Алкоголь и поджелудочная железа: последствия злоупотребления и возможность восстановления

Как действует алкоголь на железу?

Панкреас выполняет две равноценно важные функции, он принимает участие в работе системы пищеварения, а также вырабатывает гормоны.

Как взаимодействуют алкоголь и поджелудочная железа? После принятия напитков в кровь попадает этанол, который пагубно влияет практически на все органы пищеварения, а также, на другие системы организма. Особенно страдает панкреас, так как клетки этого органа чрезвычайно чувствительны к действию ацетальдегидов и других токсичных продуктов распада этанола.

Спирт способен вызывать спазмы, то есть, сужение протоков, по которым панкреоферменты должны попадать в двенадцатиперстную кишку.  В результате чего происходит застой панкреатического сока. Ферменты, не попав по месту назначения,  начинают переваривать не пищу, а ткани железы, что проявляется развитием воспалительного процесса.

Это заболевание называется панкреатитом, проявляется оно резкими болями, рвотой и нарушением пищеварения.

Кроме того, негативное влияние алкоголя на поджелудочную железу проявляется в том, что функционирующие клетки со временем замещаются рубцовой тканью, то есть, развивается панкреонекроз. Это состояние смертельно опасно, так как измененные ткани железы не в состоянии выполнять свои функции.

Симптоматика поражения

Алкогольный панкреатит может протекать в острой или хронической форме.

Острая форма проявляется:

• резкими болями спереди под ребрами, нередко боли отдают в спину или носят опоясывающий характер;
• постоянным ощущением тошноты;
• общим нарушением самочувствия.

При остром панкреатите больному требуется госпитализация и интенсивная терапия. При тяжелом течении острого алкогольного панкреатита происходят сбои в работе и других органов. Может развиться полиорганная

недостаточность и токсический шок.   Это состояние нередко сопровождается психозом. Больной находится в терминальном состоянии и без срочной медицинской помощи может погибнуть.

Хронический панкреатит имеет менее выраженные симптомы. Воспалительный процесс протекает вяло, но он постоянно разрушает ткани поджелудочной железы. Проявляется это  состояние:

• частыми или постоянными ноющими болями в верхней части живота;
• диареей;
• непрекращающейся тошнотой.

На фоне хронического воспалительного процесса поджелудочной железы нередко развивается диабет первого или второго типа

Но самым тяжелым осложнением является развитие панкреонекроза. Это заболевание нередко приводит к летальному исходу.

Пагубное влияние алкоголя на поджелудочную железу человека может спровоцировать развитие рака. Это заболевание очень коварное, так как опухоль не проявляется длительное время. Рак поджелудочной нередко выявляется на стадии образования метастазов, что сильно снижает шансы на излечение.

Лечение

Если к развитию заболевания панкреаса привело злоупотребление алкоголем, то лечение пациента должно проводиться группой специалистов. Помимо гастроэнтеролога в лечении принимает участие нарколог и психотерапевт. В сложных случаях требуется помощь хирурга.

Но успех лечения зависит не только от усилий специалистов, но и от самого больного. Ему необходимо полностью

исключить употребление спиртосодержащих напитков любой крепости. Кроме того потребуется длительное соблюдение диеты, пища должна быть приготовленной на пару и протертой. В первое время диета нужно очень строгая, затем можно будет понемногу расширять список разрешенных продуктов.

Медикаментозное лечение проводится с целью:

• снять боль;
• нормализовать пищеварение;
• купировать воспаление в органе, восстановить его функции;
• вывести токсины, поступившие в организм вместе с алкогольными напитками.

Для облегчения процесса переваривания пищи больным назначают прием ферментов. Это позволяет снизить нагрузку на панкреас, что ускорит процесс восстановления. В случае тяжелого поражения железы требуется пожизненная ферментозаместительная терапия.

Восстановление железы

Как восстановить поджелудочную железу после алкоголя? Процесс это длительный и сложный Клетки панкреаса после завершения формирования органа теряют способность к делению. Поэтому если клетки погибли, то восстановить их невозможно. Если же в процессе болезни клетки не погибли, а видоизменились под воздействием негативных факторов, то не все так безнадежно. После устранения причины, которая привела к повреждению клеток, запускается процесс регенерации.

Насколько быстро будет происходить процесс восстановления, зависит от степени запущенности процесса и от настроя самого пациента. Если больной человек продолжит пить алкоголь, то на выздоровление надеяться не приходится. Нужно понимать, что даже небольшое количество спиртного может снова спровоцировать обострение воспаления.

Процесс восстановления занимает не менее 6-10 месяцев. На протяжении этого времени важно не только избегать спиртного, но и соблюдать диету. А также принимать лекарственные препараты, назначенные врачом. Только комплексный подход поможет взять течение болезни под

контроль и предотвратить развитие осложнений.

Какие напитки менее вредные?

Нередко больные спрашивают, какие напитки менее вредны для панкреаса. Нужно запомнить, что ни вид алкоголя, ни его качество не имеют особого значения, влияние напитков с содержанием этанола одинаковое. То есть любой алкоголь при панкреатите поджелудочной железы принесет исключительно вред.

Есть мнение, что если крепкие напитки закусывать жирной белковой пищей, то вред алкоголя будет частично нивелирован. Это крайне опасное заблуждение. Жирная пища – это дополнительная нагрузка на железу. Чтобы пищеварительная система могла расщеплять белки и жиры, необходимо вырабатывать больше пищеварительных ферментов.

Таким образом, орган вынужден работать с двойной нагрузкой, и не имеет возможности защищаться от негативного влияния алкоголя.

Еще одним опасным мифом является то, что красное вино и пиво – это практически безобидные и даже полезные напитки. Правдой является то, в них содержится немало полезных веществ, но нужно принимать во внимание, что  у вина и пива гликемический индекс высокий. А это означает, что потребуется активная выработка инсулина, то есть создастся нагрузка на панкреас.

Таким образом, безопасных разновидностей выпивки не существует. Любые разновидности вредны для больных панкреатитом, даже если принимать их умеренно.

Делаем выводы

Итак, любой алкоголь при поджелудочной железе, пораженной воспалительным процессом, является ядом.  Даже умеренный объем спиртного может спровоцировать новый приступ или стать провоцирующим фактором развития осложнения. Поэтому необходимо полностью исключить

спиртосодержащие напитки из своего рациона.   Но и здоровые люди должны знать о том, что выпивка  может негативно влиять на работу панкреаса, поэтому увлекаться спиртным не следует.

Как я любил пиво

Всем не хворать!
Обещал написать пост про панкреатит- исполняю!
Для начала краткая информация. Что же такое поджелудочная железа (ПЖ)- это орган человека, участвующий в пищеварении. Размеры ее небольшие- 10×3 см, но функция, которую она выполняет, имеет колоссальное значение!
Во-первых, это выделение панкреатического сока, состоящего из ферментов, который расщепляет белки, жиры и углеводы до такого состояния, чтобы организм мог их усвоить. Да-да, именно из-за этих ферментов полностью растворяется рибай, что вы съели на обед и свиные ушки “Хе”, что вечером, под пивко, ушли просто замечательно! Вся органика расщепляется этими ферментами и остаются только каловые массы, более чем дофига состоящие из мертвых микроорганизмов и дурно пахнущих меркоптанами. Все остальное, под воздействием ферментов, расщепляется и усваивается в кишечнике. Ферменты выделяются постоянно и в большом количестве- так сказать: с огромным запасом, чтоб уж наверняка!
Во-вторых, это выделение кучи гормонов, регулирующих обмен веществ в организме. Самый известный из них- инсулин. Его нехватка ведет к сахарному диабету. Другие гормоны важны не меньше, но не будем на них останавливаться.

Откуда берется и что такое панкреатит. Панкреатит – это воспаление поджелудочной железы. А из-за чего оно бывает- спросите вы? Статистика говорит, что около 70% случаев острого панкреатита связано с приемом алкоголя. Ненавидит ПЖ алкоголь ни в каких видах. Он на нее действует раздражающе, как…как щекотка на человека!
Также ПЖ не любит обильной и жирной пищи- это все потому, что она часть человека и тоже ненавидит работу, а при поступлении жирной пищи или алкоголя ей приходится вкалывать в четыре смены за троих… и в один прекрасный момент, пока она работала, да ее еще и щекотали в это время, ПЖ говорить: “Да я вас…, вашу баржу…, ваш канал…, свой печенька в твой чай макал! Все! Киоск закрыт!” И воспаляется всем назло! А когда она воспаляется, то ферменты бросают переваривать поступающую пищу и .

.. Опа!… Начинают переваривать саму ПЖ!!! В стиле японских самураев- сами себя! И чего для этих ферментов какая-то мягенькая, нежная железа, если мы вчера рибай, ушки “хе”, сырные шарики… Тьфу- на несколько часов.
Дальше, без лечения, ферменты переварят ПЖ и возьмутся за кишечник, печень, желчный пузырь и патанатом напишет что был панкреонекроз и перетонит.
Даже при современных методах лечения, смертность достигает 17-40%.
Ну а теперь настало время…. Кыс-кыс-кыс!

Закончил я академию. Там выпивал, не больше других, а даже, скорее меньше. Вышел на работу- пить было некогда, да и работы хватало. Потом поменял одну работу, вторую, пока, наконец не нашел свое и высокооплачиваемое, и график с 9 до 18. Ни переработок, ни нервов. И началось то, что называется рутиной.

Пиво.
Если бы вы знали, как я любил пиво…нет, не так- ПИВО!!!
От немецких лагеров, до бельгийских Делириумов, от нефильтрованного до темного. Все любил! И как наступала пятница я покупал 3 бутылочки м-м-м-м. .. вкусняшки, готовил сырные шарики))))), крылышки, раков- ну, чего хотелось, в общем и заседал вечерочком. Надо сказать, что пьяным я быть не люблю и опьянение мне не сильно нравиться, а вот легкий хмель в голове расслаблял. В субботу тож пару пива под рыбку, ну и в воскресенье парочку себе позволял. Неделя была безалкогольной.
И так год за годом…
А вот тут хочется сделать отступление- кыс-кыс-кыс! Брысь!
ПЖ эта самое верное существо на свете! Она прощает измены с жирной пищей так, как ни одна жена не прощает адьюльтер. Она будет ждать панкреатита, так, что Хатико нервно есть собачьи консервы в сторонке. Все зависит от вашей настойчивости и образа жизни. Если вы, как и я занимаетесь спортом, на неделе соблюдаете диету, а в выходные маленько расслабляетесь, то вас прихватит ближе к 37-40. А если нет, то раньше. Сейчас распространен панкреатит среди 16-20 летних (ягуар, баночки, ежедневное пивко)!!!!!
Кыс-кыс-кыс!
Поехали дальше!
В пятницу звонят братья- мы к тебе пива пить! Один прилетел из Мюнхена и привез 5-литровку “Хренвыговоришьдасбир”. Ок! Крылышки с меня!
Сели выпили-поели, переместились на диван и прихлебываем потихонечку под кинцо. Вдруг у меня спазм в районе желудка (ниже солнечного сплетения). И боль тупая началась. Ну, думаю- пиво холодное, крылья горячие, много съел- бывает. Две но-шпы и сижу дальше, а боль не проходит, нарастает и начинает спускаться. Такое ощущение, что режут поперек живота, да все сильнее и сильнее. Звоню другу- он хирург в огромной хорошей больнице- рассказываю ситуацию. Он говорит- бери такси и пулей ко мне. Ехал уже с такими болями, что прямо неприятно было, честное слово!
Приехали. Боль. Приемный покой. Ф.И.О. Адрес. Паспорт. Бабушка медленно вбивает в компьютер. БОЛЬ…. Друг уходит на операцию- я остаюсь один наедине с БОЛЬЮ!!! Помещают в реанимацию.
Ставят катетер в мочевой пузырь- могут отказать почки! Боль из живота ушла резко в сторону паха- такое ощущение, что ввели лаву с кислотой. Теперь БОЛЬ и в животе и в паху! Через нос ставят желудочный зонд ( хорошо, что я догадался дома очистит желудок- иначе бы промывали)- неприятно, но терпимо. Шарашит давление- разболелась голова, плюс температура.
Ставят подключичный катетр для капельниц- вены на руках не выдержат такого объема вливаний. И, ура, капельницу с обезболивающим (новокаин)- боль через час начинает отпускать.
Почти три дня реанимации- и днем, и ночью капельницы и уколы. Катетер в мочевом пузыре начал пускать мочу в обход себя- такое бывает. БОЛЬ – примерно как писать кислотой. Выйдет три капли, а думаешь, что вот наконец-то и Сережка на свет появился!!!! Это сейчас смешно, а тогда я ночь не спал….. Сжалились- вытащили катетер… А-а-а-а-а!!!! Мать машу!!!! Лучше бы он стоял- из меня по каплям магма выходит!!!
Вот и настал тот момент, когда меня перевезли в палату. Тут капельницы и уколы в том же объеме. Есть и пить все-еще нельзя! И нельзя было всего четыре дня (95 кг. плавно перетекли в 78 за 12 дней).
На следующий день гастродуоденоскопия- ищем Фатеров сосочек, через который ферменты попадают в кишечник- мож там камень или стеноз- надо проверить. Процедурка не из приятных – сказал врач. Ну, потерпим- сказал я.
БОЖЕ, не дай Господи никому через это пройти!!!! Геббельс и Гитлер, дрожащими руками, пытаются прикурить в сторонке! Шланг, толщиной около сантиметра и длинной в 80 см запихивают полностью в тебя и начинают его вытаскивать-запихивать, накачивают воздух( который с диким звуком рвоты из тебя выходит), проходят желудок и входят в кишечник. А Всем не хворать!

Поджелудочная даже пива боится

Хотя основные застолья позади, их последствия до сих «догоняют» тех, кто не отказал себе в чревоугодии. «Подпольщиком», который дает о себе знать в эти дни, обычно оказывается поджелудочная железа. За последние тридцать лет количество случаев панкреатита (воспаления этого органа) увеличилось в два раза. Чаще страдают женщины. К тому же недуг помолодел: многие больные моложе тридцати лет. По словам гастроэнтеролога Алисы Тахировой, важно вовремя распознать панкреатит и ни в коем случае не откладывать лечение. То, что поджелудочная страдает от переедания, жиров и алкоголя, более-менее известно. Но пациенты все же не перестают удивляться причинам обострений. Например, водки не пили, обошлись бутылочкой пива – и все же попали в больницу. Как же так? Оказывается, поджелудочная железа «не различает» качества и крепости спиртного, в отличие от центральной нервной системы или печени. Около 80% всех панкреатитов возникают из-за употребления алкогольных напитков. Любой алкоголь усиливает выделение сока поджелудочной железы. А сока, кстати, в день вырабатывается почти литр. Эта жидкость достаточно «едкая», то есть обладает особой способностью переваривать. Сама по себе она опасна даже для «производителя» – поджелудочной железы. Поэтому орган защищается – вырабатывает специальные вещества, защищающие от самопереваривания. Но главное ферменты должны активизироваться только в нужном месте. Например, опасно, если ферменты начнут действовать не в кишечнике, смешанные с пищей, а еще в протоках поджелудочной железы. Для этого необходим еще один «детонатор» – желчь. После употребления спиртного протоки отекают, в них повышается давление (если человек переел, двигается на полный желудок). При этом желчь забрасывается в поджелудочную железу, вещества смешиваются. А значит, начинается процесс самоповреждения поджелудочной железы. Вот почему алкоголь в сочетании с жирной, обильной пищей так опасен. Конечно, кроме праздничного «меню», бывают и другие причины болезни. Это гепатит, «свинка», аутоиммунные заболевания, острый недостаток белковой пищи, банальные глисты. У большинства больных вместе с желчно-каменной болезнью, к сожалению, развивается и панкреатит. Также как и камни в желчном пузыре, панкреатит долгое время может не давать о себе знать. Поэтому людям, у которых обнаружили желчекаменную болезнь, необходимо регулярно обследовать и поджелудочную. Какие признаки должны насторожить? По словам Алисы Тахировой, это тошнота, рвота, снижение аппетита, похудение, слабость, раздражительность на голодный желудок, метеоризм, кал становится похожим на глину. Боли обычно бывают спустя пару часов после еды – в верхней половине живота, слева, иногда – опоясывающие. Что касается острого панкреатита, не заметить его симптомы сложно. Возникает сильная боль, при которой необходима госпитализация. Даже если состояние резко улучшилось без лечения, не стоит обольщаться: для острого панкреатита характерен небольшой безболезненный период, после которого симптомы возвращаются и усиливаются. Кстати, заболевание может «маскироваться» под аппендицит и другие варианты «острого живота», а также под инфаркт (боли могут быть в области сердца – за грудиной и в спине). А чем же питаться? Тем, кто страдает хроническим панкреатитом, стоит навсегда забыть о сочетании «алкоголь и жир». Диета и прием ферментных препаратов может защитить от обострений. Кроме ограничения жиров, острых продуктов, жареного, также придется поменьше налегать на сладкое (ведь поджелудочная также занимается углеводным обменом, поэтому ей надо облегчить нагрузку). Не подходят и кислые, жесткие фрукты – лучше перейти на печеные яблоки, спелые груши. Для восстановления поджелудочной железы необходима белковая пища. Поэтому надо употреблять побольше нежирной рыбы, индейки, курицы, телятины, творога пониженной жирности, яичного белка (но не желтка). Не менее полезен растительный белок — он поступает с кашами: гречневой, овсяной и др. Анжела МЕЛЬНИК

Как алкоголь влияет на поджелудочную железу человека — симптомы и последствия

Алкоголь разрушительно влияет на все жизненно важные системы и органы, и особенно пагубно воздействует на поджелудочную железу. Злоупотребление спиртными напитками приводит к появлению разных заболеваний, которые со временем только осложняются и даже могут приводить к смерти. Алкоголь при панкреатите поджелудочной железы нужно принимать с осторожностью, а лучше вообще отказаться от употребления алкогольных напитков. При появлении нарушений в работе органов желудочно-кишечного тракта нужно также соблюдать строгую диету, принимать лекарства, назначенные врачом-гастроэнтерологом.

Поджелудочная железа и ее основные функции

Поджелудочная железа является одним из важных органов пищеварительной системы. Она выделяет ферменты, необходимые для переработки белков, жиров и углеводов, которые попадают в организм человека. Из-за переедания, употребления жареной и острой пищи, а также злоупотребления спиртными напитками поджелудочная железа начинает воспаляться, образуется панкреатит и другие опасные патологии внутренних органов. Если не принимать меры, не следить за питанием и не лечиться, могут развиться осложнения. При панкреатите нарушается выработка панкреатической жидкости, расщепляющей пищу в кишечнике.

Панкреатический сок состоит из таких ферментов:

• Липаза. Способствует расщеплению жирных кислот.
• Амилаза. Компонент, который необходим для расщепления углеводов.
• Трипсин и химоптрипсин. Фермент, расщепляющий все белковые продукты.
• Инсулин, глюкагон, полипептид и другие компоненты.

Когда поджелудочная железа воспаляется, ее протоки перекрываются и панкреатическая жидкость остается внутри. Вместо пищи ферменты начинают перерабатывать и разрушать живые ткани железы и окружающие внутренние органы. Разрушая клетки, ферменты активизируются, и область поражения разрастается. При сильных поражениях образуется некроз тканей, потом поджелудочная железа перестает функционировать и это проводит к смерти.

Причины развития патологий поджелудочной железы

Причины, по которым образуется панкреатит:

• Употребление тяжелой, жирной, жареной и острой пищи.
• Частое голодание, несоблюдение режима питания, бесконтрольные неправильно сбалансированные диеты.
• Регулярное употребление любых спиртосодержащих напитков. Алкоголь и поджелудочная железа – это прямой путь к панкреатиту.
• Желчнокаменная болезнь, заболевания печени, другие патологии ЖКТ.
• Онкологические заболевания.
• Внутренние повреждения, хирургические вмешательства.
• Неконтролированный прием фармацевтических препаратов (особенно пагубно влияют антибиотики).
• Гормональные нарушения, вызванные приемом лекарств с гормонами, беременностью, климаксом.

Как проявляется панкреатит

Симптоматика панкреатита может отличаться, в зависимости от осложнения болезни и индивидуальных особенностей здоровья и организма человека. Для выявления патологических изменений необходимо обратиться к врачу-гастроэнтерологу, который назначит анализы, поставит диагноз, назначит диету и лечение (при сильных осложнениях – операцию). Алкоголь при воспаленной поджелудочной железе пить не рекомендуется.

Симптомы, которые могут свидетельствовать о воспалительных процессах в поджелудочной железе:

• Спазмы, острая боль под правым или левым ребром.
• Нарушения или полное отсутствие аппетита.
• Повышенная температура, которая держится долгое время.
• Тошнота, рвота с фрагментами желчи.
• Учащенное сердцебиение.
• Скачки артериального давления.
• Частая изжога, икота.
• Вздутие живота.
• Нарушения стула, диарея или запоры.
• Желтизна кожных покровов. Слишком бледная или синюшная кожа.
• Сильная слабость, плохое самочувствие.

Как алкоголь влияет на поджелудочную железу

Крепкие алкогольсодержащие напитки пагубно влияют на состояние поджелудочной железы. По статистике, смертность от необратимого повреждения органов желудочно-пищевого тракта все время растет. Количество смертей от выпивки достигает уровня смертности от дорожно-транспортных происшествий. Изменения тканей внутренних органов происходят постепенно, на протяжении нескольких лет. При регулярном употреблении больших доз алкоголя панкреатит может развиться за 3-4 года, при небольших количествах срок может увеличиться до 5-7 лет. Но токсический шок может вызвать даже разовое злоупотребление, особенно, если пить некачественный алкоголь непонятого происхождения. Может произойти отказ внутреннего органа.

В состав крепкого алкоголя – виски, водки, рома, джина и прочих напитков входит чистый этанол, который перерабатывается печенью в ацетальдегид. Это органическое соединение пагубно воздействует даже на совершенно здоровый организм, а при панкреатите влияние алкоголя на поджелудочную железу человека может проявиться в виде серьезных осложнений. Но и вино, пиво, ликер тоже содержат этанол, а также большой процент сахара, который вызывает активное продуцирование инсулина поджелудочной железой. Шампанское и пиво – это газированные напитки, в которых есть углекислый газ, раздражающий слизистую оболочку желудка и ускоряющий всасывание этанола.

Как восстановить поджелудочную железу после алкоголя

При воспалительных процессах поджелудочной железы нельзя употреблять алкоголь, жирную и острую пищу. Попадая в кровь, спирт может вызвать резкое обострение болезни. Запрещено употребление безалкогольных напитков, которые содержат микродозы алкоголя (0,5-1,5 градуса). Пиво богато углеводами, которые при попадании в организм стимулируют выработку инсулина, перегружая больной орган. Если соблюдать диету, принимать прописанные врачом лекарства, можно добиться значительных положительных результатов. В организме через время начинают происходить изменения в лучшую сторону.

Чем рекомендуется заменить выпивку на вечеринках и застольях:

• Охлажденный черный чай (он похож на коньяк или виски).
• Натуральный морс или компот из красных ягод (как альтернатива вину).
• Напиток из чайного гриба похож на нефильтрованное светлое пиво.

Если не исключить алкоголь при поджелудочной железе, которая воспалена, можно спровоцировать развитие панкреатита, панкреонекроза, холицистита, онкологического образования, язвы желудка и других опасных заболеваний. При острых воспалениях поджелудочной железы прописываются ферментные медицинские препараты, комплексы витаминов. В случае сильных повреждений тканей проводится хирургическое вмешательство – удаляются кисты и другие образования, отмершие ткани органов, зашиваются сквозные отверстия.

Чтобы отказаться от принятия спиртных напитков и не провоцировать резкое развитие болезни и обострение патологии, рекомендуется пройти процедуру кодирования, которую подберет и проведет опытный нарколог. Комплекс лечения подбирается с учетом степени и вида заболевания, индивидуальных особенностей пациента. После гипноза или других методов кодировки пациент не испытывает желания употреблять алкогольные напитки, и через время у человека появляется возможность значительно улучшить состояние своего здоровья.

Поджелудочная железа алкоголь не расщепляет | Архив

Жирная пища и алкоголь – одни из основных причин появления хронического панкреатита, а поскольку пьют и жирного едят у нас много, то и людей, страдающих этим заболеванием, всё больше.

Страдают любители жирного и крепкого

УПОТРЕБЛЕНИЕ алкоголя и заболевания желчного пузыря в 95-98% случаев становятся причинами панкреатита. В ткани поджелудочной железы нет фермента, расщепляющего алкоголь, который есть в печени, поэтому токсическое воздействие алкоголя на эту железу прямое. Кроме того, при приеме алкоголя в поджелудочной железе происходит формирование белковых пробок, в которых может задерживаться кальций, – типичный для алкоголиков панкреатит характеризуется появлением камней (или белковых пробок) в железе.

Ещё одна из основных причин панкреатита – желчно-каменная болезнь, которая приводит к повышению давления в протоковой системе. Она может осложняться еще и миграцией желчных камней в протоковую систему: если мелкий камешек попадает из желчного пузыря в проток и застревает в сфинктере – отверстии, через которое открываются протоки желчного пузыря и поджелудочной железы, – давление повышается. Когда давление в протоке повышается, развивается так называемый аутолиз – самопереваривание тканей поджелудочной железы, что приводит к повреждению органа. Мало того, в этот проток может попасть еще и желчь, которая также способствует развитию хронического панкреатита. Чтобы избежать всех этих проблем, надо бороться с желчно-каменной болезнью.

Помимо алкоголя и желчно-каменной болезни к панкреатиту может привести злоупотребление острой и жирной пищей, нерегулярное питание, белковое голодание, заболевания двенадцатиперстной кишки (гастродуоденит, язвенная болезнь), травмы, неправильный или неоправданно длительный прием некоторых лекарств (парацетамол, антибиотики, сульфаниламиды и т.д.) и инфекции (эпидемический паротит (свинка), вирусные гепатиты В, С и др).

У всех ли болит?

В БОЛЬШИНСТВЕ случаев – да. Есть, конечно, случаи, когда функции поджелудочной железы нарушены, а болей нет, но, как правило, болит или постоянно, или время от времени.

Болит под ложечкой. Боль усиливается при приёме пищи и после еды, часто она бывает опоясывающей, усиливается, если лечь на спину, и ослабевает, если сесть и чуть наклониться вперед. Бывает, что отдаёт за грудину, в левую половину грудной клетки, поэтому панкреатит иногда путают с приступом стенокардии, но если стенокардия чаще всего развивается после физической нагрузки, то приступ панкреатита – после приёма пищи.

Характерным симптомом панкреатита является тошнота и рвота, причём рвота многократная, не приносящая облегчения. Сначала в рвотных массах может быть пища, потом желудочное содержимое, слизь, а иногда и прожилки крови (при надсадной рвоте). Это может приводить к тому, что повреждается слизистая и появляется рвота по типу “кофейной гущи”. Ещё один неприятный симптом панкреатита – поносы. Кроме того, могут появиться отрыжка, снижение аппетита, метеоризм.

Хронический панкреатит необходимо лечить, потому что болезнь может не только привести к разрушению поджелудочной железы, но затронуть и другие органы, а также стать причиной сахарного диабета. Чтобы убедиться, что лечить вам надо именно панкреатит, сходите к врачу-гастроэнтерологу и сдайте анализы: общий клинический и биохимический анализ крови, анализ мочи, УЗИ органов брюшной полости. Возможно, понадобится гастроскопия, рентгенография органов брюшной полости, компьютерная томография и исследование со сложным названием “панкреатохолангиография ретроградная”, с помощью которого можно определить степень деформации и сужения протоков поджелудочной железы.

Чем лечим?

ДЛЯ избавления от недуга вам понадобятся лекарства, диета, терпение и в идеале санаторий (Боржоми, Железноводск, Пятигорск, Краинка, Монино, Дорохово, Ессентуки). Излечиться от хронического панкреатита окончательно не получится, но при определенных условиях можно добиться длительной ремиссии или уменьшить частоту и выраженность обострений. Отказ от алкоголя и соблюдение диеты при панкреатитах дает очень хорошие результаты – человек иногда надолго забывает о проблеме.

“Для устранения болевого синдрома, – рассказывает Ирина Владимировна БОРОДИНА, врач-гастроэнтеролог ГНИЦ профилактической медицины, – используются спазмолитические препараты – но-шпа, баралгин, папаверин в комбинации с платифилином. Человеку, страдающему панкреатитом, в ситуации, когда он знает, что придётся нарушать диету, вовремя принятые спазмолитические препараты могут помочь избежать приступа. При панкреатите очень хорошо помогают ферментозаместительные препараты – панкреатин, мезим, фестал, креон и т. д. Особенно хороши они, когда человек заведомо знает, что придется нарушать диету.

Анальгетики при панкреатите лучше не употреблять или делать это с осторожностью. Дело в том, что есть заболевания, симптомы которых схожи с симптомами панкреатита. Тот же аппендицит. В первые часы боль при аппендиците не обязательно будет в правой подвздошной области, она может быть и под ложечкой, и отдавать влево. Человек будет думать, что у него обострение панкреатита, а на самом деле это воспалился аппендикс. Принятые анальгетики могут смазать картину, спазмолитики – нет, от но-шпы проявления аппендицита не исчезнут.

Если речь идет о панкреатите на фоне хронического холецистита или дискинезии желчевыводящих путей, но БЕЗ сформированных камней в желчном пузыре, иногда назначают желчегонные препараты. Как правило, это растительные лекарства. Это могут быть как травяные сборы, так и отдельные таблетированные препараты, кому как удобно. Из таблетированных препаратов можно назвать фламин (вытяжка из бессмертника), хофитол (вытяжка из артишоков; он обладает ещё и гепозащитным свойством, что в современном мире тоже важно), гепабене.

Что едим?

ДИЕТА при панкреатите очень важна. В случаях резких проявлений обострения хронического панкреатита первые 2-3 дня назначают голод и гидрокарбонатнохлоридные воды (Боржоми, Нарзан) до 6 стаканов в сутки. Это способствует торможению панкреатитного сокоотделения. По мере улучшения состояния диета расширяется. Рекомендуется щадящая пища с увеличением белка – нежирных сортов мяса, творога, рыбы, сыра, уменьшением содержания жиров и углеводов (ограничивают жиры (сливки, масло сливочное до 10 г). Желательно, чтобы пища была вареной, она не должна быть очень холодной или очень горячей. Хороши вегетарианские и молочные супы, крупяные супы на овощном отваре, отварное мясо, птица нежирных сортов, отварная нежирная рыба, молоко, свежая простокваша, кефир, ацидофильное молоко, творог до 200 г в день, каши и мучные блюда (за исключением сдобы), хлеб белый, черный чёрствый, спелые фрукты, ягоды (кроме кислых сортов) в сыром, запечённом, варёном виде, овощи и зелень в варёном виде и сырые (особенно морковь, свекла), варенье, мед, сахар (до 70 г в день), овощные, фруктовые соки, чай некрепкий с молоком. Минеральную воду лучше использовать без газа. Есть надо небольшими порциями 5-6 раз в сутки.

Поскольку, как уже было сказано, к панкреатиту приводит жирная, острая пища и алкоголь, значит, для улучшения своего состояния от этих вещей придется отказаться в первую очередь.

Категорически исключается жирная острая пища (жирные мясные блюда из говядины, свинины, баранины, жирной птицы (грудки куриные можно варить, но шкурку с них надо снять), консервы, газированные напитки, кислые сорта яблок и кислые фруктовые соки, сокогонные продукты (крепкие, наваристые бульоны), копченые, маринованные продукты, специи, лук, чеснок, уксус, хрен, горчица. Что касается сырых овощей и фруктов, то при хорошей переносимости они не исключаются, но надо иметь в виду, что те из них, которые имеют кислую реакцию (апельсины, лимоны), иногда переносятся плохо и от них придется отказаться.

Когда надо “резать”

ЕСТЬ состояния, при которых оперировать необязательно. Если течение болезни совершенно бессимптомно, то есть расценивается как камненосительство, человек себя хорошо чувствует, его и не надо трогать, но таких пациентов на самом деле не очень много. Чаще всего желчно-каменная болезнь дает себя знать и от приступа к приступу становится, как правило, тяжелее. Если у пациента уже были приступы и, оценивая его состояние, хирурги настаивают на оперативном вмешательстве, это правильно, потому что удаление пузыря, заполненного конкрементами (камнями), освобождает человека от осложнений в виде формирования хронического панкреатита.

Если не помогают лекарства, диета, если боли постоянны, если произошло разрушение поджелудочной железы, если образовался абсцесс или псевдокисты, врачи также прибегают к хирургическим методам лечения.

Смотрите также:

Алкогольный панкреатит

Олег Самуилович Шифрин, профессор, доктор медицинских наук:

– Сейчас, уважаемые коллеги, выступит Алексей Викторович Охлобыстин с докладом, посвященным также проблемам панкреатита.

Алексей Викторович Охлобыстин, доценит, кандидат медицинских наук:

– Добрый день, уважаемые коллеги. Я хотел бы начать свое выступление с классификации, так называемой этиологической классификации TIGAR-O, которая выделяет основные факторы риска, этиологические формы хронического панкреатита, как токсический/метаболический; идиопатический; наследственный; аутоиммунный, о котором уже только что говорил Олег Самуилович; хронический панкреатит, вызванный острым панкреатитом; и обструктивный панкреатит. Эти формы панкреатита выявляются в разных странах в разном соотношении, но в целом чаще всего мы наблюдаем примерно такую картину, которую приводят испанские гастроэнтерологи, панкреатологи, когда подавляющее число пациентов, больше половины имеют токсический панкреатит. Гораздо реже не удается установить точно, какая причина хронического панкреатита у пациента есть. И существенно реже встречаются другие формы хронического панкреатита, включая и обструктивный, билиарный хронический панкреатит. Хотелось бы еще раз отметить, что все-таки билиарный панкреатит чаще всего проявляется как острое заболевание, как острый панкреатит, хронический панкреатит, доказанный, связанный с желчнокаменной болезнью, встречается крайне редко.

Традиционно мы считаем, что Россия – это сильно пьющая страна, и соответственно, мы очень часто говорим о доминировании алкогольного панкреатита у наших пациентов из-за того, что много употребляется алкоголя населением. К сожалению, нужно сказать, что да, это так в настоящее время. Но так было далеко не всегда. Здесь на этом слайде я привел вырезку из одной газеты, газета конца 19 века. Вот на этой такой несерьезной картинке показано соотношение приема алкоголя населением разных стран. И здесь вы видите, что Россия является наименее пьющей страной, одной из наименее пьющих стран в Европе. На тот момент, на конец 19 века, примерно так же, как и в Норвегии, в России принимали достаточно низкое количество алкоголя, это 4 штофа, то есть где-то чуть более 4 литров чистого этанола в год в среднем взрослое население принимало, что в разы меньше по сравнению с такими странами как Англия, Германия, и практически в 20 раз ниже, чем принимало население Франции.

Что же изменилось с приемом алкоголя за прошедший век? Если мы посмотрим на начало этого графика, увидим вот те самые 4 штофа, которые принимало население в конце 19 века. 4,5 литра чистого этанола принимали жители России, взрослые жители России. К началу Первой мировой войны прием алкоголя упал практически до нуля, это было время «сухого закона», население не принимало алкоголя практически вообще. Потом после гражданской, в период Второй мировой войны прием алкоголя был опять же существенно ниже по сравнению с дореволюционной Россией, но потом, к сожалению, он прогрессивно увеличивался. Было кратковременное восстановление до 3,5 литров в период так называемой антиалкогольной кампании, и в настоящее время в последние годы опять же продолжает расти, прогрессивно расти прием алкоголя населением нашей страны.

Каким образом риск возникновения хронического панкреатита зависит от вида напитка? Чаще всего мы пересчитываем на чистый этанол, не принимая во внимание, какого рода алкогольный напиток принимается пациентом. А тем не менее, было показано, что существенно выше риск для возникновения алкогольного панкреатита у пациентов, которые принимают пиво, по сравнению с приемом вина или по сравнению с приемом крепких алкогольных напитков. В целом если говорить о риске, который связан с приемом алкоголя, он составляет примерно 3, в 3 раза повышается риск возникновения хронического панкреатита у пациентов, которые регулярно злоупотребляют алкоголем, и примерно такой же риск возникает у пациентов, которые регулярно интенсивно курят, это где-то от 2 до 5 раз.

Какие существуют критерии в отношении дозы, что можно считать панкреотоксичной дозой алкоголя, что – нет? По сравнению с нашими коллегами гепатологами мы находимся в несколько более сложной ситуации, и здесь я привожу шуточное высказывание одного из известных испанских панкреатологов Enrique Dominguez-Munoz, который, цитируя своих предшественников, говорил, что алкогольным может считаться панкреатит у пациента, который выпивает больше, чем его врач. Действительно, это весьма субъективная оценка. Крайне редко пациент сообщает истинные цифры приема алкоголя.

Но, тем не менее, на что же можно ориентироваться, какие существуют в настоящее время исследования, которые показывают, что же является панкреотоксичной дозой алкоголя? Первое, что можно сказать, – это, безусловно, существует прямая четкая зависимость между дозой принимаемого алкоголя и риском возникновения панкреатита. Чем больше пациент принимает, тем выше риск возникновения алкогольного панкреатита. Тем не менее, граница проходит где-то вот здесь, между 6 и 7 порциями принимаемого алкоголя в неделю, то есть порция – это примерно 1 бокал пива или 50 грамм крепкого напитка. Чаще всего, в большинстве ассоциаций панкреатологов считается, что панкреотоксичная доза – это доза, которая превышает 50 или чаще всего 80 грамм чистого этанола в сутки. Вот частота диагностики алкогольного панкреатита в разных странах, она соответствует где-то 60% в среднем, и существенно колеблется в разных странах, это где-то ближе к 50% в США, и на уровне 80-90% в странах Африки и Бразилии. Вообще в Бразилии достаточно высокое употребление алкоголя, и там совершенно другие пороги в отношении дозы и длительности приема алкоголя. Там считается, что можно диагностировать достоверно алкогольный панкреатит, если доза принимаемого этанола в сутки превышает 150-200 грамм этанола, что в несколько раз выше тех цифр, которые я показывал для европейских панкреатологов.

Чем проявляется алкогольный панкреатит, что означает алкогольный панкреатит практически? Чаще всего заболевание начинается и у многих пациентов заканчивается единственной манифестацией острого повреждения поджелудочной железы, когда возникает единичный приступ острого панкреатита. Если этих пациентов взять за 100%, то примерно у трети из этих пациентов в дальнейшем возникают рецидивы острого панкреатита. Рецидивирующий острый – это будет где-то 30-35%. И мы, терапевты, гастроэнтерологи видим гораздо реже алкогольный хронический панкреатит, то есть вот из этих 100 пациентов с первой манифестацией острого алкогольного панкреатита только у 15-20% возникает длительное хроническое воспаление поджелудочной железы с классической картиной тяжелого, опять же, прогрессирующего фиброза, прогрессирующей потери функции поджелудочной железы, и возникновением кальцификации поджелудочной железы, то, что мы называем хроническим алкогольным панкреатитом.

В последние годы переоценивается роль приема алкоголя, считается, что исключительно с приемом алкоголя связано очень немного пациентов, случаев возникновения токсического панкреатита 5-10%. Подавляющее большинство случаев – это что-то еще, помимо алкоголя. Речь идет прежде всего о курении. Я с удовольствием хочу сказать, что Олег Самуилович – это классик изучения влияния курения на риск возникновения хронического панкреатита, который показал и существенную роль возникновения курения в генезе этого заболевания, и сложности, которые возникают у пациентов курящих, которые продолжают курить, которые возникают у пациентов на фоне купирования боли или ферментной заместительной терапии. Имеют значение наследственные факторы, фактор окружающей среды, иммунные. Соответственно, только в сочетании этих факторов возникает так называемый токсический панкреатит. Это, опять же, выдержка из известного американского эпидемиологического исследования, исследования Ядава, которое охватило огромное количество пациентов с острым и хроническим панкреатитом, которое показывает, что курение, например, и алкоголь в сочетании оказывают кумулятивный эффект. Они не просто накладываются, не просто суммируется риск, который связан с приемом алкоголя, на риск, который определяет курение пациента. Происходит мультипликация, усиление взаимного эффекта.

Таким образом, если пациент и злоупотребляет алкоголем, и курит, то риск возникновения хронического алкогольного панкреатита будет на уровне 13-14 раз по сравнению с популяцией. Алкогольный панкреатит – это классическая модель хронического панкреатита. Тем не менее, существуют разные особенности, разные механизмы повреждения поджелудочной железы и в отношении острого повреждения органа, и при возникновении первичного хронического панкреатита. Безусловно, алкоголь – это очень сильный стимулятор панкреатической секреции, так же, как секреции всех остальных пищеварительных органов. Безусловно, он существенно повышает продукцию и холецистокинина, и секретина, таким образом, стимулируя панкреатическую секрецию.

Алкоголь – это так называемый сенситайзер, простите за выражение, который повышает чувствительность поджелудочной железы к холецистокинину, которая… в результате чего в гораздо большей степени усиливается продукция ферментов поджелудочной железой при приеме алкоголя. Алкоголь – это фактор, который существенным образом нарушает кровоток поджелудочной железы, может возникать ишемическое повреждение. Возникает целый ряд токсичных метаболитов, которые относятся и к окислительному пути повреждения, и к не-оксидантному стрессу. И, безусловно, алкоголь может вызывать спазм сфинктера Одди, таким образом оказывая повреждение по обструктивному типу. Говоря о хронических эффектах, это то самое, что мы так любим в наших случаях тяжелого алкогольного панкреатита, это то, что позволяет поставить диагноз хронического алкогольного панкреатита сразу по данным первого же ультразвукового исследования и первой же компьютерной томографии, – это кальцификация поджелудочной железы.

Происходит нарушение стабильности ионов кальция, нарушается баланс так называемых литостатинов, кальций выпадает в осадок, возникает или кальцификация паренхима или внутрипротоковые камни. И таким образом пациенту можно уже изначально при первичном исследовании поставить абсолютно достоверный диагноз хронического панкреатита, и в подавляющем большинстве случаев это будет именно алкогольный панкреатит. Нарушается белковый синтез, происходит активация лимфоцитов, которые оказывают цитотоксичное действие. И, безусловно, возникает фиброз, степень которого будет параллельна степени возникновения экзокринной панкреатической недостаточности. Таким образом, говоря о хроническом панкреатите, две основных составляющих, которые в разной степени будут соотноситься друг с другом на разных этапах хронического панкреатита, это воспаление, которое доминирует преимущественно в начале заболевания, это может быть отек, но достаточно часто, особенно в первые годы хронического панкреатита это будет преимущественно некротический панкреатит или изначально это будет самоограничивающее заболевание, когда будет только некроз.

И потом по мере прогрессирования снижается риск возникновения некроза поджелудочной железы, и все в большей и большей степени будет возникать фиброзирование органа, и параллельно с этим – экзокринная панкреатическая недостаточность. У нас не так много времени, чтобы комментировать этот сложный слайд, который показывает два пути повреждения ацинарной клетки. Это возникновение оксидантного стресса, это классический путь повреждения самых разных органов, допустим, печени при алкогольном гепатите. А второй путь, который имеет гораздо большее значение, большую специфичность для поджелудочной железы, – это неоксидантный путь, который завязан на свободные жирные кислоты, которые образуются в ацинарных клетках и оказывают повреждение в гораздо большей степени, чем оксидантный путь передачи. По этому поводу я хотел бы сказать, что здесь большое значение также имеет диета, которую пациент соблюдает, потому что прием даже без других токсичных веществ, лишь где-то с высоким содержанием жира оказывает похожее токсическое влияние на поджелудочную железу, на ацинарные клетки, как и прием, допустим, алкоголя. Поэтому в сумме, если пациент и злоупотребляет алкоголем, и принимает пищу с высоким содержанием жира, это будет оказывать гораздо большее, более тяжелое повреждение поджелудочной железы.

Алкоголь и курение – это основные факторы у пациентов с хроническим панкреатитом, которые определяют риск основных осложнений хронического панкреатита, будь то экзокринная панкреатическая недостаточность, будь то кальцификация у поджелудочной железы или возникновение псевдокист поджелудочной железы. Клиническая картина также несколько отличается при токсическом, прежде всего, при алкогольном панкреатите и панкреатите другой этиологии. Интенсивность более, гораздо более выраженная, и частота возникновения болевых приступов гораздо выше у пациентов с алкогольным панкреатитом по сравнению с билиарным или панкреатитом другой этиологии. Очень большое значение имеет то, как меняется динамика заболевания при прекращении действия токсичного фактора. Здесь мы видим огромную разницу в отношении того влияния, которое оказывает прекращение курения и прекращение приема алкоголя на прогрессирование заболеваний. Если прекращение курения оказывает выраженный позитивный эффект на динамику хронического панкреатита, на его прогрессирование, происходит у большинства пациентов стабилизация процесса, это касается и клинической симптоматики, и структурных изменений поджелудочной железы по данным, прежде всего, компьютерной томографии. То, к сожалению, прекращение приема алкоголя, особенно если это происходит уже спустя 5-7 лет от начала клинической симптоматики этого заболевания, оказывает стабилизирующее влияние только на меньшую часть пациентов с хроническим алкогольным панкреатитом, у большей части пациентов происходит прогрессирование заболевания в меньшей степени, более медленное, чем у пьющих пациентов, но, тем не менее, прогрессирование заболевания продолжается.

Поскольку алкогольный панкреатит – это прежде всего фиброз, это кальцификация и фиброз, то большое значение имеют те методы, которые позволяют оценить плотность органа. Это может быть компьютерная томография, может быть МРТ. В последние годы все большее и большее значение приобретает эндоскопический ультразвук, который позволяет хорошо визуализировать паренхиму поджелудочной железы, и возможность использования при эндоскопическом ультразвуке так называемой эластографии, когда поджелудочная железа поджимается, поддавливается эндоскопом. Чаще всего это происходит из нисходящей части двенадцатиперстной кишки, и оценивается степень деформации, степень податливости поджелудочной железы вот этому давлению, которое оказывает на поджелудочную железу эндоскоп. Эта методика достаточно интересная, иногда позволяет получить очень важную информацию при дифференциальном диагнозе очаговых форм панкреатита, будь то алкогольный панкреатит, будь то аутоиммунный панкреатит, и провести дифференциальный диагноз опухоли поджелудочной железы.

В качестве примера хотел бы привести пациента, который достаточно давно первично поступил к нам в клинику. Пациент был холост, у него не было семьи, он временно не работал уже 5 лет. Он курил и принимал алкоголь, преимущественно пиво в достаточно высокой дозе, в пересчете на чистый алкоголь это будет 50 грамм в сутки. Поступил с жалобами на постоянные боли, которые усиливались после еды, и похудание, которое пациент не мог оценить, но предполагал, что примерно за последний год он похудел. При поступлении наблюдалось недостоверное повышение уровня амилазы в крови и диастазы мочи. Боли в животе пациент отмечает на протяжении последних 10-15 лет. В первые годы боли носили отчетливо приступообразный характер, в последние 5-7 лет стали постоянными. При усилении боли пациент или соблюдал голодную диету, не ел ничего сутки, двое, или достаточно успешно купировал, как некоторые пациенты с алкогольным панкреатитом, боли приемом алкоголя, используя его энергетический потенциал. Терапия заключалась в нерегулярном приеме пищеварительных ферментов, спазмолитиков и иногда омепразола. Говоря о эффекте ферментов на боли, на качество жизни пациентов, безусловно, нужно сказать, что это доказанный эффект, и известны Кокрановские исследования, которые показывают, что достоверно повышается качество жизни у пациентов, которые принимают ферменты при хроническом панкреатите, однако для этого нужно принимать ферменты в высокой дозе, и принимать их правильно, принимать их постоянно.

Безусловно, нерегулярный прием ферментов не может оказать существенное влияние на купирование боли. При ультразвуке было показано уплотнение поджелудочной железы в области головки, оно было неравномерным, очаговым, были подозрения на конкременты. Был сделан обзорный снимок, который показал мягкую кальцификацию в области головки и тела поджелудочной железы. При компьютерной томографии мы подтвердили кальцификацию головки тела поджелудочной железы, было обнаружено умеренное сдавление холедоха и преимущественное увеличение головки поджелудочной железы до 3,5 сантиметров. При обследовании пациента не было обнаружено существенных тяжелых изменений со стороны копрограммы. Нейтральный жир и мышечные волокна были только, ставили только один плюсик. Индекс массы тела был снижен, однако было обнаружено снижение лабораторных трофологических показателей, большое снижение альбумина, холестерина и витамина В12, трансферрина и уровня магния в сыворотке крови.

Соответственно, исходя из этого, мы предположили, что пациент нуждается в заместительной ферментной терапии, при том, что отсутствовали четкие яркие клинические признаки экзокринной панкреатической недостаточности, панкреатической стеатореи, снижение показателей трофологического статуса у пациента мы расценивали как необходимость для назначения заместительной терапии панкреатическими ферментами. Пациенту было строго запрещено принимать алкоголь и курить. К сожалению, пациент смог прекратить прием алкоголя, но продолжал курить. Он был переведен на дробное питание, и с каждым приемом пищи 6-8 раз в день он принимал капсулы пангрола, ферментного препарата в виде минитаблеток, и ингибитор протонной помпы, омепразол в стандартной дозе, что требуется для обеспечения нормальных условий для переваривания пищи, даже если пациент получает ферменты в оболочке, защищенной от кислоты. А пангрол – это новый на нашем рынке препарат, который выпускается в двух дозировках. По активности липазы – это 10 и 25 000 единицы. Это капсула, которая содержит минитаблетки, покрытые энтеросолюбильной оболочкой и функциональной мембраной. Эта функциональная мембрана, мембрана, которая находится под энтеросолюбильной кислотоустойчивой оболочкой, обеспечивает гораздо более стабильное, более пролонгированное освобождение ферментов из минитаблеток, поэтому препарат является препаратом выбора при проведении заместительной терапии, обеспечивая стабильный эффект на разных этапах, на разных уровнях пищеварительного тракта.

По проведенным исследованиям было показано, что достоверно снижается степень стеатореи на 5-й день лечения пациентов с тяжелой формой экзокринной панкреатической недостаточности. Итак, у нашего пациента наблюдалась положительная динамика, он прибавил в весе 6 килограмм. Наблюдалась нормализация биохимических показателей и копрограммы, и также снизилась интенсивность боли. Это уже отдельный вопрос. В данном случае можно говорить о том, что интенсивность боли снизилась прежде всего за счет нормализации пищеварения, за счет того, что пищеварение в тонкой и толстой кишке стало более нормальным, нормализовался тормозный механизм, который влияет на работу желудка со стороны дистальных отделов тонкой кишки. В заключение хотелось бы сказать, что курение и алкоголь – это независимые факторы риска, которые имеют мультипликативный эффект. Профилактика токсического панкреатита во многом зависит от общегосударственных мер по ограничению доступности алкоголя и курения. Экзокринная панкреатическая недостаточность, особенно у больного с трофологической недостаточностью, требует назначения пищеварительных ферментов в высокой дозе, это 150-400 000 единиц по липазе в сутки. Спасибо за внимание.

Панкреатиту – нет! Влияние алкоголя на работу поджелудочной железы

Очень часто от праздничных алкогольных возлияний в первую очередь страдают печень и поджелудочная железа. Но если первая имеет замечательное свойство восстанавливаться, то так называемая «поджелудка» на это не способна.

Поджелудочная железа выполняет важнейшие функции – она вырабатывает ферменты для расщепления и переваривания пищи, производит важнейшие гормоны, в том числе инсулин, недостаток которого приводит к развитию сахарного диабета. Воспаление поджелудочной железы именуется панкреатитом. Это опасная болезнь, проявление которой, даже при отказе от вредных привычек необходимо брать во внимание до конца жизни.

Согласно статистике, которая, как известно, знает все, большая часть больных панкреатитом – мужчины среднего возраста, злоупотребляющие спиртными напитками. Нередко пациенты с панкреатитом, болезнь которых находится в затихшей хронической стадии, или в стадии полной ремиссии, позволяют себе выпивать по большим праздникам.

Однако врачи настойчиво подчеркивают, употребление алкоголя при панкреатите категорически запрещено! Дело в том, что при попадании в желудок спирт провоцирует выделение панкреатического секрета. Кроме того, обильно вытягивая воду, алкоголь приводит к увеличению концентрации ферментов в меньшем объеме жидкости. Накапливаясь в тканях поджелудочной железы, эти ферменты провоцируют усиление воспалительного процесса.

Больше того – продукты распада этанола ухудшают снабжение поджелудочной железы кислородом, провоцируют образование рубцов, появление гнойных воспалений. Особо опасен алкоголь в острой фазе заболевания.

Даже слабоалкогольные напитки, в том числе пиво, наносят существенный вред поджелудке. Ведь кроме спирта в пиве содержатся консерванты, различные добавки, углекислый газ. Даже безалкогольное пиво исключается из рациона больного панкреатитом.

Добавим, что с любой болезнью проще справиться, если она выявлена и диагностирована на самых ранних стадиях развития. Панкреатит и другие заболевания печени и поджелудочной железы, имеют характерные признаки и симптомы. Про ключевые из них можно прочитать в этом материале.

Источник: gastrotract.ru

 

Фото: из открытых источников

Роль в экзокринной секреции поджелудочной железы, алкогольном панкреатите и карциноме поджелудочной железы

Abstract

В этой статье мы представляем обзор новейших данных о влиянии безалкогольных компонентов алкогольных напитков, особенно пива, на секрецию поджелудочной железы и их возможная роль в алкогольном панкреатите и карциноме поджелудочной железы. Данные показывают, что безалкогольные компоненты пива стимулируют секрецию ферментов поджелудочной железы у людей и крыс, по крайней мере частично, путем прямого воздействия на ацинарные клетки поджелудочной железы.Было показано, что некоторые безалкогольные соединения пива, такие как кверцетин, ресвератрол, эллаговая кислота или катехины, защищают от экспериментально индуцированного панкреатита, подавляя секрецию поджелудочной железы, активацию звездчатых клеток или снижая окислительный стресс. Кверцетин, эллаговая кислота и ресвератрол также демонстрируют антиканцерогенный потенциал in vitro и in vivo . Однако в пиве гораздо больше безалкогольных ингредиентов. Их значение в вызванных пивом функциональных изменениях клеток поджелудочной железы, ведущих к панкреатиту и раку поджелудочной железы у людей, требует дальнейшей оценки.

Ключевые слова: пиво, безалкогольные компоненты, панкреатит, карцинома поджелудочной железы

1. Введение

Алкогольные напитки содержат многочисленные безалкогольные соединения, которые могут иметь положительные или патологические эффекты. Например, на сегодняшний день выявлено более 2000 органических и неорганических компонентов в пиве и более 1000 в вине. В то время как роль алкоголя (этанола) в развитии заболеваний поджелудочной железы, в частности острого и хронического панкреатита, интенсивно исследовалась, о влиянии неалкогольных соединений в этом контексте известно очень мало.Было показано, что некоторые из безалкогольных компонентов являются биологически активными, хотя результаты часто не обсуждаются в соответствующих публикациях в отношении их потребления в качестве смеси, присущей алкогольным напиткам.

В этом обзоре обобщены современные знания о влиянии пива и других алкогольных напитков на поджелудочную железу по сравнению с чистым этанолом. Во-первых, статья посвящена исследованиям с пивом в секреции поджелудочной железы человека in vivo и секреции поджелудочной железы крысы in vitro .Во второй части кратко описываются текущие данные о связи между потреблением пива и панкреатитом, основанные на эпидемиологических данных. Далее представлены данные о влиянии отдельных безалкогольных соединений пива на экспериментально индуцированный панкреатит у животных. В четвертой части обсуждаются исследования, посвященные профилактическому потенциалу безалкогольных соединений пива в отношении рака.

2. Результаты и обсуждение

2.1. Пиво и секреция поджелудочной железы

Поскольку гиперсекреция ферментов поджелудочной железы наблюдается у хронических алкоголиков, общее впечатление таково, что этанол стимулирует базальную (межпищеварительную) экзокринную секрецию поджелудочной железы [1].В литературе были продемонстрированы различные эффекты употребления алкоголя на экзокринную секрецию поджелудочной железы, что может быть связано со способом введения и различными экспериментальными условиями [2]. В то время как острое пероральное и внутрижелудочное введение этанола увеличивает секрецию бикарбоната и белка поджелудочной железы, внутривенное введение этанола снижает базальную и гормонально стимулированную секрецию бикарбоната и протеина поджелудочной железы. Однако алкоголь обычно употребляется как вкусный напиток, представляющий собой сложную смесь с безалкогольными соединениями, ряд из которых также может влиять на секрецию поджелудочной железы.

Исследования секреции поджелудочной железы человека свидетельствуют о другом эффекте алкогольных напитков по сравнению с соответствующими растворами этанола [3–5]. Внутрижелудочное введение пива в объеме (250 мл), который не изменяет концентрации этанола в плазме, вызывает значительную стимуляцию базального выхода ферментов поджелудочной железы, тогда как этанол в концентрациях, аналогичных пиву (4% об. / Об.), Не оказывает никакого эффекта [3]. Следовательно, безалкогольные компоненты могут быть ответственны за стимулирующий эффект пива на секрецию ферментов поджелудочной железы у людей.Внутрижелудочное введение большего количества пива (850 мл) или белого вина (400 мл) повышает концентрацию этанола в плазме, но не влияет на базальную выработку ферментов поджелудочной железы [5]. Было высказано предположение, что прямой ингибирующий эффект циркулирующего этанола нейтрализует стимулирующий эффект безалкогольных компонентов пива.

В исследовании на здоровых людях Chari et al. (1996) обнаружил, что изотонический раствор глюкозы (5,76% мас. / Об.), А также раствор глюкозы с концентрацией, обнаруженной в готовом сусле (11.5% мас. / Об.) Были сильными высвобождающими холецистокинин (ХЦК), но стимулировали экзокринную секрецию поджелудочной железы лишь умеренно по сравнению с пивом. Эти результаты предполагают, что CCK является одним, но не единственным медиатором секреции поджелудочной железы, индуцированной пивом. Однако прямое влияние пива на секрецию ферментов не изучалось и не обязательно может быть выведено из исследований инфузий или инъекций из-за потенциального взаимодействия с энтеропанкреатическими рефлексами [6], другими гормонами [7–9] или регуляторами [9,10] in vivo .

Таким образом, недавние исследования изучали прямое влияние алкогольных напитков, особенно пива, на секрецию поджелудочной железы свежевыделенных ацинарных клеток поджелудочной железы крысы и линии ацинарных клеток поджелудочной железы крысы AR4-2J [11,12]. Клеточная линия сохраняет многие характеристики ацинарных клеток поджелудочной железы в дифференцированном состоянии и является общей моделью для изучения взаимодействия стимул-секреция [13]. Стимуляция клеток AR4-2J различными алкогольными напитками и соответствующими растворами этанола показала, что увеличение дозы пива увеличивает высвобождение амилазы, в то время как чистый этанол, вино или алкогольные напитки, полученные путем дистилляции (например,г., виски, текила) не действуют ().

Влияние пива (белые столбики), этанола (черные столбики), красного вина (столбики с пятнами) и виски (столбики с полосами) на высвобождение базальной амилазы в клетках AR4-2J. Объемы выражены как% тестового раствора в инкубационном буфере. По материалам [12].

Этот эффект был воспроизведен на свежевыделенных ацинарных клетках поджелудочной железы. Измерение лактатдегидрогеназы после длительного лечения (24 часа) клеток AR4-2J показало, что вызванное пивом высвобождение амилазы не связано с высвобождением белка из-за повреждения клеточной мембраны [12].Предварительная обработка клеток AR4-2J селективными ингибиторами известных медиаторов связывания стимула и секреции в ацинарных клетках поджелудочной железы показала, что индуцированная пивом секреция амилазы опосредуется активацией фосфолипазы C (PLC), связыванием IP ₃ с ее рецептора (IP ₃ -R) и последующее высвобождение кальция из внутриклеточных запасов. Участие кальция в индуцированном пивом высвобождении амилазы подтверждалось предварительной обработкой клеток хелатором кальция BAPTA / AM и измерением флуоресценции после загрузки клеток индикатором кальция Fura-2 AM.Однако дальнейшие результаты показывают, что в индуцированном пивом высвобождении амилазы участвуют дополнительные, но неизвестные сигнальные пути [11].

Что касается характеристики соединений, ответственных за стимулирующий эффект пива in vitro , мы показали, что ячмень является источником стимуляторов, а соложение и ферментация оказывают лишь незначительное влияние на стимулирующее действие. Кроме того, ферментированная и неферментированная глюкоза в концентрациях, обнаруженных в готовом сусле, а также известные стимуляторы желудочной секреции, малеиновая кислота и янтарная кислота, не влияют на панкреатическую секрецию клеток AR4-2J.Стимуляция клеток обработанным пивом (дистилляция, лиофилизация, диализ и расщепление протеазой) показала, что стимулирующие соединения являются термостабильными, нелетучими веществами с молекулярной массой выше 15 кДа [11].

2.2. Пиво и панкреатит

Алкоголь является основным этиологическим фактором острого и хронического панкреатита (недавний обзор см. [14]). Алкоголь является причиной до 40% случаев острого панкреатита, а 60–90% пациентов с хроническим панкреатитом в анамнезе хронически употребляли алкоголь [15].Однако тот факт, что алкогольный панкреатит развивается только у меньшинства, менее 10% пьющих [16] и что этанол сам по себе не может вызвать воспаление поджелудочной железы в экспериментах на животных [17], способствовал интенсивному поиску кофакторов развития хронического панкреатита. К ним относятся диета, курение, тип потребляемого алкогольного напитка, характер употребления алкоголя, непереносимость липидов и наследственные факторы [18,19].

Влияние напитка на развитие панкреатита остается спорным (см. Обзор [20]).Wilson et al. [21] сравнил пациентов с алкогольным панкреатитом и пациентов с алкогольным циррозом печени и обнаружил небольшую тенденцию потреблять меньше пива и больше вина у последних. Накамура и др. [22] обнаружил, что спиртные напитки повышают риск хронического панкреатита больше, чем сакэ и пиво у 111 японских алкоголиков, без существенной разницы в общем количестве потребляемого этанола. Более недавнее исследование тех же авторов показало, что количество алкоголя, потребляемого в день, было больше у пьющих спиртные напитки, предполагая, что более высокое потребление алкоголя может быть связано с более высоким риском панкреатита [23].Последнее популяционное когортное исследование Kristiansen et al. [24] проанализировал коэффициент риска 2,0 для развития панкреатита при употреблении более 14 стаканов пива в неделю, тогда как для вина и крепких спиртных напитков никакой связи не наблюдалось. Однако это исследование было ограничено из-за того, что всего несколько участников с высоким потреблением (≥14 напитков в неделю) как вина, так и спиртных напитков (восемь и восемь напитков в неделю, соответственно) против 49 напитков в неделю для пива.

2.3. Безалкогольные составляющие пива и панкреатита

Пиво – чрезвычайно сложный напиток, и до настоящего времени были идентифицированы тысячи составляющих.Однако одной из отличительных характеристик алкогольных напитков является их полифенольный состав. В этом контексте вино содержит больше полифенолов, чем пиво и спиртные напитки. В пиве идентифицировано более 50 полифенольных соединений [25]. Около 75–85% этих полифенолов получают из солода и 15–25% – из хмеля. На содержание полифенолов в каждом пиве в значительной степени влияет тип и сорт кукурузы (ячмень, пшеница), тип хмеля, а также различные процессы производства солода, сусла и экстракта хмеля.

Наиболее изученным полифенолом является ресвератрол , фенольный фитоалексин, присутствующий в виноградной кожуре и винах (особенно в красных винах), а также обнаруженный в пиве. Некоторые недавние исследования продемонстрировали защитный эффект ресвератрола на экспериментально вызванный острый панкреатит на животных моделях. Szabolcs et al. [26] исследовали влияние ресвератрола на CCK-индуцированный острый панкреатит у самцов крыс Wistar. Предварительная обработка ресвератролом в дозе 10 мг / кг уменьшала вызванные CCK изменения лабораторных параметров, таких как активность амилазы, липазы, глюкозы, кальция, креатинина и аспартатаминотрансферазы, а также сывороточная концентрация триглицеридов и азота мочевины.Кроме того, при гистологическом исследовании поджелудочной железы после лечения ресвератролом была обнаружена уменьшенная степень отека тканей, ацинарная вакуолизация и полное гистологическое повреждение. Поскольку не было обнаружено ингибирования активации ядерного фактора (NF) -κB ресвератролом, был сделан вывод, что положительные эффекты ресвератрола, по-видимому, опосредуются антиоксидантным эффектом ресвератрола или противовоспалительным механизмом, независимым от NF-κB. .

В отличие от этого, активация NF-κB в макрофагах участвует в воспалительной реакции крыс с тяжелым острым панкреатитом (SAP), индуцированным таурохолатом натрия.Ресвератрол (10 мг / кг массы тела) снижал активацию NF-κB, а также экспрессию индуцибельной синтазы оксида азота (iNOS) в перитонеальных макрофагах [27]. Кроме того, у крыс, получавших ресвератрол, сывороточные уровни фактора некроза опухоли (TNF) -α, интерлейкина (IL) -1 и оксида азота также снижались через 3, 6 и 12 часов после индукции SAP. Ослабление различных патологических проявлений ресвератролом по сравнению с группой без лечения SAP также было обнаружено при гистологическом исследовании поджелудочной железы.Эти результаты были подтверждены дальнейшими исследованиями, показавшими ингибирующий эффект ресвератрола на экспрессию NF-κB и уровни TNF-α и IL-8 в тканях поджелудочной железы SAP-крыс [28], а также снижение внутриклеточной перегрузки кальцием. что в противном случае приводит к повреждению ткани в этой модели [29].

Предыдущие исследования показали, что повреждение поджелудочной железы при экспериментальном панкреатите можно уменьшить с помощью фактора роста гепатоцитов (HGF). Warzecha et al. [30] исследовали влияние ресвератрола на HGF при церулеин-индуцированном панкреатите у крыс Wistar.В отличие от исследования Meng et al. [28] лечение только ресвератролом в дозе 10 мг / кг не влияло на развитие панкреатита. Ресвератрол не влиял на активность липазы, концентрации IL-1 и IL-10 в плазме, а также на синтез ДНК поджелудочной железы. Кроме того, ресвератрол не влиял на защитный эффект HGF. Поскольку было показано, что ресвератрол является ингибитором активности циклооксигеназы-1, можно сделать вывод, что эта активность не участвует в защитном эффекте HGF при остром панкреатите.

Окислительный стресс – еще один важный процесс, который может играть роль в повреждении поджелудочной железы. Доказательства окислительного стресса также были зарегистрированы в поджелудочной железе у пациентов с хроническим алкогольным панкреатитом [2]. Влияние ресвератрола на свободные радикалы кислорода поджелудочной железы исследовали на крысах с тяжелым острым панкреатитом [31]. Гистологические исследования показали, что лечение ресвератролом (20 мг / кг массы тела) после индукции острого панкреатита привело к значительному снижению помутнения асцитической жидкости, отека поджелудочной железы, некроза и инфильтрации воспалительных клеток по сравнению с группой панкреатита.Кроме того, лечение ресвератролом значительно снизило уровень амилазы в сыворотке крови, ингибировало образование продукта перекисного окисления липидов малонового диальдегида (MDA) и увеличило содержание супероксиддисмутазы поджелудочной железы (SOD, внутренняя антиоксидаза). Измерение миелопероксидазы (МПО) как индикатора секвестрации нейтрофилов, другого источника свободных радикалов кислорода во время острого панкреатита, показало снижение этого фермента в группе, получавшей ресвератрол. Ослабление различных патологических проявлений (менее выраженные некротические изменения поджелудочной железы крысы, такие как очаговый отек, вакуолизация ацинарных клеток и очаговый некроз ткани), а также снижение активности амилазы сыворотки также были обнаружены при лечении 2 мг ресвератрола в течение восьми дней до начала лечения. индукция острого панкреатита свободными радикалами (трет-бутилгидропероксид) у самцов крыс линии Вистар [32].

В заключение, ресвератрол оказывает защитное действие на повреждение поджелудочной железы, снижая окислительные свободные радикалы и уменьшая тканевую инфильтрацию нейтрофилов. Ресвератрол можно рассматривать как средство для уменьшения воспалительной реакции при остром панкреатите.

Аналогичные эффекты были обнаружены для эффекта катехинов на индуцированный этионином острый панкреатит у самцов крыс линии Вистар [33]. Катехины – это фитоалексины, которые содержатся в зеленом чае, различных овощах и фруктах, особенно в очистке винограда красных вин и пива.Морфологический анализ крыс, которым вводили 0,2% раствор экстракта зеленого чая (GTE, 91,2% катехинов) за 13 дней до инъекции 800 мг / кг этионина, показал небольшое количество повреждений ткани поджелудочной железы, за исключением легкого интерстициального отека, тогда как у крыс без лечения ГТЭ обнаружены интер- и интрастициальный отек и некроз ацинарных клеток. Значительное снижение активности амилазы в сыворотке и концентрации перекисей липидов в тканях было также обнаружено у крыс, употреблявших ГТЭ, по сравнению с группой, получавшей этионин и получавшей воду.Сходные результаты были получены тем же автором для эффектов катехинов на церулеин-индуцированный панкреатит [34]. Некоторые катехины обладают антиоксидантными свойствами, устраняя супероксидные и гидроксильные радикалы. Таким образом, можно показать, что 0,1% раствор катехинов зеленого чая в питьевой воде оказывает защитное действие против окислительного стресса в поджелудочной железе и печени, вызванного панкреатическим канцерогеном N-нитрособис (2-оксопропил) амином у сирийских золотых хомяков. [35]. Катехины зеленого чая подавляли повышение содержания 8-гидроксидезоксигуанозина в ядерной ДНК, который является биомаркером окислительного повреждения ДНК.Кроме того, было показано ингибирующее действие катехинов зеленого чая на перекисное окисление липидов, подтверждая защитное действие катехинов при окислительном стрессе.

Напротив, те же авторы показали, что GTE не подавляет индуцированное гидропероксидом липидов увеличение 8-oxodG (биомаркер окислительного стресса и канцерогенеза) в поджелудочной железе, но немного подавляет его количество в печени [36]. В совокупности катехины обладают защитным действием на панкреатит, вызванный экспериментальными исследованиями, у крыс.

При панкреатите, индуцированном церулеином, белок теплового шока 70 (HSP70) предотвращает повреждение клеток поджелудочной железы крыс Wistar, вызванное стимулятором секреции, путем предотвращения активации внутриклеточного трипсиногена [37]. Инкубация культивированных фрагментов поджелудочной железы с 50 мкМ кверцетина полностью блокировала индуцированную культурой активацию экспрессии HSP70 и восстанавливала зависимую от культуры потерю активации трипсиногена при панкреатите, индуцированном церулеином. Кверцетин – это встречающийся в природе флавоноид, присутствующий в различных растениях, в пиве и вине, и обладающий важными антидегенеративными свойствами [38].Изучая непанкреатические ткани, было показано, что кверцетин подавляет синтез HSP110, HSp90, HSP40 и HSP28 в дополнение к HSP70.

Звездчатые клетки поджелудочной железы (ПСК) являются основным источником синтеза внеклеточного матрикса, ведущего к фиброзу поджелудочной железы, и активируются факторами роста, воспалительными цитокинами, алкоголем, его метаболитом ацетальдегидом и окислительным стрессом [39]. Недавно было показано, что эллаговая кислота оказывает решающее влияние на ряд клеточных функций, включая активацию PSC in vitro [40]. Эллаговая кислота – полифенол, который в основном содержится во фруктах (малина, клубника), орехах (грецкие орехи) и древесине, но также в пиве и вине [25,40]. Эллаговая кислота ингибировала пролиферацию и миграцию, вызванную фактором роста тромбоцитов (PDGF), дозозависимым образом (1-25 мкг / мл), не влияя на жизнеспособность клеток. В концентрации 10 мкг / мл эллаговая кислота ингибировала индуцированное PDGF фосфорилирование тирозина β-рецептора PDGF и активацию нижестоящих сигнальных путей (протеинкиназа, регулируемая внеклеточными сигналами, и Akt).Кроме того, эллаговая кислота значительно ингибировала несколько ключевых функций PSC, включая активаторный белок-1, экспрессию гена актина α-гладких мышц, продукцию хемоаттрактантного белка-1 моноцитов и экспрессию коллагена в зависимости от дозы. Кроме того, трансформация свежевыделенных ПСХ из состояния покоя в миофибробластоподобный фенотип в культуре также блокировалась эллаговой кислотой. Из-за этих решающих эффектов на функции клеток и активации PSCs эллаговая кислота является потенциальным кандидатом для лечения фиброза поджелудочной железы и воспаления.

2.4. Пиво и канцерогенез

Карцинома поджелудочной железы, особенно протоковая карцинома поджелудочной железы, характеризуется чрезвычайно агрессивным поведением с общей пятилетней выживаемостью менее 4% [41]. Поскольку терапевтические образцы мало влияют на выживаемость пациентов, эпидемиологические и молекулярные исследования сосредоточены на выявлении и снижении факторов риска. Эпидемиологические данные предполагают небольшое, но не значительное увеличение риска карциномы поджелудочной железы у лиц, потребляющих 30 и более граммов алкоголя в день [42].Однако существует косвенная связь, поскольку этанол вызывает развитие хронического панкреатита, а это может привести к карциноме поджелудочной железы [43]. Совокупный риск развития карциномы поджелудочной железы при наличии хронического панкреатита в течение 10 и 20 лет равен 1,8% и 4,0% соответственно. Риск не связан с полом пациентов, географическим положением или этиологией панкреатита [43]. Поэтому хронический панкреатит можно рассматривать как предраковое заболевание.

Флавонолы – это класс флавоноидов, полифенолов, которые повсеместно присутствуют в растительной пище и являются известными соединениями пива. В недавнем когортном исследовании оценивалось потребление пищи участниками и рассчитывалось потребление трех флавонолов: кверцетина, кемпферола и мирицетина. Эти результаты показали, что прием флавонола снижает риск развития рака поджелудочной железы [44].

Кроме того, было показано, что различные полифенолы (кверцетин, эллаговая кислота и ресвератрол) оказывают ингибирующее действие на рост рака поджелудочной железы in vivo и in vitro ().Более подробно, лечение суточной дозой кверцетина (1,3 мг внутрибрюшинно) на модели рака поджелудочной железы голых мышей, а также инкубация клеточных линий карциномы поджелудочной железы (человеческий Mia PACA-2, крысиный BSp73AS) со 100 мкМ кверцетина продемонстрировали множественные эффекты. на рак поджелудочной железы: предотвращение метастатических поражений, уменьшение роста первичной опухоли и индукция апоптоза в опухолевых клетках [45].

Таблица 1.

Исследования влияния безалкогольных компонентов пива на карциному поджелудочной железы.

Соединение	Экспериментальный дизайн	Воздействие на поджелудочную железу	Виды	Ссылка
9007 9 Quercet ежедневно инициирован через 10 дней после трансплантации опухоли	Снижение роста первичной опухоли Предотвращение метастатического поражения	Мышь Nude	[45]
	in vitro <100 мкМ	Индукция апоптоза, митохондриальная депухомизация высвобождение и активация каспазы	Крыса (линия клеток BSp73AS) Человек (линия клеток Mia PACA-2)	[45]
Эллаговая кислота	in vitro 10–50 мМ	Индукция аптоза деполяризацией митохондрий, высвобождением цитохрома с и активацией каспазы Снижение активности связывания NF-kB	Человек (линия клеток Mia PACA-2 и PANC-1)	[46]
Ресвератрол	in vitro <100 мкМ	Индукция апоптоза митохондриальной деполяризацией , высвобождение цитохрома с и активация каспазы	Крыса (линия клеток BSp73AS) Человек (линия клеток Mia PACA-2)	[45]
	in vitro 100 мкМ	Ингибирование пролиферации и индукция апоптоза Изменение распределения клеточного цикла	Человек (линия клеток PANC-1 и AsPC-1)	[47]
Проантоцианидины	in vivo 0.025 и 0,25%, скармливаемые во время или после экспериментально индуцированного роста опухоли	Ингибирование канцерогенеза поджелудочной железы у крыс на стадии инициации	Крыса (Sprague-Dawley)	[48]

Эллаговая кислота в концентрациях 10-50 ммоль / L стимулировал апоптоз в опухолевых клетках поджелудочной железы человека Mia PACA-2 и PANC-1. Кроме того, эллаговая кислота снижала пролиферацию до 20 раз при 50 ммоль / л и стимулировала митохондриальный путь апоптоза, связанный с митохондриальной деполяризацией, высвобождением цитохрома С и последующей активацией каспазы.Дозозависимым образом эллаговая кислота снижает активность связывания NF-kB; ингибирование активности NF-kB с использованием IkB предотвращало влияние эллаговой кислоты на апоптоз. Таким образом, данные показывают, что эллаговая кислота стимулирует апоптоз за счет ингибирования фактора транскрипции, способствующего выживанию, NF-kB [46].

Дальнейшие эксперименты показали, что также ресвератрол, но не рутин (гликозидная форма кверцетина и один из самых распространенных флавоноидов в пищевых продуктах) активирует апоптоз в клетках рака поджелудочной железы [45].Результаты показали ингибирующий эффект ресвератрола на рост рака поджелудочной железы путем индукции митохондриальной дисфункции с последующим высвобождением цитохрома с, активацией каспазы и апоптозом. Кроме того, ресвератрол сенсибилизировал клетки к ионизирующему излучению [49]. Сильный антипролиферативный эффект 100 мкМ ресвератрола был также описан в клеточных линиях рака поджелудочной железы человека PANC-1 и AsPC-1 [47].

Также был обнаружен защитный эффект проантоцианидинов на 2-амино-1-метил-6-фенилимидазо [4,5-b] пиридин (PhIP) -индуцированный мутагенез in vitro и на in vivo канцерогенез в Спраге. -Доули крысы [48]. Проантоцианидины можно найти во многих растениях, особенно в яблоках, сосновой коре, корице, виноградных косточках, какао, кожуре винограда, красных винах и пиве. Восьмикратная обработка PhIP (100 мг / кг массы тела) в течение четырех недель приводила к ацинарным поражениям экзокринной части поджелудочной железы у всех обработанных крыс, которые уменьшались в зависимости от дозы проантоцианидином, введенным в период начала. Поражения толстой кишки не наблюдались, а поражения гипофиза, такие как гиперплазия, аденома и гематома, очаги клеток печени, стромальные полипы матки, аденокарциномы тонкого кишечника и лейкемия, спорадически обнаруживались у крыс, получавших PhIP, но проантоцианидины, по-видимому, не влияли на их развитие.

Роль в экзокринной секреции поджелудочной железы, алкогольном панкреатите и карциноме поджелудочной железы

Abstract

В этой статье мы представляем обзор новейших данных о влиянии безалкогольных компонентов алкогольных напитков, особенно пива, на секрецию поджелудочной железы и их возможная роль в алкогольном панкреатите и карциноме поджелудочной железы. Данные показывают, что безалкогольные компоненты пива стимулируют секрецию ферментов поджелудочной железы у людей и крыс, по крайней мере частично, путем прямого воздействия на ацинарные клетки поджелудочной железы.Было показано, что некоторые безалкогольные соединения пива, такие как кверцетин, ресвератрол, эллаговая кислота или катехины, защищают от экспериментально индуцированного панкреатита, подавляя секрецию поджелудочной железы, активацию звездчатых клеток или снижая окислительный стресс. Кверцетин, эллаговая кислота и ресвератрол также демонстрируют антиканцерогенный потенциал in vitro и in vivo . Однако в пиве гораздо больше безалкогольных ингредиентов. Их значение в вызванных пивом функциональных изменениях клеток поджелудочной железы, ведущих к панкреатиту и раку поджелудочной железы у людей, требует дальнейшей оценки.

Ключевые слова: пиво, безалкогольные компоненты, панкреатит, карцинома поджелудочной железы

1. Введение

Алкогольные напитки содержат многочисленные безалкогольные соединения, которые могут иметь положительные или патологические эффекты. Например, на сегодняшний день выявлено более 2000 органических и неорганических компонентов в пиве и более 1000 в вине. В то время как роль алкоголя (этанола) в развитии заболеваний поджелудочной железы, в частности острого и хронического панкреатита, интенсивно исследовалась, о влиянии неалкогольных соединений в этом контексте известно очень мало.Было показано, что некоторые из безалкогольных компонентов являются биологически активными, хотя результаты часто не обсуждаются в соответствующих публикациях в отношении их потребления в качестве смеси, присущей алкогольным напиткам.

В этом обзоре обобщены современные знания о влиянии пива и других алкогольных напитков на поджелудочную железу по сравнению с чистым этанолом. Во-первых, статья посвящена исследованиям с пивом в секреции поджелудочной железы человека in vivo и секреции поджелудочной железы крысы in vitro .Во второй части кратко описываются текущие данные о связи между потреблением пива и панкреатитом, основанные на эпидемиологических данных. Далее представлены данные о влиянии отдельных безалкогольных соединений пива на экспериментально индуцированный панкреатит у животных. В четвертой части обсуждаются исследования, посвященные профилактическому потенциалу безалкогольных соединений пива в отношении рака.

2. Результаты и обсуждение

2.1. Пиво и секреция поджелудочной железы

Поскольку гиперсекреция ферментов поджелудочной железы наблюдается у хронических алкоголиков, общее впечатление таково, что этанол стимулирует базальную (межпищеварительную) экзокринную секрецию поджелудочной железы [1].В литературе были продемонстрированы различные эффекты употребления алкоголя на экзокринную секрецию поджелудочной железы, что может быть связано со способом введения и различными экспериментальными условиями [2]. В то время как острое пероральное и внутрижелудочное введение этанола увеличивает секрецию бикарбоната и белка поджелудочной железы, внутривенное введение этанола снижает базальную и гормонально стимулированную секрецию бикарбоната и протеина поджелудочной железы. Однако алкоголь обычно употребляется как вкусный напиток, представляющий собой сложную смесь с безалкогольными соединениями, ряд из которых также может влиять на секрецию поджелудочной железы.

Исследования секреции поджелудочной железы человека свидетельствуют о другом эффекте алкогольных напитков по сравнению с соответствующими растворами этанола [3–5]. Внутрижелудочное введение пива в объеме (250 мл), который не изменяет концентрации этанола в плазме, вызывает значительную стимуляцию базального выхода ферментов поджелудочной железы, тогда как этанол в концентрациях, аналогичных пиву (4% об. / Об.), Не оказывает никакого эффекта [3]. Следовательно, безалкогольные компоненты могут быть ответственны за стимулирующий эффект пива на секрецию ферментов поджелудочной железы у людей.Внутрижелудочное введение большего количества пива (850 мл) или белого вина (400 мл) повышает концентрацию этанола в плазме, но не влияет на базальную выработку ферментов поджелудочной железы [5]. Было высказано предположение, что прямой ингибирующий эффект циркулирующего этанола нейтрализует стимулирующий эффект безалкогольных компонентов пива.

В исследовании на здоровых людях Chari et al. (1996) обнаружил, что изотонический раствор глюкозы (5,76% мас. / Об.), А также раствор глюкозы с концентрацией, обнаруженной в готовом сусле (11.5% мас. / Об.) Были сильными высвобождающими холецистокинин (ХЦК), но стимулировали экзокринную секрецию поджелудочной железы лишь умеренно по сравнению с пивом. Эти результаты предполагают, что CCK является одним, но не единственным медиатором секреции поджелудочной железы, индуцированной пивом. Однако прямое влияние пива на секрецию ферментов не изучалось и не обязательно может быть выведено из исследований инфузий или инъекций из-за потенциального взаимодействия с энтеропанкреатическими рефлексами [6], другими гормонами [7–9] или регуляторами [9,10] in vivo .

Таким образом, недавние исследования изучали прямое влияние алкогольных напитков, особенно пива, на секрецию поджелудочной железы свежевыделенных ацинарных клеток поджелудочной железы крысы и линии ацинарных клеток поджелудочной железы крысы AR4-2J [11,12]. Клеточная линия сохраняет многие характеристики ацинарных клеток поджелудочной железы в дифференцированном состоянии и является общей моделью для изучения взаимодействия стимул-секреция [13]. Стимуляция клеток AR4-2J различными алкогольными напитками и соответствующими растворами этанола показала, что увеличение дозы пива увеличивает высвобождение амилазы, в то время как чистый этанол, вино или алкогольные напитки, полученные путем дистилляции (например,г., виски, текила) не действуют ().

Влияние пива (белые столбики), этанола (черные столбики), красного вина (столбики с пятнами) и виски (столбики с полосами) на высвобождение базальной амилазы в клетках AR4-2J. Объемы выражены как% тестового раствора в инкубационном буфере. По материалам [12].

Этот эффект был воспроизведен на свежевыделенных ацинарных клетках поджелудочной железы. Измерение лактатдегидрогеназы после длительного лечения (24 часа) клеток AR4-2J показало, что вызванное пивом высвобождение амилазы не связано с высвобождением белка из-за повреждения клеточной мембраны [12].Предварительная обработка клеток AR4-2J селективными ингибиторами известных медиаторов связывания стимула и секреции в ацинарных клетках поджелудочной железы показала, что индуцированная пивом секреция амилазы опосредуется активацией фосфолипазы C (PLC), связыванием IP ₃ с ее рецептора (IP ₃ -R) и последующее высвобождение кальция из внутриклеточных запасов. Участие кальция в индуцированном пивом высвобождении амилазы подтверждалось предварительной обработкой клеток хелатором кальция BAPTA / AM и измерением флуоресценции после загрузки клеток индикатором кальция Fura-2 AM.Однако дальнейшие результаты показывают, что в индуцированном пивом высвобождении амилазы участвуют дополнительные, но неизвестные сигнальные пути [11].

Что касается характеристики соединений, ответственных за стимулирующий эффект пива in vitro , мы показали, что ячмень является источником стимуляторов, а соложение и ферментация оказывают лишь незначительное влияние на стимулирующее действие. Кроме того, ферментированная и неферментированная глюкоза в концентрациях, обнаруженных в готовом сусле, а также известные стимуляторы желудочной секреции, малеиновая кислота и янтарная кислота, не влияют на панкреатическую секрецию клеток AR4-2J.Стимуляция клеток обработанным пивом (дистилляция, лиофилизация, диализ и расщепление протеазой) показала, что стимулирующие соединения являются термостабильными, нелетучими веществами с молекулярной массой выше 15 кДа [11].

2.2. Пиво и панкреатит

Алкоголь является основным этиологическим фактором острого и хронического панкреатита (недавний обзор см. [14]). Алкоголь является причиной до 40% случаев острого панкреатита, а 60–90% пациентов с хроническим панкреатитом в анамнезе хронически употребляли алкоголь [15].Однако тот факт, что алкогольный панкреатит развивается только у меньшинства, менее 10% пьющих [16] и что этанол сам по себе не может вызвать воспаление поджелудочной железы в экспериментах на животных [17], способствовал интенсивному поиску кофакторов развития хронического панкреатита. К ним относятся диета, курение, тип потребляемого алкогольного напитка, характер употребления алкоголя, непереносимость липидов и наследственные факторы [18,19].

Влияние напитка на развитие панкреатита остается спорным (см. Обзор [20]).Wilson et al. [21] сравнил пациентов с алкогольным панкреатитом и пациентов с алкогольным циррозом печени и обнаружил небольшую тенденцию потреблять меньше пива и больше вина у последних. Накамура и др. [22] обнаружил, что спиртные напитки повышают риск хронического панкреатита больше, чем сакэ и пиво у 111 японских алкоголиков, без существенной разницы в общем количестве потребляемого этанола. Более недавнее исследование тех же авторов показало, что количество алкоголя, потребляемого в день, было больше у пьющих спиртные напитки, предполагая, что более высокое потребление алкоголя может быть связано с более высоким риском панкреатита [23].Последнее популяционное когортное исследование Kristiansen et al. [24] проанализировал коэффициент риска 2,0 для развития панкреатита при употреблении более 14 стаканов пива в неделю, тогда как для вина и крепких спиртных напитков никакой связи не наблюдалось. Однако это исследование было ограничено из-за того, что всего несколько участников с высоким потреблением (≥14 напитков в неделю) как вина, так и спиртных напитков (восемь и восемь напитков в неделю, соответственно) против 49 напитков в неделю для пива.

2.3. Безалкогольные составляющие пива и панкреатита

Пиво – чрезвычайно сложный напиток, и до настоящего времени были идентифицированы тысячи составляющих.Однако одной из отличительных характеристик алкогольных напитков является их полифенольный состав. В этом контексте вино содержит больше полифенолов, чем пиво и спиртные напитки. В пиве идентифицировано более 50 полифенольных соединений [25]. Около 75–85% этих полифенолов получают из солода и 15–25% – из хмеля. На содержание полифенолов в каждом пиве в значительной степени влияет тип и сорт кукурузы (ячмень, пшеница), тип хмеля, а также различные процессы производства солода, сусла и экстракта хмеля.

Наиболее изученным полифенолом является ресвератрол , фенольный фитоалексин, присутствующий в виноградной кожуре и винах (особенно в красных винах), а также обнаруженный в пиве. Некоторые недавние исследования продемонстрировали защитный эффект ресвератрола на экспериментально вызванный острый панкреатит на животных моделях. Szabolcs et al. [26] исследовали влияние ресвератрола на CCK-индуцированный острый панкреатит у самцов крыс Wistar. Предварительная обработка ресвератролом в дозе 10 мг / кг уменьшала вызванные CCK изменения лабораторных параметров, таких как активность амилазы, липазы, глюкозы, кальция, креатинина и аспартатаминотрансферазы, а также сывороточная концентрация триглицеридов и азота мочевины.Кроме того, при гистологическом исследовании поджелудочной железы после лечения ресвератролом была обнаружена уменьшенная степень отека тканей, ацинарная вакуолизация и полное гистологическое повреждение. Поскольку не было обнаружено ингибирования активации ядерного фактора (NF) -κB ресвератролом, был сделан вывод, что положительные эффекты ресвератрола, по-видимому, опосредуются антиоксидантным эффектом ресвератрола или противовоспалительным механизмом, независимым от NF-κB. .

В отличие от этого, активация NF-κB в макрофагах участвует в воспалительной реакции крыс с тяжелым острым панкреатитом (SAP), индуцированным таурохолатом натрия.Ресвератрол (10 мг / кг массы тела) снижал активацию NF-κB, а также экспрессию индуцибельной синтазы оксида азота (iNOS) в перитонеальных макрофагах [27]. Кроме того, у крыс, получавших ресвератрол, сывороточные уровни фактора некроза опухоли (TNF) -α, интерлейкина (IL) -1 и оксида азота также снижались через 3, 6 и 12 часов после индукции SAP. Ослабление различных патологических проявлений ресвератролом по сравнению с группой без лечения SAP также было обнаружено при гистологическом исследовании поджелудочной железы.Эти результаты были подтверждены дальнейшими исследованиями, показавшими ингибирующий эффект ресвератрола на экспрессию NF-κB и уровни TNF-α и IL-8 в тканях поджелудочной железы SAP-крыс [28], а также снижение внутриклеточной перегрузки кальцием. что в противном случае приводит к повреждению ткани в этой модели [29].

Предыдущие исследования показали, что повреждение поджелудочной железы при экспериментальном панкреатите можно уменьшить с помощью фактора роста гепатоцитов (HGF). Warzecha et al. [30] исследовали влияние ресвератрола на HGF при церулеин-индуцированном панкреатите у крыс Wistar.В отличие от исследования Meng et al. [28] лечение только ресвератролом в дозе 10 мг / кг не влияло на развитие панкреатита. Ресвератрол не влиял на активность липазы, концентрации IL-1 и IL-10 в плазме, а также на синтез ДНК поджелудочной железы. Кроме того, ресвератрол не влиял на защитный эффект HGF. Поскольку было показано, что ресвератрол является ингибитором активности циклооксигеназы-1, можно сделать вывод, что эта активность не участвует в защитном эффекте HGF при остром панкреатите.

Окислительный стресс – еще один важный процесс, который может играть роль в повреждении поджелудочной железы. Доказательства окислительного стресса также были зарегистрированы в поджелудочной железе у пациентов с хроническим алкогольным панкреатитом [2]. Влияние ресвератрола на свободные радикалы кислорода поджелудочной железы исследовали на крысах с тяжелым острым панкреатитом [31]. Гистологические исследования показали, что лечение ресвератролом (20 мг / кг массы тела) после индукции острого панкреатита привело к значительному снижению помутнения асцитической жидкости, отека поджелудочной железы, некроза и инфильтрации воспалительных клеток по сравнению с группой панкреатита.Кроме того, лечение ресвератролом значительно снизило уровень амилазы в сыворотке крови, ингибировало образование продукта перекисного окисления липидов малонового диальдегида (MDA) и увеличило содержание супероксиддисмутазы поджелудочной железы (SOD, внутренняя антиоксидаза). Измерение миелопероксидазы (МПО) как индикатора секвестрации нейтрофилов, другого источника свободных радикалов кислорода во время острого панкреатита, показало снижение этого фермента в группе, получавшей ресвератрол. Ослабление различных патологических проявлений (менее выраженные некротические изменения поджелудочной железы крысы, такие как очаговый отек, вакуолизация ацинарных клеток и очаговый некроз ткани), а также снижение активности амилазы сыворотки также были обнаружены при лечении 2 мг ресвератрола в течение восьми дней до начала лечения. индукция острого панкреатита свободными радикалами (трет-бутилгидропероксид) у самцов крыс линии Вистар [32].

В заключение, ресвератрол оказывает защитное действие на повреждение поджелудочной железы, снижая окислительные свободные радикалы и уменьшая тканевую инфильтрацию нейтрофилов. Ресвератрол можно рассматривать как средство для уменьшения воспалительной реакции при остром панкреатите.

Аналогичные эффекты были обнаружены для эффекта катехинов на индуцированный этионином острый панкреатит у самцов крыс линии Вистар [33]. Катехины – это фитоалексины, которые содержатся в зеленом чае, различных овощах и фруктах, особенно в очистке винограда красных вин и пива.Морфологический анализ крыс, которым вводили 0,2% раствор экстракта зеленого чая (GTE, 91,2% катехинов) за 13 дней до инъекции 800 мг / кг этионина, показал небольшое количество повреждений ткани поджелудочной железы, за исключением легкого интерстициального отека, тогда как у крыс без лечения ГТЭ обнаружены интер- и интрастициальный отек и некроз ацинарных клеток. Значительное снижение активности амилазы в сыворотке и концентрации перекисей липидов в тканях было также обнаружено у крыс, употреблявших ГТЭ, по сравнению с группой, получавшей этионин и получавшей воду.Сходные результаты были получены тем же автором для эффектов катехинов на церулеин-индуцированный панкреатит [34]. Некоторые катехины обладают антиоксидантными свойствами, устраняя супероксидные и гидроксильные радикалы. Таким образом, можно показать, что 0,1% раствор катехинов зеленого чая в питьевой воде оказывает защитное действие против окислительного стресса в поджелудочной железе и печени, вызванного панкреатическим канцерогеном N-нитрособис (2-оксопропил) амином у сирийских золотых хомяков. [35]. Катехины зеленого чая подавляли повышение содержания 8-гидроксидезоксигуанозина в ядерной ДНК, который является биомаркером окислительного повреждения ДНК.Кроме того, было показано ингибирующее действие катехинов зеленого чая на перекисное окисление липидов, подтверждая защитное действие катехинов при окислительном стрессе.

Напротив, те же авторы показали, что GTE не подавляет индуцированное гидропероксидом липидов увеличение 8-oxodG (биомаркер окислительного стресса и канцерогенеза) в поджелудочной железе, но немного подавляет его количество в печени [36]. В совокупности катехины обладают защитным действием на панкреатит, вызванный экспериментальными исследованиями, у крыс.

При панкреатите, индуцированном церулеином, белок теплового шока 70 (HSP70) предотвращает повреждение клеток поджелудочной железы крыс Wistar, вызванное стимулятором секреции, путем предотвращения активации внутриклеточного трипсиногена [37]. Инкубация культивированных фрагментов поджелудочной железы с 50 мкМ кверцетина полностью блокировала индуцированную культурой активацию экспрессии HSP70 и восстанавливала зависимую от культуры потерю активации трипсиногена при панкреатите, индуцированном церулеином. Кверцетин – это встречающийся в природе флавоноид, присутствующий в различных растениях, в пиве и вине, и обладающий важными антидегенеративными свойствами [38].Изучая непанкреатические ткани, было показано, что кверцетин подавляет синтез HSP110, HSp90, HSP40 и HSP28 в дополнение к HSP70.

Звездчатые клетки поджелудочной железы (ПСК) являются основным источником синтеза внеклеточного матрикса, ведущего к фиброзу поджелудочной железы, и активируются факторами роста, воспалительными цитокинами, алкоголем, его метаболитом ацетальдегидом и окислительным стрессом [39]. Недавно было показано, что эллаговая кислота оказывает решающее влияние на ряд клеточных функций, включая активацию PSC in vitro [40]. Эллаговая кислота – полифенол, который в основном содержится во фруктах (малина, клубника), орехах (грецкие орехи) и древесине, но также в пиве и вине [25,40]. Эллаговая кислота ингибировала пролиферацию и миграцию, вызванную фактором роста тромбоцитов (PDGF), дозозависимым образом (1-25 мкг / мл), не влияя на жизнеспособность клеток. В концентрации 10 мкг / мл эллаговая кислота ингибировала индуцированное PDGF фосфорилирование тирозина β-рецептора PDGF и активацию нижестоящих сигнальных путей (протеинкиназа, регулируемая внеклеточными сигналами, и Akt).Кроме того, эллаговая кислота значительно ингибировала несколько ключевых функций PSC, включая активаторный белок-1, экспрессию гена актина α-гладких мышц, продукцию хемоаттрактантного белка-1 моноцитов и экспрессию коллагена в зависимости от дозы. Кроме того, трансформация свежевыделенных ПСХ из состояния покоя в миофибробластоподобный фенотип в культуре также блокировалась эллаговой кислотой. Из-за этих решающих эффектов на функции клеток и активации PSCs эллаговая кислота является потенциальным кандидатом для лечения фиброза поджелудочной железы и воспаления.

2.4. Пиво и канцерогенез

Карцинома поджелудочной железы, особенно протоковая карцинома поджелудочной железы, характеризуется чрезвычайно агрессивным поведением с общей пятилетней выживаемостью менее 4% [41]. Поскольку терапевтические образцы мало влияют на выживаемость пациентов, эпидемиологические и молекулярные исследования сосредоточены на выявлении и снижении факторов риска. Эпидемиологические данные предполагают небольшое, но не значительное увеличение риска карциномы поджелудочной железы у лиц, потребляющих 30 и более граммов алкоголя в день [42].Однако существует косвенная связь, поскольку этанол вызывает развитие хронического панкреатита, а это может привести к карциноме поджелудочной железы [43]. Совокупный риск развития карциномы поджелудочной железы при наличии хронического панкреатита в течение 10 и 20 лет равен 1,8% и 4,0% соответственно. Риск не связан с полом пациентов, географическим положением или этиологией панкреатита [43]. Поэтому хронический панкреатит можно рассматривать как предраковое заболевание.

Флавонолы – это класс флавоноидов, полифенолов, которые повсеместно присутствуют в растительной пище и являются известными соединениями пива. В недавнем когортном исследовании оценивалось потребление пищи участниками и рассчитывалось потребление трех флавонолов: кверцетина, кемпферола и мирицетина. Эти результаты показали, что прием флавонола снижает риск развития рака поджелудочной железы [44].

Кроме того, было показано, что различные полифенолы (кверцетин, эллаговая кислота и ресвератрол) оказывают ингибирующее действие на рост рака поджелудочной железы in vivo и in vitro ().Более подробно, лечение суточной дозой кверцетина (1,3 мг внутрибрюшинно) на модели рака поджелудочной железы голых мышей, а также инкубация клеточных линий карциномы поджелудочной железы (человеческий Mia PACA-2, крысиный BSp73AS) со 100 мкМ кверцетина продемонстрировали множественные эффекты. на рак поджелудочной железы: предотвращение метастатических поражений, уменьшение роста первичной опухоли и индукция апоптоза в опухолевых клетках [45].

Таблица 1.

Исследования влияния безалкогольных компонентов пива на карциному поджелудочной железы.

Соединение	Экспериментальный дизайн	Воздействие на поджелудочную железу	Виды	Ссылка
9007 9 Quercet ежедневно инициирован через 10 дней после трансплантации опухоли	Снижение роста первичной опухоли Предотвращение метастатического поражения	Мышь Nude	[45]
	in vitro <100 мкМ	Индукция апоптоза, митохондриальная депухомизация высвобождение и активация каспазы	Крыса (линия клеток BSp73AS) Человек (линия клеток Mia PACA-2)	[45]
Эллаговая кислота	in vitro 10–50 мМ	Индукция аптоза деполяризацией митохондрий, высвобождением цитохрома с и активацией каспазы Снижение активности связывания NF-kB	Человек (линия клеток Mia PACA-2 и PANC-1)	[46]
Ресвератрол	in vitro <100 мкМ	Индукция апоптоза митохондриальной деполяризацией , высвобождение цитохрома с и активация каспазы	Крыса (линия клеток BSp73AS) Человек (линия клеток Mia PACA-2)	[45]
	in vitro 100 мкМ	Ингибирование пролиферации и индукция апоптоза Изменение распределения клеточного цикла	Человек (линия клеток PANC-1 и AsPC-1)	[47]
Проантоцианидины	in vivo 0.025 и 0,25%, скармливаемые во время или после экспериментально индуцированного роста опухоли	Ингибирование канцерогенеза поджелудочной железы у крыс на стадии инициации	Крыса (Sprague-Dawley)	[48]

Эллаговая кислота в концентрациях 10-50 ммоль / L стимулировал апоптоз в опухолевых клетках поджелудочной железы человека Mia PACA-2 и PANC-1. Кроме того, эллаговая кислота снижала пролиферацию до 20 раз при 50 ммоль / л и стимулировала митохондриальный путь апоптоза, связанный с митохондриальной деполяризацией, высвобождением цитохрома С и последующей активацией каспазы.Дозозависимым образом эллаговая кислота снижает активность связывания NF-kB; ингибирование активности NF-kB с использованием IkB предотвращало влияние эллаговой кислоты на апоптоз. Таким образом, данные показывают, что эллаговая кислота стимулирует апоптоз за счет ингибирования фактора транскрипции, способствующего выживанию, NF-kB [46].

Дальнейшие эксперименты показали, что также ресвератрол, но не рутин (гликозидная форма кверцетина и один из самых распространенных флавоноидов в пищевых продуктах) активирует апоптоз в клетках рака поджелудочной железы [45].Результаты показали ингибирующий эффект ресвератрола на рост рака поджелудочной железы путем индукции митохондриальной дисфункции с последующим высвобождением цитохрома с, активацией каспазы и апоптозом. Кроме того, ресвератрол сенсибилизировал клетки к ионизирующему излучению [49]. Сильный антипролиферативный эффект 100 мкМ ресвератрола был также описан в клеточных линиях рака поджелудочной железы человека PANC-1 и AsPC-1 [47].

Также был обнаружен защитный эффект проантоцианидинов на 2-амино-1-метил-6-фенилимидазо [4,5-b] пиридин (PhIP) -индуцированный мутагенез in vitro и на in vivo канцерогенез в Спраге. -Доули крысы [48]. Проантоцианидины можно найти во многих растениях, особенно в яблоках, сосновой коре, корице, виноградных косточках, какао, кожуре винограда, красных винах и пиве. Восьмикратная обработка PhIP (100 мг / кг массы тела) в течение четырех недель приводила к ацинарным поражениям экзокринной части поджелудочной железы у всех обработанных крыс, которые уменьшались в зависимости от дозы проантоцианидином, введенным в период начала. Поражения толстой кишки не наблюдались, а поражения гипофиза, такие как гиперплазия, аденома и гематома, очаги клеток печени, стромальные полипы матки, аденокарциномы тонкого кишечника и лейкемия, спорадически обнаруживались у крыс, получавших PhIP, но проантоцианидины, по-видимому, не влияли на их развитие.

Роль в экзокринной секреции поджелудочной железы, алкогольном панкреатите и карциноме поджелудочной железы

Abstract

В этой статье мы представляем обзор новейших данных о влиянии безалкогольных компонентов алкогольных напитков, особенно пива, на секрецию поджелудочной железы и их возможная роль в алкогольном панкреатите и карциноме поджелудочной железы. Данные показывают, что безалкогольные компоненты пива стимулируют секрецию ферментов поджелудочной железы у людей и крыс, по крайней мере частично, путем прямого воздействия на ацинарные клетки поджелудочной железы.Было показано, что некоторые безалкогольные соединения пива, такие как кверцетин, ресвератрол, эллаговая кислота или катехины, защищают от экспериментально индуцированного панкреатита, подавляя секрецию поджелудочной железы, активацию звездчатых клеток или снижая окислительный стресс. Кверцетин, эллаговая кислота и ресвератрол также демонстрируют антиканцерогенный потенциал in vitro и in vivo . Однако в пиве гораздо больше безалкогольных ингредиентов. Их значение в вызванных пивом функциональных изменениях клеток поджелудочной железы, ведущих к панкреатиту и раку поджелудочной железы у людей, требует дальнейшей оценки.

Ключевые слова: пиво, безалкогольные компоненты, панкреатит, карцинома поджелудочной железы

1. Введение

Алкогольные напитки содержат многочисленные безалкогольные соединения, которые могут иметь положительные или патологические эффекты. Например, на сегодняшний день выявлено более 2000 органических и неорганических компонентов в пиве и более 1000 в вине. В то время как роль алкоголя (этанола) в развитии заболеваний поджелудочной железы, в частности острого и хронического панкреатита, интенсивно исследовалась, о влиянии неалкогольных соединений в этом контексте известно очень мало.Было показано, что некоторые из безалкогольных компонентов являются биологически активными, хотя результаты часто не обсуждаются в соответствующих публикациях в отношении их потребления в качестве смеси, присущей алкогольным напиткам.

В этом обзоре обобщены современные знания о влиянии пива и других алкогольных напитков на поджелудочную железу по сравнению с чистым этанолом. Во-первых, статья посвящена исследованиям с пивом в секреции поджелудочной железы человека in vivo и секреции поджелудочной железы крысы in vitro .Во второй части кратко описываются текущие данные о связи между потреблением пива и панкреатитом, основанные на эпидемиологических данных. Далее представлены данные о влиянии отдельных безалкогольных соединений пива на экспериментально индуцированный панкреатит у животных. В четвертой части обсуждаются исследования, посвященные профилактическому потенциалу безалкогольных соединений пива в отношении рака.

2. Результаты и обсуждение

2.1. Пиво и секреция поджелудочной железы

Поскольку гиперсекреция ферментов поджелудочной железы наблюдается у хронических алкоголиков, общее впечатление таково, что этанол стимулирует базальную (межпищеварительную) экзокринную секрецию поджелудочной железы [1].В литературе были продемонстрированы различные эффекты употребления алкоголя на экзокринную секрецию поджелудочной железы, что может быть связано со способом введения и различными экспериментальными условиями [2]. В то время как острое пероральное и внутрижелудочное введение этанола увеличивает секрецию бикарбоната и белка поджелудочной железы, внутривенное введение этанола снижает базальную и гормонально стимулированную секрецию бикарбоната и протеина поджелудочной железы. Однако алкоголь обычно употребляется как вкусный напиток, представляющий собой сложную смесь с безалкогольными соединениями, ряд из которых также может влиять на секрецию поджелудочной железы.

Исследования секреции поджелудочной железы человека свидетельствуют о другом эффекте алкогольных напитков по сравнению с соответствующими растворами этанола [3–5]. Внутрижелудочное введение пива в объеме (250 мл), который не изменяет концентрации этанола в плазме, вызывает значительную стимуляцию базального выхода ферментов поджелудочной железы, тогда как этанол в концентрациях, аналогичных пиву (4% об. / Об.), Не оказывает никакого эффекта [3]. Следовательно, безалкогольные компоненты могут быть ответственны за стимулирующий эффект пива на секрецию ферментов поджелудочной железы у людей.Внутрижелудочное введение большего количества пива (850 мл) или белого вина (400 мл) повышает концентрацию этанола в плазме, но не влияет на базальную выработку ферментов поджелудочной железы [5]. Было высказано предположение, что прямой ингибирующий эффект циркулирующего этанола нейтрализует стимулирующий эффект безалкогольных компонентов пива.

В исследовании на здоровых людях Chari et al. (1996) обнаружил, что изотонический раствор глюкозы (5,76% мас. / Об.), А также раствор глюкозы с концентрацией, обнаруженной в готовом сусле (11.5% мас. / Об.) Были сильными высвобождающими холецистокинин (ХЦК), но стимулировали экзокринную секрецию поджелудочной железы лишь умеренно по сравнению с пивом. Эти результаты предполагают, что CCK является одним, но не единственным медиатором секреции поджелудочной железы, индуцированной пивом. Однако прямое влияние пива на секрецию ферментов не изучалось и не обязательно может быть выведено из исследований инфузий или инъекций из-за потенциального взаимодействия с энтеропанкреатическими рефлексами [6], другими гормонами [7–9] или регуляторами [9,10] in vivo .

Таким образом, недавние исследования изучали прямое влияние алкогольных напитков, особенно пива, на секрецию поджелудочной железы свежевыделенных ацинарных клеток поджелудочной железы крысы и линии ацинарных клеток поджелудочной железы крысы AR4-2J [11,12]. Клеточная линия сохраняет многие характеристики ацинарных клеток поджелудочной железы в дифференцированном состоянии и является общей моделью для изучения взаимодействия стимул-секреция [13]. Стимуляция клеток AR4-2J различными алкогольными напитками и соответствующими растворами этанола показала, что увеличение дозы пива увеличивает высвобождение амилазы, в то время как чистый этанол, вино или алкогольные напитки, полученные путем дистилляции (например,г., виски, текила) не действуют ().

Влияние пива (белые столбики), этанола (черные столбики), красного вина (столбики с пятнами) и виски (столбики с полосами) на высвобождение базальной амилазы в клетках AR4-2J. Объемы выражены как% тестового раствора в инкубационном буфере. По материалам [12].

Этот эффект был воспроизведен на свежевыделенных ацинарных клетках поджелудочной железы. Измерение лактатдегидрогеназы после длительного лечения (24 часа) клеток AR4-2J показало, что вызванное пивом высвобождение амилазы не связано с высвобождением белка из-за повреждения клеточной мембраны [12].Предварительная обработка клеток AR4-2J селективными ингибиторами известных медиаторов связывания стимула и секреции в ацинарных клетках поджелудочной железы показала, что индуцированная пивом секреция амилазы опосредуется активацией фосфолипазы C (PLC), связыванием IP ₃ с ее рецептора (IP ₃ -R) и последующее высвобождение кальция из внутриклеточных запасов. Участие кальция в индуцированном пивом высвобождении амилазы подтверждалось предварительной обработкой клеток хелатором кальция BAPTA / AM и измерением флуоресценции после загрузки клеток индикатором кальция Fura-2 AM.Однако дальнейшие результаты показывают, что в индуцированном пивом высвобождении амилазы участвуют дополнительные, но неизвестные сигнальные пути [11].

Что касается характеристики соединений, ответственных за стимулирующий эффект пива in vitro , мы показали, что ячмень является источником стимуляторов, а соложение и ферментация оказывают лишь незначительное влияние на стимулирующее действие. Кроме того, ферментированная и неферментированная глюкоза в концентрациях, обнаруженных в готовом сусле, а также известные стимуляторы желудочной секреции, малеиновая кислота и янтарная кислота, не влияют на панкреатическую секрецию клеток AR4-2J.Стимуляция клеток обработанным пивом (дистилляция, лиофилизация, диализ и расщепление протеазой) показала, что стимулирующие соединения являются термостабильными, нелетучими веществами с молекулярной массой выше 15 кДа [11].

2.2. Пиво и панкреатит

Алкоголь является основным этиологическим фактором острого и хронического панкреатита (недавний обзор см. [14]). Алкоголь является причиной до 40% случаев острого панкреатита, а 60–90% пациентов с хроническим панкреатитом в анамнезе хронически употребляли алкоголь [15].Однако тот факт, что алкогольный панкреатит развивается только у меньшинства, менее 10% пьющих [16] и что этанол сам по себе не может вызвать воспаление поджелудочной железы в экспериментах на животных [17], способствовал интенсивному поиску кофакторов развития хронического панкреатита. К ним относятся диета, курение, тип потребляемого алкогольного напитка, характер употребления алкоголя, непереносимость липидов и наследственные факторы [18,19].

Влияние напитка на развитие панкреатита остается спорным (см. Обзор [20]).Wilson et al. [21] сравнил пациентов с алкогольным панкреатитом и пациентов с алкогольным циррозом печени и обнаружил небольшую тенденцию потреблять меньше пива и больше вина у последних. Накамура и др. [22] обнаружил, что спиртные напитки повышают риск хронического панкреатита больше, чем сакэ и пиво у 111 японских алкоголиков, без существенной разницы в общем количестве потребляемого этанола. Более недавнее исследование тех же авторов показало, что количество алкоголя, потребляемого в день, было больше у пьющих спиртные напитки, предполагая, что более высокое потребление алкоголя может быть связано с более высоким риском панкреатита [23].Последнее популяционное когортное исследование Kristiansen et al. [24] проанализировал коэффициент риска 2,0 для развития панкреатита при употреблении более 14 стаканов пива в неделю, тогда как для вина и крепких спиртных напитков никакой связи не наблюдалось. Однако это исследование было ограничено из-за того, что всего несколько участников с высоким потреблением (≥14 напитков в неделю) как вина, так и спиртных напитков (восемь и восемь напитков в неделю, соответственно) против 49 напитков в неделю для пива.

2.3. Безалкогольные составляющие пива и панкреатита

Пиво – чрезвычайно сложный напиток, и до настоящего времени были идентифицированы тысячи составляющих.Однако одной из отличительных характеристик алкогольных напитков является их полифенольный состав. В этом контексте вино содержит больше полифенолов, чем пиво и спиртные напитки. В пиве идентифицировано более 50 полифенольных соединений [25]. Около 75–85% этих полифенолов получают из солода и 15–25% – из хмеля. На содержание полифенолов в каждом пиве в значительной степени влияет тип и сорт кукурузы (ячмень, пшеница), тип хмеля, а также различные процессы производства солода, сусла и экстракта хмеля.

Наиболее изученным полифенолом является ресвератрол , фенольный фитоалексин, присутствующий в виноградной кожуре и винах (особенно в красных винах), а также обнаруженный в пиве. Некоторые недавние исследования продемонстрировали защитный эффект ресвератрола на экспериментально вызванный острый панкреатит на животных моделях. Szabolcs et al. [26] исследовали влияние ресвератрола на CCK-индуцированный острый панкреатит у самцов крыс Wistar. Предварительная обработка ресвератролом в дозе 10 мг / кг уменьшала вызванные CCK изменения лабораторных параметров, таких как активность амилазы, липазы, глюкозы, кальция, креатинина и аспартатаминотрансферазы, а также сывороточная концентрация триглицеридов и азота мочевины.Кроме того, при гистологическом исследовании поджелудочной железы после лечения ресвератролом была обнаружена уменьшенная степень отека тканей, ацинарная вакуолизация и полное гистологическое повреждение. Поскольку не было обнаружено ингибирования активации ядерного фактора (NF) -κB ресвератролом, был сделан вывод, что положительные эффекты ресвератрола, по-видимому, опосредуются антиоксидантным эффектом ресвератрола или противовоспалительным механизмом, независимым от NF-κB. .

В отличие от этого, активация NF-κB в макрофагах участвует в воспалительной реакции крыс с тяжелым острым панкреатитом (SAP), индуцированным таурохолатом натрия.Ресвератрол (10 мг / кг массы тела) снижал активацию NF-κB, а также экспрессию индуцибельной синтазы оксида азота (iNOS) в перитонеальных макрофагах [27]. Кроме того, у крыс, получавших ресвератрол, сывороточные уровни фактора некроза опухоли (TNF) -α, интерлейкина (IL) -1 и оксида азота также снижались через 3, 6 и 12 часов после индукции SAP. Ослабление различных патологических проявлений ресвератролом по сравнению с группой без лечения SAP также было обнаружено при гистологическом исследовании поджелудочной железы.Эти результаты были подтверждены дальнейшими исследованиями, показавшими ингибирующий эффект ресвератрола на экспрессию NF-κB и уровни TNF-α и IL-8 в тканях поджелудочной железы SAP-крыс [28], а также снижение внутриклеточной перегрузки кальцием. что в противном случае приводит к повреждению ткани в этой модели [29].

Предыдущие исследования показали, что повреждение поджелудочной железы при экспериментальном панкреатите можно уменьшить с помощью фактора роста гепатоцитов (HGF). Warzecha et al. [30] исследовали влияние ресвератрола на HGF при церулеин-индуцированном панкреатите у крыс Wistar.В отличие от исследования Meng et al. [28] лечение только ресвератролом в дозе 10 мг / кг не влияло на развитие панкреатита. Ресвератрол не влиял на активность липазы, концентрации IL-1 и IL-10 в плазме, а также на синтез ДНК поджелудочной железы. Кроме того, ресвератрол не влиял на защитный эффект HGF. Поскольку было показано, что ресвератрол является ингибитором активности циклооксигеназы-1, можно сделать вывод, что эта активность не участвует в защитном эффекте HGF при остром панкреатите.

Окислительный стресс – еще один важный процесс, который может играть роль в повреждении поджелудочной железы. Доказательства окислительного стресса также были зарегистрированы в поджелудочной железе у пациентов с хроническим алкогольным панкреатитом [2]. Влияние ресвератрола на свободные радикалы кислорода поджелудочной железы исследовали на крысах с тяжелым острым панкреатитом [31]. Гистологические исследования показали, что лечение ресвератролом (20 мг / кг массы тела) после индукции острого панкреатита привело к значительному снижению помутнения асцитической жидкости, отека поджелудочной железы, некроза и инфильтрации воспалительных клеток по сравнению с группой панкреатита.Кроме того, лечение ресвератролом значительно снизило уровень амилазы в сыворотке крови, ингибировало образование продукта перекисного окисления липидов малонового диальдегида (MDA) и увеличило содержание супероксиддисмутазы поджелудочной железы (SOD, внутренняя антиоксидаза). Измерение миелопероксидазы (МПО) как индикатора секвестрации нейтрофилов, другого источника свободных радикалов кислорода во время острого панкреатита, показало снижение этого фермента в группе, получавшей ресвератрол. Ослабление различных патологических проявлений (менее выраженные некротические изменения поджелудочной железы крысы, такие как очаговый отек, вакуолизация ацинарных клеток и очаговый некроз ткани), а также снижение активности амилазы сыворотки также были обнаружены при лечении 2 мг ресвератрола в течение восьми дней до начала лечения. индукция острого панкреатита свободными радикалами (трет-бутилгидропероксид) у самцов крыс линии Вистар [32].

В заключение, ресвератрол оказывает защитное действие на повреждение поджелудочной железы, снижая окислительные свободные радикалы и уменьшая тканевую инфильтрацию нейтрофилов. Ресвератрол можно рассматривать как средство для уменьшения воспалительной реакции при остром панкреатите.

Аналогичные эффекты были обнаружены для эффекта катехинов на индуцированный этионином острый панкреатит у самцов крыс линии Вистар [33]. Катехины – это фитоалексины, которые содержатся в зеленом чае, различных овощах и фруктах, особенно в очистке винограда красных вин и пива.Морфологический анализ крыс, которым вводили 0,2% раствор экстракта зеленого чая (GTE, 91,2% катехинов) за 13 дней до инъекции 800 мг / кг этионина, показал небольшое количество повреждений ткани поджелудочной железы, за исключением легкого интерстициального отека, тогда как у крыс без лечения ГТЭ обнаружены интер- и интрастициальный отек и некроз ацинарных клеток. Значительное снижение активности амилазы в сыворотке и концентрации перекисей липидов в тканях было также обнаружено у крыс, употреблявших ГТЭ, по сравнению с группой, получавшей этионин и получавшей воду.Сходные результаты были получены тем же автором для эффектов катехинов на церулеин-индуцированный панкреатит [34]. Некоторые катехины обладают антиоксидантными свойствами, устраняя супероксидные и гидроксильные радикалы. Таким образом, можно показать, что 0,1% раствор катехинов зеленого чая в питьевой воде оказывает защитное действие против окислительного стресса в поджелудочной железе и печени, вызванного панкреатическим канцерогеном N-нитрособис (2-оксопропил) амином у сирийских золотых хомяков. [35]. Катехины зеленого чая подавляли повышение содержания 8-гидроксидезоксигуанозина в ядерной ДНК, который является биомаркером окислительного повреждения ДНК.Кроме того, было показано ингибирующее действие катехинов зеленого чая на перекисное окисление липидов, подтверждая защитное действие катехинов при окислительном стрессе.

Напротив, те же авторы показали, что GTE не подавляет индуцированное гидропероксидом липидов увеличение 8-oxodG (биомаркер окислительного стресса и канцерогенеза) в поджелудочной железе, но немного подавляет его количество в печени [36]. В совокупности катехины обладают защитным действием на панкреатит, вызванный экспериментальными исследованиями, у крыс.

При панкреатите, индуцированном церулеином, белок теплового шока 70 (HSP70) предотвращает повреждение клеток поджелудочной железы крыс Wistar, вызванное стимулятором секреции, путем предотвращения активации внутриклеточного трипсиногена [37]. Инкубация культивированных фрагментов поджелудочной железы с 50 мкМ кверцетина полностью блокировала индуцированную культурой активацию экспрессии HSP70 и восстанавливала зависимую от культуры потерю активации трипсиногена при панкреатите, индуцированном церулеином. Кверцетин – это встречающийся в природе флавоноид, присутствующий в различных растениях, в пиве и вине, и обладающий важными антидегенеративными свойствами [38].Изучая непанкреатические ткани, было показано, что кверцетин подавляет синтез HSP110, HSp90, HSP40 и HSP28 в дополнение к HSP70.

Звездчатые клетки поджелудочной железы (ПСК) являются основным источником синтеза внеклеточного матрикса, ведущего к фиброзу поджелудочной железы, и активируются факторами роста, воспалительными цитокинами, алкоголем, его метаболитом ацетальдегидом и окислительным стрессом [39]. Недавно было показано, что эллаговая кислота оказывает решающее влияние на ряд клеточных функций, включая активацию PSC in vitro [40]. Эллаговая кислота – полифенол, который в основном содержится во фруктах (малина, клубника), орехах (грецкие орехи) и древесине, но также в пиве и вине [25,40]. Эллаговая кислота ингибировала пролиферацию и миграцию, вызванную фактором роста тромбоцитов (PDGF), дозозависимым образом (1-25 мкг / мл), не влияя на жизнеспособность клеток. В концентрации 10 мкг / мл эллаговая кислота ингибировала индуцированное PDGF фосфорилирование тирозина β-рецептора PDGF и активацию нижестоящих сигнальных путей (протеинкиназа, регулируемая внеклеточными сигналами, и Akt).Кроме того, эллаговая кислота значительно ингибировала несколько ключевых функций PSC, включая активаторный белок-1, экспрессию гена актина α-гладких мышц, продукцию хемоаттрактантного белка-1 моноцитов и экспрессию коллагена в зависимости от дозы. Кроме того, трансформация свежевыделенных ПСХ из состояния покоя в миофибробластоподобный фенотип в культуре также блокировалась эллаговой кислотой. Из-за этих решающих эффектов на функции клеток и активации PSCs эллаговая кислота является потенциальным кандидатом для лечения фиброза поджелудочной железы и воспаления.

2.4. Пиво и канцерогенез

Карцинома поджелудочной железы, особенно протоковая карцинома поджелудочной железы, характеризуется чрезвычайно агрессивным поведением с общей пятилетней выживаемостью менее 4% [41]. Поскольку терапевтические образцы мало влияют на выживаемость пациентов, эпидемиологические и молекулярные исследования сосредоточены на выявлении и снижении факторов риска. Эпидемиологические данные предполагают небольшое, но не значительное увеличение риска карциномы поджелудочной железы у лиц, потребляющих 30 и более граммов алкоголя в день [42].Однако существует косвенная связь, поскольку этанол вызывает развитие хронического панкреатита, а это может привести к карциноме поджелудочной железы [43]. Совокупный риск развития карциномы поджелудочной железы при наличии хронического панкреатита в течение 10 и 20 лет равен 1,8% и 4,0% соответственно. Риск не связан с полом пациентов, географическим положением или этиологией панкреатита [43]. Поэтому хронический панкреатит можно рассматривать как предраковое заболевание.

Флавонолы – это класс флавоноидов, полифенолов, которые повсеместно присутствуют в растительной пище и являются известными соединениями пива. В недавнем когортном исследовании оценивалось потребление пищи участниками и рассчитывалось потребление трех флавонолов: кверцетина, кемпферола и мирицетина. Эти результаты показали, что прием флавонола снижает риск развития рака поджелудочной железы [44].

Кроме того, было показано, что различные полифенолы (кверцетин, эллаговая кислота и ресвератрол) оказывают ингибирующее действие на рост рака поджелудочной железы in vivo и in vitro ().Более подробно, лечение суточной дозой кверцетина (1,3 мг внутрибрюшинно) на модели рака поджелудочной железы голых мышей, а также инкубация клеточных линий карциномы поджелудочной железы (человеческий Mia PACA-2, крысиный BSp73AS) со 100 мкМ кверцетина продемонстрировали множественные эффекты. на рак поджелудочной железы: предотвращение метастатических поражений, уменьшение роста первичной опухоли и индукция апоптоза в опухолевых клетках [45].

Таблица 1.

Исследования влияния безалкогольных компонентов пива на карциному поджелудочной железы.

Соединение	Экспериментальный дизайн	Воздействие на поджелудочную железу	Виды	Ссылка
9007 9 Quercet ежедневно инициирован через 10 дней после трансплантации опухоли	Снижение роста первичной опухоли Предотвращение метастатического поражения	Мышь Nude	[45]
	in vitro <100 мкМ	Индукция апоптоза, митохондриальная депухомизация высвобождение и активация каспазы	Крыса (линия клеток BSp73AS) Человек (линия клеток Mia PACA-2)	[45]
Эллаговая кислота	in vitro 10–50 мМ	Индукция аптоза деполяризацией митохондрий, высвобождением цитохрома с и активацией каспазы Снижение активности связывания NF-kB	Человек (линия клеток Mia PACA-2 и PANC-1)	[46]
Ресвератрол	in vitro <100 мкМ	Индукция апоптоза митохондриальной деполяризацией , высвобождение цитохрома с и активация каспазы	Крыса (линия клеток BSp73AS) Человек (линия клеток Mia PACA-2)	[45]
	in vitro 100 мкМ	Ингибирование пролиферации и индукция апоптоза Изменение распределения клеточного цикла	Человек (линия клеток PANC-1 и AsPC-1)	[47]
Проантоцианидины	in vivo 0.025 и 0,25%, скармливаемые во время или после экспериментально индуцированного роста опухоли	Ингибирование канцерогенеза поджелудочной железы у крыс на стадии инициации	Крыса (Sprague-Dawley)	[48]

Эллаговая кислота в концентрациях 10-50 ммоль / L стимулировал апоптоз в опухолевых клетках поджелудочной железы человека Mia PACA-2 и PANC-1. Кроме того, эллаговая кислота снижала пролиферацию до 20 раз при 50 ммоль / л и стимулировала митохондриальный путь апоптоза, связанный с митохондриальной деполяризацией, высвобождением цитохрома С и последующей активацией каспазы.Дозозависимым образом эллаговая кислота снижает активность связывания NF-kB; ингибирование активности NF-kB с использованием IkB предотвращало влияние эллаговой кислоты на апоптоз. Таким образом, данные показывают, что эллаговая кислота стимулирует апоптоз за счет ингибирования фактора транскрипции, способствующего выживанию, NF-kB [46].

Дальнейшие эксперименты показали, что также ресвератрол, но не рутин (гликозидная форма кверцетина и один из самых распространенных флавоноидов в пищевых продуктах) активирует апоптоз в клетках рака поджелудочной железы [45].Результаты показали ингибирующий эффект ресвератрола на рост рака поджелудочной железы путем индукции митохондриальной дисфункции с последующим высвобождением цитохрома с, активацией каспазы и апоптозом. Кроме того, ресвератрол сенсибилизировал клетки к ионизирующему излучению [49]. Сильный антипролиферативный эффект 100 мкМ ресвератрола был также описан в клеточных линиях рака поджелудочной железы человека PANC-1 и AsPC-1 [47].

Также был обнаружен защитный эффект проантоцианидинов на 2-амино-1-метил-6-фенилимидазо [4,5-b] пиридин (PhIP) -индуцированный мутагенез in vitro и на in vivo канцерогенез в Спраге. -Доули крысы [48]. Проантоцианидины можно найти во многих растениях, особенно в яблоках, сосновой коре, корице, виноградных косточках, какао, кожуре винограда, красных винах и пиве. Восьмикратная обработка PhIP (100 мг / кг массы тела) в течение четырех недель приводила к ацинарным поражениям экзокринной части поджелудочной железы у всех обработанных крыс, которые уменьшались в зависимости от дозы проантоцианидином, введенным в период начала. Поражения толстой кишки не наблюдались, а поражения гипофиза, такие как гиперплазия, аденома и гематома, очаги клеток печени, стромальные полипы матки, аденокарциномы тонкого кишечника и лейкемия, спорадически обнаруживались у крыс, получавших PhIP, но проантоцианидины, по-видимому, не влияли на их развитие.

Роль в экзокринной секреции поджелудочной железы, алкогольном панкреатите и карциноме поджелудочной железы

Abstract

В этой статье мы представляем обзор новейших данных о влиянии безалкогольных компонентов алкогольных напитков, особенно пива, на секрецию поджелудочной железы и их возможная роль в алкогольном панкреатите и карциноме поджелудочной железы. Данные показывают, что безалкогольные компоненты пива стимулируют секрецию ферментов поджелудочной железы у людей и крыс, по крайней мере частично, путем прямого воздействия на ацинарные клетки поджелудочной железы.Было показано, что некоторые безалкогольные соединения пива, такие как кверцетин, ресвератрол, эллаговая кислота или катехины, защищают от экспериментально индуцированного панкреатита, подавляя секрецию поджелудочной железы, активацию звездчатых клеток или снижая окислительный стресс. Кверцетин, эллаговая кислота и ресвератрол также демонстрируют антиканцерогенный потенциал in vitro и in vivo . Однако в пиве гораздо больше безалкогольных ингредиентов. Их значение в вызванных пивом функциональных изменениях клеток поджелудочной железы, ведущих к панкреатиту и раку поджелудочной железы у людей, требует дальнейшей оценки.

Ключевые слова: пиво, безалкогольные компоненты, панкреатит, карцинома поджелудочной железы

1. Введение

Алкогольные напитки содержат многочисленные безалкогольные соединения, которые могут иметь положительные или патологические эффекты. Например, на сегодняшний день выявлено более 2000 органических и неорганических компонентов в пиве и более 1000 в вине. В то время как роль алкоголя (этанола) в развитии заболеваний поджелудочной железы, в частности острого и хронического панкреатита, интенсивно исследовалась, о влиянии неалкогольных соединений в этом контексте известно очень мало.Было показано, что некоторые из безалкогольных компонентов являются биологически активными, хотя результаты часто не обсуждаются в соответствующих публикациях в отношении их потребления в качестве смеси, присущей алкогольным напиткам.

В этом обзоре обобщены современные знания о влиянии пива и других алкогольных напитков на поджелудочную железу по сравнению с чистым этанолом. Во-первых, статья посвящена исследованиям с пивом в секреции поджелудочной железы человека in vivo и секреции поджелудочной железы крысы in vitro .Во второй части кратко описываются текущие данные о связи между потреблением пива и панкреатитом, основанные на эпидемиологических данных. Далее представлены данные о влиянии отдельных безалкогольных соединений пива на экспериментально индуцированный панкреатит у животных. В четвертой части обсуждаются исследования, посвященные профилактическому потенциалу безалкогольных соединений пива в отношении рака.

2. Результаты и обсуждение

2.1. Пиво и секреция поджелудочной железы

Поскольку гиперсекреция ферментов поджелудочной железы наблюдается у хронических алкоголиков, общее впечатление таково, что этанол стимулирует базальную (межпищеварительную) экзокринную секрецию поджелудочной железы [1].В литературе были продемонстрированы различные эффекты употребления алкоголя на экзокринную секрецию поджелудочной железы, что может быть связано со способом введения и различными экспериментальными условиями [2]. В то время как острое пероральное и внутрижелудочное введение этанола увеличивает секрецию бикарбоната и белка поджелудочной железы, внутривенное введение этанола снижает базальную и гормонально стимулированную секрецию бикарбоната и протеина поджелудочной железы. Однако алкоголь обычно употребляется как вкусный напиток, представляющий собой сложную смесь с безалкогольными соединениями, ряд из которых также может влиять на секрецию поджелудочной железы.

Исследования секреции поджелудочной железы человека свидетельствуют о другом эффекте алкогольных напитков по сравнению с соответствующими растворами этанола [3–5]. Внутрижелудочное введение пива в объеме (250 мл), который не изменяет концентрации этанола в плазме, вызывает значительную стимуляцию базального выхода ферментов поджелудочной железы, тогда как этанол в концентрациях, аналогичных пиву (4% об. / Об.), Не оказывает никакого эффекта [3]. Следовательно, безалкогольные компоненты могут быть ответственны за стимулирующий эффект пива на секрецию ферментов поджелудочной железы у людей.Внутрижелудочное введение большего количества пива (850 мл) или белого вина (400 мл) повышает концентрацию этанола в плазме, но не влияет на базальную выработку ферментов поджелудочной железы [5]. Было высказано предположение, что прямой ингибирующий эффект циркулирующего этанола нейтрализует стимулирующий эффект безалкогольных компонентов пива.

В исследовании на здоровых людях Chari et al. (1996) обнаружил, что изотонический раствор глюкозы (5,76% мас. / Об.), А также раствор глюкозы с концентрацией, обнаруженной в готовом сусле (11.5% мас. / Об.) Были сильными высвобождающими холецистокинин (ХЦК), но стимулировали экзокринную секрецию поджелудочной железы лишь умеренно по сравнению с пивом. Эти результаты предполагают, что CCK является одним, но не единственным медиатором секреции поджелудочной железы, индуцированной пивом. Однако прямое влияние пива на секрецию ферментов не изучалось и не обязательно может быть выведено из исследований инфузий или инъекций из-за потенциального взаимодействия с энтеропанкреатическими рефлексами [6], другими гормонами [7–9] или регуляторами [9,10] in vivo .

Таким образом, недавние исследования изучали прямое влияние алкогольных напитков, особенно пива, на секрецию поджелудочной железы свежевыделенных ацинарных клеток поджелудочной железы крысы и линии ацинарных клеток поджелудочной железы крысы AR4-2J [11,12]. Клеточная линия сохраняет многие характеристики ацинарных клеток поджелудочной железы в дифференцированном состоянии и является общей моделью для изучения взаимодействия стимул-секреция [13]. Стимуляция клеток AR4-2J различными алкогольными напитками и соответствующими растворами этанола показала, что увеличение дозы пива увеличивает высвобождение амилазы, в то время как чистый этанол, вино или алкогольные напитки, полученные путем дистилляции (например,г., виски, текила) не действуют ().

Влияние пива (белые столбики), этанола (черные столбики), красного вина (столбики с пятнами) и виски (столбики с полосами) на высвобождение базальной амилазы в клетках AR4-2J. Объемы выражены как% тестового раствора в инкубационном буфере. По материалам [12].

Этот эффект был воспроизведен на свежевыделенных ацинарных клетках поджелудочной железы. Измерение лактатдегидрогеназы после длительного лечения (24 часа) клеток AR4-2J показало, что вызванное пивом высвобождение амилазы не связано с высвобождением белка из-за повреждения клеточной мембраны [12].Предварительная обработка клеток AR4-2J селективными ингибиторами известных медиаторов связывания стимула и секреции в ацинарных клетках поджелудочной железы показала, что индуцированная пивом секреция амилазы опосредуется активацией фосфолипазы C (PLC), связыванием IP ₃ с ее рецептора (IP ₃ -R) и последующее высвобождение кальция из внутриклеточных запасов. Участие кальция в индуцированном пивом высвобождении амилазы подтверждалось предварительной обработкой клеток хелатором кальция BAPTA / AM и измерением флуоресценции после загрузки клеток индикатором кальция Fura-2 AM.Однако дальнейшие результаты показывают, что в индуцированном пивом высвобождении амилазы участвуют дополнительные, но неизвестные сигнальные пути [11].

Что касается характеристики соединений, ответственных за стимулирующий эффект пива in vitro , мы показали, что ячмень является источником стимуляторов, а соложение и ферментация оказывают лишь незначительное влияние на стимулирующее действие. Кроме того, ферментированная и неферментированная глюкоза в концентрациях, обнаруженных в готовом сусле, а также известные стимуляторы желудочной секреции, малеиновая кислота и янтарная кислота, не влияют на панкреатическую секрецию клеток AR4-2J.Стимуляция клеток обработанным пивом (дистилляция, лиофилизация, диализ и расщепление протеазой) показала, что стимулирующие соединения являются термостабильными, нелетучими веществами с молекулярной массой выше 15 кДа [11].

2.2. Пиво и панкреатит

Алкоголь является основным этиологическим фактором острого и хронического панкреатита (недавний обзор см. [14]). Алкоголь является причиной до 40% случаев острого панкреатита, а 60–90% пациентов с хроническим панкреатитом в анамнезе хронически употребляли алкоголь [15].Однако тот факт, что алкогольный панкреатит развивается только у меньшинства, менее 10% пьющих [16] и что этанол сам по себе не может вызвать воспаление поджелудочной железы в экспериментах на животных [17], способствовал интенсивному поиску кофакторов развития хронического панкреатита. К ним относятся диета, курение, тип потребляемого алкогольного напитка, характер употребления алкоголя, непереносимость липидов и наследственные факторы [18,19].

Влияние напитка на развитие панкреатита остается спорным (см. Обзор [20]).Wilson et al. [21] сравнил пациентов с алкогольным панкреатитом и пациентов с алкогольным циррозом печени и обнаружил небольшую тенденцию потреблять меньше пива и больше вина у последних. Накамура и др. [22] обнаружил, что спиртные напитки повышают риск хронического панкреатита больше, чем сакэ и пиво у 111 японских алкоголиков, без существенной разницы в общем количестве потребляемого этанола. Более недавнее исследование тех же авторов показало, что количество алкоголя, потребляемого в день, было больше у пьющих спиртные напитки, предполагая, что более высокое потребление алкоголя может быть связано с более высоким риском панкреатита [23].Последнее популяционное когортное исследование Kristiansen et al. [24] проанализировал коэффициент риска 2,0 для развития панкреатита при употреблении более 14 стаканов пива в неделю, тогда как для вина и крепких спиртных напитков никакой связи не наблюдалось. Однако это исследование было ограничено из-за того, что всего несколько участников с высоким потреблением (≥14 напитков в неделю) как вина, так и спиртных напитков (восемь и восемь напитков в неделю, соответственно) против 49 напитков в неделю для пива.

2.3. Безалкогольные составляющие пива и панкреатита

Пиво – чрезвычайно сложный напиток, и до настоящего времени были идентифицированы тысячи составляющих.Однако одной из отличительных характеристик алкогольных напитков является их полифенольный состав. В этом контексте вино содержит больше полифенолов, чем пиво и спиртные напитки. В пиве идентифицировано более 50 полифенольных соединений [25]. Около 75–85% этих полифенолов получают из солода и 15–25% – из хмеля. На содержание полифенолов в каждом пиве в значительной степени влияет тип и сорт кукурузы (ячмень, пшеница), тип хмеля, а также различные процессы производства солода, сусла и экстракта хмеля.

Наиболее изученным полифенолом является ресвератрол , фенольный фитоалексин, присутствующий в виноградной кожуре и винах (особенно в красных винах), а также обнаруженный в пиве. Некоторые недавние исследования продемонстрировали защитный эффект ресвератрола на экспериментально вызванный острый панкреатит на животных моделях. Szabolcs et al. [26] исследовали влияние ресвератрола на CCK-индуцированный острый панкреатит у самцов крыс Wistar. Предварительная обработка ресвератролом в дозе 10 мг / кг уменьшала вызванные CCK изменения лабораторных параметров, таких как активность амилазы, липазы, глюкозы, кальция, креатинина и аспартатаминотрансферазы, а также сывороточная концентрация триглицеридов и азота мочевины.Кроме того, при гистологическом исследовании поджелудочной железы после лечения ресвератролом была обнаружена уменьшенная степень отека тканей, ацинарная вакуолизация и полное гистологическое повреждение. Поскольку не было обнаружено ингибирования активации ядерного фактора (NF) -κB ресвератролом, был сделан вывод, что положительные эффекты ресвератрола, по-видимому, опосредуются антиоксидантным эффектом ресвератрола или противовоспалительным механизмом, независимым от NF-κB. .

В отличие от этого, активация NF-κB в макрофагах участвует в воспалительной реакции крыс с тяжелым острым панкреатитом (SAP), индуцированным таурохолатом натрия.Ресвератрол (10 мг / кг массы тела) снижал активацию NF-κB, а также экспрессию индуцибельной синтазы оксида азота (iNOS) в перитонеальных макрофагах [27]. Кроме того, у крыс, получавших ресвератрол, сывороточные уровни фактора некроза опухоли (TNF) -α, интерлейкина (IL) -1 и оксида азота также снижались через 3, 6 и 12 часов после индукции SAP. Ослабление различных патологических проявлений ресвератролом по сравнению с группой без лечения SAP также было обнаружено при гистологическом исследовании поджелудочной железы.Эти результаты были подтверждены дальнейшими исследованиями, показавшими ингибирующий эффект ресвератрола на экспрессию NF-κB и уровни TNF-α и IL-8 в тканях поджелудочной железы SAP-крыс [28], а также снижение внутриклеточной перегрузки кальцием. что в противном случае приводит к повреждению ткани в этой модели [29].

Предыдущие исследования показали, что повреждение поджелудочной железы при экспериментальном панкреатите можно уменьшить с помощью фактора роста гепатоцитов (HGF). Warzecha et al. [30] исследовали влияние ресвератрола на HGF при церулеин-индуцированном панкреатите у крыс Wistar.В отличие от исследования Meng et al. [28] лечение только ресвератролом в дозе 10 мг / кг не влияло на развитие панкреатита. Ресвератрол не влиял на активность липазы, концентрации IL-1 и IL-10 в плазме, а также на синтез ДНК поджелудочной железы. Кроме того, ресвератрол не влиял на защитный эффект HGF. Поскольку было показано, что ресвератрол является ингибитором активности циклооксигеназы-1, можно сделать вывод, что эта активность не участвует в защитном эффекте HGF при остром панкреатите.

Окислительный стресс – еще один важный процесс, который может играть роль в повреждении поджелудочной железы. Доказательства окислительного стресса также были зарегистрированы в поджелудочной железе у пациентов с хроническим алкогольным панкреатитом [2]. Влияние ресвератрола на свободные радикалы кислорода поджелудочной железы исследовали на крысах с тяжелым острым панкреатитом [31]. Гистологические исследования показали, что лечение ресвератролом (20 мг / кг массы тела) после индукции острого панкреатита привело к значительному снижению помутнения асцитической жидкости, отека поджелудочной железы, некроза и инфильтрации воспалительных клеток по сравнению с группой панкреатита.Кроме того, лечение ресвератролом значительно снизило уровень амилазы в сыворотке крови, ингибировало образование продукта перекисного окисления липидов малонового диальдегида (MDA) и увеличило содержание супероксиддисмутазы поджелудочной железы (SOD, внутренняя антиоксидаза). Измерение миелопероксидазы (МПО) как индикатора секвестрации нейтрофилов, другого источника свободных радикалов кислорода во время острого панкреатита, показало снижение этого фермента в группе, получавшей ресвератрол. Ослабление различных патологических проявлений (менее выраженные некротические изменения поджелудочной железы крысы, такие как очаговый отек, вакуолизация ацинарных клеток и очаговый некроз ткани), а также снижение активности амилазы сыворотки также были обнаружены при лечении 2 мг ресвератрола в течение восьми дней до начала лечения. индукция острого панкреатита свободными радикалами (трет-бутилгидропероксид) у самцов крыс линии Вистар [32].

В заключение, ресвератрол оказывает защитное действие на повреждение поджелудочной железы, снижая окислительные свободные радикалы и уменьшая тканевую инфильтрацию нейтрофилов. Ресвератрол можно рассматривать как средство для уменьшения воспалительной реакции при остром панкреатите.

Аналогичные эффекты были обнаружены для эффекта катехинов на индуцированный этионином острый панкреатит у самцов крыс линии Вистар [33]. Катехины – это фитоалексины, которые содержатся в зеленом чае, различных овощах и фруктах, особенно в очистке винограда красных вин и пива.Морфологический анализ крыс, которым вводили 0,2% раствор экстракта зеленого чая (GTE, 91,2% катехинов) за 13 дней до инъекции 800 мг / кг этионина, показал небольшое количество повреждений ткани поджелудочной железы, за исключением легкого интерстициального отека, тогда как у крыс без лечения ГТЭ обнаружены интер- и интрастициальный отек и некроз ацинарных клеток. Значительное снижение активности амилазы в сыворотке и концентрации перекисей липидов в тканях было также обнаружено у крыс, употреблявших ГТЭ, по сравнению с группой, получавшей этионин и получавшей воду.Сходные результаты были получены тем же автором для эффектов катехинов на церулеин-индуцированный панкреатит [34]. Некоторые катехины обладают антиоксидантными свойствами, устраняя супероксидные и гидроксильные радикалы. Таким образом, можно показать, что 0,1% раствор катехинов зеленого чая в питьевой воде оказывает защитное действие против окислительного стресса в поджелудочной железе и печени, вызванного панкреатическим канцерогеном N-нитрособис (2-оксопропил) амином у сирийских золотых хомяков. [35]. Катехины зеленого чая подавляли повышение содержания 8-гидроксидезоксигуанозина в ядерной ДНК, который является биомаркером окислительного повреждения ДНК.Кроме того, было показано ингибирующее действие катехинов зеленого чая на перекисное окисление липидов, подтверждая защитное действие катехинов при окислительном стрессе.

Напротив, те же авторы показали, что GTE не подавляет индуцированное гидропероксидом липидов увеличение 8-oxodG (биомаркер окислительного стресса и канцерогенеза) в поджелудочной железе, но немного подавляет его количество в печени [36]. В совокупности катехины обладают защитным действием на панкреатит, вызванный экспериментальными исследованиями, у крыс.

При панкреатите, индуцированном церулеином, белок теплового шока 70 (HSP70) предотвращает повреждение клеток поджелудочной железы крыс Wistar, вызванное стимулятором секреции, путем предотвращения активации внутриклеточного трипсиногена [37]. Инкубация культивированных фрагментов поджелудочной железы с 50 мкМ кверцетина полностью блокировала индуцированную культурой активацию экспрессии HSP70 и восстанавливала зависимую от культуры потерю активации трипсиногена при панкреатите, индуцированном церулеином. Кверцетин – это встречающийся в природе флавоноид, присутствующий в различных растениях, в пиве и вине, и обладающий важными антидегенеративными свойствами [38].Изучая непанкреатические ткани, было показано, что кверцетин подавляет синтез HSP110, HSp90, HSP40 и HSP28 в дополнение к HSP70.

Звездчатые клетки поджелудочной железы (ПСК) являются основным источником синтеза внеклеточного матрикса, ведущего к фиброзу поджелудочной железы, и активируются факторами роста, воспалительными цитокинами, алкоголем, его метаболитом ацетальдегидом и окислительным стрессом [39]. Недавно было показано, что эллаговая кислота оказывает решающее влияние на ряд клеточных функций, включая активацию PSC in vitro [40]. Эллаговая кислота – полифенол, который в основном содержится во фруктах (малина, клубника), орехах (грецкие орехи) и древесине, но также в пиве и вине [25,40]. Эллаговая кислота ингибировала пролиферацию и миграцию, вызванную фактором роста тромбоцитов (PDGF), дозозависимым образом (1-25 мкг / мл), не влияя на жизнеспособность клеток. В концентрации 10 мкг / мл эллаговая кислота ингибировала индуцированное PDGF фосфорилирование тирозина β-рецептора PDGF и активацию нижестоящих сигнальных путей (протеинкиназа, регулируемая внеклеточными сигналами, и Akt).Кроме того, эллаговая кислота значительно ингибировала несколько ключевых функций PSC, включая активаторный белок-1, экспрессию гена актина α-гладких мышц, продукцию хемоаттрактантного белка-1 моноцитов и экспрессию коллагена в зависимости от дозы. Кроме того, трансформация свежевыделенных ПСХ из состояния покоя в миофибробластоподобный фенотип в культуре также блокировалась эллаговой кислотой. Из-за этих решающих эффектов на функции клеток и активации PSCs эллаговая кислота является потенциальным кандидатом для лечения фиброза поджелудочной железы и воспаления.

2.4. Пиво и канцерогенез

Карцинома поджелудочной железы, особенно протоковая карцинома поджелудочной железы, характеризуется чрезвычайно агрессивным поведением с общей пятилетней выживаемостью менее 4% [41]. Поскольку терапевтические образцы мало влияют на выживаемость пациентов, эпидемиологические и молекулярные исследования сосредоточены на выявлении и снижении факторов риска. Эпидемиологические данные предполагают небольшое, но не значительное увеличение риска карциномы поджелудочной железы у лиц, потребляющих 30 и более граммов алкоголя в день [42].Однако существует косвенная связь, поскольку этанол вызывает развитие хронического панкреатита, а это может привести к карциноме поджелудочной железы [43]. Совокупный риск развития карциномы поджелудочной железы при наличии хронического панкреатита в течение 10 и 20 лет равен 1,8% и 4,0% соответственно. Риск не связан с полом пациентов, географическим положением или этиологией панкреатита [43]. Поэтому хронический панкреатит можно рассматривать как предраковое заболевание.

Флавонолы – это класс флавоноидов, полифенолов, которые повсеместно присутствуют в растительной пище и являются известными соединениями пива. В недавнем когортном исследовании оценивалось потребление пищи участниками и рассчитывалось потребление трех флавонолов: кверцетина, кемпферола и мирицетина. Эти результаты показали, что прием флавонола снижает риск развития рака поджелудочной железы [44].

Кроме того, было показано, что различные полифенолы (кверцетин, эллаговая кислота и ресвератрол) оказывают ингибирующее действие на рост рака поджелудочной железы in vivo и in vitro ().Более подробно, лечение суточной дозой кверцетина (1,3 мг внутрибрюшинно) на модели рака поджелудочной железы голых мышей, а также инкубация клеточных линий карциномы поджелудочной железы (человеческий Mia PACA-2, крысиный BSp73AS) со 100 мкМ кверцетина продемонстрировали множественные эффекты. на рак поджелудочной железы: предотвращение метастатических поражений, уменьшение роста первичной опухоли и индукция апоптоза в опухолевых клетках [45].

Таблица 1.

Исследования влияния безалкогольных компонентов пива на карциному поджелудочной железы.

Соединение	Экспериментальный дизайн	Воздействие на поджелудочную железу	Виды	Ссылка
9007 9 Quercet ежедневно инициирован через 10 дней после трансплантации опухоли	Снижение роста первичной опухоли Предотвращение метастатического поражения	Мышь Nude	[45]
	in vitro <100 мкМ	Индукция апоптоза, митохондриальная депухомизация высвобождение и активация каспазы	Крыса (линия клеток BSp73AS) Человек (линия клеток Mia PACA-2)	[45]
Эллаговая кислота	in vitro 10–50 мМ	Индукция аптоза деполяризацией митохондрий, высвобождением цитохрома с и активацией каспазы Снижение активности связывания NF-kB	Человек (линия клеток Mia PACA-2 и PANC-1)	[46]
Ресвератрол	in vitro <100 мкМ	Индукция апоптоза митохондриальной деполяризацией , высвобождение цитохрома с и активация каспазы	Крыса (линия клеток BSp73AS) Человек (линия клеток Mia PACA-2)	[45]
	in vitro 100 мкМ	Ингибирование пролиферации и индукция апоптоза Изменение распределения клеточного цикла	Человек (линия клеток PANC-1 и AsPC-1)	[47]
Проантоцианидины	in vivo 0.025 и 0,25%, скармливаемые во время или после экспериментально индуцированного роста опухоли	Ингибирование канцерогенеза поджелудочной железы у крыс на стадии инициации	Крыса (Sprague-Dawley)	[48]

Эллаговая кислота в концентрациях 10-50 ммоль / L стимулировал апоптоз в опухолевых клетках поджелудочной железы человека Mia PACA-2 и PANC-1. Кроме того, эллаговая кислота снижала пролиферацию до 20 раз при 50 ммоль / л и стимулировала митохондриальный путь апоптоза, связанный с митохондриальной деполяризацией, высвобождением цитохрома С и последующей активацией каспазы.Дозозависимым образом эллаговая кислота снижает активность связывания NF-kB; ингибирование активности NF-kB с использованием IkB предотвращало влияние эллаговой кислоты на апоптоз. Таким образом, данные показывают, что эллаговая кислота стимулирует апоптоз за счет ингибирования фактора транскрипции, способствующего выживанию, NF-kB [46].

Дальнейшие эксперименты показали, что также ресвератрол, но не рутин (гликозидная форма кверцетина и один из самых распространенных флавоноидов в пищевых продуктах) активирует апоптоз в клетках рака поджелудочной железы [45].Результаты показали ингибирующий эффект ресвератрола на рост рака поджелудочной железы путем индукции митохондриальной дисфункции с последующим высвобождением цитохрома с, активацией каспазы и апоптозом. Кроме того, ресвератрол сенсибилизировал клетки к ионизирующему излучению [49]. Сильный антипролиферативный эффект 100 мкМ ресвератрола был также описан в клеточных линиях рака поджелудочной железы человека PANC-1 и AsPC-1 [47].

Также был обнаружен защитный эффект проантоцианидинов на 2-амино-1-метил-6-фенилимидазо [4,5-b] пиридин (PhIP) -индуцированный мутагенез in vitro и на in vivo канцерогенез в Спраге. -Доули крысы [48]. Проантоцианидины можно найти во многих растениях, особенно в яблоках, сосновой коре, корице, виноградных косточках, какао, кожуре винограда, красных винах и пиве. Восьмикратная обработка PhIP (100 мг / кг массы тела) в течение четырех недель приводила к ацинарным поражениям экзокринной части поджелудочной железы у всех обработанных крыс, которые уменьшались в зависимости от дозы проантоцианидином, введенным в период начала. Поражения толстой кишки не наблюдались, а поражения гипофиза, такие как гиперплазия, аденома и гематома, очаги клеток печени, стромальные полипы матки, аденокарциномы тонкого кишечника и лейкемия, спорадически обнаруживались у крыс, получавших PhIP, но проантоцианидины, по-видимому, не влияли на их развитие.

Роль в экзокринной секреции поджелудочной железы, алкогольном панкреатите и карциноме поджелудочной железы

Abstract

В этой статье мы представляем обзор новейших данных о влиянии безалкогольных компонентов алкогольных напитков, особенно пива, на секрецию поджелудочной железы и их возможная роль в алкогольном панкреатите и карциноме поджелудочной железы. Данные показывают, что безалкогольные компоненты пива стимулируют секрецию ферментов поджелудочной железы у людей и крыс, по крайней мере частично, путем прямого воздействия на ацинарные клетки поджелудочной железы.Было показано, что некоторые безалкогольные соединения пива, такие как кверцетин, ресвератрол, эллаговая кислота или катехины, защищают от экспериментально индуцированного панкреатита, подавляя секрецию поджелудочной железы, активацию звездчатых клеток или снижая окислительный стресс. Кверцетин, эллаговая кислота и ресвератрол также демонстрируют антиканцерогенный потенциал in vitro и in vivo . Однако в пиве гораздо больше безалкогольных ингредиентов. Их значение в вызванных пивом функциональных изменениях клеток поджелудочной железы, ведущих к панкреатиту и раку поджелудочной железы у людей, требует дальнейшей оценки.

Ключевые слова: пиво, безалкогольные компоненты, панкреатит, карцинома поджелудочной железы

1. Введение

Алкогольные напитки содержат многочисленные безалкогольные соединения, которые могут иметь положительные или патологические эффекты. Например, на сегодняшний день выявлено более 2000 органических и неорганических компонентов в пиве и более 1000 в вине. В то время как роль алкоголя (этанола) в развитии заболеваний поджелудочной железы, в частности острого и хронического панкреатита, интенсивно исследовалась, о влиянии неалкогольных соединений в этом контексте известно очень мало.Было показано, что некоторые из безалкогольных компонентов являются биологически активными, хотя результаты часто не обсуждаются в соответствующих публикациях в отношении их потребления в качестве смеси, присущей алкогольным напиткам.

В этом обзоре обобщены современные знания о влиянии пива и других алкогольных напитков на поджелудочную железу по сравнению с чистым этанолом. Во-первых, статья посвящена исследованиям с пивом в секреции поджелудочной железы человека in vivo и секреции поджелудочной железы крысы in vitro .Во второй части кратко описываются текущие данные о связи между потреблением пива и панкреатитом, основанные на эпидемиологических данных. Далее представлены данные о влиянии отдельных безалкогольных соединений пива на экспериментально индуцированный панкреатит у животных. В четвертой части обсуждаются исследования, посвященные профилактическому потенциалу безалкогольных соединений пива в отношении рака.

2. Результаты и обсуждение

2.1. Пиво и секреция поджелудочной железы

Поскольку гиперсекреция ферментов поджелудочной железы наблюдается у хронических алкоголиков, общее впечатление таково, что этанол стимулирует базальную (межпищеварительную) экзокринную секрецию поджелудочной железы [1].В литературе были продемонстрированы различные эффекты употребления алкоголя на экзокринную секрецию поджелудочной железы, что может быть связано со способом введения и различными экспериментальными условиями [2]. В то время как острое пероральное и внутрижелудочное введение этанола увеличивает секрецию бикарбоната и белка поджелудочной железы, внутривенное введение этанола снижает базальную и гормонально стимулированную секрецию бикарбоната и протеина поджелудочной железы. Однако алкоголь обычно употребляется как вкусный напиток, представляющий собой сложную смесь с безалкогольными соединениями, ряд из которых также может влиять на секрецию поджелудочной железы.

Исследования секреции поджелудочной железы человека свидетельствуют о другом эффекте алкогольных напитков по сравнению с соответствующими растворами этанола [3–5]. Внутрижелудочное введение пива в объеме (250 мл), который не изменяет концентрации этанола в плазме, вызывает значительную стимуляцию базального выхода ферментов поджелудочной железы, тогда как этанол в концентрациях, аналогичных пиву (4% об. / Об.), Не оказывает никакого эффекта [3]. Следовательно, безалкогольные компоненты могут быть ответственны за стимулирующий эффект пива на секрецию ферментов поджелудочной железы у людей.Внутрижелудочное введение большего количества пива (850 мл) или белого вина (400 мл) повышает концентрацию этанола в плазме, но не влияет на базальную выработку ферментов поджелудочной железы [5]. Было высказано предположение, что прямой ингибирующий эффект циркулирующего этанола нейтрализует стимулирующий эффект безалкогольных компонентов пива.

В исследовании на здоровых людях Chari et al. (1996) обнаружил, что изотонический раствор глюкозы (5,76% мас. / Об.), А также раствор глюкозы с концентрацией, обнаруженной в готовом сусле (11.5% мас. / Об.) Были сильными высвобождающими холецистокинин (ХЦК), но стимулировали экзокринную секрецию поджелудочной железы лишь умеренно по сравнению с пивом. Эти результаты предполагают, что CCK является одним, но не единственным медиатором секреции поджелудочной железы, индуцированной пивом. Однако прямое влияние пива на секрецию ферментов не изучалось и не обязательно может быть выведено из исследований инфузий или инъекций из-за потенциального взаимодействия с энтеропанкреатическими рефлексами [6], другими гормонами [7–9] или регуляторами [9,10] in vivo .

Таким образом, недавние исследования изучали прямое влияние алкогольных напитков, особенно пива, на секрецию поджелудочной железы свежевыделенных ацинарных клеток поджелудочной железы крысы и линии ацинарных клеток поджелудочной железы крысы AR4-2J [11,12]. Клеточная линия сохраняет многие характеристики ацинарных клеток поджелудочной железы в дифференцированном состоянии и является общей моделью для изучения взаимодействия стимул-секреция [13]. Стимуляция клеток AR4-2J различными алкогольными напитками и соответствующими растворами этанола показала, что увеличение дозы пива увеличивает высвобождение амилазы, в то время как чистый этанол, вино или алкогольные напитки, полученные путем дистилляции (например,г., виски, текила) не действуют ().

Влияние пива (белые столбики), этанола (черные столбики), красного вина (столбики с пятнами) и виски (столбики с полосами) на высвобождение базальной амилазы в клетках AR4-2J. Объемы выражены как% тестового раствора в инкубационном буфере. По материалам [12].

Этот эффект был воспроизведен на свежевыделенных ацинарных клетках поджелудочной железы. Измерение лактатдегидрогеназы после длительного лечения (24 часа) клеток AR4-2J показало, что вызванное пивом высвобождение амилазы не связано с высвобождением белка из-за повреждения клеточной мембраны [12].Предварительная обработка клеток AR4-2J селективными ингибиторами известных медиаторов связывания стимула и секреции в ацинарных клетках поджелудочной железы показала, что индуцированная пивом секреция амилазы опосредуется активацией фосфолипазы C (PLC), связыванием IP ₃ с ее рецептора (IP ₃ -R) и последующее высвобождение кальция из внутриклеточных запасов. Участие кальция в индуцированном пивом высвобождении амилазы подтверждалось предварительной обработкой клеток хелатором кальция BAPTA / AM и измерением флуоресценции после загрузки клеток индикатором кальция Fura-2 AM.Однако дальнейшие результаты показывают, что в индуцированном пивом высвобождении амилазы участвуют дополнительные, но неизвестные сигнальные пути [11].

Что касается характеристики соединений, ответственных за стимулирующий эффект пива in vitro , мы показали, что ячмень является источником стимуляторов, а соложение и ферментация оказывают лишь незначительное влияние на стимулирующее действие. Кроме того, ферментированная и неферментированная глюкоза в концентрациях, обнаруженных в готовом сусле, а также известные стимуляторы желудочной секреции, малеиновая кислота и янтарная кислота, не влияют на панкреатическую секрецию клеток AR4-2J.Стимуляция клеток обработанным пивом (дистилляция, лиофилизация, диализ и расщепление протеазой) показала, что стимулирующие соединения являются термостабильными, нелетучими веществами с молекулярной массой выше 15 кДа [11].

2.2. Пиво и панкреатит

Алкоголь является основным этиологическим фактором острого и хронического панкреатита (недавний обзор см. [14]). Алкоголь является причиной до 40% случаев острого панкреатита, а 60–90% пациентов с хроническим панкреатитом в анамнезе хронически употребляли алкоголь [15].Однако тот факт, что алкогольный панкреатит развивается только у меньшинства, менее 10% пьющих [16] и что этанол сам по себе не может вызвать воспаление поджелудочной железы в экспериментах на животных [17], способствовал интенсивному поиску кофакторов развития хронического панкреатита. К ним относятся диета, курение, тип потребляемого алкогольного напитка, характер употребления алкоголя, непереносимость липидов и наследственные факторы [18,19].

Влияние напитка на развитие панкреатита остается спорным (см. Обзор [20]).Wilson et al. [21] сравнил пациентов с алкогольным панкреатитом и пациентов с алкогольным циррозом печени и обнаружил небольшую тенденцию потреблять меньше пива и больше вина у последних. Накамура и др. [22] обнаружил, что спиртные напитки повышают риск хронического панкреатита больше, чем сакэ и пиво у 111 японских алкоголиков, без существенной разницы в общем количестве потребляемого этанола. Более недавнее исследование тех же авторов показало, что количество алкоголя, потребляемого в день, было больше у пьющих спиртные напитки, предполагая, что более высокое потребление алкоголя может быть связано с более высоким риском панкреатита [23].Последнее популяционное когортное исследование Kristiansen et al. [24] проанализировал коэффициент риска 2,0 для развития панкреатита при употреблении более 14 стаканов пива в неделю, тогда как для вина и крепких спиртных напитков никакой связи не наблюдалось. Однако это исследование было ограничено из-за того, что всего несколько участников с высоким потреблением (≥14 напитков в неделю) как вина, так и спиртных напитков (восемь и восемь напитков в неделю, соответственно) против 49 напитков в неделю для пива.

2.3. Безалкогольные составляющие пива и панкреатита

Пиво – чрезвычайно сложный напиток, и до настоящего времени были идентифицированы тысячи составляющих.Однако одной из отличительных характеристик алкогольных напитков является их полифенольный состав. В этом контексте вино содержит больше полифенолов, чем пиво и спиртные напитки. В пиве идентифицировано более 50 полифенольных соединений [25]. Около 75–85% этих полифенолов получают из солода и 15–25% – из хмеля. На содержание полифенолов в каждом пиве в значительной степени влияет тип и сорт кукурузы (ячмень, пшеница), тип хмеля, а также различные процессы производства солода, сусла и экстракта хмеля.

Наиболее изученным полифенолом является ресвератрол , фенольный фитоалексин, присутствующий в виноградной кожуре и винах (особенно в красных винах), а также обнаруженный в пиве. Некоторые недавние исследования продемонстрировали защитный эффект ресвератрола на экспериментально вызванный острый панкреатит на животных моделях. Szabolcs et al. [26] исследовали влияние ресвератрола на CCK-индуцированный острый панкреатит у самцов крыс Wistar. Предварительная обработка ресвератролом в дозе 10 мг / кг уменьшала вызванные CCK изменения лабораторных параметров, таких как активность амилазы, липазы, глюкозы, кальция, креатинина и аспартатаминотрансферазы, а также сывороточная концентрация триглицеридов и азота мочевины.Кроме того, при гистологическом исследовании поджелудочной железы после лечения ресвератролом была обнаружена уменьшенная степень отека тканей, ацинарная вакуолизация и полное гистологическое повреждение. Поскольку не было обнаружено ингибирования активации ядерного фактора (NF) -κB ресвератролом, был сделан вывод, что положительные эффекты ресвератрола, по-видимому, опосредуются антиоксидантным эффектом ресвератрола или противовоспалительным механизмом, независимым от NF-κB. .

В отличие от этого, активация NF-κB в макрофагах участвует в воспалительной реакции крыс с тяжелым острым панкреатитом (SAP), индуцированным таурохолатом натрия.Ресвератрол (10 мг / кг массы тела) снижал активацию NF-κB, а также экспрессию индуцибельной синтазы оксида азота (iNOS) в перитонеальных макрофагах [27]. Кроме того, у крыс, получавших ресвератрол, сывороточные уровни фактора некроза опухоли (TNF) -α, интерлейкина (IL) -1 и оксида азота также снижались через 3, 6 и 12 часов после индукции SAP. Ослабление различных патологических проявлений ресвератролом по сравнению с группой без лечения SAP также было обнаружено при гистологическом исследовании поджелудочной железы.Эти результаты были подтверждены дальнейшими исследованиями, показавшими ингибирующий эффект ресвератрола на экспрессию NF-κB и уровни TNF-α и IL-8 в тканях поджелудочной железы SAP-крыс [28], а также снижение внутриклеточной перегрузки кальцием. что в противном случае приводит к повреждению ткани в этой модели [29].

Предыдущие исследования показали, что повреждение поджелудочной железы при экспериментальном панкреатите можно уменьшить с помощью фактора роста гепатоцитов (HGF). Warzecha et al. [30] исследовали влияние ресвератрола на HGF при церулеин-индуцированном панкреатите у крыс Wistar.В отличие от исследования Meng et al. [28] лечение только ресвератролом в дозе 10 мг / кг не влияло на развитие панкреатита. Ресвератрол не влиял на активность липазы, концентрации IL-1 и IL-10 в плазме, а также на синтез ДНК поджелудочной железы. Кроме того, ресвератрол не влиял на защитный эффект HGF. Поскольку было показано, что ресвератрол является ингибитором активности циклооксигеназы-1, можно сделать вывод, что эта активность не участвует в защитном эффекте HGF при остром панкреатите.

Окислительный стресс – еще один важный процесс, который может играть роль в повреждении поджелудочной железы. Доказательства окислительного стресса также были зарегистрированы в поджелудочной железе у пациентов с хроническим алкогольным панкреатитом [2]. Влияние ресвератрола на свободные радикалы кислорода поджелудочной железы исследовали на крысах с тяжелым острым панкреатитом [31]. Гистологические исследования показали, что лечение ресвератролом (20 мг / кг массы тела) после индукции острого панкреатита привело к значительному снижению помутнения асцитической жидкости, отека поджелудочной железы, некроза и инфильтрации воспалительных клеток по сравнению с группой панкреатита.Кроме того, лечение ресвератролом значительно снизило уровень амилазы в сыворотке крови, ингибировало образование продукта перекисного окисления липидов малонового диальдегида (MDA) и увеличило содержание супероксиддисмутазы поджелудочной железы (SOD, внутренняя антиоксидаза). Измерение миелопероксидазы (МПО) как индикатора секвестрации нейтрофилов, другого источника свободных радикалов кислорода во время острого панкреатита, показало снижение этого фермента в группе, получавшей ресвератрол. Ослабление различных патологических проявлений (менее выраженные некротические изменения поджелудочной железы крысы, такие как очаговый отек, вакуолизация ацинарных клеток и очаговый некроз ткани), а также снижение активности амилазы сыворотки также были обнаружены при лечении 2 мг ресвератрола в течение восьми дней до начала лечения. индукция острого панкреатита свободными радикалами (трет-бутилгидропероксид) у самцов крыс линии Вистар [32].

В заключение, ресвератрол оказывает защитное действие на повреждение поджелудочной железы, снижая окислительные свободные радикалы и уменьшая тканевую инфильтрацию нейтрофилов. Ресвератрол можно рассматривать как средство для уменьшения воспалительной реакции при остром панкреатите.

Аналогичные эффекты были обнаружены для эффекта катехинов на индуцированный этионином острый панкреатит у самцов крыс линии Вистар [33]. Катехины – это фитоалексины, которые содержатся в зеленом чае, различных овощах и фруктах, особенно в очистке винограда красных вин и пива.Морфологический анализ крыс, которым вводили 0,2% раствор экстракта зеленого чая (GTE, 91,2% катехинов) за 13 дней до инъекции 800 мг / кг этионина, показал небольшое количество повреждений ткани поджелудочной железы, за исключением легкого интерстициального отека, тогда как у крыс без лечения ГТЭ обнаружены интер- и интрастициальный отек и некроз ацинарных клеток. Значительное снижение активности амилазы в сыворотке и концентрации перекисей липидов в тканях было также обнаружено у крыс, употреблявших ГТЭ, по сравнению с группой, получавшей этионин и получавшей воду.Сходные результаты были получены тем же автором для эффектов катехинов на церулеин-индуцированный панкреатит [34]. Некоторые катехины обладают антиоксидантными свойствами, устраняя супероксидные и гидроксильные радикалы. Таким образом, можно показать, что 0,1% раствор катехинов зеленого чая в питьевой воде оказывает защитное действие против окислительного стресса в поджелудочной железе и печени, вызванного панкреатическим канцерогеном N-нитрособис (2-оксопропил) амином у сирийских золотых хомяков. [35]. Катехины зеленого чая подавляли повышение содержания 8-гидроксидезоксигуанозина в ядерной ДНК, который является биомаркером окислительного повреждения ДНК.Кроме того, было показано ингибирующее действие катехинов зеленого чая на перекисное окисление липидов, подтверждая защитное действие катехинов при окислительном стрессе.

Напротив, те же авторы показали, что GTE не подавляет индуцированное гидропероксидом липидов увеличение 8-oxodG (биомаркер окислительного стресса и канцерогенеза) в поджелудочной железе, но немного подавляет его количество в печени [36]. В совокупности катехины обладают защитным действием на панкреатит, вызванный экспериментальными исследованиями, у крыс.

При панкреатите, индуцированном церулеином, белок теплового шока 70 (HSP70) предотвращает повреждение клеток поджелудочной железы крыс Wistar, вызванное стимулятором секреции, путем предотвращения активации внутриклеточного трипсиногена [37]. Инкубация культивированных фрагментов поджелудочной железы с 50 мкМ кверцетина полностью блокировала индуцированную культурой активацию экспрессии HSP70 и восстанавливала зависимую от культуры потерю активации трипсиногена при панкреатите, индуцированном церулеином. Кверцетин – это встречающийся в природе флавоноид, присутствующий в различных растениях, в пиве и вине, и обладающий важными антидегенеративными свойствами [38].Изучая непанкреатические ткани, было показано, что кверцетин подавляет синтез HSP110, HSp90, HSP40 и HSP28 в дополнение к HSP70.

Звездчатые клетки поджелудочной железы (ПСК) являются основным источником синтеза внеклеточного матрикса, ведущего к фиброзу поджелудочной железы, и активируются факторами роста, воспалительными цитокинами, алкоголем, его метаболитом ацетальдегидом и окислительным стрессом [39]. Недавно было показано, что эллаговая кислота оказывает решающее влияние на ряд клеточных функций, включая активацию PSC in vitro [40]. Эллаговая кислота – полифенол, который в основном содержится во фруктах (малина, клубника), орехах (грецкие орехи) и древесине, но также в пиве и вине [25,40]. Эллаговая кислота ингибировала пролиферацию и миграцию, вызванную фактором роста тромбоцитов (PDGF), дозозависимым образом (1-25 мкг / мл), не влияя на жизнеспособность клеток. В концентрации 10 мкг / мл эллаговая кислота ингибировала индуцированное PDGF фосфорилирование тирозина β-рецептора PDGF и активацию нижестоящих сигнальных путей (протеинкиназа, регулируемая внеклеточными сигналами, и Akt).Кроме того, эллаговая кислота значительно ингибировала несколько ключевых функций PSC, включая активаторный белок-1, экспрессию гена актина α-гладких мышц, продукцию хемоаттрактантного белка-1 моноцитов и экспрессию коллагена в зависимости от дозы. Кроме того, трансформация свежевыделенных ПСХ из состояния покоя в миофибробластоподобный фенотип в культуре также блокировалась эллаговой кислотой. Из-за этих решающих эффектов на функции клеток и активации PSCs эллаговая кислота является потенциальным кандидатом для лечения фиброза поджелудочной железы и воспаления.

2.4. Пиво и канцерогенез

Карцинома поджелудочной железы, особенно протоковая карцинома поджелудочной железы, характеризуется чрезвычайно агрессивным поведением с общей пятилетней выживаемостью менее 4% [41]. Поскольку терапевтические образцы мало влияют на выживаемость пациентов, эпидемиологические и молекулярные исследования сосредоточены на выявлении и снижении факторов риска. Эпидемиологические данные предполагают небольшое, но не значительное увеличение риска карциномы поджелудочной железы у лиц, потребляющих 30 и более граммов алкоголя в день [42].Однако существует косвенная связь, поскольку этанол вызывает развитие хронического панкреатита, а это может привести к карциноме поджелудочной железы [43]. Совокупный риск развития карциномы поджелудочной железы при наличии хронического панкреатита в течение 10 и 20 лет равен 1,8% и 4,0% соответственно. Риск не связан с полом пациентов, географическим положением или этиологией панкреатита [43]. Поэтому хронический панкреатит можно рассматривать как предраковое заболевание.

Флавонолы – это класс флавоноидов, полифенолов, которые повсеместно присутствуют в растительной пище и являются известными соединениями пива. В недавнем когортном исследовании оценивалось потребление пищи участниками и рассчитывалось потребление трех флавонолов: кверцетина, кемпферола и мирицетина. Эти результаты показали, что прием флавонола снижает риск развития рака поджелудочной железы [44].

Кроме того, было показано, что различные полифенолы (кверцетин, эллаговая кислота и ресвератрол) оказывают ингибирующее действие на рост рака поджелудочной железы in vivo и in vitro ().Более подробно, лечение суточной дозой кверцетина (1,3 мг внутрибрюшинно) на модели рака поджелудочной железы голых мышей, а также инкубация клеточных линий карциномы поджелудочной железы (человеческий Mia PACA-2, крысиный BSp73AS) со 100 мкМ кверцетина продемонстрировали множественные эффекты. на рак поджелудочной железы: предотвращение метастатических поражений, уменьшение роста первичной опухоли и индукция апоптоза в опухолевых клетках [45].

Таблица 1.

Исследования влияния безалкогольных компонентов пива на карциному поджелудочной железы.

Соединение	Экспериментальный дизайн	Воздействие на поджелудочную железу	Виды	Ссылка
9007 9 Quercet ежедневно инициирован через 10 дней после трансплантации опухоли	Снижение роста первичной опухоли Предотвращение метастатического поражения	Мышь Nude	[45]
	in vitro <100 мкМ	Индукция апоптоза, митохондриальная депухомизация высвобождение и активация каспазы	Крыса (линия клеток BSp73AS) Человек (линия клеток Mia PACA-2)	[45]
Эллаговая кислота	in vitro 10–50 мМ	Индукция аптоза деполяризацией митохондрий, высвобождением цитохрома с и активацией каспазы Снижение активности связывания NF-kB	Человек (линия клеток Mia PACA-2 и PANC-1)	[46]
Ресвератрол	in vitro <100 мкМ	Индукция апоптоза митохондриальной деполяризацией , высвобождение цитохрома с и активация каспазы	Крыса (линия клеток BSp73AS) Человек (линия клеток Mia PACA-2)	[45]
	in vitro 100 мкМ	Ингибирование пролиферации и индукция апоптоза Изменение распределения клеточного цикла	Человек (линия клеток PANC-1 и AsPC-1)	[47]
Проантоцианидины	in vivo 0.025 и 0,25%, скармливаемые во время или после экспериментально индуцированного роста опухоли	Ингибирование канцерогенеза поджелудочной железы у крыс на стадии инициации	Крыса (Sprague-Dawley)	[48]

Эллаговая кислота в концентрациях 10-50 ммоль / L стимулировал апоптоз в опухолевых клетках поджелудочной железы человека Mia PACA-2 и PANC-1. Кроме того, эллаговая кислота снижала пролиферацию до 20 раз при 50 ммоль / л и стимулировала митохондриальный путь апоптоза, связанный с митохондриальной деполяризацией, высвобождением цитохрома С и последующей активацией каспазы.Дозозависимым образом эллаговая кислота снижает активность связывания NF-kB; ингибирование активности NF-kB с использованием IkB предотвращало влияние эллаговой кислоты на апоптоз. Таким образом, данные показывают, что эллаговая кислота стимулирует апоптоз за счет ингибирования фактора транскрипции, способствующего выживанию, NF-kB [46].

Дальнейшие эксперименты показали, что также ресвератрол, но не рутин (гликозидная форма кверцетина и один из самых распространенных флавоноидов в пищевых продуктах) активирует апоптоз в клетках рака поджелудочной железы [45].Результаты показали ингибирующий эффект ресвератрола на рост рака поджелудочной железы путем индукции митохондриальной дисфункции с последующим высвобождением цитохрома с, активацией каспазы и апоптозом. Кроме того, ресвератрол сенсибилизировал клетки к ионизирующему излучению [49]. Сильный антипролиферативный эффект 100 мкМ ресвератрола был также описан в клеточных линиях рака поджелудочной железы человека PANC-1 и AsPC-1 [47].

Также был обнаружен защитный эффект проантоцианидинов на 2-амино-1-метил-6-фенилимидазо [4,5-b] пиридин (PhIP) -индуцированный мутагенез in vitro и на in vivo канцерогенез в Спраге. -Доули крысы [48]. Проантоцианидины можно найти во многих растениях, особенно в яблоках, сосновой коре, корице, виноградных косточках, какао, кожуре винограда, красных винах и пиве. Восьмикратная обработка PhIP (100 мг / кг массы тела) в течение четырех недель приводила к ацинарным поражениям экзокринной части поджелудочной железы у всех обработанных крыс, которые уменьшались в зависимости от дозы проантоцианидином, введенным в период начала. Поражения толстой кишки не наблюдались, а поражения гипофиза, такие как гиперплазия, аденома и гематома, очаги клеток печени, стромальные полипы матки, аденокарциномы тонкого кишечника и лейкемия, спорадически обнаруживались у крыс, получавших PhIP, но проантоцианидины, по-видимому, не влияли на их развитие.

Мифы и реалии об алкоголе и курении при хроническом панкреатите

Реферат

Цель

Алкоголь и курение играют важную роль в панкреатите. В этом обзоре будут рассмотрены мифы и свидетельства об алкоголе и курении при панкреатите, чтобы помочь улучшить подход медицинских работников к ведению таких пациентов.

Недавние открытия

Растет признание того, что хронический панкреатит является многофакторным заболеванием.Получение точных сведений об употреблении алкоголя и курении у пациентов и, если необходимо, членов семьи, может помочь определить их вклад в заболевание пациента. При отсутствии убедительного анамнеза врачи должны быть открыты для рассмотрения другой этиологии. Количество и продолжительность употребления алкоголя являются наиболее важным фактором увеличения риска панкреатита. Алкоголь повышает чувствительность поджелудочной железы к другим повреждениям или травмам и способствует прогрессированию заболевания. Курение является независимым фактором риска хронического панкреатита и имеет синергетический патогенный эффект с алкоголем.Естественное течение хронического панкреатита сильно различается. У пациента с алкогольным панкреатитом могут быть симптомы, рецидивы или обострения из-за связанных с заболеванием осложнений или причин, не связанных с поджелудочной железой. Необходимы новые стратегии, позволяющие пациентам бросить курить.

Резюме

Получение точного анамнеза, соответствующая оценка и лечение могут помочь в достижении значимого улучшения симптомов у пациентов с хроническим панкреатитом. Всем пациентам следует рекомендовать воздержание от алкоголя и отказ от курения, если это применимо, для предотвращения рецидивов и прогрессирования заболевания.

Ключевые слова: Панкреатит, воздержание, прекращение употребления алкоголя, риск

Введение

Связь между алкоголем и панкреатитом известна более ста лет. Хотя изначально существовал скептицизм по поводу того, что курение также способствует развитию хронического панкреатита, связь между курением и панкреатитом теперь хорошо установлена. Несмотря на эти известные ассоциации, врачи регулярно сталкиваются с пациентами, которые не вписываются в «типичный клинический профиль» хронического панкреатита.Этот обзор призван осветить некоторые из распространенных мифов о связи алкоголя и курения с панкреатитом. Мы надеемся развеять эти мифы с помощью эмпирических данных, если таковые имеются, и предложить области, в которых необходимы дальнейшие исследования.

МИФ №1: Все пациенты с хроническим панкреатитом – алкоголики.

Эта концепция представляет собой остаточный эффект догмы предыдущих поколений, когда алкоголь был единственным идентифицируемым фактором риска хронического панкреатита у большинства пациентов.Это заблуждение преобладает во многих медицинских и хирургических областях, что приводит к серьезным негативным последствиям. Предвзятые представления могут повлиять на подход врача или медицинских работников и их взаимодействие с пациентами, их способность тщательно изучить другую потенциальную этиологию или причину симптомов, а также возможность выбрать терапию, которая может привести к значительному улучшению состояния. . Нередко можно встретить пациентов, которые, как считается, занижают сведения о своем употреблении алкоголя, или обозначены как алкоголики .

Доля пациентов, у которых алкоголь был определен как основная причина в нескольких недавних крупных поперечных исследованиях в США, Европе и Японии, колеблется от 44–68% () ^1–7 . Другими словами, у 32–56% пациентов алкоголь не считался основным фактором болезни пациента – особенно важно то, что только меньшая часть всех случаев среди женщин объясняется употреблением алкоголя. В развивающихся странах, несмотря на рост числа случаев панкреатита, связанного с алкоголем, большинство случаев связано с идиопатическими или генетическими причинами ^8–10 .Наконец, растет признание панкреатита как отдельного заболевания у детей, у которых алкоголь редко является причиной болезни ^{11, 12} .

Таблица 1:

Этиология алкоголя и распространенность абдоминальной боли в недавних поперечных исследованиях в США, Европе и Японии

513722 46

Страна	Название исследования	Период времени	Размер выборки	Мужчины (%)	Этиология алкоголя (%)			Боль (%)
					Все	Мужской	Женский
США	NAPS2 2, 53	2		45	59	28	86
США	NAPS2-CV 1, 46	2008–2011	521	55
Италия	PanCroInAISP 4	2000–2005	892	74	43	55	14	63 901 56
Венгрия	HPSG 7	2012–2014	229	74	62	НЕТ	НЕТ	68
2 Национальный регистр			2014–2015	809	74	65	НЕТ	НЕТ	НЕТ
	Скандинавия	SBPC 61372 9015	SBPC 91/206 61372 9015 910	67	59	НЕТ	НЕТ	69
Япония	Национальное исследование 5	2011	1,734	68		76	/ A	N / A

Развивающаяся концептуальная основа состоит в том, что хронический панкреатит является многофакторным заболеванием, в то время как алкоголь является наиболее часто определяемым фактором риска, факторы окружающей среды помимо алкоголя, генетика и другие известные или еще неизвестные факторы могут иметь значение для подгрупп пациентов ¹³ .

Реальность:

Панкреатит – многофакторное заболевание. Алкоголь является наиболее часто определяемым фактором риска хронического панкреатита, но многие случаи хронического панкреатита могут возникать независимо от алкоголя.

МИФ № 2: Алкоголь

вызывает панкреатит .

Интересно, что прием одного алкоголя, независимо от дозировки, не может вызвать реакции панкреатита в экспериментальных моделях и моделях на животных ¹⁴ . Наиболее часто используемой моделью является гиперстимуляция холецистокинином или его аналогом церулеином, когда необходимы супрафизиологические дозы этих агентов, чтобы вызвать реакцию панкреатита.Однако в присутствии алкоголя эти агенты могут вызвать панкреатит даже в физиологических дозах. Это наблюдение привело исследователей к предположению, что чрезмерное употребление алкоголя «сенсибилизирует» поджелудочную железу к другому повреждению или оскорблению ^15–17 .

Влияние хронического употребления алкоголя на ствол мозга приводит к адаптивным ответам в нейрогормональном контроле секреции поджелудочной железы для поддержания нормальной выработки ферментов поджелудочной железы, несмотря на ингибирующие эффекты алкоголя на нейрогормональные рефлексы.Внезапная отмена алкоголя у грызунов, которые приспособились к постоянному повышению уровня алкоголя в крови, может привести к внезапному высвобождению ингибирующего действия алкоголя на секрецию поджелудочной железы, что приводит к гиперстимуляции поджелудочной железы ¹⁸ , что может вызвать острый панкреатит. В одном хорошо проведенном эпидемиологическом исследовании на людях было отмечено, что 69% пациентов с первым приступом алкогольного панкреатита бросили пить незадолго до появления первого симптома – у 33% в период между 7–24 часами и у 28% пациентов более чем за 24 часа до наступления болезни. появление симптомов ¹⁹ .Интересно, что 54% ​​сообщили, что они прекратили непрерывное употребление алкоголя до начала острой боли в животе.

Алкоголь также влияет на поджелудочную железу на многих других уровнях. Некоторые из них включают облегчение повреждения поджелудочной железы посредством сигнальных путей, неокислительный метаболизм с образованием этиловых эфиров жирных кислот, которые могут привести к митохондриальной токсичности, активацию звездчатых клеток поджелудочной железы напрямую или через другие механизмы, способ реакции поджелудочной железы на стресс и то, как алкоголь изменяет иммунный ответ на травму.Эти эффекты объясняют большую тяжесть связанного с алкоголем острого панкреатита и его прогрессирование в хронический панкреатит. Подробное обсуждение этих вопросов выходит за рамки данной статьи, и читатель может найти отличные обзоры механизмов заболевания поджелудочной железы, вызванного употреблением алкоголя, и животных моделей панкреатита ^{14, 20, 21} .

Реальность:

Алкоголь не вызывает напрямую панкреатит. Чрезмерное употребление алкоголя оказывает разнообразное воздействие на поджелудочную железу, мозг и иммунную систему.Эти эффекты повышают чувствительность поджелудочной железы к повреждению и способствуют прогрессированию заболевания после начала повреждения поджелудочной железы.

МИФ № 3: У большинства людей, которые много пьют, развивается панкреатит.

Абсолютный риск панкреатита при употреблении алкоголя оценивался в двух исследованиях с использованием разных дизайнов. В исследовании 1409 ветеранов, которые получали помощь в системе управления ветеранами и посещали амбулаторную клинику детоксикации от алкоголизма, распространенность диагноза панкреатита использовалась в качестве суррогата пожизненного риска.У этих ветеранов распространенность диагноза панкреатит на любом этапе лечения составила 5,9% для любого, 4,7% для острого и 3,0% для хронического панкреатита. Эта распространенность была примерно в 6 раз выше по сравнению с распространенностью любого (0,98%), острого (0,76%) и хронического (0,41%) диагноза панкреатита у 59 378 ветеранов, лечившихся в той же системе здравоохранения, которым не был поставлен диагноз алкоголизма ²² .

В когортном исследовании 17 905 пациентов, которые участвовали в Копенгагенском городском исследовании сердца в Дании с 1976 по 2007 год, в среднем 20 человек.Через 1 год наблюдения общий риск любого панкреатита составил 1,3% ²³ . Во время выяснения участники заполнили подробную анкету, которая включала информацию об их привычках к употреблению алкоголя и курению. Риск панкреатита увеличивался с увеличением количества употребляемого алкоголя – абсолютный риск для субъектов, сообщавших о потреблении ≥5 порций в день, составлял ~ 2,9%, что примерно в 3 раза больше по сравнению с трезвенниками.

Два метаанализа оценили риск панкреатита в зависимости от количества употребляемого алкоголя ^{24, 25} .Хотя отмечается четкая связь с более высоким уровнем потребления, то есть ≥4–5 порций алкоголя в день, роль меньшего количества потребляемого алкоголя менее ясна и требует дальнейшего изучения. Одна из вероятных причин – общее небольшое увеличение абсолютного риска заболевания при более низких уровнях потребления, что ограничивает возможности определения статистической значимости. Более того, в дополнение к количеству и интенсивности употребления алкоголя, т. Е. Напитков в день выпивки, характер потребления, например регулярное употребление алкоголя по сравнению с разгулом также может быть важным фактором увеличения риска.Мы считаем, что регулярное употребление алкоголя в более низких дозах является сопутствующим фактором в развитии и прогрессировании заболевания.

Недавнее провокационное эпидемиологическое исследование, подтвержденное экспериментальными данными, показало, что меньшие количества алкоголя могут даже защитить от острого панкреатита ²⁶ . Существует ли действительно безопасный предел потребления алкоголя в отношении панкреатита или у пациентов, перенесших эпизод легкого острого панкреатита, не связанного с алкоголем, требует дальнейшего изучения.Людей, у которых был эпизод связанного с алкоголем панкреатита, а также лиц с рецидивирующим острым или хроническим панкреатитом по любой причине следует предостеречь, чтобы они избегали употребления алкоголя, поскольку даже меньшие количества потребления приводят к прогрессированию болезни ^27–29 .

Поскольку панкреатит когда-либо заболевает лишь небольшая часть сильно пьющих, должны быть другие сопутствующие факторы, которые приводят к предрасположенности человека к панкреатиту. Они, вероятно, различаются у разных людей и включают известные факторы, такие как курение ³⁰ , гипертриглицеридемия ³¹ , генетические полиморфизмы (например,грамм. CLDN2 , алкоголь или альдегиддегидрогеназа) ^32–34 или еще неизвестные факторы. Эта концепция подкрепляется данными о том, что привычки употребления алкоголя на протяжении всей жизни и совокупное потребление существенно не различаются между алкоголиками, у которых есть и не развивается панкреатит ³⁵ .

Как экологические и генетические факторы влияют на клиническую картину и фенотип панкреатита? Мы согласны с гипотезой, предложенной DiMagno et al., Что алкоголь и табак влияют на проявление болезни и что генетическая предрасположенность лежит в основе развития хронического панкреатита ³⁶ .Более ранний возраст начала алкогольного панкреатита, чем у позднего идиопатического хронического панкреатита, а также ускорение течения болезни из-за алкоголя и курения, продемонстрированное ими и другими, обеспечивает эмпирические данные в поддержку этой гипотезы ^36–39 . Возраст выявления генетического, раннего и позднего идиопатического хронического панкреатита отражает силу лежащего в основе генетического влияния, поскольку мутации с более сильными эффектами приводят к более раннему возрасту появления симптомов / диагноза (например,грамм. PRSS1 , SPINK1 , CFTR ) ⁴⁰ (). Наличие факторов окружающей среды у этих субъектов еще больше снизит возраст обращения и ускорит течение болезни.

Влияние алкоголя, курения и генетических факторов на клинические проявления и фенотип панкреатита.

Стрелка показывает время в годах от рождения и выходит за пределы смерти, чтобы представить гипотетический сценарий (F) неотъемлемого риска развития хронического панкреатита у всех людей.У субъектов, не употребляющих алкоголь (но могут присутствовать другие факторы окружающей среды, такие как курение и / или слабые генетические эффекты), панкреатит может проявиться в течение жизни, что иначе не проявилось бы (E – идиопатический хронический панкреатит с поздним началом). Воздействие алкоголя (обычно в сочетании с курением) приводит к ускорению позднего идиопатического заболевания на несколько лет (D – хронический алкогольный панкреатит). Наличие генетических факторов приводит к ускорению проявления болезни в зависимости от силы воздействия (например,грамм. В – идиопатический хронический панкреатит с ранним началом; B – мутации гена SPINK1 или CFTR ; A – PRSS1 мутаций гена). Влияние окружающей среды на пациентов с более пенетрантными генетическими факторами будет еще больше влиять на проявление болезни (концепции разработаны из ^{Ref. 36} ).

Реальность:

Клинический панкреатит развивается у ~ 5% людей, которые много пьют. Потребление ≥4–5 порций в день увеличивает риск развития панкреатита.Регулярное употребление алкоголя в более низких дозах, вероятно, является одним из факторов развития болезни. Безопасный лимит употребления алкоголя при панкреатите в настоящее время не установлен. Употребление алкоголя влияет на клинические проявления и течение болезни.

МИФ № 4: Риск панкреатита ниже, если пить пиво (или вино).

В исследованиях использовались различные дизайны для оценки влияния напитка на риск панкреатита. В когортном исследовании ~ 85000 шведских пациентов, за которым наблюдали в среднем в течение 10 лет, Садр-Азоди и др. Сообщили, что по сравнению с вином или пивом риск возникновения острого панкреатита составлял 1.В 52 раза больше на каждые 5 порций спиртных напитков, выпитых за один раз ⁴¹ . В другом когортном исследовании из Дании употребление 14 или более сортов пива в неделю увеличивало риск панкреатита в 2 раза, но никакой связи с вином или спиртными напитками не было отмечено. ²³ . Аналогичным образом, исследования случай-контроль также показали противоречивые результаты ^{42, 43} . В японском исследовании, посвященном оценке привычек употребления алкоголя в течение всей жизни среди пациентов с острым и хроническим алкогольным панкреатитом, мужчины употребляли пиво реже по сравнению с женщинами и у пациентов с хроническим панкреатитом по сравнению с пациентами с острым панкреатитом ²⁹ .Эпидемиологические исследования, посвященные алкоголю, также могут быть затруднены диетой, поскольку по крайней мере в одном исследовании люди, которые пили вино, придерживались значительно более здоровой диеты, чем люди, которые пили пиво ⁴⁴ . Ожидаются окончательные исследования взаимосвязи между типом напитков и риском панкреатита.

Алкоголь употребляется повсеместно, и тип потребляемого алкогольного напитка варьируется от одного географического региона к другому. Однако возникновение панкреатита не ограничивается географией.Хотя тип напитка может влиять на риск, мы считаем, что количество и продолжительность употребления алкоголя являются наиболее важными факторами, определяющими риск панкреатита.

Реальность:

Роль напитка на риск панкреатита требует дальнейшего изучения. Количество потребляемого алкоголя, вероятно, гораздо больше влияет на риск панкреатита, чем употребление напитков.

МИФ № 5: Пациенты с острым алкогольным панкреатитом либо болеют, либо будут прогрессировать до хронического панкреатита.

Исторически считалось, что острый панкреатит у алкоголиков был первым проявлением уже существовавшего хронического алкогольного панкреатита и что прогрессирование от острого панкреатита к хроническому панкреатиту было чрезвычайно редким ⁴⁵ . В 1999 г. в качестве альтернативы была предложена гипотеза «Сторожевого острого панкреатита» (SAPE), предполагающая, что острый панкреатит является важной отправной точкой в ​​процессе, ведущем к хроническому панкреатиту ⁴⁶ . С тех пор несколько исследований следовали естественному течению после первого приступа острого панкреатита и обнаружили, что у подгруппы пациентов явно развиваются рецидивы или переход в клинический хронический панкреатит, и этот риск выше у пациентов с алкогольной этиологией ³⁹ .Если взять в качестве примера одно репрезентативное популяционное исследование из Германии, риск последующего приступа после приступа острого алкогольного панкреатита составил 33%, а риск прогрессирования хронического панкреатита после одного рецидива – 42% ⁴⁷ . Не менее важно признать, что риск прогрессирования заболевания напрямую связан с продолжением употребления алкоголя после первого обращения ^{27, 28} .

Реальность:

У части пациентов наблюдается прогрессирование хронического панкреатита после эпизода алкогольного панкреатита.Риск прогрессирования заболевания напрямую связан с продолжением употребления алкоголя (и курения).

МИФ № 6: Больной алкогольным панкреатитом вряд ли бросит пить.

Хотя врачи и другие медицинские работники регулярно рекомендуют воздерживаться от алкоголя, они часто чувствуют, что пациенты не будут следовать их советам и будут продолжать пить. Однако в опубликованных исследованиях отмечается, что значительная часть пациентов прекратила или значительно уменьшила употребление алкоголя во время наблюдения ^{27, 48} .Влияние продолжающегося употребления алкоголя на естественное течение болезни следует обсудить с пациентами. Важно предложить структурированные услуги по консультированию ⁴⁹ и другие профессиональные услуги по реабилитации после алкоголизма.

Реальность:

Пациенты с алкогольным панкреатитом часто прекращают или сокращают употребление алкоголя, что связано с уменьшением симптомов и прогрессированием заболевания.

МИФ № 7. Большинство пациентов с хроническим панкреатитом испытывают хроническую боль и ищут наркотики.

Естественное течение хронического панкреатита сильно различается. Возраст на момент обращения или постановки диагноза, пол, этиология, генетические факторы и целостность протока поджелудочной железы являются важными детерминантами естественного течения болезни. У пациентов может быть эпизод (ы) острого панкреатита, перемежающийся с различными периодами боли или безболезненными интервалами. Выраженность и временный характер боли также могут сильно различаться. Болевые симптомы и приступы острого панкреатита могут быть связаны с излечимыми причинами, такими как стриктура протока поджелудочной железы и / или камни, местные осложнения и т. Д.это можно решить с помощью доступных методов лечения. Следовательно, понимание естественного течения болезни имеет решающее значение для принятия решения о лечении. Также важно понимать, что морфологические данные не всегда могут коррелировать с наличием, тяжестью временного характера боли ⁵⁰ .

В недавних поперечных исследованиях доля пациентов, которые сообщили о наличии боли, колеблется от 63 до 86%, что позволяет предположить, что часть пациентов не испытывала боли на момент оценки ^{2, 4, 6, 7, 50} .Вариабельность болевого ощущения была зафиксирована в большом многоцентровом исследовании в США с участием> 500 пациентов – в год, предшествующий включению, 16% пациентов не сообщили о боли, 53% сообщили о постоянной и 32% прерывистой боли; Боль была слабой-умеренной у 18% и сильной у 67% пациентов. Наркотики употребляли периодически 23% и постоянно 36%. Интересно, что доля пациентов, принимающих наркотики, намного ниже в Европе (более сильные опиоиды используются в 31%) ⁶ .

Реальность:

Понимание естественной истории может помочь в принятии управленческих решений (см. Также миф № 8).

МИФ № 8: Боль, обострения болезни и госпитализация пациентов с алкогольным панкреатитом всегда связаны с продолжающимся употреблением алкоголя.

Пациент с установленным алкогольным панкреатитом может иметь симптомы из-за связанных с заболеванием проявлений независимо от употребления алкоголя. В дополнение к консультированию по изменению поведения следует рассмотреть возможность оценки и устранения потенциально излечимых причин, особенно у пациентов, которые сообщают о значительном сокращении потребления алкоголя или воздержании от него.

Развитие обструктивного заболевания, связанного со структурой протока поджелудочной железы и / или камнями, разрыв протока из-за обструктивного заболевания, разрушение протока, воспалительная масса в головке поджелудочной железы, отслоение протока после эпизода острого панкреатита, панкреатита бороздок или непанкреатических заболеваний, таких как Симптоматическая желчнокаменная болезнь, язвенная болезнь, гастропарез и избыточный бактериальный рост тонкой кишки являются примерами состояний, при которых надлежащее лечение может привести к продолжительному улучшению симптоматики и повышению качества жизни.

Реальность:

Пациент с алкогольным панкреатитом может иметь симптомы связанных с заболеванием проявлений, которые могут не зависеть от употребления алкоголя или иметь непанкреатическую причину. Надлежащая оценка и лечение могут привести к значительному улучшению симптомов и качества жизни.

МИФ № 9: Курение не имеет отношения к панкреатиту.

Поскольку пациенты, употребляющие алкоголь, также имеют высокую распространенность курения табака, в течение многих лет считалось, что связь между курением и панкреатитом является ложной, поскольку нельзя отделить эффекты алкоголя от курения.Однако несколько хорошо проведенных исследований убедительно подтвердили, что курение является независимым фактором риска острого и хронического панкреатита, а также прогрессирования заболевания ^{39, 51} . Риск панкреатита выше при курении и продолжительности курения. Хотя исследования в первую очередь оценивали связь с курением сигарет, разумно предположить, что последствия курения применимы ко всем формам воздействия табака.

Реальность

Курение является дозозависимым фактором риска предрасположенности и прогрессирования панкреатита

МИФ № 10: Консультации по отказу от курения у пациентов с панкреатитом могут быть эффективными.

Повышение осведомленности может улучшить признание врачом курения как фактора риска панкреатита. Мы надеемся, что это приведет к расширению консультирования и облегчению включения пациентов в программы по отказу от курения. Однако недавнее небольшое исследование показало, что такие программы могут иметь неоптимальные результаты с точки зрения прекращения курения ⁵² , подчеркивая необходимость новых стратегий для достижения этой цели.

Reality

Консультации по отказу от курения могут иметь ограниченный успех в помощи пациентам в отказе от курения.Необходимы инновационные стратегии, чтобы способствовать отказу от курения у пациентов с панкреатитом.

Мифы и реалии об алкоголе и курении при хроническом панкреатите

Реферат

Цель

Алкоголь и курение играют важную роль в панкреатите. В этом обзоре будут рассмотрены мифы и свидетельства об алкоголе и курении при панкреатите, чтобы помочь улучшить подход медицинских работников к ведению таких пациентов.

Недавние открытия

Растет признание того, что хронический панкреатит является многофакторным заболеванием.Получение точных сведений об употреблении алкоголя и курении у пациентов и, если необходимо, членов семьи, может помочь определить их вклад в заболевание пациента. При отсутствии убедительного анамнеза врачи должны быть открыты для рассмотрения другой этиологии. Количество и продолжительность употребления алкоголя являются наиболее важным фактором увеличения риска панкреатита. Алкоголь повышает чувствительность поджелудочной железы к другим повреждениям или травмам и способствует прогрессированию заболевания. Курение является независимым фактором риска хронического панкреатита и имеет синергетический патогенный эффект с алкоголем.Естественное течение хронического панкреатита сильно различается. У пациента с алкогольным панкреатитом могут быть симптомы, рецидивы или обострения из-за связанных с заболеванием осложнений или причин, не связанных с поджелудочной железой. Необходимы новые стратегии, позволяющие пациентам бросить курить.

Резюме

Получение точного анамнеза, соответствующая оценка и лечение могут помочь в достижении значимого улучшения симптомов у пациентов с хроническим панкреатитом. Всем пациентам следует рекомендовать воздержание от алкоголя и отказ от курения, если это применимо, для предотвращения рецидивов и прогрессирования заболевания.

Ключевые слова: Панкреатит, воздержание, прекращение употребления алкоголя, риск

Введение

Связь между алкоголем и панкреатитом известна более ста лет. Хотя изначально существовал скептицизм по поводу того, что курение также способствует развитию хронического панкреатита, связь между курением и панкреатитом теперь хорошо установлена. Несмотря на эти известные ассоциации, врачи регулярно сталкиваются с пациентами, которые не вписываются в «типичный клинический профиль» хронического панкреатита.Этот обзор призван осветить некоторые из распространенных мифов о связи алкоголя и курения с панкреатитом. Мы надеемся развеять эти мифы с помощью эмпирических данных, если таковые имеются, и предложить области, в которых необходимы дальнейшие исследования.

МИФ №1: Все пациенты с хроническим панкреатитом – алкоголики.

Эта концепция представляет собой остаточный эффект догмы предыдущих поколений, когда алкоголь был единственным идентифицируемым фактором риска хронического панкреатита у большинства пациентов.Это заблуждение преобладает во многих медицинских и хирургических областях, что приводит к серьезным негативным последствиям. Предвзятые представления могут повлиять на подход врача или медицинских работников и их взаимодействие с пациентами, их способность тщательно изучить другую потенциальную этиологию или причину симптомов, а также возможность выбрать терапию, которая может привести к значительному улучшению состояния. . Нередко можно встретить пациентов, которые, как считается, занижают сведения о своем употреблении алкоголя, или обозначены как алкоголики .

Доля пациентов, у которых алкоголь был определен как основная причина в нескольких недавних крупных поперечных исследованиях в США, Европе и Японии, колеблется от 44–68% () ^1–7 . Другими словами, у 32–56% пациентов алкоголь не считался основным фактором болезни пациента – особенно важно то, что только меньшая часть всех случаев среди женщин объясняется употреблением алкоголя. В развивающихся странах, несмотря на рост числа случаев панкреатита, связанного с алкоголем, большинство случаев связано с идиопатическими или генетическими причинами ^8–10 .Наконец, растет признание панкреатита как отдельного заболевания у детей, у которых алкоголь редко является причиной болезни ^{11, 12} .

Таблица 1:

Этиология алкоголя и распространенность абдоминальной боли в недавних поперечных исследованиях в США, Европе и Японии

513722 46

Страна	Название исследования	Период времени	Размер выборки	Мужчины (%)	Этиология алкоголя (%)			Боль (%)
					Все	Мужской	Женский
США	NAPS2 2, 53	2		45	59	28	86
США	NAPS2-CV 1, 46	2008–2011	521	55
Италия	PanCroInAISP 4	2000–2005	892	74	43	55	14	63 901 56
Венгрия	HPSG 7	2012–2014	229	74	62	НЕТ	НЕТ	68
2 Национальный регистр			2014–2015	809	74	65	НЕТ	НЕТ	НЕТ
	Скандинавия	SBPC 61372 9015	SBPC 91/206 61372 9015 910	67	59	НЕТ	НЕТ	69
Япония	Национальное исследование 5	2011	1,734	68		76	/ A	N / A

Развивающаяся концептуальная основа состоит в том, что хронический панкреатит является многофакторным заболеванием, в то время как алкоголь является наиболее часто определяемым фактором риска, факторы окружающей среды помимо алкоголя, генетика и другие известные или еще неизвестные факторы могут иметь значение для подгрупп пациентов ¹³ .

Реальность:

Панкреатит – многофакторное заболевание. Алкоголь является наиболее часто определяемым фактором риска хронического панкреатита, но многие случаи хронического панкреатита могут возникать независимо от алкоголя.

МИФ № 2: Алкоголь

вызывает панкреатит .

Интересно, что прием одного алкоголя, независимо от дозировки, не может вызвать реакции панкреатита в экспериментальных моделях и моделях на животных ¹⁴ . Наиболее часто используемой моделью является гиперстимуляция холецистокинином или его аналогом церулеином, когда необходимы супрафизиологические дозы этих агентов, чтобы вызвать реакцию панкреатита.Однако в присутствии алкоголя эти агенты могут вызвать панкреатит даже в физиологических дозах. Это наблюдение привело исследователей к предположению, что чрезмерное употребление алкоголя «сенсибилизирует» поджелудочную железу к другому повреждению или оскорблению ^15–17 .

Влияние хронического употребления алкоголя на ствол мозга приводит к адаптивным ответам в нейрогормональном контроле секреции поджелудочной железы для поддержания нормальной выработки ферментов поджелудочной железы, несмотря на ингибирующие эффекты алкоголя на нейрогормональные рефлексы.Внезапная отмена алкоголя у грызунов, которые приспособились к постоянному повышению уровня алкоголя в крови, может привести к внезапному высвобождению ингибирующего действия алкоголя на секрецию поджелудочной железы, что приводит к гиперстимуляции поджелудочной железы ¹⁸ , что может вызвать острый панкреатит. В одном хорошо проведенном эпидемиологическом исследовании на людях было отмечено, что 69% пациентов с первым приступом алкогольного панкреатита бросили пить незадолго до появления первого симптома – у 33% в период между 7–24 часами и у 28% пациентов более чем за 24 часа до наступления болезни. появление симптомов ¹⁹ .Интересно, что 54% ​​сообщили, что они прекратили непрерывное употребление алкоголя до начала острой боли в животе.

Алкоголь также влияет на поджелудочную железу на многих других уровнях. Некоторые из них включают облегчение повреждения поджелудочной железы посредством сигнальных путей, неокислительный метаболизм с образованием этиловых эфиров жирных кислот, которые могут привести к митохондриальной токсичности, активацию звездчатых клеток поджелудочной железы напрямую или через другие механизмы, способ реакции поджелудочной железы на стресс и то, как алкоголь изменяет иммунный ответ на травму.Эти эффекты объясняют большую тяжесть связанного с алкоголем острого панкреатита и его прогрессирование в хронический панкреатит. Подробное обсуждение этих вопросов выходит за рамки данной статьи, и читатель может найти отличные обзоры механизмов заболевания поджелудочной железы, вызванного употреблением алкоголя, и животных моделей панкреатита ^{14, 20, 21} .

Реальность:

Алкоголь не вызывает напрямую панкреатит. Чрезмерное употребление алкоголя оказывает разнообразное воздействие на поджелудочную железу, мозг и иммунную систему.Эти эффекты повышают чувствительность поджелудочной железы к повреждению и способствуют прогрессированию заболевания после начала повреждения поджелудочной железы.

МИФ № 3: У большинства людей, которые много пьют, развивается панкреатит.

Абсолютный риск панкреатита при употреблении алкоголя оценивался в двух исследованиях с использованием разных дизайнов. В исследовании 1409 ветеранов, которые получали помощь в системе управления ветеранами и посещали амбулаторную клинику детоксикации от алкоголизма, распространенность диагноза панкреатита использовалась в качестве суррогата пожизненного риска.У этих ветеранов распространенность диагноза панкреатит на любом этапе лечения составила 5,9% для любого, 4,7% для острого и 3,0% для хронического панкреатита. Эта распространенность была примерно в 6 раз выше по сравнению с распространенностью любого (0,98%), острого (0,76%) и хронического (0,41%) диагноза панкреатита у 59 378 ветеранов, лечившихся в той же системе здравоохранения, которым не был поставлен диагноз алкоголизма ²² .

В когортном исследовании 17 905 пациентов, которые участвовали в Копенгагенском городском исследовании сердца в Дании с 1976 по 2007 год, в среднем 20 человек.Через 1 год наблюдения общий риск любого панкреатита составил 1,3% ²³ . Во время выяснения участники заполнили подробную анкету, которая включала информацию об их привычках к употреблению алкоголя и курению. Риск панкреатита увеличивался с увеличением количества употребляемого алкоголя – абсолютный риск для субъектов, сообщавших о потреблении ≥5 порций в день, составлял ~ 2,9%, что примерно в 3 раза больше по сравнению с трезвенниками.

Два метаанализа оценили риск панкреатита в зависимости от количества употребляемого алкоголя ^{24, 25} .Хотя отмечается четкая связь с более высоким уровнем потребления, то есть ≥4–5 порций алкоголя в день, роль меньшего количества потребляемого алкоголя менее ясна и требует дальнейшего изучения. Одна из вероятных причин – общее небольшое увеличение абсолютного риска заболевания при более низких уровнях потребления, что ограничивает возможности определения статистической значимости. Более того, в дополнение к количеству и интенсивности употребления алкоголя, т. Е. Напитков в день выпивки, характер потребления, например регулярное употребление алкоголя по сравнению с разгулом также может быть важным фактором увеличения риска.Мы считаем, что регулярное употребление алкоголя в более низких дозах является сопутствующим фактором в развитии и прогрессировании заболевания.

Недавнее провокационное эпидемиологическое исследование, подтвержденное экспериментальными данными, показало, что меньшие количества алкоголя могут даже защитить от острого панкреатита ²⁶ . Существует ли действительно безопасный предел потребления алкоголя в отношении панкреатита или у пациентов, перенесших эпизод легкого острого панкреатита, не связанного с алкоголем, требует дальнейшего изучения.Людей, у которых был эпизод связанного с алкоголем панкреатита, а также лиц с рецидивирующим острым или хроническим панкреатитом по любой причине следует предостеречь, чтобы они избегали употребления алкоголя, поскольку даже меньшие количества потребления приводят к прогрессированию болезни ^27–29 .

Поскольку панкреатит когда-либо заболевает лишь небольшая часть сильно пьющих, должны быть другие сопутствующие факторы, которые приводят к предрасположенности человека к панкреатиту. Они, вероятно, различаются у разных людей и включают известные факторы, такие как курение ³⁰ , гипертриглицеридемия ³¹ , генетические полиморфизмы (например,грамм. CLDN2 , алкоголь или альдегиддегидрогеназа) ^32–34 или еще неизвестные факторы. Эта концепция подкрепляется данными о том, что привычки употребления алкоголя на протяжении всей жизни и совокупное потребление существенно не различаются между алкоголиками, у которых есть и не развивается панкреатит ³⁵ .

Как экологические и генетические факторы влияют на клиническую картину и фенотип панкреатита? Мы согласны с гипотезой, предложенной DiMagno et al., Что алкоголь и табак влияют на проявление болезни и что генетическая предрасположенность лежит в основе развития хронического панкреатита ³⁶ .Более ранний возраст начала алкогольного панкреатита, чем у позднего идиопатического хронического панкреатита, а также ускорение течения болезни из-за алкоголя и курения, продемонстрированное ими и другими, обеспечивает эмпирические данные в поддержку этой гипотезы ^36–39 . Возраст выявления генетического, раннего и позднего идиопатического хронического панкреатита отражает силу лежащего в основе генетического влияния, поскольку мутации с более сильными эффектами приводят к более раннему возрасту появления симптомов / диагноза (например,грамм. PRSS1 , SPINK1 , CFTR ) ⁴⁰ (). Наличие факторов окружающей среды у этих субъектов еще больше снизит возраст обращения и ускорит течение болезни.

Влияние алкоголя, курения и генетических факторов на клинические проявления и фенотип панкреатита.

Стрелка показывает время в годах от рождения и выходит за пределы смерти, чтобы представить гипотетический сценарий (F) неотъемлемого риска развития хронического панкреатита у всех людей.У субъектов, не употребляющих алкоголь (но могут присутствовать другие факторы окружающей среды, такие как курение и / или слабые генетические эффекты), панкреатит может проявиться в течение жизни, что иначе не проявилось бы (E – идиопатический хронический панкреатит с поздним началом). Воздействие алкоголя (обычно в сочетании с курением) приводит к ускорению позднего идиопатического заболевания на несколько лет (D – хронический алкогольный панкреатит). Наличие генетических факторов приводит к ускорению проявления болезни в зависимости от силы воздействия (например,грамм. В – идиопатический хронический панкреатит с ранним началом; B – мутации гена SPINK1 или CFTR ; A – PRSS1 мутаций гена). Влияние окружающей среды на пациентов с более пенетрантными генетическими факторами будет еще больше влиять на проявление болезни (концепции разработаны из ^{Ref. 36} ).

Реальность:

Клинический панкреатит развивается у ~ 5% людей, которые много пьют. Потребление ≥4–5 порций в день увеличивает риск развития панкреатита.Регулярное употребление алкоголя в более низких дозах, вероятно, является одним из факторов развития болезни. Безопасный лимит употребления алкоголя при панкреатите в настоящее время не установлен. Употребление алкоголя влияет на клинические проявления и течение болезни.

МИФ № 4: Риск панкреатита ниже, если пить пиво (или вино).

В исследованиях использовались различные дизайны для оценки влияния напитка на риск панкреатита. В когортном исследовании ~ 85000 шведских пациентов, за которым наблюдали в среднем в течение 10 лет, Садр-Азоди и др. Сообщили, что по сравнению с вином или пивом риск возникновения острого панкреатита составлял 1.В 52 раза больше на каждые 5 порций спиртных напитков, выпитых за один раз ⁴¹ . В другом когортном исследовании из Дании употребление 14 или более сортов пива в неделю увеличивало риск панкреатита в 2 раза, но никакой связи с вином или спиртными напитками не было отмечено. ²³ . Аналогичным образом, исследования случай-контроль также показали противоречивые результаты ^{42, 43} . В японском исследовании, посвященном оценке привычек употребления алкоголя в течение всей жизни среди пациентов с острым и хроническим алкогольным панкреатитом, мужчины употребляли пиво реже по сравнению с женщинами и у пациентов с хроническим панкреатитом по сравнению с пациентами с острым панкреатитом ²⁹ .Эпидемиологические исследования, посвященные алкоголю, также могут быть затруднены диетой, поскольку по крайней мере в одном исследовании люди, которые пили вино, придерживались значительно более здоровой диеты, чем люди, которые пили пиво ⁴⁴ . Ожидаются окончательные исследования взаимосвязи между типом напитков и риском панкреатита.

Алкоголь употребляется повсеместно, и тип потребляемого алкогольного напитка варьируется от одного географического региона к другому. Однако возникновение панкреатита не ограничивается географией.Хотя тип напитка может влиять на риск, мы считаем, что количество и продолжительность употребления алкоголя являются наиболее важными факторами, определяющими риск панкреатита.

Реальность:

Роль напитка на риск панкреатита требует дальнейшего изучения. Количество потребляемого алкоголя, вероятно, гораздо больше влияет на риск панкреатита, чем употребление напитков.

МИФ № 5: Пациенты с острым алкогольным панкреатитом либо болеют, либо будут прогрессировать до хронического панкреатита.

Исторически считалось, что острый панкреатит у алкоголиков был первым проявлением уже существовавшего хронического алкогольного панкреатита и что прогрессирование от острого панкреатита к хроническому панкреатиту было чрезвычайно редким ⁴⁵ . В 1999 г. в качестве альтернативы была предложена гипотеза «Сторожевого острого панкреатита» (SAPE), предполагающая, что острый панкреатит является важной отправной точкой в ​​процессе, ведущем к хроническому панкреатиту ⁴⁶ . С тех пор несколько исследований следовали естественному течению после первого приступа острого панкреатита и обнаружили, что у подгруппы пациентов явно развиваются рецидивы или переход в клинический хронический панкреатит, и этот риск выше у пациентов с алкогольной этиологией ³⁹ .Если взять в качестве примера одно репрезентативное популяционное исследование из Германии, риск последующего приступа после приступа острого алкогольного панкреатита составил 33%, а риск прогрессирования хронического панкреатита после одного рецидива – 42% ⁴⁷ . Не менее важно признать, что риск прогрессирования заболевания напрямую связан с продолжением употребления алкоголя после первого обращения ^{27, 28} .

Реальность:

У части пациентов наблюдается прогрессирование хронического панкреатита после эпизода алкогольного панкреатита.Риск прогрессирования заболевания напрямую связан с продолжением употребления алкоголя (и курения).

МИФ № 6: Больной алкогольным панкреатитом вряд ли бросит пить.

Хотя врачи и другие медицинские работники регулярно рекомендуют воздерживаться от алкоголя, они часто чувствуют, что пациенты не будут следовать их советам и будут продолжать пить. Однако в опубликованных исследованиях отмечается, что значительная часть пациентов прекратила или значительно уменьшила употребление алкоголя во время наблюдения ^{27, 48} .Влияние продолжающегося употребления алкоголя на естественное течение болезни следует обсудить с пациентами. Важно предложить структурированные услуги по консультированию ⁴⁹ и другие профессиональные услуги по реабилитации после алкоголизма.

Реальность:

Пациенты с алкогольным панкреатитом часто прекращают или сокращают употребление алкоголя, что связано с уменьшением симптомов и прогрессированием заболевания.

МИФ № 7. Большинство пациентов с хроническим панкреатитом испытывают хроническую боль и ищут наркотики.

Естественное течение хронического панкреатита сильно различается. Возраст на момент обращения или постановки диагноза, пол, этиология, генетические факторы и целостность протока поджелудочной железы являются важными детерминантами естественного течения болезни. У пациентов может быть эпизод (ы) острого панкреатита, перемежающийся с различными периодами боли или безболезненными интервалами. Выраженность и временный характер боли также могут сильно различаться. Болевые симптомы и приступы острого панкреатита могут быть связаны с излечимыми причинами, такими как стриктура протока поджелудочной железы и / или камни, местные осложнения и т. Д.это можно решить с помощью доступных методов лечения. Следовательно, понимание естественного течения болезни имеет решающее значение для принятия решения о лечении. Также важно понимать, что морфологические данные не всегда могут коррелировать с наличием, тяжестью временного характера боли ⁵⁰ .

В недавних поперечных исследованиях доля пациентов, которые сообщили о наличии боли, колеблется от 63 до 86%, что позволяет предположить, что часть пациентов не испытывала боли на момент оценки ^{2, 4, 6, 7, 50} .Вариабельность болевого ощущения была зафиксирована в большом многоцентровом исследовании в США с участием> 500 пациентов – в год, предшествующий включению, 16% пациентов не сообщили о боли, 53% сообщили о постоянной и 32% прерывистой боли; Боль была слабой-умеренной у 18% и сильной у 67% пациентов. Наркотики употребляли периодически 23% и постоянно 36%. Интересно, что доля пациентов, принимающих наркотики, намного ниже в Европе (более сильные опиоиды используются в 31%) ⁶ .

Реальность:

Понимание естественной истории может помочь в принятии управленческих решений (см. Также миф № 8).

МИФ № 8: Боль, обострения болезни и госпитализация пациентов с алкогольным панкреатитом всегда связаны с продолжающимся употреблением алкоголя.

Пациент с установленным алкогольным панкреатитом может иметь симптомы из-за связанных с заболеванием проявлений независимо от употребления алкоголя. В дополнение к консультированию по изменению поведения следует рассмотреть возможность оценки и устранения потенциально излечимых причин, особенно у пациентов, которые сообщают о значительном сокращении потребления алкоголя или воздержании от него.

Развитие обструктивного заболевания, связанного со структурой протока поджелудочной железы и / или камнями, разрыв протока из-за обструктивного заболевания, разрушение протока, воспалительная масса в головке поджелудочной железы, отслоение протока после эпизода острого панкреатита, панкреатита бороздок или непанкреатических заболеваний, таких как Симптоматическая желчнокаменная болезнь, язвенная болезнь, гастропарез и избыточный бактериальный рост тонкой кишки являются примерами состояний, при которых надлежащее лечение может привести к продолжительному улучшению симптоматики и повышению качества жизни.

Реальность:

Пациент с алкогольным панкреатитом может иметь симптомы связанных с заболеванием проявлений, которые могут не зависеть от употребления алкоголя или иметь непанкреатическую причину. Надлежащая оценка и лечение могут привести к значительному улучшению симптомов и качества жизни.

МИФ № 9: Курение не имеет отношения к панкреатиту.

Поскольку пациенты, употребляющие алкоголь, также имеют высокую распространенность курения табака, в течение многих лет считалось, что связь между курением и панкреатитом является ложной, поскольку нельзя отделить эффекты алкоголя от курения.Однако несколько хорошо проведенных исследований убедительно подтвердили, что курение является независимым фактором риска острого и хронического панкреатита, а также прогрессирования заболевания ^{39, 51} . Риск панкреатита выше при курении и продолжительности курения. Хотя исследования в первую очередь оценивали связь с курением сигарет, разумно предположить, что последствия курения применимы ко всем формам воздействия табака.

No related posts.