Описторхозом болеют люди всех возрастов. Досадно, когда мы выявляем описторхоз у маленьких детей. Некоторые считают, что описторхозом можно заразиться через сырую воду. Это не верно. А вот не соблюдение правил гигиены при разделке рыбы и приготовлении детского питания может привести к заражению ребенка через разделочную доску или нож, которым резали рыбу, а потом, не достаточно промыв, другие продукты питания. Признаки описторхоза разнообразны. Заболевание может протекать в острой и хронической формах. Острая стадия протекает чаще всего, как острый аллергоз, проявляется через 2-6 недель после употребления зараженной рыбы. Острое начало описторхоза в детском возрасте встречается редко. Заподозрить наличие инвазии можно, если ребенок стал часто болеть ОРЗ, так как под воздействием гельминта угнетается иммунная система.

При ОРЗ часто наблюдается астмоидный компонент, появляются аллергические высыпания на коже, эозинофилия в крови, неустойчивый стул, непостоянные боли в животе. В результате воздействия червей и продуктов их жизнедеятельности в печени, желчном пузыре и поджелудочной железе возникает вначале острое воспаление, а спустя 2-3 месяца – хроническое. Больных беспокоят тяжесть и боли в правом подреберье, в области желудка, снижение аппетита, изжога, отрыжка, тошнота, вздутие живота, расстройства стула. При прогрессе воспалительного процесса у больных хроническим описторхозом могут возникнуть различные осложнения: кисты печени и поджелудочной железы, рубцовые сужения протоков, камнеобразование, механическая желтуха, в запущенных случаях рак печени, при которых показано хирургическое лечение. Лечение необходимо. Обязательно.

Среди населения бытует мнение, что лечить описторхоз, пока живешь на Севере, не обязательно. Это совершенно ошибочное мнение. Лечить описторхоз необходимо и у взрослых, и в особенности, у детей. Причем, чем раньше проводится лечение, тем оно эффективнее и легче переносится. Лечение описторхоза назначает врач-педиатр или врач-инфекционист. Для дегельминтизации применяется препарат, который парализует мышечную систему гельминта, в результате чего он открепляется от стенки желчных протоков и выводится с желчью. Через 3-4 месяца после лечения необходимо провести контроль излеченности методом исследования кала на яйца глист 3-х кратно. Контрольное обследование на яйцевыделение необходимо также повторить через 6 и 12 месяцев после дегельминтизации, так как за этот период при несоблюдении правил обработки и приготовления рыбы возможно повторное заражение описторхозом. Предупрежден – значит вооружен. Рыба – прекрасный продукт, богатый кальцием, фосфором, которые так необходимы для растущего организма, и есть её можно и нужно, только надо правильно приготовить.

Причиной большинства случаев заражения описторхозом является употребление соленого или вяленого язя, вяленых чебачков. Заражение широким лентецом происходит при употреблении рыбы хищных пород: щуки, окуня, налима, ерша. Особенно опасна слабосоленая щучья икра. Чтобы избежать заражения этими паразитами необходимо соблюдать следующие меры профилактики: • Рыбу готовить мелкими кусками, прожаривать небольшие куски или котлеты из рыбного фарша не менее 20 минут в большом количестве жира. • В ухе рыбу варить также небольшими кусками в течение 15- 20 минут с момента закипания. • Выпекать рыбные пироги не менее 45-60 минут. • Солить рыбу следует в течение 14 дней с использованием 2 кг соли на 10 кг рыбы. Крупная рыба (более 25 см) должна просаливаться 40 суток. Посол икры производить в течение 12 часов при количестве соли 6% к весу икры (60гр. соли на 1 кг. икры). • Вялить мелкую рыбу карповых пород необходимо в течение 3-х недель с предварительным трехдневным крепким посолом. Чем крупнее рыба, тем дольше она должна находиться в рассоле и затем дольше вялиться. • Нельзя употреблять строганину из свежезамороженной и свежевыловленной рыбы. Нужно помнить, что при замораживании рыбы в бытовых холодильниках, личинки описторхоза остаются жизнеспособными. • При приготовлении рыбы обязательно нужно соблюдать правила санитарии: иметь отдельный разделочный инвентарь, тщательно мыть ножи, разделочные доски и руки после обработки рыбы. А если все-таки болезнь не обошла Вас стороной, не тяните, обратитесь к врачу за консультацией и лечением.

CDC – DPDx – Описторхоз

Возбудители

Трематоды (сосальщики) Opisthorchis viverrini (печеночный двуустник из Юго-Восточной Азии) и Opisthorchis felineus (печеночный двуусток кошачий).

Жизненный цикл

Взрослые двуустки откладывают полностью развитые яйца, которые выводятся с калом. После проглатывания подходящей улиткой (первым промежуточным хозяином) из яиц выделяются мирацидии, которые проходят у улитки несколько стадий развития (спороцисты, редии, церкарии).Церкарии высвобождаются из улитки и проникают в пресноводную рыбу (второй промежуточный хозяин), проникая в виде метацеркарий в мышцы или под чешуей. Окончательный хозяин-млекопитающее (кошки, собаки и различные рыбоядные млекопитающие, включая человека) заражаются при поедании недоваренной рыбы, содержащей метацеркарии. После проглатывания метацеркарии выходят из двенадцатиперстной кишки и поднимаются через ампулу Фатера в желчные протоки, где они прикрепляются и развиваются во взрослых особей, которые откладывают яйца через 3-4 недели.Взрослые двуустки ( O. viverrini : от 5 мм до 10 мм от 1 мм до 2 мм; O. felineus : от 7 мм до 12 мм от 2 мм до 3 мм) обитают в желчных и панкреатических протоках млекопитающих. хозяин, где они прикрепляются к слизистой оболочке.

Географическое распространение

Opisthorchis viverrini встречается в основном на северо-востоке Таиланда, Лаосе, Камбодже, а также в центральном и южном Вьетнаме. Opisthorchis felineus встречается в основном в Италии, Германии, Беларуси, России, Казахстане и Украине.

Клиническая презентация

Большинство инфекций протекает бессимптомно. Большинство патологических проявлений возникает в результате воспаления и периодической непроходимости желчных протоков. В легких случаях проявления включают диспепсию, боль в животе, диарею или запор. При более длительных инфекциях симптомы могут быть более серьезными, могут присутствовать гепатомегалия и недоедание. В редких случаях может развиться холангит, холецистит и холангиокарцинома. Кроме того, инфекции, вызванные Opisthorchis felineus , могут иметь острую фазу, напоминающую лихорадку Катаяма (шистосомоз), с лихорадкой, отеком лица, лимфаденопатией, артралгиями, сыпью и эозинофилией.Хронические формы инфекций Opisthorchis felineus имеют те же проявления, что и Opisthorchis viverrini , но с поражением протоков поджелудочной железы.

Описторхоз: упущенная опасность

PLoS Negl Trop Dis. 2015 Apr; 9 (4): e0003563.

Людмила М.Огородова

¹ Сибирский государственный медицинский университет, Томск, Российская Федерация,

Ольга Сергеевна Федорова

¹ Сибирский государственный медицинский университет, г. Томск, Российская Федерация,

Banchob Sripa

² Лаборатория тропических болезней, отделение патологии, медицинский факультет, Университет Кхонкэн, Кхонкэн, Таиланд,

Мордвинов Вячеслав Александрович

³ Лаборатория молекулярных механизмов патологических процессов, Институт цитологии и генетики СО РАН, Новосибирск, Российская Федерация,

Алексей В.Катохин

³ Лаборатория молекулярных механизмов патологических процессов, Институт цитологии и генетики СО РАН, Новосибирск, Российская Федерация,

Дженнифер Кейзер

⁴ Департамент медицинской паразитологии и биологии инфекций, Швейцарский институт тропиков и общественного здравоохранения, Базель, Швейцария,

⁵ Базельский университет, Базель, Швейцария,

Питер Одерматт

⁵ Базельский университет, Базель, Швейцария,

⁶ Департамент эпидемиологии и общественного здравоохранения, Швейцарский институт тропиков и общественного здравоохранения, Базель, Швейцария,

Пол Дж.Бриндли

⁷ Департамент микробиологии, иммунологии и тропической медицины и Исследовательский центр забытых болезней бедности, Школа медицины и медицинских наук, Университет Джорджа Вашингтона, Вашингтон, округ Колумбия, Соединенные Штаты Америки,

Майборода Олег Андреевич

⁸ Центр протеомики и метаболомики, Медицинский центр Лейденского университета, Лейден, Нидерланды,

⁹ Химический факультет Томского государственного университета, г. Томск, Российская Федерация,

Тирумалайсами П.Велаван

¹⁰ Институт тропической медицины Тюбингенского университета, Тюбинген, Германия,

Фрейдин Максим Борисович

¹¹ Академическое отделение торакальной хирургии, Королевский госпиталь Бромптон, Лондон, Великобритания,

¹² Лаборатория популяционной генетики НИИ медицинской генетики Сибирского отделения Российской академии медицинских наук, Томск, Российская Федерация,

Сазонов Алексей Евгеньевич

¹ Сибирский государственный медицинский университет, г. Томск, Российская Федерация,

Ирина В.Салтыкова

¹ Сибирский государственный медицинский университет, г. Томск, Российская Федерация,

Мария Юрьевна Пахарукова

³ Лаборатория молекулярных механизмов патологических процессов, Институт цитологии и генетики СО РАН, Новосибирск, Российская Федерация,

¹³ Кафедра естественных наук, Новосибирский государственный университет, Новосибирск, Российская Федерация,

Юлия В.Ковширина

¹ Сибирский государственный медицинский университет, г. Томск, Российская Федерация,

Костас Калулис

¹⁴ Фонд ReMedys, Женева, Швейцария,

Крылова Ольга Юрьевна

¹⁵ Внешние исследования и разработки, инновации, Pfizer Россия, Москва, Российская Федерация,

Мария Язданбахш

¹⁶ Отделение паразитологии и Лейденской группы иммунологии паразитов, Медицинский центр Лейденского университета, Лейден, Нидерланды,

Малькольм К.Джонс, редактор

¹ Сибирский государственный медицинский университет, г. Томск, Российская Федерация,

² Лаборатория тропических болезней, отделение патологии, медицинский факультет, Университет Кхонкэн, Кхонкэн, Таиланд,

³ Лаборатория молекулярных механизмов патологических процессов, Институт цитологии и генетики СО РАН, Новосибирск, Российская Федерация,

⁴ Департамент медицинской паразитологии и биологии инфекций, Швейцарский институт тропиков и общественного здравоохранения, Базель, Швейцария,

⁵ Базельский университет, Базель, Швейцария,

⁶ Департамент эпидемиологии и общественного здравоохранения, Швейцарский институт тропиков и общественного здравоохранения, Базель, Швейцария,

⁷ Департамент микробиологии, иммунологии и тропической медицины и Исследовательский центр забытых болезней бедности, Школа медицины и медицинских наук, Университет Джорджа Вашингтона, Вашингтон, округ Колумбия.К., Соединенные Штаты Америки,

⁸ Центр протеомики и метаболомики, Медицинский центр Лейденского университета, Лейден, Нидерланды,

⁹ Химический факультет Томского государственного университета, г. Томск, Российская Федерация,

¹⁰ Институт тропической медицины Тюбингенского университета, Тюбинген, Германия,

¹¹ Академическое отделение торакальной хирургии, Королевский госпиталь Бромптон, Лондон, Великобритания,

¹² Лаборатория популяционной генетики НИИ медицинской генетики Сибирского отделения Российской академии медицинских наук, Томск, Российская Федерация,

¹³ Кафедра естественных наук, Новосибирский государственный университет, Новосибирск, Российская Федерация,

¹⁴ Фонд ReMedys, Женева, Швейцария,

¹⁵ Внешние исследования и разработки, инновации, Pfizer Россия, Москва, Российская Федерация,

¹⁶ Отделение паразитологии и Лейденской группы иммунологии паразитов, Медицинский центр Лейденского университета, Лейден, Нидерланды,

Университет Квинсленда, АВСТРАЛИЯ,

Я ознакомился с политикой журнала, и у авторов этой рукописи есть следующие конкурирующие интересы: OYK работает в коммерческой компании Pfizer LLC.Это не влияет на нашу приверженность всем политикам PLOS NTD в отношении обмена данными и материалами.

Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии надлежащего указания автора и источника.

Предыстория

Группа гельминтозов, вызванных печеночными двуустками семейства трематод Opisthorchiidae, недавно была в центре обсуждения на встрече, на которой ученые из России, Юго-Восточной Азии, Европы и США собрались в городе Томск на западе страны. Сибирь (Россия) создает Томский консорциум по лечению орхоза (TOPIC).Эта инициатива запускает платформу для повышения осведомленности, усиления комплексного контроля и проведения исследований забытого инфекционного заболевания, поражающего население не только в тропических регионах Восточной Азии, но также в умеренных и полуарктических регионах Европы и Азии [1 ].

Важными для человека Opisthorchiidae являются Opisthorchis felineus , Opisthorchis viverrini и Clonorchis sinensis , каждое из которых имеет дискретное, хотя и иногда перекрывающееся географическое распространение: O . felineus является эндемиком Европы и России; С . sinensis в Китае, Республике Корея и северном Вьетнаме; и O . viverrini в Юго-Восточной Азии. Вместе они затрагивают более 45 миллионов человек во всем мире [2]. Заражение человека O . felineus возникает в результате употребления в пищу сырой или недоваренной пресноводной рыбы, несущей метацеркарии паразита. Проглоченные личинки развиваются дальше и мигрируют в желчные протоки посредством хемотаксиса, где взрослые черви питаются желчным эпителием и содержимым желчи.Взрослые черви сбрасывают яйца, которые попадают в желудочно-кишечный тракт и выбрасываются с фекалиями во внешнюю среду. Пресноводные улитки семейства Bithyniidae глотают яйца, и после выхода мирацидиев из яиц внутри улитки проходит несколько стадий развития до тех пор, пока не разовьются церкарии. Распадающиеся церкарии могут проникать в пресноводных рыб, где они проникают в кожу или плоть [3].

В пределах рода Opisthorchis , O . felineus – это вид с наивысшим зоонозным потенциалом, который имеет важное значение не только для ветеринарии, но и для поддержания передачи вируса человеку даже при высоких гигиенических стандартах, при которых риск заражения пресной воды человеческими фекалиями низок [4].Заболевания, связанные с описторхозом, в основном гепатобилиарны, в частности, возникают из-за фиброза желчных протоков и холангита, и выражаются в различных проявлениях, таких как механическая желтуха, гепатомегалия, боли в животе и тошнота [5]. Важно отметить, что есть исследования на животных моделях, подтвержденные другими эпидемиологическими данными, которые указывают, что O . viverrini и C . sinensis инфекции могут привести к холангиокарциноме, обычно неизлечимому и, следовательно, смертельному раку желчных протоков [6,7], что привело к классификации этих паразитов в канцерогены Группы 1 Международным агентством по изучению рака [1 , 8,9].Несмотря на неоспоримое значение этих инфекций для общественного здравоохранения, как с точки зрения числа людей, инфицированных во всем мире, так и с точки зрения клинического воздействия, органы здравоохранения, грантовые агентства и фармацевтическая промышленность уделяют им относительно мало внимания. После плодотворной работы в Таиланде, Корее, а позже в Китае, Лаосе и Камбодже, где ряд исследований прояснили ситуацию в отношении эпидемиологии, патогенеза и контроля, произошел постепенный рост осведомленности.Примечательно, что информация о последовательности генома этих печеночных двуусток становится все более доступной, например, на сайте www.trematode.net [10]. Однако остаются важные пробелы и, в частности, мало информации о O . felineus .

Таким образом, была предпринята инициатива по организации встречи в Томске, городе, расположенном в регионе Западной Сибири, который является высоко эндемичным для O . felineus [4,11], и объединяет мультидисциплинарный коллектив исследователей, работающих над Opisthorchiidae и инфекциями, вызываемыми этими переносимыми рыбами печеночными двуустками.Это событие приветствовала многонациональная фармацевтическая компания Pfizer, которая поддержала встречу и признала важность заражения O . felineus как запущенная угроза здоровью в России. Встреча была направлена ​​на то, чтобы осветить текущую деятельность общественного здравоохранения и исследования болезней, вызываемых Opisthorchiidae, и, в частности, выявить пробелы в наших знаниях об эпидемиологии, клиническом профиле, лечении и фундаментальных механизмах взаимодействия паразит-хозяин.

Ученые, представившие и обсудившие результаты своих исследований, охватили широкий спектр тем, включая эпидемиологию и клинические аспекты этих инфекций, а также аспекты взаимодействия паразита и хозяина и молекулярную биологию этих паразитов.

Эпидемиология, клинические особенности и лечение

Основная часть имеющихся данных по эпидемиологии Opisthorchiidae основана на исследованиях, проведенных на инфекциях, вызванных O . viverrini , и все чаще с C . sinensis , в котором собирались и собираются надежные данные в Юго-Восточной Азии для картирования эндемичных регионов и количественной оценки степени заболеваемости, связанной с инфекциями [2]. Питер Одерматт из Швейцарского института тропиков и общественного здравоохранения обсудил важность этой инфекции в сельских районах Таиланда, Лаоса, Камбоджи и Вьетнама [12]. В частности, инфекция широко распространена в Лаосе, где инфицировано более половины населения; в высокоэндемичных деревнях инфицировано 70% населения.Согласно микроскопии, 50% населения некоторых деревень Лаоса было инфицировано O . viverrini , частота инфицирования возрастает с возрастом [13]. Была обнаружена тесная корреляция между потреблением рыбы и распространенностью O . viverrini в общинах в сельских районах Лаоса, где могут быть инфицированы 23 различных вида рыб в этом регионе, а в некоторых деревнях до 60% некоторых из этих видов рыб несут метацеркарии [14].Обследование кошек и собак, которые часто являются совместным проживанием в домохозяйствах, показало, что 30% этих домашних животных были инфицированы O . viverrini и, таким образом, может способствовать усилению передачи этих паразитов человеку. Более того, глубоко укоренившаяся в культуре привычка к употреблению блюд из сырой рыбы является серьезной проблемой для общественного здравоохранения [15].

Собранные данные о клинических симптомах позволили получить исчерпывающее представление о заболеваниях, связанных с O . viverrini , в котором сообщается, что увеличение интенсивности инфекции и многопаразитарной инфекции было связано с увеличением зарегистрированных симптомов дискомфорта в животе и болезней в эндемичных сообществах [16–18]. Использование ультразвукового исследования в полевых условиях позволило провести широкомасштабное обследование жителей пострадавших деревень, чтобы точно определить аномалии, связанные с инфекцией [19]. У инфицированного населения, исследованного до настоящего времени, нормальные гепатобилиарные изображения обычно не наблюдались, тогда как легкая и тяжелая патология с расширением желчных протоков была зарегистрирована у значительной части взрослого населения в сельской местности [20].

Связь между O . viverrini и холангиокарцинома, или рак желчных протоков, обсуждались Банчобом Срипой из Университета Кхон Каен, Таиланд. Не только самый высокий уровень заболеваемости этим раком желчных протоков в мире наблюдается в Северо-Восточном Таиланде, где O . viverrini очень эндемичен, но есть также убедительные доказательства, полученные на моделях с экспериментальным заражением лабораторных грызунов, демонстрирующие тесную связь между печеночной двуусткой и раком [21].Принимая во внимание, что есть также значительные доказательства ассоциации C . sinensis и рак желчного протока, до сих пор неизвестно, является ли O . felineus разделяет эту особенность, и это явная область, требующая дальнейших исследований [1].

Продолжаются попытки понять факторы риска развития тяжелой заболеваемости, включая рак желчных протоков: может иметь значение коинфекция с другими паразитарными или вирусными (печеночными) инфекциями или курением.Для точного картирования паразитарной инфекции и факторов риска заболеваемости, включая биомаркеры холангиокарциномы, необходимы крупные многоцентровые и межстрановые исследования. Дистанционное зондирование и пространственная байесовская статистика, позволяющая картировать инфекцию на основе геофизических характеристик эндемичных районов, являются важными инструментами, позволяющими выявить социально-демографические и экологические факторы и, следовательно, подготовить крупномасштабные карты корреляции различных факторов риска и заболеваемости, в том числе желчи. рак протока [13].На биологическом уровне метаболический фенотип субъектов с риском развития холангиокарциномы с использованием биологических жидкостей объяснил Олег Майборода из Медицинского центра Лейденского университета, Нидерланды. Использование эффективных аналитических технологий, таких как масс-спектрометрия (МС) и спектроскопия ядерного магнитного резонанса (ЯМР), которые теперь более доступны, чем раньше, может быть полезным для раннего обнаружения, а также для понимания механизмов, которые приводят к развитию рака у инфицированных субъектов. .Другой областью применения технологий является идентификация метаболических профилей, специфичных для Opisthorchiidae, как это уже было сделано для других паразитарных инфекций [22–24], что затем может позволить разработать простые применимые в полевых условиях быстрые тесты.

В настоящее время лечение Opisthorchiidae основано на применении празиквантела в дозе 40 мг / кг массы тела. Данные, представленные Питером Одерматтом, указывают на то, что может потребоваться увеличение дозы празиквантела до 75 мг / кг, но при этом существует риск усиления побочных эффектов, что является важным фактором для соблюдения режима лечения в сообществе [25].Поиск новых методов лечения, которые были бы более эффективными и позволяющими снизить количество побочных эффектов, привел к появлению потенциальных новых лекарств, таких как трибендимидин [26–28].

Взаимодействие хозяин-паразит

Обсуждался ряд основных механизмов взаимодействия хозяин-паразит в отношении патологии и персистенции. Банчоб Срипа представил данные о способности ряда паразитических молекул управлять неконтролируемым ростом клеток-хозяев и, таким образом, объяснить возможную связь между O . viverrini и рак желчного протока. Такие молекулы, как гранулин паразитарного происхождения, который приводит к пролиферации желчных и других клеток млекопитающих [29], или ферменты паразитарного происхождения тиоредоксин (TRX) и тиоредоксинпероксидаза (TPX), которые предотвращают апоптоз, могут быть вовлечены в стимуляцию неконтролируемого роста клетки-хозяева [3]. Более того, есть данные, указывающие, что O . viverrini Экстракты способны стимулировать воспалительные цитокины, такие как IL-6 и IL-8, холангиоцитами человека, мононуклеарными клетками периферической крови, и что более высокий уровень IL-6 наблюдается у инфицированных пациентов с раком желчных протоков по сравнению с таковыми. без [30–32].Вместе эти данные поднимают вопрос о том, обладают ли другие Opisthorchiidae сильными провоспалительными свойствами, которые объясняют повышенный риск рака при заражении этими трематодами и открывают возможности для профилактики.

Связан с воспалительной реакцией, вызванной O . viverrini , Пол Бриндли из Университета Джорджа Вашингтона, Вашингтон, округ Колумбия, США, обсудил изменение микробиома кишечника и желчи инфицированных хозяев. Он представил результаты, которые указывают на заражение O . viverrini изменил микробиом кишечника хомяков. Это исследование обнаружило неожиданное присутствие сообществ очень избранных видов бактерий в желчи инфицированных хомяков. Интересно, что ряд видов экологических бактерий, которых не ожидается в микрофлоре кишечника, похоже, попали в желчь вместе с O . viverrini . Могут ли эти микробы играть важную роль в развитии хронического воспаления желчных путей? Эти виды бактерий не похожи на эндосимбиотические виды Neorickettsia , которые, как известно, связаны с трематодами в целом [33].Тем не менее, учитывая, что лабораторное загрязнение может повлиять на анализ микробиома на основе последовательностей, особенно при анализе биологических жидкостей, отличных от содержимого кишечника и фекалий, и там, где микробиота может быть скудной [34], эти результаты необходимо будет подтвердить в других условиях. Если действительно O . viverrini метацеркарий и / или развивающихся взрослых двуусток переносчиков экологических или экзотических микробов в желчное дерево, стойкие воспалительные реакции на эту связанную с двуустками микробиоту могут быть ключевым фактором в развитии рака [3,19,21,35].Этот отчет подготовил почву для исследований на людях, чтобы проверить, могут ли действовать аналогичные механизмы.

Основной иммунологический профиль людей, инфицированных этими паразитами, был предметом презентаций Ольги Федоровой из Сибирского государственного медицинского университета и Марии Язданбахш из Медицинского центра Лейденского университета, Нидерланды. По сравнению с другими паразитическими гельминтами, относительно мало сделано для иммунологического профилирования людей, инфицированных Opisthorchiidae, особенно выше O . viverrini инфекций [30]. Иммуноэпидемиологические исследования в Томской области сравнивали субъектов, инфицированных O . felineus показал, что существует перекос Th3, о чем свидетельствует повышенный уровень IgE у инфицированных субъектов по сравнению с неинфицированными, но что уровни намного ниже, чем те, которые были обнаружены в исследованиях инфицированных гельминтами субъектов в Гане, где широко распространен шистосомоз, или в Индонезии в целом. сообщества с геогельминтными инфекциями.Это могло произойти из-за того, что интенсивность заражения ниже в O . felineus инфицированных субъектов и что в полуарктических регионах Западной Сибири коинфекций с другими гельминтами гораздо меньше. Однако также возможно, что антигенный состав O . felineus менее способен вызывать ответы Th3. Некоторые доказательства этого получены в исследованиях in vitro, в которых дендритные клетки человека культивировали с O . felineus антигенов приводят к меньшему перекосу Th3 по сравнению с тем, когда дендритные клетки культивировали с антигенами Schistosoma mansoni [36].

Смещение иммунных ответов в сторону Th2, Th3 и регуляторных Т-клеток может быть важным для понимания иммунопатологических процессов, а также для развития рака, связанного с инфекцией. Ряд исследований людей, хронически инфицированных, например, шистосомами или геогельминтами, показал индукцию регуляторных Т [37,38] и В-клеток [39] этими паразитами. Эти иммунные регуляторные клетки могут участвовать в подавлении ответов на неродственные антигены [40,41].Исследование, проведенное в Томской области, показало обратную связь между O . felineus и ответы на аллергены [11], подтверждая мнение о том, что было бы целесообразно исследовать, способны ли Opisthorchiidae индуцировать регуляторные клетки. Это имеет особое значение также из-за возможной связи с развитием рака. Прогноз рака плохой, если в опухолях обнаружены регуляторные Т-клетки, а ряд исследований на экспериментальных моделях показал, что регуляторные Т-клетки связаны с более быстрым ростом опухоли [42,43].Ли О . viverrini и C . sinensis несут молекулы, которые способны индуцировать регуляторные Т- или В-клетки. Недавно было показано, что экскреторные / секреторные (E / S) антигены нематоды Heligmosomoides polygyrus вызывают сильные регуляторные Т-клеточные ответы. Нейтрализация этих E / S антигенов привела к полной элиминации червей [44]. Этот захватывающий подход также можно рассматривать для создания иммунитета к Opisthorchiidae, а также для борьбы с ассоциированным раком желчных протоков.

Презентация Тирумалайсами Велавана, представителя Института тропической медицины Тюбингенского университета, Германия, указала на важность исследований, касающихся врожденных иммунных компонентов системы комплемента и его взаимодействия с Opisthorchiidae. О . felineus имеет внешний синцитиальный цитоплазматический слой в качестве тегументов, как и у других трематод. Более ранние исследования показали, что эти оболочки трематод состоят из остатков D-маннозы / D-глюкозы, N-ацетил-D-глюкозамина / сиаловой кислоты, D-галактозы и остатков N-ацетил-D-галактозамина на гликокаликсе взрослого человека. тегумент и выражены на всех этапах развития.Эти гликоконъюгаты служат в качестве патоген-ассоциированных молекулярных паттернов (PAMP) для иммунного распознавания и последующего опосредованного комплементом уничтожения [45–47]. Ранее было показано, что два элемента распознавания врожденного иммунитета системы комплемента, маннозосвязывающий лектин и фиколины, влияют на исход инфекции в S . haematobium , вызывающий рак мочевого пузыря [48,49]. Кроме того, было установлено, что функциональные варианты этих генов MBL2 и FCN2 модулируют уровни циркулирующей сыворотки и способность связывания с поверхностью паразита, что приводит к нарушению распознавания [50].Следовательно, исследование белков лектинового пути во время инфекции Opisthorchis может помочь лучше понять взаимодействия между хозяином и паразитом во время установления активной инфекции.

Действительно, вопрос генетической регуляции восприимчивости к Opisthorchiidae и генетического контроля развития ассоциированной патологии требует внимания. Максим Фрейдин из Научно-исследовательского института медицинской генетики, Россия, и Royal Brompton Hospital, Великобритания, представил результаты пилотного исследования взаимодействия генов и окружающей среды в Томской популяции, в результате которого было выявлено O . felineus как важный модификатор ассоциаций между Th2 / Th3-регулирующими генами и аллергическим заболеванием. В частности, было показано, что O . Инфекция felineus снижает риск атопической бронхиальной астмы, связанный с полиморфизмом генов SOCS5 и IFNG [4]. Было обнаружено, что экспрессия аллель-специфического гена изменялась присутствием O . felineus , что дает функциональный ключ к механизмам идентифицированного взаимодействия ген-среда.Эти исследования образуют парадигму для оценки того, контролируется ли тканевая патология / развитие рака воспалением в результате взаимодействия генов и окружающей среды.

Диагностика

Попытки использовать молекулярные подходы для обнаружения O . felineus в исследованиях на базе больниц в Европе, где инфекции обнаруживаются спорадически [51]. Презентация Василия Петренко из Медико-биологического союза и Института цитологии и генетики, Новосибирск, Россия, продемонстрировала многообещающие результаты по обнаружению четырех двуусток Opisthorchiidae, O . felineus , в частности, методом ПЦР в реальном времени на основе Taqman с высокой степенью чувствительности и специфичности при работе с фекалиями хомяков, инфицированных местными штаммами. Эти результаты требуют крупномасштабных валидационных исследований, аналогичных текущей деятельности по молекулярной диагностике O . viverrini и C . sinensis и надежная дискриминация O . felineus инфекция [2]. Применимость этих тестов в полевых условиях обсуждалась с точки зрения предоставления диагностических тестов в местах оказания медицинской помощи.Тирумалайсами Велаван представил новый молекулярный диагностический подход для быстрого обнаружения паразитов с использованием метода изотермической амплификации, опосредованной петлей (LAMP) [52]. Эти методики были установлены для O . viverrini , нацеленная на внутренний транскрибируемый спейсер 1 (ITS1) в рибосомной ДНК для специфической амплификации [53]. Методики LAMP просты, чувствительны, специфичны и быстрее, чем ПЦР, требуют минимальной обработки и инструментов, а результаты доступны при считывании невооруженным глазом.Разработка такой методологии LAMP для O . felineus находится в стадии создания.

Биология паразитов и лекарственные цели

Исследовательская группа Института цитологии и генетики в Новосибирске под руководством Алексея Катохина провела филогеографические генетические исследования двуусток Opisthorchiidae с целью сравнения их генетического разнообразия и истории видов [54] . Эти исследования нацелены на объяснение выраженных различий в способности трех сосальщиков паразитировать у разных млекопитающих и пролить свет на степень зооноза у разных видов [2].Эти исследования могут помочь интегрированным программам контроля и углубить наше фундаментальное понимание биологических процессов.

Мария Пахарукова и Вячеслав Мордвинов, также из Института цитологии и генетики Новосибирска, представили данные о структуре и функциональной организации системы биотрансформации ксенобиотиков в O . felineus [55]. Система участвует, вероятно, в О . felineus метаболизм и транспорт эндогенных и экзогенных субстратов.Важно отметить, что цитохром P450 дифференциально экспрессируется в течение жизненного цикла O . felineus и присутствует в O . felineus в большем количестве, чем O . viverrini . Вопрос в том, может ли это иметь какое-либо отношение к синтезу провоспалительных и потенциально канцерогенных соединений, например оксистерин-подобных, катехол-эстроген-хиноноподобных и т. Д., Выделяемых сосальщиками [56,57]. Были также представлены новые данные об исследованиях эффектов празиквантела в O . felineus модель хомяка и in vitro на молодых и взрослых червях, в частности, о подвижности паразитов, жизнеспособности и повреждении тегумента после обработки празиквантелом.

Заключительные замечания: призыв к расширению консорциума

Представленные и обсужденные данные привели нас к выводу, что существует множество групп с совпадающими интересами и соответствующими знаниями, которые готовы работать вместе для достижения общей цели борьбы с инфекциями, вызываемыми двуусткой печени и сопутствующие патологии во всем мире.Самое главное, было подчеркнуто, что это отправная точка для приглашения других групп, активно работающих в области исследований печеночных двуусток, присоединиться к Томскому консорциуму по описторхозу, связавшись с Людмилой Огородовой из Сибирского государственного медицинского университета, Томск, Россия (moc.liamg@muitrosnoc .cipot). В частности, поскольку было ограниченное обсуждение текущего состояния исследований в области клонорхоза, специалисты в этой области также будут особенно приветствоваться.

Лаборатория исследования тропических болезней при университете Кхон Каен имеет успешную программу контроля, так называемую «модель Лавы», основанную на использовании подхода EcoHealth в районе озера Лава на северо-востоке Таиланда [58].Было решено, что эта модель контроля будет взята за образец и модифицирована в соответствии с местными системами здравоохранения и культурными особенностями в других эндемичных районах, но не будет отличаться по сути с привлечением трансдисциплинарного участия и участия заинтересованных сторон на всех уровнях.

Одна из первых проблем, которую необходимо решить, – это понять пробел в знаниях о распространенности O . felineus в России и масштабы связанной с этим заболеваемости; в частности, является ли О . felineus Инфекция связана с повышенным риском рака желчных протоков. Параллельно с этим проводятся мероприятия, способствующие более быстрой разработке проверенных диагностических тестов для точного обнаружения O . felineus инфекция будет стимулироваться, а эффективность лечения используемых в настоящее время лекарств будет проверена, а группы будут работать вместе, чтобы укрепить научные и технологические навыки, необходимые для понимания взаимодействия паразита и хозяина с точки зрения иммунопатогенеза и регуляции.Наконец, всеобъемлющие фундаментальные молекулярно-биологические усилия по выявлению новых мишеней для лекарств или новых профилактических и терапевтических мер будут стимулироваться путем объединения опыта и обмена биологическим материалом, доступным в Консорциуме.

Консорциум должен работать и расширяться в рамках нескольких параллельных совместных исследовательских мероприятий / рабочих пакетов, описанных в дорожной карте высокого уровня (), таких как: бремя / серьезность и контроль со стороны сообщества; клинические исследования; биология и экология паразитов; взаимодействие паразит-хозяин; передача знаний / технологий.

1. Сибирский государственный медицинский университет, Томск, Российская Федерация, 2. Центр протеомики и метаболомики, Медицинский центр Лейденского университета, Лейден, Нидерланды, 3. Кафедра паразитологии и Лейденской группы иммунологии паразитов, Медицинский центр Лейденского университета, Лейден, Нидерланды, 4. Медицинский центр Университета Джорджа Вашингтона, США, 5. Институт цитологии и генетики СО РАН, Новосибирск, Российская Федерация, 6.Институт тропической медицины Тюбингенского университета, Германия, 7. Университет Кхон Каен, Кхон Каен, Таиланд, 8. Pfizer LLC, Москва, Российская Федерация, 9. Фонд ReMedys, Женева, Швейцария, 10. Королевский госпиталь Бромптон, Великобритания; Научно-исследовательский институт медицинской генетики, Томск, Российская Федерация, 11. Швейцарский институт тропиков и общественного здравоохранения, Базель, Швейцария.

Эти мероприятия подробно описаны в плане разрабатываемого проекта. Успех Консорциума будет измеряться по результатам исследований, а в долгосрочной перспективе – по применимости этих результатов в обществе.Таким образом, необходимо уделять внимание передаче технологий через все доступные и возможные механизмы, сокращая разрыв между фундаментальными исследованиями и индустриализацией. Чтобы обеспечить планирование, создание, координацию, продвижение, достижение основных этапов и, наконец, передачу результатов знаний / технологий, приоритетное внимание будет уделяться наличию на борту опыта в области управления программами и индустриализации. Это может быть сделано через организации с промышленным опытом, такие как Pfizer и ReMedys Foundation, которые уже входят в число учредителей Консорциума.(Pfizer стремится положительно влиять на здоровье людей во всем мире. Стратегия корпоративных социальных инвестиций Pfizer направлена ​​на использование всего спектра ресурсов компании – людей, навыков, опыта и финансирования – для расширения доступа к лекарствам и улучшения медицинского обслуживания для люди во всем мире с недостаточным уровнем обеспеченности услугами [http://www.pfizer.com/responsibility/global_health/global_health]. ReMedys – это некоммерческая организация, основанная экспертами биофармацевтической отрасли, которая намеревается внедрить новый, основанный на сотрудничестве подход, позволяющий преодолеть пробел в трансляционных исследованиях и разработках [НИОКР].ReMedys выступает в качестве переводческого подразделения НИОКР и центра для ведущих исследовательских институтов, групп пациентов и клиницистов. Создавая и координируя индивидуальные союзы, ориентированные на пациента, ReMedys объединяет все ресурсы, необходимые для развития, и делает доступными для пациентов с высокими неудовлетворенными потребностями многообещающие терапевтические проекты [http://remedys.net].

Члены-основатели Консорциума подписали Меморандум о взаимопонимании, который будет доступен для подписания исследовательским группам, заинтересованным в том, чтобы стать новыми членами.

Общая программа должна регулироваться Соглашением о Консорциуме, которое находится в стадии заключения, к которому должны быть приглашены новые члены присоединиться и принять участие. Финансирование Консорциума должно быть обеспечено за счет мероприятий, связанных с национальными и международными грантами, участниками. Как описано, Консорциум стремится участвовать в стратегическом совместном исследовании серьезного, но крайне запущенного инфекционного заболевания, которое является причиной тяжелого социально-экономического бремени, включая рак.Исследование также должно быть сосредоточено на уязвимых группах населения, таких как дети, и, следовательно, ожидается, что результаты будут иметь большое социально-экономическое воздействие. Таким образом, Консорциум с соответствующими инструментами может повысить осведомленность общественности через пациента, врача, исследователя, спонсора гранта и правительство. Такое понимание должно способствовать его финансированию также через общественные, благотворительные, международные НПО; партнерство с корпоративной ответственностью; и так далее. Следует изучить другие механизмы финансирования, такие как краудфандинг, в которых могут участвовать все члены Консорциума.

Отчет о финансировании

Международная научная конференция «Описторхоз. Незаметная опасность »(14-15 апреля 2014 г .; Томск; Российская Федерация) при поддержке ООО« Пфайзер », Российского фонда фундаментальных исследований (грант № 14-04-060094; грант № НК 14-04-31752 / 14) и Правительство Томской области. Финансирующие организации не играли никакой роли в дизайне исследования, сборе и анализе данных, принятии решения о публикации или подготовке рукописи.

Список литературы

Описторхоз – обзор | Темы ScienceDirect

124.1 Описторхоз и клонорхоз

Введение

Описторхоз и клонорхоз вызываются печеночными сосальщиками из рода Opisthorchiadae и Clonorchiadae . Три наиболее распространенных вида, вызывающих заболевания у людей, – это Opisthorchis viverrini, O. felineus и Clonorchis sinensis .

Эпидемиология

Opisthorchis viverrini является эндемиком Юго-Восточной Азии, в основном Таиланда, Лаосской Народно-Демократической Республики, южной части Вьетнама и Камбоджи. Распространенность на северо-востоке Таиланда составляла 90% в 1980-х годах и остается около 20%, несмотря на меры контроля. Opisthorchis felineus является эндемиком России и Восточной Европы, а C. sinensis обычен в Корее, Китае и северном Вьетнаме. В эндемичных районах дети в возрасте от 1 года были инфицированы O.viverrini .

Естественная история, патогенез и патология

Люди являются случайным хозяином O. viverrini, O. felineus и Clonorchis sinensis . Употребление в пищу сырых или недоваренных карповых рыб (например, карпа), содержащих метацеркарию – инфекционную стадию этих сосальщиков, – приводит к инфицированию. Метацеркария, выделяющаяся в кишечнике, перемещается через ампулу Фатера в общий желчный проток к желчному пузырю и периферическим желчным протокам в печени и превращается во взрослых червей (рис.124,1). Взрослые черви выделяют яйца, которые выводятся с калом. Попав в пресную воду, из яиц вылупляются мирацидии, которые поглощаются улитками, в которых происходит размножение паразитов. Церкарии выходят из улиток и заражают восприимчивых пресноводных рыб, инцистируя их как метацеркарии.

Присутствие взрослых червей в желчных протоках вызывает хроническое раздражение; черви также выделяют токсичные метаболические вещества. Иммунный ответ приводит к инфильтрации эозинофилами и мононуклеарными клетками в перидуктальных областях; могут возникнуть вторичные бактериальные инфекции.Наблюдается десквамация эпителиальных клеток желчных протоков, гиперплазия эпителиальных клеток и железистая пролиферация (рис. 124.2). Внутрипеченочные желчные протоки расширяются с появлением булавы на дистальных участках и кистозными изменениями. Желчный пузырь может быть расширен и содержать белесую желчь [1], а на его стенке могут быть видны гипертрофированные эпителиальные клетки. Степень тяжести патологии зависит как от интенсивности, так и от продолжительности инфекции. Хронические изменения в сочетании с эндогенными и экзогенными канцерогенами, особенно с нитрозаминами, вызывают мутагенные изменения в эпителии желчных протоков и могут привести к холангиокарциноме.

Клинические признаки

Острые симптомы чаще встречаются при заражении C. sinensis и O. felineus и редко встречаются при O. viverrini . Высокая температура, артралгия, миалгия, увеличение лимфатических узлов, эозинофилия и, иногда, отек лица могут возникать через 2–3 недели инфекции во время миграции и развития глистов [2]. Поскольку черви еще не созрели, на этой стадии яйцеклетки в кале обнаруживаться не будут. Заболевание обычно длится 1-2 недели. Иногда наблюдается аллергический гепатит, особенно в тяжелых случаях.

Хронические инфекции обычно протекают бессимптомно. Большинство инфекций обнаруживается при обычном осмотре кала. В симптоматических случаях жалобами являются неспецифические симптомы, такие как усталость, анорексия, метеоризм, дискомфорт в животе, плохой аппетит и периодический жидкий стул. Своеобразное ощущение жара в правой верхней части живота – характерный симптом, обнаруживаемый при инфекции O. viverrini . При обследовании обнаруживается субфебрильная температура и гепатомегалия [3].

Осложнения, такие как рецидивирующий холангит или абсцесс, вызванные вторичными бактериальными инфекциями, часто встречаются при запущенной инфекции.Пациенты обращаются с жаром, желтухой и болями в животе с гепатомегалией и увеличенным желчным пузырем. Холангиокарцинома сильно связана с инфекцией описторхиса и клонорхиса [4], особенно в сочетании с диетой с высоким содержанием нитрозаминов. Исследования на животных документально подтвердили, что у хомяков, инфицированных O. viverrini , развилась холангиокарцинома при кормлении диетой с высоким содержанием нитрозаминов [5].

Оценка пациента и дифференциальный диагноз

Поскольку пациенты с ранней или легкой инфекцией могут протекать бессимптомно, диагноз обычно основывается на рутинном исследовании кала.Люди в эндемичных районах, которые едят сырую рыбу и имеют неспецифические абдоминальные симптомы, должны ежегодно проходить обследование стула на Opisthorchis или Clornorchis ova. Однако эти яйцеклетки трудно отличить от сосальщиков, присутствующих в тонком кишечнике [6]. Пациенты с инфекцией кишечного сосальщика обычно страдают хронической водянистой диареей.

Острый описторхоз или клонорхоз отличаются от острого фасциолеза, острого шистосомоза и других тканевых паразитов по анамнезу и эпидемиологии.

На поздних стадиях заболевания пациенты могут иметь механическую желтуху, холангит или холангиокарциному; другие причины механической желтухи, такие как камни желчных путей, должны быть исследованы.

Диагноз

Обследование кала на Opisthorchis или Clonorchis ova является стандартом диагностики. Другие образцы, которые можно использовать для обнаружения яйцеклеток, – это двенадцатиперстная жидкость или желчь, взятые с помощью эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии (ERCP) или во время операции.

Серология может использоваться для диагностики острой инфекции, но не помогает при хронической инфекции или повторном инфицировании в эндемичных районах, так как положительные антитела сохранятся после лечения. Обнаружение со-проантигена можно использовать как «тест на излечение» после лечения.

ПЦР позволяет обнаруживать ДНК Opisthorchis в образцах фекалий и отличать их от кишечных сосальщиков с высокой чувствительностью и специфичностью. Это также полезно для эпидемиологических обследований [7].

Ультрасонография печени и желчного пузыря на ранних стадиях инфекции обычно показывает увеличенный нефункционирующий желчный пузырь с осадком.Инфекции на более поздних стадиях могут проявляться расширением внутрипеченочных желчных протоков или образованием. Новообразование в печени с расширением желчных протоков внутри очага поражения свидетельствует о холангиокарциноме. Холангиография проводилась до того, как стала доступна компьютерная томография (КТ) или магнитно-резонансная томография (МРТ). Могут быть визуализированы расширенные внутрипеченочные желчные протоки с дистальной булавой (рис. 124.3), а также случайные дефекты наполнения из-за наличия взрослых сосальщиков (рис. 124.4). КТ или МРТ полезны для определения стадии холангиокарциномы.

Лечение

Opisthorchis viverrini

Празиквантел – препарат выбора. При дозе 25 мг / кг массы тела перорально трижды в течение 1-2 дней показатель излечения составил 100% [8]. Однократная доза 40 мг / кг перед сном дала 91–95% излечение, тогда как доза 50 мг / кг дала 97% излечение, но с более высокой частотой нежелательных явлений [9, 10]. Поэтому для массового лечения рекомендуется празиквантел в дозе 40 мг / кг.

Альбендазол в дозе 400 мг два раза в день в течение 3–7 дней показал частоту излечения только 40–63% [11].

Clonorchis sinensis

Празиквантел эффективен при клонорхозе. Двадцать пять мг / кг три раза в день в течение 1 дня дает 85% излечение, в то время как та же доза, вводимая в течение 2 дней, излечивает до 100%. Однократная доза 40 мг / кг дала только 25% излечение [12].

Пациентам с вторичным холангитом следует назначать противомикробные препараты. При раннем обнаружении холангиокарцинома может быть удалена. Однако при позднем обнаружении паллиативное лечение путем оттока желчи может помочь облегчить симптомы механической желтухи.Прогноз для этих пациентов плохой, поскольку химиотерапия или лучевая терапия обычно не эффективны при холангиокарциноме.

Профилактика и контроль

Тщательное приготовление рыбы – лучший способ предотвратить заражение. Это должно быть обеспечено посредством непрерывного санитарного просвещения в эндемичных районах. Меры борьбы с помощью программ массового лечения и улучшения санитарии могут снизить распространенность.

Описторхоз и микробиом – PubMed

Печеночные двуустки Opisthorchis viverrini, O.felineus и Clonorchis sinensis – это близкородственные трематоды, переносимые рыбами, эндемичные в Восточной Азии, Евразии и Сибири. После проглатывания паразиты попадают в желчевыводящие пути, где хроническая инфекция часто приводит к холангиокарциноме (CCA). Инфекция C. sinensis или O. viverrini классифицируется Международным агентством по изучению рака как канцероген Группы 1. Заражение O. felineus также может быть канцерогенным. Механизм (ы), с помощью которого инфекция этими печеночными сосальщиками достигает кульминации в ОСА, остаются неуловимыми, хотя они, вероятно, будут многофакторными.Пока еще недостаточно изучено влияние описторхоза на микробиом хозяина, несмотря на сообщения о том, что паразиты-гельминты способны влиять на микробиом, потенциально модулируя воспаление желудочно-кишечного тракта в ответ на появление патогенных штаммов бактерий. Здесь мы рассматриваем недавние открытия, касающиеся описторхоза, микробиома и связанных с ним вопросов. У хомяка поддающаяся лечению модель инфекции, вызванной печеночной двуусткой, и вызванной инфекцией болезнью желчевыводящих путей и CCA, инфекцией O.viverrini нарушает микробиом желудочно-кишечного тракта, включая увеличение количества Lachnospiraceae, Ruminococcaceae, Lactobacillaceae и других, одновременно уменьшая количество Porphyromonadaceae, Erysipelotrichaceae и Eubacteriaceae. Кроме того, сложное микробное сообщество ассоциируется с паразитами желчного дерева, включая Helicobacter pylori и родственные бактерии. Более того, в Таиланде у людей с описторхозом наблюдается более высокий уровень инфицирования Helicobacter, что зависит от интенсивности инфекции, вызванной двуусткой.Экспериментальное заражение хомяков Opisthorchis felineus приводит к увеличению альфа-разнообразия микробиоты желчевыводящих путей. У людей инфицирование O. felineus изменяет состав желчного микробиома с увеличением числа видов Klebsiella, Aggregatibacter, Lactobacillus, Treponema и других. Некоторые филотипы архей произошли исключительно с желчью людей, инфицированных O. felineus.

Ключевые слова: Желчь; Печеночная двуустка; Микробиом; Микробиота; Описторхоз.

А как насчет клинических проявлений?

228 Pathoom Sukkaromdee et al. / J Acute Dis 2017; 6 (5): 227-228

реакций и перекисного окисления липидов против острого описторхоза у хомяков, подвергшихся воздействию

BNF [4] ».

С учетом клинических проявлений острого описторхоза,

«острая абдоминальная боль в правом подреберье и признаки

холестаза» является частым случаем симптоматического случая [5]. Иногда

клинический симптом тяжелый.У пациента может быть лихорадка и

«осложнения, такие как абсцессы печени и желчных протоков и холангит»

[6]. В случае, если острый описторхоз встречается в

случаях с основным заболеванием, можно ожидать более серьезного клинического проявления

. Навроцкий отметил, что «у больного с острым описторхозом

с сочетанием гемолитической анемии было обнаружено

с преобладанием клинических и лабораторных проявлений

гепатохолангита на ранних стадиях заболевания и преобладанием

субфебрильности с прогрессирующей эозинофилией. наличие

регрессивных симптомов [7].”

Для лечения острого описторхоза эффективен празиквантел

[5]. Пахарукова и др. сообщил, что «in vitro препарат вызвал разрушение

и вакуолизацию тегумента Opisthorchis felineus

(O. felineus), сокращение мускулатуры червя, паралич и

необратимых изменений морфологии [8]».

2.3 Фебрильный эозинофильный синдром с холестазом и О.

felineus

Помимо обычного острого описторхоза, вызываемого Opisthorchis

viverrini, описторхоз может быть вызван другим возбудителем, таким как O.felineus. При остром описторхозе, вызванном O. felineus, частой проблемой является эозинофильный синдром с холестазом.

Traverso et al. отметили, что «крупная вспышка O. felineus в Италии

предполагает, что описторхоз развивается как фебрильный эозинофильный синдром

с холестазом, а не как гепатитоподобный синдром [9]».

Известные ситуации вспышек были зарегистрированы из Италии.

Почти половина инфицированных протекает бессимптомно.Сосредоточение внимания

на симптомах симптоматических случаев, легкая лихорадка, тошнота,

боли в животе и миалгии наблюдаются, а эозинофилия распространена

[10].

3. Заключение

Острый описторхоз – важная проблема, связанная с инфекцией, вызванной сосальщиком печени

. О нем мало упоминается в литературе, и в эндемичных районах о нем могут забыть

. Без раннего распознавания проблемы

возможна хроническая инфекция, которая в конечном итоге приведет к нежелательному осложнению

, холангиокарциноме.

Заявление о конфликте интересов

Авторы сообщают об отсутствии конфликта интересов.

Ссылки

[1] Хьюз Т., О’Коннор Т., Течасен А., Намват Н., Лойлом В., Эндрюс

RH, et al. Описторхоз и холангиокарцинома в Юго-Восточной Азии: нерешенная проблема

. Int J Gen Med 2017; 10: 227-237.

[2] Пахарукова М.Ю., Мордвинов В.А. Печеночный двуустник Opisthorchis felineus:

биология, эпидемиология и канцерогенный потенциал.Trans R Soc Trop Med

Hyg 2016; 110 (1): 28-36.

[3] Третьяков А.М., Лозицкий 觘 И.А., Третьякова О.А. Острый описторхиаз

холецистохолангит. Хирургия (Моск) 1977; 3: 35-39.

[4] Удомсук Л., Чатуфонпрасерт В., Ярукамджорн К., Сититаворн П.

Андрографолид улучшает индуцированную бета-нафтофлавонами активность фермента CYP1A

и перекисное окисление липидов у хомяков с острым описторозом

. J Med Assoc Thai 2016; 99 (Дополнение) 1: S22-S27.

[5] Линднер А., Вебер С., Риттвегер М., Штокер Х, Арасте К. 55-летний мужчина

Пациент из Таиланда с острой болью в правом верхнем квадранте живота. Терапевт

(Берл) 2015; 56 (8): 944-948.

[6] Вондлинг А.М., Лобатто С., Кортбек Л.М., Наус Х., Дориго-Зетсма Дж.В.

Лихорадка, недомогание и эозинофилия после употребления в пищу сырой рыбы в Италии:

Заражение, вызванное печеночной двуусткой (Opisthorchis felineus). Нед Тейдшр. Geneeskd

2012; 156 (5): A3873.

[7] Навроцкий АН. Случай острого описторхоза в сочетании с хронической

наследственной гемолитической анемией. Тер Арх 2014; 86 (11): 84-86.

[8] Пахарукова М.Ю., Шилов А.Г., Пирожкова Д.С., Катохин А.В., Мордвинов

В.А. Первое комплексное исследование эффектов празиквантела in vivo и

in vitro на европейском печеночном двуустке Opisthorchis felineus (Trematoda). Int J

Antimicrob Agents 2015; 46 (1): 94-100.

[9] Traverso A, Repetto E, Magnani S, Meloni T, Natrella M, Marchisio

P, et al.Крупная вспышка Opisthorchis felineus в Италии указывает на

, что описторхоз развивается как фебрильный эозинофильный синдром с холестазом

, а не как гепатитоподобный синдром. Eur J Clin Microbiol

Infect Dis 2012; 31 (6): 1089-1093.

[10] Арминьякко О., Катерини Л., Маруччи Дж., Ферри Ф., Бернардини Дж., Наталини

Рапони Дж. И др. Болезни человека, вызываемые Opisthorchis felineus flukes,

Италия. Emerg Infect Dis 2008; 14 (12): 1902-1905.

[Загружено бесплатно с http://www.jadweb.org в среду, 3 января 2018 г., IP: 10.232.74.23]

Обозначение дополнений к текущему списку тропических болезней в Федеральном законе о пищевых продуктах, лекарствах и косметических средствах

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, HHS.

Окончательный заказ.

Федеральный закон о пищевых продуктах, лекарствах и косметических средствах (FD&C Act) разрешает Управлению по контролю за продуктами и лекарствами (FDA или Агентство) выдавать ваучеры на приоритетное рассмотрение (PRV) заявителям на получение продуктов от тропических болезней, если заявки соответствуют определенным критериям.Закон о FD&C перечисляет болезни, которые считаются тропическими болезнями для целей получения PRV, и предусматривает расширение этого списка Агентством для включения других болезней, которые удовлетворяют определению «тропических болезней», подпадающих под действие PRV, как указано в Законе о FD&C. Агентство определило, что этому определению соответствуют две трематодные инфекции пищевого происхождения, описторхоз и парагонимоз, и поэтому добавляет их в список обозначенных тропических болезней, применение продуктов которых может привести к присуждению PRV.Спонсоры, подающие определенные заявки на лекарства или биологические продукты для профилактики или лечения описторхоза или парагонимоза, могут иметь право на получение PRV, если такие заявки одобрены FDA.

Данный приказ выдан 15 июля 2020 года.

Отправляйте электронные комментарии о дополнительных заболеваниях, предлагаемых для обозначения, на https://www.regulations.gov. Отправьте письменные комментарии по дополнительным заболеваниям, предлагаемым для обозначения, в штаб-квартиру Dockets (HFA-305), Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, 5630 Fishers Lane, Rm.1061, Rockville, MD 20852. Все комментарии должны быть обозначены номером в реестре, указанным в скобках в заголовке этого документа.

Кэтрин Шуман, Центр оценки и исследований лекарственных средств, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, 10903 New Hampshire Ave., Bldg. 22, Ком. 6242, Сильвер Спринг, Мэриленд 20993-0002, 301-796-1300, [email protected]; или Стивен Рипли, Центр оценки и исследований биологических препаратов, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, 10903 New Hampshire Ave., Корп. 71, ком. 7301, Сильвер Спринг, Мэриленд 20993-0002, 240-402-7911.

Содержание

I. Предыстория: Ваучерная программа Priority Review

II. Классифицируемые болезни

A. Описторхоз

B. Парагонимоз

III. Процесс запроса о добавлении дополнительных болезней в список

IV.Закон о сокращении документооборота

V. Список литературы

I. Предыстория: ваучерная программа Priority Review

Раздел 524 Закона о FD&C (21 USC 360n), который был добавлен разделом 1102 Закона о поправках к Управлению по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов 2007 г. (Pub. L. 110-85), использует стимулы PRV для поощрения разработки новых лекарств. , включая биологические продукты, для профилактики и лечения определенных заболеваний, от которых в совокупности страдают миллионы людей во всем мире.Чтобы иметь право на получение PRV тропического заболевания, лекарство должно быть предназначено для профилактики или лечения «тропического заболевания», как указано в разделе 524 (a) (3) Закона о FD&C. Этот список может быть расширен Агентством в соответствии с разделом 524 (a) (3) (S) Закона о FD&C, который уполномочивает FDA определять своим приказом «любое другое инфекционное заболевание, для которого нет значительного рынка сбыта в развитых странах. и это непропорционально влияет на бедные и маргинализованные группы населения »в качестве дополнения к списку тропических болезней, утвержденные заявки на лекарства для которых могут иметь право на получение PRV.Дополнительную информацию о программе PRV для тропических болезней можно найти в руководстве для отрасли «Ваучеры на приоритетное рассмотрение тропических болезней» от 6 октября 2016 г. (81 FR 69537), доступном по адресу https://www.fda.gov/ media / 72569 / скачать.

20 августа 2015 г. FDA опубликовало окончательный приказ (80 FR 50559) (окончательный приказ от августа 2015 г.), в котором болезнь Шагаса и нейроцистицеркоз назначаются в качестве дополнений к списку тропических болезней согласно разделу 524 Закона о FD&C.В окончательном постановлении от августа 2015 г. также изложена интерпретация FDA установленных законом критериев для обозначения тропических болезней и расширен список тропических болезней в соответствии с разделом 524 (a) (3) (R) Закона о FD&C (переименованный в раздел 524 (a) ( 3) (S) Закона о FD&C). Добавления по заказу в установленный законом список тропических болезней, отвечающих критериям PRV, опубликованный в Федеральном реестре , можно найти по адресу https://www.fda.gov/ AboutFDA / CentersOffices / OfficeofMedicalProductsandTobacco / CDER / ucm534162.htm.

В этом документе FDA применило свои критерии окончательного заказа от августа 2015 года для анализа того, соответствуют ли пищевые инфекции Start Printed Trematode, описторхоз и парагонимоз, установленным критериям для включения в список тропических болезней в соответствии с разделом 524 Закона о FD&C.

II. Классифицируемые болезни

FDA рассмотрело все болезни, внесенные в публичный реестр (FDA-2008-N-0567) в период с 20 июня 2018 г. по 21 ноября 2018 г., как потенциальные дополнения к списку тропических болезней в соответствии с разделом 524 Закона о FD&C. к процессу рассмотрения дела, описанному на веб-странице Агентства по адресу https: // www.fda.gov/ AboutFDA / CentersOffices / OfficeofMedicalProductsandTobacco / CDER / ucm534162.htm. На основе оценки с использованием критериев из своего окончательного постановления от августа 2015 года, FDA определило, что следующие дополнительные заболевания будут обозначены в качестве дополнений к списку тропических болезней для целей программы PRV по тропическим болезням в соответствии с разделом 524 Закона о FD&C:

• Описторхоз
• Парагонимоз

Четыре основные трематодные инфекции пищевого происхождения, определенные Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ), включают эти две инфекции, а также фасциолез, который был включен в исходный установленный законом список тропических болезней в соответствии с разделом 524 (a) (3) FD&C. Act, и клонорхоз, который, как установило FDA, в настоящее время не соответствует требованиям для включения в список тропических болезней, утвержденные заявки на лекарственные препараты для которых могут иметь право на получение PRV в соответствии с разделом 524 Закона о FD&C (см. «Уведомление FDA о решении не указывать клонорхоз в качестве дополнения к действующему списку тропических заболеваний в Федеральном законе о пищевых продуктах, лекарствах и косметических средствах», опубликованном в другом месте в этом выпуске Федерального реестра ).

Пищевые трематодные инфекции вызываются паразитическими трематодами, широко известными как двуустки. Трематодные инфекции передаются естественным путем от позвоночных животных людям и обратно. Люди заражаются в результате употребления в пищу сырых или недостаточно приготовленных продуктов (, например, рыбы, ракообразных и овощей), которые являются носителями мельчайших личиночных стадий паразитов.

Обоснование FDA для добавления этих болезней в список обсуждается в следующих анализах.

A. Описторхоз

Описторхоз вызывается трематодами Opisthorchis viverrini или O. felineus, , приобретенными в результате употребления в пищу сырой или недоваренной рыбы (см. 1). Естественными конечными хозяевами этих сосальщиков O. viverrini или O. felineus являются кошки и другие хищники, питающиеся рыбой (ссылка 1). O. viverrini сосальщиков зарегистрировано в Таиланде, Лаосе, Камбодже и Вьетнаме, а сосальщиков O. felineus – в Италии, Германии, Беларуси, России, Казахстане и Украине (см.2).

Конечным местом расположения взрослых особей O. viverrini и O. felineus являются меньшие желчные протоки печени (ссылка 3). Симптомы, вызванные описторхозом, связаны с воспалением и фиброзом тканей, прилегающих к желчным протокам. Хотя у большинства инфицированных людей симптомы отсутствуют, у пациентов может развиться холангит, внутрипеченочные камни или холангиогепатит. Хроническая инфекция также связана с развитием холангиокарциномы, тяжелой и смертельной формы рака желчных протоков, и O.viverrini признаны Международным агентством по изучению рака как Группа 1, что означает, что агент классифицируется как канцерогенный для человека (ссылки 4 и 5).

Существует одно одобренное FDA средство для лечения описторхоза, празиквантел, одобренное в 1982 г. и предназначенное для лечения инфекций, вызванных всеми видами шистосомы, и инфекций, вызванных сосальщиками печени Clonorchis sinensis и O. viverrini (ссылка 6. ).

1.Нет значительного рынка в развитых странах

В развитых странах не существует значительного рынка для лечения или профилактики описторхоза. Как указано выше, описторхоз возникает в результате O. viverrini и O. felineus (ссылка 7). O. viverrini были зарегистрированы в Таиланде, Лаосе, Камбодже и Вьетнаме. O. felineus были зарегистрированы в Италии, Германии, Беларуси, России, Казахстане и Украине (ссылка 7). С г.viverrini и O. felineus имеют ограниченный географический диапазон, заражение в других странах происходит только в результате передвижения инфицированных людей. O. viverrini и O. felineus сосальщики имеют продолжительность жизни от 25 до 30 лет, что означает, что описторхоз может сохраняться долгое время после первоначального заражения пациента, однако, как описано ниже, в развитых странах эти цифры невысоки.

Таиланд, Лаос, Камбоджа, Вьетнам, Беларусь, Россия, Казахстан и Украина не включены в список стран с высоким уровнем дохода Всемирного банка, который, как описано в окончательном постановлении FDA от августа 2015 года, будет использоваться в качестве доказательства того, что страна должна считаться «развитой страной» для определения добавлений к списку тропических болезней, отвечающих критериям PRV, в соответствии с разделом 524 Закона о FD&C (см.8). Однако Германия, Греция и Италия входят в список стран с высоким уровнем дохода Всемирного банка и поэтому считаются развитыми странами для целей этого порядка (ссылка 8).

В развитых странах, где обнаружено O. viverrini и O. felineus , распространенность описторхоза очень низкая. С 1980-х годов в Германии было зарегистрировано всего около пяти случаев заражения людей O. felineus , а в Греции – в конце 1990-х и начале 2000-х годов (хотя одна из этих инфекций могла возникнуть в другом месте) (см.9). В Италии наблюдается рост числа зарегистрированных случаев инфицирования людей из-за увеличения потребления маринованного филе сырого линя ( Tinca tinca ), инфицированного O. felineus (ссылка 9). Однако даже при таком росте показателей инфицирования общее число зарегистрированных случаев описторхоза в Италии с 2003 по 2011 год составило всего 211 (ссылка 9). Как описано в окончательном постановлении от августа 2015 года, FDA использует показатель распространенности заболевания в 0,1 процента населения развитых стран, чтобы помочь в определении того, может ли существовать «значительный рынок» для лечения болезни.В этих трех странах с высоким уровнем дохода, где было зарегистрировано O. viverrini и O. felineus , показатели распространенности значительно ниже, чем те, которые, по мнению FDA, могут стать достаточным рыночным стимулом для стимулирования разработки новых лекарственных препаратов для предотвратить или лечить описторхоз. Следовательно, в развитых странах, где встречается описторхоз, уровень распространенности инфекции недостаточен для создания значительного рынка для лечения.

В настоящее время нет оценки количества людей, инфицированных описторхозом в Соединенных Штатах.Имеющаяся информация об описторхозе в Соединенных Штатах показывает, что распространенность описторхоза намного ниже, чем 0,1 процента населения. Из инфекций, которые действительно происходят в Соединенных Штатах, трематодные инфекции пищевого происхождения встречаются преимущественно у иммигрантов и путешественников в эндемичные регионы и из них (ссылки 10 и 11). Например, в ретроспективном исследовании, проведенном в одной клинике медицины путешествий в США за 6 лет, только 17 случаев Opisthorchis spp. и Clonorchis spp. были идентифицированы в результате анализа медицинских карт (ссылка 12). Все пациенты с выявленными случаями были мигрантами из Лаоса, Камбоджи, Таиланда, Вьетнама, бывшего Советского Союза и Эквадора (ссылка 12).

Есть свидетельства того, что военнослужащие США подверглись воздействию Opisthorchis spp. и Clonorchis spp. во время их службы во Вьетнамской войне (ссылка 13). В одном исследовании были доказательства того, что ветераны, вероятно, ранее были инфицированы, но пациенты в исследовании не имели доказательств продолжающейся инфекции, учитывая отрицательные результаты анализов стула и отрицательные результаты визуализации, и поэтому в настоящее время у них не будет текущих инфекций, требующих лечения. (См.13).

Как показано выше, описторхоз редко встречается в развитых странах. Рынок лекарств от описторхоза в развитых странах, таких как Соединенные Штаты, будет в основном состоять из иммигрантов и путешественников в эндемичные регионы и из них, а также из военного населения, служащего в эндемичных регионах. Эти рынки вряд ли обеспечат достаточный стимул для стимулирования разработки продуктов для лечения или профилактики описторхоза. В настоящее время FDA не известно о каком-либо значительном финансировании разработки лекарств от описторхоза со стороны США.Источники в правительстве США, и описторхоз не входит в список потенциальных агентов биотерроризма Центров по контролю и профилактике заболеваний (CDC).

2. Описторхоз непропорционально поражает бедные и маргинализованные группы населения

Описторхоз непропорционально поражает бедные и маргинализованные группы населения во всем мире. В странах, где зарегистрировано O. viverrini или O. felineus , описторхоз преимущественно встречается у популяций, живущих в бедных условиях.Например, в сельской местности на северо-востоке Таиланда, где валовой внутренний продукт (ВВП) на душу населения составляет менее 4000 долларов, зарегистрированная распространенность описторхоза обычно превышает 30 процентов населения (ссылка 14). Напротив, в городском Бангкоке, где ВВП на душу населения составляет около 15 000 долларов США, распространенность описторхоза составляет менее 5 процентов населения (ссылки 14 и 15). Аналогичным образом, в Лаосе, в более бедных сельских южных провинциях (уровень бедности от 30 до 50 процентов), зарегистрированный уровень распространенности описторхоза является самым высоким – от 20 до 30 процентов, тогда как в относительно более благополучном городском районе Вьентьяна в Лаосе (уровень бедности менее 20 процентов). ), по сообщениям, распространенность описторхоза составляет менее 5 процентов (см.15 и 16). Аналогичная тенденция отмечается в Камбодже, где самая высокая зарегистрированная распространенность описторхоза (24 процента) наблюдается в сельских провинциях Кампонг Чам и Такео, где уровень бедности превышает 50 процентов (ссылки 15 и 17).

Описторхоз также включен в Список забытых тропических болезней ВОЗ (ссылка 18). Справочная группа ВОЗ по эпидемиологии бремени болезней пищевого происхождения определила описторхоз как важную причину инвалидности с предполагаемой ежегодной заболеваемостью более 16 315 инфекций и 1498 смертей, что приводит к глобальному количеству лет жизни с поправкой на инвалидность (DALY), которое рассчитывается путем сложения числа лет жизни, потерянных из-за смертности, и количество лет, прожитых с инвалидностью из-за заболеваемости в результате болезни, составило 188 346 (см.19 и 20).

Учитывая вышеизложенную информацию, FDA заключает, что описторхоз непропорционально поражает бедные и маргинализованные группы населения.

3. Определение FDA

С учетом факторов, описанных выше, FDA установило, что описторхоз соответствует как установленным законом критериям «отсутствие значительного рынка сбыта в развитых странах», так и «несоразмерно поражает бедные и маргинализованные группы населения». Поэтому FDA назначает описторхоз в качестве дополнения к списку тропических болезней в соответствии с разделом 524 Закона о FD&C.

B. Парагонимоз

Paragonimiasis вызывается Paragonimus spp., – трематодами, приобретенными в результате употребления в пищу сырых или недоваренных ракообразных (крабов и раков) (ссылка 1). Естественные конечные хозяева Paragonimus spp. – это кошки, собаки и другие хищники, питающиеся ракообразными (ссылка 1). Paragonimus spp. зарегистрированы в Китае, Филиппинах, Японии, Вьетнаме, Республике Корея (Южная Корея), Тайване, Таиланде, Центральной и Южной Америке, Африке, и были редкие сообщения об обнаружении этих двуусток на Среднем Западе Соединенных Штатов ( Ref.21). Конечное местонахождение взрослых особей Paragonimus spp. У человека. находится в легочной ткани (ссылка 1). Симптомы, вызванные парагонимозом, включают хронический кашель с окровавленной мокротой, боль в груди, одышку и лихорадку (ссылка 1). Paragonimus spp. могут мигрировать в другие части тела, например, в мозг, где они могут вызывать серьезные церебральные проявления (ссылка 1). Нет одобренных FDA средств лечения парагонимоза.

1. Отсутствие значительного рынка в развитых странах

FDA не известно о каких-либо значительных рынках для лечения или профилактики парагонимоза в Соединенных Штатах или других развитых странах.Как указано выше, парагонимоз вызывается Paragonimus spp. двуусток, которые были зарегистрированы в Китае, Филиппинах, Японии, Вьетнаме, Южной Корее, Тайване, Таиланде, Центральной и Южной Америке, Африке, и были редкие сообщения об обнаружении этих двуусток на Среднем Западе Соединенных Штатов. Ограниченный ареал Paragonimus spp. означает, что инфекции за пределами этих эндемичных стран происходят только в результате передвижения инфицированных людей. Из перечисленных выше стран и регионов Южная Корея, Тайвань, Уругвай, Чили и Панама включены в список стран с высоким уровнем дохода Всемирного банка (см.8).

В развитых странах, где Paragonimus spp. , согласно опубликованным данным, полученным Агентством, распространенность парагонимиоза низкая. Например, в Японии с 2001 по 2012 год было 443 пациента, которые были направлены в одно учебное заведение с диагнозом парагонимоз (ссылка 22). Большинство коренных японцев, больных парагонимозом, были жителями одного острова; в то время как одна четверть случаев произошла у иммигрантов, в основном из Китая, Таиланда и Кореи (см.22). В Южной Корее распространенность парагонимиоза резко снизилась по мере развития страны; в 1960-е годы, по данным внутрикожного тестирования, по меньшей мере 2 миллиона человек были инфицированы парагонимозом; к 1990-м годам распространенность снизилась до 1 процента от предыдущей оценки (см. п. 23). В сравнительно недавнем обзоре медицинских карт в другом крупном специализированном медицинском центре в Сеуле, Южная Корея, только 36 пациентам был поставлен диагноз легочного парагонимиоза за 10-летний период (с 1994 по 2004 год).FDA не смогло найти опубликованную информацию о распространенности парагонимиоза у людей в Уругвае, Чили, Аргентине или Панаме (есть редкие сообщения на Среднем Западе США). В одном исследовании сообщалось о 16 случаях парагонимиоза, приобретенных в Миссури с 2008 по 2014 год, которые были связаны с употреблением в пищу сырых раков (ссылка 24).

Рынок лекарств от парагонимоза в большинстве развитых стран будет состоять в основном из иммигрантов и путешественников из эндемичных регионов.Эти низкие показатели распространенности в развитых странах вряд ли послужат достаточным стимулом для поощрения разработки продуктов для лечения или профилактики парагонимоза в развитых странах.

2. Парагонимоз непропорционально поражает бедные и маргинализованные группы населения

Парагонимоз непропорционально поражает бедные и маргинализованные группы населения во всем мире. Истинное бремя парагонимоза неясно, учитывая население, которому он подвержен; вероятно занижение сведений, особенно в африканских регионах (см.25 и 26). Хотя эпидемиологические данные по парагонимиозу скудны, передача трематод пищевого происхождения внутри стран обычно ограничивается ограниченными территориями и отражает поведенческие и экологические модели, которые связаны с социально-экономическим статусом. Сюда входят пищевые привычки людей, методы производства и приготовления пищи, а также распределение промежуточных хозяев. Например, пища может быть загрязнена в результате негигиеничного приготовления и хранения. Кроме того, потребление сырой рыбы и ракообразных является основным фактором риска заражения этими паразитами.Жизненный цикл паразитов тесно связан с водой и санитарией. У населения, не имеющего доступа к туалетам или инфраструктуры канализационной системы, необработанные фекальные отходы людей и животных могут быть обнаружены рядом с водой или использованы в качестве навоза или корма для рыб. Это может привести к заражению питьевой воды и водных овощей, что приведет к непрерывному циклу инфекций.

Paragonimiasis включен в Список забытых тропических болезней ВОЗ (ссылка 18). Справочная группа ВОЗ по эпидемиологии бремени болезней пищевого происхождения определила парагонимоз как важную причину инвалидности с расчетным ежегодным уровнем заболеваемости 139 238 инфекциями и 250 смертельными исходами, в результате чего общее количество лет жизни с поправкой на инвалидность составило 1 048 937 (см.27). Учитывая вышеизложенную информацию, FDA пришло к выводу, что парагонимоз непропорционально поражает бедные и маргинальные группы населения.

3. Определение FDA

С учетом факторов, описанных выше, FDA определило, что парагонимоз соответствует как установленным законом критериям «отсутствие значительного рынка в развитых странах», так и «несоразмерно поражает бедные и маргинализованные группы населения». Поэтому FDA назначает парагонимоз в качестве дополнения к списку тропических болезней в соответствии с разделом 524 Закона о FD&C.

III. Процесс запроса о добавлении дополнительных болезней в список

Целью этого приказа является добавление болезней в список тропических болезней, которые, по мнению FDA, соответствуют критериям раздела 524 (a) (3) (S) Закона о FD&C. Расширяя список в этом порядке, FDA не означает, что в будущем в этот список будут добавлены другие заболевания. Заинтересованные лица могут подавать запросы на добавление дополнительных заболеваний в список в публичный список, установленный FDA для этой цели (см. https: // www.rules.gov, Документ № FDA-2008-N-0567). Такие запросы должны сопровождаться информацией, подтверждающей, что заболевание соответствует критериям, изложенным в разделе 524 (a) (3) (S) Закона о FD&C. FDA будет периодически рассматривать эти запросы и, при необходимости, расширять список. Для получения дополнительной информации посетите веб-страницу Агентства по адресу https://www.fda.gov/ AboutFDA / CentersOffices / OfficeofMedicalProductsandTobacco / CDER / ucm534162.htm.

IV. Закон о сокращении бумажного документооборота

В этом окончательном постановлении подтверждается «открытый» статус ранее созданного публичного реестра, через который заинтересованные лица могут подавать запросы на добавление дополнительных болезней в список тропических болезней, которые, по мнению FDA, соответствуют критериям раздела 524 (a) ( 3) (S) Закона о FD&C.Такой запрос информации не подлежит рассмотрению Управлением по управлению и бюджету в соответствии с 5 CFR 1320.3 (h) (4) Закона о сокращении бумажного документооборота 1995 г. (44 USC 3501-3521). В частности, факты или мнения, представленные в ответ на общие запросы комментариев от общественности, опубликованные в Федеральном реестре или других публикациях, независимо от их формы или формата, не подлежат налогообложению, при условии, что никто не обязан предоставлять конкретную информацию, относящуюся к комментатор, кроме необходимого для самоидентификации, в качестве условия полного рассмотрения комментария Агентством.

V. Список литературы

Следующие ссылки, отмеченные звездочкой (*), выставлены в Управлении Dockets (см. АДРЕСА ) и доступны для просмотра заинтересованными лицами с 9:00 до 16:00, с понедельника по пятницу; они также доступны в электронном виде по адресу https://www.regulations.gov. Ссылки без звездочек не публикуются на сайте https://www.regulations.gov , поскольку на них действуют ограничения авторского права.Некоторые из них могут быть доступны по адресу веб-сайта, если он указан. Ссылки без звездочек доступны для просмотра только в Управлении делами. FDA проверило адреса веб-сайтов, по состоянию на дату публикации этого документа в Федеральном реестре , , но веб-сайты могут меняться со временем.

1. * ВОЗ, 2018 г., «Информационный бюллетень по трематодозам пищевого происхождения», по состоянию на 23 октября 2019 г., https://www.who.int/ news-room / fact sheet / detail / foodborne-trematodiases .

2. * CDC, 2018, «Parasites – Opisthorchis Infection, Epidemiology & Risk Factors», по состоянию на 20 февраля 2018 г., https://www.cdc.gov/ parasites / opisthorchis / epi.html.

3. * ВОЗ, 2018, «Информационный бюллетень по трематодозам пищевого происхождения», по состоянию на 8 февраля 2018 г., https://www.who.int/ news-room / fact sheet / detail / foodborne-trematodiases. .

4. * ВОЗ, Международное агентство по изучению рака (МАИР), 2019 г., «Монографии МАИР по выявлению канцерогенных опасностей для людей, агентов, классифицированных в соответствии с монографиями МАИР», Vols.1-124, по состоянию на 23 октября 2019 г., https://monographs.iarc.fr/agents -pted-by-the-iarc /.

5. * ВОЗ, МАИР, 2012 г., «Монографии МАИР по оценке канцерогенных рисков у людей, Opisthorchis Viverrini и Clonorchis Sinensis», Vol. 100B, 341-370, по состоянию на 23 октября 2019 г., https://monographs.iarc.fr/ wp-content / uploads / 2018/06 / mono100B-13.pdf.

6. Национальная медицинская библиотека США, 2015 г., «Этикетка: таблетка бильтрицид-празиквантел, пленочное покрытие», DailyMed.

7. * CDC, 2018, «Parasites – Opisthorchis Infection: Resources for Health Professionals», по состоянию на 24 октября 2019 г., https://www.cdc.gov/ parasites / opisthorchis / health_ Professionals / index .html.

8. Всемирный банк, 2018 г., «Всемирный банк по странам и кредитным группам», по состоянию на 12 декабря 2018 г., https://datahelpdesk.worldbank.org/ knowledgebase / article / 9-world-bank-country- и-кредитные группы.

9.Позио, Э., О. Арминьякко, Ф. Ферри и М. Гомес, 2013 г., «Opisthorchis Felineus, новая инфекция в Италии и ее последствия для Европейского Союза», Acta Tropica, epub перед печатью 18 января, 2013 г., DOI: 10.1016 / j.actatropica.2013.01.005.

10. Ферст, Т., У. Дуталер, Б. Срипа и др., 2012, «Трематодные инфекции: печеночные и легочные двуустки», Инфекционные болезни Северной Америки, 26 (2): 399-419.

11. Цянь, М-Б., Г-Д.Чен, С. Лян и др., 2012 г., «Глобальная эпидемиология клонорхоза и его связь с холангиокарциномой», Инфекционные болезни бедности, epub перед печатью 25 октября 2012 г., doi: 10.1186 / 2049-9957-1 -4.

12. Stauffer, W.M., J.S. Селлман, П.Ф. Walker, 2004, «Биллиарные двуустки печени (описторхоз и клонорхоз) у иммигрантов в Соединенных Штатах: часто неявные и диагностированные через годы после прибытия», журнал Journal of Travel Medicine, 11 (3): 157-159.

13. Псевдос Г., Ф.М. Форд и С. Хонг, 2018 г., «Скрининг ветеранов США во Вьетнаме на предмет воздействия печеночной двуустки через 5 десятилетий после окончания войны», Инфекционные заболевания в клинической практике, epub перед печатью 16 января 2018 г., doi: 0.1097 / IPC.0000000000000611.

14. * Офис Национального совета по экономическому и социальному развитию Таиланда, 2015 г., «Валовой региональный и провинциальный продукт, издание 2016 г.», по состоянию на 25 октября 2019 г., https: // www.nesdc.go.th/ nesdb_ ru / ewt_ w3c / ewt_ dl_ link.php? filename = national_ account & nid = 4317.

15. Sithithaworn, P., P. Yongvanit, K. Duenngai, et al., 2014, «Роль инфекции печеночного двуустки как фактора риска развития холангиокарциномы», журнал Journal of Hepato-Bili-Pancreatic Science, epub перед печатью 10 января 2014 г., doi: 10.1002 / jhbp.62.

16. Эппрехт, М., Н. Майнот, Р. Девина и др., Start Printed Page 42887 и Международный институт исследований продовольственной политики, 2008 г., «География бедности и неравенства в Лаосской Народно-Демократической Республике», Швейцарский национальный центр компетенции в исследованиях Север-Юг, Geographica Bernensia.

17. Азиатский банк развития, 2014, «Анализ бедности в Камбодже, город Мандалуйонг, Филиппины», Азиатский банк развития.

18. * ВОЗ, 2018 г., «Забытые тропические болезни», по состоянию на 24 октября 2019 г., https://www.who.int/neglected_decities / болезни / en /.

19. * ВОЗ, Справочная группа по эпидемиологии бремени болезней пищевого происхождения, 2015 г., «Оценки ВОЗ глобального бремени болезней пищевого происхождения на 2007-2015 гг.», По состоянию на 24 октября 2019 г., https: // www.who.int/ foodsafety / публикации / болезни пищевого происхождения / fergreport / en /.

20. Yeh, T.C., P.R. Lin, E.R. Chen, and M.F. Шайо, 2001 г., «Текущее состояние паразитарных инфекций человека на Тайване», журнал по микробиологии, иммунологии и инфекциям, 34 (3): 155-160.

21. * CDC, 2013, «Parasites — Paragonimias: Epidemiology & Risk Factors», по состоянию на 24 октября 2019 г., https://www.cdc.gov/ parasites / paragonimus / epi.html.

22. Нагаясу, Э., А. Йошида, А. Хомбу и др., 2015, «Парагонимоз в Японии: двенадцатилетний ретроспективный обзор случая, 2001-2012», Internal Medicine, epub до выхода в печать Январь 15, 2015, DOI: 10.2169 / internalmedicine. 54.1733.

23. Чо, S.Y., Y. Kong, and S.Y. Канг, 1997 г., «Эпидемиология парагонимоза в Корее», Журнал тропической медицины и общественного здравоохранения Юго-Восточной Азии, 28 (Дополнение 1): S32-36.

24.Фишер, П.У. и Г.Дж. Вейл, 2015 г., «Североамериканский парагонимоз: эпидемиология и диагностические стратегии», Expert Review of Anti-Infect Therapy, epub перед выходом в печать 3 апреля 2015 г., doi: 10.1586 / 14787210.2015.1031745.

25. * ВОЗ, Справочная группа по эпидемиологии бремени болезней пищевого происхождения, 2015 г., «Оценки ВОЗ глобального бремени болезней пищевого происхождения, 2007-2015 гг.», По состоянию на 24 октября 2019 г., https://www.who.int/ foodsafety / Публикации / пищевое_ заболевание / fergreport / ru /.

26. * CDC, 2018, «Parasites — Clonorchis: Resources for Health Professionals», по состоянию на 24 октября 2019 г., https://www.cdc.gov/ parasites / clonorchis / health_ Professionals / index. html.

27. Накамура-Учияма, Ф., К. Хиромацу, К. Исивата и др., 2003 г., «Текущее состояние паразитарных заболеваний в Японии», Internal Medicine, 42 (3): 222-236.

Дата: 8 июля 2020 г.

Лоуэлл Дж. Шиллер,

Главный помощник комиссара по политике.

[FR Док. 2020-15252 Подано 7-14-20; 8:45]

КОД СЧЕТА 4164-01-P

Описторхоз и холангиокарцинома в Юго-Восточной Азии: неразрешенная проблема

Thomas Hughes, ^1, * Thomas O’Connor, ^1, * Anchalee Techasen, ^2,3 Nisana Namwat, ^2,3 Watcharin Loilome, ^2,3 Ross H Andrews, ^2–4 Narong Khuntikeo, ^3,5 Puangrat Yongvanit, ^3,6 Paiboon Sithithaworn, ^3,7 Саймон Д. Тейлор-Робинсон ¹

¹ Отделение здоровья пищеварительной системы, Отделение хирургии и рака, Имперский колледж Лондона, Лондон, Великобритания; ² Кафедра биохимии, Медицинский факультет, Центр по изучению заболеваний печени и холангиокарциномы, ³ Программа скрининга и лечения холангиокарциномы (CASCAP), Университет Кхон Каен, Кхон Каен, Таиланд; ⁴ Медицинский факультет, кампус Святой Марии, Имперский колледж, Лондон, Великобритания; ⁵ Кафедра хирургии, ⁶ Кафедра биохимии, ⁷ Кафедра паразитологии, Медицинский факультет, Центр печеночных трематодов и холангиокарциномы, Университет Кхон Каен, Кхон Каен, Таиланд

Резюме: Распространенность холангиокарциномы ( CCA) в Юго-Восточной Азии намного выше, чем в других регионах мира.Употребление в пищу сырых, ферментированных или недоваренных карповых рыб, инфицированных печеночной двуусткой, Opisthorchis viverrini sensu lato (sl), приводит к хроническому воспалению желчных путей, перидуктальному фиброзу и повышению риска рака. Может быть сопутствующий гломерулонефрит. Процесс заражения трудно прервать, потому что оказалось чрезвычайно трудно изменить привычки питания, а жизненный цикл двуустки не может быть нарушен из-за высокой распространенности у собак и кошек-резервуарных хозяев. Для диагностики описторхоза можно использовать анализ кала и иммуноферментный анализ.Диагностика ОСА является сложной, отчасти из-за отсутствия точных характеристик визуализации, но также из-за сложности получения образцов для цитологии или гистологии. Доказано, что этот рак устойчив к обычным химиотерапевтическим методам лечения, поэтому существуют два возможных метода лечения – это хирургическая резекция и трансплантация печени, которые требуют раннего обнаружения опухоли для наибольшего успеха. Позднее проявление симптомов снижает шансы на успешное хирургическое вмешательство.Хотя инфекции печеночного двуустки можно лечить с помощью празиквантела, люди часто инфицируются повторно, и множественные повторные инфекции могут быть более опасными, чем единичная длительная инфекция. Для ранней диагностики необходимы ключевые исследования по обнаружению и характеристике новых биомаркеров на всех этапах канцерогенного пути.

Ключевые слова: Opisthorchis viverrini , CCA, Таиланд, Лаос, лечение, паразиты, канцероген, общественное здравоохранение, гельминты

Биология Opisthorchis viverrini

Opisthorchis viverrini sl – это печеночная двуустка человека, которая в настоящее время поражает 10 миллионов человек в Северо-Восточном Таиланде и в Лаосской Народно-Демократической Республике. ^1,2 Это комплекс видов, включающий множество генетически различных криптических видов (некоторые из которых морфологически идентичны), которые инфицируют различные генетические популяции улиток, связанные с конкретными речными заболоченными территориями. Таким образом, он упоминается как Opisthorchis viverrini sensu lato (sl) или O. viverrini sl. ^3,4 Первыми промежуточными хозяевами в жизненном цикле (рис.1) являются улиток Bithynia , видовой комплекс, включающий по крайней мере 11 криптических видов, соответствующих O.viverrini sl. Следовательно, существует высокая степень генетической изменчивости в обоих комплексах видов, связанных с географическим положением (например, между водно-болотными угодьями реки Чи и водно-болотными угодьями реки Нам Нгум) ⁵ (Рисунок 2; Таблица 1).

Эти улитки, Bithynia siamensis goniomphalos , Bithynia siamensis и Bithynia funiculata (рисунок 1), являются первыми промежуточными хозяевами O.viverrini sl, до 8,37% которых могут быть инфицированы, хотя в большинстве регионов этот показатель составляет <1%. ^5–8 После развития зрелых церкарий (личинок трематодных червей) они выходят из улитки-хозяина в воду и активно ищут вторичного промежуточного хозяина, рыб семейства Cyprinidae . ⁹ В течение 3 недель церкарии превращаются в инфекционные метацеркарии (инцистированные личинки). ^10–12 Рыбы накапливают инфекционные метацеркарии, особенно в области головы и плавников, и имеют гораздо более высокую распространенность инфекции – от 42.От 9% (у Henicorhynchus lineatus ) до 100% (у Amblyrhynchichthys усекает ). ¹³ Люди могут заразиться, если они едят зараженную карповую рыбу без достаточного нагревания мяса в сырых, частично приготовленных или ферментированных блюдах, таких как Koi Pla . ^14,15 Блюда, подобные этому, имеют социальное и культурное значение, что затрудняет поддержку изменений в режимах питания. ¹⁶ Таким образом, повторное инфицирование является обычным явлением, несмотря на простоту лечения инфекции с помощью празиквантела. ¹⁷

Проглоченные метацеркарии вылупляются в двенадцатиперстной кишке, а затем перемещаются через общий желчный проток в дистальный желчный проток, где они созревают в течение 2 месяцев. ^10,11 Собаки и представители семейства кошачьих действуют как резервуарные хозяева. Кошки, по-видимому, имеют более высокую распространенность инфекции, чем собаки (36,4% по сравнению с 3,8%), и это может быть связано со способом передачи. ¹⁸ Этих животных часто кормят остатками пищи (что соответствует традиционному образу жизни семей, поедающих сырую рыбу), а кошки, по-видимому, более склонны есть рыбьи головы и плавники, оставленные для них. ¹⁸ Взрослые печеночные двуустки производят яйца в желчном пузыре, желчных протоках и протоках поджелудочной железы, которые попадают в пищеварительную систему с желчью и выводятся вместе с калом. Фекальное загрязнение воды, содержащей улиток Bithynia , является большой проблемой и вызывает завершение жизненного цикла (рис. 1). Хотя плохая санитария может быть основной причиной попадания фекалий человека в пресную воду, улучшения, скорее всего, не предотвратят продолжение передачи O. viverrini sl, поскольку резервуарные хозяева кошек и собак будут продолжать передавать яйца (рис.

Путь холангиокарциномы (CCA), индуцированной Opisthorchis viverrini

Всемирная организация здравоохранения классифицировала O. viverrini sl как канцероген группы один из-за его роли в индукции CCA. ^19,20 Первоначально инфекции, вызванные двуусткой, вызывают острое воспаление крупных желчных протоков и портальной соединительной ткани. ²¹ Однако было показано, что хронические инфекции и воспаление являются факторами риска для развития нескольких стадий канцерогенеза. ²² Несмотря на простоту лечения и массовое распространение противогельминтного препарата, празиквантела, множественное повторное инфицирование является обычным явлением, а инфекции, как правило, носят хронический характер. ¹⁵

При хронических инфекциях в эпителии желчных протоков можно увидеть гиперплазию, аденоматозные образования и гранулематозное воспаление. ²¹ Они вызваны механическими травмами и продуктами обмена веществ двуустки. Оральные и брюшные присоски двуустки вызывают механические повреждения в процессе питания и миграции, что приводит к изъязвлению перидуктальной ткани.Это позволяет яйцам двуустки проникать в ткань, что, в свою очередь, вызывает гранулематозное воспаление ткани вокруг них. ¹⁵ Продукты метаболизма Fluke могут быть токсичными или иммуногенными и могут взаимодействовать с эпителием желчных протоков, вызывая гиперплазию. ²³ Инфильтрация воспалительных клеток была связана с присутствием антигенов O. viverrini sl, в том числе в областях, где сами печеночные сосальщики не обнаружены (например, желчные протоки слишком малы в диаметре, чтобы они могли проникнуть). ^15,21 Было высказано предположение, что это воспаление может быть опосредовано паразитоспецифическим воспалительным цитокином интерлейкином (ИЛ) -6, а позже было продемонстрировано повышение уровня ИЛ-6 до O. viverrini sl уровня экскреторных / секреторных веществ. связан с повышенным на 63% риском развития прогрессирующей PDF (симптом хронической инфекции O. viverrini sl и индикатор высокого риска развития CCA), и что у лиц в третьем квартиле по выработке IL-6 уровень выработки IL-6 на 127% выше риск развития продвинутой PDF, чем люди в первом квартиле производства IL-6. ¹⁷ В настоящее время хорошо известно, что хроническое воспаление, вызванное длительными или повторяющимися инфекциями O. viverrini sl, играет большую роль в развитии многих факторов и событий, которые приводят к ОСА, в первую очередь повышенного производства оксид азота (NO). ^24–27

NO, а также другие кислородные радикалы, такие как супероксид (O ₂ ^–), образуются в хронически воспаленных тканях (с использованием индуцибельной NO-синтазы или iNOS в случае NO) как иммунный ответ, направленный на уничтожение паразита. ²⁵ Паразитоспецифические Т-клетки и цитокины активируют такие клетки, как макрофаги, тучные клетки, эозинофилы и эпителиальные клетки, для синтеза NO, который является цитотоксичным (повреждает клетки) и генотоксичным (повреждает ДНК). ²⁸ Это в значительной степени является результатом образования активных форм кислорода и активных форм азота (ROS / RNS). NO может реагировать с супероксидом с образованием пероксинитрита (ONOO ^–), высокореакционной молекулы, которая может вызывать окислительное и нитративное повреждение ДНК за счет образования аддуктов ДНК, таких как 8-оксо-7,8-дигидро-2′-дезоксигуанозин ( 8oxodG) и 8-нитрогуанин. ²⁶ Это результирующее повреждение ДНК было связано с увеличением пролиферации клеток, вызванным накоплением ядерного антигена пролиферирующих клеток (PCNA) в эпителии желчных протоков (особенно при повторных инфекциях). ²⁹ Помимо этого, NO, как было показано, еще больше увеличивает возможность канцерогенеза за счет ингибирования репарации ДНК и ингибирования апоптоза. ^30–32 Избыточное производство NO в результате длительной инфекции и воспаления O. viverrini sl может также увеличить потенциал эндогенного синтеза N-нитрозаминов, таких как канцерогенный N-диметилнитрозамин (NDMA ).Было показано, что эта реакция возникает в воспаленном желчном протоке. ^28,33,34 _{Уровни NDMA были связаны с лимфопролиферативным ответом на антигенов O. viverrini sl и могут быть обнаружены в моче инфицированных людей. ³⁵}

Другой эффект связанных с воспалением ROS / RNS – перекисное окисление липидов. Продукты окисления липидов (такие как транс-4-гидрокси-2-ноненаль) могут реагировать с основаниями ДНК с образованием аддуктов этено-ДНК 1, N ⁶ -этено-2′-дезоксиаденозин (εdA) и 3, N ⁴ -этено-2′-дезоксицитидин (εdC). ³⁶ Эти поражения могут инициировать канцерогенез за счет специфических замен пар оснований и, как было показано, накапливаются в белых кровяных тельцах O. viverrini sl-инфицированных индивидуумов вместе с 8-oxodG. ³⁶ Присутствие аддуктов ДНК, 8oxodG и 8-нитрогуанина, в эпителии желчных протоков и присутствие NDMA в моче O. viverrini sl-инфицированных людей исчезают при лечении празиквантелом, что сильно усиливает связь между ними. эффекты и О.viverrini sl инфекция. ^35,37 Количество аддуктов ДНК, εdA и εdC, также значительно снижается при лечении противопаразитарными препаратами, и их также можно измерить в моче. ³⁶ Было показано, что без лечения празиквантелом 8-нитрогуанин и 8-oxodG остаются в эпителии хомяков через 180 дней после заражения. ²⁹ Однако было показано, что повторное инфицирование увеличивает скорость инфильтрации воспалительных клеток, экспрессию iNOS в эпителии, выработку NO и образование 8-нитрогуанина и 8oxodG с каждой повторной инфекцией, что в конечном итоге увеличивает повреждение ДНК и риск развития рака. ²⁹ Это поднимает вопрос о том, лучше ли лечить людей с высоким риском повторного заражения празиквантелом, поскольку он может принести больше вреда, чем пользы. У этого вопроса много социальных и моральных сложностей, но дополнительные исследования эффектов препарата и повторного заражения могут помочь приблизиться к поиску ответа.

Снижение иммунного ответа на хроническую инфекцию O. viverrini sl может частично объяснить, почему множественное повторное инфицирование может быть более разрушительным, чем одна хроническая инфекция, но также предполагает наличие иммуносупрессии. ³⁸ Со временем можно увидеть постепенное уменьшение воспаления с соответствующим увеличением PDF – одного из ключевых этапов и идентификаторов риска развития ОСО. ²⁹ На протяжении всего инфекционного процесса воспаления происходит прогрессирующее разрушение и ремоделирование эпителия желчных протоков, а также усиление синтеза коллагена типа I и типа III. ^17,39 Связь PDF с повышенным риском развития CCA означает, что в Северо-восточном Таиланде наличие PDF используется для определения группы «повышенного риска» для расширенного планирования ультразвукового сканирования. ⁴⁰

Взаимодействие между факторами риска

Риски для здоровья, связанные с образом жизни, и генетические полиморфизмы могут взаимодействовать с эффектами инфекции O. viverrini sl, усиливая потенциальные канцерогенные эффекты. На животных моделях инфекций O. viverrini sl было показано, что нитрозамины являются важным элементом холангиоканцерогенеза. ⁴¹ Диета в Северо-Восточном Таиланде, обычно содержащая ферментированную, сушеную или соленую рыбу и свинину, с высоким содержанием предварительно образованных нитрозаминов и, следовательно, может быть ключевой причиной высокой распространенности CCA, помимо риска содержания метацеркарий. ⁴² В Северо-восточном Таиланде их также часто бывает в высоких концентрациях в колодезной воде. ⁴³ Алкоголь и курение, особенно в сочетании друг с другом, могут усиливать канцерогенное действие инфекции O. viverrini sl. Курение дополнительно вводит в организм нитрозамины, а также многие другие известные канцерогенные вещества. ⁴⁴ Алкоголь влияет на метаболизм, распределение и канцерогенное действие нитрозаминов, тем самым создавая больший риск канцерогенеза для людей с высоким потреблением нитрозаминов. ⁴⁵ Генетические полиморфизмы, такие как нулевой вариант фермента глутатион-S-трансферазы (GSTM1), также могут повышать риск рака в сочетании с инфекцией O. viverrini sl. Считается, что неэффективная форма этого фермента, выводящего канцерогены, приводит к увеличению выработки эндогенного нитрозамина у инфицированных O. viverrini sl – и к усилению канцерогенного эффекта. ⁴³ Существует множество других заболеваний, поражающих желчевыводящие пути, которые связаны с заболеваемостью ОСА, например, первичный склерозирующий холангит, врожденный фиброполикистоз печени, аденомы желчных протоков, билиарный папилломатоз, гепатолитиаз и цирроз, и есть даже слабые связи с гепатитом. B и C. ⁴⁶ Однако существует очень мало опубликованных исследований комбинированных эффектов, которые они могут иметь при инфекции O. viverrini sl. Еще одним новым фактором риска для CCA является воздействие асбеста. ⁴⁷ Было бы интересно изучить степень воздействия, которое это могло оказать на Юго-Восточную Азию, особенно в связи с инфекцией O. viverrini sl. Дальнейшие исследования могут дать более полное представление о влиянии комбинации факторов риска на риск О.viverrini sl и, возможно, поможет сформировать образование и политику в этой области в Юго-Восточной Азии.

Коморбидность почек

Было обнаружено, что почечные патологии развиваются вторично по отношению к гепатобилиарным аномалиям. В исследовании с участием хомяков, инфицированных O. viverrini sl, мезангиопролиферативная гломерулопатия развивалась через 8 недель, за которой следовали атрофия канальцев и фиброз, а также отложение амилоида, что совпало с PDF и CCA. ⁴⁸ Одно исследование обнаружило иммуноглобулины к O.viverrini sl в моче, что свидетельствует о гломерулонефрите, и заключил, что IgG против O. viverrini sl может иметь потенциал в качестве биомаркера из-за положительной корреляции с прогрессированием заболевания. ⁴⁹ Считается, что это вызвано отложением иммунных комплексов, приводящим к хемоаттракции лейкоцитов и воспалению, таким образом увеличивая размер пор клубочков. Чем больше размер пор, тем больше IgG достигает мочи до такого уровня, что он перегружает реабсорбционную способность проксимального канальца. ^50,51 Этот аспект описторхоза заслуживает дополнительных исследований, чтобы можно было правильно диагностировать заболевание и лечить его как синдром.

Диагноз

Метод седиментации формалина и этилацетата (FECT) в настоящее время считается золотым стандартом для определения инфекции O. viverrini sl и использует микроскоп для подсчета любых яиц, присутствующих в фекалиях, и количественной оценки интенсивности инфекции в организме. яйца на грамм (epg). ^52,53

FECT – это простая, неинвазивная процедура, но требует наличия опытного микроскописта из-за частой низкой яйценоскости отдельных особей, а также нескольких образцов и повторов для уменьшения количества ложноотрицательных результатов. ⁵² Этот метод также основан на том, что паразиты достигли уровня зрелости, необходимого для выпуска яиц в желудочно-кишечный тракт, что приводит к низкой специфичности, поскольку яйца могут отсутствовать, несмотря на инфекцию O. viverrini sl. Более того, яиц O. viverrini sl можно легко спутать с яйцами других паразитов, например мелких кишечных сосальщиков, что приводит к ложноположительным результатам. ⁵⁴ Таким образом, FECT часто используется вместе с твердофазным иммуноферментным анализом на основе моноклональных антител (mAb) (ELISA) или непрямым ELISA на антитела.

mAb ELISA обнаруживает антигенов O. viverrini sl в кале или копроантигенов и является более чувствительным, чем FECT. Он не перекрестно реагирует с сосальщиками, в отличие от непрямого ELISA на антитела, но выявляет только текущие инфекции, в то время как непрямой ELISA на антитела может обнаруживать прошлые инфекции, поскольку антитела сохраняются в жидкостях организма после лечения празиквантелом. ⁵⁵ Те, у кого в прошлом были инфекции, все еще подвержены риску CCA, поэтому непрямой иммуноферментный анализ на антитела полезен для идентификации этой когорты.

Непрямой иммуноферментный анализ антител используется, когда доступен только образец крови или мочи. Хотя уровни антител в сыворотке выше, моча является неинвазивной альтернативой, не требующей быстрой обработки или квалифицированного флеботомиста. ⁵⁶ Оба теста ELISA более чувствительны к инфекциям O. viverrini sl, чем FECT. Распространенность инфекций O. viverrini sl означает, что некоторые люди, вероятно, инфицированы глистами, которые еще не достигли зрелости и поэтому не выделяют яйца, что свидетельствует о необходимости использования ELISA для подтверждения результата FECT и предотвращения ложноотрицательные. ⁵⁷

Следующим шагом будет определение степени заболевания. Имеющиеся симптомы ОСО не могут обеспечить дифференциальный диагноз, поэтому для диагностики PDF и ОСА часто используются методы визуализации и эндоскопические методы. ⁵⁸ Ультразвук является основным инструментом визуализации в Юго-Восточной Азии из-за его низкой стоимости и портативности. Он чувствителен к расширению желчных протоков и может обнаруживать PDF, но не злокачественные новообразования. Поэтому при обнаружении аномалий в больнице проводят МРТ и КТ. ⁵⁹ И КТ, и МРТ могут определять злокачественность, но МРТ обеспечивает превосходное разрешение мягких тканей, может определять перидуктальную инфильтрацию и степень локализации опухоли, а также может идентифицировать небольшие поражения в большей степени, чем КТ. ^60,61 Однако компьютерная томография стоит дешевле и поэтому широко используется в Юго-Восточной Азии в качестве альтернативы. ⁶² Эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография (ERCP) используется для визуализации билиарного дерева, а также получения желчных щеток и образцов желчи для гистопатологии и цитологии. ^63,64 Однако фиброзная природа опухоли может привести к низкому результату сбора образцов, а ряд других ошибок отбора образцов и интерпретации снижает специфичность этого метода. ^65,66 Существует также терапевтическое значение, так как можно использовать пластиковые или саморасширяющиеся металлические стенты для дренажа желчных путей. ⁶⁷ Магнитно-резонансная холангиопанкреатография (MRCP) – это сканирование с помощью магнитно-резонансной томографии, оптимизированное для желчевыводящих и панкреатических протоков, и оно все чаще становится предпочтительным диагностическим тестом из-за его неинвазивной природы в отличие от ERCP. ⁶⁸ Использование высокого содержания воды в желчи в качестве контрастного вещества, это отличный метод для оценки обструкции желчных путей и локализации поражений, но ERCP по-прежнему часто требуется для биопсии и установки стентов. ⁶⁹

Всем доступным в настоящее время биомаркерам не хватает специфичности и чувствительности, поэтому настоящее исследование сосредоточено на надежных биомаркерах, позволяющих проводить ранний мониторинг описторхоза. ^70,71

Биомаркеры

Изображения в формате PDF крайне субъективны; следовательно, необходимы биомаркеры для определения лиц, подверженных риску развития ОСО, для мониторинга заболевания. ⁷² CCA имеет несколько путей, поэтому в идеале необходимо несколько биомаркеров, чтобы охватить все пути, что требует различных направлений исследования. ⁷³

В одном из таких подходов использовалась магнитно-резонансная спектроскопия для анализа химического состава желчи у лиц с ОСА по сравнению с контрольной группой и оценки того, можно ли использовать какие-либо отличающиеся молекулы в качестве биомаркеров. Используя многомерный анализ распознавания образов, образцы CCA были успешно выделены для образцов без CCA с чувствительностью 80% и специфичностью 95%, при этом фосфатидилхолин, желчные кислоты H-18 и желчные кислоты, конъюгированные с таурином, были наиболее полезными метаболитами для дифференциация образцов. ⁶⁹ Было обнаружено, что содержание глицин-конъюгированных желчных кислот значительно повышается в желчи пациентов с ОСА, что позволяет сделать вывод о том, что первичные желчные кислоты, а также желчные кислоты, конъюгированные с глицином, могут иметь потенциал для использования в качестве биомаркеров. ⁶⁹

Продукты, вызванные окислительным повреждением ДНК, часто могут использоваться в качестве биомаркеров. Было показано, что хомяки, инфицированные O. viverrini sl, экспрессируют iNOS в эпителиальных клетках желчных протоков и воспалительных клетках, что приводит к избытку ROS / RNS и образованию аддуктов ДНК, таких как 8-нитрогуанин и 8-oxodG . ⁷⁴ Было обнаружено, что уровни двух аддуктов ДНК увеличиваются с увеличением числа повторных инфекций. ²⁹ 8-oxodG был обнаружен в лейкоцитах и ​​значительно коррелировал с уровнями в моче и с прогрессированием заболевания. ⁷⁵

Одно исследование показало, что уровни 8-oxodG в моче значительно различались между контрольными людьми (здоровые и тяжелые PDF-отрицательные – APF–) и люди с прогрессирующим гепатобилиарным заболеванием (CCA и расширенный PDF-положительный – APF +).Не было значительной разницы между пациентами с CCA и APF.

Площадь под кривой (AUC) кривой рабочих характеристик приемника для диагностики APF составляла 0,74 и 0,88 для CCA. ⁷⁶ Таким образом, 8-oxodG был классифицирован как надежный, точный, воспроизводимый и стабильный; однако, поскольку уровни повышаются при некоторых других формах рака, способность 8-oxodG действовать как биомаркер снижается. ^77,78

Иммуноглобулины против антигенов O. viverrini sl значительно активируются в процессе канцерогенеза, и уровни коррелируют с прогрессированием заболевания. ²⁹ Почечные аномалии, которые возникают наряду с гепатобилиарными патологиями, означают, что чем более запущено заболевание, тем выше повреждение клубочков, что позволяет большему количеству IgG проникать в мочу. ⁴⁷ Одно исследование показало, что> 60% людей, которые были APF +, и все люди с CCA, дали положительный результат на IgG против антигена O. viverrini sl в моче, но почти у всех людей он был в крови. Это означает, что только у людей с запущенными гепатобилиарными патологиями развились почечные осложнения, достаточно значительные для присутствия IgG в моче.Уровни IgG в моче против O. viverrini sl были значительно выше у лиц с гепатобилиарными аномалиями по сравнению с контрольной группой, были способны различать ОСА и другие стадии описторхоза и могли различать легкую и тяжелую O. viverrini sl инфекции. ⁴⁸

Мутации ДНК

CpG-островки являются потенциальным источником биомаркеров и часто метилируются при раке, что приводит к подавлению транскрипции. ^79,80 Одно исследование было направлено на поиск гиперметилирования в определенных локусах для поиска прогностических или диагностических биомаркеров. ⁸¹ Для анализа данных был создан индекс метилирования (MI), который представлял собой отношение количества метилированных островков CpG к общему количеству изученных островков CpG. ⁸² В результате ИМ для ОСА (0,12) был значительно выше, чем для нормальных тканей (0,02). Опиоид-связывающий белок / молекула клеточной адгезии, подобная гену (OPCML), была наиболее часто метилированной (72.5%). ⁸⁰ Он не был обнаружен метилированным в нормальных тканях и был связан с менее дифференцированным CCA, что привело к худшему прогнозу и увеличению вероятности метастазирования. ^83,84

OPCML является геном-супрессором опухоли и метилирован при некоторых других формах рака, например, при раке яичников, поэтому его использование по отдельности мало. ⁸⁵ PTEN, HIC1 и SFRP1 также часто были сильно метилированы и, как полагают, играют роль в увеличении пролиферации и выживаемости, а также обладают антиапоптотическим эффектом.Было обнаружено, что пациенты, у которых было метилирование в локусе DcR1, имели более длительную выживаемость, чем пациенты без него, что позволяет предположить, что DcR1 может использоваться для определения прогноза пациентов с CCA. ⁸⁰

MicroRNA

Многие виды рака вызывают повышенную / понижающую регуляцию определенных miRNA, которые могут быть обнаружены в жидкостях организма. ⁸⁶ В CCA было обнаружено изменение уровней нескольких miRNA, таких как miR-141, которая увеличивается, miR-370, которая уменьшается, и miR-21, которая, как было обнаружено, коррелирует с прогрессированием заболевания у хомяков. ^71,87,88 Одно исследование показало, что уровни miR-192 в сыворотке у пациентов с CCA были значительно выше, чем у здоровых субъектов, с AUC 0,803, но не были значительно увеличены по мере прогрессирования описторхоза.

Несмотря на это, увеличение уровней miR-192 на всем пути канцерогенеза означает, что это повышение вызвано воспалением, управляемым паразитами. Высокие уровни также имеют значительную корреляцию с метастазами в лимфатические узлы и снижением выживаемости, что означает, что их можно использовать в качестве прогностического маркера. ⁸⁹

Использование miR-192 в качестве биомаркера при обнаружении в моче также было исследовано вместе с miR-21. В моче уровни miR-192 значительно различались у здоровых и инфицированных O. viverrini sl, здоровых и PDF и здоровых и CCA. Не только это, но и уровень miRNA-192 между здоровыми и другими воспалительными заболеваниями не был значительным и поэтому может быть описан как специфический для заболевания. Было обнаружено, что miR-21 значительно выше для PDF, CCA и других воспалительных заболеваний, чем у здоровых субъектов, что делает его полезным потенциальным биомаркером, хотя он не является уникальным для CCA.Когда две miRNA были объединены, результаты дифференциации между индивидуумами улучшились и устранили проблему того, что miR-21 не является специфичной для заболевания. ⁹⁰

Текущее лечение

Празиквантел – дешевый и эффективный противогельминтный препарат для лечения инфекций O. viverrini sl, который в начале 1980-х годов использовался для массового приема лекарств в Таиланде для предотвращения ОАС. Это эффективно снизило распространенность с 80% до 15-20% к 1997 году. ⁹¹ Хотя празиквантел остановит паразитарную инфекцию, любое воспаление и фиброз в желчных протоках, которые останутся, будут фактором риска развития ОСО.Еще одна проблема заключается в том, что многие люди будут повторно инфицированы O. viverrini sl, что может увеличить риск CCA из-за острой воспалительной фазы повторного инфицирования, в отличие от хронического воспаления. ⁹² Таким образом, повторное введение препарата может увеличить риск холангиоканцерогенеза, если люди продолжают есть сырую рыбу и повторно заражаются после лечения празиквантелом.

Эффективное лечение CCA ограничено, демонстрирует устойчивость к химиотерапии, с очень низким уровнем ответа. ⁹³ Одно исследование потенциально нашло будущее применение химиотерапии: для предотвращения резистентности к TRAIL (лиганд, индуцирующий апоптоз, связанный с фактором некроза опухоли). При использовании в сочетании с рекомбинантными TRAIL или агонистическими моноклональными антителами к рецепторам TRAIL, это потенциально является селективным лечением CCA, поскольку опухолевые клетки намного более чувствительны, чем нормальные клетки, к TRAIL-индуцированному апоптозу. ⁸⁰

Тем не менее, в Юго-Восточной Азии единственными действующими эффективными методами лечения являются хирургическая резекция и трансплантация печени.К моменту появления ОСА прогноз обычно плохой, так как опухоль слишком развита для удаления. В то время как внутригрудные опухоли можно агрессивно лечить с помощью портальной эмболизации наряду с резекциями печени и воротной вены, внепеченочный рост опухоли является противопоказанием для хирургического вмешательства. Отчеты показывают, что из тех, у кого была «успешная» резекция, то есть резекция R0, 5-летняя выживаемость все еще составляла всего 25–30%, снижаясь до 0–12% для пациентов с положительными границами. ^94,95 Исследовательской группе из Северо-Восточного Таиланда удалось получить многообещающую частоту резекции R0 в 64% у 83 пациентов.5-летняя выживаемость для всей группы составила 21%, а для группы R0 – 30%. ⁹⁶ Несмотря на плохой общий прогноз, при использовании неоадъювантной химиотерапии можно достичь 65% излечения в случаях перихилярной ОСА. ⁹⁷

Если резекция не является вариантом для внутрипеченочного ОСА, пациенты без внепеченочного роста могут иметь право на трансплантацию печени. ⁹³ В прошлом трансплантация печени считалась неэффективной при лечении ОСО с 5-летней выживаемостью 0–20% в серии публикаций, опубликованных в Королевском колледже Лондона и Ганновера. ^98,99 Однако недавние исследования возобновили интерес к трансплантации печени: в одном из центров США 5-летняя выживаемость составила> 70% при использовании неоадъювантной химиотерапии в тщательно отобранной группе. ¹⁰⁰ Другая группа в Скандинавии достигла 50% 5-летней выживаемости, опять же при очень строгом отборе пациентов. ¹⁰¹ Обычно эти случаи связаны с очень маленькими опухолями, которые считаются неоперабельными и возникают в перихилярной области печени. Лишь несколько процентов от числа рассмотренных считаются правомочными.Эти исследования показывают, что вместо того, чтобы рассматривать трансплантацию печени как плохую альтернативу, руководящие принципы, по которым пациенты имеют право, должны быть более строгими.

Иммунотерапия – это новый многообещающий метод лечения, который будет использоваться в качестве дополнения к хирургическому вмешательству и / или химиотерапии. Наличие лейкоцитов в инфицированных участках позволяет использовать иммунную систему для борьбы с опухолью. ¹⁰² Персональные пептидные вакцины, которые иммунизируют пациента против хозяина антигенов, и дендритные вакцины, которые иммунизируют против одного антигена без необходимости обработки и сниженного аутоиммунитета, значительно более эффективны при адъювантном применении с химиотерапией по сравнению с одной химиотерапией. ¹⁰³ Как и в случае с химиотерапией, дендритные вакцины обеспечивали среднее время выживания 17,4 месяца при введении вместе с хирургическим вмешательством по сравнению с 7,7 месяцами при использовании только хирургического вмешательства. ¹⁰⁴ Мета-анализ показал, что более высокая экспрессия иммунно-активных факторов привела к значительно лучшему прогнозу ( P <0,00001) и что изменение микросреды опухоли для увеличения инфильтрации Т-клеток значительно увеличивало шестимесячный прогресс коэффициент свободной выживаемости ( P <0.05). ¹⁰¹ Цитотоксический Т-лимфоцитарный антиген 4 и взаимодействие между запрограммированной гибелью клеток 1 (PD1) и его лигандом (PDL1) являются путями, которые опухоль использует для уклонения от иммунной системы. Пассивная иммунотерапия использует моноклональные антитела, чтобы блокировать эти взаимодействия, чтобы иммунная система могла бороться с опухолью. Однако, хотя это было сделано при других злокачественных новообразованиях, таких как меланома, опубликованных данных об эффективности против CCA нет. ¹⁰⁵

Когда опухоль слишком развита для лечения, единственным альтернативным вариантом является паллиативная помощь.В Северо-Восточном Таиланде более 95% случаев имеют ОСО 4 стадии, поэтому 70–80% пациентов получают паллиативное лечение с использованием стентов для дренажа желчных путей. ^106,107 Большое количество случаев ОСО 4 стадии подчеркивает необходимость исследования более ранней диагностики, чтобы выявить случаи на более раннем этапе их прогрессирования.

Резюме

Высокий уровень инфицирования O. viverrini sl в Юго-Восточной Азии привел к тому, что Северо-Восточный Таиланд имеет самый высокий уровень заболеваемости ОСА в мире.Инфекцию печеночной двуусткой можно легко диагностировать с помощью FECT или ELISA, при этом в качестве лечения используется празиквантел. Однако из-за того, что пациенты с CCA остаются бессимптомными до последних стадий заболевания, уровень излечения без ранней диагностики и вмешательства ужасен. Таким образом, в настоящее время ультразвук обычно используется для скрининга людей на потенциально ранние стадии ОСА или лиц из группы риска с PDF. МРТ и КТ используются в дальнейшем для оценки потенциального злокачественного новообразования, а ERCP могут использоваться для дальнейшего подтверждения. O. viverrini sl также был вовлечен в патологию почек, вызванную иммунным ответом с последующим гломерулонефритом. Образующийся в результате IgG, обнаруженный в моче, потенциально может использоваться в качестве синдромного биомаркера. В настоящее время проводятся исследования биомаркеров различных аспектов канцерогенного пути для выявления CCA на ранних стадиях и повышения шансов на успешное вмешательство.

Заключение

Чтобы лучше всего бороться с CCA в Юго-Восточной Азии в краткосрочной перспективе, исследования должны быть сосредоточены на ранней и более точной диагностике CCA и ее тревожных признаках.Продолжение усилий по созданию ряда биомаркеров для различных стадий канцерогенного пути может привести к резкому снижению уровня смертности и улучшению прогнозов для пациентов. Следует продолжать внедрять и расширять долгосрочные программы государственного просвещения, такие как программы, организованные Программой скрининга и лечения холангиокарциномы (CASCAP), чтобы информировать население об опасностях употребления в пищу определенных видов сырой, частично приготовленной или ферментированной рыбы. и, возможно, со временем разовьются практики, касающиеся «грубого отношения».” ¹⁴ Исследование недостаточно изученных почечных эффектов описторхоза может также помочь понять сложный эффект долгосрочной инфекции O. viverrini и то, как с ней бороться как с синдромом.

Благодарности

Все авторы выражают признательность Национальному институту медицинских исследований, Центру биомедицинских исследований при Имперском колледже Лондона за поддержку инфраструктуры. SDT-R имеет гранты Совета медицинских исследований Соединенного Королевства.Сотрудничество было поддержано грантом Wellcome Trust ISSF Имперскому колледжу Лондона. PS и RHA были поддержаны грантами Таиландского исследовательского фонда (TRF). Авторы хотели бы поблагодарить доктора Шахида Кхана и Мэри Кросси за их помощь и советы по содержанию этого обзора, а также Надду Киацопит за создание рисунка 1.

Раскрытие

Авторы сообщают об отсутствии конфликта интересов в этой работе.

Ссылки