Препараты при ротавирусной инфекции: противовирусные, антибиотики, сорбенты

Ротавирусная инфекция или кишечный грипп – заболевание, которое чаще всего поражает детей в возрасте от полугода и до 2 лет. Страдают от недуга и взрослые, но симптоматика недуга менее ярко выражена и ротавирус протекает легче, нежели у маленьких больных. Болезнь является заразной и требует обязательной диагностики и лечения.

Для терапии ротавирусной инфекции используются самые разные препараты, от медикаментов для подавления симптоматики и до антибиотиков. Одного типа таблеток, которые могут подавить ротавирус, выделить нельзя. Лечение обязательно должно быть комплексным и назначать его должен доктор.

Какие препараты принимать при лечении ротавирусной инфекции?

Принимать какие-либо препараты самостоятельно нельзя категорически. Это может только усилить активность ротавируса в организме, ухудшить водный баланс и привести даже к внутренним кровотечениям.

Требуется сразу обратиться к доктору, где больному и назначают комплекс необходимых препаратов.

Среди них могут быть антибиотики, сорбенты, противорвотные и вяжущие препараты. Большинство медикаментов назначают для устранения навязчивой симптоматики и облегчения течения болезни.

Антибиотики

Антибиотики назначаются при ротавирусе крайне редко. Объясняется это тем, что кишечник и так страдает от диареи, которая приводит к вымыванию его естественной, здоровой флоры.

Антибиотики могут только усугубить состояние микрофлоры, особенно, в случае лечения детей.

Восстановление флоры после ротавируса является достаточно длительным и кропотливым, поэтому антибиотики почти не используют для терапии кишечного гриппа, как у детей, так и у взрослых.

Левомицетин

Некоторые врачи назначают больным ротавирусом Левомецитин. Этот препарат является антимикробным медикаментом широкого спектра действия.

Препарат является базовым и самым часто используемым при лечении большинства кишечных инфекций. Средство назначают только взрослым, но и в этом случае – крайне редко.

Объясняется это его побочными эффектами, список которых достаточно широк. У больных может развиться анемия, лейкопения, тромбоцитопения и множество других недугов.

Сумамед

Этот антибиотик широкого спектра действия может оказывать на организм человека бактерицидное воздействие. Его побочные эффекты не столь выражены, как у Левомецитина.

Некоторые врачи выписывают Сумамед даже детям, которые страдают от ротавируса, однако в большинстве случаев приём препарата маленькими пациентами приводит к побочным эффектам, главным из которых является сильная диарея. В случае, если ротавирус появился у женщины в период беременности, средство принимать нельзя.

Регидратационные растворы

Растворы, которые способны остановить обезвоживание и восстановить водный баланс в организме больного – необходимое условие терапии при ротавирусной инфекции. Приобрести растворы можно в аптеке.

При первичном обезвоживании выписывают следующие средства:

• Регидрон;
• Гастролит;
• Оралит;
• Humana Электролит;
• ОРС-200;
• Супер-ОРС.

Все эти растворы можно использовать и для терапии ротавируса у детей. При более сложной форме обезвоживания, можно использовать Хлосоль, Трисоль, Ацесоль.

Сорбенты

Сорбенты – обязательные препараты при лечении кишечного гриппа. Такие средства способны вобрать в себя все отравляющие организм вещества и вывести их без вреда для пациента. Назначаются сорбенты в первую очередь.

Самым известным средством является активированный уголь. Однако, применить его можно лишь как экстренную меру перед поездкой к доктору. Сильного терапевтического воздействия активированный уголь не даст, так как его необходимо комбинировать с другими препаратами.

Смекта

Смекта – препарат, который способен остановить сильную диарею и потерю жидкости у взрослого и ребенка.

Терапия при помощи Смекты является первой помощью при сильном расстройстве кишечника, независимо от причины возникновения симптома.

Также Смекта является натуральным энтеросорбентом, который справляется с выведением токсинов из организма человека в самые коротки сроки. Также его работа направлена против множества вирусов и патогенных микроорганизмов.

Энтеросгель

Заблуждением является мнение, что Энтеросгель применяется только для лечения отравления. Этот энтеросорбент назначают для борьбы с интоксикацией разной степени тяжести, в том числе и для лечения ротавируса у взрослых и детей.

Одним из важнейших свойств Энтеросгеля является его способность обволакивания кишечника. Таким образом, препарат защищает орган от негативного воздействия ядов, скопившихся в организме.

Активированный уголь

Активированный уголь прекрасное средство для адсорбции газов и токсинов в организме. К тому же этот препарат есть практически в каждой аптечке. Препарат применяется для лечения ротавируса, как компонент комплексной терапии.

Активированный уголь хорош и тем, что его применяют для лечения не только взрослых, но и детей. Он абсолютно безопасен и не имеет противопоказаний или побочных эффектов, которые способны нанести вред организму. Применять этот сорбент можно и беременным, так как он не всасывается в кровь и является совершенно безобидным.

Полисорб

Полисорб также может быть назначен врачом. Препарат применяется в виде суспензии – порошок смешивается с водой в пропорциях, указанных доктором. Применять Полисорб можно с самого рождения, он абсолютно безопасен для детей, благодаря естественному составу.

Главные свойства препарата – адсорбция ядов и токсинов, а также экстренная остановка сильной диареи, которая может привести к обезвоживанию.

Фильтрум СТИ

Этот препарат является достаточно новым, его применяют как отличное средство при сильных интоксикациях организма со всей вытекающей симптоматикой. Однако, данных о безопасности препарата недостаточно для того, чтобы назначать Фильтрум СТИ беременным в любом триместре.

Опасность составляет и передозировка препаратом. Пить его необходимо, строго следуя рекомендациям врача, иначе раздражение кишечника может усугубиться.

Противовирусные

Достаточно стойкий эффект даёт терапия с применением противовирусных препаратов. Такие лекарственные средства отлично справляются с ротавирусом. Главное – правильный выбор необходимого медикамента.

Часто при самолечении пациенты принимают противовирусные препараты, которые показаны для лечения ОРВИ и гриппа, но никак не для терапии ротавируса. Важно обратиться к компетентному врачу, который сделает назначение, следуя которому, можно быстро побороть ротавирус без осложнений.

Энтерол

Энтерол достаточно хороший препарат, основное свойство которого – нормализация микрофлоры кишечника. Когда препарат проходит через пищеварительный тракт, он автоматически оказывает защитное действие и сохраняет здоровую микрофлору.

Комплексное воздействие препарата также выражается в таких его свойствах:

• противодиарейное;
• антимикробное;
• противотоксическое;
• усиление неспецифической иммунной защиты;
• ферментативное.

Препарат может использоваться одновременно с антибиотиками, что позволяет ввести его в комплекс терапевтического подхода к лечению ротавируса.

Энтерофурил

Препарат применяется для лечения диареи инфекционной этиологии. Средство также является комплексным и обладает отличным бактериостатическим и бактерицидным действием в отношении практически всех патогенных микроорганизмов, возбуждающих острые кишечные инфекции.

Основное вещество медикамента воздействует на мембрану бактерий и активно разрушает её.

Фуразолидон

Средство относится к лекарственным антибактериальным медикаментам. Отличительное свойство препарата – его способность к иммуностимуляции.

Также стоит отметить, что Фуразолидон отличается низкой токсичностью, но побочные эффекты всё-таки отмечаются у ряда пациентов:

• усиление диареи;
• тошнота;
• боли в эпигастрии.

При обнаружении одного или нескольких из вышеперечисленных симптомов, приём препарата стоит немедленно завершить, что позволит избежать осложнений.

Ингавирин

Ингавирин относительно новое средство. Этот препарат появился на полках аптек не так давно, но уже успел зарекомендовать себя, как отличное противовирусное средство, единственным минусом которого является относительно высокая стоимость.

Препарат применяют для лечения ротавирусной инфекции у взрослых. Активные компоненты препарата, при его сочетании с другими средствами в комплексной терапии, позволяют быстро побороть кишечный грипп и реабилитироваться после ротавируса в короткие сроки.

Амиксин

Амиксин очень часто используются в качестве средства, которое способно провести грамотную иммунокоррекцию и тем самым, помочь организму победить вирус. В случае терапии ротавируса у детей препарат назначается с 7 лет. Также препарат противопоказан беременным женщинам и аллергикам.

Достаточно часто препарат заменяют го аналогом Тилороном. Эффективность средства при ротавирусе доказана не до конца и чаще препарат используют для терапии и профилактики острых респираторных заболеваний.

Кагоцел

Действие этого препарата является достаточно широким и включает в себя:

• противомикробное;
• иммуностимулирующее;
• противовирусное;
• радиопротекторное и другие типы воздействий.

Препарат способствует формированию иммунного ответа на вирус или другие патогенные микроорганизмы.

При ротавирусе средства назначается, благодаря его быстрому и устойчивому эффекту: максимальная концентрация активного вещества в кишечнике отмечается уже спустя 4 часа после приёма препарата.

Виферон

Виферон относят к противовирусным препаратам, однако, это не совсем так. Прямого противовирусного воздействия средство не несет, но оказывает воздействие на пораженные клетки и препятствует размножению вируса. Также медикамент воздействует на клетки таким образом, что вирус покидает их.

Тоже касается и бактерий. Применяется препарат с момента рождения, единственным отличием является, используемая форма средства (таблетки, суппозитории и др).

Ремантадин

Противовирусная активность данного препарата является очень сильной и ярко выраженной. Ремантадин – химиотерапевтическое средство, часто применяемое для успешной борьбы с вирусами в организме взрослых и детей с 7 лет.

Хотя основным предназначением Ремантадина является профилактика ОРВИ, гриппа и энцефалита, средство активно борется и с ротавирусной инфекцией. При беременности и кормлении грудью медикамент воспрещен.

Ацикловир

Многие считают, что Ациклофир – это препарат в виде мази, который используется для лечения многих кожных болезней. И это так. Но ещё Ациклофир выпускается в виде таблеток и отличается отличными противовирусными свойствами в отношении множества патогенных микроорганизмов.

В особенно сложных случаях течения вирусных заболеваний, медикамент вводится внутривенно в качестве суспензии. Возможность применения препарата при беременности и грудном вскармливании пока остаётся под вопросом.

Арбидол

Арбидол не борется с ротавирусом напрямую. Воздействие этого препарата выражено в повышении устойчивости организма к вирусным инфекциям, а также в стимуляции иммунного ответа. Побочных действий у препарата не много.

В редких случаях могут появиться аллергические реакции. Препарат не назначают больным с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, а также пациентам с печеночной или почечной недостаточностью. В случае появления признаков непереносимости препарата, его приём полностью прекращают.

Эргоферон

Эргоферон обладает достаточно высокой противовирусной активностью.

Препарат применяется для терапии множества вирусных инфекций, в том числе и кишечного гриппа. Также Эргоферон активно применяют для профилактики осложнений, которые могут возникнуть при лечении многих вирусных заболеваний.

Препарат в редких случаях назначается беременным. В случае лечения детей Эргоферон можно применять, начиная с 6 месяцев.

Ферментные лекарства

Действие ферментных препаратов при лечении ротавируса незаменимо.

Ферменты позволяют восстановить здоровую функцию системы пищеварения. Это позволяет восстановить работу желудка, поджелудочной, помочь в борьбе с расстройством кишечной функции. Среди рекомендуемых ферменты препаратов – Мезим, Смекта и Пангрол.

Они содержат в себе такие ферменты, как:

• липаза;
• амилаза;
• химотрипсин;
• трипсин.

Эти ферменты способствуют нормализации функции кишечника и желудка в самые короткие сроки.

Средства против диареи и рвоты

Диарея и рвота – сложные симптомы, подавить которые нельзя без применения необходимых препаратов. В случае, если диарея и рвота являются очень продолжительными, это грозит сильнейшим обезвоживанием.

В особенности для детей потеря жидкости организма грозит опасными осложнениями и может привести даже к смерти.

Этим обусловлена статистика, согласно которой 3% заболевших ротавирусом погибают. Именно поэтому, устранение рвоты и диареи должно быть незамедлительным.

Лоперамид

Лоперамид недорогое и хорошее средство против диареи. Препарат прекрасно справляется с повышенной кишечной моторикой и снижает кишечный тонус.

Тонус анального сфинктера, напротив, повышается. Препарат не рекомендован к применению детьми до 2 лет, а также беременными и кормящими грудью.

Больным нередко назначают и аналоги препарата. Среди них:

• Лопедиум;
• Лопедиум Изо;
• Имодиум.

Средство справляется с диареей достаточно быстро и эффективно, поэтому Лоперамид подойдет в качестве экстренной помощи при сильном расстройстве кишечника.

Стопдиар

Главное активное вещество препарата – кишечный антисептик Нифуроксазид. Препарат активен к патогенным микроорганизмам самого разного рода. Препарат назначают при острых кишечных инфекциях, в числе которых и ротавирус.

В числе свойств средства – быстрая и эффективная остановка расстройства кишечника, независимо от причины возникновения этого симптома.

Мотилиум

Мотилиум – препарат, который призван стимулировать работу кишечника и устранять рвоту.

Средство прекрасно справляется с вздутием и ощущением тяжести в кишечнике. Препарат отлично устраняет эпигастральные боли, тошноту, срыгивание, метеоризм, отрыжку и рвотные позывы.

Препарат адекватно воспринимается детьми. Применяют его при рвоте, которая спровоцирована ротавирусом. В случае, если рвоту не остановить своевременно, может развиться сильное обезвоживание и прочие осложнения кишечного гриппа.

Оциллококцинум

Оциллококцинум – препарат комплексного воздействия, применяемый для терапии и профилактики вирусных заболеваний.

Препарат рекомендуют использовать в случае, если кто-либо в семье болен ротавирусом. Приём Оциллококцинума способен обезопасить прочих членов семьи от кишечного гриппа.

Профилактика

Кишечный грипп недаром называют “болезнью грязных рук”. Этот вирус проникает в организм через рот. Именно поэтому, лучшим средством профилактики является соблюдение правил личной гигиены.

Также не менее важно соблюдать крайнюю осторожность при контактировании с больными ротавирусной инфекцией. Заболевание легко передаётся от одного человека к другому, поэтому необходимо минимизировать контакт с пациентом и при надобности пропить какие-либо противовирусные препараты.

Что делать, если у вас кишечный грипп

Ротавирус подстерегает нас на каждом шагу, особенно летом. Болезнь, вызванная им, протекает мучительно, а сам вирус не поддается лечению препаратами. Но есть и хорошие новости.

В народе его называют кишечным гриппом. К гриппу, правда, он отношения не имеет, а прозвали его так из-за схожести симптомов.

По первости и правда похоже на грипп или ОРЗ. Все начинается внезапно. Температура прыгает до 39, слабость, ломота в суставах, голова болит. Ложишься в постель, гадая, где умудрился промочить ноги. Но это хоть и неприятно, но терпимо — ОРЗ как ОРЗ, скоро пройдет. Но потом содержимое желудка и кишечника просится наружу, и приходит понимание, что приключения только начинаются…

— Протекает болезнь достаточно тяжело. Развиваются рвота и диарея, — рассказала «Вечерке» терапевт Лариса Алексеева. — Рвота многократная, из-за нее невозможно принимать таблетки. Поэтому необходимо держать в аптечке подъязычные противорвотные препараты. К таким препаратам относятся лекарства, содержащие домперидон.

Для ротавируса врачи придумали очень звучный титул: болезнь немытых рук и грязного бассейна. Это исчерпывающе объясняет, как зараза попадает в организм. Профилактика соответствующая.

— Важно соблюдать правила гигиены, мыть руки и продукты перед употреблением. Можно даже замочить их на 15 минут в растворе соды и воды — это убьет вирус, — говорит Алексеева.

Понятно, что больному, вынужденному патрулировать квартиру между кроватью и унитазом, не до шуток, и все же забавно, что название заразы — ротавирус — созвучно с тем, как бацилла проникает в организм — через рот. Однако назван так он не поэтому. Rota — «колесо» с латинского: вирус и впрямь невероятно похож на колесо с широкой ступицей и спицами. Эта зараза устойчива и к кислой среде желудка, и к кишечным ферментам, поражает их структуру. Через 24–48 часов после попадания в организм ротавирус активизируется. А обиднее всего, что лекарств, которые помогут побороть его, не существует. Антибиотики, как известно, вирусам побоку. Противовирусные при ротавирусе тоже не рекомендуются, эти лекарства еще сильнее раздражают измученный желудок и кишечник.

Хорошая новость в том, что организм взрослого человека справляется с заразой сам по себе. Поэтому остается одно: бороться с симптомами. В первую очередь — помочь кишечнику, приняв активированный уголь или смекту, а в особо тяжелых случаях — ферментные препараты, вроде фестала или мезима, поскольку ротовирус губит ворсинки кишечника, которые продуцируют ферменты. Как правило, острая стадия длится 2–4 дня.

— Чтобы прийти в норму после снятия симптомов, надо пить как можно больше бутилированной воды и соблюдать диету: отказаться от молочных продуктов, сырых фруктов и овощей, — говорит Лариса Алексеева. — Можно нежирное отварное мясо, бульоны, каши на воде, пюре.

Но если для взрослых ротавирус — временные неудобства, для детей обезвоживание после рвоты и диареи смертельно опасно. Поэтому если у младенца появились соответствующие симптомы, вызывайте врача как можно быстрее.

КСТАТИ

На самом деле ротавирус чаще всего распространяется в осеннезимний период, приблизительно с ноября по апрель, однако в это время на фоне гриппа и простудных заболеваний вспышки его чаще всего остаются почти незамеченными. Зато летом, на фоне кишечных инфекций, характерные симптомы резко выделяют его из общей массы.

УСПЕТЬ ПРИВИТЬ РЕБЕНКА

Вакцинация против ротавируса не входит в число обязательных, но делать ее нужно.

Об этом «Вечерке» рассказал кандидат медицинских наук, главный внештатный инфекционист Департамента здравоохранения Центрального административного округа Москвы Илья Акинфиев.

— Привить ребенка против ротавируса нужно на первых месяцах. Если используется препарат «Ротатек», то капли малышу капают трехкратно в 2, 4, 6 месяцев. Если используется препарат «Ротарикс», первую прививку можно делать ребенку в полтора месяца, вторую через два месяца. Однако существует ряд противопоказаний, но их немного, и в основном это касается аллергии на куриный белок.

— Если у ребенка увеличенная чувствительность к компонентам препаратов, выраженная реакция на первую дозу вакцины или порок развития пищеварительного тракта, прививку делать нельзя. Также при острой болезни прививку надо отложить. Прививки от ротавируса делают в 60 странах мира.   

ЧИТАЙТЕ ТАКЖЕ

Как пережить похолодание с помощью народных средств

Манту и лекарства от гриппа: медицинские мифы, с которыми пора распрощаться

Как сбить высокую температуру

Поделиться в FBПоделиться в VKПоделиться в TWПоделиться в OKПоделиться в TG

«Ремантадин» не лечит от коронавируса: Пермское УФАС России проверило рекламу противовирусного препарата как средства против китайской инфекции

Пермское УФАС России провело проверку рекламы препарата «Ремантадин» как средства лечения китайского коронавируса. Напомним, объявление с изображением лекарственного средства, в котором указывается эффективность препарата против коронавируса, появилось в одной из аптек сети «Аптека от склада».

Чтобы определить достоверность представленных в рекламе сведений об эффективности препарата в лечении коронавируса, Управление направило запросы в Министерство здравоохранения Пермского края, а также в Пермский государственный медицинский университет имени академика Е.А. Вагнера.

Согласно информации, полученной из Пермского государственного медицинского университета имени академика Е.А. Вагнера, следует, что препарат «Ремантадин» относится к группе противовирусных средств и показан к применению при лечении ранних стадий гриппа, а также при профилактике клещевого энцефалита. Данные по действию на коронавирус препарата «Ремантадин» отсутствуют.

«Согласно временным методическим рекомендациям Минздрава России от 29 января 2019 года «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (2019-nCoV)» в настоящее время средства специфической профилактики коронавирусной инфекции находятся на стадии разработки. Также в настоящее время отсутствуют рекомендации по этиотропной терапии с позиции доказательной медицины для лечения 2019-nCoV инфекции. В настоящее время использование препарата «Ремантадин» при лечении коронавирусной инфекции не допустимо», – сообщили Пермскому УФАС России в Пермском государственном медицинском университете имени академика Е.А. Вагнера.

По информации Пермского государственного медицинского университета имени академика Е.А. Вагнера, в качестве препарата противовирусного действия, имеющего достаточно широкий спектр применения при инфекциях вирусной этиологии может быть рекомендован у взрослых рибавирин, рибавирин в комбинации с лопинавиром и ритонавиром, а также рекомбинантный интерферон бета-1b.

Добавим, что после реагирования надзорного ведомства на обращения пермских СМИ проверить законность рекламы препарата «Ремантадин» как средства лечения китайского коронавируса, объявления, содержащие признаки нарушения антимонопольного законодательства, в аптеках Перми, в том числе ранее размещённые в розничной сети «Аптека от склада», были удалены добровольно.

«Пермское УФАС России рекомендует потребителям с осторожностью относиться к рекламе противовирусных препаратов как средств лечения коронавируса, в связи с наличием возможной спекуляции на страхах населения из-за обострения эпидемиологической ситуации. При обнаружении незаконной рекламы просим обращаться в надзорное ведомство. В обращении следует указать адрес и название аптеки, а также наименование юридического лица. На данный момент, в Пермское УФАС России поступила одна жалоба о повышении стоимости одного из противовирусных препаратов на 10 процентов. Данная информация проверяется», – сообщил руководитель Пермского УФАС России Александр Плаксин.

 

<div>Пермское УФАС России</div><p>Пермское УФАС России провело проверку рекламы препарата &laquo;Ремантадин&raquo; как средства лечения китайского коронавируса. Напомним, объявление с изображением лекарственного средства, в котором указывается эффективность препарата против коронавируса, появилось в одной из аптек сети &laquo;Аптека от склада&raquo;.</p><p>Чтобы определить достоверность представленных в рекламе сведений об эффективности препарата в лечении коронавируса, Управление направило запросы в Министерство здравоохранения Пермского края, а также в Пермский государственный медицинский университет имени академика Е. А. Вагнера.</p><p>Согласно информации, полученной из Пермского государственного медицинского университета имени академика Е.А. Вагнера, следует, что препарат &laquo;Ремантадин&raquo; относится к группе противовирусных средств и показан к применению при лечении ранних стадий гриппа, а также при профилактике клещевого энцефалита. Данные по действию на коронавирус препарата &laquo;Ремантадин&raquo; отсутствуют.</p><p>&laquo;Согласно временным методическим рекомендациям Минздрава России от 29 января 2019 года &laquo;Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (2019-nCoV)&raquo; в настоящее время средства специфической профилактики коронавирусной инфекции находятся на стадии разработки. Также в настоящее время отсутствуют рекомендации по этиотропной терапии с позиции доказательной медицины для лечения 2019-nCoV инфекции. В настоящее время использование препарата &laquo;Ремантадин&raquo; при лечении коронавирусной инфекции не допустимо&raquo;, – сообщили Пермскому УФАС России в Пермском государственном медицинском университете имени академика Е. А. Вагнера.</p><p>По информации Пермского государственного медицинского университета имени академика Е.А. Вагнера, в качестве препарата противовирусного действия, имеющего достаточно широкий спектр применения при инфекциях вирусной этиологии может быть рекомендован у взрослых рибавирин, рибавирин в комбинации с лопинавиром и ритонавиром, а также рекомбинантный интерферон бета-1b.</p><p>Добавим, что после реагирования надзорного ведомства на обращения пермских СМИ проверить законность рекламы препарата &laquo;Ремантадин&raquo; как средства лечения китайского коронавируса, объявления, содержащие признаки нарушения антимонопольного законодательства, в аптеках Перми, в том числе ранее размещённые в розничной сети &laquo;Аптека от склада&raquo;, были удалены добровольно.</p><p>&laquo;Пермское УФАС России рекомендует потребителям с осторожностью относиться к рекламе противовирусных препаратов как средств лечения коронавируса, в связи с наличием возможной спекуляции на страхах населения из-за обострения эпидемиологической ситуации. При обнаружении незаконной рекламы просим обращаться в надзорное ведомство. В обращении следует указать адрес и название аптеки, а также наименование юридического лица. На данный момент, в Пермское УФАС России поступила одна жалоба о повышении стоимости одного из противовирусных препаратов на 10 процентов. Данная информация проверяется&raquo;, – сообщил руководитель Пермского УФАС России Александр Плаксин.</p><p>&nbsp;</p><div><a href=”http://perm.fas.gov.ru/node/16026″>полная версия статьи</a></div>

Противовирусные средства Фармстандарт-Лексредства Арбидол – «Арбидол при лечении ротавируса. История течения болезни с арбидолом и без. Что такое ротавирус и как с ним бороться? »

Как то у нас зашел спор среди родителей в чате нашего детского садика. Вопрос был наболевшим – детки только начали ходить в сад и без конца болели и не просто болели, а с осложнениями. Ситуацию усугубляли недолеченные дети в группе. И суть спора была в том – как и где можно подцепить вирус. одни говорил что только напрямую от больного человека, другие утверждали, что можно заразиться и в подъезде и в лифте.

Поэтому я залезла в инет и почитала. А что же такое вирус, и как им можно заразиться. Итак, краткое резюме на тему – а что такое вирус?

ЧТО ТАКОЕ ВИРУС

Вирус – это нечто среднее между живым и неживым организмом, это цепочка ДНК в оболочке. Вне живого организма они не могут размножаться. Попасть в организм они могут несколькими способами: воздушно-капельным, контактным, через кровь. Попав в организм, они ищут излюбленное местечко (например вирус паротита поражает заушные железы, респираторные вирусы – горло, нос. Найдя его, они внедряются в клетку и там уже размножаются. Потом клетка погибает.

Многие вирусы, вызывающие респираторные заболевания, выделяются с чиханием и кашлем и могут оставаться оставаться в воздухе и на поверхностях некоторое время.

Некоторые могут даже курсировать по воздушному пространству, передвигаясь через вентиляционные отверстия. Поэтому вполне можно заразиться и в лифте и в подъезде. Примеров на моем опыте было достаточно, например когда ребенок сидя дома и гуляя только на улице, умудрился заболеть, хотя дома никто не болел. Или когда все дети в одном подъезде заболели ротавирусом, хотя вместе не пересекались.

Лечение вируса в основном симптоматическое, то есть в основном организм справляется сам, а мы лишь облегчаем его состояние – снимаем жар, облегчаем кашель, пшикаем в нос и т п….

Помимо этого принимаем иногда всякие иммуномодулирующие, противовирусные и прочее.

Про иммуномодуляторы и мое отношение к ним я подробно расписала тут и тут. Кому интересно, прошу)

Арбидол относится же к противовирусным препаратам. Читала, что вирус уничтожить лекарствами крайне сложно, ведь вирус прячется в клетках, а туда не залезешь…

Википедия свидетельствует, что Арбидол – это противовирусное лекарство. В организме он подавляет активность вирусов гриппа А и В, а также коронавируса, ассоциированного с тяжелым респираторным синдромом.

Благодаря особому механизму воздействия препарат специфически влияет на вирусы, демонстрирует интерферон индуцирующую активность (то есть способствует продукции в организме интерферона). Активное вещество обеспечивает стимуляцию гуморальных и клеточных реакций иммунитета, что способствует повышению устойчивости к воздействию вирусных инфекций. Препарат, с учетом его механизма действия, является ингибитором слияния. Он взаимодействует с гемагглютинином вируса, не допуская слияния липидной оболочки вируса и мембран клеток.

Арбидол уменьшает частоту проявления осложнений, которые связаны с воздействием вирусных инфекций, а также понижает частоту проявления обострений бактериальных болезней с хроническим течением.

Арбидол уменьшает выраженность состояния общей интоксикации и симптомов, уменьшает продолжительность течения заболевания. Отмечается его умеренное иммуномодулирующее влияние.

 

ЧТО ТАКОЕ РОТОВИРУС

Вирусы бывают самы разные, это и всякие аденовирусы, короновирусы, вирусы гриппа, кори, паротита, СПИДА и прочие ужасы.

Отличаются они тем, как и что поражают в первую очередь. Некоторые атакуют горло и нос, другие устремляются в легкие, желудок, кишечник, нервные клетки и прочее….вирус СПИДА атакует иммуные клетки. Ротовирус поселяются в клетках эпителия кишечника и в желудке.

Ротовирус характеризуется поносом, рвотой, повышением температуры тела. Иногда может добавиться кашель и насморк. Возникает внезапно, до этого ребенок может весело бегать и прыгать и вот через минуту ему уже хреново…Количество и тяжесть симптомов у всех людей разная, и определяется уровнем иммунитета человека. Дети до 6 лет болеют чаще и тяжелее. Взрослые почти не болеют либо болеют в легкой форме. Иммунитет к нему вырабатывается, но не надолго, на несколько месяцев. Существуют вакцины от ротовируса.

*******************

Итак научная часть изложена, теперь к делу. Заболел мой сын этим ротовирусом. Вначале мы даже не поняли, что он заболел. Как уже говорилось выше, возникает вирус на фоне внешнего благополучия. Началось все с рвоты. Мы решили, что это что то с желудком – съел не того. Но когда на следующий день его снова вырвало, плюс к тому он потерял аппетит – мы поняли, что он заболел.

С этого момента я начала ему давать Арбидол и Зиртек (как аллергику, при болезни ему всегда даю антигистаминное). Так как в аптеке не было сиропа, взяла таблетки. Давала по 4 таблетки в день. так как ребенок таблетки глотать еще не умеет, то растирала их, капала воду и так давала. Честно, они в таком виде гадость, приготовьтесь чем то запивать и заедать.

Также давала периодически мотилиум в качестве противорвотного. Когда началась диарея, то пару раз давала энтерефурил и 5 дней пропивали линекс форте. Так как диарея при ротовирусе носит вирусный характер, то пить антибиотики нет смысла. Энтерефурил является противомикробным препаратом узкого спектра действия, на собственную микрофлору не влияет, его часто назначают при ротовирусе, для избежания присоединения бактериальной инфекции.

Но на своем опыте могу сказать, что нам вполне хватило Линекса для восстановления своей микрофлоры.

Теперь по дням и подробно.

СУББОТА – день 1-ый

Первый раз вырвало, других симптомов кроме маленького аппетита не было

ВОСКРЕСЕНЬЕ – день 2-ой

Вырвало второй раз, уже стал капризничать, появилась слабость, постоянно ложился поспать и полежать. Стала давать Арбидол и мотилиум. Были еще эпизоды рвоты. Обильное питье и покой. При ротовирусе больше осложнений идет от обезвоживания, чем от самого вируса, поэтому пить, пить и пить через не хочу маленькими глоточками. Почти не ест. При ротовирусе, теряется аппетит, слизистая желудка и кишечника воспалена, пища толком не может усваиваться. Не надо заставлять кушать, пусть лучше посидит голодный, так организм быстрее справится с болезнью. Проверено на опыте. Обязательно только питье. При болезни необходимо соблюдать диету, есть только каши на воде, простые супы, хлеб. Никакой молочки и сырых овощей, фруктов, сладостей, сдобы.

ПОНЕДЕЛЬНИК – день 3-ий

Один раз жидкий стул, больше не рвало, появились температура, колебалась от 37 до 37,8 С. Добавила Линекс и Энтерефурил (пару раз давала) Температуру не сбивала.

ВТОРНИК – день 4 -ый, не рвет и не поносит, держится температура, не выше 38. Дополнительно заболеваю я)

СРЕДА – день 5-ый бегает как антилопа, стоит на ушах

Допиваем арбидол и линекс.

Наша подружка по группе в тот же день, что и мы, заболела ротовирусом. Симптомы были один в один, даже эпизоды рвоты были одинаковы по количеству, мы с ее мамой созванивались и уточняли, кто в каком состоянии Но только ее мама стала давать ей оцилококциллум. В среду, когда у нас уже не осталось никаких симптомов, ее дочка еще кашляла и сопливилась. У сына же ни кашля ни соплей не было. В следующий вторник мы выходим на елку в садик здоровые, а она еще кашляет…иммунитет у них практически одинаковый, мы болеем даже чаще и тяжелее.

Я тоже разболелась, но ничего почти не принимала, так как кормлю грудью дочку, болела по длительности столько же, но добавился тоже кашель и сопли, которые вылечила Мукалтином и промыванием носа.

ВЫВОД

Арбидол помог сыну быстро справиться с болезнью без осложнений. Сын часто болеет с осложнениями, поэтому в начале болезни всегда даю либо Эргоферон либо Арбидол, я считаю это лучше, чем потом давать антибиотики.

********************************************

Теперь о самом препарате. Выпускается он в упаковках по 10 и 20 таблеток. Также бывает в виде сиропа для детей. Если берете для профилактики – то можно 10 взять, если для лечения – то 20 шт в пачке.Нам как раз потребовалось 20 таблеток. Противовирусные пьют минимум 5 дней, даже если исчезли симптомы.

ИНСТРУКЦИЯ

Всегда внимательно читаю инструкции к препаратам. И не только раздел показания и дозировку, но и все остальное. Я конечно не медик, но знание, что это за препарат не раз мне помогало.

В составе арбидола идет препарат умифеновир. Также расписана его химическая формула, ому интересно.

Расписано его действие на вирусы.

Показания к применению

Дозировка. На курс потребуется приличное количество таблеток. Побочные действия. Арбидол относят к малотоксичным препаратам, и из побочек на него могут только иногда возникнуть аллергические реакции. И хотя арбидол не рекомендован детям до 3 лет, но его как раз то и дают детям и до 3 лет. На этом я убедилась, когда мой сын еще маленький подхватил ротовирус и врач прописала как раз арбидол. Вначале я этого не знала, пошла в аптеку, купила препарат и, начав читать инструкцию, (вот она привычка читать ее в любом случае!) обнаружила это указание. Телефона врача у меня не было. Стала звонить своей золовке, фармацевту, спрашивать у нее. Она меня успокоила, сказав, что его спокойно дают детям в детской больнице, когда там начинается тоже ротовирус.

При беременности возможен прием, но только со второго и третьего триместра и то – по назначению врача. При кормлению грудью противопоказан.

ИТОГИ

Выводы можете сделать сами. Сын пил арбидол и болел меньше недели, я и наша подружка не пили – и к болезни добавился кашель с насморком еще на неделю.

РЕКОМЕНДУЮ

*******************************

Спасибо, что дочитали до конца!

Будьте здоровы!

Добро пожаловать на мою страничку)

противовирусное при кишечной инфекции — 25 рекомендаций на Babyblog.ru

Чем бактерии отличаются от вирусов

Бактерии – это в подавляющем большинстве одноклеточные микроорганизмы с неоформленным ядром. То есть это настоящие клетки, которые имеют собственный обмен веществ и размножаются делением. По форме клеток бактерии могут иметь круглую форму – называются кокки (стафилококк, стрептококк, пневмококк, менингококк и т.д.), могут быть палочковидными (кишечная палочка, коклюшная, дизентерийная и т.д.), реже встречаются и другие формы бактерий.

Многие бактерии, которые в норме являются безопасными для человека и обитают на его коже, слизистых, в кишечнике, в случае общего ослабления организма или нарушения иммунитета могут выступать в качестве патогенов.

В отличие от бактерий, вирусы являются паразитами, которые не способны размножаться вне клетки. Они проникают в клетку и заставляют ее производить копии вируса. При заражении в клетке активируются специальные механизмы защиты от вирусов. Зараженные клетки начинают производить интерферон, который вступает в контакт с соседними здоровыми клетками и переводит их в противовирусное состояние, а также стимулирует иммунную систему для борьбы с вирусами.

Некоторые вирусы могут находиться в организм человека на протяжении всей жизни. Они переходят в латентное состояние и активируются лишь при определённых условиях. К таким вирусам относятся герпесвирусы, папилломавирусы и ВИЧ. В латентном состоянии вирус не может быть уничтожен ни иммунной системой, ни лекарственными препаратами.

Острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ)

ОРВИ – вирусные заболевания верхних дыхательных путей, передающиеся воздушно-капельным путем. Респираторные вирусные инфекции являются самым распространенным инфекционным заболеванием.

Все ОРВИ характеризуются очень коротким инкубационным периодом – от 1 до 5 дней. Это то время, за которое попавший в организм вирус успевает размножиться до того количества, когда начинают проявляться первые симптомы заболевания.

После инкубационного периода наступает продромальный период (продрома) – это период заболевания, когда вирус уже успел распространиться по всему организму, а иммунная система еще не успела среагировать на него. Начинают появляться первые симптомы: вялость, капризность, ринит, фарингит, характерный блеск в глазах. В этот период противовирусные препараты наиболее эффективны.

Следующим этапом является начало болезни. ОРВИ, как правило, начинаются остро – температура поднимается до 38-39 °С, могут появиться головная боль, озноб, насморк, кашель, боль в горле. Желательно вспомнить, когда могло произойти заражение, то есть когда был контакт с носителем вируса, так как если с этого момента до начала болезни прошло не более пяти суток, то это аргумент в пользу вирусной природы заболевания.

Вирусные инфекции, как правило, лечатся симптоматически, то есть жаропонижающими препаратами, отхаркивающими и т.д. Антибиотики на вирусы не действуют.

Наиболее известными вирусными инфекциями являются грипп, ОРВИ, герпетические инфекции, вирусные гепатиты, ВИЧ-инфекция, корь, краснуха, паротит, ветряная оспа, клещевой энцефалит, геморрагические лихорадки, полиомиелит, и др.

Картина крови при вирусных инфекциях

При вирусных инфекциях количество лейкоцитов в крови обычно остается в пределах нормы или немного ниже нормы, хотя иногда может наблюдаться небольшое увеличение количества лейкоцитов. Изменения в лейкоцитарной формуле происходят за счет увеличения содержаниялимфоцитов и/или моноцитов, и соответственно понижения количества нейтрофилов. СОЭможет незначительно повышаться, хотя при тяжело протекающих ОРВИ скорость оседания эритроцитов может быть довольно высокой.

Бактериальные инфекции

Бактериальные инфекции могут возникать как сами по себе, так и присоединяться к вирусной инфекции, так как вирусы подавляют иммунитет.

Основным отличием бактериальных инфекций от вирусных является более длительныйинкубационный период, который составляет от 2 до 14 суток. В отличие от вирусных инфекций, в данном случае следует обратить внимание не только на предполагаемое время контакта с носителем инфекции, но и учесть, были ли в последнее время стрессы, переохлаждения. Так как некоторые бактерии способны годами обитать в организме человека никак не проявляя себя и активизироваться в случае общего ослабления организма.

Продромальный период при бактериальных инфекциях часто отсутствует, например инфекция может начаться как осложнение ОРВИ. И если вирусные инфекции часто начинаются с общего ухудшения состояния, то бактериальные инфекции обычно имеют четкое локальное проявление (ангина, отит, синусит). Температура часто не поднимается выше 38 градусов.

Бактериальные инфекции лечат с помощью антибиотиков. Чтобы не допустить возможных осложнений болезни важно вовремя начать лечение. Использование антибиотиков без соответствующих показаний может привести к формированию устойчивых бактерий. Поэтому правильно подбирать и назначать антибиотики должен только врач.

Наиболее часто бактериальные инфекции проявляются гайморитами, отитами, пневмонией или менингитом (хотя пневмония и менингит могут также иметь и вирусную природу). Наиболее известными бактериальными инфекциями являются коклюш, дифтерия, столбняк, туберкулез, большинство кишечных инфекций, сифилис, гонорея и т.д.

Картина крови при бактериальных инфекциях

При бактериальных инфекциях обычно наблюдается повышение количества лейкоцитов в крови, которое происходит преимущественно за счет увеличения количества нейтрофилов. Наблюдается так называемый сдвиг лейкоцитарной формулы влево, то есть увеличивается количество палочкоядерных нейтрофилов, и могут появиться молодые формы – метамиелоциты (юные) и миелоциты. Вследствие этого может снижаться относительное (процентное) содержание лимфоцитов. СОЭ (скорость оседания эритроцитов) обычно довольно высокая.

РИМАНТАДИН АВЕКСИМА | ОАО «Авексима»

• Регистрационный номер:P N002925/01
• Международное непатентованное название:римантадин
• Лекарственная форма:таблетки
• Фармакотерапевтическая группа:противовирусное средство
• Форма выпуска:Таблетки 50 мг. По 10 или 20 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной. По 20 таблеток в банку из полиэтилена низкого давления, укупоренную крышкой с уплотняющим элементом и компенсатором полимерным. 2 контурные ячейковые упаковки по 10 таблеток, или 1 контурную ячейковую упаковку по 20 таблеток, или 1 банку вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в пачку из картона.
• Состав:1 таблетка содержит: действующее вещество: римантадина гидрохлорид – 50,0 мг. вспомогательные вещества: лактозы моногидрат – 60,0 мг, крахмал картофельный – 28,5 мг, кальция стеарат – 1,5 мг, тальк – 1,5 мг, карбоксиметилкрахмал натрия (натрия крахмал гликолят) – 8,5 мг.

Римантадин активен в отношении различных штаммов вируса гриппа А. Являясь слабым основанием, римантадин действует за счет повышения pH эндосом, имеющих мембрану вакуолей, которые окружают вирусные частицы после их проникновения в клетку. Предотвращение ацидификации в этих вакуолях блокирует слияние вирусной оболочки с мембраной эндосомы, предотвращая, таким образом, передачу вирусного генетического материала в цитоплазму клетки. Римантадин также угнетает выход вирусных частиц из клетки, т.е. прерывает транскрипцию вирусного генома.

Важно помнить, что римантадин не следует принимать одновременно с препаратами, содержащими парацетамол и аскорбиновую кислоту, т.к. они снижают максимальную концентрацию препарата.

Показания к применению

Профилактика и раннее лечение гриппа А у взрослых и детей старше 7 лет.

Способ применения и дозы

Внутрь после еды, запивая водой.

Лечение гриппа следует начинать в течение 24-48 ч после появления симптомов болезни.

Взрослым в первый день назначают по 100 мг 3 раза в день; во второй и третий дни по 100 мг 2 раза в день; в четвертый и пятый день по 100 мг один раз в день. В первый день заболевания возможно применение препарата однократно в дозе 300 мг.

Детям в возрасте от 7 до 10-ти лет назначают по 50 мг 2 раза в день; от 11 до 14 лет – 50 мг 3 раза в день. Старше 14 лет – дозы для взрослых. Принимают в течение 5-ти дней.

Для профилактики гриппа взрослым назначают 50 мг один раз в день в течение до 30-ти дней.

Детям старше 7-ми лет – 50 мг 1 раз в день в течение до 15-ти дней.

Срок годности

5 лет. По истечении срока годности препарат не применять.

Производитель/Организация, принимающая претензии потребителей

ОАО «Ирбитский химфармзавод»

623856, Россия, Свердловская обл., г. Ирбит, ул. Кирова, д. 172.

Тел./факс: (34355) 3-60-90.

Адрес производства:

Свердловская обл., г. Ирбит, ул. Карла Маркса д. 124-а.

ИМЕЮТСЯ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ. ПЕРЕД ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ОЗНАКОМЬТЕСЬ С ИНСТРУКЦИЕЙ ИЛИ ПРОКОНСУЛЬТИРУЙТЕСЬ СО СПЕЦИАЛИСТОМ

Рекомендуем

Вернуться к каталогу

инструкция по применению, аналоги, состав, показания

Лечение следует начинать не позднее 48 ч от появления первых симптомов заболевания.

Длительность применения – не более 5 дней. При длительном применении (свыше 7 дней) возможно обострение хронических сопутствующих заболеваний, у пожилых пациентов с артериальной гипертензией повышается риск развития геморрагического инсульта (за счет входящего в состав препарата ремантадина).

Для формирования постинфекционного иммунитета не рекомендуется применять для лечения детям до 12 лет.

При указаниях в анамнезе на эпилепсию и проводящуюся противосудорож-ную терапию на фоне применения ремантадина повышается риск развития эпилептического припадка.

При приеме возрастает риск развития повреждений печени у больных с алкогольным гепатозом. Искажает показатели лабораторных исследований при количественном определении глюкозы и мочевой кислоты в плазме (парацетамол).

В связи со стимулирующим действием аскорбиновой кислоты на синтез кор-тикостероидных гормонов необходимо следить за функцией надпочечников и АД. Аскорбиновая кислота как восстановитель может искажать результаты различных лабораторных тестов (содержание в крови глюкозы, билирубина, активности «печеночных» трансаминаз и ЛДГ).

Не применять при наличии метастазирующих опухолей.

Опасность передозировки парацетамола выше у больных с алкогольной болезнью печени без цирроза. Необходимо немедленно обратиться к врачу в случае передозировки, даже если пациент чувствует себя хорошо, из-за риска задержки и, как следствие, серьезных повреждений печени.

Нежелательные последствия могут быть сведены к минимуму использованием низкой эффективной дозы в течение самой короткой продолжительности, необходимой для контроля симптомов, а также принимая дозы с пищей.

Во избежание возможного повреждающего действия на печень в период приема препарата не следует употреблять алкоголь.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Пациенты должны воздерживаться от видов деятельности, требующих повышенного внимания, быстрой психической и двигательной реакции (препарат содержит ремантадин).

Противовирусные препараты

Широкий спектр вирусов может поражать дыхательные пути; в целом, их можно разделить на вирусы, первичным местом заражения которых являются дыхательные пути (классические респираторные вирусы, включая грипп, респираторно-синцитиальный вирус [RSV], метапневмовирус человека [hMPV], вирус парагриппа [PIV], риновирус и аденовирус) и вирусы, которые могут оппортунистически поражать дыхательные пути (например, простой герпес [HSV], цитомегаловирус [CMV] и корь).В центре внимания этой статьи находятся противовирусные препараты, направленные против классических респираторных вирусов; отличные обзоры средств для лечения инфекций HSV и CMV можно найти в другом месте. ^{1 , 2 , 3} Тем не менее, значительные усилия вкладываются в новые противовирусные препараты для респираторных вирусов, часто нацеленные на новые цели, комбинации, разработанные для повышения эффективности и снижения появления резистентности, терапевтических антител и иммуномодулирующих средств. агенты, выбранные для ослабления иммунопатологических ответов хозяина; Здесь кратко рассматриваются агенты, находящиеся на продвинутой стадии клинической разработки, а более подробные обзоры можно найти в других источниках. ^{4 , 5 , 6} В настоящее время для лечения респираторных вирусных инфекций одобрено несколько противовирусных препаратов, и большинство из них являются специфическими ингибиторами вирусов гриппа. Появление новых патогенов, таких как коронавирус ближневосточного респираторного синдрома, также привело к усилиям по скринингу для выявления новых терапевтических средств. ^{7 , 8}

Ингибиторы M2

Ионный канал M2 позволяет ионам водорода проникать в вирусную частицу и приводит к высвобождению сегментов РНК в инфицированную клетку.Амантадин (Симметрел) и римантадин (Флумадин) представляют собой симметричные трициклические амины, которые специфически подавляют репликацию вирусов гриппа A в низких концентрациях (<1,0 мкг / мл), блокируя действие этого белка M2. ^{9 , 10 , 11} При использовании против чувствительных штаммов оба агента эффективны от 70% до 90% в предотвращении инфекции и сокращают продолжительность лихорадки и симптомов при использовании для лечения. ^{12 , 13 , 14} Хотя этот класс препаратов специально показан для профилактики и лечения инфекций гриппа A, широко распространенная устойчивость ко всем ингибиторам M2 была зарегистрирована у циркулирующих штаммов гриппа A, и это класс агентов в настоящее время не рекомендуется для профилактики или лечения гриппа. ¹⁵ Перекрестная резистентность к обоим агентам возникает в результате замены отдельных аминокислот в трансмембранной части белка M2. ¹¹ Устойчивый вирус, по-видимому, сохраняет патогенность дикого типа и вызывает заболевание гриппом, неотличимое от болезни, вызываемой чувствительными штаммами.

Оба препарата достигают пикового уровня через 3-5 часов после приема внутрь. ^{16 , 17 , 18} Амантадин и римантадин выпускаются в виде таблеток по 100 мг и сиропа (50 мг / 5 мл).У взрослых обычная доза для лечения или профилактики инфекции гриппа A составляет 100 мг каждые 12 часов для обоих препаратов. Амантадин выводится почками в неизмененном виде, тогда как римантадин подвергается интенсивному метаболизму в печени, прежде чем выводится почками; В результате требуется коррекция дозы при нарушении функции почек. Наиболее частыми побочными эффектами ингибиторов M2 являются незначительные жалобы со стороны центральной нервной системы (беспокойство, трудности с концентрацией внимания, бессонница, головокружение, головная боль и нервозность) и желудочно-кишечные расстройства, которые особенно заметны у пожилых людей и лиц с почечной недостаточностью. ¹⁷ У пациентов, получающих амантадин, могут развиваться антимускариновые эффекты, ортостатическая гипотензия и застойная сердечная недостаточность. Частота побочных эффектов у римантадина ниже, чем у амантадина. ^{17 , 19} Учитывая лекарственные взаимодействия, следует проявлять осторожность при одновременном назначении любого агента с антигистаминными или антихолинергическими препаратами, триметоприм-сульфаметоксазолом, триамтерен-гидрохлоротиазидом, хинином, хинидином, ингибиторами моноаминоксидазы и ингибиторами моноаминоксидазы. . ²⁰

Ингибиторы нейраминидазы

Вирусы гриппа A и B обладают поверхностным гликопротеином с нейраминидазной активностью, который отщепляет концевые остатки сиаловой кислоты от различных гликоконъюгатов и разрушает рецепторы, распознаваемые вирусным гемагглютинином. Эта активность важна для высвобождения вируса из инфицированных клеток, предотвращения скоплений вирусов и распространения вируса в дыхательных путях. ²¹ Осельтамивир (Тамифлю, пролекарство активного карбоксилата), ланинамивир (Инавир), перамивир (Рапиакта, Перамифлю) и занамивир (Реленза) являются аналогами сиаловой кислоты, которые эффективно и специфично ингибируют нейраминидазы гриппа A и B путем конкурентного и обратимого взаимодействия с активным участком фермента. ^{22 , 23} Осельтамивир и занамивир доступны во всем мире, ланинамивир одобрен в Японии, а перамивир одобрен в Китае, Японии, Южной Корее и США.

Ланинамивир

Ланинамивир октаноат (CS-8958) представляет собой пролекарство, которое в дыхательных путях превращается в ланинамивир (R-125489), активный ингибитор нейраминидазы, и сохраняется в концентрациях, превышающих IC ₅₀ (50% ингибирующее действие). концентрация) для большинства нейраминидаз гриппа в течение не менее 240 часов (10 дней) после однократной ингаляции 40 мг. ²⁴ Только 15% препарата всасывается системно после ингаляции. Коррекция дозы не показана при почечной или печеночной недостаточности. Ланинамивира октаноат (CS-8958) в настоящее время одобрен только в Японии для лечения и профилактики инфекции гриппа A и B и доступен в виде ингалятора с 20 мг сухого порошка. Однократная ингаляция 20 мг в день в течение 2 дней рекомендуется для профилактики, тогда как однократная ингаляция 40 мг для лиц старше 10 лет и 20 мг для детей младше 10 лет рекомендуется для лечения.

Ланинамивир был связан с более быстрым временем облегчения гриппа, вызванного инфекциями, вызванными сезонным вирусом h2N1, с заменой h375Y у детей по сравнению со стандартной 5-дневной схемой лечения осельтамивиром, тогда как исследования взрослых показали не меньшую эффективность по сравнению с осельтамивиром у таких пациентов. ^{25 , 26} Ланинамивир демонстрирует аналогичную продолжительность лихорадки у амбулаторных детей по сравнению с пациентами, получавшими занамивир. ^{27 , 28} Среди домашних контактов индексного пациента с гриппом 2 и 3 дня ланинамивира 20 мг в день были связаны с 77% и 78% защитной эффективностью, соответственно, по сравнению с плацебо. ²⁹ Общие побочные эффекты включают тошноту, рвоту, диарею и головокружение. ^{25 , 26} Ланинамивир не был связан со значительным бронхоспазмом или другими респираторными побочными эффектами у пациентов с хроническими респираторными заболеваниями. ³⁰

Осельтамивир

Этиловый эфир осельтамивира для перорального применения хорошо всасывается и быстро расщепляется эстеразами в желудочно-кишечном тракте, печени или крови. Биодоступность активного метаболита, карбоксилата осельтамивира, у ранее здоровых людей оценивается примерно в 80%. ³¹ Период полувыведения из плазмы составляет от 6 до 10 часов, но у пожилых людей он более продолжительный, хотя корректировка дозы обычно не требуется. Применение с пищей, по-видимому, снижает риск желудочно-кишечных расстройств без снижения биодоступности. И пролекарство, и исходное вещество выводятся в основном неизмененными через почки за счет клубочковой фильтрации и секреции анионных канальцев. Дозу следует уменьшить наполовину для пациентов с клиренсом креатинина менее 30 мл / мин и дальнейшее снижение, если клиренс менее 10 мл / мин. ³² Распределение у людей не очень хорошо охарактеризовано, но пиковые уровни бронхоальвеолярного лаважа, жидкости в среднем ухе и синусовой жидкости аналогичны уровням в плазме. ³¹

Осельтамивир показан для профилактики гриппа A и B у пациентов старше 1 года, с дозированием один раз в день, а также для лечения пациентов старше 2 недель, у которых есть гриппа A и B, с дозировкой два раза в день. Осельтамивир доступен только для перорального приема.Осельтамивир выпускается в виде таблеток по 30, 45 и 75 мг, а также в виде белой суспензии со вкусом тутти-фрутти (основание осельтамивира 360 мг для конечной концентрации 6 мг / мл). Утвержденная доза для взрослых для лечения составляет 75 мг два раза в сутки в течение 5 дней, а для профилактики – 75 мг один раз в сутки. Педиатрическая дозировка зависит от веса и указана в . Эффективность профилактики составляет от 84% до 92% для защиты невакцинированных пациентов при назначении в течение от 10 дней до 8 недель. ^{31 , 33} Следует проявлять осторожность при назначении осельтамивира для профилактики у пациентов, перенесших индексный случай, поскольку профилактика связана с появлением резистентных мутантов ³⁴ ; В таких случаях обычно рекомендуется эмпирическая терапия или мониторинг.

Таблица 1

Агенты, используемые для профилактики и лечения гриппа

9016 Осельтамивир ^b

Класс	Препарат	Обычная доза для взрослых a		Состояние корректировки дозы	Рекомендуемая дозировка
Ингибитор M2	Амантадин	100 мг каждые 12 ч	100 мг каждые 12 ч	Возраст 1–9 лет	От 5 мг / кг до максимум 150 мг в 2 приема
				CrCl 30–50 мл / мин	100 мг каждые 24 часа
				CrCl 15–30 мл / мин	100 мг каждые 24 часа
				CrCl 10–15 мл / мин	100 мг каждые неделю
				CrCl 10 мл / мин	100 мг каждые неделю
				Возраст ≥ 65 лет	100 мг каждые 24 часа
	Римантадин	100 мг каждые 12 часов	100 мг каждые 12 часов	Возраст 1–9 лет 90 175	от 5 мг / кг до 150 мг в 2 приема
				CrCl <10 мл / мин	100 мг каждые 24 часа
				Тяжелая печеночная дисфункция	100 мг каждые 24 часа
				Возраст ≥ 65 лет	100 мг каждые 24 часа
Ингибитор нейраминидазы	Ланинамивир	20 мг 1 раз в сутки × 2 дня	40 мг × 1	Возраст <10 лет	20 мг × 1
	75 мг каждые 24 часа	75 мг каждые 12 часов	CrCl <30 мл / мин d	Лечение: 75 мг каждые 24 часа Профилактика: 75 мг через день
			≤15 кг e	30 мг каждые 12 ч (5 мл c )
			15–23 кг e	45 мг каждые 12 ч (7.5 мл c )
			23-40 кг e	60 мг каждые 12 ч (10 мл c )
			> 40 кг e	75 мг каждые 12 ч (12,5 мл c )
			Любой вес, от 2 недель до <1 года	3 мг / кг каждые 12 ч (0,5 мл / кг c )
	Перамивир	NA	300 мг однократно	Для пациентов с тяжелой инфекцией	600 мг 1 раз в сутки в виде однократной или многодозовой схемы
				Дети 6–17 лет	10 мг / кг 1 раз в сутки в течение 5 дней (максимум 600 мг 1 раз в сутки)
				Дети 181 от d до 5 лет	12 мг / кг QD
				CrCl 31–49 мл / мин e	Взрослые: 150 мг QD Возраст 6–17 лет: 2.5 мг / кг QD e Возраст от 180 дней до 5 лет: 3 мг / кг QD
				CrCl 10–30 мл / мин e	Взрослые: 100 мг QD Возраст 6-17 лет: 1,6 мг / кг QD e Возраст от 180 дней до 5 лет: 1,9 мг / кг QD
				CrCl <10 мл / мин	Взрослые: 100 мг в день 1, затем 15 мг QD Возраст 6-17 лет: 1,6 мг / кг в день 1, затем 0,25 мг / кг QD Возраст от 180 дней до 5 лет: 1,9 мг / кг в день 1, затем 0,3 мг / кг
				Прерывистый HD (доза только в дни HD)	≥18 y: 100 мг в день 1, затем 100 мг через 2 часа после HD Возраст 6-17 лет: 1.6 мг / кг в день 1, затем 1,6 мг / кг через 2 часа после HD Возраст от 181 дня до 6 лет: 1,9 мг / кг в день 1, затем 1,9 мг / кг через 2 часа после HD
	Занамивир при вдыхании f	2 вдоха	2 вдоха	Коррекция дозы не требуется	–

Данные Fiore AE, Fry A, Shay D, et al. Противовирусные средства для лечения и химиопрофилактики гриппа – рекомендации Консультативного комитета по практике иммунизации (ACIP).MMWR Recomm Rep 2011; 60: 1–24.

Среди амбулаторных взрослых пациентов с неосложненным гриппом A или B осельтамивир 75 мг два раза в день в течение 5 дней, когда его начали в течение первых 2 дней появления симптомов, ассоциировался с более коротким временем для облегчения неосложненного гриппа (на 29–35 часов короче) и с уменьшение тяжести заболевания, продолжительности лихорадки, времени возвращения к нормальной активности, количества выделений вирусов, продолжительности нарушенной активности и осложнений, приводящих к применению антибиотиков, особенно бронхита, по сравнению с плацебо у ранее здоровых взрослых. ^{13 , 15 , 35} Педиатрические исследования с участием детей в возрасте 2 недель показали, что осельтамивир безопасен и связан со значительным сокращением продолжительности и тяжести заболевания, времени до возобновления полноценной активности и возникновение осложнений, приводящих к применению антибиотиков (особенно острый средний отит). ^{36 , 37 , 38 , 39 , 40} Большая часть существующей литературы по безопасности и эффективности осельтамивира у госпитализированных взрослых и детей предполагает, что среди лиц с таким высоким риском и госпитализированных лиц, есть преимущество в начале противовирусной терапии по крайней мере через 5 дней после появления симптомов, при этом наибольшая польза у пациентов, начатая в течение 48 часов после появления симптомов. ^{41 , 42 , 43 , 44 , 45 , 46} Все исследования у госпитализированных взрослых показывают, что ранняя терапия связана со снижением заболеваемости Осложнения со стороны нижних дыхательных путей, потребность в отделении интенсивной терапии (ОИТ) – уровень ухода, продолжительность заболевания, продолжительность выделения и смертность. ^{13 , 15 , 43 , 44 , 46} Продолжительность терапии не была хорошо изучена, но данные показывают, что более длительная продолжительность терапии (≥10 дней) может быть требуется, особенно у тяжелобольных пациентов и пациентов с пневмонией.Репликация вируса в нижних дыхательных путях не коррелирует с количеством или продолжительностью репликации в верхних дыхательных путях. Удвоение лечебной дозы осельтамивира у госпитализированных пациентов с гриппом, по-видимому, не увеличивает вирусологической эффективности, за исключением, возможно, инфекций гриппа B, или клинической эффективности, хотя в одном рандомизированном контролируемом исследовании в ОИТ сообщалось, что утроение стандартной дозы было связано с ускорением распространения вируса. Удаление РНК из дыхательных путей. ^{47 , 48 , 49} Дозы осельтамивира следует вводить после гемодиализа; Дозирование необходимо корректировать при почечной недостаточности и заместительной почечной терапии (см.).Существуют противоречивые данные об оптимальной дозировке осельтамивира для беременных женщин, при этом некоторые исследования предполагают необходимость более высоких доз (75 мг 3 раза в день), тогда как другие предполагают, что коррекции дозы не требуется. ^{50 , 51 , 52} Текущие руководства рекомендуют лечить беременных женщин с гриппозной инфекцией одним из одобренных ингибиторов нейраминидазы. Рекомендуемая педиатрическая дозировка указана в.

Пероральный осельтамивир обычно хорошо переносится, и в контролируемых клинических испытаниях не было обнаружено серьезной токсичности для органов-мишеней.Осельтамивир вызывает тошноту; дискомфорт в животе; и, реже, рвота у меньшинства пролеченных пациентов, но это можно уменьшить, давая пищу с каждой дозой. Другие нечастые возможные побочные эффекты включают бессонницу, головокружение и лихорадку. Постмаркетинговые отчеты предполагают, что осельтамивир может быть связан, в редких случаях, с кожной сыпью, дисфункцией печени или тромбоцитопенией. Кроме того, были сообщения об аномальных неврологических и поведенческих симптомах, которые в редких случаях приводили к смерти, в основном среди детей; большинство этих сообщений поступило из Японии.Существующие данные свидетельствуют о том, что эти явления более вероятны в результате вторичных инфекций гриппа, чем терапии осельтамивиром. ^{53 , 54} В настоящее время рекомендуется внимательно наблюдать за пациентами на предмет поведенческих аномалий.

На сегодняшний день не выявлено клинически значимых лекарственных взаимодействий, включая исследования с амоксициллином, аспирином и ацетаминофеном. In vitro не происходит взаимодействия с ферментами цитохрома P450, и осельтамивир не влияет на стационарную фармакокинетику обычно используемых иммунодепрессантов. ⁵⁵ Однако пробенецид блокирует канальцевую секрецию и удваивает период полувыведения осельтамивира. Связывание с белками составляет менее 10%.

Перамивир

Перамивир имеет низкую пероральную биодоступность и поэтому доставляется внутривенно. Перамивир достигает исключительно высоких максимальных концентраций (~ 45 000 нг / мл после внутривенной дозы 600 мг) с отличными концентрациями препарата в носовых и глоточных секретах. ⁵⁶ Перамивир выводится преимущественно в неизмененном виде через почечную экскрецию с периодом полувыведения из плазмы от 12 до 25 часов. ^{39 , 57} За пределами США перамивир доступен в растворах по 150 и 300 мг для внутривенного применения, тогда как перамивир доступен в растворах по 200 мг для внутривенного применения в США. Перамивир одобрен в США в качестве инфузии однократной дозы для лечения ранее здоровых взрослых с неосложненным гриппом; Тем не менее, он был изучен для лечения осложненного гриппа у госпитализированных взрослых и является единственной внутривенной терапией, одобренной в настоящее время для лечения гриппа.Плацебо-контролируемые исследования однократной инфузии перамивира от 300 мг до 600 мг были связаны со значительно более коротким временем до облегчения симптомов, значительно более коротким временем до возобновления обычной активности пациентов и более быстрым очищением от вируса. ⁵⁸ Однократная инфузия перамивира от 300 до 600 мг также не уступала пятидневному пероральному осельтамивиру по 75 мг два раза в день в сезон, когда многие вирусы были устойчивы к осельтамивиру в результате мутации h375Y; эти данные ставят под сомнение эффективность перамивира в борьбе с вирусами с мутацией h375Y. ⁵⁹

Перамивир также был исследован в нескольких исследованиях у госпитализированных взрослых и детей, но не одобрен специально для этого показания. Во всех исследованиях использовались многократные дозы перамивира, и полученные данные свидетельствуют о том, что однократная терапия не подходит для тяжелобольных пациентов. В первом исследовании, проведенном в Японии, было рандомизировано 37 пациентов из группы высокого риска (страдающих диабетом или хроническими заболеваниями дыхательных путей или пациентов, получающих препараты, подавляющие иммунную функцию), которые получали 300 или 600 мг перамивира в день в зависимости от продолжительности лечения ( 1–5 дней) на основании клинического улучшения, определяемого как исчезновение лихорадки или суждение главного исследователя или вспомогательного исследователя о том, что дальнейшее введение не требуется. ⁶⁰ Средняя продолжительность симптомов гриппа составила 114,4 часа в группе 300 мг и 42,3 часа в группе 600 мг (отношение рисков [90% доверительный интервал], 0,497 [0,251–0,984]) с аналогичной тенденцией во времени. к разрешению лихорадки. Все последующие исследования были более крупными, рандомизированными, многонациональными исследованиями. В исследовании фазы 2 5 дней приема 200 мг или 400 мг перамивира каждый день сравнивали с пероральным приемом осельтамивира 75 мг два раза в день у госпитализированных взрослых. Наблюдалась тенденция к более быстрому возобновлению обычной активности у пациентов, получавших перамивир, и к большему снижению титров вируса гриппа B в носоглотке, чем у осельтамивира, в течение первых 48 часов. ⁶¹ Мультидозовый режим фазы 3 представлял собой открытое многонациональное рандомизированное исследование, которое было начато во время пандемии A / h2N1 в 2009 г. (октябрь 2009 г. – октябрь 2010 г.) и было разработано для сравнения безопасности и переносимости 2 режимов дозирования перамивир у госпитализированных пациентов. ⁶² Двести тридцать четыре пациента были рандомизированы для получения в течение 5 дней 300 мг перамивира два раза в день или 600 мг перамивира один раз в день. Общее время до клинического разрешения (TTCR) составило 92 часа в группе инфицированных, собирающихся лечить (ITTI), со средним временем 42 часа в группе 300 мг и 166 часов в группе 600 мг.Было отмечено, что пациенты, получавшие схему ITTI в режиме 600 мг, имели более высокую потребность в дополнительном кислороде при рандомизации, более высокий исходный показатель APACHE и более высокую потребность в госпитализации в ОИТ перед рандомизацией, чем субъекты, рандомизированные на схему приема 300 мг, и многомерный анализ показал что разница в TTCR между группами может быть объяснена различиями в тяжести заболевания до рандомизации. Вирусологический ответ, измеренный по взвешенному по времени изменению титра вируса от исходного уровня до 48 часов, составлял -1.51 TCID ₅₀ (средняя инфекционная доза тканевой культуры) / мл без существенной разницы между двумя дозами ( P = 0,65). Кроме того, не наблюдалось различий в лечении в процентном соотношении субъектов, у которых оставались положительные результаты культивирования или полимеразной цепной реакции обратной транскрипции через 48, 72 и 96 часов после начала лечения. Второе исследование фазы III представляло собой двойное слепое рандомизированное исследование, проведенное с сентября 2009 г. по ноябрь 2012 г., в нем приняли участие 338 пациентов. ⁶³ Пациенты были рандомизированы для получения перамивира или стандартного лечения в соотношении 2: 1.Только 121 пациент был подтвержден гриппом и не получал NAI (ингибитор нейраминидазы) в рамках Standard of Care (SOC) (группа ITTI – non-NAI) и был рандомизирован в группу плацебо (n = 43) или перамивир (n = 78). и 217 пациентов с подтвержденным гриппом получали NAI как часть SOC (группа ITTI-NAI) и были рандомизированы на плацебо (n = 73) или перамивир (n = 144). Следует отметить важные различия между группой ITTI-non-NAI и группой ITTI-NAI, а именно более низкий средний индекс массы тела (24,7 против 29.1 кг / м ² ) и более низкий уровень вакцинации против гриппа (5% против 23%) в группе ITTI-non-NAI. Кроме того, у пациентов с SOC без NAI была более короткая продолжительность симптомов (32% против 48% симптомов> 48 часов), они реже курили (13% против 23%), имели ненормальные рентгенограммы грудной клетки на исходном уровне (27% против 45 %), требуют дополнительного кислорода (26% против 36%) или имеют измеряемые титры вируса на исходном уровне (31% против 50%). После промежуточного анализа исследование было прекращено из-за бесполезности. Субъекты, получавшие перамивир, в популяции без NAI SOC показали скромные, но не статистически значимые ( P =.97), улучшение TTCR по сравнению с субъектами, получавшими только SOC (42,5 против 49,5 часов), с аналогичными результатами, наблюдаемыми в популяции NAI SOC (перамивир против плацебо, 41,8 против 48,9 часа; P = 0,74).

Крупнейшее педиатрическое исследование было многоцентровым, открытым, неконтролируемым исследованием во время пандемии A / h2N1 2009 года. ⁶⁴ Сто шесть педиатрических субъектов в возрасте от 125 дней до 15 лет с подтвержденным гриппом A / h2N1 получали внутривенную инфузию перамивира в дозе 10 мг / кг (максимум 500 мг) один раз в день, клинический ответ, нежелательные явления и фармакокинетика были оценены. оценен.Среднее время до исчезновения лихорадки составляло 20,6 часа, время до исчезновения симптомов составляло 29,1 часа, и у 92,9% пациентов наблюдался клиренс вируса к 6-му дню лечения. Следует отметить, что время TTCR в этом педиатрическом исследовании было короче, чем время, отмеченное в исследованиях на взрослых. Взятые вместе, эти результаты предполагают, что внутривенный перамивир, вероятно, имеет такую ​​же эффективность, что и пероральный осельтамивир, и может рассматриваться как альтернатива пероральной терапии у пациентов, которые не могут принимать пероральную терапию или у которых пероральная абсорбция находится под вопросом.

Поскольку перамивир выводится почками, дозировку необходимо корректировать в зависимости от функции почек (см.). ^{65 , 66} Имеются ограниченные данные для определения дозировки перамивира у детей, особенно среди новорожденных. ⁶⁵ При нарушении функции печени коррекции дозы не требуется. К признанным нежелательным явлениям, связанным с приемом перамивира, относятся диарея, тошнота, рвота и снижение количества нейтрофилов; другие менее распространенные побочные эффекты, наблюдаемые в исследованиях на сегодняшний день, включают головокружение, головную боль, сонливость, нервозность, бессонницу, чувство возбуждения, депрессию, кошмары, гипергликемию, гипербилирубинемию, повышение артериального давления, цистит, отклонения электрокардиограммы, анорексию и протеинурию. ⁶⁷

Занамивир

Пероральная биодоступность занамивира низкая (<5%), и в большинстве клинических испытаний использовалась интраназальная доставка или ингаляция сухого порошка. После вдыхания сухого порошка примерно от 7% до 21% откладывается в нижних дыхательных путях, а остальная часть - в ротоглотке. ^{68 , 69} Средние концентрации занамивира составляют более 1000 нг / мл в индуцированной мокроте через 6 часов после ингаляции и остаются определяемыми до 24 часов.Пиковая концентрация в плазме в среднем составляет 46 мкг / л после однократного вдыхания 16 мг занамивира. Запатентованное ингаляторное устройство для доставки занамивира приводится в действие с помощью дыхания и требует сотрудничества со стороны пациента. ⁷⁰

Занамивир при внутривенном введении демонстрирует линейную кинетику дозирования, а объем распределения приблизительно эквивалентен объему внеклеточной воды (16 л). ⁶⁸ Внутривенный занамивир обеспечивает высокие пиковые концентрации в плазме (~ 35 000 нг / мл после дозы 600 мг у взрослых). ⁷¹ Девяносто процентов препарата выводится в неизмененном виде с мочой с периодом полувыведения около 2 часов. Клиренс занамивира при внутривенном введении сильно коррелирует с функцией почек. ⁷² Занамивир одобрен для профилактики и лечения острого неосложненного гриппа у взрослых и детей в амбулаторных условиях и доставляется путем ингаляции с помощью запатентованного устройства, активируемого дыханием (Diskhaler). Обычная доза лечения для взрослых составляет 2 ингаляции (10 мг) два раза в день в течение 5 дней и один раз в день в течение 10 дней для профилактики.Внутривенный занамивир в настоящее время доступен только в случаях сострадания.

Ингаляционный занамивир один раз в день в течение от 10 дней до 4 недель эффективен в профилактике лабораторно подтвержденного симптоматического гриппа от 79% до 84%. ⁶⁹ Занамивир показан для лечения неосложненного острого заболевания, вызванного вирусами гриппа A и B, у взрослых и педиатрических пациентов в возрасте 7 лет и старше, у которых симптомы проявляются не более 2 дней. ¹⁵ Ингаляционный занамивир у взрослых неизменно показывает, что симптомы гриппа выводятся из строя по крайней мере на 1 день меньше, и в большинстве исследований было обнаружено уменьшение количества ночей с нарушенным сном, времени до возобновления нормальной активности и использования симптомов. лекарства облегчения. ^{13 , 15} Аналогичные терапевтические преимущества также были показаны у детей в возрасте от 5 до 12 лет. ⁷³ Занамивир также был связан с 40% снижением осложнений гриппа со стороны нижних дыхательных путей, приводящих к применению антибиотиков, особенно бронхита и пневмонии. ⁷⁴ Занамивир в целом хорошо переносится и эффективен при лечении гриппа у пациентов с легкой и умеренной астмой или, реже, с хронической обструктивной болезнью легких. ^{74 , 75}

Занамивир для внутривенного введения находится на продвинутой стадии клинических исследований и применялся у тяжелобольных пациентов с гриппом, особенно с подозреваемыми вариантами устойчивости к осельтамивиру. Большинство случаев применения занамивира для внутривенных инъекций в условиях неотложной медицинской помощи приходилось на пациентов, у которых не было клинических проявлений другой противовирусной терапии, при этом не менее 25% пациентов имели доказанную или клинически подозреваемую резистентность к осельтамивиру; 10,5% пациентов умерли. ⁷⁶ Исследование фазы 2 с участием тяжелобольных пациентов с пандемией h2N1 2009 показало, что лечение было связано со значительными противовирусными эффектами, даже несмотря на то, что терапия была начата в среднем через 4,5 дня после появления симптомов. У пациентов с гриппом, выявленным в первоначальной выборке, 2 дня терапии были связаны со снижением вирусной нагрузки в среднем на 1,42 log ₁₀ копий на миллилитр. ⁷¹ Не было выявлено тенденций в отношении параметров безопасности, связанных с наркотиками. 14-дневная и 28-дневная летальность от всех причин составили 13% и 17% соответственно. ⁷¹ Исследование фазы 3, сравнивающее внутривенное введение занамивира и осельтамивира внутрь госпитализированным взрослым, было недавно завершено, но на момент написания статьи результаты отсутствуют.

Коррекция дозы не требуется при почечной или печеночной дисфункции. Определенным группам населения, особенно очень молодым, слабым пациентам или пациентам с когнитивными нарушениями, может быть трудно использовать систему доставки лекарств. ⁷⁰ Занамивир для внутривенного введения требует корректировки дозы при почечной недостаточности. Все пациенты должны получить начальную ударную дозу 600 мг.Поддерживающая доза и интервал между дозами сокращаются при ухудшении функции почек, и ее следует дозировать в соответствии с обновленными инструкциями, предоставленными с лекарством для сострадательного использования. ^{71 , 72}

Местно применяемый занамивир обычно хорошо переносится в контролируемых исследованиях, в том числе с участием пациентов с астмой и хронической обструктивной болезнью легких. ⁷⁵ Постмаркетинговые отчеты показывают, что бронхоспазм может быть необычной, но потенциально серьезной проблемой, особенно у пациентов с острым гриппом и основным реактивным заболеванием дыхательных путей. ¹⁵ Отдельные сообщения о госпитализации и летальных исходах указывают на то, что таким пациентам следует с осторожностью применять ингаляционный занамивир. ¹⁵ Имеющийся в настоящее время ингаляционный состав не может использоваться у пациентов на аппаратах ИВЛ, поскольку сообщалось о закупорке фильтров и смерти пациентов. Одно рандомизированное контролируемое исследование с участием амбулаторных взрослых показало, что комбинация ингаляционного занамивира и перорального осельтамивира была менее эффективной, чем монотерапия осельтамивиром. ⁷⁷ Занамивир не связан с тератогенными эффектами в доклинических исследованиях (категория беременности C Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США) и должен рассматриваться в качестве альтернативы беременным женщинам с доказанным гриппом. ¹⁵

Рибавирин

Рибавирин (Виразол, Ребетол) – аналог гуанозина с широким спектром противовирусной активности, включая вирусы гриппа, RSV и вирусы парагриппа. Рибавирин быстро фосфорилируется внутриклеточными ферментами, а трифосфат ингибирует активность РНК-полимеразы вируса гриппа и конкурентно ингибирует гуанозинтрифосфат-зависимое 5′-кэпирование матричной РНК вируса гриппа. Кроме того, рибавирин истощает клеточные пулы гуанина ^{78 , 79} и может подавлять репликацию вируса за счет летального мутагенеза.Пероральный рибавирин имеет биодоступность от 33% до 45% у взрослых и детей и достигает максимальной концентрации в плазме 0,6 мкг / мл через 1-2 часа после приема дозы 400 мг у взрослых. Рибавирин имеет короткую начальную (0,3–0,7 часа) и длительную конечную (18–36 часов) фазы полувыведения и выводится через метаболизм в печени и почечный клиренс. ⁸⁰ После введения аэрозоля уровни в плазме увеличиваются с воздействием и составляют от 0,2 до 1 мкг / мл. Дыхательные выделения имеют уровни до 1000 мкг / мл, которые снижаются с периодом полураспада, равным 1.От 4 до 2,5 часов.

Рибавирин выпускается в 3-х формах: пероральном (одобрен для комбинированного применения при гепатите С), внутривенном (исследуется в США) и аэрозольной форме. ВНИМАНИЕ !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! Рибавирин для аэрозолизации доступен в виде раствора 6 г / 100 мл, который разбавляется до конечной концентрации 20 мг / мл и доставляется аэрозолем с мелкими частицами в течение 12–18 часов с помощью запатентованного устройства (небулайзер SPAG-2). В некоторых исследованиях более высокая концентрация аэрозольного раствора (60 мг / мл) давалась в течение 2 часов 3 раза в день и, по-видимому, хорошо переносилась. ⁸¹ Рибавирин также выпускается в таблетках по 200 мг и стерильном растворе для инъекций.

Аэрозоль рибавирина в настоящее время показан для лечения тяжелого RSV у детей. Испытания аэрозольного рибавирина для лечения тяжелой инфекции RSV у младенцев не показали стойкого влияния на продолжительность госпитализации, смертность или легочные функции. ¹³ Текущие руководящие принципы рекомендуют, чтобы аэрозольный рибавирин использовался при лечении младенцев и детей раннего возраста с высоким риском, определяемых врожденными пороками сердца, хроническими заболеваниями легких, состояниями иммунодефицита, недоношенностью и возрастом менее 6 недель, а также госпитализированные с тяжелым заболеванием. ¹³ Аэрозольный рибавирин показал минимальную эффективность при лечении гриппа у госпитализированных детей. ⁸²

Рибавирин также изучался для лечения инфекций, вызванных RSV и вирусом парагриппа, у пациентов с ослабленным иммунитетом. Внутривенный рибавирин, по-видимому, неэффективен для снижения смертности, связанной с RSV, у пациентов с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (HSCT) с пневмонией, связанной с RSV; может быть польза для реципиентов трансплантата легких. ⁸³ Аэрозольный рибавирин может принести пользу отдельным группам пациентов с менее тяжелым заболеванием RSV.Выживаемость улучшалась, когда лечение начиналось до респираторной недостаточности или когда инфекция ограничивалась верхними дыхательными путями. ⁸⁴ Наблюдательные исследования показывают, что комбинированная терапия антителами (внутривенный иммуноглобулин, РеспиГам или паливизумаб) кажется более эффективной, особенно если ее начать до тяжелого респираторного дистресса. ⁸⁴ Рибавирин для перорального применения с переменным успехом был опробован при лечении RSV. ⁸⁵ При лечении вируса парагриппа у реципиентов трансплантата костного мозга в двух сериях случаев было обнаружено, что аэрозольный рибавирин не смог улучшить 30-дневную смертность или сократить продолжительность репликации вируса по сравнению с отсутствием лечения. ⁸⁶ Четко не доказано, что рибавирин обладает устойчивой клинической активностью для лечения аденовирусных инфекций, и не рекомендуется для этого показания. ⁸⁷

Системный рибавирин противопоказан пациентам с клиренсом креатинина менее 50 мл / мин, а для пациентов младше 10 лет дозу следует уменьшить на одну треть. Коррекция дозы необходима при значительном снижении гематокрита, и прием препарата следует отменить, если уровень гемоглобина снижается до менее 8.5 г / дл. Системный рибавирин может вызвать дозозависимую внесосудистую гемолитическую анемию и, в более высоких дозах, подавление высвобождения эритроидных элементов костным мозгом. Рибавирин в форме аэрозоля может вызвать бронхоспазм, легкое раздражение конъюнктивы, сыпь, психологический стресс при введении в кислородной палатке и (редко) острую водную интоксикацию. Болюсное внутривенное введение может вызвать озноб. При сочетании рибавирина с зидовудином может возникнуть антагонизм обоих препаратов. Рибавирин противопоказан беременным женщинам и мужчинам-партнерам беременных женщин из-за тератогенности препарата.Следует избегать беременности во время терапии и в течение 6 месяцев после завершения терапии как у пациенток, так и у женщин-партнеров пациентов-мужчин, принимающих рибавирин (категория беременности X).

Комбинированная терапия

Комбинированная терапия была изучена с использованием различных комбинаций противовирусных препаратов и дополнительных методов лечения с надеждой на улучшение противовирусной активности, улучшение клинических исходов и снижение риска развития устойчивости к противовирусным препаратам при гриппе. ⁹⁵ Имеются данные о синергии или аддитивных эффектах in vitro с осельтамивиром и амантадином; осельтамивир и фавипиравир; перамивир и римантадин; перамивир и осельтамивир; и тройная комбинация амантадина, рибавирина и осельтамивира. ^{95 , 96 , 97 , 98 , 99} В исследовании комбинации перорального римантадина и распыленного занамивира в эпоху вирусной чувствительности к ингибиторам M2 с тенденциями к более быстрому разрешению кашля и меньшему риску возникновения устойчивости к адамантану. ¹⁰⁰ Комбинация осельтамивира и плазмы выздоравливающего или гипериммунного глобулина снижает смертность по сравнению с пациентами, получавшими только осельтамивир. ^{95 , 101} Исследование осельтамивира, сиролимуса и кортикостероидов также было связано со снижением смертности среди пациентов в критическом состоянии. ¹⁰² Было обнаружено, что тройная комбинация амантадина, рибавирина и осельтамивира имеет аналогичные PK (фармакокинетики) для каждого отдельного противовирусного препарата во время монотерапии после однократной дозы и может безопасно вводиться пациентам с ослабленным иммунитетом; дополнительные клинические исследования этой тройной комбинации в настоящее время продолжаются ({“type”: “клиническое испытание”, “attrs”: {“text”: “NCT01227967”, “term_id”: “NCT01227967”}} NCT01227967).Аналогичным образом изучалась комбинация осельтамивира и нитазоксанида; на момент написания исследование завершено, но результаты не были обнародованы ({“type”: “клиническое испытание”, “attrs”: {“text”: “NCT01610245”, “term_id”: “NCT01610245”} } NCT01610245). Несмотря на их теоретические преимущества, оптимальное использование комбинированной терапии все еще исследуется. ⁹⁵ Аналогичным образом, комбинации терапии, обычно рибавирин плюс препараты антител, также изучались для лечения RSV и вируса парагриппа у пациентов с ослабленным иммунитетом.Для RSV самая низкая скорость прогрессирования заболевания нижних мочевых путей и самая низкая смертность наблюдалась при комбинации аэрозольного рибавирина и препарата антител (иммуноглобулина RSV, внутривенного иммуноглобулина или паливизумаба). ⁸⁴

Амантадин может спасти жизнь при тяжелой форме гриппа A | Клинические инфекционные болезни

РЕДАКТОРУ – И амантадин, и римантадин использовались для профилактики и лечения гриппа A, и оба они неэффективны против гриппа B.Устойчивость к амантадину или римантадину может возникнуть во время лечения, если в белке M2 происходит точечная мутация одной аминокислоты. Из-за широко распространенной резистентности в 2006 г. некоторые высказали предположение, что амантадин и римантадин не следует использовать для профилактики или терапии гриппа A [1].

Конечно, большое беспокойство вызывает возможность того, что высоковирулентный штамм вируса гриппа А вызовет следующую пандемию гриппа. В последнее время в Азии заражение высоковирулентным штаммом вируса гриппа А, вирусом птичьего гриппа (H5N1), часто приводило к летальному исходу.Многие смертельные случаи произошли среди пациентов, получавших осельтамивир, ингибитор нейраминидазы. Без амантадина, римантадина или осельтамивира терапевтические возможности при пандемии птичьего гриппа ограничены, а смертность может быть чрезвычайно высокой.

Принято считать, что в случае птичьего гриппа или тяжелой пандемии гриппа А будет меньше смертей, чем во время пандемии 1918 года, благодаря лучшим возможностям медицинской поддержки (например, аппаратов ИВЛ и антибиотиков). Однако не принято во внимание, что большинство смертельных случаев во время пандемии гриппа 1918 года было вызвано только воздействием вирусного гриппа, а не вторичной бактериальной пневмонией.Хотя молодые люди и пожилые люди пострадали от пандемии гриппа 1918 года, пик смертности пришелся на здоровых молодых людей. Молодые люди, заболевшие гриппом, быстро умерли от геморрагического трахеобронхита / пневмонита и гипоксемии, вызванной гриппом. Тяжелая гриппозная пневмония возникает в результате нарушения диффузии кислорода, проявляющегося тяжелой гипоксемией и повышенным градиентом A-a (> 30). Пациенты с гриппом не могут адекватно насыщаться кислородом, становятся синюшными и умирают от гипоксемии – часто в течение 48–72 часов после начала инфекции.Основным фактором смертности от гриппа А является тяжесть геморрагического трахеобронхита / пневмонита и гипоксемии [2–4]. Даже в недавнем опыте инфицирования вирусом гриппа большинство смертей было вызвано не наложенной бактериальной пневмонией, а только гриппом [5–8]. Некоторые смертельные случаи, связанные с гриппом, были вызваны энцефалитом или миокардитом.

Большинство клиницистов не знают, что амантадин имеет 2 механизма действия против гриппа A. Противовирусные свойства амантадина хорошо известны, но возникающая резистентность ограничивает его противовирусные эффекты.Однако следует помнить, что фармакологическое действие амантадина, независимо от его противовирусной активности, увеличивает дилатацию периферических дыхательных путей, что приводит к улучшению оксигенации [9]. Поскольку гипоксемия является основным фактором смертности от гриппа А, амантадин – единственный доступный противовирусный препарат, улучшающий оксигенацию. Эффект амантадина на дилатацию периферических дыхательных путей и улучшение оксигенации может спасти жизнь в случаях тяжелого гриппа А [10].

В случае пандемии птичьего гриппа некоторые предлагают накапливать запасы осельтамивира, а не амантадина из-за потенциальной устойчивости к амантадину.По опыту, осельтамивир имел ограниченную эффективность против птичьего гриппа в 2005–2006 годах в Азии. До появления вакцины против птичьего гриппа осельтамивир следует продолжать вводить в обычных или высоких дозах, но это может быть неэффективным [7]. Поскольку фармакологические эффекты амантадина на функцию периферических дыхательных путей и оксигенацию не зависят от его противовирусных свойств (и, следовательно, не зависят от устойчивости к противовирусным препаратам), амантадин следует применять у взрослых для усиления функции дистальных дыхательных путей и оксигенации; этот эффект может спасти жизнь в случаях тяжелого птичьего гриппа и гриппа А.

Благодарности

Возможный конфликт интересов . B.A.C .: конфликтов нет.

Список литературы

1“ и др.

Устойчивость к адамантану вирусов гриппа А, выделенных в начале сезона гриппа 2005–2006 гг. В США

,

JAMA

,

2006

, vol.

295

(стр.

891

–

4

) 2.

Грипп: исторические аспекты эпидемий и пандемий

,

Infect Dis Clin North Am

,

2004

, vol.

18

(стр.

141

–

55

) 3“ и др.

Трахеобронхиальный ответ при гриппе человека

,

Arch Intern Med

,

1961

, vol.

108

(стр.

376

–

88

) 4,.

Общие аспекты патологии и патогенеза гриппа человека

,

Am Rev Respir Dis

,

1961

, vol.

83

(стр.

84

–

9

) 5“ и др.

Атипичный птичий грипп (H5N1)

,

Emerg Infect Dis

,

2004

, vol.

10

(стр.

1321

–

4

) 6“ и др.

Смертельный птичий грипп (H5N1) у ребенка с диареей с последующей комой

,

N Engl J Med

,

2005

, vol.

352

(стр.

686

–

91

) 7“ и др.

Птичий грипп A (H5N1) у 10 пациентов во Вьетнаме

,

N Engl J Med

,

2004

, vol.

350

(стр.

1179

–

88

) 8“ и др.

Гистопатологические и иммуногистохимические особенности фатальной инфекции вируса гриппа у детей в сезоне 2003–2004 гг.

,

Clin Infect Dis

,

2006

, vol.

43

(стр.

132

–

40

) 9.

Токсикологические и фармакологические свойства гидрохлорида амантадина

,

Toxicol Appl Pharmacol

,

1969

, vol.

15

(стр.

642

–

65

) 10,,, et al.

Влияние амантадина на патологии периферических дыхательных путей при гриппе

,

Ann Intern Med

,

1976

, vol.

85

(стр.

177

–

82

)

© 2006 Американское общество инфекционных болезней.

Ортомиксовирусов

Ортомиксовирусы

Грипп A, B & C

03.04.13

А и B вызывают заболевание у людей, C заражает людей, но не вызывает болезни

А также часто заражает животных

B инфицирует только людей и вызывает менее серьезные симптомы

-РНК вирусы-значит они зашиты

Очень похож на парамиксовирусы, за исключением того, что геном сегментирован на

8 сегменты-кодирование 10 товаров

Имеют HA-роль в прикреплении и сплав

Нейраминидаза расщепляет сиал кислота молекул хозяина

И HA, и N существуют как тримеры

Орто поступает через яму с покрытием формирование.

Инфекция и тиражирование –

Прикрепить для размещения сиаловой кислоты гемагглютинином

Взятые в эндоцитарном пузырьке

Уменьшение в pH вызывает конформационные изменения HA, что способствует слиянию

вирусной оболочки со стенкой пузырька

M ₂ (только для типа A) способствует дальнейшему подкислению, что позволяет
диссоциации НЧ из матрикса и РНК

Геном выпущен в цитоплазму

РНК мигрирует в ядро, где происходит транскрипция (мРНК и кДНК)

мРНК возвращается в цитоплазму для трансляции

Репликация использование шаблона + цепи происходит в ядре

Высокая концентрации NP переместят производство к кДНК

НП, г. PA, PB ₁ и PB ₂ мигрируют в ядро ​​и прикрепляются к -РНК сегменты

ГА, NA и M ₂ проходят через эндоплазматический ретикулум для поверхностной экспрессии

Матрица белковые линии внутри клетки

Сборка и окулировка – не очень эффективна из-за случайного набора сегментов

Желудок грипп обычно представляет собой ротавирус, энтеровирус или аденовирус

симптомов включают тяжелое недомогание, лихорадку, миалгию, боль под грудиной, светобоязнь

Банка привести к бактериальной или вирусной пневмонии

Причины потеря реснитчатой ​​ткани в URT

Хост ответ, направленный против молекул HA и NA

Оба претерпевают генетические дрейфующие тонкие мутации

Иногда пройти генетический сдвиг – быстро только в A

Обозначение –

Там известны 15 серотипов гемагглютинина и 9 серотипы нейраминидазы

Эти могут встречаться в случайных комбинациях (некоторые встречаются гораздо чаще, чем другие)

Включает тип вируса; место, месяц и год первоначальной изоляции; специфические типы гемагглютинина и нейраминидазы, если известны

A / Bangkok / 1/79 (h4N2)

B / HongKong / 2/83 (h3N1)

A / HongKong / 7/03 (H5N1)

Хост специфичность, коинфекция и антигенный сдвиг

Специфичность хозяина определяется связыванием сиаловой кислоты НА

Одна аминокислота, кажется, определяет специфичность

Если HA aa 226 является лейцином, человек может быть заражен

Если HA aa 226 представляет собой глутамин, птицы могут быть инфицированы

Свиньи могут быть заражены оба

Коинфекция происходит при заражении одной клетки с двумя разными вирусами

Обычно свиньи, инфицированные вирусами человека и птиц

Позволяет генетическая перестройка и генетический сдвиг

Генетический Смена –

Результат сегментированного генома и упаковки

Ассоциированный с эпидемиями

Резко за короткое время появляется другой вирус

Профилактика и лечение

Вакцина произведена ежегодно на основе трех наиболее вероятных серотипов

Очень молодые и очень старые должны быть вакцинированы

Те посередине необходимо сбалансировать риск / выгоды

Рука умывание во время сезона гриппа

Вирус очень лабильна и станет неинфекционной в течение 2 часов

Часто мытье рук уменьшит передачу с поверхностей

Лечение-

Амантадин и римантадин

Запретить способность M2 снижать pH

мая эффекты ионных каналов

Тамифлю и Занамивир подавляют активность нейраминдазы

Занамивир – это ингаляционный, Тамифлю принимают внутрь

Оба уменьшить тяжесть и продолжительность инфекции

Должен принимать в течение первых 12 часов после появления симптомов

Птичий грипп

Переплет сродство к SA 2,3 галлонов, а не к SA 2,6 галлонов у птичьих штаммов

штаммов от инфицированных людей демонстрируют мутации, позволяющие связываться с SA 2,6 Gal

Уже устойчива к амантадину и римантадину

01.05.05 Президент подписал распоряжение о введении строгих карантинных мер в случае штаммов способные вызвать пандемию гриппа, пришли к U.С.

вакцин | MedPage сегодня

10 октября 2007 г.

IDSA: более пожилые пациенты с гепатитом В сообщают о нескольких сексуальных партнерах

САН-ДИЕГО. Пациенты старшего возраста составляют растущую долю тех, кто инфицирован гепатитом В, и все больше из них сообщают о наличии нескольких половых партнеров как фактора риска, сообщил здесь исследователь из CDC.

9 октября 2007 г.

IDSA: новая вакцина против ВГВ превосходит обычную вакцину для пожилых людей

SAN DIEGO – вакцина, созданная из поверхностного антигена гепатита B, связанного с иммуностимулятором, привела к более быстрым и устойчивым иммунным ответам и большей серопротекции у пожилых пациентов по сравнению с традиционной вакциной, согласно результатам исследования фазы III, о котором здесь сообщается.

4 октября 2007 г.

Комбинированная вакцина признана безопасной и эффективной для младенцев

Рочестер, штат Нью-Йорк – Комбинированная вакцина, которая добавляет гепатит В и полиомиелит к стандартной вакцине АКДС (дифтерии, столбняка, коклюша), оказалась безопасной и такой же иммуногенной, как и обычные пять отдельных прививок, согласно исследованию 22 центров.

3 октября 2007 г.

Больше данных о снижении смертности от прививок от гриппа у пожилых людей, но дебаты продолжаются

МИННЕАПОЛИС. Несмотря на сохраняющиеся вопросы, вакцинация против гриппа снижает риск госпитализации и смертности пожилых людей.

26 сентября 2007 г.

Отсутствие связи между тимеросалом в вакцинах и нейропсихологическим вредом

АТЛАНТА – Дети, которым десять лет назад вводили вакцины, содержащие тимеросал, не показали причинного снижения нейропсихологических исходов к возрасту от 7 до 10 лет, как обнаружили исследователи CDC.

24 сентября 2007 г.

Поставки вакцины от гриппа восстанавливаются, а показатели иммунизации – нет

АТЛАНТА – Показатели вакцинации против гриппа не восстановились после повсеместного дефицита вакцин в сезоне гриппа 2004-2005 гг., Сообщили следователи CDC.

21 сентября 2007 г.

ICAAC: вакцина против коклюша, введенная при рождении, усиливает иммунный ответ

ЧИКАГО – Младенцы, вакцинированные против коклюша при рождении, имеют мощный иммунный ответ, который превосходит иммунитет, наблюдаемый у детей, вакцинированных по обычному графику, сказал здесь исследователь.

20 сентября 2007 г.

ICAAC: дневной уход стал безопаснее благодаря вакцинам

Исследователи заявили, что ЧИКАГО – американские детские сады – долгое время считавшиеся детским пулом патогенов – безопаснее, чем когда-либо, благодаря новым вакцинам.

30 августа 2007 г.

CDC обнаружил, что подростки отстают в иммунизации

АТЛАНТА – Американские дети получают прививки, но подростки отстают, согласно CDC.

24 августа 2007 г.

Универсальная вакцинация против ВПЧ требует большего, чем вакцина

БРИСТОЛ, Англия – Для всеобщей вакцинации девочек младшего возраста от вируса папилломы человека разработка вакцины была лишь первым шагом к широкомасштабной профилактике рака.

22 августа 2007 г.

Персонализированная вакцина против рака молочной железы, безопасная на раннем этапе испытаний

САН-ФРАНЦИСКО. Персонализированная терапевтическая вакцина против рака груди была безопасной и хорошо переносимой при испытании на 18 женщинах с метастатическим заболеванием, сверхэкспрессирующим HER-2, сообщили здесь исследователи.

17 августа 2007 г.

CDC отмечает прогресс в достижении целей иммунизации детей

АТЛАНТА – Согласно исследованию CDC, большинство штатов выполнили национальные цели вакцинации детей в детских садах в 2006-2007 учебном году.

16 августа 2007 г.

Стратегия сохранения антигенов может повысить доступность вакцины от птичьего гриппа

ГЕНТ, Бельгия – Производство вакцины против птичьего гриппа может значительно увеличиться с использованием стратегии сохранения антигена, которая увеличивает уровни нейтрализующих антител, сообщают здесь исследователи.

14 августа 2007 г.

Вакцина против ВПЧ не вылечит уже существующую инфекцию

РОКВИЛЛ, штат Мэриленд – Бивалентная вакцина, которая защищает от заражения вирусом папилломы человека, не влияет на клиренс ВПЧ у женщин с ранее существовавшими инфекциями и не должна рассматриваться как средство лечения.

13 августа 2007 г.

Обычная дородовая помощь с низким уровнем послеродового обучения вакцинации

БАЛТИМОР – О необходимости послеродовой иммунизации, по-видимому, уделяют второстепенное внимание в дородовой помощи.

7 августа 2007 г.

Дети с недостаточным страхованием не получают рекомендуемые вакцины

БОСТОН. Миллионы детей не могут быть защищены от менингококковых или пневмококковых инфекций, потому что в частных страховых планах, а также в государственных и федеральных правительствах есть пробелы в охвате вакцинами.

6 августа 2007 г.

Защита от гепатита В может быть недолговечной

АТЛАНТА. Двое подростков из пяти, получивших первую дозу вакцины против гепатита В в новорожденных, имели признаки ослабления иммунитета к 14 годам.

18 июля 2007 г.

ВИЧ-инфицированному ребенку может потребоваться повторная вакцинация от кори

БАЛТИМОР. Возможно, потребуется повторить вакцинацию против кори у ВИЧ-инфицированных детей, поскольку изначально сильный иммунный ответ может ослабнуть в течение нескольких лет.

22 июня 2007 г.

Комитет по вакцинам рекомендует двухкратную вакцинацию против ветряной оспы

АТЛАНТА – вакцину против ветряной оспы следует вводить по схеме из двух доз: первая доза – в возрасте от 12 до 15 месяцев, а вторая – в возрасте от четырех до шести лет.

22 июня 2007 г.

ВАРИАНТ VI: Двустворчатая вакцина для птиц

ТОРОНТО. Если птичий грипп может вызвать пандемию среди людей, одна из возможных стратегий – вакцинировать птиц.

21 июня 2007 г.

ВАРИАНТ VI: Система наблюдения отслеживает эффективность вакцины против гриппа у детей

ТОРОНТО. Для более точной количественной оценки эффективности вакцины против гриппа у детей новая сеть эпиднадзора может предоставить последовательные и потенциально ценные оценки, сказал здесь исследователь CDC.

20 июня 2007 г.

ВАРИАНТ VI: Вакцинный адъювант может работать при пандемии птичьего гриппа

TORONTO – экспериментальный масляно-водный адъювант для вакцин против гриппа, испытанный в сочетании с вакциной против птичьего гриппа, безопасен, сказал здесь исследователь.

17 мая 2007 г.

Вакцина против ВПЧ также защищает от рака вульвы и влагалища

ХЕЛЬСИНКИ, Финляндия – Вакцина против вируса папилломы человека (ВПЧ) Гардасил, разработанная для предотвращения рака шейки матки, также блокирует предраковые поражения вульвы и влагалища, говорят исследователи.

16 мая 2007 г.

Связь между тимеросалом и аутизмом снижена в исследовании RhIg

КОЛУМБИЯ, Миссури. Пренатальное воздействие ртутьсодержащего консерванта тимеросала в Rh-иммуноглобулине (RhIg) не увеличивает риск расстройства аутистического спектра у ребенка, заявили здесь исследователи.

9 мая 2007 г.

Вакцина против ВПЧ эффективна через три года

СИЭТЛ. Вакцина против четырехвалентного вируса папилломы человека (ВПЧ) (Гардасил) почти на 100% эффективна в предотвращении заболевания от двух основных штаммов, вызывающих рак, сообщается в двух исследованиях, спонсируемых промышленностью.

9 мая 2007 г.

Вирус папилломы человека связан с раком горла

БАЛТИМОР – Вирус папилломы человека, который, как известно, вызывает ряд аногенитальных раковых заболеваний, также связан с резко повышенным риском некоторых видов рака горла, по мнению исследователей.

7 мая 2007 г.

AGS: бустер вакцины против опоясывающего лишая появится через четыре года

СИТТЛ. Иммуногенность живой аттенуированной вакцины против опоясывающего лишая (Zostavax) – в отличие от герпеса – не навсегда, как показывают постмаркетинговые данные.

3 мая 2007 г.

AAN: вакцина против коровьего бешенства защищает мышей, подвергшихся воздействию прионов

БОСТОН. Исследователи сообщили, что экспериментальная вакцина, вводимая через слизистую оболочку орально, обеспечивает значительную защиту от инфекций, связанных с прионами, по крайней мере, у мышей.

25 апреля 2007 г.

Возобновление пневмококковой инфекции у детей коренных народов Аляски

ЗАКРЕПЛЕНИЕ. По данным CDC, после трех лет хорошего ответа на гептавалентную детскую пневмококковую вакцину дети коренных жителей Аляски заболевают штаммами Streptococcus pneumoniae, на которые вакцина не распространяется.

20 апреля 2007 г.

Эпидемии гриппа связаны с ростом смертности от ишемической болезни сердца

ХЬЮСТОН. Как сообщают здесь исследователи, значительный процент смертей от гриппа является результатом вызванного болезнью острого инфаркта миокарда.

17 апреля 2007 г.

FDA одобрило вакцину против птичьего гриппа и на данный момент создаст ее запасы

РОКВИЛЛ, штат Мэриленд – Вакцина против птичьего гриппа H5N1 была одобрена FDA.

9 апреля 2007 г.

Вакцины против опоясывающего лишая против опоясывающего лишая

ЛОС-АНДЖЕЛЕС. Китайское искусство тай-чи защищает от опоясывающего лишая так же эффективно, как вакцина против ветряной оспы, и даже повышает иммунитет, обеспечиваемый вакциной.

6 апреля 2007 г.

Стрептококковая вакцина для детей снижает пневмонию даже у взрослых

НАШВИЛЛ, штат Теннеси. – Доказательства продолжают расти, что использование новой пневмококковой конъюгированной вакцины резко снижает уровень пневмонии у маленьких детей – и даже у взрослых, которые никогда не вакцинировались.

3 апреля 2007 г.

Стрептококковая вакцина полезна для детей, склонных к ушным инфекциям

УИНСТОН-СЭЛИМ, Северная Каролина – Дети, склонные к частым инфекциям уха, получают наибольшую пользу от новой пневмококковой конъюгированной вакцины, говорят здесь исследователи.

16 марта 2007 г.

Комитет принимает официальные рекомендации по вакцинам против ВПЧ

АТЛАНТА – Консультативный комитет по практике иммунизации CDC, как и ожидалось, рекомендовал широкое использование вакцины против четырех основных штаммов вируса папилломы человека, вызывающих рак шейки матки.

14 марта 2007 г.

Необходима бустерная вакцина против ветряной оспы

АТЛАНТА – Эффективность вакцины против ветряной оспы со временем резко падает, согласно данным эпиднадзора, которые повлияли на решение CDC в прошлом году рекомендовать бустерную вакцину.

28 февраля 2007 г.

Каждая четвертая женщина инфицирована вирусом папилломы человека

АТЛАНТА – Согласно первому национально репрезентативному исследованию, каждая четвертая женщина в США в возрасте от 14 до 59 инфицирована вирусом папилломы человека (ВПЧ).Примерно 3,4% женщин дали положительный результат на четыре основных штамма, от которых защищает новая вакцина против ВПЧ, что составляет примерно 3,1 миллиона женщин.

14 февраля 2007 г.

FluMist признан безопасным и эффективным для детей младшего возраста

ST.LOUIS – живая аттенуированная вакцина против гриппа, вводимая в виде назального спрея, превзошла традиционную инактивированную вакцину в большом исследовании детей от шести месяцев до пяти лет.

4 января 2007 г.

График вакцинации детей расширен на 2007 год

АТЛАНТА – CDC выпустил более подробный график вакцинации детей и подростков на 2007 год.

14 декабря 2006 г.

Прививки от гриппа на открытом воздухе назальный спрей от перенесенного гриппа

ANN ARBOR, штат Мичиган. В отношении штаммов сезонного гриппа, которые немного отличались от прогнозируемых, традиционная вакцина убитого вируса в 2004–2005 годах была эффективна около 75%, в то время как назальный спрей с живым ослабленным вирусом был менее эффективен, сообщили исследователи.

Стратегии вмешательства против ротавируса свиней

Без маркировки: Штаммовое разнообразие рубулавируса, вируса парагриппа 5 (PIV5), было исследовано путем сравнения 11 вновь определенных и 6 ранее опубликованных последовательностей генома. Эти последовательности представляют 15 штаммов PIV5, из которых 6 были выделены от людей, 1 – от обезьян, 2 – от свиней и 6 – от собак. Разнообразие штаммов чрезвычайно низкое, независимо от хозяина, года изоляции или географического происхождения; всего 7.8% нуклеотидов вариабельны, а средняя попарная разница между штаммами составляет 2,1%. Вариации распределены неравномерно по геному PIV5, но не было обнаружено убедительных доказательств отбора для опосредованного антителами уклонения гемагглютинин-нейраминидазы. Обнаружение того, что некоторые линии собак и свиней, но не приматов, мутированы в гене SH и не продуцируют SH, повысило вероятность того, что собаки (или свиньи) не могут быть естественными хозяевами PIV5. Генетическая стабильность PIV5 была также продемонстрирована во время серийного пассажа одного штамма (W3) в клетках Vero при высокой множественности инфицирования в условиях конкуренции с большой долей дефектных интерферирующих геномов.Аналогичное наблюдение было сделано для мутанта штамма W3 (PIV5VΔC), лишенного функции гена V, в котором доминантные изменения были связаны с псевдореверсией в этом гене. Мутации, обнаруженные в PIV5VΔC во время псевдореверсии, а также мутации, характеризующие ген SH у линий собак и свиней, преимущественно связаны с переходами из U-в-C. Это предполагает важную роль предвзятой гипермутации через аденозиндезаминазу, РНК-специфическую (ADAR) -подобную активность. Важность: Здесь мы сообщаем об изменении последовательности 16 различных изолятов вируса парагриппа 5 (PIV5), которые были изолированы от ряда видов, включая людей, обезьян, собак и свиней, за 4 десятилетия.Удивительно, но разнообразие штаммов было удивительно низким, независимо от хозяина, года изоляции или географического происхождения. Вариации были неравномерно распределены по геному PIV5, но не было обнаружено убедительных доказательств иммунного отбора или отбора хозяина. Эта общая стабильность генома PIV5 также наблюдалась при выращивании вируса в лаборатории, и геном оставался удивительно постоянным даже во время отбора мутантов вируса. Некоторые из собачьих изолятов утратили способность кодировать один из вирусных белков, называемый SH, что позволяет предположить, что, хотя PIV5 обычно инфицирует собак, собаки не могут быть естественными хозяевами для PIV5.

Границы | Вирусный сепсис у детей

Введение

Сепсис – основная причина детской смертности (1). Определяемый как синдром системного воспалительного ответа при наличии подозреваемой или подтвержденной инфекции, это клинический синдром, который в основном характеризуется нарушением регуляции врожденного иммунного ответа хозяина и может привести к иммунному фенотипу, сочетающему системное воспаление и иммуносупрессию (2). Патологический перекрестный обмен между воспалительными и свертывающими каскадами, активацией комплемента и нейроэндокринными сигналами наносит ущерб гомеостатическому контролю.Этот гипервоспалительный ответ оказывает неблагоприятное воздействие на сердечно-легочную систему, эндотелий сосудов и кишечник, ускоряя прогрессирующую дисфункцию органа до тех пор, пока хозяин не погибнет (3). Заболеваемость, смертность и затраты, связанные с детским сепсисом, ложатся тяжелым бременем на медицинское сообщество и мировую экономику (4, 5). Watson et al сообщили, что средняя продолжительность пребывания в больнице составляет 31 день, при этом около 2 миллиардов долларов ежегодно расходуются на медицинские расходы, связанные с тяжелым детским сепсисом (1).Международные рекомендации по ведению сепсиса и септического шока подчеркивают важность быстрой реанимации, своевременного введения противомикробных препаратов и поддерживающей терапии дисфункции органов как основы лечения детского сепсиса (6).

Вирусный сепсис можно определить как тяжелую воспалительную реакцию на подозреваемую или подтвержденную вирусную инфекцию. Однако постановка окончательного диагноза вирусного сепсиса у ребенка является особенно сложной задачей для врачей. Проницательный клиницист должен включить историю болезни пациента, физический осмотр, лабораторные и рентгенографические данные, чтобы определить вероятность вирусной этиологии сепсиса.Даже при положительном вирусном тесте следует учитывать ограничения результата тестирования. Несмотря на эти проблемы, своевременная диагностика вирусного сепсиса имеет важное значение для клинического ведения, включая руководство по использованию соответствующей противовирусной терапии и информирование о стратегиях изоляции и сдерживания. Более того, своевременная диагностика вирусного сепсиса может предотвратить неоправданно длительное воздействие антибактериального лечения и, таким образом, может помочь предотвратить последующую антибактериальную резистентность и пагубное воздействие на микробиом хозяина.В этом обзоре изложено наше текущее понимание вирусного сепсиса у детей, включая его эпидемиологию и патофизиологию реакции вирусного хозяина во время активной инфекции. Описаны клинические проявления, соответствующие диагностические тесты и лечение, характерные только для вирусных инфекций.

Эпидемиология

Истинная частота вирусного сепсиса, особенно среди детей, остается неизвестной. Поскольку бактериальный сепсис поддается лечению и, по-видимому, встречается чаще, при остром проявлении сепсиса тестирование на вирусы часто не проводится.Однако недавнее исследование взрослых пациентов с сепсисом показало, что вирусные респираторные патогены, а именно вирус гриппа A, метапневмовирус человека, коронавирус и респираторно-синцитиальный вирус (RSV), не были замечены у 70% пациентов (7). В многонациональном эпидемиологическом исследовании детей с тяжелым сепсисом инфекционная этиология была доказана только у 65% пациентов, из них примерно у одной трети была вирусная инфекция (8). Наиболее частыми очагами инфекции были дыхательные пути (40%) и кровоток (20%), при этом чаще всего выделялись риновирус, RSV и аденовирус.Напротив, группа по изучению сепсиса в Австралии и Новой Зеландии выявила патоген примерно у 50% пациентов с сепсисом и септическим шоком (9). Из этих пациентов только одна пятая имела вирусную этиологию, причем наиболее частыми идентифицированными вирусами были RSV, цитомегаловирус (CMV), вирус Эпштейна-Барра (EBV), вирус простого герпеса (HSV), вирус ветряной оспы (VZV) и грипп. в этом исследовании. Недавно Ames et al. сообщили, что 16% педиатрических пациентов с септическим шоком имели первичное вирусное заболевание (10).В другом исследовании новорожденных с сепсисом бактериальная этиология была обнаружена только примерно в 15% случаев, что делает вирусную инфекцию более вероятной причиной сепсиса у этих пациентов (11).

В педиатрическом отделении интенсивной терапии (PICU) вирус гриппа является основной причиной вирусного сепсиса и кариеса, особенно высокой смертности (12). Также было обнаружено, что RSV вызывает тяжелый бронхиолит и может проявляться сепсисом, особенно у детей с преждевременными родами в анамнезе, хроническими заболеваниями легких, врожденными пороками сердца или первичным иммунодефицитом (13, 14).Сепсис также наблюдался у новорожденных с HSV, пареховирусом человека (HPeV) и энтеровирусной инфекцией (15–18). Пациенты с иммунодефицитом, вызванным инфекцией вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), очень восприимчивы к вирусному сепсису в зависимости от стадии заболевания, доступа к лечению и реакции на него (19). У этих пациентов наблюдаются общие вирусные инфекции, вызывающие сепсис, включая RSV, грипп, парагрипп, аденовирус, CMV, EBV и VZV (19). Диарейные заболевания, вторичные по отношению к вирусным инфекциям, также могут приводить к сепсису, особенно в развивающихся странах (20).Ротавирус, хотя и редко, связан с сепсисом из-за бактериальной коинфекции (21). Несмотря на несколько крупных исследований вирусного сепсиса в целом (см. Выше), а также конкретных вирусов, в отсутствие стандартного вирусного тестирования во время диагностической оценки сепсиса истинная частота вирусной инфекции как причины сепсиса остается неясной.

Патофизиология и ответ хозяина на вирусный сепсис

Реакция хозяина на инфекцию состоит из множества одновременных процессов, направленных на нейтрализацию инфекционной угрозы и инициирование восстановления поврежденной ткани.Сепсис характеризуется системным и нерегулируемым воспалением, которое может привести к порочному кругу эндотелиопатии сосудов, гипоперфузии микроциркуляторного русла, дисфункции кишечного барьера, шока кровообращения, митохондриальной недостаточности и смерти (22–24). Более того, сопутствующий синдром компенсаторного противовоспалительного ответа, который характеризуется апоптозом лимфоцитов и иммунным параличом, предрасполагает хозяина к вторичной нозокомиальной инфекции и латентной вирусной активации (25, 26). Тип используемых механизмов варьируется в зависимости от вируса, но обычно приводит к некоторой комбинации (1) высвобождения цитокинов, (2) эндотелиопатии и (3) цитотоксичности хозяина (27).Хотя углубленный обзор патогенеза всех вирусов, вызывающих болезни человека, выходит за рамки данной рукописи, мы обрисовали общую патофизиологию ниже, выделив основные иллюстративные вирусные примеры, где это возможно.

Высвобождение цитокинов (Рисунок 1)

Рецепторы распознавания патогенов (PRR) – это клеточные сенсоры, распознающие специфическую молекулярную структуру патогена (28). Толл-подобные рецепторы (TLR) и рецепторы, индуцируемые ретиноевой кислотой, подобные гену-I (RIG-I) (RLR), представляют собой два типа PRR, которые участвуют в вирусном зондировании (28).TLR, которые обнаруживаются на поверхности клеток или внутри эндосом моноцитов, макрофагов, дендритных, эпителиальных и эндотелиальных клеток, сталкиваются с патоген-ассоциированными молекулярными паттернами (PAMP) (29, 30). Внутриклеточные TLR-7 и TLR-8 распознают одноцепочечную рибонуклеиновую кислоту (РНК) вирусов, таких как HPeV, энтеровирусы, метапневмовирус человека и грипп; внутриклеточный TLR-9 распознает двухцепочечную (ds) ДНК вирусов, подобных вирусам герпеса (например, HSV-1 и -2, EBV), аденовирусу и CMV; а TLR-3 распознает дцРНК, продуцируемую во время внутриклеточной репликации вируса (31).Активация TLR завершается первичным ответом миелоидной дифференцировки 88 (MyD88, через TLR-7, -8 и -9) или адаптерным белком, содержащим домен рецептора Toll / интерлейкина (IL) -1, индуцирующим IFN-β (TRIF, через TLR-3). ) активация (32). Эти белки, в свою очередь, активируют ядерный фактор, усиливающий каппа-легкую цепь активированных В-клеток (NF-κB) и транскрипцию цитокинов, опосредованную IFN-регуляторным фактором (IFR) (33–35). RLR являются цитозольными сенсорами врожденного иммунитета для вирусной РНК. Были идентифицированы три члена RLR: RIG-I, фактор дифференцировки меланомы 5 (MDA5) и лаборатория генетики и физиологии 2 (LGP2) (36).RIG-I и MDA5 распознают дцРНК в ответ на различные РНК-вирусы и сигнализируют о продукции провоспалительных цитокинов и IFN типа 1 (37). Пролиферация цитокинов запускает провоспалительный каскад, который приводит к активации комплемента, хемотаксису нейтрофилов, привлечению цитотоксического кластера дифференцировки (CD) 8+ Т-клеток и высвобождению протеазы из лейкоцитов и эндотелиальных клеток, особенно трипсина (38) и гепараназы (39). . Трипсин активируется и высвобождается эндотелием сосудов (38), и было показано, что он расщепляет циркулирующую проматриксную металлопротеиназу (про-ММП), высвобождаемую макрофагами, с образованием активированных ММП (40).ММП вместе с гепараназой разрушают эндотелиальный гликокаликс (41, 42). Более того, вирусные частицы вызывают генерацию активных форм кислорода циркулирующими нейтрофилами, эозинофилами и макрофагами (43, 44), которые дополнительно повреждают эндотелиальный гликокаликс (45) и активируют передачу сигналов клеток NF-κB (46), распространяя петлю положительной обратной связи, приводит к эндотелиопатии и повреждению органов-мишеней.

Рисунок 1 . Вирус-индуцированная регуляция и высвобождение цитокинов. Двухцепочечные вирусные рибонуклеиновые кислоты (дцРНК) распознаются в цитозоле клетки-хозяина индуцируемыми ретиноевой кислотой ген-I (RIG-I) -подобными рецепторами (RLR) – RIG-I, MDA5 и LGP2.RLR, связанные с вирусной дцРНК, претерпевают конформационные изменения и образуют комплекс с митохондриальным антивирусным сигнальным белком (MAVS) на поверхности митохондрий. Взаимодействие RLR-MAVS запускает сборку белков-хозяев для активации факторов, связанных с рецептором TNF (TRAF), тем самым индуцируя ядерный фактор, усиливающий каппа-легкую цепь активированных В-клеток (NF-κB) и фактор регулятора интерферона (IRF). -опосредованная транскрипция цитокинов в ядре клетки-хозяина. Вирусные нуклеиновые кислоты также распознаются в Toll-подобных рецепторах (TLR) в эндосомах клетки-хозяина, вызывая первичный ответ миелоидной дифференцировки 88 (MyD88) и пути, индуцирующие адаптер интерферона-β (TRIF), содержащие домен рецептора Toll / интерлейкина-1 (TRIF), которые также активируют транскрипцию цитокинов, опосредованную NF-κB и IRF, в ядре клетки-хозяина.

Эндотелиопатия (Рисунок 2)

Системное распространение вируса, по-видимому, является этиологией вирусного сепсиса. Точные механизмы, с помощью которых вирусы, которые обычно выделяются из респираторного или покровного эпителия, достигают кровотока, неизвестны. Однако вполне вероятно, что виремия возникает в результате прямой инвазии эпителиальных клеток (или нейронов, как в случае ВПГ или ветряной оспы), чтобы достичь окружающей сосудистой сети (47). Попадая в кровь, вирус может вызывать деградацию эндотелиального гликокаликса, активируя лейкоциты, тромбоциты и эндотелиальные клетки для секреции ММП и гепараназы, которые нацелены на компоненты гликокаликса (39, 48).Нарушение эндотелиального гликокаликса обнажает селектины и молекулы внутриклеточной адгезии, делая их доступными для адгезии и активации лейкоцитов (49). Распад гликокаликса также высвобождает гепарансульфат, который может связывать и активировать антитромбин III и обнажает связанные с мембраной гликопротеиновые комплексы Ib / IX / V (50), которые могут связывать циркулирующий фактор фон Виллебранда (51) и Р-селектины на тромбоцитах (52, 53), провоцирующая коагулопатия. Кроме того, потеря целостности богатого белком гликокаликса изменяет равновесие жидкости в микрососудистой системе между просветом сосудов и субгликокаликсом, увеличивая фильтрацию жидкости и макромолекул через эндотелий в окружающий интерстиций (54).Конечным результатом повреждения эндотелиального гликокаликса является провоспалительное распространение и сосудистая утечка, которая может нарушить функцию органа.

Рисунок 2 . Патофизиологические механизмы вирусной эндотелиопатии. Активация врожденной иммунной системы во время вирусного сепсиса ускоряет дегрануляцию лейкоцитов и высвобождение ферментов и активных форм кислорода (АФК), которые разрушают эндотелиальный гликокаликс. Обнаженный эндотелиальный гликокаликс обнажает молекулы клеточной адгезии (например,g., ICAM-1, VCAM-1, E-селектин, P-селектин), которые увеличивают границу и активацию лейкоцитов, дополнительно способствуя воспалительной реакции. Кроме того, медиаторы воспаления, а именно тромбин, АФК и фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), способствуют экзоцитозу тельца Вейбеля-Паладе, высвобождая ангиопоэтин-2 (Agpt-2) в кровоток. Agpt-2 противодействует рецептору Tie2 эндотелиальных клеток, позволяя Src-опосредованному ферменту RhoA реконфигурировать цитоскелет эндотелиальных клеток и способствовать интернализации VE-кадгерина из соединения адгезивов.Нарушение целостности гликокаликса и адгезивных соединений позволяет увеличить транс-клеточный белок и движение жидкости из просвета сосудов в интерстиций. ICAM-1, молекула межклеточной адгезии 1; VCAM-1, молекула адгезии сосудистых клеток 1.

Циркулирующие вирусные частицы могут также вызывать структурные изменения эндотелиальных клеток, которые приводят к разрушению барьера и дальнейшей утечке из сосудов. Эндотелиальные клетки прикреплены друг к другу через адгезивные соединения, состоящие преимущественно из сосудистого эндотелия (VE) -кадгерина, который прикреплен к эндотелиальному цитоскелету через бета-катенин и p120-катенин (55, 56).В эндотелиальных клетках человека патогенные штаммы хантавируса, по-видимому, связываются с β3-интегринами клеточной поверхности, тем самым способствуя интернализации VE-кадгерина и дестабилизации слипчивых соединений (57). Дестабилизация VE-кадгерина также может опосредоваться через рецептор Tie2 клеточной мембраны. Рецептор Tie2 активируется ангиопоэтином-1 (Agpt-1), который продуцируется периэндотелиальными клетками (58, 59). При активации рецептор Tie2 активирует передачу сигналов выживания клеток PI3K / Akt и опосредованную Rac1 стабилизацию цитоскелета (60).Медиаторы воспаления, такие как тромбин (61), активные формы кислорода (62) и VEGF (63), стимулируют экзоцитоз тельца Weibel-Palade эндотелиальных клеток, высвобождая антагонист Tie2 Agpt-2 (64). Agpt-2 действует аутокринно, подавляя передачу сигналов Tie2, тем самым способствуя активности киназы RhoA и дестабилизации VE-кадгерина (60). У мышей, инфицированных патогенным штаммом вируса гриппа h4N2, развивается острое повреждение легких, которое устраняется васкулотидом, агонистом Tie2 (65), что позволяет предположить, что рецептор Tie2 является неотъемлемой частью развития эндотелиопатии во время вирусного сепсиса.Точные механизмы, которые использует каждый вирус, чтобы вызвать дисфункцию эндотелиальных клеток, не ясны; однако типичное проявление капиллярной утечки при вирусном сепсисе предполагает общий путь нарушения целостности эндотелия.

Цитотоксичность хозяина (рис. 3)

Вирусная цитотоксичность хозяина опосредуется цитопатическими эффектами, клеточным перепрограммированием и / или инициацией иммунных цитотоксических ответов хозяина. Вирусы захватывают и используют внутриклеточные механизмы хозяина для репликации, истощая запасы энергии и транскрипционный потенциал клеток-хозяев.Кроме того, инфицированные вирусом клетки могут активироваться для каспазозависимого апоптоза (66). Вирусы также могут косвенно способствовать апоптозу посредством перепрограммирования макрофагов. Было показано, что макрофаги, инфицированные птичьим гриппом H5N1, стимулируют выработку и высвобождение лиганда, индуцирующего апоптоз (TRAIL), связанного с фактором некроза опухоли (TNF), который способствует апоптозу Т-клеток (67). Хотя влияние TRAIL на другие клеточные клоны не было определено, вероятно, что эффект, наблюдаемый в Т-клетках, может быть более диффузным.Системное распространение вируса из мест первичной инфекции (например, метапневмовируса человека в дыхательных путях или HPeV в желудочно-кишечном тракте) может происходить через эти апоптотические механизмы, посредством которых высвобождаются новые вирионы, инфицируют местные эндотелиальные клетки и вызывают дальнейший клеточный апоптоз и системный вирусный вирус. распространение. Инвазивность и распространенность вирусной инфекции, вероятно, обусловлены клеточным тропизмом и генетически детерминированной вирулентностью, поскольку вирусы с большей цитопатогенностью, такие как птичий грипп H5N1 (66) и HPeV-3 (68), с большей вероятностью вызывают сепсис у иммунокомпетентных хозяев, чем вирусы с минимальной ассоциированной цитопатологией (например,g., RSV или парагриппа) (69). Наконец, эффекторы иммунной системы хозяина, такие как естественные киллеры (NK), цитотоксические CD8 + Т-клетки и комплемент, атакуют и разрушают инфицированные вирусом клетки-хозяева.

Рисунок 3 . Индуцированная вирусами цитотоксичность хозяина через внешние и внутренние пути апоптоза. Фактор некроза опухоли альфа (TNF-α) высвобождается после распознавания вирусом врожденной иммунной системой, а связанный с TNF лиганд, индуцирующий апоптоз (TRAIL), высвобождается из перепрограммированных вирусом макрофагов, оба из которых связывают гибель соответствующих клеток-хозяев. рецепторы для активации внешнего пути апоптоза.Природные киллеры (NK) и кластер дифференцировки 8 (CD8 +) Т-клетки вводят перфорин в мембраны инфицированных клеток-хозяев, через которые они секретируют гранзимы, которые вызывают внутренний путь апоптоза. Внутренний путь может быть активирован после распознавания вирусного белка клеткой-хозяином или после вставки суицидного гена цитотоксическими вирусами.

Патогенез вирусов у детей также варьируется в зависимости от степени иммунокомпетентности хозяина. Как правило, у младенцев значительно снижена экспрессия TLR, активность антигенпрезентирующих клеток, чувствительность NK-клеток, функциональность Т-клеток, зрелость В-клеток и концентрация комплемента (70).Эта незрелость развивающейся иммунной системы подвергает младенцев значительно более высокому риску тяжелого заболевания, вызываемого вирусами, которые обычно причиняют минимальный вред детям старшего возраста и взрослым (например, HSV, HPeV, энтеровирусы, CMV). Точно так же дети с врожденными или приобретенными иммунодефицитами более восприимчивы к вирусным патогенам. Специфические иммунодефициты, повышающие риск вирусного сепсиса у детей, включают дефицит NK-клеток, дефицит рецепторов интерферона (IFN) -γ, дефицит TLR-3, дефицит эссенциального модулятора ядерного фактора-каппа B, тяжелый комбинированный иммунодефицит, тяжелую Т-клеточную лимфопению по ДиДжорджу синдром, агаммаглобулинемия и синдром hyperIgM (71).Тяжелые РНК-вирусные инфекции также наблюдались у пациентов с мутацией потери функции IFN, индуцированной геном геликазы C домена 1 (IFIh2), который кодирует RLR MDA5 (36, 37, 72). Более того, дети, получающие иммуномодулирующую или иммуносупрессивную терапию из-за злокачественных новообразований, трансплантации или аутоиммунного заболевания, более восприимчивы к вирусной инфекции или реактивации.

Клинические признаки и факторы риска вирусного сепсиса

Конституционные симптомы и клинические признаки вирусного сепсиса часто неотличимы от бактериального или грибкового сепсиса.Симптомы и признаки включают лихорадку, озноб, сыпь, респираторный дистресс, тошноту, рвоту, диарею, дизурию, спутанность сознания и изменение психического статуса. Ни один из этих симптомов не является патогномоничным для сепсиса, не говоря уже о вирусном сепсисе. Более того, классические признаки системного воспаления могут быть не у всех, особенно у детей с ослабленным иммунитетом. Лихорадка – один из наиболее распространенных симптомов у детей с сепсисом, связанный с пирогенной активностью IL-1, IL-6, IFN и TNF-α.Было замечено, что эти вещества увеличивают синтез простагландина E2 в гипоталамусе (73, 74), что приводит к повышению заданной температуры ядра центральной нервной системы хозяина, регулируемой преоптическим и дорсомедиальным ядрами гипоталамуса (75). С другой стороны, переохлаждение – менее частый, но более конкретный индикатор сепсиса, который может служить предиктором тяжести заболевания и смерти, особенно у детей младшего возраста и хронически ослабленных пациентов (74). Повреждение эндотелия сосудов может привести к поражению множества органов, что проявляется в спутанности сознания, тошноте, рвоте, диарее, олигурии и коагулопатии.Можно увидеть множество сердечно-легочных проявлений, от легкого тахипноэ и тахикардии до острого респираторного дистресс-синдрома и шока (76). Представляющие симптомы обычно зависят от типа вируса. Клиническая картина у пациентов с респираторными вирусными инфекциями может варьироваться от полностью бессимптомной до тяжелой респираторной недостаточности, вызванной пневмонией. Диарейные заболевания наблюдались у пациентов, инфицированных ротавирусом, норовирусом, энтеровирусом и аденовирусом. Инфекция VZV и HSV может проявляться везикулярной сыпью.Дети с ВПГ или арбовирусной инфекцией могут иметь спутанность сознания, изменение психического статуса или судороги из-за энцефалита. Повышенные трансаминазы распространены при ВПГ и энтеровирусных инфекциях, которые могут осложняться гепатитом, коагулопатией и энцефалитом. Неонатальная инфекция HPeV может имитировать другие энтеровирусные инфекции на начальном этапе. Часто у этих пациентов наблюдаются жар, сыпь, раздражительность, непереносимость пищи и судороги (17). У них может развиться сепсис, как болезнь или энцефалит.У пациентов с острой ВИЧ-инфекцией часто наблюдаются симптомы гриппа, такие как жар, головная боль и сыпь, которые обычно проходят спонтанно. Эти пациенты вскоре вступают в фазу клинической латентности, пока у них не разовьется синдром приобретенного иммунодефицита, обычно предвещаемый приобретением оппортунистической инфекции.

Как и другие типы сепсиса, вирус-индуцированный сепсис требует высокого индекса подозрительности, особенно у очень маленьких детей и детей с хроническими заболеваниями. Новорожденные и младенцы младшего возраста подвергаются более высокому риску сепсиса от HSV, HPeVs и энтеровируса.ВПГ обычно передается перинатально от матерей с генитальным герпесом. Матери с первичным герпесом с большей вероятностью передают инфекцию по сравнению с матерями с рецидивирующим и непервичным герпесом (77). Nielsen et al. Сообщили, что вторые дети подвергаются более высокому риску заражения HPeV-3, чем первенцы (78). Судороги, сонливость и вялость, а также отсутствие поражений полости рта связаны с тяжелой энтеровирусной инфекцией у детей (79). При RSV-инфекции сопутствующие заболевания, повышающие риск тяжелой инфекции, включают недоношенность в анамнезе, врожденные пороки сердца, хронические заболевания легких и иммунодефицит (13).В недавнем исследовании Eggleston et al. Обнаружили, что пациенты с метапневмовирусной инфекцией с большей вероятностью были старше и имели врожденные пороки сердца по сравнению с пациентами, инфицированными RSV (80). Напротив, астматики и недоношенные дети были подвержены более высокому риску риновирусной инфекции (81). Наконец, предрасполагающие условия для тяжелой детской инфекции гриппа включают возраст менее 2 лет; астма; сердечные, почечные, печеночные, гематологические, неврологические или нервно-мышечные состояния; длительная терапия аспирином; иммуносупрессивная терапия и проживание в лечебном учреждении для хронических больных (82).Риск перинатальной передачи ВИЧ от матери ребенку выше у матерей с числом CD4 <200 клеток / мкл и ниже у младенцев, получающих антиретровирусную профилактику (83, 84). Если пациенты с любым из этих состояний поступают с сепсисом, диагностическое вирусное тестирование и соответствующее эмпирическое противовирусное лечение должны быть строго рассмотрены в соответствии с индивидуальными факторами риска.

Связь с вторичными бактериальными инфекциями и вирусными коинфекциями

Вторичные бактериальные инфекции обычно связаны с респираторными вирусными инфекциями (85).Зимой 1995–96 гг. У здоровых детей, перенесших ранее перенесенное вирусное заболевание гриппом А, возникла вспышка пневмонии Streptococcus pneumoniae и пневмонии (86). Во время пандемии гриппа А 2009–10 гг. У одной трети детей, заболевших гриппом в критическом состоянии, были диагностированы сопутствующие бактериальные инфекции (87). В этом исследовании основными тремя бактериальными коинфекциями были Staphylococcus aureus, Pseudomonas spp . И Haemophilus influenza (87).Среди детей, госпитализированных по поводу RSV, наиболее частыми микроорганизмами, выделенными у тех, у кого развилась бактериемия, были Haemophilus influenzae и S treptococcus pneumoniae (88). Эти вторичные бактериальные инфекции могут усугубить дисфункцию врожденного иммунитета (89) и существенно повысить риск худших исходов (90, 91). Однако на сегодняшний день механизмы, лежащие в основе бактериального синергизма и повышенной восприимчивости к вторичной бактериальной инфекции на фоне предшествующей респираторно-вирусной инфекции, остаются неясными.В целом, это явление, по-видимому, связано с нарушением защиты респираторного эпителия и врожденной иммунной системы. Вирусное разрушение эпителия дыхательных путей влияет на мукоцилиарный клиренс, позволяя бактериям прикрепляться к муцинам и в конечном итоге колонизировать дыхательные пути (92, 93). Кроме того, индуцированная вирусами повышающая регуляция IFN-γ и TNF-α может привести к нарушению регуляции ответа Т-клеток хозяина, снижению хемотаксиса нейтрофилов и нарушению фагоцитоза макрофагов, что увеличивает восприимчивость хозяина к вторичным бактериальным патогенам (94).Повышающая регуляция рецептора поверхностного фактора активации тромбоцитов на эпителиальных клетках и лейкоцитах провоспалительными цитокинами также может увеличивать адгезию и инвазию некоторых вирулентных штаммов пневмококка (95).

Ротавирусная инфекция также связана с вторичными бактериальными инфекциями (21). Хотя точные механизмы, приводящие к сепсису и дисфункции органов, неизвестны, основная гипотеза предполагает перемещение бактерий и эндотоксина через поврежденный эпителий кишечника в внутреннюю циркуляцию, системное увеличение выработки оксида азота и циркулирующих провоспалительных цитокинов, таких как TNF и IL-1β. , и белок коробки 1 группы с высокой подвижностью, что приводит к последовательной органной недостаточности (96).ВИЧ-инфекция может привести к апоптозу Т-лимфоцитов CD4, нарушению функции Т- и В-лимфоцитов, снижению продукции IFN-γ, IL-2 и иммуноглобулинов, а также снижению активности NK-клеток (97–99). Это приводит не только к повышенному риску вторичных бактериальных инфекций, но также к повышенной восприимчивости к другим вирусам и внутриклеточным организмам, таким как микобактерии и Pneumocystis jiroveci .

Подобно бактериальным коинфекциям, тяжелобольные дети могут одновременно инфицироваться несколькими вирусами.Течение болезни у пациентов с вирусной коинфекцией зависит от взаимодействия вируса с вирусом. Были предложены различные механизмы вирулентности заболевания при вирусных коинфекциях, включая взаимодействия вирусных генов, иммунологические взаимодействия и изменение среды хозяина (100). Несмотря на то, что клиническое значение таких взаимодействий неизвестно, исследование Rhedin et al. сообщили о повышенном риске тяжелого респираторного заболевания у пациентов с вирусными коинфекциями по сравнению с пациентами с одиночными вирусными инфекциями (101).Примерно у 20% пациентов была вирусная коинфекция, а RSV, бокавирус и аденовирус были наиболее распространенными вирусами, ассоциированными с коинфекциями (101). В другом исследовании, проведенном в Канаде на пациентах с респираторными вирусными инфекциями, примерно у 17% пациентов были вирусные коинфекции (102). Не было различий в риске госпитализации или тяжести заболевания у пациентов с одиночными вирусными инфекциями и пациентов с вирусными коинфекциями (102). Другое исследование, проведенное в Греции, выявило гораздо более высокий уровень вирусной коинфекции (42%) с наиболее частыми коинфекциями с вирусами RSV, гриппа, риновируса и парагриппа (103).Повышенный риск госпитализации наблюдается у пациентов с вирусными коинфекциями (103). Однако систематические обзоры и метаанализы детей с вирусными коинфекциями не показали какой-либо связи с увеличением клинической тяжести (104, 105). Пациенты, инфицированные ВИЧ, подвергаются высокому риску вторичных вирусных инфекций, таких как ЦМВ, ВПГ, и респираторных вирусов, таких как РСВ, грипп и метапневмовирус.

Диагностическое тестирование

Диагноз вирусного сепсиса обычно исключается.Бактериальный сепсис, первичный или вторичный, обычно вызывает большую первоначальную озабоченность, поскольку неспособность распознать этот диагноз и своевременно назначить системные антибиотики имеют летальные последствия. К сожалению, при нашем нынешнем состоянии ограниченного противовирусного лечения даже быстрое распознавание и лечение вирусного сепсиса не может быстро улучшить клиническое течение пациента. Тем не менее, ранняя и окончательная диагностика первичного вирусного септического процесса может дать информацию для принятия решения о лечении и помочь ограничить ненужное системное введение антибиотиков.У детей в критическом состоянии с симптомами выявление вирусной этиологии может играть важную роль в ведении этих пациентов и влиять на исход.

В настоящее время не существует стандартных подходов к диагностическому тестированию на вирусы. Тестирование на антиген в месте оказания медицинской помощи (POC) относительно недорогое и обеспечивает быстрое обнаружение распространенных респираторных вирусов из носоглоточного мазка, таких как RSV или распространенные штаммы человеческого гриппа. Однако POC-тестированию может не хватать чувствительности, необходимой для определения этиологии опасного для жизни сепсиса (106).Тестирование прямых флуоресцентных антител (DFA) может обеспечить лучшую специфичность и более широкий диапазон обнаружения вирусных штаммов, чем тестирование POC, но тест зависит от сбора достаточного количества эпителиальных клеток для адекватного обнаружения вируса (107). Культура клеток является традиционным золотым стандартом для диагностики вирусов, в том числе для HSV, однако длительное время возврата результатов значительно ограничивает ее полезность для оперативной диагностики (108). Коммерческие или разработанные в лаборатории тесты амплификации нуклеиновых кислот (NAAT) (e.g., полимеразная цепная реакция, ПЦР или изотермическая амплификация, опосредованная обратной транскрипцией) может обеспечить большую чувствительность и специфичность, чем тестирование POC или DFA, но для его выполнения требуется сложное оборудование и специально обученный лабораторный персонал (109, 110). Дополнительным преимуществом NAAT является высокая степень мультиплексирования с новой коммерчески доступной технологией, такой как мультиплексная ПЦР Biofire ^® FilmArray ^® (111). К сожалению, использование NAAT ограничено из-за высокой стоимости, задержки результатов и невозможности отличить вирусные нуклеиновые кислоты от живых вирусов (112).В конечном счете, доступные методы своевременного обнаружения вирусов ограничены техникой сбора образцов и доступностью институциональных ресурсов.

Стоит отметить несколько ограничений текущего диагностического тестирования на вирусы-возбудители, и результаты вирусного тестирования всегда следует интерпретировать с осторожностью. Например, хотя HPeV является типом энтеровируса, он не может быть обнаружен с помощью стандартного ПЦР-анализа энтеровируса. HPeV-специфическая ПЦР необходима для обнаружения этого вируса в образцах респираторных органов, спинномозговой жидкости и стула инфицированных детей и должна рассматриваться как часть обследования новорожденных и детей раннего возраста с сепсисом (113).Клиническая применимость панелей вирусной респираторной ПЦР также ограничена их высокими показателями положительных результатов без клинических корреляторов. Обнаружение вируса у пациента с сепсисом не обязательно указывает на причинную связь. Некоторые исследования показали, что респираторный вирус может быть обнаружен примерно у трети бессимптомных детей (114, 115). Анализ вирусной ПЦР особенно трудно интерпретировать из-за его высокой чувствительности к вирусным нуклеиновым кислотам, что затрудняет для клинициста различение активного вирусного заболевания и вирусной нуклеиновой кислоты или носительства живого вируса (112, 116, 117).Положительный результат теста может быть результатом бессимптомной колонизации, длительного выделения вируса или сочетанной вирусной инфекции. В исследовании Rhedin et al. при сравнении результатов ПЦР между симптоматическими и бессимптомными пациентами, вирусы RSV, метапневмовируса и парагриппа имели значительно более высокий уровень выявления у детей с острой респираторной инфекцией, что позволяет предположить причинную связь; однако другие вирусы (энтеровирус, коронавирус, бокавирус, риновирус и аденовирус) имели столь же высокие показатели обнаружения у бессимптомных детей (101).Из-за этих положительных результатов выявления вирусов у бессимптомных детей важно, чтобы клиницисты рассмотрели общую картину и приняли во внимание другую важную информацию, которая может указывать на активную текущую бактериальную инфекцию, прежде чем прекратить прием антибактериальных препаратов на основе вирусного анализа. Использование биомаркеров сыворотки (см. Раздел ниже) и анализа экспрессии генов в цельной крови (118) может сыграть решающую роль в этих условиях, чтобы отличить вирус от бактериального сепсиса. При столкновении с ребенком с сепсисом, у которого необычное проявление сепсиса, он не отвечает на обычные методы лечения или постоянно имеет отрицательные диагностические оценки, необходимо учитывать вирусную этиологию и рекомендуется консультация со специалистом по инфекционным заболеваниям.

Биомаркеры вирусного сепсиса

Несколько биомаркеров сыворотки, включая лактат, С-реактивный белок (СРБ) и прокальцитонин (ПКТ), используются для руководства при сепсисе и являются важной частью ранней целенаправленной терапии (119). ПКТ чаще используется в отделениях интенсивной терапии для раннего определения вероятности бактериальной этиологии сепсиса и определения продолжительности приема антимикробных препаратов (120, 121). Было показано, что уровень ПКТ в сыворотке повышен при бактериальных инфекциях и превосходит СРБ при оценке тяжести и течения заболевания (122).Однако средняя чувствительность ПКТ как биомаркера сепсиса остается низкой и составляет 77% при специфичности 79% (123, 124). К сожалению, в целом эти биомаркеры неспецифичны для различения бактериальной и вирусной инфекции (125).

В последние годы было идентифицировано несколько вирусоспецифичных биомаркеров. Многие сигнатуры транскрипции были разработаны, чтобы отличать вирусные инфекции от бактериальных инфекций, а также от неинфекционных состояний (126, 127). Заас и др. идентифицировали сигнатуру из 30 генов, чтобы отличить пациентов с симптомами гриппа A от здоровых и инфицированных бактериями субъектов (128).В недавнем исследовании Herberg et al. Сигнатура 2-транскрипта РНК [ FAM89A и IFI44L ) показала многообещающие результаты в способности различать бактериальные и вирусные инфекции, демонстрируя, что экспрессия IFI44L увеличивалась в у пациентов с вирусной инфекцией, тогда как экспрессия FAM89A была увеличена у пациентов с бактериальной инфекцией (118). Другое недавнее исследование выявило сигнатуру экспрессии четырех генов в цельной крови, чтобы отличить вирусные инфекции от других этиологий (129).Белок устойчивости к миксовирусу человека 1 (MxA) является важным промежуточным продуктом в IFN-опосредованном противовирусном ответе против различных вирусов. Уровни MxA в сыворотке значительно выше у пациентов с вирусными инфекциями по сравнению с бактериальными инфекциями в педиатрической популяции и, таким образом, могут быть дополнительным полезным биомаркером для дифференциации вирусного заболевания от бактериального (130).

Превентивные стратегии и управление

Данных о лечении и ведении вирусной инфекции очень мало.Поддерживающая терапия в настоящее время является основой терапии большинства вирусных инфекций, особенно респираторных вирусов. Хотя лечение антибиотиками широкого спектра действия может быть целесообразным до тех пор, пока не будет окончательно исключен бактериальный источник сепсиса, длительное лечение антибиотиками не играет никакой роли в лечении вирусного сепсиса, за исключением случаев бактериальных коинфекций. Многие вирусные инфекции можно предотвратить с помощью гигиены рук, дезактивации окружающей среды, использования средств индивидуальной защиты, устранения вторичного табачного дыма и изоляции инфицированных детей (131).Дополнительную защиту можно обеспечить путем вакцинации против распространенных инфекционных вирусов. Эти профилактические стратегии особенно важны для пациентов из группы высокого риска. Поскольку объем доступных вакцин и противовирусных препаратов остается довольно ограниченным, разработка новых вакцин и лечения имеет решающее значение (131).

В отношении инфекции RSV лечение в настоящее время ограничивается пассивной иммунизацией младенцев из группы риска. Паливизумаб, моноклональное антитело к RSV, одобрено Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) для профилактики инфекции у младенцев с высоким риском заражения в сезон RSV.Американская академия педиатрии выпустила более четкие рекомендации по применению паливизумаба, в которых говорится, что его следует вводить в виде ежемесячной инъекции в течение сезона RSV детям, родившимся менее 29 недель, 0 дней беременности и младше 12 месяцев или детям с врожденный порок сердца, хроническое заболевание легких (132). Исследования показали переменную эффективность паливизумаба при снижении частоты госпитализаций, связанных с РСВ, примерно на 60% (133). В настоящее время рибавирин в аэрозольной форме является единственным препаратом, одобренным FDA для лечения RSV-инфекции, хотя его использование остается спорным (134).На сегодняшний день вакцины против RSV и противовирусные препараты остаются активной областью исследований (135). Рандомизированное контролируемое исследование, проведенное у взрослых пациентов с инфекцией RSV, сравнивало ингибитор проникновения RSV GS-5806 с плацебо и продемонстрировало снижение как вирусной нагрузки, так и клинической тяжести инфекции у пациентов, получавших GS-5806 (136). Подобные ингибиторы слияния, такие как ALX-0171 (137), JNJ-2408068 (138), MDT-637 (139) и VP14637 (138), демонстрируют эффективность in vitro , а ALX-0171 проходит фазу II клинических испытаний в младенцы, госпитализированные по поводу RSV (клинические испытания.государственный регистрационный номер NCT02979431). Аналогичным образом было показано, что использование ALS-008176, ингибитора полимеразы RSV, снижает вирусную нагрузку, быстро устраняет RSV и улучшает тяжесть заболевания у взрослых с RSV-инфекцией (140). ALN-RSV01 представляет собой систему наночастиц на основе липидов, содержащую малую интерферирующую РНК (siRNA), которая демонстрирует многообещающие противовирусные эффекты против RSV у пациентов с трансплантатом легких (141) за счет воздействия на мРНК нуклеокапсидного белка RSV, тем самым ограничивая репликацию вируса (142). .Однако до тех пор, пока эти новые методы лечения не пройдут соответствующие клинические испытания, педиатрическое медицинское сообщество должно продолжать ждать эффективной противовирусной терапии RSV.

В отличие от RSV, для лечения вирусных инфекций гриппа доступны сезонные вакцины и несколько противовирусных препаратов. Вакцина против сезонного гриппа продемонстрировала разумную эффективность в ослаблении вирусного заболевания гриппа A и B (143). В настоящее время доступны две формы вакцины против гриппа для детей: живая аттенуированная вакцина в форме назального спрея и инактивированная вакцина в форме инъекций.Противовирусные средства, используемые для лечения и постконтактной профилактики инфекций гриппа, включают ингибиторы нейраминидазы (осельтамивир и занамивир) и адамантаны (амантадин и римантадин). Осельтамивир является наиболее часто используемым лекарством из-за высокой распространенности резистентности к адамантану. Осельтамивир оказался полезным и переносимым у детей с гриппом при приеме в течение первых 48 часов после болезни (144, 145). Однако в случаях тяжелой инфекции начало приема осельтамивира по истечении 48 часов после появления симптомов все же может принести пользу (146).Вакцины на основе нанотехнологий также разрабатываются против вируса гриппа. InflexalR V и InfluvacR – две виросомные вакцины, эффективность которых против гриппа доказана (147, 148). STP702, другой нанотерапевтический агент, представляет собой разрабатываемую миРНК, предназначенную для ингибирования консервативных областей в штаммах h2N1 и H5N1 вируса гриппа и предотвращения репликации вируса (116). Нанолапки, такие как липосомные липосомные ловушки, несущие сиалилнеолакто-N-тетраозу c (LSTc), связываются с гемагглютининами вируса гриппа и предотвращают распространение вируса в vitro, демонстрируя потенциальную эффективность против вируса гриппа (117).Ингибитор полимеразы гриппа Т-705 (фавипиравир) продемонстрировал значительное ослабление активности вируса гриппа (149). Интересно, что в более высоких концентрациях он также показал свою эффективность против полиовируса, риновируса и RSV (149). Другие исследуемые агенты включают CS-8958, ингибитор нейраминидазы длительного действия, и DAS181, ингибитор прикрепления (150). Исследования на животных также показали многообещающие результаты при комбинированной терапии (150). Также были предложены различные иммуномодулирующие агенты для смягчения нерегулируемой воспалительной реакции хозяина при тяжелом гриппе (151), включая ингибиторы циклооксигеназы-2 (152), доксициклин (153), глюкокортикоиды (154), макролиды (155, 156), пролифераторы пероксисом. активированные агонисты рецепторов, такие как гемфиброзил (157), сфингозин-1-фосфат (158) и активатор рецептора Tie2 васкулотид (65).Необходимы дальнейшие исследования для определения эффективности этих методов лечения инфекции гриппа человека.

Плеконарил, пероральный ингибитор вирусного капсида, показал свою эффективность против пикорнавирусов, особенно энтеровирусов и риновирусов (159). Абзуг и др. сообщили о большей выживаемости у пациентов с энтеровирусным сепсисом новорожденных, получавших плеконарил (159). Точно так же у пациентов с риновирусной инфекцией, получавших плеконарил, продолжительность симптомов короче, в зависимости от восприимчивости вируса к лекарству (160).Противовирусной активности плеконарила против HPeV не наблюдалось (18). Внутривенный иммуноглобулин показал потенциальную пользу при лечении энтеровирусных инфекций (161).

Профилактика неонатальной инфекции ВПГ более труднодостижима, поскольку неонатальная болезнь ВПГ часто возникает после передачи инфекции от бессимптомных женщин с первичной инфекцией ВПГ (162). В случае активного материнского генитального герпеса кесарево сечение может снизить частоту неонатальной инфекции ВПГ, особенно если оно выполняется в течение 4 часов после разрыва плодных оболочек (163).Субъединичная вакцина против ВПГ показала многообещающие результаты в профилактике генитального герпеса и в настоящее время проходит III фазу испытаний (164). Было продемонстрировано, что противовирусная профилактика ацикловиром на поздних сроках беременности, хотя и не рекомендуется в плановом порядке, снижает выделение вируса, что приводит к снижению частоты кесарева сечения и рецидивов герпеса (165, 166). Пациентам с тяжелой неонатальной инфекцией ВПГ (с диссеминированным заболеванием и инфекцией ЦНС) следует вводить ацикловир внутривенно в течение 21 дня (167).

Вирусный сепсис может возникать у ВИЧ-инфицированных детей вследствие оппортунистических или других вторичных вирусных инфекций (19). Расширение использования высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) значительно улучшило выживаемость ВИЧ-инфицированных детей за счет уменьшения прогрессирования синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД), тем самым поддерживая иммунокомпетентность хозяина, которая защищает от развития вирусного сепсиса (168–171). Однако ВААРТ связана с потенциально опасными последствиями, что делает выбор времени терапии весьма спорным для пациентов с активным сепсисом (19).

Результаты

Не проводилось обширных исследований, чтобы охарактеризовать влияние вирусного сепсиса на исходы. В недавнем исследовании Hon et al. не обнаружили разницы в смертности между пациентами с вирусными инфекциями и без них, поступившими в отделение интенсивной терапии интенсивной терапии (172). Shi et al. Провели систематический обзор инфекций RSV в 2015 году и оценили уровень летальности среди детей с RSV-инфекцией примерно в 2,2% (в возрасте до 6 месяцев) и 2,4% (в возрасте 6–11 месяцев) в развивающихся странах.Показатели летальности в странах с более высокими доходами были значительно ниже (0,2 в течение <6 месяцев и 0,9 в течение 6–11 месяцев) (173). В другом исследовании самая высокая смертность от RSV-инфекции наблюдалась в среднем в возрасте 6,2–7,5 месяцев, причем три четверти этих случаев были связаны с сопутствующими заболеваниями (174).

Сезонные эпидемии гриппа и различные пандемии исторически приводили к значительной заболеваемости и смертности в прошлом либо из-за обострения основного заболевания, либо из-за вторичных бактериальных инфекций.Смертность от гриппа зависит не только от сезона, но и от преобладающего штамма гриппа и эффективности вакцины против гриппа каждый сезон. По оценкам, в первый год пандемии h2N1 2009 глобальная смертность среди детей в возрасте 0–17 лет достигла ~ 45 000 случаев, при этом большинство случаев смерти приходилось на Юго-Восточную Азию и Африку (175). Как у детей, так и у взрослых пациентов во время этой пандемии наблюдалось очень быстрое прогрессирование дыхательной недостаточности, и им требовалась длительная искусственная вентиляция легких и вазопрессорная поддержка (176, 177).В литературе сообщалось о различных внелегочных осложнениях, вторичных по отношению к гриппному сепсису. К ним относятся, помимо прочего, почечная недостаточность, рабдомиолиз, энцефалопатия, миокардит и полиорганная недостаточность. Эти осложнения также приводят к худшим результатам (178).

Сепсис, вызванный HPeV, может вызывать значительную заболеваемость новорожденных и детей раннего возраста. Хотя большинство инфекций проходят самостоятельно, у этих пациентов наблюдались долгосрочные неврологические нарушения, такие как нарушение обучаемости, задержка в развитии, паралич и эпилепсия (179, 180).Инфекции HPeV также были связаны с энцефалитом, гепатитом и коагулопатией (18). Кроме того, у этих пациентов наблюдались редкие осложнения, включая некротический энтероколит, миокардит, миозит, гемолитико-уремический синдром и синдром Рея (18). Другие энтеровирусные инфекции могут привести к аналогичным осложнениям и долгосрочным неврологическим нарушениям. У этих пациентов также может наблюдаться печеночная и сердечная дисфункция (181–183). При инфекции ВПГ у инфицированных новорожденных наблюдались неврологические осложнения, такие как задержка развития и судороги (15).Смертность от системной инфекции ВПГ обычно возникает из-за тяжелой коагулопатии, гепатита и пневмонита (15). В многоцентровом исследовании Spaeder et al. наблюдали уровень смертности 9% у пациентов с тяжелой метапневмовирусной инфекцией (184). Повышенная смертность от метапневмовирусной инфекции наблюдается у детей с хроническими заболеваниями женского пола и пациентов, заразившихся инфекцией в больнице (184). Аналогичным образом, инфекции RSV, парагриппа и гриппа, приобретенные в больнице, были связаны с повышенной смертностью (185).Ротавирусная инфекция может привести к внекишечным осложнениям, таким как судороги и менингоэнцефалит (186, 187). У пациентов с ВИЧ вероятность прогрессирования СПИДа и смертности зависит от времени приобретения ВИЧ, вирусной нагрузки, количества CD4 и времени начала ВААРТ. Примерно 80% смертности наблюдается в развивающихся странах с ограниченным доступом к ВААРТ (188). Осложнения, которые приводят к повышению заболеваемости и смертности у этих пациентов, включают тяжелую ЦМВ-инфекцию, энцефалопатию, повторяющиеся опасные для жизни бактериальные инфекции, туберкулез и пневмоцистную инфекцию (189).

Отказ органов-мишеней является основным фактором смертности при сепсисе и септическом шоке, включая вирус-индуцированный сепсис. Такие осложнения, как острый респираторный дистресс-синдром, диссеминированное внутрисосудистое свертывание и острое повреждение почек, часто приводят к худшему прогнозу. В развивающихся странах часто непропорционально выше смертность пациентов с вирусными инфекциями (190), вероятно, из-за поздней диагностики и лечения. Риск тяжелого сепсиса также связан с местом инфицирования, при этом эндокардит и инфекции ЦНС связаны со смертностью до 20% (1).Помимо места заражения, тип вируса также определяет риск смерти. Например, менингит, вызванный вирусом папилломы человека, является частой причиной сепсиса у новорожденных и детей младшего возраста, но у этих пациентов низкая смертность (179). HPeV3 связан с более тяжелым заболеванием, чем HPeV1 (113). Более того, степень системного поражения может предсказать развитие полиорганной недостаточности и, как следствие, смертность (191). Сообщалось о смертности, связанной с сепсисом, при других вирусных инфекциях, включая лихорадку денге (192).Тем не менее, необходимы дальнейшие исследования, чтобы оценить влияние вирусного сепсиса на исходы, включая заболеваемость, смертность и расходы на здравоохранение.

Сводка

Хотя частота вирусно-индуцированного сепсиса точно не известна, предполагается, что он является обычным явлением и может представлять важную подгруппу детей с «сепсисом с отрицательным посевом». Поэтому для клиницистов крайне важно подозревать и проводить тестирование на вирусную инфекцию у детей с сепсисом с отрицательным посевом, если необходимо своевременно принять соответствующие меры по сдерживанию инфекции и в интересах раннего выявления детей с вирусными инфекциями, поддающихся лечению.Эти соображения особенно важны для детей из группы высокого риска, таких как недоношенные дети, дети с врожденными пороками сердца, хроническими заболеваниями легких или иммунодефицитом. Надлежащая диагностика вирусного сепсиса может дать врачу дополнительную уверенность в ограничении продолжительности эмпирического антибактериального воздействия на детей с сепсисом и, следовательно, может быть полезной в борьбе с устойчивыми к антибиотикам бактериями. Необходимы дальнейшие исследования для выявления новых вирусоспецифичных биомаркеров и терапевтических средств.

Авторские взносы

NG, RR, SR и MK внесли свой вклад в концепцию, написание и окончательное редактирование этой рукописи.

Финансирование

Эта работа финансировалась Национальными институтами здравоохранения (NHLBI 5K08HL119359-02) для MK.

Заявление о конфликте интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Список литературы

1. Уотсон Р.С., Карсилло Дж. А., Линде-Цвирбл В. Т., Клермон Дж., Лидикер Дж., Ангус, округ Колумбия. Эпидемиология тяжелого сепсиса у детей в США. Am J Respir Crit Care Med. (2003) 167: 695–701. DOI: 10.1164 / rccm.200207-682OC

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

2. Зингер М., Дойчман К.С., Сеймур К.В., Шанкар-Хари М., Аннан Д., Бауэр М. и др. Третье международное согласованное определение сепсиса и септического шока (Сепсис-3). JAMA (2016) 315: 801–10. DOI: 10.1001 / jama.2016.0287

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

3. Кость RC. Синдром сепсиса. Определение и общий подход к менеджменту. Clin Chest Med . (1996) 17: 175–81.

PubMed Аннотация | Google Scholar

5. Fleischmann-Struzek C, Goldfarb DM, Schlattmann P, Schlapbach LJ, Reinhart K, Kissoon N. Глобальное бремя детского и неонатального сепсиса: систематический обзор. Ланцет Респир Мед . (2018) 6: 223–30. DOI: 10.1016 / S2213-2600 (18) 30063-8

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

6. Родос А., Эванс Л. Е., Альхазани В., Леви М. М., Антонелли М., Феррер Р. и др. Кампания по выживанию после сепсиса: международные рекомендации по ведению сепсиса и септического шока: 2016 г. Intensive Care Med . (2017) 43: 304–77. DOI: 10.1007 / s00134-017-4683-6

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

7.Ljungstrom LR, Jacobsson G, Claesson BEB, Andersson R, Enroth H. У пациентов с подозрением на сепсис респираторные вирусные инфекции не диагностируются. Eur J Clin Microbiol Infect Dis . (2017) 36: 1767–76. DOI: 10.1007 / s10096-017-2990-z

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

8. Weiss SL, Fitzgerald JC, Pappachan J, Wheeler D, Jaramillo-Bustamante JC, Salloo A, et al. Глобальная эпидемиология тяжелого сепсиса в педиатрии: исследование распространенности, исходов и методов лечения сепсиса. Am J Respir Crit Care Med . (2015) 191: 1147–57. DOI: 10.1164 / rccm.201412-2323OC

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

9. Schlapbach LJ, Straney L, Alexander J, MacLaren G, Festa M, Schibler A, et al. Смертность, связанная с инвазивными инфекциями, сепсисом и септическим шоком у детей в критическом состоянии в Австралии и Новой Зеландии, 2002–2013 годы: многоцентровое ретроспективное когортное исследование. Ланцет Infect Dis . (2015) 15: 46–54. DOI: 10.1016 / S1473-3099 (14) 71003-5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

10.Эймс С.Г., Уоркман Дж. К., Олсон Дж. А., Коргенски Е. К., Масотти С., Кнакстедт Е. Д. и др. Инфекционные этиологии и исходы у пациентов при детском септическом шоке. J Pediatric Infect Dis Soc. (2017) 6: 80–6. DOI: 10.1093 / jpids / piv108

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

11. Байингтон С.Л., Энрикес Ф.Р., Хофф К., Туохи Р., Таггарт Е.В., Хиллард Д.Р. и др. Серьезные бактериальные инфекции у младенцев с лихорадкой от 1 до 90 дней с вирусными инфекциями и без них. Педиатрия (2004) 113: 1662–6.

PubMed Аннотация | Google Scholar

12. Бхат Н., Райт Дж. Г., Бродер К. Р., Мюррей Е. Л., Гринберг М. Е., Гловер М. Дж. И др. Смертность детей, связанных с гриппом, в США, 2003–2004 гг. N Engl J Med. (2005) 353: 2559–67. DOI: 10.1056 / NEJMoa051721

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

14. Закон Б.Дж., Карбонелл-Эстрани X, Симоэс Э.А. Обновленная информация об эпидемиологии респираторно-синцитиального вируса: взгляд из развитых стран. Респир Мед . (2002) 96 (Приложение B): S1–7. DOI: 10.1016 / S0954-6111 (02) -8

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

16. Шарп Дж., Харрисон К.Дж., Пакетт К., Сельвараджу С.Б., Пенаранда С., Никс В.А. и др. Характеристики младенцев раннего возраста, у которых пареховирус человека, энтеровирус или ни один из них не был обнаружен в спинномозговой жидкости во время оценки сепсиса. Pediatr Infect Dis J . (2013) 32: 213–6. DOI: 10.1097 / INF.0b013e318276b328

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

17.Verboon-Maciolek MA, Krediet TG, Gerards LJ, de Vries LS, Groenendaal F, van Loon AM. Тяжелая неонатальная пареховирусная инфекция и сходство с энтеровирусной инфекцией. Pediatr Infect Dis J. (2008) 27: 241–5. DOI: 10.1097 / INF.0b013e31815c1b07

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

20. Randolph AG, McCulloh RJ. Детский сепсис: важные соображения для диагностики и лечения тяжелых инфекций у младенцев, детей и подростков. Вирулентность (2014) 5: 179–89.DOI: 10.4161 / viru.27045

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

25. Флореску Д.Ф., Калил А.С. Цитомегаловирусные инфекции у пациентов с ослабленным и ослабленным иммунитетом в отделении интенсивной терапии. Цели лекарств от инфекционных расстройств (2011) 11: 354–64.

PubMed Аннотация | Google Scholar

26. Карсилло Дж. А., Подд Б., Анеха Р., Вайс С. Л., Холл М. В., Корнелл Т. Т. и др. Патофизиология синдрома полиорганной недостаточности у детей. Pediatr Crit Care Med . (2017) 18 (Дополнение 1): S32–45. DOI: 10.1097 / PCC.0000000000001052

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

27. Стейнберг Б. Е., Гольденберг Н. М., Ли В. Л.. Имитируют ли вирусные инфекции бактериальный сепсис? Роль проницаемости микрососудов: обзор механизмов и методов. Противовирусное средство . (2012) 93: 2–15. DOI: 10.1016 / j.antiviral.2011.10.019

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

28.Ng CS, Kato H, Fujita T. Распознавание вирусов в цитоплазме с помощью RLR и других геликаз – как конформационные изменения, митохондриальная динамика и убиквитинирование контролируют врожденные иммунные ответы. Инт Иммунол . (2012) 24: 739–49. DOI: 10.1093 / intimm / dxs099

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

29. Jensen S, Thomsen AR. Зондирование РНК-вирусов: обзор рецепторов врожденного иммунитета, участвующих в распознавании инвазии РНК-вируса. J Virol. (2012) 86: 2900–10.DOI: 10.1128 / JVI.05738-11

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

34. Nimmerjahn F, Dudziak D, Dirmeier U, Hobom G, Riedel A, Schlee M, et al. Активная передача сигналов NF-kappaB является предпосылкой для заражения вирусом гриппа. J Gen Virol . (2004) 85: 2347–56. DOI: 10.1099 / vir.0.79958-0

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

37. Като Х., Такеучи О, Сато С., Йонеяма М., Ямамото М., Мацуи К. и др. Различная роль геликаз MDA5 и RIG-I в распознавании РНК-вирусов. Nature (2006) 441: 101–5. DOI: 10.1038 / nature04734

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

38. Ван С., Ле ТК, Курихара Н., Чида Дж., Сиссе Й., Яно М. и др. Цикл вирус-цитокин-протеаза гриппа в патогенезе повышенной проницаемости сосудов при тяжелом гриппе. J Заразить Dis . (2010) 202: 991–1001. DOI: 10.1086 / 656044

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

39. Puerta-Guardo H, Glasner DR, Harris E.Вирус денге NS1 разрушает эндотелиальный гликокаликс, что приводит к повышенной проницаемости. PLoS Pathog. (2016) 12: e1005738. DOI: 10.1371 / journal.ppat.1005738

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

40. Дункан М.Э., Ричардсон Дж. П., Мюррей Дж. И., Мелвин В. Т., Фотергилл Дж. Э. Матричная металлопротеиназа-9 человека: активация ограниченным воздействием трипсина и образование моноклональных антител, специфичных для активированной формы. евро J Biochem . (1998) 258: 37–43.DOI: 10.1046 / j.1432-1327.1998.2580037.x

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

41. Рамнат Р., Фостер Р., Цю Й., Коуп Дж., Батлер М. Дж., Салмон А. Х. и др. Опосредованное матриксной металлопротеиназой 9 выделение синдекана 4 в ответ на фактор некроза опухоли альфа: участник дисфункции гликокаликса эндотелиальных клеток. FASEB J . (2014) 28: 4686–99. DOI: 10.1096 / fj.14-252221

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

42.Chappell D, Jacob M, Rehm M, Stoeckelhuber M, Welsch U, Conzen P и др. Гепариназа избирательно выводит гепарансульфат из эндотелиального гликокаликса. Биол Хим . (2008) 389: 79–82. DOI: 10.1515 / BC.2008.005

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

44. Перроне Л.А., Белсер Дж. А., Уодфорд Д. А., Кац Дж. М., Тампей TM. Индуцируемый оксид азота способствует вирусному патогенезу после инфицирования мышей высокопатогенным вирусом гриппа. J Заразить Dis .(2013) 207: 1576–84. DOI: 10.1093 / infdis / jit062

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

45. Rubio-Gayosso I, Platts SH, Duling BR. Активные формы кислорода опосредуют модификацию гликокаликса при ишемии-реперфузии. Am J Physiol Heart Circ Physiol . (2006) 290: h3247–56. DOI: 10.1152 / ajpheart.00796.2005

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

46. Гарофало Р.П., Колли Д., Казола А. Респираторно-синцитиальная вирусная инфекция: механизмы окислительно-восстановительного контроля и новые терапевтические возможности. Антиоксидный окислительно-восстановительный сигнал . (2013) 18: 186–217. DOI: 10.1089 / ars.2011.4307

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

47. Армстронг С.М., Мубарека С., Ли В.Л. Эндотелий микрососудов легких как терапевтическая мишень при тяжелом гриппе. Противовирусное средство . (2013) 99: 113–8. DOI: 10.1016 / j.antiviral.2013.05.003

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

48. Chen HR, Chao CH, Liu CC, Ho TS, Tsai HP, Perng GC, et al.Фактор ингибирования миграции макрофагов имеет решающее значение для индуцированной денге NS1 деградации эндотелиального гликокаликса и повышенной проницаемости. PLoS Pathog. (2018) 14: e1007033. DOI: 10.1371 / journal.ppat.1007033

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

49. Константинеску А.А., Винк Х., Спаан Я.А. Гликокаликс эндотелиальных клеток модулирует иммобилизацию лейкоцитов на поверхности эндотелия. Артериосклер Тромб Vasc Biol . (2003) 23: 1541–7. DOI: 10.1161 / 01.ATV.0000085630.24353.3D

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

50. Ву Г., Эссекс Д.В., Мелони Ф.Дж., Такафута Т., Фудзимура К., Конкл Б.А. и др. Эндотелиальные клетки человека в культуре и in vivo, экспрессируют на своей поверхности все четыре компонента гликопротеинового комплекса Ib / IX / V. Кровь (1997) 90: 2660–9.

PubMed Аннотация | Google Scholar

51. Ruggeri ZM. Фактор фон Виллебранда, взаимодействие тромбоцитов и эндотелиальных клеток. J Thromb Haemost. (2003) 1: 1335–42.

PubMed Аннотация | Google Scholar

52. Коэдам Дж. А., Крамер Е. М., Бринд Э, Фьюри Б., Фьюри Б. К., Вагнер Д. Д.. Р-селектин, белок мембран гранул тромбоцитов и эндотелиальных клеток, следует регулируемому секреторному пути в клетках AtT-20. Дж. Ячейка Биол . (1992) 116: 617–25.

PubMed Аннотация | Google Scholar

53. Berndt MC, Shen Y, Dopheide SM, Gardiner EE, Andrews RK. Сосудистая биология комплекса гликопротеинов Ib-IX-V. Thromb Haemost. (2001) 86: 178–88.

PubMed Аннотация | Google Scholar

55. Сяо К., Эллисон Д. Ф., Коттке М. Д., Саммерс С., Сореску Г. П., Фаундез В. и др. Механизмы процессинга и деградации VE-кадгерина в эндотелиальных клетках микрососудов. Дж. Биол. Хим. . (2003) 278: 19199–208. DOI: 10.1074 / jbc.M211746200

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

56. Поттер М.Д., Барберо С, Череш Д.А. Фосфорилирование VE-кадгерина тирозином предотвращает связывание p120- и бета-катенина и поддерживает мезенхимальное состояние клетки. J. Biol Chem. (2005) 280: 31906–12. DOI: 10.1074 / jbc.M505568200

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

57. Горбунова Э., Гавриловская И.Н., Маков Э.Р. Патогенные хантавирусы Вирус Анд и вирус Хантаан вызывают разрушение спаек, управляя интернализацией кадгерина эндотелия сосудов в эндотелиальных клетках человека. J Virol. (2010) 84: 7405–11. DOI: 10.1128 / JVI.00576-10

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

58.Дэвис С., Олдрич Т.Х., Джонс П.Ф., Ачесон А., Комптон Д.Л., Джайн В. и др. Выделение ангиопоэтина-1, лиганда рецептора TIE2, путем клонирования экспрессии секреторной ловушки. Cell (1996) 87: 1161–9.

PubMed Аннотация | Google Scholar

61. Левин Дж. Д., Харлан Дж. М., Харкер Л. А., Джозеф М. Л., графы РБ. Тромбин-опосредованное высвобождение антигена фактора VIII из эндотелиальных клеток пупочной вены человека в культуре. Кровь (1982) 60: 531–4.

PubMed Аннотация | Google Scholar

62.Vischer UM, Jornot L, Wollheim CB, Theler JM. Промежуточные продукты реактивного кислорода индуцируют регулируемую секрецию фактора фон Виллебранда культивируемыми эндотелиальными клетками сосудов человека. Кровь (1995) 85: 3164–72.

PubMed Аннотация | Google Scholar

63. Мацусита К., Ямакучи М., Моррелл С.Н., Одзаки М., О’Рурк Б., Ирани К. и др. Регуляция фактора роста эндотелия сосудов экзоцитоза тельца Вейбеля-Паладе. Кровь (2005) 105: 207–14. DOI: 10.1182 / кровь-2004-04-1519

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

64.Fiedler U, Scharpfenecker M, Koidl S, Hegen A, Grunow V, Schmidt JM и др. Tie-2-лиганд ангиопоэтин-2 накапливается и быстро высвобождается при стимуляции эндотелиальных клеток тельцами Вейбеля-Палада. Кровь (2004) 103: 4150–6. DOI: 10.1182 / кровь-2003-10-3685

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

65. Сугияма М.Г., Армстронг С.М., Ван Ч., Хван Д., Леонг-Пои Х., Адвани А. и др. Васкулотид, агонист Tie2, спасает мышей от инфекции вирусом гриппа. Научная репутация . (2015) 5: 11030. DOI: 10.1038 / srep11030

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

66. Дайдо-дзи Т., Кома Т., Ду А., Янг С.С., Уэда М., Икута К. и др. Вирус птичьего гриппа H5N1 вызывает апоптотическую гибель клеток эпителия дыхательных путей млекопитающих. Дж Вирол . (2008) 82: 11294–307. DOI: 10.1128 / JVI.01192-08

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

67. Zhou J, Law HK, Cheung CY, Ng IH, Peiris JS, Lau YL.Функциональная продукция лиганда, индуцирующего апоптоз, связанного с фактором некроза опухоли, макрофагами, инфицированными вирусом птичьего гриппа. J Заразить Dis . (2006) 193: 945–53. DOI: 10.1086 / 500954

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

68. Олийве Л., Дженнингс Л., Уоллс Т. Человеческий пареховирус: все более признанная причина сепсисоподобных заболеваний у детей раннего возраста. Clin Microbiol Ред. . (2018) 31: e00047–17. DOI: 10.1128 / CMR.00047-17

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

69.Чжан Л., Пиплз М.Э., Буше Р.С., Коллинз П.Л., Пиклз Р.Дж. Инфекция респираторно-синцитиальным вирусом эпителиальных клеток дыхательных путей человека поляризована, специфична для реснитчатых клеток и не имеет явной цитопатологии. Дж Вирол . (2002) 76: 5654–66. DOI: 10.1128 / JVI.76.11.5654-5666.2002

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

72. Асгари С., Шлапбах Л. Дж., Анчиси С., Хаммер С., Барта И., Джунье Т. и др. Тяжелые вирусные респираторные инфекции у детей с мутациями потери функции IFIh2. Proc Natl Acad Sci USA. (2017) 114: 8342–7. DOI: 10.1073 / pnas.1704259114

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

73. Dinarello CA, Kent EF, Jr. Химическая характеристика вещества, индуцирующего интерлейкин-1, полученного в результате реакций смешанных лейкоцитов человека: Вещество, индуцирующее IL-1, не является гамма-интерфероном. Йельский университет, биол. Медицина . (1985) 58: 101–13.

Google Scholar

74. Харрис Р.Л., Мушер Д.М., Блум К., Гате Дж., Райс Л., Шугарман Б. и др.Проявления сепсиса. Arch Intern Med. (1987) 147: 1895–906.

PubMed Аннотация | Google Scholar

75. Zhao ZD, Yang WZ, Gao C, Fu X, Zhang W., Zhou Q, et al. Гипоталамический контур, контролирующий температуру тела. Proc Natl Acad Sci USA. (2017) 114: 2042–7. DOI: 10.1073 / pnas.1616255114

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

76. Краус М.М., Перель А., Эймерл Д., Котев С. Сердечно-легочные эффекты объемной нагрузки у пациентов с септическим шоком. Энн Сург . (1977) 185: 429–34.

PubMed Аннотация | Google Scholar

77. Браун З.А., Уолд А., Морроу Р.А., Селке С., Зе Дж., Кори Л. Влияние серологического статуса и кесарева сечения на скорость передачи вируса простого герпеса от матери к ребенку. JAMA (2003) 289: 203–9.

PubMed Аннотация | Google Scholar

78. Нильсен Н.М., Мидгли С.Е., Нильсен А.С., Кристиансен С.Б., Фишер Т.К. Тяжелые инфекции, вызванные пареховирусом человека, у младенцев и роль старших братьев и сестер. Am J Epidemiol . (2016) 183: 664–70. DOI: 10.1093 / AJE / kwv206

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

79. Owatanapanich S, Wutthanarungsan R, Jaksupa W., Thisyakorn U. Факторы риска тяжелых энтеровирусных инфекций у детей. J Med Assoc Thai . (2016) 99: 322–30.

PubMed Аннотация | Google Scholar

80. Эгглстон Х.А., Ганвилл К.Ф., Миллер Д.И., Зонтаг М.К., Мурани П.М. Сравнение характеристик и исходов тяжелых метапневмовирусных инфекций человека и респираторно-синцитиальных вирусных инфекций у детей, находящихся на лечении в отделении интенсивной терапии. Pediatr Infect Dis J . (2013) 32: 1330–4. DOI: 10.1097 / INF.0b013e3182a2261b

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

83. Нгвенде С., Гомбе Н.Т., Мидзи С., Чиманга М., Шамбира Дж., Чадамбука А. Факторы, связанные с ВИЧ-инфекцией среди детей, рожденных матерями, в программе профилактики передачи от матери ребенку в больнице Читунгвиза, Зимбабве, 2008. BMC Общественное здравоохранение (2013) 13: 1181. DOI: 10.1186 / 1471-2458-13-1181

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

84.де Лемос Л.М., Липпи Дж., Резерфорд Г.В., Дуарте Г.С., Мартинс Н.Г., Сантос В.С. и др. Факторы материнского риска заражения ВИЧ-инфекцией у младенцев на северо-востоке Бразилии. Int J Заразить Dis . (2013) 17: e913–8. DOI: 10.1016 / j.ijid.2013.04.015

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

86. О’Брайен К.Л., Уолтерс М.И., Селлман Дж., Квинлиск П., Регнери Н., Шварц Б. и др. Тяжелая пневмококковая пневмония у ранее здоровых детей: роль предшествующей гриппозной инфекции. Clin Infect Dis . (2000) 30: 784–9. DOI: 10.1086 / 313772

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

87. Randolph AG, Vaughn F, Sullivan R, Rubinson L, Thompson BT, Yoon G, et al. Дети в критическом состоянии во время пандемии гриппа 2009-2010 гг. В США. Педиатрия (2011) 128: e1450–8. DOI: 10.1542 / peds.2011-0774

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

88. Cebey-Lopez M, Pardo-Seco J, Gomez-Carballa A, Martinon-Torres N, Martinon-Sanchez JM, Justicia-Grande A, et al.Бактериемия у детей, госпитализированных с респираторно-синцитиальной вирусной инфекцией. PLoS ONE (2016) 11: e0146599. DOI: 10.1371 / journal.pone.0146599

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

89. Холл М.В., Гейер С.М., Го С.Й., Паноскальцис-Мортари А., Жуве П., Фердинанд Дж. И др. Врожденная иммунная функция и смертность у тяжелобольных детей с гриппом: многоцентровое исследование. Crit Care Med . (2013) 41: 224–36. DOI: 10.1097 / CCM.0b013e318267633c

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

90.Morens DM, Taubenberger JK, Fauci AS. Преобладающая роль бактериальной пневмонии как причины смерти при пандемическом гриппе: последствия для готовности к пандемическому гриппу. J Infect Dis. (2008) 198: 962–70. DOI: 10.1086 / 5

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

91. Финелли Л., Фиоре А., Дхара Р., Браммер Л., Шей Д. К., Камимото Л. и др. Детская смертность, связанная с гриппом, в США: увеличение коинфекции Staphylococcus aureus . Педиатрия (2008) 122: 805–11. DOI: 10.1542 / педс.2008-1336

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

92. Уилсон Р., Доулинг Р. Б., Джексон А. Д.. Биология бактериальной колонизации и инвазии слизистой оболочки дыхательных путей. Eur Respir J . (1996) 9: 1523–30.

PubMed Аннотация | Google Scholar

93. Avadhanula V, Rodriguez CA, Devincenzo JP, Wang Y, Webby RJ, Ulett GC, et al. Респираторные вирусы усиливают адгезию бактериальных патогенов к респираторному эпителию в зависимости от вида вируса и типа клеток. J Virol. (2006) 80: 1629–36. DOI: 10.1128 / JVI.80.4.1629-1636.2006

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

94. Rynda-Apple A, Робинсон KM, Alcorn JF. Грипп и бактериальная суперинфекция: освещение иммунологических механизмов болезни. Infect Immun. (2015) 83: 3764–70. DOI: 10.1128 / IAI.00298-15

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

95. Канделл Д. Р., Джерард Н. П., Джерард К., Иданпаан-Хейккила И., Туоманен Е. И.. Streptococcus pneumoniae прикрепляется к активированным клеткам человека рецептором фактора активации тромбоцитов. Nature (1995) 377: 435–8. DOI: 10.1038 / 377435a0

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

97. Гоулдер П.Дж., Джина П., Тюдор-Уильямс Г., Берчетт С. Детская ВИЧ-инфекция: корреляты защитного иммунитета и глобальные перспективы профилактики и лечения. Br Med Bull . (2001) 58: 89–108.

PubMed Аннотация | Google Scholar

98.Тюдор-Вильямс G, Pizzo PA. Инфекция, вызванная вирусом иммунодефицита человека у детей. В: Stiehm ER, редактор. Иммунологические расстройства у младенцев и детей. 4-е изд. . Филадельфия, Пенсильвания: WB Saunders Company (1996). п. 510–52.

99. Хоган С.М., Хаммер С.М. Детерминанты хозяина в ВИЧ-инфекции и болезни. Часть 1: клеточные и гуморальные иммунные ответы. Энн Интерн Мед. . (2001) 134: 761–76.

PubMed Аннотация | Google Scholar

101. Rhedin S, Lindstrand A, Rotzen-Ostlund M, Tolfvenstam T, Ohrmalm L, Rinder MR, et al.Клиническая применимость ПЦР для выявления распространенных вирусов при острых респираторных заболеваниях. Педиатрия (2014) 133: e538–45. DOI: 10.1542 / педс.2013-3042

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

102. Аснер С.А., Роуз В., Петрич А., Ричардсон С., Тран Д. Является ли коинфекция вирусом предиктором тяжести респираторных вирусных инфекций у детей? Clin Microbiol Infect . (2015) 21: 264.e1–6. DOI: 10.1016 / j.cmi.2014.08.024

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

103.Kouni S, Karakitsos P, Chranioti A, Theodoridou M, Chrousos G, Michos A. Оценка сочетанных вирусных инфекций у госпитализированных и не госпитализированных детей с респираторными инфекциями с помощью микроматриц. Clin Microbiol Infect . (2013) 19: 772–7. DOI: 10.1111 / 1469-0691.12015

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

104. Лим Ф.Дж., де Клерк Н., Блит С.К., Фатима П., Мур ХК. Систематический обзор и мета-анализ респираторно-вирусных коинфекций у детей. Respirology (2016) 21: 648–55. DOI: 10.1111 / resp.12741

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

105. Скотта М.С., Чакр В.К., де Моура А., Беккер Р.Г., де Соуза А.П., Джонс М.Х. и др. Коинфекция респираторно-вирусными инфекциями и тяжесть заболевания у детей: систематический обзор и метаанализ. Дж. Клин Вирол . (2016) 80: 45–56. DOI: 10.1016 / j.jcv.2016.04.019

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

106. Асланзаде Дж., Чжэн Х, Ли Х., Тетро Дж., Раткевич И., Мэн С. и др.Проспективная оценка экспресс-тестов на антигены для диагностики респираторно-синцитиального вируса и метапневмовирусных инфекций человека. Дж. Клин Микробиол . (2008) 46: 1682–5. DOI: 10.1128 / JCM.00008-08

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

107. Гриффитс С., Дрюс С.Дж., Марчант Д.Дж. Респираторно-синцитиальный вирус: инфекция, обнаружение и новые возможности профилактики и лечения. Clin Microbiol Ред. . (2017) 30: 277–319. DOI: 10.1128 / CMR.00010-16

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

109.Сирато К., Нисимура Х., Сайджо М., Окамото М., Нода М., Таширо М. и др. Диагностика респираторно-синцитиальной вирусной инфекции человека с использованием изотермической амплификации, опосредованной обратной транскрипцией. J Virol Methods (2007) 139: 78–84. DOI: 10.1016 / j.jviromet.2006.09.014

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

110. де-Пари Ф., Бек С., Мачадо А.Б., Пайва Р.М., да Силва Менезеш Д., де Соуза Нуньес Л. и др. Оптимизация одностадийной дуплексной ОТ-ПЦР в реальном времени для обнаружения вируса гриппа и респираторно-синцитиального вируса в носоглоточных аспиратах. J Virol Methods (2012) 186: 189–92. DOI: 10.1016 / j.jviromet.2012.07.008

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

111. Кутюрье М.Р., Барни Т., Алджер Дж., Хаймас В.С., Стивенсон Дж. Б., Хиллард Д. и др. Оценка респираторной панели Filmarray (R) для клинического использования в большой детской больнице. J Clin Lab Анал . (2013) 27: 148–54. DOI: 10.1002 / jcla.21576

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

112.Джилл П.Дж., Ричардсон С.Е., Оструу О., Фридман Дж. Тестирование на респираторные вирусы у детей: мазать или не мазать. Педиатр JAMA . (2017) 171: 798–804. DOI: 10.1001 / jamapediatrics.2017.0786

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

113. Wolthers KC, Benschop KS, Schinkel J, Molenkamp R, Bergevoet RM, Spijkerman IJ, et al. Пареховирусы человека как важная вирусная причина сепсисоподобных заболеваний и менингита у детей раннего возраста. Clin Infect Dis .(2008) 47: 358–63. DOI: 10.1086 / 589752

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

114. Мо Н, Педерсен Б., Нордбо С.А., Сканке Л.Х., Крокстад С., Смирнайос А. и др. Обнаружение респираторного вируса и клиническая диагностика у детей, посещающих дневной стационар. PLoS ONE (2016) 11: e0159196. DOI: 10.1371 / journal.pone.0159196

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

115. Martin ET, Fairchok MP, Kuypers J, Magaret A, Zerr DM, Wald A, et al.Частое и продолжительное выделение бокавируса у детей раннего возраста, посещающих детские сады. J Заразить Dis . (2010) 201: 1625–32. DOI: 10.1086 / 652405

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

117. Хендрикс Г.Л., Вейрих К.Л., Вишванатан К., Ли Дж., Шрайвер З.Х., Ашур Дж. И др. Липосомные ловушки, несущие сиалилнеолакто-N-тетраозу с (LSTc), захватывают вирус гриппа А. Дж. Биол. Хим. . (2013) 288: 8061–73. DOI: 10.1074 / jbc.M112.437202

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

118.Herberg JA, Kaforou M, Wright VJ, Shailes H, Eleftherohorinou H, Hoggart CJ, et al. Точность диагностического теста сигнатуры РНК хозяина с двумя транскриптами для различения бактериальной и вирусной инфекции у детей с лихорадкой. JAMA (2016) 316: 835–45. DOI: 10.1001 / jama.2016.11236

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

119. Риверс Э, Нгуен Б., Хавстад С., Ресслер Дж., Маззин А., Кноблих Б. и др. Ранняя целенаправленная терапия в лечении тяжелого сепсиса и септического шока. N Engl J Med. (2001) 345: 1368–77. DOI: 10.1056 / NEJMoa010307

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

120. Prkno A, Wacker C, Brunkhorst FM, Schlattmann P. Терапия под контролем прокальцитонина у пациентов отделения интенсивной терапии с тяжелым сепсисом и септическим шоком – систематический обзор и метаанализ. Crit Care (2013) 17: R291. DOI: 10.1186 / cc13157

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

121. Доунс К.Дж., Вайс С.Л., Гербер Дж.С., Клигер С.Б., Фицджеральд Дж.С., Баламут Ф. и др.Прагматичный алгоритм, основанный на биомаркерах, для руководства использованием антибиотиков в педиатрическом отделении интенсивной терапии: исследование «Оптимизация антибиотических стратегий при сепсисе» (OASIS). J Pediatric Infect Dis Soc . (2017) 6: 134–41. DOI: 10.1093 / jpids / piw023

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

122. Мейснер М., Чайковский К., Пальмаерс Т., Шмидт Дж. Сравнение плазменных концентраций прокальцитонина (ПКТ) и С-реактивного белка (СРБ) при различных показателях SOFA во время сепсиса и СПОБН. Crit Care (1999) 3: 45–50. DOI: 10.1186 / cc306

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

124. Wacker C, Prkno A, Brunkhorst FM, Schlattmann P. Прокальцитонин как диагностический маркер сепсиса: систематический обзор и метаанализ. Ланцет Infect Dis . (2013) 13: 426–35. DOI: 10.1016 / S1473-3099 (12) 70323-7

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

126. Ху Х, Ю Дж, Кросби С.Д., Сторч Г.А. Профили экспрессии генов у детей с лихорадкой и определенной вирусной и бактериальной инфекцией. Proc Natl Acad Sci USA. (2013) 110: 12792–7. DOI: 10.1073 / pnas.1302968110

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

127. Вудс К.В., Макклейн М.Т., Чен М., Заас А.К., Николсон Б.П., Варки Дж. И др. Сигнатура транскрипции хозяина для пресимптоматического обнаружения инфекции у людей, подвергшихся воздействию вируса гриппа h2N1 или h4N2. PLoS ONE (2013) 8: e52198. DOI: 10.1371 / journal.pone.0052198

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

128.Заас А.К., Чен М., Варки Дж., Велдман Т., Герой АО III, Лукас Дж. И др. Сигнатуры экспрессии генов позволяют диагностировать грипп и другие симптоматические респираторные вирусные инфекции у людей. Клеточный микроб-хозяин (2009) 6: 207-17. DOI: 10.1016 / j.chom.2009.07.006

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

129. Сэмпсон Д.Л., Фокс Б.А., Ягер Т.Д., Бхид С., Кермелли С., МакХью Л.С. и др. Сигнатура крови с четырьмя биомаркерами позволяет отличить системное воспаление, вызванное вирусной инфекцией, от воспаления другой этиологии. Научная репутация . (2017) 7: 2914. DOI: 10.1038 / s41598-017-02325-8

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

130. Энгельманн И., Дубош Ф., Лоберт П.Е., Хусен С., Дега В., Сардет А. и др. Диагностика вирусных инфекций с помощью протеина устойчивости к миксовирусу А (MxA). Педиатрия (2015) 135: e985–93. DOI: 10.1542 / peds.2014-1946

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

131. Альтер С.Дж., Беннетт Дж.С., Корани К., Креппель А., Саймон Р.Распространенные детские вирусные инфекции. Curr Probl Pediatr Adolesc Health Care (2015) 45: 21–53. DOI: 10.1016 / j.cppeds.2014.12.001

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

132. Комитет Американской академии педиатрии по инфекционным заболеваниям D, Рекомендации Американской академии педиатрии по бронхиолиту C. Обновленное руководство по профилактике паливизумабом среди младенцев и детей раннего возраста с повышенным риском госпитализации по поводу респираторно-синцитиальной вирусной инфекции. Педиатрия (2014) 134: 415–20. DOI: 10.1542 / peds.2014-1665

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст

133. Комитет по инфекционным заболеваниям D. От американской академии педиатрии: политические заявления – модифицированные рекомендации по использованию паливизумаба для профилактики респираторно-синцитиальных вирусных инфекций. Педиатрия (2009) 124: 1694–701. DOI: 10.1542 / педс.2009-2345

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст

134. Конрад Д.А., Кристенсон Дж. К., Ванер Дж. Л., Маркс М. И..Аэрозольный рибавирин для лечения респираторно-синцитиальной вирусной инфекции у младенцев, госпитализированных во время эпидемии. Pediatr Infect Dis J. (1987) 6: 152–8.

PubMed Аннотация | Google Scholar

135. Мазур Н.И., Мартинон-Торрес Ф., Баральди Э., Фору Б., Гриноу А., Хейккинен Т. и др. Инфекция нижних дыхательных путей, вызванная респираторно-синцитиальным вирусом: текущее лечение и новые методы лечения. Ланцет Респир Мед . (2015) 3: 888–900. DOI: 10.1016 / S2213-2600 (15) 00255-6

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

136.Де Винченцо Дж. П., Уитли Р. Дж., Макман Р. Л., Скаглиони-Вайнлих С., Харрисон Л., Фаррелл Е. и др. Оральная активность GS-5806 в исследовании заражения респираторно-синцитиальным вирусом. N Engl J Med. (2014) 371: 711–22. DOI: 10.1056 / NEJMoa1401184

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

137. Detalle L, Stohr T, Palomo C, Piedra PA, Gilbert BE, Mas V, et al. Создание и характеристика ALX-0171, нового мощного терапевтического нанотела для лечения респираторно-синцитиальной вирусной инфекции. Противомикробные агенты Chemother . (2016) 60: 6–13. DOI: 10.1128 / AAC.01802-15

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

138. Дуглас Дж. Л., Панис М. Л., Хо Э, Лин К. Ю., Кравчик Ш., Грант Д. М. и др. Небольшие молекулы VP-14637 и JNJ-2408068 ингибируют слияние респираторно-синцитиального вируса с помощью аналогичных механизмов. Противомикробные агенты Chemother . (2005) 49: 2460–6. DOI: 10.1128 / AAC.49.6.2460-2466.2005

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

139.Ким И.И., Пэрик Р., Мерфи Р., Харрисон Л., Фаррелл Е., Кук Р. и др. Противовирусные эффекты ингибитора слияния RSV, MDT-637, на клинические изоляты, по сравнению с его достижимыми концентрациями в дыхательных путях человека и в сравнении с рибавирином. Другие респирные вирусы гриппа (2017) 11: 525–30. DOI: 10.1111 / irv.12503

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

140. Де Винченцо Дж. П., МакКлюр М. В., Саймонс Дж. А., Фатхи Х, Вестленд С., Чанда С. и др. Активность перорального ALS-008176 в исследовании заражения респираторно-синцитиальным вирусом. N Engl J Med. (2015) 373: 2048–58. DOI: 10.1056 / NEJMoa1413275

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

141. Замора М.Р., Будев М., Рольф М., Готтлиб Дж., Хумар А., Девинченцо Дж. И др. РНК-интерференционная терапия у пациентов с трансплантатом легких, инфицированных респираторно-синцитиальным вирусом. Am J Respir Crit Care Med . (2011) 183: 531–8. DOI: 10.1164 / rccm.201003-0422OC

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

143.Фланнери Б., Рейнольдс С.Б., Блэнтон Л., Сантибанес Т.А., О’Халлоран А., Лу П.Дж. и др. Эффективность вакцины против гриппа против детской смертности: 2010-2014 гг. Педиатрия (2017) 139: 977–981. DOI: 10.1542 / педс.2016-4244

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

144. Малош Р.Э., Мартин Е.Т., Хейккинен Т., Брукс В.А., Уитли Р.Дж., Монто А.С. Эффективность и безопасность осельтамивира у детей: систематический обзор и метаанализ индивидуальных данных пациентов рандомизированных контролируемых исследований. Clin Infect Dis . (2018) 66: 1492–500. DOI: 10.1093 / cid / cix1040

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

145. Уитли Р.Дж., Хайден Ф.Г., Райзингер К.С., Янг Н., Дутковски Р., Ипе Д. и др. Пероральное лечение гриппа осельтамивиром у детей. Pediatr Infect Dis J. (2001) 20: 127–33.

PubMed Аннотация | Google Scholar

146. Пикеринг LKBC, Kimberlin DW, Long SS. Грипп. Красная книга: Отчет Комитета по инфекционным заболеваниям, Американская академия педиатрии, 2012 г., (2012), стр.439–53.

148. Herzog C, Hartmann K, Kunzi V, Kursteiner O, Mischler R, Lazar H, et al. Одиннадцать лет вакцины против гриппа Inflexal V-a с виросомным адъювантом. Vaccine (2009) 27: 4381–7. DOI: 10.1016 / j.vaccine.2009.05.029

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

149. Фурута Й., Такахаши К., Фукуда Й., Куно М., Камияма Т., Козаки К. и др. In vitro и in vivo активности соединения вируса гриппа Т-705. Противомикробные агенты Chemother . (2002) 46: 977–81. DOI: 10.1128 / AAC.46.4.977-981.2002

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

152. Zheng BJ, Chan KW, Lin YP, Zhao GY, Chan C, Zhang HJ, et al. Отсроченное лечение противовирусными препаратами и иммуномодуляторами по-прежнему снижает смертность мышей, инфицированных высоким посевом вируса гриппа A / H5N1. Proc Natl Acad Sci USA. (2008) 105: 8091–6. DOI: 10.1073 / pnas.0711942105

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

153.Нг ХХ, Нарасараджу Т, Фун MC, Сим МК, Сит Дж. Э., Чоу ВТ. Лечение доксициклином ослабляет острое повреждение легких у мышей, инфицированных вирулентным вирусом гриппа h4N2: вовлечение матриксных металлопротеиназ. Опыт Мол Патол . (2012) 92: 287–95. DOI: 10.1016 / j.yexmp.2012.03.003

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

154. Quispe-Laime AM, Bracco JD, Barberio PA, Campagne CG, Rolfo VE, Umberger R, et al. Острое повреждение легких, связанное с вирусом гриппа h2N1: ответ на комбинацию осельтамивира и продолжительного лечения кортикостероидами. Intensive Care Med . (2010) 36: 33–41. DOI: 10.1007 / s00134-009-1727-6

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

155. Сато К., Шуга М., Акаике Т., Фуджи С., Муранака Х., Дои Т. и др. Терапевтический эффект эритромицина на повреждение легких, вызванное вирусом гриппа, у мышей. Am J Respir Crit Care Med . (1998) 157 (3 Pt 1): 853–7. DOI: 10.1164 / ajrccm.157.3.9703098

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

156.Ямая М., Шинья К., Хатачи Й., Кубо Х., Асада М., Ясуда Х. и др. Кларитромицин подавляет инфекцию вируса сезонного гриппа типа А в эпителиальных клетках дыхательных путей человека. J Pharmacol Exp Ther . (2010) 333: 81–90. DOI: 10.1124 / jpet.109.162149

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

157. Бадд А., Аллева Л., Альшарифи М., Коскинен А., Смайт В., Мулбахер А. и др. Повышение выживаемости после лечения гемфиброзилом тяжелого гриппа мышей. Противомикробные агенты Chemother .(2007) 51: 2965–8. DOI: 10.1128 / AAC.00219-07

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

158. Уолш К.Б., Тейджаро-младший, Розен Х., Олдстон МБ. Преодоление шторма: использование передачи сигналов рецептора сфингозин-1-фосфата для ослабления цитокинового шторма, вызванного вирусом гриппа. Immunol Res. (2011) 51: 15–25. DOI: 10.1007 / s12026-011-8240-z

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

159. Абзуг М.Дж., Майклс М.Г., Уолд Э., Джейкобс Р.Ф., Ромеро Д.Р., Санчес П.Дж. и др.Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование плеконарила для лечения новорожденных с энтеровирусным сепсисом. J Pediatric Infect Dis Soc . (2016) 5: 53–62. DOI: 10.1093 / jpids / piv015

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

160. Пивер, округ Колумбия, Хайден Ф.Г., Деменчук Т.М., Бароне Л.Р., Маккинли М.А., Коллетт М.С. Взаимосвязь восприимчивости к плеконарилу и клинических исходов при лечении простудных заболеваний, вызванных риновирусами. Противомикробные агенты Chemother .(2005) 49: 4492–9. DOI: 10.1128 / AAC.49.11.4492-4499.2005

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

161. Abzug MJ, Keyserling HL, Lee ML, Levin MJ, Rotbart HA. Энтеровирусная инфекция новорожденных: вирусология, серология и эффекты внутривенного иммуноглобулина. Clin Infect Dis . (1995) 20: 1201–6.

PubMed Аннотация | Google Scholar

162. Уитли Р.Дж., Кори Л., Арвин А., Лейкман Ф.Д., Сумая К.В., Райт П.Ф. и др. Изменение представления инфекции вируса простого герпеса у новорожденных. J Заразить Dis . (1988) 158: 109–16.

PubMed Аннотация | Google Scholar

163. Нахмиас А., Джоси В.Е., Наиб З.М., Фриман М.Г., Фернандес Р.Дж., Уиллер Дж.Х. Перинатальный риск, связанный с инфекцией, вызванной вирусом простого герпеса у матери. Am J Obstetr Gynecol. (1971) 110: 825–37. DOI: 10.1016 / 0002-9378 (71) -1

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

164. Стэнберри Л. Р., Спруанс С. Л., Каннингем А. Л., Бернштейн Д. И., Миндел А., Сакс С. и др.Гликопротеин-D-адъювантная вакцина для предотвращения генитального герпеса. N Engl J Med. (2002) 347: 1652–61. DOI: 10.1056 / NEJMoa011915

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

165. Braig S, Luton D, Sibony O, Edlinger C, Boissinot C, Blot P, et al. Профилактика ацикловиром на поздних сроках беременности предотвращает рецидив генитального герпеса и выделение вируса. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol . (2001) 96: 55–8. DOI: 10.1016 / S0301-2115 (00) 00406-1

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

166.Скотт Л.Л., Санчес П.Дж., Джексон Г.Л., Зерай Ф., Вендель Г.Д., младший. Подавление ацикловира для предотвращения кесарева сечения после первого эпизода генитального герпеса. Акушерский гинекол . (1996) 87: 69–73.

PubMed Аннотация | Google Scholar

167. Пикеринг LKBC, Kimberlin DW, Long SS (редакторы). Простой герпес. В: Красная книга: Отчет Комитета по инфекционным болезням. 25-е ​​изд . Деревня Элк-Гроув, Иллинойс: Американская академия педиатрии (2000).

168. Гибб Д.М., Дуонг Т., Туки П.А., Шарланд М., Тюдор-Уильямс Дж., Новелли В. и др.Снижение смертности, СПИДа и госпитализации детей, инфицированных ВИЧ-1 в перинатальном периоде, в Соединенном Королевстве и Ирландии. BMJ (2003) 327: 1019. DOI: 10.1136 / bmj.327.7422.1019

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

169. Санчес Дж.М., Амадор Дж.Т.Р., Де Мигель С.Ф., Томе МИГ, Конехо П.Р., Вивас П.Ф. и др. Влияние высокоактивной антиретровирусной терапии на заболеваемость и смертность испанских детей, инфицированных вирусом иммунодефицита человека. Детская инфекционная болезнь J. (2003) 22: 863–8. DOI: 10.1097 / 01.inf.00000.70253.5f

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

170. де Мартино М., Тово П.А., Бальдуччи М., Галли Л., Габиано С., Резза Г. и др. Снижение смертности благодаря доступности антиретровирусной терапии для детей с перинатальной инфекцией ВИЧ-1. Итальянский регистр ВИЧ-инфекции у детей и Итальянский национальный регистр СПИДа. JAMA (2000) 284: 190–7.

Google Scholar

171.Гортмейкер С.Л., Хьюз М., Червия Дж., Брэди М., Джонсон Г.М., Седж GR III и др. Влияние комбинированной терапии, включающей ингибиторы протеазы, на смертность детей и подростков, инфицированных ВИЧ-1. N Engl J Med. (2001) 345: 1522–8. DOI: 10.1056 / NEJMoa011157

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

172. Hon KL, Luk MP, Fung WM, Li CY, Yeung HL, Liu PK, et al. Смертность, продолжительность пребывания, кровоток и респираторные вирусные инфекции в педиатрическом отделении интенсивной терапии. J Crit Care (2017) 38: 57–61. DOI: 10.1016 / j.jcrc.2016.09.019

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

173. Ши Т., Макаллистер Д.А., О’Брайен К.Л., Симоэс ЭАФ, Мадхи С.А., Гесснер Б.Д. и др. Глобальные, региональные и национальные оценки бремени острых респираторных инфекций нижних дыхательных путей, вызванных респираторно-синцитиальным вирусом, у детей младшего возраста в 2015 г .: систематический обзор и исследование на основе моделирования. Ланцет (2017) 390: 946–58. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (17) 30938-8

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

174.Byington CL, Wilkes J, Korgenski K, Sheng X. Смертность, связанная с респираторно-синцитиальным вирусом, у госпитализированных младенцев и детей раннего возраста. Педиатрия (2015) 135: e24–31. DOI: 10.1542 / peds.2014-2151

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

175. Давуд Ф. С., Юлиано А. Д., Рид С., Мельцер М. И., Шей Д. К., Ченг П. Я. и др. Расчетная глобальная смертность, связанная с первыми 12 месяцами пандемического гриппа 2009 г. Циркуляция вируса h2N1: модельное исследование. Ланцет Infect Dis . (2012) 12: 687–95. DOI: 10.1016 / S1473-3099 (12) 70121-4

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

176. Кумар А., Зарычанский Р., Пинто Р., Кук Д. Д., Маршалл Дж., Лакруа Дж. И др. Критически больные пациенты с инфекцией гриппа A (h2N1) 2009 г. в Канаде. JAMA (2009) 302: 1872–9. DOI: 10.1001 / jama.2009.1496

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

177. Домингес-Черит Г., Лапинский С.Е., Масиас А.Е., Пинто Р., Эспиноза-Перес Л., де ла Торре А. и др.Критические пациенты с гриппом A (h2N1) 2009 г. в Мексике. JAMA (2009) 302: 1880–7. DOI: 10.1001 / jama.2009.1536

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

178. Продавцы С.А., Хаган Р.С., Хайден Ф.Г., Фишер В.А. II. Скрытое бремя гриппа: обзор внелегочных осложнений гриппозной инфекции. Другие респирные вирусы гриппа (2017) 11: 372–93. DOI: 10.1111 / irv.12470

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

179.Хатами А., Макмаллан Б.Дж., Уэббер М., Стюарт П., Фрэнсис С., Тиммерс К.Дж. и др. Сепсисоподобное заболевание у младенцев, вызванное пареховирусом человека 3 типа во время вспышки в Австралии. Clin Infect Dis . (2015) 60: 228–36. DOI: 10.1093 / cid / ciu784

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

180. Verboon-Maciolek MA, Groenendaal F, Hahn CD, Hellmann J, van Loon AM, Boivin G, et al. Пареховирус человека вызывает энцефалит с повреждением белого вещества у новорожденных. Энн Нейрол .(2008) 64: 266–73. DOI: 10.1002 / ana.21445

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

181. Абзуг MJ. Прогноз для новорожденных с энтеровирусным гепатитом и коагулопатией. Pediatr Infect Dis J . (2001) 20: 758–63.

PubMed Аннотация | Google Scholar

182. Фройнд М.В., Кляйнвельд Г., Кредиет Т.Г., ван Лун А.М., Вербун-Масиолек М.А. Прогноз для новорожденных с энтеровирусным миокардитом. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. (2010) 95: F206–12.DOI: 10.1136 / adc.2009.165183

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

184. Spaeder MC, Custer JW, Bembea MM, Aganga DO, Song X, Scafidi S. Многоцентровый анализ результатов у детей с тяжелой респираторной вирусной инфекцией, вызванной метапневмовирусом человека. Pediatr Crit Care Med . (2013) 14: 268–72. DOI: 10.1097 / PCC.0b013e3182720fc7

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

185. Spaeder MC, Fackler JC. Внутрибольничная вирусная инфекция увеличивает смертность детей с тяжелой респираторной вирусной инфекцией. Pediatr Crit Care Med . (2011) 12: e317–21. DOI: 10.1097 / PCC.0b013e3182230f6e

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

186. Сугата К., Танигучи К., Юи А., Мияке Ф., Суга С., Асано Ю. и др. Анализ ротавирусной антигенемии и внекишечных проявлений у детей с ротавирусным гастроэнтеритом. Педиатрия (2008) 122: 392–7. DOI: 10.1542 / педс.2007-2290

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

187.Дики М., Джеймисон Л., Мишо Л., Кэр М., Бернштейн Д. И., Государственный штат Массачусетс. Ротавирусный менингоэнцефалит у ранее здорового ребенка и обзор литературы. Pediatr Infect Dis J . (2009) 28: 318–21. DOI: 10.1097 / INF.0b013e31818ddbe9

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

188. Taha TE, Graham SM, Kumwenda NI, Broadhead RL, Hoover DR, Markakis D, et al. Заболеваемость среди африканских детей, инфицированных вирусом иммунодефицита человека-1 и не инфицированных. Педиатрия (2000) 106: E77.DOI: 10.1097 / INF.0b013e31822cca05

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

189. Центры по контролю и профилактике заболеваний. 1994 г. Пересмотренная система классификации инфицирования вирусом иммунодефицита человека у детей младше 13 лет; Официальные разрешенные дополнения: коды инфекций вируса иммунодефицита человека и официальные инструкции по кодированию и отчетности ICD-9-CM. Болезненный. Смертный. Неделя. Rep. (1994) 43: 1–10.

Google Scholar

190.Zanone SM, Krause LK, Madhi SA, Bassat Q, Jha P, Simoes EA и др. Проблемы при оценке уровня смертности, связанной с RSV. Ланцет Респир Мед. (2016) 4: 345–7. DOI: 10.1016 / S2213-2600 (16) 30042-X

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

191. Leclerc F, Leteurtre S, Duhamel A, Grandbastien B, Proulx F, Martinot A, et al. Кумулятивное влияние органных дисфункций и септического состояния на смертность детей в критическом состоянии. Am J Respir Crit Care Med. (2005) 171: 348–53. DOI: 10.1164 / rccm.200405-630OC

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

192. Jaramillo-Bustamante JC, Marin-Agudelo A, Fernandez-Laverde M, Bareno-Silva J. Эпидемиология сепсиса в педиатрических отделениях интенсивной терапии: первое многоцентровое исследование в Колумбии. Pediatr Crit Care Med. (2012) 13: 501–8. DOI: 10.1097 / PCC.0b013e31823c980f

PubMed Аннотация | CrossRef Полный текст | Google Scholar

% PDF-1.4 % 444 0 объект > эндобдж xref 444 80 0000000016 00000 н. 0000002500 00000 н. 0000002759 00000 н. 0000003497 00000 н. 0000004038 00000 н. 0000004437 00000 н. 0000004870 00000 н. 0000005317 00000 н. 0000005364 00000 н. 0000005411 00000 н. 0000005457 00000 н. 0000005494 00000 п. 0000005541 00000 н. 0000005588 00000 н. 0000005635 00000 н. 0000005682 00000 п. 0000005729 00000 н. 0000005776 00000 н. 0000005823 00000 н. 0000005870 00000 н. 0000005917 00000 н. 0000005964 00000 н. 0000006233 00000 н. 0000006472 00000 н. 0000006722 00000 н. 0000006800 00000 н. 0000007813 00000 н. 0000007986 00000 п. 0000008137 00000 н. 0000008508 00000 н. 0000008642 00000 н. 0000009854 00000 н. 0000009997 00000 н. 0000011026 00000 п. 0000012123 00000 п. 0000013257 00000 п. 0000014231 00000 п. 0000015273 00000 п. 0000016416 00000 п. 0000019110 00000 п. 0000056713 00000 п. 0000056810 00000 п. 0000057065 00000 п. 0000057153 00000 п. 0000057404 00000 п. 0000057483 00000 п. 0000057728 00000 п. 0000057828 00000 п. 0000058203 00000 п. 0000058303 00000 п. 0000058989 00000 п. 0000059089 00000 н. 0000060317 00000 п. 0000060417 00000 п. 0000061438 00000 п. 0000061538 00000 п. 0000062221 00000 п. 0000062321 00000 п. 0000063515 00000 п. 0000063615 00000 п. 0000064829 00000 н. 0000064929 00000 п. 0000066363 00000 п. 0000066463 00000 п. 0000067699 00000 н. 0000067799 00000 п. 0000068417 00000 п. 0000068646 00000 п. 0000068871 00000 п. 0000069094 00000 н. 0000069351 00000 п. 0000073105 00000 п. 0000073337 00000 п. 0000073545 00000 п. 0000073833 00000 п.