При дисбактериозе кишечника препараты взрослым: Средства от дисбактериоза купить по низкой цене в Москве в интернет аптеке

Опубликовано 03.03.1972 от alexxlab Оставить комментарий

Содержание

О Бифиформ® | Bifiform ru

Пробиотические комплексы Бифиформ для всей семьи. В России представлена линия из 5 пробиотических комплексов для всей семьи с учетом возрастных особенностей и потребностей. Все пробиотические комплексы отличаются друг от друга по форме выпуска и составу.

Бифиформ капсулы кишечнорастворимые – препарат для лечения и профилактики желудочно-кишечных расстройств и дисбактериоза у взрослых и детей с 2 лет. Капсулы имеют защитную оболочку, благодаря которой весь комплекс полезных бактерий попадает в кишечник.

Бифиформ Бэби – пробиотик специально для детей с первых дней жизни. Выпускается в жидком виде в специальном флаконе и точно дозируется с помощью мерной пипетки. Является источником полезных пробиотических бактерий, которые способствуют становлению кишечной микрофлоры у новорожденных , предотвращению дисбактериоза и нормализации микрофлоры кишечника. БАД. Не является лекарственным средством.

Пробиотические комплексы Бифиформ не содержат лактозу.

Безопасность. В пробиотических комплексах Бифиформ для нормализации микрофлоры кишечника у взрослых и детей содержатся пробиотические бактерии от ведущих лабораторий «Валио» (Финляндия) и «Кристиан Хансен» (Дания).

Препарат Бифиформ капсулы кишечнорастворимые применяется в России с 1996 года. Полученные в 2011 году данные мониторинга безопасности Росздравнадзора подтвердили безопасное и эффективное применение препарата Бифиформ капсулы кишечнорастворимые в лечении желудочно-кишечных расстройств и дисбактериоза.

Удобное хранение. Большинство пробиотических препаратов, устраняющих дисбактериоз, требуют хранения в холодильнике, так как основная часть бактерий погибает при температуре выше 4 – 8 °C. Продукция Бифиформ для взрослых и детей не требует соблюдения температурного режима и хранится при комнатной температуре.

инструкция по применению для детей и взрослых

ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению лекарственного препарата
Лактофильтрум®

Регистрационный номер: ЛСР-008904/08

Торговое название препарата: Лактофильтрум®

Международное непатентованное название или химическое (группировочное) наименование лекарственного препарата: лактулоза + лигнин гидролизный

Лекарственная форма: таблетки

Состав на одну таблетку

Лигнин гидролизный (в пересчете на сухое вещество) 355 мг, Лактулоза (в пересчете на 100 % вещество) 120 мг

Вспомогательные вещества: натрия кроскармеллоза 20мг, магния стеарат 5мг, целлюлоза микрокристаллическая до получения таблетки массой 550 мг

Описание: Капсуловидные двояковыпуклые таблетки темно-коричневого цвета с бело-серыми вкраплениями с риской.

Фармакотерапевтическая группа: энтеросорбирующее средство

Код ATX: A07BC

Фармакологические свойства:

Фармакологическое действие препарата обусловлено свойствами, входящих в состав активных компонентов – лигнина и лактулозы.

Лигнин гидролизный – природный энтеросорбент, состоящий из продуктов гидролиза компонентов древесины, обладает высокой сорбирующей активностью и неспецифическим дезинтоксикационным действием. Связывает в кишечнике и выводит из организма патогенные бактерии и бактериальные токсины, лекарственные препараты, соли тяжелых металлов, алкоголь, аллергены а также избыток некоторых продуктов обмена веществ, в том числе билирубин, холестерин, гистамин, серотонин, мочевину, иные метаболиты, ответственные за развитие эндогенного токсикоза.

Не токсичен, не всасывается, полностью выводится из кишечника в течение 24 ч.

Лактулоза – синтетический дисахарид, молекула которого состоит из остатков галактозы и фруктозы. Лактулоза в желудке и верхних отделах кишечника не; всасывается и не гидролизуется. Высвобождающаяся из таблеток лактулоза в толстом кишечнике в качестве субстрата ферментируется нормальной микрофлорой кишечника, стимулируя рост бифидобактерий и лактобацилл. В результате гидролиза лактулозы в толстом кишечнике образуются органические кислоты – молочная, уксусная и муравьиная подавляющие рост патогенных микроорганизмов и уменьшающие вследствие этого продукцию азотсодержащих токсических веществ. Описанный процесс приводит к увеличению осмотического давления в просвете толстого кишечника и стимулированию перист-альтики.

Комплексное действие препарата направлено на нормализацию микробиоценоза толстого кишечника и снижение интенсивности эндогенных токсических состояний.

Применение препарата в комплексной терапии бактериального вагиноза (дисбиоза влагалища) приводит к повышению эффективности терапии, в том числе, увеличению количества лактобацилл во влагалище, а также эффективному подавлению роста условно-патогенной флоры.

Показания к применению:

Нарушения микрофлоры кишечника (дисбактериоз кишечника), в том числе в результате антибиотикотерапии; в комплексной терапии синдрома раздраженного кишечника, гепатитов и цирроза печени; аллергических заболеваний (атопический дерматит, крапивница), бактериального вагиноза (дисбиоза влагалища).

Противопоказания

Индивидуальная непереносимость препарата, непроходимость кишечника, желудочно-кишечные кровотечения, галактоземия. Нежелательно использовать препарат при обострении язвенной болезни желудка и 12- перстной кишки, атонии кишечника.

Способ применения и дозы:

Внутрь, при необходимости после предварительного измельчения, запивая водой, за час до еды и приема других лекарственных средств.
При дисбактериозе кишечника:

– взрослым и детям старше 12 лет – по 2-3 таблетки 3 раза в день,

– детям от 8 до 12 лет – по 1-2 таблетки, 3 раза в день,

– детям от 3 до 7 лет – по 1 таблетке, 3 раза в день,

– детям от 1 года до 3 лет – по ½ таблетки, 3 раза в день.

При бактериальном вагинозе (дисбиозе влагалища):

По 2 таблетки 3 раза в день.

Средняя продолжительность курса лечения – 2-3 недели.

Длительное использование препарата и повторные курсы лечения должны проводится только по рекомендации врача.

Побочное действие

Возможны аллергические реакции на компоненты препарата, редко – метеоризм, диарея.

Передозировка:

Симптомы: запор, боли в животе. Лечение: прекращение приема препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами:

Возможно, снижение лечебного эффекта некоторых одновременно принимаемых внутрь препаратов.

Особые указания

Препарат может использоваться в комплексной терапии совместно с другими лекарственными препаратами при соблюдении правила раздельного приема.

Форма выпуска

Таблетки.

По 10 или 15 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной. По 30 или 60 таблеток во флакон из пластика с навинчиваемой крышкой или в банку полимерную с навинчиваемой крышкой.

По 1, 2, 3 или 6 контурных ячейковых упаковок по 10 таблеток, 2 или 4 контурных ячейковых упаковки по 15 таблеток или 1 флакон или 1 банку вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Условия хранения

В защищенном от влаги и света месте при температуре не выше 30 ̊С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Условия отпуска из аптек:

Без рецепта.

Наименование и адрес юридического лица, на имя которого выдано регистрационное удостоверение/организация, принимающая претензии:

АО «АВВА РУС», Россия,
121614, г. Москва, ул. Крылатские Холмы, д.30, корп.9.
Тел/факс: +7 (495) 956-75-54
avva.com.ru

Производитель:
АО «АВВА РУС», Россия,
610044, Кировская обл., г. Киров, ул. Луганская, д. 53а.
Тел. : +7 (8332)25-12-29, +7 (495)956-75-54

Генеральный директор

АО «АВВА РУС» Егоров А.Г.

Дисбактериоз кишечника: причины, симптомы, лечение

Дисбактериоз (дисбиоз) кишечника – это не самостоятельное заболевание, а скорее совокупность симптомов, связанных с изменением нормальной микрофлоры кишечника. Чаще всего дисбиоз является следствием различных заболеваний ЖКТ или иных негативных воздействий на организм.

В здоровом организме человека присутствует множество бактерий, которые активно участвуют в пищеварительных процессах. Среди них можно выделить полезные бактерии (например, лактобактерии, бифидобактерии) и условно-патогенные бактерии, которые не причиняют вреда организму, пока находятся в равновесии с мирными “соседями”. При нарушении баланса микрофлоры количество болезнетворных бактерий начинает превышать количество полезных микроорганизмов. В связи с нехваткой полезных бактерий защитные механизмы организма ослабевают, возникают проблемы с пищеварением и общее ухудшение самочувствия.

Развитие дисбактериоза может привести к возникновению других заболеваний желудочно-кишечного тракта, поэтому при появлении подозрительных симптомов важно не заниматься самолечением, а незамедлительно обратиться к врачу-гастроэнтерологу.

Причины возникновения дисбактериоза

Основные причины дисбактериоза связаны с различными нарушениями работы систем и органов. Зачастую дисбиоз развивается после длительного приема лекарственных средств, в частности, антибиотиков или гормональных препаратов.

В последнее время при лечении коронавируса пациентам с Covid-19 назначают сильнодействующие антибиотики, которые призваны уничтожать вредные бактерии в организме. Но наряду с патогенными микробами уничтожаются и полезные бактерии. На фоне антибактериальной терапии у большинства пациентов появляется дисбактериоз после Ковида. В данном случае принято говорить про дисбактериоз после антибиотиков.

Существуют и другие причины возникновения дисбактериоза, а именно:

последствия оперативного вмешательства;
хронические и острые инфекции;
вирусные заболевания;
частое употребление алкоголя и табакокурение;
стрессы, психические расстройства;
заболевания пищеварительной системы;
неправильное питание;
химиотерапия;
сахарный диабет;
болезни печени и поджелудочной железы;
онкологические заболевания;
ферментная и лактозная недостаточность;
нарушение обмена веществ.

Симптомы дисбактериоза у взрослых

При изменении микрофлоры кишечника человек сразу ощущает на себе неприятные реакции организма. Симптомы дисбактериоза иногда напоминают проявления других болезней ЖКТ, и в этом нет ничего удивительного, ведь часто само наличие дисбиоза кишечника свидетельствует о сбоях в работе внутренних органов и является следствием иных заболеваний.

К наиболее явным симптомам дисбактериоза относятся:

изжога
запоры
диарея
отрыжка
метеоризм
вздутие живота
боли в животе
снижение аппетита
металлический привкус во рту
аллергические реакции
бронхоспазм
слабость и быстрая утомляемость
головная боль
понижение артериального давления
субфебрильная температура
снижение иммунитета
интоксикация организма

Диагностика и лечение дисбактериоза в Клинике “Наедине”.

Для выявления дисбактериоза, а также сопутствующих нарушений в системе ЖКТ, рекомендуется пройти обследование у врача-гастроэнтеролога.

Клиника “Наедине” в городе Кирове располагает всем необходимым оборудованием для точной диагностики различных заболеваний желудочно-кишечного тракта. Кроме того, здесь работают пятеро лучших врачей-гастроэнтерологов с высокой квалификацией и большим опытом практической деятельности.

Диагностика дисбиоза после общения доктора с пациентом включает в себя взятие анализа кала на дисбактериоз, бактериологические и биохимические исследования биологического материала. На основе полученных результатов анализов могут быть выявлены нарушения микрофлоры кишечника и поставлен диагноз “дисбактериоз” (дисбиоз).

Лечение дисбактериоза направлено, в первую очередь, на восстановление естественной микрофлоры кишечника. Особую роль играет комплексный подход к лечению данного недуга, который заключается в сочетании лекарственной терапии наряду со специальной диетой. Правильное питание при дисбактериозе – важная составляющая на пути к здоровому кишечнику.

Для лечения дисбактериоза у взрослых врач-гастроэнтеролог назначает препараты, восстанавливающие баланс микроорганизмов в кишечнике. Это могут быть различные пробиотики, пребиотики, антисептики, иммуномодуляторы, сорбенты и бактериофаги.

Точная методика лечения и подбор лекарств для конкретного пациента будет зависеть от текущей клинической картины после детальной консультации с врачом-гастроэнтерологом и всех проведенных исследований.

Запись на прием к гастроэнтерологу клиники “Наедине” ведется ежедневно по телефону: (8332) 32-77-77.

Клинические аспекты дисбактериоза кишечника uMEDp

Введение

Несмотря на значительный прогресс в изучении качественного и количественного состава микрофлоры, остается много спорных вопросов, связанных не только с диагностикой, но и с лечением дисбактериоза (дисбиоза) кишечника. Термин «дисбактериоз» впервые был введен немецким врачом A. Nissle в 1916 г. и обозначал нарушения микрофлоры кишечника, связанные с изменением количества кишечной палочки. Более полное определение дисбактериоза дал российский микробиолог Л.Г. Перетц. Изучение роли микробиоты в жизнедеятельности человека привело ученого-биолога И.И. Мечникова к выводу о тесной взаимосвязи не только физического, но и духовного здоровья человека с изменением состава микрофлоры кишечника. В работах отечественного физиолога А.М. Уголева отражена современная теория пищеварения и затронуты вопросы, касающиеся физиологических функций микрофлоры человека.

По мнению А.М. Уголева [1], под термином «дисбактериоз» следует понимать изменение качественного и количественного состава бактериальной флоры кишечника, возникающее под влиянием различных факторов: характера питания, изменения перистальтики кишечника, возраста, воспалительных процессов, лечения антибактериальными препаратами, изменения физико-химических условий жизнедеятельности бактерий и других причин (физический, психический стресс, тяжелые заболевания, оперативные вмешательства, экстремальные условия, которым подвергается человек при длительном пребывании в нехарактерных для него зонах обитания, – спелеологические, высокогорные, подводные, арктические и антарктические зоны; различные загрязнения окружающей среды; иммунодефицитные состояния; нарушения пищеварения с попаданием значительного количества питательных веществ в среду микробного обитания; голодание и т. д.). Актуальность именно этого определения длительное время оставалась незыблемой.

В современном научном понимании дисбактериоз кишечника представляет собой клинико-лабораторный синдром, связанный с изменением качественного и/или количественного состава микрофлоры кишечника с последующим развитием метаболических и иммунологических нарушений с возможным развитием желудочно-кишечных расстройств [2]. Выраженный сдвиг видового и количественного соотношения микробов прежде всего приводит к подавлению нормальной микрофлоры желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и размножению условно-патогенной. В настоящее время не вызывает сомнения тот факт, что такое патологическое состояние, как дисбактериоз, не является заболеванием, а представляет собой лишь отклонение одного из параметров гомеостаза [3]. Дисбактериоз всегда вторичен, но, являясь по сути микробиологическим феноменом, часто сам выступает в качестве начального этапа формирования многих заболеваний или же усугубляет течение основного патологического процесса [4]. Тем не менее усилия врачей должны быть в первую очередь направлены на устранение причины, вызвавшей нарушение микрофлоры, а коррекция дисбиотических нарушений должна проводиться при наличии клинических проявлений данного синдрома.

В зарубежной литературе отсутствует понятие «дисбактериоз», а используется термин bacterial overgrowth syndrome – синдром избыточного бактериального роста (СИБР) [3, 5, 6, 7]. Как правило, данный термин используется для описания дисбиотических процессов в тонкой кишке. Многие авторы считают необходимым разделять понятие «дисбиоз» на «дисбиоз тонкой кишки – СИБР» и «дисбиоз толстой кишки» [8, 9]. В норме избыточному росту бактерий в тонкой кишке противостоит нормальная и повышенная секреция соляной кислоты в желудке, ферменты желудочного сока, желчные кислоты, секреторный IgA, пропульсивная моторика тонкой кишки и наличие илеоцекального клапана, препятствующего проникновению бактерий из толстой кишки в подвздошную. Нарушение процессов пищеварения и всасывания, возникающее при подавляющем большинстве заболеваний органов пищеварения, сопровождается повышением бактериальной обсемененности тонкой кишки. Бактериальное обсеменение тонкой кишки приводит к преждевременной деконъюгации желчных кислот, снижению всасывания витаминов В12, A, D, E и К, повреждению эпителия тонкой кишки, что усугубляет течение основного заболевания и требует обязательной коррекции [9].

Значение нормальной кишечной микрофлоры

В настоящее время известно, что микробиота кишечника представлена более чем 600 видами микробов, основными из которых являются бифидобактерии и семейство бактероидов. Концентрация бактерий резко возрастает в дистальном отделе тонкой кишки и в толстой кишке составляет 1011–1012 бактерий на 1 г кишечного содержимого, при этом до 60% каловых масс содержат бактерии [10, 11]. Аэробные бактерии, представленные кишечными палочками, лактобациллами, энтерококками и др., составляют сопутствующую микрофлору. К остаточной микрофлоре относят стафилококки, клостридии, протеи и грибы. Установлено, что значительную часть бактерий составляют не выделенные в культуре, а новые микроорганизмы [12]. Важной деталью является тот факт, что взаимодействие между нормальной микрофлорой и организмом человека происходит в основном на поверхности слизистой оболочки кишечника, видовой состав бактерий которой существенно отличается от состава внутрипросветной микрофлоры [12].

На протяжении жизни человека комбинация преобладающих видов бактерий может меняться в зависимости от питания, образа жизни и возраста [13, 14]. Однако некоторые исследователи полагают, что на видовой состав микробиоты большее влияние оказывают генетические факторы, чем питание или факторы окружающей среды [15]. При проведении опытов на животных (класс млекопитающие) было установлено, что на состав микрофлоры стерильного от рождения потомства влияет характер родов, тип вскармливания, гигиенические мероприятия и применение лекарственных средств [16, 17]. Одними из первых заселяют кишечник бифидо- и энтеробактерии, которые путем влияния на экспрессию генов хозяина создают подходящую для себя среду обитания и препятствуют росту других бактерий, что и определяет дальнейший состав микробиоты [18, 19].

Нормальная кишечная микрофлора оказывает на организм человека ряд благоприятных воздействий. Одной из важнейших функций кишечной микрофлоры является обеспечение колонизационной резистентности, которая представляет собой совокупность механизмов, определяющих стабильный состав микрофлоры и предотвращение заселения организма хозяина посторонними микроорганизмами. Подобная функция обеспечивается за счет комплекса факторов антагонистической активности, адгезивных свойств различных представителей нормальной флоры и конкуренции с экзогенными микроорганизмами за рецепторы связывания и факторы питания [20]. Воздействие на эпителиальные клетки кишечника заключается в укреплении эпителиального барьера за счет индукции ингибитора комплемента, сокращения плотных контактов в апикальной мембране, блокирования белка плотных контактов и увеличения трансэпителиальной резистентности [21, 22, 23]. Резидентная микрофлора оказывает влияние на развитие иммунного ответа слизистой оболочки, стимулируя синтез иммуноглобулинов и цитокинов [24, 25, 26]. Выработка короткоцепочечных жирных кислот влияет на дифференцировку и пролиферацию эпителия, моторику кишечника [27]. Помимо этого, нормальная микрофлора активно участвует в пищеварении и всасывании, а также синтезе витаминов и биологически активных веществ [28, 29, 30].

Факторы, влияющие на микрофлору кишечника

Существует много факторов, приводящих к нарушению микробного состава кишечника. Условно их можно подразделить на экзогенные и эндогенные. Из числа экзогенных факторов значение имеют: неадекватное питание с дефицитом пищевых волокон и избытком рафинированных продуктов; злоупотребление алкоголем; воздействие бытовых и промышленных загрязнителей; физический и эмоциональный стресс. Значительные нарушения микробиоты с увеличением количества антибиотикоустойчивых патогенных микроорганизмов возникают при длительном и бесконтрольном приеме антибиотиков широкого спектра действия. Помимо приема антибактериальных препаратов к дисбиотическим изменениям могут приводить употребление наркотических и местноанестезирующих веществ, прием слабительных, отхаркивающих, психотропных и многих других лекарственных препаратов [31].

К эндогенным факторам можно отнести острые и хронические заболевания ЖКТ, иммунодефицитные состояния различного происхождения, тяжелые хронические инфекции, заболевания обмена веществ, оперативные вмешательства и возраст (младенческий и старческий). Известно, что почти у всех больных с патологией ЖКТ имеются те или иные проявления дисбактериоза. Нарушения микрофлоры характеризуются снижением числа бифидо- и лактобактерий, нормальной кишечной палочки, увеличением количества энтерококков, стафилококков, протеев, клостридий, энтеробактерий, грибов рода Candida.

Клинические проявления кишечного дисбиоза

Клинические симптомы кишечного дисбактериоза неспецифичны. Как правило, отсутствует прямая зависимость между клиническими проявлениями и степенью дисбиотических изменений. Так, например, клинические проявления СИБР могут полностью отсутствовать или быть одним из патогенетических факторов хронической рецидивирующей диареи. У ряда больных дисбиотические изменения микрофлоры могут приводить к тяжелой диарее со стеатореей, синдрому нарушенного всасывания и В12-дефицитной анемии. Наличие большого количества эшерихий, клебсиелл, протеев, энтерококков, бактероидов и других представителей условно-патогенной микрофлоры способствует развитию воспалительных изменений в слизистой оболочке тонкой кишки, повышению ее проницаемости по отношению к пищевым и микробным антигенам. Эндогенные инфекции и эндотоксикозы вследствие массивной бактериальной транслокации чаще всего развиваются у больных с тяжелыми травмами, ожоговой болезнью, новорожденных и престарелых людей [8].

Условно-патогенные микроорганизмы, в том числе неспорообразующие анаэробные бактерии, не обладают органным тропизмом, поэтому клиническая картина при дисбиозе весьма разнообразна и не имеет нозологической специфичности. Определенный интерес представляет достаточно специфичная клиническая картина псевдомембранозного колита, причиной которого является длительное употребление антибиотиков. Угнетение нормальной кишечной микрофлоры приводит к размножению облигатного анаэроба Clostridium difficile, который выделяет токсины А и В, обладающие патогенным влиянием на эпителий кишечника. Клиническими симптомами заболевания являются обильная водянистая диарея, нередко с примесью крови, повышение температуры тела и лейкоцитоз. Кроме этого, клинические проявления дисбактериоза зависят от компенсаторных возможностей организма и могут быть не связаны с выявленными нарушениями в микрофлоре кишечника.

Современные методы диагностики нарушения микрофлоры кишечника

Для диагностики дисбактериоза применяются прямые и косвенные методы оценки состава микрофлоры кишечника. Прямой метод заключается в изучении содержимого тонкой кишки, полученного с помощью стерильного зонда. Содержимое толстой кишки чаще всего определяется при бактериологическом исследовании кала. Кроме этого, для диагностики применяются гистохимические, морфологические, молекулярно-генетические, комбинированные, нагрузочные пробы и др. [32]. Бактериологический метод получил наиболее широкое распространение в клинической практике, однако остается трудоемким, длительным по срокам выполнения и непригодным для скрининговых исследований. Микробиологический метод, как правило, изучает от 14 до 25 показателей. Наиболее информативным методом является микробиологическое исследование с использованием анаэробного культивирования в биоптатах, полученных из разных отделов кишечника (используется, как правило, только в научных исследованиях) [33].

Газово-жидкостная хроматография (ГЖХ) представляет собой метод диагностики кишечной флоры по метаболитам (индикан, паракрезол, фенол, 14СО2, аммиак и др.). Спектр определяемых короткоцепочечных жирных кислот (КЖК) позволяет сделать заключение о таксономическом положении всех микробов, присутствующих в исследуемом материале. Преимуществом изучения КЖК является то, что они характеризуют преимущественно анаэробный спектр микроорганизмов, культивирование которых представляет большие технические сложности. ГЖХ может применяться в качестве экспресс-метода, однако его специфичность составляет 50–90%, а чувствительность – 25–100%. Метод газовой хроматографии в сочетании с масс-спектрометрией [34] основан на определении компонентов бактериальных клеток, появляющихся в результате их естественного отмирания или атаки компонентов иммунной системы. В качестве маркеров используют минорные липидные компоненты мембран микробов. По их содержанию и количеству можно определить до 170 видов бактерий и грибов [35].

Методы коррекции нарушения кишечной микрофлоры

Лечебные мероприятия при дисбиозе должны проводиться с учетом характера и тяжести основного заболевания. Обязательным условием является соблюдение диетических рекомендаций. Все препараты, используемые для коррекции микрофлоры кишечника, принято подразделять на пробиотики, пребиотики и синбиотики. К пробиотикам относятся препараты, в состав которых входят вещества микробного происхождения, оказывающие благоприятные эффекты на физиологические функции и биохимические реакции организма-хозяина через оптимизацию его микробиологического статуса [8]. Это препараты, созданные на основе бактерий родов Bifidobacterium, Lactobacillus, Escherichia, Enterococcus, Aerococcus или непатогенных спорообразующих микроорганизмов и сахаромицет. Пробиотики, поступающие в кишечник, не только нормализуют состав и функцию микрофлоры, но и влияют на физиологические, биохимические и иммунные реакции организма человека, нормализуя их. Пробиотики подразделяюся на монокомпонентные, многокомпонентные комбинированные (комплексные). Особое место занимают препараты, созданные на основе Saccharomyces boulordii. Данные препараты преодолевают «кислый барьер», не разрушаются антибиотиками, обладают прямым и антагонистическим действием против многих условно-патогенных микроорганизмов и повышают местный иммунитет.

Пребиотики применяются для стимуляции роста нормальной флоры кишечника, состоят из продуктов метаболизма нормальных микроорганизмов и компонентов, способствующих их росту, и представляют собой разновидность углеводов, не расщепляющихся в верхних отделах ЖКТ. Пребиотики не подвергаются гидролизу пищеварительными ферментами человека и адсорбируются в верхних отделах пищеварительного тракта. Хорошо известными препаратами из этой группы являются препараты лактулозы и лекарственные средства, представляющие собой концентрат продуктов метаболизма сахаролитических и протеолитических представителей микрофлоры, способствующих восстановлению нормальной микрофлоры и поддерживающих физиологические способности слизистой оболочки кишечника.

К синбиотикам относятся препараты, содержащие живые микроорганизмы и пребиотики. Как правило, это биологически активные добавки, входящие в состав функционального питания и обогащенные одним или несколькими штаммами представителей родов Lactobacillus и/или Bifidobacterium. В нашей стране используются: биовестин-лакто (содержит бифидогенные факторы и биомассу B. bifidum, B. adolescentis, L. plantarum), мальтидофилюс (мальтодекстрин и биомасса B. bifidum, L. acidоphilus, L. bulgaricus), бифидо-бак (фруктоолигосахариды из топинамбура и комплекс из бифидобактерий и лактобацилл) и ламинолакт (комплекс E. faecium L-3, изолят соевого белка, морской капусты, растительных экстрактов). С целью удаления из просвета кишечника условно-патогенной микрофлоры и ее токсинов используются также различные энтеросорбенты.

Энтеросорбция претерпевает определенную эволюцию. Тенденции развития этого направления определяются технологическими возможностями создания энтеросорбентов, конкурирующих направлений методов детоксикации и метаболической коррекции. В качестве энтеросорбентов, применяемых в медицине, до сих пор в основном используются пористые углеродные адсорбенты, в частности активированные угли разного происхождения. В то же время существует большой класс природных полимеров на основе лигнина, хитина, целлюлозы, глин (алюмосиликаты, цеолиты) и др., имеющих высокие адсорбционные и каталитические свойства. Препараты, сочетающие эффективный сорбент, и пребиотики, объединяющие преимущества природных полимеров, по данным ряда клинических исследований, хорошо зарекомендовали себя у больных с синдромом раздраженного кишечника, при дисбиозах низкой и средней степени выраженности, особенно с преобладанием запоров в клинической картине, а также после курса антибактериальной или антихеликобактерной терапии.

Лактофильтрум® 325 мг + 120 мг инструкция по применению

Торговое название препарата: Лактофильтрум®

Лекарственная форма: таблетки

Состав на одну таблетку

Лигнин гидролизный (в пересчете на сухое вещество) 355 мг, Лактулоза (в пересчете на 100 % вещество) 120 мг

Описание:

Капсуловидные двояковыпуклые таблетки темно-коричневого цвета с бело-серыми вкраплениями с риской.

Фармакотерапевтическая группа: энтеросорбирующее средство

Код ATX: A07BC

Фармакологические свойства:

Не токсичен, не всасывается, полностью выводится из кишечника в течение 24 ч.

Показания к применению:

Противопоказания

Способ применения и дозы:

Внутрь, при необходимости после предварительного измельчения, запивая водой, за час до еды и приема других лекарственных средств.

При дисбактериозе кишечника:

взрослым и детям старше 12 лет – по 2-3 таблетки 3 раза в день,
детям от 8 до 12 лет – по 1-2 таблетки, 3 раза в день,
детям от 3 до 7 лет – по 1 таблетке, 3 раза в день,
детям от 1 года до 3 лет – по ½ таблетки, 3 раза в день.

При бактериальном вагинозе (дисбиозе влагалища):

По 2 таблетки 3 раза в день.

Средняя продолжительность курса лечения – 2-3 недели.

Побочное действие

Возможны аллергические реакции на компоненты препарата, редко – метеоризм, диарея.

Передозировка:

Симптомы: запор, боли в животе. Лечение: прекращение приема препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Возможно, снижение лечебного эффекта некоторых одновременно принимаемых внутрь препаратов.

Особые указания

Форма выпуска

Таблетки.

Условия хранения

В защищенном от влаги и света месте при температуре не выше 30 ̊С. Хранить в недоступном для детей месте.

Условия отпуска из аптек:

Без рецепта.

АО «АВВА РУС», Россия,

121614, г. Москва, ул. Крылатские Холмы, д.30, корп.9.

Тел/факс: +7 (495) 956-75-54

avva.com.ru

Производитель:

АО «АВВА РУС», Россия,

610044, Кировская обл., г. Киров, ул. Луганская, д. 53а.

Тел.: +7 (8332)25-12-29, +7 (495)956-75-54

🧬 Анализ на «дисбактериоз»: пожалуйста, хватит

Прилетели как-то на Землю инопланетяне. Посмотрели: ледники тают, озоновые дыры растут, панды не размножаются. Стали думать, отчего это все. Спустились в московский район Бирюлево. Взяли сотню человек, раздели, пощупали, допросили. Сделали вывод: озоновые дыры — из-за брюнетов (много их попалось), панды не размножаются из-за мужиков — их на летающей тарелке оказалось больше половины. Ну, а глобальное потепление — из-за рубля: у всех жителей Бирюлево в карманах оказалась эта валюта. Улетели инопланетяне к себе домой и по результатам исследования напечатали своими зелеными щупальцами десять кандидатских диссертаций.

Вот как-то так и проводится «анализ на дисбактериоз». Поговорим об этом диагнозе с гастроэнтерологом GMS Clinic Головенко Алексеем.

Что не так с этим исследованием? Его же так часто назначают врачи!

Давайте оговоримся: его назначают врачи только в странах бывшего СССР. За пределами этих государств простой посев стула для выявления дисбаланса микрофлоры не выполняется. Вы не найдете указаний на необходимость этого исследования ни в руководстве WGO по синдрому раздраженного кишечника, ни в рекомендациях ACG (Американской коллегии гастроэнтерологов) по острой диарее, ни в стандарте AAFP (Американской ассоциации семейных врачей) по наблюдению новорожденных с коликами. Ну и, естественно, никакого диагноза «дисбактериоз» нет ни в Международной классификации болезней, ни в хотя бы одном (!) нерусскоязычном учебнике.
В нашем желудочно-кишечном тракте обитает не менее 1000 (тысячи!) видов бактерий, а число всех выявленных видов составляет 2172. Выполняя «анализ кала на дисбактериоз» мы помещаем в питательную среду стул и дожидаемся роста (появления колоний) приблизительно 20 видов бактерий, которые мы выбрали только потому, что они в состоянии расти в этой питательной среде. Большая часть кишечных обитателей не культивируется, то есть увидеть своими глазами их колонии в чашке Петри мы не можем.8 в грамме стула. Ссылок на литературу в стандарте полно, но, что подозрительно, среди них нет ни одной зарубежной публикации. Ну а сами статьи и учебники не описывают, как именно сравнивали микрофлору здоровых и больных людей, то есть как именно был сделан вывод о нормальном содержании той или иной бактерии.
Бактерии, обнаруживаемые в стуле (который формируется в толстой кишке) — это совсем не те же бактерии, что обитают в ротовой полости или тонкой кишке. Кроме того, бактерии в стуле (то есть в просвете кишки) — это совсем не бактерии, обитающие в слизи, защищающей кишечную стенку. Вообще, через наш пищеварительный тракт «пролетает» безумное количество чужеродных бактерий, грибов и вирусов. К счастью, большая их часть не могут подобраться к кишечной стенке: обитающая там пристеночная микрофлора конкурирует с «пришельцами». Мы называем это явление колонизационной резистентностью, и именно ему мы обязаны тем, что первая же проглоченная со стаканом московской воды условно-патогенная бактерия не вызывает у нас понос.
Состав и соотношение кишечных бактерий у каждого человека свои. Изучив (не посевом кала, конечно, а сложнейшими генетическими методами) состав бактерий в стуле, можно, например, угадать принадлежит ли образец жителю Нью-Йорка или побережья Амазонки. Ну, или в каком регионе отдельной страны (например, Дании). проживает человек, отправивший на анализ свои фекалии. В общем, истинный состав кишечной микрофлоры — наши «отпечатки пальцев», и предполагать некую общую норму, а уж тем более судить о «нормальности» флоры всего по 20 видам из 1000 — смешно.
То, будут ли размножаться бактерии на питательной среде, зависит не только от того, какие бактерии в стуле живут, но и от того, как стул собрали (с унитаза, со стерильной бумаги), как хранили (в холодильнике, у батареи, у окна), как быстро доставили в лабораторию. Много ли людей, которым рекомендовали анализ на дисбактериоз читали вот эту инструкцию, согласно которой кал нужно собрать в стерильную посуду, поместить в холодильник и нести в лабораторию не в руках, а в термосе с кубиком льда? Впрочем, даже при совершении этих действий результат анализа на дисбактериоз интерпретировать нормальный врач не может. А значит, не должен и пытаться это сделать.

В питательной среде появились колонии бактерий. К счастью для нас, действительно опасная Сальмонелла растет в питательной среде. Большая часть кишечных бактерий, увы, нет.

Так что, нет такого понятия — «дисбактериоз»?

Конечно, есть. Например, псевдомембранозный колит — тяжелое воспаление толстой кишки после антибиотика — самый настоящий дисбактериоз: погибли конкуренты, и поэтому размножается Clostridium difficile. Только для того, чтобы это лечить, совершенно не нужно констатировать очевидное — состав бактерий в кишке изменился. Достаточно подтвердить инфекцию (выявить токсины C.difficile) и назначить лечение.

Кишечная микрофлора, вне сомнения, влияет на все процессы в нашем организме. Пересадив стул от мыши с ожирением мышке с нормальным весом, у последней мы вызываем ожирение. Состав кишечных бактерий принципиально разный у людей с тревожностью и депрессией. Ну, а добавление пробиотика Bacteroides fragilis мышам, у которых искусственно вызвали аутизм, улучшает их социальные навыки. Прочитайте популярную книгу «Смотри, что у тебя внутри» известного микробиолога Роба Найта: наши знания о микрофлоре колоссальны, но применять их на практике (то есть для лечения болезней) мы пока только начинаем.

Состав бактерий можно и нужно изучать. Этому посвящено амбициозное международное исследование Human Microbiome Project с бюджетом $115 млн. Естественно, никакие «посевы стула» при этом не используются. Для анализа микробных «джунглей» кишечника используются методы метагеномики. Они позволяют описать, сколько уникальных последовательностей ДНК присутствует у конкретного человека, какие группы бактерий преобладают, а какие отсутствуют. К слову, когда такие технологии (например, секвенирование 16S-рРНК появились, выяснилось, что 75% видов, обнаруживаемых при генетическом анализе того же кала, вообще не известны науке.

Стоп. То есть делать посев стула вообще нет смысла?

Я этого не говорил. Мы обязательно выполняем посев стула, если хотим выявить рост по-настоящему вредных бактерий. Например, у человека с кровавой диареей мы пытаемся найти Сальмонеллу или Шигеллу, Кампилобактерию или особую разновидность кишечной палочки. Здесь посев кала жизненно необходим, ведь так мы сможем назначить лечение антибиотиком — убить конкретного возбудителя.

Грамотный врач выполняет диагностический тест только тогда, когда его результат может изменить лечение. Если и при «дефиците» лактобактерий, и при «избытке» кишечной палочки будет назначено одно и то же лекарство или диета, анализ является пустой тратой денег.

Полноценное исследование собственной микрофлоры уже можно сделать на коммерческой основе в США и Европе. Стоит «удовольствие» около 100 евро, и в результате генетического анализа микрофлоры вы получите заключение (например, вот такое) о преобладающих в вашем пищеварительном тракте бактериях. Проблема в том, что и эти результаты невозможно применить на практике. Потому что:

пока у нас НЕТ способа, избирательно менять состав кишечных бактерий.

Предположим, мы однозначно установили, что у человека имеется дефицит какой-то конкретной микроорганизмы (например, лактобактерий). Мы можем:

Дать пробиотик (то есть конкретную живую бактерию) и надеяться, что она останется жить в кишечнике.
Дать пребиотик (то есть «корм» для бактерии) и надеяться, что это усилит рост именно нужной нам бактерии.
Дать антибиотик (яд для бактерии) и надеяться, что погибнет именно чрезмерно размножившаяся бактерия.
Пересадить человеку чужую микрофлору — сделать трансплантацию фекальной микробиоты (ввести разбавленный стул здорового человека больному человеку).

Очевидно, избирательным действием можно считать только назначение пробиотика. Максимальная доза лучшего коммерческого пробиотика — это 10 млрд. жизнеспособных бактерий в дозе препарата. В кишечнике обитает около 100 триллионов бактерий. То есть, на каждую бактерию «из аптеки» приходится 10 тысяч бактерий, уже «проживающих» в кишке. Маловероятно, что это ничтожное количество бактерий сможет преодолеть колонизационную резистентность и «заселить» кишку. Кроме того, механизм действия пробиотиков (когда они работают) может вообще быть связан с не с самими бактериями: у трансгенных мышей, предрасположенных в воспалению кишечника это самое воспаление удалось остановить, применяя не «живой» пробиотик, а вообще ДНК и некоторые белки, выделенные из «убитого» температурой препарата.

Ну, а главное: одно дело — теория и лабораторные исследования, другое дело — клинические испытания (то есть изучение эффекта препаратов у людей). Разберем три типовых для России ситуации, когда человеку предлагают сдать «анализ кала на дисбактериоз»:

Колики у новорожденного

Мама жалуется, что ребенок много плачет. К слову, любой ребенок в первые три месяца жизни кричит от 117 до 133 минут в сутки (мета-анализ). Наличие или отсутствие колик (беспричинный крик более 3 часов за день хотя бы 3 дня в неделю), в целом, не влияет на риск задержки развития ребенка. В одном исследовании, простая беседа с родителями о «безопасности» колик уменьшала продолжительность плача с 2,6 до 0,8 часов в день. Дети — эмпаты.

Чаще бывает не так. Выполняется анализ кала на дисбактериоз, там, естественно (норма-то взята с «потолка»), обнаруживаются «отклонения». Назначается пробиотик. И часто ведь помогает: еще бы, ведь частота колик неумолимо снижается с возрастом ребенка. При этом уверенности в том, что пробиотики вообще эффективны при коликах, у нас нет. Многочисленные мета-анализы, посвященные лечению и профилактике этого состояния, не смогли однозначно подтвердить эффективность пробиотиков. Возможно, какое-то полезное действие оказывает пробиотик Lactobacillus reuteri. Вот только для того, чтобы назначить этот препарат, анализ кала на «дисбактериоз» нам совершенно не нужен.

Атопический дерматит у ребенка

Все уверены, что проблемы с кожей — от «живота». Будь это так, наверное, атопический дерматит прекрасно лечился бы пробиотиками. Но этот подход не слишком эффективен. Последний мета-анализ свидетельствует: применение пробиотиков (главным образом, Lactobacillus rhamnosus GG) несколько уменьшает выраженность экземы, но эффект этот весьма символический, а дополнительная терапия пробиотиком не позволяет сократить частоту применения местных стероидов, которые (вместе с увлажнением кожи) остаются основой лечения атопического дерматита. И вновь: назначить этот пробиотик мы можем вне зависимости от «результатов» «анализа на дисбактериоз».

Вздутие и спазмы в животе у взрослого

Вздутие живота чаще всего является проявлением избыточного бактериального роста в тонкой кишке (СИБРа), при котором помогает не пробиотик, а антибиотик, например, рифаксимин. Это состояние диагностируется при помощи специального дыхательного теста. Нередко постоянное вздутие живота является следствием внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы: дефицит ферментов в стуле можно выявить при помощи теста на фекальную эластазу, назначив при снижении постоянную терапию ферментами. Но чаще всего ощущение «вздутия» связано с повышенной чувствительностью кишки (висцеральной гиперчувствительностью), которая развивается у людей с синдромом раздраженного кишечника. Как вы уже догадались, для того, чтобы оценить количество бактерий в тонкой кишке, функцию поджелудочной железы или чувствительность кишки к растяжению, изучать 20 бактерий в кале бессмысленно. Да и эффективность пробиотиков при синдроме раздраженного кишечника вызывает сомнения.

Так нужно хоть в какой-то ситуации сдавать «кал на дисбактериоз»?

Нет. Никогда. Ни при каких обстоятельствах. Мы не лечим вздутие живота, изучая линии на ладони. Мы не лечим сыпь, глядя в хрустальный шар. Мы не делаем бессмысленный анализ на дисбактериоз, чтобы назначить лечение.

Мы ждем, когда доказательная медицина предложит нам эффективные препараты и практические способы понять, что не так с нашими бактериями.

Жду вместе с вами!

Источник: deti.mail.ru

Дисбактериоз… и мороженое – ЮниМед

Неумолимая статистика свидетельствует: количество людей, страдающих различными «болезнями цивилизации», неуклонно растет. И, как ни печально, каждое последующее поколение россиян все меньше и меньше может похвастаться крепким здоровьем.

Медиков и ученых, безусловно, заботит вопрос –а в чем причина? И вариантов ответов на этот вопрос много. Так, например, в 80–90–е годы ХХ в. вновь резко возросло внимание ученых к идее И.И.Мечникова о ведущей роли микробов, обитающих в организме человека, в поддержании здоровья и возникновении болезней.

Соотношение разнообразных популяций микробов отдельных органов и систем, поддерживающее биохимическое, метаболическое и иммунологическое равновесие, необходимое для сохранения здоровья человека, называют нормофлорой. Микробов внутри человеческого организма великое множество: общая численность бактерий у взрослого человека более чем в 10 раз превышает количество собственных клеток макроорганизма. О чрезвычайной сложности населяющей человека микрофлоры говорит и тот факт, что 1г содержимого слепой кишки содержит более 2 биллионов микробных клеток –представителей 17 семейств, 45 родов и свыше 400 видов.

Пищеварительный тракт человека заселен бактериями неравномерно: чем дальше удален отдел пищеварительного тракта от желудка, тем богаче он заселен микрофлорой. В норме в кишечнике сосуществуют в оптимальном соотношении кишечная палочка, гнилостные бактерии, анаэробные и аэробные лактобациллы, энтерококки, дрожжеподобные грибки. Это состояние называют эубиоз.

Но часто, в силу целого ряда причин, соотношение полезных и условно–патогенных микроорганизмов нарушается, и тогда врачи ставят пациенту диагноз «дисбактериоз». Врачи под этим термином понимают клинико–лабораторный синдром, связанный с изменением качественного и/или количественного состава микрофлоры кишечника с последующим развитием метаболических и иммунологических нарушений и возможным развитием желудочно–кишечных расстройств.

Дисбактериоз — это состояние, продолжающееся более или менее продолжительное время, которое может исчезнуть при соответствующей коррекции или трансформироваться в более тяжелую форму.

Лечение дисбактериоза должно быть комплексным и включать в себя следующие этапы:

• устранение избыточного бактериального обсеменения тонкой кишки;

• восстановление нормальной микробной флоры толстой кишки;

• улучшение кишечного пищеварения и всасывания;

• восстановление нарушенной моторики кишечника;

• стимулирование реактивности организма.

Для подавления избыточного роста микробной флоры в тонкой кишке назначаются антибактериальные препараты. Однако антибиотики широкого спектра действия, которые чаще всего получают пациенты, в значительной степени нарушают эубиоз в толстой кишке. Поэтому они должны применяться только при заболеваниях, сопровождающихся нарушениями всасывания и моторики кишечника.

Вторая группа препаратов, которая помогает бороться с дисбактериозом, –это бактериальные препараты. Их можно назначать без предварительной антибактериальной терапии или после нее.

Возможен еще один способ устранения дисбактериоза — воздействие на патогенную микробную флору продуктами метаболизма нормальных микроорганизмов (к таким препаратам относится, например, хилак форте).

Для регуляции пищеварения и моторики кишечника назначают панкреатические ферменты. А для стимуляции реактивности организма ослабленным больным целесообразно применять иммуностимулирующие средства.

Все перечисленные средства борьбы с дисбактериозом дают свой результат, но приятными их никак не назовешь. Однако недавно в России был разработан продукт, который помогает справляться с дисбактериозом, и при этом принимать его –одно удовольствие. Это биомороженое «Десант здоровья», обогащенное пробиотиками.

В состав биомороженого входят бифидо– и лактобактерии, сохраненные особым способом по уникальной технологии, что позволяет им преодолевать кислотно–щелочной барьер желудка и наиболее эффективно воздействовать на микрофлору человека. И хотя противопоказаний к приему биомороженого нет, каждый день лакомиться им не рекомендуется –лучше принимать его курсами по 10 дней, 2–3 раза в год.

Приобрести уникальное мороженое можно в аптеке холдинга «ЮниЦентр» по адресу ул. 8 марта, 2/5, тел. 39–54–14.

% PDF-1.4 % 542 0 объект >>> эндобдж 541 0 объект > поток doi: gutjnl-2019-320204application / pdf2020-05-14T13: 22: 23 + 01: 002021-08-02T13: 50: 43-07: 002021-08-02T13: 50: 43-07: 00Adobe InDesign CS6 (Windows) uuid: 72cf8e2c-1dd2-11b2-0a00-b800a88ba5ffxmp.did: F77F1174072068118083DB6ECE62542Axmp.id: 0BE31D8FDD95EA11BBF3FD2E36C1B9F8proof: приложение для Windows, преобразованное в pdfAign 2020: pdfAign 2020, приложение для Windows, преобразованное в pdfAign 2020, приложение IndfAign, приложение IndfAign, приложение InDF6, приложение InDF6, приложение для Windows XP 00 xmp.iid: 0AE31D8FDD95EA11BBF3FD2E36C1B9F8xmp.did: F77F1174072068118083DB6ECE62542Axmp.did: F77F1174072068118083DB6ECE62542Adefault7cf57-1bec6-07afdb-07afdb-07afdb-07afdb-07afdb-07afdb-07afdbdb-07 конечный поток эндобдж 543 0 объект > эндобдж 496 0 объект > эндобдж 12 0 объект > эндобдж 540 0 объект > / Font> / ProcSet [/ PDF / Text] / Properties> / Shading> / XObject >>> / Rotate 0 / TrimBox [0.0 0.0 595.276 793.701] / Type / Page >> эндобдж 1 0 объект > / Font> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageC] / XObject >>> / Rotate 0 / TrimBox [0.0 0,0 595,276 793,701] / Тип / Страница >> эндобдж 33 0 объект > / Font> / ProcSet [/ PDF / Text] / XObject >>> / Rotate 0 / TrimBox [0.0 0.0 595.276 793.701] / Type / Page >> эндобдж 37 0 объект > / Font> / ProcSet [/ PDF / Text] >> / Rotate 0 / TrimBox [0.0 0.0 595.276 793.701] / Type / Page >> эндобдж 49 0 объект > / Font> / ProcSet [/ PDF / Text] >> / Rotate 0 / TrimBox [0.0 0.0 595.276 793.701] / Type / Page >> эндобдж 95 0 объект > / Font> / ProcSet [/ PDF / Text] >> / Rotate 0 / TrimBox [0.0 0.0 595.276 793.701] / Type / Page >> эндобдж 122 0 объект > / ExtGState> / Font> / ProcSet [/ PDF / Text / ImageC / ImageI] / Properties> / XObject >>> / Rotate 0 / TrimBox [0.0 0,0 595,276 793,701] / Тип / Страница >> эндобдж 279 0 объект > / Font> / ProcSet [/ PDF / Text] / Properties> / Shading >>> / Rotate 0 / TrimBox [0.0 0.0 595.276 793.701] / Type / Page >> эндобдж 331 0 объект > / Font> / ProcSet [/ PDF / Text] >> / Rotate 0 / TrimBox [0.0 0.0 595.276 793.701] / Type / Page >> эндобдж 386 0 объект > / Font> / ProcSet [/ PDF / Text] >> / Rotate 0 / TrimBox [0.0 0.0 595.276 793.701] / Type / Page >> эндобдж 388 0 объект [389 0 R 390 0 R 391 0 R 392 0 R 393 0 R 394 0 R 395 0 R 396 0 R 397 0 R 398 0 R 399 0 R 400 0 R 401 0 R 402 0 R 403 0 R 404 0 R 405 0 R 406 0 R 407 0 R 408 0 R 409 0 R 410 0 R 411 0 R 412 0 R 413 0 R 414 0 R 415 0 R 416 0 R 417 0 R 418 0 R 419 0 R 420 0 R 421 0 R 422 0 R 423 0 R 424 0 R 425 0 R 426 0 R 427 0 R 428 0 R 429 0 R 430 0 R 431 0 R 432 0 R 433 0 R 434 0 R 435 0 R 436 0 R 437 0 R 438 0 439 рандов 0 440 рандов 0 658 рандов 0 рандов] эндобдж 655 0 объект > поток HWrFr b80PlIX6 9.\\ $ + _ Lg (

Лечение антибиотиками туберкулеза вызывает глубокий дисбактериоз микробиома, который сохраняется долгое время после завершения терапии

Одобрение исследования

Все добровольцы предоставили письменное информированное согласие на участие в этом исследовании. Все протоколы и формы согласия имеют одобрены наблюдательными советами GHESKIO и Weill Cornell Medicine Все методы и процедуры выполнялись в соответствии с соответствующими институциональными руководящими принципами и правилами.

Набор пациентов и защита человеческих субъектов

Субъекты были зарегистрированы через Tri-Intuitional Research Unit (TBRU) совместно с центрами GHESKIO в Порт-о-Пренсе, Гаити, где все участники предоставили письменное информированное согласие. Все протоколы TBRU и формы согласия для образцов, собранных в GHESKIO, были одобрены институциональными наблюдательными советами GHESKIO и Weill Cornell Medicine (см. Утверждение исследования). Специальная клиническая группа на местах в центрах GHESKIO в Порт-о-Пренсе, Гаити, набрала добровольцев-исследователей в составе отдела исследований туберкулеза, финансируемого NIH U19 (AI111143).Статус инфицирования пациента Mtb определяется с помощью количественного анализа высвобождения IFNγ (IGRA), а активная форма туберкулеза определяется с использованием стандартных клинических оценок. Все пациенты с активным туберкулезом легких проходят периодические контрольные визиты во время лечения, а любой человек, имеющий контакт с активным пациентом с туберкулезом, проходит шестимесячное наблюдение и повторно проходит скрининг на статус IGRA. Все образцы пациентов были деидентифицированы на месте с помощью системы штрих-кода, прежде чем они были отправлены в Нью-Йорк для анализа.ДНК человека была обеззаражена из данных метагеномного секвенирования дробовика перед анализом и публикацией в соответствии с удалением всех биометрических идентификаторов в соответствии с Законом о переносимости и подотчетности медицинского страхования ³⁰. Все клинические метаданные были собраны на месте и управлялись через систему управления данными REDCap ³¹.

Клинические характеристики исследуемых групп из исследования TBRU

Мы набрали четыре группы лиц, используя дизайн поперечного исследования.Чтобы охарактеризовать микробиомы кишечника людей из населения Гаити, мы набрали две группы контрольных лиц: 50 без инфекции Mtb (IGRA-) и 25 латентно инфицированных Mtb (LTBI), что определяется положительным результатом на интерферон. Тест на гамма-выброс (IGRA). Чтобы определить влияние антимикобактериальной терапии HRZE на микробиом кишечника, мы набрали 19 добровольцев, которые в настоящее время получают лечение HRZE от лекарственно-чувствительного туберкулеза. Трое из этих пролеченных лиц получали противотуберкулезную терапию дольше стандартных 6 месяцев по усмотрению врача (см. Таблицу 1).Кроме того, чтобы определить продолжительность нарушения микробиома при лечении HRZE, мы набрали 19 ранее леченных пациентов, излечившихся от активного туберкулеза. Клинические характеристики групп приведены в Таблице 1. Для надлежащего контроля за возрастом мы разделили нашу группу ЛТИ на две отдельные контрольные подгруппы, обозначенные ЛТИ (контроль лечения) и ЛТБИ (излеченный контроль), поскольку состав микробиома может значительно варьироваться с возрастом. ³². Учитывая возрастной диапазон лечившихся и вылеченных пациентов, мы использовали контрольную группу моложе 33 лет для контрольной группы лечения и контрольную группу моложе 30 лет для вылеченной контрольной группы.Все субъекты ВИЧ-отрицательны. Однако другие клинические переменные, такие как история диабета, не были доступны.

Экстракция ДНК из стула

Образцы стула собирали и хранили менее 24 часов при 4 ° C, разделяли на аликвоты (~ 2 мл каждый), замораживали при -80 ° C и отправляли в Нью-Йорк. ≈500 мг стула из замороженных образцов суспендировали в 500 мкл буфера для экстракции (200 мМ Трис-HCl, pH = 8,0; 200 мМ NaCl; 20 мМ ЭДТА), 210 мкл 20% SDS, 500 мкл фенола / хлороформа / изоамиловый спирт (25: 24: 1) и 500 мкл 0.Шарики из диоксида циркония / диоксида кремния диаметром 1 мм (продукты BioSpec). Образцы лизировали путем механического разрушения с помощью миксера (BioSpec Products) в течение двух минут с последующими двумя экстракциями фенолом / хлороформом / изоамиловым спиртом (25: 24: 1). ДНК осаждали этанолом и ацетатом натрия при -80 ° C в течение 1 часа, ресуспендировали в 200 мкл воды, свободной от нуклеаз, и дополнительно очищали с помощью мини-набора QIAamp DNA (Qiagen) в соответствии с протоколами производителя, включая удаление белка. обработкой протеиназой К.ДНК элюировали 200 мкл воды, свободной от нуклеаз, и сортировали при -20 ° C.

Секвенирование 16S рДНК

Праймеры, использованные для амплификации рДНК, были: 563 F (59-nnnnnnnn-NNNNNNNNNNN-AYTGGGYDTAAAGN G-39) и 926 R (59-nnnnnnnT-NNNNNNNNGNNAT-NNNNNNNNGNNNNNNNNNT-CC-NNNNNNNNGNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNNN-39 Каждая реакция содержала 50 нг очищенной ДНК, 0,2 мМ dNTP, 1,5 мкМ MgCl ₂, 1,25 ед. Platinum TaqDNA-полимеразы, 2,5 мкл 10-кратного буфера для ПЦР и 0,2 мкМ каждого праймера. Уникальный штрих-код Голея из 12 оснований (Ns) предшествовал праймерам для идентификации образца после объединения ампликонов.Перед штрих-кодом добавляли от одного до восьми дополнительных нуклеотидов, чтобы компенсировать секвенирование праймеров. Условия циклов были следующие: 94 ° C в течение 3 минут, затем 27 циклов 94 ° C в течение 50 с, 51 ° C в течение 30 секунд и 72 ° C в течение 1 минуты, где последний этап удлинения проводился при 72 ° C. на 5 мин. Повторные ПЦР объединяли и затем очищали с использованием набора для очистки Qiaquick PCR Purification Kit (Qiagen) и набора для очистки Qiagen MinElute PCR Purification Kit. Продукты ПЦР были количественно определены и объединены в эквимолярных количествах перед лигированием штрих-кодов и адаптеров Illumina с использованием процедуры подготовки образцов Illumina TruSeq.Завершенную библиотеку секвенировали на платформе Illumina Miseq в соответствии с рекомендованным протоколом Illumina.

16S Bioinformatics Analysis

Для секвенирования 16S MiSeq считывания с парных концов были объединены, демультиплексированы, отфильтрованы по качеству с использованием максимальной ожидаемой ошибки (Emax = 1) и дереплицированы. Последовательности были сгруппированы в операционные таксономические единицы (OTU) с 97% -ным сходством на основе расстояния с использованием UPARSE ³³. Потенциально химерные последовательности были удалены с использованием как de novo, так и эталонных методов (где для последнего использовалась база данных Gold) ³⁴.Таксономические присвоения были выполнены с использованием BLASTN ³⁵ по базе данных NCBI refseq_rna с пользовательскими скриптами ³⁶. Наш подход позволяет идентифицировать 30 основных таксонов, связанных с конкретным OTU, поэтому таксономическая номенклатура, которую мы используем для 16S, является универсальной. Эти данные о вызовах OTU доступны в дополнительных таблицах 2 и 3: дополнительная таблица 2 содержит результаты OTU BLASTN для LTBI (контроль лечения) и когорты лечения, а дополнительная таблица 3 содержит результаты OTU BLASTN для LTBI (излеченный контроль) и вылеченных когорт.Файл матрицы биологического наблюдения (биома) ³⁷, файл таксономии, файл эталонной последовательности и файл дерева были построены с использованием команд QIIME. Эти файлы были импортированы в R ³⁸ и объединены с файлом метаданных в один объект Phyloseq ³⁹. Phyloseq использовался для всего последующего анализа таксономических данных 16S, а графики были построены с помощью пакета ggplot2 ⁴⁰.

Метагеномное секвенирование с дробовиком

От 150 до 200 нг ДНК, выделенной из стула (см. Выше), подвергали акустическому срезу.Библиотеки секвенирования Hiseq получали с использованием набора KAPA Hyper Prep Kit (Roche). ПЦР-амплификацию библиотек проводили в течение 6 циклов. Образцы обрабатывали на Hiseq 4000 в парном конечном прогоне 125 п.о. / 125 п.о. с использованием TruSeq SBS Kit v3 (Illumina). Среднее количество пар чтения на выборку составляло около 11 миллионов.

Биоинформатический анализ дробовика

Для анализа метагеномных считываний дробовика последовательности сначала были обрезаны и удалены от заражения хозяином с использованием Trimmomatic ⁴¹ и Bowtie2 ⁴².Затем деконтаминированные считывания хозяина были профилированы по численности видов микробов с использованием Metaphlan2 ⁴³, а также по обилию гена Uniref и ортологов KEGG, а также функциональных путей (пути Metacyc, пути KEGG и модули KEGG) с использованием программного конвейера HUMAnN2 ²² и собственные письменные сценарии (доступны по запросу). Затем для последующего статистического анализа в R. были использованы нормализованные таксономические, генные и количественные составы путей. Все образцы кишечного микробиома были секвенированы с использованием секвенирования 16S рДНК, однако только подмножество контролей было секвенировано с использованием метагеномики.Из-за ограничений размера выборки для сравнений секвенирования метагеномной ДНК мы объединили Mtb неинфицированных и ЛТИ в здоровую контрольную группу, которую использовали в качестве компаратора для метагеномных анализов.

Статистический анализ

Способность обнаруживать дифференциально большое количество OTU между группами людей имеет решающее значение для сравнения между группами, и существуют различные методы, которые прошли валидацию для такого рода анализа. Для секвенирования 16S рДНК мы использовали инструменты, доступные в пакете Phyloseq, для управления данными и метаданными для последующего анализа.Необработанные подсчеты с таксономией и метаданными были переданы в пакет DESeq2 для дифференциального анализа численности с использованием предположения об отрицательном биномиальном распределении с нулевой инфляцией ¹⁹. Этот метод предполагает, что для многих OTU дисперсия в изобилии (то есть количество считываний) между выборками или группами превышает среднее количество считываний (часто нулевое). Если это так, метод DESeq можно использовать для преобразования данных, чтобы можно было более точно сравнивать различия между выборками или группами.Данные о гомоскедастической численности использовались для создания тепловых карт на рис. 3c и d путем применения преобразования стабилизации дисперсии из подобранных дисперсионных средних для преобразования данных подсчета. Мы дополнительно использовали удобный для микробиома линейный дискриминантный анализ, инструмент размера эффекта (LEfSe) ²⁰ для выявления статистически значимых различий между клиническими группами. В этом методе сначала используется непараметрический тест суммы-ранга Краскела-Уоллиса (KW) между различными группами людей (т. Е., здоровый [состоящий из Mtb, неинфицированных и LTBI], получавших лечение HRZE или вылеченных) с последующим линейным дискриминантным анализом для оценки размера эффекта (т.е. , или путь между группами). Мы попытались использовать как методы DESeq2, так и LEfSe, и постарались подчеркнуть, где есть совпадения. Все рисунки в документе, относящиеся к анализу последовательности 16S, построены с использованием нормализованных и преобразованных значений численности из пакета DESeq2.Для статистического анализа результатов считывания метагеномики дробовика данные были импортированы в R и преобразованы в объекты Phyloseq с помощью пользовательских скриптов. Пользовательский код, реализующий непараметрические тесты (ранг со знаком Вилкоксона) с поправкой FDR (метод Бенджамини и Хохберга), а также LEfSe ²⁰ использовались для проверки дифференциальной численности таксонов и функциональных путей. Для сравнений ЛТИ-лечение и ЛТИ-излеченный порог значения p сохранялся на уровне 0,05 как для начального теста Краскалла-Уоллиса, так и для последующих сопоставимых по полу подклассов ранговых тестов, подписанных Уилкоксоном.Мы дополнительно использовали тесты Permanova и Betadisper с использованием функции adonis в пакете Vegan в R. Adonis, разделяя матрицу расстояний данных подсчета OTU и выполняя дисперсионный анализ между группами образцов. Betadisper дополнительно подтверждает этот вывод, определяя, одинаково ли распределена разница между двумя группами. Все графики в виде прямоугольников и усов были созданы с помощью функции ggplot2 ⁴⁰ geom_boxplot, которая показывает первый и третий квартили набора данных и медианное значение данных в прямоугольнике, усы показывают 1.5-кратное значение межквартильного размаха шарнира коробки, а выбросы показаны точками. Все остальные графики были построены с использованием Prism 7.

Доступность данных

Все данные секвенирования и компьютерный код, а также метаданные, подтверждающие результаты этого исследования, доступны у соответствующих авторов по запросу.

Дисбактериоз кишечника и микробиома легких играет роль в развитии астмы

Бокулич Н.А., Чанг Дж., Батталья Т., Хендерсон Н., Джей М., Ли Х, Д. Либер А., Ву Ф., Перес-Перес Г. И., Чен Y, Schweizer W, Zheng X, Contreras M, Dominguez-Bello MG, Blaser MJ (2016) Антибиотики, способ рождения и диета формируют созревание микробиома в молодом возрасте.Sci Transl Med 8: 343ra82

Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Эге MJ (2017) Гипотеза гигиены в эпоху микробиома. Ann Am Thorac Soc 14: S348 – SS53

Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

Генсоллен Т., Айер С.С., Каспер Д.Л., Блумберг Р.С. (2016) Как колонизация микробиотой в раннем возрасте формирует иммунную систему.Science 352: 539–544

Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Morgan XC, Huttenhower C (2012) Глава 12: Анализ микробиома человека. PLoS Comput Biol 8: e1002808

Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Sokolowska M, Frei R, Lunjani N, Akdis CA, O’Mahony L (2018) Микробиом и астма.Asthma Res Pract 4: 1

Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

Хаффнагл Г.Б., Диксон Р.П., Лукач Н.В. (2017) Микробиом дыхательных путей и воспаление легких: улица с двусторонним движением. Mucosal Immunol 10: 299–306

Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Диксон Р.П., Эрб-Даунворд Дж. Р., Мартинес Ф. Дж., Хаффнагл, Великобритания (2016) Микробиом и дыхательные пути.Annu Rev Physiol 78: 481–504

Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Legatzki A, Rosler B, von Mutius E (2014) Разнообразие микробиома и риск астмы и аллергии. Curr Allergy Asthma Rep 14: 466

Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Weiss ST, Litonjua AA (2015) Витамин D, микробиом кишечника и гигиеническая гипотеза.Как начинается астма? Am J Respir Crit Care Med 191: 492–493

Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

10.

Mathieu E, Escribano-Vazquez U, Descamps D, Cherbuy C, Langella P, Riffault S, Remot A, Thomas M (2018) Парадигмы функций микробиоты легких в отношении здоровья и болезней, в частности, при астме. Front Physiol 9: 1168

Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar

11.

Human Microbiome Project, C (2012) Структура, функции и разнообразие здорового микробиома человека. Nature 486: 207–214

Статья CAS Google Scholar

12.

Деуренберг Р.Х., Батхорн Э., Хлебович М.А., Коуто Н., Фердоус М., Гарсия-Кобос С., Коистра-Шмид А.М., Раангс ЕС, Розема С., Велу А.С., Чжоу К., Фридрих А.В., Россен Дж. У. (2017 г. ) Применение секвенирования нового поколения в клинической микробиологии и профилактике инфекций.J Biotechnol 243: 16–24

Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

13.

Козик А.Дж., Хуанг Ю.Дж. (2019) Микробиом при астме: роль в патогенезе, фенотипе и ответе на лечение. Ann Allergy Asthma Immunol 122: 270–275

Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

14.

Hilty M, Burke C, Pedro H, Cardenas P, Bush A, Bossley C, Davies J, Ervine A, Poulter L, Pachter L, Moffatt MF, Cookson WO (2010) Беспорядочные микробные сообщества в астматических дыхательных путях .PLoS One 5: e8578

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

15.

Bassis CM, Erb-Downward JR, Dickson RP, Freeman CM, Schmidt TM, Young VB, Beck JM, Curtis JL, Huffnagle GB (2015) Анализ микробиоты верхних дыхательных путей как источника легких и желудочные микробиоты у здоровых людей. MBio 6: e00037

Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

16.

Сегал Л.Н., Алексеенко А.В., Клементе Дж. К., Кулькарни Р., Ву Б., Гао З., Чен Х, Бергер К. И., Голдринг Р. М., Ром В. Н., Блазер М. Дж., Вайден М. Д. (2013) Обогащение микробиома легких надгортанными таксонами связано с увеличением легочное воспаление. Микробиом 1:19

Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

17.

Венкатараман А., Бассис С.М., Бек Дж. М., Янг В. Б., Кертис Дж. Л., Хаффнагл Г. Б., Шмидт Т. М. (2015) Применение модели нейтрального сообщества для оценки структурирования микробиома легких человека.MBio 6

18.

Dickson RP, Martinez FJ, Huffnagle GB (2014) Роль микробиома в обострениях хронических заболеваний легких. Ланцет 384: 691–702

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

19.

Jensen-Jarolim E (2014) Сравнительная медицина – анатомия и физиология. Springer, Вена

Google Scholar

20.

Хан С., Маллампалли Р.К. (2015) Роль сурфактанта в заболевании легких и защите организма от легочных инфекций. Ann Am Thorac Soc 12: 765–774

Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

21.

Marsh RL, Kaestli M, Chang AB, Binks MJ, Pope CE, Hoffman LR, Smith-Vaughan HC (2016) Микробиота бронхоальвеолярного лаважа у маленьких детей с хроническим заболеванием легких включает таксоны, присутствующие в ротоглотке. и носоглотка.Microbiome 4:37

Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

22.

Lal CV, Travers C, Aghai ZH, Eipers P, Jilling T, Halloran B, Carlo WA, Keeley J, Rezonzew G, Kumar R, Morrow C, Bhandari V, Ambalavanan N (2016) Микробиом дыхательных путей при рождении. Sci Rep 6: 31023

Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

23.

Arrieta MC, Stiemsma LT, Dimitriu PA, Thorson L, Russell S, Yurist-Doutsch S, Kuzeljevic B, Gold MJ, Britton HM, Lefebvre DL, Subbarao P, Mandhane P, Becker A, McNagny KM, Sears MR, Kollmann T. , Investigators CS, Mohn WW, Turvey SE, Finlay BB (2015) Микробные и метаболические изменения в раннем младенчестве влияют на риск детской астмы. Sci Transl Med 7: 307ra152

Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

24.

Biesbroek G, Tsivtsivadze E, Sanders EA, Montijn R, Veenhoven RH, Keijser BJ, Bogaert D (2014) Ранний состав респираторной микробиоты определяет паттерны бактериальной сукцессии и здоровье органов дыхания у детей. Am J Respir Crit Care Med 190: 1283–1292

Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

25.

Teo SM, Mok D, Pham K, Kusel M, Serralha M, Troy N, Holt BJ, Hales BJ, Walker ML, Hollams E, Bochkov YA, Grindle K, Johnston SL, Gern JE, Sly PD , Holt PG, Holt KE, Inouye M (2015) Микробиом носоглотки младенца влияет на тяжесть инфекции нижних дыхательных путей и риск развития астмы.Клеточный микроб-хозяин 17: 704–715

Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

26.

Korten I, Mika M, Klenja S, Kieninger E, Mack I, Barbani MT, Gorgievski M, Frey U, Hilty M, Latzin P (2016) Взаимодействие респираторных вирусов и носовой микробиоты в течение первого года жизни здоровых младенцев. mSphere 1: e00312 – e00316

Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

27.

Рот-Вальтер Ф., Адкок И.М., Бенито-Виллалвилла С., Бьянкини Р., Бьермер Л., Карамори Дж., Кари Л., Чунг К.Ф., Диамант З., Эгуилуз-Грасиа I, Кнол Е.Ф., Колиос АГА, Леви-Шаффер Ф., Ночентини Г. , Palomares O, Puzzovio PG, Redegeld FA, van Esch B, Stellato C (2019) Сравнение биологических препаратов и низкомолекулярных препаратов для лечения хронических респираторных заболеваний: рабочая группа EAACI по позиционному документу по иммунофармакологии. Аллергия 74: 432–448

Статья. PubMed PubMed Central Google Scholar

28.

Groves HT, Cuthbertson L, James P, Moffatt MF, Cox MJ, Tregoning JS (2018) Респираторное заболевание, вызванное вирусной инфекцией легких, изменяет микробиоту кишечника мышей. Фронт Иммунол 9: 182

Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

29.

Pulvirenti G, Parisi GF, Giallongo A, Papale M, Manti S, Savasta S, Licari A, Marseglia GL, Leonardi S (2019) Микробиота нижних дыхательных путей. Front Pediatr 7: 393

Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar

30.

МакКоли, К., Дурак, Дж., Валладарес, Р., Фадрош, Д.У., Лин, Д.Л., Калатрони, А, Лебо, П.К., Тран, HT, Фуджимура, К.Э., Ламере, Б., Мерана, Г., Линч, К., Коэн , RT, Pongracic, J, Khurana Hershey, GK, Kercsmar, CM, Gill, M, Liu, AH, Kim, H, Kattan, M, Teach, SJ, Togias, A, Boushey, HA, Gern, JE, Jackson, DJ, Lynch, SV, Национальный институт, A, Inner-City Asthma, спонсируемая инфекционными заболеваниями, C (2019) Определенные бактериальные микробиоты носовых дыхательных путей по-разному связаны с обострением у педиатрических пациентов с астмой.J Allergy Clin Immunol 144: 1187–1197

31.

Teo SM, Tang HHF, Mok D, Judd LM, Watts SC, Pham K, Holt BJ, Kusel M, Serralha M, Troy N, Bochkov YA, Grindle K. , Lemanske RF Jr, Johnston SL, Gern JE, Sly PD, Holt PG, Holt KE, Inouye M (2018) Динамика микробиоты дыхательных путей открывает критическое окно для взаимодействия патогенных бактерий и аллергии при респираторных заболеваниях у детей. Клеточный микроб-хозяин 24 (341–52): e5

Google Scholar

32.

Robinson PFM, Pattaroni C, Cook J, Gregory L, Alonso AM, Fleming LJ, Lloyd CM, Bush A, Marsland BJ, Saglani S (2019) Микробиота нижних дыхательных путей ассоциируется с воспалительным фенотипом при тяжелом хрипе дошкольного возраста. J Allergy Clin Immunol 143 (1607–10): e3

Google Scholar

33.

Хуанг YJ, Boushey HA (2015) Микробиом при астме. J Allergy Clin Immunol 135: 25–30

Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

34.

Goleva E, Jackson LP, Harris JK, Robertson CE, Sutherland ER, Hall CF, Good JT Jr, Gelfand EW, Martin RJ, Leung DY (2013) Влияние микробиома дыхательных путей на реакцию кортикостероидов при астме. Am J Respir Crit Care Med 188: 1193–1201

Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

35.

Хуанг Ю.Дж., Нельсон К.Э., Броди Э.Л., Десантис Т.З., Бэк М.С., Лю Дж., Войке Т., Аллгайер М., Бристоу Дж., Винер-Крониш Дж. П., Сазерленд Э.Р., Кинг Т.С., Ичитович Н., Мартин Р.Дж., Calhoun WJ, Castro M, Denlinger LC, Dimango E, Kraft M, Peters SP, Wasserman SI, Wechsler ME, Boushey HA, Lynch SV, National Heart L, Клинические исследования астмы Института крови, N (2011) Микробиота дыхательных путей и гиперчувствительность бронхов в пациенты с плохо контролируемой астмой.J Allergy Clin Immunol 127 (372–81): e1 – e3

Google Scholar

36.

van Nimwegen FA, Penders J, Stobberingh EE, Postma DS, Koppelman GH, Kerkhof M, Reijmerink NE, Dompeling E, van den Brandt PA, Ferreira I, Mommers M, Thijs C (2011) Режим и место родоразрешения, микробиоты желудочно-кишечного тракта и их влияние на астму и атопию. J Allergy Clin Immunol 128 (948–55): e1 – e3

Google Scholar

37.

Stiemsma LT, Arrieta MC, Dimitriu PA, Cheng J, Thorson L, Lefebvre DL, Azad MB, Subbarao P, Mandhane P, Becker A, Sears MR, Kollmann TR, Canadian Healthy Infant Longitudinal Development Study, I, Mohn WW, Finlay BB, Turvey SE (2016) Сдвиги у Lachnospira и Clostridium sp. В 3-месячном стуле микробиом ассоциируется с астмой дошкольного возраста. Clin Sci (Lond) 130: 2199–2207

Статья CAS Google Scholar

38.

Chiu CY, Cheng ML, Chiang MH, Kuo YL, Tsai MH, Chiu CC, Lin G (2019) Бутират кишечного микробного происхождения обратно связан с реакциями IgE на аллергены при детской астме.Pediatr Allergy Immunol 30: 689–697

Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

39.

Durack J, Kimes NE, Lin DL, Rauch M, McKean M, McCauley K, Panzer AR, Mar JS, Cabana MD, Lynch SV (2018) Задержка развития микробиоты кишечника у младенцев с высоким риском астмы – это временно модифицируется добавлением Lactobacillus. Nat Commun 9: 707

Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

40.

Perez AC, Pang B, King LB, Tan L, Murrah KA, Reimche JL, Wren JT, Richardson SH, Ghandi U, Swords WE (2014) Размещение Streptococcus pneumoniae и Moraxella catarrhalis в полимикробной биопленке способствует устойчивости к антибиотикам и устойчивости бактерий естественным образом. Pathog Dis 70: 280–288

Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

41.

Bisgaard H, Hermansen MN, Buchvald F, Loland L, Halkjaer LB, Bonnelykke K, Brasholt M, Heltberg A, Vissing NH, Thorsen SV, Stage M, Pipper CB (2007) Детская астма после бактериальной колонизации дыхательные пути у новорожденных.N Engl J Med 357: 1487–1495

Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

42.

Bosch A, de Steenhuijsen Piters WAA, van Houten MA, Chu M, Biesbroek G, Kool J, Pernet P, de Groot PCM, Eijkemans MJC, Keijser BJF, Sanders EAM, Bogaert D (2017) Созревание респираторная микробиота младенцев, факторы окружающей среды и последствия для здоровья. Проспективное когортное исследование. Am J Respir Crit Care Med 196: 1582–1590

Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

43.

Toivonen L, Hasegawa K, Waris M, Ajami NJ, Petrosino JF, Camargo CA Jr, Peltola V (2019) Ранняя назальная микробиота и острые респираторные инфекции в первые годы жизни. Thorax 74: 592–599

Статья Google Scholar

44.

Depner M, Ege MJ, Cox MJ, Dwyer S, Walker AW, Birzele LT, Genuneit J, Horak E, Braun-Fahrlander C, Danielewicz H, Maier RM, Moffatt MF, Cookson WO, Heederik D, von Mutius E, Legatzki A (2017) Бактериальная микробиота верхних дыхательных путей и детская астма.J Allergy Clin Immunol 139 (826–34): e13

Google Scholar

45.

von Mutius E (2018) Интимные перекрестные помехи в нижних дыхательных путях в начале жизни. Клеточный микроб-хозяин 24: 758–759

Статья CAS Google Scholar

46.

Карр Т.Ф., Алкатиб Р., Крафт М. (2019) Микробиом в механизмах астмы. Clin Chest Med 40: 87–96

Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar

47.

Marri PR, Stern DA, Wright AL, Billheimer D, Martinez FD (2013) Связанные с астмой различия в микробном составе индуцированной мокроты. J Allergy Clin Immunol 131 (346–52): e1 – e3

Google Scholar

48.

Taylor SL, Leong LEX, Choo JM, Wesselingh S, Yang IA, Upham JW, Reynolds PN, Hodge S, James AL, Jenkins C, Peters MJ, Baraket M, Marks GB, Gibson PG, Simpson JL , Rogers GB (2018) Воспалительные фенотипы у пациентов с тяжелой астмой связаны с особой микробиологией дыхательных путей.J Allergy Clin Immunol 141 (94–103): e15

Google Scholar

49.

Грин Б., Вириячайпорн С., Грейндж С., Роджерс Г.Б., Кехагис В., Лау Л., Кэрролл М.П., Брюс К.Д., Ховарт П.Х. (2014) Потенциально патогенные бактерии дыхательных путей и нейтрофильное воспаление при устойчивой к лечению тяжелой астме. PLoS One 9: e100645

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

50.

Durack J, Lynch SV, Nariya S, Bhakta NR, Beigelman A, Castro M, Dyer AM, Israel E, Kraft M, Martin RJ, Mauger DT, Rosenberg SR, Sharp-King T, White SR, Woodruff PG, Avila PC , Denlinger LC, Holguin F, Lazarus SC, Lugogo N, Moore WC, Peters SP, Que L, Smith LJ, Sorkness CA, Wechsler ME, Wenzel SE, Boushey HA, Huang YJ, National Heart L, Институт крови, A (2017 ) Особенности бактериального микробиома бронхов, связанные с атопией, астмой и чувствительностью к лечению ингаляционными кортикостероидами.J Allergy Clin Immunol 140: 63–75

Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

51.

Abrahamsson TR, Jakobsson HE, Andersson AF, Bjorksten B, Engstrand L, Jenmalm MC (2014) Низкое разнообразие кишечной микробиоты в раннем младенчестве предшествует астме в школьном возрасте. Clin Exp Allergy 44: 842–850

Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

52.

Dang AT, Marsland BJ (2019) Микробы, метаболиты и ось кишечник-легкие. Mucosal Immunol 12: 843–850

Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

53.

Tulic MK, Piche T, Verhasselt V (2016) Перекрестный разговор легких и кишечника: доказательства, механизмы и последствия для воспалительных заболеваний слизистых оболочек. Clin Exp Allergy 46: 519–528

Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

54.

Stokholm J, Blaser MJ, Thorsen J, Rasmussen MA, Waage J, Vinding RK, Schoos AM, Kunoe A, Fink NR, Chawes BL, Bonnelykke K, Brejnrod AD, Mortensen MS, Al-Soud WA, Sorensen SJ, Bisgaard H (2018) Созревание микробиома кишечника и риск астмы в детстве. Nat Commun 9: 141

Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

55.

Wang H, Liu JS, Peng SH, Deng XY, Zhu DM, Javidiparsijani S, Wang GR, Li DQ, Li LX, Wang YC, Luo JM (2013) Перекрестные помехи между кишечником и легкими при поражении легких с воспалительным процессом. заболевания кишечника.World J Gastroenterol 19: 6794–6804

Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

56.

Braun-Fahrlander C, Gassner M, Grize L, Neu U, Sennhauser FH, Varonier HS, Vuille JC, Wuthrich B (1999) Распространенность сенной лихорадки и аллергической сенсибилизации у детей фермеров и их сверстников, живущих в та же сельская община. Команда SCARPOL Швейцарское исследование детской аллергии и респираторных симптомов в отношении загрязнения воздуха Clin Exp Allergy 29: 28–34

CAS Google Scholar

57.

Douwes J, Travier N, Huang K, Cheng S, McKenzie J, Le Gros G, von Mutius E, Pearce N (2007) Пожизненное воздействие на ферму может значительно снизить риск астмы у взрослых. Аллергия 62: 1158–1165

Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

58.

Loss G, Apprich S, Waser M, Kneifel W, Genuneit J, Buchele G, Weber J, Sozanska B, Danielewicz H, Horak E, van Neerven RJ, Heederik D, Lorenzen PC, von Mutius E, Braun-Fahrlander C, group, GS (2011) Защитный эффект потребления молока на ферме на астму и атопию у детей: исследование GABRIELA.J Allergy Clin Immunol 128 (766–73): e4

Google Scholar

59.

Waser, M, Michels, KB, Bieli, C, Floistrup, H, Pershagen, G, von Mutius, E, Ege, M, Riedler, J, Schram-Bijkerk, D, Brunekreef, B, van Hage, M, Lauener, R, Braun-Fahrlander, C, team, PS (2007) Обратная связь между потреблением молока на ферме и астмой и аллергией у сельского и пригородного населения по всей Европе. Clin Exp Allergy 37: 661–670

60.

Ege MJ, Frei R, Bieli C, Schram-Bijkerk D, Waser M, Benz MR, Weiss G, Nyberg F, van Hage M, Pershagen G, Brunekreef B, Riedler J, Lauener R, Braun-Fahrlander C, von Mutius E, team, PS (2007) Не все сельскохозяйственные среды защищают от развития астмы и хрипов у детей.J Allergy Clin Immunol 119: 1140–1147

Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

61.

Stein MM, Hrusch CL, Gozdz J, Igartua C, Pivniouk V, Murray SE, Ledford JG, Marques Dos Santos M, Anderson RL, Metwali N, Neilson JW, Maier RM, Gilbert JA, Holbreich M, Thorne PS, Martinez FD, von Mutius E, Vercelli D, Ober C, Sperling AI (2016) Врожденный иммунитет и риск астмы у фермерских детей амишей и гуттеритов. N Engl J Med 375: 411–421

Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

62.

Muller-Rompa, SEK, Markevych, I, Hose, AJ, Loss, G, Wouters, IM, Genuneit, J, Braun-Fahrlander, C, Horak, E, Boznanski, A, Heederik, D, von Mutius, E, Heinrich, J, Ege, MJ, Group, GS (2018) Подход к защитному эффекту фермы от астмы путем геокодирования: хорошие фермы и лучшие фермы. Pediatr Allergy Immunol 29: 275–282

Статья Google Scholar

63.

Обер С., Сперлинг А.И., фон Мутиус Э., Верчелли Д. (2017) Иммунное развитие и окружающая среда: уроки от детей амишей и гуттеритов.Curr Opin Immunol 48: 51–60

Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

64.

Tantoco JC, Elliott Bontrager J, Zhao Q, DeLine J, Seroogy CM (2018) У амишей снизилось количество астмы и аллергических заболеваний по сравнению с меннонитами старого порядка. Ann Allergy Asthma Immunol 121 (252–3): e1

Google Scholar

65.

Тимм С., Фриденберг М., Абрамсон М.Дж., Бертельсен Р.Дж., Брабак Л., Бенедиктсдоттир Б., Гисласон Т., Холм М., Янсон С., Джоги Р., Йоханнесен А., Ким Д.Л., Малиновски А., Мишра Дж., Мораталл , Sigsgaard T, Svanes C, Schlunssen V (2019) Астма и выборочная миграция из сельскохозяйственных угодий в когортном исследовании трех поколений.Eur J Epidemiol 34: 601–609

Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

66.

Кирьявайнен П.В., Карвонен А.М., Адамс Р.И., Таубель М., Ропонен М., Туоресмаки П., Потеря Г., Джаяпракаш Б., Депнер М., Эге М.Дж., Ренц Х., Пфефферле П.И., Шауб Б., Лауэнер Р., Хиваринен А. , Knight R, Heederik DJJ, von Mutius E, Pekkanen J (2019) Домашняя микробиота, подобная ферме, в несельскохозяйственных домах защищает детей от развития астмы. Nat Med 25: 1089–1095

Статья CAS Google Scholar

67.

Hesselmar B, Hicke-Roberts A, Lundell AC, Adlerberth I, Rudin A, Saalman R, Wennergren G, Wold AE (2018) Содержание домашних животных в раннем возрасте снижает риск аллергии в зависимости от дозы. PLoS One 13: e0208472

Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

68.

Барберан А., Данн Р.Р., Райх Б.Дж., Пасифици К., Лабер Э.Б., Меннингер Х.Л., Мортон Дж. М., Хенли Дж. Б., Лефф Дж. В., Миллер С.Л., Фирер Н. (2015) Экология микроскопической жизни в домашней пыли.Proc Biol Sci 282

69.

Middelbos IS, Vester Boler BM, Qu A, White BA, Swanson KS, Fahey GC Jr (2010) Филогенетическая характеристика фекальных микробных сообществ собак, которых кормили диетами с добавлением пищевых волокон или без них, с использованием 454 пиросеквенирование. PLoS One 5: e9768

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

70.

Song SJ, Lauber C, Costello EK, Lozupone CA, Humphrey G, Berg-Lyons D, Caporaso JG, Knights D, Clemente JC, Nakielny S, Gordon JI, Fierer N, Knight R (2013) Cohabiting члены семьи делятся микробиотой друг с другом и со своими собаками.Elife 2: e00458

Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

71.

Tun HM, Konya T, Takaro TK, Brook JR, Chari R, Field CJ, Guttman DS, Becker AB, Mandhane PJ, Turvey SE, Subbarao P, Sears MR, Scott JA, Kozyrskyj AL, Investigators CS (2017) Контакт с домашними пушистыми домашними животными влияет на микробиоту кишечника младенца в возрасте 3-4 месяцев после различных сценариев рождения. Microbiome 5:40

Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

72.

фон Мутиус Э., Верчелли Д. (2010) Жизнь на ферме: влияние на детскую астму и аллергию. Nat Rev Immunol 10: 861–868

Статья CAS Google Scholar

73.

Debarry J, Hanuszkiewicz A, Stein K, Holst O, Heine H (2010) Аллергозащитные свойства Acinetobacter lwoffii F78 придает его липополисахарид. Allergy 65: 690–697

Статья. CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

74.

Froidure A, Pilette C (2016) От гипотезы гигиены до A20: защитный эффект эндотоксинов против развития астмы. Clin Exp Allergy 46: 192–193

Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

75.

Schuijs MJ, Willart MA, Vergote K, Gras D, Deswarte K, Ege MJ, Madeira FB, Beyaert R, van Loo G, Bracher F, von Mutius E, Chanez P, Lambrecht B.N, Hammad H ( 2015) Фермерская пыль и эндотоксин защищают от аллергии за счет индукции A20 в эпителиальных клетках легких.Science 349: 1106–1110

Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

76.

Frei R, Ferstl R, Roduit C, Ziegler M, Schiavi E, Barcik W, Rodriguez-Perez N, Wirz, OF, Wawrzyniak M, Pugin B, Nehrbass D, Jutel M, Smolinska S, Konieczna P , Bieli C, Loeliger S, Waser M, Pershagen G, Riedler J, Depner M, Schaub B, Genuneit J, Renz H, Pekkanen J, Karvonen AM, Dalphin JC, van Hage M, Doekes G, Akdis M, Braun-Fahrlander C, Akdis CA, von Mutius E, O’Mahony L, Lauener RP, Предотвращение факторов риска аллергии для сенсибилизации у детей, связанных с, F, Исследование антропософского образа жизни, g, Исследование защиты от аллергии в сельской местности / Механизмы раннего защитного воздействия по исследованию развития аллергии, g (2018) Воздействие немикробной N-гликолилнейраминовой кислоты защищает детей фермеров от воспаления дыхательных путей и колита.J Allergy Clin Immunol 141 (382–90): e7

Google Scholar

77.

Roth-Walter F, Pacios LF, Bianchini R, Jensen-Jarolim E (2017) Связь дефицита железа с аллергией: роль молекулярных аллергенов и микробиома. Металломика 9: 1676–1692

Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

78.

Roth-Walter F, Pacios LF, Gomez-Casado C, Hofstetter G, Roth GA, Singer J, Diaz-Perales A, Jensen-Jarolim E (2014) Главный аллерген коровьего молока, Bos d 5, манипулирует T. – клетки-помощники в зависимости от их нагрузки железом, связанным с сидерофором.PLoS One 9: e104803

Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

79.

Hufnagl K, Ghosh D, Wagner S, Fiocchi A, Dahdah L, Bianchini R, Braun N, Steinborn R, Hofer M, Blaschitz M, Roth GA, Hofstetter G, Roth-Walter F, Pacios LF, Jensen-Jarolim E (2018) Ретиноевая кислота предотвращает иммуногенность липокалина Bos d 5 молока за счет связывания с его иммунодоминантным Т-клеточным эпитопом. Sci Rep 8: 1598

Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

80.

Singh V, Yeoh BS, Chassaing B, Zhang B, Saha P, Xiao X, Awasthi D, Shashidharamurthy R, Dikshit M, Gewirtz A, Vijay-Kumar M (2016) Индуцируемый микробиотой врожденный иммунный, связывающий сидерофор белок липокалин 2 – это критически важен для гомеостаза кишечника. Cell Mol Gastroenterol Hepatol 2 (482–98): e6

Google Scholar

81.

Pawlowski M, Jerzynska J, Podlecka D, Stelmach W, Majak P, Stelmach I (2017) Эффективность иммунотерапии у детей зависит от места проживания – пилотное исследование.Allergol Immunopathol (Madr) 45: 272–275

Статья CAS Google Scholar

82.

Ege MJ, Bieli C, Frei R, van Strien RT, Riedler J, Ublagger E, Schram-Bijkerk D, Brunekreef B, van Hage M, Scheynius A, Pershagen G, Benz MR, Lauener R, von Mutius E, Braun-Fahrlander C, Parsifal Study, t (2006) Пренатальное воздействие на ферму связано с экспрессией рецепторов врожденного иммунитета и с атопической сенсибилизацией у детей школьного возраста.J Allergy Clin Immunol 117: 817–823

Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

83.

Финкина Е.И., Мельникова Д.Н., Богданов И.В., Овчинникова Т.В. (2017) Белки патогенеза растений PR-10 и PR-14 как компоненты системы врожденного иммунитета и повсеместные аллергены. Curr Med Chem 24: 1772–1787

Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

84.

Roth-Walter F, Gomez-Casado C, Pacios LF, Mothes-Luksch N, Roth GA, Singer J, Diaz-Perales A, Jensen-Jarolim E (2014) Bet v 1 из пыльцы березы представляет собой липокалин-подобный белок, действующий как аллерген, только если он лишен железа, способствуя развитию лимфоцитов Th3. J Biol Chem 289: 17416–17421

Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

85.

Bulgarelli D, Schlaeppi K, Spaepen S, Ver Loren van Themaat E, Schulze-Lefert P (2013) Структура и функции бактериальной микробиоты растений.Анну Рев Завод Биол 64: 807–838

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

86.

Manirajan B, Ratering S, Rusch V, Schwiertz A, Geissler-Plaum R, Cardinale M, Schnell S (2016) Бактериальная микробиота, связанная с цветочной пыльцой, зависит от типа опыления и демонстрирует высокую степень разнообразия и видовая специфика. Environ Microbiol 18: 5161–5174

Статья Google Scholar

87.

Obersteiner A, Gilles S, Frank U, Beck I, Haring F, Ernst D, Rothballer M, Hartmann A, Traidl-Hoffmann C, Schmid M (2016) Микробиом, связанный с пыльцой, коррелирует с параметрами загрязнения и аллергенностью пыльцы. PLoS One 11: e0149545

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

88.

Oteros J, Bartusel E, Alessandrini F, Nunez A, Moreno DA, Behrendt H, Schmidt-Weber C, Traidl-Hoffmann C, Buters J (2019) Пыльца артемизии является основным переносчиком эндотоксина в воздухе.J Allergy Clin Immunol 143 (369–77): e5

Google Scholar

89.

Tripathy S, Tunno BJ, Michanowicz DR, Kinnee E, Shmool JLC, Gillooly S, Clougherty JE (2019) Гибридное регрессионное моделирование землепользования для оценки пространственно-временного воздействия PM2,5, BC и металлических компонентов через мегаполис со сложным рельефом и промышленными источниками. Sci Total Environ 673: 54–63

Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

90.

Li X, Sun Y, An Y, Wang R, Lin H, Liu M, Li S, Ma M, Xiao C (2019) Загрязнение воздуха в зимний период и микробный дисбаланс дыхательных путей у здорового молодого населения на северо-востоке Китая. Environ Pollut 246: 972–979

Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

91.

Chotirmall SH, Gellatly SL, Budden KF, Mac Aogain M, Shukla SD, Wood DL, Hugenholtz P, Pethe K, Hansbro PM (2017) Микробиомы в респираторном здоровье и болезнях: азиатско-тихоокеанская перспектива.Респирология 22: 240–250

Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

92.

Budden KF, Shukla SD, Rehman SF, Bowerman KL, Keely S, Hugenholtz P, Armstrong-James DPH, Adcock IM, Chotirmall SH, Chung KF, Hansbro PM (2019) Функциональные эффекты микробиоты в хроническом респираторное заболевание. Lancet Respir Med

93.

Gao H, Shu Q, Chen J, Fan K, Xu P, Zhou Q, Li C, Zheng H (2019) Воздействие антибиотиков оказывает полозависимое влияние на микробиоту кишечника и метаболизм коротких -цепочечные жирные кислоты и аминокислоты у мышей.mSystems 4: e00048 – e00019

Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar

94.

Werbner M, Barsheshet Y, Werbner N, Zigdon M, Averbuch I, Ziv O, Brant B, Elliott E, Gelberg S, Titelbaum M, Koren O, Avni O (2019) Микробиота, чувствительная к социальному стрессу индуцирует стимуляцию аутореактивных эффекторных Т-хелперных клеток. mSystems: 4

95.

Le Bastard Q, Al-Ghalith GA, Gregoire M, Chapelet G, Javaudin F, Dailly E, Batard E, Knights D, Montassier E (2018) Систематический обзор: дисбактериоз кишечника человека, вызванный не – рецептурные антибиотики.Aliment Pharmacol Ther 47: 332–345

Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

96.

Scholl I, Untersmayr E, Bakos N, Roth-Walter F, Gleiss A, Boltz-Nitulescu G, Scheiner O, Jensen-Jarolim E (2005) Противоязвенные препараты способствуют оральной сенсибилизации и гиперчувствительности к аллергенам фундука при BALB / c мышей и человека. Am J Clin Nutr 81: 154–160

Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

97.

Жернакова А., Курильщиков А., Бондер М.Дж., Тигчелаар Е.Ф., Ширмер М., Ватанен Т., Муджаджич З., Вила А.В., Фалони Г., Виейра-Силва С., Ван Дж., Имханн Ф., Брандсма Э, Янкиперсадсинг С.А., Джоосенс М., Сенит М.С. , Deelen P, Swertz MA, LifeLines cohort, s, Weersma RK, Feskens EJ, Netea MG, Gevers D, Jonkers D, Franke L, Aulchenko YS, Huttenhower C, Raes J, Hofker MH, Xavier RJ, Wijmenga C, Fu J (2016) Популяционный метагеномический анализ выявляет маркеры состава и разнообразия кишечного микробиома. Science 352: 565–569

Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

98.

Russell SL, Gold MJ, Reynolds LA, Willing BP, Dimitriu P, Thorson L, Redpath SA, Perona-Wright G, Blanchet MR, Mohn WW, Finlay BB, McNagny KM (2015) Перинатальные изменения микробиоты кишечника, вызванные антибиотиками, имеют дифференциальное воздействие на воспалительные заболевания легких. J Allergy Clin Immunol 135: 100–109

Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

99.

Oldenburg CE, Sie A, Coulibaly B, Ouermi L, Dah C, Tapsoba C, Barnighausen T, Ray KJ, Zhong L, Cummings S, Lebas E, Lietman TM, Keenan JD, Doan T (2018) Влияние широко используемых детских антибиотиков на микробное разнообразие кишечника у детей дошкольного возраста в Буркина-фасо: рандомизированное клиническое исследование.Открытый форум Infect Dis 5: ofy289

Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

100.

Adami AJ, Bracken SJ, Guernsey LA, Rafti E, Maas KR, Graf J, Matson AP, Thrall RS, Schramm CM (2018) Антибиотики в раннем возрасте ослабляют образование регуляторных Т-клеток и увеличивают тяжесть мышей астма, вызванная клещами домашней пыли. Pediatr Res 84: 426–434

Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

101.

Jackson MA, Goodrich JK, Maxan ME, Freedberg DE, Abrams JA, Poole AC, Sutter JL, Welter D, Ley RE, Bell JT, Spector TD, Steves CJ (2016) Ингибиторы протонной помпы изменяют состав микробиоты кишечника. Gut 65: 749–756

Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

102.

Mishiro T, Oka K, Kuroki Y, Takahashi M, Tatsumi K, Saitoh T, Tobita H, Ishimura N, Sato S, Ishihara S, Sekine J, Wada K, Kinoshita Y (2018) Изменения микробиома полости рта здоровых добровольцев с ингибитором протонной помпы.J Gastroenterol Hepatol 33: 1059–1066

Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

103.

Naito Y, Kashiwagi K, Takagi T, Andoh A, Inoue R (2018) Дисбиоз кишечника, вторичный по отношению к использованию ингибиторов протонной помпы. Пищеварение 97: 195–204

Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

104.

Takagi T, Naito Y, Inoue R, Kashiwagi S, Uchiyama K, Mizushima K, Tsuchiya S, Okayama T, Dohi O, Yoshida N, Kamada K, Ishikawa T., Handa O, Konishi H, Okuda K , Tsujimoto Y, Ohnogi H, Itoh Y (2018) Влияние длительного использования ингибиторов протонной помпы на микробиоту кишечника: исследование случай-контроль с учетом возраста и пола.J Clin Biochem Nutr 62: 100–105

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

105.

Ходзё М., Асахара Т., Нагахара А., Такеда Т., Мацумото К., Уэяма Х, Мацумото К., Асаока Д., Такахаси Т., Номото К., Ямаширо Ю., Ватанабэ С. (2018) Состав микробиоты кишечника до и после использование ингибиторов протонной помпы. Dig Dis Sci 63: 2940–2949

Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

106.

Миналян А., Габриелян Л., Скотт Д., Джейкобс Дж., Писенья Дж. Р. (2017) Микробиом желудка и кишечника: роль ингибиторов протонной помпы. Curr Gastroenterol Rep 19:42

Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar

107.

Castellani C, Singer G, Kashofer K, Huber-Zeyringer A, Flucher C, Kaiser M, Till H (2017) Влияние ингибиторов протонной помпы на фекальный микробиом младенцев с гастроэзофагеальным рефлюксом – проспективный продольный интервенционное исследование.Front Cell Infect Microbiol 7: 444

Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

108.

Clooney AG, Bernstein CN, Leslie WD, Vagianos K, Sargent M, Laserna-Mendieta EJ, Claesson MJ, Targownik LE (2016) Сравнение микробиома кишечника между постоянными пользователями и непользователями ингибиторы протонной помпы. Aliment Pharmacol Ther 43: 974–984

Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

109.

Diesner SC, Bergmayr C, Pfitzner B, Assmann V, Krishnamurthy D, Starkl P, Endesfelder D, Rothballer M, Welzl G, Rattei T, Eiwegger T., Szepfalusi Z, Fehrenbach H, Jensen-Jarolim, A Pal, Hart Scholl I, Untersmayr E (2016) Особый состав микробиоты связан с защитой от пищевой аллергии в модели оральной иммунизации мышей. Clin Immunol 173: 10–18

Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

110.

McAleer JP, Kolls JK (2018) Вклад кишечного микробиома в иммунитет легких. Eur J Immunol 48: 39–49

Статья CAS Google Scholar

111.

Черникова Д., Юань И., Шейкер М. (2019) Профилактика аллергии с разнообразной и здоровой микробиотой: обновленная информация. Curr Opin Pediatr 31: 418–425

Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

112.

Obiakor CV, Tun HM, Bridgman SL, Arrieta MC, Kozyrskyj AL (2018) Связь между использованием антибиотиков в раннем возрасте и аллергическими заболеваниями у маленьких детей: последние выводы и их значение. Эксперт Рев Клин Иммунол 14: 841–855

Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

113.

Милликен С., Аллен Р.М., Ламонт РФ (2019) Роль антимикробного лечения во время беременности на микробиом кишечника новорожденных и развитие атопии, астмы, аллергии и ожирения в детстве.Мнение эксперта Drug Saf 18: 173–185

Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

114.

Loewen K, Monchka B, Mahmud SM, t Jong G, Azad MB (2018) Пренатальное воздействие антибиотиков и детская астма: популяционная популяция. исследование Eur Respir J 52: 1702070

Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

115.

Mulder B, Pouwels KB, Schuiling-Veninga CC, Bos HJ, de Vries TW, Jick SS, Hak E (2016) Использование антибиотиков во время беременности и астмы у детей дошкольного возраста: влияние смешения.Clin Exp Allergy 46: 1214–1226

Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

116.

Домингес-Белло М.Г., Костелло Е.К., Контрерас М., Магрис М., Идальго Г., Фирер Н., Найт Р. (2010) Режим доставки формирует приобретение и структуру исходной микробиоты в различных средах обитания новорожденных. Proc Natl Acad Sci U S A 107: 11971–11975

Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

117.

Alm B, Goksor E, Pettersson R, Mollborg P, Erdes L, Loid P, Aberg N, Wennergren G (2014) Антибиотики в первую неделю жизни являются фактором риска аллергического ринита в школьном возрасте. Pediatr Allergy Immunol 25: 468–472

Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

118.

Taylor SL, Leong LEX, Mobegi FM, Choo JM, Wesselingh S, Yang IA, Upham JW, Reynolds PN, Hodge S, James AL, Jenkins C, Peters MJ, Baraket M, Marks GB, Gibson PG , Rogers GB, Simpson JL (2019) Долгосрочный азитромицин уменьшает Haemophilus influenzae и повышает устойчивость к антибиотикам при тяжелой астме.Am J Respir Crit Care Med

119.

Segal LN, Clemente JC, Wu BG, Wikoff WR, Gao Z, Li Y, Ko JP, Rom WN, Blaser MJ, Weiden MD (2017) Рандомизированный, двойной слепой, плацебо-контролируемое испытание с азитромицином отбирает противовоспалительные микробные метаболиты в эмфизематозном легком. Thorax 72: 13–22

Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

120.

Donovan BM, Abreo A, Ding T, Gebretsadik T, Turi KN, Yu C, Ding J, Dupont WD, Stone CA, Hartert TV, Wu P (2019) Доза, время и тип детского антибиотика использование и риск детской астмы.Clin Infect Dis

121.

Lu J, Xiong L, Zhang X, Liu Z, Wang S, Zhang C, Zheng J, Wang G, Zheng R, Simpson JL, Wang F (2017) Роль дисбактериоза нижних дыхательных путей при астме: дисбактериоз и астма. Mediat Inflamm 2017: 38

Google Scholar

122.

Mitre E, Susi A, Kropp LE, Schwartz DJ, Gorman GH, Nylund CM (2018) Связь между использованием кислотоподавляющих препаратов и антибиотиков в младенчестве и аллергическими заболеваниями в раннем детстве.JAMA Pediatr 172: e180315

Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar

123.

(2019) Глобальная инициатива по астме, отчет GINA: глобальная стратегия управления и профилактики астмы. https://ginasthma.org/wp-content/uploads/2019/06/GINA-2019-main-report-June-2019-wms.pdf По состоянию на 2 февраля 2020 г.

124.

Ganti L, Rosario J (2019 ) Улучшают ли антибиотики исходы у пациентов с обострениями астмы? Энн Эмерг Мед

125.

Denner DR, Sangwan N, Becker JB, Hogarth DK, Oldham J, Castillo J, Sperling AI, Solway J, Naureckas ET, Gilbert JA, White SR (2016) Кортикостероидная терапия и обструкция воздушного потока влияют на микробиом бронхов, который отличается от бронхоальвеолярный лаваж дыхательных путей при астме. J Allergy Clin Immunol 137 (1398–405): e3

Google Scholar

126.

Untersmayr E, Poulsen LK, Platzer MH, Pedersen MH, Boltz-Nitulescu G, Skov PS, Jensen-Jarolim E (2005) Влияние пищеварения в желудке на аллергенность трески.J Allergy Clin Immunol 115: 377–382

Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

127.

Zhang H, DiBaise JK, Zuccolo A, Kudrna D, Braidotti M, Yu Y, Parameswaran P, Crowell MD, Wing R, Rittmann BE, Krajmalnik-Brown R (2009) Микробиота кишечника человека при ожирении и после обходной желудочный анастомоз. Proc Natl Acad Sci U S A 106: 2365–2370

Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

128.

Shakeri-Leidenmuhler S, Lukschal A, Schultz C, Bohdjalian A, Langer F, Birsan T, Diesner SC, Greisenegger EK, Scheiner O, Kopp T, Jensen-Jarolim E, Prager G, Untersmayr E (2015) Хирургическое устранение Переваривание желудка с помощью обходного желудочного анастомоза по Ру влияет на пищевую сенсибилизацию – пилотное исследование. Obes Surg 25: 2268–2275

Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar

129.

Джордакиева Г., Кунди М., Унтерсмайр Э., Пали-Шолль I, Райхардт Б., Йенсен-Яролим Э. (2019) Медицинские записи по всей стране указывают на повышенный риск аллергии из-за ингибирования кислоты желудочного сока.Nat Commun 10: 3298

Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

130.

Hong SW, Eunju O, Lee JY, Lee M, Han D, Ko HJ, Sprent J, Surh CD, Kim KS (2019) Пищевые антигены вызывают спонтанное повышение уровня IgE в отсутствие комменсальной микробиоты. Sci Adv 5: eaaw1507

Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

131.

Фили Т., Планкетт СН, Бао Р., Чой Хонг С.М., Каллин Е., Бельда-Ферре П., Кэмпбелл Е., Айторо Р., Ночерино Р., Папаро Л., Андраде Дж., Антонопулос Д.А., Берни Канани Р., Наглер CR (2019) У здоровых младенцев есть кишечные бактерии, защищающие от пищевой аллергии.Nat Med 25: 448–453

Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

132.

Fiocchi A, Pawankar R, Cuello-Garcia C, Ahn K, Al-Hammadi S, Agarwal A, Beyer K, Burks W, Canonica GW, Ebisawa M, Gandhi S, Kamenwa R, Lee BW, Li H, Prescott S, Riva JJ, Rosenwasser L, Sampson H, Spigler M, Terracciano L, Vereda-Ortiz A, Waserman S, Yepes-Nunez JJ, Brozek JL, Schunemann HJ (2015) Рекомендации Всемирной аллергологической организации – Университета Макмастера для аллергиков профилактика заболеваний (GLAD-P): пробиотики.World Allergy Organ J 8: 4

Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

133.

Reddel S, Del Chierico F, Quagliariello A, Giancristoforo S, Vernocchi P, Russo A, Fiocchi A, Rossi P, Putignani L, El Hachem M (2019) Профиль микробиоты кишечника у детей, страдающих атопическим дерматитом и оценка устойчивости пробиотической смеси в кишечнике. Sci Rep 9: 4996

Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

134.

Dunwoody R, Steel A, Landy J, Simmonds N (2018) Clostridium difficile и муковисцидоз: стратегии управления и роль трансплантации фекалий. Педиатр Респир Ред. 26: 16–18

PubMed PubMed Central Google Scholar

135.

Herfarth H, Barnes EL, Long MD, Isaacs KL, Leith T, Silverstein M, Gerardin Y, Kassam Z (2019) Комбинированная эндоскопическая и оральная трансплантация фекальной микробиоты у пациентов с антибиотико-зависимым паучитом: низкая клиническая эффективность из-за низкого приживления донорских микробов.Воспаление кишечника Dis 4: 1–6

Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

136.

Korpela K, Salonen A, Vepsalainen O, Suomalainen M, Kolmeder C, Varjosalo M, Miettinen S, Kukkonen K, Savilahti E, Kuitunen M, de Vos WM (2018) Пробиотические добавки восстанавливают нормальный состав и функцию микробиоты у младенцев, получавших лечение антибиотиками, и у младенцев, рожденных после кесарева сечения. Микробиом 6: 182

Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

137.

ВОЗ / ФАО (2006) Пробиотики в пищевых продуктах: полезные и питательные свойства и рекомендации по оценке. FAO Food Nutr Pap

138.

Du X, Wang L, Wu S, Yuan L, Tang S, Xiang Y, Qu X, Liu H, Qin X, Liu C (2019) Эффективность пробиотической дополнительной терапии астмы, аллергический ринит и хрипы: метаанализ рандомизированных контролируемых исследований. Allergy Asthma Proc 40: 250–260

Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

139.

Dargahi N, Johnson J, Donkor O, Vasiljevic T, Apostolopoulos V (2019) Иммуномодулирующие эффекты пробиотиков: можно ли их использовать для лечения аллергии и аутоиммунных заболеваний? Maturitas 119: 25–38

Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

140.

Оздемир О. (2010) Различные эффекты различных штаммов пробиотиков при аллергических расстройствах: обновленные данные лабораторных и клинических исследований. Clin Exp Immunol 160: 295–304

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

141.

Sharma G, Im SH (2018) Пробиотики как потенциальные иммуномодулирующие фармакабиотики при аллергических заболеваниях: текущее состояние и перспективы на будущее. Allergy Asthma Immunol Res 10: 575–590

Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

142.

Arpaia N, Campbell C, Fan X, Dikiy S, van der Veeken J, deRoos P, Liu H, Cross JR, Pfeffer K, Coffer PJ, Rudensky AY (2013) Метаболиты, продуцируемые комменсальными бактериями, способствуют развитию периферических производство регуляторных Т-клеток.Nature 504: 451–455

Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

143.

Wu CT, Chen PJ, Lee YT, Ko JL, Lue KH (2016) Влияние иммуномодулирующих добавок с Lactobacillus rhamnosus на воспаление дыхательных путей на модели астмы у мышей. J Microbiol Immunol Infect 49: 625–635

Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

144.

Russell SL, Gold MJ, Willing BP, Thorson L, McNagny KM, Finlay BB (2013) Перинатальное лечение антибиотиками влияет на микробиоту мышей, иммунные реакции и аллергическую астму. Кишечные микробы 4: 158–164

Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

145.

Forsythe P, Inman MD, Bienenstock J (2007) Пероральное лечение живыми Lactobacillus reuteri подавляет аллергическую реакцию дыхательных путей у мышей. Am J Respir Crit Care Med 175: 561–569

Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

146.

Blumer N, Sel S, Virna S, Patrascan CC, Zimmermann S, Herz U, Renz H, Garn H (2007) Применение Lactobacillus rhamnosus GG для беременных в перинатальном периоде подавляет аллергическое воспаление дыхательных путей у потомства мышей. Clin Exp Allergy 37: 348–357

Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

147.

Nunes CF, Nogueira JS, Vianna PHO, Ciambarella BT, Rodrigues PM, Miranda KR, Lobo LA, Domingues R, Busch M, Atella GC, Vale AM, Bellio M, Nobrega A, Canto FB, Fucs R (2018) Лечение пробиотиками в неонатальном возрасте обеспечивает оптимальную защиту от экспериментальной астмы за счет модуляции микробиоты и Т-клеток.Int Immunol 30: 155–169

Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

148.

Feleszko W, Jaworska J, Rha RD, Steinhausen S, Avagyan A, Jaudszus A, Ahrens B, Groneberg DA, Wahn U, Hamelmann E (2007) Подавление аллергической сенсибилизации и воспаления дыхательных путей, вызванное пробиотиками, связано с увеличением Т-регуляторных механизмов на мышиной модели астмы. Clin Exp Allergy 37: 498–505

Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

149.

Cabana MD, McKean M, Caughey AB, Fong L, Lynch S, Wong A, Leong R, Boushey HA, Hilton JF (2017) Раннее добавление пробиотиков для профилактики экземы и астмы: рандомизированное контролируемое исследование. Педиатрия 140: e20163000

Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

150.

Gutkowski P, Madalinski K, Grek M, Dmenska H, Syczewska M, Michalkiewicz J (2010) Эффект перорально вводимых пробиотических штаммов «Lactobacillus» и «Bifidobacterium» на детей с атопической астмой.Central-Eur J Immunol: выходит раз в два месяца Польского общества иммунологии под совместным редактированием одиннадцати других центральных европейских иммунологических обществ 35: 233–238

CAS Google Scholar

151.

Huang CF, Chie WC, Wang IJ (2018) Эффективность введения Lactobacillus детям школьного возраста с астмой: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. Питательные вещества 10: E1678

Артикул CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

152.

Chen Y, Jan RL, Lin YL, Chen HH, Wang JY (2010) Рандомизированное плацебо-контролируемое испытание лактобацилл у детей-астматиков с аллергическими ринитами. Педитр Пульмонол 45: 1111–1120

Артикул Google Scholar

153.

Элазаб Н., Менди А., Гасана Дж., Виейра Э. Р., Кизон А., Форно Е. (2013) Введение пробиотиков в раннем возрасте, атопия и астма: метаанализ клинических испытаний. Педиатрия 132: e666 – e676

Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

154.

Azad MB, Coneys JG, Kozyrskyj AL, Field CJ, Ramsey CD, Becker AB, Friesen C, Abou-Setta AM, Zarychanski R (2013) Пробиотические добавки во время беременности или младенчества для профилактики астмы и хрипов: систематический обзор и мета -анализ. BMJ 347: f6471

Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar

155.

Mennini M, Dahdah L, Artesani MC, Fiocchi A, Martelli A (2017) Пробиотики в профилактике астмы и аллергии.Front Pediatr 5: 165

Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar

156.

Wang HT, Anvari S, Anagnostou K (2019) Роль пробиотиков в предотвращении аллергических заболеваний. Дети (Базель) 6: E24

Google Scholar

157.

Cuello-Garcia CA, Brozek JL, Fiocchi A, Pawankar R, Yepes-Nunez JJ, Terracciano L, Gandhi S, Agarwal A, Zhang Y, Schunemann HJ (2015) Пробиотики для профилактики аллергии: a систематический обзор и метаанализ рандомизированных контролируемых исследований.J Allergy Clin Immunol 136: 952–961

Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

158.

Эдвардс М.Р., Уолтон Р.П., Джексон Д.Д., Фелешко В., Скеваки С., Джартти Т., Макриноти Х., Никонова А., Шиловский И.П., Шварце Дж., Джонстон С.Л., Хаитов М.Р., Астма, EA-ii, Обострения астмы Task, F (2018) Потенциал противоинфекционных препаратов и иммуномодуляторов в качестве терапии астмы и обострений астмы. Аллергия 73: 50–63

Статья. CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

159.

Esposito S, Soto-Martinez ME, Feleszko W, Jones MH, Shen KL, Schaad UB (2018) Неспецифические иммуномодуляторы для рецидивирующих инфекций дыхательных путей, хрипов и астмы у детей: систематический обзор механистических и клинических данных. Curr Opin Allergy Clin Immunol 18: 198–209

Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

160.

Esposito S, Bianchini S, Polinori I, Principi N (2019) Влияние OM-85 на детей с рецидивирующими инфекциями дыхательных путей в течение двух лет подряд: ретроспективное исследование.Int J Environ Res Public Health 16: E1065

Статья CAS Google Scholar

161.

Navarro S, Cossalter G, Chiavaroli C, Kanda A, Fleury S, Lazzari A, Cazareth J, Sparwasser T, Dombrowicz D, Glaichenhaus N, Julia V (2011) Пероральное введение бактериальных экстрактов предотвращает астму с помощью рекрутирование регуляторных Т-клеток в дыхательные пути. Mucosal Immunol 4: 53–65

Статья CAS Google Scholar

162.

Lu Y, Li Y, Xu L, Xia M, Cao L (2015) Бактериальный лизат увеличивает процент естественных Т-клеток-киллеров в периферической крови и облегчает астму у детей. Фармакология 95: 139–144

Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

163.

Razi CH, Harmanci K, Abaci A, Ozdemir O, Hizli S, Renda R, Keskin F (2010) Иммуностимулятор OM-85 BV предотвращает приступы хрипов у детей дошкольного возраста. J Allergy Clin Immunol 126: 763–769

Статья CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

164.

Emeryk A, Bartkowiak-Emeryk M, Raus Z, Braido F, Ferlazzo G, Melioli G (2018) Механическое введение бактериального лизата предотвращает обострение у детей с аллергической астмой – исследование EOLIA. Pediatr Allergy Immunol 29: 394–401

Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

165.

Бейгельман А., Росас-Салазар С., Hartert TV (2018) Детская астма: все дело в бактериях, а не в вирусах? Дискуссия за / против.J Allergy Clin Immunol Pract 6: 719–725

Статья PubMed PubMed Central Google Scholar

Систематический обзор: дисбактериоз кишечника человека, вызванный лекарствами, отпускаемыми по рецепту, не являющимися антибиотиками

Справочная информация: Глобальное употребление рецептурных лекарств непрерывно растет на протяжении десятилетий. Микробиом кишечника, ключевой фактор в состоянии здоровья, может быть изменен употреблением рецептурных лекарств, поскольку неоднократно описывалось, что антибиотики оказывают как краткосрочное, так и долгосрочное воздействие на микробиом кишечника.Цель: Обобщить текущие данные об изменениях микробиома кишечника, не связанных с назначением антибиотиков, с акцентом на категории наиболее часто назначаемых терапевтических препаратов. Методы: Мы провели систематический обзор, сначала выполнив поиск в онлайн-базах данных проиндексированных статей и рефератов в соответствии с рекомендациями PRISMA. Были включены исследования, оценивающие изменения микробиома кишечника, связанные с ингибиторами протонной помпы (ИПП), метформином, нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), опиоидами, статинами и антипсихотиками.Мы включили только исследования с использованием молекулярных методов, не зависящих от культуры. Результаты: Ингибиторы протонной помпы и антипсихотические препараты связаны с уменьшением α-разнообразия в микробиоме кишечника, тогда как опиоиды связаны с увеличением α-разнообразия. Метформин и НПВП не были связаны со значительными изменениями α-разнообразия. Было обнаружено, что β-разнообразие значительно изменяется при применении всех препаратов, кроме НПВП. Использование ИПП было связано с уменьшением Clotridiales и увеличением Actinomycetales, Micrococcaceae и Streptococcaceae, которые представляют собой изменения, которые ранее были связаны с дисбактериозом и повышенной восприимчивостью к инфекции Clostridium difficile.Согласованные результаты показали, что ИПП, метформин, НПВП, опиоиды и нейролептики были связаны либо с увеличением количества представителей класса Gammaproteobacteria (включая Enterobacter, Escherichia, Klebsiella и Citrobacter), либо членов семейства Enterococcaceae, которые часто являются патогенами, изолированными от инфекций кровотока в критических условиях. больные пациенты. Мы также обнаружили, что лечение антипсихотиками, обычно связанное с увеличением индекса массы тела, характеризовалось снижением соотношения Bacteroidetes: Firmicutes в микробиоме кишечника, что напоминает тенденции, наблюдаемые у пациентов с ожирением.Выводы: Лекарства, отпускаемые по рецепту, не содержащие антибиотики, оказывают заметное влияние на общую архитектуру кишечного микробиома. Дальнейшие исследования должны быть направлены на определение биомаркеров дисбактериоза, вызванного конкретными лекарствами, и, возможно, адаптировать живые биотерапевтические препараты для борьбы с этим дисбиозом, вызванным лекарствами. Многие другие часто назначаемые препараты также должны быть исследованы, чтобы лучше понять связь между этими препаратами, микробиомом и состоянием здоровья.

Новые рубежи в лечении метаболических заболеваний

Поддержание здорового метаболизма человека зависит от симбиотического консорциума, состоящего из бактерий, архей, вирусов, грибов и эукариотических клеток-хозяев во всем желудочно-кишечном тракте человека.Сообщества микробов обеспечивают ферментативный механизм и метаболические пути, которые способствуют перевариванию пищи, метаболизму ксенобиотиков и производству различных биоактивных молекул. К ним относятся витамины, аминокислоты, короткоцепочечные жирные кислоты (SCFA) и метаболиты, которые необходимы для взаимосвязанных путей гликолиза, цикла трикарбоновых кислот / Кребса, окислительного фосфорилирования (OXPHOS) и метаболизма аминокислот и жирных кислот. Недавние исследования выяснили, как питательные вещества, питающие метаболические процессы, влияют на то, как иммунные клетки, в частности, макрофаги, реагируют на различные стимулы в физиологических и патологических условиях, активируются и приобретают особую функцию.Два основных воспалительных фенотипа макрофагов контролируются за счет различного потребления глюкозы, глутамина и кислорода. Фенотип M1 запускается сигналом поляризации от бактериального липополисахарида (LPS) и провоспалительных цитокинов Th2, таких как интерферон- γ , TNF- α и IL-1 β , или оба, тогда как фенотип M2 запускается цитокинами Th3 такие как интерлейкин-4 и интерлейкин-13, а также противовоспалительные цитокины, IL-10 и TGF β или глюкокортикоиды.Утилизация глюкозы и производство химических медиаторов, включая АТФ, активные формы кислорода (АФК), оксид азота (NO) и НАДФН, поддерживают эффекторную активность макрофагов M1. Дисбактериоз – это нарушение баланса комменсальных и патогенных бактерий и выработки микробных антигенов и метаболитов. Теперь известно, что продукты, полученные из кишечной микробиоты, вызывают низкую воспалительную активацию тканевых макрофагов и способствуют метаболическим и дегенеративным заболеваниям, включая диабет, ожирение, метаболический синдром и рак.Здесь мы обновляем информацию о возможном взаимодействии дисбактериоза микробиома кишечника хозяина и метаболических заболеваний. Мы также обобщаем достижения в области фекальной терапии, пробиотиков, пребиотиков, симбиотиков, а также питательных веществ и низкомолекулярных ингибиторов ферментов метаболического пути в качестве профилактических и терапевтических средств при метаболических заболеваниях.

1. Введение

Микробиомы человека – это коллективные геномы бактерий, архей, вирусов, простейших и грибов, которые совместно обитают в нескольких экосистемах человеческого тела (Bäckhed et al.[1], Белизарио и Наполитано [2]). Взрослый мужчина весом 70 кг может содержать до 3,8 × 10 ¹³ бактерий, что равно количеству клеток в организме взрослого человека (Sender et al. [3]). Бактерии классифицируются морфологически и биохимически на основе различных свойств, включая тип стенки, форму, потребность в кислороде (анаэробный или аэробный), продукцию эндоспор, подвижность и их метаболизм. Бактерии также классифицируются по филогенетическому разнообразию вариабельных нуклеотидных последовательностей малых субъединичных оперонов рибосомной РНК или генов 16S и 18S рРНК [1, 2].

В рамках проекта «Микробиом человека» (HMP) были определены критерии высококачественного и всестороннего метагеномного анализа генетического материала, извлеченного непосредственно из различных участков человеческого тела, для определения относительной численности микробов множества штаммов и видов разных типов в физиологических условиях. [4–6]. Достижения в области вычислительной техники позволили изучить общедоступные человеческие метагеномы на основе филогенетической кластеризации и сборки бактериальных геномов в таксономический домен, царство, тип, класс, порядок, семейство, род и виды [4–8].Анализ различных наборов данных микробиома человека выявил огромное разнообразие как популяций, так и отдельных людей на протяжении эволюции и жизни [7–9]. Микробиота кишечника здоровых людей состоит из постоянных и преходящих видов и подвидов микробов-кандидатов более 17 бактериальных типов, принадлежащих Firmicutes (> 70%), Bacteroidetes (> 30%), Proteobacteria (<5%), Actinobacteria (<2%). ), Fusobacteria и Verrucomicrobia (<1%) и другие типы. Новая сборка бактериального генома и таксономическое профилирование на основе 1550 геномов, собранных из метагеномов (MAG), позволили выявить около 70 000 геномов бактерий и архей, а также новые виды, которые находятся в стадии глубокого исследования [6–8].Обычный набор преобладающих видов микробов, обнаруженных в нормальном стуле человека, включает виды Clostridiales , такие как Coprococcus , Ruminococcus , Eubacterium , Bacteroides dorei и fragilis и Alistipes finegoldiider и Alistipes finegoldiider . [7, 8]. Полностью широкое таксономическое распределение, микробная эволюция и метаболизм видов бактерий в отношении калорийной нагрузки и усвоения питательных веществ послужили объединению филотипов на уровне видов в основные энтеротипы человека [9–12].Преобладающий энтеротип человека типа 1 характеризуется высокими уровнями Bacteroides , а тип 2 – несколькими Bacteroides , но высокими уровнями Prevotella . Они, соответственно, связаны с людьми, потребляющими либо большое количество животного белка (тип 1), либо углеводов (тип 2).

Желудочно-кишечный тракт обладает собственной нервной системой, известной как кишечная нервная система. Эта система взаимодействует с центральной нервной системой через нервы, такие как блуждающий нерв, нейромодуляторы и нейротрансмиттеры симпатических и парасимпатических ветвей вегетативной нервной системы [1].Бактериальное богатство и разнообразие микробиоты ЖКТ играют центральную роль в нормальных метаболических и иммунологических функциях тканей и органов [1, 2]. Здесь мы расскажем о различных исследованиях, изучающих роль микробиомов, питательных веществ и метаболитов в функции иммунных клеток, этиологии воспалительных и метаболических заболеваний, включая широкий спектр их механизмов. Мы также описываем, почему и как новые диетические и фармакологические стратегии, включая трансплантацию фекалий, пробиотики, пребиотики и малые молекулы, могут помочь лечить и модулировать типы типов на уровне видов и способствовать восстановлению микробиомов, вызывающих метаболические синдромы.

2. Микробиота кишечника контролирует метаболические физиологические состояния хозяина

Микроорганизмы в кишечнике выполняют свои функции в основном через ферментные пути, чтобы переваривать сложные пищевые углеводы и белки [13, 14]. Микробиота кишечника обеспечивает аминокислоты с разветвленной цепью лейцин, изолейцин и валин, и особенно глицин, который необходим для синтеза глутатиона – основного внутриклеточного антиоксиданта и детоксифицирующего агента, необходимого для многих биологических функций организма-хозяина.Бактерии кишечника синтезируют большое количество сигнальных молекул с низким молекулярным весом, включая метан, сероводород и неосновные метаболиты [13, 14]. Эти продукты могут включать или выключать как гены хозяина, так и гены вирулентности и метаболизма микробов. Микроорганизмы также воспринимают различные сигналы окружающей среды, включая гормоны хозяина и питательные вещества, и реагируют на них посредством дифференциальной регуляции генов и адаптации к нише [13, 14].

Поддержание стабильной ферментативной микробиоты кишечника требует диеты, богатой цельными растительными продуктами, особенно богатыми клетчаткой [13, 14].Эти субстраты обрабатываются ферментами кишечной микробиоты, такими как гликозидгидролазы и полисахаридные лиазы, с образованием полиаминов, полифенолов и витаминов B и K. В анаэробных условиях виды, принадлежащие к роду Bacteroides и к Clostridiaceae и Семейства Lactobacillaceae , в частности штаммы Citrobacter и Serratia , продуцируют короткоцепочечные жирные кислоты (SCFA), которые представляют собой летучие жирные кислоты, способные преодолевать гематоэнцефалический барьер через переносчики монокарбоксилатов.SCFAs, продуцируемые кишечными бактериями, представляют собой ацетат (2 атома углерода), пропионат (3 атома углерода) и бутират (4 атома углерода), и их молярные отношения варьируются от 3: 1: 1 до 10: 2: 1 соответственно. Большинство SCFAs метаболизируются до CO ₂. Бутират действует на колоноциты, бокаловидные клетки и клетки Панета и обеспечивает энергию для клеточного метаболизма и регулирует апоптоз, клеточную дифференцировку и химическую модификацию ядерных белков и нуклеиновой кислоты. Ацетат и пропионат попадают в кровоток и поглощаются печенью и периферическими органами, где они могут действовать как субстраты для глюконеогенеза и липогенеза [14, 15].Рецепторы, связанные с G-белком (GPR), GPR41 и GPR43, также называемые рецепторами свободных жирных кислот 2 и 3 (FFARs 2/3), присутствующие во многих тканях, включая жировую ткань, энтероэндокринные клетки кишечника и воспалительные клетки, действуют как основные рецепторы SCFAs [14, 15]. В определенных физиологических условиях SCFAs могут индуцировать секрецию глюкагоноподобных пептидов (GLP-1 и GLP-2) и пептида YY (PYY). GLP1 стимулирует β клеток поджелудочной железы к выработке инсулина, тогда как PYY ингибирует всасывание питательных веществ в просвете кишечника, а также контролирует аппетит.Микробиота кишечника способствует отложению жира посредством регуляции ядерного фарнезоидного X-рецептора (FXR), рецептора желчных кислот, который отвечает за регуляцию синтеза желчных кислот и накопление триглицеридов в печени [16]. Желчные кислоты, например дезоксихолевая кислота, обладают противомикробным действием на микробы кишечника, а также индуцируют синтез антимикробных пептидов эпителиальной тканью кишечника [17]. Более того, микробиота превращает карнитин и холин в триметиламин и, таким образом, напрямую регулирует биодоступность холина и косвенно накопление триглицеридов в печени.Микробиота кишечника также способствует усвоению кальция, магния и железа. Высокая или низкая продукция SCFAs, метаболитов триптофана, ГАМК, норадреналина, дофамина, ацетилхолина и 5-гидрокситриптамина (серотонина) связана с различными воспалительными и метаболическими заболеваниями и нервно-психическими расстройствами [18]. Некоторые из этих факторов действуют как основные нейротрансмиттеры и модуляторы оси мозг-кишечник, а серотонин играет центральную роль в сексуальности, наркозависимости, аппетите, эмоциях и реакции на стресс [18].

Тысячи производных микробиоты метаболитов с известными и неизвестными функциями были идентифицированы как компоненты метаболома человека [19–21]. Микробиота ЖКТ производит большое количество эпигенетически активных метаболитов, таких как фолат и витамины A и B (включая рибофлавин (B ₂), ниацин (B ₃), пантотеновую кислоту (B ₅), пиридоксин (B _6).), фолиевой кислоты (B ₉) и кобаламина (B ₁₂)), которые регулируют активность ферментов, модулирующих хроматин, и генетические ответы на сигналы окружающей среды [22].Ацетил-КоА, продуцируемый рядом метаболических процессов, является донором ацетила для модификации гистонов (ацетилирование и деацетилирование), катализируемой ацетилтрансферазами гистонов. Глицин, серин и метионин являются субстратами для ферментов метилирования и деметилирования ДНК. Следовательно, изменения микробиоты кишечника могут приводить к эпигеномным изменениям не только непосредственно в соседних клетках кишечника, но и в отдаленных клеточных клонах, таких как гепатоциты и адипоциты [22]. Наконец, бактерии могут подавлять рост своих конкурентов с помощью микробной коммуникации на большие расстояния, посредством высвобождения метаболитов и пептидов, чувствительных к кворуму, что считается биологической стратегией для поддержания плотности комменсальных видов и устранения патогенных бактерий [23, 24].

3. Микробиота кишечника управляет иммунологическими функциями хозяина

Коллекция из 100-400 × 10 ¹² бактерий обитает и живет в мутуалистических отношениях в желудочно-кишечном тракте человека [3]. Двойной слизистый слой GI образован сильно O-гликозилированными белками муцина, кодируемыми геном MUC2 из семейства белков муцина. Большинство бактерий толстой кишки плотно прикреплены к внешнему слою слизи, а внутренний слой образует физический барьер, ограничивающий контакт бактерий с эпителием.Большинство видов микробов в желудочно-кишечном тракте передаются младенцам в раннем возрасте через материнское молоко, которое содержит преимущественно видов Bifidobacteria и Lactobacillus [25, 26]. По мере перехода от младенчества к взрослой жизни увеличение источников пищи стимулирует сложность и разнообразие бактериальных сообществ родов Bacteroides , Parabacteroides (Bacteroidetes) и Clostridium (Firmicutes) [1, 2, 25, 26 ]. Плотность бактерий в тощей / подвздошной кишке (<10 ⁵) и в толстой кишке прогрессивно увеличивается по сравнению с желудком и двенадцатиперстной кишкой, а самые высокие таксоны и плотность клеток присутствуют в толстой кишке, которая содержит 10 ⁹ -10 ¹² колониеобразующих единиц на мл (99% от общей популяции ЖКТ).Это анаэробы, такие как Bacteroides , Porphyromonas , Bifidobacterium , Lactobacillus и Clostridium . Анаэробные бактерии и чувствительные к кислороду микробы способны продуцировать короткоцепочечные жирные кислоты в 1000 раз по сравнению с факультативными аэробными бактериями, такими как E. coli . Нарушение динамической взаимосвязи между хозяином и микробными сообществами вызывает дисбиоз, что представляет собой бактериальный дисбаланс между соотношениями аэробных и факультативно-анаэробных бактерий [1, 2].Гипоксия предотвращает рост патогенных факультативных анаэробов, таких как E. coli и Salmonella . Разрыв кишечного барьера, спровоцированный дисбактериозом, приводит к локальному и системному воспалению [1, 2, 27]. Исследование Byndloss et al. недвусмысленно продемонстрировано, что дисбактериоз может быть вызван высоким уровнем кислорода и нитратов, которые являются соединениями, способствующими росту Escherichia и Salmonella видов [28]. Многие заболевания, включая воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), синдром раздраженного кишечника (СРК), диабет, ожирение и рак, связаны со специфическим бактериальным дисбиозом [29–31].Возможные временные изменения видов микробиоты, например, за счет уменьшения количества противовоспалительных видов, таких как Faecalibacterium prausnitzii и Akkermansia muciniphila , которые преобладают у здоровых людей, или за счет размножения потенциально провоспалительных бактерий, таких как Bacteroides и Ruminococcus gnavus , могут способствовать прогрессированию и хронизации заболевания [29–32]. Сравнительные исследования на моделях худых и страдающих ожирением животных показали, что низкое соотношение Bacteroidetes / Firmicutes является признаком ожирения [33].Firmicutes в значительной степени зависят от пищевых углеводов, тогда как Proteobacteria полагаются на белки как на источник углерода. Например, Akkermansia muciniphila – это бактерия, разлагающая муцин, в типе Verrucomicrobia , которая присутствует в большом количестве у здоровых людей, но присутствует в меньшем количестве у пациентов с воспалительными и желудочно-кишечными заболеваниями, ожирением и диабетом 2 типа. (T2D) [34]. Фактически, различные микробные сообщества и механизмы могут определять восприимчивость хозяина к заболеваниям и влиять на клинические исходы [35].

Кишечная микробиота играет критически важную роль в иммунной системе, контролируя развитие и функциональность кишечных лимфоидных тканей (GALT), включая пейеровы бляшки, изолированные лимфоидные фолликулы и мезентериальные лимфатические узлы [30, 31, 36, 37] . Микробы и их продукты необходимы иммунной системе, чтобы отличать себя от чужого (захватчиков) на раннем этапе жизни, а также для активации и поддержания врожденных гемолимфоидных клеток (ILC1, 2 и 3), естественных киллеров (NK), цитотоксических и нецитотоксических и лимфоидные клетки-помощники [36–39].NK-клетки и ILC1 продуцируют большие количества IFN- γ , антимикробных пептидов (AMP), гранулизина, дефенсинов, лизоцима и Reg III γ , которые вместе играют критически важные функции в регуляции микробной экологии и иммунного надзора [24, 31, 39, 40]. Например, полисахарид A, α -галактозилцерамид и метаболиты триптофана, продуцируемые микробными сообществами, стимулируют иммунные клетки к выработке интерлейкина-22, Reg3 , γ , IgA и интерлейкина-17 [37].IgA – один из важных компонентов врожденного ответа, предотвращающего вторжение микроорганизмов в кровообращение [30]. Т-хелперные (Th) 17-клетки и регуляторные Т-клетки (Treg) представляют собой антиген-специфические популяции, которые реагируют на трансформирующий фактор роста β и ретиноевую кислоту и контролируют иммунную толерантность [38, 39]. Этот контроль иммунной системы всего организма кишечными бактериями, по-видимому, является сложной структурой, поскольку потеря определенного вида может привести к чрезмерной реакции или подавлению врожденного иммунного ответа [27, 35, 36].

Множество мембранных и внутриклеточных рецепторов, называемых «рецепторами распознавания образов» или PRR, экспрессируемых на эпителиальных и иммунных клетках, действуют как сенсоры бактериальных и клеточных продуктов, которые называются патоген-ассоциированными молекулярными структурами (PAMP) и связанными с повреждениями молекулярными структурами. паттерны (DAMPs) [41, 42]. PAMP и DAMP, такие как липополисахариды (LPS), липид A, пептидогликаны, флагеллин, микробная РНК / ДНК, а также компоненты клетки-хозяина, такие как мочевая кислота, HMGB1 (белок группы 1 с высокой подвижностью), двухцепочечная ДНК, и митохондриальные, распознаются членами семейства Toll-подобных рецепторов (TLR) и ядерными доменами олигомеризации рецепторов семейства NOD / NLR [41, 42].Внеклеточные и внутриклеточные комплексы, образованные DAMP, PAMP и рецепторами NOD / NLR, составляют инфламмасомы [43]. Эти цитозольные комплексы связываются с адаптерным белком ASC (ассоциированный с апоптозом пятнистый белок) и провоспалительными протеазами семейства каспаз: каспаза 1, каспаза 11, каспаза 4 и каспаза 5 [43]. После активации инфламмасом происходит выработка интерлейкинов IL-1 , β и IL-18. Эти цитокины увеличивают синтез других цитокинов, таких как TNF-, α , IL-6, IL-17, IL-22 и IL-23, а также некоторых активных химических медиаторов воспаления [43].

Различные исследования с использованием генно-дефицитных моделей мышей определили прямое и сложное взаимодействие бактериального дисбиоза, генетических факторов и факторов окружающей среды [35, 36, 44]. Многие воспалительные заболевания вызваны мутациями или утратой некоторых генов врожденного ответа в лимфоидных тканях и более мелких пейеровских бляшках и мезентериальных лимфатических узлах [38, 39]. Компоненты инфламмасом, такие как MyD88, TLR, NOD, NLrp3 / 6, ASC, а также каспаза 1 и каспаза 11, как известно, контролируют дисбактериоз кишечника [29, 38, 39, 45, 46].Например, трансгенные мыши NOD1 ^–/^– и NOD2 ^–/^– имеют повышенную восприимчивость не только к воспалительному заболеванию кишечника, но также к диабету 1 типа и раку [38, 39, 45, 46]. Условия содержания животных и состав микробиоты, обусловленный диетой, являются некоторыми примерами, которые могут быть ответственны за фенотипические различия штаммов у трансгенных животных [47, 48]. У мышей без зародышей (GF) наблюдаются недоразвитые лимфоидные ткани, нарушение функции Т- и В-клеток и снижение выработки Т-клеток CD4 ⁺ и антител.Их клетки Th27 и Treg менее эффективны в борьбе с инфекцией. Колонизация мышей GF с ограниченным числом видов бактерий (модели мышей-гнотобиотов) может восстановить иммунологические функции [47, 48]. Фенотипы, наблюдаемые на этих моделях мышей, не всегда наблюдаются в исследованиях на людях. Важно отметить, что 85% видов микробиома мышей не были обнаружены в микробиомах человека [49, 50]. Более того, гуманизация мышиных моделей клетками человека или человеческой микробиотой не может адекватно отображать весь спектр соответствующих фенотипов болезней человека [47, 48].

На рисунке 1 показаны основные классы молекул, метаболитов и питательных веществ, продуцируемых видами бактерий, иммунными клетками, тканями и органами, которые регулируют динамическое взаимодействие между клетками-хозяевами и микробиомом кишечника, а также терапевтические стратегии для контроля дисбактериоза и заболеваний.

4. Иммунометаболизм и пути перепрограммирования митохондрий
Митохондрии служат двигателем клетки, производя и высвобождая критические сигналы в окружающую среду и синтезируя АТФ, энергию тела, необходимую для метаболических процессов [51].Биоэнергетические пути гликолиза, цикл трикарбоновой кислоты (TCA) (также известный как цикл Кребса и цикл лимонной кислоты), метаболизм жирных кислот и аминокислот являются центральными метаболическими процессами для полного окисления всех питательных веществ в митохондриях [51, 52 ]. Клетки используют аэробный гликолиз для производства пирувата, производного от глюкозы, который превращается в ацетилкофермент А (ацетил-КоА). Молекулы ацетил-КоА, полученные из метаболизма глюкозы, глутамина или жирных кислот, входят в цикл TCA и превращаются в CO ₂, NADH и FADH ₂ во время окислительного фосфорилирования (OXPHOS). OXPHOS происходит через прохождение электронов через ряд молекулы-носители, называемые цепью переноса электронов, с помощью переносчиков электронов, таких как NAD (P) H и FADH ₂, которые служат субстратом для генерации аденозинтрифосфата (АТФ) в митохондриальном матриксе [51, 52].Электроны передаются от НАДН к О ₂ через три белковых комплекса: НАДН-дегидрогеназа, цитохромредуктаза и цитохромоксидаза. Электронный транспорт между комплексами происходит через другие мобильные переносчики электронов, убихинон и цитохром c. Вновь синтезированный АТФ переносится в цитозоль транслоказой аденин-нуклеотида в обмен на АДФ. Ацетил-КоА является предшественником синтеза холестерина и жирных кислот, которые включены в клеточные плазматические мембраны.
Иммунометаболизм включает в себя центр биохимической активности иммунных клеток для модуляции профиля экспрессии генов и переключения метаболических путей и их ключевых ферментов [53]. После стимулирующего сигнала различные иммунные клетки, в частности, макрофаги, DC и Т-клетки, демонстрируют различные метаболические пути перепрограммирования, способствующие их активации, выживанию и образованию клонов [53]. Это перепрограммирование метаболических путей лучше всего охарактеризовано в макрофагах и показано на рисунке 2.Основополагающее исследование Newsholme et al. привело к открытию того, что скорость потребления глюкозы, глутамина и жирных кислот и ферментативная активность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, 6-фосфоглюконатдегидрогеназы, цитратсинтазы, оксоглутаратдегидрогеназы и глутаминазы различаются в покоящихся и вызванных (воспалительных) макрофагах. [54]. Их исследование показало, что вся глюкоза, используемая воспалительными макрофагами, превращалась в лактат и очень мало ее окислялось [54, 55]. С тех пор переход от окислительного фосфорилирования (OXPHOS) к гликолизу и глутаминолизу рассматривается как путь метаболического репрограммирования воспалительных клеток.Примечательно, что макрофаги, Т-клетки и среди других иммунных клеток используют гликолиз для быстрого производства радикальных форм кислорода (АФК), используемых для ограничения инфекции. Гликолиз также обеспечивает быстрое производство АТФ и промежуточных продуктов метаболизма для синтеза рибозы для нуклеотидов и аминокислот для биосинтеза РНК и ДНК белков макрофагами. Гликолиз является предпочтительным путем активации дендритных клеток, CD4 ⁺ Т-хелперов 1 (Th2), Th3 и Th27 клеток, NK-клеток и цитотоксических клеток CD8 ⁺ [51, 52].Интересно, что эта метаболическая адаптация к аэробному гликолизу (в присутствии кислорода) была впервые описана как отличительный признак опухолевых клеток Warburg et al. в основополагающем отчете, опубликованном 60 лет назад [56].

Нестимулированные макрофаги с фенотипом M0 и маркерами поверхности дифференцировки CD68 ⁺ / CD80 / ^low / CD206 ^high приобретают и демонстрируют фенотип M1 (CD68 ⁺ / CD80 / ^low / CD206 ^низкий) или фенотип M2 (CD68 ⁺ / CD80 ^{высокий} / CD206 / ^низкий) после переключения их метаболизма и функции в ответ на стимулы или сигналы поляризации, которые инициируют про- или противовоспалительный ответ [57].Клетки M1 проявляют Th2-ориентированные провоспалительные эффекторные свойства и способствуют повреждению тканей и противомикробной и противоопухолевой устойчивости, тогда как клетки M2 проявляют функции ремоделирования и восстановления тканей, способствуют заживлению ран, ангиогенезу и устойчивости к паразитам, а также способствуют росту опухолей. Перепрограммирующие метаболические пути в макрофагах M1 / M2 изменяют их функции, включая продукцию цитокинов, фагоцитоз и презентацию антигена [58–60]. Классический путь активации или путь репрограммирования в макрофагах M1 способствует накоплению цитрата и высокой продукции NO, ROS, цитокинов и простагландинов [60, 61].Макрофаги M1 высвобождают АФК и NO в фагосомах, где они способствуют уничтожению патогенов. Цитокины Th3, такие как IL-4 и IL-13, регулируют альтернативный путь макрофагов или путь репрограммирования M2. Основная особенность путей репрограммирования M2 состоит в том, что цикл TCA связан с окислительным фосфорилированием, β -окислением жирных кислот и митохондриальным биогенезом. Кроме того, макрофаги M2 не производят NO. Важно учитывать, что макрофаги M2 проявляют различные различные формы (M2a, b и c) в зависимости от местной тканевой среды и воздействия раздражителей [57].
Образование промежуточных продуктов UDP-GlcNAc способствует гликозилированию M2-ассоциированных рецепторов, таких как рецептор маннозы [60]. Таким образом, фенотипы макрофагов M1 и M2 могут контролироваться либо кислородом и питательными веществами, либо цитокинами и сигналами, опосредованными повреждениями и патогенами молекулярных паттернов (DAMP- и PAMP-) [60]. Эти события контролируются сигнальными и транскрипционными путями, индуцируемыми каноническими регуляторами клеточного метаболизма, такими как фактор транскрипции C-myc, коактиваторные белки, такие как PPAR γ и PGC-1 β (рецептор, активируемый пролиферацией пероксисом γ , коактиватор 1 β ) и сигнальные пути, управляемые AMPK (5-аденозинмонофосфат-активируемая протеинкиназа), mTORC1 / 2 (мишень для комплексов рапамицина млекопитающих) и STAT6 (преобразователь сигнала и активатор транскрипции) [51, 52 ].Подробный обзор метаболических путей макрофагов, фенотипических и функциональных исходов описан в другом месте [62].
В 2013 году Tannahil et al. сообщили, что экспрессия мРНК IL-1 β в макрофагах M1, стимулированных LPS, приводит к активации фактора транскрипции, индуцированного гипоксией, фактора 1 α (HIF1 α ) зависимым от гликолиза образом [63]. HIF1 α взаимодействует с изоферментом M2 пируваткиназы (PKM2) и способствует экспрессии индуцированных HIF1 α генов, необходимых для гликолиза [64].Активация эффекта Варбурга (гликолиза) в LPS-стимулированных макрофагах вызывает накопление промежуточных продуктов цикла TCA, в частности, сукцината, малата и фумарата, из-за отклонения потока или «точки разрыва» пути цикла Кребса ( см. рисунок 2). Сукцинат выполняет множество иммунологических функций [52, 53, 63]. Окисление сукцината ферментом сукцинатдегидрогеназой (SHD), который превращает сукцинат в фумарат, стимулирует производство ROS из комплекса II в митохондриях, процесс, называемый обратным переносом электронов (RET).Макрофаги отвечают на активацию HIF-1 α через АФК и повышают экспрессию IL-1 β [58]. Ингибирование SDH диметилмалонатом подавляет экспрессию IL-1 β , одновременно увеличивая продукцию иммуносупрессивного цитокина IL-10 [52, 63].
Итаконат является одним из важных метаболитов, образующихся при втором отклонении потока или «точке разрыва» пути цикла Кребса во время перехода макрофагов из неактивного в провоспалительное состояние [65]. Итаконат представляет собой ненасыщенную дикарбоновую кислоту, продуцируемую экстрамитохондриальным ферментом цис-аконитат-декарбоксилазой, кодируемым иммунно-чувствительным геном 1 ( Irg1 ).Этот фермент превращает цис-аконитат (полученный из цитрата) в итаконовую кислоту. Одним из замечательных эффектов, наблюдаемых после лечения итаконатом, является снижение экспрессии цитокинов IL-1 β , IL-6 и iNOS [65]. Исследования с использованием макрофагов, полученных из костного мозга мыши (BMDM) и клеток RAW-264.7, стимулированных LPS и цитокинами, показали, что отсутствие (нокдаун) гена Irg приводит к нарушению субстратного фосфорилирования (SLP) митохондрий [66 ]. SLP – это метаболическая реакция, которая приводит к образованию ATP или GTP путем прямого переноса фосфатной группы на ADP или GDP от другого фосфорилированного соединения.Введение итаконата (0,5–2 мМ) обращает эту реакцию вспять [66]. Исследования с использованием трансгенных мышей и иммунных клеток, дефицитных по гену Irg 1, показали, что итаконат действует как эндогенный ингибитор сукцинатдегидрогеназы и что такое ингибирование вызывает накопление сукцината [67]. В совокупности эти исследования подтвердили, что итаконат регулирует уровни сукцината, митохондриальное дыхание и выработку воспалительных цитокинов и, следовательно, действует как важный регулятор активации макрофагов.Кроме того, итаконовая кислота обладает антимикробной активностью и убивает непосредственно внутриклеточные Salmonella typhimurium , Legionella pneumophila и Mycobacterium tuberculosis ; таким образом, он защищает от заражения. Цитотоксический эффект связан с ингибированием фермента изоцитратлиазы [68]. Изоцитратлиаза регулирует специфический для бактерий метаболический путь, известный как глиоксилатный шунт, в котором ацетил-КоА превращается в сукцинат для синтеза углеводов.По этому пути изоцитрат расщепляется ферментом ICL (кодируемым aceA) с образованием глиоксилата и сукцината, которые повторно входят в цикл TCA после стадий окислительного декарбоксилирования. Таким образом, глиоксилатный шунт действует как путь выживания микробов [66–68].
5. Дисбиоз кишечника, связанный с метаболическими заболеваниями
Исследования взаимосвязи между кишечными микробами, ожирением, инсулинорезистентностью и метаболическим синдромом показали сложное взаимодействие между диетой хозяина, генетикой и динамикой состава микробиома [49, 69, 70] .Серия экспериментов показала, что хронический воспалительный процесс, связанный с перемещением ЛПС кишечных бактерий в кровоток, вызывает «тихую» метаболическую эндотоксемию и, в конечном итоге, расстройства, связанные с ожирением [71–73]. Признаки клинических проявлений метаболического синдрома включают центральное ожирение, высокое кровяное давление и высокий уровень сахара в крови и триглицеридов сыворотки, которые являются наиболее значительными факторами развития инсулинорезистентности, диабета 2 типа, гипертонии и жировой болезни печени.Лица, активно колонизированные бактериями и археями из родов Faecalibacterium , Bifidobacterium , Lactobacillus , Coprococcus и Methanobrevibacter , имеют значительно меньшую тенденцию к развитию метаболических нарушений и воспалений и, в свою очередь, к диабету 2 типа. сердечно-сосудистые нарушения [49, 73]. Эти виды являются более высокими продуцентами SCFAs и перекиси водорода, которые, как известно, ингибируют образование биопленок патогенными видами, включая Staphylococcus aureus и E.coli [73].
Ожирение связано с поведенческими факторами и факторами окружающей среды, такими как чрезмерное потребление высококалорийной пищи и малоподвижный образ жизни [49, 73–75]. Первые ключи к разгадке роли микроорганизмов в энергетическом гомеостазе и ожирении появились в исследованиях на стерильных животных [76]. Остается ответить на несколько важных вопросов о сложном взаимодействии между хозяином и микробами в патофизиологии ожирения [49, 74, 75]. Исследования на генетических и индуцированных диетой моделях ожирения на мышах подтвердили, что соотношение Firmicutes и Bacteroidetes увеличивается у тучных животных по сравнению с контрольными животными, не страдающими ожирением [33, 49, 77].Более высокое соотношение Firmicutes к Bacteroidetes было также обнаружено в клинических исследованиях, в которых оценивали здоровых добровольцев с избыточной массой тела и ожирением [33], при этом было обнаружено высокое общее количество SCFAs в кале [78]. Мышиные и человеческие модели продемонстрировали обратную связь между колонизацией A. muciniphila и воспалительными состояниями. Фактически А . muciniphila присутствует в низких количествах у людей, страдающих ожирением, диабетом и кардиометаболическими заболеваниями, что подтверждает их роль в качестве штамма против ожирения [79].
Роль оси желудочно-кишечного тракта гипоталамо-гипофиз-надпочечники в предрасположенности к ожирению до сих пор не полностью изучена [18, 70]. Недавно в одном исследовании описывалась взаимосвязь диеты с высоким содержанием жиров и уровней ацетата, продуцируемого кишечной микробиотой, на модели крыс [80]. Авторы пришли к выводу, что хронический обмен ацетата активирует парасимпатическую нервную систему, которая координирует секрецию стимулированного глюкозой инсулина, грелина и гиперфагии. Они пришли к выводу, что вместе эти факторы способствуют развитию ожирения [80].Ожирение, вызванное диетой с высоким содержанием жиров, также приводит к хроническому воспалению гипоталамуса низкой степени и активации как микроглии, так и астроцитов [81]. Исследование на мышиной модели предполагает, что ацетат накапливается в гипоталамусе. Это соединение играет центральную роль в предотвращении набора веса за счет аноректического эффекта [82]. Нейро-иммуно-эндокринный путь имеет решающее значение для гомеостаза глюкозы и контроля ожирения у людей с ожирением, восстанавливающихся после бариатрической хирургии [80]. После бариатрической хирургии с помощью методов обходного желудочного анастомоза по Ру (RYGB) модели людей и животных меняют пищевые предпочтения [83, 84].Обычно производное жирной кислоты под названием олеоилэтаноламид (OEA) образуется после приема жирной пищи. OEA может напрямую активировать рецепторы PPAR- α , которые отвечают за обеспечение насыщения через блуждающий нерв и высвобождение дофамина в головном мозге [84]. Животные с ожирением с подавлением дофамина демонстрируют низкий уровень OEA в головном мозге. После операции RYGB у этих животных повышается уровень экспрессии OEA и рецептора дофамина 1 (D1R), что способствует сдвигу в передаче сигналов по оси GI-мозг. Это приводит к резкому изменению пищевого поведения животных, в том числе к предпочтению нежирной пищи [84].Известно также, что RYGB глубоко влияет на секрецию многих желудочно-кишечных гормонов, включая грелин и GLP-1 [83]. Введение экзогенного GLP-1 или аналога GLP-1 способствует снижению веса и регуляции глюкозы у пациентов с СД2. Примечательно, что метформин, препарат, используемый для лечения СД2, может увеличивать количество бактерий, продуцирующих бутират, и тем самым способствовать восстановлению здорового микробиома [85]. Вместе эти открытия открыли новые перспективы для будущих методов лечения, направленных на улучшение здоровья за счет воздействия на основные клетки-хозяева, микробы и метаболиты, полученные из микробиома.
6. Нацеливание на дисбактериоз кишечной микробиоты и метаболические пути
6.1. Пробиотики и пребиотики
Иммунолог Эли Мечников был первым, кто заявил, что употребление ферментированного молока (т.е. йогурта), приготовленного с использованием Bacillus bulgaricus , улучшает здоровье и продлевает продолжительность жизни. Он предвидел рациональное использование пробиотиков из живых микроорганизмов с пользой для здоровья за счет изменения микробиома кишечника [86]. Lactobacillus plantaram и Bifidobacterium – это пробиотические бактерии, способные модулировать негативные эффекты диеты с высоким содержанием жиров и даже управлять иммунологическими реакциями, опосредованными воспалительными заболеваниями [25, 38, 45]. Bifidobacterium и Lactobacillus являются продуцентами фолиевой кислоты в кишечнике. Lactobacillus rhamnosus в сочетании с Lactobacillus gasseri и Bifidobacterium lactis может снизить прибавку в весе, в частности ожирение жировой ткани, у людей [87]. Исследования эффектов A. muciniphila , живого или пастеризованного, на мышах, получавших диету с высоким содержанием жиров, показали, что небольшой белок Amuc_1100 (30 кДа) активирует TLR2, что способствует развитию иммунного ответа на здоровье кишечника [79].
Известно, что диетические пребиотики обеспечивают иммунную и метаболическую пользу хозяину [14, 86]. Плохо усваиваемые углеводы, такие как некрахмальные полисахариды, резистентный крахмал, неперевариваемые олигосахариды (NDO) и полифенолы, являются источником различных сахаров, включая глюкозу, галактозу, рамнозу и рутинозу. Ферменты микробиоты толстой кишки, гидролизующие углеводы, способствуют ферментации пребиотиков, которые производят водород, метан, диоксид углерода и SCFA. Когда они связаны, пробиотик и пребиотик могут избирательно стимулировать рост и активность полезных для здоровья бактерий [14, 86].Таким образом, пробиотики и пребиотики могут модулировать метаболические процессы, связанные с СД2 и расстройствами, связанными с ожирением [14, 86]. Прием инулина или олигофруктозы улучшает метаболические нарушения, связанные с ожирением, включая инсулинорезистентность и метаболическую эндотоксемию [34, 71, 79]. Эти эффекты могут быть связаны с восстановлением целостности кишечного барьера и снижением высвобождения ЛПС грамотрицательными бактериями [25, 88].
6.2. Фекальный микробный трансплантат (FMT)
Использование антибиотиков постоянно изменяет микробное сообщество кишечника [89].Высокие дозы и частота приема антибиотиков, особенно против анаэробов, таких как ванкомицин, могут нарушить и дестабилизировать нормальный микробиом кишечника. Антибиотик расширенного спектра действия вызывает чрезмерный рост Clostridium difficile и хронический рецидивирующий колит [89]. Фекальная бактериотерапия – это клиническая процедура, при которой жидкая суспензия стула от человеческого донора (члена семьи или здорового донора) инокулируется пациентам кишечника для восстановления микробиоты кишечника в рефрактерных случаях колоректальной инфекции Clostridium difficile после антибактериальная терапия [90, 91].Эти фекальные препараты могут содержать от 3,0% до 10% жизнеспособных мертвых бактерий и клеток толстой кишки и других компонентов, которые влияют на результаты трансплантации, усиливая или подавляя иммунную функцию врожденных лимфоидных клеток (ВЛК) [92]. Сегодня проводится более 150 клинических испытаний с участием FMT, в основном в США, для лечения большого количества метаболических, инфекционных и иммунологических заболеваний и осложнений, включая пациентов с трансплантированными почками и печенью, особенно с бактериальной колонизацией, устойчивой к антибиотикам или инфекция (ClinicalTrials.gov).
Исследования показали, что около 90% пациентов, получавших FMT от инфекции Clostridium difficile , были излечены, по сравнению с 31% пациентов, получавших только ванкомицин (van Nood et al. [93]). Известно, что Lactobacillus , Enterococcus , Bifidobacterium и Bacteroides проявляют ингибирующую активность против роста C. difficile . Например, вместе с FMT переносятся различные вирусы, археи, грибы, паразитические виды и метаболиты [92].Таким образом, необходимы дальнейшие исследования, чтобы подтвердить их способность потенциально способствовать развитию кишечного иммунитета хозяина при оптимизации разнообразия микробиома.
Серия исследований на животных моделях показала, что микробиом кишечника играет решающую роль в увеличении веса и ожирении [49, 50, 70]. Исследования на мышах и крысах с худым и генетическим ожирением (ob / ob) выявили большие различия в их кишечной абсорбции и составе микробиома, которые связаны с 50% сокращением Bacteroidetes и пропорциональным увеличением видов Firmicutes и Archaea [74, 75].Перенос микробиоты от толстых мышей к свободным от микробов мышам-хозяевам вызывает большее увеличение веса, чем у тех, кто получает микробиоту от худых доноров [49, 50]. Потребление большого количества жиров увеличивает проницаемость кишечника и распространение ЛПС, связанное с ожирением. Напротив, введение Bifidobaterium infantis мышам снижает продукцию провоспалительных цитокинов, одновременно способствуя приросту белой жировой ткани [68, 71]. Результаты лечения FMT людей с различными метаболическими нарушениями не были окончательными.Перенос кишечной микробиоты от худых доноров несколько повысил чувствительность к инсулину у пациентов с метаболическим синдромом [94]. Кратковременное воздействие антибиотиков может улучшить периферическую чувствительность к инсулину у небольшого числа лиц с ожирением [94]. Более того, в исследовании с 75 добровольцами с ожирением и предиабетом, которые прошли 8-дневную терапию антибиотиками (амоксициллин и ванкомицин), дисбиоз, вызванный антибиотиками, не повлиял на проницаемость кишечника, что подтверждается вариациями уровней ЛПС и экспрессии липидных метаболических ферментов [ 95].Такая неоднородность может отражать сложные взаимодействия между генетическими факторами, образом жизни и факторами окружающей среды, полученными из различных модельных систем.
6.3. Small Molecules
Ацетат, пропионат и бутират являются наиболее важными SCFAs, которые в конечном итоге вводятся в виде пероральных пищевых добавок. SCFAs, действующие как сигнальные молекулы, вызывают у человека различные физиологические эффекты [96]. Они связываются с рецепторами GPR41 и GPR43 (рецепторы свободных жирных кислот 2 и 3, FFARs 2/3) в L-клетках кишечника, сигнализируя о высвобождении GLP-1 и пептида YY [78].Примечательно, что инъекция пептидов GLP-1 стимулирует передачу сигналов инсулина в белых жировых тканях, тем самым уменьшая ожирение. SCFAs также увеличивают секрецию лептина и адипогенез, ингибируя липолиз жировой ткани. В печени пропионат действует как глюконеогенный фактор, а ацетат и бутират действуют как липогенные факторы [96]. SCFAs, в частности, пропионовая и масляная кислоты, могут напрямую предотвращать низкую воспалительную реакцию при ожирении, контролируя микробиоту кишечника [88]. Бутират, действующий на человеческие моноциты, ДК костного мозга и макрофаги, подавляет продукцию IL-12, снижает экспрессию костимулирующих молекул и блокирует транслокацию NF- κ B [37].Добавка бутирата, структурного аналога и кетонового тела β -гидроксибутирата (также известного как 3-гидроксибутират) может подавлять активность гистондеацетилаз (HDAC). HDACS способствует специфическим модификациям гистонов для регулирования транскрипции, репликации и репарации ДНК. Он также проявляет противовоспалительную активность, подавляя активацию NF- κ B и STAT1 [22–95]. Сукцинат является хорошо известным ингибитором гистоновых деметилаз (DNMT) и одиннадцати транслокационных (TET) метилцитозиндиоксигеназ, которые окисляют 5-метилцитозины, способствуя деметилированию ДНК [22].
Несколько низкомолекулярных ингибиторов метаболических путей, таких как 2-дезоксиглюкоза, дихроацетат, BPTES (бис-2- (5-фенилацетамидо-1,3,4-тиадиазол-2-ил) этилсульфид), диметилмалонат (DMM) , ротенон и метформин считаются многообещающими терапевтическими средствами [51, 52, 60]. Метформин – препарат первой линии для лечения СД2, который значительно улучшает метаболические параметры, такие как масса тела, уровень инсулина, глюкозы, лептина и С-реактивного белка в плазме [96]. Ингибируя комплекс I в дыхательной цепи митохондрий, метформин повышает уровень лактата в плазме.Лактоацидоз – критическая проблема в клинической практике. Метформин вызывает переключение с OXPHOS на аэробный гликолиз [97]. Таким образом, у лиц, принимающих метформин, выше риск развития метформин-ассоциированного лактоацидоза. Лечение метформином значительно увеличивает относительное содержание A. muciniphila в фекальной микробиоте мышей с ожирением [34]. А . muciniphila является продуцентом ацетата и пропионата посредством деградации муцина, и у пациентов с СД2, получавших метформин, увеличивается количество бактерий, продуцирующих бутират и пропионат, что, в свою очередь, может способствовать положительному эффекту метформина [85].Интересно спросить, связаны ли эффекты метформина также с путями метаболического репрограммирования макрофагов M1 / M2.
Сукцинат – сильный провоспалительный медиатор [51, 63]. DMM подавляет выработку митохондриальных АФК за счет ингибирования сукцинатдегидрогеназы (SDA), которая превращает сукцинат в фумарат. Это метаболическое изменение ограничивает продукцию IL-1 β , одновременно увеличивая синтез иммунодепрессивного IL-10 [67]. TEPP-46 и DASA-58, два низкомолекулярных ингибитора PKM2 (изофермент пируваткиназы 2), ингибируют LPS-индуцированный HIF-1 α и IL-1 β , тем самым способствуя репрограммированию макрофагов M1 в M2 [63 , 98].Таким образом, необходимы дальнейшие исследования для подтверждения этих фармакологических целей и подходов к контролю метаболических нарушений.
7. Выводы и перспективы
За последнее десятилетие секвенирование и анализ большого количества человеческих микробиомов и сборка их метаболических путей расширили наше понимание того, как бактериальные метаболиты участвуют во взаимодействиях микробов и хозяев при здоровье и болезнях. . Функциональные вариации микробиомов кишечника у разных людей показали, что анаболические и катаболические пути имеют важное значение для поддержания основных структур сообщества для гомеостаза всего тела.Появляющиеся новые биомаркеры обещают специфическое различение типов и видов, чтобы подтвердить доказательства прямого участия микробов в диабете II типа, ожирении, метаболических нарушениях, воспалительных заболеваниях кишечника и даже некоторых видах рака.
Нет сомнений в том, что дисбактериоз, изменяя метаболизм микробиома и, следовательно, метаболизм хозяина, не только влияет на воспалительные реакции и адаптивный иммунитет, но также способствует метаболическим нарушениям. Использование инновационных фармацевтических и нутрицевтических продуктов для управления микробной колонизацией и развития здорового кишечного микробного сообщества в раннем детстве и во взрослом возрасте может предотвратить возникновение распространенных воспалительных и метаболических патологий.Наконец, открытие и разработка лекарств, которые нацелены на ферменты метаболических путей, а также вызывают про- и противовоспалительные реакции иммунных клеток, в ближайшем будущем обеспечат новую передовую медицину для метаболической терапии.
Конфликт интересов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Вклад авторов
JEB, JF и MGM провели процесс обзора литературы и отобрали статьи, написали рукопись и подготовили рисунки.Авторы прочитали и утвердили окончательную рукопись.
Благодарности
Мы благодарим коллег из Университета Сан-Паулу и Клинической больницы Медицинской школы за идеи и продуктивные обсуждения. Финансовая поддержка со стороны Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (2011 / 188-37), Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (308794 / 2014-1 и 312206 / 2016-0) и Fundação de Ampaaro Estado de São Paulo (2007 / 04513-1 и 2015 / 18647-6) признателен.
Кишечный микробиом при биполярном расстройстве и ведение фармакотерапии – FullText – Neuropsychobiology 2020, Vol. 79, № 1
Аннотация
Микробиом кишечника – это сложное и динамичное сообщество комменсальных, симбиотических и патогенных микроорганизмов, которые существуют в двунаправленных отношениях с хозяином. Бактериальные функции в кишечнике играют решающую роль в функционировании здорового хозяина, и их нарушение может способствовать возникновению многих заболеваний.Взаимосвязь между кишечной микробиотой и мозгом привлекла внимание специалистов в области психического здоровья из-за растущего числа доказательств, подтверждающих связь кишечных бактерий с настроением и поведением. У пациентов с биполярным расстройством наблюдается повышенная частота желудочно-кишечных заболеваний, таких как воспалительное заболевание кишечника, которое механически связано с функцией микробного сообщества. Хотя неоднородность микробных сообществ между людьми может быть связана с риском заболевания, она также может снизить эффективность или побочные эффекты, связанные с использованием лекарств.В следующем обзоре освещаются опубликованные данные, связывающие функцию микробиоты кишечника как с риском биполярного расстройства, так и с действием лекарств, влияющих на микробиоту, воспаление и симптомы настроения.
© 2019 S. Karger AG, Базель
Введение
Биполярное расстройство (БР) – тяжелое психологическое заболевание, определяемое изменениями настроения и энергии [1]. Независимо от национальности, этнической принадлежности или социально-экономического статуса, БР поражает 1% населения мира, ассоциируется с более высокими показателями злоупотребления психоактивными веществами и сердечно-сосудистыми заболеваниями и представляет собой серьезный источник инвалидности [2-4].Этиология BD до конца не изучена. Полногеномные исследования ассоциации показывают, что шизофрения и BD генетически перекрываются, и многие идентифицированные гены риска связаны с иммунным ответом и воспалением [5-7]. Хотя генетические факторы распознаются в патогенезе BD, эти идентифицированные гены риска составляют лишь небольшую часть риска заболевания.
Растущие данные подтверждают наличие двунаправленной связи между мозгом и кишечной микробиотой (называемой «ось кишечник-мозг»), которая может влиять на поведение и патологию психических заболеваний.Микробиом человека – это «сообщество комменсальных, симбиотических и патогенных микроорганизмов», населяющих наш организм [8]. Последнее десятилетие привело к расширению доступа к методам секвенирования и биоинформатики следующего поколения, которые помогли показать, что микробиота кишечника играет критически важную роль в здоровье человека, но также может способствовать риску заболеваний в определенных группах населения [9]. Структура сообщества кишечного микробиома является изменчивой по составу у разных людей и также будет варьироваться в пределах одного и того же человека в зависимости от пространства или периода времени, в котором проводится выборка [10].Текущие исследования направлены на определение того, может ли эта неоднородность в составе микробиома способствовать риску заболевания или как люди реагируют на лекарства, что приводит к неоптимальному ответу на лекарственную терапию. В этом обзоре мы стремимся выделить опубликованные доказательства, которые не только связывают функцию микробиоты кишечника с BD, но также описывают влияние микробов кишечника на фармакотерапию.
Желудочно-кишечные сопутствующие заболевания, кишечное воспаление и метаболизм триптофана в BD
Желудочно-кишечные патологии (ЖКТ) давно признаны частыми сопутствующими заболеваниями при ББ и других психологических заболеваниях, что подтверждает теорию о взаимосвязи патологии ЖКТ и психических заболеваний.В то время как, в зависимости от используемых диагностических критериев, синдром раздраженного кишечника (СРК) оценивается примерно у 11% населения в целом [11]. Напротив, частота коморбидности с психическими расстройствами колеблется от 54 до 94% у тех, кто обращается за лечением от СРК [12, 13]. Метаанализ, включавший 177 117 пациентов с СРК и 192 092 здоровых человека в контрольной группе, показал, что распространенность СРК была значительно выше в популяции СРК по сравнению со здоровыми добровольцами (OR = 2,48, p <0.001) [14].
Пациенты с СРК также обнаруживают различия в морфологии мозга по сравнению со здоровыми добровольцами [15, 16]. Недавнее исследование пациентов с СРК сгруппировало кишечные микробные сообщества по 2 различным подтипам; либо участники СРК демонстрировали здоровый микробиом, подобный контролю, несмотря на сопутствующие желудочно-кишечные симптомы (ГК-СРК), либо участники демонстрировали микробную структуру, отличную от здоровых контрольных субъектов (СРК1) [17]. Участники, демонстрирующие особый подтип микробного сообщества IBS1, были не только обогащены людьми, перенесшими травмы в раннем возрасте (экологическая переменная для психического заболевания), но также показали коррелированные структурные изменения мозга, которые были связаны со структурой их сообщества микробиома.
Воспаление кишечника, по-видимому, особенно актуально как способ двунаправленной коммуникации между кишечником и мозгом, механизм, на который сильно влияет функционирование кишечных микробов [18-20]. Воспаление кишечника может вызвать фенотип «дырявого кишечника» за счет уменьшения содержания содержимого кишечника, в частности, грамотрицательных липополисахаридов, которые могут просачиваться в кровоток и вызывать как центральные, так и системные воспалительные иммунные реакции, одновременно отбирая для выживания определенные виды бактерий, которые могут переносят иммунный ответ хозяина [21-23].У пациентов с ББ часто наблюдается периферическое воспаление низкой степени с дальнейшим повышением уровня провоспалительных цитокинов во время эпизодов настроения [24]. Было показано, что у пациентов с шизофренией и BD более высокие уровни сывороточных антител к грибковым организмам, таким как Saccharomyces cerevisiae и Candida albicans, , а также растворимому CD14 (sCD14), белку-маркеру бактериальной транслокации [25–29]. Помимо кишечной транслокации микробов, пациенты с BD также демонстрируют повышенное воздействие других связанных с кишечником маркеров, таких как пищевые белки из системы GI [30].
Тем не менее, у пациентов с BD существуют значительные различия в предрасположенности к хроническому воспалению [30-32]. Специфические параметры окружающей среды, такие как история неблагоприятных исходов в детстве, связаны с повышением провоспалительных цитокинов плазмы по сравнению с диагнозом без травм в раннем возрасте [31, 33]. Другие данные показывают, что такие факторы, как антипсихотические препараты или диетические продукты, могут ослабить этот фенотип дырявого кишечника [25, 34]. Однако эта и другие теории, описывающие воспалительные механизмы, остаются совершенно неспецифичными для психологических заболеваний.
Измененная иммуно-воспалительная активность, проявляющаяся при шизофрении и ББ, также может проявляться через изменения в путях метаболизма триптофана [35-37]. Триптофан является диетической аминокислотой и предшественником как кинуренового пути, так и пути синтеза серотонина (5-HT) [37]. Преобладающим путем метаболизма триптофана является кинуреновый путь, который превращает триптофан в возбуждающие нейротрансмиттеры, многие из которых являются антагонистами эндогенных рецепторов N-метил-d-аспартата (NMDAR) [38].В рамках этого пути диетический триптофан метаболизируется в печени, триптофан-2,3-диоксигеназой (TDO2) , или внепеченочно, индоламин-2,3-диоксигеназой 1 (IDO1) в кинуренин (Kyn) [ 35, 39]. Кинуренин далее метаболизируется до ряда биологически активных метаболитов, таких как кинуреновая кислота (KynA), антагонист NMDAR [40], гидроксикинуренин (3-HK), который метаболизируется до хинолиновой кислоты, нейротоксина [41]. Данные показывают, что избыток метаболитов кинуренина наблюдается у пациентов с психологическим заболеванием, таким как BD [35, 36].В клиническом исследовании, проведенном Birner et al. [42], уровни метаболита триптофана в периферической крови у 143 пациентов с эутимией и умеренной депрессией сравнивали с таковыми у 101 здорового контроля. Авторы обнаружили, что уровни KynA были снижены у пациентов с BD по сравнению с контрольной группой. Этот пониженный показатель KynA отразился в повышенных соотношениях 3-HK / Kyn и 3-HK / KynA, также обнаруженных у лиц с BD.
В отличие от TDO2 , IDO1 обогащен лимфоидной тканью кишечника, и известно, что воспалительные сигналы повышают его активность, эффективно индуцируя выработку нейротоксичных соединений, которые потенциально способствуют когнитивной дисфункции и психозу [35, 43, 44].Несколько независимых исследований демонстрируют, что H ₂ O ₂ микробного происхождения ингибирует IDO1 , что приводит к снижению периферических киневринов и других метаболитов триптофана [20, 45, 46]. Интересно, что добавление пробиотика, содержащего Lactobacillus , показало снижение активности IDO1 во время хронической инфекции SIV в модели макака вируса иммунодефицита ВИЧ / обезьяны [45]. Однако взаимосвязь между кишечным ингибированием IDO1 и тяжестью симптомов BD не исследовалась ни на животных, ни на людях.
Доклинические / клинические исследования кишечной микробиоты и BD
Уже есть несколько недавних обзоров, в которых элегантно резюмируются исследования, связывающие кишечную микробиоту с поведением или психическими заболеваниями [47, 48]. Однако ниже упомянуты некоторые из наиболее важных исследований, которые определили наш нынешний взгляд на «ось кишечник-мозг».
Sudo et al. [49] были первыми, кто продемонстрировал, что присутствие кишечной микробиоты модулирует дальнодействующую реакцию гипоталамус-гипофиз-надпочечники на стресс [49].Эти эксперименты показали, что мыши без микробов (GF) (мыши, выращенные в стерильной среде и лишенные кишечных бактерий) проявляли повышенный стрессовый ответ, измеряемый повышенным высвобождением адренокортикотропного гормона и кортикостерона, по сравнению с контрольными мышами с кишечной микробиотой. Этот преувеличенный ответ гипоталамус-гипофиз-надпочечники был обращен введением Bifidobacterium infantis и в некоторой степени обращен стулом мышей, выращенных обычным способом. Мыши GF также демонстрируют сниженное тревожное поведение в дополнение к измененным уровням нейротропных факторов мозга и других нейротрансмиттеров [49, 50].Важно отметить, что эта взаимосвязь между микробиотой и поведением была продемонстрирована на нескольких генетически различных линиях мышей GF, что усиливает взаимосвязь между микробиотой и поведением [50-52]. Взятые вместе, эти доклинические исследования демонстрируют, что наличие кишечной микробиоты, особенности раннего развития, важны для поведения мышей.
Evans et al. [53] проанализировали микробиом стула пациентов с клиническим биполярным расстройством и контрольной группы из Лонгитюдного исследования биполярного расстройства Prechter, проводимого в Университете Мичигана.Авторы обнаружили значительные различия в микробных сообществах кишечника между биполярными и здоровыми участниками контрольной группы. Кроме того, у людей с BD наблюдалось снижение относительной численности кишечного микроба, известного как Faecalibacterium , по сравнению с контрольными участниками. Интересно, что для участников с BD относительная численность Faecalibacterium связана с лучшими показателями здоровья, о которых сообщают сами люди, на основе краткого опроса о состоянии здоровья (SF12), анкеты о состоянии здоровья пациента (PHQ9), индекса качества сна Питтсбурга (PSQI), шкалу генерализованного тревожного расстройства (GAD7) и шкалу оценки мании Альтмана (ASRM) и независимо от ковариант. Faecalibacterium является распространенным кишечным грамположительным микроорганизмом, который продемонстрировал противовоспалительные свойства [54] и, как сообщается, снижается при таких состояниях, как воспалительное заболевание кишечника [55], неалкогольный стеатогепатит [56] и другие психические расстройства, такие как депрессия [ 57, 58].
Специфические кишечные микробы также были связаны с симптомами настроения в клинической когорте большого депрессивного расстройства [59]. В этом исследовании показатели видового богатства или общего количества обнаруженных кишечных бактерий позволяли прогнозировать бессонницу и депрессию, тогда как обилие Enterobacteriaceae прогнозировало тревожность.В том же исследовании численность Lactobacillus и Enterococcus также была положительно связана с психомоторным возбуждением. Последовательность исследований, связывающих определенные кишечные микробы с настроением и поведением, предполагает, что микробы нижних отделов кишечника могут быть предиктором болезни, связанной с депрессивным состоянием. Эти данные предполагают, что применение добавок или стратегий питания, которые могут терапевтически увеличить полезные организмы, такие как Faecalibacterium, , у пациентов с BD, может быть полезным для снижения бремени болезни; однако эту гипотезу необходимо проверить с помощью соответствующего дизайна исследования.
Недавно Painold et al. [60] обнаружили снижение показателей видового богатства и разнообразия в образцах фекальных микробов людей с диагнозом BD по сравнению со здоровыми людьми из контрольной группы. Кроме того, авторы выявили значительное увеличение численности организмов, классифицируемых как тип Actinobacteria и класс Coriobacteria из образцов BD. Сообщалось, что здоровые контрольные животные демонстрируют более высокую относительную численность организмов, таких как Rumicococcaceae spp.и, как и в исследовании Evans et al. [53], Faecalibacterium spp. Эти данные предполагают, что применение добавок или стратегий питания, которые могут терапевтически увеличить количество полезных организмов, таких как Faecalibacterium, , у пациентов с BD, может улучшить симптомы настроения, но это необходимо проверить с помощью проспективных клинических испытаний.
Фармакотерапевтическое лечение BD и кишечной микробиоты
Некоторые фармакотерапевтические препараты, включая литий, противосудорожные препараты и атипичные нейролептики (AAP), одобрены Федеральным управлением по лекарственным средствам для лечения острых и долгосрочных заболеваний BD.Хотя монотерапия является идеальным вариантом, для достижения ремиссии симптомов BD часто требуется комбинированная лекарственная терапия [61]. Схемы лечения могут включать антидепрессанты, которые добавляются в качестве вспомогательного лечения при биполярных депрессивных симптомах. Лечение, которое приводит к улучшению или ремиссии эпизода BD, сопровождается ухудшением симптомов или рецидивом эпизода у 39–52% пациентов соответственно [62]. Взаимодействие между микробиомом и фармакотерапией может объяснить потерю эффективности лекарства или отсутствие ремиссии симптомов BD у некоторых пациентов.
По мере того как все больше внимания уделяется взаимоотношениям микробиома и хозяина, становится очевидным, что микробы кишечника важны для индивидуального ответа на фармакотерапию. Согласно базе данных PharmacoMicrobiomics (www.pharmacomicrobiomics.com), более 60 лекарств взаимодействуют с микробиомами. Взаимодействия микробиом-хозяин варьируются от прямого влияния на фармакокинетику лекарственного средства до косвенного изменения метаболизма лекарственного средства хозяина посредством модификации активности печеночных ферментов [10, 63].Поскольку кишечные микробы являются первой точкой контакта между организмом и пероральными лекарствами, в последнее время внимание было уделено рассмотрению микробиома в точной медицине [64]. Неоднородность в составе микробиома может способствовать тому, как люди реагируют на лекарства, что приводит к неоптимальному лечению. С другой стороны, мы узнаем, что большая часть лекарств для хозяина (не антимикробных) проявляет прямую активность против комменсальных микробов, которые могут изменить нормальное функционирование кишечных микробов [65].В этом разделе мы рассматриваем как клинические, так и доклинические исследования, в которых изучается взаимосвязь между лекарствами, используемыми для лечения BD, и микробиомом кишечника.
Литий
Литий остается золотым стандартом фармакотерапии для лечения ББ [66]. Хотя мало что известно о взаимодействии между литием и микробиотой кишечника, исследование Cussotto et al. [67] исследовали эту взаимосвязь in vitro и на крысах. В этом исследовании литий не проявлял антимикробной активности против грамотрицательного организма Escherichia coli или грамположительного организма Lactobacillus rhamnosus in vitro.Однако авторы наблюдали увеличение видового богатства и разнообразия кишечной микробиоты у крыс, получавших пищу с добавлением лития, что соответствует примерно 150 мг / кг / день. Кроме того, после обработки литием увеличилось количество видов, принадлежащих к родам Clostridium , Peptoclostridium , Intestinibacter, и Christenellaceae .
Антипсихотики
AAP обычно назначают при ББ для лечения острой мании и депрессии БР, а также при поддерживающей терапии ББ, причем кветиапин является одним из препаратов первой линии при биполярной депрессии и мании [61].Популяционные исследования в области психического здоровья отметили вклад AAP в бремя сердечных и метаболических заболеваний среди населения с психическим здоровьем [68]. Множество данных связали микробиоту кишечника с ожирением и метаболическими заболеваниями, и поэтому в настоящее время исследуется вклад микробиома в метаболический риск, связанный с ААП. Недавнее исследование in vitro показало, что антипсихотические препараты как класс лекарств проявляют прямую активность против комменсальных микробов, в частности Akkermansia muciniphila [65], организма, связанного с метаболическим здоровьем [69].У мышей GF [70] было определено, что присутствие кишечных бактерий является необходимым компонентом для опосредованного оланзапином увеличения веса. Лечение оланзапином показало значительное влияние на ряд физиологических, воспалительных и микробных параметров в модели на крысах [71]. Интересно, что многие из этих изменений, вызванных ААР, были более выражены у самок крыс по сравнению с самцами и ослаблялись при совместном введении антибиотиков [72].
Многие наблюдения AAP в доклинических моделях были перенесены на людей.Использование антипсихотического препарата второго поколения рисперидон и вторичная прибавка в весе были связаны с изменением микробиоты кишечника у мальчиков-подростков [73]. Кроме того, в когорте людей с BD лечение AAP было связано со снижением относительной численности A. muciniphila и уменьшением биоразнообразия у пациентов, получавших AAP, по сравнению с пациентами с BD, не получавшими AAP [74, 75]. Из-за этого документированного взаимодействия AAP и микробиоты кишечника рассмотрение воздействия прописанных лекарств на микробы будет важной переменной при рассмотрении взаимодействий между хозяином и лекарствами в будущих исследованиях.
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина
Из-за их способности вызывать манию или быструю смену циклов антидепрессанты консервативно используются при лечении BD [1]. Даже в этом случае около 34% людей с диагнозом BD лечатся каким-либо антидепрессантом [76]. Давно известно, что антидепрессанты обладают целым рядом антимикробных эффектов [77]. Обычные селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) сертралин, флуоксетин и пароксетин проявляют активность против грамположительных бактерий, таких как Staphylococcus и Enterococcus видов [78, 79] и грамотрицательных бактерий, таких как Pseudomonas aeruginosa и . Klebsiella pneumoniae [77, 80].Специфические СИОЗС, такие как флуоксетин, даже были связаны с повышенным риском развития инфекции, вызванной вирусом Clostridium difficile [81]. Хотя механизм действия СИОЗС при депрессии не связан с каким-либо противомикробным действием этих препаратов, потенциальные изменения в микробных сообществах могут влиять на другие воспалительные или физиологические параметры, связанные с настроением.
Противосудорожные препараты
Противосудорожные препараты часто используются в качестве стабилизаторов настроения при ББ.В настоящее время одобренными стабилизаторами настроения для лечения BD являются вальпроевая кислота, ламотриджин и карбамазепин. Хотя они не изучались в контексте BD, было обнаружено, что некоторые противосудорожные препараты изменяют сообщества микробиома кишечника в доклинических моделях. В модели аутизма на крысах, индуцированной вальпроевой кислотой (VPA) [82], VPA, вводимая беременным самкам, значительно снижала разнообразие фекального микробиома у детенышей и изменяла структуру микробного состава, чтобы напоминать микробный состав, полученный от пациентов с расстройством аутистического спектра.В другом исследовании, посвященном лечению VPA в микробиоме слепой кишки крыс [67], увеличение числа видов, принадлежащих к родам Clostridium , Peptoclostridium , Intestinibacter, и Christenellaceae , увеличивалось после обработки VPA, наряду с измерениями видов. разнообразие.
Ламотриджин оказался эффективным ингибитором бактериального рибосомного биосинтеза на модельной бактерии E. coli [83]. Исследования in vitro также показали, что ламотриджин проявляет антимикробную активность против грамположительных организмов, таких как Bacillus subtilis и Staphylococcus aureus [84].Крайне важно понять, как лечение препаратами, проявляющими антимикробную активность in vitro, влияет на микробиом кишечника и реакцию на лечение в клинических когортах BD.
Заключение
В связи с быстрыми темпами открытий в микробиологической науке, вероятно, будут обнаружены многие дополнительные функции микробиома. Исследователи все больше осознают, что кишечник и мозг взаимодействуют между собой, и стремятся использовать действия здоровой кишечной микробиоты для лечения психологических состояний.Разработка методов прецизионной медицины, использующих микробные процессы кишечника, может принести пользу в ближайшем будущем. Однако микробиом представляет собой сложную и динамичную экосистему, и понимание его роли в заболевании хозяина и его потенциала для лечения BD в конечном итоге потребует дополнительных исследований.
Заявление о раскрытии информации
Авторы не заявляют о конфликте интересов.
Вклад авторов
Каждый автор внес значительный вклад в разработку, написание и редактирование этой обзорной статьи.
Список литературы
Гранде I, Берк М., Бирмахер Б., Виета Э. Биполярное расстройство. Ланцет. 2016 апр; 387 (10027): 1561–72.
Алонсо Дж., Петухова М., Вилагут Дж., Чаттерджи С., Херинга С., Устюн Т. Б. и др.Дни отсутствия работы из-за общих физических и психических состояний: результаты опросов ВОЗ в области психического здоровья в мире. Мол Психиатрия. 2011 декабрь; 16 (12): 1234–46.
Whiteford HA, Degenhardt L, Rehm J, Baxter AJ, Ferrari AJ, Erskine HE и др. Глобальное бремя болезней, связанных с психическими расстройствами и расстройствами, связанными с употреблением психоактивных веществ: результаты исследования глобального бремени болезней 2010 г.Ланцет. 2013 ноябрь; 382 (9904): 1575–86.
Сообщение RM. Влияние биполярной депрессии. J Clin Psychiatry. 2005; 66 Дополнение 5: 5–10.
Перселл С.М., Рэй Н.Р., Стоун Дж.Л., Висшер П.М., О’Донован М.С., Салливан П.Ф. и др.; Международный консорциум по шизофрении. Общие полигенные вариации повышают риск шизофрении и биполярного расстройства. Природа. 2009 август; 460 (7256): 748–52.
Лихтенштейн П., Ип Б.Х., Бьорк С., Павитан И., Кэннон Т.Д., Салливан П.Ф. и др. Общие генетические детерминанты шизофрении и биполярного расстройства в шведских семьях: популяционное исследование.Ланцет. Январь 2009 г., 373 (9659): 234–9.
Ван Снелленберг Дж. Х, де Кандиа Т. Метааналитические доказательства семейной коагрегации шизофрении и биполярного расстройства. Arch Gen Psychiatry. Июль 2009 г.; 66 (7): 748–55.
Кларк Дж., Стиллинг Р. М., Кеннеди П. Дж., Стэнтон С., Крайан Дж. Ф., Динан Т. Г..Мини-обзор: Микробиота кишечника: запущенный эндокринный орган. Мол Эндокринол. 2014 Авг; 28 (8): 1221–38.
Маккарти Дж. Дж., Маклеод Х. Л., Гинзбург Г. С.. Геномная медицина: десятилетие успехов, проблем и возможностей. Sci Transl Med. 2013 июн; 5 (189): 189ср4.
ЭльРакайби М., Дутиль Б.Е., Ризкаллах М.Р., Болейдж А., Коул Дж. Н., Азиз Р.К.Фармакомикробиомика: влияние вариаций микробиома человека на системную фармакологию и персонализированную терапию. ОМИКС. 2014 Июль; 18 (7): 402–14.
Ловелл Р.М., Форд переменного тока. Глобальная распространенность и факторы риска синдрома раздраженного кишечника: метаанализ. Clin Gastroenterol Hepatol.2012 июл; 10 (7): 712–721.e4.
Уайтхед В.Е., Палссон О., Джонс К.Р. Систематический обзор коморбидности синдрома раздраженного кишечника с другими заболеваниями: каковы причины и последствия? Гастроэнтерология. 2002 Апрель; 122 (4): 1140–56.
Рой-Бирн П.П., Дэвидсон К.В., Кесслер Р.К., Асмундсон Г.Дж., Гудвин Р.Д., Кубзанский Л. и др.Тревожные расстройства и сопутствующие соматические заболевания. Gen Hosp Psychiatry. Май-июнь 2008 г .; 30 (3): 208–25.
Tseng PT, Zeng BS, Chen YW, Wu MK, Wu CK, Lin PY. Метаанализ и систематический обзор коморбидности между синдромом раздраженного кишечника и биполярным расстройством. Медицина (Балтимор).2016 август; 95 (33): e4617.
Пиче М., Чен Джи, Рой М., Пойтрас П., Буэн М., Рейнвилл П. Более толстый задний островок связан с продолжительностью заболевания у женщин с синдромом раздраженного кишечника (СРК), тогда как более толстая орбитофронтальная кора предсказывает уменьшение подавления боли как у пациентов с СРК, так и у контрольной группы.J Pain. 2013 Октябрь; 14 (10): 1217–26.
Эллингсон Б.М., Майер Э., Харрис Р.Дж., Эш-МакНалли К., Налибофф Б.Д., Лабус Дж.С. и др. Визуализация с помощью тензора диффузии выявляет реорганизацию микроструктуры в головном мозге, связанную с синдромом хронического раздраженного кишечника. Боль. 2013 сентябрь; 154 (9): 1528–41.
Лабус Дж. С., Холлистер Э. Б., Джейкобс Дж., Кирбах К., Озгуен Н., Гупта А. и др. Различия в микробном составе кишечника коррелируют с региональными объемами головного мозга при синдроме раздраженного кишечника. Микробиом. 2017 Май; 5 (1): 49.
Хаузер М.С., Тэнси М.Г.Ось кишечник-мозг: является ли воспаление кишечника скрытой движущей силой патогенеза болезни Паркинсона? NPJ Parkinsons Dis. 2017 Янв; 3 (1): 3.
Jobin C, Sartor RB. Система I каппа B / NF-каппа B: ключевой фактор воспаления слизистой оболочки и защиты. Am J Physiol Cell Physiol.2000 Mar; 278 (3): C451–62.
Марсиаль Г.Е., Форд А.Л., Халлер М.Дж., Гезан С.А., Харрисон Н.А., Цай Д. и др. Lactobacillus johnsonii N6.2 модулирует иммунные ответы хозяина: двойное слепое рандомизированное исследование на здоровых взрослых. Фронт Иммунол. 2017 июн; 8: 655.
Чжао Ю., Конг Л., Джабер В., Лукив В.Дж.Липополисахарид, полученный из микробиома, обогащенный перинуклеарной областью мозга при болезни Альцгеймера. Фронт Иммунол. 2017 Сентябрь; 8: 1064.
Абрахам Ч., Меджитов Р. Взаимодействие между врожденной иммунной системой хозяина и микробами при воспалительном заболевании кишечника. Гастроэнтерология.2011 Май; 140 (6): 1729–37.
Schirmer M, Smeekens SP, Vlamakis H, Jaeger M, Oosting M, Franzosa EA, et al. Связь микробиома кишечника человека с производительностью воспалительных цитокинов. Клетка. 2016 ноябрь; 167 (4): 1125–36.
Бай Ю.М., Су Т.П., Цай С.Дж., Вэнь-Фей Ч., Ли К.Т., Пей-Чи Т. и др.Сравнение уровней воспалительных цитокинов среди типов I / II и маниакальных / гипоманиакальных / эутимических / депрессивных состояний биполярного расстройства. J влияет на Disord. 2014 сентябрь; 166: 187–92.
Северанс Е.Г., Алаедин А., Янг С., Холлинг М., Гресситт К.Л., Сталлингс С.Р. и др. Воспаление желудочно-кишечного тракта и связанная с ним активация иммунной системы при шизофрении.Schizophr Res. 2012 июн; 138 (1): 48–53.
Северанс Э.Г., Гресситт К.Л., Сталлингс К.Р., Кацафанас Э., Швайнфурт Л.А., Сэвидж К.Л. и др. Воздействие Candida albicans, половая специфика и когнитивные нарушения при шизофрении и биполярном расстройстве. NPJ Schizophr. 2016 Май; 2 (1): 16018.
Северанс Е.Г., Гресситт К.Л., Сталлингс С.Р., Оригони А.Е., Хушалани С., Левеке Ф.М. и др. Несогласованные паттерны бактериальных маркеров транслокации и последствия для врожденного иммунного дисбаланса при шизофрении. Schizophr Res. 2013 август; 148 (1-3): 130–7.
Ким Ю.К., Юнг Х.Г., Мьинт А.М., Ким Х., Пак Ш.Дисбаланс между провоспалительными и противовоспалительными цитокинами при биполярном расстройстве. J влияет на Disord. 2007 декабрь; 104 (1-3): 91–5.
Дебнат М., Берк М. Иммунопатогенез шизофрении, опосредованный путем Th27: механизмы и последствия. Шизофр Бык. 2014 ноябрь; 40 (6): 1412–21.
Северанс Е.Г., Гресситт К.Л., Янг С., Столлингс К.Р., Оригони А.Е., Воган С. и др. Серореактивный маркер воспалительного заболевания кишечника и ассоциации с антителами к диетическим белкам при биполярном расстройстве. Биполярное расстройство. 2014 Май; 16 (3): 230–40.
Деннисон У., МакКернан Д., Крайан Дж., Динан Т.Пациенты с шизофренией, перенесшие в анамнезе детские травмы, имеют провоспалительный фенотип. Psychol Med. 2012 сентябрь; 42 (9): 1865–71.
Goldsmith DR, Rapaport MH, Miller BJ. Мета-анализ изменений сети цитокинов крови у психиатрических пациентов: сравнение шизофрении, биполярного расстройства и депрессии.Мол Психиатрия. 2016 декабрь; 21 (12): 1696–709.
Мейер У., Фелдон Дж. Пренатальное воздействие инфекции: основной механизм аномального дофаминергического развития при шизофрении. Психофармакология (Берл). 2009 ноябрь; 206 (4): 587–602.
Северанс Э.Г., Гресситт К.Л., Сталлингс К.Р., Кацафанас Э., Швайнфурт Л.А., Сэвидж К.Л. и др.Пробиотическая нормализация Candida albicans при шизофрении: рандомизированное, плацебо-контролируемое, продолжительное пилотное исследование. Иммунное поведение мозга. 2017 Май; 62: 41–5.
Андерсон Г., Маес М. Биполярное расстройство: роль иммуно-воспалительных цитокинов, окислительного и нитрозативного стресса и катаболитов триптофана.Curr Psychiatry Rep.2015 Февраль; 17 (2): 8.
Myint AM, Kim YK, Verkerk R, Park SH, Scharpé S, Steinbusch HW и др. Путь распада триптофана при биполярной мании. J влияет на Disord. 2007 сентябрь; 102 (1-3): 65–72.
О’Махони С.М., Кларк Дж., Борре Й.Е., Динан Т.Г., Крайан Дж. Ф.Серотонин, метаболизм триптофана и ось мозг-кишечник-микробиом. Behav Brain Res. 2015, январь; 277: 32–48.
Андерсон Дж., Джейкоб А., Белливье Ф., Жоффруа, Пенсильвания. Биполярное расстройство: роль кинурениновых и мелатонинергических путей. Curr Pharm Des. 2016; 22 (8): 987–1012.
Ларкин П.Б., Сатьясайкумар К.В., Notarangelo FM, Фунакоши Х., Накамура Т., Шварц Р. и др.Триптофан-2,3-диоксигеназа и индоламин-2,3-диоксигеназа 1 вносят отдельный тканеспецифический вклад в метаболизм кинуренинового пути у мышей и в базальный, и в индуцированный воспалением. Biochim Biophys Acta. 2016 ноябрь; 1860 г. (11 11 Pt A): 2345–54.
Мок М.Х., Фрикер А.С., Вейл А., Кью Дж.Электрофизиологическая характеристика действия кинуреновой кислоты на лиганд-зависимые ионные каналы. Нейрофармакология. 2009 сентябрь; 57 (3): 242–9.
Луго-Уитрон Р., Угальде Муньис П., Пинеда Б., Педраса-Чаверри Дж., Риос С., Перес-де-ла-Крус В. Хинолиновая кислота: эндогенный нейротоксин с несколькими мишенями.Oxid Med Cell Longev. 2013; 2013: 104024.
Бирнер А., Платцер М., Бенгессер С.А., Далкнер Н., Феллендорф Ф.Т., Кайсснер Р. и др. Повышенное распад кинуренина в сторону его нейротоксической ветви при биполярном расстройстве. PLoS One. 2017 Февраль; 12 (2): e0172699.
Мец Р., Смит С., Дахадуэй Дж. Б., Чандлер П., Бабан Б., Мерло Л. М. и др.IDO2 имеет решающее значение для IDO1-опосредованной регуляции Т-клеток и выполняет неизбыточную функцию при воспалении. Int Immunol. 2014 июл; 26 (7): 357–67.
Penberthy WT; W. T. Penberthy. Фармакологическое нацеливание на IDO-опосредованную толерантность для лечения аутоиммунных заболеваний. Curr Drug Metab.2007 Апрель; 8 (3): 245–66.
Vujkovic-Cvijin I, Swainson LA, Chu SN, Ortiz AM, Santee CA, Petriello A, et al. Изобилие кишечных лактобацилл ассоциируется с ингибированием IDO1 и динамикой Th27 у макак, инфицированных SIV. Cell Rep., Ноябрь 2015 г .; 13 (8): 1589–97.
Штрассер Б., Гейгер Д., Шауэр М., Гостнер Дж. М., Гаттерер Н., Буртшер М. и др.Добавки с пробиотиками положительно влияют на метаболизм триптофана и кинуренина и снижают частоту инфекций верхних дыхательных путей у тренированных спортсменов: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. Питательные вещества. 2016 ноя; 8 (11): 8.
Джонсон К.В., Фостер К.Р. Почему микробиом влияет на поведение? Nat Rev Microbiol.2018 Октябрь; 16 (10): 647–55.
Стефано Г.Б., Пилонис Н., Птачек Р., Рабочий Дж., Внукова М., Крим Р.М. Регуляторная ось кишечника, микробиома и мозга: отношение к нейродегенеративным и психиатрическим расстройствам. Cell Mol Neurobiol. 2018 август; 38 (6): 1197–206.
Судо Н., Чида Й., Айба Й., Сонода Дж., Ояма Н., Ю. Х. Н. и др.Послеродовая микробная колонизация программирует гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему на стрессовую реакцию у мышей. J Physiol. Июль 2004; 558 (Pt 1): 263–75.
Кларк Дж., Гренхэм С., Скалли П., Фицджеральд П., Молони Р. Д., Шанахан Ф. и др. Ось микробиом-кишечник-мозг в раннем возрасте регулирует серотонинергическую систему гиппокампа зависимым от пола образом.Мол Психиатрия. 2013 июн; 18 (6): 666–73.
Diaz Heijtz R, Wang S, Anuar F, Qian Y, Björkholm B, Samuelsson A, et al. Нормальная микробиота кишечника регулирует развитие и поведение мозга. Proc Natl Acad Sci USA. 2011 февраль; 108 (7): 3047–52.
Neufeld KM, Kang N, Bienenstock J, Foster JA (2011) Снижение тревожного поведения и центральных нейрохимических изменений у мышей без микробов.Нейрогастроэнтерол Мотил. 23 марта 2011 г.: 255–64.
Эванс С.Дж., Бассис С.М., Хайн Р., Ассари С., Флауэрс С.А., Келли М.Б. и др. Состав микробиома кишечника связан с биполярным расстройством и тяжестью заболевания. J Psychiatr Res. 2017 Апрель; 87: 23–9.
Сокол Х., Пиньер Б., Ваттерлот Л., Лахдари О., Бермудес-Хумаран Л.Г., Гратаду Дж. Дж. И др.Faecalibacterium prausnitzii – это противовоспалительная комменсальная бактерия, идентифицированная анализом кишечной микробиоты пациентов с болезнью Крона. Proc Natl Acad Sci USA. Октябрь 2008 г .; 105 (43): 16731–6.
Сокол Х., Сексик П., Фюре Дж. П., Фирмесс О, Нион-Лармурье I, Божери Л. и др. Низкое количество Faecalibacterium prausnitzii в микробиоте колита.Воспаление кишечника. 2009 август; 15 (8): 1183–9.
Wong VW, Tse CH, Lam TT, Wong GL, Chim AM, Chu WC и др. Молекулярная характеристика фекальной микробиоты у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом – продольное исследование. PLoS One. 2013 Апрель; 8 (4): e62885.
Айзава Э., Цудзи Х., Асахара Т., Такахаши Т., Тераиси Т., Ёсида С. и др.Возможная ассоциация Bifidobacterium и Lactobacillus в микробиоте кишечника пациентов с большим депрессивным расстройством. J влияет на Disord. 2016 сентябрь; 202: 254–7.
Jiang H, Ling Z, Zhang Y, Mao H, Ma Z, Yin Y и др. Измененный состав фекальной микробиоты у пациентов с большим депрессивным расстройством.Иммунное поведение мозга. 2015 август; 48: 186–94.
Мейсон Б., Кох А., Энкеворт Э.В., Триведи М. 676. Распределение кишечной микробиоты позволяет прогнозировать симптомы расстройства настроения и опосредовать диетические взаимодействия. Биол Психиатрия. 2017; 81 (10): S273–4.
Пейнольд А., Мёркл С., Кашофер К., Халвакс Б., Далкнер Н., Бенгессер С. и др.На шаг впереди: изучение микробиоты кишечника у стационарных пациентов с биполярным расстройством во время депрессивного эпизода. Биполярное расстройство. 2019 Февраль; 21 (1): 40–9.
Ятам Л.Н., Кеннеди С.Х., Парих С.В., Шаффер А., Бонд Д.Д., Фрей Б.Н. и др. Руководство Канадской сети по лечению настроения и тревожности (CANMAT) и Международного общества биполярных расстройств (ISBD) 2018 по ведению пациентов с биполярным расстройством.Биполярное расстройство. Март 2018; 20 (2): 97–170.
Tohen M, Zarate CA Jr, Hennen J, Khalsa HM, Strakowski SM, Gebre-Medhin P, et al. Маклин-Гарвардское исследование мании первого эпизода: прогноз выздоровления и первого рецидива. Am J Psychiatry. 2003 декабрь; 160 (12): 2099–107.
Селвин Ф.П., Ченг С.Л., Клаассен С.Д., Цуй Дж.Й.Регулирование ферментов, метаболизирующих лекарственные средства в печени, у мышей без зародышей с помощью конвенционализации и пробиотиков. Утилизация наркотиков. 2016 Февраль; 44 (2): 262–74.
Kuntz TM, Gilbert JA. Введение микробиома в прецизионную медицину. Trends Pharmacol Sci. 2017 Январь; 38 (1): 81–91.
Майер Л., Прутяну М., Кун М., Целлер Г., Тельцеров А., Андерсон Е. Е. и др.Обширное влияние неантибиотических препаратов на кишечные бактерии человека. Природа. Март 2018 г .; 555 (7698): 623–8.
Ляхтенвуо М., Тансканен А., Тайпале Х., Хоти Ф., Ваттулайнен П., Виета Е. и др. Реальная эффективность фармакологического лечения для предотвращения повторной госпитализации в финской общенациональной когорте пациентов с биполярным расстройством.JAMA Psychiatry. 2018 Апрель; 75 (4): 347–55.
Cussotto S, Strain CR, Fouhy F, Strain RG, Peterson VL, Clarke G, et al. Дифференциальное влияние психотропных препаратов на состав микробиома и функцию желудочно-кишечного тракта. Психофармакология (Берл). 2019 Май; 236 (5): 1671–85.
Макэвой Дж. П., Мейер Дж. М., Гофф Д. К., Насралла Х.А., Дэвис С. М., Салливан Л. и др.Распространенность метаболического синдрома у пациентов с шизофренией: исходные результаты клинических испытаний антипсихотической эффективности вмешательства (CATIE) по шизофрении и сравнение с национальными оценками из NHANES III. Schizophr Res. 2005 декабрь; 80 (1): 19–32.
Schneeberger M, Everard A., Gómez-Valadés AG, Matamoros S, Ramírez S, Delzenne NM, et al.Akkermansia muciniphila обратно коррелирует с началом воспаления, изменением метаболизма жировой ткани и метаболическими нарушениями во время ожирения у мышей. Научный доклад, ноябрь 2015 г .; 5 (1): 16643.
Morgan AP, Crowley JJ, Nonneman RJ, Quackenbush CR, Miller CN, Ryan AK и др. Антипсихотический оланзапин взаимодействует с микробиомом кишечника, вызывая увеличение веса у мышей.PLoS One. 2014 декабрь; 9 (12): e115225.
Дэйви К.Дж., О’Махони С.М., Шеллекенс Х., О’Салливан О., Биненсток Дж., Коттер П.Д. и др. Гендерные последствия хронического оланзапина у крыс: влияние на массу тела, воспалительные, метаболические и микробиотические параметры. Психофармакология (Берл).2012 Май; 221 (1): 155–69.
Дэйви К.Дж., Коттер П.Д., О’Салливан О., Криспи Ф., Динан Т.Г., Крайан Дж.Ф. и др. Антипсихотические препараты и микробиом кишечника: индуцированная оланзапином метаболическая дисфункция ослабляется введением антибиотика крысам. Перевод Психиатрия. 2013 Октябрь; 3 (10): e309.
Бахр С.М., Тайлер BC, Вулдридж Н., Батчер Б.Д., Бернс Т.Л., Тиш Л.М. и др. Использование антипсихотика второго поколения, рисперидона, и вторичная прибавка в весе связаны с изменением микробиоты кишечника у детей. Перевод Психиатрия. 2015 Октябрь; 5 (10): e652.
Флауэрс С.А., Эванс С.Дж., Уорд К.М., Макиннис М.Г., Эллингрод В.Л.Взаимодействие между атипичными антипсихотиками и кишечным микробиомом в когорте биполярных заболеваний. Фармакотерапия. 2017 Март; 37 (3): 261–7.
Флауэрс С.А., Бакстер Н.Т., Уорд К.М., Краал А.З., Макиннис М.Г., Шмидт TM и др. Влияние атипичного антипсихотического лечения и добавления резистентного крахмала на состав кишечного микробиома в когорте пациентов с биполярным расстройством или шизофренией.Фармакотерапия. 2019 Февраль; 39 (2): 161–70.
Cascade EF, Reites J, Kalali AH, Ghaemi N. Антидепрессанты при биполярном расстройстве. Психиатрия (Эдгмонт). 2007 Март; 4 (3): 56–8.
Маседо Д., Филхо А.Дж., Соарес де Соуза С.Н., Кеведо Дж., Баричелло Т., Джуниор Х.В. и др.Антидепрессанты, противомикробные препараты или и то, и другое? Дисбактериоз кишечной микробиоты при депрессии и возможные последствия антимикробного действия антидепрессантов для эффективности антидепрессантов. J влияет на Disord. 2017 Янв; 208: 22–32.
Аяз М., Субхан Ф., Ахмед Дж., Хан А.У., Уллах Ф., Уллах И. и др.Сертралин усиливает активность противомикробных агентов против патогенов, имеющих клиническое значение. J Biol Res (Салон). 2015 Апрель; 22 (1): 4.
Кобан А.Ю., Танриверди Кайчи Ю., Келеш Улудаг С., Дурупинар Б. [Исследование антибактериальной активности сертралина]. Микробиёл Бул.Октябрь 2009 г.; 43 (4): 651–6.
Крушевская Х., Зареба Т., Тыски С. Исследование антимикробной активности выбранных неантибиотических лекарственных препаратов. Acta Pol Pharm. 2012 ноябрь-декабрь; 69 (6): 1368–71.
Роджерс М.А., Грин М.Т., Янг В.Б., Сент С., Ланга К.М., Као Дж.Й. и др.Депрессия, антидепрессанты и риск инфекции Clostridium difficile. BMC Med. 2013 Май; 11 (1): 121.
Лю Ф., Хортон-Спаркс К., Халл В., Ли Р.В., Мартинес-Серденьо В. Модель аутизма на крысах с вальпроевой кислотой демонстрирует бактериальный дисбиоз кишечника, аналогичный таковому при аутизме человека.Молочный аутизм. 2018 декабрь; 9 (1): 61.
Стоукс Дж. М., Дэвис Дж. Х., Мангат К. С., Уильямсон Дж. Р., Браун Э. Д.. Открытие небольшой молекулы, которая подавляет биогенез бактериальных рибосом. eLife. 2014 сентябрь; 3: e03574.
Цянь Y, Lv PC, Fang RQ, Song ZC, Zhu HL.Синтез, антимикробная активность ламотриджина и его производных аммония. J Chem Sci. 2009. 121 (4): 463–70.
Автор Контакты
Стефани А. Флауэрс, фармацевт, доктор философии
Университет Иллинойса в Чикаго
Фармацевтический колледж, 833 S.Wood St.
Чикаго, Иллинойс 60612 (США)
Электронная почта [email protected]
Подробности статьи / публикации
Предварительный просмотр первой страницы
Поступило: 12 июля 2018 г.
Принято: 31 октября 2019 г.
Опубликовано онлайн: 13 ноября 2019 г.
Дата выпуска: февраль 2020 г.
Количество страниц для печати: 7
Количество рисунков: 0
Количество столов: 0
ISSN: 0302-282X (печатный)
eISSN: 1423-0224 (онлайн)
Для дополнительной информации: https: // www.karger.com/NPS
Авторские права / Дозировка препарата / Заявление об ограничении ответственности
Авторские права: Все права защищены. Никакая часть данной публикации не может быть переведена на другие языки, воспроизведена или использована в любой форме и любыми средствами, электронными или механическими, включая фотокопирование, запись, микрокопирование или с помощью какой-либо системы хранения и поиска информации, без письменного разрешения издателя. .
Дозировка лекарства: авторы и издатель приложили все усилия, чтобы гарантировать, что выбор и дозировка лекарства, указанные в этом тексте, соответствуют текущим рекомендациям и практике на момент публикации.Тем не менее, ввиду продолжающихся исследований, изменений в правительственных постановлениях и постоянного потока информации, касающейся лекарственной терапии и реакций на них, читателю настоятельно рекомендуется проверять листок-вкладыш для каждого препарата на предмет любых изменений показаний и дозировки, а также дополнительных предупреждений. и меры предосторожности. Это особенно важно, когда рекомендованным агентом является новое и / или редко применяемое лекарство.
Отказ от ответственности: утверждения, мнения и данные, содержащиеся в этой публикации, принадлежат исключительно отдельным авторам и соавторам, а не издателям и редакторам.Появление в публикации рекламы и / или ссылок на продукты не является гарантией, одобрением или одобрением рекламируемых продуктов или услуг или их эффективности, качества или безопасности. Издатель и редактор (-ы) не несут ответственности за любой ущерб, причиненный людям или имуществу в результате любых идей, методов, инструкций или продуктов, упомянутых в контенте или рекламе.
Влияние антимикробной терапии на микробиом кишечника | Журнал антимикробной химиотерапии
Аннотация
Микробиом кишечника теперь считается самостоятельным органом и играет важную роль в поддержании здоровья и восстановлении после тяжелой болезни.Комменсальные организмы, ответственные за структуру микробиома кишечника, ценны для защиты от болезней и выполнения различных физиологических задач. Критические заболевания и связанные с ними вмешательства пагубно влияют на микробиом. Хотя противомикробные препараты являются одним из основных и часто спасающих жизнь средств лечения пациентов с сепсисом, они также могут подготовить почву для последующего вреда из-за повреждения микробиома кишечника. Являясь вкладом во многие неспецифические признаки и симптомы сепсиса, баланс между чрезмерным использованием противомикробных препаратов и клинической потребностью в таких ситуациях часто трудно определить.Учитывая эффективность противомикробных препаратов, используемых для лечения пациентов с сепсисом, воздействие на микробиом кишечника часто бывает быстрым и длительным, и в этом случае полное выздоровление может никогда не наблюдаться. Разрастание условно-патогенных микроорганизмов вызывает серьезную озабоченность, поскольку они могут привести к инфекциям, которые становится все труднее лечить. Продолжение исследований для понимания нарушений микробиома кишечника критически больных пациентов и их результатов имеет важное значение для разработки будущих методов лечения, направленных на предотвращение повреждения или восстановление микробиома.В этом обзоре мы обсуждаем влияние противомикробных препаратов, часто используемых для лечения сепсиса, на микробиоту кишечника.
Введение
Микробиота кишечника – микробы, которые все вместе населяют кишечник человека – играет ключевую роль в защите организма от потенциально вредных веществ, таких как бактерии, токсины и антигены. ¹ Взаимодействие между сепсисом и микробиотой можно рассматривать как до сих пор не полностью изученную двунаправленную взаимосвязь.Болезненное состояние сепсиса разрушительно влияет на микробиоту, но вмешательства во время клинической помощи этим тяжелобольным пациентам также являются внешними модуляторами микробиоты. ²
Быстрое назначение соответствующей противомикробной терапии пациентам с сепсисом жизненно важно и связано как с более низкой внутрибольничной, так и с 30-дневной смертностью по сравнению с несоответствующими эмпирическими антибиотиками. ³ ^, ⁴ Первоначальное лечение сепсиса критически влияет на клинический исход пациента.Схемы эмпирической терапии при критических состояниях часто состоят из нескольких противомикробных препаратов широкого спектра действия для обеспечения надлежащего охвата потенциальных патогенов, вызывающих озабоченность. Однако антибиотики больше не считаются только полезными; они также могут быть потенциально вредными агентами, поскольку многочисленные исследования показали, что их использование может иметь серьезные и долгосрочные последствия для состава микробиоты. С более ранним распознаванием этиологии инфекции можно ограничить вред, наносимый микробиоте, за счет уменьшения неоправданного воздействия антимикробных препаратов.^5–7
Продолжительность антимикробной терапии была независимо связана с развитием инфекции Clostridioides ( Clostridium ) difficile (CDI). ⁸ ^, ⁹ Кроме того, многочисленные исследования продемонстрировали корреляцию воздействия противомикробных препаратов с воздействием на колонизацию и лекарственно-устойчивые патогены. ^10–13 Например, распространение VRE после воздействия антимикробных препаратов также вызывает озабоченность, поскольку высокая бактериальная нагрузка увеличивает риск распространения через транслокацию и может впоследствии привести к инфекциям кровотока.Опосредованное антибиотиками истощение комменсальных бактерий снижает экспрессию RegIII-γ в кишечнике, который обычно действует, чтобы противостоять колонизации VRE. ¹⁴ Кроме того, эти нарушения в микробиоте могут предрасполагать пациента к рецидиву инфекции и сепсису. ¹⁵ ^, ¹⁶ Неудивительно, что методы лечения, направленные на микробиоту, разрабатываются для предотвращения или лечения сепсиса. ¹⁷ ^, ¹⁸ Еще неизвестно, в какой степени эти изменения микробиоты влияют на клинические исходы тех, кто страдает сепсисом.Одной из многих проблем на пути к пониманию связи между применением противомикробных препаратов и их воздействием на микробиоту у пациентов с сепсисом является различный уровень воздействия антимикробных препаратов на госпитализированные пациенты, который трудно уловить. ^10–12 Спектр активности, полученная доза, способ введения, а также фармакокинетические и фармакодинамические свойства антибиотика будут определять степень его воздействия на микробиоту. ⁵ ^, ⁶ Кроме того, было описано, что многие другие виды лечения пациентов с сепсисом, такие как ингибиторы протонной помпы, энтеральное / парентеральное питание, противовоспалительные препараты, седативные препараты, опиоиды и катехоламины, влияют на кишечная микробиота.¹⁸ ^, ¹⁹ Воздействие лекарств на микробиом остается значительно недооцененным, как продемонстрировано недавним скрининговым тестом in vitro 1200 имеющихся на рынке лекарств, в результате которого было обнаружено 50% небактериальных противоинфекционных средств и 25% лекарств. все лекарственные препараты, нацеленные на человека, подавляют по крайней мере один комменсал кишечника. ¹⁹
Поскольку доказательства продолжают поддерживать главную роль микробиома в сепсисе, большое клиническое значение приобретают знания о взаимодействии хозяина и причинного микроорганизма, а также об экологическом воздействии антимикробных препаратов.В этом обзоре мы кратко обсуждаем влияние сепсиса и антибиотиков, используемых во время сепсиса, на состав микробиоты кишечника.
Влияние болезненного состояния сепсиса на микробиом кишечника
Сепсис определяется как опасная для жизни дисфункция органа, вызванная дисрегулируемой реакцией хозяина на инфекцию. ²⁰ Несколько исследований показали потерю разнообразия микробиома – совокупности всех геномов микробов в экосистеме – у тяжелобольных пациентов.¹ ^, ² ^, ^21–23 Утрата разнообразия, называемая дисбиозом, была описана как потенциально связанная с плохим исходом, хотя лежащий в ее основе механизм все еще требует выяснения. ²¹ ^, ²⁴ Одзима и др. . ²⁵ обнаружили, что крайние значения соотношения Bacteroidetes по отношению к Firmicutes в образцах стула предсказывают смерть по сравнению с выживаемостью. ² Кроме того, относительная численность Pseudomonas aeruginosa в микробиоте эндотрахеальных трубок позволяет прогнозировать выживаемость пациентов, при этом выжившие предпочитают филум актинобактерий, который включает бифидобактерии, обычно встречающиеся при пробиотической терапии.²⁶ Микробиом пациентов в отделении интенсивной терапии характеризуется потерей разнообразия, локализации и микробного богатства, а также чрезмерным ростом условно-патогенных микроорганизмов, обычно склоняющихся к одному таксону. ² ^, ²¹ ^, ²⁷ ^, ²⁸ Также было замечено истощение Faecalibacterium , который производит короткоцепочечные жирные кислоты, жизненно важные для здоровья кишечника. ²⁹ Существуют большие межличностные различия в нарушении регуляции микробиома, которых можно ожидать, поскольку тяжелобольные пациенты постоянно подвергаются широкому спектру эндогенных изменений, которые, как было показано, модулируют состав микробиоты кишечника (например,г. повышенное производство катехоламинов, измененный метаболизм глюкозы и нарушение моторики желудочно-кишечного тракта). ¹⁸ ^, ²¹ ^, ³⁰
Трудно отделить влияние самого сепсиса на микробиоту и эффект лечения, проводимого при сепсисе. Исследование сепсиса, вызванного пневмонией, на мышах, в котором мышей интраназально инокулировали грамотрицательной палочкой Burkholderia pseudomallei , показало заметное изменение бактериального состава фекалий у всех септических мышей с сильным увеличением протеобактерий и уменьшением количества актинобактерий.³¹ Эти результаты согласуются с недавними сообщениями о дисбактериозе кишечника у мышей, зараженных через дыхательные пути гриппом, а также Mycobacterium tuberculosis . ³² ^, ³³ В этих исследованиях в фекалиях не было обнаружено B. pseudomallei , influenza или M. tuberculosis . Эти исследования демонстрируют, что системная воспалительная реакция сама по себе может привести к заметным изменениям микробиоты кишечника во время сепсиса.
Неонатальный сепсис и микробиом
Недоношенные новорожденные и младенцы с низкой массой тела при рождении часто получают несколько курсов антибиотиков от таких состояний, как сепсис с отрицательным посевом или профилактика, которые вместе с их низким разнообразием микробиома могут привести к серьезным долгосрочным последствиям для здоровья (например,г. астма, псориаз, другие аутоиммунные заболевания и ожирение / нарушение обмена веществ), а также предрасположенность к развитию инфекционных заболеваний. ^34–38 Кроме того, под давлением антибиотиков предположительно полезные комменсальные бактерии могут быть заменены патогенами МЛУ. Эти факторы представляют угрозу для квазистабильного микробиома, который развивается примерно к 3 годам. ³⁹
Независимо от класса, общее повышение селективного давления на антибиотики связано с уменьшением бактериального разнообразия и колонизацией МЛУ-организмами.Исследования сообщают о 2–9-кратном увеличении риска заражения бактериями МЛУ среди пациентов, принимающих антибиотики, что также приводит к усилению выделения и, следовательно, к инфекционности. ⁴⁰ Однако одни антибиотики влияют на видовое богатство больше, чем другие. ⁴¹ Помимо других факторов (например, грудного вскармливания, общего состояния здоровья), лечение меропенемом, цефотаксимом или тикарциллином / клавуланатом связано со значительным сокращением видового разнообразия. ⁴² ^, ⁴³ Эта взаимосвязь между антибиотиками и видовым богатством в настоящее время является целью целенаправленных исследований.Исследования на недоношенных младенцах также сообщили о предполагаемой связи между конкретными потенциальными патогенами и повышенным риском некротического энтероколита (НЭК). Увеличение численности Enterobacteriaceae (переход к Proteobacteria) вместе с уменьшением количества эндогенных анаэробов и уменьшением микробного разнообразия, предшествовавшим возникновению NEC, подтверждают эти результаты. ⁴⁴ Более 5 дней антимикробной терапии при подозрении на ранний сепсис связаны с повышенным риском развития НЭК и общей смертности.⁴²
Влияние вмешательств при сепсисе на микробиом
Наиболее пагубное воздействие на микробиом потенциально вызывается широким применением антибиотиков. ⁴⁵ Проспективное многоцентровое исследование точечной распространенности (1 день), собирающее данные в 1265 отделениях интенсивной терапии по всему миру, показало, что 71% всех пациентов получали антибиотики. ⁴⁶ Даже макролиды, которые иногда используются в качестве прокинетиков, несмотря на прямое противомикробное действие на микробиом, вызывают изменения во времени прохождения через кишечник, которые, как было показано, имеют сравнительно большой размер эффекта, составляющий ~ 5% наблюдаемых вариаций состава.⁴⁷ Как указано выше, помимо противомикробного лечения, лечение сепсиса (или критического заболевания) без применения антибиотиков оказывает на микробиом дополнительные эффекты, такие как влияние ингибиторов протонной помпы и нутритивной поддержки. ¹⁷
Клиническая значимость дисбактериоза микробиома при сепсисе остается малоизученной. Однако этот патобиом кажется крайне неблагоприятным и может быть связан с иммуносупрессией, вызванной сепсисом. ¹⁷ Существует несколько стратегий для изменения микробиома во время критического заболевания, например, использование избирательной дезактивации пищеварительного тракта (SDD) для предотвращения патологического разрастания.⁴⁸ ^, ⁴⁹ Несмотря на некоторые данные о SDD, демонстрирующие снижение инфекции кровотока нижних дыхательных путей, это не нашло широкого распространения в клинической практике. ⁵⁰ Частично это может быть связано с опасениями по поводу развития бактерий с множественной лекарственной устойчивостью; это необоснованно, основываясь на большинстве исследований, с оговоркой, что они в основном проводились в отделениях интенсивной терапии с низкими исходными уровнями устойчивости к противомикробным препаратам. Бюлоу и др. . ²³ показали, что в небольшой когорте SDD привел только к отбору четырех генов устойчивости, и пришел к выводу, что риски, связанные с устойчивостью к антибиотикам, ограничены.Тем не менее, были данные, позволяющие предположить, что повторное заселение бактериями МЛУ может произойти при выписке из ОИТ и прекращении SDD. Наконец, учитывая сложность данных о SDD, результаты часто трудно интерпретировать, и некоторые исследования показали, что SDD не ассоциируется с преимуществами, как недавно было продемонстрировано. ⁵¹ ^, ⁵²
Пробиотики уже используются в качестве терапии в некоторых отделениях интенсивной терапии, потенциально снижая заболеваемость вентилятор-ассоциированной пневмонией.⁵³ Недавнее рандомизированное исследование синбиотиков показало, что они могут предотвратить сепсис у новорожденных в Индии. ⁵⁴ Примерно 4500 здоровых новорожденных были рандомизированы для получения 7-дневного курса плацебо или перорального синбиотического препарата ( Lactobacillus plantarum во фруктоолигосахариде, отобранных на основании доклинических данных, показывающих превосходную колонизацию кишечника). Испытание было прекращено досрочно после того, как в группе лечения было показано снижение риска первичного исхода (смерть или сепсис) на 40%.Что еще более интригует, так это одновременное уменьшение инфекций нижних дыхательных путей, кожи и мягких тканей, что свидетельствует о более системном преимуществе модуляции микробиома кишечника.
Влияние антимикробной терапии на микробиом кишечника
Влияние широко используемых противомикробных препаратов на микробиоту кишечника обсуждается здесь, начиная с комбинации ингибиторов β-лактам / β-лактамаз, цефалоспоринов, карбапенемов и фторхинолонов. В таблице 1 представлена сводка фекальных данных после введения противомикробных препаратов, обсуждаемых в этом обзоре.⁵⁵
Таблица 1.
Сводка по противомикробным препаратам и их влиянию на фекальную микробиоту ^a
лактобацилл клостридии лактобациллы2078 ^{9207 ^{b ^{b 9207
.}}} лактобацилл клостридии лактобациллы Таблица 923 1
Краткое описание противомикробных препаратов и их воздействия на фекальную микробиоту ^a
Класс противомикробных препаратов . Противомикробный . Воздействие на фекальную микробиоту
. ссылку .
уменьшение . увеличение . стабильный . 92 062
Пенициллины пиперациллина / тазобактама Enterobacteriaceae Bacteroides 56
бифидобактерии энтерококки
эубактерий клостридии
лактобациллы
Цефалоспорины цефепим E.палочка + Bacteroides + 61
бифидобактерии клостридии
цефтазидим энтеробактерий энтерококки 62, 63
лактобациллы Bacteroides
цефтриаксон Enterobacteriaceae энтерококки Bacteroides 72, 73
E.палочка
лактобациллы
бифидобактерии
Clostridia
Карбапенемы меропенем Enterobacteriaceae энтерококки дрожжей 83
клостридии лактобациллы
Bacteroides бифидобактерии
эубактерий
имипенем энтеробактерий клостридии 85
энтерококки
бифидобактерии
эубактерий
лактобациллы
Bacteroides
эртапенем E.палочка энтерококки лактобациллы 86
бифидобактерии клостридии
Bacteroides
фторхинолоны ципрофлоксацин Enterobacteriaceae энтерококки анаэробная флора 90, 91
бифидобактерии
левофлоксацин E.палочка бифидобактерии 92
энтерококки Bacteroides
моксифлоксацина E.coli, 94
энтерококки Bacteroides
бифидобактерии
фузобактерии
клостридии Противомикробный . Воздействие на фекальную микробиоту
. ссылку .
уменьшение . увеличение . стабильный . 92 062
Пенициллины пиперациллина / тазобактама Enterobacteriaceae Bacteroides 56
бифидобактерии энтерококки
эубактерий клостридии
лактобациллы
Цефалоспорины цефепим E.палочка + Bacteroides + 61
бифидобактерии клостридии
цефтазидим энтеробактерий энтерококки 62, 63
лактобациллы Bacteroides
цефтриаксон Enterobacteriaceae энтерококки Bacteroides 72, 73
E.палочка
лактобациллы
бифидобактерии
Clostridia
Карбапенемы меропенем Enterobacteriaceae энтерококки дрожжей 83
клостридии лактобациллы
Bacteroides бифидобактерии
эубактерий
имипенем энтеробактерий клостридии 85
энтерококки
бифидобактерии
эубактерий
лактобациллы
Bacteroides
эртапенем E.палочка энтерококки лактобациллы 86
бифидобактерии клостридии
Bacteroides
фторхинолоны ципрофлоксацин Enterobacteriaceae энтерококки анаэробная флора 90, 91
бифидобактерии
левофлоксацин E.палочка бифидобактерии 92
энтерококки Bacteroides
моксифлоксацина E.coli, 94
энтерококки Bacteroides
бифидобактерии
фузобактерии
клостридии
лактобацилл клостридии лактобациллы2078 ^{9207 ^{b ^{b 9207
.}}} лактобацилл клостридии лактобациллы / клостридии / клостридии / клостридии
Пиперациллин / тазобактам – эмпирический противомикробный препарат, применяемый у госпитализированных пациентов для лечения ряда подозреваемых инфекций, вызванных грамотрицательными микроорганизмами.Добавление тазобактама, ингибитора β-лактамаз, значительно расширяет спектр исходного соединения, обеспечивая широкий охват потенциальных патогенов, вызывающих озабоченность. Норд и его коллеги ⁵⁶ исследовали влияние пиперациллина / тазобактама на микробиоту человека у пациентов, получавших препарат в течение 4–8 дней для лечения внутрибрюшных инфекций. Хотя чрезмерного роста организмов, таких как C. difficile , не наблюдалось, предположительно из-за ингибирующей активности агента против организма, наблюдалось уменьшение количества анаэробных организмов, таких как бифидобактерии, эубактерии и лактобациллы.⁵⁶ ^, ⁵⁷ В то время как во время лечения наблюдалось лишь незначительное снижение количества энтерококков, после прекращения лечения пиперациллином / тазобактамом концентрации энтерококков в фекалиях увеличивались до уровней, которые превышали концентрации фекалий до лечения. ⁵⁶ Большую озабоченность вызвала изоляция устойчивых Enterobacter spp., Которые были обнаружены у трех пациентов в результате лечения, возможно, в результате депрессивной продукции AmpC в присутствии лекарственного давления.Поскольку данные фекальной микробиоты предполагают развитие устойчивости у Enterobacteriaceae после воздействия пиперациллина / тазобактама, это было подтверждено в рандомизированном клиническом исследовании у пациентов с внутрибрюшными инфекциями, получавших пиперациллин / тазобактам или эртапенем. ¹¹ По сравнению с пациентами, получавшими эртапенем, пациенты, получавшие пиперациллин / тазобактам, имели значительно более высокий уровень резистентных энтеробактерий, выявленных с помощью ректальных мазков. В другом исследовании оценивалось влияние одного пиперациллина на микрофлору толстой кишки у 20 пациентов, перенесших колоректальную операцию, которые лечились этим агентом в течение 2 дней профилактики.⁵⁸ Уменьшение анаэробных кокков наблюдалось, как описано в вышеупомянутых исследованиях. У двух из 20 пациентов было выделено C. difficile с наличием продукции токсина. Важно отметить, что оба пациента ранее получали антимикробную терапию. Несмотря на терапию пиперациллином только в течение 2 дней, нарушения микрофлоры кишечника не возвращались к режимам до лечения в течение 4 недель. ⁵⁸
Хотя пиперациллин / тазобактам не был связан с колонизацией VRE на мышиных моделях, клинические данные у пациентов в отделении интенсивной терапии показали иное.⁵⁹ ^, ⁶⁰ В исследовании 146 пациентов с документально подтвержденными VRE-отрицательными мазками из прямой кишки до начала терапии новые показатели колонизации VRE, наблюдаемые у пациентов, получавших цефепим, по сравнению с пациентами, получавшими пиперациллин / тазобактам, были одинаковыми, начиная от От 25% до 30%. ⁶⁰ Хотя обычно считается, что пиперациллин / тазобактам не имеет сильной связи с VRE по сравнению с другими антибиотиками (например, цефалоспоринами расширенного спектра действия), исследования, оценивающие эту связь, часто классифицируют пенициллины вместе.Проблема с этим обобщением заключается в разной степени экскреции с желчью и анаэробной активности внутри класса, что в конечном итоге определяет разрушающее действие этих агентов на экологию микробиома.
Цефепим и цефтазидим
Цефепим представляет собой цефалоспорин четвертого поколения, который клинически вводят из-за его активности широкого спектра действия против грамотрицательных патогенов, включая P. aeruginosa , а также из-за его стабильности против организмов, продуцирующих AmpC.Влияние цефепима на кишечную флору изучали у 12 здоровых людей в плацебо-контролируемом исследовании для оценки воздействия агента на фекальную микрофлору. Наблюдалось снижение количества Escherichia coli и бифидобактерий в фекалиях, а также минимальное увеличение количества Bacteroides spp. и C. difficile . ⁶¹ Кроме того, после 8 дней лечения цефепимом для нормализации фекальных бактерий потребовалось 20–48 дней.
Цефтазидим представляет собой цефалоспорин третьего поколения, также обладающий грамотрицательной активностью широкого спектра, включая активность против P.aeruginosa . Воздействие цефтазидима на микробиом фекалий изучалось на восьми здоровых добровольцах. Как и ожидалось, содержание Enterobacteriaceae в кишечнике было подавлено в конце курса лечения. ⁶² ^, ⁶³ Кишечные анаэробные организмы, такие как Lactobacillus bifidus , имели небольшое снижение, а Bacteroides fragilis в целом имели минимальные колебания. Наблюдение за энтеробактериями, устойчивыми к ампициллину и цефазолину, через 2 недели после приема последней дозы было наиболее значительным влиянием цефтазидима на кишечную флору.Устойчивости к цефтазидиму не наблюдалось. ⁶² Подобные результаты были получены в исследовании, проведенном Knothe и его коллегами. ⁶³
Цефалоспорины, как класс, ранее были связаны с колонизацией VRE. ⁶⁴ ^, ⁶⁵ Однако связь между отдельными антибиотиками в классе цефалоспоринов и колонизацией VRE до недавнего времени не была хорошо описана. ⁶⁶ Наблюдалась конкретная связь между количеством дней терапии цефепимом / цефтазидимом на 1000 пациенто-дней и инцидентной колонизацией VRE.Однако это наблюдение не сохранилось при многомерном анализе с учетом демографических и клинических переменных. Получить клинические данные о рисках и частоте колонизации устойчивыми организмами сложно из-за множества факторов, мешающих этому. Наблюдательные изменения в частоте внутрибольничных инфекций также могут наблюдаться, когда нехватка лекарств приводит к увеличению использования другого класса противомикробных препаратов в качестве замены. ⁶⁷ Было обнаружено, что показатели VRE удвоились во время национального дефицита пиперациллина / тазобактама, что привело к значительному увеличению использования цефепима в учреждении.
Цефтриаксон
Цефтриаксон – цефалоспорин третьего поколения с грамотрицательной активностью, сохраняющей псевдомонады. . Обширное проникновение этого агента через желчные пути делает его уникальным по сравнению с другими β-лактамами, а также делает его предпочтительным средством для лечения некоторых инфекций, таких как холецистит. ⁶⁸ Однако считается, что это фармакологическое свойство приводит к большим нарушениям микробиоты кишечника. Влияние цефтриаксона на микробиоту кишечника изучалось у различных групп пациентов, включая здоровых добровольцев, а также пациентов с острой инфекцией.^69–72 Эти исследования показали, что Enterobacteriaceae в кишечнике либо в значительной степени подавлены, либо устранены. Хотя в большинстве этих исследований также было обнаружено снижение уровня анаэробных бактерий, они не были подавлены до уровня Enterobacteriaceae. Кроме того, разрастание Enterococcus spp. наблюдалось. Интересно, что данные Nilsson-Ehle и его коллег ⁷³ предполагают корреляцию между желчным клиренсом цефтриаксона и влиянием на микробиоту кишечника, учитывая, что у двух пациентов с минимальным воздействием на аэробные бактерии также был самый низкий желчный клиренс.Более того, у одного пациента, у которого в фекалиях было C. difficile , продуцирующее токсин, во время и после лечения с присутствием диареи, был самый высокий желчный клиренс.
Влияние цефалоспоринов третьего поколения на фекальную флору также изучалось у детей в возрасте от 2 до 18 месяцев, получавших противомикробную терапию по поводу серьезных бактериальных инфекций. ⁷⁴ Образцы стула перед обработкой выявили однородную и нормальную кишечную флору с Pseudomonas spp.и Candida albicans присутствуют в небольших количествах. Первая доза цефтриаксона привела к устранению чувствительных аэробных бактерий из фекалий всего за 48 часов. Кроме того, образцы показали увеличивающееся присутствие C. albicans и энтерококков до тех пор, пока снова не появилась грамотрицательная флора. Во время лечения наиболее частым изолированным грамотрицательным организмом был P. aeruginosa.
Чтобы лучше понять возникновение устойчивости, де Ластур и его коллеги ⁷⁵ сравнили образцы стула пациентов, получавших цефтриаксон, с образцами стула пациентов, которые не получали цефтриаксон, и обнаружили, что около 27% пациентов, получавших цефтриаксон, имели новые энтеробактерии, продуцирующие AmpC.Хотя наблюдалось небольшое увеличение колонизации организмами БЛРС, этот показатель не отличался от такового у госпитализированных пациентов, которые не получали антибиотики, возможно, из-за риска передачи микроорганизмов БЛРС в условиях больницы, независимо от воздействия антибиотиков. Устойчивость колонизации AmpC-продуцирующими организмами была обнаружена у трех из четырех пациентов при долгосрочном наблюдении, проведенном между 3 и 6 месяцами после лечения. Корреляция между специфическими фармакокинетическими концентрациями цефтриаксона и амплификацией генов устойчивости к CTX-M также была описана ранее. fC _max> 30 мг / л или f AUC ₀ _– ₂₄> 222 мг · ч / л было связано с повышенным риском амплификации. ⁷⁶ Кроме того, продолжительность лечения> 14 дней, независимо от воздействия лекарств, была связана с повышенным риском амплификации.
Увеличенный период полувыведения цефтриаксона позволяет назначать препарат один раз в день, что делает его привлекательным выбором для лечения широкого спектра стационарных и амбулаторных инфекций, но это также приводит к более широкому применению по сравнению с другими цефалоспоринами.⁷⁷ Риск, связанный с колонизацией устойчивыми грамотрицательными бактериями в результате использования цефтриаксона, описан в литературе. ⁷⁵ ^, ⁷⁶ ^, ⁷⁸ ^, ⁷⁹ Исследование, проведенное в одном учреждении по анализу потребления антибиотиков и ИКД, обнаружило значительную клиническую корреляцию между использованием цефтриаксона и возникновением ИКД в медицинском учреждении. ⁸⁰ Подобные выводы были сделаны в результате метаанализа, проведенного с использованием 14 исследований, которые включали преимущественно обсервационные исследования случай – контроль.Этот метаанализ показал, что использование цефалоспоринов третьего поколения было связано с самым высоким риском внутрибольничной ИКД. ⁸¹ Как и другие цефалоспорины, использование цефтриаксона связано с VRE. Одно исследование показало, что использование цефтриаксона было связано с частотой инфицирования нозокомиальным VRE кровотоком, в то время как другие противомикробные препараты, такие как пиперациллин / тазобактам, цефтазидим и цефепим, не показали такой же корреляции. ⁸²
Несмотря на эти данные, цефтриаксон часто воспринимается как средство снижения эскалации из стандартных эмпирических агентов, таких как пиперациллин / тазобактам или цефепим.Хотя агент имеет более узкий спектр действия по сравнению с цефалоспоринами расширенного поколения или пенициллинами расширенного спектра действия, известные эффекты на микробиом кишечника, данные, идентифицирующие риск колонизации устойчивых патогенов и обширного накопления в желудочно-кишечном тракте, вызывают обеспокоенность.
Карбапенемы
Обладая надежной активностью против патогенов, продуцирующих БЛРС, карбапенемы часто используются в качестве эмпирической терапии у пациентов с анамнезом или с высоким риском развития лекарственно-устойчивого организма.Хотя изменения микрофлоры кишечника наблюдались у пациентов, получавших меропенем и имипенем, они были сочтены относительно незначительными по сравнению с изменениями, вызванными другими карбапенемами, предположительно из-за очень низких концентраций обоих агентов, наблюдаемых в фекалиях. ^83–85 Эртапенем, однако, оказывает большее влияние на микрофлору кишечника и в более значительных концентрациях выделяется с фекалиями. При исследовании на здоровых добровольцах было показано, что эртапенем уменьшает количество анаэробных организмов, таких как Bacteroides spp.⁸⁶ Также было отмечено снижение E. coli и увеличение количества энтерококков, аналогичное тому, которое наблюдается при применении цефтриаксона. ⁸⁶ Примечательно, что эти исследования проводились на здоровых добровольцах или пациентах, получавших короткие курсы терапии для хирургической профилактики, и поэтому продолжительность воздействия препарата и реакция хозяина, вероятно, не были сопоставимы с продолжительностью, которую испытали бы инфицированные пациенты.
Воздействие эртапенема на приобретение резистентных Enterobacteriaceae и VRE также сравнивалось с действием пиперациллина / тазобактама у пациентов, получавших лечение по поводу внутрибрюшных инфекций.¹¹ Хотя это и не является статистически значимым, ректальные мазки выявили больше пациентов в группе эртапенема (6,4%), у которых развился VRE, по сравнению с группой пиперациллина / тазобактама (1,6%). Однако пациенты, получавшие эртапенем, имели более низкие показатели устойчивости к энтеробактериям.
Несмотря на менее значимые и более изменчивые изменения в фекальном микробиоме при применении имипенема и меропенема, оба агента были связаны с клиническими последствиями, касающимися риска приобретения устойчивых патогенов.Tacconelli и его коллеги ¹⁰ оценили взаимосвязь между антибактериальной терапией и приобретением устойчивых патогенов, в частности MRSA, VRE и устойчивых к ципрофлоксацину P. aeruginosa . Эти данные показали, что карбапенемы, в частности имипенем и меропенем, связаны с самым высоким риском развития устойчивых к антибиотикам бактерий: на каждые 1000 дней приема антибиотиков выявляется 14 новых случаев. Метаанализ рандомизированных исследований, изучающих риск ИКД, связанный с антибиотиками, показал, что карбапенемы были связаны с более высоким риском, чем цефалоспорины и даже фторхинолоны, причем последние считаются предрасполагающими к ИКД.⁸⁷ Хотя это открытие является уникальным для данного метаанализа, следует отметить, что при проведении анализа подгруппы, оценивающего класс карбапенемов без эртапенема, наблюдалась аналогичная встречаемость CDI. Кроме того, этот метаанализ отличался тем, что оценивались только рандомизированные исследования, тогда как другие анализы включали обсервационные исследования. ⁸⁸
Фторхинолоны
Их превосходная биодоступность при пероральном приеме и высокая активность in vitro делают фторхинолоны широко применяемыми агентами при различных состояниях, включая сепсис, происходящий из мочевыводящих или дыхательных путей.Несмотря на серьезные опасения по поводу токсичности (например, разрыв сухожилий, гипогликемия, невропатия), простота перехода на пероральный эквивалент способствовала чрезмерному использованию этих агентов, так что с 2000 по 2010 год количество назначений увеличилось на 64%. ⁸⁹ К сожалению, это чрезмерное использование также привело к возникновению устойчивости к фторхинолонам, что имеет негативные последствия для клинических исходов. Воздействие на фекальную микробиоту часто используемых фторхинолонов, таких как ципрофлоксацин, левофлоксацин и моксифлоксацин, было изучено с относительно стабильными результатами.^90–94 Как и ожидалось, все эти исследования продемонстрировали значительное снижение фекальных концентраций Enterobacteriaceae, во многих из которых наблюдалась полная эрадикация при концентрациях ниже предела обнаружения. В меньшей и более изменчивой степени, в зависимости от индивидуального фторхинолона, были затронуты анаэробные бактерии (например, клостридии, бифидобактерии и Bacteroides spp.). Появление устойчивой к фторхинолонам E. coli , возможно, является одним из наиболее клинически значимых последствий применения фторхинолонов для микробиома.Несмотря на полное устранение Enterobacteriaceae, несколько исследований документально подтвердили появление этих устойчивых штаммов E. coli в результате лечения фторхинолоном. ⁹⁵ Уровень устойчивости к фторхинолонам E. coli был обнаружен на уровне 15–20% при исследовании 451 госпитализированного пациента, получавшего курс фторхинолонов. ⁹⁶ Ни продолжительность терапии, ни тип полученного фторхинолона не имели сильной связи с приобретением лекарственно-устойчивого E.coli . Возможно, наиболее тревожным и часто забываемым элементом из этого набора данных является 5,6% -ный уровень горизонтальной передачи резистентных штаммов пациентам, не получающим фторхинолоны, но находящимся в одной палате. ⁹⁶ Более того, мутации устойчивости, нацеленные на биологические функции клетки, иногда могут привести к снижению приспособленности организма. Однако этого не наблюдалось ни у устойчивых к фторхинолонам E. coli , ни у более недавно проблемных штаммов фторхинолонов ST131, которые обнаруживаются не только у госпитализированных пациентов, но и колонизируют кишечник здоровых людей.⁹⁷
Связь между использованием фторхинолонов и ИКД была продемонстрирована в клинических исследованиях. ⁸⁸ ^, ⁹⁸ Однако эта связь не была столь глубокой в ранее упомянутом метаанализе, в котором оценивались только рандомизированные исследования. ⁸⁷ Взаимосвязь между использованием фторхинолонов и CDI, по-видимому, тесно связана со штаммом BI / NAP1 / 027, который, хотя первоначально был изолирован в Северной Америке, распространился на другие части мира.⁹⁹ Следовательно, возможно, что исследования, намекающие на менее значительную связь между фторхинолонами и ИКД, в целом показали более низкое использование фторхинолонов и, следовательно, более низкие показатели устойчивых к фторхинолонам штаммов C. difficile .
Новые агенты
Исследования влияния новых противомикробных препаратов широкого спектра действия (например, цефтаролина, цефтобипрола, телаванцина и тигециклина) на микрофлору человека здоровых добровольцев были недавно рассмотрены Рашидом и его коллегами.¹⁰⁰ Было обнаружено, что цефтаролин, цефтобипрол и телаванцин оказывают незначительное экологическое воздействие на кишечную микробиоту после 7 дней приема антибиотиков. Более того, новых колонизирующих аэробных или анаэробных бактерий, устойчивых к этим агентам, не наблюдалось. Влияние тигециклина на микрофлору кишечника было более обширным. ¹⁰¹ Снижение количества энтерококков, E. coli , лактобацилл и бифидобактерий (но не влияет на Bacteroides spp.) наблюдались в микрофлоре кишечника, тогда как количество других энтеробактерий и дрожжей увеличивалось. Кроме того, у некоторых пациентов были обнаружены устойчивые к тигециклину штаммы Enterobacter cloacae и Klebsiella pneumoniae . Большинство нарушений кишечной микробиоты нормализовались к концу 31-дневного периода исследования.
В последние годы на рынок вышли три комбинации ингибиторов β-лактам / β-лактамаз: цефтазидим / авибактам, цефтолозан / тазобактам и меропенем / ваборбактам.Рашид и его коллеги ¹⁰² исследовали влияние цефтазидима / авибактама на микрофлору кишечника здоровых добровольцев и обнаружили, что он оказывает значительное экологическое воздействие на микробиоту кишечника. Количество E. coli и других энтеробактерий значительно снизилось при введении цефтазидима / авибактама, тогда как количество энтерококков увеличилось. Лактобациллы, бифидобактерии, клостридии и Bacteroides spp. значительно снизился при приеме цефтазидима / авибактама.Токсигенные штаммы C. difficile были обнаружены у 5 из 12 добровольцев в ходе исследования. Влияние цефтолозана / тазобактама и меропенема / ваборбактама на кишечную флору еще не описано в опубликованной литературе.
Время сбоя
Хотя обсуждаемые здесь данные фекальной микробиоты подтверждают идею о том, что даже короткие курсы антибиотиков могут вызвать значительное нарушение микробиоты кишечника, гораздо сложнее точно определить, когда это нарушение происходит.Причины этой проблемы включают вариабельность между пациентами и наше понимание того, какие изменения имеют клиническое значение, в отличие от произвольных выводов. Исследования, которые исследуют микробиом кишечника с помощью молекулярных методов, обеспечивают более полную оценку последовательных изменений в микробиоме кишечника.
Изучена микробиота фекалий 39-летнего пациента, получавшего амоксициллин / клавулановую кислоту в дозе 875/125 мг два раза в день в течение 10 дней по поводу острого синусита. ¹⁰³ У пациента появился жидкий стул в течение 24 часов после терапии.Стул собирали при первом ежедневном испражнении во время антибактериальной терапии и еженедельно после этого. Образец дня 0 состоял в основном из Bacteroides spp., Clostridioides кластеров рРНК IV и XIVa и Bifidobacterium spp. Всего через 4 дня после начала терапии произошел сдвиг в составе микробиоты, который включал элиминацию кластера XIVa рРНК Clostridioides и Bifidobacterium spp.Кроме того, 34% последовательностей были Enterobacteriaceae, которые первоначально представляли только 2% последовательностей на нулевой день. За исключением бифидобактерий, нормализация микробиоты наблюдалась к 24-му дню. Несмотря на то, что диарея пациента не была связана с C. difficile , поскольку производство токсинов отсутствовало, было ясно, что микробиота кишечника сильно пострадала. В другом исследовании De La Cochetière и его коллеги ¹⁰⁴ использовали молекулярные методы для анализа фекальной микробиоты шести добровольцев, получавших 5-дневный курс амоксициллина.Профили сравнивали друг с другом на основе сходства, при этом день 0 использовался в качестве стандартного эталона. У четырех добровольцев, которые предоставили ежедневные образцы стула, процент сходства снизился в среднем до 73% на третий день, в диапазоне от 62% до 82%. Более того, в то время как среднее значение на 4-й день оставалось на уровне 74%, диапазон расширился до 46–94%, что указывает на величину вариабельности между пациентами.
Долгосрочные эффекты антибиотиков на микробиом изучаются реже.¹⁰⁵ ^, ¹⁰⁶ В одном исследовании оценивалось влияние 10-дневного курса ципрофлоксацина на микробиом в течение года, при этом образцы фекалий собирались в общей сложности шесть раз. ¹⁰⁶ При использовании методов культивирования наблюдалось уменьшение количества грамотрицательных аэробов, что согласуется с результатами исследований, описанных выше. Однако при использовании молекулярных методов воздействие ципрофлоксацина на микробиоту происходило в течение всего периода исследования, составлявшего 12 месяцев.¹⁰⁶ В другом исследовании оценивали микробиом кишечника трех человек путем ежедневного отбора проб фекалий в течение 10-месячного периода у субъектов, которые получали два 5-дневных курса ципрофлоксацина с интервалом в 6 месяцев. ¹⁰⁵ Заметные изменения в составе микробиоты наблюдались всего через 3 дня после начала курса лечения. Из-за агрессивного отбора проб фекалий межпредметная изменчивость была выявлена и отмечена как значительная. Важно отметить, что до 50% организмов, которые составляли микробиоту кишечника до воздействия, были уничтожены воздействием ципрофлоксацина.Несмотря на наличие стабильного состава микробиоты к восьмому месяцу исследования, состав микробиоты каждого субъекта был изменен по сравнению с составом, отмеченным до любого воздействия ципрофлоксацина. Авторы также отметили, что это стабильное изменение, вероятно, связано с множественными нарушениями, так как один пациент полностью выздоровел после первого курса лечения.
Выводы
Известно, что нарушения микробиома на раннем этапе развития имеют долговременные последствия даже во взрослом возрасте и могут даже повлиять на дальнейшее клиническое течение человека.Молекулярные данные, описывающие изменения фекальной микробиоты, предполагают, что, помимо изменений, происходящих после рождения и при воспалительных проявлениях желудочно-кишечных заболеваний, таких как болезнь Крона, значительные изменения, наблюдаемые при воздействии антимикробных препаратов, были единственной другой ситуацией, когда эти заметные изменения микробиоты очевидны. ¹⁰⁷ ^, ¹⁰⁸ Учитывая, что микробиом и сепсис тесно взаимосвязаны, будущие исследования должны расширить наши знания о важности гомеостатического микробиома и его терапевтического потенциала.
Несмотря на то, что антимикробные вмешательства спасают жизнь, они оказывают значительное влияние на микробиоту кишечника, что приемлемо в контексте острой фазы лечения потенциально смертельной инфекции. Было проведено множество исследований, в основном с использованием методов культивирования, чтобы лучше понять влияние конкретных противомикробных препаратов на фекальную микробиоту. Однако клинический перевод этих исследований более сложен. Пациенты часто получают несколько лечебных коктейлей, находятся в воспалительном состоянии и имеют смешанные проблемы, из-за которых трудно определить прямую связь.Молекулярные методы могут обеспечить другой уровень детализации, который отсутствует в методах, основанных на культуре. Как часть разумного управления, быстрые технологии, которые идентифицируют организмы и их прогнозируемую реакцию на лечение антибиотиками (многие из которых делают это непосредственно на образце), могут облегчить усилия по управлению. Хотя нежелательно прекращать раннее вмешательство противомикробной терапии для пациентов с признаками и симптомами инфекции, следует включить усилия по поддержке более ранней целевой терапии, чтобы избежать ненужного воздействия этих агентов, поскольку многие из этих агентов разрушают микробиом всего за несколько секунд. для выздоровления может потребоваться однократная доза и до нескольких недель.Подобно химиотерапии рака, таргетная противомикробная терапия должна быть оптимизирована для достижения баланса между эффективностью и токсичностью.
Благодарности
Авторы хотели бы поблагодарить Кристину Шантелл и Элизабет Вуд за их опыт и руководство при оценке этого обзора.
Финансирование
W. J. W. получил грант Vidi (
475) от Нидерландской организации научных исследований (NWO).Х.С.В. и У.Д.В. прошли обучение в Европейской академии сепсиса Марии Кюри Скледовской (MC-ITN), финансируемой программой Европейского Союза Horizon 2020.
Заявления о прозрачности
А. А. Б. в настоящее время является сотрудником группы по научным вопросам компании Accelerate Diagnostics, Inc. и получает опционы на акции.
Остальным авторам нечего декларировать.
Эта статья является частью дополнения, спонсируемого Accelerate Diagnostics Inc.
Список литературы
1
Линч
SV
,
Педерсен
О.
Микробиом кишечника человека в условиях здоровья и болезней
.
N Engl J Med
2016
;
375
:
2369
–
79
,2
McDonald
D
,
Ackermann
G
,
Khailova
L
et al.
Крайний дисбактериоз микробиома при критическом заболевании
.
мСфера
2016
;
4
:
e00199
–
16
.3
Marquet
K
,
Liesenborgs
A
,
Bergs
J
et al.
Частота и исход несоответствующих внутрибольничных эмпирических антибиотиков при тяжелой инфекции: систематический обзор и метаанализ
.
Crit Care
2015
;
19
:
63.
4
Родос
A
,
Evans
LE
,
Alhazzani
W
et al.
Кампания по выживанию при сепсисе: международные рекомендации по ведению сепсиса и септического шока: 2016
.
Intensive Care Med
2017
;
43
:
304
–
77
.5
Sullivan
Å
,
Edlund
C
,
Nord
CE.
Влияние противомикробных препаратов на экологический баланс микрофлоры человека
.
Lancet Infect Dis
2001
;
1
:
101
–
14
.6
Ианиро
G
,
Tilg
H
,
Gasbarrini
A.
Антибиотики как глубинные модуляторы кишечной микробиоты: между добром и злом
.
Кишечник
2016
;
65
:
1906
–
15
,7
Blaser
MJ.
Использование антибиотиков и его последствия для нормального микробиома
.
Наука
2016
;
352
:
544
–
5
.8
Stevens
V
,
Dumyati
G
,
Fine
LS
et al.
Кумулятивное воздействие антибиотиков с течением времени и риск заражения Clostridium difficile
.
Clin Infect Dis
2011
;
53
:
42
–
8
,9
Buffie
CG
,
Pamer
EG.
Опосредованная микробиотой устойчивость к колонизации кишечными патогенами
.
Nat Rev Immunol
2013
;
13
:
790
–
801
.10
Tacconelli
E
,
De Angelis
G
,
Cataldo
MA
et al.
Использование антибиотиков и риск колонизации и инфицирования устойчивыми к антибиотикам бактериями: популяционное исследование больниц
.
Противомикробные агенты Chemother
2009
;
53
:
4264
–
9
.11
DiNubile
MJ
,
Chow
JW
,
Satishchandran
V
et al.
Обнаружение резистентной флоры кишечника в ходе двойного слепого рандомизированного клинического испытания лечения внутрибрюшных инфекций эртапенемом и пиперациллин-тазобактамом
.
Противомикробные агенты Chemother
2005
;
49
:
3217
–
21
.12
Баден
LR
,
Thiemke
W
,
Skolnik
A
et al.
Длительная колонизация устойчивым к ванкомицину Enterococcus faecium у пациентов длительного лечения и значение «клиренса»
.
Clin Infect Dis
2001
;
33
:
1654
–
60
,13
Pamer
EG.
Восстановление кишечной микробиоты для борьбы с устойчивыми к антибиотикам патогенами
.
Наука
2016
;
352
:
535
–
8
.14
Brandl
K
,
Plitas
G
,
Mihu
CN
et al.
Устойчивые к ванкомицину энтерококки используют вызванный антибиотиками дефицит врожденного иммунитета
.
Nature
2008
;
455
:
804
–
7
.15
Малик
U
,
Армстронг
D
,
Ashworth
M
et al.
Связь между предшествующей антибактериальной терапией и последующим риском внебольничных инфекций: систематический обзор
.
J Antimicrob Chemother
2018
;
73
:
287
–
96
.16
Prescott
HC
,
Dickson
RP
,
Rogers
MAM
et al.
Тип госпитализации и последующий тяжелый сепсис
.
Am J Respir Crit Care Med
2015
;
192
:
581
–
8
,17
Haak
BW
,
Levi
M
,
Wiersinga
WJ.
Терапия, направленная на микробиоту, в отделении интенсивной терапии
.
Curr Opin Crit Care
2017
;
23
:
167
–
74
,18
Haak
BW
,
Wiersinga
WJ.
Роль кишечной микробиоты при сепсисе
.
Ланцет Гастроэнтерол Гепатол
2017
;
2
:
135
–
43
.19
Maier
L
,
Pruteanu
M
,
Kuhn
M
et al.
Обширное воздействие неантибиотических препаратов на кишечные бактерии человека
.
Природа
2018
;
555
:
623
–
8
.20
Singer
M
,
Deutschman
CS
,
Seymour
CW
et al.
Третье международное согласованное определение сепсиса и септического шока (Sepsis-3)
.
JAMA
2016
;
315
:
801
–
10
.21
Lankelma
JM
,
van Vught
LA
,
Belzer
C
et al.
Критически больные пациенты демонстрируют большие межличностные различия в нарушении регуляции кишечной микробиоты: пилотное исследование
.
Intensive Care Med
2017
;
43
:
59
–
68
.22
Заборин
A
,
Smith
D
,
Garfield
K
et al.
Членство и поведение сообществ патогенов со сверхнизким разнообразием, присутствующих в кишечнике человека во время длительного критического заболевания
.
МБио
2014
;
5
:
e01361
–
14
.23
Buelow
E
,
Bello González
TDJ
,
Fuentes
S
et al.
Сравнительное профилирование кишечной микробиоты и резистома у пациентов интенсивной терапии, получающих селективную деконтаминацию пищеварительного тракта, и у здоровых субъектов
.
Микробиом
2017
;
5
:
88.
24
Krezalek
MA
,
DeFazio
J
,
Zaborina
O
et al.
Сдвиг кишечного «микробиома» на «патобиом» определяет течение и исход сепсиса после хирургической травмы
.
Ударная
2016
;
45
:
475
–
82
.25
Ojima
M
,
Motooka
D
,
Shimizu
K
et al.
Метагеномный анализ выявляет динамические изменения микробиоты всего кишечника в острой фазе у пациентов отделения интенсивной терапии
.
Dig Dis Sci
2016
;
61
:
1628
–
34
.26
Hotterbeekx
A
,
Xavier
BB
,
Bielen
K
et al.
Микробиом эндотрахеальной трубки, связанный с Pseudomonas aeruginosa или Staphylococcus epidermidis
.
Sci Rep
2016
;
6
:
36507.
27
Акрами
K
,
Суини
DA.
Микробиом тяжелобольного
.
Curr Opin Crit Care
2018
;
24
:
49
–
54
,28
Yeh
A
,
Rogers
MB
,
Firek
B
и др.
Дисбиоз нескольких участков тела у взрослых хирургических пациентов в критическом состоянии
.
Ударная
2016
;
46
:
649
–
54
,29
Wischmeyer
PE
,
McDonald
D
,
Knight
R.
Роль микробиома, пробиотиков и «терапии дисбактериоза» в критических состояниях
.
Curr Opin Crit Care
2016
;
22
:
347
–
53
.30
Диксон
РП.
Микробиом и критическое заболевание
.
Ланцет Респир Мед
2016
;
4
:
59
–
72
.31
Lankelma
JM
,
Birnie
E
,
Weehuizen
TAF
et al.
Микробиота кишечника как модулятор врожденного иммунитета при мелиоидозе
.
PLoS Negl Trop Dis
2017
;
11
:
e0005548.
32
Deriu
E
,
Boxx
GM
,
He
X
et al.
Вирус гриппа поражает микробиоту кишечника и вторичную инфекцию Salmonella в кишечнике через интерфероны типа I
.
PLoS Pathog
2016
;
12
:
e1005572.
33
Winglee
K
,
Eloe-Fadrosh
E
,
Gupta
S
et al.
Аэрозоль Инфекция Mycobacterium tuberculosis вызывает быструю потерю разнообразия кишечной микробиоты
.
PLoS One
2014
;
9
:
e97048.
34
Арболея
S
,
Binetti
A
,
Salazar
N
et al.
Становление и развитие кишечной микробиоты у недоношенных новорожденных
.
FEMS Microbiol Ecol
2012
;
79
:
763
–
72
.35
Holmes
E
,
Loo
RL
,
Stamler
J
et al.
Разнообразие метаболических фенотипов человека и его связь с диетой и артериальным давлением
.
Nature
2008
;
453
:
396
–
400
,36
Smith
MI
,
Yatsunenko
T
,
Manary
MJ
et al.
Микробиомы кишечника малавийских пар близнецов не согласуются с квашиоркором
.
Наука
2013
;
339
:
548
–
54
.37
Stefka
AT
,
Feehley
T
,
Tripathi
P
et al.
Комменсальные бактерии защищают от сенсибилизации пищевых аллергенов
.
Proc Natl Acad Sci USA
2014
;
111
:
13145
–
50
0,38
Сяо
EY
,
McBride
SW
,
Сянь
S
и др.
Микробиота регулирует поведенческие и физиологические аномалии, связанные с нарушениями развития нервной системы
.
Cell
2013
;
155
:
1451
–
63
.39
Langdon
A
,
Crook
N
,
Dantas
G.
Влияние антибиотиков на микробиом в процессе разработки и альтернативные подходы к терапевтическому воздействию
.
Genome Med
2016
;
8
:
39
.40
Almagor
J
,
Temkin
E
,
Benenson
I
et al.
Влияние использования антибиотиков на передачу резистентных бактерий в больницах: выводы из модели
, основанной на агентах.
PLoS One
2018
;
13
:
e0197111.
41
Graffunder
EM
,
Preston
KE
,
Evans
AM
et al.
Факторы риска, связанные с организмами, продуцирующими β-лактамазы расширенного спектра, в больнице третичного уровня
.
J Antimicrob Chemother
2005
;
56
:
139
–
45
.42
Александр
VN
,
Northrup
V
,
Bizzarro
MJ.
Воздействие антибиотиков в отделении интенсивной терапии новорожденных и риск некротического энтероколита
.
J Pediatr
2011
;
159
:
392
–
7
.43
Gibson
MK
,
Wang
B
,
Ahmadi
S
et al.
Динамика развития кишечной микробиоты недоношенных детей и антибиотикорезистома
.
Nat Microbiol
2016
;
1
:
16024.
44
Seale
JV
,
Hutchinson
RA
,
Fleming
PF
et al.
Определяет ли выбор антибиотиков при подозрении на поздний сепсис у недоношенных детей риск развития некротизирующего энтероколита? Систематический обзор
.
Early Hum Dev
2018
;
123
:
6
–
10
.45
Blaser
M.
Чрезмерное употребление антибиотиков: остановить уничтожение полезных бактерий
.
Природа
2011
;
476
:
393
–
4
.46
Vincent
J-L
,
Rello
J
,
Marshall
J
et al.
Международное исследование распространенности и исходов инфекции в отделениях интенсивной терапии
.
JAMA
2009
;
302
:
2323
–
9
.47
Roager
HM
,
Hansen
LBS
,
Bahl
MI
et al.
Время прохождения через толстую кишку связано с метаболизмом бактерий и обновлением слизистой оболочки кишечника
.
Nat Microbiol
2016
;
1
:
16093.
48
Цена
R
,
MacLennan
G
,
Glen
J
et al.
Избирательная деконтаминация пищеварительной системы или ротоглотки и местное применение хлоргексидина из ротоглотки для предотвращения смерти в общей интенсивной терапии: систематический обзор и сетевой метаанализ
.
BMJ
2014
;
348
:
g2197.
49
van Nood
E
,
Vrieze
A
,
Nieuwdorp
M
et al.
Дуоденальная инфузия донорских фекалий при рецидиве Clostridium difficile
.
N Engl J Med
2013
;
368
:
407
–
15
.50
de Smet
AMGA
,
Kluytmans
JAJW
,
Blok
HEM
et al.
Выборочная деконтаминация пищеварительного тракта и селективная деконтаминация ротоглотки и устойчивость к антибиотикам у пациентов в отделениях интенсивной терапии: открытое, групповое рандомизированное перекрестное исследование
.
Lancet Infect Dis
2011
;
11
:
372
–
80
.51
Wittekamp
BH
,
Plantinga
NL
,
Cooper
BS
et al.
Стратегии дезактивации и инфекции кровотока устойчивыми к антибиотикам микроорганизмами у пациентов, находящихся на ИВЛ: рандомизированное клиническое исследование
.
JAMA
2018
;
320
:
2087
–
98
.52
Hurley
JC.
Безопасна ли выборочная дезактивация пищеварительного тракта?
Clin Infect Dis
2015
;
60
:
1729
–
30
.53
Manzanares
W
,
Lemieux
M
,
Langlois
PL
et al.
Пробиотическая и синбиотическая терапия при критических состояниях: систематический обзор и метаанализ
.
Crit Care
2016
;
19
:
262.
54
Panigrahi
P
,
Parida
S
,
Nanda
NC
et al.
Рандомизированное испытание синбиотиков для профилактики сепсиса среди младенцев в сельских районах Индии
.
Природа
2017
;
548
:
407
–
12
.55
Moellering
RC.
Фармакокинетика ванкомицина
.
J Antimicrob Chemother
1984
;
14
Suppl D:
43
–
52
.56
Nord
CE
,
Brismar
B
,
Kasholm-Tengve
B
et al.
Влияние лечения пиперациллином / тазобактамом на микрофлору кишечника человека
.
J Antimicrob Chemother
1993
;
31
Suppl A:
61
–
5
.57
Kundrapu
S
,
Sunkesula
VCK
,
Jury
LA
et al.
Пиперациллин / тазобактам и другие антибиотики с ингибирующей активностью в отношении Clostridium difficile снижают риск приобретения C . difficile колонизация?
BMC Infect Dis
2016
;
16
:
159
.58
Kager
L
,
Malmborg
AS
,
Nord
CE
et al.
Влияние профилактики пиперациллином на микрофлору толстой кишки у пациентов, перенесших колоректальные операции
.
Инфекция
1983
;
11
:
251
–
4
.59
Stiefel
U
,
Pultz
NJ
,
Helfand
MS
et al.
Повышенная восприимчивость к ванкомицину Enterococcus кишечная колонизация сохраняется после завершения лечения антианаэробными антибиотиками у мышей
.
Инфекционный контроль Hosp Epidemiol
2004
;
25
:
373
–
9
.60
Патерсон
DL
,
Muto
CA
,
Ndirangu
M
et al.
Обнаружение ректальной колонизации устойчивым к ванкомицину Enterococcus среди пациентов отделения интенсивной терапии, получавших пиперациллин-тазобактам, по сравнению с пациентами, получавшими схемы антибиотиков, содержащих цефепим
.
Противомикробные агенты Chemother
2008
;
52
:
465
–
9
.61
Bächer
K
,
Schaeffer
M
,
Lode
H
et al.
Фармакокинетика многократных доз, безопасность и влияние цефепима на фекальную микрофлору у здоровых добровольцев
.
J Antimicrob Chemother
1992
;
30
:
365
–
75
.62
Kemmerich
B
,
Предупреждает
H
,
Lode
H
et al.
Фармакокинетика многократного приема цефтазидима и его влияние на фекальную флору
.
Противомикробные агенты Chemother
1983
;
24
:
333
–
8
.63
Knothe
H
,
Dette
GA
,
Shah
PM.
Влияние инъекционных цефалоспоринов на микрофлору желудочно-кишечного тракта: наблюдения на здоровых добровольцах и госпитализированных пациентах
.
Инфекция
1985
;
13
Suppl 1:
S129
–
33
.64
Flokas
ME
,
Karageorgos
SA
,
Detsis
M
et al.
Колонизация устойчивых к ванкомицину энтерококков, факторы риска и риск инфицирования среди госпитализированных педиатрических пациентов: систематический обзор и метаанализ
.
Int J Antimicrob Agents
2017
;
49
:
565
–
72
.65
Рис
LB
,
Hutton-Thomas
R
,
Lakticova
V
et al. β
-Лактамные антибиотики и колонизация желудочно-кишечного тракта энтерококками, устойчивыми к ванкомицину
.
J Infect Dis
2004
;
189
:
1113
–
18
.66
McKinnell
JA
,
Kunz
DF
,
Moser
SA
et al.
Анализ случаев колонизации устойчивых к ванкомицину энтерококков на уровне пациента и количество дней лечения антибиотиками
.
Epidemiol Infect
2016
;
144
:
1748
–
55
.67
King
ST
,
Barber
KE
,
Parham
JJ
et al.
Изменения в потреблении противомикробных препаратов и уровне инфицирования до и во время дефицита пиперациллина / тазобактама
.
J Glob Antimicrob Resist
2017
;
11
:
111
–
13
.68
Richards
DM
,
Heel
RC
,
Brogden
RN
и др.
Цефтриаксон. Обзор его антибактериальной активности, фармакологических свойств и терапевтического использования
.
Наркотики
1984
;
27
:
469
–
527
0,69
Welling
GW
,
Meijer-Severs
GJ
,
Helmus
G
et al.
Влияние цефтриаксона на анаэробную бактериальную флору и ферментативную активность бактерий в кишечном тракте
.
Инфекция
1991
;
19
:
313
–
16
.70
de Vries-Hospers
HG
,
Tonk
RH
,
van der Waaij
D.
Влияние цефтриаксона внутримышечно на аэробную оральную и фекальную флору 11 здоровых добровольцев
.
Scand J Infect Dis
1991
;
23
:
625
–
33
.71
Кавалларо
V
,
Катания
V
,
Bonaccorso
R
et al.
Влияние цефалоспоринов широкого спектра действия на микрофлору полости рта и кишечника у пациентов, перенесших колоректальные операции
.
J Chemother
1992
;
4
:
82
–
7
.72
Vogel
F
,
Ochs
HR
,
Wettich
K
et al.
Влияние понижающей терапии цефтриаксоном плюс лоракарбеф по сравнению с парентеральной терапией цефтриаксоном на микрофлору кишечника у пациентов с внебольничной пневмонией
.
Clin Microbiol Infect
2001
;
7
:
376
–
9
.73
Nilsson-Ehle
I
,
Nord
CE
,
Ursing
B.
Цефтриаксон: фармакокинетика и влияние на микрофлору кишечника у пациентов с острыми бактериальными инфекциями
.
Scand J Infect Dis
1985
;
17
:
77
–
82
.74
Guggenbichler
JP
,
Kofler
J
,
Allerberger
F.
Влияние цефалоспоринов третьего поколения на аэробную кишечную флору
.
Инфекция
1985
;
13
Suppl 1:
S137
–
9
,75
de Lastours
V
,
Goulenok
T
,
Guérin
F
et al.
Цефтриаксон способствует появлению энтеробактерий, продуцирующих AmpC, в микробиоте кишечника госпитализированных пациентов
.
евро J Clin Microbiol Infect Dis
2018
;
37
:
417
–
21
.76
Meletiadis
J
,
Turlej-Rogacka
A
,
Lerner
A
et al.
Усиление устойчивости к противомикробным препаратам кишечной флоры пациентов, получавших цефтриаксон
.
Противомикробные агенты Chemother
2017
;
61
:
e00473
–
17
.77
Baggs
J
,
Fridkin
SK
,
Pollack
LA
et al.
Оценка национальных тенденций в использовании антибиотиков в стационарах в больницах США с 2006 по 2012 год
.
JAMA Intern Med
2016
;
176
:
1639
–
48
,78
Wendt
C
,
Lin
D
,
von Baum
H.
Факторы риска колонизации устойчивыми к цефалоспоринам энтеробактериями третьего поколения
.
Инфекция
2005
;
33
:
327
–
32
.79
Lambert Zechovsky
N
,
Bingen
E
,
Aujard
Y
et al.
Влияние цефотаксима на фекальную флору у детей
.
Инфекция
1985
;
13
Suppl 1:
S140
–
4
.80
Crew
PE
,
Rhodes
NJ
,
O’Donnell
JN
et al.
Корреляция между потреблением антибиотиков на уровне больниц и инцидентом, возникшим в учреждении здравоохранения Инфекция Clostridium difficile
.
Am J Infect Control
2018
;
46
:
270
–
5
.81
Почесывание
C
,
Riley
TV.
Антибиотики и внутрибольничная инфекция Clostridium difficile : обновление систематического обзора и метаанализа
.
J Antimicrob Chemother
2014
;
69
:
881
–
91
.82
McKinnell
JA
,
Kunz
DF
,
Chamot
E
et al.
Связь между устойчивой к ванкомицину бактериемией энтерококков и использованием цефтриаксона
.
Инфекционный контроль Hosp Epidemiol
2012
;
33
:
718
–
24
,83
Bergan
T
,
Nord
CE
,
Thorsteinsson
SB.
Влияние меропенема на микрофлору кишечника
.
Eur J Clin Microbiol Infect Dis
1991
;
10
:
524
–
7
.84
Norrby
SR
,
Rogers
JD
,
Ferber
F
et al.
Распределение радиоактивно меченного имипенема и циластатина у здоровых добровольцев
.
Противомикробные агенты Chemother
1984
;
26
:
707
–
14
.85
Kager
L
,
Brismar
B
,
Malmborg
AS
et al.
Концентрации имипенема в колоректальной хирургии и влияние на микрофлору толстой кишки
.
Противомикробные агенты Chemother
1989
;
33
:
204
–
8
.86
Pletz
MWR
,
Rau
M
,
Bulitta
J
et al.
Фармакокинетика и влияние эртапенема на микрофлору кишечника по сравнению с цефтриаксоном после многократного введения добровольцам мужского и женского пола
.
Противомикробные агенты Chemother
2004
;
48
:
3765
–
72
.87
Vardakas
KZ
,
Trigkidis
KK
,
Boukouvala
E
et al.
Инфекция Clostridium difficile после системного введения антибиотиков в рандомизированных контролируемых исследованиях: систематический обзор и метаанализ
.
Int J Antimicrob Agents
2016
;
48
:
1
–
10
.88
Коричневый
KA
,
Khanafer
N
,
Daneman
N
et al.
Мета-анализ антибиотиков и риск общественной инфекции Clostridium difficile
.
Противомикробные агенты Chemother
2013
;
57
:
2326
–
32
.89
Van Boeckel
TP
,
Gandra
S
,
Ashok
A
et al.
Мировое потребление антибиотиков с 2000 по 2010 год: анализ данных о национальных фармацевтических продажах
.
Lancet Infect Dis
2014
;
14
:
742
–
50
.90
Wiström
J
,
Gentry
LO
,
Palmgren
AC
и др.
Экологические эффекты краткосрочного лечения диареи путешественников ципрофлоксацином
.
J Antimicrob Chemother
1992
;
30
:
693
–
706
.91
Borzio
M
,
Salerno
F
,
Saudelli
M
et al.
Эффективность перорального ципрофлоксацина в качестве селективного кишечного деконтаминанта при циррозе печени
.
Ital J Gastroenterol Hepatol
1997
;
29
:
262
–
6
.92
Edlund
C
,
Sjöstedt
S
,
Nord
CE.
Сравнительное действие левофлоксацина и офлоксацина на нормальную микрофлору полости рта и кишечника
.
Scand J Infect Dis
1997
;
29
:
383
–
6
.93
Инагаки
Y
,
Накая
R
,
Chida
T
et al.
Влияние левофлоксацина, оптически активного изомера офлоксацина, на микрофлору фекалий добровольцев
.
Jpn J Antibiot
1992
;
45
:
241
–
52
.94
Эдлунд
C
,
Beyer
G
,
Hiemer-Bau
M
et al.
Сравнительное действие моксифлоксацина и кларитромицина на нормальную микрофлору кишечника
.
Scand J Infect Dis
2000
;
32
:
81
–
5
.95
de Lastours
V
,
Fantin
B.
Воздействие фторхинолонов на микробиоту человека. Сосредоточьтесь на возникновении устойчивости к антибиотикам
.
Future Microbiol
2015
;
10
:
1241
–
55
.96
de Lastours
V
,
Chau
F
,
Roy
C
et al.
Появление устойчивости к хинолонам в микробиоте госпитализированных пациентов, получавших или не получавших фторхинолон
.
J Antimicrob Chemother
2014
;
69
:
3393
–
400
.97
Николя-Шаноан
M-H
,
Bertrand
X
,
Madec
J-Y.
Escherichia coli ST131, интересная клональная группа
.
Clin Microbiol Ред.
2014
;
27
:
543
–
74
.98
Deshpande
A
,
Pasupuleti
V
,
Thota
P
et al.
Общинная инфекция Clostridium difficile и антибиотики: метаанализ
.
J Antimicrob Chemother
2013
;
68
:
1951
–
61
.99
Warny
M
,
Pepin
J
,
Fang
A
et al.
Производство токсинов новым штаммом Clostridium difficile , связанное со вспышками тяжелых заболеваний в Северной Америке и Европе
.
Ланцет
2005
;
366
:
1079
–
84
.100
Рашид
M-U
,
Weintraub
A
,
Nord
CE.
Влияние новых антимикробных препаратов на экологический баланс микрофлоры человека
.
Анаэроб
2012
;
18
:
249
–
53
.101
Nord
CE
,
Sillerström
E
,
Wahlund
E.
Влияние тигециклина на нормальную микрофлору ротоглотки и кишечника
.
Противомикробные агенты Chemother
2006
;
50
:
3375
–
80
.102
Рашид
M-U
,
Русенборг
S
,
Panagiotidis
G
et al.
Экологическое действие цефтазидима / авибактама на нормальную кишечную микробиоту человека
.
Int J Antimicrob Agents
2015
;
46
:
60
–
5
.103
Young
VB
,
Schmidt
TM.
Диарея, связанная с антибиотиками, сопровождающаяся крупномасштабными изменениями в составе фекальной микробиоты
.
J Clin Microbiol
2004
;
42
:
1203
–
6
.104
De La Cochetière
MF
,
Durand
T
,
Lepage
P
et al.
Устойчивость доминирующей микробиоты фекалий человека при кратковременном введении антибиотиков
.
J Clin Microbiol
2005
;
43
:
5588
–
92
.105
Dethlefsen
L
,
Relman
DA.
Неполное восстановление и индивидуальные ответы микробиоты дистального отдела кишечника человека на повторяющееся воздействие антибиотиков
.
Proc Natl Acad Sci USA
2011
;
108
Дополнение 1:
4554
–
61
.106
Рашид
M-U
,
Заура
E
,
Buijs
MJ
et al.
Определение долгосрочного эффекта введения антибиотиков на нормальную кишечную микробиоту человека с использованием методов культивирования и пиросеквенирования
.
Clin Infect Dis
2015
;
60
Suppl 2:
S77
–
84
.107
Favier
CF
,
Vaughan
EE
,
De Vos
WM
et al.
Молекулярный мониторинг последовательности бактериальных сообществ у новорожденных человека
.
Appl Environ Microbiol
2002
;
68
:
219
–
26
.108
Seksik
P
,
Rigottier-Gois
L
,
Gramet
G
et al.
Изменения доминирующих фекальных бактериальных групп у пациентов с болезнью Крона толстой кишки
.
Gut
2003
;
52
:
237
–
42
.
Заметки автора
© Автор (ы) 2019.Опубликовано Oxford University Press от имени Британского общества антимикробной химиотерапии.
Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями некоммерческой лицензии Creative Commons Attribution (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/), которая разрешает некоммерческое повторное использование, распространение, и воспроизведение на любом носителе при условии правильного цитирования оригинала.
No related posts.

Разное

Добавить комментарий Отменить ответ
Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *
Комментарий *
Имя *
Email *
Сайт

Рубрики
Гастрит
Диета
ЖКТ
Лекарства
Лечение
Панкреатит
Питание
Продукты
Советы гастроэнтеролога
Язва
Разное
Copyright © 2006-2008 ExcelioN
Все права защищены
Карта сайта

Класс противомикробных препаратов . Противомикробный . Воздействие на фекальную микробиоту
. ссылку .
уменьшение . увеличение . стабильный . 92 062
Пенициллины пиперациллина / тазобактама Enterobacteriaceae Bacteroides 56
бифидобактерии энтерококки
эубактерий клостридии
лактобациллы
Цефалоспорины цефепим E.палочка + Bacteroides + 61
бифидобактерии клостридии
цефтазидим энтеробактерий энтерококки 62, 63
лактобациллы Bacteroides
цефтриаксон Enterobacteriaceae энтерококки Bacteroides 72, 73
E.палочка
лактобациллы
бифидобактерии
Clostridia
Карбапенемы меропенем Enterobacteriaceae энтерококки дрожжей 83
клостридии лактобациллы
Bacteroides бифидобактерии
эубактерий
имипенем энтеробактерий клостридии 85
энтерококки
бифидобактерии
эубактерий
лактобациллы
Bacteroides
эртапенем E.палочка энтерококки лактобациллы 86
бифидобактерии клостридии
Bacteroides
фторхинолоны ципрофлоксацин Enterobacteriaceae энтерококки анаэробная флора 90, 91
бифидобактерии
левофлоксацин E.палочка бифидобактерии 92
энтерококки Bacteroides
моксифлоксацина E.coli, 94
энтерококки Bacteroides
бифидобактерии
фузобактерии
клостридии Противомикробный . Воздействие на фекальную микробиоту
. ссылку .
уменьшение . увеличение . стабильный . 92 062
Пенициллины пиперациллина / тазобактама Enterobacteriaceae Bacteroides 56
бифидобактерии энтерококки
эубактерий клостридии
лактобациллы
Цефалоспорины цефепим E.палочка + Bacteroides + 61
бифидобактерии клостридии
цефтазидим энтеробактерий энтерококки 62, 63
лактобациллы Bacteroides
цефтриаксон Enterobacteriaceae энтерококки Bacteroides 72, 73
E.палочка
лактобациллы
бифидобактерии
Clostridia
Карбапенемы меропенем Enterobacteriaceae энтерококки дрожжей 83
клостридии лактобациллы
Bacteroides бифидобактерии
эубактерий
имипенем энтеробактерий клостридии 85
энтерококки
бифидобактерии
эубактерий
лактобациллы
Bacteroides
эртапенем E.палочка энтерококки лактобациллы 86
бифидобактерии клостридии
Bacteroides
фторхинолоны ципрофлоксацин Enterobacteriaceae энтерококки анаэробная флора 90, 91
бифидобактерии
левофлоксацин E.палочка бифидобактерии 92
энтерококки Bacteroides
моксифлоксацина E.coli, 94
энтерококки Bacteroides
бифидобактерии
фузобактерии
клостридии

Класс противомикробных препаратов .	Противомикробный .	Воздействие на фекальную микробиоту .			ссылку .
Класс противомикробных препаратов .	Противомикробный .	уменьшение .	увеличение .	стабильный . 92 062	ссылку .
Пенициллины	пиперациллина / тазобактама	Enterobacteriaceae		Bacteroides	56
		бифидобактерии		энтерококки
		эубактерий		клостридии
		лактобациллы		клостридии
Цефалоспорины	цефепим	E.палочка +		Bacteroides +	61
Цефалоспорины	цефепим	бифидобактерии		клостридии	61
	цефтазидим	энтеробактерий		энтерококки	62, 63
	цефтазидим	лактобациллы		Bacteroides	62, 63
	цефтриаксон	Enterobacteriaceae	энтерококки	Bacteroides	72, 73
		E.палочка
		лактобациллы
		бифидобактерии
		Clostridia
Карбапенемы	меропенем	Enterobacteriaceae	энтерококки	дрожжей	83
		клостридии		лактобациллы
		Bacteroides		бифидобактерии
				эубактерий
	имипенем	энтеробактерий		клостридии	85
		энтерококки
		бифидобактерии
		эубактерий
		лактобациллы
		Bacteroides
	эртапенем	E.палочка	энтерококки	лактобациллы	86
		бифидобактерии		клостридии
		Bacteroides		клостридии
фторхинолоны	ципрофлоксацин	Enterobacteriaceae	энтерококки	анаэробная флора	90, 91
фторхинолоны	ципрофлоксацин	Enterobacteriaceae	энтерококки	бифидобактерии	90, 91
	левофлоксацин	E.палочка			бифидобактерии 92
		E.палочка
				энтерококки Bacteroides
				энтерококки Bacteroides
		моксифлоксацина E.coli,			94
		энтерококки		Bacteroides
		бифидобактерии		Bacteroides
		бифидобактерии		фузобактерии
		клостридии		фузобактерии		Противомикробный .	Воздействие на фекальную микробиоту .	ссылку .
уменьшение .	увеличение .	стабильный . 92 062				Противомикробный .		ссылку .
Пенициллины	пиперациллина / тазобактама	Enterobacteriaceae		Bacteroides	56
		бифидобактерии		энтерококки
		эубактерий		клостридии
		лактобациллы		клостридии
Цефалоспорины	цефепим	E.палочка +		Bacteroides +	61
Цефалоспорины	цефепим	бифидобактерии		клостридии	61
	цефтазидим	энтеробактерий		энтерококки	62, 63
	цефтазидим	лактобациллы		Bacteroides	62, 63
	цефтриаксон	Enterobacteriaceae	энтерококки	Bacteroides	72, 73
		E.палочка
		лактобациллы
		бифидобактерии
		Clostridia
Карбапенемы	меропенем	Enterobacteriaceae	энтерококки	дрожжей	83
		клостридии		лактобациллы
		Bacteroides		бифидобактерии
				эубактерий
	имипенем	энтеробактерий		клостридии	85
		энтерококки
		бифидобактерии
		эубактерий
		лактобациллы
		Bacteroides
	эртапенем	E.палочка	энтерококки	лактобациллы	86
		бифидобактерии		клостридии
		Bacteroides		клостридии
фторхинолоны	ципрофлоксацин	Enterobacteriaceae	энтерококки	анаэробная флора	90, 91
фторхинолоны	ципрофлоксацин	Enterobacteriaceae	энтерококки	бифидобактерии	90, 91
	левофлоксацин	E.палочка			бифидобактерии 92
		E.палочка
				энтерококки Bacteroides
				энтерококки Bacteroides
		моксифлоксацина E.coli,			94
		энтерококки		Bacteroides
		бифидобактерии		Bacteroides
		бифидобактерии		фузобактерии
		клостридии		фузобактерии