначения, онкомаркер СА 72-4 используется для:

  • контроля за успешностью терапии;
  • коррекции лечения;
  • выявления метастаз;
  • прогнозирования;
  • предупреждения рецидива;
  • выявления соматических патологий.

Так, например, уровень антигена может повыситься не только при злокачественной патологии ЖКТ, но и при:

  • раковой патологии яичников и легких;
  • доброкачественных образованиях в органах ЖКТ и репродуктивной системе;
  • воспалительных процессах в яичниках, легких, поджелудочной железе;
  • мастопатии;
  • циррозе и гепатите.

Отрицательный результат при исследовании СА 72-4 не гарантирует отсутствия злокачественных новообразований, поэтому для повышения достоверности и точности анализа его проводят в комплексе с аппаратными исследованиями и анализами на присутствие др. онкомаркеров.

Показания к назначению исследований

Врач назначает проведение исследований уровня СА 72-4:

  • в «планшете» онкомаркеров для диагностики злокачественных опухолей ЖКТ и яичников;
  • при подозрении на паранеопластический синдром;
  • при появлении симптомов злокачественных перерождений ЖКТ;
  • при отягощенном семейном анамнезе и вхождении в группу риска;
  • для контроля за лечением, особенно метастазирующего рака.

Специфичность анализа и его невысокая чувствительность не позволяет назначать СА 72-4 для скрининговых исследований.

Как подготовиться к исследованию

Важным этапом сдачи анализа является долабораторная подготовка пациента, которая начинается предварительно и может занимать от 2 суток до нескольких минут:

  • не принимать пищу – минимум за 8 часов;
  • не курить – за 3-4 часа;
  • не пить напитки, содержащие этиловый спирт – за 2-3 суток;
  • не курить – за 1-2 часа;
  • исключить жирную, копченую, острую и пряную пищу – за 2-3 суток;
  • после консультации с лечащим врачом временно остановить прием лекарств или доложить о них лаборанту;
  • не подвергаться физической и нервной перегрузке – за 2-3 суток;
  • после проведения инструментальных исследований и физиопроцедур должно пройти 1-2 суток.

При наличии сопутствующих патологий врач может высказать индивидуальные рекомендации к проведению подготовки.

Норма и расшифровка результата

Когда проводится исследование онкомаркера желудка СА 72 4, норма должна стремиться к 0, допустима верхняя граница нормы, составляющая 2,7-6,9 Ед/мл. При анализе уровня онкомаркера желудка СА 72 4 норма варьирует из-за характеристик применяемого оборудования и химпрепаратов, а так как для получения точных результатов анализ повторяют с определенной периодичностью, то сдавать кровь лучше в одной и той же лаборатории.

Онкомаркер СА 72 4, расшифровка которого должна проводиться только специалистом, должна учитывать факторы, влияющие на результат и риск получения «ложноотрицательного» или «ложноположительного» заключения

«Онкомаркеры при раке желудка» – Яндекс.Кью

Онкомаркеры — это особые вещества, которые выявляются в анализах крови или мочи у пациентов со злокачественными новообразованиями. На заре изучения этого направления предполагалось, что онкомаркеры будут использоваться для ранней диагностики и скрининга рака.

На деле все оказалось намного сложнее, например повышение уровня многих онкомаркеров не связано со злокачественными процессами, и более того, может проявляться в норме у здоровых людей. Также было выявлено, что у многих пациентов с уже установленным диагнозом злокачественного новообразования, уровень онкомаркеров остается в норме или повышается незначительно.

На сегодняшний день определение онкомаркеров для ранней диагностики используется для ограниченного количества нозологий. В основном их применяют для дополнительной диагностики и динамического наблюдения эффективности лечения и прогрессирования заболевания.

Какие онкомаркеры используются для диагностики рака желудка

CA-19-9

Этот маркер вырабатывается эпителиальными клетками органов желудочно-кишечного тракта. Соответственно, при опухолях, происходящих из этих клеток, уровень СА19-9 существенно повышается. Больше всего показатели изменяются при раке поджелудочной железы, но могут увеличиваться и при раке толстой кишки, печени, желчных протоков и желчного пузыря, панкреатитах, муковисцидозах. Таким образом, учитывая низкую чувствительность и специфичность, данный показатель для самостоятельной диагностики и мониторинга не применяется.

РЭА

РЭА (раково-эмбриональный антиген) — белок, тканевой маркер онкопатологии. Используется при диагностике опухолей толстой кишки, но может быть результативен и при раке желудка. В норме его показатели крайне низки, но при наличии злокачественного новообразования, его уровень резко увеличивается.

СА 72-4

СА 72-4 — это гликопротеин, который располагается на поверхности эпителия органов ЖКТ во время внутриутробного развития человека. У взрослых людей он появляется при колоректальном раке, раке желудка и других злокачественных опухолях. Однако у 6,7% пациентов его увеличение было выявлено и при наличии доброкачественных опухолей.

Чувствительность при раке желудка составляет 40-46%, причем чем выше показатель онкомаркера, тем больше распространен злокачественный процесс, т.е. имеется корреляция со стадией. После радикального удаления рака, показатель СА 72-4 приходит в норму в течение 3-4 недель. Что касается метастазов, то данный онкомаркер рака желудка более чувствителен, чем РЭА или СА 19-9. Определение СА 72-4 проводится для оценки шансов на выживание у больных с установленным диагнозом карциномы желудка. Чем выше показатель онкомаркера, тем выше стадия заболевания.

Что показывают онкомаркеры при раке желудка

В целом, анализы на онкомаркеры рака желудка не отличаются высокой чувствительностью и специфичностью. Это значит, что нормальные значения результатов не гарантируют отсутствие опухоли, а повышенные результаты не означают наличие именно рака. Однако при повышении уровня онкомаркера в десятки раз, вероятность этого увеличивается.

Диагностическая ценность исследования онкомаркеров увеличивается при одновременном исследовании нескольких показателей, например СА 19-9 и РЭА, либо СА 72-4 и РЭА. Но для самостоятельной диагностики рака желудка их использовать все равно нельзя.

СА 19-9

Референсные значения онкомаркера СА19-9 находятся в пределах 0-34 Ед/мл. Такие показатели наблюдаются у 95% здоровых людей.

Повышение уровня онкомаркера может свидетельствовать о следующих заболеваниях:

  • Рак поджелудочной железы. Чем выше уровень СА 19-9, тем более распространен патологический процесс. Наибольшая концентрация наблюдается при наличии отдаленных метастазов, т.е. на 4-й стадии заболевания.
  • Рак желудка.
  • Рак толстой кишки.
  • Карцинома печени.
  • Рак желчных протоков и желчного пузыря.
  • Рак яичников.

Помимо этого, повышение уровня данного онкомаркера наблюдается при некоторых доброкачественных заболеваниях:

  • Гепатит.
  • Цирроз печени.
  • Панкреатит.
  • Желчно-каменная болезнь.
  • Муковисцидоз.

РЭА

Референсные значения РЭА следующие:

  • Для некурящих людей ниже 3,8 нг/мл.
  • Для курящих — 0-5,5 нг/мл.

Это нормальные уровни РЭА, характерные для здоровых людей, но такой результат возможен и при наличии опухоли, нечувствительной к данному тесту.

Повышение уровня данного онкомаркера может наблюдаться как при злокачественных, так и доброкачественных заболеваниях. Злокачественные опухоли:

  • Рак толстой кишки.
  • Рак желудка.
  • Рак легких.
  • Рак молочной и поджелудочной железы.

Неонкологические заболевания:

  • Цирроз печени.
  • Гепатиты.
  • Кишечные полипы.
  • Хронические воспалительные заболевания кишечника, например, язвенный колит.
  • Некоторые заболевания легких, в том числе туберкулез.
  • Аутоиммунные патологии.

СА 72-4

Референсные значения онкомаркера СА 72-4 0-6,9 Ед/мл. Нормальный показатель анализа характерен для здоровых людей, повышение его значения наблюдается в следующих случаях:

  • Рак желудка.
  • Некоторые формы рака яичника.
  • Колоректальный рак.
  • Рак легких.
  • Гепатиты.
  • Цирроз печени.
  • Киста яичника.
  • Воспаления органов ЖКТ.

Показания к назначению анализа на онкомаркеры желудка

  • Дополнительный метод диагностики заболевания.
  • Отслеживание динамики патологического процесса (прогрессирование заболевания).
  • Контроль лечения.
  • Контроль развития рецидивов.

Подготовка к анализу на онкомаркеры рака желудка

Анализы на онкомаркеры рака желудка сдаются строго натощак, последний прием пищи должен быть не ранее чем за 8 часов до забора крови.

Для исследования берется венозная кровь посредством венепункции. Другой подготовки не требуется.

Надежность и достоверность результатов анализа на онкомаркеры при раке желудка

Надежность и достоверность результатов будет зависеть от следующих аспектов:

  • Особенности забора материала и манипуляции с ним до доставки в лабораторию.
  • Используемые для проведения анализа диагностические системы и оборудование.
  • Наличие сопутствующих заболеваний, которые могут приводить к увеличению концентрации исследуемых онкомаркеров.

Для получения достоверных результатов рекомендуется сдавать анализы в аккредитованных лабораториях, в которых налажены преаналитические и аналитические этапы проведения исследований, а также проведение внутрилабораторного и внешнего контроля качества.

Интерпретация результатов онкомаркеров при раке желудка

Назначать и интерпретировать результаты анализов на онкомаркеры должен врач, который имеет опыт диагностики и лечения рака желудка. Интерпретация осуществляется на основании данных обследования, анамнеза и клинической картины. Изолированное использование онкомаркеров для скрининга или обнаружения рака желудка недопустимо.

Нормальные значение онкомаркеров желудка не гарантируют отсутствие злокачественных опухолей. Такие результаты могут быть при ранней стадии рака, когда уровень маркера еще не повысился, либо есть опухоли, которые вообще не приводят к повышению его уровня.

Повышенные результаты также требуют дополнительного обследования, поскольку могут свидетельствовать о наличии опухоли другой локализации, либо неонкологического заболевания. В сомнительных случаях исследование на онкомаркеры рака желудка назначают в динамике. Нарастание его уровня свидетельствует о наличии прогрессирующего заболевания, уменьшение уровня маркера — о выздоровлении.

Изначально очень высокие показатели онкомаркеров, особенно если их значение превышено в несколько раз, с высокой долей вероятности говорит о наличии злокачественного процесса, но не гарантирует этого на 100% и тем более не позволяет установить вид новообразования.

Наибольшей информативностью при раке желудка обладает динамическое исследование онкомаркеров. Снижение их уровня говорит об эффективно проведенном лечении, нормализация показателей отмечается после радикально проведенной операции.

Если после проведенного лечения уровень онкомаркера начинает расти, это свидетельствует либо о рецидиве заболевания, либо о его прогрессировании. Если показатели увеличиваются в десятки раз, это может свидетельствовать об отдаленных метастазах.

Причины рака желудка

Как и почему развивается рак желудка, до конца не ясно. Но было доказано воздействие некоторых факторов, при которых вероятность возникновения опухоли повышается. Сюда относят:

  • Хронический атрофический гастрит, особенно на фоне гиперпластических процессов эпителия. Данное заболевание обнаруживалось у 60% больных раком желудка. При этом имело значение локализация процесса. Например, при расположении атрофии в антральной части желудка, риски развития рака увеличиваются в 18 раз, а при тотальном поражении органа — в 90 раз.
  • Инфицирование Helicobacter Pylory. Вероятность развития рака желудка у таких пациентов выше в 3-4 раза по сравнению с общепопуляционными показателями.
  • Особенности питания. Содержание в рационе большого количества острых, пряных, маринованных, соленых блюд, фастфуда, копченостей и жиров статистически значимо увеличивает вероятность развития опухолей ЖКТ, в том числе и желудка.
  • Наличие аденоматозных полипов. Такие новообразования имеют относительно высокий риск малигнизации, поэтому их рекомендуют своевременно удалять.
  • Курение.
  • Наличие язвенной болезни желудка в анамнезе. При расположении язвы в теле желудка увеличивается риск развития злокачественного новообразования в 2 раза.
  • Наличие операций на желудке в анамнезе. Увеличивает риск развития рака в 4 раза.
  • Болезнь Менетрие, которая характеризуется гипертрофической гастропатией или гиперпластическим гигантоскладчатым гастритом.
  • Пьянство и алкоголизм.
  • Пернициозная анемия. Анемия со злокачественным течением, которая развивается из-за невозможности усвоения витамина В 12. также она сопровождается иммунодефицитными состояниями, что увеличивает риск развития злокачественной опухоли на 10%.
  • Наследственная предрасположенность. Наличие злокачественных опухолей желудка у ближайших кровных родственников увеличивает риск развития рака данной локализации на 5-20%. Есть мнение, что именно от этого заболевания в свое время богибли Наполеон Бонапарт и его отец.
  • Иммунодефицитные состояния.
  • Работа с канцерогенными веществами.

Запись на консультацию круглосуточно +7 (495) 255-53-51

Материал предоставлен www.euroonco.ru

Онкомаркеры ЖКТ | анализы крови со скидкой 50% от стоимости в Lab4U

Информация об анализе

Рак желудка является 5-м наиболее распространенным раком в мире. Рак пищевода не так распространен, но его отличает высокая смертность в первый год установления диагноза. 

Комплекс показан лицам с хроническим атрофическим гастритом, особенно с кишечной метаплазией и хеликобактерной инфекцией, аденоматозными полипами желудка, язвенной болезнью желудка, гипертрофической гастропатией (болезнь Менетрие), перенесших операции на желудке.

Также комплекс рекомендован при длительно сохраняющихся тяжести и боли в желудке после еды, отрыжке, желудочных кровотечениях, ощущении прохождения пищи по пищеводу, затруднении при глотании, особенно на фоне нарушения общего самочувствия, отсутствия аппетита, потери веса.

Интерпретацию результатов, выбор обследований и лечения определяет лечащий врач.

Материал для исследования — Сыворотка крови

Состав и результаты

Срок исполнения

Анализ будет готов в течение 6 дней, исключая субботу, воскресенье и день забора. Срок может быть увеличен на 1 день в случае необходимости. Вы получите результаты на эл. почту сразу по готовности.

Срок исполнения: 2 дня, исключая субботу и воскресенье (кроме дня взятия биоматериала)

Подготовка к анализу

Заранее

Обсудите с врачом прием лекарственных препаратов накануне и в день проведения исследования крови, а также другие дополнительные условия подготовки.

Не сдавайте анализ крови сразу после рентгенографии, флюорографии, УЗИ, физиопроцедур.

Накануне

За 24 часа до взятия крови:

  • Ограничьте жирную и жареную пищу, не принимайте алкоголь.
  • Исключите тяжёлые физические нагрузки.

Не менее 4х часов до сдачи крови не принимайте пищу, пейте только чистую негазированную воду.

В день сдачи

Перед забором крови

  • 60 минут не курить,
  • 15-30 минут находиться в спокойном состоянии.

Новообразования желудочно-кишечного тракта

Рак желудка является 5-м наиболее распространенным раком в мире и 7-м наиболее распространенным в Европе. Рак пищевода встречается реже, находится на 19м месте по распространению рака в Европе. В России количество впервые выявленных случаев остается на высоком уровне. Более чем у 40% диагностируется 4я стадия заболевания.

Скрининг на рак желудка проводится в Японии, поскольку это наиболее частый рак в стране.

Рак пищевода является относительно редким заболеванием с тяжелым течением, неблагоприятным прогнозом, относится к категории онкологических заболеваний с высокой летальностью с момента установления диагноза.

Факторы риска: хронический атрофический гастрит с кишечной метаплазией, ассоциированной с хеликобактерной инфекцией, пернициозная анемия, аденоматозные полипы желудка, язвенная болезнь желудка, гипертрофическая гастропатия (болезнь Менетрие), лица, оперированные на желудке по поводу доброкачественных заболеваний более 10-15 лет назад.

Возможные симптомы: ухудшение общего самочувствия, беспричинная слабость, снижение трудоспособности, быстрая утомляемость, отвращения к пище, стойкое снижение аппетита, потеря веса, беспричинное прогрессирующее похудание. Ощущение переполнения и тяжести в желудке после еды, боли после приема пищи, отрыжка, рвота, приносящая облегчение, желудочные кровотечения, ощущение прохождения пищи по пищеводу, затруднения при глотании. Анемия.

Обследование:

  • ЭГДС с биопсией (гистологическое и цитологическое исследование биоптата)
  • Рентгенологическое исследование желудка
  • УЗИ брюшной полости, лимфатических узлов шейно-надключичных зон
  • Определение опухолевых маркеров: РЭА, СА 19-9, СА 72-4 в сыворотке крови
  • Консультация онколога (уточняющая диагностика)

Онкомаркерами являются высокомолекулярные соединения, исследуемые в крови, в моче или на поверхности клеток, идентификация и определение их уровня используется для диагностики пациентов и планирования лечения. Онкомаркеры выделяются из клеток опухоли, либо нормальными клетками в присутствии опухоли. Однако не следует слишком переоценивать их диагностическое значение, так как повышенные показатели онкомаркеров могут встречаются у пациентов с изменениями, не связанными со злокачественными новообразованиями. С другой стороны, несмотря на наличие злокачественной опухоли, уровень онкомаркера может быть в пределах референсных значений. Это бывает часто при начальных стадиях развития опухоли.

В клинической практике определение уровня онкомаркеров проводится как дополнительный метод диагностики онкологических заболеваний в сочетании с другими методами исследований. Исследование онкомаркеров проводиться также с целью раннего обнаружения опухоли и метастазов (скрининговые обследования групп риска) и прогноза течения заболевания. Ещё одно важное направление применения исследования онкомаркеров в клинике, это ведение онкологических больных: мониторинг терапии и контроль течения заболевания, идентификация множественных опухолей и их метастазов, контроль полноты удаления опухоли (концентрация онкомаркера после лечения может быть повышена за счёт распада опухоли, поэтому контрольные исследования лучше проводить через 2-3 недели после начала лечения).

Общая схема назначения исследования онкомаркеров в клинической практике:

  • Перед началом лечения рекомендуется провести исследования необходимых онкомаркеров и в дальнейшем проводить исследования тех онкомаркеров, концентрация которых была повышена.
  • После курса лечения или операции исследование онкомаркеров рекомендуется провести через 10-21 дней (в соответствии с периодом полураспада онкомаркера) с целью установления исходного уровня для дальнейшего мониторинга.
  • Для оценки эффективности проведенного лечения исследование онкомаркеров проводится через месяц, далее исследование концентрации онкомаркеров рекомендуется проводить с интервалом в 3-4 месяца в течение 2-х лет, затем с интервалом в 6 месяцев в течение 3-5 лет.
  • Исследование концентрации онкомаркеров рекомендуется проводить перед любым изменением лечения.
  • Определение онкомаркеров проводится при подозрении на рецидив или метастазирование опухоли.
  • Повторное определение уровня онкомаркера рекомендуется провести через 3-4 недели, после первого выявления повышенной концентрации.

Рак желудка: онкомаркеры как прогностические факторы для предоперационной стадии

Вступление: CEA, CA 19-9 и CA 72-4 - это опухолевые маркеры, обычно используемые при новообразованиях желудка. Клиническая важность предоперационных уровней этих онкомаркеров в сыворотке при раке желудка (РЖ) не очень хорошо известна. Еще меньше известно о прогностической ценности предоперационных уровней в сыворотке β-субъединицы хорионического гонадотропина человека (ХГЧ).

Цели и методы: Мы разработали проспективное исследование, чтобы оценить значимость дооперационных значений этих онкомаркеров в GC. Уровни в сыворотке, которые мы считали положительными, следующие: CA 72-4,> 4 Ед / мл; CEA,> 5 нг / мл; CA 19-9,> 37 Ед / мл; Субъединица, свободная от ХГЧ, <5 мМЕ / мл. Эти уровни коррелировали с патологической стадией, статусом лимфатических узлов и гистологией.

Результаты: Мы проспективно обследовали 66 пациентов (42 мужчины и 24 женщины). У 27 пациентов были ГК стадии I и II, а у 39 пациентов - ГК III и IV стадии. Два пациента дали положительный результат на ХГЧ. Показатели предоперационной положительности CA 72-4 у пациентов на ранних стадиях (стадии I и II) и у пациентов с запущенным заболеванием (стадии III и IV) составляли 0 и 28 пациентов, соответственно.Показатели предоперационной положительности CEA / CA 19,9 составляли 0/5 и 7/12 пациентов на ранних стадиях и поздних стадиях заболевания, соответственно. Уровни этих маркеров в сыворотке не коррелировали с гистологическим типом или степенью опухоли GC.

Вывод: Предоперационный уровень CA 72-4 в сыворотке крови имеет наилучшую прогностическую ценность для выявления запущенного заболевания у пациентов с диагнозом GC.Комбинация этих четырех маркеров лучше предсказывает эту ситуацию.

Классические онкомаркеры при раке желудка. Действующие стандарты и ограничения

Clujul Med. 2015; 88 (2): 111–115.

CĂLIN CĂINAP

1 Отделение онкологии, Университет медицины и фармации Юлиу Хатиегану, Клуж-Напока, Румыния

2 Отделение онкологии, Онкологический институт им. И. Кирикутэ, Клуж-Напока, Румыния

1 Отделение онкологии, Университет медицины и фармации Юлиу Хатиегану, Клуж-Напока, Румыния

2 Отделение онкологии, I.Онкологический институт Кирикутэ, Клуж-Напока, Румыния

АЛЕКСАНДРА ГЕРМАН

2 Отделение онкологии, Онкологический институт им. И. Кирикутэ, Клуж-Напока, Румыния

САНЗИАНА ЦЕТЕАН

1 Отделение онкологии Университета Гатиэ Илгану, Университет Хатиэ Медицина и фармация, Клуж-Напока, Румыния

ISTVAN LASZLO

2 Отделение онкологии, Онкологический институт им. И. Кирикутэ, Клуж-Напока, Румыния

ANNE-MARIE CONSTANTIN

3 Отделение морфологии Иегане Медицинский и фармацевтический университет, Клуж-Напока, Румыния

SIMONA CĂINAP

4 Кафедра педиатрии, Университет медицины и фармации Юлиу Хатиегану, Клуж-Напока, Румыния

5 2-я педиатрическая клиника, отделение неотложной педиатрии Госпиталь, Клуж-Напока, Румыния

1 Отделение онкологии, Университет М Юлиу Хатиегану edicine and Pharmacy, Клуж-Напока, Румыния

2 Отделение онкологии, I.Онкологический институт Кирикутэ, Клуж-Напока, Румыния

3 Кафедра морфологии, Университет медицины и фармации Юлиу Хатиегану, Клуж-Напока, Румыния

4 Кафедра педиатрии, Университет медицины и фармации Юлиу Хатиегану Напока, Румыния

5 2-е отделение педиатрической клиники, Педиатрическая больница скорой помощи, Клуж-Напока, Румыния

Поступило 1 февраля 2015 г .; Принято 13 марта 2015 г.

Эта работа находится под лицензией Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 Международная лицензия

Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Прогресс, достигнутый за последние несколько лет, сделал доступным большой объем информации, которую онкологи должны интегрировать и упорядочивать. Онкомаркеры - это одна из частей, которые врачи должны включить в большую головоломку. В этой статье будут подробно описаны наиболее частые этиологии скачков уровня карциноэмбрионального антигена (CEA), антигена, связанного с раком 72-4 (CA 72-4), антигена, связанного с раком 19-9 (CA 19-9), в сыворотке крови и их показания.

Хотя опухолевые маркеры являются бесценным активом для медицинской практики, их роль в скрининге, диагностике и онкологическом лечении остается плохо стандартизованной. Текущие или будущие клинические испытания прольют свет на нерешенные проблемы.

Ключевые слова: онкомаркеров, CEA, CA 72-4, CA 19-9, рак желудка

Рак представляет собой серьезную проблему для общественного здравоохранения, заболеваемость и смертность от него постоянно растут. По оценкам Globocan 2012, ежегодно выявляется 14,1 миллиона новых случаев заболевания при 8 летальных исходах.2 миллиона [1]. Рак желудка - пятая по распространенности форма рака: ежегодно диагностируется около миллиона новых случаев. Это единственная форма рака, заболеваемость которой снизилась [1]. 50% этих случаев приходится на развивающиеся страны. Снижение числа случаев рака желудка не сопровождается снижением уровня смертности. Рак желудка занимает третье место по уровню смертности, что доказывает, что он остается одним из очагов опухоли с чрезвычайно тяжелым прогнозом [1].В Румынии заболеваемость и смертность выше среднего по Европе, составляя 5,2 и 7,1 на 100 000 жителей соответственно по сравнению с 3,5 и 4,9 соответственно [2]. В Румынии рак желудка - это новообразование, заболеваемость которым заметно увеличивается. Число смертей от рака желудка выше, чем в среднем по Европе.

Менее 20% вновь диагностированных случаев относятся к стадии I или II, остальные из них уже являются региональными или отдаленными метастазами, и в этом случае шансы на выздоровление близки к нулю, а средняя выживаемость составляет от 6 месяцев до 1. год [3].

Рак желудка представляет собой трудный участок опухоли из-за поздней диагностики. В свете имеющихся в настоящее время данных, международные руководящие принципы клинической практики онкологии рекомендуют не скрининг населения, а активный мониторинг субъектов высокого риска [4].

Объем информации об этом неопластическом заболевании огромен для читателей, интересующихся последними новостями в этой области. Ежедневно тысячи статей вносят элемент новизны, который способствует лучшему пониманию этого неопластического заболевания.Онкомаркеры представляют собой такой элемент, роль которого в лечении рака давно переоценивалась. Современный медицинский подход к онкологическим заболеваниям является интегративным: информацию из всех областей необходимо собирать вместе, как в пазл. Онкомаркеры - не более чем часть этой головоломки.

Идеальный опухолевый маркер - это биохимический индикатор, который селективно секретируется только раковыми клетками, в кровь или другие жидкости организма, что теоретически должно позволять точный и относительно простой диагноз неоплазии.Тем не менее, в действительности эти маркеры не являются ни специфичными (высокие уровни встречаются при патологиях, кроме неоплазии), ни чувствительными (метастатические случаи могут включать несекретирующие опухоли). Кроме того, нормальные уровни устанавливались с помощью функции Гаусса. Пороговое значение, по которому можно отличить рак от доброкачественного состояния, несомненно, отличается. Таким образом, исследования, в которых участвовали больные раком, пациенты, страдающие доброкачественными заболеваниями желудка, и группа здоровых субъектов, показали тот факт, что установка более высокого референтного уровня для связанного с раком антигена 72-4 (CA 72-4) с помощью регрессионных кривых увеличивает чувствительность дискриминации. диагностики злокачественных патологий по сравнению с другими патологиями [5,6].Международные руководства не принимают онкомаркеры в процессе диагностики рака желудка [4]. Их полезность при раке желудка может быть подтверждена в:

  • - мониторинг эффективности цитостатиков - радиологическая оценка остается золотым стандартом [4].

  • - период наблюдения - их роль противоречива, поскольку раннее выявление рецидива не улучшает выживаемость [4].

Идеальный онкомаркер соответствует следующим критериям: - определяется простым и недорогим методом; - имеет специфичность не менее 70% и чувствительность 90% [7].На практике основными ограничениями их использования являются: ограниченная органоспецифичность, а также низкая чувствительность, которые предотвращают раннюю диагностику рака или определяют рост даже в доброкачественных состояниях, что влечет за собой ложноположительные результаты.

При раке желудка наиболее часто используемыми онкомаркерами являются: CA 72-4, карциноэмбриональный антиген (CEA) и связанный с раком антиген 19-9 (CA 19-9).

Раковый антиген 72-4

CA 72-4 - гликопротеин, обнаруживаемый на поверхности опухолевых клеток, с массой 200–420 кДа [8].Спектр опухолей, в которых он выращивается, включает, помимо рака желудка, опухоли поджелудочной железы, яичников, груди и толстой кишки [9,10].

Нормальное значение (в зависимости от лабораторной техники): <6,9 Ед / мл [11]. Предел обнаружения: 0,2 ед / мл [11].

Общая чувствительность этого теста оценивается в 40% при раке желудка (как при колоректальном раке; она составляет 50% при раке яичников) с общей специфичностью 95% [12].

Этот маркер анализируется в периферической крови, но есть исследования, в которых сравнивают уровни в сыворотке крови с уровнями жидкости в перитонеальном лаваже [13].Похоже, что скачок уровней в сыворотке лучше всего коррелирует со стадией поражения лимфатических узлов (категория N), тогда как уровни перитонеальной жидкости также коррелируют со стадией N и стадией T (вовлечение сыворотки), что более точно характеризует продвинутую локорегиональную стадию опухоль желудка, а также прогноз [14,15].

Другие исследования подчеркнули роль CA 72-4 в отборе оперируемых пациентов, причем корреляция между уровнями в сыворотке и резектабельностью опухоли была статистически значимой [16].

Мета-анализ Чена [17], в который вошли 33 опубликованных исследования, показал общую точность 77% для CA 72-4, что намного выше, чем точность других исследуемых маркеров.

Карциноэмбриональный антиген

СЕА представляет собой гликопротеин, прикрепленный к поверхности энтероцитов, с массой 200 кДа и ролью в запрограммированной гибели клеток и клеточной адгезии [18].

Нормальные значения составляют <3 нг / мл у некурящих или <5 нг / мл у курильщиков [11]. Его период полувыведения составляет в среднем 3 дня, что позволяет повторять маркер каждые 7 дней.

Высокие дотерапевтические уровни СЕА коррелируют со стадией заболевания, особенно у пациентов с серозной карциномой брюшины [19].

Как и CA 72-4, чувствительность CEA изучалась как в периферической крови, так и в перитонеальной жидкости. В исследовании Мандорвски [20] СА 72-4 является наиболее чувствительным маркером в сыворотке крови, тогда как в перитонеальной жидкости маркером, который лучше всего коррелирует со стадией заболевания (особенно в случае серозной карциномы брюшины), является СЕА.В некоторых исследованиях [21] пороговое значение для CEA в жидкости перитонеального лаважа составляло 100 нг / мл. Метаанализ Сяо доказал, что высокие уровни СЕА в перитонеальной жидкости статистически значительно лучше коррелируют с диагнозом перитонеального рецидива рака желудка, чем стандартная цитология [22].

Некоторые исследования доказали, что корреляция между CEA и локорегиональным рецидивом является статистически значимой [23,24], являясь прогностическим фактором рака желудка. В случае рецидива метастазов в печень уровень СЕА может повыситься примерно за 3 месяца до рентгенологического подтверждения заболевания.

Нормальные предтерапевтические уровни могут быть положительным прогностическим фактором, коррелирующим с лучшей выживаемостью, особенно у пациентов, получающих периоперационную химиотерапию [25]. Нормальные послеоперационные уровни в течение периода, не превышающего 2 месяцев, также коррелируют с лучшей общей выживаемостью [26,27]. Повышение его уровня обычно указывает на рецидив, по крайней мере, на перитонеальном уровне. Он менее чувствителен к другим участкам метастазирования рака [28,29].

Интересная клиническая особенность заключается в возникновении рака желудка у молодых пациентов в возрасте от 18 до 30 лет, для которых секреция CEA опухолью статистически значима гораздо чаще, уровни в сыворотке намного выше - это является прогностическим признаком. фактор общей выживаемости - опухоли крупнее и чаще поражаются лимфатические сосуды [30].

Раковый антиген 19-9

CA 19-9 представляет собой белок, который играет роль в клеточной адгезии. Его нормальное значение составляет <37 UI / л. Его период полувыведения составляет от 1 до 3 дней [11].

Анализируется в периферической крови. Измерение уровня CA 19-9 в перитонеальной жидкости, по-видимому, имеет более высокую точность с точки зрения предоперационной предсказуемости стадии заболевания [22].

По окончании хирургического лечения CA 19-9 должен вернуться к нормальным значениям максимум за 2 месяца. Повышенные значения в последние 2 месяца влекут за собой осторожный прогноз [27,31].Предоперационный уровень можно привязать к ранней стадии заболевания [14,16].

CA 19-9 был изучен в качестве предоперационной оценки у пациентов с раком желудка. Он статистически коррелировал с поражением лимфатических узлов [32], но не внес такой большой вклад, как CEA в идентификацию оперируемых пациентов [33].

При наблюдении за пациентами с раком желудка регулярная оценка уровня CA 19-9 в сыворотке подтверждает рецидив примерно на 2 месяца раньше, чем рентгенологический метод [24].

CA 19-9, по-видимому, является независимым прогностическим фактором в случае метастатических или рецидивирующих пациентов, а также, возможно, для тех, кто подвергается лечебной хирургии [34].

Сравнение опухолевых маркеров, используемых при раке желудка

CEA по сравнению с CA 19-9

Чувствительность и специфичность опухолевых маркеров сравнивали в различных исследованиях. Багария оценил эти маркеры на разных участках опухоли: пищеводе, желудке и толстой кишке. При раке желудка чувствительность CEA составляет примерно 30% с отрицательной прогностической ценностью (NPV) 58.82% по сравнению с колоректальным раком, при котором его чувствительность составляет 74%, а NPV - 79,36%. Чувствительность CA 19-9 при раке желудка выше, чем CEA, и составляет 42% с NPV 63,29%. Напротив, при колоректальном раке CA 19-9 менее эффективен, его чувствительность составляет всего 26% с NPV 57,47%. Если случаи оцениваются путем связывания двух маркеров, чувствительность повышается до 58% со значением NPV 70,42% [35]. CEA, по-видимому, является предпочтительным маркером при колоректальном раке, тогда как CA 19-9, по-видимому, более чувствителен при раке желудка.

В исследовании Исигами сравнивали CEA и CA 19-9 при предоперационной оценке. Учитывая, что пороговое значение статистического анализа вдвое превышает нормальное значение (10 нг / мл для CEA и 74 U / мл для CA 19-9), было обнаружено, что CEA является более ценным для прогнозирования успеха. хирургической резекции, поражения лимфатических узлов и стадии T. У этих пациентов скачки обоих маркеров способствуют гораздо лучшей оценке положительности их метастатического статуса [36].Более недавнее исследование выявило прогностическую роль до терапевтических значений CEA и CA 19-9, которые коррелировали со стадией TNM, инвазией лимфатических узлов и категорией T [37]. Неоадъювантная химиотерапия снижает количество СЕА и СА 19-9, секретируемых примитивной опухолью, количественно определяемое иммуногистохимическим окрашиванием с неясным значением.

CEA по сравнению с CA 19-9 по сравнению с CA 72-4

Что касается периоперационной оценки, корейское исследование пациентов, перенесших лечебную операцию, показало, что CEA, по-видимому, является маркером с самой высокой чувствительностью как при раннем раке желудка, так и на более поздних стадиях заболевания: 40% и 100% соответственно по сравнению с CA 19-9 (5.6% и 68,2%) и CA 72-4 (2,8% и 51,3%) [38]. Послеоперационный уровень CEA является прогностическим фактором рецидива [38].

В других исследованиях CA 72-4 приписывается с точностью 77%, что выше, чем для других онкомаркеров [17]. Использование тестов для всех перечисленных маркеров увеличивает чувствительность до 74% без повышения специфичности [17].

Японский метаанализ изучал роль онкомаркеров в развитии рака желудка. Из имеющихся публикаций отобрано более 4900 статей.Из этих статей только 187 имели ссылки на CEA и CA 19-9 и только 19 - на все три маркера. Общий истинно положительный результат составил 21% для CEA, 27,8% для CA 19-9 и 30% для CA 72-4 [24]. Доступные данные предполагают статистически значимую корреляцию между уровнем в сыворотке, с одной стороны, и стадией опухоли и выживаемостью, с другой стороны. Наблюдение за пациентами с использованием онкомаркеров позволяет на ранней стадии диагностировать метастазы или рецидив, несмотря на то, что в рекомендациях ESMO подчеркивается, что ранняя диагностика не улучшает выживаемость [4,24].

Данные, касающиеся 1500 пациентов с раком желудка, перенесших радикальные хирургические вмешательства, показали, что существует значимая статистическая корреляция между CEA и риском поражения лимфатических узлов, тогда как CA 19-9 и CA 72-4 были отрицательными прогностическими факторами для общая выживаемость на стадиях N1 – N2 (до 6 пораженных лимфатических узлов) [14].

У пациентов с метастазами и поражениями, не обнаруживаемыми с помощью КТ, оценка эффективности онкологического лечения и, косвенно, терапевтического решения может быть сделана на основе эволюции опухолевых маркеров с положительным статистически значимым влиянием на общую выживаемость. [39].Динамическая оценка онкомаркеров позволяет отбирать пациентов с благоприятным прогнозом [40].

Обнаружение высоких уровней в перитонеальной жидкости может означать, что случай неоперабельный или существует риск образования остатков опухоли после резекции (R1). Это очень полезно при первичной оценке или в конце неоадъювантной химиотерапии, поскольку у этой категории пациентов высок риск раннего рецидива на перитонеальном уровне [41].

Польза маркеров для мониторинга лечения оспаривается.Увеличение маркера после одного цикла или во время лечения не может быть автоматически обозначено как прогрессирование опухоли - это увеличение также может быть вызвано разрушением опухоли, как было доказано в исследовании Кима [42], при этом «феномен всплеска» сочетается с радиологическим ответ на химиотерапию. Продолжительность этого «явления всплеска» зависит от фармакокинетики маркеров. Для достижения пика CEA может потребоваться 2,8 недели, а в целом он может длиться 9,1 недели. Для CA 19-9 эти значения составляют 2,3 недели и 7.1 неделя соответственно. Высокие значения CEA и CA 19-9 в конце адъювантной химиотерапии могут указывать на высокий риск раннего рецидива [43].

Существуют исследования, в которых сравнивается чувствительность и специфичность маркеров, используемых при раке желудка в период последующего наблюдения. Среди них CA 72-4, по-видимому, имеет самую высокую чувствительность и специфичность (Se = 50%, Sp = 100%) по сравнению с CEA (Se = 16%, Sp = 100%) и CA 19-9 (Se = 33,3%, Sp = 93,3%) [44,45]. Некоторые авторы считают, что CEA представляет больший интерес в ущерб CA 72-4 [45].Пороговые значения для CEA и CA 19-9 во время наблюдения составляют 5 нг / мл и 100 UI / мл соответственно.

Заключение

Полезность онкомаркеров, а также их показания в настоящее время обсуждаются. Они могут сыграть роль в отборе пациентов, которые получат наибольшую пользу от их использования во время последующего наблюдения или в оценке лечения в случае рецидива или метастазирования. Текущие данные в основном предоставлены ретроспективными исследованиями, в которых участвовало небольшое количество пациентов и которые пока не позволяют сделать однозначные выводы.Это причина того, что международные руководящие принципы не очень точны.

Выражение признательности

Этот документ был опубликован в рамках Оперативной программы развития человеческих ресурсов на 2007–2013 гг. Европейского социального фонда, проект № POSDRU / 159 / 1.5 / 138776.

Ссылки

1. Ферлей Дж., Стелиарова-Фуше Э., Лорте-Тьелент Дж., Россо С., Коберг Дж. В., Комбер Н. и др. Заболеваемость и смертность от рака в Европе: оценки для 40 стран в 2012 г. Eur J Cancer. 2013. 49 (6): 1374–1403.[PubMed] [Google Scholar] 2. Форман Д., Брей Ф., Брюстер Д.Х., Гомбе Мбалава С., Колер Б., Пиньерос М. и др., Редакторы. Заболеваемость раком на пяти континентах, Том X (электронная версия) Лион: IARC; 2013. Цитировано [01-12-2013]. Доступно по адресу: http://ci5.iarc.fr. [Google Scholar] 3. Американское онкологическое общество. Факты и цифры о раке, 2014 г. Атланта, штат Джорджия: Американское онкологическое общество; 2014. [Google Scholar] 4. Уодделл Т., Верхей М., Аллум В., Каннингем Д., Сервантес А., Арнольд Д. и др. Рак желудка: Руководство по клинической практике ESMO-ESSO-ESTRO по диагностике, лечению и последующему наблюдению.Энн Онкол. 2013; 24 (Дополнение 6): 57–63. [PubMed] [Google Scholar] 5. Ян А.П., Лю Дж., Лэй Х.Й., Чжан К.В., Чжао Л., Ян Г.Х. CA72-4 в сочетании с CEA, CA125 и CAl9-9 повышает чувствительность для ранней диагностики рака желудка. Clin Chim Acta. 2014; 437: 183–186. [PubMed] [Google Scholar] 6. He CZ, Zhang KH, Li Q, Liu XH, Hong Y, Lv NH. Комбинированное использование AFP, CEA, CA125 и CAl9-9 повышает чувствительность диагностики рака желудка. BMC Gastroenterol. 2013; 13:87. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 7.Cooner WH. Определение идеального онкомаркера. Urol Clin North Am. 1993. 20 (4): 575–579. [PubMed] [Google Scholar] 8. Sun Z, Zhang N. Клиническая оценка CEA, CA19-9, CA72-4 и CA125 у пациентов с раком желудка с неоадъювантной химиотерапией. Мир J Surg Oncol. 2014; 12: 397. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 9. Louhimo J, Alfthan H, Stenman UH, Haglund C. Сыворотка HCG beta и CA 72-4 являются более сильными прогностическими факторами, чем CEA, CA 19-9 и CA 242 при раке поджелудочной железы. Онкология. 2004. 66 (2): 126–131.[PubMed] [Google Scholar] 10. Louhimo J, Carpelan-Holmström M, Alfthan H, Stenman UH, Järvinen HJ, Haglund C. Сывороточный ХГЧ бета, CA 72-4 и CEA являются независимыми прогностическими факторами при колоректальном раке. Int J Cancer. 2002. 101 (6): 545–548. [PubMed] [Google Scholar] 12. Emoto S, Ishigami H, Yamashita H, Yamaguchi H, Kaisaki S, Kitayama J. Клиническое значение CA125 и CA72-4 при раке желудка с перитонеальной диссеминацией. Рак желудка. 2012. 15 (2): 154–161. [PubMed] [Google Scholar] 13. Фернандес Л.Л., Мартинс Л.С., Нагашима Калифорния, Нагае А.С., Вайсберг Д.Р., Вайсберг Дж.Уровни антигена CA72-4 в сыворотке и перитонеальном смыве при раке желудка. Корреляция с морфологическими аспектами новообразований. Арк Гастроэнтерол. 2007. 44 (3): 235–239. [PubMed] [Google Scholar] 14. Ли Ф, Ли С., Вэй Л., Лян Х, Чжан Х., Лю Дж. Корреляция между предоперационными маркерами опухолей сыворотки и метастазами в лимфатические узлы у пациентов с раком желудка, проходящих лечебное лечение. Биомаркеры. 2013. 18 (7): 632–637. [PubMed] [Google Scholar] 15. Ямамото М., Йошинага К., Мацуяма А., Цуцуи С., Исида Т. Уровни CEA / CA72-4 в жидкости перитонеального лаважа являются прогностическими факторами у пациентов с карциномой желудка.J Cancer Res Clin Oncol. 2014. 140 (4): 607–612. [PubMed] [Google Scholar] 16. Cidón EU, Bustamante R. Рак желудка: онкомаркеры как прогностические факторы для предоперационного определения стадии. J Gastrointest Cancer. 2011; 42 (3): 127–130. [PubMed] [Google Scholar] 17. Чен XZ, Чжан В.К., Ян К., Ван Л.Л., Лю Дж., Ван Л. и др. Корреляция между CA724 в сыворотке и раком желудка: множественные анализы на основе населения Китая. Mol Biol Rep. 2012; 39 (9): 9031–9039. [PubMed] [Google Scholar] 18. Телес-Авила FI, Гарсия-Осогобио SM.Карциноэмбриональный антиген: по поводу старого друга. Rev Invest Clin. 2005. 57 (6): 814–819. [PubMed] [Google Scholar] 19. Чжан Й.Х., Ли И., Чен Ц., Пэн Ц.В. Уровень карциноэмбрионального антигена связан с инвазией опухоли в серозную оболочку желудка: исследование на 166 случаях и предложение новой терапии. Гепатогастроэнтерология. 2009. 56 (96): 1750–1754. [PubMed] [Google Scholar] 20. Мандорвски С, Лоуренсо Л.Г., Форонес Н.М. CA72-4 и CEA в сыворотке и промывании брюшины при раке желудка. Арк Гастроэнтерол. 2002. 39 (1): 17–21.[PubMed] [Google Scholar] 21. Канетака К., Ито С., Сусуму С., Йонеда А., Фудзита Ф., Такацуки М. и др. Клиническое значение карциноэмбрионального антигена в перитонеальном лаваже больных раком желудка. Хирургия. 2013. 154 (3): 563–572. [PubMed] [Google Scholar] 22. Li GC, Zhang Z, Ma XJ, Gu WL, Wang YN, Li J. Коррелируют ли биомаркеры с характером рецидивов у пациентов с резектабельной аденокарциномой желудка. Mol Biol Rep. 2012; 39 (1): 399–405. [PubMed] [Google Scholar] 23. Сяо Ю., Чжан Дж., Хэ Икс, Джи Дж., Ван Г.Диагностические значения карциноэмбрионального антигена в прогнозировании перитонеального рецидива после радикальной резекции рака желудка: метаанализ. Ir J Med Sci. 2014. 183 (4): 557–564. [PubMed] [Google Scholar] 24. Шимада Х., Нойе Т., Охаши М., Оба К., Такахаши Ю. Клиническое значение сывороточных онкомаркеров для рака желудка: систематический обзор литературы Целевой группой Японской ассоциации рака желудка. Рак желудка. 2014; 17 (1): 26–33. [PubMed] [Google Scholar] 25. Chen S, Chen YB, Li YF, Feng XY, Zhou ZW, Yuan XH и др.Нормальный карциноэмбриональный антиген указывает на пользу периоперационной химиотерапии для пациентов с карциномой желудка. Мир Дж. Гастроэнтерол. 2012. 18 (29): 3910–3916. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 26. Чен С., Фэн XY, Ли Ю.Ф., Чжао Б.В., Чжоу Ц.В., Чен Ю.Б. Прогноз для пациентов с раком желудка с незначительно повышенными значениями карциноэмбрионального антигена (CEA) после радикальной гастрэктомии D2. J Surg Oncol. 2013. 107 (6): 641–645. [PubMed] [Google Scholar] 27. Нам Д.Х., Ли Ю.К., Пак Дж.С., Ли Х., Шин С.К., Ли С.К. и др.Прогностическое значение раннего послеоперационного ответа онкомаркера при раке желудка. Энн Сург Онкол. 2013. 20 (12): 3905–3911. [PubMed] [Google Scholar] 28. Хан Э.С., Ли Х. Х., Ли Дж. С., Сон К. Ю., Пак Ч., Чон Х. М.. На какой стадии прогрессирования рака желудка повышаются уровни карциноэмбрионального антигена и углеводного антигена 19-9? Применение при лечении запущенного рака желудка. J Рак желудка. 2014. 14 (2): 123–128. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 29. Таката А., Курокава Ю., Фудзивара Ю., Накамура Ю., Такахаши Т., Ямасаки М. и др.Прогностическое значение мРНК CEA и CK20 в жидкости перитонеального лаважа пациентов, перенесших лечебные операции по поводу рака желудка. Мир J Surg. 2014. 38 (5): 1107–1111. [PubMed] [Google Scholar] 30. Пак Х.Дж., Ан Дж.Й., Юнг Х.Й., Лим Х., Ли Дж.Х., Чой К.С. и др. Клинические характеристики и исходы для больных раком желудка в возрасте 18–30 лет. Рак желудка. 2014. 17 (4): 649–660. [PubMed] [Google Scholar] 31. Kwon OK, Yu W, Chung H. Прогностическое значение послеоперационной нормализации CA19-9 у пациентов с распространенным раком желудка.Гепатогастроэнтерология. 2013. 60 (122): 240–243. [PubMed] [Google Scholar] 32. Диледж Э., Михманли М., Демир У., Озер К., Бостанси О, Кая С. и др. Прогностическое значение предоперационных уровней CEA и CA 19-9 при резектабельном раке желудка. Гепатогастроэнтерология. 2010. 57 (99–100): 674–677. [PubMed] [Google Scholar] 33. Дуракер Н, Челик АН. Прогностическое значение предоперационной сыворотки CA 19-9 у пациентов с резектабельной карциномой желудка: сравнение с CEA. J Surg Oncol. 2001. 76 (4): 266–271. [PubMed] [Google Scholar] 34.Jo JC, Ryu MH, Koo DH, Ryoo BY, Kim HJ, Kim TW и др. CA 19-9 в сыворотке как прогностический фактор у пациентов с метастатическим раком желудка. Азия Пак Дж. Клин Онкол. 2013. 9 (4): 324–330. [PubMed] [Google Scholar] 35. Багария Б., Суд С., Шарма Р., Лалвани С. Сравнительное исследование CEA и CA19-9 при раке пищевода, желудка и толстой кишки по отдельности и в комбинации (анализ кривой ROC) Cancer Biol Med. 2013. 10 (3): 148–157. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 36. Исигами С., Нацуго С., Хокита С., Че Икс, Токуда К., Накаджо А. и др.Клиническое значение предоперационных уровней карциноэмбрионального антигена и углеводного антигена 19-9 при раке желудка. J Clin Gastroenterol. 2001. 32 (1): 41–44. [PubMed] [Google Scholar] 37. Ван Дж. Х., Май С., Хун Дж., Чжан Кью, Тан Х.С., Тан Й.К. и др. Прогнозирование значения СЕА и СА19-9 в сыворотке при неоадъювантной химиотерапии запущенной карциномы желудка. Чжунхуа Вэй Чанг Вай Кэ За Чжи. 2012. 15 (12): 1273–1276. [PubMed] [Google Scholar] 38. Kim DH, Oh SJ, Oh CA, Choi MG, Noh JH, Sohn TS и др. Взаимосвязь между периоперационным CEA, CA 19-9 и CA 72-4 и рецидивом у пациентов с раком желудка после радикальной радикальной гастрэктомии.J Surg Oncol. 2011. 104 (6): 585–591. [PubMed] [Google Scholar] 39. Хасегава Х., Фудзитани К., Накадзуру С., Хирао М., Ямамото К., Мита Е. и др. Критерии изменения оптимального лечения распространенного рака желудка с неизмеримыми перитонеальными метастазами: на основе симптомов / опухолевых маркеров по сравнению с КТ. Anticancer Res. 2014. 34 (9): 5169–5174. [PubMed] [Google Scholar] 40. Komatsu S, Ichikawa D, Nishimura Y, Kubota T, Okamoto K, Shiozaki A и др. Лучшие результаты за счет мониторинга динамики опухоли с использованием чувствительных онкомаркеров у пациентов с рецидивирующим раком желудка.Anticancer Res. 2013. 33 (4): 1621–1627. [PubMed] [Google Scholar] 41. Хосковец Д., Варга Дж., Конечна Э., Антос Ф. Уровни CEA и Ca 19-9 в сыворотке крови и брюшной полости у пациентов с раком желудка и поджелудочной железы. Acta Cir Bras. 2012. 27 (6): 410–416. [PubMed] [Google Scholar] 42. Kim HJ, Lee KW, Kim YJ, Oh DY, Kim JH, Im SA и др. Вызванные химиотерапией преходящие выбросы CEA и CA19-9 у пациентов с метастатическим или рецидивирующим раком желудка. Acta Oncol. 2009. 48 (3): 385–390. [PubMed] [Google Scholar] 43.Li Y, Yang Y, Lu M, Shen L. Прогностическое значение сывороточного CEA, CA19-9 и CA72.4 в ранней диагностике рецидива после радикальной резекции рака желудка. Гепатогастроэнтерология. 2011. 58 (112): 2166–2170. [PubMed] [Google Scholar] 44. Патрити А., Грациози Л., Баффа Н., Пасифико Е., Ламприни П., Валиани С. и др. Послеоперационное наблюдение за аденокарциномой желудка с неопластическими маркерами и 18-FDG-PET / TC. Ann Ital Chir. 2007. 78 (6): 481–485. [PubMed] [Google Scholar] 45. Qiu MZ, Lin JZ, Wang ZQ, Wang FH, Pan ZZ, Luo HY и др.Пороговое значение повышения уровней карциноэмбрионального антигена и углеводного антигена 19-9 для мониторинга рецидива у пациентов с резектабельной аденокарциномой желудка. Маркеры Int J Biol. 2009. 24 (4): 258–264. [PubMed] [Google Scholar]

классических онкомаркеров при раке желудка. Действующие стандарты и ограничения

Clujul Med. 2015; 88 (2): 111–115.

CĂLIN CĂINAP

1 Отделение онкологии, Университет медицины и фармации Юлиу Хатигану, Клуж-Напока, Румыния

2 Отделение онкологии, I.Онкологический институт Кирикутэ, Клуж-Напока, Румыния

VIORICA NAGY

1 Кафедра онкологии, Университет медицины и фармации Юлиу Хатиегану, Клуж-Напока, Румыния

2 Отделение онкологии, Институт онкологии И. Чирикутэ Клуж-Напока, Румыния

АЛЕКСАНДРА ГЕРМАН

2 Отделение онкологии, Онкологический институт им. И. Кирикутэ, Клуж-Напока, Румыния

SANZIANA CETEAN

1 Отделение онкологии и фармацевтического университета Юлиу Хатиу Клуж-Напока, Румыния

ISTVAN LASZLO

2 Отделение онкологии, I.Онкологический институт Кирикутэ, Клуж-Напока, Румыния

ANNE-MARIE CONSTANTIN

3 Кафедра морфологии, Университет медицины и фармации Юлиу Хатиегану, Клуж-Напока, Румыния

SIMONA CĂINAP

4 Педиатрическая клиника Университет медицины и фармации Юлиу Хатиегану, Клуж-Напока, Румыния

5 2-е отделение педиатрической клиники, Педиатрическая больница скорой помощи, Клуж-Напока, Румыния

1 Отделение онкологии, Университет медицины и фармации Юлиу Хатиегану, Клуж-Напока, Румыния

2 Отделение онкологии, I.Онкологический институт Кирикутэ, Клуж-Напока, Румыния

3 Кафедра морфологии, Университет медицины и фармации Юлиу Хатиегану, Клуж-Напока, Румыния

4 Кафедра педиатрии, Университет медицины и фармации Юлиу Хатиегану Напока, Румыния

5 2-е отделение педиатрической клиники, Педиатрическая больница скорой помощи, Клуж-Напока, Румыния

Поступило 1 февраля 2015 г .; Принято 13 марта 2015 г.

Эта работа находится под лицензией Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 Международная лицензия

Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Прогресс, достигнутый за последние несколько лет, сделал доступным большой объем информации, которую онкологи должны интегрировать и упорядочивать. Онкомаркеры - это одна из частей, которые врачи должны включить в большую головоломку. В этой статье будут подробно описаны наиболее частые этиологии скачков уровня карциноэмбрионального антигена (CEA), антигена, связанного с раком 72-4 (CA 72-4), антигена, связанного с раком 19-9 (CA 19-9), в сыворотке крови и их показания.

Хотя опухолевые маркеры являются бесценным активом для медицинской практики, их роль в скрининге, диагностике и онкологическом лечении остается плохо стандартизованной. Текущие или будущие клинические испытания прольют свет на нерешенные проблемы.

Ключевые слова: онкомаркеров, CEA, CA 72-4, CA 19-9, рак желудка

Рак представляет собой серьезную проблему для общественного здравоохранения, заболеваемость и смертность от него постоянно растут. По оценкам Globocan 2012, ежегодно выявляется 14,1 миллиона новых случаев заболевания при 8 летальных исходах.2 миллиона [1]. Рак желудка - пятая по распространенности форма рака: ежегодно диагностируется около миллиона новых случаев. Это единственная форма рака, заболеваемость которой снизилась [1]. 50% этих случаев приходится на развивающиеся страны. Снижение числа случаев рака желудка не сопровождается снижением уровня смертности. Рак желудка занимает третье место по уровню смертности, что доказывает, что он остается одним из очагов опухоли с чрезвычайно тяжелым прогнозом [1].В Румынии заболеваемость и смертность выше среднего по Европе, составляя 5,2 и 7,1 на 100 000 жителей соответственно по сравнению с 3,5 и 4,9 соответственно [2]. В Румынии рак желудка - это новообразование, заболеваемость которым заметно увеличивается. Число смертей от рака желудка выше, чем в среднем по Европе.

Менее 20% вновь диагностированных случаев относятся к стадии I или II, остальные из них уже являются региональными или отдаленными метастазами, и в этом случае шансы на выздоровление близки к нулю, а средняя выживаемость составляет от 6 месяцев до 1. год [3].

Рак желудка представляет собой трудный участок опухоли из-за поздней диагностики. В свете имеющихся в настоящее время данных, международные руководящие принципы клинической практики онкологии рекомендуют не скрининг населения, а активный мониторинг субъектов высокого риска [4].

Объем информации об этом неопластическом заболевании огромен для читателей, интересующихся последними новостями в этой области. Ежедневно тысячи статей вносят элемент новизны, который способствует лучшему пониманию этого неопластического заболевания.Онкомаркеры представляют собой такой элемент, роль которого в лечении рака давно переоценивалась. Современный медицинский подход к онкологическим заболеваниям является интегративным: информацию из всех областей необходимо собирать вместе, как в пазл. Онкомаркеры - не более чем часть этой головоломки.

Идеальный опухолевый маркер - это биохимический индикатор, который селективно секретируется только раковыми клетками, в кровь или другие жидкости организма, что теоретически должно позволять точный и относительно простой диагноз неоплазии.Тем не менее, в действительности эти маркеры не являются ни специфичными (высокие уровни встречаются при патологиях, кроме неоплазии), ни чувствительными (метастатические случаи могут включать несекретирующие опухоли). Кроме того, нормальные уровни устанавливались с помощью функции Гаусса. Пороговое значение, по которому можно отличить рак от доброкачественного состояния, несомненно, отличается. Таким образом, исследования, в которых участвовали больные раком, пациенты, страдающие доброкачественными заболеваниями желудка, и группа здоровых субъектов, показали тот факт, что установка более высокого референтного уровня для связанного с раком антигена 72-4 (CA 72-4) с помощью регрессионных кривых увеличивает чувствительность дискриминации. диагностики злокачественных патологий по сравнению с другими патологиями [5,6].Международные руководства не принимают онкомаркеры в процессе диагностики рака желудка [4]. Их полезность при раке желудка может быть подтверждена в:

  • - мониторинг эффективности цитостатиков - радиологическая оценка остается золотым стандартом [4].

  • - период наблюдения - их роль противоречива, поскольку раннее выявление рецидива не улучшает выживаемость [4].

Идеальный онкомаркер соответствует следующим критериям: - определяется простым и недорогим методом; - имеет специфичность не менее 70% и чувствительность 90% [7].На практике основными ограничениями их использования являются: ограниченная органоспецифичность, а также низкая чувствительность, которые предотвращают раннюю диагностику рака или определяют рост даже в доброкачественных состояниях, что влечет за собой ложноположительные результаты.

При раке желудка наиболее часто используемыми онкомаркерами являются: CA 72-4, карциноэмбриональный антиген (CEA) и связанный с раком антиген 19-9 (CA 19-9).

Раковый антиген 72-4

CA 72-4 - гликопротеин, обнаруживаемый на поверхности опухолевых клеток, с массой 200–420 кДа [8].Спектр опухолей, в которых он выращивается, включает, помимо рака желудка, опухоли поджелудочной железы, яичников, груди и толстой кишки [9,10].

Нормальное значение (в зависимости от лабораторной техники): <6,9 Ед / мл [11]. Предел обнаружения: 0,2 ед / мл [11].

Общая чувствительность этого теста оценивается в 40% при раке желудка (как при колоректальном раке; она составляет 50% при раке яичников) с общей специфичностью 95% [12].

Этот маркер анализируется в периферической крови, но есть исследования, в которых сравнивают уровни в сыворотке крови с уровнями жидкости в перитонеальном лаваже [13].Похоже, что скачок уровней в сыворотке лучше всего коррелирует со стадией поражения лимфатических узлов (категория N), тогда как уровни перитонеальной жидкости также коррелируют со стадией N и стадией T (вовлечение сыворотки), что более точно характеризует продвинутую локорегиональную стадию опухоль желудка, а также прогноз [14,15].

Другие исследования подчеркнули роль CA 72-4 в отборе оперируемых пациентов, причем корреляция между уровнями в сыворотке и резектабельностью опухоли была статистически значимой [16].

Мета-анализ Чена [17], в который вошли 33 опубликованных исследования, показал общую точность 77% для CA 72-4, что намного выше, чем точность других исследуемых маркеров.

Карциноэмбриональный антиген

СЕА представляет собой гликопротеин, прикрепленный к поверхности энтероцитов, с массой 200 кДа и ролью в запрограммированной гибели клеток и клеточной адгезии [18].

Нормальные значения составляют <3 нг / мл у некурящих или <5 нг / мл у курильщиков [11]. Его период полувыведения составляет в среднем 3 дня, что позволяет повторять маркер каждые 7 дней.

Высокие дотерапевтические уровни СЕА коррелируют со стадией заболевания, особенно у пациентов с серозной карциномой брюшины [19].

Как и CA 72-4, чувствительность CEA изучалась как в периферической крови, так и в перитонеальной жидкости. В исследовании Мандорвски [20] СА 72-4 является наиболее чувствительным маркером в сыворотке крови, тогда как в перитонеальной жидкости маркером, который лучше всего коррелирует со стадией заболевания (особенно в случае серозной карциномы брюшины), является СЕА.В некоторых исследованиях [21] пороговое значение для CEA в жидкости перитонеального лаважа составляло 100 нг / мл. Метаанализ Сяо доказал, что высокие уровни СЕА в перитонеальной жидкости статистически значительно лучше коррелируют с диагнозом перитонеального рецидива рака желудка, чем стандартная цитология [22].

Некоторые исследования доказали, что корреляция между CEA и локорегиональным рецидивом является статистически значимой [23,24], являясь прогностическим фактором рака желудка. В случае рецидива метастазов в печень уровень СЕА может повыситься примерно за 3 месяца до рентгенологического подтверждения заболевания.

Нормальные предтерапевтические уровни могут быть положительным прогностическим фактором, коррелирующим с лучшей выживаемостью, особенно у пациентов, получающих периоперационную химиотерапию [25]. Нормальные послеоперационные уровни в течение периода, не превышающего 2 месяцев, также коррелируют с лучшей общей выживаемостью [26,27]. Повышение его уровня обычно указывает на рецидив, по крайней мере, на перитонеальном уровне. Он менее чувствителен к другим участкам метастазирования рака [28,29].

Интересная клиническая особенность заключается в возникновении рака желудка у молодых пациентов в возрасте от 18 до 30 лет, для которых секреция CEA опухолью статистически значима гораздо чаще, уровни в сыворотке намного выше - это является прогностическим признаком. фактор общей выживаемости - опухоли крупнее и чаще поражаются лимфатические сосуды [30].

Раковый антиген 19-9

CA 19-9 представляет собой белок, который играет роль в клеточной адгезии. Его нормальное значение составляет <37 UI / л. Его период полувыведения составляет от 1 до 3 дней [11].

Анализируется в периферической крови. Измерение уровня CA 19-9 в перитонеальной жидкости, по-видимому, имеет более высокую точность с точки зрения предоперационной предсказуемости стадии заболевания [22].

По окончании хирургического лечения CA 19-9 должен вернуться к нормальным значениям максимум за 2 месяца. Повышенные значения в последние 2 месяца влекут за собой осторожный прогноз [27,31].Предоперационный уровень можно привязать к ранней стадии заболевания [14,16].

CA 19-9 был изучен в качестве предоперационной оценки у пациентов с раком желудка. Он статистически коррелировал с поражением лимфатических узлов [32], но не внес такой большой вклад, как CEA в идентификацию оперируемых пациентов [33].

При наблюдении за пациентами с раком желудка регулярная оценка уровня CA 19-9 в сыворотке подтверждает рецидив примерно на 2 месяца раньше, чем рентгенологический метод [24].

CA 19-9, по-видимому, является независимым прогностическим фактором в случае метастатических или рецидивирующих пациентов, а также, возможно, для тех, кто подвергается лечебной хирургии [34].

Сравнение опухолевых маркеров, используемых при раке желудка

CEA по сравнению с CA 19-9

Чувствительность и специфичность опухолевых маркеров сравнивали в различных исследованиях. Багария оценил эти маркеры на разных участках опухоли: пищеводе, желудке и толстой кишке. При раке желудка чувствительность CEA составляет примерно 30% с отрицательной прогностической ценностью (NPV) 58.82% по сравнению с колоректальным раком, при котором его чувствительность составляет 74%, а NPV - 79,36%. Чувствительность CA 19-9 при раке желудка выше, чем CEA, и составляет 42% с NPV 63,29%. Напротив, при колоректальном раке CA 19-9 менее эффективен, его чувствительность составляет всего 26% с NPV 57,47%. Если случаи оцениваются путем связывания двух маркеров, чувствительность повышается до 58% со значением NPV 70,42% [35]. CEA, по-видимому, является предпочтительным маркером при колоректальном раке, тогда как CA 19-9, по-видимому, более чувствителен при раке желудка.

В исследовании Исигами сравнивали CEA и CA 19-9 при предоперационной оценке. Учитывая, что пороговое значение статистического анализа вдвое превышает нормальное значение (10 нг / мл для CEA и 74 U / мл для CA 19-9), было обнаружено, что CEA является более ценным для прогнозирования успеха. хирургической резекции, поражения лимфатических узлов и стадии T. У этих пациентов скачки обоих маркеров способствуют гораздо лучшей оценке положительности их метастатического статуса [36].Более недавнее исследование выявило прогностическую роль до терапевтических значений CEA и CA 19-9, которые коррелировали со стадией TNM, инвазией лимфатических узлов и категорией T [37]. Неоадъювантная химиотерапия снижает количество СЕА и СА 19-9, секретируемых примитивной опухолью, количественно определяемое иммуногистохимическим окрашиванием с неясным значением.

CEA по сравнению с CA 19-9 по сравнению с CA 72-4

Что касается периоперационной оценки, корейское исследование пациентов, перенесших лечебную операцию, показало, что CEA, по-видимому, является маркером с самой высокой чувствительностью как при раннем раке желудка, так и на более поздних стадиях заболевания: 40% и 100% соответственно по сравнению с CA 19-9 (5.6% и 68,2%) и CA 72-4 (2,8% и 51,3%) [38]. Послеоперационный уровень CEA является прогностическим фактором рецидива [38].

В других исследованиях CA 72-4 приписывается с точностью 77%, что выше, чем для других онкомаркеров [17]. Использование тестов для всех перечисленных маркеров увеличивает чувствительность до 74% без повышения специфичности [17].

Японский метаанализ изучал роль онкомаркеров в развитии рака желудка. Из имеющихся публикаций отобрано более 4900 статей.Из этих статей только 187 имели ссылки на CEA и CA 19-9 и только 19 - на все три маркера. Общий истинно положительный результат составил 21% для CEA, 27,8% для CA 19-9 и 30% для CA 72-4 [24]. Доступные данные предполагают статистически значимую корреляцию между уровнем в сыворотке, с одной стороны, и стадией опухоли и выживаемостью, с другой стороны. Наблюдение за пациентами с использованием онкомаркеров позволяет на ранней стадии диагностировать метастазы или рецидив, несмотря на то, что в рекомендациях ESMO подчеркивается, что ранняя диагностика не улучшает выживаемость [4,24].

Данные, касающиеся 1500 пациентов с раком желудка, перенесших радикальные хирургические вмешательства, показали, что существует значимая статистическая корреляция между CEA и риском поражения лимфатических узлов, тогда как CA 19-9 и CA 72-4 были отрицательными прогностическими факторами для общая выживаемость на стадиях N1 – N2 (до 6 пораженных лимфатических узлов) [14].

У пациентов с метастазами и поражениями, не обнаруживаемыми с помощью КТ, оценка эффективности онкологического лечения и, косвенно, терапевтического решения может быть сделана на основе эволюции опухолевых маркеров с положительным статистически значимым влиянием на общую выживаемость. [39].Динамическая оценка онкомаркеров позволяет отбирать пациентов с благоприятным прогнозом [40].

Обнаружение высоких уровней в перитонеальной жидкости может означать, что случай неоперабельный или существует риск образования остатков опухоли после резекции (R1). Это очень полезно при первичной оценке или в конце неоадъювантной химиотерапии, поскольку у этой категории пациентов высок риск раннего рецидива на перитонеальном уровне [41].

Польза маркеров для мониторинга лечения оспаривается.Увеличение маркера после одного цикла или во время лечения не может быть автоматически обозначено как прогрессирование опухоли - это увеличение также может быть вызвано разрушением опухоли, как было доказано в исследовании Кима [42], при этом «феномен всплеска» сочетается с радиологическим ответ на химиотерапию. Продолжительность этого «явления всплеска» зависит от фармакокинетики маркеров. Для достижения пика CEA может потребоваться 2,8 недели, а в целом он может длиться 9,1 недели. Для CA 19-9 эти значения составляют 2,3 недели и 7.1 неделя соответственно. Высокие значения CEA и CA 19-9 в конце адъювантной химиотерапии могут указывать на высокий риск раннего рецидива [43].

Существуют исследования, в которых сравнивается чувствительность и специфичность маркеров, используемых при раке желудка в период последующего наблюдения. Среди них CA 72-4, по-видимому, имеет самую высокую чувствительность и специфичность (Se = 50%, Sp = 100%) по сравнению с CEA (Se = 16%, Sp = 100%) и CA 19-9 (Se = 33,3%, Sp = 93,3%) [44,45]. Некоторые авторы считают, что CEA представляет больший интерес в ущерб CA 72-4 [45].Пороговые значения для CEA и CA 19-9 во время наблюдения составляют 5 нг / мл и 100 UI / мл соответственно.

Заключение

Полезность онкомаркеров, а также их показания в настоящее время обсуждаются. Они могут сыграть роль в отборе пациентов, которые получат наибольшую пользу от их использования во время последующего наблюдения или в оценке лечения в случае рецидива или метастазирования. Текущие данные в основном предоставлены ретроспективными исследованиями, в которых участвовало небольшое количество пациентов и которые пока не позволяют сделать однозначные выводы.Это причина того, что международные руководящие принципы не очень точны.

Выражение признательности

Этот документ был опубликован в рамках Оперативной программы развития человеческих ресурсов на 2007–2013 гг. Европейского социального фонда, проект № POSDRU / 159 / 1.5 / 138776.

Ссылки

1. Ферлей Дж., Стелиарова-Фуше Э., Лорте-Тьелент Дж., Россо С., Коберг Дж. В., Комбер Н. и др. Заболеваемость и смертность от рака в Европе: оценки для 40 стран в 2012 г. Eur J Cancer. 2013. 49 (6): 1374–1403.[PubMed] [Google Scholar] 2. Форман Д., Брей Ф., Брюстер Д.Х., Гомбе Мбалава С., Колер Б., Пиньерос М. и др., Редакторы. Заболеваемость раком на пяти континентах, Том X (электронная версия) Лион: IARC; 2013. Цитировано [01-12-2013]. Доступно по адресу: http://ci5.iarc.fr. [Google Scholar] 3. Американское онкологическое общество. Факты и цифры о раке, 2014 г. Атланта, штат Джорджия: Американское онкологическое общество; 2014. [Google Scholar] 4. Уодделл Т., Верхей М., Аллум В., Каннингем Д., Сервантес А., Арнольд Д. и др. Рак желудка: Руководство по клинической практике ESMO-ESSO-ESTRO по диагностике, лечению и последующему наблюдению.Энн Онкол. 2013; 24 (Дополнение 6): 57–63. [PubMed] [Google Scholar] 5. Ян А.П., Лю Дж., Лэй Х.Й., Чжан К.В., Чжао Л., Ян Г.Х. CA72-4 в сочетании с CEA, CA125 и CAl9-9 повышает чувствительность для ранней диагностики рака желудка. Clin Chim Acta. 2014; 437: 183–186. [PubMed] [Google Scholar] 6. He CZ, Zhang KH, Li Q, Liu XH, Hong Y, Lv NH. Комбинированное использование AFP, CEA, CA125 и CAl9-9 повышает чувствительность диагностики рака желудка. BMC Gastroenterol. 2013; 13:87. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 7.Cooner WH. Определение идеального онкомаркера. Urol Clin North Am. 1993. 20 (4): 575–579. [PubMed] [Google Scholar] 8. Sun Z, Zhang N. Клиническая оценка CEA, CA19-9, CA72-4 и CA125 у пациентов с раком желудка с неоадъювантной химиотерапией. Мир J Surg Oncol. 2014; 12: 397. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 9. Louhimo J, Alfthan H, Stenman UH, Haglund C. Сыворотка HCG beta и CA 72-4 являются более сильными прогностическими факторами, чем CEA, CA 19-9 и CA 242 при раке поджелудочной железы. Онкология. 2004. 66 (2): 126–131.[PubMed] [Google Scholar] 10. Louhimo J, Carpelan-Holmström M, Alfthan H, Stenman UH, Järvinen HJ, Haglund C. Сывороточный ХГЧ бета, CA 72-4 и CEA являются независимыми прогностическими факторами при колоректальном раке. Int J Cancer. 2002. 101 (6): 545–548. [PubMed] [Google Scholar] 12. Emoto S, Ishigami H, Yamashita H, Yamaguchi H, Kaisaki S, Kitayama J. Клиническое значение CA125 и CA72-4 при раке желудка с перитонеальной диссеминацией. Рак желудка. 2012. 15 (2): 154–161. [PubMed] [Google Scholar] 13. Фернандес Л.Л., Мартинс Л.С., Нагашима Калифорния, Нагае А.С., Вайсберг Д.Р., Вайсберг Дж.Уровни антигена CA72-4 в сыворотке и перитонеальном смыве при раке желудка. Корреляция с морфологическими аспектами новообразований. Арк Гастроэнтерол. 2007. 44 (3): 235–239. [PubMed] [Google Scholar] 14. Ли Ф, Ли С., Вэй Л., Лян Х, Чжан Х., Лю Дж. Корреляция между предоперационными маркерами опухолей сыворотки и метастазами в лимфатические узлы у пациентов с раком желудка, проходящих лечебное лечение. Биомаркеры. 2013. 18 (7): 632–637. [PubMed] [Google Scholar] 15. Ямамото М., Йошинага К., Мацуяма А., Цуцуи С., Исида Т. Уровни CEA / CA72-4 в жидкости перитонеального лаважа являются прогностическими факторами у пациентов с карциномой желудка.J Cancer Res Clin Oncol. 2014. 140 (4): 607–612. [PubMed] [Google Scholar] 16. Cidón EU, Bustamante R. Рак желудка: онкомаркеры как прогностические факторы для предоперационного определения стадии. J Gastrointest Cancer. 2011; 42 (3): 127–130. [PubMed] [Google Scholar] 17. Чен XZ, Чжан В.К., Ян К., Ван Л.Л., Лю Дж., Ван Л. и др. Корреляция между CA724 в сыворотке и раком желудка: множественные анализы на основе населения Китая. Mol Biol Rep. 2012; 39 (9): 9031–9039. [PubMed] [Google Scholar] 18. Телес-Авила FI, Гарсия-Осогобио SM.Карциноэмбриональный антиген: по поводу старого друга. Rev Invest Clin. 2005. 57 (6): 814–819. [PubMed] [Google Scholar] 19. Чжан Й.Х., Ли И., Чен Ц., Пэн Ц.В. Уровень карциноэмбрионального антигена связан с инвазией опухоли в серозную оболочку желудка: исследование на 166 случаях и предложение новой терапии. Гепатогастроэнтерология. 2009. 56 (96): 1750–1754. [PubMed] [Google Scholar] 20. Мандорвски С, Лоуренсо Л.Г., Форонес Н.М. CA72-4 и CEA в сыворотке и промывании брюшины при раке желудка. Арк Гастроэнтерол. 2002. 39 (1): 17–21.[PubMed] [Google Scholar] 21. Канетака К., Ито С., Сусуму С., Йонеда А., Фудзита Ф., Такацуки М. и др. Клиническое значение карциноэмбрионального антигена в перитонеальном лаваже больных раком желудка. Хирургия. 2013. 154 (3): 563–572. [PubMed] [Google Scholar] 22. Li GC, Zhang Z, Ma XJ, Gu WL, Wang YN, Li J. Коррелируют ли биомаркеры с характером рецидивов у пациентов с резектабельной аденокарциномой желудка. Mol Biol Rep. 2012; 39 (1): 399–405. [PubMed] [Google Scholar] 23. Сяо Ю., Чжан Дж., Хэ Икс, Джи Дж., Ван Г.Диагностические значения карциноэмбрионального антигена в прогнозировании перитонеального рецидива после радикальной резекции рака желудка: метаанализ. Ir J Med Sci. 2014. 183 (4): 557–564. [PubMed] [Google Scholar] 24. Шимада Х., Нойе Т., Охаши М., Оба К., Такахаши Ю. Клиническое значение сывороточных онкомаркеров для рака желудка: систематический обзор литературы Целевой группой Японской ассоциации рака желудка. Рак желудка. 2014; 17 (1): 26–33. [PubMed] [Google Scholar] 25. Chen S, Chen YB, Li YF, Feng XY, Zhou ZW, Yuan XH и др.Нормальный карциноэмбриональный антиген указывает на пользу периоперационной химиотерапии для пациентов с карциномой желудка. Мир Дж. Гастроэнтерол. 2012. 18 (29): 3910–3916. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 26. Чен С., Фэн XY, Ли Ю.Ф., Чжао Б.В., Чжоу Ц.В., Чен Ю.Б. Прогноз для пациентов с раком желудка с незначительно повышенными значениями карциноэмбрионального антигена (CEA) после радикальной гастрэктомии D2. J Surg Oncol. 2013. 107 (6): 641–645. [PubMed] [Google Scholar] 27. Нам Д.Х., Ли Ю.К., Пак Дж.С., Ли Х., Шин С.К., Ли С.К. и др.Прогностическое значение раннего послеоперационного ответа онкомаркера при раке желудка. Энн Сург Онкол. 2013. 20 (12): 3905–3911. [PubMed] [Google Scholar] 28. Хан Э.С., Ли Х. Х., Ли Дж. С., Сон К. Ю., Пак Ч., Чон Х. М.. На какой стадии прогрессирования рака желудка повышаются уровни карциноэмбрионального антигена и углеводного антигена 19-9? Применение при лечении запущенного рака желудка. J Рак желудка. 2014. 14 (2): 123–128. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 29. Таката А., Курокава Ю., Фудзивара Ю., Накамура Ю., Такахаши Т., Ямасаки М. и др.Прогностическое значение мРНК CEA и CK20 в жидкости перитонеального лаважа пациентов, перенесших лечебные операции по поводу рака желудка. Мир J Surg. 2014. 38 (5): 1107–1111. [PubMed] [Google Scholar] 30. Пак Х.Дж., Ан Дж.Й., Юнг Х.Й., Лим Х., Ли Дж.Х., Чой К.С. и др. Клинические характеристики и исходы для больных раком желудка в возрасте 18–30 лет. Рак желудка. 2014. 17 (4): 649–660. [PubMed] [Google Scholar] 31. Kwon OK, Yu W, Chung H. Прогностическое значение послеоперационной нормализации CA19-9 у пациентов с распространенным раком желудка.Гепатогастроэнтерология. 2013. 60 (122): 240–243. [PubMed] [Google Scholar] 32. Диледж Э., Михманли М., Демир У., Озер К., Бостанси О, Кая С. и др. Прогностическое значение предоперационных уровней CEA и CA 19-9 при резектабельном раке желудка. Гепатогастроэнтерология. 2010. 57 (99–100): 674–677. [PubMed] [Google Scholar] 33. Дуракер Н, Челик АН. Прогностическое значение предоперационной сыворотки CA 19-9 у пациентов с резектабельной карциномой желудка: сравнение с CEA. J Surg Oncol. 2001. 76 (4): 266–271. [PubMed] [Google Scholar] 34.Jo JC, Ryu MH, Koo DH, Ryoo BY, Kim HJ, Kim TW и др. CA 19-9 в сыворотке как прогностический фактор у пациентов с метастатическим раком желудка. Азия Пак Дж. Клин Онкол. 2013. 9 (4): 324–330. [PubMed] [Google Scholar] 35. Багария Б., Суд С., Шарма Р., Лалвани С. Сравнительное исследование CEA и CA19-9 при раке пищевода, желудка и толстой кишки по отдельности и в комбинации (анализ кривой ROC) Cancer Biol Med. 2013. 10 (3): 148–157. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 36. Исигами С., Нацуго С., Хокита С., Че Икс, Токуда К., Накаджо А. и др.Клиническое значение предоперационных уровней карциноэмбрионального антигена и углеводного антигена 19-9 при раке желудка. J Clin Gastroenterol. 2001. 32 (1): 41–44. [PubMed] [Google Scholar] 37. Ван Дж. Х., Май С., Хун Дж., Чжан Кью, Тан Х.С., Тан Й.К. и др. Прогнозирование значения СЕА и СА19-9 в сыворотке при неоадъювантной химиотерапии запущенной карциномы желудка. Чжунхуа Вэй Чанг Вай Кэ За Чжи. 2012. 15 (12): 1273–1276. [PubMed] [Google Scholar] 38. Kim DH, Oh SJ, Oh CA, Choi MG, Noh JH, Sohn TS и др. Взаимосвязь между периоперационным CEA, CA 19-9 и CA 72-4 и рецидивом у пациентов с раком желудка после радикальной радикальной гастрэктомии.J Surg Oncol. 2011. 104 (6): 585–591. [PubMed] [Google Scholar] 39. Хасегава Х., Фудзитани К., Накадзуру С., Хирао М., Ямамото К., Мита Е. и др. Критерии изменения оптимального лечения распространенного рака желудка с неизмеримыми перитонеальными метастазами: на основе симптомов / опухолевых маркеров по сравнению с КТ. Anticancer Res. 2014. 34 (9): 5169–5174. [PubMed] [Google Scholar] 40. Komatsu S, Ichikawa D, Nishimura Y, Kubota T, Okamoto K, Shiozaki A и др. Лучшие результаты за счет мониторинга динамики опухоли с использованием чувствительных онкомаркеров у пациентов с рецидивирующим раком желудка.Anticancer Res. 2013. 33 (4): 1621–1627. [PubMed] [Google Scholar] 41. Хосковец Д., Варга Дж., Конечна Э., Антос Ф. Уровни CEA и Ca 19-9 в сыворотке крови и брюшной полости у пациентов с раком желудка и поджелудочной железы. Acta Cir Bras. 2012. 27 (6): 410–416. [PubMed] [Google Scholar] 42. Kim HJ, Lee KW, Kim YJ, Oh DY, Kim JH, Im SA и др. Вызванные химиотерапией преходящие выбросы CEA и CA19-9 у пациентов с метастатическим или рецидивирующим раком желудка. Acta Oncol. 2009. 48 (3): 385–390. [PubMed] [Google Scholar] 43.Li Y, Yang Y, Lu M, Shen L. Прогностическое значение сывороточного CEA, CA19-9 и CA72.4 в ранней диагностике рецидива после радикальной резекции рака желудка. Гепатогастроэнтерология. 2011. 58 (112): 2166–2170. [PubMed] [Google Scholar] 44. Патрити А., Грациози Л., Баффа Н., Пасифико Е., Ламприни П., Валиани С. и др. Послеоперационное наблюдение за аденокарциномой желудка с неопластическими маркерами и 18-FDG-PET / TC. Ann Ital Chir. 2007. 78 (6): 481–485. [PubMed] [Google Scholar] 45. Qiu MZ, Lin JZ, Wang ZQ, Wang FH, Pan ZZ, Luo HY и др.Пороговое значение повышения уровней карциноэмбрионального антигена и углеводного антигена 19-9 для мониторинга рецидива у пациентов с резектабельной аденокарциномой желудка. Маркеры Int J Biol. 2009. 24 (4): 258–264. [PubMed] [Google Scholar]

Клиническое значение сывороточных онкомаркеров для запущенного рака желудка с химиотерапией первой линии - Sun

Чживэй Сунь, Цзюнь Цзя, Фэн Ду, Инь Ян, Чуаньлин Лю, Яньцзе Сяо, Цзин Ю, Сяодун Чжан


Абстрактные

Предпосылки: Онкомаркеры играют важную роль в диагностике, мониторинге и прогнозировании рака.Но прогностическая ценность сывороточных онкомаркеров при раке желудка все еще неясна.
Методы: В этом исследовании мы выявили уровни опухолевых маркеров в сыворотке, чтобы оценить их связь с ответом на лечение и прогнозом у пациентов с неоперабельным распространенным или метастатическим раком желудка.
Результаты: Мы собрали клинические данные 109 пациентов с неоперабельным распространенным или метастатическим раком желудка, которые прошли курс химиотерапии первой линии в онкологической больнице Пекинского университета с июля 2013 года по май 2015 года, и собрали значение сывороточного карциноэмбрионального антигена (CEA ), углеводный антиген 199 (CA199), углеводный антиген 72.4 (CA72.4) и углеводный антиген 125 (CA125) до и после химиотерапии. При постановке диагноза частота положительных результатов CEA, CA199, CA72.4 и CA125 составила 46,8%, 40,2%, 53,5% и 35,0% соответственно. А положительный результат комбинированного обнаружения четырех маркеров составил 87,2%. Хотя пациенты с прехимиотерапией CA199 ≥80 Ед / мл (92,3% против , 68,5%, P = 0,016) или CA72,4 ≥20 Ед / мл (91,4% против ,62,5%, P = 0,003) имели более высокие клинические показатели. после химиотерапии они показали худший прогноз (P = 0.023 и P = 0,006 соответственно). CA72.4 ≥20 Ед / мл был независимым неблагоприятным прогностическим фактором (коэффициент опасности 4,84; 95% доверительный интервал: 1,910–12,262; P = 0,001). У пациентов с повышенным уровнем опухолевых маркеров до лечения уровни опухолевых маркеров снизились после химиотерапии, особенно у пациентов с клиническим преимуществом (CEA, CA72.4 достигли статистической значимости, P = 0,013 и P = 0,029, соответственно). Снижение CEA ≥35%, CA199 ≥30% или CA72,4 ≥40% после химиотерапии имело положительное значение прогноза ответа на химиотерапию (P = 0.016, P = 0,029 и P = 0,008 соответственно).
Выводы: Результаты показали, что как высокие уровни опухолевых маркеров в сыворотке крови до химиотерапии (CA199 ≥80 Ед / мл или CA72.4 ≥20 Ед / мл), так и значительное снижение опухолевых маркеров после химиотерапии (CEA ≥35%). , CA199 ≥30% или CA72.4 ≥40%) может прогнозировать более высокую клиническую эффективность у пациентов с неоперабельным распространенным или метастатическим раком желудка. Однако это преимущество в краткосрочной реакции на химиотерапию не превратилось в увеличение продолжительности жизни.

Прогностическое значение онкомаркеров при раке желудка Т4а | World Journal of Surgical Oncology

Основными результатами этого исследования были: (1) опухолевые маркеры, включая CEA, CA19-9 и CA50, были независимыми прогностическими факторами для рака желудка на стадии T4a; и (2) были значительные различия в общей 5-летней выживаемости между CEA (+) и CEA (-) в соответствии со стадиями II и III; между CA19-9 (+) и CA19-9 (-) согласно стадии III; между СА50 (+) и СА50 (-) согласно стадии III.

Различные опухолевые маркеры были идентифицированы с тех пор, как Голд и Фридман впервые сообщили об открытии карциноэмбрионального антигена (CEA) в 1965 году [14]. Эти опухолевые маркеры изучались в первую очередь на предмет применимости и осуществимости с точки зрения раннего обнаружения опухолей. Среди этих опухолей AFP, CEA, CA19-9, CA50 и CA72-4 считались относительно специфическими маркерами рака желудка. В частности, CA 72-4 считался одним из наиболее специфичных и чувствительных маркеров рака желудка.Однако в качестве ретроспективного исследования мы могли оценить только прогностическую ценность AFP, CEA, CA19-9 и CA50 для рака желудка, которые оценивались в нашем институте. В нескольких исследованиях изучали значение различных онкомаркеров, включая CEA, CA19-9 и CA50, при раке желудка [21–23]. Некоторые отчеты показали, что один или несколько опухолевых маркеров могут предсказать конкретные клинические исходы, такие как прогноз, ответ на лечение и рецидив, хотя результаты не были согласованными. Кроме того, этим исследованиям противодействовали несколько методологических недостатков: (1) включение пациентов с различными стадиями опухоли от локализованной до метастатической; и (2) гетерогенная схема лечения.Поэтому необходимо уточнить значение онкомаркеров в однородной группе больных раком желудка.

Мы оценивали только пациентов с раком желудка T4a N0-3 M0, которым была сделана гастрэктомия D2. Причины включения только рака желудка T4a следующие: (1) Было проведено несколько исследований прогностического влияния опухолевых маркеров при раке желудка, но в предыдущих исследованиях редко оценивалось прогностическое влияние опухолевых маркеров при определенной глубине инвазии. , особенно в классификации T4a, на которую приходится более 40% случаев рака желудка.Следовательно, точное определение прогностической ценности онкомаркеров при раке желудка T4a имеет важное клиническое значение. (2) Поскольку некоторые предыдущие исследования показали связь между глубиной инвазии опухоли и уровнями сывороточных опухолевых маркеров [24, 25], было трудно идентифицировать важные прогностические факторы как результат взаимосвязанных факторов. В каждом случае рассекали 15 или более лимфатических узлов в соответствии с классификацией AJCC / TNM. В этом исследовании процент положительных результатов у пациентов с повышенным уровнем сывороточного АФП составил 5.9%, что было аналогично данным других исследователей [12, 24, 26]. Частота положительных результатов CEA и CA19-9 составила 16,1% и 32,6% соответственно, что ниже, чем в других исследованиях [27, 28]. Соответствующая доля пациентов с повышенным уровнем СА50 в сыворотке составила 29,7%. Считается, что на положительные показатели опухолевых маркеров влияет прогрессирование опухоли во время презентации. Когда сывороточные положительные уровни AFP, CEA, CA19-9 и CA50 были оценены в соответствии с группировкой стадий TNM, это показало, что положительные показатели постепенно увеличивались со стадией.

Мы сравнили другие клинико-патологические факторы у пациентов с повышенным уровнем опухолевых маркеров и пациентов с нормальным уровнем сывороточных опухолевых маркеров. Доля пациентов с повышенным уровнем АФП в сыворотке была значительно выше среди пациентов с Bormmann IV. Повышенный уровень CEA в сыворотке был связан с полом, локализацией опухоли и стадией pN. Повышенный уровень CA19-9 в сыворотке был связан с возрастом, локализацией опухоли, лимфоваскулярной инвазией и стадией pN. Положительность CA50 была достоверно связана с возрастом, размером опухоли, локализацией опухоли и стадией pN.Мы обнаружили, что эти опухолевые маркеры были связаны со стадией pN. Это открытие показало, что количество положительных маркеров опухолей увеличивалось по мере прогрессирования опухоли. Это согласуется с предыдущими исследованиями AFP, CEA и CA19-9 [25, 26]. Кроме того, мы обнаружили, что частота положительных результатов CEA была выше у мужчин, чем у женщин, что не соответствовало некоторым предыдущим исследованиям [26, 29]. Возможно, ограниченные выборки в этих исследованиях способствовали отрицательной корреляции между СЕА и полом.Этот результат показал, что сывороточный CEA следует исследовать у пациентов с раком желудка, особенно у пациентов мужского пола.

Согласно одномерному анализу, наши результаты показали, что существует значительная разница в общей 5-летней выживаемости с точки зрения онкомаркеров и различных клинико-патологических факторов, включая возраст, размер опухоли, локализацию опухоли, тип Бормана, стадию лимфатического узла, нервную систему. инвазия и лимфоваскулярная инвазия. Мы обнаружили, что уровни AFP, CEA, CA19-9 и CA50 в сыворотке достоверно коррелировали с выживаемостью у пациентов с раком желудка на стадии T4a, что согласуется с предыдущими исследованиями AFP, CEA и CA19-9 [25, 26, 29].Эти корреляции показали, что пациенты с положительными значениями онкомаркеров имеют худший прогноз, что, в свою очередь, может быть связано с преобладающей долей распространенного рака желудка в этой группе пациентов.

Многомерный анализ с использованием модели пропорциональных рисков Кокса показал, что опухолевые маркеры, включая CEA, CA19-9, CA50, были независимыми прогностическими факторами, такими как размер опухоли, стадия лимфатического узла и нервная инвазия. Регрессионный анализ пропорциональных рисков Кокса показал, что пациенты с повышенными уровнями СЕА, СА19-9 и СА50 имели более высокий риск смерти, чем пациенты с низкими уровнями этих маркеров.За исключением CA50, прогностическое значение CEA и CA19-9 при раке желудка было широко изучено. Токчи и др. . [30] обнаружили, что CEA и CA19-9 обеспечивают независимую прогностическую ценность у пациентов с раком желудка, но другие исследования не показали стойких результатов [26, 29]. Вероятно, это было связано с неоднородностью пациентов, включенных в эти исследования, в том числе пациентов с локализованным заболеванием, перенесших гастрэктомию, и пациентов с местнораспространенным и диссеминированным заболеванием, которым может не проводиться резекция.

Чтобы оценить, могут ли сывороточные CEA, CA19-9 и CA50 предоставить дополнительную прогностическую информацию на основе системы стадий AJCC / TNM, мы сравнили кумулятивные кривые выживаемости в соответствии с CEA, CA19-9 и CA50. Результаты показали, что существуют значительные различия между пациентами с повышенными уровнями и пациентами с нормальными уровнями СЕА, СА19-9 и СА50 в сыворотке на стадии III. Эти данные показали, что сывороточные уровни CEA, CA19-9 и CA50 могут предоставить дополнительную прогностическую информацию у части пациентов с раком желудка на стадии T4a.Аналогичные результаты у пациентов с раком желудка были получены и другими исследователями. В предыдущем исследовании сообщалось, что выживаемость пациентов с раком желудка на стадиях I, II и III с повышенным уровнем СЕА в сыворотке была значительно ниже, чем у пациентов с нормальным уровнем [31]. В другом исследовании сообщалось о значительных различиях между пациентами с повышенным уровнем CA19-9 и пациентами с нормальным уровнем на стадии I [23]. Причина, по которой предоперационные уровни опухолевых маркеров могут влиять на длительную выживаемость при раке желудка T4a, все еще не ясна; возможно, здесь задействован ряд биологических факторов.CEA и CA19-9 принадлежали к молекулам межклеточной адгезии, поэтому клетки, экспрессирующие эти гликопротеины, могут иметь больший инвазивный потенциал [8]. CA50 действует как своего рода гликолипидный антиген, который играет роль в росте и дифференцировке клеток, что позволяет предположить, что клетки, экспрессирующие этот антиген, будут обладать повышенной пролиферативной активностью [16].

Следует отметить некоторые ограничения этого исследования. Во-первых, мы оценивали только пациентов с раком желудка T4a N0-3 M0. Несмотря на то, что это план исследования, только включение рака желудка на стадии T4a ограничило бы применение результатов к ранней стадии или более неблагоприятной средней стадии рака желудка.Во-вторых, CA72-4 не подвергался рутинным испытаниям на рак желудка до 2005 года в нашей больнице, поэтому его значение для прогнозирования рака желудка неизвестно. В-третьих, из-за неполных данных о рецидивах было невозможно оценить корреляцию между маркерами опухолей и рецидивом. В-четвертых, мы не смогли определить прогностическое значение цитологии брюшины в нашем исследовании, потому что мы не проводили цитологию брюшины при лечении рака желудка. Следовательно, это могло повлиять на данные о выживаемости.Кроме того, некоторые другие молекулярные маркеры, такие как внеклеточная ДНК (вкДНК) и миРНК, должны быть исследованы в будущем. Предыдущие исследования продемонстрировали увеличение циркулирующей вкДНК при различных типах рака [32]. МикроРНК (миРНК) играет важную роль в регуляции экспрессии генов. Chen et al. [33] обнаружили, что паттерн экспрессии сывороточной miRNA изменялся в зависимости от различных заболеваний.

Обычных онкологических маркеров

Онкомаркер - это все, что присутствует в раковых клетках или других клетках организма или продуцируется ими в ответ на рак или определенные доброкачественные (доброкачественные) состояния, которые предоставляют информацию о раке, например, насколько он агрессивен, можно ли его лечить с помощью таргетная терапия, или реагирует ли она на лечение.См. Информационный бюллетень по опухолевым маркерам для получения дополнительной информации.

Ниже перечислены опухолевые маркеры, которые широко используются, в основном, для определения лечения или для постановки диагноза рака. Новые опухолевые маркеры часто становятся доступными и могут не отображаться в этом списке.

В этот список не входят многие опухолевые маркеры, которые тестируются с помощью иммунофенотипирования и иммуногистохимии, чтобы помочь диагностировать рак и различать различные типы рака. Некоторые опухолевые маркеры, перечисленные ниже, являются мишенями для таргетной терапии при множественных раковых заболеваниях, но служат онкомаркерами только для подгруппы раковых заболеваний.

Перестройки и сверхэкспрессия гена ALK

Типы рака или онкоподобные состояния: Немелкоклеточный рак легкого, анапластическая крупноклеточная лимфома, гистиоцитозы
Что анализировали: Опухоль
Как использовали: Для определения лечения и прогноза

Альфа-фетопротеин (AFP)

Типы рака: Рак печени и опухоли половых клеток
Что проанализировано: Кровь
Как используется: Для диагностики рака печени и отслеживания реакции на лечение; для оценки стадии, прогноза и ответа на лечение опухолей половых клеток

Перестройка гена В-клеточного иммуноглобулина

Тип рака: B-клеточная лимфома
Что анализировали: Кровь, костный мозг или опухолевая ткань
Как использовалось: Для помощи в диагностике, оценки эффективности лечения и проверки на рецидив

BCL2 генная реаранжировка

Типы рака: Лимфомы, лейкемии
Что анализировали: Кровь, костный мозг или опухолевые ткани
Как использовали: Для диагностики и планирования терапии

Бета-2-микроглобулин (B2M)

Типы рака: Множественная миелома, хронический лимфолейкоз и некоторые лимфомы
Что анализировали: Кровь, моча или спинномозговая жидкость
Как использовалось: Для определения прогноза и отслеживания реакции на лечение

Бета-хорионический гонадотропин человека (Бета-ХГЧ)

Типы рака: Хориокарцинома и опухоли половых клеток
Что анализировали: Моча или кровь
Как использовалось: Для оценки стадии, прогноза и реакции на лечение

Опухолевый антиген мочевого пузыря (BTA)

Типы рака: Рак мочевого пузыря и рак почки или мочеточника
Что анализировали : Моча
Как используется: В качестве эпиднадзора с цитологическим исследованием и цистоскопией за пациентами, у которых уже выявлен рак мочевого пузыря

BRCA1 и BRCA2 мутации гена

Типы рака: Рак яичников и груди
Что анализировали: Кровь и / или опухоль
Как использовали: Чтобы помочь в выборе лечения

Гибридный ген BCR-ABL (Филадельфийская хромосома)

Типы рака: Хронический миелоидный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз и острый миелогенный лейкоз
Что проанализировано: Кровь или костный мозг
Как используется: Для подтверждения диагноза, прогнозирования ответа на таргетную терапию, помощи в выборе лечения и мониторинга статус болезни

Мутации BRAF V600

Типы рака или раковые состояния: Меланома кожи, болезнь Эрдхейма-Честера, гистиоцитоз клеток Лангерганса, колоректальный рак и немелкоклеточный рак легкого

Комплект C / CD117

Типы рака: Желудочно-кишечная стромальная опухоль, меланома слизистой оболочки, острый миелоидный лейкоз и заболевание тучных клеток
Что проанализировано: Опухоль, кровь или костный мозг
Как используется: Для помощи в диагностике и помощи в выборе лечения

CA15-3 / CA27.29

Тип рака: Рак молочной железы
Что анализировали: Кровь
Как использовалось: Для оценки эффективности лечения или рецидива рака

CA19-9

Типы рака: Рак поджелудочной железы, желчного пузыря, желчного протока и желудка
Что анализировали: Кровь
Как использовалось: Чтобы оценить эффективность лечения

CA-125

Тип рака: Рак яичников
Что проанализировано: Кровь
Как используется: Для помощи в диагностике, оценке реакции на лечение и оценке рецидива

CA 27.29

Тип рака: Рак молочной железы
Что анализировали: Кровь
Как использовали: Для обнаружения метастазов или рецидивов

Кальцитонин

Тип рака: Медуллярный рак щитовидной железы
Что проанализировано: Кровь
Как используется: Чтобы помочь в диагностике, проверьте, работает ли лечение, и оцените рецидив

Карциноэмбриональный антиген (CEA)

Типы рака: Колоректальный рак и некоторые другие виды рака
Что проанализировано: Кровь
Как используется: Для отслеживания эффективности лечения рака и проверки того, вернулся ли рак или распространился

CD19

Типы рака: В-клеточные лимфомы и лейкемии
Что анализировали: Кровь и костный мозг
Как использовали: Для помощи в диагностике и помощи в выборе лечения

CD20

Тип рака: Неходжкинская лимфома
Что анализировали: Кровь
Как использовали: Для определения лечения

CD22

Типы рака: В-клеточные лимфомы и лейкемии
Что анализировали: Кровь и костный мозг
Как использовали: Для помощи в диагностике и помощи в выборе лечения

CD25

Тип рака: Неходжкинская (Т-клеточная) лимфома
Что анализировали: Кровь
Как использовали: Чтобы определить лечение

CD30

Типы рака: Классическая лимфома Ходжкина, В-клеточные и Т-клеточные лимфомы
Что анализировали:
Опухоль
Как использовалось: Чтобы определить лечение

CD33

Тип рака: Острый миелоидный лейкоз
Что анализировали: Кровь
Как использовали: Чтобы определить лечение

Хромогранин А (CgA)

Тип рака: Нейроэндокринные опухоли
Что проанализировано: Кровь
Как используется: Для помощи в диагностике, оценке реакции на лечение и оценке рецидива

Делеция 17p хромосомы

Тип рака: Хронический лимфолейкоз
Что анализировали: Кровь
Как использовали: Чтобы определить лечение

Хромосомы 3, 7, 17 и 9p21

Тип рака: Рак мочевого пузыря
Что проанализировано: Моча
Как используется: Для помощи в мониторинге рецидива опухоли

Циркулирующие опухолевые клетки эпителиального происхождения (CELLSEARCH)

Типы рака: Метастатический рак груди, простаты и колоректального рака
Что анализировали: Кровь
Как использовалось: Для информирования о принятии клинических решений и оценки прогноза

Цитокератиновый фрагмент 21-1

Тип рака: Рак легкого
Что анализировали: Кровь
Как использовали: Для помощи в мониторинге рецидива

Перестройка или экспрессия гена Cyclin D1 ( CCND1 )

Типы рака: Лимфома, миелома
Что анализировали: Опухоль
Как использовали: Для помощи в диагностике

дез-гамма-карбоксипротромбин (DCP)

Тип рака: Гепатоцеллюлярная карцинома
Что проанализировано: Кровь
Как используется: Для контроля эффективности лечения и выявления рецидивов

Мутация гена DPD

Типы рака: Рак молочной железы, колоректального рака, рака желудка и поджелудочной железы
Что анализировали: Кровь
Как использовалось: Для прогнозирования риска токсической реакции на терапию 5-фторурацилом

EGFR генная мутация

Тип рака: Немелкоклеточный рак легкого
Что анализировали: Опухоль
Как использовали: Чтобы помочь определить лечение и прогноз

Рецептор эстрогена (ER) / рецептор прогестерона (PR)

Тип рака: Рак молочной железы
Что анализировали: Опухоль
Как использовали: Чтобы определить лечение

FGFR2 и FGFR3 мутации гена

Тип рака: Рак мочевого пузыря
Что анализировали: Опухоль
Как использовали: Чтобы определить лечение

Фибрин / фибриноген

Тип рака: Рак мочевого пузыря
Что анализировали: Моча
Как использовалась: Для отслеживания прогрессирования и реакции на лечение

FLT3 генные мутации

Тип рака: Острый миелоидный лейкоз
Что анализировали: Кровь
Как использовали: Чтобы определить лечение

Гастрин

Тип рака: Гастринпродуцирующая опухоль (гастринома)
Что анализировали: Кровь
Как используется: Для помощи в диагностике, контроля эффективности лечения и выявления рецидивов

HE4

Тип рака: Рак яичников
Что проанализировано: Кровь
Как используется: Для планирования лечения рака, оценки прогрессирования заболевания и отслеживания рецидивов

Амплификация гена HER2 / neu или сверхэкспрессия белка

Типы рака: Рак груди, яичников, мочевого пузыря, поджелудочной железы и желудка
Что анализировали: Опухоль
Как использовалось: Чтобы определить лечение

5-HIAA

Тип рака: Карциноидные опухоли
Что анализировали: Моча
Как использовалась: Для помощи в диагностике и наблюдении за заболеванием

IDh2 и IDh3 генные мутации

Тип рака: Острый миелоидный лейкоз
Что анализировали: Костный мозг и кровь
Как использовали: Чтобы определить лечение

Иммуноглобулины

Типы рака: Множественная миелома и макроглобулинемия Вальденстрема
Что проанализировано: Кровь и моча
Как используется: Для диагностики заболевания, оценки реакции на лечение и поиска рецидивов

IRF4 генная реаранжировка

Типы рака: Лимфома
Что анализируется: Опухоль
Как используется: Для помощи в диагностике

JAK2 генная мутация

Тип рака: Определенные типы лейкемии
Что проанализировано: Кровь и костный мозг
Как используется: Для помощи в диагностике

Мутация гена KRAS

Типы рака: Колоректальный рак и немелкоклеточный рак легкого
Что анализировали: Опухоль
Как использовали: Чтобы помочь в выборе лечения

Лактатдегидрогеназа

Типы рака: Зародышевые опухоли, лимфома, лейкемия, меланома и нейробластома
Что анализировали: Кровь
Как использовалось: Для оценки стадии, прогноза и реакции на лечение

Нестабильность микроспутника (MSI) и / или дефект восстановления несоответствия (dMMR)

Типы рака : Колоректальный рак и другие солидные опухоли
Что проанализировано: Опухоль
Как используется: Для руководства лечением и выявления лиц с высоким риском определенных предрасполагающих к раку синдромов

MYC экспрессия гена

Типы рака: Лимфомы, лейкемии
Что проанализировано: Опухоль
Как используется: Для помощи в диагностике и выбора лечения

MYD88 генная мутация

Типы рака: Лимфома, макроглобулинемия Вальденстрема
Что проанализировано: Опухоль
Как используется: Для помощи в диагностике и выбора лечения

Миелопероксидаза (МПО)

Тип рака: Лейкемия
Что анализировали: Кровь
Как использовали: Для помощи в диагностике

Нейронспецифическая энолаза (NSE)

Типы рака: Мелкоклеточный рак легкого и нейробластома
Что проанализировано: Кровь
Как используется: Для помощи в диагностике и оценки реакции на лечение

НТРК Слияние генов

Тип рака: Любая солидная опухоль
Что анализировали: Опухоль
Как использовалось: Чтобы определить лечение

Ядерный матричный белок 22

Тип рака: Рак мочевого пузыря
Что проанализировано: Моча
Как используется: Для мониторинга реакции на лечение

мРНК PCA3

Тип рака: Рак предстательной железы
Что проанализировано: Моча (собрана после пальцевого ректального исследования)
Как используется: Для определения необходимости повторной биопсии после отрицательной биопсии

Ген слияния PML / RARα

Тип рака: Острый промиелоцитарный лейкоз (APL)
Что анализировали: Кровь и костный мозг
Как использовалось: Для диагностики APL, для прогнозирования ответа на полностью транс-ретиноевую кислоту или мышьяк терапия триоксидом для оценки эффективности терапии, контроля минимальной остаточной болезни и прогнозирования раннего рецидива

Кислая фосфатаза простаты (PAP)

Тип рака: Метастатический рак простаты
Что проанализировано: Кровь
Как используется : Для помощи в диагностике низкодифференцированной карциномы

Лиганд запрограммированной смерти 1 (PD-L1)

Типы рака: Немелкоклеточный рак легкого, рак печени, рак желудка, рак желудочно-пищеводного перехода, классическая лимфома Ходжкина и другие агрессивные подтипы лимфомы
Что проанализировано: Опухоль
Как используется: Помочь определить лечение

Простатспецифический антиген (ПСА)

Тип рака: Рак простаты
Что анализировали: Кровь
Как использовалось: Для помощи в диагностике, оценки реакции на лечение и поиска рецидива

ROS1 генная реаранжировка

Тип рака: Немелкоклеточный рак легкого
Что анализировали: Опухоль
Как использовали: Чтобы определить лечение

Растворимые пептиды, родственные мезотелину (SMRP)

Тип рака: Мезотелиома
Что анализировали: Кровь
Как использовали: Для отслеживания прогрессирования или рецидива

Рецептор соматостатина

Тип рака: Нейроэндокринные опухоли, поражающие поджелудочную железу или желудочно-кишечный тракт (GEP-NETs)
Что анализировали: Опухоль (с помощью диагностической визуализации)
Как использовалось:

Чтобы помочь определить лечение

Перестройка гена Т-клеточного рецептора

Тип рака: Т-клеточная лимфома
Что проанализировано: Костный мозг, ткань, биологическая жидкость, кровь
Как используется: Для помощи в диагностике; иногда для выявления и оценки остаточной болезни

Терминальная трансфераза (TdT)

Типы рака: Лейкемия, лимфома
Что анализировали: Опухоль, кровь
Как использовали: Для помощи в диагностике

Активность фермента тиопурин-S-метилтрансферазы (TPMT) или Генетический тест TPMT

Тип рака: Острый лимфобластный лейкоз
Что проанализировано: Кровь и щечный (щечный) мазок
Как использовался: Для прогнозирования риска тяжелой токсичности костного мозга (миелосупрессия)

Тиреоглобулин

Тип рака: Рак щитовидной железы
Что анализировали: Кровь
Как использовалось: Для оценки реакции на лечение и поиска рецидива

UGT1A1 * 28 вариант гомозиготности

Тип рака: Колоректальный рак
Что проанализировано: Кровь и щечный мазок
Как использовался: Для прогнозирования токсичности терапии иринотеканом

Катехоламины в моче: VMA и HVA

Тип рака: Нейробластома
Что анализировали: Моча
Как использовали: Для помощи в диагностике

Урокиназный активатор плазминогена (uPA) и ингибитор активатора плазминогена (PAI-1)

Тип рака: Рак груди
Что проанализировано: Опухоль
Как используется: Для определения агрессивности рака и направления лечения

Геномный тест FoundationOne CDx (F1CDx)

Тип рака: Любая солидная опухоль
Что анализировали: Опухоль, кровь
Как использовали: В качестве дополнительного диагностического теста для определения лечения

Геномный тест Guardant360 CDx

Тип рака: Любая солидная опухоль
Что анализировали: Кровь
Как использовали: В качестве дополнительного диагностического теста для определения лечения и для определения общего профиля мутаций опухоли

5-белковая подпись (OVA1)

Тип рака: Рак яичников
Что анализировали: Кровь
Как использовали: Для предоперационной оценки массы таза при подозрении на рак яичников

Сигнатура 17-гена (тест Oncotype DX GPS)

Тип рака: Рак простаты
Анализируемые данные: Опухоль
Как используется: Для прогнозирования агрессивности рака простаты и помощи в управлении лечением

Подпись 21-гена (Oncotype DX)

Тип рака: Рак груди
Что анализировали: Опухоль
Как использовалось: Для оценки риска отдаленного рецидива и помощи в планировании лечения

46-генная подпись (Prolaris)

Тип рака: Рак простаты
Анализируемые данные: Опухоль
Как используется: Для прогнозирования агрессивности рака простаты и помощи в управлении лечением

Подпись 70-гена (Mammaprint)

Тип рака: Рак груди
Что анализировали: Опухоль
Как использовалось: Для оценки риска рецидива

Текущие темы и перспективы на будущее

ВВЕДЕНИЕ

Рак желудка (РЖ) является четвертым по распространенности злокачественным заболеванием и второй ведущей причиной смерти от рака во всем мире [1].Несмотря на значительное улучшение выживаемости пациентов с ГК за последние несколько десятилетий, ГК часто диагностируется на поздней стадии, и прогнозы все еще неудовлетворительны из-за высокой частоты рецидивов [2]. Поскольку ГК в основном протекает бессимптомно, пока не прогрессирует до поздних стадий, раннее выявление с использованием эффективных подходов скрининга важно для снижения смертности от ГК [2]. Биомаркеры - это характеристики, которые объективно измеряются и оцениваются как индикатор нормального биологического процесса, патогенных процессов или фармакологического ответа на терапевтическое вмешательство.Различные биомаркеры, относящиеся к ДНК, РНК, экзосомам и т. Д., Были обнаружены в результате последних достижений в области анализа генома. Ожидается, что разработка этих биомаркеров в области лечения рака внесет большой вклад в прогрессирование рака, выбор соответствующих терапевтических стратегий и эффективных программ последующего наблюдения.

GC - это гетерогенное заболевание, при котором каждый больной раком имеет свой генетический и молекулярный профиль. К сожалению, хотя было проведено множество исследований молекулярных биомаркеров, большинство идентифицированных биомаркеров не прошли валидационные исследования.Почти пациенты с поздними стадиями ГК все еще не могут получать таргетную терапию, и в настоящее время не видно диагностических маркеров для вторичной профилактики. Чтобы иметь возможность использовать биомаркеры, связанные с GC, в клинической помощи пациентам, необходимо провести всесторонний обзор, чтобы определить направление для определения точного биомаркера, который может быть исследован для персонализированной терапии.

Этот обзор направлен на классификацию развивающихся тем для биомаркеров в GC, а также на предоставление информации о потенциальных кандидатах на основе новой молекулярной классификации, которая в конечном итоге подчеркивает молекулярные исследования и клиническую реализацию.Эти результаты должны быть полезны для перевода молекулярной классификации и профилирования опухолей в терапевтические цели и прогностические биомаркеры для достижения персонализированного лечения в будущем.

БИОМАРКЕРЫ ГК, ПРИМЕНЯЕМЫЕ В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

Онкомаркеры желудка использовались для диагностики, определения клинической стадии, оценки реакции на лечение и скрининга рецидивов после успешной терапии [3]. Хотя сообщалось о многих биомаркерах для GC, включая углеводный антиген (CA) 72-4, альфа-фетопротеин, углеводный антиген (CA) 12-5, SLE, BCA-225, hCG и пепсиноген I / II, карциноэмбриональный антиген (CEA) и CA19-9 по-прежнему являются наиболее часто используемыми биомаркерами в клинической практике для GC.

CEA

CEA является наиболее широко и часто используемым в клинической практике маркером рака желудочно-кишечного тракта. CEA известен как независимый фактор риска прогнозируемого рецидива метастазов в печень [3]. Повышенные уровни CEA обнаруживаются на поздних стадиях GC у части всех пациентов GC; поэтому уровни CEA не являются эффективным методом скрининга. Считается, что уровни CEA в жидкости перитонеального лаважа точно предсказывают рецидив брюшины после радикальной резекции GC [4].Добавление иммуногистохимического измерения СЕА к стандартной цитологии привело к повышению чувствительности. Измерение мРНК СЕА с помощью ОТ-ПЦР полезно для обнаружения микрометастазов в брюшной полости [5].

CA19-9

CA19-9 - это гликолипидный антиген, который был идентифицирован при колоректальном раке, и это лиганд для E-селектина, который экспрессируется на поверхности эндотелиальных клеток [3]. CA19-9 ранее был широко используемым маркером рака желудочно-кишечного тракта; тем не менее, он присутствует при ряде типов рака, в частности рака поджелудочной железы и рака поджелудочной железы.CA19-9-положительные ГК продемонстрировали отчетливые клинико-патологические характеристики, такие как антральное расположение, дифференцированная гистология, выраженная лимфатическая и венозная инвазия, более высокая доля метастазов в лимфатические узлы и продвинутая стадия [6]. В предыдущих исследованиях сообщалось, что чувствительность к рецидиву CA19-9 составляла 56%, а специфичность - 74% [7]. Более того, комбинация CA19-9 и других онкомаркеров предоставила более полезную информацию для прогнозирования рецидива [8]. Сообщалось о повышении чувствительности до 87% при сочетании CA19-9 с CEA.

Другие традиционные биомаркеры

Онкомаркеры, такие как CA72-4, альфа-фетопротеин и CA125, широко используются для диагностики ГК.

Хотя CA72-4 часто обеспечивает более высокую чувствительность и точность по сравнению с CEA, исследований по прогностическому скринингу или раннему выявлению CA72-4 в данных обстоятельствах немного. AFP-положительный GC имеет характеристики высокой стадии и легкого возникновения метастазов в печень [9]. AFP, продуцирующий GC в AFP-положительной группе, также демонстрирует агрессивную пролиферацию и усиленную неоваскуляризацию по сравнению с AFP-отрицательной группой [10].Считается, что уровень CA12-5 в значительной степени связан с возникновением перитонеальной диссеминации при РЖ [3]. У пациентов, перенесших лечебную операцию, положительность CA125 может служить предиктором перитонеальной диссеминации [11].

HER2

HER2 - первый молекулярный биомаркер, доступный для пациентов с ГК в клинической практике. HER2 (протоонкоген, кодируемый ERBB2 на хромосоме 17) представляет собой рецепторную тирозинкиназу, связанную с клеточной мембраной, и является одним из четырех членов семейства EGFR человека, включая EGFR / HER1, HER2 / neu, HER3, и HER4 [12].Хотя значимость прогностической и прогностической ценности HER2 при GC не установлена, важность HER2 как биомаркера, как известно, возрастает. Изученная амплификация HER2 у пациентов с ГК колеблется от 6% до 23% [13-15]. Гистологическая оценка показала, что уровень сверхэкспрессии / амплификации HER2 преимущественно наблюдался при раке кишечного типа, чем при раке диффузного типа (32% против 6%) [15-18].

Трастузумаб, агент, нацеленный на HER2, ингибирует HER2-опосредованную передачу сигналов и предотвращает расщепление внеклеточного домена HER2 [13].Трастузумаб - первый препарат молекулярного таргетинга, одобренный в качестве стандартного лечения при ГЖ. Исследование трастузумаба для лечения рака желудка (ToGA), открытое рандомизированное контролируемое исследование фазы III, показало, что добавление трастузумаба к капецитабину или 5-ФУ и цисплатину продемонстрировало клиническую пользу по сравнению с одной химиотерапией с точки зрения ответа опухоли и в настоящее время считается стандартом лечения HER2-положительных ГК [13]. Более того, оценка экспрессии HER2 в первичной опухоли желудка является надежным основанием для изучения лечения анти-HER2 агентами у пациентов со вторичными очагами [17,18].Есть несколько других агентов, нацеленных на HER2, таких как пертузумаб, лапатиниб и трастузумаб эмтанзин, которые исследуются в рандомизированных клинических испытаниях у пациентов с HER2-положительным ГК [19–21]. Однако никаких существенных доказательств пока не обнаружено. Несколько препятствий, таких как определение подходящей дозы трастузумаба, идентификация прогностического биомаркера, существуют для продвижения HER2-таргетной терапии при ГК [22]. Некоторые исследования доказали полезность нескольких факторов для мониторинга эффективности одного трастузумаба или комбинированной химиотерапии, таких как p27 Kip1 и внеклеточный домен HER2 [23,24].Устойчивость к трастузумабу в настоящее время также является предметом изучения HER2-положительных ГК. Одним из наиболее важных механизмов, лежащих в основе устойчивости к трастузумабу, является нарушение регуляции пути фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K) / Akt / mTOR. Хорошо известно, что мутации PIK3CA и инактивация фосфатов и гомологов тензина (PTEN) могут влиять на эффективность HER2-таргетной терапии [25]. Таким образом, комбинированная терапия трастузумабом с ингибиторами PI3K может дать существенный эффект у пациентов с HER2-положительным ГК.Амплификация CCNE1 , одно из наиболее популярных сопутствующих изменений числа копий, отрицательно связано с ответом на терапию, направленную на HER2, что предполагает ее потенциальную роль в качестве биомаркера устойчивости у пациентов с GC, амплифицированным ERBB2 [26].

ТЕКУЩИЕ ТЕМЫ БИОМАРКЕРОВ В GC

Измерение обычных сывороточных биомаркеров опухолей широко используется в диагностике и прогнозировании рецидивов в GC. Однако из-за их недостаточной специфичности и чувствительности эти молекулярные маркеры не могут применяться для раннего обнаружения GC.Поэтому срочно необходимы новые и надежные биомаркеры опухолей.

Гены, связанные с метастазами

FGFR2: С развитием молекулярно-биологических методов за последние несколько лет, исследователи значительно расширили понимание механизмов онкогенеза. Помимо хорошо известного патогенного фактора, с помощью разнообразных экспериментальных процедур были установлены многочисленные онкогены и гены-супрессоры опухолей, включая гены клеточного цикла в клеточном росте и сигнальных путях [27-29].Хорошо организованное разъяснение этой сложности молекулярных и генетических профилей приведет к точным стратегиям индивидуального лечения. Семейство рецепторов фактора роста фибробластов (FGFR) состоит из четырех членов: FGFR1, FGFR2, FGFR3 и FGFR4. Эти рецепторы связываются со своими высокоаффинными лигандами, факторами роста фибробластов (FGF) [30]. Амплификация гена FGFR вызывает сверхэкспрессию рецептора, хромосомную транслокацию и точечную мутацию или усиление киназной активности [31]. Различное базовое разнообразное клеточное поведение и клеточные процессы, такие как митогенез, дифференцировка, пролиферация клеток, ангиогенез и инвазия, опосредуются посредством сигнального пути FGFRs [30].Частота сверхэкспрессии FGFR2 составляла 31,1% и была более распространена, чем EGFR (23,5%), HER2 (11,8%), MET (24,9%) [32]. Таким образом, FGFR должны привлекать значительное внимание как полезный терапевтический кандидат для нацеленных противораковых агентов. Было обнаружено, что амплификация FGFR2 связана с более высокой стадией pT, более высокой стадией pN, метастазами в лимфатические узлы и связана с плохой общей выживаемостью [33]. Недавнее исследование показало, что экспрессия FGFR была положительно связана с частотой рецидивов более 5 лет у пациентов со стадией II / III GC, перенесших лечебную операцию и адъювантную химиотерапию с S-1 [34].Этот результат указывает на то, что FGFR2 может быть биомаркером для прогнозирования долгосрочной неудачи адъювантного лечения S-1 у пациентов с радикальной резекцией по поводу поздней стадии GC.

E-кадгерин: E-кадгерин представляет собой трансмембранную молекулу, которая участвует в клеточной адгезии, опосредованной кальцием. Он кодируется CDh2 , расположенным на хромосоме 16 (q22.1). Е-кадгерин тесно связан с адгезией и дифференцировкой эпителиальных клеток желудка, что является важной профилактикой злокачественного образования [35]. CDh2 - один из основных генов-супрессоров опухолей в GC, и было доказано, что нарушение его активности тесно связано с инвазивной способностью и способностью к метастазированию [36]. Ген E-кадгерина может быть инактивирован несколькими механизмами, включая мутации CDh2, , гиперметилирование, потерю гетерозиготности (LOH), инфекцию H pylori , связывание репрессии транскрипции с элементом CDh2-E box и фосфолилирование тирозина (например, ., EGFR, MET и FGFR) [36].Наследственный диффузный GC (HDGC) - это аутосомно-доминантный онкологический синдром, составляющий примерно 2% всех GC [37]. Мутации зародышевой линии в гене CDh2 идентифицируются в HGDC, что приводит к гистологическим характеристикам, аналогичным GC диффузного типа. Кумулятивный риск GC к 80 годам у мужчин-носителей мутации CDh2 составляет 83% для продвинутых GC [38]. К сожалению, пациенты с метастатическим HGDC показывают более низкую выживаемость по сравнению с другими спорадическими GC. Недавнее исследование показало, что перекрестные помехи E-кадгерин / катенин-EGFR тесно связаны с HDGC.Повышенная чувствительность к ингибированию киназы EGFR и PI3K была вызвана потерей взаимодействия E-кадгерин / катенин-EGFR в семьях HDGC с мутациями зародышевой линии CDh2 и , что позволяет предположить, что эти ингибиторы будут привлекательным инструментом для таргетной терапии у пациентов с HGC в ближайшем будущем. будущее.

Пациенты с GC, демонстрирующие соматические CDh2 эпигенетические и структурные изменения, имеют худшую общую выживаемость, чем пациенты с опухолями, отрицательными для CDHI изменений.Это открытие указывает на то, что наличие CDh2 эпигенетических и структурных изменений в диагностической / предоперационной биопсии может служить клинически полезным биомаркером [39]. Недавнее исследование изучило диагностическую роль статуса метилирования промотора CDh2 в образцах крови пациентов с GC [40]. Интересно, что значительное облегчение метилирования промотора CDh2 было показано в образцах крови, предполагая, что метилирование промотора CDh2 может быть хорошим кандидатом в биомаркеры у пациентов с GC.

PI3K / Akt / mTOR: PI3K / Akt / механистическая мишень передачи сигналов рапамицина (mTOR) является важным медиатором многих важных клеточных процессов; геномная нестабильность, клеточный цикл, рост, метаболизм, выживаемость, метастазирование и устойчивость к химиотерапии [41]. Ген PIK3CA , кодирующий каталитическую изоформу PI3K p110α, является вторым наиболее часто мутируемым онкогеном, а PTEN , кодирующий главную фосфатидилизозитолфосфатазу, является одним из наиболее мутировавших генов-супрессоров опухолей Дерегуляция пути PI3K / Akt / mTOR может происходить. онкогенные мутации PIK3CA [42,43].Генетическая дерегуляция пути PI3K / Akt / mTOR часто выявляется при GC. Экспрессия PI3K / Akt / mTOR была связана со статусом лимфатических узлов и плохой выживаемостью [44]. Сообщается, что PI3KCA выявляется у 4–25% пациентов с ГК [25]. Хотя мутации PIK3CA играют решающую роль в устойчивости к противоопухолевым препаратам и приобретении метастатического потенциала, их мутации вряд ли имеют установленную эффективность для прогноза. Сообщалось, что не существует этнических различий в частотах мутаций PIK3CA, тогда как мутации PIK3CA преимущественно обнаруживаются в 80% подгрупп, положительных по вирусу Эпштейна-Барра (EBV) [45].Недавнее исследование показало, что p-AKT-отрицательные опухоли более злокачественны, чем p-AKT-положительные, но их спасает адъювантная химиотерапия для пациентов с GC, перенесших гастрэктомию, независимо от статуса мутации PIK3CA [46].

MET: MET представляет собой трансмембранный рецептор тирозинкиназы, идентифицированный как рецептор фактора роста гепатоцитов / фактора рассеяния (HGF / SF). Активация МЕТ фосфорилирует несколько каскадов передачи сигналов, приводящих к росту раковых клеток, ангиогенезу, миграции и метастазам [47].Сообщалось, что амплификация MET и / или сверхэкспрессия его секретируемого белка участвует в канцерогенезе, эффективности терапии и исходе GC [48,49]. Измерение и оценка активности HGF сыграли решающую роль в понимании микросреды опухоли, которая вызывает метастазирование опухоли и устойчивость к лекарствам [47]. Недавний эксперимент по иммуноокрашиванию показал, что экспрессия MET в значительной степени связана с инвазией лимфатических сосудов и плохой общей выживаемостью (OS), подразумевая, что экспрессия пути HGF / c-Met может служить предполагаемым прогностическим фактором у пациентов с GC [50,51 ].Интересно, что пациенты с более низким уровнем HGF до лечения показали положительный ответ на лечение трастузумабом. Уровень HGF в сыворотке крови был повышен у пациентов, у которых не было эффекта на тастузумаб, по сравнению с уровнем до лечения [52]. Между тем, MET может быть полезным прогностическим маркером для химиотерапии, потому что передача сигналов MET положительно связана с химиорезистентностью терапии GC через , увеличивая уровень UGT1A1 [53].

Фактор роста эндотелия сосудов: Доказано, что несколько путей передачи сигнала связаны с опухолевым ангиогенезом, включая фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) [54].VEGF - это ключевой фактор роста и сигнальная молекула, способствующая образованию новых кровеносных сосудов. Связывание с его рецептором, VEGFR, активирует сложный каскад нижестоящих сигнальных путей, что приводит к неоваскуляризации и расширению сосудов [54]. Ингибирование активности VEGF и / или VEGFR нарушает эти пути, что приводит к снижению пролиферации, выживаемости и инвазии опухоли. VEGF и его рецепторы активируются в 40–36% случаев соответственно при GC [55].

Было показано, что антитела против VEGF и VEGFR обладают противоопухолевым эффектом, и на сегодняшний день комбинированная терапия с цитотоксической химиотерапией адаптирована как стандартное лечение первой или второй линии ГК.Рамуцирумаб представляет собой рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело (mAb), специфичное к VEGF-R2 и нарушающее его активность за счет VEGF. Рамуцирумаб проявил противоопухолевый эффект в клинической практике в качестве единственного агента (исследование REGARD) и в комбинации с паклитакселом (исследование RAINBOW) [56,57]. Недавно VEGFR-2 как прогностический биомаркер был показан в двух независимых исследованиях фазы III, оценивающих роль рамуцирумаба при ГК. В исследовании RAISE лечение второй линии ремуцирумабом в сочетании с FOLFORI показало, что группа с высокой экспрессией VEGF-D имела более длительную выживаемость по сравнению с группой с низкой экспрессией VEGF-D при колоректальном раке [58].Следовательно, вполне вероятно, что VEGF-D будет многообещающим прогностическим биомаркером эффективности рамуцирумаба при ГК.

TP53: Ген TP53 является чрезвычайно важным супрессором опухолей, который играет роль важного регулятора различных клеточных процессов, включая остановку роста и апоптоз, повреждение ДНК и аберрантные пролиферативные сигналы [59]. Мутационный сайт p53 в GC обширен, и сообщаемая частота мутаций p53 колеблется от 3,2% до 65% [60]. Частота мутации p53 была значительно ниже у EBV-GC ( n = 1) по сравнению с non-EBV-GC ( n = 10) [61].Мутация TP53 чаще всего выявляется при кишечном типе ГК [62]. Однонуклеотидный полиморфизм (SNP) кодона 72 TP53 Arg72Pro коррелировал с более коротким исходом у пациентов с GC. Было показано, что SNP кодона 72 TP53 предсказывает ответ на химиотерапию и связан со временем до прогрессирования у пациентов с прогрессирующим РЖ, получавших химиотерапию паклитакселом и цисплатином [63].

Иммунная контрольная точка

Запрограммированная клеточная смерть 1 (PD-1) и 2 (PD-2) является ключевыми рецепторами контрольной точки иммунитета, экспрессируемыми на активированных Т- и В-лимфоцитах, естественных Т-клетках-киллерах и моноцитах [64].Связывание двух его лигандов, лигандов запрограммированной смерти-1 (PD-Ls) 1 и 2, с PD-1 на активированных Т-клетках приводит к подавлению активности цитотоксических Т-клеток, а также вызывает иммунную толерантность к опухоли. Экспрессия PD-L1 у пациентов с ГК находится в диапазоне от 15% до 70% случаев, и они коррелируют с плохим исходом [65]. Нацеливание на путь PD-1 и блокада иммунных контрольных точек оказались новым инструментом для лечения GC. Пембролизумаб и ниволумаб представляют собой моноклональные антитела против PD1, и они способствуют укреплению иммунной системы.Исследование фазы II (KEYNOTE-059) продемонстрировало, что применение одного пембролизумаба показало клиническую эффективность при ранее леченных поздних стадиях ГК [66]. Лечение пембролизумабом показало более высокую частоту общего ответа (ЧОО) у пациентов с PD-L1-положительными опухолями, чем у пациентов с PD-L1-отрицательными опухолями. Интересно, что пациенты с высоким уровнем микросателлит (MSI-High) показали более высокий ответ по сравнению с пациентами с опухолями без MSI-High, что позволяет предположить, что уровни PD-L1 и MSI-High могут служить прогностическими биомаркерами эффективности пембролизумаба.Кроме того, повышенная экспрессия PD-L1 / 2 была показана в EBV-положительном подтипе опухолей [67]. Результаты этих исследований способствовали адаптации ингибиторов иммунных контрольных точек в целом у пациентов с ГК.

Всесторонний анализ генов

Секвенирование всего генома до целевого секвенирования сыграло решающую роль в идентификации генетических вариаций и аномалий, что привело к развитию GC. Инициирование GC тесно связано с эпигенетическими модификациями и изменениями генома.Недавно был завершен проект генома человека, и было разработано исследование профилей экспрессии генов. Несколько критических генов как биомаркеров были идентифицированы с помощью полногеномного профиля экспрессии GC [68-70]. Для анализа генома в основном использовались микроматрицы кДНК и серийный анализ экспрессии генов (SAGE) [71]. Подобно технике микрочипов, SAGE представляет собой мощный метод количественного анализа экспрессии генов во всем мире без предварительного понимания последовательностей генов [72].Недавний анализ микроматрицы кДНК предположил, что семь генов экспрессируются исключительно у пациентов с положительными метастазами в лимфатические узлы, а пять генов полностью экспрессируются у пациентов с отрицательными лимфатическими узлами. Гены (включая Egr-1 ), которые участвуют в росте, транскрипции и васкуляризации клеток, были активированы, тогда как гены в апоптозе и дифференцировке клеток были подавлены [73]. Было показано, что повышающая регуляция CEACEM6, APOC1 и YF13h22 часто повышается в GC [74].Между тем была доказана значимая корреляция FUS , CDh27 , COLIA1 , COLIA2 и APOE с инвазией и метастазированием. Недавний всесторонний анализ с использованием SAGE и ловушки секреции ампициллина Escherichia coli (CAST) обнаружил несколько изменений генов в GC. Среди них CDh27 , REG4 , OLFM4 , HOXA10 , DSC2 , TSPAN8 и TM9SF3 были активированы, а CLDN18 были подавлены в GC.Эти молекулы могут служить не просто биомаркерами, а терапевтической мишенью.

MSI

Микросателлиты - это повторяющиеся единицы последовательностей ДНК длиной от 1 до 6 нуклеотидов, которые могут быть обнаружены как в некодирующих, так и в кодирующих белки последовательностях ДНК [76]. MSI определяется как соматические изменения в микросателлитных последовательностях из-за вставки или удаления этих повторяющихся единиц, которые приводят к геномной нестабильности и повышают восприимчивость к развитию опухоли. Опухоли, демонстрирующие 10–29% нестабильного микросателлита, считаются с низким MSI, в то время как опухоли с ≥ 30% нестабильного микросателлита классифицируются как MSI с высоким.При GC 15% -30% опухоли демонстрируют MSI, в основном из-за эпигенетического подавления полного гиперметилирования промотора MLh2 [77]. Недавний комплексный анализ, проведенный в Корее, показал, что более 63% GC MSI-high идентифицировали мутации в мононуклеотидных трактах в TGFBR2 , CEP164 , MIS18BP1 , RNPC3 , KIAA2018 , CCDC150 генов [78]. Высокий статус мутаций PIK3CA в MSI-положительных ГК показал эффективность ингибиторов PIK3CA в персонализированном лечении MSI-положительных пациентов [79].Исследования показали сильную ассоциацию локусов MSI в GC с кишечным типом, который подвергается большей геномной нестабильности по сравнению с диффузным типом [80]. Интересно, что опухоли с высоким уровнем MSI имели лучший прогноз, чем опухоли с низким уровнем MSI, потому что опухоли с высоким уровнем MSI показали меньшую способность к инвазии и метастазам в лимфатические узлы [81]. Недавнее рандомизированное клиническое исследование (исследование MAGIC) показало, что прогноз у пациентов с раком желудочно-пищеводного тракта с высоким уровнем MSI был значительно дольше по сравнению с пациентами с MSS / MSI-низким при лечении только хирургическим вмешательством.Напротив, когда пациенты получали хирургическое лечение и периоперационную химиотерапию, прогноз был короче у пациентов с высоким MSI, что позволяет предположить, что периоперационная химиотерапия не может принести пользу пациентам с высоким MSI [82]. Эти показательные результаты предполагают, что частота MSI может быть полезным прогностическим биомаркером у пациентов с GC.

Эпигенетические изменения

Нарушение эпигенетической системы вызвано патогенетическим механизмом, который приводит к канцерогенезу нескольких видов рака.Было проведено множество исследований, связывающих аберрантные профили метилирования ДНК и модификации гистонов с прогрессирующими заболеваниями, включая рак. Наиболее широко изученным эпигенетическим изменением при раке является аберрантное метилирование ДНК [83]. У человека метилирование ДНК происходит по остаткам цитозина, предшествующим гуанинам, которые называются динуклеотидами CpG (C-фосфодиэфир-G). Аномальное метилирование ДНК в промоторной области генов, приводящее к инактивации супрессора опухолей и других генов, имеющих отношение к раку, является наиболее четко определенной эпигенетической полосой в GC.Различные факторы риска, такие как возраст, хроническое воспаление и инфицирование H. Pylori и EBV, могут вызывать аберрантное метилирование гена в GC [84]. Дефектное метилирование ДНК в CDh2 , CHFR , DAPK , GSTP1 , p15 , p16 , RAR β, RASSF1A , RUNX3 , RUNX3 RUNX3 считались биомаркер для диагностики ГК [84,85]. Среди них ген митотической контрольной точки, метилирование CHFR , было обнаружено значительно выше в слизистой оболочке пациентов с GC по сравнению со слизистой оболочкой нормальной ткани желудка. Метилирование промотора CHFR связано с дифференцировкой опухоли и вовлечением лимфатических узлов [86]. Аберрантное метилирование ДНК в доброкачественной слизистой оболочке желудка участвует в канцерогенезе желудка и может быть полезным биомаркером для оценки риска GC. Недавнее исследование показало, что дефект экспрессии гена FAT4 был обнаружен в высокометилированных линиях клеток GC, а нарушение метилирования снижает его экспрессию. Инфекция H. Pylori также связана с частотой метилирования гена FAT4 [87].Понимание, полученное в результате генетических исследований молекулярного патогенеза GC, может служить побудительной причиной различных экспериментов по выявлению различных генетических биомаркеров для ранней диагностики и прогноза этого типа злокачественного новообразования.

Генетический полиморфизм

Генетический полиморфизм играет ключевую роль в злокачественных новообразованиях человека, а тесная связь между раком и генетическим полиморфизмом для инициации опухоли была продемонстрирована в различных экспериментальных исследованиях [88]. Одним из важных генетических полиморфизмов в GC является интерлейкин-1β (IL1-β).IL1-β и IL-1RN имеют много функционально родственных полиморфизмов, которые связаны с секрецией IL1-β. Было показано, что наличие полиморфизмов IL-1β и IL-1RN с инфекцией H. pylori способствует прогрессированию хронического атрофического гастрита и ГК у населения Алжира [89]. На сегодняшний день достижения в исследованиях доказали важность SNP в отображении индивидуальных специфических вариаций генных аберраций. Недавнее исследование показало, что CD44 SNP генотип, rs187116 был значимым прогностическим фактором для раннего рецидива GC, а переключение изоформы CD44 с CD44v на CD44s было тесно связано с этим эффектом CD44 rs187116 на рецидив опухоли [90].Кроме того, этот SNP CD44 и был независимым фактором риска выживания без болезней, что позволяет предположить, что CD44 rs187116 может служить полезным биомаркером у пациента с GC в популяции Японии. Исследование по выявлению вариаций числа копий и мутаций показало, что наиболее часто встречающиеся мутировавшие гены: TP53 , SYNE1 , CSMD3 , LRP1B , CDh2 , PIK3CA , ARID1A . [91].Вариация числа копий была идентифицирована для генов KRAS , JAK2 , CD274 и PDCD1LG2 с использованием повторного секвенирования одной клетки, амплифицированного с помощью различных трех амплификаций полных геномов [92].

НЕИНВАЗИВНЫЕ БИОМАРКЕРЫ; ЖИДКИЕ БИОПСИИ

Основная проблема диагностики, лечения и наблюдения за солидным раком заключается в необходимости частого получения опухоли соответствующего объема, а производные опухоли не полностью отражают характер всей опухоли.«Жидкая биопсия» - это, в принципе, образец любой жидкости организма, которая может содержать генетический материал опухоли, например кровь, мочу, слюну или спинномозговую жидкость [93]. Прогресс в области жидкой биопсии может решить проблемы с биопсией тканей за счет использования биопсийных жидкостей для исследования биомаркеров заболеваний. Среди вариантов жидкостной биопсии наиболее широко изучаются образцы крови [93]. Образцы периферической крови больных раком содержат циркулирующие опухолевые клетки (ЦКО), внеклеточную ДНК, микро РНК, внеклеточную РНК и везикулы клеточного происхождения, такие как экзосомы.

ЦОК

ЦОК представляют собой диссеминированные опухолевые клетки в виде отдельных клеток или, реже, в виде кластеров клеток, происходящих из первичных опухолей или метастазов, циркулирующих в кровотоке [94]. Считается, что наличие ЦКО клинически связано с прогрессирующим или метастатическим заболеванием. Следовательно, ЦКО можно использовать для мониторинга запущенной стадии заболевания без использования других маркеров наблюдения. В частности, ЦОК могут быть обнаружены на ранней стадии до появления метастазов [94,95]. Таким образом, ЦКО могут выявлять пациентов, которым адъювантное лечение будет лучше после хирургического вмешательства по поводу первичного рака [94].

В GC, недавний метаанализ ЦОК у пациентов с ГК предположил ассоциации ЦКО с прогнозом, стадией опухоли, гистологическим типом и лимфоваскулярной инвазией [96]. Подмножество обнаруженных ЦОК с подобными стволовым клеткам характеристиками или свойствами эпителиально-мезенхимального перехода (ЭМП), которые должны обладать способностью выживать и мигрировать во вторичные очаги, могут играть ключевую роль в оценке стадии опухоли и прогнозировании рецидива. CD44 был идентифицирован как маркер стволовых клеток GC, а в CD44-положительных клетках GC была обнаружена повышенная устойчивость к гибели клеток, вызванной химиотерапией или радиацией [97].Экспрессия эпителиальных маркеров pan-CK, E-cadherin была снижена, а мезенхимальные маркеры N-cadherin, vimentin были сверхэкспрессированы в желудочных ЦКО, что может предоставить более полезную информацию для прогнозирования рецидива [98]. К сожалению, на сегодняшний день использование ЦОК при РЖ не вошло в клиническую практику. Необходимо разработать новые инновационные подходы к обнаружению ЦКО ЕМТ или циркулирующих стволовых клеток, и необходима оценка в клинических испытаниях. Интересно, что недавнее исследование фазы II показало, что предварительно отобранные пациенты с первичными опухолями HER2-, но у которых было HER2 + ЦОК, имели показатели ответа, эквивалентные тем, которые были описаны в группе трастузумаб плюс химиотерапия в исследовании ToGA [99].

Циркулирующая внеклеточная ДНК

Циркулирующая внеклеточная ДНК (вкДНК) - это внеклеточная внеклеточная ДНК, происходящая из нормальных и раковых клеток, идентичных в крови (плазме или сыворотке) [100]. Фракция внеклеточной ДНК, полученная из первичных опухолей, метастазов или из ЦКО, называется втДНК. В настоящее время использование ctDNA в лечении рака является наиболее изученным вопросом в исследованиях cfDNA. По сравнению с ограничениями традиционной биопсии, которая приводит к значительным травмам и дает небольшой размер образца, обнаружение цДНК дает несколько преимуществ, включая удобный отбор образцов, минимальную инвазивность и высокую повторяемость.Более того, было показано, что ктДНК более чувствительна, чем СТС [100]. Потенциальная диагностическая и / или прогностическая ценность количественного определения cf-ДНК у пациентов с GC по сравнению со здоровыми людьми из контрольной группы оценивалась в различных исследованиях.

В GC области метилированного промотора широко используются для идентификации ctDNA как в сыворотке, так и в плазме с помощью специфичной для метилирования ПЦР. Недавнее исследование метаанализа показало, что обнаружение ctDNA имеет очевидное преимущество в специфичности диагностики GC, хотя по чувствительности не было обнаружено превосходства ctDNA над обычными белковыми биомаркерами, такими как CEA, CA125 и CA72-4 [101].Что касается прогностической ценности, у пациентов были выявлены значительно худшие DFS и OS. Недавнее исследование показало, что гиперметилирование промотора 1A APC и промотора RASSF1A в cfDNA было частым эпигенетическим событием у пациентов с ранним операбельным GC [102]. Интересно, что cfDNA, показывающая ДНК вируса Эпштейна-Барра (EBV), оказалась полезной для идентификации подтипа GC, связанного с EBV, мониторинга развития опухоли и управления ответом у пациентов с этим подтипом [103]. Опухолевые ответы на лапатиниб плюс капецитабин были тесно связаны с изменениями в плазме, обнаруженными в количестве копий ERBB2 посредством серийного секвенирования вкДНК [26].

MicroRNA

Нарушение регуляции некодирующих регуляторных РНК может способствовать инициации и развитию рака [104]. Класс малых клеточных РНК, называемых микроРНК (миРНК), представляет собой некодирующие фрагменты РНК длиной от 18 до 24 нуклеотидов, функция которых заключается в связывании области 3'UTR их гена-мишени и регулировании его экспрессии путем нарушения трансляции [105-107]. МикроРНК являются ключевыми игроками в регуляции нескольких биологических процессов клеточной пролиферации, дифференцировки, миграции и инвазии [105].

Профили экспрессии микроРНК показали отличительные сигнатуры этих малых регуляторных РНК при различных формах рака, включая GC [108]. Было идентифицировано множество микроРНК и признано их участие в GC [108,109]. MiRNA могут играть решающую роль в прогрессировании раковых клеток через EMT в метастазы. Семейство miR-200 способствует EMT, что приводит к миграции раковых клеток путем подавления экспрессии E-cadherin и ZEB2 [110]. Известно, что miRNA могут увеличивать экспрессию онкогенов или снижать экспрессию генов-супрессоров опухолей [111]. Обилие дифференциально экспрессируемых miRNA связано с различными стадиями GC.miRNA, такие как miR-21, miR-23a, miR-27a, miR-106b-25, miR-130b, miR-199a, miR-215, miR-222-221 и miR-370, были связаны с онкогенной активностью GC. Принимая во внимание, что miR-29a, miR-101, miR-125a, miR-129, miR-148b, miR-181c, miR-212, miR-218, miR-335, miR-375, miR-449, miR-486 и miR-512 проявляет опухолевую супрессивную активность [108].

Недавно исследование miRNA как биомаркера злокачественных новообразований человека облегчилось благодаря уникальной особенности miRNA. Бесклеточные миРНК (cfmiRNA) могут быть получены из раковых клеток в жидкости организма через секретирующих частиц экзосом, которые защищают от опосредованной РНКазой деградации в кровообращении и, таким образом, легко извлекаются из различных жидкостей организма, включая кровь, слюну. , моча, кал пр. .Таким образом, cf-miRNA может быть полезным неинвазивным биомаркером для диагностики и рецидива GC. Недавние экспериментальные анализы подтвердили, что уровни экспрессии cfmiRNAs в сыворотке согласуются с тканью опухоли желудка [112]. Исследование, основанное на анализе всестороннего профилирования экспрессии miRNA, показало, что высокая экспрессия двух потенциальных биомаркеров (miR-331 и miR-21) наблюдалась в периферической крови, чем в вене, дренирующей первичную опухоль, и было предложено в качестве потенциального диагностического биомаркера [113 ].Значительно более низкая ОС была показана в группе с высокой экспрессией miR-21 по сравнению с группой с низкой экспрессией miR-21 в исследовании метаанализа. Несколько других miRNA показали значительную прогностическую ценность в этом исследовании. Среди них miR-20b, 125a, 137, 141, 146a, 196a, 206, 218, 486-5p и 506 убедительно показали себя в качестве прогностических биомаркеров у пациентов с GC [114]. Сверхэкспрессия шести сывороточных miRNA (miR10b-5p, miR132-3p, miR185-5p, miR195-5p, miR-20a3p и miR296-5p) была показана в GC по сравнению с нормальным контролем с использованием панели Exiqon на основе qRT-PCR [115].В руке, не получающей химиотерапию, высокая экспрессия miR10b-5p или miR296-5p в тканях коррелировала с более коротким OS. Следовательно, cfmiRNA будут играть все более важную роль в диагностике, прогнозе и / или прогнозировании рецидива GC. Напротив, было сказано, что трудно использовать miRNA в качестве биомаркера рака в клинической практике [116]. Однако на сегодняшний день продолжаются клинические исследования по анализу уровня экспрессии miRNA с использованием секвенирования следующего поколения (NGS) в GC ткани и крови по ответу на химиотерапию (NCT03253107).Сходным образом, в настоящее время проводится исследование фазы II, чтобы выяснить, можно ли предсказать ответ на пралатрексат с помощью miR-215-5p (NCT02050178). Когда эти испытания завершатся убедительными доказательствами, miRNA станут многообещающими маркерами или новыми терапевтическими мишенями для прогнозирования и контроля лекарственного ответа, а также для модификации традиционной адъювантной терапии.

Длинные некодирующие РНК

Длинные некодирующие РНК (днРНК) представляют собой последовательности нуклеотидов длиной более 200, которые могут действовать как онкогенные или опухолевые супрессоры [117].LncRNA действуют как медиатор транскрипции, регулятор сплайсинга, посттранскрипционный процессор, энхансер, молекулярная губка для miRNA, ремодельер хроматина. LncRNAs часто экспрессируются в зависимости от заболевания или развития и, таким образом, являются потенциальными биомаркерами [111]. В настоящее время идентифицировано более 56000 днРНК человека, населяющих геном человека, и около 135 днРНК признаны нерегулируемыми в GC, поэтому они тесно связаны с онкогенезом, метастазами и прогнозом [117,118].Нарушение экспрессии ncRuPAR в значительной степени связано с метастазированием в лимфатические узлы, отдаленными метастазами, размером опухоли и стадией TNM у пациентов с ГК [119]. Подавление экспрессии AI364715, GACAT1 и GACAT2 в тканях GC также может служить прогностическим маркером [120]. LncRNA PVT1 был заметно сверхэкспрессирован в тканях GC по сравнению с таковым в нормальном контроле и мог быть независимым прогностическим маркером [121, 122]. Однако необходимы дальнейшие исследования днРНК, чтобы определить их возможное клиническое использование.

Экзосомы

Экзосомы, везикулы, полученные из мелких клеток, могут защищать РНК и миРНК от разрушения [123-127]. Когда экзосомы подвергались действию РНКазы, содержащиеся в них РНК были защищены от деградации, в то время как клеточная РНК расщеплялась той же самой РНКазой [126]. Экзосомы обладают большим потенциалом как для диагностики, так и для прогноза заболеваний и исключительно полезны в качестве биомаркеров рака [128]. miR-19b и miR-106a, идентифицированные в экзосомах, циркулирующих в сыворотке крови, значительно сверхэкспрессируются у людей с GC по сравнению со здоровым контролем.Более того, подтвержденные miRNAs коррелировали с лимфатическими метастазами и экспрессировались на более высоких уровнях на стадиях III и IV по сравнению с I и II стадиями в GC [129]. Сходным образом, повышенная экспрессия экзосомальных miR-21 и miR-1225-5p, выделенной жидкости для перитонеального лаважа, была обнаружена у пациентов с раком стадии T4 по сравнению с таковой у пациентов стадии T1-T3 [130]. Эти данные свидетельствуют о том, что экзосомы могут служить новыми диагностическими и терапевтическими биомаркерами для GC.

БИОМАРКЕР ДЛЯ ЖЕЛУДКА

Промывание желудка / желудочный сок

Поскольку в желудочном соке можно найти множество клеток слизистой оболочки, обнаружение молекулярных маркеров в желудочном соке является возможным неинвазивным подходом к скринингу на ГК.Желудочный сок может служить отличным источником биомаркеров GC, потому что они напрямую выделяются опухолью, не исключаясь печенью. Таким образом, промывание желудка представляет собой альтернативный источник для обнаружения аберрантного метилирования ДНК. Анализ уровней метилирования шести генов ( ADAM23 , GDNF , MINT25 , MLF1 , PRDM5 , RORA ) показал, что комбинация маркеров MINT25 , 7 и PRDM GDNF обладает высокой чувствительностью (95%) и специфичностью (92%) [131].Также, метилирование BARHL2 в ДНК промывания желудка или экзосомальной ДНК желудочного сока значительно ослабляется после эндоскопической резекции, указывая тем самым, что метилирование BARHL2 может быть полезным для прогнозирования рецидива опухоли [132]. Уровни PVT1 в желудочном соке пациентов с желудком были значительно выше, чем у здоровых людей. PVT1 может служить многообещающим биомаркером для раннего выявления и прогноза GC [121]. Желудочный сок miR-421, miR-21 , miR-106a и miR-129 представляют собой потенциальные биомаркеры для скрининга GC [133].

Другой специфический биомаркер

Микроаэрофильная спиралевидная грамотрицательная бактерия Инфекция Helicobacter pylori (H.pylori), как сообщается в клинико-эпидемиологических исследованиях, связана с инициированием GC [134]. H. pylori Цитотоксин-ассоциированный ген A (CagA) - первый идентифицированный бактериальный белок, играющий положительную роль в прогрессировании GC [135]. Молекулярный механизм, лежащий в основе CagA-позитивного H. pylori-индуцированного ГК, широко изучен.CagA вызывает нарушение регуляции множества сигнальных путей, включая Wnt / β-catenin, PI3K / Akt, JNK, NF-κB, Hedgehog, JAK / ATAT, что приводит к канцерогенезу GC [136]. Интересно, что развитие EBV-позитивных GC, как было показано, вызывается активностью H. pylori CagA, через ингибирование SHP1 через проявление гиперметилирования PTPN6 [137]. Аналогичным образом, инфекция H. pylori , продуцирующая другой бактериальный токсин, вакуолизирующая токсин A (vacA), была значимо связана с повышенным риском GC [138].

Гастрокин 1 (GKN1) представляет собой тканеспецифический белок 18 кДа, который значительно экспрессируется в ткани желудка и секретируется в желудок, но отсутствует в GC. Его биологическая функция до сих пор неясна, но считается, что он служит для восполнения поверхностного слоя эпителиальных клеток просвета при поддержании целостности слизистой оболочки [139]. GKN1 действует как опухолевый супрессор и модулятор апоптотических сигналов в GC. Из-за повышенного риска желудочного канцерогенеза у пациентов с более низкой экспрессией белка GKN1 также можно рассматривать как биомаркер рака, специфичного для желудка.Эпигенетические механизмы, приводящие к инактивации GKN1 , играют ключевую роль в многоступенчатом процессе желудочного канцерогенеза.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Благодаря недавнему быстрому углубленному пониманию биологии рака, особенно в области передачи сигналов молекулярными клетками и генетической и / или эпигенетической дисрегуляции, структура желудочного канцерогенеза и вовлеченные пути стали более ясными. Эти данные могут предоставить ценные цели для ранней диагностики ГК.Надежные прогностические и прогностические маркеры, упомянутые выше, могут способствовать улучшению результатов расширенного GC. Текущие темы биомаркера GC, основанные на различных молекулярных и генетических характеристиках в этой обзорной статье, были обобщены в таблице 1. Мы также классифицировали эти биомаркеры для ранней диагностики, прогноза рецидивов и оценки преимуществ химиотерапии (дополнительная таблица 1). Использование этих новых биомаркеров, например, оценка уровней экспрессии различных белков и генов ( т.е., FGFR, CDh2, PI3K, MET, VEGFR, TP53 и PD-1) и различные образцы биологических жидкостей (CTC, cfDNA, miRNAs и экзосомы) открыли новые возможности для диагностики и мониторинга пациентов с GC. И эти маркеры будут продолжать тестироваться на основе знания нового подхода, такого как NGS [140]. Это способствовало бы более индивидуализированным подходам к лечению.

Таблица 1 Актуальные темы молекулярных маркеров, связанных с диагностикой, прогнозом, предсказанием терапевтического ответа при раке желудка.40 Мутация Прогнозирующее изменение крови 40 924 40 924 924 924 924 924 924 924 924 924 924 924 924 924 924 Ткань56 [742473956] Микросателлитная нестабильность Экспрессия 924 924 924 924 924 924 924 924 924 940 924 924 940 924 924 924 924 936 924 924 940 924 924 940 924 924 936 924 924 AI364715, GACAT1, GACAT2 6 6 6 6 9244 0 Диагностический / терапевтический 924 924 924 924 924 Gastric 924 924 Ткань 9 2435
Маркер Изменение Клиническое назначение Метод обнаружения Ref .
Гены, связанные с метастазами
Факторы роста
HER2, FGFR, PI3K / Akt / mTOR ( PIK3CA ), VEGF39-D-2 Сверхэкспрессия Диагностическая / прогностическая / терапевтическая Ткань [16-18,25,32,33, 44-46,55,58]
Регуляция клеточного цикла
TP53 Диагностика Ткань [60,61,63]
Молекула адгезии
Е-кадгерин ( CDh2 ) Мутация / эпигенетическая альтерация крови40 [39,40]
Контрольная точка иммунитета
PD-L1 Мутация Прогностическая / терапевтическая Ткань [66,67]
Co mprehensive генный анализ
CEACEM6, APOC1, YF13h22, CDh27, REG4, OLFM4, HOXA10, DSC2, TSPAN8, TM9SF3, FUS, COLIA1, COLIA2, APOE [74,75]
ATP4B, S100A9, CYP20A1, ARPC3, DDX5 CLDN18 С пониженной регуляцией Диагностический / прогностический / терапевтический Ткань 94024 Высокий уровень Прогностический / терапевтический Ткань [79,81,82]
Эпигенетические изменения
CDh2, CHFR, DAPK, p15, p154, p4816, R154, p4816, RASSF1A, RUNX3, TFPI2 Гиперметилирование Диагностическое Ткань [84-86]
Генетический полиморфизм
β, IL-1RN , CD44 SNP Prognostic Ткань [89,90]
TP53, SYNE1, PKMD3, LRP1BIK3ASCA J, PAKHD2, PK CD274, PDCD1LG2 Варианты / мутации числа копий Диагностические / прогностические / терапевтические Ткань [91,92]
Циркулирующие опухолевые клетки
CD44in, 924 924 924 924 924 Диагностическое / терапевтическое Кровь [96]
пан-СК, Е-кадгерин Пониженная экспрессия Процесс ЭМТ Кровь [97]
HER2 Кровь [99]
Циркулирующая бесклеточная ДНК
Промотор 1 APC, RASSF1A Гиперметилирование Диаметр гностик Кровь / плазма [102]
ERBB2 Варианты числа копий Терапевтическое Плазма [26]
[26]
MicroRNA 924 -35 miRNA 924 -35 924 -35 miRNA 924 -35 , miR-27a, miR-106b-25, miR-130b, miR-199a, miR-215, miR-222-221, miR-370 с повышенной регуляцией Диагностический / прогностический / терапевтический Кровь / плазма [108,111]
miR-29a, miR-101, miR-125a, miR-129, miR-148b, miR-181c, miR-212, miR-218, miR-335, miR-375, miR- 449, miR-486, miR-512 Повышенная регуляция Диагностическая / прогностическая / терапевтическая Кровь / плазма [108,111]
Бесклеточные miRNA
miR-21R-331 и mi Повышенная регуляция Диагностика / прогноз Кровь [113]
miR-20b, 125a, 137, 141, 146a, 196a, 206, 2 18, 486-5p Повышенная регуляция Прогностический Кровь / плазма [114]
miR10b-5p, miR132-3p, miR185-5p, miR195-5p, miR-20a3p, miR29 Повышенная регуляция Прогностический Плазма [115]
Длинные некодирующие РНК
ncRuPAR Пониженная регуляция С пониженной регуляцией Прогностический Ткань [120]
PVT1 С повышенным регулированием Прогностик
MiR-19b, miR-106a с повышенной регуляцией Диагностическая / прогностическая Плазма [129]
miR-21, miR-1225-5p с повышенной регулировкой PLF [130]
Желудочно-специфический биомаркер
ADAM23, GDNF, MINT25, MLF1, PRDM5, RORA Гиперметилирование
BARHL2 Гиперметилирование Диагностическое / терапевтическое Промывание желудка / сок [132]
PVT1 Регулируемый с повышением Диагностический / прогностический
miR-421, miR-21, miR-106a, miR-129 Повышенная регуляция Диагностика Желудочный сок [133]
CagA Регулировка вверх 9402424 [137]
VacA с повышенным регулированием Диагностика Ткань [138]
Гастрокин 1 Инактивация Прогностический Ткань [139]

ПЕРСПЕКТИВЫ НА БУДУЩЕЕ

Хотя биологические исследователи показали множество новых открытий в отношении биомаркеров GC в многочисленных публикациях, только обычные биомаркеры (CEA, CA19-9, и т. Д. .) и HER2 все еще используются в клинической практике. Срочно ожидается разработка биомаркеров, которые будут обычными, неинвазивными, высокоспецифичными, способными к раннему обнаружению и ведущими к выбору лечения. Идеальные биомаркеры для раннего выявления рака должны быть активированы у большинства пациентов с высоким уровнем в раковых тканях.

GC - очень гетерогенное заболевание, при котором даже сходные клинические и патологические признаки приводят к разным результатам, что позволяет предположить, что предыдущие системы стадирования, возможно, расширились до предела их полезности для прогнозирования исхода и лечения пациентов.Таким образом, необходима новая классификация пациентов с ГК для обеспечения профилактических и терапевтических подходов на основе анализа генома и клинических данных. В последнее время геномная характеристика GC привела к разработке новой классификации Исследовательской сетью Атласа генома рака (TCGA). Разделение GC на четыре молекулярных типа: (1) опухоли, положительные для EBV, (2) опухоли с высоким MSI, (3) геномно стабильные опухоли и (4) опухоли с хромосомной нестабильностью, позволяет идентифицировать пациентов на основе молекулярной особенности [67].Будущие стратегии, направленные на преобразование молекулярной классификации и профилирования опухолей в терапевтические цели и прогнозирующие биомаркеры в GC, будут полезны. Подтип EBV-позитивного рака характеризуется повторяющимися мутациями PIK3CA и ARID1A , а также высокой экспрессией PD-L1 и PD-L2, крайним гиперметилированием ДНК, что должно быть хорошим кандидатом в качестве диагностических и терапевтических биомаркеров. Ингибирование метилирования ДНК и подавление иммунных контрольных точек являются многообещающей мишенью этого подтипа.Подтип MSI-high часто обнаруживает мутации нескольких генов, таких как HER2 и HER3. Таким образом, помимо MSI, семейство ErB может быть значительным биомаркером этого подтипа. Как упоминалось ранее, опухоли желудка с высоким MSI представляют собой высокую частоту экспрессии PD-L1. Следовательно, этот подтип может быть основным кандидатом на терапию против PD-1. Геномно стабильный подтип имеет несколько соматических изменений числа копий, но включает мутации ARID1A и RHOA или слияния генов CLDN18-ARHGAP .RhoA и родственные ему гены могут действовать как терапевтический биомаркер этого подтипа. Подтип с хромосомной нестабильностью богат мутациями TP53 и имеет относительно многочисленные амплификации генов RTK. Следовательно, этот подтип может быть целевой терапией для RTK, включая EGFR и VEGF. Молекулярная классификация ГХ дополнительно подчеркнет необходимость идентификации и использования молекулярных биомаркеров.

Полногеномное исследование транскриптомов рака выявило много новых генов-кандидатов.Напротив, списки генов-кандидатов, полученные на основе всестороннего анализа генов, значительно различаются в отдельных исследованиях. Следовательно, важно определить ключевых игроков, которые могут быть исследованы для разработки биомаркеров и потенциальных клиентов для более эффективного лечения рака. С другой стороны, что касается молекулярных нацеленных агентов, их молекулы-мишени и родственные гены могут быть пригодны для более точного прогнозирования ответа на лечение.

Открытие точного биомаркера, тесно связанного с разработкой ГК, также может быть применено к лечению.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *