При дисбактериозе кишечника препараты взрослым: Средства от дисбактериоза купить по низкой цене в Москве в интернет аптеке
О Бифиформ® | Bifiform ru
Пробиотические комплексы Бифиформ для всей семьи. В России представлена линия из 5 пробиотических комплексов для всей семьи с учетом возрастных особенностей и потребностей. Все пробиотические комплексы отличаются друг от друга по форме выпуска и составу.
Бифиформ капсулы кишечнорастворимые – препарат для лечения и профилактики желудочно-кишечных расстройств и дисбактериоза у взрослых и детей с 2 лет. Капсулы имеют защитную оболочку, благодаря которой весь комплекс полезных бактерий попадает в кишечник.
Бифиформ Бэби – пробиотик специально для детей с первых дней жизни. Выпускается в жидком виде в специальном флаконе и точно дозируется с помощью мерной пипетки. Является источником полезных пробиотических бактерий, которые способствуют становлению кишечной микрофлоры у новорожденных , предотвращению дисбактериоза и нормализации микрофлоры кишечника. БАД. Не является лекарственным средством.
Пробиотические комплексы Бифиформ не содержат лактозу.
Безопасность. В пробиотических комплексах Бифиформ для нормализации микрофлоры кишечника у взрослых и детей содержатся пробиотические бактерии от ведущих лабораторий «Валио» (Финляндия) и «Кристиан Хансен» (Дания).
Препарат Бифиформ капсулы кишечнорастворимые применяется в России с 1996 года. Полученные в 2011 году данные мониторинга безопасности Росздравнадзора подтвердили безопасное и эффективное применение препарата Бифиформ капсулы кишечнорастворимые в лечении желудочно-кишечных расстройств и дисбактериоза.
Удобное хранение. Большинство пробиотических препаратов, устраняющих дисбактериоз, требуют хранения в холодильнике, так как основная часть бактерий погибает при температуре выше 4 – 8 °C. Продукция Бифиформ для взрослых и детей не требует соблюдения температурного режима и хранится при комнатной температуре.
инструкция по применению для детей и взрослых
ИНСТРУКЦИЯпо медицинскому применению лекарственного препарата
Лактофильтрум®
Регистрационный номер: ЛСР-008904/08
Торговое название препарата: Лактофильтрум®
Международное непатентованное название или химическое (группировочное) наименование лекарственного препарата: лактулоза + лигнин гидролизный
Лекарственная форма: таблетки
Состав на одну таблетку
Лигнин гидролизный (в пересчете на сухое вещество) 355 мг, Лактулоза (в пересчете на 100 % вещество) 120 мг
Вспомогательные вещества: натрия кроскармеллоза 20мг, магния стеарат 5мг, целлюлоза микрокристаллическая до получения таблетки массой 550 мг
Описание: Капсуловидные двояковыпуклые таблетки темно-коричневого цвета с бело-серыми вкраплениями с риской.
Фармакотерапевтическая группа: энтеросорбирующее средство
Код ATX: A07BC
Фармакологические свойства:
Фармакологическое действие препарата обусловлено свойствами, входящих в состав активных компонентов – лигнина и лактулозы.
Лигнин гидролизный – природный энтеросорбент, состоящий из продуктов гидролиза компонентов древесины, обладает высокой сорбирующей активностью и неспецифическим дезинтоксикационным действием. Связывает в кишечнике и выводит из организма патогенные бактерии и бактериальные токсины, лекарственные препараты, соли тяжелых металлов, алкоголь, аллергены а также избыток некоторых продуктов обмена веществ, в том числе билирубин, холестерин, гистамин, серотонин, мочевину, иные метаболиты, ответственные за развитие эндогенного токсикоза.
Не токсичен, не всасывается, полностью выводится из кишечника в течение 24 ч.
Лактулоза – синтетический дисахарид, молекула которого состоит из остатков галактозы и фруктозы. Лактулоза в желудке и верхних отделах кишечника не; всасывается и не гидролизуется. Высвобождающаяся из таблеток лактулоза в толстом кишечнике в качестве субстрата ферментируется нормальной микрофлорой кишечника, стимулируя рост бифидобактерий и лактобацилл. В результате гидролиза лактулозы в толстом кишечнике образуются органические кислоты – молочная, уксусная и муравьиная подавляющие рост патогенных микроорганизмов и уменьшающие вследствие этого продукцию азотсодержащих токсических веществ. Описанный процесс приводит к увеличению осмотического давления в просвете толстого кишечника и стимулированию перист-альтики.
Комплексное действие препарата направлено на нормализацию микробиоценоза толстого кишечника и снижение интенсивности эндогенных токсических состояний.
Применение препарата в комплексной терапии бактериального вагиноза (дисбиоза влагалища) приводит к повышению эффективности терапии, в том числе, увеличению количества лактобацилл во влагалище, а также эффективному подавлению роста условно-патогенной флоры.
Показания к применению:
Нарушения микрофлоры кишечника (дисбактериоз кишечника), в том числе в результате антибиотикотерапии; в комплексной терапии синдрома раздраженного кишечника, гепатитов и цирроза печени; аллергических заболеваний (атопический дерматит, крапивница), бактериального вагиноза (дисбиоза влагалища).
Противопоказания
Индивидуальная непереносимость препарата, непроходимость кишечника, желудочно-кишечные кровотечения, галактоземия. Нежелательно использовать препарат при обострении язвенной болезни желудка и 12- перстной кишки, атонии кишечника.
Способ применения и дозы:
Внутрь, при необходимости после предварительного измельчения, запивая водой, за час до еды и приема других лекарственных средств.
При дисбактериозе кишечника:
– взрослым и детям старше 12 лет – по 2-3 таблетки 3 раза в день,
– детям от 8 до 12 лет – по 1-2 таблетки, 3 раза в день,
– детям от 3 до 7 лет – по 1 таблетке, 3 раза в день,
– детям от 1 года до 3 лет – по ½ таблетки, 3 раза в день.
При бактериальном вагинозе (дисбиозе влагалища):
По 2 таблетки 3 раза в день.
Средняя продолжительность курса лечения – 2-3 недели.
Длительное использование препарата и повторные курсы лечения должны проводится только по рекомендации врача.
Побочное действие
Возможны аллергические реакции на компоненты препарата, редко – метеоризм, диарея.
Передозировка:
Симптомы: запор, боли в животе. Лечение: прекращение приема препарата.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами:
Возможно, снижение лечебного эффекта некоторых одновременно принимаемых внутрь препаратов.
Особые указания
Препарат может использоваться в комплексной терапии совместно с другими лекарственными препаратами при соблюдении правила раздельного приема.
Форма выпуска
Таблетки.
По 10 или 15 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной. По 30 или 60 таблеток во флакон из пластика с навинчиваемой крышкой или в банку полимерную с навинчиваемой крышкой.
По 1, 2, 3 или 6 контурных ячейковых упаковок по 10 таблеток, 2 или 4 контурных ячейковых упаковки по 15 таблеток или 1 флакон или 1 банку вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.
Условия хранения
В защищенном от влаги и света месте при температуре не выше 30 ̊С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Условия отпуска из аптек:
Без рецепта.
Наименование и адрес юридического лица, на имя которого выдано регистрационное удостоверение/организация, принимающая претензии:
АО «АВВА РУС», Россия,
121614, г. Москва, ул. Крылатские Холмы, д.30, корп.9.
Тел/факс: +7 (495) 956-75-54
avva.com.ru
Производитель:
АО «АВВА РУС», Россия,
610044, Кировская обл., г. Киров, ул. Луганская, д. 53а.
Тел. : +7 (8332)25-12-29, +7 (495)956-75-54
Генеральный директор
Дисбактериоз кишечника: причины, симптомы, лечение
Дисбактериоз (дисбиоз) кишечника – это не самостоятельное заболевание, а скорее совокупность симптомов, связанных с изменением нормальной микрофлоры кишечника. Чаще всего дисбиоз является следствием различных заболеваний ЖКТ или иных негативных воздействий на организм.
В здоровом организме человека присутствует множество бактерий, которые активно участвуют в пищеварительных процессах. Среди них можно выделить полезные бактерии (например, лактобактерии, бифидобактерии) и условно-патогенные бактерии, которые не причиняют вреда организму, пока находятся в равновесии с мирными “соседями”. При нарушении баланса микрофлоры количество болезнетворных бактерий начинает превышать количество полезных микроорганизмов. В связи с нехваткой полезных бактерий защитные механизмы организма ослабевают, возникают проблемы с пищеварением и общее ухудшение самочувствия.
Развитие дисбактериоза может привести к возникновению других заболеваний желудочно-кишечного тракта, поэтому при появлении подозрительных симптомов важно не заниматься самолечением, а незамедлительно обратиться к врачу-гастроэнтерологу.
Причины возникновения дисбактериоза
Основные причины дисбактериоза связаны с различными нарушениями работы систем и органов. Зачастую дисбиоз развивается после длительного приема лекарственных средств, в частности, антибиотиков или гормональных препаратов.
В последнее время при лечении коронавируса пациентам с Covid-19 назначают сильнодействующие антибиотики, которые призваны уничтожать вредные бактерии в организме. Но наряду с патогенными микробами уничтожаются и полезные бактерии. На фоне антибактериальной терапии у большинства пациентов появляется дисбактериоз после Ковида. В данном случае принято говорить про дисбактериоз после антибиотиков.
Существуют и другие причины возникновения дисбактериоза, а именно:
- последствия оперативного вмешательства;
- хронические и острые инфекции;
- вирусные заболевания;
- частое употребление алкоголя и табакокурение;
- стрессы, психические расстройства;
- заболевания пищеварительной системы;
- неправильное питание;
- химиотерапия;
- сахарный диабет;
- болезни печени и поджелудочной железы;
- онкологические заболевания;
- ферментная и лактозная недостаточность;
- нарушение обмена веществ.
Симптомы дисбактериоза у взрослых
При изменении микрофлоры кишечника человек сразу ощущает на себе неприятные реакции организма. Симптомы дисбактериоза иногда напоминают проявления других болезней ЖКТ, и в этом нет ничего удивительного, ведь часто само наличие дисбиоза кишечника свидетельствует о сбоях в работе внутренних органов и является следствием иных заболеваний.
К наиболее явным симптомам дисбактериоза относятся:
- изжога
- запоры
- диарея
- отрыжка
- метеоризм
- вздутие живота
- боли в животе
- снижение аппетита
- металлический привкус во рту
- аллергические реакции
- бронхоспазм
- слабость и быстрая утомляемость
- головная боль
- понижение артериального давления
- субфебрильная температура
- снижение иммунитета
- интоксикация организма
Диагностика и лечение дисбактериоза в Клинике “Наедине”.
Для выявления дисбактериоза, а также сопутствующих нарушений в системе ЖКТ, рекомендуется пройти обследование у врача-гастроэнтеролога.
Клиника “Наедине” в городе Кирове располагает всем необходимым оборудованием для точной диагностики различных заболеваний желудочно-кишечного тракта. Кроме того, здесь работают пятеро лучших врачей-гастроэнтерологов с высокой квалификацией и большим опытом практической деятельности.
Диагностика дисбиоза после общения доктора с пациентом включает в себя взятие анализа кала на дисбактериоз, бактериологические и биохимические исследования биологического материала. На основе полученных результатов анализов могут быть выявлены нарушения микрофлоры кишечника и поставлен диагноз “дисбактериоз” (дисбиоз).
Лечение дисбактериоза направлено, в первую очередь, на восстановление естественной микрофлоры кишечника. Особую роль играет комплексный подход к лечению данного недуга, который заключается в сочетании лекарственной терапии наряду со специальной диетой. Правильное питание при дисбактериозе – важная составляющая на пути к здоровому кишечнику.
Для лечения дисбактериоза у взрослых врач-гастроэнтеролог назначает препараты, восстанавливающие баланс микроорганизмов в кишечнике. Это могут быть различные пробиотики, пребиотики, антисептики, иммуномодуляторы, сорбенты и бактериофаги.
Точная методика лечения и подбор лекарств для конкретного пациента будет зависеть от текущей клинической картины после детальной консультации с врачом-гастроэнтерологом и всех проведенных исследований.
Запись на прием к гастроэнтерологу клиники “Наедине” ведется ежедневно по телефону: (8332) 32-77-77.
Клинические аспекты дисбактериоза кишечника uMEDp
Введение
Несмотря на значительный прогресс в изучении качественного и количественного состава микрофлоры, остается много спорных вопросов, связанных не только с диагностикой, но и с лечением дисбактериоза (дисбиоза) кишечника. Термин «дисбактериоз» впервые был введен немецким врачом A. Nissle в 1916 г. и обозначал нарушения микрофлоры кишечника, связанные с изменением количества кишечной палочки. Более полное определение дисбактериоза дал российский микробиолог Л.Г. Перетц. Изучение роли микробиоты в жизнедеятельности человека привело ученого-биолога И.И. Мечникова к выводу о тесной взаимосвязи не только физического, но и духовного здоровья человека с изменением состава микрофлоры кишечника. В работах отечественного физиолога А.М. Уголева отражена современная теория пищеварения и затронуты вопросы, касающиеся физиологических функций микрофлоры человека.
По мнению А.М. Уголева [1], под термином «дисбактериоз» следует понимать изменение качественного и количественного состава бактериальной флоры кишечника, возникающее под влиянием различных факторов: характера питания, изменения перистальтики кишечника, возраста, воспалительных процессов, лечения антибактериальными препаратами, изменения физико-химических условий жизнедеятельности бактерий и других причин (физический, психический стресс, тяжелые заболевания, оперативные вмешательства, экстремальные условия, которым подвергается человек при длительном пребывании в нехарактерных для него зонах обитания, – спелеологические, высокогорные, подводные, арктические и антарктические зоны; различные загрязнения окружающей среды; иммунодефицитные состояния; нарушения пищеварения с попаданием значительного количества питательных веществ в среду микробного обитания; голодание и т. д.). Актуальность именно этого определения длительное время оставалась незыблемой.
В современном научном понимании дисбактериоз кишечника представляет собой клинико-лабораторный синдром, связанный с изменением качественного и/или количественного состава микрофлоры кишечника с последующим развитием метаболических и иммунологических нарушений с возможным развитием желудочно-кишечных расстройств [2]. Выраженный сдвиг видового и количественного соотношения микробов прежде всего приводит к подавлению нормальной микрофлоры желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и размножению условно-патогенной. В настоящее время не вызывает сомнения тот факт, что такое патологическое состояние, как дисбактериоз, не является заболеванием, а представляет собой лишь отклонение одного из параметров гомеостаза [3]. Дисбактериоз всегда вторичен, но, являясь по сути микробиологическим феноменом, часто сам выступает в качестве начального этапа формирования многих заболеваний или же усугубляет течение основного патологического процесса [4]. Тем не менее усилия врачей должны быть в первую очередь направлены на устранение причины, вызвавшей нарушение микрофлоры, а коррекция дисбиотических нарушений должна проводиться при наличии клинических проявлений данного синдрома.
В зарубежной литературе отсутствует понятие «дисбактериоз», а используется термин bacterial overgrowth syndrome – синдром избыточного бактериального роста (СИБР) [3, 5, 6, 7]. Как правило, данный термин используется для описания дисбиотических процессов в тонкой кишке. Многие авторы считают необходимым разделять понятие «дисбиоз» на «дисбиоз тонкой кишки – СИБР» и «дисбиоз толстой кишки» [8, 9]. В норме избыточному росту бактерий в тонкой кишке противостоит нормальная и повышенная секреция соляной кислоты в желудке, ферменты желудочного сока, желчные кислоты, секреторный IgA, пропульсивная моторика тонкой кишки и наличие илеоцекального клапана, препятствующего проникновению бактерий из толстой кишки в подвздошную. Нарушение процессов пищеварения и всасывания, возникающее при подавляющем большинстве заболеваний органов пищеварения, сопровождается повышением бактериальной обсемененности тонкой кишки. Бактериальное обсеменение тонкой кишки приводит к преждевременной деконъюгации желчных кислот, снижению всасывания витаминов В12, A, D, E и К, повреждению эпителия тонкой кишки, что усугубляет течение основного заболевания и требует обязательной коррекции [9].
Значение нормальной кишечной микрофлоры
В настоящее время известно, что микробиота кишечника представлена более чем 600 видами микробов, основными из которых являются бифидобактерии и семейство бактероидов. Концентрация бактерий резко возрастает в дистальном отделе тонкой кишки и в толстой кишке составляет 1011–1012 бактерий на 1 г кишечного содержимого, при этом до 60% каловых масс содержат бактерии [10, 11]. Аэробные бактерии, представленные кишечными палочками, лактобациллами, энтерококками и др., составляют сопутствующую микрофлору. К остаточной микрофлоре относят стафилококки, клостридии, протеи и грибы. Установлено, что значительную часть бактерий составляют не выделенные в культуре, а новые микроорганизмы [12]. Важной деталью является тот факт, что взаимодействие между нормальной микрофлорой и организмом человека происходит в основном на поверхности слизистой оболочки кишечника, видовой состав бактерий которой существенно отличается от состава внутрипросветной микрофлоры [12].
На протяжении жизни человека комбинация преобладающих видов бактерий может меняться в зависимости от питания, образа жизни и возраста [13, 14]. Однако некоторые исследователи полагают, что на видовой состав микробиоты большее влияние оказывают генетические факторы, чем питание или факторы окружающей среды [15]. При проведении опытов на животных (класс млекопитающие) было установлено, что на состав микрофлоры стерильного от рождения потомства влияет характер родов, тип вскармливания, гигиенические мероприятия и применение лекарственных средств [16, 17]. Одними из первых заселяют кишечник бифидо- и энтеробактерии, которые путем влияния на экспрессию генов хозяина создают подходящую для себя среду обитания и препятствуют росту других бактерий, что и определяет дальнейший состав микробиоты [18, 19].
Нормальная кишечная микрофлора оказывает на организм человека ряд благоприятных воздействий. Одной из важнейших функций кишечной микрофлоры является обеспечение колонизационной резистентности, которая представляет собой совокупность механизмов, определяющих стабильный состав микрофлоры и предотвращение заселения организма хозяина посторонними микроорганизмами. Подобная функция обеспечивается за счет комплекса факторов антагонистической активности, адгезивных свойств различных представителей нормальной флоры и конкуренции с экзогенными микроорганизмами за рецепторы связывания и факторы питания [20]. Воздействие на эпителиальные клетки кишечника заключается в укреплении эпителиального барьера за счет индукции ингибитора комплемента, сокращения плотных контактов в апикальной мембране, блокирования белка плотных контактов и увеличения трансэпителиальной резистентности [21, 22, 23]. Резидентная микрофлора оказывает влияние на развитие иммунного ответа слизистой оболочки, стимулируя синтез иммуноглобулинов и цитокинов [24, 25, 26]. Выработка короткоцепочечных жирных кислот влияет на дифференцировку и пролиферацию эпителия, моторику кишечника [27]. Помимо этого, нормальная микрофлора активно участвует в пищеварении и всасывании, а также синтезе витаминов и биологически активных веществ [28, 29, 30].
Факторы, влияющие на микрофлору кишечника
Существует много факторов, приводящих к нарушению микробного состава кишечника. Условно их можно подразделить на экзогенные и эндогенные. Из числа экзогенных факторов значение имеют: неадекватное питание с дефицитом пищевых волокон и избытком рафинированных продуктов; злоупотребление алкоголем; воздействие бытовых и промышленных загрязнителей; физический и эмоциональный стресс. Значительные нарушения микробиоты с увеличением количества антибиотикоустойчивых патогенных микроорганизмов возникают при длительном и бесконтрольном приеме антибиотиков широкого спектра действия. Помимо приема антибактериальных препаратов к дисбиотическим изменениям могут приводить употребление наркотических и местноанестезирующих веществ, прием слабительных, отхаркивающих, психотропных и многих других лекарственных препаратов [31].
К эндогенным факторам можно отнести острые и хронические заболевания ЖКТ, иммунодефицитные состояния различного происхождения, тяжелые хронические инфекции, заболевания обмена веществ, оперативные вмешательства и возраст (младенческий и старческий). Известно, что почти у всех больных с патологией ЖКТ имеются те или иные проявления дисбактериоза. Нарушения микрофлоры характеризуются снижением числа бифидо- и лактобактерий, нормальной кишечной палочки, увеличением количества энтерококков, стафилококков, протеев, клостридий, энтеробактерий, грибов рода Candida.
Клинические проявления кишечного дисбиоза
Клинические симптомы кишечного дисбактериоза неспецифичны. Как правило, отсутствует прямая зависимость между клиническими проявлениями и степенью дисбиотических изменений. Так, например, клинические проявления СИБР могут полностью отсутствовать или быть одним из патогенетических факторов хронической рецидивирующей диареи. У ряда больных дисбиотические изменения микрофлоры могут приводить к тяжелой диарее со стеатореей, синдрому нарушенного всасывания и В12-дефицитной анемии. Наличие большого количества эшерихий, клебсиелл, протеев, энтерококков, бактероидов и других представителей условно-патогенной микрофлоры способствует развитию воспалительных изменений в слизистой оболочке тонкой кишки, повышению ее проницаемости по отношению к пищевым и микробным антигенам. Эндогенные инфекции и эндотоксикозы вследствие массивной бактериальной транслокации чаще всего развиваются у больных с тяжелыми травмами, ожоговой болезнью, новорожденных и престарелых людей [8].
Условно-патогенные микроорганизмы, в том числе неспорообразующие анаэробные бактерии, не обладают органным тропизмом, поэтому клиническая картина при дисбиозе весьма разнообразна и не имеет нозологической специфичности. Определенный интерес представляет достаточно специфичная клиническая картина псевдомембранозного колита, причиной которого является длительное употребление антибиотиков. Угнетение нормальной кишечной микрофлоры приводит к размножению облигатного анаэроба Clostridium difficile, который выделяет токсины А и В, обладающие патогенным влиянием на эпителий кишечника. Клиническими симптомами заболевания являются обильная водянистая диарея, нередко с примесью крови, повышение температуры тела и лейкоцитоз. Кроме этого, клинические проявления дисбактериоза зависят от компенсаторных возможностей организма и могут быть не связаны с выявленными нарушениями в микрофлоре кишечника.
Современные методы диагностики нарушения микрофлоры кишечника
Для диагностики дисбактериоза применяются прямые и косвенные методы оценки состава микрофлоры кишечника. Прямой метод заключается в изучении содержимого тонкой кишки, полученного с помощью стерильного зонда. Содержимое толстой кишки чаще всего определяется при бактериологическом исследовании кала. Кроме этого, для диагностики применяются гистохимические, морфологические, молекулярно-генетические, комбинированные, нагрузочные пробы и др. [32]. Бактериологический метод получил наиболее широкое распространение в клинической практике, однако остается трудоемким, длительным по срокам выполнения и непригодным для скрининговых исследований. Микробиологический метод, как правило, изучает от 14 до 25 показателей. Наиболее информативным методом является микробиологическое исследование с использованием анаэробного культивирования в биоптатах, полученных из разных отделов кишечника (используется, как правило, только в научных исследованиях) [33].
Газово-жидкостная хроматография (ГЖХ) представляет собой метод диагностики кишечной флоры по метаболитам (индикан, паракрезол, фенол, 14СО2, аммиак и др.). Спектр определяемых короткоцепочечных жирных кислот (КЖК) позволяет сделать заключение о таксономическом положении всех микробов, присутствующих в исследуемом материале. Преимуществом изучения КЖК является то, что они характеризуют преимущественно анаэробный спектр микроорганизмов, культивирование которых представляет большие технические сложности. ГЖХ может применяться в качестве экспресс-метода, однако его специфичность составляет 50–90%, а чувствительность – 25–100%. Метод газовой хроматографии в сочетании с масс-спектрометрией [34] основан на определении компонентов бактериальных клеток, появляющихся в результате их естественного отмирания или атаки компонентов иммунной системы. В качестве маркеров используют минорные липидные компоненты мембран микробов. По их содержанию и количеству можно определить до 170 видов бактерий и грибов [35].
Методы коррекции нарушения кишечной микрофлоры
Лечебные мероприятия при дисбиозе должны проводиться с учетом характера и тяжести основного заболевания. Обязательным условием является соблюдение диетических рекомендаций. Все препараты, используемые для коррекции микрофлоры кишечника, принято подразделять на пробиотики, пребиотики и синбиотики. К пробиотикам относятся препараты, в состав которых входят вещества микробного происхождения, оказывающие благоприятные эффекты на физиологические функции и биохимические реакции организма-хозяина через оптимизацию его микробиологического статуса [8]. Это препараты, созданные на основе бактерий родов Bifidobacterium, Lactobacillus, Escherichia, Enterococcus, Aerococcus или непатогенных спорообразующих микроорганизмов и сахаромицет. Пробиотики, поступающие в кишечник, не только нормализуют состав и функцию микрофлоры, но и влияют на физиологические, биохимические и иммунные реакции организма человека, нормализуя их. Пробиотики подразделяюся на монокомпонентные, многокомпонентные комбинированные (комплексные). Особое место занимают препараты, созданные на основе Saccharomyces boulordii. Данные препараты преодолевают «кислый барьер», не разрушаются антибиотиками, обладают прямым и антагонистическим действием против многих условно-патогенных микроорганизмов и повышают местный иммунитет.
Пребиотики применяются для стимуляции роста нормальной флоры кишечника, состоят из продуктов метаболизма нормальных микроорганизмов и компонентов, способствующих их росту, и представляют собой разновидность углеводов, не расщепляющихся в верхних отделах ЖКТ. Пребиотики не подвергаются гидролизу пищеварительными ферментами человека и адсорбируются в верхних отделах пищеварительного тракта. Хорошо известными препаратами из этой группы являются препараты лактулозы и лекарственные средства, представляющие собой концентрат продуктов метаболизма сахаролитических и протеолитических представителей микрофлоры, способствующих восстановлению нормальной микрофлоры и поддерживающих физиологические способности слизистой оболочки кишечника.
К синбиотикам относятся препараты, содержащие живые микроорганизмы и пребиотики. Как правило, это биологически активные добавки, входящие в состав функционального питания и обогащенные одним или несколькими штаммами представителей родов Lactobacillus и/или Bifidobacterium. В нашей стране используются: биовестин-лакто (содержит бифидогенные факторы и биомассу B. bifidum, B. adolescentis, L. plantarum), мальтидофилюс (мальтодекстрин и биомасса B. bifidum, L. acidоphilus, L. bulgaricus), бифидо-бак (фруктоолигосахариды из топинамбура и комплекс из бифидобактерий и лактобацилл) и ламинолакт (комплекс E. faecium L-3, изолят соевого белка, морской капусты, растительных экстрактов). С целью удаления из просвета кишечника условно-патогенной микрофлоры и ее токсинов используются также различные энтеросорбенты.
Энтеросорбция претерпевает определенную эволюцию. Тенденции развития этого направления определяются технологическими возможностями создания энтеросорбентов, конкурирующих направлений методов детоксикации и метаболической коррекции. В качестве энтеросорбентов, применяемых в медицине, до сих пор в основном используются пористые углеродные адсорбенты, в частности активированные угли разного происхождения. В то же время существует большой класс природных полимеров на основе лигнина, хитина, целлюлозы, глин (алюмосиликаты, цеолиты) и др., имеющих высокие адсорбционные и каталитические свойства. Препараты, сочетающие эффективный сорбент, и пребиотики, объединяющие преимущества природных полимеров, по данным ряда клинических исследований, хорошо зарекомендовали себя у больных с синдромом раздраженного кишечника, при дисбиозах низкой и средней степени выраженности, особенно с преобладанием запоров в клинической картине, а также после курса антибактериальной или антихеликобактерной терапии.
Лактофильтрум® 325 мг + 120 мг инструкция по применению
Торговое название препарата: Лактофильтрум®
Международное непатентованное название или химическое (группировочное) наименование лекарственного препарата: лактулоза + лигнин гидролизный
Лекарственная форма: таблетки
Состав на одну таблетку
Лигнин гидролизный (в пересчете на сухое вещество) 355 мг, Лактулоза (в пересчете на 100 % вещество) 120 мг
Вспомогательные вещества: натрия кроскармеллоза 20мг, магния стеарат 5мг, целлюлоза микрокристаллическая до получения таблетки массой 550 мг
Описание:
Капсуловидные двояковыпуклые таблетки темно-коричневого цвета с бело-серыми вкраплениями с риской.
Фармакотерапевтическая группа: энтеросорбирующее средство
Код ATX: A07BC
Фармакологические свойства:
Фармакологическое действие препарата обусловлено свойствами, входящих в состав активных компонентов – лигнина и лактулозы.
Лигнин гидролизный – природный энтеросорбент, состоящий из продуктов гидролиза компонентов древесины, обладает высокой сорбирующей активностью и неспецифическим дезинтоксикационным действием. Связывает в кишечнике и выводит из организма патогенные бактерии и бактериальные токсины, лекарственные препараты, соли тяжелых металлов, алкоголь, аллергены а также избыток некоторых продуктов обмена веществ, в том числе билирубин, холестерин, гистамин, серотонин, мочевину, иные метаболиты, ответственные за развитие эндогенного токсикоза.
Не токсичен, не всасывается, полностью выводится из кишечника в течение 24 ч.
Лактулоза – синтетический дисахарид, молекула которого состоит из остатков галактозы и фруктозы. Лактулоза в желудке и верхних отделах кишечника не; всасывается и не гидролизуется. Высвобождающаяся из таблеток лактулоза в толстом кишечнике в качестве субстрата ферментируется нормальной микрофлорой кишечника, стимулируя рост бифидобактерий и лактобацилл. В результате гидролиза лактулозы в толстом кишечнике образуются органические кислоты – молочная, уксусная и муравьиная подавляющие рост патогенных микроорганизмов и уменьшающие вследствие этого продукцию азотсодержащих токсических веществ. Описанный процесс приводит к увеличению осмотического давления в просвете толстого кишечника и стимулированию перистальтики.
Комплексное действие препарата направлено на нормализацию микробиоценоза толстого кишечника и снижение интенсивности эндогенных токсических состояний.
Применение препарата в комплексной терапии бактериального вагиноза (дисбиоза влагалища) приводит к повышению эффективности терапии, в том числе, увеличению количества лактобацилл во влагалище, а также эффективному подавлению роста условно-патогенной флоры.
Показания к применению:
Нарушения микрофлоры кишечника (дисбактериоз кишечника), в том числе в результате антибиотикотерапии; в комплексной терапии синдрома раздраженного кишечника, гепатитов и цирроза печени; аллергических заболеваний (атопический дерматит, крапивница), бактериального вагиноза (дисбиоза влагалища).
Противопоказания
Индивидуальная непереносимость препарата, непроходимость кишечника, желудочно-кишечные кровотечения, галактоземия. Нежелательно использовать препарат при обострении язвенной болезни желудка и 12- перстной кишки, атонии кишечника.
Способ применения и дозы:
Внутрь, при необходимости после предварительного измельчения, запивая водой, за час до еды и приема других лекарственных средств.
При дисбактериозе кишечника:
- взрослым и детям старше 12 лет – по 2-3 таблетки 3 раза в день,
- детям от 8 до 12 лет – по 1-2 таблетки, 3 раза в день,
- детям от 3 до 7 лет – по 1 таблетке, 3 раза в день,
- детям от 1 года до 3 лет – по ½ таблетки, 3 раза в день.
При бактериальном вагинозе (дисбиозе влагалища):
По 2 таблетки 3 раза в день.
Средняя продолжительность курса лечения – 2-3 недели.
Длительное использование препарата и повторные курсы лечения должны проводится только по рекомендации врача.
Побочное действие
Возможны аллергические реакции на компоненты препарата, редко – метеоризм, диарея.
Передозировка:
Симптомы: запор, боли в животе. Лечение: прекращение приема препарата.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
Возможно, снижение лечебного эффекта некоторых одновременно принимаемых внутрь препаратов.
Особые указания
Препарат может использоваться в комплексной терапии совместно с другими лекарственными препаратами при соблюдении правила раздельного приема.
Форма выпуска
Таблетки.
По 10 или 15 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной. По 30 или 60 таблеток во флакон из пластика с навинчиваемой крышкой или в банку полимерную с навинчиваемой крышкой.
По 1, 2, 3 или 6 контурных ячейковых упаковок по 10 таблеток, 2 или 4 контурных ячейковых упаковки по 15 таблеток или 1 флакон или 1 банку вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.
Условия хранения
В защищенном от влаги и света месте при температуре не выше 30 ̊С. Хранить в недоступном для детей месте.
Условия отпуска из аптек:
Без рецепта.
Наименование и адрес юридического лица, на имя которого выдано регистрационное удостоверение/организация, принимающая претензии:
АО «АВВА РУС», Россия,
121614, г. Москва, ул. Крылатские Холмы, д.30, корп.9.
Тел/факс: +7 (495) 956-75-54
avva.com.ru
Производитель:
АО «АВВА РУС», Россия,
610044, Кировская обл., г. Киров, ул. Луганская, д. 53а.
Тел.: +7 (8332)25-12-29, +7 (495)956-75-54
🧬 Анализ на «дисбактериоз»: пожалуйста, хватит
Прилетели как-то на Землю инопланетяне. Посмотрели: ледники тают, озоновые дыры растут, панды не размножаются. Стали думать, отчего это все. Спустились в московский район Бирюлево. Взяли сотню человек, раздели, пощупали, допросили. Сделали вывод: озоновые дыры — из-за брюнетов (много их попалось), панды не размножаются из-за мужиков — их на летающей тарелке оказалось больше половины. Ну, а глобальное потепление — из-за рубля: у всех жителей Бирюлево в карманах оказалась эта валюта. Улетели инопланетяне к себе домой и по результатам исследования напечатали своими зелеными щупальцами десять кандидатских диссертаций.
Вот как-то так и проводится «анализ на дисбактериоз». Поговорим об этом диагнозе с гастроэнтерологом GMS Clinic Головенко Алексеем.
Что не так с этим исследованием? Его же так часто назначают врачи!
- Давайте оговоримся: его назначают врачи только в странах бывшего СССР. За пределами этих государств простой посев стула для выявления дисбаланса микрофлоры не выполняется. Вы не найдете указаний на необходимость этого исследования ни в руководстве WGO по синдрому раздраженного кишечника, ни в рекомендациях ACG (Американской коллегии гастроэнтерологов) по острой диарее, ни в стандарте AAFP (Американской ассоциации семейных врачей) по наблюдению новорожденных с коликами. Ну и, естественно, никакого диагноза «дисбактериоз» нет ни в Международной классификации болезней, ни в хотя бы одном (!) нерусскоязычном учебнике.
- В нашем желудочно-кишечном тракте обитает не менее 1000 (тысячи!) видов бактерий, а число всех выявленных видов составляет 2172. Выполняя «анализ кала на дисбактериоз» мы помещаем в питательную среду стул и дожидаемся роста (появления колоний) приблизительно 20 видов бактерий, которые мы выбрали только потому, что они в состоянии расти в этой питательной среде. Большая часть кишечных обитателей не культивируется, то есть увидеть своими глазами их колонии в чашке Петри мы не можем.8 в грамме стула. Ссылок на литературу в стандарте полно, но, что подозрительно, среди них нет ни одной зарубежной публикации. Ну а сами статьи и учебники не описывают, как именно сравнивали микрофлору здоровых и больных людей, то есть как именно был сделан вывод о нормальном содержании той или иной бактерии.
- Бактерии, обнаруживаемые в стуле (который формируется в толстой кишке) — это совсем не те же бактерии, что обитают в ротовой полости или тонкой кишке. Кроме того, бактерии в стуле (то есть в просвете кишки) — это совсем не бактерии, обитающие в слизи, защищающей кишечную стенку. Вообще, через наш пищеварительный тракт «пролетает» безумное количество чужеродных бактерий, грибов и вирусов. К счастью, большая их часть не могут подобраться к кишечной стенке: обитающая там пристеночная микрофлора конкурирует с «пришельцами». Мы называем это явление колонизационной резистентностью, и именно ему мы обязаны тем, что первая же проглоченная со стаканом московской воды условно-патогенная бактерия не вызывает у нас понос.
- Состав и соотношение кишечных бактерий у каждого человека свои. Изучив (не посевом кала, конечно, а сложнейшими генетическими методами) состав бактерий в стуле, можно, например, угадать принадлежит ли образец жителю Нью-Йорка или побережья Амазонки. Ну, или в каком регионе отдельной страны (например, Дании). проживает человек, отправивший на анализ свои фекалии. В общем, истинный состав кишечной микрофлоры — наши «отпечатки пальцев», и предполагать некую общую норму, а уж тем более судить о «нормальности» флоры всего по 20 видам из 1000 — смешно.
- То, будут ли размножаться бактерии на питательной среде, зависит не только от того, какие бактерии в стуле живут, но и от того, как стул собрали (с унитаза, со стерильной бумаги), как хранили (в холодильнике, у батареи, у окна), как быстро доставили в лабораторию. Много ли людей, которым рекомендовали анализ на дисбактериоз читали вот эту инструкцию, согласно которой кал нужно собрать в стерильную посуду, поместить в холодильник и нести в лабораторию не в руках, а в термосе с кубиком льда? Впрочем, даже при совершении этих действий результат анализа на дисбактериоз интерпретировать нормальный врач не может. А значит, не должен и пытаться это сделать.
В питательной среде появились колонии бактерий. К счастью для нас, действительно опасная Сальмонелла растет в питательной среде. Большая часть кишечных бактерий, увы, нет.
Так что, нет такого понятия — «дисбактериоз»?
Конечно, есть. Например, псевдомембранозный колит — тяжелое воспаление толстой кишки после антибиотика — самый настоящий дисбактериоз: погибли конкуренты, и поэтому размножается Clostridium difficile. Только для того, чтобы это лечить, совершенно не нужно констатировать очевидное — состав бактерий в кишке изменился. Достаточно подтвердить инфекцию (выявить токсины C.difficile) и назначить лечение.
Кишечная микрофлора, вне сомнения, влияет на все процессы в нашем организме. Пересадив стул от мыши с ожирением мышке с нормальным весом, у последней мы вызываем ожирение. Состав кишечных бактерий принципиально разный у людей с тревожностью и депрессией. Ну, а добавление пробиотика Bacteroides fragilis мышам, у которых искусственно вызвали аутизм, улучшает их социальные навыки. Прочитайте популярную книгу «Смотри, что у тебя внутри» известного микробиолога Роба Найта: наши знания о микрофлоре колоссальны, но применять их на практике (то есть для лечения болезней) мы пока только начинаем.
Состав бактерий можно и нужно изучать. Этому посвящено амбициозное международное исследование Human Microbiome Project с бюджетом $115 млн. Естественно, никакие «посевы стула» при этом не используются. Для анализа микробных «джунглей» кишечника используются методы метагеномики. Они позволяют описать, сколько уникальных последовательностей ДНК присутствует у конкретного человека, какие группы бактерий преобладают, а какие отсутствуют. К слову, когда такие технологии (например, секвенирование 16S-рРНК появились, выяснилось, что 75% видов, обнаруживаемых при генетическом анализе того же кала, вообще не известны науке.
Стоп. То есть делать посев стула вообще нет смысла?
Я этого не говорил. Мы обязательно выполняем посев стула, если хотим выявить рост по-настоящему вредных бактерий. Например, у человека с кровавой диареей мы пытаемся найти Сальмонеллу или Шигеллу, Кампилобактерию или особую разновидность кишечной палочки. Здесь посев кала жизненно необходим, ведь так мы сможем назначить лечение антибиотиком — убить конкретного возбудителя.
Грамотный врач выполняет диагностический тест только тогда, когда его результат может изменить лечение. Если и при «дефиците» лактобактерий, и при «избытке» кишечной палочки будет назначено одно и то же лекарство или диета, анализ является пустой тратой денег.
Полноценное исследование собственной микрофлоры уже можно сделать на коммерческой основе в США и Европе. Стоит «удовольствие» около 100 евро, и в результате генетического анализа микрофлоры вы получите заключение (например, вот такое) о преобладающих в вашем пищеварительном тракте бактериях. Проблема в том, что и эти результаты невозможно применить на практике. Потому что:
пока у нас НЕТ способа, избирательно менять состав кишечных бактерий.
Предположим, мы однозначно установили, что у человека имеется дефицит какой-то конкретной микроорганизмы (например, лактобактерий). Мы можем:
- Дать пробиотик (то есть конкретную живую бактерию) и надеяться, что она останется жить в кишечнике.
- Дать пребиотик (то есть «корм» для бактерии) и надеяться, что это усилит рост именно нужной нам бактерии.
- Дать антибиотик (яд для бактерии) и надеяться, что погибнет именно чрезмерно размножившаяся бактерия.
- Пересадить человеку чужую микрофлору — сделать трансплантацию фекальной микробиоты (ввести разбавленный стул здорового человека больному человеку).
Очевидно, избирательным действием можно считать только назначение пробиотика. Максимальная доза лучшего коммерческого пробиотика — это 10 млрд. жизнеспособных бактерий в дозе препарата. В кишечнике обитает около 100 триллионов бактерий. То есть, на каждую бактерию «из аптеки» приходится 10 тысяч бактерий, уже «проживающих» в кишке. Маловероятно, что это ничтожное количество бактерий сможет преодолеть колонизационную резистентность и «заселить» кишку. Кроме того, механизм действия пробиотиков (когда они работают) может вообще быть связан с не с самими бактериями: у трансгенных мышей, предрасположенных в воспалению кишечника это самое воспаление удалось остановить, применяя не «живой» пробиотик, а вообще ДНК и некоторые белки, выделенные из «убитого» температурой препарата.
Ну, а главное: одно дело — теория и лабораторные исследования, другое дело — клинические испытания (то есть изучение эффекта препаратов у людей). Разберем три типовых для России ситуации, когда человеку предлагают сдать «анализ кала на дисбактериоз»:
Колики у новорожденного
Мама жалуется, что ребенок много плачет. К слову, любой ребенок в первые три месяца жизни кричит от 117 до 133 минут в сутки (мета-анализ). Наличие или отсутствие колик (беспричинный крик более 3 часов за день хотя бы 3 дня в неделю), в целом, не влияет на риск задержки развития ребенка. В одном исследовании, простая беседа с родителями о «безопасности» колик уменьшала продолжительность плача с 2,6 до 0,8 часов в день. Дети — эмпаты.
Чаще бывает не так. Выполняется анализ кала на дисбактериоз, там, естественно (норма-то взята с «потолка»), обнаруживаются «отклонения». Назначается пробиотик. И часто ведь помогает: еще бы, ведь частота колик неумолимо снижается с возрастом ребенка. При этом уверенности в том, что пробиотики вообще эффективны при коликах, у нас нет. Многочисленные мета-анализы, посвященные лечению и профилактике этого состояния, не смогли однозначно подтвердить эффективность пробиотиков. Возможно, какое-то полезное действие оказывает пробиотик Lactobacillus reuteri. Вот только для того, чтобы назначить этот препарат, анализ кала на «дисбактериоз» нам совершенно не нужен.
Атопический дерматит у ребенка
Все уверены, что проблемы с кожей — от «живота». Будь это так, наверное, атопический дерматит прекрасно лечился бы пробиотиками. Но этот подход не слишком эффективен. Последний мета-анализ свидетельствует: применение пробиотиков (главным образом, Lactobacillus rhamnosus GG) несколько уменьшает выраженность экземы, но эффект этот весьма символический, а дополнительная терапия пробиотиком не позволяет сократить частоту применения местных стероидов, которые (вместе с увлажнением кожи) остаются основой лечения атопического дерматита. И вновь: назначить этот пробиотик мы можем вне зависимости от «результатов» «анализа на дисбактериоз».
Вздутие и спазмы в животе у взрослого
Вздутие живота чаще всего является проявлением избыточного бактериального роста в тонкой кишке (СИБРа), при котором помогает не пробиотик, а антибиотик, например, рифаксимин. Это состояние диагностируется при помощи специального дыхательного теста. Нередко постоянное вздутие живота является следствием внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы: дефицит ферментов в стуле можно выявить при помощи теста на фекальную эластазу, назначив при снижении постоянную терапию ферментами. Но чаще всего ощущение «вздутия» связано с повышенной чувствительностью кишки (висцеральной гиперчувствительностью), которая развивается у людей с синдромом раздраженного кишечника. Как вы уже догадались, для того, чтобы оценить количество бактерий в тонкой кишке, функцию поджелудочной железы или чувствительность кишки к растяжению, изучать 20 бактерий в кале бессмысленно. Да и эффективность пробиотиков при синдроме раздраженного кишечника вызывает сомнения.
Так нужно хоть в какой-то ситуации сдавать «кал на дисбактериоз»?
Нет. Никогда. Ни при каких обстоятельствах. Мы не лечим вздутие живота, изучая линии на ладони. Мы не лечим сыпь, глядя в хрустальный шар. Мы не делаем бессмысленный анализ на дисбактериоз, чтобы назначить лечение.
Мы ждем, когда доказательная медицина предложит нам эффективные препараты и практические способы понять, что не так с нашими бактериями.
Жду вместе с вами!
Источник: deti.mail.ru
Дисбактериоз… и мороженое – ЮниМед
Неумолимая статистика свидетельствует: количество людей, страдающих различными «болезнями цивилизации», неуклонно растет. И, как ни печально, каждое последующее поколение россиян все меньше и меньше может похвастаться крепким здоровьем.
Медиков и ученых, безусловно, заботит вопрос –а в чем причина? И вариантов ответов на этот вопрос много. Так, например, в 80–90–е годы ХХ в. вновь резко возросло внимание ученых к идее И.И.Мечникова о ведущей роли микробов, обитающих в организме человека, в поддержании здоровья и возникновении болезней.
Соотношение разнообразных популяций микробов отдельных органов и систем, поддерживающее биохимическое, метаболическое и иммунологическое равновесие, необходимое для сохранения здоровья человека, называют нормофлорой. Микробов внутри человеческого организма великое множество: общая численность бактерий у взрослого человека более чем в 10 раз превышает количество собственных клеток макроорганизма. О чрезвычайной сложности населяющей человека микрофлоры говорит и тот факт, что 1г содержимого слепой кишки содержит более 2 биллионов микробных клеток –представителей 17 семейств, 45 родов и свыше 400 видов.
Пищеварительный тракт человека заселен бактериями неравномерно: чем дальше удален отдел пищеварительного тракта от желудка, тем богаче он заселен микрофлорой. В норме в кишечнике сосуществуют в оптимальном соотношении кишечная палочка, гнилостные бактерии, анаэробные и аэробные лактобациллы, энтерококки, дрожжеподобные грибки. Это состояние называют эубиоз.
Но часто, в силу целого ряда причин, соотношение полезных и условно–патогенных микроорганизмов нарушается, и тогда врачи ставят пациенту диагноз «дисбактериоз». Врачи под этим термином понимают клинико–лабораторный синдром, связанный с изменением качественного и/или количественного состава микрофлоры кишечника с последующим развитием метаболических и иммунологических нарушений и возможным развитием желудочно–кишечных расстройств.
Дисбактериоз — это состояние, продолжающееся более или менее продолжительное время, которое может исчезнуть при соответствующей коррекции или трансформироваться в более тяжелую форму.
Лечение дисбактериоза должно быть комплексным и включать в себя следующие этапы:
• устранение избыточного бактериального обсеменения тонкой кишки;
• восстановление нормальной микробной флоры толстой кишки;
• улучшение кишечного пищеварения и всасывания;
• восстановление нарушенной моторики кишечника;
• стимулирование реактивности организма.
Для подавления избыточного роста микробной флоры в тонкой кишке назначаются антибактериальные препараты. Однако антибиотики широкого спектра действия, которые чаще всего получают пациенты, в значительной степени нарушают эубиоз в толстой кишке. Поэтому они должны применяться только при заболеваниях, сопровождающихся нарушениями всасывания и моторики кишечника.
Вторая группа препаратов, которая помогает бороться с дисбактериозом, –это бактериальные препараты. Их можно назначать без предварительной антибактериальной терапии или после нее.
Возможен еще один способ устранения дисбактериоза — воздействие на патогенную микробную флору продуктами метаболизма нормальных микроорганизмов (к таким препаратам относится, например, хилак форте).
Для регуляции пищеварения и моторики кишечника назначают панкреатические ферменты. А для стимуляции реактивности организма ослабленным больным целесообразно применять иммуностимулирующие средства.
Все перечисленные средства борьбы с дисбактериозом дают свой результат, но приятными их никак не назовешь. Однако недавно в России был разработан продукт, который помогает справляться с дисбактериозом, и при этом принимать его –одно удовольствие. Это биомороженое «Десант здоровья», обогащенное пробиотиками.
В состав биомороженого входят бифидо– и лактобактерии, сохраненные особым способом по уникальной технологии, что позволяет им преодолевать кислотно–щелочной барьер желудка и наиболее эффективно воздействовать на микрофлору человека. И хотя противопоказаний к приему биомороженого нет, каждый день лакомиться им не рекомендуется –лучше принимать его курсами по 10 дней, 2–3 раза в год.
Приобрести уникальное мороженое можно в аптеке холдинга «ЮниЦентр» по адресу ул. 8 марта, 2/5, тел. 39–54–14.
% PDF-1.4 % 542 0 объект >>> эндобдж 541 0 объект > поток doi: gutjnl-2019-320204application / pdf2020-05-14T13: 22: 23 + 01: 002021-08-02T13: 50: 43-07: 002021-08-02T13: 50: 43-07: 00Adobe InDesign CS6 (Windows) uuid: 72cf8e2c-1dd2-11b2-0a00-b800a88ba5ffxmp.did: F77F1174072068118083DB6ECE62542Axmp.id: 0BE31D8FDD95EA11BBF3FD2E36C1B9F8proof: приложение для Windows, преобразованное в pdfAign 2020: pdfAign 2020, приложение для Windows, преобразованное в pdfAign 2020, приложение IndfAign, приложение IndfAign, приложение InDF6, приложение InDF6, приложение для Windows XP 00 xmp.iid: 0AE31D8FDD95EA11BBF3FD2E36C1B9F8xmp.did: F77F1174072068118083DB6ECE62542Axmp.did: F77F1174072068118083DB6ECE62542Adefault7cf57-1bec6-07afdb-07afdb-07afdb-07afdb-07afdb-07afdb-07afdbdb-07 конечный поток эндобдж 543 0 объект > эндобдж 496 0 объект > эндобдж 12 0 объект > эндобдж 540 0 объект > / Font> / ProcSet [/ PDF / Text] / Properties> / Shading> / XObject >>> / Rotate 0 / TrimBox [0.0 0.0 595.276 793.701] / Type / Page >> эндобдж 1 0 объект > / Font> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageC] / XObject >>> / Rotate 0 / TrimBox [0.0 0,0 595,276 793,701] / Тип / Страница >> эндобдж 33 0 объект > / Font> / ProcSet [/ PDF / Text] / XObject >>> / Rotate 0 / TrimBox [0.0 0.0 595.276 793.701] / Type / Page >> эндобдж 37 0 объект > / Font> / ProcSet [/ PDF / Text] >> / Rotate 0 / TrimBox [0.0 0.0 595.276 793.701] / Type / Page >> эндобдж 49 0 объект > / Font> / ProcSet [/ PDF / Text] >> / Rotate 0 / TrimBox [0.0 0.0 595.276 793.701] / Type / Page >> эндобдж 95 0 объект > / Font> / ProcSet [/ PDF / Text] >> / Rotate 0 / TrimBox [0.0 0.0 595.276 793.701] / Type / Page >> эндобдж 122 0 объект > / ExtGState> / Font> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageC / ImageI] / Properties> / XObject >>> / Rotate 0 / TrimBox [0.0 0,0 595,276 793,701] / Тип / Страница >> эндобдж 279 0 объект > / Font> / ProcSet [/ PDF / Text] / Properties> / Shading >>> / Rotate 0 / TrimBox [0.0 0.0 595.276 793.701] / Type / Page >> эндобдж 331 0 объект > / Font> / ProcSet [/ PDF / Text] >> / Rotate 0 / TrimBox [0.0 0.0 595.276 793.701] / Type / Page >> эндобдж 386 0 объект > / Font> / ProcSet [/ PDF / Text] >> / Rotate 0 / TrimBox [0.0 0.0 595.276 793.701] / Type / Page >> эндобдж 388 0 объект [389 0 R 390 0 R 391 0 R 392 0 R 393 0 R 394 0 R 395 0 R 396 0 R 397 0 R 398 0 R 399 0 R 400 0 R 401 0 R 402 0 R 403 0 R 404 0 R 405 0 R 406 0 R 407 0 R 408 0 R 409 0 R 410 0 R 411 0 R 412 0 R 413 0 R 414 0 R 415 0 R 416 0 R 417 0 R 418 0 R 419 0 R 420 0 R 421 0 R 422 0 R 423 0 R 424 0 R 425 0 R 426 0 R 427 0 R 428 0 R 429 0 R 430 0 R 431 0 R 432 0 R 433 0 R 434 0 R 435 0 R 436 0 R 437 0 R 438 0 439 рандов 0 440 рандов 0 658 рандов 0 рандов] эндобдж 655 0 объект > поток HWrFr b80PlIX6 9.\\ $ + _ Lg (
Лечение антибиотиками туберкулеза вызывает глубокий дисбактериоз микробиома, который сохраняется долгое время после завершения терапии
Одобрение исследования
Все добровольцы предоставили письменное информированное согласие на участие в этом исследовании. Все протоколы и формы согласия имеют одобрены наблюдательными советами GHESKIO и Weill Cornell Medicine Все методы и процедуры выполнялись в соответствии с соответствующими институциональными руководящими принципами и правилами.
Набор пациентов и защита человеческих субъектов
Субъекты были зарегистрированы через Tri-Intuitional Research Unit (TBRU) совместно с центрами GHESKIO в Порт-о-Пренсе, Гаити, где все участники предоставили письменное информированное согласие. Все протоколы TBRU и формы согласия для образцов, собранных в GHESKIO, были одобрены институциональными наблюдательными советами GHESKIO и Weill Cornell Medicine (см. Утверждение исследования). Специальная клиническая группа на местах в центрах GHESKIO в Порт-о-Пренсе, Гаити, набрала добровольцев-исследователей в составе отдела исследований туберкулеза, финансируемого NIH U19 (AI111143).Статус инфицирования пациента Mtb определяется с помощью количественного анализа высвобождения IFNγ (IGRA), а активная форма туберкулеза определяется с использованием стандартных клинических оценок. Все пациенты с активным туберкулезом легких проходят периодические контрольные визиты во время лечения, а любой человек, имеющий контакт с активным пациентом с туберкулезом, проходит шестимесячное наблюдение и повторно проходит скрининг на статус IGRA. Все образцы пациентов были деидентифицированы на месте с помощью системы штрих-кода, прежде чем они были отправлены в Нью-Йорк для анализа.ДНК человека была обеззаражена из данных метагеномного секвенирования дробовика перед анализом и публикацией в соответствии с удалением всех биометрических идентификаторов в соответствии с Законом о переносимости и подотчетности медицинского страхования 30 . Все клинические метаданные были собраны на месте и управлялись через систему управления данными REDCap 31 .
Клинические характеристики исследуемых групп из исследования TBRU
Мы набрали четыре группы лиц, используя дизайн поперечного исследования.Чтобы охарактеризовать микробиомы кишечника людей из населения Гаити, мы набрали две группы контрольных лиц: 50 без инфекции Mtb (IGRA-) и 25 латентно инфицированных Mtb (LTBI), что определяется положительным результатом на интерферон. Тест на гамма-выброс (IGRA). Чтобы определить влияние антимикобактериальной терапии HRZE на микробиом кишечника, мы набрали 19 добровольцев, которые в настоящее время получают лечение HRZE от лекарственно-чувствительного туберкулеза. Трое из этих пролеченных лиц получали противотуберкулезную терапию дольше стандартных 6 месяцев по усмотрению врача (см. Таблицу 1).Кроме того, чтобы определить продолжительность нарушения микробиома при лечении HRZE, мы набрали 19 ранее леченных пациентов, излечившихся от активного туберкулеза. Клинические характеристики групп приведены в Таблице 1. Для надлежащего контроля за возрастом мы разделили нашу группу ЛТИ на две отдельные контрольные подгруппы, обозначенные ЛТИ (контроль лечения) и ЛТБИ (излеченный контроль), поскольку состав микробиома может значительно варьироваться с возрастом. 32 . Учитывая возрастной диапазон лечившихся и вылеченных пациентов, мы использовали контрольную группу моложе 33 лет для контрольной группы лечения и контрольную группу моложе 30 лет для вылеченной контрольной группы.Все субъекты ВИЧ-отрицательны. Однако другие клинические переменные, такие как история диабета, не были доступны.
Экстракция ДНК из стула
Образцы стула собирали и хранили менее 24 часов при 4 ° C, разделяли на аликвоты (~ 2 мл каждый), замораживали при -80 ° C и отправляли в Нью-Йорк. ≈500 мг стула из замороженных образцов суспендировали в 500 мкл буфера для экстракции (200 мМ Трис-HCl, pH = 8,0; 200 мМ NaCl; 20 мМ ЭДТА), 210 мкл 20% SDS, 500 мкл фенола / хлороформа / изоамиловый спирт (25: 24: 1) и 500 мкл 0.Шарики из диоксида циркония / диоксида кремния диаметром 1 мм (продукты BioSpec). Образцы лизировали путем механического разрушения с помощью миксера (BioSpec Products) в течение двух минут с последующими двумя экстракциями фенолом / хлороформом / изоамиловым спиртом (25: 24: 1). ДНК осаждали этанолом и ацетатом натрия при -80 ° C в течение 1 часа, ресуспендировали в 200 мкл воды, свободной от нуклеаз, и дополнительно очищали с помощью мини-набора QIAamp DNA (Qiagen) в соответствии с протоколами производителя, включая удаление белка. обработкой протеиназой К.ДНК элюировали 200 мкл воды, свободной от нуклеаз, и сортировали при -20 ° C.
Секвенирование 16S рДНК
Праймеры, использованные для амплификации рДНК, были: 563 F (59-nnnnnnnn-NNNNNNNNNNN-AYTGGGYDTAAAGN G-39) и 926 R (59-nnnnnnnT-NNNNNNNNGNNAT-NNNNNNNNGNNNNNNNNNT-CC-NNNNNNNNGNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNN-39 Каждая реакция содержала 50 нг очищенной ДНК, 0,2 мМ dNTP, 1,5 мкМ MgCl 2 , 1,25 ед. Platinum TaqDNA-полимеразы, 2,5 мкл 10-кратного буфера для ПЦР и 0,2 мкМ каждого праймера. Уникальный штрих-код Голея из 12 оснований (Ns) предшествовал праймерам для идентификации образца после объединения ампликонов.Перед штрих-кодом добавляли от одного до восьми дополнительных нуклеотидов, чтобы компенсировать секвенирование праймеров. Условия циклов были следующие: 94 ° C в течение 3 минут, затем 27 циклов 94 ° C в течение 50 с, 51 ° C в течение 30 секунд и 72 ° C в течение 1 минуты, где последний этап удлинения проводился при 72 ° C. на 5 мин. Повторные ПЦР объединяли и затем очищали с использованием набора для очистки Qiaquick PCR Purification Kit (Qiagen) и набора для очистки Qiagen MinElute PCR Purification Kit. Продукты ПЦР были количественно определены и объединены в эквимолярных количествах перед лигированием штрих-кодов и адаптеров Illumina с использованием процедуры подготовки образцов Illumina TruSeq.Завершенную библиотеку секвенировали на платформе Illumina Miseq в соответствии с рекомендованным протоколом Illumina.
16S Bioinformatics Analysis
Для секвенирования 16S MiSeq считывания с парных концов были объединены, демультиплексированы, отфильтрованы по качеству с использованием максимальной ожидаемой ошибки (Emax = 1) и дереплицированы. Последовательности были сгруппированы в операционные таксономические единицы (OTU) с 97% -ным сходством на основе расстояния с использованием UPARSE 33 . Потенциально химерные последовательности были удалены с использованием как de novo, так и эталонных методов (где для последнего использовалась база данных Gold) 34 .Таксономические присвоения были выполнены с использованием BLASTN 35 по базе данных NCBI refseq_rna с пользовательскими скриптами 36 . Наш подход позволяет идентифицировать 30 основных таксонов, связанных с конкретным OTU, поэтому таксономическая номенклатура, которую мы используем для 16S, является универсальной. Эти данные о вызовах OTU доступны в дополнительных таблицах 2 и 3: дополнительная таблица 2 содержит результаты OTU BLASTN для LTBI (контроль лечения) и когорты лечения, а дополнительная таблица 3 содержит результаты OTU BLASTN для LTBI (излеченный контроль) и вылеченных когорт.Файл матрицы биологического наблюдения (биома) 37 , файл таксономии, файл эталонной последовательности и файл дерева были построены с использованием команд QIIME. Эти файлы были импортированы в R 38 и объединены с файлом метаданных в один объект Phyloseq 39 . Phyloseq использовался для всего последующего анализа таксономических данных 16S, а графики были построены с помощью пакета ggplot2 40 .
Метагеномное секвенирование с дробовиком
От 150 до 200 нг ДНК, выделенной из стула (см. Выше), подвергали акустическому срезу.Библиотеки секвенирования Hiseq получали с использованием набора KAPA Hyper Prep Kit (Roche). ПЦР-амплификацию библиотек проводили в течение 6 циклов. Образцы обрабатывали на Hiseq 4000 в парном конечном прогоне 125 п.о. / 125 п.о. с использованием TruSeq SBS Kit v3 (Illumina). Среднее количество пар чтения на выборку составляло около 11 миллионов.
Биоинформатический анализ дробовика
Для анализа метагеномных считываний дробовика последовательности сначала были обрезаны и удалены от заражения хозяином с использованием Trimmomatic 41 и Bowtie2 42 .Затем деконтаминированные считывания хозяина были профилированы по численности видов микробов с использованием Metaphlan2 43 , а также по обилию гена Uniref и ортологов KEGG, а также функциональных путей (пути Metacyc, пути KEGG и модули KEGG) с использованием программного конвейера HUMAnN2 22 и собственные письменные сценарии (доступны по запросу). Затем для последующего статистического анализа в R. были использованы нормализованные таксономические, генные и количественные составы путей. Все образцы кишечного микробиома были секвенированы с использованием секвенирования 16S рДНК, однако только подмножество контролей было секвенировано с использованием метагеномики.Из-за ограничений размера выборки для сравнений секвенирования метагеномной ДНК мы объединили Mtb неинфицированных и ЛТИ в здоровую контрольную группу, которую использовали в качестве компаратора для метагеномных анализов.
Статистический анализ
Способность обнаруживать дифференциально большое количество OTU между группами людей имеет решающее значение для сравнения между группами, и существуют различные методы, которые прошли валидацию для такого рода анализа. Для секвенирования 16S рДНК мы использовали инструменты, доступные в пакете Phyloseq, для управления данными и метаданными для последующего анализа.Необработанные подсчеты с таксономией и метаданными были переданы в пакет DESeq2 для дифференциального анализа численности с использованием предположения об отрицательном биномиальном распределении с нулевой инфляцией 19 . Этот метод предполагает, что для многих OTU дисперсия в изобилии (то есть количество считываний) между выборками или группами превышает среднее количество считываний (часто нулевое). Если это так, метод DESeq можно использовать для преобразования данных, чтобы можно было более точно сравнивать различия между выборками или группами.Данные о гомоскедастической численности использовались для создания тепловых карт на рис. 3c и d путем применения преобразования стабилизации дисперсии из подобранных дисперсионных средних для преобразования данных подсчета. Мы дополнительно использовали удобный для микробиома линейный дискриминантный анализ, инструмент размера эффекта (LEfSe) 20 для выявления статистически значимых различий между клиническими группами. В этом методе сначала используется непараметрический тест суммы-ранга Краскела-Уоллиса (KW) между различными группами людей (т. Е., здоровый [состоящий из Mtb, неинфицированных и LTBI], получавших лечение HRZE или вылеченных) с последующим линейным дискриминантным анализом для оценки размера эффекта (т.е. , или путь между группами). Мы попытались использовать как методы DESeq2, так и LEfSe, и постарались подчеркнуть, где есть совпадения. Все рисунки в документе, относящиеся к анализу последовательности 16S, построены с использованием нормализованных и преобразованных значений численности из пакета DESeq2.Для статистического анализа результатов считывания метагеномики дробовика данные были импортированы в R и преобразованы в объекты Phyloseq с помощью пользовательских скриптов. Пользовательский код, реализующий непараметрические тесты (ранг со знаком Вилкоксона) с поправкой FDR (метод Бенджамини и Хохберга), а также LEfSe 20 использовались для проверки дифференциальной численности таксонов и функциональных путей. Для сравнений ЛТИ-лечение и ЛТИ-излеченный порог значения p сохранялся на уровне 0,05 как для начального теста Краскалла-Уоллиса, так и для последующих сопоставимых по полу подклассов ранговых тестов, подписанных Уилкоксоном.Мы дополнительно использовали тесты Permanova и Betadisper с использованием функции adonis в пакете Vegan в R. Adonis, разделяя матрицу расстояний данных подсчета OTU и выполняя дисперсионный анализ между группами образцов. Betadisper дополнительно подтверждает этот вывод, определяя, одинаково ли распределена разница между двумя группами. Все графики в виде прямоугольников и усов были созданы с помощью функции ggplot2 40 geom_boxplot, которая показывает первый и третий квартили набора данных и медианное значение данных в прямоугольнике, усы показывают 1.5-кратное значение межквартильного размаха шарнира коробки, а выбросы показаны точками. Все остальные графики были построены с использованием Prism 7.
Доступность данных
Все данные секвенирования и компьютерный код, а также метаданные, подтверждающие результаты этого исследования, доступны у соответствующих авторов по запросу.
Дисбактериоз кишечника и микробиома легких играет роль в развитии астмы
Бокулич Н.А., Чанг Дж., Батталья Т., Хендерсон Н., Джей М., Ли Х, Д. Либер А., Ву Ф., Перес-Перес Г. И., Чен Y, Schweizer W, Zheng X, Contreras M, Dominguez-Bello MG, Blaser MJ (2016) Антибиотики, способ рождения и диета формируют созревание микробиома в молодом возрасте.Sci Transl Med 8: 343ra82
Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Эге MJ (2017) Гипотеза гигиены в эпоху микробиома. Ann Am Thorac Soc 14: S348 – SS53
Статья PubMed PubMed Central Google Scholar
Генсоллен Т., Айер С.С., Каспер Д.Л., Блумберг Р.С. (2016) Как колонизация микробиотой в раннем возрасте формирует иммунную систему.Science 352: 539–544
Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Morgan XC, Huttenhower C (2012) Глава 12: Анализ микробиома человека. PLoS Comput Biol 8: e1002808
Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Sokolowska M, Frei R, Lunjani N, Akdis CA, O’Mahony L (2018) Микробиом и астма.Asthma Res Pract 4: 1
Статья PubMed PubMed Central Google Scholar
Хаффнагл Г.Б., Диксон Р.П., Лукач Н.В. (2017) Микробиом дыхательных путей и воспаление легких: улица с двусторонним движением. Mucosal Immunol 10: 299–306
Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Диксон Р.П., Эрб-Даунворд Дж. Р., Мартинес Ф. Дж., Хаффнагл, Великобритания (2016) Микробиом и дыхательные пути.Annu Rev Physiol 78: 481–504
Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Legatzki A, Rosler B, von Mutius E (2014) Разнообразие микробиома и риск астмы и аллергии. Curr Allergy Asthma Rep 14: 466
Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Weiss ST, Litonjua AA (2015) Витамин D, микробиом кишечника и гигиеническая гипотеза.Как начинается астма? Am J Respir Crit Care Med 191: 492–493
Статья PubMed PubMed Central Google Scholar
Mathieu E, Escribano-Vazquez U, Descamps D, Cherbuy C, Langella P, Riffault S, Remot A, Thomas M (2018) Парадигмы функций микробиоты легких в отношении здоровья и болезней, в частности, при астме. Front Physiol 9: 1168
Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar
Human Microbiome Project, C (2012) Структура, функции и разнообразие здорового микробиома человека. Nature 486: 207–214
Статья CAS Google Scholar
Деуренберг Р.Х., Батхорн Э., Хлебович М.А., Коуто Н., Фердоус М., Гарсия-Кобос С., Коистра-Шмид А.М., Раангс ЕС, Розема С., Велу А.С., Чжоу К., Фридрих А.В., Россен Дж. У. (2017 г. ) Применение секвенирования нового поколения в клинической микробиологии и профилактике инфекций.J Biotechnol 243: 16–24
Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Козик А.Дж., Хуанг Ю.Дж. (2019) Микробиом при астме: роль в патогенезе, фенотипе и ответе на лечение. Ann Allergy Asthma Immunol 122: 270–275
Статья PubMed PubMed Central Google Scholar
Hilty M, Burke C, Pedro H, Cardenas P, Bush A, Bossley C, Davies J, Ervine A, Poulter L, Pachter L, Moffatt MF, Cookson WO (2010) Беспорядочные микробные сообщества в астматических дыхательных путях .PLoS One 5: e8578
Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Bassis CM, Erb-Downward JR, Dickson RP, Freeman CM, Schmidt TM, Young VB, Beck JM, Curtis JL, Huffnagle GB (2015) Анализ микробиоты верхних дыхательных путей как источника легких и желудочные микробиоты у здоровых людей. MBio 6: e00037
Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Сегал Л.Н., Алексеенко А.В., Клементе Дж. К., Кулькарни Р., Ву Б., Гао З., Чен Х, Бергер К. И., Голдринг Р. М., Ром В. Н., Блазер М. Дж., Вайден М. Д. (2013) Обогащение микробиома легких надгортанными таксонами связано с увеличением легочное воспаление. Микробиом 1:19
Статья PubMed PubMed Central Google Scholar
Венкатараман А., Бассис С.М., Бек Дж. М., Янг В. Б., Кертис Дж. Л., Хаффнагл Г. Б., Шмидт Т. М. (2015) Применение модели нейтрального сообщества для оценки структурирования микробиома легких человека.MBio 6
Dickson RP, Martinez FJ, Huffnagle GB (2014) Роль микробиома в обострениях хронических заболеваний легких. Ланцет 384: 691–702
Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Jensen-Jarolim E (2014) Сравнительная медицина – анатомия и физиология. Springer, Вена
Google Scholar
Хан С., Маллампалли Р.К. (2015) Роль сурфактанта в заболевании легких и защите организма от легочных инфекций. Ann Am Thorac Soc 12: 765–774
Статья PubMed PubMed Central Google Scholar
Marsh RL, Kaestli M, Chang AB, Binks MJ, Pope CE, Hoffman LR, Smith-Vaughan HC (2016) Микробиота бронхоальвеолярного лаважа у маленьких детей с хроническим заболеванием легких включает таксоны, присутствующие в ротоглотке. и носоглотка.Microbiome 4:37
Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Lal CV, Travers C, Aghai ZH, Eipers P, Jilling T, Halloran B, Carlo WA, Keeley J, Rezonzew G, Kumar R, Morrow C, Bhandari V, Ambalavanan N (2016) Микробиом дыхательных путей при рождении. Sci Rep 6: 31023
Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Arrieta MC, Stiemsma LT, Dimitriu PA, Thorson L, Russell S, Yurist-Doutsch S, Kuzeljevic B, Gold MJ, Britton HM, Lefebvre DL, Subbarao P, Mandhane P, Becker A, McNagny KM, Sears MR, Kollmann T. , Investigators CS, Mohn WW, Turvey SE, Finlay BB (2015) Микробные и метаболические изменения в раннем младенчестве влияют на риск детской астмы. Sci Transl Med 7: 307ra152
Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Biesbroek G, Tsivtsivadze E, Sanders EA, Montijn R, Veenhoven RH, Keijser BJ, Bogaert D (2014) Ранний состав респираторной микробиоты определяет паттерны бактериальной сукцессии и здоровье органов дыхания у детей. Am J Respir Crit Care Med 190: 1283–1292
Статья PubMed PubMed Central Google Scholar
Teo SM, Mok D, Pham K, Kusel M, Serralha M, Troy N, Holt BJ, Hales BJ, Walker ML, Hollams E, Bochkov YA, Grindle K, Johnston SL, Gern JE, Sly PD , Holt PG, Holt KE, Inouye M (2015) Микробиом носоглотки младенца влияет на тяжесть инфекции нижних дыхательных путей и риск развития астмы.Клеточный микроб-хозяин 17: 704–715
Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Korten I, Mika M, Klenja S, Kieninger E, Mack I, Barbani MT, Gorgievski M, Frey U, Hilty M, Latzin P (2016) Взаимодействие респираторных вирусов и носовой микробиоты в течение первого года жизни здоровых младенцев. mSphere 1: e00312 – e00316
Статья PubMed PubMed Central Google Scholar
Рот-Вальтер Ф., Адкок И.М., Бенито-Виллалвилла С., Бьянкини Р., Бьермер Л., Карамори Дж., Кари Л., Чунг К.Ф., Диамант З., Эгуилуз-Грасиа I, Кнол Е.Ф., Колиос АГА, Леви-Шаффер Ф., Ночентини Г. , Palomares O, Puzzovio PG, Redegeld FA, van Esch B, Stellato C (2019) Сравнение биологических препаратов и низкомолекулярных препаратов для лечения хронических респираторных заболеваний: рабочая группа EAACI по позиционному документу по иммунофармакологии. Аллергия 74: 432–448
Статья. PubMed PubMed Central Google Scholar
Groves HT, Cuthbertson L, James P, Moffatt MF, Cox MJ, Tregoning JS (2018) Респираторное заболевание, вызванное вирусной инфекцией легких, изменяет микробиоту кишечника мышей. Фронт Иммунол 9: 182
Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Pulvirenti G, Parisi GF, Giallongo A, Papale M, Manti S, Savasta S, Licari A, Marseglia GL, Leonardi S (2019) Микробиота нижних дыхательных путей. Front Pediatr 7: 393
Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar
МакКоли, К., Дурак, Дж., Валладарес, Р., Фадрош, Д.У., Лин, Д.Л., Калатрони, А, Лебо, П.К., Тран, HT, Фуджимура, К.Э., Ламере, Б., Мерана, Г., Линч, К., Коэн , RT, Pongracic, J, Khurana Hershey, GK, Kercsmar, CM, Gill, M, Liu, AH, Kim, H, Kattan, M, Teach, SJ, Togias, A, Boushey, HA, Gern, JE, Jackson, DJ, Lynch, SV, Национальный институт, A, Inner-City Asthma, спонсируемая инфекционными заболеваниями, C (2019) Определенные бактериальные микробиоты носовых дыхательных путей по-разному связаны с обострением у педиатрических пациентов с астмой.J Allergy Clin Immunol 144: 1187–1197
Teo SM, Tang HHF, Mok D, Judd LM, Watts SC, Pham K, Holt BJ, Kusel M, Serralha M, Troy N, Bochkov YA, Grindle K. , Lemanske RF Jr, Johnston SL, Gern JE, Sly PD, Holt PG, Holt KE, Inouye M (2018) Динамика микробиоты дыхательных путей открывает критическое окно для взаимодействия патогенных бактерий и аллергии при респираторных заболеваниях у детей. Клеточный микроб-хозяин 24 (341–52): e5
Google Scholar
Robinson PFM, Pattaroni C, Cook J, Gregory L, Alonso AM, Fleming LJ, Lloyd CM, Bush A, Marsland BJ, Saglani S (2019) Микробиота нижних дыхательных путей ассоциируется с воспалительным фенотипом при тяжелом хрипе дошкольного возраста. J Allergy Clin Immunol 143 (1607–10): e3
Google Scholar
Хуанг YJ, Boushey HA (2015) Микробиом при астме. J Allergy Clin Immunol 135: 25–30
Статья PubMed PubMed Central Google Scholar
Goleva E, Jackson LP, Harris JK, Robertson CE, Sutherland ER, Hall CF, Good JT Jr, Gelfand EW, Martin RJ, Leung DY (2013) Влияние микробиома дыхательных путей на реакцию кортикостероидов при астме. Am J Respir Crit Care Med 188: 1193–1201
Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Хуанг Ю.Дж., Нельсон К.Э., Броди Э.Л., Десантис Т.З., Бэк М.С., Лю Дж., Войке Т., Аллгайер М., Бристоу Дж., Винер-Крониш Дж. П., Сазерленд Э.Р., Кинг Т.С., Ичитович Н., Мартин Р.Дж., Calhoun WJ, Castro M, Denlinger LC, Dimango E, Kraft M, Peters SP, Wasserman SI, Wechsler ME, Boushey HA, Lynch SV, National Heart L, Клинические исследования астмы Института крови, N (2011) Микробиота дыхательных путей и гиперчувствительность бронхов в пациенты с плохо контролируемой астмой.J Allergy Clin Immunol 127 (372–81): e1 – e3
Google Scholar
van Nimwegen FA, Penders J, Stobberingh EE, Postma DS, Koppelman GH, Kerkhof M, Reijmerink NE, Dompeling E, van den Brandt PA, Ferreira I, Mommers M, Thijs C (2011) Режим и место родоразрешения, микробиоты желудочно-кишечного тракта и их влияние на астму и атопию. J Allergy Clin Immunol 128 (948–55): e1 – e3
Google Scholar
Stiemsma LT, Arrieta MC, Dimitriu PA, Cheng J, Thorson L, Lefebvre DL, Azad MB, Subbarao P, Mandhane P, Becker A, Sears MR, Kollmann TR, Canadian Healthy Infant Longitudinal Development Study, I, Mohn WW, Finlay BB, Turvey SE (2016) Сдвиги у Lachnospira и Clostridium sp. В 3-месячном стуле микробиом ассоциируется с астмой дошкольного возраста. Clin Sci (Lond) 130: 2199–2207
Статья CAS Google Scholar
Chiu CY, Cheng ML, Chiang MH, Kuo YL, Tsai MH, Chiu CC, Lin G (2019) Бутират кишечного микробного происхождения обратно связан с реакциями IgE на аллергены при детской астме.Pediatr Allergy Immunol 30: 689–697
Статья PubMed PubMed Central Google Scholar
Durack J, Kimes NE, Lin DL, Rauch M, McKean M, McCauley K, Panzer AR, Mar JS, Cabana MD, Lynch SV (2018) Задержка развития микробиоты кишечника у младенцев с высоким риском астмы – это временно модифицируется добавлением Lactobacillus. Nat Commun 9: 707
Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Perez AC, Pang B, King LB, Tan L, Murrah KA, Reimche JL, Wren JT, Richardson SH, Ghandi U, Swords WE (2014) Размещение Streptococcus pneumoniae и Moraxella catarrhalis в полимикробной биопленке способствует устойчивости к антибиотикам и устойчивости бактерий естественным образом. Pathog Dis 70: 280–288
Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Bisgaard H, Hermansen MN, Buchvald F, Loland L, Halkjaer LB, Bonnelykke K, Brasholt M, Heltberg A, Vissing NH, Thorsen SV, Stage M, Pipper CB (2007) Детская астма после бактериальной колонизации дыхательные пути у новорожденных.N Engl J Med 357: 1487–1495
Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Bosch A, de Steenhuijsen Piters WAA, van Houten MA, Chu M, Biesbroek G, Kool J, Pernet P, de Groot PCM, Eijkemans MJC, Keijser BJF, Sanders EAM, Bogaert D (2017) Созревание респираторная микробиота младенцев, факторы окружающей среды и последствия для здоровья. Проспективное когортное исследование. Am J Respir Crit Care Med 196: 1582–1590
Статья PubMed PubMed Central Google Scholar
Toivonen L, Hasegawa K, Waris M, Ajami NJ, Petrosino JF, Camargo CA Jr, Peltola V (2019) Ранняя назальная микробиота и острые респираторные инфекции в первые годы жизни. Thorax 74: 592–599
Статья Google Scholar
Depner M, Ege MJ, Cox MJ, Dwyer S, Walker AW, Birzele LT, Genuneit J, Horak E, Braun-Fahrlander C, Danielewicz H, Maier RM, Moffatt MF, Cookson WO, Heederik D, von Mutius E, Legatzki A (2017) Бактериальная микробиота верхних дыхательных путей и детская астма.J Allergy Clin Immunol 139 (826–34): e13
Google Scholar
von Mutius E (2018) Интимные перекрестные помехи в нижних дыхательных путях в начале жизни. Клеточный микроб-хозяин 24: 758–759
Статья CAS Google Scholar
Карр Т.Ф., Алкатиб Р., Крафт М. (2019) Микробиом в механизмах астмы. Clin Chest Med 40: 87–96
Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar
Marri PR, Stern DA, Wright AL, Billheimer D, Martinez FD (2013) Связанные с астмой различия в микробном составе индуцированной мокроты. J Allergy Clin Immunol 131 (346–52): e1 – e3
Google Scholar
Taylor SL, Leong LEX, Choo JM, Wesselingh S, Yang IA, Upham JW, Reynolds PN, Hodge S, James AL, Jenkins C, Peters MJ, Baraket M, Marks GB, Gibson PG, Simpson JL , Rogers GB (2018) Воспалительные фенотипы у пациентов с тяжелой астмой связаны с особой микробиологией дыхательных путей.J Allergy Clin Immunol 141 (94–103): e15
Google Scholar
Грин Б., Вириячайпорн С., Грейндж С., Роджерс Г.Б., Кехагис В., Лау Л., Кэрролл М.П., Брюс К.Д., Ховарт П.Х. (2014) Потенциально патогенные бактерии дыхательных путей и нейтрофильное воспаление при устойчивой к лечению тяжелой астме. PLoS One 9: e100645
Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Durack J, Lynch SV, Nariya S, Bhakta NR, Beigelman A, Castro M, Dyer AM, Israel E, Kraft M, Martin RJ, Mauger DT, Rosenberg SR, Sharp-King T, White SR, Woodruff PG, Avila PC , Denlinger LC, Holguin F, Lazarus SC, Lugogo N, Moore WC, Peters SP, Que L, Smith LJ, Sorkness CA, Wechsler ME, Wenzel SE, Boushey HA, Huang YJ, National Heart L, Институт крови, A (2017 ) Особенности бактериального микробиома бронхов, связанные с атопией, астмой и чувствительностью к лечению ингаляционными кортикостероидами.J Allergy Clin Immunol 140: 63–75
Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Abrahamsson TR, Jakobsson HE, Andersson AF, Bjorksten B, Engstrand L, Jenmalm MC (2014) Низкое разнообразие кишечной микробиоты в раннем младенчестве предшествует астме в школьном возрасте. Clin Exp Allergy 44: 842–850
Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Dang AT, Marsland BJ (2019) Микробы, метаболиты и ось кишечник-легкие. Mucosal Immunol 12: 843–850
Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Tulic MK, Piche T, Verhasselt V (2016) Перекрестный разговор легких и кишечника: доказательства, механизмы и последствия для воспалительных заболеваний слизистых оболочек. Clin Exp Allergy 46: 519–528
Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Stokholm J, Blaser MJ, Thorsen J, Rasmussen MA, Waage J, Vinding RK, Schoos AM, Kunoe A, Fink NR, Chawes BL, Bonnelykke K, Brejnrod AD, Mortensen MS, Al-Soud WA, Sorensen SJ, Bisgaard H (2018) Созревание микробиома кишечника и риск астмы в детстве. Nat Commun 9: 141
Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Wang H, Liu JS, Peng SH, Deng XY, Zhu DM, Javidiparsijani S, Wang GR, Li DQ, Li LX, Wang YC, Luo JM (2013) Перекрестные помехи между кишечником и легкими при поражении легких с воспалительным процессом. заболевания кишечника.World J Gastroenterol 19: 6794–6804
Статья PubMed PubMed Central Google Scholar
Braun-Fahrlander C, Gassner M, Grize L, Neu U, Sennhauser FH, Varonier HS, Vuille JC, Wuthrich B (1999) Распространенность сенной лихорадки и аллергической сенсибилизации у детей фермеров и их сверстников, живущих в та же сельская община. Команда SCARPOL Швейцарское исследование детской аллергии и респираторных симптомов в отношении загрязнения воздуха Clin Exp Allergy 29: 28–34
CAS Google Scholar
Douwes J, Travier N, Huang K, Cheng S, McKenzie J, Le Gros G, von Mutius E, Pearce N (2007) Пожизненное воздействие на ферму может значительно снизить риск астмы у взрослых. Аллергия 62: 1158–1165
Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Loss G, Apprich S, Waser M, Kneifel W, Genuneit J, Buchele G, Weber J, Sozanska B, Danielewicz H, Horak E, van Neerven RJ, Heederik D, Lorenzen PC, von Mutius E, Braun-Fahrlander C, group, GS (2011) Защитный эффект потребления молока на ферме на астму и атопию у детей: исследование GABRIELA.J Allergy Clin Immunol 128 (766–73): e4
Google Scholar
Waser, M, Michels, KB, Bieli, C, Floistrup, H, Pershagen, G, von Mutius, E, Ege, M, Riedler, J, Schram-Bijkerk, D, Brunekreef, B, van Hage, M, Lauener, R, Braun-Fahrlander, C, team, PS (2007) Обратная связь между потреблением молока на ферме и астмой и аллергией у сельского и пригородного населения по всей Европе. Clin Exp Allergy 37: 661–670
Ege MJ, Frei R, Bieli C, Schram-Bijkerk D, Waser M, Benz MR, Weiss G, Nyberg F, van Hage M, Pershagen G, Brunekreef B, Riedler J, Lauener R, Braun-Fahrlander C, von Mutius E, team, PS (2007) Не все сельскохозяйственные среды защищают от развития астмы и хрипов у детей.J Allergy Clin Immunol 119: 1140–1147
Статья PubMed PubMed Central Google Scholar
Stein MM, Hrusch CL, Gozdz J, Igartua C, Pivniouk V, Murray SE, Ledford JG, Marques Dos Santos M, Anderson RL, Metwali N, Neilson JW, Maier RM, Gilbert JA, Holbreich M, Thorne PS, Martinez FD, von Mutius E, Vercelli D, Ober C, Sperling AI (2016) Врожденный иммунитет и риск астмы у фермерских детей амишей и гуттеритов. N Engl J Med 375: 411–421
Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Muller-Rompa, SEK, Markevych, I, Hose, AJ, Loss, G, Wouters, IM, Genuneit, J, Braun-Fahrlander, C, Horak, E, Boznanski, A, Heederik, D, von Mutius, E, Heinrich, J, Ege, MJ, Group, GS (2018) Подход к защитному эффекту фермы от астмы путем геокодирования: хорошие фермы и лучшие фермы. Pediatr Allergy Immunol 29: 275–282
Статья Google Scholar
Обер С., Сперлинг А.И., фон Мутиус Э., Верчелли Д. (2017) Иммунное развитие и окружающая среда: уроки от детей амишей и гуттеритов.Curr Opin Immunol 48: 51–60
Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Tantoco JC, Elliott Bontrager J, Zhao Q, DeLine J, Seroogy CM (2018) У амишей снизилось количество астмы и аллергических заболеваний по сравнению с меннонитами старого порядка. Ann Allergy Asthma Immunol 121 (252–3): e1
Google Scholar
Тимм С., Фриденберг М., Абрамсон М.Дж., Бертельсен Р.Дж., Брабак Л., Бенедиктсдоттир Б., Гисласон Т., Холм М., Янсон С., Джоги Р., Йоханнесен А., Ким Д.Л., Малиновски А., Мишра Дж., Мораталл , Sigsgaard T, Svanes C, Schlunssen V (2019) Астма и выборочная миграция из сельскохозяйственных угодий в когортном исследовании трех поколений.Eur J Epidemiol 34: 601–609
Статья PubMed PubMed Central Google Scholar
Кирьявайнен П.В., Карвонен А.М., Адамс Р.И., Таубель М., Ропонен М., Туоресмаки П., Потеря Г., Джаяпракаш Б., Депнер М., Эге М.Дж., Ренц Х., Пфефферле П.И., Шауб Б., Лауэнер Р., Хиваринен А. , Knight R, Heederik DJJ, von Mutius E, Pekkanen J (2019) Домашняя микробиота, подобная ферме, в несельскохозяйственных домах защищает детей от развития астмы. Nat Med 25: 1089–1095
Статья CAS Google Scholar
Hesselmar B, Hicke-Roberts A, Lundell AC, Adlerberth I, Rudin A, Saalman R, Wennergren G, Wold AE (2018) Содержание домашних животных в раннем возрасте снижает риск аллергии в зависимости от дозы. PLoS One 13: e0208472
Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Барберан А., Данн Р.Р., Райх Б.Дж., Пасифици К., Лабер Э.Б., Меннингер Х.Л., Мортон Дж. М., Хенли Дж. Б., Лефф Дж. В., Миллер С.Л., Фирер Н. (2015) Экология микроскопической жизни в домашней пыли.Proc Biol Sci 282
Middelbos IS, Vester Boler BM, Qu A, White BA, Swanson KS, Fahey GC Jr (2010) Филогенетическая характеристика фекальных микробных сообществ собак, которых кормили диетами с добавлением пищевых волокон или без них, с использованием 454 пиросеквенирование. PLoS One 5: e9768
Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Song SJ, Lauber C, Costello EK, Lozupone CA, Humphrey G, Berg-Lyons D, Caporaso JG, Knights D, Clemente JC, Nakielny S, Gordon JI, Fierer N, Knight R (2013) Cohabiting члены семьи делятся микробиотой друг с другом и со своими собаками.Elife 2: e00458
Статья PubMed PubMed Central Google Scholar
Tun HM, Konya T, Takaro TK, Brook JR, Chari R, Field CJ, Guttman DS, Becker AB, Mandhane PJ, Turvey SE, Subbarao P, Sears MR, Scott JA, Kozyrskyj AL, Investigators CS (2017) Контакт с домашними пушистыми домашними животными влияет на микробиоту кишечника младенца в возрасте 3-4 месяцев после различных сценариев рождения. Microbiome 5:40
Статья PubMed PubMed Central Google Scholar
фон Мутиус Э., Верчелли Д. (2010) Жизнь на ферме: влияние на детскую астму и аллергию. Nat Rev Immunol 10: 861–868
Статья CAS Google Scholar
Debarry J, Hanuszkiewicz A, Stein K, Holst O, Heine H (2010) Аллергозащитные свойства Acinetobacter lwoffii F78 придает его липополисахарид. Allergy 65: 690–697
Статья. CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Froidure A, Pilette C (2016) От гипотезы гигиены до A20: защитный эффект эндотоксинов против развития астмы. Clin Exp Allergy 46: 192–193
Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Schuijs MJ, Willart MA, Vergote K, Gras D, Deswarte K, Ege MJ, Madeira FB, Beyaert R, van Loo G, Bracher F, von Mutius E, Chanez P, Lambrecht B.N, Hammad H ( 2015) Фермерская пыль и эндотоксин защищают от аллергии за счет индукции A20 в эпителиальных клетках легких.Science 349: 1106–1110
Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Frei R, Ferstl R, Roduit C, Ziegler M, Schiavi E, Barcik W, Rodriguez-Perez N, Wirz, OF, Wawrzyniak M, Pugin B, Nehrbass D, Jutel M, Smolinska S, Konieczna P , Bieli C, Loeliger S, Waser M, Pershagen G, Riedler J, Depner M, Schaub B, Genuneit J, Renz H, Pekkanen J, Karvonen AM, Dalphin JC, van Hage M, Doekes G, Akdis M, Braun-Fahrlander C, Akdis CA, von Mutius E, O’Mahony L, Lauener RP, Предотвращение факторов риска аллергии для сенсибилизации у детей, связанных с, F, Исследование антропософского образа жизни, g, Исследование защиты от аллергии в сельской местности / Механизмы раннего защитного воздействия по исследованию развития аллергии, g (2018) Воздействие немикробной N-гликолилнейраминовой кислоты защищает детей фермеров от воспаления дыхательных путей и колита.J Allergy Clin Immunol 141 (382–90): e7
Google Scholar
Roth-Walter F, Pacios LF, Bianchini R, Jensen-Jarolim E (2017) Связь дефицита железа с аллергией: роль молекулярных аллергенов и микробиома. Металломика 9: 1676–1692
Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Roth-Walter F, Pacios LF, Gomez-Casado C, Hofstetter G, Roth GA, Singer J, Diaz-Perales A, Jensen-Jarolim E (2014) Главный аллерген коровьего молока, Bos d 5, манипулирует T. – клетки-помощники в зависимости от их нагрузки железом, связанным с сидерофором.PLoS One 9: e104803
Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Hufnagl K, Ghosh D, Wagner S, Fiocchi A, Dahdah L, Bianchini R, Braun N, Steinborn R, Hofer M, Blaschitz M, Roth GA, Hofstetter G, Roth-Walter F, Pacios LF, Jensen-Jarolim E (2018) Ретиноевая кислота предотвращает иммуногенность липокалина Bos d 5 молока за счет связывания с его иммунодоминантным Т-клеточным эпитопом. Sci Rep 8: 1598
Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Singh V, Yeoh BS, Chassaing B, Zhang B, Saha P, Xiao X, Awasthi D, Shashidharamurthy R, Dikshit M, Gewirtz A, Vijay-Kumar M (2016) Индуцируемый микробиотой врожденный иммунный, связывающий сидерофор белок липокалин 2 – это критически важен для гомеостаза кишечника. Cell Mol Gastroenterol Hepatol 2 (482–98): e6
Google Scholar
Pawlowski M, Jerzynska J, Podlecka D, Stelmach W, Majak P, Stelmach I (2017) Эффективность иммунотерапии у детей зависит от места проживания – пилотное исследование.Allergol Immunopathol (Madr) 45: 272–275
Статья CAS Google Scholar
Ege MJ, Bieli C, Frei R, van Strien RT, Riedler J, Ublagger E, Schram-Bijkerk D, Brunekreef B, van Hage M, Scheynius A, Pershagen G, Benz MR, Lauener R, von Mutius E, Braun-Fahrlander C, Parsifal Study, t (2006) Пренатальное воздействие на ферму связано с экспрессией рецепторов врожденного иммунитета и с атопической сенсибилизацией у детей школьного возраста.J Allergy Clin Immunol 117: 817–823
Статья PubMed PubMed Central Google Scholar
Финкина Е.И., Мельникова Д.Н., Богданов И.В., Овчинникова Т.В. (2017) Белки патогенеза растений PR-10 и PR-14 как компоненты системы врожденного иммунитета и повсеместные аллергены. Curr Med Chem 24: 1772–1787
Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Roth-Walter F, Gomez-Casado C, Pacios LF, Mothes-Luksch N, Roth GA, Singer J, Diaz-Perales A, Jensen-Jarolim E (2014) Bet v 1 из пыльцы березы представляет собой липокалин-подобный белок, действующий как аллерген, только если он лишен железа, способствуя развитию лимфоцитов Th3. J Biol Chem 289: 17416–17421
Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Bulgarelli D, Schlaeppi K, Spaepen S, Ver Loren van Themaat E, Schulze-Lefert P (2013) Структура и функции бактериальной микробиоты растений.Анну Рев Завод Биол 64: 807–838
Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Manirajan B, Ratering S, Rusch V, Schwiertz A, Geissler-Plaum R, Cardinale M, Schnell S (2016) Бактериальная микробиота, связанная с цветочной пыльцой, зависит от типа опыления и демонстрирует высокую степень разнообразия и видовая специфика. Environ Microbiol 18: 5161–5174
Статья Google Scholar
Obersteiner A, Gilles S, Frank U, Beck I, Haring F, Ernst D, Rothballer M, Hartmann A, Traidl-Hoffmann C, Schmid M (2016) Микробиом, связанный с пыльцой, коррелирует с параметрами загрязнения и аллергенностью пыльцы. PLoS One 11: e0149545
Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Oteros J, Bartusel E, Alessandrini F, Nunez A, Moreno DA, Behrendt H, Schmidt-Weber C, Traidl-Hoffmann C, Buters J (2019) Пыльца артемизии является основным переносчиком эндотоксина в воздухе.J Allergy Clin Immunol 143 (369–77): e5
Google Scholar
Tripathy S, Tunno BJ, Michanowicz DR, Kinnee E, Shmool JLC, Gillooly S, Clougherty JE (2019) Гибридное регрессионное моделирование землепользования для оценки пространственно-временного воздействия PM2,5, BC и металлических компонентов через мегаполис со сложным рельефом и промышленными источниками. Sci Total Environ 673: 54–63
Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Li X, Sun Y, An Y, Wang R, Lin H, Liu M, Li S, Ma M, Xiao C (2019) Загрязнение воздуха в зимний период и микробный дисбаланс дыхательных путей у здорового молодого населения на северо-востоке Китая. Environ Pollut 246: 972–979
Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Chotirmall SH, Gellatly SL, Budden KF, Mac Aogain M, Shukla SD, Wood DL, Hugenholtz P, Pethe K, Hansbro PM (2017) Микробиомы в респираторном здоровье и болезнях: азиатско-тихоокеанская перспектива.Респирология 22: 240–250
Статья PubMed PubMed Central Google Scholar
Budden KF, Shukla SD, Rehman SF, Bowerman KL, Keely S, Hugenholtz P, Armstrong-James DPH, Adcock IM, Chotirmall SH, Chung KF, Hansbro PM (2019) Функциональные эффекты микробиоты в хроническом респираторное заболевание. Lancet Respir Med
Gao H, Shu Q, Chen J, Fan K, Xu P, Zhou Q, Li C, Zheng H (2019) Воздействие антибиотиков оказывает полозависимое влияние на микробиоту кишечника и метаболизм коротких -цепочечные жирные кислоты и аминокислоты у мышей.mSystems 4: e00048 – e00019
Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar
Werbner M, Barsheshet Y, Werbner N, Zigdon M, Averbuch I, Ziv O, Brant B, Elliott E, Gelberg S, Titelbaum M, Koren O, Avni O (2019) Микробиота, чувствительная к социальному стрессу индуцирует стимуляцию аутореактивных эффекторных Т-хелперных клеток. mSystems: 4
Le Bastard Q, Al-Ghalith GA, Gregoire M, Chapelet G, Javaudin F, Dailly E, Batard E, Knights D, Montassier E (2018) Систематический обзор: дисбактериоз кишечника человека, вызванный не – рецептурные антибиотики.Aliment Pharmacol Ther 47: 332–345
Статья PubMed PubMed Central Google Scholar
Scholl I, Untersmayr E, Bakos N, Roth-Walter F, Gleiss A, Boltz-Nitulescu G, Scheiner O, Jensen-Jarolim E (2005) Противоязвенные препараты способствуют оральной сенсибилизации и гиперчувствительности к аллергенам фундука при BALB / c мышей и человека. Am J Clin Nutr 81: 154–160
Статья PubMed PubMed Central Google Scholar
Жернакова А., Курильщиков А., Бондер М.Дж., Тигчелаар Е.Ф., Ширмер М., Ватанен Т., Муджаджич З., Вила А.В., Фалони Г., Виейра-Силва С., Ван Дж., Имханн Ф., Брандсма Э, Янкиперсадсинг С.А., Джоосенс М., Сенит М.С. , Deelen P, Swertz MA, LifeLines cohort, s, Weersma RK, Feskens EJ, Netea MG, Gevers D, Jonkers D, Franke L, Aulchenko YS, Huttenhower C, Raes J, Hofker MH, Xavier RJ, Wijmenga C, Fu J (2016) Популяционный метагеномический анализ выявляет маркеры состава и разнообразия кишечного микробиома. Science 352: 565–569
Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Russell SL, Gold MJ, Reynolds LA, Willing BP, Dimitriu P, Thorson L, Redpath SA, Perona-Wright G, Blanchet MR, Mohn WW, Finlay BB, McNagny KM (2015) Перинатальные изменения микробиоты кишечника, вызванные антибиотиками, имеют дифференциальное воздействие на воспалительные заболевания легких. J Allergy Clin Immunol 135: 100–109
Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Oldenburg CE, Sie A, Coulibaly B, Ouermi L, Dah C, Tapsoba C, Barnighausen T, Ray KJ, Zhong L, Cummings S, Lebas E, Lietman TM, Keenan JD, Doan T (2018) Влияние широко используемых детских антибиотиков на микробное разнообразие кишечника у детей дошкольного возраста в Буркина-фасо: рандомизированное клиническое исследование.Открытый форум Infect Dis 5: ofy289
Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Adami AJ, Bracken SJ, Guernsey LA, Rafti E, Maas KR, Graf J, Matson AP, Thrall RS, Schramm CM (2018) Антибиотики в раннем возрасте ослабляют образование регуляторных Т-клеток и увеличивают тяжесть мышей астма, вызванная клещами домашней пыли. Pediatr Res 84: 426–434
Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Jackson MA, Goodrich JK, Maxan ME, Freedberg DE, Abrams JA, Poole AC, Sutter JL, Welter D, Ley RE, Bell JT, Spector TD, Steves CJ (2016) Ингибиторы протонной помпы изменяют состав микробиоты кишечника. Gut 65: 749–756
Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Mishiro T, Oka K, Kuroki Y, Takahashi M, Tatsumi K, Saitoh T, Tobita H, Ishimura N, Sato S, Ishihara S, Sekine J, Wada K, Kinoshita Y (2018) Изменения микробиома полости рта здоровых добровольцев с ингибитором протонной помпы.J Gastroenterol Hepatol 33: 1059–1066
Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Naito Y, Kashiwagi K, Takagi T, Andoh A, Inoue R (2018) Дисбиоз кишечника, вторичный по отношению к использованию ингибиторов протонной помпы. Пищеварение 97: 195–204
Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Takagi T, Naito Y, Inoue R, Kashiwagi S, Uchiyama K, Mizushima K, Tsuchiya S, Okayama T, Dohi O, Yoshida N, Kamada K, Ishikawa T., Handa O, Konishi H, Okuda K , Tsujimoto Y, Ohnogi H, Itoh Y (2018) Влияние длительного использования ингибиторов протонной помпы на микробиоту кишечника: исследование случай-контроль с учетом возраста и пола.J Clin Biochem Nutr 62: 100–105
Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Ходзё М., Асахара Т., Нагахара А., Такеда Т., Мацумото К., Уэяма Х, Мацумото К., Асаока Д., Такахаси Т., Номото К., Ямаширо Ю., Ватанабэ С. (2018) Состав микробиоты кишечника до и после использование ингибиторов протонной помпы. Dig Dis Sci 63: 2940–2949
Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Миналян А., Габриелян Л., Скотт Д., Джейкобс Дж., Писенья Дж. Р. (2017) Микробиом желудка и кишечника: роль ингибиторов протонной помпы. Curr Gastroenterol Rep 19:42
Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar
Castellani C, Singer G, Kashofer K, Huber-Zeyringer A, Flucher C, Kaiser M, Till H (2017) Влияние ингибиторов протонной помпы на фекальный микробиом младенцев с гастроэзофагеальным рефлюксом – проспективный продольный интервенционное исследование.Front Cell Infect Microbiol 7: 444
Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Clooney AG, Bernstein CN, Leslie WD, Vagianos K, Sargent M, Laserna-Mendieta EJ, Claesson MJ, Targownik LE (2016) Сравнение микробиома кишечника между постоянными пользователями и непользователями ингибиторы протонной помпы. Aliment Pharmacol Ther 43: 974–984
Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Diesner SC, Bergmayr C, Pfitzner B, Assmann V, Krishnamurthy D, Starkl P, Endesfelder D, Rothballer M, Welzl G, Rattei T, Eiwegger T., Szepfalusi Z, Fehrenbach H, Jensen-Jarolim, A Pal, Hart Scholl I, Untersmayr E (2016) Особый состав микробиоты связан с защитой от пищевой аллергии в модели оральной иммунизации мышей. Clin Immunol 173: 10–18
Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
McAleer JP, Kolls JK (2018) Вклад кишечного микробиома в иммунитет легких. Eur J Immunol 48: 39–49
Статья CAS Google Scholar
Черникова Д., Юань И., Шейкер М. (2019) Профилактика аллергии с разнообразной и здоровой микробиотой: обновленная информация. Curr Opin Pediatr 31: 418–425
Статья PubMed PubMed Central Google Scholar
Obiakor CV, Tun HM, Bridgman SL, Arrieta MC, Kozyrskyj AL (2018) Связь между использованием антибиотиков в раннем возрасте и аллергическими заболеваниями у маленьких детей: последние выводы и их значение. Эксперт Рев Клин Иммунол 14: 841–855
Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Милликен С., Аллен Р.М., Ламонт РФ (2019) Роль антимикробного лечения во время беременности на микробиом кишечника новорожденных и развитие атопии, астмы, аллергии и ожирения в детстве.Мнение эксперта Drug Saf 18: 173–185
Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Loewen K, Monchka B, Mahmud SM, t Jong G, Azad MB (2018) Пренатальное воздействие антибиотиков и детская астма: популяционная популяция. исследование Eur Respir J 52: 1702070
Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Mulder B, Pouwels KB, Schuiling-Veninga CC, Bos HJ, de Vries TW, Jick SS, Hak E (2016) Использование антибиотиков во время беременности и астмы у детей дошкольного возраста: влияние смешения.Clin Exp Allergy 46: 1214–1226
Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Домингес-Белло М.Г., Костелло Е.К., Контрерас М., Магрис М., Идальго Г., Фирер Н., Найт Р. (2010) Режим доставки формирует приобретение и структуру исходной микробиоты в различных средах обитания новорожденных. Proc Natl Acad Sci U S A 107: 11971–11975
Статья PubMed PubMed Central Google Scholar
Alm B, Goksor E, Pettersson R, Mollborg P, Erdes L, Loid P, Aberg N, Wennergren G (2014) Антибиотики в первую неделю жизни являются фактором риска аллергического ринита в школьном возрасте. Pediatr Allergy Immunol 25: 468–472
Статья PubMed PubMed Central Google Scholar
Taylor SL, Leong LEX, Mobegi FM, Choo JM, Wesselingh S, Yang IA, Upham JW, Reynolds PN, Hodge S, James AL, Jenkins C, Peters MJ, Baraket M, Marks GB, Gibson PG , Rogers GB, Simpson JL (2019) Долгосрочный азитромицин уменьшает Haemophilus influenzae и повышает устойчивость к антибиотикам при тяжелой астме.Am J Respir Crit Care Med
Segal LN, Clemente JC, Wu BG, Wikoff WR, Gao Z, Li Y, Ko JP, Rom WN, Blaser MJ, Weiden MD (2017) Рандомизированный, двойной слепой, плацебо-контролируемое испытание с азитромицином отбирает противовоспалительные микробные метаболиты в эмфизематозном легком. Thorax 72: 13–22
Статья PubMed PubMed Central Google Scholar
Donovan BM, Abreo A, Ding T, Gebretsadik T, Turi KN, Yu C, Ding J, Dupont WD, Stone CA, Hartert TV, Wu P (2019) Доза, время и тип детского антибиотика использование и риск детской астмы.Clin Infect Dis
Lu J, Xiong L, Zhang X, Liu Z, Wang S, Zhang C, Zheng J, Wang G, Zheng R, Simpson JL, Wang F (2017) Роль дисбактериоза нижних дыхательных путей при астме: дисбактериоз и астма. Mediat Inflamm 2017: 38
Google Scholar
Mitre E, Susi A, Kropp LE, Schwartz DJ, Gorman GH, Nylund CM (2018) Связь между использованием кислотоподавляющих препаратов и антибиотиков в младенчестве и аллергическими заболеваниями в раннем детстве.JAMA Pediatr 172: e180315
Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar
(2019) Глобальная инициатива по астме, отчет GINA: глобальная стратегия управления и профилактики астмы. https://ginasthma.org/wp-content/uploads/2019/06/GINA-2019-main-report-June-2019-wms.pdf По состоянию на 2 февраля 2020 г.
Ganti L, Rosario J (2019 ) Улучшают ли антибиотики исходы у пациентов с обострениями астмы? Энн Эмерг Мед
Denner DR, Sangwan N, Becker JB, Hogarth DK, Oldham J, Castillo J, Sperling AI, Solway J, Naureckas ET, Gilbert JA, White SR (2016) Кортикостероидная терапия и обструкция воздушного потока влияют на микробиом бронхов, который отличается от бронхоальвеолярный лаваж дыхательных путей при астме. J Allergy Clin Immunol 137 (1398–405): e3
Google Scholar
Untersmayr E, Poulsen LK, Platzer MH, Pedersen MH, Boltz-Nitulescu G, Skov PS, Jensen-Jarolim E (2005) Влияние пищеварения в желудке на аллергенность трески.J Allergy Clin Immunol 115: 377–382
Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Zhang H, DiBaise JK, Zuccolo A, Kudrna D, Braidotti M, Yu Y, Parameswaran P, Crowell MD, Wing R, Rittmann BE, Krajmalnik-Brown R (2009) Микробиота кишечника человека при ожирении и после обходной желудочный анастомоз. Proc Natl Acad Sci U S A 106: 2365–2370
Статья PubMed PubMed Central Google Scholar
Shakeri-Leidenmuhler S, Lukschal A, Schultz C, Bohdjalian A, Langer F, Birsan T, Diesner SC, Greisenegger EK, Scheiner O, Kopp T, Jensen-Jarolim E, Prager G, Untersmayr E (2015) Хирургическое устранение Переваривание желудка с помощью обходного желудочного анастомоза по Ру влияет на пищевую сенсибилизацию – пилотное исследование. Obes Surg 25: 2268–2275
Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar
Джордакиева Г., Кунди М., Унтерсмайр Э., Пали-Шолль I, Райхардт Б., Йенсен-Яролим Э. (2019) Медицинские записи по всей стране указывают на повышенный риск аллергии из-за ингибирования кислоты желудочного сока.Nat Commun 10: 3298
Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Hong SW, Eunju O, Lee JY, Lee M, Han D, Ko HJ, Sprent J, Surh CD, Kim KS (2019) Пищевые антигены вызывают спонтанное повышение уровня IgE в отсутствие комменсальной микробиоты. Sci Adv 5: eaaw1507
Статья PubMed PubMed Central Google Scholar
Фили Т., Планкетт СН, Бао Р., Чой Хонг С.М., Каллин Е., Бельда-Ферре П., Кэмпбелл Е., Айторо Р., Ночерино Р., Папаро Л., Андраде Дж., Антонопулос Д.А., Берни Канани Р., Наглер CR (2019) У здоровых младенцев есть кишечные бактерии, защищающие от пищевой аллергии.Nat Med 25: 448–453
Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Fiocchi A, Pawankar R, Cuello-Garcia C, Ahn K, Al-Hammadi S, Agarwal A, Beyer K, Burks W, Canonica GW, Ebisawa M, Gandhi S, Kamenwa R, Lee BW, Li H, Prescott S, Riva JJ, Rosenwasser L, Sampson H, Spigler M, Terracciano L, Vereda-Ortiz A, Waserman S, Yepes-Nunez JJ, Brozek JL, Schunemann HJ (2015) Рекомендации Всемирной аллергологической организации – Университета Макмастера для аллергиков профилактика заболеваний (GLAD-P): пробиотики.World Allergy Organ J 8: 4
Статья PubMed PubMed Central Google Scholar
Reddel S, Del Chierico F, Quagliariello A, Giancristoforo S, Vernocchi P, Russo A, Fiocchi A, Rossi P, Putignani L, El Hachem M (2019) Профиль микробиоты кишечника у детей, страдающих атопическим дерматитом и оценка устойчивости пробиотической смеси в кишечнике. Sci Rep 9: 4996
Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Dunwoody R, Steel A, Landy J, Simmonds N (2018) Clostridium difficile и муковисцидоз: стратегии управления и роль трансплантации фекалий. Педиатр Респир Ред. 26: 16–18
PubMed PubMed Central Google Scholar
Herfarth H, Barnes EL, Long MD, Isaacs KL, Leith T, Silverstein M, Gerardin Y, Kassam Z (2019) Комбинированная эндоскопическая и оральная трансплантация фекальной микробиоты у пациентов с антибиотико-зависимым паучитом: низкая клиническая эффективность из-за низкого приживления донорских микробов.Воспаление кишечника Dis 4: 1–6
Статья PubMed PubMed Central Google Scholar
Korpela K, Salonen A, Vepsalainen O, Suomalainen M, Kolmeder C, Varjosalo M, Miettinen S, Kukkonen K, Savilahti E, Kuitunen M, de Vos WM (2018) Пробиотические добавки восстанавливают нормальный состав и функцию микробиоты у младенцев, получавших лечение антибиотиками, и у младенцев, рожденных после кесарева сечения. Микробиом 6: 182
Статья PubMed PubMed Central Google Scholar
ВОЗ / ФАО (2006) Пробиотики в пищевых продуктах: полезные и питательные свойства и рекомендации по оценке. FAO Food Nutr Pap
Du X, Wang L, Wu S, Yuan L, Tang S, Xiang Y, Qu X, Liu H, Qin X, Liu C (2019) Эффективность пробиотической дополнительной терапии астмы, аллергический ринит и хрипы: метаанализ рандомизированных контролируемых исследований. Allergy Asthma Proc 40: 250–260
Статья PubMed PubMed Central Google Scholar
Dargahi N, Johnson J, Donkor O, Vasiljevic T, Apostolopoulos V (2019) Иммуномодулирующие эффекты пробиотиков: можно ли их использовать для лечения аллергии и аутоиммунных заболеваний? Maturitas 119: 25–38
Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Оздемир О. (2010) Различные эффекты различных штаммов пробиотиков при аллергических расстройствах: обновленные данные лабораторных и клинических исследований. Clin Exp Immunol 160: 295–304
Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Sharma G, Im SH (2018) Пробиотики как потенциальные иммуномодулирующие фармакабиотики при аллергических заболеваниях: текущее состояние и перспективы на будущее. Allergy Asthma Immunol Res 10: 575–590
Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Arpaia N, Campbell C, Fan X, Dikiy S, van der Veeken J, deRoos P, Liu H, Cross JR, Pfeffer K, Coffer PJ, Rudensky AY (2013) Метаболиты, продуцируемые комменсальными бактериями, способствуют развитию периферических производство регуляторных Т-клеток.Nature 504: 451–455
Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Wu CT, Chen PJ, Lee YT, Ko JL, Lue KH (2016) Влияние иммуномодулирующих добавок с Lactobacillus rhamnosus на воспаление дыхательных путей на модели астмы у мышей. J Microbiol Immunol Infect 49: 625–635
Статья PubMed PubMed Central Google Scholar
Russell SL, Gold MJ, Willing BP, Thorson L, McNagny KM, Finlay BB (2013) Перинатальное лечение антибиотиками влияет на микробиоту мышей, иммунные реакции и аллергическую астму. Кишечные микробы 4: 158–164
Статья PubMed PubMed Central Google Scholar
Forsythe P, Inman MD, Bienenstock J (2007) Пероральное лечение живыми Lactobacillus reuteri подавляет аллергическую реакцию дыхательных путей у мышей. Am J Respir Crit Care Med 175: 561–569
Статья PubMed PubMed Central Google Scholar
Blumer N, Sel S, Virna S, Patrascan CC, Zimmermann S, Herz U, Renz H, Garn H (2007) Применение Lactobacillus rhamnosus GG для беременных в перинатальном периоде подавляет аллергическое воспаление дыхательных путей у потомства мышей. Clin Exp Allergy 37: 348–357
Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Nunes CF, Nogueira JS, Vianna PHO, Ciambarella BT, Rodrigues PM, Miranda KR, Lobo LA, Domingues R, Busch M, Atella GC, Vale AM, Bellio M, Nobrega A, Canto FB, Fucs R (2018) Лечение пробиотиками в неонатальном возрасте обеспечивает оптимальную защиту от экспериментальной астмы за счет модуляции микробиоты и Т-клеток.Int Immunol 30: 155–169
Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Feleszko W, Jaworska J, Rha RD, Steinhausen S, Avagyan A, Jaudszus A, Ahrens B, Groneberg DA, Wahn U, Hamelmann E (2007) Подавление аллергической сенсибилизации и воспаления дыхательных путей, вызванное пробиотиками, связано с увеличением Т-регуляторных механизмов на мышиной модели астмы. Clin Exp Allergy 37: 498–505
Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Cabana MD, McKean M, Caughey AB, Fong L, Lynch S, Wong A, Leong R, Boushey HA, Hilton JF (2017) Раннее добавление пробиотиков для профилактики экземы и астмы: рандомизированное контролируемое исследование. Педиатрия 140: e20163000
Статья PubMed PubMed Central Google Scholar
Gutkowski P, Madalinski K, Grek M, Dmenska H, Syczewska M, Michalkiewicz J (2010) Эффект перорально вводимых пробиотических штаммов «Lactobacillus» и «Bifidobacterium» на детей с атопической астмой.Central-Eur J Immunol: выходит раз в два месяца Польского общества иммунологии под совместным редактированием одиннадцати других центральных европейских иммунологических обществ 35: 233–238
CAS Google Scholar
Huang CF, Chie WC, Wang IJ (2018) Эффективность введения Lactobacillus детям школьного возраста с астмой: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. Питательные вещества 10: E1678
Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Chen Y, Jan RL, Lin YL, Chen HH, Wang JY (2010) Рандомизированное плацебо-контролируемое испытание лактобацилл у детей-астматиков с аллергическими ринитами. Педитр Пульмонол 45: 1111–1120
Артикул Google Scholar
Элазаб Н., Менди А., Гасана Дж., Виейра Э. Р., Кизон А., Форно Е. (2013) Введение пробиотиков в раннем возрасте, атопия и астма: метаанализ клинических испытаний. Педиатрия 132: e666 – e676
Статья PubMed PubMed Central Google Scholar
Azad MB, Coneys JG, Kozyrskyj AL, Field CJ, Ramsey CD, Becker AB, Friesen C, Abou-Setta AM, Zarychanski R (2013) Пробиотические добавки во время беременности или младенчества для профилактики астмы и хрипов: систематический обзор и мета -анализ. BMJ 347: f6471
Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar
Mennini M, Dahdah L, Artesani MC, Fiocchi A, Martelli A (2017) Пробиотики в профилактике астмы и аллергии.Front Pediatr 5: 165
Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar
Wang HT, Anvari S, Anagnostou K (2019) Роль пробиотиков в предотвращении аллергических заболеваний. Дети (Базель) 6: E24
Google Scholar
Cuello-Garcia CA, Brozek JL, Fiocchi A, Pawankar R, Yepes-Nunez JJ, Terracciano L, Gandhi S, Agarwal A, Zhang Y, Schunemann HJ (2015) Пробиотики для профилактики аллергии: a систематический обзор и метаанализ рандомизированных контролируемых исследований.J Allergy Clin Immunol 136: 952–961
Статья PubMed PubMed Central Google Scholar
Эдвардс М.Р., Уолтон Р.П., Джексон Д.Д., Фелешко В., Скеваки С., Джартти Т., Макриноти Х., Никонова А., Шиловский И.П., Шварце Дж., Джонстон С.Л., Хаитов М.Р., Астма, EA-ii, Обострения астмы Task, F (2018) Потенциал противоинфекционных препаратов и иммуномодуляторов в качестве терапии астмы и обострений астмы. Аллергия 73: 50–63
Статья. CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Esposito S, Soto-Martinez ME, Feleszko W, Jones MH, Shen KL, Schaad UB (2018) Неспецифические иммуномодуляторы для рецидивирующих инфекций дыхательных путей, хрипов и астмы у детей: систематический обзор механистических и клинических данных. Curr Opin Allergy Clin Immunol 18: 198–209
Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Esposito S, Bianchini S, Polinori I, Principi N (2019) Влияние OM-85 на детей с рецидивирующими инфекциями дыхательных путей в течение двух лет подряд: ретроспективное исследование.Int J Environ Res Public Health 16: E1065
Статья CAS Google Scholar
Navarro S, Cossalter G, Chiavaroli C, Kanda A, Fleury S, Lazzari A, Cazareth J, Sparwasser T, Dombrowicz D, Glaichenhaus N, Julia V (2011) Пероральное введение бактериальных экстрактов предотвращает астму с помощью рекрутирование регуляторных Т-клеток в дыхательные пути. Mucosal Immunol 4: 53–65
Статья CAS Google Scholar
Lu Y, Li Y, Xu L, Xia M, Cao L (2015) Бактериальный лизат увеличивает процент естественных Т-клеток-киллеров в периферической крови и облегчает астму у детей. Фармакология 95: 139–144
Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Razi CH, Harmanci K, Abaci A, Ozdemir O, Hizli S, Renda R, Keskin F (2010) Иммуностимулятор OM-85 BV предотвращает приступы хрипов у детей дошкольного возраста. J Allergy Clin Immunol 126: 763–769
Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar
Emeryk A, Bartkowiak-Emeryk M, Raus Z, Braido F, Ferlazzo G, Melioli G (2018) Механическое введение бактериального лизата предотвращает обострение у детей с аллергической астмой – исследование EOLIA. Pediatr Allergy Immunol 29: 394–401
Статья PubMed PubMed Central Google Scholar
Бейгельман А., Росас-Салазар С., Hartert TV (2018) Детская астма: все дело в бактериях, а не в вирусах? Дискуссия за / против.J Allergy Clin Immunol Pract 6: 719–725
Статья PubMed PubMed Central Google Scholar
Систематический обзор: дисбактериоз кишечника человека, вызванный лекарствами, отпускаемыми по рецепту, не являющимися антибиотиками
Справочная информация: Глобальное употребление рецептурных лекарств непрерывно растет на протяжении десятилетий. Микробиом кишечника, ключевой фактор в состоянии здоровья, может быть изменен употреблением рецептурных лекарств, поскольку неоднократно описывалось, что антибиотики оказывают как краткосрочное, так и долгосрочное воздействие на микробиом кишечника.Цель: Обобщить текущие данные об изменениях микробиома кишечника, не связанных с назначением антибиотиков, с акцентом на категории наиболее часто назначаемых терапевтических препаратов. Методы: Мы провели систематический обзор, сначала выполнив поиск в онлайн-базах данных проиндексированных статей и рефератов в соответствии с рекомендациями PRISMA. Были включены исследования, оценивающие изменения микробиома кишечника, связанные с ингибиторами протонной помпы (ИПП), метформином, нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), опиоидами, статинами и антипсихотиками.Мы включили только исследования с использованием молекулярных методов, не зависящих от культуры. Результаты: Ингибиторы протонной помпы и антипсихотические препараты связаны с уменьшением α-разнообразия в микробиоме кишечника, тогда как опиоиды связаны с увеличением α-разнообразия. Метформин и НПВП не были связаны со значительными изменениями α-разнообразия. Было обнаружено, что β-разнообразие значительно изменяется при применении всех препаратов, кроме НПВП. Использование ИПП было связано с уменьшением Clotridiales и увеличением Actinomycetales, Micrococcaceae и Streptococcaceae, которые представляют собой изменения, которые ранее были связаны с дисбактериозом и повышенной восприимчивостью к инфекции Clostridium difficile.Согласованные результаты показали, что ИПП, метформин, НПВП, опиоиды и нейролептики были связаны либо с увеличением количества представителей класса Gammaproteobacteria (включая Enterobacter, Escherichia, Klebsiella и Citrobacter), либо членов семейства Enterococcaceae, которые часто являются патогенами, изолированными от инфекций кровотока в критических условиях. больные пациенты. Мы также обнаружили, что лечение антипсихотиками, обычно связанное с увеличением индекса массы тела, характеризовалось снижением соотношения Bacteroidetes: Firmicutes в микробиоме кишечника, что напоминает тенденции, наблюдаемые у пациентов с ожирением.Выводы: Лекарства, отпускаемые по рецепту, не содержащие антибиотики, оказывают заметное влияние на общую архитектуру кишечного микробиома. Дальнейшие исследования должны быть направлены на определение биомаркеров дисбактериоза, вызванного конкретными лекарствами, и, возможно, адаптировать живые биотерапевтические препараты для борьбы с этим дисбиозом, вызванным лекарствами. Многие другие часто назначаемые препараты также должны быть исследованы, чтобы лучше понять связь между этими препаратами, микробиомом и состоянием здоровья.
Новые рубежи в лечении метаболических заболеваний
Поддержание здорового метаболизма человека зависит от симбиотического консорциума, состоящего из бактерий, архей, вирусов, грибов и эукариотических клеток-хозяев во всем желудочно-кишечном тракте человека.Сообщества микробов обеспечивают ферментативный механизм и метаболические пути, которые способствуют перевариванию пищи, метаболизму ксенобиотиков и производству различных биоактивных молекул. К ним относятся витамины, аминокислоты, короткоцепочечные жирные кислоты (SCFA) и метаболиты, которые необходимы для взаимосвязанных путей гликолиза, цикла трикарбоновых кислот / Кребса, окислительного фосфорилирования (OXPHOS) и метаболизма аминокислот и жирных кислот. Недавние исследования выяснили, как питательные вещества, питающие метаболические процессы, влияют на то, как иммунные клетки, в частности, макрофаги, реагируют на различные стимулы в физиологических и патологических условиях, активируются и приобретают особую функцию.Два основных воспалительных фенотипа макрофагов контролируются за счет различного потребления глюкозы, глутамина и кислорода. Фенотип M1 запускается сигналом поляризации от бактериального липополисахарида (LPS) и провоспалительных цитокинов Th2, таких как интерферон- γ , TNF- α и IL-1 β , или оба, тогда как фенотип M2 запускается цитокинами Th3 такие как интерлейкин-4 и интерлейкин-13, а также противовоспалительные цитокины, IL-10 и TGF β или глюкокортикоиды.Утилизация глюкозы и производство химических медиаторов, включая АТФ, активные формы кислорода (АФК), оксид азота (NO) и НАДФН, поддерживают эффекторную активность макрофагов M1. Дисбактериоз – это нарушение баланса комменсальных и патогенных бактерий и выработки микробных антигенов и метаболитов. Теперь известно, что продукты, полученные из кишечной микробиоты, вызывают низкую воспалительную активацию тканевых макрофагов и способствуют метаболическим и дегенеративным заболеваниям, включая диабет, ожирение, метаболический синдром и рак.Здесь мы обновляем информацию о возможном взаимодействии дисбактериоза микробиома кишечника хозяина и метаболических заболеваний. Мы также обобщаем достижения в области фекальной терапии, пробиотиков, пребиотиков, симбиотиков, а также питательных веществ и низкомолекулярных ингибиторов ферментов метаболического пути в качестве профилактических и терапевтических средств при метаболических заболеваниях.
1. Введение
Микробиомы человека – это коллективные геномы бактерий, архей, вирусов, простейших и грибов, которые совместно обитают в нескольких экосистемах человеческого тела (Bäckhed et al.[1], Белизарио и Наполитано [2]). Взрослый мужчина весом 70 кг может содержать до 3,8 × 10 13 бактерий, что равно количеству клеток в организме взрослого человека (Sender et al. [3]). Бактерии классифицируются морфологически и биохимически на основе различных свойств, включая тип стенки, форму, потребность в кислороде (анаэробный или аэробный), продукцию эндоспор, подвижность и их метаболизм. Бактерии также классифицируются по филогенетическому разнообразию вариабельных нуклеотидных последовательностей малых субъединичных оперонов рибосомной РНК или генов 16S и 18S рРНК [1, 2].
В рамках проекта «Микробиом человека» (HMP) были определены критерии высококачественного и всестороннего метагеномного анализа генетического материала, извлеченного непосредственно из различных участков человеческого тела, для определения относительной численности микробов множества штаммов и видов разных типов в физиологических условиях. [4–6]. Достижения в области вычислительной техники позволили изучить общедоступные человеческие метагеномы на основе филогенетической кластеризации и сборки бактериальных геномов в таксономический домен, царство, тип, класс, порядок, семейство, род и виды [4–8].Анализ различных наборов данных микробиома человека выявил огромное разнообразие как популяций, так и отдельных людей на протяжении эволюции и жизни [7–9]. Микробиота кишечника здоровых людей состоит из постоянных и преходящих видов и подвидов микробов-кандидатов более 17 бактериальных типов, принадлежащих Firmicutes (> 70%), Bacteroidetes (> 30%), Proteobacteria (<5%), Actinobacteria (<2%). ), Fusobacteria и Verrucomicrobia (<1%) и другие типы. Новая сборка бактериального генома и таксономическое профилирование на основе 1550 геномов, собранных из метагеномов (MAG), позволили выявить около 70 000 геномов бактерий и архей, а также новые виды, которые находятся в стадии глубокого исследования [6–8].Обычный набор преобладающих видов микробов, обнаруженных в нормальном стуле человека, включает виды Clostridiales , такие как Coprococcus , Ruminococcus , Eubacterium , Bacteroides dorei и fragilis и Alistipes finegoldiider и Alistipes finegoldiider . [7, 8]. Полностью широкое таксономическое распределение, микробная эволюция и метаболизм видов бактерий в отношении калорийной нагрузки и усвоения питательных веществ послужили объединению филотипов на уровне видов в основные энтеротипы человека [9–12].Преобладающий энтеротип человека типа 1 характеризуется высокими уровнями Bacteroides , а тип 2 – несколькими Bacteroides , но высокими уровнями Prevotella . Они, соответственно, связаны с людьми, потребляющими либо большое количество животного белка (тип 1), либо углеводов (тип 2).
Желудочно-кишечный тракт обладает собственной нервной системой, известной как кишечная нервная система. Эта система взаимодействует с центральной нервной системой через нервы, такие как блуждающий нерв, нейромодуляторы и нейротрансмиттеры симпатических и парасимпатических ветвей вегетативной нервной системы [1].Бактериальное богатство и разнообразие микробиоты ЖКТ играют центральную роль в нормальных метаболических и иммунологических функциях тканей и органов [1, 2]. Здесь мы расскажем о различных исследованиях, изучающих роль микробиомов, питательных веществ и метаболитов в функции иммунных клеток, этиологии воспалительных и метаболических заболеваний, включая широкий спектр их механизмов. Мы также описываем, почему и как новые диетические и фармакологические стратегии, включая трансплантацию фекалий, пробиотики, пребиотики и малые молекулы, могут помочь лечить и модулировать типы типов на уровне видов и способствовать восстановлению микробиомов, вызывающих метаболические синдромы.
2. Микробиота кишечника контролирует метаболические физиологические состояния хозяина
Микроорганизмы в кишечнике выполняют свои функции в основном через ферментные пути, чтобы переваривать сложные пищевые углеводы и белки [13, 14]. Микробиота кишечника обеспечивает аминокислоты с разветвленной цепью лейцин, изолейцин и валин, и особенно глицин, который необходим для синтеза глутатиона – основного внутриклеточного антиоксиданта и детоксифицирующего агента, необходимого для многих биологических функций организма-хозяина.Бактерии кишечника синтезируют большое количество сигнальных молекул с низким молекулярным весом, включая метан, сероводород и неосновные метаболиты [13, 14]. Эти продукты могут включать или выключать как гены хозяина, так и гены вирулентности и метаболизма микробов. Микроорганизмы также воспринимают различные сигналы окружающей среды, включая гормоны хозяина и питательные вещества, и реагируют на них посредством дифференциальной регуляции генов и адаптации к нише [13, 14].
Поддержание стабильной ферментативной микробиоты кишечника требует диеты, богатой цельными растительными продуктами, особенно богатыми клетчаткой [13, 14].Эти субстраты обрабатываются ферментами кишечной микробиоты, такими как гликозидгидролазы и полисахаридные лиазы, с образованием полиаминов, полифенолов и витаминов B и K. В анаэробных условиях виды, принадлежащие к роду Bacteroides и к Clostridiaceae и Семейства Lactobacillaceae , в частности штаммы Citrobacter и Serratia , продуцируют короткоцепочечные жирные кислоты (SCFA), которые представляют собой летучие жирные кислоты, способные преодолевать гематоэнцефалический барьер через переносчики монокарбоксилатов.SCFAs, продуцируемые кишечными бактериями, представляют собой ацетат (2 атома углерода), пропионат (3 атома углерода) и бутират (4 атома углерода), и их молярные отношения варьируются от 3: 1: 1 до 10: 2: 1 соответственно. Большинство SCFAs метаболизируются до CO 2 . Бутират действует на колоноциты, бокаловидные клетки и клетки Панета и обеспечивает энергию для клеточного метаболизма и регулирует апоптоз, клеточную дифференцировку и химическую модификацию ядерных белков и нуклеиновой кислоты. Ацетат и пропионат попадают в кровоток и поглощаются печенью и периферическими органами, где они могут действовать как субстраты для глюконеогенеза и липогенеза [14, 15].Рецепторы, связанные с G-белком (GPR), GPR41 и GPR43, также называемые рецепторами свободных жирных кислот 2 и 3 (FFARs 2/3), присутствующие во многих тканях, включая жировую ткань, энтероэндокринные клетки кишечника и воспалительные клетки, действуют как основные рецепторы SCFAs [14, 15]. В определенных физиологических условиях SCFAs могут индуцировать секрецию глюкагоноподобных пептидов (GLP-1 и GLP-2) и пептида YY (PYY). GLP1 стимулирует β клеток поджелудочной железы к выработке инсулина, тогда как PYY ингибирует всасывание питательных веществ в просвете кишечника, а также контролирует аппетит.Микробиота кишечника способствует отложению жира посредством регуляции ядерного фарнезоидного X-рецептора (FXR), рецептора желчных кислот, который отвечает за регуляцию синтеза желчных кислот и накопление триглицеридов в печени [16]. Желчные кислоты, например дезоксихолевая кислота, обладают противомикробным действием на микробы кишечника, а также индуцируют синтез антимикробных пептидов эпителиальной тканью кишечника [17]. Более того, микробиота превращает карнитин и холин в триметиламин и, таким образом, напрямую регулирует биодоступность холина и косвенно накопление триглицеридов в печени.Микробиота кишечника также способствует усвоению кальция, магния и железа. Высокая или низкая продукция SCFAs, метаболитов триптофана, ГАМК, норадреналина, дофамина, ацетилхолина и 5-гидрокситриптамина (серотонина) связана с различными воспалительными и метаболическими заболеваниями и нервно-психическими расстройствами [18]. Некоторые из этих факторов действуют как основные нейротрансмиттеры и модуляторы оси мозг-кишечник, а серотонин играет центральную роль в сексуальности, наркозависимости, аппетите, эмоциях и реакции на стресс [18].
Тысячи производных микробиоты метаболитов с известными и неизвестными функциями были идентифицированы как компоненты метаболома человека [19–21]. Микробиота ЖКТ производит большое количество эпигенетически активных метаболитов, таких как фолат и витамины A и B (включая рибофлавин (B 2 ), ниацин (B 3 ), пантотеновую кислоту (B 5 ), пиридоксин (B 6). ), фолиевой кислоты (B 9 ) и кобаламина (B 12 )), которые регулируют активность ферментов, модулирующих хроматин, и генетические ответы на сигналы окружающей среды [22].Ацетил-КоА, продуцируемый рядом метаболических процессов, является донором ацетила для модификации гистонов (ацетилирование и деацетилирование), катализируемой ацетилтрансферазами гистонов. Глицин, серин и метионин являются субстратами для ферментов метилирования и деметилирования ДНК. Следовательно, изменения микробиоты кишечника могут приводить к эпигеномным изменениям не только непосредственно в соседних клетках кишечника, но и в отдаленных клеточных клонах, таких как гепатоциты и адипоциты [22]. Наконец, бактерии могут подавлять рост своих конкурентов с помощью микробной коммуникации на большие расстояния, посредством высвобождения метаболитов и пептидов, чувствительных к кворуму, что считается биологической стратегией для поддержания плотности комменсальных видов и устранения патогенных бактерий [23, 24].
3. Микробиота кишечника управляет иммунологическими функциями хозяина
Коллекция из 100-400 × 10 12 бактерий обитает и живет в мутуалистических отношениях в желудочно-кишечном тракте человека [3]. Двойной слизистый слой GI образован сильно O-гликозилированными белками муцина, кодируемыми геном MUC2 из семейства белков муцина. Большинство бактерий толстой кишки плотно прикреплены к внешнему слою слизи, а внутренний слой образует физический барьер, ограничивающий контакт бактерий с эпителием.Большинство видов микробов в желудочно-кишечном тракте передаются младенцам в раннем возрасте через материнское молоко, которое содержит преимущественно видов Bifidobacteria и Lactobacillus [25, 26]. По мере перехода от младенчества к взрослой жизни увеличение источников пищи стимулирует сложность и разнообразие бактериальных сообществ родов Bacteroides , Parabacteroides (Bacteroidetes) и Clostridium (Firmicutes) [1, 2, 25, 26 ]. Плотность бактерий в тощей / подвздошной кишке (<10 5 ) и в толстой кишке прогрессивно увеличивается по сравнению с желудком и двенадцатиперстной кишкой, а самые высокие таксоны и плотность клеток присутствуют в толстой кишке, которая содержит 10 9 -10 12 колониеобразующих единиц на мл (99% от общей популяции ЖКТ).Это анаэробы, такие как Bacteroides , Porphyromonas , Bifidobacterium , Lactobacillus и Clostridium . Анаэробные бактерии и чувствительные к кислороду микробы способны продуцировать короткоцепочечные жирные кислоты в 1000 раз по сравнению с факультативными аэробными бактериями, такими как E. coli . Нарушение динамической взаимосвязи между хозяином и микробными сообществами вызывает дисбиоз, что представляет собой бактериальный дисбаланс между соотношениями аэробных и факультативно-анаэробных бактерий [1, 2].Гипоксия предотвращает рост патогенных факультативных анаэробов, таких как E. coli и Salmonella . Разрыв кишечного барьера, спровоцированный дисбактериозом, приводит к локальному и системному воспалению [1, 2, 27]. Исследование Byndloss et al. недвусмысленно продемонстрировано, что дисбактериоз может быть вызван высоким уровнем кислорода и нитратов, которые являются соединениями, способствующими росту Escherichia и Salmonella видов [28]. Многие заболевания, включая воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), синдром раздраженного кишечника (СРК), диабет, ожирение и рак, связаны со специфическим бактериальным дисбиозом [29–31].Возможные временные изменения видов микробиоты, например, за счет уменьшения количества противовоспалительных видов, таких как Faecalibacterium prausnitzii и Akkermansia muciniphila , которые преобладают у здоровых людей, или за счет размножения потенциально провоспалительных бактерий, таких как Bacteroides и Ruminococcus gnavus , могут способствовать прогрессированию и хронизации заболевания [29–32]. Сравнительные исследования на моделях худых и страдающих ожирением животных показали, что низкое соотношение Bacteroidetes / Firmicutes является признаком ожирения [33].Firmicutes в значительной степени зависят от пищевых углеводов, тогда как Proteobacteria полагаются на белки как на источник углерода. Например, Akkermansia muciniphila – это бактерия, разлагающая муцин, в типе Verrucomicrobia , которая присутствует в большом количестве у здоровых людей, но присутствует в меньшем количестве у пациентов с воспалительными и желудочно-кишечными заболеваниями, ожирением и диабетом 2 типа. (T2D) [34]. Фактически, различные микробные сообщества и механизмы могут определять восприимчивость хозяина к заболеваниям и влиять на клинические исходы [35].
Кишечная микробиота играет критически важную роль в иммунной системе, контролируя развитие и функциональность кишечных лимфоидных тканей (GALT), включая пейеровы бляшки, изолированные лимфоидные фолликулы и мезентериальные лимфатические узлы [30, 31, 36, 37] . Микробы и их продукты необходимы иммунной системе, чтобы отличать себя от чужого (захватчиков) на раннем этапе жизни, а также для активации и поддержания врожденных гемолимфоидных клеток (ILC1, 2 и 3), естественных киллеров (NK), цитотоксических и нецитотоксических и лимфоидные клетки-помощники [36–39].NK-клетки и ILC1 продуцируют большие количества IFN- γ , антимикробных пептидов (AMP), гранулизина, дефенсинов, лизоцима и Reg III γ , которые вместе играют критически важные функции в регуляции микробной экологии и иммунного надзора [24, 31, 39, 40]. Например, полисахарид A, α -галактозилцерамид и метаболиты триптофана, продуцируемые микробными сообществами, стимулируют иммунные клетки к выработке интерлейкина-22, Reg3 , γ , IgA и интерлейкина-17 [37].IgA – один из важных компонентов врожденного ответа, предотвращающего вторжение микроорганизмов в кровообращение [30]. Т-хелперные (Th) 17-клетки и регуляторные Т-клетки (Treg) представляют собой антиген-специфические популяции, которые реагируют на трансформирующий фактор роста β и ретиноевую кислоту и контролируют иммунную толерантность [38, 39]. Этот контроль иммунной системы всего организма кишечными бактериями, по-видимому, является сложной структурой, поскольку потеря определенного вида может привести к чрезмерной реакции или подавлению врожденного иммунного ответа [27, 35, 36].
Множество мембранных и внутриклеточных рецепторов, называемых «рецепторами распознавания образов» или PRR, экспрессируемых на эпителиальных и иммунных клетках, действуют как сенсоры бактериальных и клеточных продуктов, которые называются патоген-ассоциированными молекулярными структурами (PAMP) и связанными с повреждениями молекулярными структурами. паттерны (DAMPs) [41, 42]. PAMP и DAMP, такие как липополисахариды (LPS), липид A, пептидогликаны, флагеллин, микробная РНК / ДНК, а также компоненты клетки-хозяина, такие как мочевая кислота, HMGB1 (белок группы 1 с высокой подвижностью), двухцепочечная ДНК, и митохондриальные, распознаются членами семейства Toll-подобных рецепторов (TLR) и ядерными доменами олигомеризации рецепторов семейства NOD / NLR [41, 42].Внеклеточные и внутриклеточные комплексы, образованные DAMP, PAMP и рецепторами NOD / NLR, составляют инфламмасомы [43]. Эти цитозольные комплексы связываются с адаптерным белком ASC (ассоциированный с апоптозом пятнистый белок) и провоспалительными протеазами семейства каспаз: каспаза 1, каспаза 11, каспаза 4 и каспаза 5 [43]. После активации инфламмасом происходит выработка интерлейкинов IL-1 , β и IL-18. Эти цитокины увеличивают синтез других цитокинов, таких как TNF-, α , IL-6, IL-17, IL-22 и IL-23, а также некоторых активных химических медиаторов воспаления [43].
Различные исследования с использованием генно-дефицитных моделей мышей определили прямое и сложное взаимодействие бактериального дисбиоза, генетических факторов и факторов окружающей среды [35, 36, 44]. Многие воспалительные заболевания вызваны мутациями или утратой некоторых генов врожденного ответа в лимфоидных тканях и более мелких пейеровских бляшках и мезентериальных лимфатических узлах [38, 39]. Компоненты инфламмасом, такие как MyD88, TLR, NOD, NLrp3 / 6, ASC, а также каспаза 1 и каспаза 11, как известно, контролируют дисбактериоз кишечника [29, 38, 39, 45, 46].Например, трансгенные мыши NOD1 – / – и NOD2 – / – имеют повышенную восприимчивость не только к воспалительному заболеванию кишечника, но также к диабету 1 типа и раку [38, 39, 45, 46]. Условия содержания животных и состав микробиоты, обусловленный диетой, являются некоторыми примерами, которые могут быть ответственны за фенотипические различия штаммов у трансгенных животных [47, 48]. У мышей без зародышей (GF) наблюдаются недоразвитые лимфоидные ткани, нарушение функции Т- и В-клеток и снижение выработки Т-клеток CD4 + и антител.Их клетки Th27 и Treg менее эффективны в борьбе с инфекцией. Колонизация мышей GF с ограниченным числом видов бактерий (модели мышей-гнотобиотов) может восстановить иммунологические функции [47, 48]. Фенотипы, наблюдаемые на этих моделях мышей, не всегда наблюдаются в исследованиях на людях. Важно отметить, что 85% видов микробиома мышей не были обнаружены в микробиомах человека [49, 50]. Более того, гуманизация мышиных моделей клетками человека или человеческой микробиотой не может адекватно отображать весь спектр соответствующих фенотипов болезней человека [47, 48].
На рисунке 1 показаны основные классы молекул, метаболитов и питательных веществ, продуцируемых видами бактерий, иммунными клетками, тканями и органами, которые регулируют динамическое взаимодействие между клетками-хозяевами и микробиомом кишечника, а также терапевтические стратегии для контроля дисбактериоза и заболеваний.
4. Иммунометаболизм и пути перепрограммирования митохондрий
Митохондрии служат двигателем клетки, производя и высвобождая критические сигналы в окружающую среду и синтезируя АТФ, энергию тела, необходимую для метаболических процессов [51].Биоэнергетические пути гликолиза, цикл трикарбоновой кислоты (TCA) (также известный как цикл Кребса и цикл лимонной кислоты), метаболизм жирных кислот и аминокислот являются центральными метаболическими процессами для полного окисления всех питательных веществ в митохондриях [51, 52 ]. Клетки используют аэробный гликолиз для производства пирувата, производного от глюкозы, который превращается в ацетилкофермент А (ацетил-КоА). Молекулы ацетил-КоА, полученные из метаболизма глюкозы, глутамина или жирных кислот, входят в цикл TCA и превращаются в CO 2 , NADH и FADH 2 во время окислительного фосфорилирования (OXPHOS). OXPHOS происходит через прохождение электронов через ряд молекулы-носители, называемые цепью переноса электронов, с помощью переносчиков электронов, таких как NAD (P) H и FADH 2 , которые служат субстратом для генерации аденозинтрифосфата (АТФ) в митохондриальном матриксе [51, 52].Электроны передаются от НАДН к О 2 через три белковых комплекса: НАДН-дегидрогеназа, цитохромредуктаза и цитохромоксидаза. Электронный транспорт между комплексами происходит через другие мобильные переносчики электронов, убихинон и цитохром c. Вновь синтезированный АТФ переносится в цитозоль транслоказой аденин-нуклеотида в обмен на АДФ. Ацетил-КоА является предшественником синтеза холестерина и жирных кислот, которые включены в клеточные плазматические мембраны.
Иммунометаболизм включает в себя центр биохимической активности иммунных клеток для модуляции профиля экспрессии генов и переключения метаболических путей и их ключевых ферментов [53]. После стимулирующего сигнала различные иммунные клетки, в частности, макрофаги, DC и Т-клетки, демонстрируют различные метаболические пути перепрограммирования, способствующие их активации, выживанию и образованию клонов [53]. Это перепрограммирование метаболических путей лучше всего охарактеризовано в макрофагах и показано на рисунке 2.Основополагающее исследование Newsholme et al. привело к открытию того, что скорость потребления глюкозы, глутамина и жирных кислот и ферментативная активность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, 6-фосфоглюконатдегидрогеназы, цитратсинтазы, оксоглутаратдегидрогеназы и глутаминазы различаются в покоящихся и вызванных (воспалительных) макрофагах. [54]. Их исследование показало, что вся глюкоза, используемая воспалительными макрофагами, превращалась в лактат и очень мало ее окислялось [54, 55]. С тех пор переход от окислительного фосфорилирования (OXPHOS) к гликолизу и глутаминолизу рассматривается как путь метаболического репрограммирования воспалительных клеток.Примечательно, что макрофаги, Т-клетки и среди других иммунных клеток используют гликолиз для быстрого производства радикальных форм кислорода (АФК), используемых для ограничения инфекции. Гликолиз также обеспечивает быстрое производство АТФ и промежуточных продуктов метаболизма для синтеза рибозы для нуклеотидов и аминокислот для биосинтеза РНК и ДНК белков макрофагами. Гликолиз является предпочтительным путем активации дендритных клеток, CD4 + Т-хелперов 1 (Th2), Th3 и Th27 клеток, NK-клеток и цитотоксических клеток CD8 + [51, 52].Интересно, что эта метаболическая адаптация к аэробному гликолизу (в присутствии кислорода) была впервые описана как отличительный признак опухолевых клеток Warburg et al. в основополагающем отчете, опубликованном 60 лет назад [56].
Нестимулированные макрофаги с фенотипом M0 и маркерами поверхности дифференцировки CD68 + / CD80 / low / CD206 high приобретают и демонстрируют фенотип M1 (CD68 + / CD80 / low / CD206 низкий ) или фенотип M2 (CD68 + / CD80 высокий / CD206 / низкий ) после переключения их метаболизма и функции в ответ на стимулы или сигналы поляризации, которые инициируют про- или противовоспалительный ответ [57].Клетки M1 проявляют Th2-ориентированные провоспалительные эффекторные свойства и способствуют повреждению тканей и противомикробной и противоопухолевой устойчивости, тогда как клетки M2 проявляют функции ремоделирования и восстановления тканей, способствуют заживлению ран, ангиогенезу и устойчивости к паразитам, а также способствуют росту опухолей. Перепрограммирующие метаболические пути в макрофагах M1 / M2 изменяют их функции, включая продукцию цитокинов, фагоцитоз и презентацию антигена [58–60]. Классический путь активации или путь репрограммирования в макрофагах M1 способствует накоплению цитрата и высокой продукции NO, ROS, цитокинов и простагландинов [60, 61].Макрофаги M1 высвобождают АФК и NO в фагосомах, где они способствуют уничтожению патогенов. Цитокины Th3, такие как IL-4 и IL-13, регулируют альтернативный путь макрофагов или путь репрограммирования M2. Основная особенность путей репрограммирования M2 состоит в том, что цикл TCA связан с окислительным фосфорилированием, β -окислением жирных кислот и митохондриальным биогенезом. Кроме того, макрофаги M2 не производят NO. Важно учитывать, что макрофаги M2 проявляют различные различные формы (M2a, b и c) в зависимости от местной тканевой среды и воздействия раздражителей [57].
Образование промежуточных продуктов UDP-GlcNAc способствует гликозилированию M2-ассоциированных рецепторов, таких как рецептор маннозы [60]. Таким образом, фенотипы макрофагов M1 и M2 могут контролироваться либо кислородом и питательными веществами, либо цитокинами и сигналами, опосредованными повреждениями и патогенами молекулярных паттернов (DAMP- и PAMP-) [60]. Эти события контролируются сигнальными и транскрипционными путями, индуцируемыми каноническими регуляторами клеточного метаболизма, такими как фактор транскрипции C-myc, коактиваторные белки, такие как PPAR γ и PGC-1 β (рецептор, активируемый пролиферацией пероксисом γ , коактиватор 1 β ) и сигнальные пути, управляемые AMPK (5-аденозинмонофосфат-активируемая протеинкиназа), mTORC1 / 2 (мишень для комплексов рапамицина млекопитающих) и STAT6 (преобразователь сигнала и активатор транскрипции) [51, 52 ].Подробный обзор метаболических путей макрофагов, фенотипических и функциональных исходов описан в другом месте [62].
В 2013 году Tannahil et al. сообщили, что экспрессия мРНК IL-1 β в макрофагах M1, стимулированных LPS, приводит к активации фактора транскрипции, индуцированного гипоксией, фактора 1 α (HIF1 α ) зависимым от гликолиза образом [63]. HIF1 α взаимодействует с изоферментом M2 пируваткиназы (PKM2) и способствует экспрессии индуцированных HIF1 α генов, необходимых для гликолиза [64].Активация эффекта Варбурга (гликолиза) в LPS-стимулированных макрофагах вызывает накопление промежуточных продуктов цикла TCA, в частности, сукцината, малата и фумарата, из-за отклонения потока или «точки разрыва» пути цикла Кребса ( см. рисунок 2). Сукцинат выполняет множество иммунологических функций [52, 53, 63]. Окисление сукцината ферментом сукцинатдегидрогеназой (SHD), который превращает сукцинат в фумарат, стимулирует производство ROS из комплекса II в митохондриях, процесс, называемый обратным переносом электронов (RET).Макрофаги отвечают на активацию HIF-1 α через АФК и повышают экспрессию IL-1 β [58]. Ингибирование SDH диметилмалонатом подавляет экспрессию IL-1 β , одновременно увеличивая продукцию иммуносупрессивного цитокина IL-10 [52, 63].
Итаконат является одним из важных метаболитов, образующихся при втором отклонении потока или «точке разрыва» пути цикла Кребса во время перехода макрофагов из неактивного в провоспалительное состояние [65]. Итаконат представляет собой ненасыщенную дикарбоновую кислоту, продуцируемую экстрамитохондриальным ферментом цис-аконитат-декарбоксилазой, кодируемым иммунно-чувствительным геном 1 ( Irg1 ).Этот фермент превращает цис-аконитат (полученный из цитрата) в итаконовую кислоту. Одним из замечательных эффектов, наблюдаемых после лечения итаконатом, является снижение экспрессии цитокинов IL-1 β , IL-6 и iNOS [65]. Исследования с использованием макрофагов, полученных из костного мозга мыши (BMDM) и клеток RAW-264.7, стимулированных LPS и цитокинами, показали, что отсутствие (нокдаун) гена Irg приводит к нарушению субстратного фосфорилирования (SLP) митохондрий [66 ]. SLP – это метаболическая реакция, которая приводит к образованию ATP или GTP путем прямого переноса фосфатной группы на ADP или GDP от другого фосфорилированного соединения.Введение итаконата (0,5–2 мМ) обращает эту реакцию вспять [66]. Исследования с использованием трансгенных мышей и иммунных клеток, дефицитных по гену Irg 1, показали, что итаконат действует как эндогенный ингибитор сукцинатдегидрогеназы и что такое ингибирование вызывает накопление сукцината [67]. В совокупности эти исследования подтвердили, что итаконат регулирует уровни сукцината, митохондриальное дыхание и выработку воспалительных цитокинов и, следовательно, действует как важный регулятор активации макрофагов.Кроме того, итаконовая кислота обладает антимикробной активностью и убивает непосредственно внутриклеточные Salmonella typhimurium , Legionella pneumophila и Mycobacterium tuberculosis ; таким образом, он защищает от заражения. Цитотоксический эффект связан с ингибированием фермента изоцитратлиазы [68]. Изоцитратлиаза регулирует специфический для бактерий метаболический путь, известный как глиоксилатный шунт, в котором ацетил-КоА превращается в сукцинат для синтеза углеводов.По этому пути изоцитрат расщепляется ферментом ICL (кодируемым aceA) с образованием глиоксилата и сукцината, которые повторно входят в цикл TCA после стадий окислительного декарбоксилирования. Таким образом, глиоксилатный шунт действует как путь выживания микробов [66–68].
5. Дисбиоз кишечника, связанный с метаболическими заболеваниями
Исследования взаимосвязи между кишечными микробами, ожирением, инсулинорезистентностью и метаболическим синдромом показали сложное взаимодействие между диетой хозяина, генетикой и динамикой состава микробиома [49, 69, 70] .Серия экспериментов показала, что хронический воспалительный процесс, связанный с перемещением ЛПС кишечных бактерий в кровоток, вызывает «тихую» метаболическую эндотоксемию и, в конечном итоге, расстройства, связанные с ожирением [71–73]. Признаки клинических проявлений метаболического синдрома включают центральное ожирение, высокое кровяное давление и высокий уровень сахара в крови и триглицеридов сыворотки, которые являются наиболее значительными факторами развития инсулинорезистентности, диабета 2 типа, гипертонии и жировой болезни печени.Лица, активно колонизированные бактериями и археями из родов Faecalibacterium , Bifidobacterium , Lactobacillus , Coprococcus и Methanobrevibacter , имеют значительно меньшую тенденцию к развитию метаболических нарушений и воспалений и, в свою очередь, к диабету 2 типа. сердечно-сосудистые нарушения [49, 73]. Эти виды являются более высокими продуцентами SCFAs и перекиси водорода, которые, как известно, ингибируют образование биопленок патогенными видами, включая Staphylococcus aureus и E.coli [73].
Ожирение связано с поведенческими факторами и факторами окружающей среды, такими как чрезмерное потребление высококалорийной пищи и малоподвижный образ жизни [49, 73–75]. Первые ключи к разгадке роли микроорганизмов в энергетическом гомеостазе и ожирении появились в исследованиях на стерильных животных [76]. Остается ответить на несколько важных вопросов о сложном взаимодействии между хозяином и микробами в патофизиологии ожирения [49, 74, 75]. Исследования на генетических и индуцированных диетой моделях ожирения на мышах подтвердили, что соотношение Firmicutes и Bacteroidetes увеличивается у тучных животных по сравнению с контрольными животными, не страдающими ожирением [33, 49, 77].Более высокое соотношение Firmicutes к Bacteroidetes было также обнаружено в клинических исследованиях, в которых оценивали здоровых добровольцев с избыточной массой тела и ожирением [33], при этом было обнаружено высокое общее количество SCFAs в кале [78]. Мышиные и человеческие модели продемонстрировали обратную связь между колонизацией A. muciniphila и воспалительными состояниями. Фактически А . muciniphila присутствует в низких количествах у людей, страдающих ожирением, диабетом и кардиометаболическими заболеваниями, что подтверждает их роль в качестве штамма против ожирения [79].
Роль оси желудочно-кишечного тракта гипоталамо-гипофиз-надпочечники в предрасположенности к ожирению до сих пор не полностью изучена [18, 70]. Недавно в одном исследовании описывалась взаимосвязь диеты с высоким содержанием жиров и уровней ацетата, продуцируемого кишечной микробиотой, на модели крыс [80]. Авторы пришли к выводу, что хронический обмен ацетата активирует парасимпатическую нервную систему, которая координирует секрецию стимулированного глюкозой инсулина, грелина и гиперфагии. Они пришли к выводу, что вместе эти факторы способствуют развитию ожирения [80].Ожирение, вызванное диетой с высоким содержанием жиров, также приводит к хроническому воспалению гипоталамуса низкой степени и активации как микроглии, так и астроцитов [81]. Исследование на мышиной модели предполагает, что ацетат накапливается в гипоталамусе. Это соединение играет центральную роль в предотвращении набора веса за счет аноректического эффекта [82]. Нейро-иммуно-эндокринный путь имеет решающее значение для гомеостаза глюкозы и контроля ожирения у людей с ожирением, восстанавливающихся после бариатрической хирургии [80]. После бариатрической хирургии с помощью методов обходного желудочного анастомоза по Ру (RYGB) модели людей и животных меняют пищевые предпочтения [83, 84].Обычно производное жирной кислоты под названием олеоилэтаноламид (OEA) образуется после приема жирной пищи. OEA может напрямую активировать рецепторы PPAR- α , которые отвечают за обеспечение насыщения через блуждающий нерв и высвобождение дофамина в головном мозге [84]. Животные с ожирением с подавлением дофамина демонстрируют низкий уровень OEA в головном мозге. После операции RYGB у этих животных повышается уровень экспрессии OEA и рецептора дофамина 1 (D1R), что способствует сдвигу в передаче сигналов по оси GI-мозг. Это приводит к резкому изменению пищевого поведения животных, в том числе к предпочтению нежирной пищи [84].Известно также, что RYGB глубоко влияет на секрецию многих желудочно-кишечных гормонов, включая грелин и GLP-1 [83]. Введение экзогенного GLP-1 или аналога GLP-1 способствует снижению веса и регуляции глюкозы у пациентов с СД2. Примечательно, что метформин, препарат, используемый для лечения СД2, может увеличивать количество бактерий, продуцирующих бутират, и тем самым способствовать восстановлению здорового микробиома [85]. Вместе эти открытия открыли новые перспективы для будущих методов лечения, направленных на улучшение здоровья за счет воздействия на основные клетки-хозяева, микробы и метаболиты, полученные из микробиома.
6. Нацеливание на дисбактериоз кишечной микробиоты и метаболические пути
6.1. Пробиотики и пребиотики
Иммунолог Эли Мечников был первым, кто заявил, что употребление ферментированного молока (т.е. йогурта), приготовленного с использованием Bacillus bulgaricus , улучшает здоровье и продлевает продолжительность жизни. Он предвидел рациональное использование пробиотиков из живых микроорганизмов с пользой для здоровья за счет изменения микробиома кишечника [86]. Lactobacillus plantaram и Bifidobacterium – это пробиотические бактерии, способные модулировать негативные эффекты диеты с высоким содержанием жиров и даже управлять иммунологическими реакциями, опосредованными воспалительными заболеваниями [25, 38, 45]. Bifidobacterium и Lactobacillus являются продуцентами фолиевой кислоты в кишечнике. Lactobacillus rhamnosus в сочетании с Lactobacillus gasseri и Bifidobacterium lactis может снизить прибавку в весе, в частности ожирение жировой ткани, у людей [87]. Исследования эффектов A. muciniphila , живого или пастеризованного, на мышах, получавших диету с высоким содержанием жиров, показали, что небольшой белок Amuc_1100 (30 кДа) активирует TLR2, что способствует развитию иммунного ответа на здоровье кишечника [79].
Известно, что диетические пребиотики обеспечивают иммунную и метаболическую пользу хозяину [14, 86]. Плохо усваиваемые углеводы, такие как некрахмальные полисахариды, резистентный крахмал, неперевариваемые олигосахариды (NDO) и полифенолы, являются источником различных сахаров, включая глюкозу, галактозу, рамнозу и рутинозу. Ферменты микробиоты толстой кишки, гидролизующие углеводы, способствуют ферментации пребиотиков, которые производят водород, метан, диоксид углерода и SCFA. Когда они связаны, пробиотик и пребиотик могут избирательно стимулировать рост и активность полезных для здоровья бактерий [14, 86].Таким образом, пробиотики и пребиотики могут модулировать метаболические процессы, связанные с СД2 и расстройствами, связанными с ожирением [14, 86]. Прием инулина или олигофруктозы улучшает метаболические нарушения, связанные с ожирением, включая инсулинорезистентность и метаболическую эндотоксемию [34, 71, 79]. Эти эффекты могут быть связаны с восстановлением целостности кишечного барьера и снижением высвобождения ЛПС грамотрицательными бактериями [25, 88].
6.2. Фекальный микробный трансплантат (FMT)
Использование антибиотиков постоянно изменяет микробное сообщество кишечника [89].Высокие дозы и частота приема антибиотиков, особенно против анаэробов, таких как ванкомицин, могут нарушить и дестабилизировать нормальный микробиом кишечника. Антибиотик расширенного спектра действия вызывает чрезмерный рост Clostridium difficile и хронический рецидивирующий колит [89]. Фекальная бактериотерапия – это клиническая процедура, при которой жидкая суспензия стула от человеческого донора (члена семьи или здорового донора) инокулируется пациентам кишечника для восстановления микробиоты кишечника в рефрактерных случаях колоректальной инфекции Clostridium difficile после антибактериальная терапия [90, 91].Эти фекальные препараты могут содержать от 3,0% до 10% жизнеспособных мертвых бактерий и клеток толстой кишки и других компонентов, которые влияют на результаты трансплантации, усиливая или подавляя иммунную функцию врожденных лимфоидных клеток (ВЛК) [92]. Сегодня проводится более 150 клинических испытаний с участием FMT, в основном в США, для лечения большого количества метаболических, инфекционных и иммунологических заболеваний и осложнений, включая пациентов с трансплантированными почками и печенью, особенно с бактериальной колонизацией, устойчивой к антибиотикам или инфекция (ClinicalTrials.gov).
Исследования показали, что около 90% пациентов, получавших FMT от инфекции Clostridium difficile , были излечены, по сравнению с 31% пациентов, получавших только ванкомицин (van Nood et al. [93]). Известно, что Lactobacillus , Enterococcus , Bifidobacterium и Bacteroides проявляют ингибирующую активность против роста C. difficile . Например, вместе с FMT переносятся различные вирусы, археи, грибы, паразитические виды и метаболиты [92].Таким образом, необходимы дальнейшие исследования, чтобы подтвердить их способность потенциально способствовать развитию кишечного иммунитета хозяина при оптимизации разнообразия микробиома.
Серия исследований на животных моделях показала, что микробиом кишечника играет решающую роль в увеличении веса и ожирении [49, 50, 70]. Исследования на мышах и крысах с худым и генетическим ожирением (ob / ob) выявили большие различия в их кишечной абсорбции и составе микробиома, которые связаны с 50% сокращением Bacteroidetes и пропорциональным увеличением видов Firmicutes и Archaea [74, 75].Перенос микробиоты от толстых мышей к свободным от микробов мышам-хозяевам вызывает большее увеличение веса, чем у тех, кто получает микробиоту от худых доноров [49, 50]. Потребление большого количества жиров увеличивает проницаемость кишечника и распространение ЛПС, связанное с ожирением. Напротив, введение Bifidobaterium infantis мышам снижает продукцию провоспалительных цитокинов, одновременно способствуя приросту белой жировой ткани [68, 71]. Результаты лечения FMT людей с различными метаболическими нарушениями не были окончательными.Перенос кишечной микробиоты от худых доноров несколько повысил чувствительность к инсулину у пациентов с метаболическим синдромом [94]. Кратковременное воздействие антибиотиков может улучшить периферическую чувствительность к инсулину у небольшого числа лиц с ожирением [94]. Более того, в исследовании с 75 добровольцами с ожирением и предиабетом, которые прошли 8-дневную терапию антибиотиками (амоксициллин и ванкомицин), дисбиоз, вызванный антибиотиками, не повлиял на проницаемость кишечника, что подтверждается вариациями уровней ЛПС и экспрессии липидных метаболических ферментов [ 95].Такая неоднородность может отражать сложные взаимодействия между генетическими факторами, образом жизни и факторами окружающей среды, полученными из различных модельных систем.
6.3. Small Molecules
Ацетат, пропионат и бутират являются наиболее важными SCFAs, которые в конечном итоге вводятся в виде пероральных пищевых добавок. SCFAs, действующие как сигнальные молекулы, вызывают у человека различные физиологические эффекты [96]. Они связываются с рецепторами GPR41 и GPR43 (рецепторы свободных жирных кислот 2 и 3, FFARs 2/3) в L-клетках кишечника, сигнализируя о высвобождении GLP-1 и пептида YY [78].Примечательно, что инъекция пептидов GLP-1 стимулирует передачу сигналов инсулина в белых жировых тканях, тем самым уменьшая ожирение. SCFAs также увеличивают секрецию лептина и адипогенез, ингибируя липолиз жировой ткани. В печени пропионат действует как глюконеогенный фактор, а ацетат и бутират действуют как липогенные факторы [96]. SCFAs, в частности, пропионовая и масляная кислоты, могут напрямую предотвращать низкую воспалительную реакцию при ожирении, контролируя микробиоту кишечника [88]. Бутират, действующий на человеческие моноциты, ДК костного мозга и макрофаги, подавляет продукцию IL-12, снижает экспрессию костимулирующих молекул и блокирует транслокацию NF- κ B [37].Добавка бутирата, структурного аналога и кетонового тела β -гидроксибутирата (также известного как 3-гидроксибутират) может подавлять активность гистондеацетилаз (HDAC). HDACS способствует специфическим модификациям гистонов для регулирования транскрипции, репликации и репарации ДНК. Он также проявляет противовоспалительную активность, подавляя активацию NF- κ B и STAT1 [22–95]. Сукцинат является хорошо известным ингибитором гистоновых деметилаз (DNMT) и одиннадцати транслокационных (TET) метилцитозиндиоксигеназ, которые окисляют 5-метилцитозины, способствуя деметилированию ДНК [22].
Несколько низкомолекулярных ингибиторов метаболических путей, таких как 2-дезоксиглюкоза, дихроацетат, BPTES (бис-2- (5-фенилацетамидо-1,3,4-тиадиазол-2-ил) этилсульфид), диметилмалонат (DMM) , ротенон и метформин считаются многообещающими терапевтическими средствами [51, 52, 60]. Метформин – препарат первой линии для лечения СД2, который значительно улучшает метаболические параметры, такие как масса тела, уровень инсулина, глюкозы, лептина и С-реактивного белка в плазме [96]. Ингибируя комплекс I в дыхательной цепи митохондрий, метформин повышает уровень лактата в плазме.Лактоацидоз – критическая проблема в клинической практике. Метформин вызывает переключение с OXPHOS на аэробный гликолиз [97]. Таким образом, у лиц, принимающих метформин, выше риск развития метформин-ассоциированного лактоацидоза. Лечение метформином значительно увеличивает относительное содержание A. muciniphila в фекальной микробиоте мышей с ожирением [34]. А . muciniphila является продуцентом ацетата и пропионата посредством деградации муцина, и у пациентов с СД2, получавших метформин, увеличивается количество бактерий, продуцирующих бутират и пропионат, что, в свою очередь, может способствовать положительному эффекту метформина [85].Интересно спросить, связаны ли эффекты метформина также с путями метаболического репрограммирования макрофагов M1 / M2.
Сукцинат – сильный провоспалительный медиатор [51, 63]. DMM подавляет выработку митохондриальных АФК за счет ингибирования сукцинатдегидрогеназы (SDA), которая превращает сукцинат в фумарат. Это метаболическое изменение ограничивает продукцию IL-1 β , одновременно увеличивая синтез иммунодепрессивного IL-10 [67]. TEPP-46 и DASA-58, два низкомолекулярных ингибитора PKM2 (изофермент пируваткиназы 2), ингибируют LPS-индуцированный HIF-1 α и IL-1 β , тем самым способствуя репрограммированию макрофагов M1 в M2 [63 , 98].Таким образом, необходимы дальнейшие исследования для подтверждения этих фармакологических целей и подходов к контролю метаболических нарушений.
7. Выводы и перспективы
За последнее десятилетие секвенирование и анализ большого количества человеческих микробиомов и сборка их метаболических путей расширили наше понимание того, как бактериальные метаболиты участвуют во взаимодействиях микробов и хозяев при здоровье и болезнях. . Функциональные вариации микробиомов кишечника у разных людей показали, что анаболические и катаболические пути имеют важное значение для поддержания основных структур сообщества для гомеостаза всего тела.Появляющиеся новые биомаркеры обещают специфическое различение типов и видов, чтобы подтвердить доказательства прямого участия микробов в диабете II типа, ожирении, метаболических нарушениях, воспалительных заболеваниях кишечника и даже некоторых видах рака.
Нет сомнений в том, что дисбактериоз, изменяя метаболизм микробиома и, следовательно, метаболизм хозяина, не только влияет на воспалительные реакции и адаптивный иммунитет, но также способствует метаболическим нарушениям. Использование инновационных фармацевтических и нутрицевтических продуктов для управления микробной колонизацией и развития здорового кишечного микробного сообщества в раннем детстве и во взрослом возрасте может предотвратить возникновение распространенных воспалительных и метаболических патологий.Наконец, открытие и разработка лекарств, которые нацелены на ферменты метаболических путей, а также вызывают про- и противовоспалительные реакции иммунных клеток, в ближайшем будущем обеспечат новую передовую медицину для метаболической терапии.
Конфликт интересов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Вклад авторов
JEB, JF и MGM провели процесс обзора литературы и отобрали статьи, написали рукопись и подготовили рисунки.Авторы прочитали и утвердили окончательную рукопись.
Благодарности
Мы благодарим коллег из Университета Сан-Паулу и Клинической больницы Медицинской школы за идеи и продуктивные обсуждения. Финансовая поддержка со стороны Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (2011 / 188-37), Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (308794 / 2014-1 и 312206 / 2016-0) и Fundação de Ampaaro Estado de São Paulo (2007 / 04513-1 и 2015 / 18647-6) признателен.
Кишечный микробиом при биполярном расстройстве и ведение фармакотерапии – FullText – Neuropsychobiology 2020, Vol. 79, № 1
Аннотация
Микробиом кишечника – это сложное и динамичное сообщество комменсальных, симбиотических и патогенных микроорганизмов, которые существуют в двунаправленных отношениях с хозяином. Бактериальные функции в кишечнике играют решающую роль в функционировании здорового хозяина, и их нарушение может способствовать возникновению многих заболеваний.Взаимосвязь между кишечной микробиотой и мозгом привлекла внимание специалистов в области психического здоровья из-за растущего числа доказательств, подтверждающих связь кишечных бактерий с настроением и поведением. У пациентов с биполярным расстройством наблюдается повышенная частота желудочно-кишечных заболеваний, таких как воспалительное заболевание кишечника, которое механически связано с функцией микробного сообщества. Хотя неоднородность микробных сообществ между людьми может быть связана с риском заболевания, она также может снизить эффективность или побочные эффекты, связанные с использованием лекарств.В следующем обзоре освещаются опубликованные данные, связывающие функцию микробиоты кишечника как с риском биполярного расстройства, так и с действием лекарств, влияющих на микробиоту, воспаление и симптомы настроения.
© 2019 S. Karger AG, Базель
Введение
Биполярное расстройство (БР) – тяжелое психологическое заболевание, определяемое изменениями настроения и энергии [1]. Независимо от национальности, этнической принадлежности или социально-экономического статуса, БР поражает 1% населения мира, ассоциируется с более высокими показателями злоупотребления психоактивными веществами и сердечно-сосудистыми заболеваниями и представляет собой серьезный источник инвалидности [2-4].Этиология BD до конца не изучена. Полногеномные исследования ассоциации показывают, что шизофрения и BD генетически перекрываются, и многие идентифицированные гены риска связаны с иммунным ответом и воспалением [5-7]. Хотя генетические факторы распознаются в патогенезе BD, эти идентифицированные гены риска составляют лишь небольшую часть риска заболевания.
Растущие данные подтверждают наличие двунаправленной связи между мозгом и кишечной микробиотой (называемой «ось кишечник-мозг»), которая может влиять на поведение и патологию психических заболеваний.Микробиом человека – это «сообщество комменсальных, симбиотических и патогенных микроорганизмов», населяющих наш организм [8]. Последнее десятилетие привело к расширению доступа к методам секвенирования и биоинформатики следующего поколения, которые помогли показать, что микробиота кишечника играет критически важную роль в здоровье человека, но также может способствовать риску заболеваний в определенных группах населения [9]. Структура сообщества кишечного микробиома является изменчивой по составу у разных людей и также будет варьироваться в пределах одного и того же человека в зависимости от пространства или периода времени, в котором проводится выборка [10].Текущие исследования направлены на определение того, может ли эта неоднородность в составе микробиома способствовать риску заболевания или как люди реагируют на лекарства, что приводит к неоптимальному ответу на лекарственную терапию. В этом обзоре мы стремимся выделить опубликованные доказательства, которые не только связывают функцию микробиоты кишечника с BD, но также описывают влияние микробов кишечника на фармакотерапию.
Желудочно-кишечные сопутствующие заболевания, кишечное воспаление и метаболизм триптофана в BD
Желудочно-кишечные патологии (ЖКТ) давно признаны частыми сопутствующими заболеваниями при ББ и других психологических заболеваниях, что подтверждает теорию о взаимосвязи патологии ЖКТ и психических заболеваний.В то время как, в зависимости от используемых диагностических критериев, синдром раздраженного кишечника (СРК) оценивается примерно у 11% населения в целом [11]. Напротив, частота коморбидности с психическими расстройствами колеблется от 54 до 94% у тех, кто обращается за лечением от СРК [12, 13]. Метаанализ, включавший 177 117 пациентов с СРК и 192 092 здоровых человека в контрольной группе, показал, что распространенность СРК была значительно выше в популяции СРК по сравнению со здоровыми добровольцами (OR = 2,48, p <0.001) [14].
Пациенты с СРК также обнаруживают различия в морфологии мозга по сравнению со здоровыми добровольцами [15, 16]. Недавнее исследование пациентов с СРК сгруппировало кишечные микробные сообщества по 2 различным подтипам; либо участники СРК демонстрировали здоровый микробиом, подобный контролю, несмотря на сопутствующие желудочно-кишечные симптомы (ГК-СРК), либо участники демонстрировали микробную структуру, отличную от здоровых контрольных субъектов (СРК1) [17]. Участники, демонстрирующие особый подтип микробного сообщества IBS1, были не только обогащены людьми, перенесшими травмы в раннем возрасте (экологическая переменная для психического заболевания), но также показали коррелированные структурные изменения мозга, которые были связаны со структурой их сообщества микробиома.
Воспаление кишечника, по-видимому, особенно актуально как способ двунаправленной коммуникации между кишечником и мозгом, механизм, на который сильно влияет функционирование кишечных микробов [18-20]. Воспаление кишечника может вызвать фенотип «дырявого кишечника» за счет уменьшения содержания содержимого кишечника, в частности, грамотрицательных липополисахаридов, которые могут просачиваться в кровоток и вызывать как центральные, так и системные воспалительные иммунные реакции, одновременно отбирая для выживания определенные виды бактерий, которые могут переносят иммунный ответ хозяина [21-23].У пациентов с ББ часто наблюдается периферическое воспаление низкой степени с дальнейшим повышением уровня провоспалительных цитокинов во время эпизодов настроения [24]. Было показано, что у пациентов с шизофренией и BD более высокие уровни сывороточных антител к грибковым организмам, таким как Saccharomyces cerevisiae и Candida albicans, , а также растворимому CD14 (sCD14), белку-маркеру бактериальной транслокации [25–29]. Помимо кишечной транслокации микробов, пациенты с BD также демонстрируют повышенное воздействие других связанных с кишечником маркеров, таких как пищевые белки из системы GI [30].
Тем не менее, у пациентов с BD существуют значительные различия в предрасположенности к хроническому воспалению [30-32]. Специфические параметры окружающей среды, такие как история неблагоприятных исходов в детстве, связаны с повышением провоспалительных цитокинов плазмы по сравнению с диагнозом без травм в раннем возрасте [31, 33]. Другие данные показывают, что такие факторы, как антипсихотические препараты или диетические продукты, могут ослабить этот фенотип дырявого кишечника [25, 34]. Однако эта и другие теории, описывающие воспалительные механизмы, остаются совершенно неспецифичными для психологических заболеваний.
Измененная иммуно-воспалительная активность, проявляющаяся при шизофрении и ББ, также может проявляться через изменения в путях метаболизма триптофана [35-37]. Триптофан является диетической аминокислотой и предшественником как кинуренового пути, так и пути синтеза серотонина (5-HT) [37]. Преобладающим путем метаболизма триптофана является кинуреновый путь, который превращает триптофан в возбуждающие нейротрансмиттеры, многие из которых являются антагонистами эндогенных рецепторов N-метил-d-аспартата (NMDAR) [38].В рамках этого пути диетический триптофан метаболизируется в печени, триптофан-2,3-диоксигеназой (TDO2) , или внепеченочно, индоламин-2,3-диоксигеназой 1 (IDO1) в кинуренин (Kyn) [ 35, 39]. Кинуренин далее метаболизируется до ряда биологически активных метаболитов, таких как кинуреновая кислота (KynA), антагонист NMDAR [40], гидроксикинуренин (3-HK), который метаболизируется до хинолиновой кислоты, нейротоксина [41]. Данные показывают, что избыток метаболитов кинуренина наблюдается у пациентов с психологическим заболеванием, таким как BD [35, 36].В клиническом исследовании, проведенном Birner et al. [42], уровни метаболита триптофана в периферической крови у 143 пациентов с эутимией и умеренной депрессией сравнивали с таковыми у 101 здорового контроля. Авторы обнаружили, что уровни KynA были снижены у пациентов с BD по сравнению с контрольной группой. Этот пониженный показатель KynA отразился в повышенных соотношениях 3-HK / Kyn и 3-HK / KynA, также обнаруженных у лиц с BD.
В отличие от TDO2 , IDO1 обогащен лимфоидной тканью кишечника, и известно, что воспалительные сигналы повышают его активность, эффективно индуцируя выработку нейротоксичных соединений, которые потенциально способствуют когнитивной дисфункции и психозу [35, 43, 44].Несколько независимых исследований демонстрируют, что H 2 O 2 микробного происхождения ингибирует IDO1 , что приводит к снижению периферических киневринов и других метаболитов триптофана [20, 45, 46]. Интересно, что добавление пробиотика, содержащего Lactobacillus , показало снижение активности IDO1 во время хронической инфекции SIV в модели макака вируса иммунодефицита ВИЧ / обезьяны [45]. Однако взаимосвязь между кишечным ингибированием IDO1 и тяжестью симптомов BD не исследовалась ни на животных, ни на людях.
Доклинические / клинические исследования кишечной микробиоты и BD
Уже есть несколько недавних обзоров, в которых элегантно резюмируются исследования, связывающие кишечную микробиоту с поведением или психическими заболеваниями [47, 48]. Однако ниже упомянуты некоторые из наиболее важных исследований, которые определили наш нынешний взгляд на «ось кишечник-мозг».
Sudo et al. [49] были первыми, кто продемонстрировал, что присутствие кишечной микробиоты модулирует дальнодействующую реакцию гипоталамус-гипофиз-надпочечники на стресс [49].Эти эксперименты показали, что мыши без микробов (GF) (мыши, выращенные в стерильной среде и лишенные кишечных бактерий) проявляли повышенный стрессовый ответ, измеряемый повышенным высвобождением адренокортикотропного гормона и кортикостерона, по сравнению с контрольными мышами с кишечной микробиотой. Этот преувеличенный ответ гипоталамус-гипофиз-надпочечники был обращен введением Bifidobacterium infantis и в некоторой степени обращен стулом мышей, выращенных обычным способом. Мыши GF также демонстрируют сниженное тревожное поведение в дополнение к измененным уровням нейротропных факторов мозга и других нейротрансмиттеров [49, 50].Важно отметить, что эта взаимосвязь между микробиотой и поведением была продемонстрирована на нескольких генетически различных линиях мышей GF, что усиливает взаимосвязь между микробиотой и поведением [50-52]. Взятые вместе, эти доклинические исследования демонстрируют, что наличие кишечной микробиоты, особенности раннего развития, важны для поведения мышей.
Evans et al. [53] проанализировали микробиом стула пациентов с клиническим биполярным расстройством и контрольной группы из Лонгитюдного исследования биполярного расстройства Prechter, проводимого в Университете Мичигана.Авторы обнаружили значительные различия в микробных сообществах кишечника между биполярными и здоровыми участниками контрольной группы. Кроме того, у людей с BD наблюдалось снижение относительной численности кишечного микроба, известного как Faecalibacterium , по сравнению с контрольными участниками. Интересно, что для участников с BD относительная численность Faecalibacterium связана с лучшими показателями здоровья, о которых сообщают сами люди, на основе краткого опроса о состоянии здоровья (SF12), анкеты о состоянии здоровья пациента (PHQ9), индекса качества сна Питтсбурга (PSQI), шкалу генерализованного тревожного расстройства (GAD7) и шкалу оценки мании Альтмана (ASRM) и независимо от ковариант. Faecalibacterium является распространенным кишечным грамположительным микроорганизмом, который продемонстрировал противовоспалительные свойства [54] и, как сообщается, снижается при таких состояниях, как воспалительное заболевание кишечника [55], неалкогольный стеатогепатит [56] и другие психические расстройства, такие как депрессия [ 57, 58].
Специфические кишечные микробы также были связаны с симптомами настроения в клинической когорте большого депрессивного расстройства [59]. В этом исследовании показатели видового богатства или общего количества обнаруженных кишечных бактерий позволяли прогнозировать бессонницу и депрессию, тогда как обилие Enterobacteriaceae прогнозировало тревожность.В том же исследовании численность Lactobacillus и Enterococcus также была положительно связана с психомоторным возбуждением. Последовательность исследований, связывающих определенные кишечные микробы с настроением и поведением, предполагает, что микробы нижних отделов кишечника могут быть предиктором болезни, связанной с депрессивным состоянием. Эти данные предполагают, что применение добавок или стратегий питания, которые могут терапевтически увеличить полезные организмы, такие как Faecalibacterium, , у пациентов с BD, может быть полезным для снижения бремени болезни; однако эту гипотезу необходимо проверить с помощью соответствующего дизайна исследования.
Недавно Painold et al. [60] обнаружили снижение показателей видового богатства и разнообразия в образцах фекальных микробов людей с диагнозом BD по сравнению со здоровыми людьми из контрольной группы. Кроме того, авторы выявили значительное увеличение численности организмов, классифицируемых как тип Actinobacteria и класс Coriobacteria из образцов BD. Сообщалось, что здоровые контрольные животные демонстрируют более высокую относительную численность организмов, таких как Rumicococcaceae spp.и, как и в исследовании Evans et al. [53], Faecalibacterium spp. Эти данные предполагают, что применение добавок или стратегий питания, которые могут терапевтически увеличить количество полезных организмов, таких как Faecalibacterium, , у пациентов с BD, может улучшить симптомы настроения, но это необходимо проверить с помощью проспективных клинических испытаний.
Фармакотерапевтическое лечение BD и кишечной микробиоты
Некоторые фармакотерапевтические препараты, включая литий, противосудорожные препараты и атипичные нейролептики (AAP), одобрены Федеральным управлением по лекарственным средствам для лечения острых и долгосрочных заболеваний BD.Хотя монотерапия является идеальным вариантом, для достижения ремиссии симптомов BD часто требуется комбинированная лекарственная терапия [61]. Схемы лечения могут включать антидепрессанты, которые добавляются в качестве вспомогательного лечения при биполярных депрессивных симптомах. Лечение, которое приводит к улучшению или ремиссии эпизода BD, сопровождается ухудшением симптомов или рецидивом эпизода у 39–52% пациентов соответственно [62]. Взаимодействие между микробиомом и фармакотерапией может объяснить потерю эффективности лекарства или отсутствие ремиссии симптомов BD у некоторых пациентов.
По мере того как все больше внимания уделяется взаимоотношениям микробиома и хозяина, становится очевидным, что микробы кишечника важны для индивидуального ответа на фармакотерапию. Согласно базе данных PharmacoMicrobiomics (www.pharmacomicrobiomics.com), более 60 лекарств взаимодействуют с микробиомами. Взаимодействия микробиом-хозяин варьируются от прямого влияния на фармакокинетику лекарственного средства до косвенного изменения метаболизма лекарственного средства хозяина посредством модификации активности печеночных ферментов [10, 63].Поскольку кишечные микробы являются первой точкой контакта между организмом и пероральными лекарствами, в последнее время внимание было уделено рассмотрению микробиома в точной медицине [64]. Неоднородность в составе микробиома может способствовать тому, как люди реагируют на лекарства, что приводит к неоптимальному лечению. С другой стороны, мы узнаем, что большая часть лекарств для хозяина (не антимикробных) проявляет прямую активность против комменсальных микробов, которые могут изменить нормальное функционирование кишечных микробов [65].В этом разделе мы рассматриваем как клинические, так и доклинические исследования, в которых изучается взаимосвязь между лекарствами, используемыми для лечения BD, и микробиомом кишечника.
Литий
Литий остается золотым стандартом фармакотерапии для лечения ББ [66]. Хотя мало что известно о взаимодействии между литием и микробиотой кишечника, исследование Cussotto et al. [67] исследовали эту взаимосвязь in vitro и на крысах. В этом исследовании литий не проявлял антимикробной активности против грамотрицательного организма Escherichia coli или грамположительного организма Lactobacillus rhamnosus in vitro.Однако авторы наблюдали увеличение видового богатства и разнообразия кишечной микробиоты у крыс, получавших пищу с добавлением лития, что соответствует примерно 150 мг / кг / день. Кроме того, после обработки литием увеличилось количество видов, принадлежащих к родам Clostridium , Peptoclostridium , Intestinibacter, и Christenellaceae .
Антипсихотики
AAP обычно назначают при ББ для лечения острой мании и депрессии БР, а также при поддерживающей терапии ББ, причем кветиапин является одним из препаратов первой линии при биполярной депрессии и мании [61].Популяционные исследования в области психического здоровья отметили вклад AAP в бремя сердечных и метаболических заболеваний среди населения с психическим здоровьем [68]. Множество данных связали микробиоту кишечника с ожирением и метаболическими заболеваниями, и поэтому в настоящее время исследуется вклад микробиома в метаболический риск, связанный с ААП. Недавнее исследование in vitro показало, что антипсихотические препараты как класс лекарств проявляют прямую активность против комменсальных микробов, в частности Akkermansia muciniphila [65], организма, связанного с метаболическим здоровьем [69].У мышей GF [70] было определено, что присутствие кишечных бактерий является необходимым компонентом для опосредованного оланзапином увеличения веса. Лечение оланзапином показало значительное влияние на ряд физиологических, воспалительных и микробных параметров в модели на крысах [71]. Интересно, что многие из этих изменений, вызванных ААР, были более выражены у самок крыс по сравнению с самцами и ослаблялись при совместном введении антибиотиков [72].
Многие наблюдения AAP в доклинических моделях были перенесены на людей.Использование антипсихотического препарата второго поколения рисперидон и вторичная прибавка в весе были связаны с изменением микробиоты кишечника у мальчиков-подростков [73]. Кроме того, в когорте людей с BD лечение AAP было связано со снижением относительной численности A. muciniphila и уменьшением биоразнообразия у пациентов, получавших AAP, по сравнению с пациентами с BD, не получавшими AAP [74, 75]. Из-за этого документированного взаимодействия AAP и микробиоты кишечника рассмотрение воздействия прописанных лекарств на микробы будет важной переменной при рассмотрении взаимодействий между хозяином и лекарствами в будущих исследованиях.
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина
Из-за их способности вызывать манию или быструю смену циклов антидепрессанты консервативно используются при лечении BD [1]. Даже в этом случае около 34% людей с диагнозом BD лечатся каким-либо антидепрессантом [76]. Давно известно, что антидепрессанты обладают целым рядом антимикробных эффектов [77]. Обычные селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) сертралин, флуоксетин и пароксетин проявляют активность против грамположительных бактерий, таких как Staphylococcus и Enterococcus видов [78, 79] и грамотрицательных бактерий, таких как Pseudomonas aeruginosa и . Klebsiella pneumoniae [77, 80].Специфические СИОЗС, такие как флуоксетин, даже были связаны с повышенным риском развития инфекции, вызванной вирусом Clostridium difficile [81]. Хотя механизм действия СИОЗС при депрессии не связан с каким-либо противомикробным действием этих препаратов, потенциальные изменения в микробных сообществах могут влиять на другие воспалительные или физиологические параметры, связанные с настроением.
Противосудорожные препараты
Противосудорожные препараты часто используются в качестве стабилизаторов настроения при ББ.В настоящее время одобренными стабилизаторами настроения для лечения BD являются вальпроевая кислота, ламотриджин и карбамазепин. Хотя они не изучались в контексте BD, было обнаружено, что некоторые противосудорожные препараты изменяют сообщества микробиома кишечника в доклинических моделях. В модели аутизма на крысах, индуцированной вальпроевой кислотой (VPA) [82], VPA, вводимая беременным самкам, значительно снижала разнообразие фекального микробиома у детенышей и изменяла структуру микробного состава, чтобы напоминать микробный состав, полученный от пациентов с расстройством аутистического спектра.В другом исследовании, посвященном лечению VPA в микробиоме слепой кишки крыс [67], увеличение числа видов, принадлежащих к родам Clostridium , Peptoclostridium , Intestinibacter, и Christenellaceae , увеличивалось после обработки VPA, наряду с измерениями видов. разнообразие.
Ламотриджин оказался эффективным ингибитором бактериального рибосомного биосинтеза на модельной бактерии E. coli [83]. Исследования in vitro также показали, что ламотриджин проявляет антимикробную активность против грамположительных организмов, таких как Bacillus subtilis и Staphylococcus aureus [84].Крайне важно понять, как лечение препаратами, проявляющими антимикробную активность in vitro, влияет на микробиом кишечника и реакцию на лечение в клинических когортах BD.
Заключение
В связи с быстрыми темпами открытий в микробиологической науке, вероятно, будут обнаружены многие дополнительные функции микробиома. Исследователи все больше осознают, что кишечник и мозг взаимодействуют между собой, и стремятся использовать действия здоровой кишечной микробиоты для лечения психологических состояний.Разработка методов прецизионной медицины, использующих микробные процессы кишечника, может принести пользу в ближайшем будущем. Однако микробиом представляет собой сложную и динамичную экосистему, и понимание его роли в заболевании хозяина и его потенциала для лечения BD в конечном итоге потребует дополнительных исследований.
Заявление о раскрытии информации
Авторы не заявляют о конфликте интересов.
Вклад авторов
Каждый автор внес значительный вклад в разработку, написание и редактирование этой обзорной статьи.
Список литературы
- Гранде I, Берк М., Бирмахер Б., Виета Э. Биполярное расстройство. Ланцет. 2016 апр; 387 (10027): 1561–72.
- Алонсо Дж., Петухова М., Вилагут Дж., Чаттерджи С., Херинга С., Устюн Т. Б. и др.Дни отсутствия работы из-за общих физических и психических состояний: результаты опросов ВОЗ в области психического здоровья в мире. Мол Психиатрия. 2011 декабрь; 16 (12): 1234–46.
- Whiteford HA, Degenhardt L, Rehm J, Baxter AJ, Ferrari AJ, Erskine HE и др. Глобальное бремя болезней, связанных с психическими расстройствами и расстройствами, связанными с употреблением психоактивных веществ: результаты исследования глобального бремени болезней 2010 г.Ланцет. 2013 ноябрь; 382 (9904): 1575–86.
- Сообщение RM. Влияние биполярной депрессии. J Clin Psychiatry. 2005; 66 Дополнение 5: 5–10.
- Перселл С.М., Рэй Н.Р., Стоун Дж.Л., Висшер П.М., О’Донован М.С., Салливан П.Ф. и др.; Международный консорциум по шизофрении. Общие полигенные вариации повышают риск шизофрении и биполярного расстройства. Природа. 2009 август; 460 (7256): 748–52.
- Лихтенштейн П., Ип Б.Х., Бьорк С., Павитан И., Кэннон Т.Д., Салливан П.Ф. и др. Общие генетические детерминанты шизофрении и биполярного расстройства в шведских семьях: популяционное исследование.Ланцет. Январь 2009 г., 373 (9659): 234–9.
- Ван Снелленберг Дж. Х, де Кандиа Т. Метааналитические доказательства семейной коагрегации шизофрении и биполярного расстройства. Arch Gen Psychiatry. Июль 2009 г.; 66 (7): 748–55.
- Кларк Дж., Стиллинг Р. М., Кеннеди П. Дж., Стэнтон С., Крайан Дж. Ф., Динан Т. Г..Мини-обзор: Микробиота кишечника: запущенный эндокринный орган. Мол Эндокринол. 2014 Авг; 28 (8): 1221–38.
- Маккарти Дж. Дж., Маклеод Х. Л., Гинзбург Г. С.. Геномная медицина: десятилетие успехов, проблем и возможностей. Sci Transl Med. 2013 июн; 5 (189): 189ср4.
- ЭльРакайби М., Дутиль Б.Е., Ризкаллах М.Р., Болейдж А., Коул Дж. Н., Азиз Р.К.Фармакомикробиомика: влияние вариаций микробиома человека на системную фармакологию и персонализированную терапию. ОМИКС. 2014 Июль; 18 (7): 402–14.
- Ловелл Р.М., Форд переменного тока. Глобальная распространенность и факторы риска синдрома раздраженного кишечника: метаанализ. Clin Gastroenterol Hepatol.2012 июл; 10 (7): 712–721.e4.
- Уайтхед В.Е., Палссон О., Джонс К.Р. Систематический обзор коморбидности синдрома раздраженного кишечника с другими заболеваниями: каковы причины и последствия? Гастроэнтерология. 2002 Апрель; 122 (4): 1140–56.
- Рой-Бирн П.П., Дэвидсон К.В., Кесслер Р.К., Асмундсон Г.Дж., Гудвин Р.Д., Кубзанский Л. и др.Тревожные расстройства и сопутствующие соматические заболевания. Gen Hosp Psychiatry. Май-июнь 2008 г .; 30 (3): 208–25.
- Tseng PT, Zeng BS, Chen YW, Wu MK, Wu CK, Lin PY. Метаанализ и систематический обзор коморбидности между синдромом раздраженного кишечника и биполярным расстройством. Медицина (Балтимор).2016 август; 95 (33): e4617.
- Пиче М., Чен Джи, Рой М., Пойтрас П., Буэн М., Рейнвилл П. Более толстый задний островок связан с продолжительностью заболевания у женщин с синдромом раздраженного кишечника (СРК), тогда как более толстая орбитофронтальная кора предсказывает уменьшение подавления боли как у пациентов с СРК, так и у контрольной группы.J Pain. 2013 Октябрь; 14 (10): 1217–26.
- Эллингсон Б.М., Майер Э., Харрис Р.Дж., Эш-МакНалли К., Налибофф Б.Д., Лабус Дж.С. и др. Визуализация с помощью тензора диффузии выявляет реорганизацию микроструктуры в головном мозге, связанную с синдромом хронического раздраженного кишечника. Боль. 2013 сентябрь; 154 (9): 1528–41.
- Лабус Дж. С., Холлистер Э. Б., Джейкобс Дж., Кирбах К., Озгуен Н., Гупта А. и др. Различия в микробном составе кишечника коррелируют с региональными объемами головного мозга при синдроме раздраженного кишечника. Микробиом. 2017 Май; 5 (1): 49.
- Хаузер М.С., Тэнси М.Г.Ось кишечник-мозг: является ли воспаление кишечника скрытой движущей силой патогенеза болезни Паркинсона? NPJ Parkinsons Dis. 2017 Янв; 3 (1): 3.
- Jobin C, Sartor RB. Система I каппа B / NF-каппа B: ключевой фактор воспаления слизистой оболочки и защиты. Am J Physiol Cell Physiol.2000 Mar; 278 (3): C451–62.
- Марсиаль Г.Е., Форд А.Л., Халлер М.Дж., Гезан С.А., Харрисон Н.А., Цай Д. и др. Lactobacillus johnsonii N6.2 модулирует иммунные ответы хозяина: двойное слепое рандомизированное исследование на здоровых взрослых. Фронт Иммунол. 2017 июн; 8: 655.
- Чжао Ю., Конг Л., Джабер В., Лукив В.Дж.Липополисахарид, полученный из микробиома, обогащенный перинуклеарной областью мозга при болезни Альцгеймера. Фронт Иммунол. 2017 Сентябрь; 8: 1064.
- Абрахам Ч., Меджитов Р. Взаимодействие между врожденной иммунной системой хозяина и микробами при воспалительном заболевании кишечника. Гастроэнтерология.2011 Май; 140 (6): 1729–37.
- Schirmer M, Smeekens SP, Vlamakis H, Jaeger M, Oosting M, Franzosa EA, et al. Связь микробиома кишечника человека с производительностью воспалительных цитокинов. Клетка. 2016 ноябрь; 167 (4): 1125–36.
- Бай Ю.М., Су Т.П., Цай С.Дж., Вэнь-Фей Ч., Ли К.Т., Пей-Чи Т. и др.Сравнение уровней воспалительных цитокинов среди типов I / II и маниакальных / гипоманиакальных / эутимических / депрессивных состояний биполярного расстройства. J влияет на Disord. 2014 сентябрь; 166: 187–92.
- Северанс Е.Г., Алаедин А., Янг С., Холлинг М., Гресситт К.Л., Сталлингс С.Р. и др. Воспаление желудочно-кишечного тракта и связанная с ним активация иммунной системы при шизофрении.Schizophr Res. 2012 июн; 138 (1): 48–53.
- Северанс Э.Г., Гресситт К.Л., Сталлингс К.Р., Кацафанас Э., Швайнфурт Л.А., Сэвидж К.Л. и др. Воздействие Candida albicans, половая специфика и когнитивные нарушения при шизофрении и биполярном расстройстве. NPJ Schizophr. 2016 Май; 2 (1): 16018.
- Северанс Е.Г., Гресситт К.Л., Сталлингс С.Р., Оригони А.Е., Хушалани С., Левеке Ф.М. и др. Несогласованные паттерны бактериальных маркеров транслокации и последствия для врожденного иммунного дисбаланса при шизофрении. Schizophr Res. 2013 август; 148 (1-3): 130–7.
- Ким Ю.К., Юнг Х.Г., Мьинт А.М., Ким Х., Пак Ш.Дисбаланс между провоспалительными и противовоспалительными цитокинами при биполярном расстройстве. J влияет на Disord. 2007 декабрь; 104 (1-3): 91–5.
- Дебнат М., Берк М. Иммунопатогенез шизофрении, опосредованный путем Th27: механизмы и последствия. Шизофр Бык. 2014 ноябрь; 40 (6): 1412–21.
- Северанс Е.Г., Гресситт К.Л., Янг С., Столлингс К.Р., Оригони А.Е., Воган С. и др. Серореактивный маркер воспалительного заболевания кишечника и ассоциации с антителами к диетическим белкам при биполярном расстройстве. Биполярное расстройство. 2014 Май; 16 (3): 230–40.
- Деннисон У., МакКернан Д., Крайан Дж., Динан Т.Пациенты с шизофренией, перенесшие в анамнезе детские травмы, имеют провоспалительный фенотип. Psychol Med. 2012 сентябрь; 42 (9): 1865–71.
- Goldsmith DR, Rapaport MH, Miller BJ. Мета-анализ изменений сети цитокинов крови у психиатрических пациентов: сравнение шизофрении, биполярного расстройства и депрессии.Мол Психиатрия. 2016 декабрь; 21 (12): 1696–709.
- Мейер У., Фелдон Дж. Пренатальное воздействие инфекции: основной механизм аномального дофаминергического развития при шизофрении. Психофармакология (Берл). 2009 ноябрь; 206 (4): 587–602.
- Северанс Э.Г., Гресситт К.Л., Сталлингс К.Р., Кацафанас Э., Швайнфурт Л.А., Сэвидж К.Л. и др.Пробиотическая нормализация Candida albicans при шизофрении: рандомизированное, плацебо-контролируемое, продолжительное пилотное исследование. Иммунное поведение мозга. 2017 Май; 62: 41–5.
- Андерсон Г., Маес М. Биполярное расстройство: роль иммуно-воспалительных цитокинов, окислительного и нитрозативного стресса и катаболитов триптофана.Curr Psychiatry Rep.2015 Февраль; 17 (2): 8.
- Myint AM, Kim YK, Verkerk R, Park SH, Scharpé S, Steinbusch HW и др. Путь распада триптофана при биполярной мании. J влияет на Disord. 2007 сентябрь; 102 (1-3): 65–72.
- О’Махони С.М., Кларк Дж., Борре Й.Е., Динан Т.Г., Крайан Дж. Ф.Серотонин, метаболизм триптофана и ось мозг-кишечник-микробиом. Behav Brain Res. 2015, январь; 277: 32–48.
- Андерсон Дж., Джейкоб А., Белливье Ф., Жоффруа, Пенсильвания. Биполярное расстройство: роль кинурениновых и мелатонинергических путей. Curr Pharm Des. 2016; 22 (8): 987–1012.
- Ларкин П.Б., Сатьясайкумар К.В., Notarangelo FM, Фунакоши Х., Накамура Т., Шварц Р. и др.Триптофан-2,3-диоксигеназа и индоламин-2,3-диоксигеназа 1 вносят отдельный тканеспецифический вклад в метаболизм кинуренинового пути у мышей и в базальный, и в индуцированный воспалением. Biochim Biophys Acta. 2016 ноябрь; 1860 г. (11 11 Pt A): 2345–54.
- Мок М.Х., Фрикер А.С., Вейл А., Кью Дж.Электрофизиологическая характеристика действия кинуреновой кислоты на лиганд-зависимые ионные каналы. Нейрофармакология. 2009 сентябрь; 57 (3): 242–9.
- Луго-Уитрон Р., Угальде Муньис П., Пинеда Б., Педраса-Чаверри Дж., Риос С., Перес-де-ла-Крус В. Хинолиновая кислота: эндогенный нейротоксин с несколькими мишенями.Oxid Med Cell Longev. 2013; 2013: 104024.
- Бирнер А., Платцер М., Бенгессер С.А., Далкнер Н., Феллендорф Ф.Т., Кайсснер Р. и др. Повышенное распад кинуренина в сторону его нейротоксической ветви при биполярном расстройстве. PLoS One. 2017 Февраль; 12 (2): e0172699.
- Мец Р., Смит С., Дахадуэй Дж. Б., Чандлер П., Бабан Б., Мерло Л. М. и др.IDO2 имеет решающее значение для IDO1-опосредованной регуляции Т-клеток и выполняет неизбыточную функцию при воспалении. Int Immunol. 2014 июл; 26 (7): 357–67.
- Penberthy WT; W. T. Penberthy. Фармакологическое нацеливание на IDO-опосредованную толерантность для лечения аутоиммунных заболеваний. Curr Drug Metab.2007 Апрель; 8 (3): 245–66.
- Vujkovic-Cvijin I, Swainson LA, Chu SN, Ortiz AM, Santee CA, Petriello A, et al. Изобилие кишечных лактобацилл ассоциируется с ингибированием IDO1 и динамикой Th27 у макак, инфицированных SIV. Cell Rep., Ноябрь 2015 г .; 13 (8): 1589–97.
- Штрассер Б., Гейгер Д., Шауэр М., Гостнер Дж. М., Гаттерер Н., Буртшер М. и др.Добавки с пробиотиками положительно влияют на метаболизм триптофана и кинуренина и снижают частоту инфекций верхних дыхательных путей у тренированных спортсменов: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Питательные вещества. 2016 ноя; 8 (11): 8.
- Джонсон К.В., Фостер К.Р. Почему микробиом влияет на поведение? Nat Rev Microbiol.2018 Октябрь; 16 (10): 647–55.
- Стефано Г.Б., Пилонис Н., Птачек Р., Рабочий Дж., Внукова М., Крим Р.М. Регуляторная ось кишечника, микробиома и мозга: отношение к нейродегенеративным и психиатрическим расстройствам. Cell Mol Neurobiol. 2018 август; 38 (6): 1197–206.
- Судо Н., Чида Й., Айба Й., Сонода Дж., Ояма Н., Ю. Х. Н. и др.Послеродовая микробная колонизация программирует гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему на стрессовую реакцию у мышей. J Physiol. Июль 2004; 558 (Pt 1): 263–75.
- Кларк Дж., Гренхэм С., Скалли П., Фицджеральд П., Молони Р. Д., Шанахан Ф. и др. Ось микробиом-кишечник-мозг в раннем возрасте регулирует серотонинергическую систему гиппокампа зависимым от пола образом.Мол Психиатрия. 2013 июн; 18 (6): 666–73.
- Diaz Heijtz R, Wang S, Anuar F, Qian Y, Björkholm B, Samuelsson A, et al. Нормальная микробиота кишечника регулирует развитие и поведение мозга. Proc Natl Acad Sci USA. 2011 февраль; 108 (7): 3047–52.
- Neufeld KM, Kang N, Bienenstock J, Foster JA (2011) Снижение тревожного поведения и центральных нейрохимических изменений у мышей без микробов.Нейрогастроэнтерол Мотил. 23 марта 2011 г.: 255–64.
- Эванс С.Дж., Бассис С.М., Хайн Р., Ассари С., Флауэрс С.А., Келли М.Б. и др. Состав микробиома кишечника связан с биполярным расстройством и тяжестью заболевания. J Psychiatr Res. 2017 Апрель; 87: 23–9.
- Сокол Х., Пиньер Б., Ваттерлот Л., Лахдари О., Бермудес-Хумаран Л.Г., Гратаду Дж. Дж. И др.Faecalibacterium prausnitzii – это противовоспалительная комменсальная бактерия, идентифицированная анализом кишечной микробиоты пациентов с болезнью Крона. Proc Natl Acad Sci USA. Октябрь 2008 г .; 105 (43): 16731–6.
- Сокол Х., Сексик П., Фюре Дж. П., Фирмесс О, Нион-Лармурье I, Божери Л. и др. Низкое количество Faecalibacterium prausnitzii в микробиоте колита.Воспаление кишечника. 2009 август; 15 (8): 1183–9.
- Wong VW, Tse CH, Lam TT, Wong GL, Chim AM, Chu WC и др. Молекулярная характеристика фекальной микробиоты у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом – продольное исследование. PLoS One. 2013 Апрель; 8 (4): e62885.
- Айзава Э., Цудзи Х., Асахара Т., Такахаши Т., Тераиси Т., Ёсида С. и др.Возможная ассоциация Bifidobacterium и Lactobacillus в микробиоте кишечника пациентов с большим депрессивным расстройством. J влияет на Disord. 2016 сентябрь; 202: 254–7.
- Jiang H, Ling Z, Zhang Y, Mao H, Ma Z, Yin Y и др. Измененный состав фекальной микробиоты у пациентов с большим депрессивным расстройством.Иммунное поведение мозга. 2015 август; 48: 186–94.
- Мейсон Б., Кох А., Энкеворт Э.В., Триведи М. 676. Распределение кишечной микробиоты позволяет прогнозировать симптомы расстройства настроения и опосредовать диетические взаимодействия. Биол Психиатрия. 2017; 81 (10): S273–4.
- Пейнольд А., Мёркл С., Кашофер К., Халвакс Б., Далкнер Н., Бенгессер С. и др.На шаг впереди: изучение микробиоты кишечника у стационарных пациентов с биполярным расстройством во время депрессивного эпизода. Биполярное расстройство. 2019 Февраль; 21 (1): 40–9.
- Ятам Л.Н., Кеннеди С.Х., Парих С.В., Шаффер А., Бонд Д.Д., Фрей Б.Н. и др. Руководство Канадской сети по лечению настроения и тревожности (CANMAT) и Международного общества биполярных расстройств (ISBD) 2018 по ведению пациентов с биполярным расстройством.Биполярное расстройство. Март 2018; 20 (2): 97–170.
- Tohen M, Zarate CA Jr, Hennen J, Khalsa HM, Strakowski SM, Gebre-Medhin P, et al. Маклин-Гарвардское исследование мании первого эпизода: прогноз выздоровления и первого рецидива. Am J Psychiatry. 2003 декабрь; 160 (12): 2099–107.
- Селвин Ф.П., Ченг С.Л., Клаассен С.Д., Цуй Дж.Й.Регулирование ферментов, метаболизирующих лекарственные средства в печени, у мышей без зародышей с помощью конвенционализации и пробиотиков. Утилизация наркотиков. 2016 Февраль; 44 (2): 262–74.
- Kuntz TM, Gilbert JA. Введение микробиома в прецизионную медицину. Trends Pharmacol Sci. 2017 Январь; 38 (1): 81–91.
- Майер Л., Прутяну М., Кун М., Целлер Г., Тельцеров А., Андерсон Е. Е. и др.Обширное влияние неантибиотических препаратов на кишечные бактерии человека. Природа. Март 2018 г .; 555 (7698): 623–8.
- Ляхтенвуо М., Тансканен А., Тайпале Х., Хоти Ф., Ваттулайнен П., Виета Е. и др. Реальная эффективность фармакологического лечения для предотвращения повторной госпитализации в финской общенациональной когорте пациентов с биполярным расстройством.JAMA Psychiatry. 2018 Апрель; 75 (4): 347–55.
- Cussotto S, Strain CR, Fouhy F, Strain RG, Peterson VL, Clarke G, et al. Дифференциальное влияние психотропных препаратов на состав микробиома и функцию желудочно-кишечного тракта. Психофармакология (Берл). 2019 Май; 236 (5): 1671–85.
- Макэвой Дж. П., Мейер Дж. М., Гофф Д. К., Насралла Х.А., Дэвис С. М., Салливан Л. и др.Распространенность метаболического синдрома у пациентов с шизофренией: исходные результаты клинических испытаний антипсихотической эффективности вмешательства (CATIE) по шизофрении и сравнение с национальными оценками из NHANES III. Schizophr Res. 2005 декабрь; 80 (1): 19–32.
- Schneeberger M, Everard A., Gómez-Valadés AG, Matamoros S, Ramírez S, Delzenne NM, et al.Akkermansia muciniphila обратно коррелирует с началом воспаления, изменением метаболизма жировой ткани и метаболическими нарушениями во время ожирения у мышей. Научный доклад, ноябрь 2015 г .; 5 (1): 16643.
- Morgan AP, Crowley JJ, Nonneman RJ, Quackenbush CR, Miller CN, Ryan AK и др. Антипсихотический оланзапин взаимодействует с микробиомом кишечника, вызывая увеличение веса у мышей.PLoS One. 2014 декабрь; 9 (12): e115225.
- Дэйви К.Дж., О’Махони С.М., Шеллекенс Х., О’Салливан О., Биненсток Дж., Коттер П.Д. и др. Гендерные последствия хронического оланзапина у крыс: влияние на массу тела, воспалительные, метаболические и микробиотические параметры. Психофармакология (Берл).2012 Май; 221 (1): 155–69.
- Дэйви К.Дж., Коттер П.Д., О’Салливан О., Криспи Ф., Динан Т.Г., Крайан Дж.Ф. и др. Антипсихотические препараты и микробиом кишечника: индуцированная оланзапином метаболическая дисфункция ослабляется введением антибиотика крысам. Перевод Психиатрия. 2013 Октябрь; 3 (10): e309.
- Бахр С.М., Тайлер BC, Вулдридж Н., Батчер Б.Д., Бернс Т.Л., Тиш Л.М. и др. Использование антипсихотика второго поколения, рисперидона, и вторичная прибавка в весе связаны с изменением микробиоты кишечника у детей. Перевод Психиатрия. 2015 Октябрь; 5 (10): e652.
- Флауэрс С.А., Эванс С.Дж., Уорд К.М., Макиннис М.Г., Эллингрод В.Л.Взаимодействие между атипичными антипсихотиками и кишечным микробиомом в когорте биполярных заболеваний. Фармакотерапия. 2017 Март; 37 (3): 261–7.
- Флауэрс С.А., Бакстер Н.Т., Уорд К.М., Краал А.З., Макиннис М.Г., Шмидт TM и др. Влияние атипичного антипсихотического лечения и добавления резистентного крахмала на состав кишечного микробиома в когорте пациентов с биполярным расстройством или шизофренией.Фармакотерапия. 2019 Февраль; 39 (2): 161–70.
- Cascade EF, Reites J, Kalali AH, Ghaemi N. Антидепрессанты при биполярном расстройстве. Психиатрия (Эдгмонт). 2007 Март; 4 (3): 56–8.
- Маседо Д., Филхо А.Дж., Соарес де Соуза С.Н., Кеведо Дж., Баричелло Т., Джуниор Х.В. и др.Антидепрессанты, противомикробные препараты или и то, и другое? Дисбактериоз кишечной микробиоты при депрессии и возможные последствия антимикробного действия антидепрессантов для эффективности антидепрессантов. J влияет на Disord. 2017 Янв; 208: 22–32.
- Аяз М., Субхан Ф., Ахмед Дж., Хан А.У., Уллах Ф., Уллах И. и др.Сертралин усиливает активность противомикробных агентов против патогенов, имеющих клиническое значение. J Biol Res (Салон). 2015 Апрель; 22 (1): 4.
- Кобан А.Ю., Танриверди Кайчи Ю., Келеш Улудаг С., Дурупинар Б. [Исследование антибактериальной активности сертралина]. Микробиёл Бул.Октябрь 2009 г.; 43 (4): 651–6.
- Крушевская Х., Зареба Т., Тыски С. Исследование антимикробной активности выбранных неантибиотических лекарственных препаратов. Acta Pol Pharm. 2012 ноябрь-декабрь; 69 (6): 1368–71.
- Роджерс М.А., Грин М.Т., Янг В.Б., Сент С., Ланга К.М., Као Дж.Й. и др.Депрессия, антидепрессанты и риск инфекции Clostridium difficile. BMC Med. 2013 Май; 11 (1): 121.
- Лю Ф., Хортон-Спаркс К., Халл В., Ли Р.В., Мартинес-Серденьо В. Модель аутизма на крысах с вальпроевой кислотой демонстрирует бактериальный дисбиоз кишечника, аналогичный таковому при аутизме человека.Молочный аутизм. 2018 декабрь; 9 (1): 61.
- Стоукс Дж. М., Дэвис Дж. Х., Мангат К. С., Уильямсон Дж. Р., Браун Э. Д.. Открытие небольшой молекулы, которая подавляет биогенез бактериальных рибосом. eLife. 2014 сентябрь; 3: e03574.
- Цянь Y, Lv PC, Fang RQ, Song ZC, Zhu HL.Синтез, антимикробная активность ламотриджина и его производных аммония. J Chem Sci. 2009. 121 (4): 463–70.
Автор Контакты
Стефани А. Флауэрс, фармацевт, доктор философии
Университет Иллинойса в Чикаго
Фармацевтический колледж, 833 S.Wood St.
Чикаго, Иллинойс 60612 (США)
Электронная почта [email protected]
Подробности статьи / публикации
Предварительный просмотр первой страницы
Поступило: 12 июля 2018 г.
Принято: 31 октября 2019 г.
Опубликовано онлайн: 13 ноября 2019 г.
Дата выпуска: февраль 2020 г.
Количество страниц для печати: 7
Количество рисунков: 0
Количество столов: 0
ISSN: 0302-282X (печатный)
eISSN: 1423-0224 (онлайн)
Для дополнительной информации: https: // www.karger.com/NPS
Авторские права / Дозировка препарата / Заявление об ограничении ответственности
Авторские права: Все права защищены. Никакая часть данной публикации не может быть переведена на другие языки, воспроизведена или использована в любой форме и любыми средствами, электронными или механическими, включая фотокопирование, запись, микрокопирование или с помощью какой-либо системы хранения и поиска информации, без письменного разрешения издателя. .
Дозировка лекарства: авторы и издатель приложили все усилия, чтобы гарантировать, что выбор и дозировка лекарства, указанные в этом тексте, соответствуют текущим рекомендациям и практике на момент публикации.Тем не менее, ввиду продолжающихся исследований, изменений в правительственных постановлениях и постоянного потока информации, касающейся лекарственной терапии и реакций на них, читателю настоятельно рекомендуется проверять листок-вкладыш для каждого препарата на предмет любых изменений показаний и дозировки, а также дополнительных предупреждений. и меры предосторожности. Это особенно важно, когда рекомендованным агентом является новое и / или редко применяемое лекарство.
Отказ от ответственности: утверждения, мнения и данные, содержащиеся в этой публикации, принадлежат исключительно отдельным авторам и соавторам, а не издателям и редакторам.Появление в публикации рекламы и / или ссылок на продукты не является гарантией, одобрением или одобрением рекламируемых продуктов или услуг или их эффективности, качества или безопасности. Издатель и редактор (-ы) не несут ответственности за любой ущерб, причиненный людям или имуществу в результате любых идей, методов, инструкций или продуктов, упомянутых в контенте или рекламе.
Влияние антимикробной терапии на микробиом кишечника | Журнал антимикробной химиотерапии
Аннотация
Микробиом кишечника теперь считается самостоятельным органом и играет важную роль в поддержании здоровья и восстановлении после тяжелой болезни.Комменсальные организмы, ответственные за структуру микробиома кишечника, ценны для защиты от болезней и выполнения различных физиологических задач. Критические заболевания и связанные с ними вмешательства пагубно влияют на микробиом. Хотя противомикробные препараты являются одним из основных и часто спасающих жизнь средств лечения пациентов с сепсисом, они также могут подготовить почву для последующего вреда из-за повреждения микробиома кишечника. Являясь вкладом во многие неспецифические признаки и симптомы сепсиса, баланс между чрезмерным использованием противомикробных препаратов и клинической потребностью в таких ситуациях часто трудно определить.Учитывая эффективность противомикробных препаратов, используемых для лечения пациентов с сепсисом, воздействие на микробиом кишечника часто бывает быстрым и длительным, и в этом случае полное выздоровление может никогда не наблюдаться. Разрастание условно-патогенных микроорганизмов вызывает серьезную озабоченность, поскольку они могут привести к инфекциям, которые становится все труднее лечить. Продолжение исследований для понимания нарушений микробиома кишечника критически больных пациентов и их результатов имеет важное значение для разработки будущих методов лечения, направленных на предотвращение повреждения или восстановление микробиома.В этом обзоре мы обсуждаем влияние противомикробных препаратов, часто используемых для лечения сепсиса, на микробиоту кишечника.
Введение
Микробиота кишечника – микробы, которые все вместе населяют кишечник человека – играет ключевую роль в защите организма от потенциально вредных веществ, таких как бактерии, токсины и антигены. 1 Взаимодействие между сепсисом и микробиотой можно рассматривать как до сих пор не полностью изученную двунаправленную взаимосвязь.Болезненное состояние сепсиса разрушительно влияет на микробиоту, но вмешательства во время клинической помощи этим тяжелобольным пациентам также являются внешними модуляторами микробиоты. 2
Быстрое назначение соответствующей противомикробной терапии пациентам с сепсисом жизненно важно и связано как с более низкой внутрибольничной, так и с 30-дневной смертностью по сравнению с несоответствующими эмпирическими антибиотиками. 3 , 4 Первоначальное лечение сепсиса критически влияет на клинический исход пациента.Схемы эмпирической терапии при критических состояниях часто состоят из нескольких противомикробных препаратов широкого спектра действия для обеспечения надлежащего охвата потенциальных патогенов, вызывающих озабоченность. Однако антибиотики больше не считаются только полезными; они также могут быть потенциально вредными агентами, поскольку многочисленные исследования показали, что их использование может иметь серьезные и долгосрочные последствия для состава микробиоты. С более ранним распознаванием этиологии инфекции можно ограничить вред, наносимый микробиоте, за счет уменьшения неоправданного воздействия антимикробных препаратов. 5–7
Продолжительность антимикробной терапии была независимо связана с развитием инфекции Clostridioides ( Clostridium ) difficile (CDI). 8 , 9 Кроме того, многочисленные исследования продемонстрировали корреляцию воздействия противомикробных препаратов с воздействием на колонизацию и лекарственно-устойчивые патогены. 10–13 Например, распространение VRE после воздействия антимикробных препаратов также вызывает озабоченность, поскольку высокая бактериальная нагрузка увеличивает риск распространения через транслокацию и может впоследствии привести к инфекциям кровотока.Опосредованное антибиотиками истощение комменсальных бактерий снижает экспрессию RegIII-γ в кишечнике, который обычно действует, чтобы противостоять колонизации VRE. 14 Кроме того, эти нарушения в микробиоте могут предрасполагать пациента к рецидиву инфекции и сепсису. 15 , 16 Неудивительно, что методы лечения, направленные на микробиоту, разрабатываются для предотвращения или лечения сепсиса. 17 , 18 Еще неизвестно, в какой степени эти изменения микробиоты влияют на клинические исходы тех, кто страдает сепсисом.Одной из многих проблем на пути к пониманию связи между применением противомикробных препаратов и их воздействием на микробиоту у пациентов с сепсисом является различный уровень воздействия антимикробных препаратов на госпитализированные пациенты, который трудно уловить. 10–12 Спектр активности, полученная доза, способ введения, а также фармакокинетические и фармакодинамические свойства антибиотика будут определять степень его воздействия на микробиоту. 5 , 6 Кроме того, было описано, что многие другие виды лечения пациентов с сепсисом, такие как ингибиторы протонной помпы, энтеральное / парентеральное питание, противовоспалительные препараты, седативные препараты, опиоиды и катехоламины, влияют на кишечная микробиота. 18 , 19 Воздействие лекарств на микробиом остается значительно недооцененным, как продемонстрировано недавним скрининговым тестом in vitro 1200 имеющихся на рынке лекарств, в результате которого было обнаружено 50% небактериальных противоинфекционных средств и 25% лекарств. все лекарственные препараты, нацеленные на человека, подавляют по крайней мере один комменсал кишечника. 19
Поскольку доказательства продолжают поддерживать главную роль микробиома в сепсисе, большое клиническое значение приобретают знания о взаимодействии хозяина и причинного микроорганизма, а также об экологическом воздействии антимикробных препаратов.В этом обзоре мы кратко обсуждаем влияние сепсиса и антибиотиков, используемых во время сепсиса, на состав микробиоты кишечника.
Влияние болезненного состояния сепсиса на микробиом кишечника
Сепсис определяется как опасная для жизни дисфункция органа, вызванная дисрегулируемой реакцией хозяина на инфекцию. 20 Несколько исследований показали потерю разнообразия микробиома – совокупности всех геномов микробов в экосистеме – у тяжелобольных пациентов. 1 , 2 , 21–23 Утрата разнообразия, называемая дисбиозом, была описана как потенциально связанная с плохим исходом, хотя лежащий в ее основе механизм все еще требует выяснения. 21 , 24 Одзима и др. . 25 обнаружили, что крайние значения соотношения Bacteroidetes по отношению к Firmicutes в образцах стула предсказывают смерть по сравнению с выживаемостью. 2 Кроме того, относительная численность Pseudomonas aeruginosa в микробиоте эндотрахеальных трубок позволяет прогнозировать выживаемость пациентов, при этом выжившие предпочитают филум актинобактерий, который включает бифидобактерии, обычно встречающиеся при пробиотической терапии. 26 Микробиом пациентов в отделении интенсивной терапии характеризуется потерей разнообразия, локализации и микробного богатства, а также чрезмерным ростом условно-патогенных микроорганизмов, обычно склоняющихся к одному таксону. 2 , 21 , 27 , 28 Также было замечено истощение Faecalibacterium , который производит короткоцепочечные жирные кислоты, жизненно важные для здоровья кишечника. 29 Существуют большие межличностные различия в нарушении регуляции микробиома, которых можно ожидать, поскольку тяжелобольные пациенты постоянно подвергаются широкому спектру эндогенных изменений, которые, как было показано, модулируют состав микробиоты кишечника (например,г. повышенное производство катехоламинов, измененный метаболизм глюкозы и нарушение моторики желудочно-кишечного тракта). 18 , 21 , 30
Трудно отделить влияние самого сепсиса на микробиоту и эффект лечения, проводимого при сепсисе. Исследование сепсиса, вызванного пневмонией, на мышах, в котором мышей интраназально инокулировали грамотрицательной палочкой Burkholderia pseudomallei , показало заметное изменение бактериального состава фекалий у всех септических мышей с сильным увеличением протеобактерий и уменьшением количества актинобактерий. 31 Эти результаты согласуются с недавними сообщениями о дисбактериозе кишечника у мышей, зараженных через дыхательные пути гриппом, а также Mycobacterium tuberculosis . 32 , 33 В этих исследованиях в фекалиях не было обнаружено B. pseudomallei , influenza или M. tuberculosis . Эти исследования демонстрируют, что системная воспалительная реакция сама по себе может привести к заметным изменениям микробиоты кишечника во время сепсиса.
Неонатальный сепсис и микробиом
Недоношенные новорожденные и младенцы с низкой массой тела при рождении часто получают несколько курсов антибиотиков от таких состояний, как сепсис с отрицательным посевом или профилактика, которые вместе с их низким разнообразием микробиома могут привести к серьезным долгосрочным последствиям для здоровья (например,г. астма, псориаз, другие аутоиммунные заболевания и ожирение / нарушение обмена веществ), а также предрасположенность к развитию инфекционных заболеваний. 34–38 Кроме того, под давлением антибиотиков предположительно полезные комменсальные бактерии могут быть заменены патогенами МЛУ. Эти факторы представляют угрозу для квазистабильного микробиома, который развивается примерно к 3 годам. 39
Независимо от класса, общее повышение селективного давления на антибиотики связано с уменьшением бактериального разнообразия и колонизацией МЛУ-организмами.Исследования сообщают о 2–9-кратном увеличении риска заражения бактериями МЛУ среди пациентов, принимающих антибиотики, что также приводит к усилению выделения и, следовательно, к инфекционности. 40 Однако одни антибиотики влияют на видовое богатство больше, чем другие. 41 Помимо других факторов (например, грудного вскармливания, общего состояния здоровья), лечение меропенемом, цефотаксимом или тикарциллином / клавуланатом связано со значительным сокращением видового разнообразия. 42 , 43 Эта взаимосвязь между антибиотиками и видовым богатством в настоящее время является целью целенаправленных исследований.Исследования на недоношенных младенцах также сообщили о предполагаемой связи между конкретными потенциальными патогенами и повышенным риском некротического энтероколита (НЭК). Увеличение численности Enterobacteriaceae (переход к Proteobacteria) вместе с уменьшением количества эндогенных анаэробов и уменьшением микробного разнообразия, предшествовавшим возникновению NEC, подтверждают эти результаты. 44 Более 5 дней антимикробной терапии при подозрении на ранний сепсис связаны с повышенным риском развития НЭК и общей смертности. 42
Влияние вмешательств при сепсисе на микробиом
Наиболее пагубное воздействие на микробиом потенциально вызывается широким применением антибиотиков. 45 Проспективное многоцентровое исследование точечной распространенности (1 день), собирающее данные в 1265 отделениях интенсивной терапии по всему миру, показало, что 71% всех пациентов получали антибиотики. 46 Даже макролиды, которые иногда используются в качестве прокинетиков, несмотря на прямое противомикробное действие на микробиом, вызывают изменения во времени прохождения через кишечник, которые, как было показано, имеют сравнительно большой размер эффекта, составляющий ~ 5% наблюдаемых вариаций состава. 47 Как указано выше, помимо противомикробного лечения, лечение сепсиса (или критического заболевания) без применения антибиотиков оказывает на микробиом дополнительные эффекты, такие как влияние ингибиторов протонной помпы и нутритивной поддержки. 17
Клиническая значимость дисбактериоза микробиома при сепсисе остается малоизученной. Однако этот патобиом кажется крайне неблагоприятным и может быть связан с иммуносупрессией, вызванной сепсисом. 17 Существует несколько стратегий для изменения микробиома во время критического заболевания, например, использование избирательной дезактивации пищеварительного тракта (SDD) для предотвращения патологического разрастания. 48 , 49 Несмотря на некоторые данные о SDD, демонстрирующие снижение инфекции кровотока нижних дыхательных путей, это не нашло широкого распространения в клинической практике. 50 Частично это может быть связано с опасениями по поводу развития бактерий с множественной лекарственной устойчивостью; это необоснованно, основываясь на большинстве исследований, с оговоркой, что они в основном проводились в отделениях интенсивной терапии с низкими исходными уровнями устойчивости к противомикробным препаратам. Бюлоу и др. . 23 показали, что в небольшой когорте SDD привел только к отбору четырех генов устойчивости, и пришел к выводу, что риски, связанные с устойчивостью к антибиотикам, ограничены.Тем не менее, были данные, позволяющие предположить, что повторное заселение бактериями МЛУ может произойти при выписке из ОИТ и прекращении SDD. Наконец, учитывая сложность данных о SDD, результаты часто трудно интерпретировать, и некоторые исследования показали, что SDD не ассоциируется с преимуществами, как недавно было продемонстрировано. 51 , 52
Пробиотики уже используются в качестве терапии в некоторых отделениях интенсивной терапии, потенциально снижая заболеваемость вентилятор-ассоциированной пневмонией. 53 Недавнее рандомизированное исследование синбиотиков показало, что они могут предотвратить сепсис у новорожденных в Индии. 54 Примерно 4500 здоровых новорожденных были рандомизированы для получения 7-дневного курса плацебо или перорального синбиотического препарата ( Lactobacillus plantarum во фруктоолигосахариде, отобранных на основании доклинических данных, показывающих превосходную колонизацию кишечника). Испытание было прекращено досрочно после того, как в группе лечения было показано снижение риска первичного исхода (смерть или сепсис) на 40%.Что еще более интригует, так это одновременное уменьшение инфекций нижних дыхательных путей, кожи и мягких тканей, что свидетельствует о более системном преимуществе модуляции микробиома кишечника.
Влияние антимикробной терапии на микробиом кишечника
Влияние широко используемых противомикробных препаратов на микробиоту кишечника обсуждается здесь, начиная с комбинации ингибиторов β-лактам / β-лактамаз, цефалоспоринов, карбапенемов и фторхинолонов. В таблице 1 представлена сводка фекальных данных после введения противомикробных препаратов, обсуждаемых в этом обзоре. 55
Таблица 1.Сводка по противомикробным препаратам и их влиянию на фекальную микробиоту a
Класс противомикробных препаратов . | Противомикробный . | Воздействие на фекальную микробиоту . | ссылку . | ||
---|---|---|---|---|---|
уменьшение . | увеличение . | стабильный . 92 062 | |||
Пенициллины | пиперациллина / тазобактама | Enterobacteriaceae | Bacteroides | 56 | |
бифидобактерии | энтерококки | ||||
эубактерий | клостридии | ||||
лактобациллы | |||||
Цефалоспорины | цефепим | E.палочка + | Bacteroides + | 61 | |
бифидобактерии | клостридии | ||||
цефтазидим | энтеробактерий | энтерококки | 62, 63 | ||
лактобациллы | Bacteroides | ||||
цефтриаксон | Enterobacteriaceae | энтерококки | Bacteroides | 72, 73 | |
E.палочка | |||||
лактобациллы | |||||
бифидобактерии | |||||
Clostridia | |||||
Карбапенемы | меропенем | Enterobacteriaceae | энтерококки | дрожжей | 83 |
клостридии | лактобациллы | ||||
Bacteroides | бифидобактерии | ||||
эубактерий | |||||
имипенем | энтеробактерий | клостридии | 85 | ||
энтерококки | |||||
бифидобактерии | |||||
эубактерий | |||||
лактобациллы | |||||
Bacteroides | |||||
эртапенем | E.палочка | энтерококки | лактобациллы | 86 | |
бифидобактерии | клостридии | ||||
Bacteroides | |||||
фторхинолоны | ципрофлоксацин | Enterobacteriaceae | энтерококки | анаэробная флора | 90, 91 |
бифидобактерии | |||||
левофлоксацин | E.палочка | бифидобактерии 92 | |||
энтерококки Bacteroides | |||||
моксифлоксацина E.coli, | лактобациллы | 94 | |||
энтерококки | Bacteroides | ||||
бифидобактерии | |||||
фузобактерии | |||||
клостридии | 2078 9207 b b 9207 .Противомикробный . | Воздействие на фекальную микробиоту . | ссылку . | ||
уменьшение . | увеличение . | стабильный . 92 062 | |||
Пенициллины | пиперациллина / тазобактама | Enterobacteriaceae | Bacteroides | 56 | |
бифидобактерии | энтерококки | ||||
эубактерий | клостридии | ||||
лактобациллы | |||||
Цефалоспорины | цефепим | E.палочка + | Bacteroides + | 61 | |
бифидобактерии | клостридии | ||||
цефтазидим | энтеробактерий | энтерококки | 62, 63 | ||
лактобациллы | Bacteroides | ||||
цефтриаксон | Enterobacteriaceae | энтерококки | Bacteroides | 72, 73 | |
E.палочка | |||||
лактобациллы | |||||
бифидобактерии | |||||
Clostridia | |||||
Карбапенемы | меропенем | Enterobacteriaceae | энтерококки | дрожжей | 83 |
клостридии | лактобациллы | ||||
Bacteroides | бифидобактерии | ||||
эубактерий | |||||
имипенем | энтеробактерий | клостридии | 85 | ||
энтерококки | |||||
бифидобактерии | |||||
эубактерий | |||||
лактобациллы | |||||
Bacteroides | |||||
эртапенем | E.палочка | энтерококки | лактобациллы | 86 | |
бифидобактерии | клостридии | ||||
Bacteroides | |||||
фторхинолоны | ципрофлоксацин | Enterobacteriaceae | энтерококки | анаэробная флора | 90, 91 |
бифидобактерии | |||||
левофлоксацин | E.палочка | бифидобактерии 92 | |||
энтерококки Bacteroides | |||||
моксифлоксацина E.coli, | лактобациллы | 94 | |||
энтерококки | Bacteroides | ||||
бифидобактерии | |||||
фузобактерии | |||||
клостридии |
Класс противомикробных препаратов . | Противомикробный . | Воздействие на фекальную микробиоту . | ссылку . | ||
---|---|---|---|---|---|
уменьшение . | увеличение . | стабильный . 92 062 | |||
Пенициллины | пиперациллина / тазобактама | Enterobacteriaceae | Bacteroides | 56 | |
бифидобактерии | энтерококки | ||||
эубактерий | клостридии | ||||
лактобациллы | |||||
Цефалоспорины | цефепим | E.палочка + | Bacteroides + | 61 | |
бифидобактерии | клостридии | ||||
цефтазидим | энтеробактерий | энтерококки | 62, 63 | ||
лактобациллы | Bacteroides | ||||
цефтриаксон | Enterobacteriaceae | энтерококки | Bacteroides | 72, 73 | |
E.палочка | |||||
лактобациллы | |||||
бифидобактерии | |||||
Clostridia | |||||
Карбапенемы | меропенем | Enterobacteriaceae | энтерококки | дрожжей | 83 |
клостридии | лактобациллы | ||||
Bacteroides | бифидобактерии | ||||
эубактерий | |||||
имипенем | энтеробактерий | клостридии | 85 | ||
энтерококки | |||||
бифидобактерии | |||||
эубактерий | |||||
лактобациллы | |||||
Bacteroides | |||||
эртапенем | E.палочка | энтерококки | лактобациллы | 86 | |
бифидобактерии | клостридии | ||||
Bacteroides | |||||
фторхинолоны | ципрофлоксацин | Enterobacteriaceae | энтерококки | анаэробная флора | 90, 91 |
бифидобактерии | |||||
левофлоксацин | E.палочка | бифидобактерии 92 | |||
энтерококки Bacteroides | |||||
моксифлоксацина E.coli, | лактобациллы | 94 | |||
энтерококки | Bacteroides | ||||
бифидобактерии | |||||
фузобактерии | |||||
клостридии | 2078 9207 b b 9207 .Противомикробный . | Воздействие на фекальную микробиоту . | ссылку . | ||
уменьшение . | увеличение . | стабильный . 92 062 | |||
Пенициллины | пиперациллина / тазобактама | Enterobacteriaceae | Bacteroides | 56 | |
бифидобактерии | энтерококки | ||||
эубактерий | клостридии | ||||
лактобациллы | |||||
Цефалоспорины | цефепим | E.палочка + | Bacteroides + | 61 | |
бифидобактерии | клостридии | ||||
цефтазидим | энтеробактерий | энтерококки | 62, 63 | ||
лактобациллы | Bacteroides | ||||
цефтриаксон | Enterobacteriaceae | энтерококки | Bacteroides | 72, 73 | |
E.палочка | |||||
лактобациллы | |||||
бифидобактерии | |||||
Clostridia | |||||
Карбапенемы | меропенем | Enterobacteriaceae | энтерококки | дрожжей | 83 |
клостридии | лактобациллы | ||||
Bacteroides | бифидобактерии | ||||
эубактерий | |||||
имипенем | энтеробактерий | клостридии | 85 | ||
энтерококки | |||||
бифидобактерии | |||||
эубактерий | |||||
лактобациллы | |||||
Bacteroides | |||||
эртапенем | E.палочка | энтерококки | лактобациллы | 86 | |
бифидобактерии | клостридии | ||||
Bacteroides | |||||
фторхинолоны | ципрофлоксацин | Enterobacteriaceae | энтерококки | анаэробная флора | 90, 91 |
бифидобактерии | |||||
левофлоксацин | E.палочка | бифидобактерии 92 | |||
энтерококки Bacteroides | |||||
моксифлоксацина E.coli, | лактобациллы | 94 | |||
энтерококки | Bacteroides | ||||
бифидобактерии | |||||
фузобактерии | |||||
клостридии |